WO2005056081A1 - ポリスルホン系選択透過性中空糸膜束およびその製造方法 - Google Patents

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WO2005056081A1
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fiber membrane
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polysulfone
drying
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Kimihiro Mabuchi
Noriyuki Tamamura
Hidehiko Sakurai
Noriaki Kato
Hiroshi Shibano
Katsuhiko Nose
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Toyo Boseki Kabushiki Kaisha
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Definitions

  • the present invention relates to a polysulfone-based selectively permeable hollow fiber membrane which has high safety and stability of performance, is excellent in module assemblability, and is particularly suitable for a blood purifier, and a method for producing the same.
  • a module such as a hemodialyzer, a hemofilter or a hemodiafiltration device using a dialysis membrane or an ultrafiltration membrane as a separating material using a polymer such as polyacrylonitrile is widely used.
  • Modules using hollow fiber membranes as separation materials are particularly important in the field of dialysis machines due to their advantages such as reduced extracorporeal blood volume, high efficiency in removing blood substances, and productivity during module production. Is high.
  • a polysulfone-based resin having high water permeability has attracted attention as the one most suited to the progress of dialysis technology.
  • the polysulfone resin is hydrophobic and causes an airlock phenomenon, which has poor affinity for blood. Can not.
  • a method for solving the above-mentioned problem a method has been proposed in which a hydrophilic polymer is mixed with a polysulfone-based resin to form a film, and the film is made hydrophilic.
  • a method of blending a polyhydric alcohol such as polyethylene glycol has been disclosed (for example, see Patent Documents 1 and 2).
  • Patent Document 1 JP-A-61-232632
  • Patent Document 2 JP-A-58-114702
  • Patent Document 3 Japanese Patent Publication No. 5-54373
  • Patent Document 4 Japanese Patent Publication No. 6-75667
  • the above-mentioned method solves the above-mentioned problem concerning affinity with blood.
  • a new problem arises in that the hydrophilic polymer is eluted from the membrane. Hydrophilic macromolecules are foreign substances when viewed from the body, and if they are eluted in large amounts, they will accumulate in the body during long-term dialysis, leading to side effects and complications. Therefore, it is necessary to establish a technique for reducing the amount of the hydrophilic polymer eluted.
  • the above-mentioned methods for evaluating the amount of elution include extraction using a 40% aqueous ethanol solution, which is said to be close to the extraction power of plasma (ethanol extraction evaluation method), and dialysis using an extraction method using pure water.
  • a forced extraction method which is a test method defined by the approval standard for the manufacture of a type of artificial kidney device and also a pure water extraction method, in which a hollow fiber membrane is dissolved in a solvent and extracted, is known.
  • Patent Document 5 JP-A-2000-300663
  • Patent Document 6 JP-A-11-309355
  • Patent Document 7 a method of washing with an aqueous alcohol solution is disclosed (for example, Patent Document 7). reference).
  • Patent Document 7 JP-A-10-244000
  • Patent Document 8 JP-A-10-230148
  • Patent Document 9 JP 2001-170171 A [0012] Further, according to the above-mentioned technique for hydrophilizing a membrane using a hydrophilic polymer, the hydrophilic polymer is present not only on the inner surface of the membrane in contact with blood but also on the outer surface of the membrane, which is the opposite surface. In addition, the outer surface of the membrane is also hydrophilized, and as a result, the possibility that endotoxin (endotoxin) contained in the dialysate infiltrates into the blood side increases.
  • endotoxin endotoxin
  • Patent Document 10 Japanese Patent Publication No. 2000-254222
  • the document discloses a method in which the ratio of the hydrophilic polymer to the hydrophobic polymer on the outer surface of the hollow fiber membrane is 5 to 25%.
  • this method is preferable as a method for suppressing invasion of endotoxin into the blood side.
  • it is necessary to remove the hydrophilic polymer present on the outer surface of the membrane by washing, and this washing requires a large amount of processing time, and is economically disadvantageous.
  • shower cleaning with hot water at 60 ° C and cleaning with hot water at 110 ° C are performed for one hour each.
  • the hydrophilic high molecular weight present on the outer surface of the membrane from the viewpoint of suppressing invasion of endotoxin into the blood side.
  • the hydrophilicity of the outer surface decreases, it is necessary to return the dried hollow fiber membrane bundle for assembly to a wet state after assembly.
  • Patent Document 11 JP-A-2001-190934
  • Patent Document 12 Patent No. 3193262
  • the hydrophilic compound acts as a foreign substance during dialysis, and the hydrophilic compound is susceptible to deterioration such as photodegradation, which adversely affects the storage stability of the module. Problems, such as the effect of In addition, there is also a problem that when the hollow fiber membrane bundle is fixed to the module in module assembly, the adhesion of the adhesive is hindered.
  • Patent Document 13 JP 2001-38170 A
  • Patent Document 14 JP-A-2000-140589
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and optimized the abundance ratio of the hydrophilic polymer on the outer surface of the hollow fiber membrane, the porosity of the outer surface of the hollow fiber membrane, and the like. By doing so, the amount of the hydrophilic polymer eluted, the infiltration of endotoxin into the blood side, the prevention of a decrease in priming properties when assembling the module, and the prevention of sticking of hollow fiber membranes that occur when the hollow fiber membrane bundle is dried, etc.
  • Patent Document 15 See Patent Document 15.
  • Patent Document 15 Patent No. 3551971
  • Patent Document 16 When drying a hollow fiber membrane bundle by microwave irradiation, it has been proposed to reduce the output of microwave irradiation when the average water content becomes 20 to 70 mass% (Patent Document 16, 17, 18). Although these documents specifically indicate that drying is performed at a relatively high output of about 30 kW first and then about 21 kW, a method of irradiating microwaves under reduced pressure is not disclosed. ,. It is also disclosed that a normal drying step and microwaves are used (see Patent Documents 17 and 18), but the technique of applying microwaves under reduced pressure is used in combination, and no technique is disclosed. Being, what,
  • Patent Document 16 JP-A-2003-175320
  • Patent Document 17 JP 2003-175321 A
  • Patent Document 18 JP-A-2003-175322 [0020]
  • this method alone cannot sufficiently avoid the above-mentioned sticking, and cannot completely avoid the occurrence of partial sticking in the length direction of the hollow fiber membrane bundle. Sometimes occurs.
  • Patent Document 19 discloses a method for drying a large amount of hollow fiber bundles wet with a cleaning liquid in a short time, by supplying a drying gas heated at one end of the hollow fiber bundle to forcibly remove the inside of the hollow fibers.
  • a method of drying a hollow fiber bundle to be passed is disclosed. According to this method, the hollow fiber bundle can be dried in a short time, but since the heated drying gas flows through only one end of the hollow fiber bundle, the hollow fiber constituent material near the ventilation inlet is deteriorated by heat. In some cases, there is a difference in the drying speed between the vicinity of the ventilation inlet and the vicinity of the outlet, so that there is a problem that the moisture content in the length direction of the hollow fiber bundle cannot be made uniform.
  • Patent Document 19 JP-A-6-10208
  • An object of the present invention is to provide a polysulfone-based selectively permeable hollow fiber membrane which is highly safe and stable in performance, has excellent module assemblability, and is particularly suitable for a blood purifier, and a method for producing the same.
  • the present invention relates to a polysulfone-based polymer in which the elution of a hydrophilic polymer from a hollow fiber membrane is lOppm or less and the content of the hydrophilic polymer on the outer surface of the hollow fiber membrane is 25 to 50% by mass.
  • a hollow fiber membrane bundle in which a plurality of permeable hollow fiber membranes are bundled. The hollow fiber membrane bundle is divided into 10 pieces at substantially equal intervals in the longitudinal direction, and each fraction is based on the dialysis-type artificial kidney device manufacturing approval standard.
  • the maximum value of UV absorbance in the wavelength range of 220 to 350 nm measured for the extract obtained by the extraction method of the specified test is less than 0.10, and the maximum and minimum values of the maximum value between fractions A polysulfone-based selectively permeable hollow fiber membrane bundle, wherein the difference is 0.05 or less.
  • the present invention also relates to a method for producing a polysulfone-based selectively permeable hollow fiber membrane bundle, characterized in that the direction of ventilation when the hollow fiber membrane bundle is air-dried is alternately reversed at intervals. .
  • the present invention relates to a method for producing a polysulfone-based selectively permeable hollow fiber membrane bundle, wherein the drying of the hollow fiber membrane bundle is performed by irradiating a microwave under reduced pressure.
  • the polysulfone-based hollow fiber membrane of the present invention has high safety and stability of performance, is excellent in module assemblability, and has a hollow fiber type having high water permeability used for treatment of chronic renal failure. There is an advantage that it is suitable as a blood purification membrane.
  • the hollow fiber membrane used in the present invention is characterized in that it is composed of a polysulfone-based resin containing a hydrophilic polymer.
  • the polysulfone-based resin in the present invention is a general term for resins having a sulfone bond and is not particularly limited.
  • Polysulfone resins and polyethersulfone resins having a repeating unit represented by are widely commercially available as polysulfone-based resins, and are preferred because they are easily available.
  • hydrophilic polymer used in the present invention a polysulfone-based resin and Those that form a phase separation structure are preferred.
  • polyethylene glycol, polybutyl alcohol, carboxymethyl cellulose, polybutylpyrrolidone and the like can be mentioned.
  • polybutylpyrrolidone is a preferred embodiment in terms of safety and economy.
  • the polybulpyrrolidone is a water-soluble polymer compound obtained by subjecting N-bulpyrrolidone to beul polymerization, and is "Kolidone (R)" from BASF, "Plasdon (R)” from ISP, and "Daiichi Kogyo Pharmaceutical".
  • Pitzcol® polystyrene resin
  • low-molecular-weight ones in terms of hydrophilicity imparting efficiency
  • high-molecular-weight ones in order to reduce the amount of elution.
  • select as appropriate One having a single molecular weight may be used, or two or more products having different molecular weights may be mixed and used. Alternatively, a commercially available product may be purified, for example, one having a sharp molecular weight distribution.
  • the composition ratio of the hydrophilic polymer to the hydrophobic polymer in the membrane in the present invention may be within a range that can impart sufficient hydrophilicity and high water content to the hollow fiber membrane.
  • the mass ratio of the hydrophilic polymer to the hydrophobic polymer is preferably 120% by mass. In order to impart a sufficient hydrophilicity-imparting effect to the membrane, the mass ratio is more preferably 1.5% by mass or more, further preferably 2% by mass or more, and even more preferably 2.5% by mass or more. On the other hand, if the mass ratio is too large, the effect of imparting hydrophilicity is saturated, and the amount of elution of the hydrophilic polymer from the membrane increases. There is. Therefore, the content is more preferably 18% by mass or less, further preferably 14% by mass or less, still more preferably 10% by mass or less, and particularly preferably 8% by mass or less.
  • the elution amount of the hydrophilic polymer from the hollow fiber membrane is preferably 10 ppm or less. If the elution amount exceeds 10 ppm, side effects or complications may occur due to long-term dialysis with the eluted hydrophilic polymer.
  • the method for satisfying the characteristics is not limited, and may be arbitrarily selected, for example, by adjusting the composition ratio of the hydrophilic polymer to the hydrophobic polymer within the above range, or optimizing the film forming conditions of the hollow fiber membrane. it can.
  • a more preferred elution amount of the hydrophilic polymer is 8 ppm or less, further preferably 6 ppm or less, and still more preferably 4 ppm or less.
  • the hydrophilic polymer is insolubilized by crosslinking.
  • the crosslinking method and the degree of crosslinking are not particularly limited and are optional.
  • Examples of the crosslinking method include ⁇ -rays, electron beams, heat, and chemical crosslinking. Among them, ⁇ -rays and electron Crosslinking by lines is preferred.
  • insolubilized refers to the solubility of dimethylformamide in a membrane after crosslinking. That is, the membrane after cross-linking 1. Og is weighed, dissolved in 100 ml of dimethylformamide, and visually inspected for the presence or absence of insoluble matter.
  • the content of the hydrophilic polymer on the outer surface of the hollow fiber membrane is 25 to 50% by mass. If the content of the hydrophilic polymer on the outer surface is less than 25% by mass, the content of the hydrophilic polymer on the entire membrane, particularly on the inner surface of the membrane, becomes too low, and blood compatibility and permeability may decrease. There is. In the case of dry films, there Rukoto force s to decrease priming properties.
  • the content of the hydrophilic polymer on the outer surface is more preferably 27% by mass or more, more preferably 29% by mass or more, and still more preferably 31% by mass or more.
  • the content of the hydrophilic polymer on the outer surface exceeds 50% by mass, endotoxin (endotoxin) contained in the dialysate is more likely to invade the blood side, and side effects such as fever are reduced. May cause.
  • hydrophilic polymer existing on the outer surface of the membrane when the membrane is dried there is a possibility that the hollow fiber membranes will stick together (stick), and the workability of module assembly will be deteriorated. Therefore, the content is more preferably 47% by mass or less, even more preferably 43% by mass or less, and even more preferably 41% by mass or less.
  • the composition ratio of the hydrophilic polymer to the hydrophobic polymer is set to the above range
  • a method of optimizing the conditions for forming the hollow fiber membrane may be used.
  • Cleaning the formed hollow fiber membrane is also an effective method.
  • film forming conditions it is effective to optimize the humidity of the air gap at the nozzle outlet, the stretching conditions, the temperature of the coagulation bath, the composition ratio of the solvent and the non-solvent in the coagulation liquid, and the like.
  • a washing method warm water washing, alcohol washing, centrifugal washing and the like are effective. In this method, optimization of the humidity of the air gap and the composition ratio between the solvent and the non-solvent in the external coagulation liquid is particularly effective as a film forming condition, and alcohol cleaning is particularly effective as a cleaning method.
  • the humidity in the air gap is adjusted by the composition of the spinning solution, the nozzle temperature, the air gap length, the temperature of the external coagulation bath, and the composition.
  • the absolute humidity of the air gap is 0.01 -0.3 kgZkg dry air.
  • an aqueous solution of 0 to 80% by mass of dimethylacetamide (DMAc) is preferable. More preferably 15 70 mass 0/0, more preferably 25 60 mass 0/0, further rather preferably more a 30- 50% by weight. If the concentration of the internal coagulation liquid is too low, the dense layer on the blood contact surface becomes thick, and solute permeability may decrease. If the concentration of the internal coagulation liquid is too high, the formation of a dense layer may be incomplete or the fractionation characteristics may be immediately deteriorated.
  • DMAc dimethylacetamide
  • the concentration of the external coagulation liquid is more preferably 40% by mass or less, further preferably 30% by mass or less, and still more preferably 25% by mass or less. If the concentration of the external coagulation liquid is too low, a large amount of water must be used to dilute the solvent brought from the spinning dope, and the cost for waste liquid treatment increases. Therefore, the concentration of the external coagulation liquid is more preferably 5% by mass or more.
  • the stretching is not substantially performed before the hollow fiber membrane structure is completely fixed.
  • Substantially not drawing means controlling the roller speed during the spinning process so that the spinning solution discharged from the nozzle does not become loose or excessively strained.
  • the ratio of the discharge linear speed / the first roller speed of the coagulation bath is preferably 0.7 to 1.8. When the ratio is less than 0.7, the running hollow fiber membrane may be loosened, which may lead to a decrease in productivity. Therefore, the draft ratio is more preferably 0.8 or more, and 0.9 or more is more preferable. Preferred 0.95 or more is even more preferred.
  • the draft ratio is more than 1.8, the membrane structure may be damaged, such as tearing of the dense layer of the hollow fiber membrane. Therefore, the draft ratio is more preferably 1.7 or less, further preferably 1.6 or less, still more preferably 1.5 or less, and particularly preferably 1.4 or less. By adjusting the draft ratio within this range, deformation and destruction of the pores can be prevented, and clogging of the pores with blood proteins is prevented, and stable performance over time and sharp fractionation characteristics are exhibited. Becomes possible.
  • the hollow fiber membrane that has passed through the washing bath is entirely wound up in a wet state to form a bundle of 3,000 to 20,000.
  • the obtained hollow fiber membrane bundle is washed to remove excess solvent and hydrophilic polymer.
  • the hollow fiber membrane bundle is immersed in hot water at 70 to 130 ° C. or an aqueous solution of ethanol or isopropanol at room temperature of 50 ° C. and 10 to 40 vol% for treatment. That's good ,.
  • Two or more of the above cleaning methods may be combined. In either case, if the processing temperature is too low, it is necessary to increase the number of cleanings, etc., leading to an increase in cost. If the treatment temperature is too high, the decomposition of the hydrophilic polymer is accelerated, and conversely, the washing efficiency may be reduced. By performing the above-mentioned washing, it becomes possible to optimize the content of the hydrophilic polymer on the outer surface, to suppress adhesion and to reduce the amount of eluted substances.
  • the content of the hydrophilic polymer on the outer surface of the hollow fiber membrane is calculated by measuring the surface concentration by the ESCA method as described later. It is the absolute value of the content of a force at a depth of several A to several tens of A). Normally, the ESCA method (outermost layer) can measure the content of hydrophilic polymer up to about lOnm (100 A) below the so-called surface such as a blood contact surface.
  • the above-mentioned content rate in the present invention can be determined by performing measurement on an object having a depth within such a range.
  • the maximum value of UV (220 to 350nm) absorbance is less than 0.10.
  • the hollow fiber membrane bundle of the present invention the hollow fiber membrane bundle is divided into 10 pieces at substantially equal intervals in the longitudinal direction, and each fraction is subjected to a test extraction method specified in the dialysis-type human kidney apparatus manufacturing approval standard.
  • the maximum value of the UV absorbance measured in the wavelength range of 220 to 350 nm was less than 0.10 and the difference between the maximum value and the minimum value of each fraction was 0.05. It is important that:
  • the dissolution test according to the dialysis-type artificial kidney device manufacturing approval standard is performed as follows. That is, the hollow fiber membrane is arbitrarily taken out of the hollow fiber membrane bundle, and lg is measured in a dry state. 100ml of R ⁇ water is free of caro, 70. Use C for 1 hour. ⁇ Measure UV absorbance at 220-350 ⁇ m at night. Further, in the present invention, it is important that the difference between the maximum and the minimum of the UV (220 to 350 nm) absorbance in the above-mentioned extract is 0.05 or less.
  • the difference between the maximum value and the minimum value of the UV absorbance is preferably 0.04 or less, more preferably 0.03 or less, further preferably 0.02 or less.
  • the UV absorbance of the extract from the hollow fiber membrane within the above-mentioned range, the problem of partial fixation that occurs partially in the length direction of the hollow fiber membrane bundle, which has been an unsolved problem, is described above. And found that the present invention can be solved, and completed the present invention. This is preferable from this point, because it leads to reduction in variation in the amount of elution of the hydrophilic polymer or the like from the hollow fiber membrane bundle.
