WO2005035506A1

WO2005035506A1 - 新規インダゾール誘導体

Info

Publication number: WO2005035506A1
Application number: PCT/JP2004/015663
Authority: WO
Inventors: Masahiko Hagihara; Ken-Ichi Komori; Hidetoshi Sunamoto; Hiroshi Nishida; Takeshi Matsugi; Tadashi Nakajima; Masakazu Hatano; Kazutaka Kido; Hideaki Hara
Original assignee: Ube Industries, Ltd.; Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2003-10-15
Filing date: 2004-10-15
Publication date: 2005-04-21
Also published as: TW200524896A; CA2542609C; EP2468729A1; TWI344961B; EP1679308B1; CN1863779A; JP4922955B2; KR20060128857A; US20070129404A1; JP4110324B2; US20090264468A1; US7855222B2; US8232308B2; EP1679308A1; CN1863779B; JP2008143913A; KR101163800B1; EP2468729B1; ES2426288T3; JPWO2005035506A1

Description

明細書

新規インダゾ一ル誘導体技術分野

本発明は医薬として有用な新規インダゾ一ル誘導体又はその塩に関する。本発明に係るインダゾ一ル誘導体は、 R h oキナーゼ.阻害作用を有し、 R h oキナーゼが関与する疾患、例えば、緑内障等の眼疾患治療剤として有用である。背景技術

低.分子量 G T P結合タンパク質である R h oは種々の細胞膜受容体からのシグナルにより活性化される。活性化された R h oは、 R h oキナーゼ情報伝達系及びァクトミオシン情報伝達系を介して、平滑筋収縮、細胞の形態変化、細胞運動、細胞***、細胞間接着、血小板凝集、白血球凝集、癌細胞の浸潤 ·亢進等、種々の細胞現象の分子スィッチとして機能する。

また、これらの細胞現象が、.高血圧症、狭心症、喘息、末梢循環障害、早産、動脈硬化症、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、 A I D S、受精及び受精卵の着床、骨粗鬆症、脳機能障害、細菌の消化管障害、緑内障、網膜症等の患に深く関与していることが知ちれている。

したがって、 R h oを阻害することで、前記の R h oが関与する疾患の予防及び又は治療が可能になると考えられている。

一方、' R h oを介する情報伝達系の下流に存在する R h oキナーゼを阻害することによつても、 R h oによる種々の細胞現象を抑制できることが知られているすなわち、 R h oキナーゼを阻害する化合物は、前記の R h oが関与する疾患、例えば、高血圧症、狭心症、喘息、末梢循環障害、早産、動脈硬化症、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、 A I D S、受精及び受精卵の着床、骨粗鬆症、脳機能障害、細菌の消化管障害、緑内障、網膜症等の有効な予防及び又は治療剤となると考えられている（国際公開 WO 98ノ 06433号パンフレット）。

R h oキナーゼ阻害剤は、一般的に Rh oの活性化に伴い活性化されるセリン /スレオニンキナーゼの阻害剤として定義されている。その R h oキナーゼ阻害剤には、 ROKa (RO CK-II) 、 ROK/3 (ROCK— I、 p 1 6 0 R O C K) 、その他のセリン/スレオニンキナーゼ活性を有するタンパク質を阻害する化合物等が含まれる。

公知の R h oキナーゼ阻害剤としてば、国際公開 WO 98/0643 3号パンフレットに開示されているアミド誘導体、国際公開 WO 97/2322 2号パンフレット、 N a t u r e, 38 9， 990 - 9 94 ( 1 997 ) 及び-国際公開 W 09 9/640 1 1号パンフレツトに開示されているイソキノリンスルホニル誘導体、国際公開 WO 0 1 / 56 988号パンフレツトに開示されているヘテロサイクルァミノ誘導体、国際公開 WO 02/1 00833号パンフレツトに開示されているィンダゾ一ル誘体、国際公開 WO 02/076 976号パンフレット及ぴ国際公開 W〇 02/076977号パンフレツトに開示されているキナゾリン誘導体等が挙げられる。

また、 Rh oキナーゼ阻害剤が緑内障の治療剤として有用であることが国際公開 WO 0 0 / 09 1 62号パンフレツト及び国際公開 WO 00/ 57 9 14号パンフレツトに開示されている。

しかしながら、上記いずれの文献にも本発明に係るインダゾール誘導体についての具体的な開示はない。発明の開示

医薬として有用な新規インダゾール誘導体を創製すること、また、その誘導体の新たな薬理作用を見出すことは非常に興味のある課題である。

本発明者等は、上記の課題を解決するために新規ィンダゾ一ル誘導体の合成研究を行い、数多くの新規化合物を創製することに成功した。

また、本 ¾明に係るンダゾ一ル誘導体の医薬としての有用性を種々検討したところ、本インダゾ一ル誘導体は R h oキナーゼ阻害作用を有し、 R h oキナーゼが関与する疾患の治療剤として有用であることを見出した。

さらに、本インダゾ一ル誘導体の R h oキナーゼが関与する具体的な疾患への適用を検証するために、本ィンダゾ一ル誘導体の眼圧下降作用についても検討した。その結果、本インダゾ一ル誘導体は優れた眼圧下降作用を有しており、緑内障等の眼疾患治療剤としても有用であることを併せて見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は下記一般式 [ I ] で表される化合物又はその塩（以下、特記なき限り『本発明化合物』とする）及び本発明化合物を含有する医薬組成物に関し、より詳しくは、本発明化合物を有効成分とする R h oキナーゼ阻害剤に関する発明であり、より具体的には、緑内障等の眼疾患治療剤に関する発明である本発明化合物は、以下 1〜4 ) に示す化学構造的特徴を有する：

1 ) インダゾ一ル環を主骨格とする。 .

2 ) 環 Xがインダゾール環に直接結合している。

3 ) 環 Xがァミノ基で置換されたアルキル基又はシクロアルキル基を有する。

4 ) 前記 3 ) のァミノ基がアルキル基'又はシクロアルキル基の 1位に置換している。 '

それら 1 ~ 4 ) の各化学構造的特徴及びノ又はそれらの組み合わせが、本発明化合物の R h οキナーゼ阻害作用の発現に重要である。 '

さらに、それら 1〜4 ) に加えて、

5 ) 前記 3 )のァミノ基が置換した炭素原子が不斉炭素原子とならない、本発明化合物が特に優れた R h 0キナーゼ阻害作用を有する。

[式中、環 Xはベンゼン環、又はピリジン環を示し；

R ¹と R ²は同一又は異なって、水素原子、又は置換若しくは無置換アルキル基を示し；

R ¹と R ²は結合して、置換若しくは無置換シクロアルカン環を形成してもよく； R ³とは同一又は異なって、ハロゲン原子、水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アルケニルォキシ基、置換若しくは無置換アルキニルォキシ基、置換若しくは無置換シクロアルキルォキシ基、置換若しくは無置換シクロアルケニルォキシ基、置換若しくは無置換ァリールォキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、置換若しくは無置換アルケニル基、置換若しくは無置換アルキニル基、置換若しくは無置換シクロアルキル基、置換若しくは無置換シクロアルケニル基、置換若しくは無置換ァリール基、カルボキシ基又はそのエステル若しくはそのアミド、ヒドロカルポニル基、置換若しくは無置換アルキルカルポニル基、置換若しくは無置換ァリールカルポニル基、アミノ基、置換若しくは無置換アルキルアミノ基、置換若しくは無置換ァリールアミノ基、メルカプト基、置換若しくは無置換アルキルチオ基、置換若しくは無置換ァリ —ルチオ基、スルフィン酸基又はそのエステル若しくはそのアミド、ヒドロスルフィニル基、置換若しくは無置換アルキルスルフィニル基、置換若しくは無置換ァリ一ルスルフィニル基、スルホン酸基又はそのエステル若しくはそのアミド、ヒドロスルホニル基、置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、置換若しくは無置換ァリ一ルスルホニル基、ニトロ基、シァノ基、及び置換若しくは無置換単環式複素環からなる群より選択される 1又は複数の基を示し；

R ⁵はハロゲン原子、水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換ァリールォキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、及び置換若しく無置換ァ u—ル基からなる群より選択される 1又は複数の基を示す。以下、同じ。 ] 本発明は医薬として有用な新規インダゾ一ル誘導体又はその塩を提供する。特に本発明化合物は、優れた oキナーゼ阻害作用を有し、 R h oキナーゼが関与する疾患、例えば、緑内障等の眼疾患治療剤として有用である。図面の簡単な説明

図 1は、各投与群の眼圧の経時変化を示すグラフである。眼圧は初期眼圧からの変化値で示す。口は被験化合物 1投与群を、 oはコントロール群を示す。図 2は、各投与群の眼圧の経時変化を示すグラフである。眼圧は初期眼圧からの変化値で示す。口は被験化合物 2投与群を、〇はコントロール群を示す。

図 3は、各投与群の眼庄の経時変化を示すグラフである。眼圧は初期眼圧からの変化値で示す。口は被験化合物 3投与群を、〇はコントロール群を示す。

図 4は、各投与群の眼圧の経時変化を示すグラフである。眼圧は初期眼圧からの変化値で示す。口は被験化合物 4投与群を、〇はコントロール群を示す。発明を実施するための最良の形態 .

本明細書中で規定した各環、原又は基について以下に詳しく説明する。

『シグロアルカン環』とは、炭素原子数 3〜 8個のシクロアルカン環を示す。具体例として、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等が挙げられる。

『単環式複素環』とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される 1若しくは複数のへテロ原子を環内に有する飽和又は不飽和の単環式複素環を示す。飽和の単環式複素環の具体例として、窒素原子を環内に有するビロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、トリァゾリジン、ピぺリジン、へキサヒドロピリダジン、へサヒドロピリミジン、ピぺラジン、ホモピぺリジン、ホモピぺラジン等が、酸素原子を環内に有するテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等が、硫黄原子を環内に有するテトラヒドロチォフェン、テトラヒドロチォピラン等が、窒素原子と酸素原子を環内に有するォキサゾリジン、イソォキサゾリジン、モルホリン等が、窒素原子と硫黄原子を環内に有するチアゾリジン、イソチアゾリジン、チオモルホリン等が挙げられる。

不飽和の単環式複素環の具体例として、窒素原子を環内に有するジヒドロピロ —ル、ピロール、ジヒドロピラゾール、ピラゾール、ジヒドロイミダゾール、ィミダゾール、ジヒドロトリアゾ一ル、トリァゾール、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ピリジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピリダジン、ピリダジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリミジン、ピリミジン、テトラヒドロビラジン、ジヒドロビラジン、ピラジン等が、酸素原子を環内に有するジヒドロフラン、フラン、ジヒドロピラン、ピラン等が、硫黄原子を環内に有するジヒドロチォフェン、チォフェン、ジヒドロチォピラン、チォピラン等が、窒素原子と酸素原子を環内に有するジヒドロォキサゾ一ル、ォキサゾール、ジヒドロイソォキサゾ一ル、イソォキサゾール、ジヒドロォキサジン、ォキサジン等が、窒素原子と硫黄原子を環内に有するジヒドロチアゾ一ル、チアゾ一ル、ジヒドロイソチアゾール、イソチアゾ一ル、ジヒドロチアジン、チアジン等が挙げられる。

『ハロゲン原子』とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。

『アルキル』とは、炭素原子数 1 ~ 6個の直鎖又は分枝のアルキルを示す。具体例として、メチル、ェチル、 ii—プロピル、 nーブチル、 n一ペンチル、 n - へキシル、イソプロピル、イソプチル、 s e c—プチル、 t e r t —ブチル、ィソペンチル等が挙げられる。

『アルコキシ』とは、炭素原子数 1 ~ 6個の直鎖又は分枝のアルコキシを示す。具体例として、メトキシ、エトキシ、 12—プロポキシ、一ブトキシ、 _Π—ぺントキシ、 'η—へキシルキシ、イソプロボキシ、イソブトキシ、 s e c—ブトキシ、 t e r f —ブトキシ、イソペントキシ等が挙げられる。

『ァルケニルォキシ』とは、炭素原子数 2 ~ 8個の直鎖又は分枝のアルケニルォキシを示す。具体例として、ビニルォキシ、ァリルォキシ、 1—プロぺニルォキシ、 3—ブテニルォキシ、 3—ペンテニルォキシ、 4一へキセニルォキシ、 5—へプテニルォキシ、 .7—ォクテニルォキシ、 1ーメチルビニルォキシ基等が挙げられる。

『アルキニルォキシ』とは、炭素原子数 2〜 8個の直鎖又は分枝のアルキニルォキシを示す。具体例として、ェチニルォキシ、 2—プロピニルォキシ、 2—ブチニルォキシ、 3一ペンチニルォキシ、 4一へキシニルォキシ、 5一へプチ二ルォキシ、 7—才クチニルォキシ、 2—メチルプチニルォキシ基等が挙げちれる。

『シクロアルキルォキシ』とは、炭素原子数 3〜 8個のシクロアルキルォキシを示す。具体例として、シクロプロピルォキシ、シクロプチルォキシ、シクロべンチルォキシ、シクロへキシルォキシ、シクロへプチルォキシ、シクロォクチルォキシ等が挙げられる。

『シクロアルケニルォキシ』とは、炭素原子数 3〜 8個のシクロアルケニルォキシを示す。具体例として、シクロプロべニルォキシ、シクロプテニルォキシ、シクロペンテニルォキシ、シクロへキセニルォキシ、シクロへプテニルォキシ、シクロォクテニルォキシ等が挙げられる。

『ァリールォキシ』とは、炭素原子数が 6〜1 4個の単環式又は 2環式若しくは 3 環式の縮合多環式芳香族炭化水素ォキシを示す。具体例としてフエノキシ、ナフチルォキシ、アントリルォキシ、フエナントリルォキシ等が挙げられる。

『ァルケニル』とは、炭素原子数 2〜 8個の直鎖又は分枝のアルケニルを示す。具体例として、ビニル、ァリル、 1—プロぺニル、 3—ブテニル、 3—ペンテニル、 4一へキセニル、 5—へプテニル、 7—ォクテニル、 1—メチルビニル基等が挙げられる。

『アルキニル』とは、 —炭 '原子数 2〜 8個の直鎖又は'分枝のアルケニルを示す。具体例として、ェチニル、 2—プロピエル、 2—ブチニル、 3—ペンチニル、 4一へキシニル、 5一へプチニル、 7ーォクチニル、 2—メチルプチニル基等が挙げられる。

『シクロアルキル』とは、炭素原子数 3 ~ 8個のシクロアルキルを示す。具体例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル等が挙げられる。

『シクロアルケニル』とは、炭素原子数 3〜 8個のシクロアルケニルを示ず。具体例として、シクロプロべニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロへキセニル、シクロへプテニル、シクロォクテニル等が挙げられる。

『ァリール』とは、炭素原子数 6 ~ 1 4個の単環式又は 2環式若しくは 3環式の縮合多環式芳香族炭化水素を示す。具体例として、フエニル、ナフチル、アントリル、フエナントリル等が挙げられる。

『カルポキシ基のエステル』とは、カルポキシ基とアルキルアルコール、ァリールアルコール等とからなるエステルを示す。アルキルアルコールの具体例として、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等が挙げられ、ァリ一ルアルコールの具体例として、フエノール、ナフトール等が挙げられる。

『カルポキシ基のアミド』とは、カルポキシ基とアンモニア、 1級又は 2級ァミン等とからなるアミドを示す。 'ァミンはアルキルァミンでもァリールァミンでもよく、アルキルァミンの具体例として、メチルァミン、ェチルァミン、ェチルメチルァミン、ジメチルァミン、ジェチルァミン、ジへキシルァミン等が挙げられ、ァリールァミンの具体例として、ァニリン、ナフチルァミン、メチルフエ二ルァミン、ェチルフエニルァミン、ジフエニルァミン等が挙げられる。

『アルキル力ルポニル』とは、炭素原子数 2 ~ 7個の直鎖又は分枝のアルキルカルポニルを示す。具体例として、メチルカルポニル、ェチルカルポニル、一プロピル力ルポニル、 —プチルカルポニル、 Ώ—ペンチルカルポニル、 Ώ —へキシルカルポニル、イソプ άピルカルボニル、イソブチルカルポニル、 s e c —プチルカルポニル、 t e r t 一プチルカルポニル、イソペンチルカルポニル等が挙げられる。

『ァリ一ルカルポニル』とは、炭素原子数が 7〜 1 5個の単環式又は 2環式若しくは 3環式の縮合多環式芳香族炭化水素力ルポニルを示す。具体例としてフエニルカルポニル、ナフチルカルポニル、アントリル力ルポニル、フエナントリルカルボニル等が挙げられる。

『アルキルァミノ』とは、モノ又はジアルキルアミノを示す。具体例として、メチルァミノ、ェチルァミノ、ェチルメチルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、ジへキシルァミノ等が挙げられる。

『ァリールァミノ』とは、モノ又はジァリールアミノを示す。具体例として、フエニルァミノ、ナフチルァミノ、メチルフエニルァミノ、ェチルフエニルァミノ、ジフエニルァミノ等が挙げられる。

『アルキルチオ』とは、炭素原子数 1〜 6個の直鎖又は分枝のアルキルチオを示す。具体例として、メチルチオ、ェチルチオ、一プロピルチオ、 Ώ一プチルチオ、 12 —ペンチルチオ、 J1一へキシルチオ、イソプロピルチオ、イソプチルチオ、 s e c —プチルチオ、 f e r ί —プチルチオ、イソペンチルチオ等が挙げられる『ァリ一ルチオ』とは、炭素原子数が 6〜1 4個の単環式又は 2環式若しくは 3環式の縮合多環式芳香族炭化水素チォを示す。具体例としてフエ二ルチオ、ナフチルチオ

、アントリルチオ、フエナントリルチオ等が挙げられる。

『スルフィン酸基のエステル』とは、スルフィン酸基とアルキルアルコール、ァリ

—ルアルコール等とからなるエステルを示す。アルキルアルコールの具体例として、メタノール、エタノール、プロパノール、ブ夕ノール等が挙げられ、ァリ一ルアルコールの具体例として、フエノール、ナフトール等が挙げられる。『スルフィン酸基のアミド』とは、スルフィン酸基とアンモニア、 1級又は 2級ァミン等とからなるアミド^;をす。アミンはアルキルァミンでもァリールアミンでもよく、アルキルァミンの具体例として、メチルァミン、ェチルァミン、ェチルメチルァミン、ジメチルァミン、ジェチルァミン、ジへキシルァミン等が挙げられ、ァリールアミンの具体例として、ァニリン、ナフチルアミン、メチルフエ二ルァミン、ェチルフエニルァミン、ジフエニルァミン等が挙げられる。

『アルキルスルフィニル』とは、炭素原子数 1〜 6個の直鎖又は分枝のアルキルスルフィニルを示す。具体例として、メチルスルフィニル、ェチルスルフィニル、 Ώ—プロピルスルフィニル、 nーブチルスルフィニル、 n 一ペンチルスルフィ二ル、 —へキシルスルフィエル、イソプロピルスルフィニル、ィソブチルスルフィニル、 s e c -プチルスルフィニル、 t e r t—ブチルスルフィエル、イソべチルスルフィニル等が挙げられる。

『ァリ一ルスルフィエル』とは、炭素原子数が 6〜1 4個の単環式又は 2環式若しくは 3環式の縮合多環式芳香族炭化水素スルフィニルを示す。具体例としてフエニルスルフィエル、ナフチルスルフィニル、アントリルスルフィエル、フエナントリルスルフィニル等が挙げられる。

『スルホン酸基のエステル』 'とは、スルホン酸基とアルキルアルコール、ァリールアルコール等とからなるエステルを示す。アルキルアルコールの具体例として、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノ一ル等が挙げられ、ァリ一ルァルコールの具体例として、フエノール、ナフトール等が挙げられる。

『スルホン酸基のアミド』とは、スルホン酸基とアンモニア、 1級又は 2級ァミン等とからなるアミドを示す。アミンはアルキルァミンでもァリールアミンでもよく、アルキルアミンの具体例として、メチルァミン、ェチルアミン、ェチルメチルァミン、ジメチルァミン、ジェチルァミン、ジへキシルァミン等が挙げられ、ァリ一ルァミンの具体例として、ァニリン、ナフチルァミン、メチルフエニルァミン、ェチルフエニルァミン、ジフエ二ルァミン等が挙げられる。『アルキルスルホ二ル』とは、炭素原子数 1 ~ 6個の直鎖又は分枝のアルキルスルホニルを示す。具体例じそ、メチルスルホニル、ェチルスルホニル、 n —プロピルスルホニル、 n—ブチルスルホニル、 n—ペンチルスルホニル、 n一へキシルスルホニル、ィソプロピルスルホニル、イソブチルスルホニル、 s e c -ブチルスルホニル、 ί e r t —プチルスルホニル、イソペンチルスルホニル等が挙げられる。

『ァリールスルホニル』とは、炭素原子数が 6 ~ 1 4個の単環式又は 2環式若しくは 3環式の縮合多環式芳香族炭化水素スルホニルを示す。具体例としてフエニルスルホニル、ナフチルスルホニル、アントリルスルホニル、フエナントリルスルホニル等が挙げられる。

『アルコキシィミノ』とは、炭素原子数 1 ~ 6個の直鎖又は分枝のアルコキシイミノを示す。具体例として、メトキシィミノ、 Xトキシィミノ、 Λ —プロポキシィミノ、 —ブトキシィミノ、 Ώ—ペントキシィミノ、 —へキシルォキシィミノ

、イソプロボキシィミノ、イソブトキシィミノ、 s e c—ブトキシィミノ、 t e r ί—ブトキシィミノ、イソペントキシィミノ等が挙げられる。

『ァリ一ルォキシィミノ』とは、炭素原子数が 6 ~ 1 4個の単環式又は 2環式若しくは 3環式の縮合多環式芳香族炭化水素ォキシィミノを示す。具体例としてフエノキシィミノ、ナフチルォキシィミノ、アントリルォキシィミノ、フエナントリルォキシィミノ等が挙げられる。

『置換シクロアルカン環』とは'、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ァリールォキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、カルボキシ基又はそのェステル若しくはそのアミド、アミノ基、アルキルアミノ基、ァリ一ルァミノ基、ニトロ基、及びシァノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するシクロアルカン環を示す。

『置換単環式複素環』とは、その炭素原子部分がハロゲン原子、ヒドロキシ基、ァルコキシ基、ァリールォキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、カルポキシ基又はそのエステル若しくはそのアミド、アミノ基、アルキルアミノ基、ァリールアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、ァリールチオ基、ホルミル基、アルキル力ルポ二ル基、ァリ一ルカルポニル基、ニトロ基、及びシァノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有する単環式複素環基を示す。

『置換アルキル基』とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ァリ一ルォキシ基、シクロアルキル基、ァリール基、ハロゲン原子で置換されたァリ一ル基、アルコキシ基で置換されたァリール基、力ルポキシ基又はそのエステル若しくはそのアミド、ァミノ基、アルキルアミノ基、ァリールアミノ基、ニトロ基、シァノ基、ヒドロキシィミノ基、アルコキシィミノ基、及びァリールォキシィミノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するアルキル基を示す。

『置換アルコキシ基』とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ァリールォキシ基、シクロアルキル基、ァリール基、ハロゲン原子で置換されたァリール基、アルコキシ基で置換されたァリール基、カルボキシ基又はそのエステル若しくはそのアミド、アミノ基、アルキルアミノ基、ァリールアミノ基、ニトロ基、シァノ基、ヒドロキシイミノ基、アルコキシィミノ基、及びァリールォキシィミノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するアルコキシ基を示す。

『置換アルケニルォキシ基』とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ァリールォキシ基、シクロアルキル基、ァリール基、ハロゲン原子で置換されたァリール基、アルコキシ基で置換されたァリール基、. カルボキシ基又はそのエステル若しくはそのアミド、アミノ基、アルキルアミノ基、ァリールアミノ基、ニトロ基、及びシァノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するアルケニルォキシ基を示す。

『置換アルキニルォキシ基』とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ァリールォキシ基、シクロアルキル基、ァリール基、ハロゲン原子で置換されたァリール基、アルコキシ基で置換されたァリール基、力ルポキシ基又はそのエステル若しくはそのアミド、アミノ基、アルキルアミノ基、ァリールアミノ基、ニトロ基、及びシァノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するアルキニルォキシ基を示す。『置換シクロアルキルォキシ基』とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ァリールオキシ基、ルル基、シクロアルキル基、ァリール基、力ルポキシ基又はそのエステル若しくはそのアミド、アミノ基、アルキルアミノ基、ァリールアミノ基、二トロ基、及びシァノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するシクロアルキルォキシ基を示す。

『置換シクロアルケニルォキシ基』とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ァリールォキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、力ルポキシ基又はそのエステル若しくはそのアミド、アミノ基、アルキルアミノ基、ァリールアミノ基、ニトロ基、及びシァノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するシクロアルケニルォキシ基を示す。

『置換ァリ一ルォキシ基』とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ァリールォキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、力ルポキシ基又はそのェステル若しくはそのアミド、アミノ基、アルキルアミノ基、ァリールアミノ基、ニトロ基

、及びシァノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するァリ一ルォキシ基を示す。

『置換アルケニル基』とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ァリールォキシ基、シクロアルキル基、ァリール基、ハロゲン原子で置換されたァリール基、アルコキシ基で置換されたァリール基、力ルポキシ基又はそのエステル若しくはそのアミド、アミノ基、アルキルアミノ基、ァリールアミノ基、ニトロ基、シァノ基、ヒドロキシイミノ基、アルコキシィミノ基、及びァ一ルォキシィミノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するアルケニル基を示す。

『置換アルキニル基』とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ァリールォキシ基、シクロアルキル基、ァリール基、ハロゲン原子で置換されたァリール基、アルコキシ基で置換されたァリール基、力ルポキシ基又はそのエステル若しくはそのアミド、アミノ基、アルキルアミノ基、ァリールアミノ基、ニトロ基、及びシァノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するアルキニル基を示す。『置換シクロアルキル基』とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ァリールォキシ基、アルキル基- シクロアルキル基、ァリール基、力ルポキシ基又はそのェステル若しくはそのアミド、アミノ基、アルキルアミノ基、ァリールアミノ基、ニトロ基、及びシァノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するシクロアルキル基を示す。

『置換シクロアルケニル基』とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ァリールォキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、力ルポキシ基又はそのエステル若しくはそのアミド、アミノ基、アルキルアミノ基、ァリールアミノ基、ニトロ基、及ぴシァノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するシクロアルケニル基を示す。

『置換ァリール基』とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ァリ一ルォキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、力ルポキシ基又はそのエステル若しくはそのアミド、アミノ基、アルキルアミノ基、ァリールアミノ基、ニトロ基、シァノ基、ヒドロキシィミノ基、アルコキシィミノ基、及びァリールォキシィミノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するァリール基を示す。

『置換アルキルカルポニル基』とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ァリールォキシ基、シクロアルキル基、ァリール基、ハロゲン原子で置換されたァリ一ル基、アルコキシ基で置換されたァリール基、力ルポキシ基又はそのエステル若しくはそのアミド、アミノ基、アルキルアミノ基、ァリールアミノ基、ニトロ基、及びシァノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するアルキル力ルポ二ル基を示す。

『置換ァリールカルポニル基』とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ァリールォキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、カルボキシ基又はそのエステル若しくはそのアミド、アミノ基、アルキルアミノ基、ァリールアミノ基、ニト口基、及びシァノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するァリ一ルカルポ二ル基を示す。

• 『置換アルキルアミノ基』とは、そのアルキル部分がハロゲン原子、ヒドロキシ基

4 、アルコキシ基、ァリールォキシ基、シクロアルキル基、ァリール基、八ロゲン原子で置換されたァ )ール基、アルコキシ基で置換されたァリール基、カルボキシ基又はそのエステル若しくはそのアミドアミノ基、アルキルアミノ基、ァリールアミノ基、ニトロ基、及びシァノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するアルキルアミノ基を示す

『置換ァリ一ルァミノ基』とは、そのァリール部分がハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ァリールォキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、カルボキシ基又はそのエステル若しくはそのアミド、アミノ基、アルキルアミノ基、ァリールアミノ基、ニトロ基、及びシァノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するァリ一ルァミノ基を示す。

『置換アルキルチオ基』とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ァリ一ルォキシ基、シクロアルキル基、ァリール基、ハロゲン原子で置換されたァリール基、ァルコキシ基で置換されたァリール基、カルボキシ基又はそのエステル若しくはそのアミド、アミノ基、アルキルアミノ基、ァリールアミノ基、ニトロ基、及びシァノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するアルキルチオ基を示す。

『置換ァリ一ルチオ基』とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ァリ一ルォキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、カルボキシ基又はそのエステル若しくはそのアミド、アミノ基、アルキルアミノ基、ァリールアミノ基、ニトロ基、及ぴシァノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するァリ一ルチオ基を示す。

『置換アルキルスルフィエル』とは、ハロゲン原子、 .ヒドロキシ基、アルコキシ基、ァリールォキシ基、シクロアルキル基、ァリール基、ハロゲン原子で置換されたァリ —ル基、アルコキシ基で置換されたァリール基、カルボキシ基又はそのエステル若しくはそのアミド、アミノ基、アルキルアミノ基、ァリールアミノ基、ニトロ基、及びシァノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するアルキルスルフィ二ル基を示す。

『置換ァリ一ルスルフィニル基』とは、八ロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ァリールォキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、力ルポキシ基又はそのエステル若しくはそのアミド、アミノ基、アルキルアミノ基、ァリールアミノ基、二トロ基、及びシァノ基から-選される 1又は複数の基を置換基として有す ¾ァリールスルフィニル基を示す。

『置換アルキルスルホニル基』とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ァリールォキシ基、シクロアルキル基、ァリール基、ハロゲン原子で置換されたァリール基、アルコキシ基で置換されたァリール基、力ルポキシ基又はそのエステル若しくはそのアミド、アミノ基、アルキルアミノ基、ァリールアミノ基、ニトロ基、及びシァノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するアルキルスルホ二ル基を示す。

『置換ァリールスルホニル基』とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ァリールォキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、力ルポキシ基又はそのエステル若しくはそのアミド、アミノ基、アルキルアミノ基、ァリールアミノ基、ニト口基、及びシァノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するァリ一ルスルホ二ル基を示す。

本発明化合物が、遊離の、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基又はァリールアミノ基を置換基として有する場合、それらの基は保護基で保護されていてもよい。

遊離のヒドロキシ基の保護基とは、メトキシメチル基、ベジル基、トリチル基、 4ーメトキシフエ二ルメチル基、ベンジルォキシメチル基、メチル基、ァリル基等の置換若しくは無置換アルキル基又は無置換アルケニル基； 3—プロモテトラヒドロピラニル基、テトラヒドロビラニル基、テトラヒドロフラニル基等の置換若しくは無置換複素環基；トリフルォロアセチル基、ァセチル基、 4一クロ口ベンゾィル基、ベンゾィル基等の置換若しくは無置換アルキル力ルポ二ル基又は置換若しくは無置換ァリール力ルポニル基；ベンジルォキシカルポニル基、 4 —メトキシベンジルォキシカルポニル基、 9一フルォレニルメトキシカルポニル基、メトキシカルポニル基、エトキシカルポニル基、イソブトキシカルボ二ル基、 t e r ί—ブトキシカルポニル基、ビニルォキシカルボ二ル基、ァリルォキシカルポニル基、 4一二ト口フエニルォキシカルボニル基、フエニルォキシカルポニル基等の置換若しくは無置換アルキルォキシカルポニル基、無置換アルケニルォキシ力ルポニル基又は置換若しくは無置換ァリールォキシカルボニル基；トリメチルシリル基、トリェチルシリル基、トリイソプロビルシリル基、 t e r t— プチルジメチルシリル基、 ί e r ί—プチルジフエニルシリル基等の置換シリル基；等の遊離のヒドロキシ基の保護基として汎用されるものを示す。

遊離の、アミノ基、アルキルアミノ基又はァリールァミノ基の保護基とは、ベンジル基、トリチル基、ジフエニルメチル基、（4ーメトキシフエ二ル）ジフエ二ルメチル、ァリル基等の置換アルキル基又は無置換アルケニル基；ヒドロカルポニル基すなわちホルミル基；トリクロロアセチル基、トリフルォロアセチル基、ァセチル基、 4一クロ口ベンゾィル基、ベンゾィル基、ピコリノィル基等の置換若しくは無置換アルキルカルポニル基、置換若しくは無置換ァリールカルボニル基又は無置換複素環カルポニル基； 2， 2 , 2—トリクロ口エトキシカルポニル基、ベンジルォキシカルポニル基、ジフエニルメトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、イソブトキシカルポニル基、 t e r ί一ブトキシカルボ二ル基、 3一二トロフエノキシカルボニル、フエノキシ力ルポニル基等の置換若しくは無置換アルキルォキシカルボニル又は置換若しくは無置換ァリールォキシ力ルポ二ル基；ベンジルスルホニル基、トリルスルホニル基、メチルスルホニル基、 4— クロ口フエニルスルホニル基、 2， 4 , . 6—トリメチルフエニルスルホニル基、フエニルスルホニル基等の置換若しくは無置換アルキルスルホニル基又は置換若しくは無置換ァリ一ルスルホニル基；等の遊離の、アミノ基、アルキルアミノ基又はァリ一ルァミノ基の保護基として汎用されるものを示す。

また、本発明化合物のインダゾール環の窒素原子は、保護基で保護されていてもよい。

インダゾール環の窒素原子の保護基とは、ベンジル基、トリチル基、ジフエ二ルメチル基、（4—メトキシフエ二ル）ジフヱニルメチル、ァリル基等の置換アルキル基又は無置換.アルケニル基；ヒドロカルポニル基すなわちホルミル基；トリクロロアセル基、トリ—フレオロアセチル基、ァセチル基、 4 一クロ口べンゾィル基、ベンゾィル基、ピコリノィル基等の置換若しくは無置換アルキルカルボ二ル基、置換若しくは無置換ァリール力ルポニル基又は無置換複素環カルボニル基； 2， 2， 2 —トリクロ口エトキシカルポニル基、ベンジルォキシカルポニル基、ジフエ二ルメトキシカルポニル基、メトキシカルポニル基、イソプトキシカルポニル基、 ί e r t—ブトキシカルポニル基、フエノキシカルポニル基、 3— 二トロフエノキシ力ルポニル基等の置換若しくは無置換アルキルォキシカルボ二ル又は置換若しくは無置換ァリールォキシカルボニル基；ベンジルスルホニル基、トリルスルホニル基、メチルスルホニル基、 4—クロ口フエニルスルホニル基 , 2 , 4 , 6 —トリメチルフエニルスルホニル基、フエニルスルホニル基等の置換若しくは無置換アルキルスルホニル基又は置換若しくは無置換ァリールスルホニル基；等のィンダゾ一ル環の窒素原子の保護基として汎用されるものを示す。本発明化合物における『塩』とは、医薬として許容される塩であれば、特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クェン酸、酒石酸、アジピン酸、乳酸、メタンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、トリフルォロ酢酸等の有機酸との塩、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アンモニア、ヨウ化メチル等との四級塩等が挙げられる。

本発明でいう『複数の基』は、それぞれの基が同一であっても異なるものであつてもよい。また、ハロゲン原子、水素原子及び単環式複素環も『基』の中に含まれる。

本発明化合物に幾何異性体、例えば、シン—アンチ（syn- ant i)異性体又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。

さらに本発明化合物は水和物又は溶媒和物の形態をとつていてもよい。一般式 [ I ] で上記のように規定される本発明化合物において、好ましい例としては、前記置換アルコキシ基、置換アルキル基、置アルケニル基、及びノ又は置換ァリール基が八ロゲン原子、ヒドロキシ基、無置換アルコキシ基、無置換ァリール基、ヒドロキシィミノ基、及ぴ無置換アルコキシィミノ基からなる群より選択される 1又は複数の基で置換された化合物又はその塩が挙げられる。

一般式 [ I ] で上記のように規定される本発明化合物において、別の好ましい例としては、下記の 6つの選択肢 i ) から vi) のうちの 1つ又は 2以上の組み合わせで規定される化合物又はその塩が挙げられる： .

i ) 環 Xがベンゼン環、又はピリジン環を示し；

ii) R¹と R²が水素原子、又はアルキル基を示し；

iii) R¹と R²が結合して、無置換シクロアルカン環を形成し；

iv) R³が水素原子、置換アルキル基、無置換アルケニル基、カルボキシ基又はそのエステル若しくはそのアミド、アミノ基、又はシァノ基を示し；

v) R⁴が水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、無置換ァルケニルォキシ基、無置換シクロアルキルォキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、無置換アルケニル基、無置換シクロアルキル基、アミノ基、無置換アルキルァミノ基、ニトロ基、シァノ基、又は単環式複素環基を示し；

vi) R⁵がハロゲン原子、又は水素原子を示す。

中でも、好ましい例としては、一般式 [I]において、

i ) 環 Xがベンゼン環、又はピリジン環を示し；

ii) R¹'と R²が水素原子、又はアルキル基を示し；

iii) R¹と R²が結合して、無置換シクロアルカン環を形成してもよく；

iv) R³が水素原子、置換アルキル基、無置換アルケニル基、力ルポキシ基又はそのエステル若しくはそのアミド、アミノ基、又はシァノ基を示し；

V) R⁴が水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、無置換ァルケニルォキシ基、無置換シクロアルキルォキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、無置換アルケニル基、無置換シクロアルキル基、アミノ基、無置換アルキルァミノ基.、— ニトロ基シァノ基、又は単環式複素環基を示し；

vi) R ⁵が八ロゲン厫子、又は水素原子を示す；

化合物又はその塩が挙げられる。

一般式 [ I ] で上記のように規定される本発明化合物において、別の好ましい例としては、置換アルコキシ基がハロゲン原子で置換され、及び/又は、置換ァルキル基がヒドロキシ基、及ぴヒドロキシィミノ基からなる群より選択される 1 又は複数の基で置換された化合物又はその塩が挙げられる。

一般式 [ I ] で上記のように規定される本発明化合物において、さらに好ましい例としては、下記の 6つの選択肢 i ) から vi ) のうちの 1つ又は 2以上の組み合わせで規定される化合物又はその塩が挙げられる：

i ) 環 Xがベンゼン環、又はピリジン環を示し；

ii ) R ¹と R ²が水素原子、メチル基、又はェチル基を示し；

iii) R ¹と R ²が結合して、シクロペンタン環を形成し；

iv) R ³が水素原子、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシィミノメチル基、 1—メチルビニル基、カルポキシ基、メトキシカルボニル基、ァミノカルボニル基、アミノ基、又はシァノ基を示し；

V ) が水素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、 η—プロピルォキシ基、 Ώ一ブチルォキシ基、イソプロピルォキシ基、ジフルォロメトキシ基、 2 —フルォロエトキシ基、 2、 2、 2—トリフルォロエトキシ基、ァリルォキシ基、シクロプロピルォキシ基、シクロプロピルメチルォキシ基、ェチル基、ビニル基、ヒドロキシメチル基、 1—ヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキシェチル基、シクロプロピル基、アミノ基、メチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ニトロ基、シァノ基、ピロリジン環、ピロ一ル環、ピラゾール環、ォキサゾール環、イソォキサゾール環、ピぺリジン環、ピリジン環、又はモルホリン環を示し； vi) R⁵が塩素原子、又は水素原子を示す。

中でも、好ましい例と-しては、一般式 [I]において、 '

i ) 環 Xがベンゼン缳、又はピリジン環を示し；

ii) R¹と R²が水素原子、メチル基、又はェチル基を示し；

iii) R¹と R²が結合して、シクロペンタン環を形成してもよく；

iv) R³が水素原子、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシィミノメチル基、 1—メチルビニル基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、ァミノカルポニル基、アミノ基、又はシァノ基を示し；

V) R ⁴が水素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、 Ώ—プロピルォキシ基、 n—ブチルォキシ基、イソプロピルォキシ基、ジフルォロメトキシ基、 2 —フルォロエトキシ基、 2、 2、 2—トリフルォロエトキシ基、ァリルォキシ基、シクロプロピルォキシ基、シクロプロピルメチルォキシ基、ェチル基、ビニル基、ヒドロキシメチル基、 1ーヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキシェチル基、シクロプロピル基、アミノ基、メチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ニトロ基、シァノ基、ピロリジン環、ピロール環、ピラゾール環、ォキサゾ一ル環、イソォキサゾ一ル環、ピぺリジン環、ピリジン環、又はモルホリン環を示し；

vi) R⁵が塩素原子、又は水素原子を示す；

化合物又はその塩が挙げられる。

本発明化合物は前述したとおり'、以下 1〜4) に示す化学構造的特徴を有し、また、それら 1 ~4) の各化学構造的特徴及び/又はそれらの組み合わせが、本発明化合物の Rh oキナーゼ阻害作用の発現に非常に重要である。

1) インダゾ一ル環を主骨格とする。

2) 環 Xがインダゾール環に直接結合している。

3 ) 環 Xがァミノ基で置換された、アルキル基又はシクロアルキル基を有する。

4) 前記 3) のァミノ基がアルキル基又はシクロアルキル基の 1位に置換してい

2 る。

特に、それら 1~4)'にカロぇて、

5) 前記 3) のァミノ基が置換した炭素原子が不斉炭素原子とならない、本発明化合物が特に優れた R h oキナーゼ阻害作用を示し、これらの化学構造を有する本発明化合物がより好ましく、

さらに、環 Xがインダゾール環の 5位に直接結合した本発明化合物が、さらに優れた R h oキナーゼ阻害作用を示し、この位置に環 Xが置換された本発明化合物がさらに好ましい。

なおさらに、前記 3)のァミノ基で置換された、アルキル基又はシクロアルキル基が、

a) 環 Xがベンゼン環である場合にはその 4位に、また、

b) 環 Xがピリジン環である場合にはその 5位に、

結合した本発明化合物が、なおさらに優れた Rh oキナーゼ阻害作用を示し、これらの位置に環 Xが置換された本発明化合物がとりわけ好ましい。

本発明化合物における特に好ましい具体例として、以下に示す化合物又はその塩が挙げられる。尚、特記なき限り化学構造式中の M eはメチル基を、 E tはェチル基を、 Bnはベンジル基を、 Acはァセチル基を表す。