  • the maximum value of the UV absorbance is preferably 0 in the sense that the content of the hydrophilic polymer on the outer surface affecting the fixation is small and there is no eluate to be extracted, the lower limit is preferably 0.
  • the maximum value of the UV absorbance is preferably 0.03 or more and less than 0.1. If the ratio is less than 0.03, the content of the hydrophilic polymer on the inner surface of the film is not sufficient, and the film may not be able to sufficiently exhibit film performance with poor wettability. More preferably, it is from 0.04 to 0.09, further preferably from 0.05 to 0.08, most preferably from 0.06 to 0.07.
  • the drying conditions of the hollow fiber membrane bundle are important. Specifically, the drying in the longitudinal direction of the hollow fiber membrane bundle is made uniform. This can be achieved by: The applicants initially dried the hollow fiber membrane bundle by ventilating air from one direction in the longitudinal direction of the hollow fiber membrane bundle, as disclosed in, for example, JP-A-6-10208. Was. However, in this method, the maximum value of the absorbance was low at the air outlet portion of the hollow fiber membrane bundle, but the maximum value exceeded 0.10 at the air inlet portion.
  • the present inventors aimed to make the drying rate of the hollow fiber membrane bundle uniform and to dry the hollow fiber membranes evenly, and to change the air direction during drying at regular intervals (for example, every hour or every 30 minutes).
  • the hollow fiber membrane bundle of the present invention could be obtained.
  • the temperature inside the dryer and the temperature of the drying air are reduced from 60 ° C to 40 ° C in order to suppress the oxidation reaction rate due to heat during drying. It is more preferable to use an inert gas such as nitrogen gas for the drying atmosphere.
  • the air volume and the air velocity in the dryer may be adjusted by adjusting the ventilation dryer according to the amount of the hollow fiber membrane bundle and the total water content.
  • the air volume is 0.01 to 5 L / sec (hollow fiber membrane). About one bundle is enough.
  • the drying temperature should be 20-80 ° C. Higher temperature increases the damage of the hollow fiber membrane bundle, and the drying tends to be partially unbalanced. It is preferred that For example, when the water content is 200-1000% by mass, drying can be performed at a relatively high temperature of 60-80 ° C. However, drying proceeds, and the water content drops, for example, to about 150% by mass. Accordingly, it is preferable to dry at a relatively low temperature, that is, in a range from room temperature to a maximum of about 60 ° C.
  • the drying is performed so that there is no difference between the water content of the central portion and the outer peripheral portion of the hollow fiber membrane bundle, in addition to the central portion and the outer peripheral portion of the hollow fiber membrane.
  • the “moisture content” of the hollow fiber membrane bundle is based on the water content at several points, such as the center, middle, and outer periphery, of the hollow fiber membrane bundle. This is the average water content obtained by calculating the average value of the water contents.
  • the total water content of the hollow fiber membrane bundle can be used as a basis for the calculation, but there is an adverse effect that the accuracy is reduced.
  • the difference in the water content at the center, the middle, and the outer periphery of the hollow fiber membrane bundle is small. Since the production is a preferred embodiment for producing a high quality product, it is necessary to give technical consideration to the drying method for producing the product. For example, when an inert gas such as nitrogen gas or argon gas is used as the ventilation medium, the drying temperature is such that the degradation and decomposition of the hydrophilic polymer does not easily occur because the drying is substantially free of oxygen. It is possible to increase.
  • an inert gas such as nitrogen gas or argon gas
  • the air volume and the drying temperature are determined by the total amount of water contained in the hollow fiber membrane bundle. If the water content is high, set the air volume to be relatively high, for example, 0.1-5L / SeC (one hollow fiber bundle), and the temperature to be relatively high, 50-80 ° C. When drying progresses and the moisture content of the hollow fiber membrane bundle decreases, the air volume is adjusted by gradually reducing the air volume to, for example, 0.1 lL / sec (one hollow fiber membrane bundle) or less.
  • One of the techniques for drying is to adopt a drying method in which the temperature is linked to it and gradually approaches normal temperature.
  • the small difference in the water content at the center, the middle, and the outer periphery of the hollow fiber membrane bundle is also a result of simultaneous and uniform drying of each part.
  • To alternately reverse the direction of air flow when air-drying the hollow fiber membrane bundle means to alternately blow air from the direction in which the air flow to the hollow fiber membrane bundle in the air-drying machine is changed by 180 degrees.
  • the reversal of the blowing direction can also be realized by devising an apparatus such that the hollow fiber membrane bundle itself, which is the content, is rotated alternately by 180 degrees with respect to the blowing direction.
  • a method of fixing the hollow fiber membrane bundle to be dried, devising a blowing device, and blowing air from a direction in which the ventilation direction is alternately changed by about 180 degrees can also be preferably adopted.
  • the blowing means is not particularly limited.
  • a device that alternately inverts the hollow fiber membrane bundle itself of contents by 180 degrees functions reasonably not only in design but also in operation.
  • This seemingly common drying method of the present invention, including reversal, is particularly useful for drying general-purpose materials in quality control, especially in the case of a special material such as a hollow fiber membrane bundle, in order to prevent partial sticking of one bundle. It was an unseen, unexpected effect.
  • the alternate reversal time of ventilation varies depending on factors such as the total amount of moisture in the hollow fiber membrane bundle for drying, the wind speed, the air volume, the drying temperature, and the degree of dehumidification of the air. If it is desired, it is preferable to frequently reverse the blowing direction.
  • the wind reversal time which is practically set in practice, is also affected by the moisture content after the start of drying, but is, for example, 65 at a high temperature of about 60 to 80 ° C. If the drying time is 24 hours at 25 ° C, for example, at 24 ° C for 24 hours at 30 ° C, the total drying time is 24 hours.
  • the wind direction can be reversed mechanically at intervals of about 60 minutes.
  • the reversal of the wind direction is repeated for about 15 hours at intervals of about 10 to 120 minutes.
  • the reversal of the wind direction may be repeated for a relatively long time of about 1 to 24 hours.
  • Switching of the air volume and the temperature at that time can be arbitrarily determined in consideration of the moisture content of the hollow fiber membrane bundle.
  • the water content at the center and the outer periphery of the hollow fiber membrane bundle was used as the basis for the calculation.
  • the ability to make changes as needed. Drying can be performed by mechanically setting the wind reversal time at fixed time intervals.
  • Irradiation with microwaves under reduced pressure is also an effective means.
  • a preferred embodiment is to irradiate a microwave having an output of 0.1 to 100 KW under a reduced pressure of 20 KPa or less.
  • the frequency of the microwave is 1,000 to 5,000 MHz
  • the maximum temperature of the hollow fiber membrane bundle during the drying treatment is preferably 90 ° C. or less, which is an embodiment.
  • the degree of pressure reduction may be appropriately set according to the microwave output, the total water content of the hollow fiber membrane bundle, and the number of the hollow fiber membrane bundles. Therefore, the degree of reduced pressure is preferably 20 kPa or less, more preferably 15 kPa or less, and still more preferably 10 kPa or less. Insufficient decompression not only lowers the water evaporation efficiency, but also increases the temperature of the polymer forming the hollow fiber membrane, and in particular, the hydrophilic polymer may be degraded by thermal degradation. A higher degree of decompression is preferable from the viewpoint of suppressing the temperature rise and increasing the drying efficiency. However, the cost required for maintaining the hermeticity of the apparatus is high, so 0.1 kPa or more is preferable. More preferably, it is 0.25 kPa or more, further preferably 0.4 kPa or more.
  • Higher microwave output is preferable in consideration of shortening of the drying time.
  • a hollow fiber membrane containing a hydrophilic polymer degradation or decomposition of the hydrophilic polymer due to overdrying or overheating, or use of the same is not considered. It is preferable not to increase the output too much because of problems such as a decrease in wettability at the time. In addition, it is possible to dry the hollow fiber membrane bundle even with an output of less than 0.1 kW.
  • the optimal value of the combination of the degree of decompression and the microwave output varies depending on the water content of the hollow fiber membrane bundle and the number of hollow fiber membrane bundles to be processed, and it is preferable to determine the appropriate setting value after trial and error. .
  • the microwave output is 1.5 kW and the degree of pressure reduction is 5 kPa.
  • a more preferred microwave output is 0.1 to 80 kW, an even more preferred microwave output is 0.1 to 60 kW, and an even more preferred microwave output is 0.1 to 20 kW. If emphasis is placed on the quality of the hollow fiber membrane bundle, it is particularly preferable to irradiate the microwave with an output of 12 kW or less under a reduced pressure of 0.1 to 20 kPa.
  • the microwave output is determined, for example, by the total number of hollow fiber membranes and the total water content. If a high-power microwave is applied, drying will be completed in a short time, but the hollow fiber membrane will be partially denatured. May cause deformation such as shrinkage.
  • irradiating the microwave under reduced pressure means that the evaporation of the aqueous liquid becomes active even at a relatively low temperature such as 60 ° C. or less, or 40 ° C. or less, and the reduced pressure state Since it acts equally to the middle part and the center part of the hollow fiber membrane bundle, it means that it is possible to cope with the low output microwave. Therefore, there is a double effect that the damage of the hollow fiber membrane such as the deterioration of the polypyrrolidone and the deformation of the hollow fiber membrane is remarkably prevented from being affected by the high-power microwave and the high temperature.
  • Such effects and technical significance of the present invention are unique only in the special technical field of quality control and drying of the hollow fiber membrane bundle, and are not suggested by the prior art. Absent.
  • drying is performed by microwave under reduced pressure. At this time, it is possible to perform single-stage drying with a constant microwave output. However, as another embodiment, a so-called multi-stage drying in which the microwave output is gradually reduced in accordance with the progress of the drying is also possible. Included as preferred embodiments. Therefore, the significance of multi-stage drying will be described below.
  • the microwave output is sequentially changed in accordance with the progress of drying of the hollow fiber membrane bundle.
  • the multi-stage drying method of lowering is excellent.
  • the degree of pressure reduction, temperature, microwave output and irradiation time are determined in consideration of the total amount of hollow fiber membranes to be dried, an appropriate industrially acceptable drying time, and the like. .
  • the multi-stage drying can be set to any number of stages. For example, in the range of 2 to 6 stages, in particular, in consideration of productivity, 2-3 stages of drying are appropriate. Force depending on the total amount of water contained in the hollow fiber membrane bundle When the total water content is relatively large, for example, at a temperature of 90 ° C or less and a reduced pressure of about 5 to 20 kPa, the first stage is in the range of 30 to 100 kW Thus, the second stage can be determined in the range of 10-30 kW, and the third stage can be determined in the range of 0.1-10 kW, taking into account the microwave irradiation time. If the output of the microwave is large, for example, 90 kW at the initial stage with high moisture content and 0.1 kW at the final stage, the number of stages to reduce the output is as large as 418 stages. do it.
  • the output of microwaves is relatively reduced.
  • the first stage is about 10-100 minutes by microwave of 10-20 kW
  • the second stage is about 5-10 minutes at about 3-10 kW
  • the third is about 160 minutes at about 0.1-3 kW. Dry in stages.
  • the microwave output and irradiation time at each stage be lowered in conjunction with the decrease in the total amount of water contained in the hollow fiber membrane.
  • This drying method is a very gentle drying method for the hollow fiber membrane bundle, and cannot be expected in the prior arts of Patent Documents 16 to 18 described above. Therefore, the effects of the present invention are made significant.
  • irradiation with a low-output microwave of 12 kW or less may be excellent.
  • the total water content of the hollow fiber membrane bundle is about 17 kg, an output of 12 kW or less at a temperature of 80 ° C. or less, preferably 60 ° C. or less, under a reduced pressure of about 3 to 10 kPa, for example, Irradiation with microwaves with an output of about 5kW for 10-240 minutes, microwaves with 0.5-lkW for 1-1240 minutes, and microwaves with 0.1-0.5kW for 111-240 minutes.
  • drying is performed uniformly.
  • the degree of pressure reduction is preferably set at 0.1 to 20 kPa in each stage.
  • the first stage in which the moisture content of the hollow fiber membrane is relatively high is performed with a relatively high degree of vacuum (for example, 0.1 to 5 kPa) and a high-power microwave (for example, 10 to 20 kW), and the second and third stages are performed.
  • the first stage is slightly higher than the first stage, and a relatively low-output microwave (for example, 0.1 to 5 kW) is irradiated at a reduced pressure (for example, 5 to 2 OkPa). It is possible to arbitrarily adjust the output of the microwave according to the situation in consideration of the transition of the decrease in the water content of the hollow fiber membrane bundle.
  • the operation of changing the degree of pressure reduction in each stage further increases the significance of the microwave irradiation under reduced pressure of the present invention. Of course, it is necessary to always consider the uniform irradiation and exhaust of microwaves in the microwave irradiation device.
  • the drying of the hollow fiber membrane bundle by irradiating microwaves under reduced pressure and the drying method of alternately reversing the ventilation direction can also be used in combination, although the process becomes complicated in drying. Drying method.
  • the microwave irradiation method and the alternate ventilation reverse method also have advantages and disadvantages, and when high quality is required, these can be used in combination.
  • the alternate ventilation method was adopted, and after the water content reached about 20-60% by mass, At this stage, drying can be performed by irradiating microwaves under reduced pressure.
  • the maximum attainable temperature of the hollow fiber membrane bundle during drying is measured by attaching an irreversible thermolabel to the side of the film that protects the hollow fiber membrane bundle, drying the film, taking it out after drying, and checking the display. can do.
  • the maximum temperature of the hollow fiber membrane bundle during drying is preferably controlled to 90 ° C or lower, more preferably 80 ° C or lower, and further preferably 70 ° C or lower. If the maximum temperature exceeds 90 ° C, the film structure is likely to change, which may cause performance degradation or oxidation deterioration.
  • the decomposition of the hydrophilic polymer by heat and the like are likely to occur, so it is necessary to prevent the temperature from rising as much as possible.
  • Temperature optimization can be prevented by optimizing the degree of decompression and microwave power and by intermittent irradiation.
  • the drying temperature is preferably lower, but is preferably 30 ° C. or more in view of the cost of maintaining the degree of reduced pressure and shortening the drying time.
  • the microwave irradiation frequency is preferably 1,000 to 5,000 MHz in consideration of the suppression of irradiation spots on the hollow fiber membrane bundle and the effect of extruding water in the pores from the pores. ,. More preferably, it is 1,500-4, OOOMHz, and further preferably, 2,000-3,000MHz.
  • the present invention it is important to uniformly heat and dry the hollow fiber membrane bundle.
  • the means is not limited and is optional.
  • a method disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2000-340356, in which a reflector is provided in an oven to reflect reflected waves to make heating uniform is preferred. Re, one of the embodiments.
  • achievement means are merely examples, and the present invention is not limited to these methods. In addition, achievement by a method other than drying conditions is not excluded.
  • being in a substantially dry state means that the water content of the hollow fiber membrane bundle is 1% by mass or more and 5% by mass or less.
  • the hollow fiber membrane bundle of the present invention has the above-mentioned characteristics, and thus can be suitably used for a blood purifier.
  • the burst pressure of the hollow fiber membrane bundle is 0.5 MPa or more
  • the water permeability of the blood purifier is 150 ml / m 2 / hr / mmHg or more. is there. If the burst pressure is less than 0.5 MPa, a potential defect leading to a blood leak cannot be detected, and the reliability of the safety when used for a blood purifier may be reduced. If the water permeability is less than 150 ml / m 2 / hr / mmHg, the dialysis efficiency may decrease. To increase the dialysis efficiency, increase the pore diameter or increase the number of pores.
  • the porosity of the support layer portion is optimized by optimizing the pore diameter of the outer surface, and the solute permeation resistance and the membrane strength are balanced.
  • a more preferable range of the water permeability is 200 mlZm 2 Zhr / mmHg or more, further preferably 300 ml / m 2 / hr ZmmHg or more, particularly preferably 400 mlZm 2 ZhrZmmHg or more, and most preferably 500 mlZm 2 Zhr / mmHg or more.
  • the water content is preferably 2000 mlZm 2 / hrZmmHg or less. More preferably 1800mlZm 2 Zhr / mmHg or less, more preferably 1500ml / m 2 Zhr / mmHg or less, still more preferably 1300ml / m 2 / hr / mmHg or less, particularly preferably not more than 1000ml / m 2 / hr / mmHg .
  • the present inventors have studied the physical properties of a hollow fiber membrane used for a blood purifier.
  • modules used for blood purification are manufactured at the final stage of production as hollow fibers and modules.
  • To check for defects perform a leak test in which the inside or outside of the hollow fiber is pressurized with air. If a leak is detected by the pressurized air, the module is discarded or repaired.
  • the air pressure in this leak test is often several times the guaranteed pressure of the blood analyzer (usually 500 mmHg).
  • the burst pressure in the present invention is an index of the pressure resistance performance of the hollow fiber membrane after the hollow fiber is made into a module, and the inside of the hollow fiber membrane is pressurized with gas, and the pressurization pressure is gradually increased.
  • the higher the burst pressure the less the cutting of the hollow fiber membrane and the occurrence of pinholes during use are reduced, so 0.5 MPa or more is preferred 0.5 MPa or more is more preferred 0.6 MPa or more is more preferred Les ,.
  • the burst pressure is less than 0.5MPa, it may have potential defects. The higher the burst pressure is, the more preferable.
  • the burst pressure is preferably 2. OMPa or less. More preferably, it is less than 1.7 MPa, even more preferably less than 1.5 MPa, even more preferably less than 1.3 MPa, particularly preferably less than 1. OMPa.
  • the thickness deviation which is the thickness deviation when observing the cross section of 100 hollow fiber membranes in the hollow fiber membrane module, is 0.6 or more. If any one of the 100 hollow fibers contains a hollow fiber membrane with a wall thickness deviation of less than 0.6, the hollow fiber membrane may cause a leak during clinical use.
  • the degree represents the minimum value of 100 lines that is not the average value. Unevenness Is higher, the uniformity of the film is increased, the occurrence of latent defects is suppressed, and the burst pressure is improved.Therefore, more preferably 0.7 or more, still more preferably 0.8 or more, still more preferably 0.85 or more It is. If the thickness unevenness is too low, latent defects are likely to become apparent. The burst pressure becomes low, and blood leakage may occur.
  • the slit width of the nose of the film forming solution is strictly uniform.
  • the spinning nozzle for the hollow fiber membrane generally, a tube-in orifice type nozzle having an annular portion for discharging a spinning solution and a core solution discharge hole serving as a hollow forming agent inside the annular portion is used.