5 - [4 - ( 1—アミノー 1—メチルェチル）フエニル] 一 I ff一インダゾ一ル

• 1ーァセチル— 5— [4— （ 1—アミノー 1—メチルェチル）フエニル] 一 1 ffーィンダソ一ル

• 5— [5— （ 1一アミノー 1—メチルェチル）ピリジン一 2—ィル] H— ィンダゾ一ル

• 5― [4 - ( 1一アミノー 1ーメチルェチル) フエニル] — 4一二トロー 1 H ーィンダゾ一ル

• 4ーァミノ一 5— [4— ( 1—アミノー 1ーメチルェチル）フエニル] 一 1 H ーィンダゾール

• 5— L4— （ 1—アミノー 1ーメチルェチル）フエニル] —4一べンジルアミノー 1 H—ィンダゾ一ル

• 5 - [4一（1一アミノー 1ーメチルェチル) フエニル] —4ーメチルァミノ — 1 H—ィンダゾール

• 5— [4— ( 1—ァミノ一 1—メチルエヂル）フエニル] — 3—メトキシカルポニル— 1 ifーィンダゾール

• 5 - [4 - (1—アミノー —メチルェチル）フエニル] — 3—力ルポキシ 1 ffーィンダゾール

• 3—アミノカルポ二ルー 5— [4— ( 1—アミノー 1—メチルェチル）フエ二 ] 一 1 H—ィンダゾ一ル

3—アミノー 5— [4一（ 1—ァミノ一 1—メチルェチル）フエ二ル] .一 1 H ィンダゾ一ル

• 5 - [4 - ( 1一アミノー 1ーメチルェチル) フエニル] — 3—ヒドロキジィミノメチル一 1 H—ィンダゾ一ル

• 5 - [4 - ( 1ーァミノ一 1 ーメチルェチル) フエニル] — 3—シァノー I ff —インダゾ一ル

• 5— [4— ( 1 —アミノー 1—メチルェチル）フエニル] — 3—ヒドロキシメチル— 1 —インダゾール

• 5— L4 - ( 1一アミノー 1—メチルェチル）フエニル] — 3— （ 1一メチルビニル）一 1 H—ィンダゾール

• 5一 [4 - ( 1一アミノー 1ーメチルェチル) フエニル] 一 4ージメチルアミノ一 I ff—インダゾ一ル

• 5— [ 5— （ 1一アミノー 1—メチルェチル）ピリジン一 2—ィル] — 4—二トロー 1 _ff—インダゾ一ル

• 4一 (N—ァセチルァミノ）一 5— [4 - ( 1—アミノー 1—メチルェチル) フエニル] 一 I ff一インダゾール

• 5— [4— (アミノメチル) フエニル] 一 4一二トロー 1 H—インダゾ一ル

• 4一アミノー 5—

. ₄—ァノー 5— [4― ( 1ーァミノシクロペンチル）フエニル] 一 1 H—ィンダゾール

• 4ーァノー 5— [4— ( 1—アミノー 1—ェチルプロピル）フエニル] 一 1

H—ィンダゾール

• 5— [4一 (アミノメチル) フエニル] 一 4—ジメチルアミノ一 1 fiーィンダゾール

5 - [4 - ( 1一アミノシクロペンチル）フエニル] 一 4ージメチルァミノ一 Jf—ィンダゾ一ル

• 5一 [4 - ( 1一アミノー 1一ェチルプロピル) フエニル] — 4—ジメチルァミノー 1 If—インダゾ一ル

• 5— [4— (1一アミノエチル）フエニル] — 4ージメチルアミノー 1 ίί—インダゾ—ル

• 5— [ 5 — ( 1 —アミノー 1ーメチルェチル）一 3—クロ口ピリジン一 2 —ィル] — 1 iiーィンダゾ一ル

• 5— [ 5— ( 1 —アミノー 1ーメチルェチル）ピリジン一 2—ィル] — 4ーェチル一 1 H—ィンダゾール

• 5— [ 5— （ 1 —アミノー 1ーメチルェチル）ピリジン一 2—ィル] クロプロピル一 1 ffーィンダゾール

• 5— [ 5— （ 1 一アミノー 1ーメチルェチル）ピリジン一 2—ィル] — 4ービ二ルー 1 ffーィンダゾール

• 5 - [4 - ( 1 ーァミノ— 1ーメチルェチル）フエニル] 一 4ージェチルァノー 1 Jf—インダゾ一ル

• 5 - [4 - ( 1 —アミノー 1—メチルェチル) フエニル] - 4 - (2—ヒド Π キシェチル) - 1 Η—ィンダゾ一ル

• 5— [ 5— ( 1—アミノー 1ーメチルェチル) ピリジン一 2—ィル] 一 4— ( 2 _ヒドロキシェチル) 一 1 Η—ィンダゾ一ル

• 5 - [4一（ 1一アミノー 1ーメチルェチル）フエニル] 4一（ 1ーヒドロキシェチル）一 1 H—インダゾール

• b - 14 - ( 1 —アミノー 1ーメチルェチル）フエニル] — 4ーヒドロキシメチルー 1 H—ィンダゾール

• 5— [4一 ( 1 一アミノー 1 ーメチルェチル) フエニル] 一 4—シァノー l fi ーィンダゾ一ル

• 6 - [4 - ( 1ーァミノ一 1ーメチルェチル) フエニル]一 1 H—ィンダゾール

• 1一ァセチルー 6— [4— （ 1—アミノー 1—メチルェチル）フエ二ル]— 1 H 一^ Γンダゾール

• 5— [4一（1ーァミノ一 1—メチルェチル）フエニル] 一 4— (ピロ一ル一 1 一ィル） — ΪΗ—インダゾール

• 5— [4一（1一アミノー 1ーメチルェチル）フエニル] ー4一イソプロポキシー 1 ff—インダゾール

• 5 - [4一（1ーァミノ一 1ーメチルェチル) フエニル] — 4一（ピペリジン — 1一ィル）一 Iff—インダゾール

• 5— [4 - ( 1一アミノー 1ーメチルェチル) フエニル] 一 4一（ピロリジン — 1一ィル) — Iff—インダゾー

■ 5— L4— （ 1一アミノー 1—メチルェチル）フエニル] 一 4一（モルホリン —4—ィル）インダゾール

• 5― [ 4一 ( 1 一アミノー 1 —メチルェチル) フエニル] 一 4—メトキシ H—ィンダゾ一ル

• 5— [ 5— （1ーァミノ— メチルェチル) ピリジン一 2—ィル] 一 4ーメトキシー 1 H—ィンダゾ一ル

• 5— [ 5— （ 1一アミノシクロペンチル) ピリジン一 2—ィル] 一 4一メ卜キシー 1 H—ィンダゾール

■ 5— [ 5— （ 1一アミノー 1—メチルェチル）ピリジン一 2—ィル] — 4ーェトキシ— 1 H—ィンダゾ一ル

• 5— [4一 ( 1 一アミノー 1—メチルェチル) フエニル] 一 4—ヒドロキシー 1 fi一インダゾール

• 5— 14 - ( 1 一アミノー 1ーメチルェチル) フエニル] 一 4一エトキシ一 1 H—ィンダゾ一ル

• 5― [ 5— ( 1 一アミノー 1ーメチルェチル) ピリジン一 2—ィル] 一 4—ィソプロボキシ— 1 H—ィンダゾ一ル

• 5— [ 5— （ 1一アミノー 1—ェチルプロピル）ピリジン一 2—ィル] — 4— メトキシ一 1 H—ィンダゾール

5— [4— ( 1—アミ 'ノー 1—メチルェチル）フエニル] 一 4ー一プロポキ

• 5— [4一（ 1一アミノー 1ーメチルェチル）フエニル] —4ージフルォロメ卜キシー 1 Jiーィンダゾ一ル

• 5 - [4一（ 1一アミノー 1—メチルェチル）フエニル] 一 4— (2， 2 , 2 一トリフルォロエトキシ）一 1H—インダゾール

• 5 - [4— ( 1一アミノー 1—メチルェチル）フエニル] 一 4— —ブトキシ ― 1 H"—インダゾ一ル

• 5― 14 - ( 1一アミノー 1ーメチルェチル）フエニル] - 4 - (2—フルォ口エトキシ）一 l Jf—インダゾール

• 4—ァリルォキシー 5― [4一 ( 1一アミノー 1ーメチルェチル) フエニル] - 1 H—ィンダゾール

5— [ 5— （ 1一アミノー 1 一メチルエヂル）ピリジン一 2—ィル] 一 4 プロポキシ— 1 ィンダゾール

• 5— [ 5— （ 1ーァミノ— 1ーメチルェチル）ピリジン一 2—ィル] — 4ージフルォロメトキシ一 1 ifーィンダゾ一ル

• 5— L 5 - (1一アミノー 1—ェチルプロピル）ピリジン一 2—ィル] —4一エトキシ一 1 ff一インダゾール

• 5— [4— （ 1—ァミノ— 1—メチルェチル）フエニル] —4— (ピリジン一 4一ィル）一 I ff一インダゾール

• 5一 [4 - ( 1一アミノー 1ーメチルェチル) フエニル] - 4 - (ピリジン一 3—ィル）一 l fi一インダゾール

• 5— [4 - ( 1一アミノー 1ーメチルェチル）フエニル] ー4一（ピリジン一 2—ィル）一 Iff—インダゾール

• 5— [4 - ( 1ーァミノ一 1—メチルェチル）フエニル] —4一（ピラゾ —4—ィル）一 Iff一インダゾ一ル

• 5― [5— ( 1一アミノー 1ーメチルェチル) ピリジン一 2—ィル] - 4 - ( ピラゾールー 4一ィル) — Iff一インダゾール

[4 - ( 1一アミノー 1ーメチルェチル) フエニル] — 4— (ォキサゾ -ィル）一 1 fiーィンダゾール

• 5— [4 - ( 1一アミノー 1ーメチルェチル）フエニル] —4一（ピラゾール一 3—ィル）一 lfi—インダゾール

• 5 - [4 - ( 1一アミノー 1ーメチルェチル）フエニル] —4一（イソォキサゾールー 5—ィル） — 1H—インダゾール

メチルェチル) ピリジン一 2—ィル] ― 4

• 5— [5— ( 1—ァミノ一 1—メチルェチル）ピリジン— 2—ィル] —4—シクロプロピルォキシ一 1 fiーィンダゾ一ル

• 5— [5— ( 1—アミノー 1—ェチルプロピル）ピリジン一 2—ィル] —4一シクロプロピルォキシ一 1 ff—ィンダゾール

• 5— [ 4 - ( 1 —アミノー 1 一ェチルプロピル）フエニル] —4ージフルォロメトキシー 1 H—ィンダゾ一ル

• 5 - [ 5— ( 1 一アミノー 1ーメチルェチル) ピリジン一 2—ィル] クロプロピルメチルォキシ— 1 H—ィンダゾ一ル

本発明化合物の代表的な製造方法を下記に記す。尚、本発明化合物の個々の具体的な製造方法については、後述の実施例 [製造例の項] で詳細に説明する。

合成 g路 1

化合物 C 化合物 D 本発明化合物

合成経路 1又は合成経路 2 ：化合物 Aと化合物 B又は化合物 Cと化合物 Dとを有機溶媒中、金属触媒及び/又は塩基存在下、カップリング反応させることで本発明化合物を得ることができる。

上記の製造方法において、製造の便宜上、保護基を使用した場合には、その保護基を'汎用される方法にて除去することができる。

環 X及び/又はィンダゾ一ル環の置換基は、当初から所望の置換基を導入しておいてもよく、また、上記の方法により基本骨格を製造した後に、酸化、還元、アルキル化、エステル化、アミド化、ォキシム化、脱水反応、脱保護反応、ァセチル化、加水分解、トリフラート化、カップリング反応、環化反応及び/又はそれらの反応を組み合わせた汎用される合成方法を使用して、基本骨格に所望の置換基を導入してもよい。

本発明化合物の合成中間体の製造方法については、後述の実施例 [製造例の項] で詳述する。

本発明化合物の有用性を見出すため、本発明化合物の R h oキナーゼ阻害活性について評価検討した。その詳細は後述の実施例 [薬理試験の項（R h oキナーゼ阻害活性評価試験） ] で説明するが、ジャーナル · ォブ ·バイオロジカル · ケミストリー， 2 7 4巻， 3 2 4 1 8頁， 1 9 9 9年発行〔L Bi o l. Chem. , 274, 32418 (1999)]に記載の貝淵等の方法及び市販の活性型 ROC KII [アップステイツ .バィォテクノロジ一，カタ- Ώヴ番号 14一 338, ( 5ユニット / 50マイクロリットル） upstate biotechnology, Catalog No.14-338, (5Unit/50 i 1)]付属の説明書記載の方法に準じて、本発明化合物の R h oキナーゼ阻害活性を評価検討した。その結果、本発明化合物は優れた Rh oキナーゼ阻害作用を有しており、 Rh oキナーゼが関与する疾患の治療剤として非常に有用であることを見出した。さらに本発明化合物の Rh oキナーゼが関与する具体的な疾患への適用を検証するために、本発明化合物の眼圧下降作用についても検討した。その詳細は後述の実施例 [薬理試験の項（眼圧下降作用測定試験） ] で説明するが、力二クイザル（性別：雄性、一群 2乃至 6匹）に本発明化合物を点眼投与したところ、本発明化合物は優れた眼圧下降作用を有しており、緑内障等の眼疾患の治療剤としても有用であることも併せて見出した。

前述したように Rh oキナーゼは、高血圧症、狭心症、喘息、末梢循環障害、早産、動脈硬化症、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、 A I D S、受精及び受精卵の着床、骨粗鬆症、脳機能障害、細菌の消化管障害、緑内障、網膜症等の疾患と深く関係していることが知られている。したがって、本発明化合物は R h oキナ —ゼの関与するそれら疾患の治療剤として非常に期待されるものである。

また、本発明における Rh oキナーゼ阻害剤とは Rh oの活性化に伴い活性化されるセリンスレオニンキナーゼを阻害する化合物を意味する。

さらに本発明における緑内障としては、原発性開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、高眼圧症、急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、混合型緑内障、ステロイド緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障、水晶体の嚢性緑内障、台地状虹彩シンドローム（plateau iris syndrom ) 等が例示される。

本発明化合物は経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型として、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼剤等が挙げられ、それらは汎用される技術を組合わせて使用することで製剤化することができる。

例えば、 ½剤、カプゼル^、顆粒剤、散剤等の経口剤'は、乳糖、マンニト一ル、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ゲイ酸、炭酸カルシウム、リン酸水素力ルシゥム等の賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クェン酸カルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等のコ一ティング剤、パラォキシ安息香酸ェチル、ベンジルアルコール等の安定化剤、甘味料、酸味料、香料等の矯味矯臭剤等を必要に応じて本発明化合物に組合わせて、調製することができる。

また、注射剤、点眼剤等の非経口剤は、例えば、グリセリン、プロピレンダリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルピトール、マンニトール等の等張化剤、リン酸、リン酸塩、クェン酸、氷酢酸、 ε -アミノカプロン酸、トロメタモ —ル等の緩衝剤、塩酸、クェン酸、リン酸、氷酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の ρ Η調節剤、ポリソルベート 8 0、ポリォキシエチレン硬化ヒマシ油 6 0、マクロゴール 4 0 0 0、精製大豆レシチン、ポリオキシエチレン（ 1 6 0 ) ポリオキシプロピレン（3 0 ) ダリコール等の可溶化又は分散剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース系高分子、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等の増粘剤、ェデト酸、ェデト酸ナトリウム等の安定化剤、汎用のソルビン酸、ソルビン酸カリウム、塩化ベンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥム、パラォキシ安息香酸メチル、パラォキシ安息香酸プロピル、クロロブタノ一ル等の保存又は防腐剤、クロロブ夕ノール、ベンジルアルコール、リドカイン等の無痛化剤を必要に応じて本発明化合物に組合わせて、調製することができる。尚、注射剤又は点眼剤の場合、 ρ Ηは 4 . 0 ~ 8 . 0に設定することが望ましく、また、浸透圧比は 1. 0付近に設定することが望ましい。

本発明化物の投与 s 、'症状、年齢、剤型等により ¾宜選択して使用することができる。例えば、経口剤であれば通常 1日当たり 0. 0 1 ~ 1 0 0 0mg、好ましくは 1〜 1 0 Omgを 1回又は数回に分けて投与することができる。

また、点眼剤であれば通常 0. 0 0 0 1 %〜： 1 0 % (wZv) 、好ましくは 0. 0 1 %〜 5 % (w/v) の濃度のものを 1回又は数回に分けて投与することができる。

以下に本発明化合物（実施例 1〜 3 1 ) 及び合成中間体（参考例 1 ~4 8) の製造例、製剤例並びに薬理試験の結果を示す。尚、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。また、実施例の物性における R f 値は、薄層クロマトグラフィー（メルク社製、 TL C プレートシリカゲル 6 0 F ₂₅₄ (商品名））を用いて測定した値を表し、特記なき限り化学構造式中の Meはメチル基を、 B nはベンジル基を、 A cはァセチル基を、 B o cは t e r t—プトキシカルボニル基を、 Τ ίはトリフルォロメタンスルホニル基を、 T B Sは ί e r ί—プチルジメチルシリル基を、 ΤΗΡはテトラヒドロピラニル基を表す。

[製造例]

(参考例 1 )

1—プロモ— 4— ( 1—シァノー 1ーメチルェチル）ベンゼン（参考化合物 1 1) の合成

4一ブロモフエ二ルァセトニトリル 1 0 0 g ( 5 1 Ommo 1 ) の N, N—ジ , メチルホルムアミド 1 5 0 Om l溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら水素化ナトリゥム（鉱物油 6 0 %分散物） 4 5 g ( 1 1 0 Ommo 1 ) を 0°Cで分割添加した。次いヨゥ化メチ—ル' 9'5m 1 ( 1 5 0 0 mmo 1 ') 'を撹拌下 0 Όで滴下し、 1 0 で 1時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を飽和塩化アンモニゥム水溶液 9 0 0 gにゆつくり注加し、水 5 0 O m 1 を加えた後、酢酸ェチル 2 0 0 0m lで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより、標記の化合物 1 1 0 gを茶褐色油状物として得た。（収率 9 6 %)

R f 値： 0.78 ( 一へキサン：酢酸ェテル- 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I， m/ z ) ： 224, 226 (M++ 1 ) 。

iH— NMRスペクトル（CDC1₃, dppm) ： 1.71 (s, 6H) , 7.32-7.38 (m, 2H) , 7.49-7.5 4 On, 2H)。以下、参考化合物 1一 1の製造方法に準じて、参考化合物 1一 2〜 7を製造した。

1 —ブロモ— 4一（ 1ーシァノー 1 一ェチルプロピル）ベンゼン（参考化合物 1 - 2)

性状：薄橙色油状物。

R f 値： 0.64 ( —へキサン：酢癜ェチル =4 ： 1 (V/V) ) 。

マススぺクトル（C I , m/ z ) ： 252, 254 (M⁺ + 1 ) 。

ェ1!一 NMRスペクトル（CDC1₃， 6ppm) ： 0.91 (dd, Jl=7.2Hz, J2=7.2Hz, 6H), 1.87 ( dq, Jl=14.3Hz, J2=7.2Hz, 2H), 2.04 (dq, Jl=14.3Hz, J2=7.2Hz, 2H), 7.21-7.28(m, 2H), 7.48-7.55 (m, 2H)。

1 一ブロモ— 4一（ 1ーシァノシクロペンチル）ベンゼン（参考化合物 1 一 3 )

性状：褐色状物 ― …

R f値： 0.50 ( —へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 (V/V) ) 。

マススぺクトル (E I， m/z ) ： 249, 251 (M+ ) 。

iH— NMRスペクトル（CDC1₃, δρρπι) ： 1.90-2.10(m, 6H), 2.40-2.55 (m, 2H), 7.3 0— 7· 36(m, 2H), 7.45— 7.55 (m, 2H)。

2—プロモー 5— （ 1—シァノー 1ーメチルェチル）ピリジン（参考化合物 1 -4)

R ί値： 0.32 (n—へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル (C I， m/z ) ： 225, 227 (M++ 1 ) 。

I Rスペクトル（KB r， cm- ¹) : 2243。

— NMRスペクトル（CDC1₃, <5ppm) ： 1.76 (s, 6H), 7.52 (d, J=8.3Hz, IH), 7.67 ( dd, 11=8.3Hz, 12=2.7Hz, IH) , 8.50 (d, J=2.7Hz, IH)。

5— （ 1—シァノ— 1—メチルェチル） — 2， 3—ジクロ口ピリジン（参考化合物 1一 5)

I Rスペクトル（KB r , c m— ¹ ) : 2239。

マススペクトル（C I， m/z ) ： 215 (M+ + 1 ) 。 - iH— NMRスペクトル (CDCl_3l δ ppm) ： 1.77 (s, 6H), 7.88 (d, J=2.4Hz, IH), 8.43 ( d, J=2.4Hz, 1H)。

2—ブロモー 5— ( 1—シァノシクロペンチル）ピリジン（参考化合物 1— 6

)

性状：無色油状物

R f値： 0.60 (ii—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。 L

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° ( τ + ₊ ) SSZ : (z/ra O) 4f4

C99ST0/^00Zdr/X3d 90SSC0/S00Z OAV で洗浄することにより、標記の化合物 9 9 gを白色粉末として得た。（収率 9 2 %) "

融点： 139-141°C„

R f 値： 0.23 —へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I， mZz ) ： 242, 244 (M++ 1 ) 。

iH— NMRスペクトル (CDC1₃, δρριη) ： 1.56(s, 6H), 5.18(brs, 1H), 5.52(brs, 1H ), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.46-7.51 (m, 2H)。下、参考化合物 2— 1の製造方法準じて、参考化合物 2— 2〜3を製造した。

4一 ( 1一アミノカルボ二ルー 1一ェチルプロピル) - 1—プロモベンゼン ( 参考化合物 2— 2 )

性状：白色粉末。

R f 値： 0.42 (Ώ—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススぺクトル（C I， m/z) ： 270, 272 (M⁺ + 1 ) 。

¹H— NMRスペクトル（CDC1₃, δρρηι) ： 0.76(dd, Jl=7.4Hz, J2 = 7.4Hz, 6H), 1.98( q, J = 7.4Hz, 2H), 1.99 (q, J = 7.4Hz, 2H), 5.04-5.36 (m, 2H), 7.18-7.24 (m, 2H), 7.45-7.5 1 (m, 2H)。

'

4— ·( 1 —アミノカルポニルシクロペンチル）一 1—プロモベンゼン（参考化合物 2— 3)

性状：橙色粉末

融点： 154-155ΐ。

R f 値： 0.20 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I , mZz ) ： 268, 270 (M⁺ + 1 ) 。 iH— NMRスペクトル（CDC1₃, δρρπι) ： 1.50-2.13(m, 6H), 2.40-2.55 (m, 2H), 4.9 5-5.35 (m, 2H), 7.20-7.30 (m/2H), 7.45-7.55 (m, 2H)。

(参考例 3 )

5— ( 1—ァミノ力ルポ二ルー 1ーメチルェチル）一 2—プロモピリジン考化合物 3— 1 ) の合成

2—ブロモー 5— （1一シァノ—1— チルェチル）ピリジン（参考化合物 1—

4) 1. 50 g ( 6. 66 mmo 1 ) のジメチルスルホキシド 1 5m 1溶液に、 3 5 %過酸化水素水 9. 60m l (93. 3 mm o 1 ) 及び炭酸カリウム 1. 8

6 g (1 3. 5mmo 1 ) を 0"Cで加え、 1 5分間撹拌した。次いで、冷却浴をはずし、水浴下で 2時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を水 20 Om 1に注加し、 1， 2—ジクロロェタン 50

0m lで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより、標記の化合物 1. 6

3 gを白色粉末として得た。（収率定量的）

R f値： 0.17 —へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I， m/z) '： 243, 245 (M + + 1) 。

iH— NMRスペクトル（CDC1₃, δρριη) ： 1.61 (s, 6H), 5.36(brs, 2H), 7.47 (dd, Jl= 8.3Hz, J2=0.7Hz, 1H)， 7.59 (dd, Jl=8.3Hz, J2=2.7Hz, 1H), 8.42 (dd, Jl=2.7Hz, J2=0.7H z, 1Η)₀ 以下、参考化合物 3— 1の製造方法に準じて、参考化合物 3— 2を製造した。 5 - ( 1—アミノカルポ二ルー 1—メチルェチル） — 2， 3—ジクロ口ピリジン（参考化^物 3— 2 ) — — '

R f値： 0· 38 (クロ口ホルム：メタノール- 9 7 : 3 (VXV) ) 。

マススペクトル (C I， m/z ) ： 233 (M+ + 1 ) 。

— NMRスペクトル（CDC1₃, δρρηι) ： 1.62 (s, 6H), 5.50(brs, 2H), 7.81 (d, J=2.

2Hz, 1H), 8.34(d， J=2.2Hz, 1H)。 '

(参考例 4 )

1—プロモー 4一 ( 1 - t e r t—ブトキシカルボニルアミノー 1—メチルェチル）ベンゼン（参考化合物 4— 1) の合成

4一（1—アミノカルポ二ルー 1—メチルェチル）一 1一ブロモベンゼン（参考化合物 2— 1) 9 9 g (4 1 0 mmo 1 ) の t e r t—ブタノール 1 0 0 0 m 1溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら [ビス（トリフルォロアセトキシ）ョ一ド] ベンゼン 2 6 0 g ( 6 0 0 mmo 1 ) を室温で添加し、加熱還流条件で 3 0 分間撹拌した。次いでピリジン 1 0 0m 1 ( 1 2 0 Ommo 1 ) を添加し、加熱還流条件で 1時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を減圧^縮して、得られた残渣に 1 0重量％クェン酸水溶液 5 0 0 gを加え、トルエン 2 0 0 0 m lで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣に J2—へキサン 2 0 Om l を加えて生成した固体を濾取し、冷 J2—へキサン 40 0 m 1で洗浄することにより、標記の化合物 7 7 gを薄茶色粉末として得た。（収率 6 0 %)

融点： 92 - 93 ：。 R f 値： 0.56 (Ώ一へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（E I ,—m z ) ： 313, 315 (M + ) 。

iH— NMRスペクトル（CDC1₃, δρρηι) ： 1.36 (brs, 9H), 1.59 (s, 6H) , 4.90 (brs, 1Η ), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.39-7. 5 (m, 2H)。以下、参考化合物 4— 1の製造方法に準じて、参考化合物 4一 2〜 7を製造した。

1一ブロモ— 4一 ( 1 - t e r t一ブトキシカルボニルアミノ— 1ーェチルプ口ピル）ベンゼン（参考化合物 4— 2)

性状：白色粉末。

融点： 88- 91 。

R f 値'： 0.61 —へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I， m/z) ： 342, 344 (M⁺ + 1) 。

iH— NMRスペクトル（CDC1₃, Sppm) ： 0.74(dd, Jl=7.3Hz, J2=7.3Hz, 6H), 1.39 ( brs, 9H), 1.75-2.10(m, 4H), 4.73 (brs, 1H), 7.17-7.23 (m, 2H), 7.40-7.46 (m, 2H)。

1一ブロモ— 4— ( 1 - t e r f —ブトキシカルポニルアミノシクロペンチル ) ベンゼン（参考化合物 4一 3)

性状：黒褐色粉末。 '

融点： 112- 113°C。

R f 値： 0.50 (ϋ—へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 (V/V) ) 。

マススぺクトル (Ε I， m/z ) ： 339, 341 (M+ ) 。

— NMRスペクトル (CDC1₃, δρριπ) ： 1.35(brs, 9H), 1.70-2.35 (m, 8H), 4.86(b rs, 1H) , 7.20-7.30 (m, 2H), 7.35-7.45 (m, 2H)₀

5 2—ブロモ— 5— ( 1一 t e r t一ブトキシカルポニルアミノー 1ーメチルェチル）ピリジン（参考化合—物 4— 4)

融点： 100 - 103で。

R f 値： 0.53 —へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I， m/z ) ： 315, 317 (M++ 1) 。

iH— NMRスペクトル（CDC dppm) ： 1.37(brs, 9H), 1.61 (s, 6H), 4.95(brs, IH ), 7.41 (dd, Jl=8.3Hz, J2=0.7Hz, IH), 7.56 (dd, Jl=8.3Hz, J2=2.7Hz, IH), 8.40 (dd, Jl= 2.7Hz, J 2=0.7Hz, 111)。 5 - ( 1— t e r t—ブトキシカルポニルァミノ— 1ーメチルェチル）一 2， 3—ジクロ口ピリジン (参考化合物 4 - 5)

R f 値： 0.86 (Ώ—へキサン：酢酸ェチル =3 ： 2 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I， mZz ) ： 305 (M+ + 1 ) 。

¹H— NMRスペクトル (CDC1₃, 5 pm) ： 1.37(brs, 9H), 1.62(s, 6H), 4.95(brs, IH ), 7.76 (d, J=2.4Hz， IH) , 8.32 (d, J=2.4Hz, IH)。

2—ブロモ— 5— ( 1 - t e r t一ブトキシカルポニルアミノシクロペンチル ) ピリジン（参考化合物 4一 6)

性状：白色粉末。

融点： 123- 124Ϊ。 '

R ί値： 0.30 ( —へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル (C I， m/z ) ： 341, 343 (M+ + 1 ) 。

¹H— NMRスペクトル (CDC1_3> 5 pm) ： 1.35(brs, 9H), 1.70-2.40 (m, 8H), 4.89 (b rs, IH), 7.41 (dd, Jl=8.3Hz, !2=0.7Hz, IH), 7.58(dd, 11=8.3Hz, J2=2.7Hz, IH), 8.40 (d d, ϋ1=2.7Hz, J2=0.7Hz, 1H)。 2—ブロモー 5— ( 1 - t e r ί—ブトキシカルボニルアミノー 1ーェチルプ口ピル）ピ Ϊジン（参考—化合物 4 - 7)

R f 値： 0.25 (n—へキサン：酢酸ェチル- 1 ： 4 (V/V) ) 。

マススぺクトル（C I , m/z ) ： 343, 345 (M ⁺ + 1 )。

H— NMRスペクトル（CDC1₃, <5ppm) ： 0.78 (dd, Jl=7.4Hz, J2=7.4Hz, 6H), 1.38 ( brs, 9H), 1.75-1.90 (m, 2H), 1.95-2.15(m, 2H), 4.74(brs, 1H), 7.41 (dd,】1=8.3Hz, J2= 0.7Hz, 1H), 7.50 (dd, Jl=8.3Hz, J2=2.7Hz, 1H), 8.34(dd, Jl=2.7Hz, J2=0.7Hz, 1H)。