  • the slit width refers to the width of the outer annular portion from which the spinning solution is discharged.
  • the ratio between the maximum value and the minimum value of the slit width is set to 1.00 or more and 1.11 or less, and the difference between the maximum value and the minimum value is preferably set to 10 ⁇ or less, preferably 7 ⁇ or less. More preferably, it is 5 / m or less, still more preferably 3 xm or less. It is also effective to optimize the nozzle temperature, and the nozzle temperature is preferably 20 to 100 ° C. If the temperature is less than 20 ° C, the temperature is easily affected by the room temperature, the temperature of the nozzle becomes unstable, and the discharge of the spinning dope may occur.
  • the nozzle temperature is more preferably 30 ° C or higher, more preferably 35 ° C or higher, and still more preferably 40 ° C or higher.
  • the nozzle temperature is more preferably 90 ° C or lower, further preferably 80 ° C or lower, and still more preferably 70 ° C or lower.
  • the burst pressure it is also effective to reduce the number of scratches, foreign matter, and air bubbles on the surface of the hollow fiber membrane to reduce potential defects.
  • the guide used can make contact resistance with the hollow fiber membrane
  • the surface is matte-finished or knurled.
  • the surface in contact with the hollow fiber membrane, which does not directly insert the hollow fiber membrane bundle into the module container, is wound with an embossed film, for example. It is preferable to use a method in which the hollow fiber membrane bundle is introduced into the module container, and thereafter, only the film is extracted from the module container.
  • a method of suppressing foreign matter from being mixed into the hollow fiber membrane a method of using a raw material having a small amount of foreign matter, a method of filtering a spinning solution for film formation to reduce foreign matter, and the like are effective.
  • the uniformly dissolved spinning solution is passed through a sintering filter with a pore size of 10 to 50 ⁇ m provided between the dissolving tank and the nodule.
  • the filtration treatment may be performed at least once.
  • the pore size of the filter is more preferably 10-45 / im, more preferably 10-40 ⁇ . If the pore size of the filter is too small, the back pressure increases and the quantitativeness may decrease.
  • the total processing time is preferably 5 minutes to 5 hours. If the treatment time is too long, the hydrophilic polymer may be decomposed or deteriorated due to the effect of reduced pressure. If the treatment time is too short, the defoaming effect may be insufficient.
  • the porosity of the outer surface of the hollow fiber membrane is 8 to 25%, and the average pore area of the porosity on the outer surface of the hollow fiber membrane is 0.3-1. 0xm 2 is effective and preferable for imparting the above-mentioned properties. If the porosity / average pore area is too small, the water permeability may decrease. In addition, when the membrane is dried, the hydrophilic polymer existing on the outer surface of the membrane intervenes, and the hollow fiber membranes adhere to each other, and the module assemblability becomes poor. It may cause problems such as worsening. Therefore, the porosity is more preferably 9% or more, and further preferably 10 ° / ⁇ or more.
  • the average pore area is more preferably 0.5 or more, more preferably 0.5 xm 2 or more.
  • the porosity is preferably 23% or less, more preferably 20% or less, even more preferably 17% or less, particularly preferably 15% or less.
  • the average pore area is more preferably 0.95 zm 2 or less, and further preferably 0.90 ⁇ ⁇ 2 or less.
  • the blood outlet circuit of the dialyzer (outlet side from the pressure measurement point) is clamped with forceps and sealed. Pure water kept at 37 ° C is put into a pressurized tank, and while controlling the pressure with a regulator, the pure water is sent to the dialyzer kept in a 37 ° C constant temperature bath, and the flow rate of filtrate flowing out of the dialysate side is measured with a female cylinder. Measure in one.
  • TMP transmembrane pressure difference
  • TMP (Pi + Po) / 2
  • UFR (H) is the permeability of the hollow fiber membrane (mL / m 2 / hr / mmHg)
  • UFR (D) is the permeability of the dialyzer (mL / hr / mmHg)
  • A is the membrane area of the dialyzer (m 2 ).
  • the membrane area of the dialyzer is determined based on the inner diameter of the hollow fiber.
  • A n X ⁇ X d XL
  • n is the number of hollow fibers in the dialyzer
  • ⁇ is the pi
  • d is the inner diameter of the hollow fibers (m)
  • L is the effective length (m) of the hollow fibers in the dialyzer.
  • the dialysate side of a module consisting of about 10,000 hollow fiber membranes is filled with water and plugged. Feed dry air or nitrogen from the blood side at room temperature and pressurize at a rate of 0.5 MPa per minute
  • the pressure is increased, and the air pressure when the hollow fiber membrane is ruptured (burst) by pressurized air and bubbles are generated in the liquid filled on the dialysate side is defined as the burst pressure.
  • the film thickness is completely uniform.
  • the content of the hydrophilic polymer relative to the hydrophobic polymer was determined by X-ray photoelectron spectroscopy (ESCA method).
  • ESA method X-ray photoelectron spectroscopy
  • a measurement method using a polysulfone-based polymer as the hydrophobic polymer and polyvinylpyrrolidone (PVP) as the hydrophilic polymer will be exemplified.
  • One hollow fiber membrane was affixed to a sample stage, and measurement was performed by X-ray photoelectron spectroscopy (ESCA method).
  • the measurement conditions are as follows.
  • Photoelectron escape angle 45 °
  • Vacuum about 10- 7 Pa or less
  • the PVP content on the surface is calculated by the following equation (where the molecular weight of polybutylpyrrolidone is 111 and the molecular weight of polyethersulfone is 232). And the molecular weight of polysnolephone was 442).
  • the image is processed by image analysis processing software to determine the porosity of the outer surface of the hollow fiber membrane.
  • image The analysis processing software is measured using, for example, Image Pro Plus (Media Cybernetics, Inc.).
  • the captured image is subjected to an emphasis' filter operation so that holes and occlusions are identified. Thereafter, the pores are counted, and if a lower polymer chain can be seen inside the pores, the pores are combined and counted as one pore.
  • a dialysate with an endotoxin concentration of 200 EU / L is sent from the dialysate inlet of the module at a flow rate of 500 ml / min, and a dialysate containing endotoxin is filtered from the outside to the inside of the hollow fiber membrane at a filtration rate of 15 ml / min for 2 hours. Then, the filtered dialysate is stored from the outside of the hollow fiber membrane to the inside of the hollow fiber membrane, and the endotoxin concentration of the stored solution is measured. The endotoxin concentration is analyzed using Limulus ESII Test II (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and according to the method described in the instruction manual (gelling method).
  • a SK cutter cut the bundle with a 2 cm width in the longitudinal direction of the bundle of hollow fiber membranes so that the heat generated at the time of cutting does not cause the hollow fiber membranes to fuse together. While removing electricity from the ring-shaped hollow fiber membrane bundle (Keyence SJ-F020), slowly drop it on a paper surface on a desk and visually check whether or not a plurality of lumps are generated. At the time of visual inspection, it was categorized that the lump that was clearly formed by the fusion of the cut surface was not partially adhered. When the state of fusion is severe, it is preferable to appropriately select a blade used for cutting.
  • the water content (% by mass) can be calculated by the following equation by measuring the mass (a) of the hollow fiber membrane bundle before drying and the mass (b) of the hollow fiber membrane bundle after drying.
  • the film-forming solution is passed through a two-stage sintering filter of 15 ⁇ and 15 ⁇ in order, and then degassed through a tube-in orifice nozzle heated to 80 ° C as a hollow forming agent at -700 mmHg for 30 minutes in advance. It is discharged simultaneously with the treated 55% by mass DMAc aqueous solution, passes through a 550mm dry section that is shielded from the outside air by a spinning tube, then solidifies in a 25% by mass aqueous solution of DMAc at 60 ° C, and is rolled up in a wet state Raised.
  • the nozzle slit width of the used tube in orifice nozzle is 60 ⁇ m on average, the maximum 61 ⁇ m, the minimum 59 ⁇ m, the ratio of the maximum and minimum slit widths is 1.03, and the draft ratio of the film forming solution is 1.06. Also, during the spinning process, the hollow fiber membrane The rollers used had mirror-finished surfaces, and the guides all had satin-finished surfaces.
  • a polyethylene film having a satin-finished surface on the side of the hollow fiber bundle is wound around the bundle of about 10,000 hollow fiber membranes, cut into a length of 27 cm, and immersed in water at 80 ° C. Washed 4 times for X minutes. This was heated at 60 ° C for 3 hours in a ventilation dryer having a flow path in the longitudinal direction, and then dried at 30 ° C for 20 hours. Drying Start Force Drying was performed by inverting the direction of ventilation 180 degrees every hour until drying was completed. Thus, a dried hollow fiber membrane bundle was obtained.
  • the inner diameter of the obtained hollow fiber membrane was 200.1 ⁇ m
  • the film thickness was 28.5 ⁇ m
  • the water content was 2.4% by mass
  • the mass ratio of the hydrophilic polymer to the hydrophobic polymer was 3.1% by mass.
  • the hollow fiber membrane bundle was equally divided into ten pieces each of approximately 2.7 cm in the longitudinal direction, and the dried hollow fiber membrane lg was weighed from each part, and the method described in the standard test for approval of artificial kidney device manufacturing approval was performed. Extraction was performed according to the procedure, and the resulting extracts were measured for UV absorbance in the range of 220 to 350 nm. The results are shown in Tables 1 and 2. UV absorbance was stable at a low level at all sites, and the workability of module assembly was good without occurrence of partial sticking
  • a blood purifier was assembled using the obtained hollow fiber membrane, and a leak test was performed. As a result, no adhesion failure due to the adhesion between the hollow fibers was observed.
  • the blood purifier was filled with RO water, and irradiated with X- rays at an absorbed dose of 25 kGy to perform a crosslinking treatment.
  • the hollow fiber membrane was cut out from the blood purifier after irradiation with ⁇ -rays and subjected to an eluate test.
  • the elution amount of PVP was 4 ⁇ m, which was a problematic level.
  • the blood purifier is filled with pressurized air at a pressure of O. lMPa, and the pressure drop for 10 seconds is reduced.
  • Example 1 (Comparative Example 1) In Example 1, the drying of the hollow fiber membrane bundle was changed so that the drying was performed at 60 ° C for 20 hours using a ventilation dryer having a flow path in the longitudinal direction, and the ventilation direction was changed from only one direction.
  • a blood purifier was obtained in the same manner as in Example 1 except for the above. Tables 1 and 2 show the characteristics of the obtained hollow fiber membrane bundle and blood purifier.
  • the level of UV (220_350nm) absorbance of the hollow fiber membrane bundle obtained in this comparative example is high, and the fluctuation varies greatly depending on the sampling location.However, partial fixation occurs and the workability of module assembly is poor. Was.
  • Example 1 the hollow fiber membrane bundle was washed in the same manner as in Example 1 except that washing of the hollow fiber membrane bundle was stopped and the wet hollow fiber membrane bundle was changed to be dried in the same manner as in Comparative Example 1. A fiber bundle and a blood purifier were obtained. Tables 1 and 2 show the properties of the obtained hollow fiber membrane bundle and blood purifier.
  • the UV (220-350 nm) absorbance of the hollow fiber membrane bundle obtained in this comparative example is high, as in the case of comparative example 1, and is largely fluctuated depending on the sampling location, causing partial sticking. Sex worsened.
  • Polyethersulfone manufactured by Sumika Chemtex Co., Sumikaetaseru (R) 5200P
  • 17.5 mass 0/0 poly Bulle pyrrolidone
  • BASF Corp. Kollidon (R) K_90 poly Bulle pyrrolidone
  • DMAc74 mass% 5 mass% of water 50 Dissolved at ° C.
  • the pressure in the system was reduced to 500 mmHg using a vacuum pump, the system was immediately sealed and left for 20 minutes so that the solvent and the like would not evaporate and the composition of the film forming solution did not change. This operation was repeated three times to defoam the film forming solution.
  • the tube-in-orifice After passing the obtained film-forming solution through a two-stage filter of 15 ⁇ and 15 ⁇ , the tube-in-orifice is heated to 65 ° C and deaerated at _700 mmHg for 2 hours in advance as a hollow forming agent. 55 mass
  • the hollow fiber membrane pulled out of the coagulation bath was passed through a water washing tank at 85 ° C. for 45 seconds to remove the solvent and excess hydrophilic polymer, and then wound up.
  • the film was immersed and washed twice in a 40 vol% aqueous solution of isopropanol at 30 ° C. for 30 minutes, introduced into a microwave irradiation type drier, and dried under the following conditions. Under a reduced pressure of 7 KPa, microwave irradiation was performed for 30 minutes at a power of 1.5 KW, for 10 minutes at a power of 0.5 KW, and further for 8 minutes at a power of 0.2 KW, followed by drying. At this time, the maximum temperature reached on the surface of the hollow fiber membrane bundle was 65 ° C.
  • the roller used to change the yarn path during the spinning process used a mirror-finished surface
  • the fixed guide used a matte-finished surface.
  • the inner diameter of the obtained hollow fiber membrane was 199.9 ⁇ m, and the film thickness was 28.5 ⁇ m.
  • the water content was 1.6% by mass, and the mass ratio of the hydrophilic polymer to the hydrophobic polymer was 3.3% by mass.
  • the hollow fiber membrane bundle was divided into 10 pieces of approximately 2.7cm in the longitudinal direction, and the dried hollow fiber membranes lg were weighed from each part, and the method described in the standard test for approval of artificial kidney device manufacturing approval was performed. Extraction was performed according to the procedure, and the resulting extracts were measured for UV absorbance in the range of 220 to 350 nm. The results are shown in Tables 1 and 2. UV absorbance was stable at a low level at all sites, and the workability of module assembly was good without occurrence of partial sticking
  • a blood purifier was assembled.
  • the blood purifier was subjected to the subsequent analysis without performing a crosslinking treatment of the hydrophilic polymer.
  • the elution amount of PVP was as good as 5 ppm.
  • the tube-in-orifice heated at 45 ° C was used as a hollow forming agent.
  • the solution was discharged simultaneously with the aqueous solution of% DMAc, passed through an 80 mm air gap that was shielded from the outside air by a spinning tube, and then coagulated in water at 50 ° C.
  • the nozzle slit width of the tube-in-orifice nozzle used was 45 ⁇ on average, with a maximum of 45.5 zm, a minimum of 44.5 zm, a ratio of the maximum and minimum slit widths of 1.02, and a draft ratio of 1.06.
  • the hollow fiber membrane lifted from the coagulation bath was passed through a water washing tank at 85 ° C for 45 seconds to remove the solvent and excess hydrophilic polymer, and then wound up.
  • the obtained 10,000 hollow fiber membrane bundles were dried in air at 80 ° C without washing. Sticking and partial sticking were observed in the dried hollow fiber membrane bundle, and when assembling the blood purifier, the end adhesive resin did not enter between the hollow fiber membranes well, so that the blood purifier could not be assembled.
  • Polyethersulfone manufactured by Sumika Chemtex Co., Sumikaetaseru (R) 5200P
  • the pressure in the system was reduced to 1 500 mmHg using a vacuum pump, the system was immediately sealed and allowed to stand for 15 minutes so that the solvent and the like were volatilized and the composition of the film forming solution did not change. This operation was repeated three times to defoam the film forming solution.
  • a 30% by mass aqueous DMAc solution previously degassed at 1700 mmHg for 2 hours was used as a hollow forming agent through a tube-in orifice nozzle heated to 90 ° C.
  • the mixture was discharged simultaneously and passed through a dry section of 650 mm, which was cut off from the outside air by a spinning tube, and then coagulated in a DMAc aqueous solution with a concentration of 60 wt% and 70 ° C.
  • the tube orifice nos, nosle and nore slit width used are average ⁇ , maximum 110 zm, minimum 90 xm, maximum and minimum slit width ratios are 1.22, and draft ratio is 2.41. there were.
  • the obtained hollow fiber membrane was passed through a water washing tank at 40 ° C. for 45 seconds to remove the solvent and excess hydrophilic polymer, and then wound up in a wet state.
  • the film was introduced into a microwave irradiation type drier and dried under the following conditions. Under normal pressure, 1.5KW output for 20 minutes, 0.5KW output For 8 minutes, and further irradiated with microwaves at an output of 0.2 KW for 6 minutes, followed by drying. At this time, the maximum temperature reached on the surface of the hollow fiber membrane bundle was 98 ° C.
  • the inner diameter of the obtained hollow fiber membrane was 198.6 ⁇ m, and the film thickness was 33.7 ⁇ m.
  • the water content was 0.7% by mass, and the mass ratio of the hydrophilic polymer to the hydrophobic polymer was 3.5% by mass.
  • the UV (220_350nm) absorbance of the hollow fiber membrane bundle obtained in this comparative example was high in level, and the variation depending on the sampling location was large and light, but partial fixation occurred, and the workability of module assembly was poor. .
  • a blood purifier was assembled.
  • the blood purifier was filled with pure water and irradiated with 25 kGy ⁇ -rays to perform a crosslinking treatment.
  • the hollow fiber membrane was cut out from the blood purifier after y-ray irradiation and subjected to an eluate test.
  • the elution amount of PVP was 17 ppm. During drying, it was considered that the bundle temperature increased due to drying under normal pressure, and that the hollow fiber membrane was poorly washed.
  • the blood purifier was filled with pressurized air at a pressure of O. lMPa, and a pressure drop of 10 seconds was observed.
  • a module of 30 mmAq or less was used for the test.
  • 2 out of 30 modules showed a blood cell leak. It is considered that pinholes and / or tears occurred due to the small thickness deviation and the excessively large outer surface pore diameter.
  • the hollow fiber membrane pulled out of the coagulation bath was passed through a water washing tank at 85 ° C for 45 seconds to remove the solvent and excess hydrophilic polymer, and then rolled up. About 10,000 bundles of the hollow fiber membranes were immersed in pure water, and washed with an autoclave at 121 ° C for 1 hour.
  • the same polyethylene film as in Example 1 was wound around the washed hollow fiber membrane bundle, and dried in the same manner as in Example 1.
  • Rollers for changing the yarn path during the spinning process used mirror-finished rollers, and fixed guides used satin-finished surfaces.
  • the inner diameter of the obtained hollow fiber membrane was 201.5 / m, and the film thickness was 44.4 / m.
  • the water content was 2.3% by mass, and the mass ratio of the hydrophilic polymer to the hydrophobic polymer was 4.2% by mass.
  • a blood purifier was assembled.
  • the blood purifier was filled with RO water and irradiated with ⁇ -rays at an absorbed dose of 25 kGy to perform cross-linking treatment.
  • a hollow fiber membrane was cut out from the blood purifier after ⁇ -ray irradiation and subjected to an elution test.
  • the elution amount of PVP was 8 ppm, which was a problematic level.