(参考例 5 )

1ーブロモー 4一 ( 1 - t e r tーブ卜キシカルポニルアミノェチル）ベンゼン（参考化合物 5) の合成

4— ( 1一アミノエチル） ― 1一プロモベンゼン 2. 0 0 g ( 1 0. O mo l ) のジクロメタン 2 2. 3 m 1溶液にトリェチルアミン 2. 0 9 m l を加え、氷浴で冷却し、アルゴン気流下撹拌しながら二炭酸ジー ί e r ί—プチル 2. 8 7 m l ( 1 2. O m o l ) を添加した。その後、室温まで昇温し、 1時間撹拌した反応終了後、反応溶液を水 2 0 0 m 1 に注加し、クロ口ホルム 2 0 O m 1で抽出した。'有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた粉末をへキサン 1 Om 1で 2回洗浄することにより標記の化合物 2. 7 1 gを白色粉末として得た。（収率 9 0 %)

R f 値： 0.55 (n—へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（F AB, m/z ) ： 300, 302 (M⁺ + 1 ) 。 ¹H— NMRスペクトル（DMS0-d₆, δρριη) ： 1.27 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.36(brs, 9H), 4 .51-4.64(m,'"lH), 7.25 (d," J=8.3Hz, 2H)， 7.35-7.45 (m, 1H), 7.49 (d, J=8.3Hz, 2H)。

(参考例 6 )

4 - ( 1— ί e r ί—ブトキシカルポニルアミノー 1ーメチルェチル）一 1一 (4 , 4， 5， 5—テトラメチル [1, 3， 2] ジォキサポロラニル）ベンゼン (参考化合物 6— 1 ) の合成

1ーブロモー 4— ( 1 - ί e r t—ブトキシカルポニルアミノ— 1ーメチルェチル）ベンゼン（参考化合物 4— 1) 50 g (1 60 mm o 1 ) のジェチルェ一テル 80 Om 1溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら 0. 9 5M s e c—ブチルリチウム/ —へキサン溶液 370 m l (350 mm o 1 ) を— 78°Cで滴下し、 30分間撹拌した。次いで 2—イソプロポキシ一 4， 4， 5, 5—テトラメチル [1 , 3， 2 ] ジォキサボロラン 97 m 1 (480 mmo 1 ) を— 78でで滴下し、一 50°Cで 2時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 300 g、次いで水 45 0 m 1を注加し、分液した。水層は酢酸ェチル 300 m lで再抽出し、有機層を合わせて飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣に Ώ一へキサン 1 00m 1を加えて生成した固体を濾取し、混合溶媒（Ώ一へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 (V/V) ) 1 0 Om 1、 Ώ一へキサン 1 00m lで順次洗浄することにより、標記の化合物 33 gを白色粉末として得た。（収率 58%)

融点： 142- 144°C。 R f 値： 0.38 —へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 (V/V) ) 。

マススぺクト'ル (C I , m/z ) ： 362 (M++ 1 ) 。

iH— NMRスペクトル (CDC1₃, <5ppm) ： 1.10-1.50 (m, 21H), 1.61 (s, 6H), 4.93 (br s， 1H) , 7.37-7.42 (m， 2H) , 7.74-7.79 (m, 2H)。以下、参考化合物 6— 1の製造方法に準じて、参考化合物 6— 2を製造した。

4 - ( 1 — ί e r t—ブトキシカルポニルァミノ— 1 —ェチルプロピル）一 1 一（4, 4， 5， 5—テトラメチル [ 1 , 3， 2 ] ジォキサポロラニル）ベンゼン（参考化合物 6— 2)

性状：白色粉末。

融点： 141- 144Ϊ。

R f 値： 0· 55 (12—へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 (V/V) ) 。

マススぺクトル（C I , m/z ) ： 390 (M+ + 1 ) 。

— NMRスペクトル（CDC1₃, δρριη) ： 0.73(t, J=7.3Hz, 6H), 1.34(s, 12H), 1.38

(brs, 9H), 1.87-2.11 (m, 4H), 4.79 (brs, 1H), 7.29-7.36 (m, 2H), 7.73-7.78 (m, 2H)。

(参考例 7 )

4一 ( 1 - t e r t—ブトキシカルポ！ルアミノシクロペンチル）一 1一（4 ， 4， 5 , 5—テトラメチル [ 1 ; 3 , 2 ] ジォキサポロラニル）ベンゼン（参考化合物 ·7— 1 ) の合成

酢酸力リウム 2 94mg ( 3. 0 mm o 1 ) 、 1， 1 ' —ビス（ジフエニルホスフイノ）ラエ口セン Wラジウム（II) クロライド' ジクロロメタン付加物 ( 1 ： 1 ) 1 mg (0. 0 5 Ommo 1 ) 、ビス（ピナコラト）ジポロン 2 7 9mg ( 1. 1 mmo 1 ) の 1， 4一ジォキサン 6. Om l溶液に、 1一ブロモ - 4 - ( 1 - t e r t—ブトキシカルボニルアミノシクロペンチル) ベンゼン ( 参考化合物 4— 3) 3 4 Omg (1. Ommo 1 ) を加え、 9 0°Cで 1 0時間加熱撹拌した。

反応終了後、反応溶液にトルエン 5 Om 1、水 2 5m 1 を加えセラィト（商品名）濾過した後、得られた濾液をトルエンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： _π—へキサン：酢酸ェチル = 6 ： 1 (V/V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、 11一へキサンを加え生成した固体を濾取することにより、標記の化合物 1 5 6mgを白色粉末として得た。（収率 40 %) 融点： 154-155°C。

R f 値： 0.40 ( —へキサン：酢酸ェチル -4 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル (E I， m/z ) ： 387 (M+ ) 。

iH— NMRスペクトル (CDC1₃, δ ppm) ： 1.00-1.50 (m, 21H), 1.70-2.30 (m, 8H), 4. 87 (brs, 1H) , 7.39 (d, J=8.2Hz, 2H) , 7.75 (d, J=8.2Hz, 2H)。以下、参考化合物 7― 1の製造法に準じて、参考化合物 7— 2を製造した。

4一 (1 - t e r ί—ブトキシカルポニルアミノ）ェチル— 1一（4， 4， 5 , 5—テトラメチル [1， 3 , 2] ジォキサボロラニル）ベンゼン（参考化合物 7 - 2)

R f 値： 0.40 (η—へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I , m/z ) ： 348 (M+ + 1 ) 。 iH— NMRスペクトル（MSO - d₆, Sppm) ： 1.24-1.31 (m, 15H), 1.35(brs, 9H), 4.5 1-4.65 (m, 1H), 7.29 (d, J =8. lHz, 2H), 7.35-7.44 On, 1H), 7.61 (d, J=8.1Hz, 2H)。

(参考例 8 )

2—ブロモ— 5— （プロモメチル）ピリジン（参考化合物 8 ) の合成

2—ブロモ一 5—メチルピリジン 1 2 g ( 7 0 mm o 1 ) の 1， 2—ジクロ口エタ; > 1 0 0 m 1溶液に iV—ブロモスクシンィミド 1 6 g ( 9 1 mm o 1 ) 、 2 , 2 ' ーァゾビス（イソプチロニトリル） 0. 4 0 g ( 2. mmo 1 ) を加え、 8 5 で撹拌した。 1 5分後、 2 , 2 ' -ァゾビス（イソプチロニトリル） 0. 4 0 g (2. 4mmo 1 ) を加えた。更に 1 5分後、 2 , 2 ' -ァゾビス（イソブチロニトリル） 0. 4 0 g (2. 4mmo 1 ) を加え、 1 5分間撹拌した。

反応終了後、反応溶液に水を加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒； η—へキサン：酢酸ェチル = 1 0 ： 1〜 9 ： 1 (V/ V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物 1 5 gを白色粉末として得た。（収率： 8 9 %)

R ί値： 0.63 (ii—へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1 (V/V) ) 。

マススぺクトル（C I , m/z ) ： 250, 252, 254 (M + + 1 ) 。

tH— NMRスペクトル (CDC1₃, δ ppm) ： 4.42 (s, 2H), 7.49 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.61 ( dd， Jl=8.3Hz, J2=2.7Hz, 1H), 8.39 (d, J=2.7Hz, 1H)。

(参考例 9 )

5—クロロメチルー 2 , 3—ジクロロピリジン（参考化合物 9) の合成

5 , 6—ジクロ口一 3—ピリジンメタノール 3 0 g ( 1 6 8 mm o 1 ) のクロ口ホルム 2 5 0m 1溶液に、 0 °Cでピリジン 1. Om l ( 1 2mmo l ) 、塩化チォニル 1 8m l (2 5 Ommo 1 ) をゆつくりと添加し、室温で 2時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液をクロ口ホルム/水混合溶媒に注ぎ、，炭酸カリウムを加え水層の p Hをアル力リ性にした。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより、標記の化合物 3 7 gを淡褐色油状物として得た。（収率定量的）

R f 値： 0.80 ( —へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1 (V/V) ) 。

マススぺクトル（C I , m/z) ： 196 (M+ + 1 ) 。

iH— NMRスペクトル（CDC1₃, δρρπι) ： 4.54-4. δδίπι, 2Η), 7.84-7.85 (m, 1H), 8.3 0-8.31 (m, 1H)。 (参考例 1 0)

2—ブロモ一 5— (シァノメチル）ピリジン（参考化合物 1 0— 1) の合成

2—ブロモ— 5—ブロモメチルピリジン（参考化合物 8) 1 5. 0 g (6 0. 0 mm o 1 ) の N, JV—ジメチルホルムアミド 1 5 0 m 1溶液にシアン化カリウム 7. 8 0 g ( 1 2 Ommo 1 ) を加え、 6 0 でゆっくりと 1 5分間撹拌した。次いで、シアン化カリウムが完全に溶けるまで少しずつ水を加え、 6 0"Όで 1 5 分間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を酢酸ェチル /飽和塩化アンモニゥム水溶液に注加し、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた ¾渣をシリカゲレカラムクロマトダラグラフィ一（溶出溶媒；一へキサン：酢酸ェチル - 9 ： 1〜7 ： 3 (VZV) ) ίこ付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物 9. 24 gを微黄色粉末として得た。（収率： 6 1 %)

R f 値： 0.15 (Ώ一へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I , mZz ) ： 197, 199 (M + + 1 ) 。

I Rスペクトル（KB r， cm— ： 2253。

— NMRスペクトル (CDC1₃, δρριη) ： 3.74 (s, 2H), 7.61-7.53 (m, 2H), 8.36-8.3 5(m, 1H)。以下、参考化合物 1 0— 1の製造方法に準じて、参考化合物 1 0— 2を製造した。 5ーシァノメチル一 2， 3—ジクロ口ピリジン（参考化合物 1 0— 2) マススペクトル（C I， m/z ) ： 187 (M+ + 1 ) 。

ェ11一 NMRスペクトル (CDC1₃, (5ppm) ： 3.77-3.78 (m, 2H), 7.82-7.84 (m, 1H), 8.2 7-8.29(m, 1H)。 (参考例 1 1) '

5—ョードー Ι ίίーィンダゾール（参考化合物 1 1一 1) の合成

5—ァミノ一 l fi—ィンダゾール 2 5. 0 g (1 8 8mmo 1 ) の N, N—ジメチルホルムアミド 3 2 Om 1溶液に、 6 N塩酸 9 5m l (5 7 Ommo 1 ) を / ε990さ oifcvuld 90S/ OSSS0SAV

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R f値： 0.65 (酢酸ェチル）。

マススペクトル (C I , m/ z ) ： 289 (M+ + 1 ) 。

¹H— NMRスペクトル (DMS0-d₆, δ ppm) ： 3.14-3.20 (m, 2H), 3.58-3.66 (m, 2H), 4 .81 (t, J=5.5Hz, IH), 7.20 (dd, Jl=8.7Hz, J2=l. OHz, IH), 7.64(d, J=8.7Hz, IH), 8.13(d ， J=l. OHz, IH), 13.15(brs, 1H)。

(参考例 12 )

1—ァセチルー 5—ョ一ドー 1 fi一インダゾ一ル（参考化合物 1 2— 1) の合成

5—ョ一ドー 1 ff—インダゾール（参考化合物 1 1— 1 ) 1. 02 g (4. 1 8mmo 1 ) に酢酸 10 m 1及ぴ無水酢酸 20 m 1を加え、室温で 30分間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を水 30 Om 1に注加し、生成した固体を濾取することにより、'標記の化合物 1. 08 gを白色粉末として得た。（収率 90%)

R ί値： 0.49 (η—へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 (V/V) ) 。

マススぺクトル (C I， m/z ) ： 287 (M + + 1 ) 。

iH— NMRスペクトル（CDC1₃, δρρηι) ： 2.78(s, 3H), 7.81 (dd, Jl=8.8Hz, J2 = l.6 Hz, IH), 8.05 (d, J=0.9Hz， IH), 8.10(dd, Jl=l.6Hz, J2=0.7Hz, IH), 8.23(ddd, Jl=8.8Hz , J2=0.9Hz, 13=0.7Hz, IH)。

6 Z 9

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£99ST0/^00Z<ir/X3d 90SS£0/S00Z: OAV (参考例 13 )

5—ョ一ド一 4 —ニトロ一 1 fi一インダゾール（参考化合物 1 3) の合成

5—ョ一ド— 1 fi一インダゾ一ル（参考化合物 1 1一 1) 1. 57 g (6. 4 3mmo 1 ) の濃硫酸 25m 1溶液に、硝酸 1 2. 5 m 1を 0 °Cでゆっくり滴下し、 1時間撹拌した。その後、冷却浴をはずして室温まで徐々に昇温させた。

反応終了後、反応溶液を氷水 1 5 Om 1にゆっくり注加し、水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸ェチル 30 Om 1 X 3で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；一へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1 (V/V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物 0. 90 gを黄色粉末として得た。（収率 48%)

R f値： 0.32 (Ώ—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I , m/z ) ： 290 (M++ 1 ) ₀

iH— NMRスペクトル（CDC1₃, <5ppm) ： 7.69(dd, Jl=8.8Hz, J2=l.0Hz, 1H), 7.98( d, J=8.8Hz, 1H), 8.23 (d, J=l.0Hz, 1H), 13.88(brs, 1H)。

(参考例 14)

l - 't e r t—ブトキシカルポ二ルー 5—ョードー 4一二トロー I ff一インダゾール（参考化合物 14一 1) の合成

5ーョードー 4—ニトロ一 I ff—ィンダゾ一ル（参考化合物 1 3 ) 898mg ( 3. 1 1 mmo 1 ) に 4ージメチルアミノピリジン 3 8. 0 m g (0. 3 1m mo 1 ) 及びテトラヒ—ドロフラン 1 8m 1 を加えた。次いで、アルゴン気流下撹拌しながら二炭酸ジー t e r ί一ブチル 1. 3 6 g ( 6. 2 3 mmo 1 ) のテトラヒドロフラン 9m l溶液を添加し、室温で 1時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； η—へキサン：酢酸ェチル = 2 0 : 1 (V/V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物 1. 1 7 gを黄色粉末として得た。（収率 9 7 %)

R f 値： 0.33 ( 22—へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I , m/z) ： 390 (M++ 1 ) 。

¹H— NMRスペクトル（CDC1₃, δρρηι) ： 1.73 (s, 9H) , 8.11 (d, J=8.8Hz, IH) , 8.19 (dd, Jl=8.8Hz, J2=0.7Hz, IH), 8.40 (d, J=0.7Hz, IH)。以下、参考化合物 1 4— 1の製造方法に準じて、参考化合物 14一 2〜 3を製造した。

1 — t e r f —ブトキシカルポニル— 5—ョ一ドー 3—メトキシカルポ二ルー 1 H—インダゾール（参考化合物 14— 2)

R f 値： 0.51 ( Ώ—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル (C I， m/z ) ： 403 (M ⁺ + 1 ) 。

¹H— NMRスペクトル (CDC1₃, 5ppm) ： 1.73(s, 9H), 4.05(s, 3H), 7.32(dd, Jl=8. 9Hz, J2=l.7Hz, IH), 7.99 (dd, Jl=8.9Hz, J2=0.7Hz, IH), 8.6 (dd, Jl = l.7Hz, J2=0.7Hz, 1H)。 1 - t e r t -ブトキシカルポ二ルー 3—ホルミル— 5—ョ一ドー 1 H—ィンダゾ一ル（参考化合物 14— 3) R f値： 0.54 (_n—へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I， m/z) : 373 (M⁺+ 1) 。

H— NMRスぺクトル（CDC1₃, 5ppm) ： 1.76(s, 9H), 7.85 (dd, Jl=9. OHz, J2=l.7H z, IH), 7.96 (dd, Jl=9. OHz, J2=0.7Hz, IH), 8.71 (dd, Jl = l.7Hz, J2=0.7Hz, IH), 10.30 (s , 1H)。

(参考例 1 5 )

5—ョードー 3—メトキシカルボ二ルー 1 U—ィンダゾ一ル（参考化合物 1 5

) の合成

₅—ョードィサチン 1 7. 5 g (64. 1 mmo 1 ) に水酸化ナトリウム 2. 7 2 g (6 8. Ommo 1 ) の水 1 20m l溶液を加え、室温で 1 5分間撹拌した。次いで、亜硝酸ナトリゥム 4. 96 g (7 1. 9 mmo 1 ) の水 20m 1溶液を 0°Cで加え、濃硫酸 1 2 g ( 1 24mmo 1 ) の水 1 2 Om 1溶液を反応溶液の温度が 1 0°Cを超えないように滴下した。 30分間撹拌後、無水塩化スズ（II) 30. 8 g (1 62mmo 1 ) の濃塩酸 6 Om 1溶液を反応溶液温度が 1 0 を超えないように滴下した。滴下終了後、冷却浴をはずして室温まで徐々に昇温させ、 2時間撹拌した。

その後、生成した固体を濾取した。得られた粗結晶 22. 9 gにメタノール 3 0 Om 1及び濃硫酸 1 m 1を加え、加熱還流条件で 10時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、水 5 O Om lに注加した。混合溶液を水酸化ナトリウム水溶液で中和後、クロ口ホルム 1 00 Om 1で抽出した。有機曆を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒；一へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 (V/V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した'。'得られた粗結晶に酢酸ェチル 5 0 m lを加え、加熱溶解し、 Ώ—へキサン 3 0 0 m 1を添加し、生成した固体を濾取することにより、標記の化合物 4. 9 3 gを茶色粉末として得た。（収率 2 6 %)

R f 値： 0.44 (Ώ—へキサン：酢酸ェチル = 1 ·· 1 (V/V) ) 。

マススぺクトル (C I , m/ z) ： 303 (M⁺+ 1 ) 。

iH— NMRスぺクトル（CDC1₃, (5ppm) ： 4.06(s, 3H), 7.38(dd, Jl=8.8Hz, J2 = 0.6H z, 1H), 7.72 (dd, Jl = 8.8Hz, J2 = l.5Hz, 1H), 8.6 (dd, Jl = l.5Hz, J2=0.6Hz, 1H), 10.70 (b rs' lH)。

(参考例 1 6 )

3—力ルポキシ一 5—ョードー 1 if一インダゾ一ル（参考化合物 1 6 ) の合成

5—ョ一ドー 3—メトキシカルポ二ルー 1 H—ィンダゾール（参考化合物 1 5 ) 3 2 8 mg ( 1. 0 9 mmo 1 ) にテトラヒドロフラン 1 0 m l、メタノール 2m 1及ぴ 1 N水酸化ナトリウム水溶液 8m 1 を加え、 7 5°Cで 4時間撹拌した反応終了後、反応溶液に濃塩酸を.加え、 p Hを 1に調整し、減圧濃縮した。得られた残渣に水 5 O m 1 を加え、生成した固体を濾取することにより、標記の化合物 1 8 9m gを黄色粉末として得た。（収率 6 0 %)

マススペクトル（C I， m/ z ) ： 289 (M ⁺ + 1 ) 。

iH— NMRスペクトル (DMS0-d₆, δ ppm) ： 7.52 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.68 (dd, Jl=8.8 Hz, J2=l.7Hz, 1H), 8.44 (d, J=l.7Hz, 1H), 13. ll(brs, 1H), 13.94(brs, 1H)。 (参考例 17 )

3— t e r t—プト^シカルポニルァミノ一 5—ョードー 1 インダゾ一ルの合成（参考化合物 17 ) の合成

Boc

3—力ルポキシ— 5—ョードー 1 if—インダゾール（参考化合物 1 6 ) 1 80 mg (0. 62mmo 1 ) の t e r ί—ブタノール 5 m 1溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらトリェチルァミン 14 Omg (1. 4mmo 1 ) の t e r t—ブタノール 1 m 1溶液及ぴアジ化ジフエニルホスホリル 260 mg (0. 9 5 mm o 1 ) の t e r ί—ブタノール lm 1溶液を加え、加熱還流条件で 7時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を飽和塩化アンモニゥム水溶液 50m 1に注加し、酢酸ェチル 10 Om 1で抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；一へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 (V/V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物 33 mgを黄色粉末として得た。（収率 1 5%)

R f値： 0.32 ( —へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル (E I , m/z ) : 359 (M + ) 。

ェ一 NMRスペクトル (CDC1₃, 5ppm) ： 1.54(s, 9H), 6.91 (brs, IH), 7.16(dd, Jl= 8.8Hz,.J2=0.5Hz, IH), 7.61 (dd, 11=8.8Hz, 12=1.7Hz, IH), 8.36-8.37 (m, IH), 9.47 (brs , 1H)。

(参考例 18 )

3—ヒドロキシメチルー 5—ョードー 1 Iーィンダゾール（参考化合物 1 8) の合成

5—ョ一ドー 3—メトキシカルボ二ルー 1 H—インダゾ一ル（参考化合物 1 5 ) 2. 4 1 g ( 7. 8 9 mmo 1 ) のテトラヒドロフラン 8 0 m 1溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら 1 M水素化ジイソプチルアルミニウム/トルエン溶液 3 2 m 1 ( 3 2. 0 mm o 1 ) を一 7 8 °Cで滴下した。 — 7 8 °Cで 3 0分間撹拌後、 0°Cで 2. 5時間撹拌した。

反応終了後、 0でで反応溶液に飽和塩化アンモニゥム水溶液をゆつくり加え、次いで酢酸ェチル 3 0 0 m 1 を加え、セライト濾過した。濾液を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、減圧濃縮することにより、標記の化合物 2. 3 1 gを黄色粉末として得た。（収率定量的）

R f 値： 0.25 (Ώ—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I， m/z ) 275 (M + + 1 ) 。

¹H— NMRスペクトル (DMS0-d_6l δ ppm) ： 4.75 (d, J=5.8Hz, 2H), 5.26 (t, J=5.8Hz , IH), 7.35 (dd, Jl=8.8Hz, J2=0.7Hz, IH), 7.56 (dd, Jl=8.8Hz, J2=l.7Hz, IH), 8.25 (dd, Jl = l.7Hz, J2=0.7Hz, IH), 12.93(brs, 1H)。

(参考例 1 9)

3—ホルミル一 5—ョ一ドー I ff一インダゾ一ル（参考化合物 1 9) の合成

3—ヒドロキシメチルー 5—ョードー 1 II—ィンダゾール（参考化合物 1 8 ) 2. 3 1 g ( 8. 43 mm o 1 ) のテトラヒドロフラン 50m l、ジクロロメタン 50m 1—溶液に二酸化マンガン 6. 94 g (79. Smmo l ) を加え、室温で 1時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒； 23 —へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物 1. 84 gを茶色粉末として得た。（収率 80%)

R f値： 0.57 ( Ώ—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル (C I， m/z ) ： 273 (M + + 1) 。

iH— NMRスペクトル（DMS0- d₆, <5ppm) ： 7.58(dd, 11=8.8Hz, 12=0.7Hz, IH), 7.7 6(dd, Jl=8.8Hz, J2=l.7Hz, IH), 8.49 (dd, Jl = l.7Hz, J2=0.7Hz, IH), 10.17(s, IH), 14.3 0(brs, 1H)。

(参考例 20)