  • the blood purifier was filled with pressurized air at a pressure of O. lMPa, and a pressure drop of 10 seconds was observed.
  • Polysulfone (Amoco P-1700) 17 mass 0 /. 6% by mass of polybutylpyrrolidone (K-60 manufactured by BASF), 01 ⁇ 8073% by mass, and 4% by mass of RO water were dissolved at 50 ° C. Then use a vacuum pump After the pressure in the system was reduced to -400 mmHg, the inside of the system was immediately sealed and left for 30 minutes so that the solvent and the like volatilized and the composition of the film forming solution did not change. This operation was repeated three times to defoam the film forming solution.
  • the hollow fiber membrane lifted from the coagulation bath was passed through a water washing tank at 85 ° C for 45 seconds to remove the solvent and excess hydrophilic polymer, and then rolled up. About 10,000 bundles of the hollow fiber membranes were immersed in pure water and washed in an autoclave at 121 ° C. for 1 hour. A polyethylene film was wound around the washed hollow fiber membrane bundle, and dried in the same manner as in Example 2.
  • the roller used to change the yarn path during the spinning process used a mirror-finished surface, and the fixed guide used a matte-finished surface.
  • the inner diameter of the obtained hollow fiber membrane was 201.2 ⁇ , and the film thickness was 43.8 ⁇ .
  • the water content was 1.7% by mass, and the mass ratio of the hydrophilic polymer to the hydrophobic polymer was 3.8% by mass.
  • a blood purifier was assembled.
  • the blood purifier was filled with RO water and irradiated with X- rays at an absorbed dose of 25 kGy to perform a crosslinking treatment.
  • a hollow fiber membrane was cut out from the blood purifier after y-ray irradiation and subjected to an elution test.
  • the elution amount of PVP was 8 ⁇ m, which was a problematic level.
  • the blood purifier was filled with pressurized air at a pressure of O.lMPa, and a pressure drop of 10 seconds was observed.
  • the polysulfone-based hollow fiber membrane of the present invention has high safety and stability of performance, and is excellent in module assemblability, and has high water permeability and is used for treatment of chronic renal failure. It is suitable for use as a hollow fiber type blood purifier by a type hemodialysis method. Further, according to the production method of the present invention, the above hollow fiber membrane can be produced economically and stably. The Therefore, it greatly contributes to the industry.

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Abstract

　本発明は、安全性や性能の安定性が高く、かつモジュール組み立て性に優れており、慢性腎不全の治療に用いる高透水性能を有するポリスルホン系中空糸膜およびその製造方法を提供する。本発明は、親水性高分子の中空糸膜からの溶出が１０ｐｐｍ以下であり、かつ中空糸膜外表面における該親水性高分子の含有率が２５～５０質量％であるポリスルホン系選択透過性中空糸膜を複数本束ねた中空糸膜束であって、該中空糸膜束を長手方向にほぼ等間隔に１０個に分割し、各分画につき透析型人工腎臓装置製造承認基準に定められた試験の抽出法によって得た抽出液について測定された波長範囲２２０−３５０ｎｍにおけるＵＶ吸光度の最大値がいずれも０．１０未満であり、かつ、各分画間での該最大値の最大と最小の差が０．０５以下であることを特徴とするポリスルホン系選択透過性中空糸膜束に関する。

Description

明 細 書
ポリスルホン系選択透過性中空糸膜束およびその製造方法
技術分野
[0001] 本特許出願は日本国特許出願第 2003— 410871号について優先権を主張するも のであり、ここに引用することによって、その全体が本明細書中へ組み込まれるものと する。
[0002] 本発明は、安全性や性能の安定性が高ぐかつモジュール組み立て性に優れ、特 に血液浄化器用に適したポリスルホン系選択透過性中空糸膜およびその製造方法 に関する。
背景技術
[0003] 腎不全治療などにおける血液浄化療法では、血液中の尿毒素、老廃物を除去する 目的で、天然素材であるセルロース、またその誘導体であるセルロースジアセテート 、セルローストリアセテート、合成高分子としてはポリスルホン、ポリメチルメタタリレート
、ポリアクリロニトリルなどの高分子を用レ、た透析膜や限外濾過膜を分離材として用い た血液透析器、血液濾過器あるいは血液透析濾過器などのモジュールが広く使用さ れている。特に中空糸型の膜を分離材として用いたモジュールは体外循環血液量の 低減、血中の物質除去効率の高さ、さらにモジュール生産時の生産性などの利点か ら透析器分野での重要度が高い。
[0004] 上記した膜素材の中で、透析技術の進歩に最も合致したものとして、透水性能の高 いポリスルホン系樹脂が注目されている。しかし、ポリスルホン単体で半透膜を作った 場合は、ポリスルホン系樹脂が疎水性であるために血液との親和性に乏しぐエアー ロック現象を起こしてしまうため、そのまま血液処理用などに用いることはできない。
[0005] 上記した課題の解決方法として、ポリスルホン系樹脂に親水性高分子を配合して製 膜し、膜に親水性を付与する方法が提案されている。例えば、ポリエチレングリコー ル等の多価アルコールを配合する方法が開示されている（例えば、特許文献 1、 2参 照）。
特許文献 1 :特開昭 61 - 232860号公報 特許文献 2：特開昭 58 - 114702号公報
[0006] また、ポリビュルピロリドンを配合する方法が開示されている（例えば、特許文献 3、 4参照）。
特許文献 3：特公平 5 - 54373号公報
特許文献 4：特公平 6 - 75667号公報
[0007] 上記した方法により、血液との親和性に関する上記課題は解決される。しかしなが ら、親水性高分子が膜力 溶出するという新たな問題が生じる。親水性高分子は、生 体からみれば異物であり、溶出量が多いと長期透析時に体内蓄積が起こり、副作用 や合併症の発生に繋がる。そのため、該親水性高分子の溶出量を低減させる技術 の確立が必要となる。
[0008] 上記した溶出量の評価方法としては、血漿の抽出力に近いといわれる 40%ェタノ ール水溶液を使用して抽出する方法 (エタノール抽出評価方法）、純水による抽出法 を用いた透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験法、同じく純水抽 出法ではあるが中空糸膜を溶媒に溶解して抽出する強制抽出法が知られている。
[0009] 例えば、上記のエタノール抽出評価方法に基づく溶出量の低減方法として、使用 する親水性高分子の分子量を高ぐかつ分子量分布をシャープにする方法や、親水 性高分子であるポリビニルピロリドンを部分架橋する方法が開示されている（例えば、 特許文献 5、 6参照）。
特許文献 5：特開 2000 - 300663号公報
特許文献 6：特開平 11 - 309355号公報
[0010] また、上記の透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験評価方法に 基づく溶出量の低減方法として、アルコール水溶液で洗浄する方法が開示されてレ、 る (例えば、特許文献 7参照）。
特許文献 7：特開平 10 - 244000号公報
[0011] さらに、上記の強制抽出法評価方法に基づく溶出量の低減方法として、親水性高 分子を架橋する方法が開示されている（例えば、特許文献 8、 9参照）。
特許文献 8：特開平 10 - 230148号公報
特許文献 9 :特開 2001 - 170171号公報 [0012] また、上記したような親水性高分子を用いた膜の親水化技術によれば、血液と接触 する膜内面だけでなぐ反対面である膜外面にも親水性高分子が存在するため、膜 外面も親水化され、その結果、透析液に含まれるエンドトキシン（内毒素）が血液側へ 浸入する可能性が高まる。このため、発熱等の副作用や、膜を乾燥させた際に膜外 表面に存在する親水性高分子が介在して中空糸膜同士力くっつく（固着する)ことに よる、モジュール組み立て性の悪化等の課題が引き起こされる。
[0013] 上記課題のうち、エンドトキシン（内毒素）が血液側へ浸入する課題に関しては、ェ ンドトキシンが分子中に疎水性部分を有するため疎水性材料へ吸着しやすい特性を 利用した方法が開示されている (例えば、特許文献 10参照)。
特許文献 10：特開 2000 - 254222号公幸
[0014] すなわち、同文献は、中空糸膜の外表面における疎水性高分子に対する親水性 高分子の比率を 5— 25%にする方法を開示する。確かに、該方法は、エンドトキシン の血液側への浸入を抑える方法としては好ましい。しかし、この特性を付与するには 、膜の外表面に存在する親水性高分子を洗浄により除去する必要があり、この洗浄 には多大の処理時間を要するため、経済的に不利である。例えば、同文献の実施例 では、 60°Cの温水によるシャワー洗浄および 110°Cの熱水による洗浄がそれぞれ 1 時間にわたって行われている。
また、膜の外表面に存在する親水性高分子量を低くすることは、エンドトキシンの血 液側への浸入を抑える点では好ましい。しかし、外表面の親水性が低くなるため、モ ジュール組み立て後に組み立てのために乾燥した中空糸膜束を湿潤状態に戻す際
、湿潤させるために用いる生理食塩水との馴染みが低くなるので、該湿潤操作の際 の空気の追い出し性であるプライミング性が低下するという課題の発生に繋がる。こ の点を改良する方法として、例えばグリセリン等の親水性化合物を配合する方法が 開示されている（例えば、特許文献 11、 12参照）。
特許文献 11 :特開平 2001 - 190934号公報
特許文献 12 :特許 3193262号公報
[0015] しかし、該方法では、親水性化合物が透析時の異物として働き、かつ該親水性化 合物は光劣化等の劣化を受けやすいため、モジュールの保存安定性等に悪影響を およぼす等の課題が生じる。また、モジュール組み立てにおいて、中空糸膜束をモ ジュールに固定する時に接着剤の接着阻害を引き起こすという課題もある。
[0016] 上記した、中空糸膜束を乾燥する時に発生する中空糸膜同士の固着を回避する 方法としては、膜の外表面の開孔率を 25%以上にする方法が開示されている（例え ば、特許文献 13参照）。確かに、該方法は固着を回避する方法としては好ましいが、 開孔率が高いために膜強度が低くなり、血液リーク等の課題を有する。
特許文献 13 :特開 2001 - 38170号公報
[0017] また、膜の外表面の開孔率ゃ孔面積を特定値化した方法が開示されている（例え ば、特許文献 14参照）。しかし、該方法により得られる膜は透水率が低いという課題 を有している。
特許文献 14 :特開 2000-140589号公報
[0018] 本発明者等は、上記した課題を解決すべく鋭意検討し、中空糸膜の外表面におけ る親水性高分子の存在割合や中空糸膜外表面の開孔率等を最適化することにより、 親水性高分子の溶出量、エンドトキシンの血液側への浸入阻止、モジュール組み立 て時のプライミング性低下の阻止および中空糸膜束を乾燥する時に発生する中空糸 膜同士の固着回避等の前記した課題が大幅に改善できることを見出して既に特許を 出願した (特許文献 15参照)。
特許文献 15 :特許第 3551971号公報
[0019] 中空糸膜束の乾燥をマイクロ波の照射により行う場合、平均含水率が 20— 70質量 %になる時点で、マイクロ波の照射の出力を低下させることが提案されている（特許 文献 16、 17、 18参照）。これらの文献には、具体的には、最初 30kW、次いで 21kW 程度の比較的高い出力で乾燥をすることが示されているものの、減圧下でマイクロ波 を照射するという手法は開示されていなレ、。また、通常の乾燥工程とマイクロ波を用 レ、ることも開示されているが（特許文献 17、 18参照）、マイクロ波の照射を減圧下で 行う手段を併用するとレ、う手法は全く示されてレ、なレ、。
特許文献 16 :特開 2003—175320号公報
特許文献 17 :特開 2003—175321号公報
特許文献 18 :特開 2003-175322号公報 [0020] し力 ながら、該方法のみでは上記した固着を十分に回避し得ず、中空糸膜束の 長さ方向での部分的な固着発生を完全に回避できないため、モジュール組立ての作 業性の低下が時々発生する。
[0021] 特許文献 19には、洗浄液で濡れた多量の中空繊維束を短時間で乾燥する方法と して、中空繊維束の一端力 加熱した乾燥ガスを供給して強制的に中空繊維内部を 通過させる中空繊維束の乾燥方法が開示されている。該方法により、短時間で中空 繊維束を乾燥することは可能であるが、中空繊維束の一端のみから加熱した乾燥ガ スを通風するため、通風入口付近の中空繊維構成材料が熱により劣化することがあ るし、通風入口付近と出口付近での乾燥速度に差が生じるため、中空繊維束の長さ 方向での含水率を均一にできないなどの問題があった。
特許文献 19：特開平 6 - 10208号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0022] そこで、本発明者らは、該課題の原因解明に関しても鋭意検討した結果、親水性 高分子の中空糸膜外表面の含有率 (存在割合）が中空糸膜束の長さ方向にぉレ、て 変動しており、該含有率の高い部分で部分的な固着が発生することを突き止めた。 本発明は、安全性や性能の安定性が高ぐかつモジュール組み立て性に優れ、特 に血液浄化器用に適したポリスルホン系選択透過性中空糸膜およびその製造方法 を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0023] 本発明は、親水性高分子の中空糸膜からの溶出が lOppm以下であり、かつ中空 糸膜外表面における該親水性高分子の含有率が 25— 50質量％であるポリスルホン 系選択透過性中空糸膜を複数本束ねた中空糸膜束であって、該中空糸膜束を長手 方向にほぼ等間隔に 10個に分割し、各分画につき透析型人工腎臓装置製造承認 基準に定められた試験の抽出法によって得た抽出液について測定された波長範囲 220_350nmにおける UV吸光度の最大値がいずれも 0. 10未満であり、かつ、各 分画間での該最大値の最大と最小の差が 0. 05以下であることを特徴とするポリスル ホン系選択透過性中空糸膜束に関する。 [0024] また、本発明は、中空糸膜束を通風乾燥するときの通風向きを、間隔をおいて交互 に逆転させることを特徴とするポリスルホン系選択透過性中空糸膜束の製造方法に 関する。
[0025] さらに、本発明は、中空糸膜束の乾燥を、減圧下でマイクロ波を照射して行うことを 特徴とするポリスルホン系選択透過性中空糸膜束の製造方法に関する。
発明の効果
[0026] 本発明のポリスルホン系中空糸膜は、安全性や性能の安定性が高ぐかつモジュ ール組み立て性に優れており、慢性腎不全の治療に用いる高透水性能を有する中 空糸型血液浄化用膜として好適であるいう利点がある。
また、本発明の製造方法により上記した中空糸膜を、経済的に、かつ安定して製造 できるという利点がある。
発明を実施するための最良の形態
[0027] 以下、本発明を詳細に説明する。
本発明に用いる中空糸膜は、親水性高分子を含有するポリスルホン系樹脂で構成 されているところに特徴を有する。本発明におけるポリスルホン系樹脂とは、スルホン 結合を有する樹脂の総称であり特に限定されないが、例を挙げると
[化 1]
Figure imgf000008_0001
で示される繰り返し単位をもつポリスルホン樹脂やポリエーテルスルホン樹脂がポリス ルホン系樹脂として広く市販されており、入手も容易なため好ましい。
本発明に用いられる親水性高分子としては、ポリスルホン系樹脂と溶液中でミクロな 相分離構造を形成するものが好ましい。例えばポリエチレングリコール、ポリビュルァ ルコール、カルボキシルメチルセルロース、ポリビュルピロリドン等を挙げることができ る。なかでも、安全性や経済性から、ポリビュルピロリドンを用いるのが好ましい実施 態様である。該ポリビュルピロリドンは、 N—ビュルピロリドンをビュル重合させた水溶 性の高分子化合物であり、 BASF社より「コリドン (R)」、 ISP社より「プラスドン (R)」、 第一工業製薬社より「ピッツコール (R)」の商品名で市販されており、それぞれ各種の 分子量の製品がある。親水性の付与効率の点からは低分子量のものが、一方、溶出 量を低くする点からは高分子量のものを用いるのが好適である力 最終製品の中空 糸膜束の要求特性に合わせて適宜選択するのが好ましレ、。単一の分子量のものを 用いてもよいし、分子量の異なる製品を 2種以上混合して用いてもよい。また、市販の 製品を精製し、例えば分子量分布をシャープにしたものを用いてもよい。
[0029] 本発明における疎水性高分子に対する親水性高分子の膜中の構成割合は、中空 糸膜に十分な親水性や高い含水率を付与できる範囲であればよい。疎水性高分子 に対する親水性高分子の質量割合は 1一 20質量％が好ましい。膜に十分な親水性 付与効果を与えるためには、該質量割合は、 1. 5質量％以上がより好ましぐ 2質量 %以上がさらに好ましぐ 2. 5質量％以上がよりさらに好ましい。一方、該質量割合が 多すぎると、親水性付与効果が飽和し、かつ親水性高分子の膜からの溶出量が増大 し、後述の親水性高分子の膜からの溶出量が lOppmを超える場合がある。したがつ て、より好ましくは 18質量％以下、さらに好ましくは 14質量％以下、よりさらに好ましく は 10質量％以下、特に好ましくは 8質量％以下である。
[0030] 本発明においては、前記のように、親水性高分子の中空糸膜からの溶出量は 10p pm以下であることが好ましい。該溶出量が lOppmを超えた場合は、この溶出する親 水性高分子による長期透析による副作用や合併症が起こる可能性がある。該特性を 満足させる方法は限定無く任意であるが、例えば、疎水性高分子に対する親水性高 分子の構成割合を上記した範囲とし、または中空糸膜の製膜条件を最適化する等に より達成できる。より好ましい親水性高分子の溶出量は 8ppm以下、さらに好ましくは 6ppm以下、よりさらに好ましくは 4ppm以下である。
[0031] さらに、親水性高分子を架橋することにより不溶化することが好ましい実施態様であ る。架橋方法や架橋度合い等は、特に限定されず任意である。例えば、架橋方法と しては、 γ線、電子線、熱、化学的架橋などが挙げられるが、中でも、開始剤などの 残留物が残らず、材料浸透性が高い点で、 γ線や電子線による架橋が好ましい。
[0032] 本発明における不溶化とは、架橋後の膜におけるジメチルホルムアミドに対する溶 解性をいう。すなわち、架橋後の膜 1. Ogをはかり取り、 100mlのジメチルホルムアミ ドに溶解し不溶分の有無を目視観察し判定される。
モジュールに液が充填されたモジュールの場合は、まず充填液を抜き、つぎに透 析液側流路に純水を 500mL/minで 5分間流した後、血液側流路に同じように純 水を 200mL/minで 5分間流す。最後に血液側から透析液側に膜を透過するように 200mL/minの純水を通液し洗浄処理を終了する。得られたモジュールより中空糸 膜を取り出し、フリーズドライしたものを不溶成分測定用サンプルとする。乾燥中空糸 膜モジュールの場合も、同様の洗浄処理を行レ、測定用サンプルとする。
[0033] 本発明においては、上記した親水性高分子の中空糸膜の外表面における含有率 は 25— 50質量％である。外表面の親水性高分子の含有率が 25質量％未満である と、膜全体、特に膜内表面の親水性高分子の含有率が低くなりすぎ、血液適合性や 透過性能の低下が起こる可能性がある。また乾燥膜の場合、プライミング性が低下す ること力 sある。
[0034] 血液透析器を血液浄化療法に使用する場合には、生理食塩水などを血液透析器 の中空糸膜内外部に流すことにより、湿潤化および泡抜きを行う必要がある。このプ ライミング操作において、中空糸膜の真円度や端部の潰れ、変形、膜素材の親水性 などが、プライミング性に影響を与えると考えられる。特に、疎水性高分子と親水性高 分子からなる中空糸膜を用いた乾燥膜モジュールの場合には、中空糸膜の親疎水 ノ ランスがプライミング性に大きく影響する。したがって、外表面における親水性高分 子の含有率は 27質量％以上がより好ましぐ 29質量％以上がさらに好ましぐ 31質 量％以上がよりさらに好ましい。
[0035] また、外表面の親水性高分子の含有率が 50質量％を超すと、透析液に含まれるェ ンドトキシン（内毒素）が血液側へ浸入する可能性が高まり、発熱等の副作用を引き 起こす可能性がある。また、膜を乾燥させた時に膜外表面に存在する親水性高分子 が介在し中空糸膜同士がくっつき（固着し)、モジュール組み立ての作業性が悪化す る等の課題を弓 Iき起こす可能性もある。したがって、該含有率は 47質量％以下がより 好ましぐ 43質量％以下がさらに好ましぐ 41質量％以下がよりさらに好ましい。
[0036] 中空糸膜の外表面における親水性高分子の含有率を上記した範囲にする方法と しては、例えば、疎水性高分子に対する親水性高分子の構成割合を前記した範囲と し、または、中空糸膜の製膜条件を最適化する等の方法が挙げられる。また、製膜さ れた中空糸膜を洗浄することも有効な方法である。製膜条件としては、ノズル出口の エアギャップ部の湿度調整、延伸条件、凝固浴の温度、凝固液中の溶媒と非溶媒と の組成比等の最適化が有効である。また、洗浄方法としては、温水洗浄、アルコール 洗浄および遠心洗浄等が有効である。該方法の中で、製膜条件としては、エアギヤッ プ部の湿度および外部凝固液中の溶媒と非溶媒との組成比の最適化が、洗浄方法 としてはアルコール洗浄が特に有効である。
[0037] エアギャップ部は外気を遮断するための部材で囲むことが好ましぐエアギャップ内 部の湿度は、紡糸原液組成とノズル温度、エアギャップ長、外部凝固浴の温度、組 成により調整することが好ましい。例えば、ポリエーテルスルホン/ポリビニルピロリド ン /ジメチノレアセトアミド /R07 = 10— 25/0. 5— 12. 5/52. 5— 89. 5/0— 1 0. 0からなる紡糸原液を 30— 60°Cのノズルから吐出し、 100— 1000mmのエアギヤ ップを通過させ、濃度 0— 70wt%、温度 50— 80°Cの外部凝固浴に導く場合、エアギ ヤップ部の絶対湿度は 0. 01-0. 3kgZkg乾燥空気となる。エアギャップ部の湿度 をこのような範囲に調整することで、外表面開孔率および外表面平均孔面積、外表 面親水性高分子含有率を適正な範囲にコントロールすることが可能となる。
[0038] 内部凝固液としては、 0— 80質量％のジメチルァセトアミド（DMAc)水溶液が好まし レ、。より好ましくは 15— 70質量0 /0、さらに好ましくは 25— 60質量0 /0、よりさらに好まし くは 30— 50質量％である。内部凝固液濃度が低すぎると、血液接触面の緻密層が 厚くなるため、溶質透過性が低下する可能性がある。また内部凝固液濃度が高すぎ ると、緻密層の形成が不完全になりやすぐ分画特性が低下する可能性がある。
[0039] 外部凝固液は 0— 50質量％の DMAc水溶液を使用することが好ましい。外部凝固 液濃度が高すぎる場合は、外表面開孔率および外表面平均孔面積が大きくなりすぎ 、透析使用時にエンドトキシンの血液側への逆流入が増大し、バースト圧の低下を起 こす可能性がある。したがって、外部凝固液濃度は、より好ましくは 40質量％以下、 さらに好ましくは 30質量％以下、よりさらに好ましくは 25質量％以下である。また、外 部凝固液濃度が低すぎる場合には、紡糸原液から持ち込まれる溶媒を希釈するため に大量の水を使用する必要があり、また廃液処理のためのコストが増大する。そのた め、外部凝固液濃度はより好ましくは 5質量％以上である。
[0040] 本発明の中空糸膜の製造において、完全に中空糸膜構造が固定される以前に、 実質的に延伸を掛けないことが好ましい。実質的に延伸を掛けないとは、ノズルから 吐出された紡糸原液に弛みや過度の緊張が生じないように紡糸工程中のローラー 速度をコントロールすることを意味する。吐出線速度/凝固浴第一ローラー速度比（ ドラフト比）は 0. 7— 1. 8が好ましい範囲である。前記比が 0. 7未満では、走行する 中空糸膜に弛みが生じることがあり生産性の低下に繋がることがあるので、ドラフト比 は 0. 8以上がより好ましぐ 0. 9以上がさらに好ましぐ 0. 95以上がよりさらに好まし レ、。ドラフト比が 1. 8を超える場合には、中空糸膜の緻密層が裂けるなど膜構造が破 壊されること力ある。そのため、ドラフト比は、より好ましくは 1. 7以下、さらに好ましく は 1. 6以下、よりさらに好ましくは 1. 5以下、特に好ましくは 1. 4以下である。ドラフト 比をこの範囲に調整することにより細孔の変形や破壊を防ぐことができ、膜孔への血 中タンパクの目詰まりを防ぎ経時的な性能安定性やシャープな分画特性を発現する ことが可能となる。
[0041] 水洗浴を通過した中空糸膜は、湿潤状態のまま総に卷き取り、 3, 000— 20， 000 本の束にする。ついで、得られた中空糸膜束を洗浄し、過剰の溶媒、親水性高分子 を除去する。中空糸膜束の洗浄方法として、本発明では、 70— 130°Cの熱水、また は室温一 50°C、 10— 40vol%のエタノールまたはイソプロパノール水溶液に中空糸 膜束を浸漬して処理することが好ましレ、。
(1)熱水洗浄の場合は、中空糸膜束を過剰の RO水に浸漬し 70— 90°Cで 15— 60分 処理した後、中空糸膜束を取り出し遠心脱水を行う。この操作を、 RO水を更新しなが ら 3、 4回繰り返して、洗浄処理を行う。
(2)加圧容器内の過剰の RO水に浸漬した中空糸膜束を、 121°Cで 2時間程度処理 する方法を採用することもできる。
(3)エタノールまたはイソプロパノール水溶液を使用する場合も、 (1)と同様の操作を 繰り返すことが好ましい。
(4)遠心洗浄器内に、中空糸膜束を放射状に配列し、回転中心から 40°C— 90°Cの 洗浄水をシャワー状に吹きつけながら 30分一 5時間遠心洗浄することも好ましい洗 浄方法である。
[0042] 前記洗浄方法を 2つ以上組み合わせて行ってもよい。いずれの方法においても、 処理温度が低すぎる場合には、洗浄回数を増やす等が必要となりコストアップに繋が ること力 Sある。また、処理温度が高すぎると親水性高分子の分解が加速し、逆に洗浄 効率が低下することがある。上記洗浄を行うことにより、外表面における親水性高分 子の含有率の適正化を行レ、、固着抑制や溶出物の量を減ずることが可能となる。
[0043] なお、上記した中空糸膜の外表面における親水性高分子の含有率は、後述のごと く表面濃度は ESCA法で測定し算出したものであり、中空糸膜の最表層部分 (表層 力もの深さ数 A—数十 A)の含有率の絶対値を求めたものである。通常は、 ESCA法 (最表層）では血液接触表面のような、いわゆる表面より深さが lOnm (100 A)程度 まで、親水性高分子の含有率を測定可能である。その程度の深さの範囲内のものを 対象として測定を行うことにより、本発明における上記の含有率を決定し得る。
[0044] 透析型人工腎臓装置製造承認基準を満たすためには、 UV (220_350nm)吸光 度の最大値が 0. 10未満であることが必須である。本発明の中空糸膜束においては 、該中空糸膜束を長手方向にほぼ等間隔に 10個に分割し、各分画につき透析型人 ェ腎臓装置製造承認基準に定められた試験の抽出法によって得た抽出液について 測定された波長範囲 220_350nmにおける UV吸光度の最大値がいずれも 0. 10未 満であり、かつ、各分画間での該最大値の最大と最小の差が 0. 05以下であることが 重要である。
[0045] ここで、透析型人工腎臓装置製造承認基準の溶出試験は、以下のように行われる 。すなわち、該中空糸膜束から任意に中空糸膜を取り出し、乾燥状態で lgをはかりと る。これに 100mlの R〇水をカロ免、 70。Cで 1時間キ由出を行う。 由出 ί夜の 220— 350η mの UV吸光度を測定する。 [0046] さらに、本発明においては、上記した抽出液における UV (220— 350nm)吸光度 の最大と最小の差が 0. 05以下であることが重要である。このことにより、固着に悪影 響を及ぼす、中空糸膜の外表面のポリビュルピロリドンの含有率の中空糸膜束の長 手方向の変動を抑制でき、前記した中空糸膜束の長さ方向において部分的に発生 する部分固着の課題を回避できる。したがって、 UV吸光度の最大値の最大と最小 の差は 0. 04以下がより好ましぐ 0. 03以下がさらに好ましぐ 0. 02以下がよりさらに 好ましい。
[0047] 中空糸膜からの抽出液の UV吸光度を上記した範囲に制御することで、前記した未 解決課題であった、中空糸膜束の長さ方向において部分的に発生する部分固着の 課題が解決できることを見出し、本発明を完成した。このことは、中空糸膜束からの親 水性高分子等の溶出量のバラツキの低減に繋がるので、この点からも好ましい。該 U V吸光度の最大値は、固着に影響を及ぼす外表面の親水性高分子の含有率が少な ぐかつ抽出される溶出物が存在しないという意味では、その下限値は 0であることが 好ましいが、本発明において UV吸光度の最大値は 0. 03以上 0. 1未満であること が好ましい。 0. 03に満たなくなると膜内表面の親水性高分子の含有率が十分では ないために、膜の濡れ性に乏しぐ膜性能を十分に発揮できない可能性がある。より 好ましくは 0. 04-0. 09、さらに好ましくは 0. 05-0. 08、最も好ましくは 0. 06— 0 . 07である。
[0048] UV (220— 350nm)吸光度を上記した範囲に制御するには、中空糸膜束の乾燥 条件が重要であり、具体的には、中空糸膜束の長さ方向の乾燥の均一化を図ること により達成することができる。本出願人らは当初、例えば特開平 6— 10208号公報に 開示されているように、エアを中空糸膜束の長手方向に、一方向から通風することに より中空糸膜束を乾燥させていた。しかし、この方法では、中空糸膜束のエア出口部 では吸光度の最大値は低いが、エアの入口部では最大値が 0. 10を超えるものがあ つた。この理由についてはよくわからなレ、が、エアを一定方向から通風して中空糸膜 束の乾燥を行うと、中空糸膜束のエア入口部から出口部に向かって順次乾燥が進行 するため、エア入口部では速く乾燥が終了し、エア出口部で遅れて乾燥が終了する 。すなわち、この乾燥速度の差により中空糸膜束の外表面のポリビニルピロリドンの モビリティーに違いが生じ、含有率、固着度合いに変動が生ずるものと推測する。ま た、中空糸膜束内の乾燥の不均一化により発生する親水性高分子の劣化の程度の 違いにより溶出量が変化する効果も加味されているものと推測する。
そこで本発明者等は、中空糸膜束の乾燥速度の均一化を図り、均等に乾燥させる ことを目的とし、乾燥時のエアの向きを定時毎 (例えば、 1時間毎や 30分毎）に 180 度反転しながら中空糸膜束の乾燥処理を行うことを検討した結果、本発明の中空糸 膜束を得ることができた。また、劣化による寄与を抑制する目的で、乾燥時の熱によ る酸化反応速度を抑制するために、乾燥器内温度および乾燥エアの温度を従来の 6 0°Cから 40°Cに低下させることや、乾燥時の雰囲気を窒素ガス等の不活性ガスを用 いることがより好ましい。
[0049] 乾燥器内の風量および風速は、中空糸膜束の量、総含水量に応じて通風乾燥器 を調整すればよいが、通常は風量が 0. 01— 5L/sec (中空糸膜束 1本)程度で足り る。通風媒体としては不活性ガスを用いるのが好ましいが、通常の空気を使用する場 合には、除湿したものを使用するのが好ましい。乾燥温度は 20— 80°Cであればよい 力 温度を高くすると、中空糸膜束の損傷を大きくし、乾燥が部分的にアンバランス になりがちであるから、常温から最高 60°C程度までにするのが好ましい。例えば、含 水率 200— 1000質量％の状態では、 60— 80°Cと比較的高い温度で乾燥可能であ るが、乾燥が進行し、例えば含水率が 1一 50質量％程度に低下するのに伴い、比較 的温度の低い、常温から最高 60°C程度の範囲において乾燥するのが好ましい。
[0050] 乾燥は、中空糸膜の中心部分および外周部分は勿論のこと、それを束ねた中空糸 膜束の中心部分および外周部分の含水率に較差がないように行うのが理想的である
。実際には中空糸膜、中空糸膜束の、中心部および外周部の含水率に、若干の差 が存在する。したがって、ここでレ、う中空糸膜束の「含水率」とは、中空糸膜束の中心 部、中間部および外周部などの何点かの含水率を算定の根拠にして、それら何点か の含水率の平均値を求めた平均含水率のことである。勿論それほどの精度を期待し ない場合には、中空糸膜束の水分総量を算定の根拠にすることも可能であるが、精 度が下がるという弊害がある。
そして、中空糸膜束の中心部、中間部および外周部などの含水率の較差が小さい とレ、うことは、品質のよい製品を造るための好ましい実施態様であるから、それを製造 する乾燥方法に技術的な配慮をする必要がある。例えば、通風媒体として、窒素ガス 、アルゴンガスなどの不活性ガスを使用する場合には、実質的に無酸素状態での乾 燥であるため親水性高分子の劣化分解が起こりにくぐ乾燥温度を高めることが可能 である。
[0051] 風量および乾燥温度は、中空糸膜束に含まれる水分総量により決まる。含水率が 高い場合、風量を例えば 0. 1— 5L/SeC (中空糸膜束 1本）と比較的高く設定し、温 度も 50— 80°Cと比較的高く設定する。乾燥が進行し、中空糸膜束の含水率が低くな つたら、風量を、例えば 0. lL/sec (中空糸膜束 1本）以下へ徐々に下げるという風 量調節を行い、一方で、温度もそれに連動させ徐々に常温に近づける乾燥方法を採 用することが、乾燥の工夫の一つである。
[0052] 中空糸膜束の中心部、中間部および外周部などの含水率の較差が小さいというこ とは、各部の乾燥を同時に均一に進行させた結果でもある。中空糸膜束を通風乾燥 するときに送風向きを交互に逆転させるということは、通風乾燥機における中空糸膜 束に対する送風の向きを 180度変えた方向から交互に変えて送風することである。 勿論、その送風方向の反転は、内容物である中空糸膜束それ自体を通風方向に対 して 180度交互に回転させるというように装置を工夫することによつても実現できる。 又、乾燥すべき中空糸膜束を固定し、送風装置に工夫を施して、通風方向を交互に 180度程度変えた方向から送風する方法も好ましく採用できる。
[0053] 送風手段に関しては特に限定されない。特に循環型送風乾燥機の場合には、内容 物の中空糸膜束それ自体を交互に 180度反転させるような装置が、設計上は勿論の こと、運転上も合理的に機能する。この一見ありふれたような、反転を含む本発明の 乾燥方法は、特に中空糸膜束という特殊な材料において、一束の部分固着を防ぐと レ、う品質管理において、汎用の材料の乾燥には見られなレ、、予期しえぬ効果を奏し 得たものである。