3— (1ーヒドロキシ一 1—メチルェチル) — 5—ョードー 1 H—インダゾール（参考化合物 20) の合成

5—ョ一ド— 3—メトキシカルポ二ルー 1 ffーィンダゾール（参考化合物 1 5 ) 30 Omg (0. 99 mmo 1 ) のテトラヒドロフラン 5 m 1溶液に、ァルゴン気流下撹拌しながら 0. 96 M臭化メチルマグネシウム Zテトラヒドロフラン溶液 8. lml (7. 8 mmo 1 ) を 0°Cで加え、室温で 5時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液に 0 で飽和塩化アンモニア水溶液 5 Om 1を加え、酢酸ェチル 10 Om lで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルガラムクロマ—ト'グラフィー（溶出溶媒； JQ—べキサン：酢酸ェチル =

2 ： 1 (V/V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物 22 Omgを黄色粉末として得た。（収率 74%)

R f値： 0.32 ( —へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススぺクトル（C I , m/z) ： 303 (M++ 1 ) 。

ュ H NMRスペクトル (DMS0-d_6l δ ppm) ： 1.56 (s, 6H), 5.27 (s, 1H), 7.33(d, J=8. 8Hz, 1H), 7.53 (dd, Jl=8.8Hz, J2=l.6Hz, 1H), 8.39 (d, J=l.6Hz, 1H), 12.77(brs, 1H)„

(参考例 21)

5—ョ一ド— 3— ( 1ーメチルビニル) — 1 H—インダゾール (参考化合物 2

1 ) の合成

3 - ( 1ーヒドロキシ 1—メチルェチル）一 5—ョード一 1 fi—インダゾ一ル（参考化合物 20) 1 1 5mg (0. 38 1 mmo 1 ) に 4 N塩化水素 1 , 4—ジォキサン溶液 6m 1を加え、アルゴン気流下、加熱還流条件で 4時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； n—へキサン：酢酸ェチル = 6 ： 1 (V/V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物 37. Omg を黄色粉末として得た。（収率 34%)

R f値： 0.37 (n—へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I， m/z) ： 285 (M++ 1 ) 。 — NMRスペクトル（CDC1₃, Sppm) ： 2.30(dd, Jl = l.5Hz, J2=l.0Hz, 3H), 5.41- 5.44 (m, 1H), 5, 72-5.74(m,"lH), 7.26 (dd, 11=8.8Hz, J2=0.'7Hz, 1H), 7.63 (dd, Jl=8.8Hz ， J2=l.5Hz, 1H), 8.33 (dd, Jl=l.5Hz, J2=0.7Hz, 1H), 9.90(brs, 1H)。

(参考例 22 )

2—ベンジルォキシー 6—二トロトルエン（参考化合物 22— 1) の合成

2—メチル一 3—二トロフエノール 30. 6 g ( 200 mmo 1 ) に炭酸カリゥム 41. 5 g ( 300 mmo 1 ) 及ぴ iV， ΛΓ—ジメチルホルムアミド 20 Om 1を加えた。次いで、アルゴン気流下撹拌しながら臭化べンジル 23, 8 m 1 ( 20 Ommo 1 ) を添加し、室温で 3時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を水 1000m 1に注加し、トルエン 800 m l、 5 0 Om lで 2回抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより、標記の化合物 4 9. 3 gを黄色粉末として得た。（収率定量的）

R ί値： 0, 48 ( Ώ—へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 (V/V), ) 。

マススペクトル（C I , m/z ) ： 244 (M+ + 1 ) 。

！！— スペクトル (CDC1₃,' 5 pm) ： 2.42 (s, 3H) , 5.13 (s, 2H) , 7.08-7.11 (m, 1 H), 7.2Ί-7.27(m, 1H), 7.32-7.44 (m, 6H)。以下、参考例 22— 1の製造方法に準じて参考化合物 22— 2〜 3を製造した

2—エトキシ一 6—二トロトルエン (参考化合物 22— 2)

7 R f値： 0.55 (Λ—へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1 (VXV) ) 。

マススペクトル（C I ,πι ζ ) ： 182 (Μ + + 1 ) 。

— NMRスペクトル（CDC1₃, δρριη) ： 1. 6 (t, J = 6.9Hz, 3H), 2.37 (s, 3H), 4.08 ( q, J=6.9Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.2Hz, IH), 7.16-7.23 (m, IH), 7.35-7.42 (m, 1H)。

6—ニトロ一 3— : n—プロポキシトルエン（参考化合物 22— 3)

R f 値： 0.62 (Ώ—へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I， niZz ) : 196 (M+ + 1) 。

¹H— NMRスペクトル (CDC1₃, 5 pm) ： 1.07 (t, J=7.4Hz, 3H) , 1.80-1.92 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H), 3.97 (t, J=6.3Hz, 2H) , 7.02 (d, 1=7.3Hz, IH), 7.20-7.26 (m, IH), 7.36—7.4

0 (m, 1H)。

(参考例 23 )

3一ベンジルォキシー 2—メチルァニリン (参考化合物 23) の合成

2—べンジルォキシ一 6—二トロトルエン（参考化合物 22— 1 ) 49. 3 g (203 mmo 1 ) のメタノール 400m l , 酢酸 200 m l溶液に、アルゴン気流下撹拌。しながら、 0°〇で亜鉛52. 3 g ( 800 mm o 1 ) を分割添加し、 1時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を水 1600m lに注加し、酢酸ェチル 1 50 Om 1で抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより、標記の化合物 44. 0 gを褐色油状物として得た。（収率定量的）

R ί値： 0.22 (la—へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 (V/V) ) 。マススペクトル（E I , m/z) ： 213 (M+ ) 。

iH— NMRスぺクトル (CDC1_3> <5 ppm) ： 2. ll(s, 3H),'3: 64(brs, 2H), 5.05(s, 2H) , 6.36-6.39 (m, IH) , 6.41 (d, J=8.3Hz, IH) , 6.93—6.99 (m, IH) , 7.29-7.46 (m, 5H)。 (参考例 24 ) '

3—ベンジルォキシー 2—メチルァセトァニリド（参考化合物 24— 1 ) の合

3—ベンジルォキシ— 2—メチルァニリン（参考化合物 2 3) 44. 0 g ( 2 0 6 mmo 1 ) の酢酸ェチル 4 0 0m 1溶液に、無水酢酸 2 8. 3m 1 (2 9 9 mmo 1 ) を加え、加熱還流条件で 3 0分間撹拌した。

反応終了後、反応溶液をへキサン 2 0 00 m 1 に注加した。生成した固体を濾取し、へキサンで洗浄することにより、標記の化合物 44. 9 gを白色粉末として得た。（収率 8 5 %)

R f 値： 0.24 (Ώ—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I， m/z) ： 256 (M+ + 1 ) 。

— NMRスペクトル (DMS0-d₆, (5 ppm) ： 2.04 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 6.87 (d, J=7.9Hz, 1H)， 6.96-7.00 (m, IH), 7.09 (dd, Jl=7.9Hz, J2=7.9Hz, IH), 7.29-7.4 8(m, 5H), 9.31 (brs, 1H)。以下、参考化合物 2 4— 1の製造方法に準じて参考化合物 24— 2〜4を製造した。

3—メトキシー 2—メチルァセトァニリド (参考化合物 24- 2) R f 値： 0.20 ( —へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (VZV) ) 。

マススペクトル（C I； mZz ) : 180 (Μ⁺ + 1) 。

iH— NMRスペクトル (DMS0-d_6> δ ppm) ： 2.00 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 3.78 (s, 3H) 6.78 (d, J=8. OHz, IH), 6.93-6.97 On, IH), 7.07-7.13(m, IH), 9.29(brs, 1H)。

3—エトキシ— 2—メチルァセトァニリド（参考化合物 24- 3)

R f 値： 0.10 ( 一へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I， m/z ) : 194 (M ⁺ + 1) 。

— NMRスペクトル（CDCI₃, <5ppm) ： 1.42 (t, J=6.9Hz, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.20 ( s, 3H), 4.02 (q, J=6.9Hz, 2H), 6.69 (d, J=8.1Hz, IH), 6.94(brs, 1H)， 7.13 (dd, Jl=8. IHz ， J2=8.1Hz, IH), 7.35 (d, J=8.1Hz, 1H)。

2ーメチルー 3— n—プロポキシァセトァニリド (参考化合物 24— 4)

R f 値： 0.33 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I， m/z) ： 208 (M+ + 1 ) 。

iH— NMRスペクトル（DMS0 - d₆, <5ppm) ： 1.00 (t, 7.4Hz, 3H), 1.68-1.80 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 2.03(s, 3H), 3.91 (t, J=6.3Hz, 2H), 6.76 (d, J=8.1Hz, IH), 6.93 (d, 1=1.8H z, 1H)， 7.04-7.10(m, IH), 9.28(brs, 1H)。 (参考例 2 5)

1 一ァセチルー 4一ベンジルォキシー 1 ffーィンダゾール（参考化合物 2 5 -

1) の合成

3—ベンジルォキシ— 2—メチルァセトァニリド（参考化合物 24— 1 ) 2 5. 5 g (100 mm o 1 ) に臭化テトラ— n—ブチルアンモニゥム l . 6 1 g (4. 9 9 mmo 1 ) 、酢酸力 'ゥム 19. 6 g ( 200 mmo 1 ) 及ぴ酢酸ェチル 4 50m lを加えた。次いで、アルゴン気流下撹拌しながら無水酢酸 28. 4m 1 (300 mmo 1 ) 、亜硝酸イソアミル 26. 8m l (200 mmo 1 ) を添加し、加熱還流条件で 9時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を水 500 mlに注加し、分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； 73—へキサン：酢酸ェチル = 50 ： 1〜20 ： 1 (V /V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物 1 7. 7 gを黄色粉末として得た。（収率 66 %)

R f値： 0.41 ( —へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I， m/z ) : 267 (M⁺ + 1) 。

W— NMRスぺクトル（CDC1₃, δ ρπι) ： 2.78(s, 3H) , 5.24(s, 2Η) , 6.78 (d, J=7.9H z, 1H), 7.34-7.50 (m, 6H), 8.00-8.03 (m, 1H), 8.24 (d, J = l.0Hz, 1H)。以下、参考化合物 2 5— 1の製造方法に準じて参考化合物 2 5— 2〜4を製造した。 1—ァセチルー 4—メトキシー 1 H—ィンダゾ一ル（参考化合物 25 -2) R f値： 0.53 (Ώ—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 (V/V) ) 。

マススぺクトル（C I， m/z) ： 191 (M+ + 1) 。

一 NMRスぺクトル (CDC1₃, 5ppm) : 2.78(s, 3H), 3.98(s, 3H), 6.71 (d, J=8.1H z, 1H), 7.46 (dd, Jl=8.3Hz, J2=8.1Hz, 1H)， 7.98—8.01 (m, 1H), 8.20 (d, J=0.7Hz, 1H)„

1—ァセチルー 4一エトキシー Iff一インダゾ一ル（参考化合物 25- 3) 9 L

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R f値： 0.25 (ϋ—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 (V/V) ) 。

マススぺクトル（E I， m/z ) ： 302, 304 (M+ ) 。

H— NMRスペクトル（CDC1₃, δρρπι) ： 5.40(s, 2H), 7.10(dd, Jl=8.8Hz, 12=1. OH z, IH), 7.33-7.44 (m, 3H), 7.49-7.55 (m, 3H), 8.06 (d, J=l. OHz, IH), 10.14(brs, 1H)。以下、参考化合物 26 - 1の製造方法に準じて参考化合物 2 6— 2〜 5を製造した。

5一プロモー 4ーメ 1、キシー 1 fiーィンダゾール（参考化合物 26— 2) R f値： 0.17 ( —へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（E I， m/z) ： 226, 228 (M+ ) 。

iH— NMRスペクトル（CDC1₃, δρρπι) ： 4.25 (s, 3H), 7.06 (dd, Jl=8.7Hz, J2=l. OH z, IH), 7.49 (d, J=8.7Hz, IH), 8.23 (d, J=l.0Hz, IH), 10.09(brs, 1H)。

5—ブロモ—4一エトキシー Iff—インダゾール (参考化合物 26 - 3) R f値： 0.30 ( 一へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル (C I , m/z ) ： 241, 243 (M + + 1) 。

iH— NMRスペクトル（CDC1₃, δρριη) ： 1.52 (t, J = 6.9Hz, 3H), 4.46 (q, J=6.9Hz, 2 H), 7.06 (dd, Jl=8.8Hz, J2=l. OHz, 1H)， 7.49 (d, J=8.8Hz, IH), 8.14(d, J = l. OHz, IH), 10

5一プロモー 4 - ϋ—プロポキシ一 1 Η—ィンダゾール（参考化合物 2 6— 4

)

R f値： 0.28 一へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 (V/V) ) 。

マススぺクトル (C I， m/z ) ： 255, 257 (M⁺ + 1 ) 。

iH— NMRスペクトル (CDC1₃, (5 pm) ： 1.14 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.86-1.99 (m, 2H), 4.37(t, J=6.5Hz， 2H), 7.05 (dd, Jl=8.8Hz, J2 = l.1Hz, IH), 7.49 (d, J=8.8Hz, IH), 8.16( d, J = l. IHz, IH), 10.17(brs， IH)。

5—ブロモー 4—ヒドロキシ一 1一（テトラヒドロピラン一 2—ィル） — 1 H ーィンダゾ一ル（参考化合物 2 6— 5)

R f値： 0.51 ( 一へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（E I、 m/z ) ： 296， 298 (M + ) 。

H— NMRスペクトル（CDC1₃, δρρηι) ： 1.60-1.84 (m, 3H), 2.05-2.19(m, 2H), 2.4 7-2.60 (m, IH), 3.69-3.77 (m, IH), 3.98-4.16 (in, IH), 5.63-5.70 (m, IH), 5.95 (s, IH), 7 .07 (dd, Jl=8.9Hz, J2=0.8Hz, IH), 7.38 (d, J=8.9Hz, IH), 8.09 (d, J=0.8Hz, IH)。

(参考例 2 7 )

4一ベンジルォキシ一 5—ブロモー 2— (テトラヒドロピラン一 2—ィル） ― 2 H—インダゾール（参考化合物 2 7— 1) の合成

4一ベンジルォキシー 5—プロモー 1 If—インダゾール（参考化合物 2 6— 1 ) 1 3. 6 g (44. 9 mm o 1 ) にピリジニゥム p—トルエンスルホナート 6 L

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5—ブロモー 4— —プロポキシ一 1— (テトラヒドロピラン一 2—ィル）一 1 H—ィンダゾ一ル（参考化合物 2 8— 3)

R f 値： 0· 50 ( —へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（E I， m/z ) ： 338, 340 (M+ ) 。

i H— NMRスペクトル (CDC1₃, δρριη) ： 1.12(t, J=7.3Hz, 3H), 1.56-1.81 (m, 3H), 1.84-1.96 (m, 2H), 2.02-2.18(m, 2H)， 2.47-2.60 (m, IH), 3.68—3.77 (m, IH), 3.99-4.04 (m, IH), 4.33(t, J=6.6Hz, 2H), 5.63-5.68 (m, IH), 7.15 (dd, Jl=8.8Hz, J2=0.7Hz, IH), 7 .48 (d, J=8.8Hz, IH), 8.08 (d, J=0.7Hz, 1H)。

4一ベンジルォキシー 1 一 (テトラヒドロピラン一 2—ィル) ― 1 H—ィンダゾ一ル（参考化合物 2 8 - 4)

R f 値： 0.70 ( —へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 (VZV) ) 。

マススぺクトル（E I、 m/z ) ： 308 (M + ) 。

i H— NMRスペクトル（CDC1₃, δρρηι) ： 1.56-1.83 (m, 3H), 2.05-2.18(m, 2H), 2.4 5-2.64 (m, 1H)， 3.69-3.78 (m, IH), 4.01-4.09 (m, IH), 5.23 (s, 2H), 5.65-5.73 (m, IH), 6 • 55 (d， J = 7.6Hz， IH), 7.16 (dd, J 1=7.6Hz, J2=0.7Hz, IH), 7.23-7.50 (m, 6H), 8.13 (d, J = 0.7Hz, 1H)。

(参考例 2 9 )

1 一ァセチルー 5— (4， 4， 5 , 5—テトラメチル [ 1， 3， 2 ] ジォキサポロラニル） — l fi一インダゾール（参考化合物 2 9— 1 ) の合成

1—ァセチル— 5—ョード— 1 H—ィンダゾール（参考化合物 1 2 - 1 ) 1.

1 ( 3. 8 mmo 1 ) にジクロ口ビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム 2 7 Omg (0. 3 8 mmo 1 ) 、 1，一ジォキサン 1 8m 1 を加えた。次いで、アルゴン気流下撹拌しながら 4, 4, 5, 5—テトラメチル [ 1 , 3, 2] ジォキサボロラン 1. 7m l ( 1 2mmo 1 ) , トリェチルァミン 1. 6m l ( 1 2 mmo 1 ) を添加し、 8 0 で 1時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を水 5 Om 1 に注加し、酢酸ェチル 2 0 Om 1で抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラフィー（溶出溶媒； n—へキサン：酢酸ェチル = 1 0 : 1 (V/V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物 0. 7 0 gを黄色粉末として得た。（収率 64%)

R f 値： 0.41 ( —へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I， m/z) ： 287 (M + + 1 ) 。

iH— NMRスペクトル（CDC1₃, δρρπι) ： 1.37(s, 12H), 2.79(s, 3H), 7.98(dd, Jl= 8.3Hz, J2=l. OHz, IH), 8.12 (d, J=0.7Hz, IH), 8.22-8.2 (m, IH), 8.42(ddd, Jl=8.3Hz, J 2 = 1. OHz, J3=0.7Hz, 1H)„ 以下、参考例 2 9— 1の製造方法に準じて参考化合物 2 9— 2~ 6を製造した

2— （テトラヒドロピラン一 2—ィル）一 5— (4, 4， 5， 5—テトラメチ S 8

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4— n—プロポキシ一 1— (テトラヒドロピラン一 2—ィル）一 5— (4, 4 , 5， 5—テトラメチル [ 1， 3， 2] ジォキサポロラニル）一 I ff一インダゾール（参考化合物 2 9— 5)

R f 値： 0.31 (n—へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル (C I， m/z ) ： 387 (M+ + 1 ) 。

iH— NMRスペクトル（CDC1₃， 5 ppm) ： 1.10 (t, J = 7.4Hz, 3H), 1.36(s, 12H), 1.6 4-1.79 (m, 3H), 1.81-1.93 (m, 2H), 2.01-2.16(m, 2H), 2.49-2.62 (m, IH), 3.69-3.78 (m, IH), 4.00-4.05 (m, IH), 4.29(t, J=6.4Hz, 2H), 5.64-5.69 (m, IH), 7.18(dd, Jl=8.5Hz, J 2=0.9Hz, IH) , 7.67 (d, J=8.5Hz, IH) , 8.11 (d, J=0.9Hz, IH)。

4ーシク口プロピルォキシ一 1一 (テトラヒドロピラン一 2—ィル) - 5 - ( 4， 4， 5， 5—テトラメチル [ 1， 3 , 2] ジォキサポロラニル）一 1 H—ィンダゾール（参考化合物 2 9— 6)

R f 値： 0.44 —へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I、 mZz ) ： 385 (M + + 1 ) 。

— NMRスペクトル（CDC1₃， δρριη) ： 0.68-0.73 (m, 2H), 0.90-0.95 (m, 2H), 1.3 5(s, 12H), 1.65-1.83 (m, 3H), 2.03-2.18(m, 2H), 2.51-2.6 (m, 1H), 3.70-3.78 (m, IH), 4.01-4.05 (m, IH), 4.35-4.41 (m, IH), 5.65-5.73 (m, 1H)， 7.17(dd, J 1=8.4Hz, J2=0, 7Hz , IH) , 7.'64(d, J=8.4Hz, IH) , 8.28 (d, J=0.7Hz, IH)。

(参考例 30 )

4—ニトロ一 2— （テトラヒドロピラン一 2—ィル）一 5— (4， 4， 5 , 5 ーテトラメチル [ 1， 3， 2] ジォキサポロラニル）一 2 if—インダゾール（参考化合物 3 0— 1 ) の合成

5ーョ—ド— 4—ニトロ— ₂— (テトラヒドロピラン一 2—ィル）一 2Ji—ィンダゾール（参考化合物 27 - 2) 2. 68 g (7. 1 8 mm o 1 ) に 1, 1 ' 一ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口センパラジウム（II) クロライドジクロロメタン付加物（1 : 1) 1. 43 g (1. 7 5mmo 1 ) 、酢酸力リゥム 2. 1 3 g (2 1. 7 mmo 1 ) 、ビス（ピナコラト）ジポロン 2. 7 5 g (1 0. 8 mmo 1 ) 及び iV， i —ジメチルホルムアミド 1 00 m 1を加え、ァルゴン気流下 80 °Cで 2. 5時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を水 400m 1に注加し、トルエン 50 Om 1で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；一へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 (V/V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物 7 1 7 mgを黄色粉末として得た。 (収率 27 %)

R f値： 0.29 ( —へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I , mZz) : 374 (M⁺ + 1) 。

— NMRスペクトル (CDC1₃, 5ppm) ： 1.46(s, 12H), 1.67-1.83 (m, 3H), 2.04-2. 10(m, 1H), 2.21-2.30 (m, 2H), 3.77-3.85 (m, 1H), 4.15-4.20 (m, 1H), 5.72-5.76 (m, 1H), 7.37 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.07 (dd, Jl=8.5Hz, J2=0.7Hz, 1H), 8.77 (d, J=0.7Hz, 1H)。以下、参考例 3 0 - 1の製造方法に準じて参考化合物 30 - 2〜4を製造した 2 - (テトラヒドロピラン一 2—ィル）一 4— [ 2— (テトラヒドロピラン一 2—イル^キシ）エ^ル]' - 5 - (4， 4， 5 , 5ーテトラメチル [ 1， 3， 2] ジォキサポロラニル）一 2 H—インダゾ一ル（参考化合物 3 0— 2)

R f 値： 0.29 ( 一へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 (V/V) ) 。

マススぺクトル（E I， / z ) ： 456 (M⁺ ) 。

— NMRスぺクトル（CDC1₃, δρρπι) ： 1.36 (s, 12H), 1.39-1.80 (m, 9H)， 2.00-2. 22 (m, 2H), 2.50-2.59 (m, IH), 3.35-3.47 (m, IH), 3.52-3.78 (m, 5H), 3.92-4.08 (m, 2H), 4, 55-4.59 (m, IH) , 5.66-5.71 (m, IH) , 7.39 (d, J=8.5Hz, IH) , 7.80 (d, J=8.5Hz, IH) , 8.1 8(s, 1H)。

4一ベンジルォキシー 2— (テトラヒドロピラン一 2—ィル）一 5— （4， 4 ， 5， 5—テトラメチル [ 1， 3， 2] ジォキサポロラニル）一 2 If—インダゾール（参考化合物 30— 3 )

R f 値： 0.37 (トルエン：酢酸ェチル = 1 9 : 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（E I , m/z) ： 434 (M+ ) 。

¹H— NMRスペクトル（DMS0-d₆, δρρπι) ： 1.31 (s, 12H), 1.53-1.80 (m, 3H), 1.90- 2.10(m, 2H), 2.19-2.33 (m, IH), 3.65-3.80 (m, IH), 3.95-4.07 (m, IH), 5.38 (s, 2H) , 5.7 1-5.76 (m, IH), 7.25 (dd, J 1=8· 8Hz, 12=1. OHz, IH), 7.30-7.44 (m, 4H), 7.66-7.71 On, 2H )， 8.79-8.80 (m, 1H)。

4一メトキシー 2— （テトラヒドロピラン一 2—ィル）一 5— （4， 4， 5， 5—テトラメチル [ 1， 3， 2 ] ジォキサボロラニル）一 2 H—インダゾール（参考化合物 3 0 -4)

R f 値： 0.20 ( —へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（E I , m/z ) ： 358 (M+ ) 。