[0054] 乾燥における、通風の交互反転時間は、乾燥するための中空糸膜束の水分総量 および風速、風量、乾燥温度、空気の除湿程度などの要因により変わる性格のもの であるが、均一乾燥を求めるなら、送風方向をこまめに反転させることが好ましい。ェ 業的に実用上設定される風向反転時間は、乾燥開始後の含水率にも影響されるが、 例えば 60— 80°C程度の高温で、例えば 65。Cで 1一 4時間、 25— 60°Cにおレ、て、例 えば 30°C程度において 1一 20時間乾燥するという、総乾燥時間が 24時間という長い 時間を設定した場合に、 30— 60分程度の間隔で機械的に風向を反転させることが できる。水分総量が多い初期の乾燥段階において、例えば 60— 80°C程度の高温に おいて、 0. 1一 5LZsec (中空糸膜束 1本)程度の比較的風量が多い条件で乾燥す る場合には、最初に風の直接当たる部分の乾燥が比較的早いから、 10— 120分程 度の間隔で風向の反転を、 1一 5時間程度繰り返す。特に、最初の段階は 10— 40分 間隔で風向を反転させることが好ましい。中空糸膜束の中心部および外周部の含水 率の較差が少なくなり、安定してきたら、乾燥温度も徐々に 30°C程度の常温に近づ け、反転時間も 30— 90分程度の間隔で風向の反転を繰り返し、比較的長い 1一 24 時間程度の間、その風向の反転を繰り返せばよい。その際の風量および温度の切り 換えは、中空糸膜束の含水率を考慮して任意に決めることができる。それを定量的 に示せば、中空糸膜束の中心部および外周部の水分含有量を算定の根拠にした、 含水率が 50— 100質量％程度以下になったら、乾燥の状況を観察しながら適宜変 更すること力 Sできる。固定した時間間隔で機械的に風向反転時間を設定して、乾燥 を行うことができる。一方で、乾燥の進行の程度を観察しながら風向反転時間、総乾 燥時間を決めるという、状況判断や経験則に頼るような要素もある。
[0055] なお、本発明の含水率 (質量％)は、乾燥前の中空糸膜束の質量 (a)と、乾燥後の 中空糸膜束の質量 (b)を測定し、含水率 (質量％) = (a-b) X 100/bにより容易に 算定できる。
[0056] また、減圧下でマイクロ波を照射して乾燥するのも有効な手段の一つである。該乾 燥方法の乾燥条件としては、 20KPa以下の減圧下で出力 0. 1— 100KWのマイクロ 波を照射することが好ましい実施態様である。また、該マイクロ波の周波数は 1, 000 一 5， 000MHzであり、乾燥処理中の中空糸膜束の最高到達温度が 90°C以下であ ることが好ましレ、実施態様である。
[0057] 減圧度については、マイクロ波の出力、中空糸膜束の有する総含水率および中空 糸膜束の本数により適宜設定すればよいが、乾燥中の中空糸膜束の温度上昇を防 ぐため、減圧度は好ましくは 20kPa以下、より好ましくは 15kPa以下、さらに好ましくは lOkPa以下で行う。減圧が不十分だと水分蒸発効率が低下するばかりでなぐ中空 糸膜を形成するポリマーの温度が上昇してしまい、特に親水性高分子が熱劣化'分 解する可能性がある。また、減圧度は高い方が温度上昇抑制と乾燥効率を高める意 味で好ましいが、装置の密閉度を維持するためにかかるコストが高くなるので 0. 1 kPa以上が好ましレ、。より好ましくは 0. 25kPa以上、さらに好ましくは 0. 4kPa以上であ る。
[0058] 乾燥時間短縮を考慮するとマイクロ波の出力は高い方が好ましいが、例えば親水 性高分子を含有する中空糸膜では、過乾燥や過加熱による親水性高分子の劣化、 分解や、使用時の濡れ性低下が起こるなどの問題があるため、出力はあまり上げな いのが好ましい。また 0. lkW未満の出力でも中空糸膜束を乾燥することは可能であ る力 乾燥時間が伸びることによる処理量低下の問題が起こる可能性がある。減圧度 とマイクロ波出力の組合せの最適値は、中空糸膜束の保有水分量および中空糸膜 束の処理本数により異なるものであって、試行錯誤のうえ適宜設定値を求めるのが好 ましい。
[0059] 例えば、本発明の乾燥条件を実施する一応の目安として、中空糸膜 1本当たり 50g の水分を有する中空糸膜束を 20本乾燥する場合、総含水率は 50g X 20本 = 1 , 00 0gとなり、この時のマイクロ波の出力は 1. 5kW、減圧度は 5kPaが適当である。
[0060] より好ましいマイクロ波出力は 0. 1— 80kW、さらに好ましいマイクロ波出力は 0. 1 一 60kWであり、よりさらに好ましいマイクロ波出力は 0. 1— 20kWである。中空糸膜 束の品質に重点を置けば、 0. 1一 20kPaの減圧下で 12kW以下の出力でマイクロ 波を照射することが特に好ましい。マイクロ波の出力は、例えば、中空糸膜の総数と 総含水量により決まるが、いきなり高出力のマイクロ波を照射すると、短時間で乾燥 が終了するが、中空糸膜が部分的に変性することがあり、縮れのような変形を起こす ことがある。
[0061] マイクロ波を使用して乾燥する際に、例えば、中空糸膜に保水剤のようなものを用 レ、ると、通常、高出力での乾燥は保水剤の飛散する原因となると考えられていた。し 力もこれに減圧下の条件を伴った場合に想定される中空糸膜への悪影響を考えれ ば、従来、減圧下でマイクロ波を照射することなど考えられなかった。
本発明において、減圧下でマイクロ波を照射するということは、 60°C以下、或いは 4 0°C以下というような比較的温度が低い状態においても水性液体の蒸発が活発となり 、しかも減圧状態は、中空糸膜束の中間部および中心部に至るまで等しく作用する ため、その分低出力マイクロ波により対処できることを意味する。従って、高出力マイ クロ波による影響および高温度による影響からポリビュルピロリドンの劣化や中空糸 膜の変形等の中空糸膜の損傷を著しく防ぐという二重の効果を奏することになる。こ のような本発明の作用効果および技術的意義は、中空糸膜束の品質管理および乾 燥という特殊な技術分野においてのみ発揮される特有のものであり、先行技術からは 示唆されるものではない。
[0062] 本発明においては、減圧下でマイクロ波により乾燥が行われる。この際、マイクロ波 の出力を一定とした一段乾燥を行うことが可能であるが、別の実施態様として、乾燥 の進行に応じて、マイクロ波の出力を順次段階的に下げる、いわゆる多段乾燥も好ま しい態様として包含する。そこで、多段乾燥の意義を以下に説明する。
[0063] 減圧下で、しかも 30— 90°C程度の比較的低い温度で、マイクロ波を用いて乾燥す る場合、中空糸膜束の乾燥の進み具合に合わせて、マイクロ波の出力を順次下げて いくという多段乾燥方法が優れている。多段乾燥方法を実施するに際し、減圧の程 度、温度、マイクロ波の出力および照射時間は、乾燥すべき中空糸膜の総量、工業 的に許容できる適正な乾燥時間などを考慮して決定される。
[0064] 多段乾燥は、任意に何段でも設定可能だが、例えば 2— 6段の範囲、とりわけ生産 性を考慮すれば 2— 3段乾燥にするのが適当である。中空糸膜束に含まれる水分の 総量にもよる力 総水分量が比較的多い場合、例えば、 90°C以下の温度、 5— 20k Pa程度の減圧下で、一段目を 30— lOOkWの範囲で、二段目を 10— 30kWの範囲 で、三段目を 0. 1— 10kWの範囲で、とレ、うようにマイクロ波照射時間を加味して決 めることができる。マイクロ波の出力を、例えば、含水率の高い初期段階で 90kW、最 終段階で 0. lkWのように、出力の較差が大きい場合には、その出力を下げる段数を 例えば 4一 8段と多くすればよい。
[0065] 本発明においては、減圧という手段を採用するため、比較的マイクロ波の出力を下 げた状態でも適切に乾燥できるという利点がある。例えば、一段目は 10— 20kWの マイクロ波により 10— 100分程度、二段目は 3— 10kW程度で 5— 80分程度、三段 目は 0. 1— 3kW程度で 1一 60分程度という段階で乾燥する。各段のマイクロ波の出 力および照射時間は、中空糸膜に含まれる水分の総量の減り具合に連動して下げ てレ、くことが好ましい。この乾燥方法は、中空糸膜束に非常に温和な乾燥方法であり 、前掲の特許文献 16— 18の先行技術においては期待できないことから、本発明の 作用効果を有意にしている。
[0066] 本発明の別の態様において、中空糸膜束の含水率が 400質量％以下の場合には 、 12kW以下の低出力マイクロ波による照射が優れている場合がある。例えば、中空 糸膜束総量の水分量が 1一 7kg程度の場合には、 80°C以下、好ましくは 60°C以下 の温度で、 3— lOkPa程度の減圧下、 12kW以下の出力、例えば 1一 5kW程度の出 力のマイクロ波で 10— 240分、 0. 5— lkWのマイクロ波で 1一 240分、 0. 1一 0. 5k Wのマイクロ波で 1一 240分照射するという、乾燥の程度に応じてマイクロ波の照射 出力および照射時間を調整する方法を採用することにより、乾燥が均一に行われる。
[0067] 減圧度は各段において、 0. 1— 20kPaという条件が好ましく設定される。しかし、中 空糸膜の含水率の比較的多い一段目を、比較的高い減圧度（例えば 0. 1— 5kPa) 、高出力のマイクロ波（例えば 10— 20kW)で行い、二段目および三段目を、一段目 よりやや高レ、減圧度（例えば 5— 2 OkPa)で比較的低出力のマイクロ波（例えば 0. 1 一 5kW)を照射するなどのように、各段の減圧度とマイクロ波の出力を状況に応じて 適正に調整することは、中空糸膜束の含水率の低下の推移を考慮して任意に行い 得る。各段において、減圧度を変える操作は、本発明の減圧下でマイクロ波を照射 する意義をさらに大きくする。勿論、マイクロ波照射装置内におけるマイクロ波の均一 な照射および排気には常時配慮する必要がある。
[0068] 中空糸膜束の乾燥を、減圧下でマイクロ波を照射して行うことと、通風向きを交互に 逆転する乾燥方法を併用することも、乾燥において工程が煩雑にはなるが、有効な 乾燥方法である。マイクロ波照射方法および通風交互逆転方法も、一長一短があり、 高度の品質が求められる場合に、これらを併用することができる。例えば、最初の段 階で通風交互逆転方法を採用し、含水率が 20— 60質量％程度となった後に、次の 段階で、減圧下でマイクロ波を照射して乾燥することができる。この場合、マイクロ波 を照射して所定の乾燥を行い、次に通風向きを交互に逆転する乾燥方法を併用する こともできる。これらは、乾燥により製造される中空糸膜の品質、特に中空糸膜におけ る長さ方向において部分固着のないポリスルホン系選択透過性中空糸膜束の品質 を考慮して決めることができる。これらの乾燥方法を同時に行うこともできるが、装置 の煩雑さ、複雑さ、価格の高騰などの不利な点があるため実用的ではない。しかし、 遠赤外線等の有効な加熱方法を併用することは、本発明の乾燥方法の範囲に包含 される。
[0069] 乾燥中の中空糸膜束の最高到達温度は、中空糸膜束を保護するフィルム側面に 不可逆性のサーモラベルを貼り付けて乾燥を行い、乾燥後に取り出して表示を確認 することにより測定することができる。この時、乾燥中の中空糸膜束の最高到達温度 は 90°C以下、より好ましくは 80°C以下、さらに好ましくは 70°C以下に抑えることが好 ましい。最高到達温度が 90°Cを超えると、膜構造が変化しやすくなり性能低下や酸 化劣下を起こしてしまう場合がある。特に親水性高分子を含有する中空糸膜では、 熱による親水性高分子の分解等が起こりやすいので、温度上昇をできるだけ防ぐ必 要がある。減圧度とマイクロ波出力の最適化、並びに断続的な照射によって、温度上 昇を防ぐことができる。また、乾燥温度は低い方が好ましいが、減圧度の維持コスト、 乾燥時間短縮の面より 30°C以上が好ましい。
[0070] マイクロ波の照射周波数は、中空糸膜束への照射斑の抑制や、細孔内の水を細孔 より押出す効果などを考慮すると、 1， 000— 5, 000MHzが好ましレ、。より好ましくは 1， 500—4, OOOMHz、さらに好ましくは 2, 000— 3， 000MHzである。
[0071] 本発明においては、中空糸膜束を均一に加熱し乾燥することが重要である。上記し たマイクロ波による乾燥においては、マイクロ波の発生時に付随発生する反射波によ る不均一加熱が起こるので、該反射波による不均一加熱を低減する手段を講じること が好ましい。該手段は限定されず任意であるが、例えば、特開 2000—340356号公 報に開示されている、オーブン中に反射板を設けて反射波を反射させ加熱の均一化 を行う方法が好ましレ、実施態様の一つである。
[0072] 上記した方法を採用することにより、中空糸膜表面に存在する水分が速やかに、か つ均一に除去されると共に、過乾燥等による親水性高分子の劣化が抑制され、固着 に影響を及ぼす親水性高分子の外表面含有率が均一化されるものと推察している。 従って、前記した均一加熱のための手段を取り入れることは、本発明の効果を効率 的に発現するために極めて重要である。
[0073] 上記した達成手段はあくまでも例示であり、これらの方法に限定されない。また、乾 燥条件以外の方法によって達成することも排除されない。
本発明において、実質的に乾燥状態であるとは、中空糸膜束の含水率が 1質量％ 以上 5質量％以下のことを指す。
[0074] 本発明の中空糸膜束は、前記したような特性を有しているので、血液浄化器用に 好適に用い得る。
上記した血液浄化器用として用いる場合、中空糸膜束のバースト圧が 0. 5MPa以 上で、かっ血液浄化器の透水率が 150ml/m2/hr/mmHg以上であること好まし い実施態様である。バースト圧が 0. 5MPa未満では血液リークに繋がる潜在的な欠 陥を検知することができず、血液浄化器用に使用した場合の安全性に対する信頼性 が低くなり得る。また、透水率が 150ml/m2/hr/mmHg未満では透析効率が低 下し得る。透析効率を上げるためには細孔径を大きくしたり、細孔数を増やしたりする 力 そうすると膜強度が低下したり欠陥ができるといった問題が生じやすくなる。しか し、本発明の中空糸膜では、外表面の孔径を最適化することにより支持層部分の空 隙率を最適化し、溶質透過抵抗と膜強度をバランスさせたものである。より好ましい透 水率の範囲は 200mlZm2Zhr/mmHg以上、さらに好ましくは 300ml/m2/hr ZmmHg以上、特に好ましくは 400mlZm2ZhrZmmHg以上、最も好ましくは 500 mlZm2Zhr/mmHg以上である。また、透水率が高すぎる場合、血液透析時の除 水コントロールがしにくくなるため、 2000mlZm2/hrZmmHg以下が好ましレ、。より 好ましくは 1800mlZm2Zhr/mmHg以下、さらに好ましくは 1500ml/m2Zhr/ mmHg以下、よりさらに好ましくは 1300ml/m2/hr/mmHg以下、特に好ましくは 1000ml/m2/hr/mmHg以下である。
[0075] 本発明者らは、血液浄化器に用いられる中空糸膜の物理的性質を検討した。通常 、血液浄化に用いるモジュールは、製品となる最終段階で、中空糸やモジュールの 欠陥を確認するため、中空糸内部あるいは外部をエアによって加圧するリークテスト を行う。加圧エアによってリークが検出されたときには、モジュールは不良品として、 廃棄あるいは欠陥を修復する作業がなされる。このリークテストのエア圧力は血液透 析器の保証耐圧（通常 500mmHg)の数倍であることが多い。し力 ながら、特に高い 透水性を持つ中空糸型血液浄化膜の場合、通常の加圧リークテストで検出できない 中空糸の微小な傷、つぶれ、裂け目などが、リークテスト後の製造工程（主に滅菌や 梱包）、輸送工程、あるいは臨床現場での取り扱レ、（開梱や、プライミングなど）時に、 中空糸の切断やピンホールの発生につながり、ひいては治療時に血液がリークする 等のトラブルの元になつていることを本発明者らは見出した。上記事象に関して鋭意 検討したところ、臨床使用時の中空糸の切断やピンホールの発生につながる潜在的 な糸の欠陥は、通常の加圧エアーリークテストにおける圧力では検出することができ ず、より高い圧力が必要であり、また中空糸膜の偏肉発生を抑えることが、上記した 潜在的な欠陥の発生抑制に対して有効であることを見出し、本発明に至った。
[0076] 本発明におけるバースト圧とは、中空糸をモジュールにしてからの中空糸膜の耐圧 性能の指標であって、中空糸膜内側を気体で加圧し、加圧圧力を徐々に上げていき 、中空糸が内部圧に耐えきれずに破裂 (バースト）したときの圧力である。バースト圧 は高いほど使用時の中空糸膜の切断やピンホールの発生が少なくなるので、 0. 5M Pa以上が好ましぐ 0. 55MPa以上がさらに好ましぐ 0. 6MPa以上がよりさらに好ま しレ、。バースト圧が 0. 5MPa未満では潜在的な欠陥を有している可能性がある。また 、バースト圧は高いほど好ましいが、バースト圧を高めることを主眼に置き、膜厚を上 げたり、空隙率を下げすぎると所望の膜性能を得ることができなくなることがある。した がって、血液透析膜として仕上げる場合には、バースト圧は 2. OMPa以下が好まし レ、。より好ましくは、 1. 7MPa未満、さらに好ましくは 1. 5MPa未満、よりさらに好まし くは 1. 3MPa未満、特に好ましくは 1. OMPa未満である。
[0077] また、中空糸膜モジュール中の 100本の中空糸膜断面を観察した際の膜厚の偏り である偏肉度は 0. 6以上であるのが好ましい。 100本の中空糸に 1本でも偏肉度 0. 6未満の中空糸膜が含まれると、その中空糸膜が臨床使用時のリーク原因となる可 能性があるので、本発明の偏肉度は平均値でなぐ 100本の最小値を表す。偏肉度 は高い方が、膜の均一性が増し、潜在欠陥の発生が抑えられバースト圧が向上する ので、より好ましくは 0. 7以上、さらに好ましくは 0. 8以上、よりさらに好ましくは 0. 85 以上である。偏肉度が低すぎると、潜在欠陥が顕在化しやす 前記バースト圧が低 くなり、血液リークを起こすことがある。
[0078] 偏肉度を 0. 6以上にするためには、例えば、製膜溶液の吐出口であるノズノレのスリ ット幅を厳密に均一にすることが好ましい。中空糸膜の紡糸ノズルは、一般的に、紡 糸原液を吐出する環状部と、その内側に中空形成剤となる芯液吐出孔を有するチュ 一ブインオリフィス型ノズルが用いられる。スリット幅とは、前記紡糸原液を吐出する外 側環状部の幅を指す。このスリット幅のばらつきを小さくすることにより、紡糸された中 空糸膜の偏肉を減らすことができる。具体的には、スリット幅の最大値と最小値の比を 1. 00以上 1. 11以下とし、最大値と最小値の差を 10 μ ΐη以下とすることが好ましぐ 7 μ ΐη以下とすることがより好ましぐさらに好ましくは 5 / m以下、よりさらに好ましくは 3 x m以下である。また、ノズノレ温度を最適化することも有効であり、ノズル温度は 20 一 100°Cが好ましい。ノズノレ温度が 20°C未満では室温の影響を受けやすくなりノズ ル温度が安定せず、紡糸原液の吐出斑が起こることがある。そのため、ノズル温度は 30°C以上がより好ましぐ 35°C以上がさらに好ましぐ 40°C以上がよりさらに好ましい 。またノズノレ温度が 100°Cを超えると、紡糸原液の粘度が下がりすぎ吐出が安定せ ず、または親水性高分子の熱劣化 ·分解が進行する可能性がある。よって、ノズル温 度は、より好ましくは 90°C以下、さらに好ましくは 80°C以下、よりさらに好ましくは 70 °C以下である。