— NMRスペクトル (CDC1₃, δ ppm) ： 1.36 (s, 12H), 1.66-1.77 (m, 3H), 2.03-2. 68

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5 - t e r ίープトキシカルポニルァミノ— 4ーメトキシカルボ二ルメチルー 2— (テトラヒドロピラン一 2—ィル）一 2 ff—インダゾ一ル（参考化合物 3 3 ) 1 2 g ( 3 O mmo 1 ) のメタノール 1 0 0 m 1溶液に、水浴下で撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム 3. 4 g ( 9 O mmo 1 ) を分割添加し、水浴下で 2 時間撹拌した。更に水素化ホウ素ナトリウム 1. l g ( 3 0 mmo l ) を分割添加し、水浴下で 2時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を飽和塩化アンモニゥム水溶液 3 0 0 m l にゆっくり注加し、酢酸ェチル 5 0 O m 1で抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をジエヂルェ一テル/ 一へキサンで再結晶することにより、標記の化合物

1 0 gを白色粉末として得た。（収率 9 5 %)

R i値： 0.17 (Ώ—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル (E I， m/z ) ： 361 (M+ ) 。

i H— NMRスペクトル（DMS0- d₆， δρρπι) ： 1. 5 (s, 9H), 1.54-1.82 (m, 3H), 1.91-2 .30(m, 3H), 2.95 (t, J = 6.7Hz, 2H), 3.57-3.76 (m, 2H), 3.97-4.02 (m, IH), 4.91-4.94 (m, IH), 5.67-5.72 (m, IH), 7.21 (d, J=9.3Hz, IH), 7.40 (d, J=9.3Hz, 1H)， 8.49 (s, IH), 8.55

(参考例 3 5 )

5—アミノー 4一（2—ヒドロキシェチル）一 1 if一インダゾール 2塩酸塩 (参考化合物 3 5 ) の合成

5— t e r f —ブトキシカルポニルァミノ一 4一（2—ヒドロキシェチル）一 2― (テトラヒドロピラン一 2—ィル) 一 2 H—ィンダゾール (参考化合物 34 ) 16 g (43mmo 1 ) のエタノール 10 Om 1溶液に室温で約 4. 2 N塩化水素ノエ夕ノール 20 Om 1溶液を添加し、室温で 2時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液にジェチルエーテル 20 Om.lを添加し、生成した固体を濾取することにより、標記の化合物 9. 6 gを白色粉末として得た。（収率 8 9 %)

マススぺクトル（C I , m/z ) ： 178 (M+ +— 1 ) 。

iH— NMRスペクトル（DMSO- d₆, δρρπι) ： 3.22 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.75 (t, J=6.6Hz , 2H), 7.43 (d, J=8.8Hz, IH), 7.51 (dd, Jl=8.8Hz, J2=l. OHz, IH), 8.24(d, J = l. OHz, IH), 10.25(brs, 3H)。

(参考例 36 )

5—ヒドロキシー 4—メチルカルポ二ルー 1 fi—インダゾ一ル（参考化合物 3 6) の合成

5—メトキシー 1 H—インダゾール（アール. エー. パーチュ等ジャーナル - ォブ . ヘテロサイクリック . ケミストリ一 2 1巻、 106 3頁、 1 984年発行 [R. A. Bartsch et al. J. Heterocycl ic Chem. , 21, 1063 (1984)] 参照） l O g ( 6 7 mm o 1 ) の 1， 2—ジクロロエタン 200 m 1溶液に、アルゴン気流下室温で塩化アルミニウム— 3 O'g ( 220 mmo 1 ) を加え、 30分間撹拌した。次いで室温で塩化ァセチル 1 2m 1 ( 1 7 Ommo 1 ) を加え、 60°Cで 2. 5時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を放冷し、水を加えてクロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をクロ口ホルムで洗浄することにより、標記の化合物 3. 6 gを黄色粉末として得た。（収率 30 %) 融点： 188- 191 ：。

R f値： 0.14 ( 一へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 (V/V) ) 。

マススぺク卜ル (C I， m/z ) ： 177 (M+ + 1) 。

iH— NMRスペクトル（DMS0 - d₆ , δ ppm) ： 2.79 (s, 3H) , 7.05 (d, J=8.9Hz, IH) , 7.8 1 (dd, Jl=8.9Hz, J2=0.9Hz, IH), 8.25 (d, J=0.9Hz, 1H)， 12.61(brs, IH), 13.38(brs, IH)

(参考例 37 )

4一ホルミル一 5—メトキシ— 1 If一インダゾール (参考化合物 37 ) の合成

5—メトキシ— I ff—ィンダゾ一ル 2 5. 0 g (16 9 mmo 1 ) の塩化メチレン 500 m l溶液に、アルゴン気流下塩化アルミニウム 45. 0 g ( 3 3 7 m mo 1 ) を加え、室温下 30分間撹拌した。 — 1 0でに冷却し、ジクロロメチルメチルエーテル 1 7. 5m l (1 93 mmo 1 ) を 20分間かけて滴下し、 0 °C で 2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に 0°Cでメタノール：水 = 1 ： 1 (VZV) の混合溶液 300 m Γをゆっくりと洼加し、生成した固体を濾取し^。濾取物をクロ口ホルム洗浄した後、得られた固体にクロ口ホルム 300 m 1、メタノール 1 50m l 、飽和重曹水溶液 1 50m 1を加え、 1時間室温下撹拌した。得られた混合溶液をクロ口ホルム：メタノール- 2 ： 1 (V/V) の混合溶媒 1 50m lで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。生成した固体にクロ口ホルムを加え超音波処理した後、濾取、クロ口ホルムで洗浄することにより、標記の化合物 7. 20 gを緑色粉末として得た。（収率 24%)

R f値： 0.50 (酢酸ェチル）。

マススペクトル（C I , m/z ) ： 177 (M⁺ + 1 ) 。

¹ H— N M Rスペクトル (DMS0_d₆, 6 ppm) ： 4.00 (s, 3H) , 7.40 (d, J=9.0Hz, 1H) , 7.9 3(dd, Jl=9.0Hz, J2=l.0Hz, 1H), 8.43 (d, J=l.0Hz, 1H), 10.57(s, 1H), 13.32(brs, 1H)。

(参考例 38 )

4—ホルミル— 5—ヒドロキシ一 1 ff一インダゾール 1臭化水素酸塩（参考化合物 38) の合成

4一ホルミル一 5—メトキシー 1 ii—インダゾ一ル (参考化合物 3 7 ) 1 0. 1 (5 7. 3mmo 1 ) の塩化メチレン 50 m 1溶液に、三臭化ホウ素 2 5. 0 g ( 1 0 Ommo 1 ) の塩化メチレン 50 m 1溶液を加え、室温で 2時間撹拌した。その後、 1. OM三臭化ホウ素ノ塩化メチレン溶液 50. Om lを追加し ·、室温で 7時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を o に冷却し、メタノールをゆっくりと加えた。減圧濃縮後、ジェチルェ一テル：メタノール = 9 ： 1 (V/V) の混合溶媒を加え、生成した固体を濾取することにより、標記の化合物 1 1. 2 gを灰白色粉末として得た。収率 8 1 %)

R f 値： 0.35 (クロ口ホルム：メタノール： 2 8 %アンモニア水 = 1 0 : 1 : 0. 1 (V/V/V) ) 。

マススペクトル（C I， m/z ) ： 163 (M+ + 1 ) 。

— NMRスペクトル（DMS0- d₆, δρριη) ： 7.09 (d, J=9. OHz, IH), 7.78 (dd, Jl=9.0 Hz, J2=l. OHz, IH), 8.36 (d, J=l. OHz, IH), 10.53 (s, IH), 10.66(brs, 2H)„

(参考例 39)

5 - t e r t—プチルジメチルシリルォキシ一 4一ホルミル一 1 H—ィンダゾール（参考化合物 3 9— 1 ) の合成

4—ホルミル一 5—ヒドロキシー 1 H—インダゾ一ル 1臭化水素酸塩（参考化合物 3 8) 9 5 5mg (3. 9 3 mm o 1 ) のテトラヒドロフラン 1 5m l溶液に、 N, JV—ジイソプロピルェチルァミン 1. 5 0m l (8. 6 1 mmo 1 ) 、 t e r ί—ブチルジメチルシリルクロリド 7 0 0 mg (4. 64 mmo 1 ) を 0°Cで加え、室温で 1 5時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液に水を'加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；一へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1〜 1 ： 1 (V/V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物 9 64mgを白色固体として得た。（収率 8 8 %)

R f 値： 0.45 ( 一へキサン：酢酸ェチル： = 1 : 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I， m/z ) : 277 (M⁺ + 1) 。 iH— NMRスペクトル（CDC1₃, δρρια) ： 0.31 (s, 6H), 1.06 (s, 9H), 7. ll(d, J=9.1H z, 1H), 7.82 (d, J=9.1Hz," 1H), 8.59 (s, 1H), 10.63 (s, 1H)₀ 以下、参考化合物 3 9— 1の製造方法に準じて、参考化合物 3 9— 2を製造した。

5— ( t e r t一ブチルジメチルシリルォキシ) - 4ーメチルカルポ二ルー 1 H—インダゾ一ル（参考化合物 3 9— 2)

R f 値： 0.28 ( —へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I , m/z ) ： 291 (M+ + 1 ) 。

iH— NMRスペクトル (CDC1₃, δρρπι) ： 0.35 (s, 6H), 1.04 (s, 9H), 2.73 (s, 3H), 7. 28 (d, J-9.4Hz, 1H), 7.89 (dd, Jl=9.4Hz, J2=0.8Hz, 1H), 8.83 (d, J=0.8Hz, 1H)。

(参考例 40 )

4—ホルミル一 5—ヒドロキシー 2— （テトラヒドロピラン一 2—ィル）一 2 H—インダゾ一ル（参考化合物 40— 1) の合成

5 - t e r f —プチルジメチルシリルォキシ一 4—ホルミル一 2— (テトラヒドロピラン一 2—ィル）一 2 Ji—インダゾール（参考化合物 2 7— 6) 1 0. 1 g (2 8. Ommo 1 ) のテトラヒドロフラン 1 5 0 m 1溶液に、 1. OMテトラブチルアンモニゥムフルオリドノテトラヒドロフラン溶液 3 4. Om l (3 4. Ommo 1 ) を 0でで加え、 0でで 1. 5時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液に水を加えクロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； —へキサン：酢酸ェチル = 6 ： 1 ~ 3 ： 2 (V/V) ) fc付し、目的物を含む画分を減庄濃縮することにより、標記の化合物 4. 5 gを黄色泡状物として得た。（収率 6 5 %)

R f 値： 0.10 (n—へキサン：酢酸ェチル： =4 : 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I， m/z) ； 247 (M+ + 1 ) 。

ェ！！ー^ 尺スぺクトル（CDC1₃, 5ppm) ： 1.60—1.90 (m, 3H), 1.97-2.30 (m, 3H), 3.7 0-3.85 (m, IH), 4.05-4.20 (m, IH), 5.60-5.75 (in, IH), 7.00 (d, J=9.3Hz, IH), 7.92 (dd, J 1=9.3Hz, J2=l. OHz, IH), 8.31 (d, J=l. OHz, IH), 10.25 (s, 1H)， 12.10(brs, 1H)。以下、参考化合物 4 0— 1の製造方法に準じて、参考化合物 4 0— 2を製造した。

5—ヒドロキシー 4ーメチルカルポ二ルー 2— (テトラヒドロピラン一 2—ィル）一 2 fi—ィンダゾ一ル（参考化合物 40— 2)

性状：黄色粉末。

R f 値： 0.28 ( Ώ—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I， m/z) ： 261 (M⁺ + 1) 。

¹H— NMRスペクトル（CDC1₃， <5ppm) ： 1.62-1.84 (m, 3H), 2.01-2.12(m, IH), 2.1 3-2.25 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 3.71-3.82 (m, IH), 4.08-4.16(m, IH), 5.62-5.67 (m, IH), 7 .01 (d, J=9.4Hz, IH), 7.89 (dd, J 1=9.4Hz, J2=0.9Hz, IH), 8.07 (d, J=0.9Hz, IH), 14.09( s， lH)。'

(参考例 4 1 )

4—ホルミル一 2— （テトラヒドロピラン一 2—ィル）一 5—トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ一 2 ff—インダゾ一ル（参考化合物 4 1— 1) の合成

4—ホルミル一 5—ヒドロキシ一 2— (テトラヒドロピラン一 2—ィル） — 2 H—インダゾール（参考化合物 4 0— 1 ) 4. 5 0 g ( 1 8. 3 mmo l ) の塩化メチレン 1 0 0 m l溶液に、アルゴン気流下 AT—フエニルビス (トリフルォロメ夕ンスルホンィミド） 9. 8 0 g ( 2 7. 4mmo 1 ) 、トリェチルアミン 1 5. 0m l ( 1 0 8mmo 1 ) を加え、室温で 1時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液に水を加えクロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； n—へキサン：酢酸ェチル = 6 ： 1 ~4 ： 1 (V/V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物 6. 0 0 gを白色粉末として得た。（収率 8 7 %)

R f 値： 0.30 (J7—へキサン：酢酸ェチル： =4 ： 1 (V/V) ) 。

マススぺクトル (C I， / z ) ： 379 (M⁺ + 1 ) 。

iH— NMRスペクトル（CDC1₃， <5ppm) ： 1.60-1.90 (m, 3H), 2.00-2.14 (m, IH), 2.1 5-2.30 (m, 2H), 3.74-3.87 (m, IH), 4.10-4.22 (m, IH), 5.70-5.80 (m, IH), 7.30 (d, J = 9.3 Hz, IH), 8.12(dd, Jl=9.3Hz, J2=l.0Hz, 1H)， 8.96 (d, J=l.0Hz, IH), 10.49 (s, 1H)₀ 以下、参考化合物 4 1 一 1の製造方法に準じて、参考化合物 4 1 一 2を製造した。

4ーメチルカルポ二ルー 2 - (テトラヒドロピラン一 2—ィル）一 5 — （トリフルォロメタンスルホニルォキシ) — 2 H—インダゾール（参考化合物 4 1 一 2 )

性状：淡黄色油状物。 R f 値： 0.74 (Ώ—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペク^ル（C I， m/z) : 393 (M⁺ + 1) 。

iH— NMRスペクトル (CDC1₃, δ ρπι) ： 1.65-1.87 (m, 3H), 1.97-2.29 (m, 3H), 2.7 6(s, 3H), 3.74-3.85 (m, IH), 4.10-4.18(m, IH), 5.67-5.73 (m, IH), 7.26 (d, J = 9.3Hz, IH ), 7.96 (dd, Jl=9.3Hz, J2=l.0Hz, IH), 8.65 (d, J = l.0Hz, 1H)₀

(参考例 42)

3—アミノー 2—メチルァニソ一ル（参考化合物 42— 1) の合成

2—メチルー 3—二トロア二ソ一ル 30. 7 g ( 184 mm o 1 ) のエタノール 300m l溶液に、 5 %パラジウム一炭素（含水） 9. 98 gのエタノール 1 0- Om i懸濁液を加え、水素雰囲気下、室温で 3時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、標記の化合物 25. 5 gを微紫色油状物として得た。（収率定量的）

R f 値： 0.38 ( —へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 (VZV) ) 。

マススペクトル（E I , m/z) ： 137 (M+ ) 。

一 NMRスぺクトル (CDC1₃, (5 ppm) ： 2.04-2.05 (m, 3H), 3.60(brs, 2H), 3.80 (s , 3H), 6.33-6.37 (m, 2H), 6.94-7.01 (m, 1H)。以下、参考化合物 42— 1の製造方法に準じて参考化合物 42— 2~ 3を製造した。 .

3一エトキシー 2—メチルァニリン（参考化合物.42-2)

R f値： 0.45 (ϋ—へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1 (V/V) ) マススペクトル（E I， m/z ) : 151(M++ 1)。

¹H— ΝΜΙΪ—スぺクトル—（CiCl₃, 5 pm) ： 1. 0(t, J=7.1Hz, 3H), 2.05 (s, 3H), 3.60 ( brs, 2H), 4.00 (q, J=7.1Hz, 2H), 6.28-6.36 (m, 2H), 6.90-6.98 (m, 1H) ₀ 2—メチル— 3— £!一プロボキシァ二リン（参考化合物 42— 3)

R f値： 0.41 (n—へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル (E I , m/z ) ： 165 (M+ ) 。

iH— NMRスペクトル (CDC1₃, <5 ppm) ： 1.04 (t, J = 7.3Hz, 3H), 1.74-1.87 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 3.59 (brs, 2H), 3.89 (t, J=6.3Hz, 2H), 6.31-6.35 (m, 2H), 6.90—6.98 (m, 1H )。

(参考例 43)

4一ベンジルォキシ— 1 ff一インダゾール（参考化合物 43) の合成

1—ァセチルー 4一ベンジルォキシ— 1 ff一インダゾ—ル（参考化合物 25— 1) 500 mg (1. 88 mm o 1 ) のメタノール 6. 1m l溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 6. 1m lを加え、室温で 3 0分間撹拌した。

反応終了後、反応溶液に 1 N塩酸水溶液を加え中和し、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸ェチル 5 Om 1で抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮することで標記の化合物 397 m gを黄色固体として得た。（収率 9 4 %)

R f値： 0.39 (ϋ—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 (V/V) ) 。

0 マススペクトル（C I、 mZz ) : 225 (M + + 1) 。

— NMR—スペクトル "(CDC1₃₎ d pm) ： 5.24 (s, 2H), 6.56(d, J=7.6Hz, IH), 7.05- 7.13(m, IH), 7.25-7.55 (m, 6H), 8.19(d, J=l. OHz, IH), 10.10(brs, 1H)。 (参考例 44 )

4ーヒドロキシー 1一（テトラヒドロピラン一 2—ィル）一 I ff一インダゾ一ル（参考化合物 44) の合成

4—ベンジルォキシ一 1一（テトラヒドロピラン一 2—ィル） — 1 H—インダゾール（参考化合物 28— 4) 3. 80 g (1 2. 3 mm o 1 ) にエタノール 2

7m lを加え、 5 %パラジウム一炭素（含水） 1. 9 gを添加し、水素雰囲気下、室温で 2. 5時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮することで標記の化合物 2. 99 gを無色油状物として得た。（収率定量的）

R f 値： 0· 34 ( —へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 (VZV) ) 。

マススペクトル（E I、 m/z ) ： 218 (M + ) 。

¹H— NMRスペクトル (CDC1_3> δρρπι) ： 1.54-1.79 (in, 3H)， 2.04-2.19(m, 2H), 2.4 5-2.60 (m, IH), 3.70-3.78 (m, IH), 4.01-4.07 (m, IH), 5, 65-5.70 (m, IH), 5.72(brs, IH) , 6.47 (dd, Jl=7.3Hz, J2=0.7Hz, IH), 7.12-7.16(m, IH), 7.22 (dd, Jl=7.3Hz, J2=7.2Hz, IH), 8.09 (d, J=0.7Hz, 1H)₀

(参考例 45)

5—プロモー 4一（ 2—クロロェチルォキシ）一 1一（テトラヒドロピラン一 2—ィル）一 1 if—インダゾ一ル（参考化合物 45) の合成

02

5—ブロモ一 4ーヒドロキシー 1一（テトラヒドロピラン一 2—ィル）一 I ff ーィンダゾール（参考化合物 26— 5) 2. 03 g (6. 82mo 1 ) に炭酸力リウム 1. 04 g (7. 50 mmo 1 ) 及び iV, AT—ジメチルホルムアミド 30 m lを加えた。次いで、アルゴン気流下撹拌しながら 1，ブロモ— 2—クロロェタン 1. 70m l (20. 5mo 1 ) を添加し、 70でで1. 0時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を水 20 Om 1に注加し、トルエン 20 Om 1で抽出した。有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラフィー（溶出溶媒；一へキサン：酢酸ェチル 5 ： 1 (V/V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記の化合物 2. 0 8 gを褐色固体として得た。（収率 8 5%)

R f値： 0.67 (ϋ—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I、 πιΖζ ) ： 358, 360 (M++ 1 ) 。

— NMRスペクトル（CDC1₃, 5ppm) ： 1.65-1.81 (m, 3H) , 2.05-2.25 (m, 2H) , 2.4

7-2.58 (in, IH), 3.70-3.78 (m, IH), 3.88(t, J=5.8Hz， 2H), 3.99-4.13(m, IH), 4.53 (t, J= 5.8Hz, 2H), 5.65-5.73 (m, IH), 7.23 (dd, Jl=8.8Hz, J2=0.9Hz, IH), 7.48 (d, J = 8.8Hz, IH ), 8.13 (d, J=0.9Hz, 1H)₀ (参考例 46 )

5—プロモー 1— (テトラヒドロピラン一 2—ィル）一4—ビニルォキシ一 1 fi一インダゾ一ル（参考化合物 46) の合成

P

5—プロモー 4— ( 2—クロロェチルォキシ）一 1 — (テトラ'ヒドロピラン一 2—ィル）一 1 Ji一インダゾール（参考化合物 4 5 ) 1. 9 9 g ( 5 5 3 mm o 1 ) のトルエン 4 7 m 1溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら、 5 0 %水酸化ナトリウム水溶液 5. 6 4m 1、硫酸水素テトラー一プチルアンモニゥム 1. 8 8 g ( 5. 5 3mmo 1 ) を加え、室温で 2時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液に水 2 0 0 m l に注加し、酢酸ェチル 2 0 0m lで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグフィー（溶出溶媒；一へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1 (V/V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記の化合物 1. 4 1 gを白色粉末として得た。（収率 7 9 %)

R f 値： 0.72 ( —へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 (V/V) ) 。

マススぺクトル（E I、 m/z ) ： 322, 324 (M + ) 。

— NMRスペクトル（CDC1₃, δρριη) ： 1.63-1.84 (m, 3H), 2.05-2.19(m, 2H), 2.4

6-2.58 (m, IH), 3.70-3.78 (m, IH), 3.99-4.16 (i, IH), 4.45 (dd,〗1=6.1Hz,〗2=2.4Hz, IH ), 4.58 (dd, Jl = 13.8Hz, 11=1.4Hz, IH), 5.65-5.7 (m, IH), 6.78 (dd, Jl = 13.8Hz, J2=6.1 Hz, IH), 7.27 (dd, Jl=9. OHz, J2=l. OHz, IH), 7.51 (d, J=9. OHz, IH), 8.03 (d, J = l. OHz, IH ) ₀ "

(参考例 4 7 )

5 —プロモー 4ーシクロプロピルォキシ一 1 一（テトラヒドロピラン一 2—ィル）一 I ff一インダゾ一ル（参考化合物 4 7) の合成

5—ブロモ一 1一（テトラヒドロピラン一 2—ィル）一 4一ビニルォキシ一 1 fi一インダゾ一ル（参考化合物 46) 1. 1 3 g (3. 50 mmo 1 ) にァルゴン気流下撹拌しながら、クロロヨ一ドメタン 3. 26m l ( 4. 8 mmo 1 ) 、ジェチル亜鉛 20. 4 m 1 (22. 4 mm o 1 ) を加え、室温で 4. 5時間撹拌した。その後、クロロヨ一ドメタン 3. 26m l ( 4. 8 mmo 1 ) 、ジェチル亜鉛 20. 4 m 1 (22. 4 mmo 1 ) を加え、さらに室温で 1 5時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニム水溶液 20 Om 1を加え、トルェン 20 Om 1で抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； n—へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1 ( V/V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記の化合物 0. 9 5 gを淡黄色油状物として得た。（収率 80%)

R f値： 0.65 (Ji—へキサン：酢酸ェチル =2 ·· 1 (V/V) ) 。

マススぺクトル (E I、 m/z) ： 336, 338 (M + ) 。

iH— NMRスペクトル (CDC1₃, δ ppm) ： 0.80-0.88 (m, 2H), 0.91-1.05 (m, 2H), 1.5 8-1.85 (m, 3H), 2.09-2.19(m, 2H), 2.49-2.62 (m, IH), 3.69-3.78 (m, IH), 3.96-4.06 (m, IH), 4.36-4.42 (m, 1H)， 5.62-5.70 (m, IH), 7.13(ddJl = 8.8Hz, J2=0.8Hz, IH), 7.47 (d, J =8.8Hz, IH) , 8.32 (d, J=0.8Hz, IH)。

(参考例 48 )

5— ( 1—ァミノ力ルポニルシクロペンチル）一 2—ブロモピリジン（参考化合物 4 8 - 1 ) の合成

2—プロモー 5— （ 1 —シァノシクロペンチル）ピリジン（参考化合物 1 一 6 ) 1 2 g (4 8mmo 1 ) にポリリン酸 8 0 gを加え、 1 0 0 °Cで 1. 5時間加熱撹拌した。