[0079] さらに、バースト圧を高くする方策として、中空糸膜表面の傷や異物および気泡の 混入を少なくし潜在的な欠陥を低減することも有効である。傷発生を低減させる方法 としては、中空糸膜の製造工程のローラーやガイドの材質や表面粗度を最適化する こと等が有効である。また、モジュールを組み立てる際、中空糸膜束をモジュール容 器に挿入する時に容器と中空糸膜との接触あるいは中空糸膜同士のこすれが少なく なるような工夫をする等も有効である。本発明では、使用するローラーは中空糸膜が スリップして中空糸膜表面に傷が付くのを防止するため、表面が鏡面加工されたもの を使用するのが好ましい。また、使用するガイドは、中空糸膜との接触抵抗をできる だけ避けるため、表面が梨地加工されたものやローレット加工されたものであることが 好ましい。中空糸膜束をモジュール容器に挿入する際には、中空糸膜束を直接モジ ユール容器に揷入するのではなぐ中空糸膜との接触面が、例えば、エンボス加工さ れたフィルムを卷いた中空糸膜束をモジュール容器に揷入し、その後に、フィルムの みをモジュール容器から抜き取る方法を用いるのが好ましレ、。
[0080] 中空糸膜への異物の混入を抑える方法としては、異物の少ない原料を用いる方法 や、製膜用の紡糸原液をろ過し異物を低減する方法等が有効である。本発明では、 中空糸膜の膜厚よりも小さな孔径を有するフィルターを用いて紡糸原液をろ過するの が好ましい。具体的には、均一溶解した紡糸原液を、溶解タンクからノズノレまで導く 間に設けられた孔径 10— 50 μ mの焼結フィルターを通過させる。ろ過処理は少なく とも 1回行えばよいが、ろ過処理を何段階かに分けて行う場合は、後段になるに従い フィルターの孔径を小さくするの力 S、ろ過効率およびフィルター寿命を延ばすために 好ましい。フィルターの孔径は 10— 45 /i mがより好ましぐ 10— 40 μ πιがさらに好ま しい。フィルタ一孔径が小さすぎると背圧が上昇し、定量性が落ちることがある。
[0081] また、気泡混入を抑える方法としては、製膜用のポリマー溶液の脱泡を行うのが有 効である。紡糸原液の粘度にもよるが、静置脱泡や減圧脱泡を用いることができる。 溶解タンク内を- 100—- 750mmHgに減圧した後、タンク内を密閉し 5分一 30分間 静置する。この操作を数回繰り返し、脱泡処理を行う。減圧度が低すぎる場合には、 脱泡の回数を増やす必要があるため処理に長時間を要することがある。また減圧度 が高すぎると、系の密閉度を上げるためのコストが高くなることがある。トータルの処理 時間は 5分一 5時間とするのが好ましい。処理時間が長すぎると、減圧の効果により 親水性高分子が分解、劣ィヒすることがある。処理時間が短すぎると脱泡の効果が不 十分になることがある。
[0082] また、本発明においては、中空糸膜外表面の開孔率が 8— 25%であることや、中 空糸膜外表面における開孔部の平均孔面積が 0. 3- 1. 0 x m2であることが、前記 した特性を付与するために有効であり好ましい。開孔率ゃ平均孔面積が小さすぎる 場合には、透水率が低下する可能性がある。また、膜を乾燥させる際、膜外表面に 存在する親水性高分子が介在し中空糸膜同士が固着し、モジュール組み立て性が 悪化する等の課題を引き起こす可能性がある。そのため、開孔率は 9%以上がより好 ましぐ 10°/ο以上がさらに好ましい。
また、平均孔面積は 0. 以上がより好まし 0. 5 x m2以上がさらに好ましぐ
0. 6 x m2以上がよりさらに好ましい。逆に開孔率ゃ平均孔面積が大きすぎる場合に は、中空糸膜の空隙率が高くなりすぎ、バースト圧が低下することがある。そのため、 開孔率は 23%以下がより好まし 20%以下がさらに好ましぐ 17%以下がよりさら に好ましぐ特に好ましくは 15%以下である。また、平均孔面積は 0. 95 z m2以下が より好ましく、 0. 90 μ ΐη2以下がさらに好ましい。
実施例
[0083] 以下、本発明の有効性を実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定され るものではない。なお、以下の実施例における物性の評価方法は以下の通りである。
[0084] 1.透水率
透析器の血液出口部回路 (圧力測定点よりも出口側）を鉗子で挟んで封止する。 37 °Cに保温した純水を加圧タンクに入れ、レギュレーターにより圧力を制御しながら、 37 °C恒温槽で保温した透析器へ純水を送り、透析液側から流出した濾液流量をメスシ リンダ一で測定する。膜間圧力差 (TMP)は
TMP= (Pi + Po) /2
[ここで Piは透析器入り口側圧力、 Poは透析器出口側圧力である]
とする。 TMPを 4点変化させ濾過流量を測定し、それらの関係の傾きから透水率 (mL /hr/mmHg)を算出する。このとき TMPと濾過流量の相関係数は 0.999以上でなくて はならない。また回路による圧力損失誤差を少なくするために、 TMPは lOOmmHg以 下の範囲で測定する。中空糸膜の透水率は膜面積と透析器の透水率から算出する
UFR (H) =UFR (D) /A
[ここで UFR (H)は中空糸膜の透水率（mL/m2/hr/mmHg)、 UFR (D)は透析器の 透水率 (mL/hr/mmHg)、 Aは透析器の膜面積 (m2)である。 ]
[0085] 2.膜面積の計算
透析器の膜面積は、中空糸の内径基準として求める。 A = n X π X d X L
[ここで、 nは透析器内の中空糸本数、 πは円周率、 dは中空糸の内径 (m)、 Lは透析 器内の中空糸の有効長 (m)である。 ]
[0086] 3.バースト圧
約 10000本の中空糸膜よりなるモジュールの透析液側を水で満たし栓をする。血液 側から室温で乾燥空気または窒素を送り込み 1分間に 0.5MPaの割合で加圧していく
。圧力を上昇させ、中空糸膜が加圧空気によって破裂 (バースト）し、透析液側に満 たした液に気泡が発生した時の空気圧をバースト圧とする。
[0087] 4.偏肉度
中空糸 100本の断面を 200倍の投影機で観察する。一視野中、最も膜厚差がある一 本の糸断面にっレ、て、最も厚レ、部分と最も薄レ、部分の厚さを測定する。
偏肉度 =最薄部厚さ/最厚部厚さ
偏肉度 = 1で膜厚が完璧に均一となる。
[0088] 5.親水性高分子の溶出量
親水性高分子としてポリビュルピロリドンを用いた場合の測定法を例示する。
<乾燥中空糸膜モジュール >
モジュールの透析液側流路に生理食塩水を 500mL/minで 5分間通液し、っレ、で 血液側流路に 200mLZminで通液する。その後血液側から透析液側に 200mLZ minでろ過をかけながら 3分間通液する。
<湿潤中空糸膜モジュール >
モジュール充填液を抜き出した後、乾燥中空糸膜モジュ一ルと同じ処理操作を行う 上記プライミング処理を行った中空糸膜モジュールを用いて、透析型人工腎臓装 置製造基準に定められた方法で抽出し、該抽出液中のポリビニルピロリドンを比色法 で定量する。
すなわち、中空糸膜 lgに純水 100mlをカ卩え、 70°Cで 1時間抽出する。得られた抽 出液 2. 5ml, 0. 2モルクェン酸水溶液 1. 25ml, 0. 006規定のヨウ素水溶液 0. 5m 1をよく混合し、室温で 10分間放置した後に、 470nmでの吸光度を測定する。定量 は標品のポリビュルピロリドンを用いて上記方法に従い測定することにより求めた検 量線にて行う。
[0089] 6.親水性高分子の外表面における含有率
親水性高分子の疎水性高分子に対する含有率は、 X線光電子分光法 (ESCA法） で求めた。疎水性高分子としてポリスルホン系高分子を、親水性高分子としてポリビ ニルピロリドン (PVP)を用いた場合の測定法を例示する。
中空糸膜 1本を試料台に貼り付けて X線光電子分光法 (ESCA法)での測定を行つ た。測定条件は次に示す通りである。
測定装置：アルバック'フアイ ESCA5800
励起 X線： MgKa線
X線出力： 14kV, 25mA
光電子脱出角度: 45°
分析径： 400μηι
パスエネルギー： 29· 35eV
分解能： 0.125eV/step
真空度:約 10— 7Pa以下
窒素の測定値 (N)と硫黄の測定値（S)から、次の式により表面での PVP含有率を算 出する（ここで、ポリビュルピロリドンの分子量を 111、ポリエーテルスルホンの分子量 を 232、ポリスノレホンの分子量を 442とした）。
< PVP添カロ PES膜の場合 >
PVP含有率 (Hpvp) [質量％]
= 100X (NX 111) / (NX 111 + SX 232)
く PVP添加 PSf膜の場合 >
PVP含有率 (Hpvp) [質量％]
= 100X (NX111)/(NX111 + SX442)
[0090] 7. 中空糸膜外表面の開孔率
中空糸膜外表面を 10,000倍の電子顕微鏡で観察し写真 (SEM写真)を撮影する。 その画像を画像解析処理ソフトで処理して中空糸膜外表面の開孔率を求める。画像 解析処理ソフトは、例えば Image Pro Plus (Media Cybernetics, Inc.)を使用して測定す る。取り込んだ画像を孔部と閉塞部が識別されるように強調'フィルタ操作を実施する 。その後、孔部をカウントし、孔内部に下層のポリマー鎖が見て取れる場合には孔を 結合して一孔とみなしてカウントする。測定範囲の面積 (A)、および測定範囲内の孔 の面積の累計 (B)を求めて開孔率 (%) = BZA X 100で求める。これを 10視野実施して その平均を求める。初期操作としてスケール設定を実施するものとし、また、カウント 時には測定範囲境界上の孔は除外しなレ、ものとする。
[0091] 8. 中空糸膜外表面の開孔部の平均孔面積
前項と同様にカウントし、各孔の面積を求める。また、カウント時には測定範囲境界 上の孔は除外した。これを 10視野実施してすべての孔面積の平均を求める。
[0092] 9. UV (220-350nm)吸光度
中空糸膜 lgに純水 100mlを加え、 70°Cで 1時間抽出した抽出液につき、分光光 度計（日立製作所社製、 U-3000)を用いて波長範囲 200— 350nmの吸光度を測 定し、この波長範囲内での最大の吸光度を求める。
[0093] 10.エンドトキシン濃度
エンドトキシン濃度 200EU/Lの透析液をモジュールの透析液入り口より流速 500 ml/minで送液し、中空糸膜の外側から内側へエンドトキシンを含有する透析液を ろ過速度 15ml/minで 2時間ろ過を行い、中空糸膜の外側から中空糸膜の内側へ ろ過された透析液を貯留し、該貯留液のエンドトキシン濃度を測定する。エンドトキシ ン濃度はリムルス ESIIテストヮコー（和光純薬工業社製）を用レ、、取扱説明書に記載 の方法 (ゲル化転倒法）に従って分析を行う。
[0094] 11.血液リークテスト
クェン酸を添加し、凝固を抑制した 37°Cの牛血液を、血液浄化器に 200mL/minで 送液し、 20mL/minの割合で血液をろ過する。このとき、ろ液は血液に戻し、循環系と する。 60分間後に血液浄化器のろ液を採取し、赤血球のリークに起因する赤色を目 視で観察する。この血液リーク試験を各実施例、比較例ともに 30本の血液浄化器を 用レ、、接着樹脂部より血液リークしたモジュール数を調べる。
[0095] 12. 中空糸膜束の固着性 中空糸約 10, 000本を束ね、 30mm φ—35mm φのモジュールケースに装てんし、 2液 系ポリウレタン樹脂にて封止してモジュールを作成する。各水準 30本リークテストを実 施し、ウレタン樹脂封止不良となったモジュールの本数をカウントする。
[0096] 13. 中空糸膜束の部分固着性
フィルム捲きの乾燥バンドルを切断時に発生する熱によって中空糸膜同士が融着 しないように SKカッターを使用し、中空糸膜束の長手方向に 2cm幅で切断する。その 輪切り状の中空糸膜束を除電しながら（キーエンス社製 SJ-F020)ゆっくりと机上の 紙面に落とし、複数本以上の塊が発生するかどうか目視で確認する。なお、 目視で 確認する際、明らかに切断面の融着により塊が生じているものは部分固着ではないと 分類した。融着の状態がひどい場合には、適宜、切断に用いる刃物を選定すること が好ましい。
[0097] 14.含水率
含水率 (質量％)は、乾燥前の中空糸膜束の質量 (a)と、乾燥後の中空糸膜束の 質量 (b)を測定し、下記式により算定できる。
含水率（質量％) = (a-b) X 100/b
[0098] (実施例 1 )
ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製、スミカエタセル (R)4800P) 17質量0 /0、 ポリビュルピロリドン（BASF社製コリドン (R)K-90) 2.9質量％、 DMAc77.1質量％、 RO水 3 質量％を 50°Cで均一に溶解した。っレ、で真空ポンプを用いて系内を _500mmHgまで 減圧した後、溶媒等が蒸発して製膜溶液組成が変化しないように直ぐに系内を密閉 し 15分間放置した。この操作を 3回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。製膜溶液を 15 μ πι、 15 μ πιの 2段の焼結フィルターに順に通した後、 80°Cに加温したチューブイ ンオリフィスノズルから、中空形成剤として、予め— 700mmHgで 30分間脱気処理し た 55質量 %DMAc水溶液とともに同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された 550mmの乾式部を通過後、 60°Cの 25質量％DMAc水溶液中で凝固させ、湿潤状態 のまま総に捲き上げた。使用したチューブインオリフィスノズノレのノズルスリット幅は、 平均 60 μ mであり、最大 61 μ m、最小 59 μ m、スリット幅の最大値、最小値の比は 1.03、製膜溶液のドラフト比は 1.06であった。また、紡糸工程中、中空糸膜が接触す るローラーは表面が鏡面加工されたもの、ガイドはすべて表面が梨地加工されたもの を使用した。
[0099] 該中空糸膜約 10,000本の束の周りに中空糸束側表面が梨地加工されたポリエチレ ン製のフィルムを卷きつけた後、長さ 27cmに切断し、 80°Cの水中で 30分間 X 4回洗 浄した。これを長手方向に流路のとられた通風乾燥機にて 60°Cで 3時間加温したの ち、 30°Cで 20時間乾燥させた。乾燥開始力 乾燥終了までの間、 1時間おきに通風 の向きを 180度反転させて乾燥を実施した。これにより乾燥した中空糸膜束を得た。 得られた中空糸膜の内径は 200.1 μ m、膜厚は 28.5 μ m、含水率は 2.4質量％、疎水 性高分子に対する親水性高分子の質量割合は 3.1質量％であった。
[0100] 中空糸膜束を長手方向にほぼ 2.7cmずつ 10個に等分し、各々の部位から乾燥状態 の中空糸膜 lgをはかりとり、人工腎臓装置製造承認基準試験に記載された方法に従 い抽出を行レ、、それぞれ得られた抽出液について 220— 350nmの範囲の UV吸光度 を測定した。結果を表 1および表 2に示した。 UV吸光度は全部位において低レベル で安定しており、部分固着の発生なくモジュール組み立ての作業性は良好であった
[0101] 得られた中空糸膜を用いて血液浄化器を組み立て、リークテストを行った。その結 果、中空糸同士の固着に起因するような接着不良は認められなかった。
該血液浄化器内に RO水を充填し 25kGyの吸収線量で Ί線を照射し架橋処理を行 つた。 τ線照射後の血液浄化器より中空糸膜を切り出し、溶出物試験に供したところ 、 PVP溶出量は 4卯 mであり問題なレ、レベルであった。
[0102] 該血液浄化器に、 O. lMPaの圧力で加圧空気を充填し、 10秒間の圧力降下が
30mmAq以下のリークテスト合格品を以後の試験に用いた。また、血液浄化器より中 空糸膜を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ、傷等の欠陥は観察されなか つた。また、クェン酸加新鮮牛血を血液流量 200mL/min、ろ過速度 lOmL/minで血 液浄化器に流した力 血球リークはみられなかった。中空糸外側から中空糸内側に ろ過されたエンドトキシンは検出限界以下であり、問題ないレベルであった。分析結 果を表 2に示した。
[0103] (比較例 1) 実施例 1において、中空糸膜束の乾燥を長手方向に流路のとられた通風乾燥機に て 60°Cで 20時間加温し、通風方向を一方向からのみにして乾燥するように変更した 以外は、実施例 1と同様にして血液浄化器を得た。得られた中空糸膜束および血液 浄化器の特性を表 1および 2に示す。本比較例で得られた中空糸膜束の UV (220_ 350nm)吸光度はレベルが高ぐかつサンプリング箇所による変動が大きぐ軽度で はあるが部分固着が発生し、モジュール組み立ての作業性が良くなかった。
[0104] (比較例 2)
実施例 1において、中空糸膜束の洗浄を取り止め、かつ該湿潤状態の中空糸膜束 を比較例 1と同様の方法で乾燥するように変更する以外は、実施例 1と同様にして中 空糸膜束および血液浄化器を得た。得られた中空糸膜束および血液浄化器の特性 を表 1および 2に示す。
本比較例で得られた中空糸膜束の UV (220-350nm)吸光度は比較例 1のものと 同様に、レベルが高ぐかつサンプリング箇所による変動が大きく部分固着が発生し 、モジュール組み立ての作業性がさらに悪化した。
[0105] (実施例 2)
ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製、スミカエタセル (R)5200P) 17.5質量0 /0 、ポリビュルピロリドン（BASF社製コリドン (R)K_90) 3.5質量％、 DMAc74質量％、水 5質 量％を 50°Cで溶解した。っレ、で真空ポンプを用いて系内を _500mmHgまで減圧した 後、溶媒等が揮発して製膜溶液組成が変化しないように直ぐに系内を密閉し 20分間 放置した。この操作を 3回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。得られた製膜溶液を 15 μ πι、 15 μ πιの 2段のフィルターに通した後、 65°Cに加温したチューブインオリフィス ノズノレ力 、中空形成剤として、予め _700mmHgで 2時間脱気処理した 55質量
%DMAc水溶液と同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された 600mmのエアギヤッ プ部を通過後、 60°Cの水中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノ ズノレスリット幅は、平均 40 μ mであり、最大 40.3 μ m、最小 39.7 μ m、スリット幅の最大 値、最小値の比は 1.02、ドラフト比は 1.06であった。凝固浴から引き揚げられた中空 糸膜は、 85°Cの水洗槽を 45秒間通過させ溶媒と過剰の親水性高分子を除去した後 、巻き上げた。該中空糸膜 10,500本の束の周りに実施例 1と同様のポリエチレン製の フィルムを卷きつけた後、 30°Cの 40vol%イソプロパノール水溶液で 30分 X 2回浸漬 洗浄し、マイクロ波照射方式の乾燥器に導入し、以下の条件で乾燥した。 7KPaの減 圧下、 1. 5KWの出力で 30分、 0. 5KWの出力で 10分間、さらに 0. 2KWの出力で 8分間マイクロ波の照射を行レ、乾燥した。この際の中空糸膜束表面の最高到達温度 は 65°Cであった。紡糸工程中の糸道変更のためのローラーは表面が鏡面加工され たものを使用し、固定ガイドは表面が梨地処理されたものを使用した。得られた中空 糸膜の内径は 199.9 μ m、膜厚は 28.5 μ mであった。含水率は 1.6質量％、疎水性高 分子に対する親水性高分子の質量割合は 3.3質量％であった。
[0106] 中空糸膜束を長手方向にほぼ 2.7cmずつ 10個に等分し、各々の部位から乾燥状態 の中空糸膜 lgをはかりとり、人工腎臓装置製造承認基準試験に記載された方法に従 い抽出を行レ、、それぞれ得られた抽出液について 220— 350nmの範囲の UV吸光度 を測定した。結果を表 1および表 2に示した。 UV吸光度は全部位において低レベル で安定しており、部分固着の発生なくモジュール組み立ての作業性は良好であった
[0107] このようにして得られた中空糸膜を用いて、血液浄化器を組み立てた。該血液浄化 器は親水性高分子の架橋処理を行わずに以降の分析に供した。 y線未照射の血液 浄化器より中空糸膜を切り出し、溶出物試験に供したところ、 PVP溶出量は 5ppmと良 好であった。
[0108] また血液浄化器より中空糸膜を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ傷等 の欠陥は観察されな力つた。牛血液を用いた血液リークテストでは血球リークはみら れなかった。
また、エンドトキシン透過試験の結果、中空糸外側から中空糸内側にろ過されたェ ンドトキシンは検出限界以下であり、問題ないレベルであった。分析結果を表 2に示 した。
[0109] (比較例 3)
ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製、スミカエタセル (R)4800P) 22.5質量％ 、ポリビュルピロリドン（BASF社製コリドン (R)K-30) 9質量％、 DMAc65.5質量％、水 3質 量％を 50°Cで溶解した。っレ、で真空ポンプを用いて系内を— 350mmHgまで減圧した 後、溶媒等が揮発して製膜溶液組成が変化しないように直ぐに系内を密閉し 30分間 放置した。この操作を 2回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。得られた製膜溶液を 30 μ m、 30 μ mの 2段のフィルターに通した後、 45°Cに加温したチューブインオリフィス ノズノレ力ら、中空形成剤として、予め減圧脱気した 50質量％DMAc水溶液と同時に吐 出し、紡糸管により外気と遮断された 80mmのエアギャップ部を通過後、 50°C水中で 凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズノレのノズルスリット幅は、平均 45 μ πι であり、最大 45.5 z m、最小 44.5 z m、スリット幅の最大値、最小値の比は 1.02、ドラフ ト比は 1.06であった。凝固浴から引き揚げられた中空糸膜は、 85°Cの水洗槽を 45秒 間通過させ溶媒と過剰の親水性高分子を除去した後、巻き上げた。得られた 10,000 本の中空糸膜束は洗浄を行わず、 80°Cの空気中で乾燥した。乾燥後の中空糸膜束 には固着および部分固着が観察され、血液浄化器を組立てる際、端部接着樹脂が 中空糸膜間にうまく入らず血液浄化器を組み立てることが出来なかった。
(比較例 4)
ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製、スミカエタセル (R)5200P) 16質量0 /0、 ポリビエルピロリドン（BASF社製コリドン )1^-90) 4質量％、 DMAc56質量％、トリェチ レンダリコール 24質量％を 50°Cで溶解した。ついで真空ポンプを用いて系内を一 500mmHgまで減圧した後、溶媒等が揮発して製膜溶液組成が変化しなレ、ように直ぐ に系内を密閉し 15分間放置した。この操作を 3回繰り返して製膜溶液の脱泡を行つた 。得られた製膜溶液を 30 z mのフィルターに通した後、 90°Cに加温したチューブイン オリフィスノズルから、中空形成剤として、予め一 700mmHgで 2時間脱気処理した 30 質量％DMAc水溶液を用いて同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された 650mm の乾式部を通過後、濃度 60wt%、 70°Cの DMAc水溶液中で凝固させた。使用したチュ 一ブインオリフィスノス、ノレのノス、ノレスリット幅は、平均 ΙΟΟ μ πιであり、最大 110 z m、最 小 90 x m、スリット幅の最大値、最小値の比は 1.22、ドラフト比は 2.41であった。得ら れた中空糸膜は、 40°Cの水洗槽を 45秒間通過させ溶媒と過剰の親水性高分子を除 去した後、湿潤状態のまま巻き上げた。該中空糸膜約 10,000本の束の周りに実施例 1と同様のポリエチレン製のフィルムを卷きつけた後、マイクロ波照射方式の乾燥器に 導入し、以下の条件で乾燥した。常圧下、 1. 5KWの出力で 20分、 0. 5KWの出力 で 8分間、さらに 0. 2KWの出力で 6分間マイクロ波の照射を行い乾燥した。この際の 中空糸膜束表面の最高到達温度は 98°Cであった。得られた中空糸膜の内径は 198.6 μ m、膜厚は 33.7 μ mであった。含水率は 0.7質量％、疎水性高分子に対する 親水性高分子の質量割合は 3.5質量％であった。
[0111] 本比較例で得られた中空糸膜束の UV (220_350nm)吸光度は、レベルが高 かつサンプリング箇所による変動が大き 軽度ながら部分固着が発生し、モジユー ル組み立ての作業性が良くなかった。
[0112] このようにして得られた中空糸膜を用いて、血液浄化器を組み立てた。該血液浄化 器に純水を充填した状態で 25kGyの γ線を照射し架橋処理を行った。 y線照射後の 血液浄化器より中空糸膜を切り出し、溶出物試験に供したところ、 PVP溶出量は 17ppmであった。乾燥時、常圧下で乾燥したためバンドル温度が上がったことと中空 糸膜の洗浄不良が考えられた。
[0113] 該血液浄化器に、 O. lMPaの圧力で加圧空気を充填し、 10秒間の圧力降下が
30mmAq以下のモジュールを試験に用いた。牛血液を用いた血液リークテストではモ ジュール 30本中、 2本に血球リークがみられた。偏肉度が小さいことと外表面孔径が 大きすぎることより、ピンホールの発生及び/または破れが発生したものと思われる。
[0114] エンドトキシン透過試験の結果、中空糸外側から中空糸内側にろ過されたエンドト キシンが検出された。外表面 PVP量が多 開孔率も大きいためエンドトキシンが透 過し易くなつたものと推測する。その他の分析結果を表 1に示した。
[0115] (実施例 3)
ポリスルホン（ァモコ社製 P- 3500) 18質量0/。、ポリビュルピロリドン（BASF社製 K- 60) 9質量％、 DMAc68質量％、水 5質量％を 50°Cで溶解した。ついで真空ポンプを用い て系内を一 300mmHgまで減圧した後、溶媒等が揮発して製膜溶液組成が変化しなレヽ ように直ぐに系内を密閉し 15分間放置した。この操作を 3回繰り返して製膜溶液の脱 泡を行った。得られた製膜溶液を 15 z m、 15 z mの 2段のフィルターに通した後、 45°C に加温したチューブインオリフィスノズノレから、中空形成剤として、予め減圧脱気した 35質量 %DMAc水溶液と同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された 600mmのエア ギャップ部を通過後、 50°Cの水中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズ ノレのノズノレスリット幅は、平均 60 μ mであり、最大 61 μ m、最小 59 μ m、スリット幅の最 大値、最小値の比は 1.03、ドラフト比は 1.01であった。凝固浴から引き揚げられた中 空糸膜は、 85°Cの水洗槽を 45秒間通過させ溶媒と過剰の親水性高分子を除去した 後、巻き上げた。該中空糸膜約 10,000本の束を純水に浸漬し、 121°C X 1時間オート クレープにて洗浄処理を行った。洗浄後の中空糸膜束の周りに実施例 1と同様のポリ エチレン製のフィルムを卷きつけた後、実施例 1と同様にして乾燥した。紡糸工程中 の糸道変更のためのローラーは表面が鏡面加工されたものを使用し、固定ガイドは 表面が梨地処理されたものを使用した。得られた中空糸膜の内径は 201.5 / m、膜厚 は 44.4 / mであった。含水率は 2.3質量％、疎水性高分子に対する親水性高分子の 質量割合は 4.2質量％であった。
[0116] 表 1より明らかなごとぐ UV (220-350nm)吸光度は全部位において低レベルで 安定していた。リークテストを行った結果、中空糸同士の固着に起因するような接着 不良は認められな力 た。
[0117] このようにして得られた中空糸膜を用いて、血液浄化器を組み立てた。該血液浄化 器内に RO水を充填し 25kGyの吸収線量で γ線を照射し架橋処理を行った。 γ線照 射後の血液浄化器より中空糸膜を切り出し、溶出物試験に供したところ、 PVP溶出量 は 8ppmであり問題なレ、レベルであった。
[0118] 該血液浄化器に、 O. lMPaの圧力で加圧空気を充填し、 10秒間の圧力降下が
30mmAq以下のリークテスト合格品を以後の試験に用いた。また、血液浄化器より中 空糸膜を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ、傷等の欠陥は観察されなか つた。
[0119] また、クェン酸加新鮮牛血を血液流量 200mL/min、ろ過速度 lOmL/minで血液浄 化器に流した力 血球リークはみられな力 た。
中空糸外側から中空糸内側にろ過されたエンドトキシンは検出限界以下であり、問 題ないレベルであった。その他の分析結果を表 2に示した。
[0120] (実施例 4)
ポリスルホン（ァモコ社製 P- 1700) 17質量0/。、ポリビュルピロリドン（BASF社製 K- 60) 6質量％、 01^八073質量％、 RO水 4質量％を 50°Cで溶解した。ついで真空ポンプを用 レ、て系内を- 400mmHgまで減圧した後、溶媒等が揮発して製膜溶液組成が変化しな レ、ように直ぐに系内を密閉し、 30分間放置した。この操作を 3回繰り返して製膜溶液 の脱泡を行った。得られた製膜溶液を 15 μ πι, 15 μ mの 2段のフィルターに通した後、 50°Cに加温したチューブインオリフィスノズルから、中空形成剤として、減圧脱気され た 35質量 %DMAc水溶液と同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された 500mmのェ ァギャップ部を通過後、 50°Cの水中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノ ズノレのノズノレスリット幅は、平均 60 μ mであり、最大 61 μ m、最小 59 μ m、スリット幅の 最大値、最小値の比は 1.03、ドラフト比は 1.01であった。凝固浴から引き揚げられた 中空糸膜は、 85°Cの水洗槽を 45秒間通過させ溶媒と過剰の親水性高分子を除去し た後、巻き上げた。該中空糸膜約 10,000本の束を純水に浸漬し、 121°C X 1時間ォー トクレーブにて洗浄処理を行った。洗浄後の中空糸膜束の周りにポリエチレン製のフ イルムを卷きつけた後、実施例 2と同様にして乾燥した。紡糸工程中の糸道変更のた めのローラーは表面が鏡面加工されたものを使用し、固定ガイドは表面が梨地処理 されたものを使用した。得られた中空糸膜の内径は 201.2 μ πι、膜厚は 43.8 μ πιであつ た。含水率は 1.7質量％、疎水性高分子に対する親水性高分子の質量割合は 3.8質 量％であった。
[0121] 表 1より明らかなごとぐ UV (220-350nm)吸光度は全部位において低レベルで 安定していた。リークテストを行った結果、中空糸同士の固着に起因するような接着 不良は認められなかつた。
[0122] このようにして得られた中空糸膜を用いて、血液浄化器を組み立てた。該血液浄化 器内に RO水を充填し 25kGyの吸収線量で Ί線を照射し架橋処理を行った。 y線照 射後の血液浄化器より中空糸膜を切り出し、溶出物試験に供したところ、 PVP溶出量 8卯 mであり問題なレ、レベルであった。
[0123] 該血液浄化器に、 O. lMPaの圧力で加圧空気を充填し、 10秒間の圧力降下が
30mmAq以下のリークテスト合格品を以後の試験に用いた。血液浄化器より中空糸膜 を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ、傷等の欠陥は観察されなかった。
[0124] また、クェン酸加新鮮牛血を血液流量 200mL/min、ろ過速度 lOmL/minで血液浄 化器に流した力 血球リークはみられなかった。 中空糸外側から中空糸内側にろ過されたエンドトキシンは検出限界以下であり、問 題ないレベルであった。その他の分析結果を表 2に示した。
[0125] (比較例 5)
ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製スミカェクセノレ (R)4800P) 20質量0 /0、ト リエチレングリコール（三井化学社製) 40質量％、及び N—メチル 2_ピロリドン (三菱化 学社製) 40質量％を混合、攪拌して、均一透明な製膜溶液を調製した。この製膜溶 液を用いて、中空形成材として N—メチル 2_ピロリドン Zトリエチレングリコール 7水= 5/5/90を使用した以外は実施例 2と同様にして、中空糸膜を得た。中空糸膜の内 径は 195/ m、膜厚は 51.5 μπιであった。含水率は 0.4質量％、疎水性高分子に対す る親水性高分子の質量割合は 0質量％であった。
[0126] UV吸光度、 UVバラツキ、中空糸膜の固着、エンドトキシン逆流入などの問題はな かったが、血液透析膜として使用することはできなかった。中空糸膜中に親水性高分 子を含まないため疎水性が強ぐ血中タンパク等が細孔内に目詰まりおよび膜面に 堆積したことが原因と思われる。
[0127] [表 1]
UV (220〜350 nm) 〔吸光度]
測定部位 実施 実施 実施 実施 比較 比較 比較 比較 比較 例 1 例 2 例 3 例 4 例 1 例 2 例 3 例 4 例 5
1 0.04 0.03 0.04 0, 04 0.10 0.34 0.22 0.13 0.003
2 0.05 0.05 0.04 0.03 0.08 0.31 0.25 0, 05 0.002
3 0.04 0.04 0.04 0.04 0.08 0.30 0.21 0.07 0.003
4 0.06 0.06 0.06 0.05 0.06 0.26 0.20 0.10 0.003
5 0.04 0.05 0.03 0.04 0.06 0.28 0.21 0.12 0.003
6 0.04 0.04 0.04 0.05 0.05 0.21 0.21 0.07 0.002
7 0.05 0.06 0, 05 0, 04 0.04 0.23 0.24 0.10 0.001
8 0.06 0.04 0.05 0.06 0.05 0.17 0.22 0.13 0.002
9 0.04 0.05 0.04 0.03 0.03 0.16 0.21 0.07 0.003
1 0 0.04 0.04 0.05 0.04 0.03 0.15 0.25 0.13 0.003 最大値 0.06 0.06 0.06 0.06 0.10 0.34 0. h 0.13 0.003 差 0.02 0.03 0.03 0.03 0.07 0.19 0.05 0.08 0.002 [0128] [表 2]
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産業上の利用可能性
[0129] 本発明のポリスルホン系中空糸膜は、安全性や性能の安定性が高ぐかつモジュ ール組み立て性に優れており、慢性腎不全の治療に用いる、高透水性能を有する 内部濾過促進型血液透析法による中空糸型血液浄化器用として好適である。また、 本発明の製造方法により、上記した中空糸膜が、経済的に、かつ安定して製造でき る。従って、産業界に寄与することが大である。

Claims

請求の範囲
[1] 親水性高分子の中空糸膜からの溶出が lOppm以下であり、かつ中空糸膜外表面に おける該親水性高分子の含有率が 25— 50質量％であるポリスルホン系選択透過性 中空糸膜を複数本束ねた中空糸膜束であって、該中空糸膜束を長手方向にほぼ等 間隔に 10個に分割し、各分画につき透析型人工腎臓装置製造承認基準に定めら れた試験の抽出法によって得た抽出液について測定された波長範囲 220-350nm における UV吸光度の最大値がいずれも 0. 10未満であり、かつ、各分画間での該 最大値の最大と最小の差が 0. 05以下であることを特徴とするポリスルホン系選択透 過性中空糸膜束。
[2] 長さ方向における部分固着が実質的に存在しないことを特徴とする請求項 1に記載 のポリスルホン系選択透過性中空糸膜束。
[3] 前記中空糸膜外表面の開孔率が 8— 25%であることを特徴とする請求項 1または 2 に記載のポリスルホン系選択透過性中空糸膜束。
[4] 前記親水性高分子の質量割合がポリスルホン系樹脂に対し 1一 20質量％であること を特徴とする請求項 1一 3いずれかに記載のポリスルホン系選択透過性中空糸膜束
[5] 前記親水性高分子がポリビュルピロリドンであることを特徴とする請求項 1一 4のいず れかに記載のポリスルホン系選択透過性中空糸膜束。
[6] 前記親水性高分子は架橋され水に不溶化していることを特徴とする請求項 1一 5の いずれかに記載のポリスルホン系選択透過性中空糸膜束。
[7] 血液浄化器用に用いることを特徴とする請求項 1一 6のいずれかに記載のポリスルホ ン系選択透過性中空糸膜束。
[8] 中空糸膜束を通風乾燥するときの通風向きを、間隔をおいて交互に逆転させることを 特徴とするポリスルホン系選択透過性中空糸膜束の製造方法。
[9] 中空糸膜束を通風乾燥するに際し、中空糸膜束の含水率の低下に伴い、通風量お よび乾燥温度を下げることを特徴とする請求項 8記載のポリスルホン系選択透過性中 空糸膜束の製造方法。
[10] 中空糸膜束の乾燥を、減圧下でマイクロ波を照射して行うことを特徴とするポリスルホ ン系選択透過性中空糸膜束の製造方法。
[11] 0. 1一 20kPaの減圧下で乾燥を行うことを特徴とする請求項 10に記載のポリスルホ ン系選択透過性中空糸膜束の製造方法。
[12] 20kW以下の低出力マイクロ波を照射して乾燥を行うことを特徴とする請求項 10また は 11に記載のポリスルホン系選択透過性中空糸膜束の製造方法。
[13] マイクロ波の出力を、中空糸膜束の含水率の低下に応じて下げることによって乾燥を 行うことを特徴とする請求項 10— 12のいずれかに記載のポリスルホン系選択透過性 中空糸膜束の製造方法。
[14] マイクロ波の出力を、中空糸膜束の含水率の低下に応じて三段階に順次低下させる ことによって乾燥を行うことを特徴とする請求項 10— 13のいずれかに記載のポリスル ホン系選択透過性中空糸膜束の製造方法。
[15] 30— 90°Cの温度範囲内で乾燥を行うことを特徴とする請求項 10— 14のいずれか 記載のポリスルホン系選択透過性中空糸膜束の製造方法。
[16] 中空糸膜束の乾燥を、減圧下でマイクロ波を照射する乾燥工程と、通風の向きを間 隔を置いて交互に逆転させる乾燥工程とを併用したことを特徴とするポリスルホン系 選択透過性中空糸膜束の製造方法。
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