反応終了後、反応溶液にトルエン 2 0 O m 1、水 1 0 O m 1 を順次加え、炭酸カリウムを加えて水層の p Hを 7に調整した。次いで、生成した固体を濾取しトルェン、水で順次洗浄し、得られた固体を減圧乾燥することにより、標記の化合物 1 2 gを白色粉末として得た。（収率 9 3 %)

融点： 211- 212°C。

R f 値： 0.10 (Ώ—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル (C I , mノ z ) ： 269, 271 (M+ + 1 ) 。

i H— NMRスペクトル（CDC1₃， δρριη) ： 1.65-2.05 (m, 6H) , 2.40-2.60 (m, 2H) , 5.2 5(brs, 2H), 7.46 (dd, Jl=8.4Hz, J2=0.7Hz, 2H), 7.57(dd, Jl=8.4Hz, J2=2.7Hz, 2H), 8.4 0(dd, Π=2.7Hz， J2=0.7Hz, 2H)。以下、参考化合物 4 8 - 1の製造方法に準じて参考化合物 4 8 - 2を製造した

5 - ( 1 一アミノカルポ二ルー 1 一ェチルプロピル) - 2一ブロモベンゼン ( 参考化合物 4 8— 2)

R f値： 0.42 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススぺクル（C I,m/z) ： 271, 273 (M++ 1) 。

¹H— NMRスペクトル（CDC1₃, δ ριη) ： 0.80 (t, J=7.4Hz, 6H), 1.95-2.07 (m, 4H), 5.17-5.38 (m, 2H), 7.47 (dd, Jl=8.4Hz, J2=0.8Hz, 1H), 7.51 (dd, Jl=8.4Hz, J2=2.6Hz, 1 H), 8.34(dd, 11=2.6Hz, J2=0.8Hz, 1H)。

(実施例 1 )

1—ァセチルー 5— [4 - ( 1 - ί e r t—ブトキシカルポニルアミノー 1一メチルェチル) フエニル] 一 1 H—ィンダゾール (化合物 1一 1 ) の合成

1一ァセチルー 5—ョードー 1 H--iンダゾ一ル（参考化合物 1 2 - 1) 50 0 mg ( 1. 74 mm o 1 ) に 4— (1 - t e r t一ブトキシカルボニルアミノ一 1ーメチルェチル) - 1一 (4， 4， 5， 5ーテトラメチル [1, 3， 2] ジォキサポロラニル）ベンゼン（参考化合物 6— 1) 1. 26 g (3. 49mmo 1 ) 、フッ化セシウム 792 mg ( 5. 2 1 mm o 1 ) 、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム 40 Omg (0. 346mmo 1 ) 及び 1 , 2—ジメトキシェタン 2 Om 1を加え、アルゴン気流下、加熱還流条件で 2時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を水 50 m 1に注加し、酢酸ェチル 1 00 m 1で抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラフィー（溶出溶媒； ι —へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1 (V/V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記の化合物 38 5 mgを白色粉末として得た。

07 (収率 5 6 %)

R f値： 0.Ϊ8 (n—へキ-サン：酢酸ェチル = 2 ： 1 (V/V) ) 。

マススぺクトル（C I， m/z ) ： 394 (M++ 1 ) ₀

iH— NMRスペクトル（CDC1₃, Sppm) ： 1.40 (brs, 9H) , 1.67 (s, 6Η) , 2.81 (s, 3Η) , 4.98(brs, IH), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.57-7.61 (m, 2H), 7.80 (dd, Jl=8.8Hz, J2=l.7Hz, 1 H), 7.91 (dd, J 1 = 1.7Hz, J2=0.8Hz, IH), 8.17(d, J=0.8Hz, IH), 8.46-8.50 (m, 1H)。以下、化合物 1 一 1の製造方法に準じて、化合物 1一 2〜 3 1を製造した。但し、化合物 1 - 7 ^ 1 1の合成ではテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジゥムの代わりにトリス (ジベンジリデンァセトン) ジパラジウム—クロ口ホルム付加物を用い、化合物 1一 1 2〜 3 1の合成ではフッ化セシウムに代わりに 2 M炭酸ナトリゥム水溶液を用いて行った。

1 - t e r ί—ブトキシカルボ二ルー 5— [4— (l— i e r i:—ブトキシカルポニルアミノー 1ーメチルェチル) フエニル] 一 3—メトキシカルポニル一 1 H—ィンダゾ一ル (化合物 1 - 2)

R f 値： 0.30 ( —へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 (V/V) ) 。

— NMRスペクトル（CDC1₃, δρρηι) ： 1. 0 (brs, 9H), 1.68(s, 6H), 1.76(s, 9H), 4.06 (s, 3H), 4.97 (brs, IH), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.61-7.65 (m, 2H), 7.83 (dd, Jl=8.8Hz, 〗2 = 1.7Hz, IH), 8.24 (dd,〗1=8· 8Hz， J2=0.7Hz, IH), 8.44 (dd,〗1 = 1.7Hz, J2=0.7Hz, IH)

1—ァセチルー 3— ί e r ί—ブトキシカルポニルァミノ— 5— [4 - ( 1— t e r f —ブトキシカルポニルアミノー 1ーメチルェチル）フエニル] — I ff— ィンダゾ一ル（化合物 1— 3 )

R f 値： 0· 29 ( —へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 (V/V) ) 。 60 ΐ

Γ 'V)Z "8 '(HI ' '8=f 'P)09 ,A '(HZ 'm)IS ·λ - 9 Ί '(HZ 'i-lS ·ί '(HI 'sjq)96 ' ' (H6 's)9i '(Η9 's)A9 '(Η6 'SJq)88 Ί ： (radd ρ '^εΐοαθ) ΊΓ

9Ζ

° ( + 96 ： ( z/ui 'QV d)

° ( (Λ/Λ) T ： Z = ^ェ ¾掘： ^φ - CT) 98 ·0 · ' Wil

- τ - 5 ir - J -ί ^ ί - ΐ ) 一，] - 9 - ΊΓ-^ΊΓ^^Φ4 :- ^ © ^ - I οζ

°(Ηΐ 'ni)69 ·8 - 9 ·8 '(Ηΐ '^ΗΑ ·0=ί 'P) l ·8 '(Ηΐ 'ζΗλ '0=Ζί 'ΖΗ8 "8=Ιί 'ΡΡ) 'ί '( 'ω)89 'Α - S9 'L '(HI 'ΖΗ9 Ί = Ζί '¾S "8 = 11 'ΡΡ) 19 'ί ' (ΕΖ Ίπ)ε ·λ— ·λ '(HI '"q)86 - '(HS 's) 18 · (Η9 's)89 Ί '(HI 'sjq)0 I ： ( i> '^sI3( ) ΊΓ4 ^ ^ΗΗΝ-Η_Τ

° (ΐ: + ₊ ) 6S : ( z/ui ' I o)

° ( (Λ/Λ) T ： = ^ェ邈¾：く ψ —び）：挈 J

(9 - τ (-Α^ -H τ - [ 二ェ乙（エ

- \ - ίミ二 — 9 ^ - T ) ― ^] ― 9 -Λ(^^ - Τ

° ( (ΛΖΛ) τ ： t= ^ェ邈掘： -fr÷ - CT) S ·0 ： i

(s - T

) Λ(-Α^< -H I - (Λ (-? { (-έ^ - ι ) 一 ε— [ ニェ乙（ ^ェ ^^ - Τ - 5 Ζ1Γ-^ΊΓ^^Φ ：- ^ J 9 - I) - f - 9 T

° ( (ΛΖΛ) ΐ ·· Z =i ^ ¾4M： -ί+ - ) 8^ ·0：扉 J

( 一 I Λ(~Α y-H T -Λ(^Λ(^- ε - Mに {Λ(^Λ(-ί^ - ΐ一 ^ Λ(~^Λ( f^^^ - i 9 ^ - i ) ー ] - g一^二^ φ4 ；— 3 J 9 - I

£99 難 OO dfAI W 90SS£0/S00i OAV

(()) ιs 4H9IH6HS13a3 i ¾ N Η iνΓ6 κ0Z g-- I" - - - ·- · 5(s, 9H), 1.87-2.12(m, 4H), 4.81 (brs, IH), 7.32(d, J = 8.5Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.5Hz, 2H ), 7.61 (d, 1=8.6Hz, IH), 8： 43 (d, J=0.8Hz, IH) , 8.45 (dd, J 1=8.6Hz, 12=0.8Hz, 1H)。

1 - t e r t—ブトキシカルボニル— 5— [4— ( 1 - t e r ί一ブトキシカルポニルアミノエチル) フエニル] 一 4一二トロー l Ji一インダゾ—ル (化合物

R f 値： 0.50 (Λ—へキサン：酢酸ェチル- 2 ： 1 (V/V) ) 。

iH— NMRスペクトル（DMS0- d₆, Sppm) ： 1.31-1.45 (m, 12H), 1.68(s, 9H), 4.63- 4.75 (m, IH), 7.31-7.50 (m, 5H), 7.77 (d, J=8.6Hz, 1H)， 8.41 (dd, Jl=8.6Hz, J2=0.7Hz, 1 H), 8.57 (d, J=0.7Hz, 1H)„

4一ベンジルォキシー 5— [ 5 - ( 1 - t e r t—ブトキシカルポニルアミノ — 1 —メチルェチル）ピリジン一 2—ィル] 一 1 一（テトラヒドロピラン一 2— ィル） — I ff—インダゾ一ル（化合物 1— 1 2)

R f 値： 0.36 —へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススぺクトル（C I， m/z ) ： 543 (M+ + 1 ) 。

iH— NMRスペクトル (CDC1₃, δρρπι) ： 1.38(brs, 9H), 1.68-1.82 (m, 9H), 2.06-2 .22 (m, 2H), 2.50-2.65 On, IH), 3.69-3.81 (m, IH), 4.01-4.08 (m, IH), 4.96 (brs, IH), 5, 31 (s, 2H), 5.69-5.74 (m, IH), 7.26-7.33 (m, 5H), 7.38 (dd, Jl=8.8Hz, J2=0.9Hz, IH), 7. 67 (dd, Jl=8.4Hz, J2=2.6Hz, IH), 7.85-7.91 (m, 2H), 8.09 (d, J=0.9Hz, IH), 8.75 (dd, Jl =2.6Hz,〗2=0.9Hz, 1H)。

5 — [ 5 — （ 1 一 ί e r ί:—ブトキシカルポニルアミノー 1 —メチルェチル）ピリジン一 2—ィル] — 4—ニトロ一 2— （テトラヒドロピラン一 2—ィル）一 2 ff—ィンダゾ一ル（化合物 1— 1 3)

R f 値： 0.15 (12—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。 ζ ι ι

"(HI 's)ZZ ·8 '(HI 'ZH ·8=ί 'Ρ) 19 'i '(Η2 '¾S ·8=ί 'Ρ) O ·Α '(HZ 'ZHS '8=1 'P)OS •A '(Hi 'ZHS ·8=ί 'P) Z -L '(HI 'sjq)8I ·ί '(Ηΐ 'm)18 '9-18 "9 '(HI 'ω) ' -Z 1 '(HS 'm) qz 26 ·ε - 69 'S '(Η2 'πι)29 'S-S "S '(ΗΪ 'ω)Ζ8 'g-9Z '2 '(HZ 'ni)9t '8-01 'S '(HZ 'm)A '2-92 'I ' (HZ 'ω) II 1 ' (HSZ 98 'ΐ-90 Ί ： (uidd ρ '⁹p-OS )

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C99Sl0/ 00Zdf/X3d 90SSC0/S00Z OAV 5 — [ 5 - ( 1 一 t e r f —ブトキシカルポニルァミノ一 1ーメチルェチル）一ピリジン一 2—ィル] 一 2— （テトラヒドロピラン一 2—ィル）ー 4一 [ ( 2 ーテトラヒドロピラン一 2—ィルォキシ）ェチル] 一 2 ff—インダゾ一ル（化合物 1 一 1 6)

R f 値： 0.13 (12—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル (C I , τ / ζ ) ： 565 (Μ+ + 1 ) 。

i H— NMRスペクトル (DMS0-d₆₎ δ ppm) ： 1.06-1.85 (m, 23H) , 1.92-2.22 (m, 2Η) , 2.36-2.57 (m, 2Η), 3.24-3.40 (m, 3H), 3.47-3.92 (m, 5H), 4.44-4.49 (m, 1H)， 5.84-5.89 (m, IH), 7.32(brs, IH), 7.44 (d, J=8.8Hz, IH), 7.53 (d, J=8.2Hz, IH), 7.65 (d, J=8.8Hz, IH), 7.78 (dd, Jl=8.2Hz, J2=2.4Hz, IH), 8.26(s, IH), 8.63 (d, J = 2.4Hz, 1H)。

5— [4 - ( 1 - t e r t—ブトキシカルポニルァミノ一 1ーメチルェチル）フエニル] ― 4一ホルミル一 2 - (テトラヒドロピラン一 2—ィル) - 2 H—ィンダゾ一ル（化合物 1一 1 7)

性状：白色粉末。

R f 値： 0.46 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル (E I， m/z ) ： 463 (M+ ) 。

— NMRスペクトル (CDCl_{3 l} 6 pm) ： 1. 0(brs, 9H), 1.62-1.84 (m, 9H), 2.02-2 .37 (m, 3H), 3.75-3.87 (m, IH), 4.11-4.19(m, IH), 4.98(brs, 1H)， 5.70-5.77 (m, IH), 7. 35-7.44(m, 3H), 7.48-7.54 (m, 2H), 8.02 (dd, 11=9· OHz, 12=0.9Hz, IH), 8.95 (d, J=0.9H z, IH), 10.06 (s, 1H)。

5 — [4— ( 1 一 t e r ί—ブトキシカルポニルァミノ一 1ーメチルェチル）フエニル] — 4ーメチルカルポ二ルー 2— （テトラヒドロピラン— 2—ィル）一 2 ffーィンダゾ一ル（化合物 1 — 1 8) 性状：淡黄色粉末。

融点： 196-1—98°C。

R f 値： 0.46 (ΐί—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (VXV) ) 。

マススぺクトル（Ε I， m/z ) ： 477 (M+ ) 。

iH— NMRスペクトル（CDC1₃, δρρπι) ： 1.37(brs, 9H), 1.58-1.86 (m, 9H), 1, 94(s , 3H), 2.01-2.35 (m, 3H), 3.74-3.83 (m, IH), 4.10-4.17(m, IH), 4.97(brs, IH), 5.66-5. 71 (m, IH), 7.33-7.39 (m, 3H), 7.45-7.51 (m, 2H)， 7.86 (dd, Jl=8.8Hz, J2=0.9Hz, IH), 8. 42 (d, J=0.9Hz, 1H)。 4—ペンジルォキシー 5一 [4 - ( 1 - t e r —ブトキシカルボニルアミノ一 1ーメチルェチル）フエニル] — 2— (テトラヒドロピラン一 2—ィル）一 2 Η—インダゾール（化合物 1— 1 9)

R f 値： 0.40 (12—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル (E I， m/z ) ： 541 (M+ ) 。

iH— NMRスペクトル（CDC1₃, δρρηι) ： 1.38 (brs, 9H), 1.60-1.80 (m, 9H), 2.00-2

.10 (m, IH), 2.17-2.24 (in, 2H)， 3.74-3.83 (m, IH), 4.11-4.15(m, IH) , 4.85 (d, J = ll.5Hz

, IE), 4.90 (d, J = ll.5Hz, IH), 4.94 (brs, IH), 5.64-5.68 (m, IH), 7.17-7.30 (m, 5H), 7.3

3(d, J=8.8Hz, IH), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.51 (dd, Jl-8.8Hz, J2=l.0Hz, 1H)， 7.54-7.58 (m

, 2H), 8.15(d, J = l.0Hz, 1H)。

'

4一ベンジルォキシー 5— [4 - ( 1 - t e r ί一ブトキシカルポニルアミノ

— 1ーメチルェチル）フエニル] 一 1 — (テトラヒドロピラン一 2—ィル）一 1

_Η一インダゾール（化合物 1— 2 0)

R f 値： 0.40 —へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（Ε I , mZz ) ： 541 (M+ ) 。

iH— NMRスペクトル (CDC1₃, dppm) : 1.39 (brs, 9H) , 1.60-1.81 (m, 9Η) , 2.04-2 .17(m, 2H), 2.51-2.63 (m, IH), 3.73-3.80 (m, IH), 4.03-4.14(m, IH), 4.86(brs, IH), 4. 97(s, 2H), 5 68 - 5.73 (m, iH); 7.18-7.31 (m, 5H), 7.35 (dd, J 1=8.5Hz, J2=0.7Hz, IH), 7. 39-7.46 (m, 3H), 7.51-7.55 (m, 2H)， 8.07 (d, J=0.7Hz, 1H)。 5 - [4 - (1 - t e r t—ブトキシカルボニルアミノー 1ーメチルェチル）フエニル] ー 4ーメトキシー 2— (テトラヒドロピラン一 2—ィル）一 2 ff—ィンダゾ一ル（化合物 1— 2 1)

R f 値： 0.44 ( —へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススぺクトル（E I， m/z ) ： 465 (M+ ) 。

1H— NMRスペクトル（CDC1₃， δρρπι) ： 1.38(brs, 9H), 1.68-1.82 (m, 9H), 2.04-2 .26(m, 3H), 3.76-3.8 (m, 4H), 4.13—4· 18(m, IH), 4.94(brs, IH), 5.66-5· 71 (m, IH), 7. 30 (d, J=8.8Hz, IH), 7.42-7.55 (m， 5H)， 8.30 (d, J = l. OHz, 1H)。

4—ベンジルォキシー 5— [ 5 - (1 - t e r t一ブトキシカルポニルアミノ — 1—メチルェチル）ピリジン一 2—ィル] 一 2— （テトラヒドロピラン一 2— ィル) — 2ff—インダゾール（化合物 1— 2 2)

R f 値： 0.31 ( 一へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I， m/z ) ： 543 (M⁺ + 1 ) 。

ェ1^一 NMRスペクトル（DMS0- d₆, <5ppm) ： 1.34(brs, 9H), 1.51-1.83(m, 9H), 1.9 5-2.12 (m, 2H), 2.20-2.35 (m, IH), 3.69-3.79 (m, IH), 3.99-4.08 (m, IH), 5.29 (d, J = ll. 2， 1H)， 5： 31 (d, J = ll.2Hz, IH), 5.73-5.79 (m, IH), 7.26-7.45 (m, 6H), 7.63 (dd, J 1=8.5H z, 12=2.4Hz, IH), 7.71 (d, J=9. OHz, IH), 7.82 (d, J=8.5Hz, IH), 8.62 (d, J=2.4Hz, IH), 8 .82 (s, 1H)。 5 - [ 5 - (1 - t e r ί—ブトキシカルポニルァミノ一 1ーメチルェチル）ピリジン一 2—ィル] 一 4—メトキシー 2— （テトラヒドロピラン一 2—ィル）一 2 if—ィンダゾール（化合物 1 — 2 3 )

R f 値： 0. —へギサ：酢酸ェチル = 1 ： 2 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I， m/z ) ： 467 (M+ + 1 ) 。

i H— NMRスペクトル (CDC1₃, <5 pm) ： 1.38(brs, 9H), 1.64-1.86 (m, 9H), 2.07-2 .30 (m, 3H), 3.76-3.85 (m, IH), 3.95 (s, 3H), 4.14-4.19(m, 1H)， 4.96(brs, IH), 5.66-5. 71 (m, IH), 7.50 (dd, Jl=9. OHz, J2=0.9Hz, IH), 7.72 (dd, Jl=8.3Hz, J2=2.4Hz, IH), 7.77 (d, J=9. OHz, IH), 7.84(dd, J 1=8.3Hz, J2=0.7Hz, IH), 8.33(d, J=0.9Hz, IH), 8.76 (dd, J 1=2.4Hz, J2=0.7Hz, 1H)₀ 5 - [ 5 - ( 1 - i e r t—プトキシカルポニルァミノ一 1—ェチルプロピル ) ピリジン一 2—ィル] — 4—メトキシー 2— （テトラヒドロピラン一 2—ィル ) 一 2 ff—インダゾ一ル（化合物 1— 2 4)

R f 値： 0.20 ( —へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I， m/z ) : 495 (M+ + 1) 。

i H— NMRスペクトル（CDCI₃， δρρπι) ： 0.82 (t, J=7.3Hz, 6H) , 1.41 (brs, 9H) , 1.6 9-1.81 (m, 3H), 1.90-2.35 (m, 7H), 3.76-3.84 (m, IH), 3.94(s, 3H)， 4.13-4.18(m, IH), 4 • 80 (brs, IH), 5.65-5.72 (m, IH), 7.50 (dd, Jl=8.8Hz, J2=0.7Hz, IH), 7.66 (dd, J 1 = 8.4H z, J2 = 2.4Hz, IH), 7.81 (d, J=8.8Hz, IH), 7.86 (dd, Jl=8.4Hz, J2=0.7Hz, IH), 8.68 (d, J = 0.7Hz, IH), 8.69 (dd, Jl=2.4Hz, J2=0.7Hz, 1H)。

5— [ 5— ( 1 - t e r ί一ブトキシカルボニルァミノ一 1—メチルェチル）ピリジン一 2—ィル] 一 4—エトキシ一 1 — (テトラヒドロピラン一 2—ィル） — 1 ifーィンダゾ一ル（化合物 1 — 2 5)

性状：淡黄色粉末。

R f 値： 0.13 —へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 (VZV) ) 。

マススペクトル（C I， m/z ) : 481 (M⁺ + 1) 。 L I T

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C99Sl0/^00ZdT/X3d 90SS£0/S00Z OAV セチルー 5— (4, 4， 5， 5—テトラメチルー [ 1， 3, 2 ] ージォキサポロラニル） —— 1 H—インタゾ一ル（参考化合物 2 9— 1 ) '4 1 4mg ( 1. 4 5m m o 1 ) 、フッ化セシウム 8 8 1mg (5. 8 0 mmo 1 ) 、ジクロロビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム 40 6mg ( 0. 5 8 0 mmo 1 ) 及び 1 , 2—ジメトキシェタン 3 0m 1 を加え、アルゴン気流下、加熱還流条件で 4時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を水 1 0 0m l に注加し、酢酸ェチル 3 0 0 m lで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、，無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒； Ώ一へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1 (V/V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物 1 5 5mgを黄色粉末として得た。 (収率 2 7 %)

R f 値： 0.24 (n—へキサン：酢酸ェチル- 2 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル (C I , m/z ) ： 395 (M + + 1 ) 。

iH— NMRスペクトル（CDC1₃, δρρπι) ： 1.37 (brs, 9Η) , 1.69 (s, 6H) , 2.81 (s, 3Η) , 5.00 (brs, IH), 7.74 (dd, Jl=8.3Hz, J2=l.0Hz, IH), 7.80 (dd, Jl=8.3Hz, J2=2.4Hz, IH) , 8.19(d, J=0.7Hz, IH), 8.20 (dd, Jl=8.8Hz, J2=l.7Hz, IH), 8.37-8.38 (m, IH), 8.51 (dd d, Jl=8.8Hz, J2=0.7Hz, J3=0.7Hz, 1H)， 8.77 (dd, Jl=2.4Hz, J2=l.0Hz, 1H)。 (実施例 3)

5— [4— ( 1 - t e r f —ブトキシカルポニルァミノ一 1 ーメチルェチル）フエニル] — l fi一インダゾ一ル（化合物 3— 1) の合成

20 1 一ァセチルー 5— [4 - ( 1 - ί e r t—ブトキシカルポニルァミノ— 1一メチルェチル）フエニ : Γ一 1 fi—インダゾ一ル（化合物 1 — 1 ) 3 5 0 m g ( 0. 8 9 mm o 1 ) にテトラヒドロフラン 5 m 1、メタノール 5 m 1及び 1 N水酸化ナトリウム水溶液 0. 5m l'を加え、室温で 1 0分間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を水 5 0m 1 に注加し、クロ口ホルム 5 0 m 1 X 3で抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた粗結晶にメタノール 5 m 1及ぴジェチルエーテル 2 0 m 1 を加え、洗浄することにより、標記の化合物 2 0 9 mgを白色粉末として得た。（収率 6 7 %)

R f 値： 0.32 ( —へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I , m/z ) ： 352 (M ⁺ + 1 ) 。

i H— NMRスペクトル（DMS0-d₆, δρρηι) ： 1.35(brs, 9H), 1.53(s, 6H), 7.21 (brs , IH), 7.40 (d, J=8.5Hz, 2H)， 7.59-7.63 (m, 3H), 7.66 (dd, J 1 = 8.8Hz, J2 = l.7Hz, IH), 8.0 0(dd, Jl = l.7Hz, J2=l.0Hz, IH), 8.11 (d, J = l.0Hz, IH), 13.10(brs， 1H)。以下、化合物 3— 1の製造方法に準じて、化合物 3— 2〜4を製造した。

5 — [ 5 — ( 1 - t e r f 一ブトキシカルポニルアミノー 1—メチルェチル）ピリジン一 2—ィル] - 1 H—ィンダゾール (化合物 3— 2 )

R f 値： 0.17 ( —へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススぺクトル（C I， m/z ) ： 353 (M++ 1 ) 。

iH— NMRスペクトル（CDC1₃， <5ppm) ： 1.39 (brs, 9H), 1.69 (s, 6H), 5.02 (brs, 1 H), 7.51-7.55(m, IH), 7.67-7.71 (m, IH), 7.76 (dd, Jl=8.5Hz, J2=2.4Hz, IH), 8.03-8.0 7(m, IH), 8.14 (d, J=l.0Hz, IH), 8.35-8.36 (m, IH), 8.75 (dd, J 1=2.4Hz, J2=0.7Hz, IH), 10.21 (brs, 1H)₀

2 3 - t e r i—ブトキシカルポニルアミノー 5— [4 - ( 1— i e r i—ブトキシカルポニルァミノ— 1ーメチルェチル）フエ二ル] — 1 H—インダゾール（化合物 3— 3 )

R f 値： 0.10 (Ώ—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 (V/V) ) 。

iH— NMRスペクトル（CDC1₃, δρρπι) ： 1.39 (brs, 9Η) , 1.55 (s, 9Η) , 1.67 (s, 6Η) , .99 (brs, IH), 7.27-7.61 (m, 6H), 8.08-8.09 (m, IH), 9.75 (brs, 1H)。

5 - [4一 ( 1 - t e r ί—ブトキシカルボニルァミノ一 1ーメチルェチル）フエニル] - 3 - ( 1—メチルビニル) 一 1 Η—ィンダゾ一ル (化合物 3— 4) R f 値： 0.24 (Λ—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 (VZV) ) 。

マススペクトル（C I， m/z) ： 392 (M++ 1) 。

iH— NMRスペクトル（CDC1₃, 5ppm) ： 1.39 (brs, 9H), 1.68(s, 6H), 2.35 (dd, Jl= 1.5Hz, J2=0.7Hz, 3H), 4.97 (brs, IH), 5.53-5.56 (m, IH), 5.83-5.85 (m, IH), 7.47-7.53 (m, 3H), 7.57-7.61 (m, 2H)， 7.6 (dd, 11=8.5Hz, J2=l.5Hz, IH), 8.12-8.13(m, 1H)。

(実施例 4 )

5— [4 - ( 1 - ί e r ί一ブトキシカルポニルァミノ— 1—メチルェチル）フエニル] 一 3—メトキシカルポ二ルー 1 ff一インダゾ一ル (化合物 4一 1 ) の合成

1 - t e r t—ブトキシカルポ二ルー 5— [4一 ( 1 - t e r t一ブトキシカルポニルァミノ— 1ーメチルェチル）フエニル] 一 3—メトキシカルボニル— 1 if—インダゾ一ル（化合物 1— 2) 7 0 mg (0. 1 4mmo 1 ) にテトラヒド

22 口フラン 2 m l、メタノール 2m 1及ぴ 1 N水酸化ナトリウム水溶液 0. 2m l を加え、室 Sで 3 0分間'撹#した。

反応終了後、反応溶液をクロ口ホルム 5 0 m 1 に注加し、水、飽和塩化ナトリゥム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒； 27 —へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 (V/V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物 5 l mgを白色粉末として得た。（収率 9 1 %) R i値： 0.24 ( —へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススぺクトル (C I , m/z ) ： 410 (M ⁺ + 1 ) 。

i H— NMRスペクトル（CDC1₃, 3ppm) ： 1.42 (brs, 9H) , 1.68 (s, 6H) , 4.07 (s, 3H) , 5.05 (brs, 1H), 7.45-7.61 (m, 6H), 8.38- 1 (m, 1H), 11.09 (brs, 1H)₀ 以下、化合物 4一 1の製造方法に準じて、化合物 4一 2 ~ 3を製造した。 5— [4— ( 1 - t e r t一ブトキシカルボニルアミノ一 1ーメチルェチル) フエニル] — 3—ホルミル一 1 H—インダゾ一ル（化合物 4— 2)

R f 値： 0.45 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I， m/z ) ： 380 (M++ 1 ) 。

i H— NMRスペクトル（CDC1₃, <5ppm) ： 1.44 (brs, 9Η) , 1· 68 (s, 6Η) , 5· 12 (brs, 1Η )， 7.41-7.48 (m, 6H), 8.45-8.47 (m, lH), 10.31 (s, 1H), 11.26 (brs, 1H)„

5— [4 - ( 1 - t e r ί—ブトキシカルポニルアミノー 1ーメチルェチル）フエ：！ル] — 4一（ピロ一ルー 1一ィル）一 Ι ίί一インダゾール（化合物 4一 3) R f 値： 0.40 —へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I， m/z ) ： 417 (M+ + 1 ) 。

i H— NMRスペクトル（CDC1₃, «5ppm) ： 1.38 (brs, 9H) , 1.62 (s, 6H) , 4.91 (brs, 1H Z I

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融点： 202- 206°C (分解）。

R f 値： 0.33 (クロ口ホルム：メタノール： 2 8 %アンモニア水 = 5 : 1 : 0. 0 1 (V/V/V) ) 。

マススペクトル (C I , m/z ) ： 281 (M⁺+ 1 ) 。

— NMRスペクトル (DMS0-d₆, δ ppm) ： 1.68(s, 6H), 3： 03 (s, 3H)， 6.79 (d, J=8. 3Hz, IH), 6.95 (d, J=8.3Hz, IH), 7.47 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.29 (s, 1 H), 8.53(brs, 3H)。 5 - [4一 ( 1 一アミノー 1ーメチルェチル) フエニル] — 3—メトキシカルポニルー 1 H—インダゾール 2塩酸塩（化合物 5— 8)

融点： 264-267t: (分解）。

R f 値： 0· 49 (クロ口ホルム：メタノール： 2 8 %アンモニア水- 5 : 1 : 0. 0 1 (V/V/V) ) 。

I Rスペクトル（KB r， c m"¹) ： 1721

マススペクトル（C I , πιΖζ ) : 310 (Μ⁺+ 1) 。

i H— NMRスペクトル (DMS0-d₆, δ ppm) ： 1.68 (s， 6H), 3.95 (s, 3H), 7.66-7.69 (m , 2H), 7.75-7.80 (m, 4H), 8.28-8.30 (m, IH), 8.45(brs, 3H)。 5 — [4— ( 1ーァミノ— 1ーメチルェチル）フエニル] ー 3—力ルポキシ— I ff—インダゾ一ル 1塩酸塩（化合物 5— 9) 8 ζ τ

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融点： 227- 230°C (分解）。

R f値： 0.21 (ク口口ホルム：メタノール： 28 %アンモニア水 =5 ： 1 ： 0. 01 (V/V/V) ) 。

マススペクトル (C I , mZz ) ： 295 (M⁺+ 1 ) 。

¹ H— N M Rスペクトル (DMS0- d₆, δ ppm) ： 1.68 (s, 6H), 7.64-7.69 (m, 3H) , 7.74 (d , J=8.5Hz, 2H), 7, 76 (dd, J 1=8.8Hz, J2 = l.7Hz, IH), 8.29-8.31 (m, IH), 8.40 (s, IH), 8.5 3(brs， 3H), 11.44(s, IH), 13.45(brs, 1H)„

5 - [4 - ( 1ーァミノ一 1—メチルェチル）フエニル] — 3—シァノー Ι ίί 一インダゾ一ル 2塩酸塩（化合物 5— 13)

融点： 224- 227で (分解) 。

R f 値： 0.45 (クロロホルム：メタノール： 28 %アンモニア水 = 5 : 1 : 0. 01 (V/V/V) ) 。

I Rスペクトル（KB r， cmr¹) ： 2241

マススペクトル（C I， m/z ) ： 277 (M ⁺ + 1) 。

iH— NMRスペクトル (DMS0-d₆, δ ppm) : 1.68 (s, 6H) , 7.66 (d, J=8.5Hz, 2H) , 7.8 4-7.92 (m, 4H), 8.14-8.15(m, IH), 8.61(brs, 3H)。

5— [4— （ 1一アミノー 1ーメチルェチル）フエニル] 一 3—ヒドロキシメチルー 1 H—インダゾール 2塩酸塩（化合物 5— 14)

融点： 238-242T: (分解）。

R f値： 0.17 (クロ口ホルム：メタノール： 28 %アンモニア水 = 5 : 1 : 0. 01 (V/V/V) ) 。 ο ε τ ニー一 Ι ( - z- (Ι Ά ( ΐエ一 τ— , 一 τ ) - s ] - s

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R f 値： 0· 40 (クロロ永ルム：メタノール： 2 8 %アンモニア水 = 5 : 1 : 0. 0 1 (V/V/V) ) 。

マススペクトル（C I , mZz ) ： 298 (M+ + 1 ) 。

— NMRスペクトル（DMS0-d₆, δρρπι) ： 1.73 (s, 6H), 7.72 (d, J=8.5Hz, IH), 7.8

5-7.88 (m, IH), 8.02 (dd, Jl=8.5Hz, J2=l. OHz, IH), 8.18(dd, Jl=8.5Hz, J2=2.5Hz, IH), 8.30 (d, J=0.7Hz, IH), 8.75-8.85 (m, 4H)。

4 - (ΛΓ—ァセチルァミノ）一 5— [4一（ 1—アミノー 1—メチルェチル）フヱニル] — 1 H—インダゾール 2塩酸塩（化合物 5— 1 8)

融点： 218-221

R f 値： 0.09 (クロロホルム：メタノール： 2 8 %アンモニア水 = 5 : 1 : 0. 0 1 (V/V/V) ) „

マススぺクトル (C I , m/z ) ： 309 (M+ + 1 ) 。

1H— NMRスペクトル (DMS0-d₆, δ ppm) ： 1.68(s, 6H), 1.99(s, 3H), 7.33(d, J=8. 5Hz, IH), 7.47-7.53 (m, 3H), 7.61 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.91 (s, IH), 8.58—8.72 (m, 3H), 9.7 2(brs, lH

5 - [4 - (アミノメチル）フエニル] — 4—ニトロ一 1 if一インダゾ一ル 2塩酸塩（化合物 5— 1 9)

融点： 2— 69- 274°C (分解）。

R f 値： 0.21 (クロロホルム：メタノール： 2 8 %アンモニア水 = 5 : 1 : 0. 0 1 (V/V/V) ) 。

マススペクトル（C I , m/z ) ： 269 (M+ + 1 ) 。

H— NMRスペクトル（DMS0-d₆ , 6 ppm) ： 4.08-4.12 (m, 2H) , 7.44-7.7.48 (m, 3H) , 7.59 (d, J=8.3Hz, 2H), 8.00 (dd, Jl=8.5Hz, J2=l. OHz, IH), 8.31 (d, J=l. OHz, IH), 8.46 Ζ Ϊ

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融点： 247- 255で（分解）。

R f 値： 0.44 (クロ口ホルム：メタノール： 2 8 %アンモニア水 = 5 ： 1 ： 0. 0 1 (V/V/V) ) 。

マススぺクトル (C I , / z ) ： 281 (M+ + 1 ) 。

¹H— NMRスペクトル（DMS0— d₆, <5 ppm) ： 1.19(t, J=7.6Hz, 3H), 1.78(s, 6H), 2.9 7(q, 1=7.6Hz, 2H) , 7.39 (d, 1 = 8.5Hz, IH), 7.52 (dd, 11=8.5Hz, 12-0.9Hz, IH), 7.88 (d, J =8.3Hz, IH), 8.31 (d, J=0.9Hz， IH), 8.43-8.47 (m, IH), 9.00-9.21 (m, 4H)。

5 - [ 5 - ( 1 —アミノー 1—メチルェチル) ピリジン一 2—ィル] 一 4ーシクロプロピル一 1 Ji一インダゾール 3塩酸塩（化合物 5— 2 9)

融点： 209- 213°C (分解）。

R f 値： 0.47 (クロロホルム：メタノール： 2 8 %アンモニア水 = 5 : 1 : 0. 0 1 (V/V/V) ) 。

マススぺクトル（C I， m/z ) ： 293 (M⁺ + 1 ) 。

— NMRスペクトル（MS0-d₆， δρρπι) ： 0.47-0.53 (m, 2H), 0.86-0.93 (m, 2H), 1 .78 (s, 6H), 2.41-2.50 (m, IH), 7.47 (d, J=8.5Hz, IH), 7.52-7.56 (m, IH), 8.02 (d, J=8.3 Hz, IH), '8.25 (d, J=l. OHz, IH), 8.43-8.46 (m, IH), 8.99-9.10 (in, 4H)。

5— [ 5— ( 1一アミノー 1ーメチルェチル) ピリジン一 2—ィル] ー 4ービ二ルー 1 Jf—インダゾール 3塩酸塩（化合物 5— 3 0 )

融点： 162- 166 （分解）。

R f 値： 0.35 (クロ口ホルム：メタノール： 2 8 %アンモニア水 = 5 : 1 : 0. 0 1 (vzv/v) ) 。

マススぺクル（C I， m/ z) ： 279 (M+ + 1 ) 。

iH— NMRスペクトル（DMSO - d₆, dppm) ： 1.75(s, 6H), 5.59(dd, Jl = ll.5Hz, J2=l .2Hz, IH), 5.98 (dd, Jl = 17.8Hz, J2 = l.2Hz, IH), 6.92 (dd, Jl = 17.8Hz,】2=11.5Hz, IH), 7 .51 (d, J=8.8Hz, IH), 7.62 (dd, Jl=8.8Hz, J2=0.9Hz, IH), 7.73 (d, J = 8.5Hz, 1H)， 8.26-8 .29 (m, IH), 8.40 (d, J=0.9Hz, IH), 8.91-8.98 (m, 4H)„

5— [4 - ( 1—アミノー 1ーメチルェチル）フエニル] — 4ージェチルアミノー 1 H—インダゾール 3塩酸塩（化合物 5— 3 1 )

融点： 182- 184で（分解）。

R f 値： 0.51 (クロ口ホルム：メタノール： 2 8 %アンモニア水 = 5 : 1 : 0. 0 1 (V/V/V) ) 。

マススペクトル（C I， m/z ) ： 323 (M⁺ + 1 ) 。

¹H— NMRスペクトル（DMSO- d₆, δρρηι) ： 0.78-1.04 (m, 6H), 1.68 (s, 6H), 3.00-3 .17(m, 4H)， 7.17(d， J=8.5Hz, IH), 7.24-7.33 (m, 1H)， 7.39-7.74 (m, 4H), 8.21(s, IH), 8 .50(brs, 3H)。

5— [4一 ( 1—アミノー 1ーメチルェチル) フエニル] 一 4— (2—ヒドロキシェチル）一 1 H—インダゾール 2塩酸塩（化合物 5— 3 2)

融点： 202- 203°C (分解）。

R f 値： 0.11 (クロ口ホルム：メタノール： 2 8 %アンモニア水 =4 : 1 : 0. 0 5 (V/V/V.) ) 。

マススペクトル（C I， m/z ) : 296 (M+ + 1) 。

— NMRスペクトル（MS0 - d₆ , δ ppm) : 1.70 (s， 6Η) , 3.02 (t, J=7.4Hz, 2H) , 3.6 1 (t, J = 7.4Hz, 2H), 7.15(d, J=8.5Hz, IH), 7.41-7.47 (m, 3H), 7.65 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.1 8(d, J=l.0Hz, IH), 8.68(brs, 3H)。 5— [ 5 - ( 1一アミ-ノ " ¹1—メテルエチル）ピリジン一 2—ィル ] 一 4一（ 2—ヒドロキシェチル）一 —インダゾ一ル 3塩酸塩（化合物 5— 3 3 )

R f 値： 0, 44 (クロロホルム：メタノール： 2 8 %アンモニア水 = 5 : 1 : 0. 0 1 (V/V/V) ) 。

マススペクトル（C I， m/z ) ： 297 (M⁺ + 1 ) 。

H— NMRスペクトル (DMS0 - d₆, δ ppm) ： 1.74(s, 6H)， 3.16 (t, J = 7.1Hz, 2H)， 3.7 3(t, J=7.1Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.5Hz, IH), 7.49 (dd, Jl=8.5Hz, J2=l.0 Hz, IH), 7.76 (d , J = 8.3Hz, 1H)， 8.12(dd, Jl = 8.3Hz, J2=2.4 Hz, IH), 8.23 (d, J = l. OHz, IH), 8.59-8.82 ( m, 3H), 8.86 (d, J=2.4Hz, 1H)„

5 - [4 - ( 1一アミノー 1—メチルェチル）フエニル] — 4— ( 1—ヒドロキシェチル） — 1 ff一インダゾ一ル 2塩酸塩（化合物 5— 34)

性状：白色粉末。

R f 値： 0.25 (クロ口ホルム：メタノール： 2 8 %アンモニア水 = 1 0 : 1 : 0. . 1 (V/V/V) ) 。

マススペクトル（C I， m/z ) ： 296 (M⁺ + 1) 。

¹H— NMRスペクトル (DMS0-d₆, 5 ppm) ： 1. 3(d, J=6.5Hz, 3H), 1.70(s, 6H), 4.9 5(q,.J=6.5Hz, IH), 7.10(d, J=8.5Hz, IH), 7.-40(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.45 (dd, Jl=8.5Hz, J2 =1. OHz, IH), 7.65 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.35 (d, J=l. OHz, IH), 8.65-8.81 (m, 3H)„

5 - [4 - ( 1一アミノー 1ーメチルェチル）フエニル] — 4—ヒドロキシメチルー 1 H—インダゾ一ル 2塩酸塩（化合物 5— 3 5)

性状：白色粉末。

R f 値： 0.18 (クロ口ホルム：メタノール： 2 8 %アンモニア水 = 1 0 : 1 : 0. 1 (V/V/V) ) 。マススペクトル（C I， m/z ) : 282 (M⁺ + 1) 。

— NM スペクトル— (DMS0-d₆ , δ ppm) ： 1.70 (s, 6H), 4.68 (s, 2H), 7.25 (d, J=8. 5Hz, IH) , 7.49-7.55 (m, 3H) , 7.64(d, J=8.5Hz, 2H) , 8.28(d, J = l. OHz, IH) , 8.59—8· 77 (m , 3H)。

5— [4— （ 1一アミノー 1—メチルェチル）フエニル] — 4—シァノー Ι ίί ーィンダゾ一ル 1塩酸塩（化合物 5— 3 6 )

性状：白色粉末。

融点： 270- 272°C。

R f 値： 0.38 (クロ口ホルム：メタノール： 2 8 %アンモニア水 = 1 0 : 1 : 0. 1 (V/V/V) ) 。

マススペクトル（C I， mZz ) ： 277 (M⁺ + 1 ) 。

— NMRスペクトル（DMS0—d₆, Sppm) ： 1.71 (s, 6H), 7.61 (d, J=8.8Hz, IH), 7.6 9-7.81 (m, 4H), 8.02 (d, J=8.8Hz, IH) , 8.31 (s, IH), 8.68-8.85 (m, 3H), 13.85(brs, IH) 。

6— [4— ( 1—アミノー 1ーメチルェチル）フエニル]一 1 H—インダゾ一ル 2塩酸塩（化合物 5— 3 7) ,

融点： 265-269"C。

R f 値： 0.44 (クロ口ホルム：メタノール： 2 8 %アンモニア水 = 5 : 1 : 0. 0 1 (V/V/V) ) 。

マススペクトル（C I， m/z ) ： 252 (M+ + 1) 。

iH— NMRスペクトル (DMS0-d_6> δ ppm) ： 1.69(s, 6H), 7.44(dd, Jl=8.4Hz, J2=l. 5Hz, IH), 7.66-7.70 (m, 2H), 7.76-7.82 (m, 3H), 7.85 (dd, J 1=8.4Hz, J2=0.7Hz, IH), 8.1 1 (d, J=l. OHz, IH), 8.73(brs, 3H)₀

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5 - [ 5— ( 1 —ァミノシクロペンチル) ピリジン一 2—ィル] 一 4ーメトキシ— I H—インダゾール 3塩酸塩（化合物 5— 4 6)

融点： 195- 203°C (分解）。

R f 値： 0.41 (クロロホルム：メタノール： 2 8 %アンモニア水 = 5 : 1 : 0. 0 1 (V/V/V) ) 。

マススペクトル（C I , m/z ) ： 309 (M+ + 1 ) 。

ェ11一 NMRスペクトル (DMS0-d₆ , δ ppm) ： 1.70-2.05 (m, 4H) , 2.20-2.37 (m, 4Η) , 4 .26(s, 3Η), 7.31. (dd, Jl=8.6Hz, J2 = l. OHz, IH), 7.69 (d, J=8.6Hz, IH), 8.12(d, J=8.3Hz , IH) , 8.34-8.40 (m, IH) , 8.52-8.53 (m, IH) , 8.79-8.95 (m, 4H)。

5 — [ 5— （ 1 —アミノー 1ーメチルェチル）ピリジン一 2—ィル] — 4—ェトキシ— 1 Ιί一インダゾ一ル 3塩酸塩（化合物 5— 4 7 )

性状：黄色粉末。

融点： 198-201 。

R f 値： 0· 39 (クロ口ホルム：メタノール： 2 8 %アンモニア水 = 1 0 : 1 : 0. 1 (V/V/V) ) 。

マススぺクトル（C I , m/z ) ： 297 (M+ + 1 ) 。

iH— NMRスペクトル（DMS0-d₆, δρριη) ： 1.36 (t, J=6.9Hz, 3H), 1.77 (s, 6H), 4.5 8(q, J=6.9Hz, 2H), 7.32 (dd, Jl=8.5Hz, J2=l. OHz, IH), 7.69 (d, J=8.5Hz, IH), 8.21 (d, J =8.8Hz, IH), 8.44-8.51 (m, 2H), 8.97 (d, J=2.4Hz, IH), 9.00-9.18(m, 3H)„

5 - [4 - ( 1 一アミノー 1ーメチルェチル）フエニル] 一 4ーヒドロキシ一 I ff一インダゾ一ル 2塩酸塩（化合物 5— 4 8)

融点： 194-198°C (分解）。 R f 値： 0.12 (クロ口ホルム：メタノール： 2 8 %アンモニア水 = 5 : 1 : 0. 0 1 (V/V/V) ) ₀"

マススペクトル (C I , m/z ) ： 268 (M+ + 1 ) 。

¹H— NMRスペクトル（DMS0 - d₆, Sppm) 1.68(s, 6H), 7.05(dd, Jl=8.5Hz, J2=0.9H z, IH) , 7.27 (d, J=8.5Hz, IH) , 7.57 (d, J=8.5Hz, 2H) , 7.63 (d, J=8.5Hz, 2H) , 8.32 (d, J=0 .9Hz, IH), 8.59(brs, 3H), 10.06(brs, 1H)。

5― [4— ( 1一アミノー 1ーメチルェチル) フエニル] 一 4一エトキシ— 1 H—インダゾール 2塩酸塩（化合物 5— 49)

融点： 248- 256°C (分解）。

R f 値： 0.34 (クロ口ホルム：メタノール： 2 8 %アンモニア水- 5 : 1 : 0. 0 1 (V/V/V) ) 。

マススペクトル (C I， m/z ) ： 296 (M+ + 1 ) 。

iH— NMRスペクトル（DMSO- d₆， δρριη) ： 1.25(t, J=7. OHz, 3H), 1.68(s, 6H), 4.3 2(q, J = 7. OHz, 2H), 7.26 (dd, Jl = 8.5Hz, J2=l. OHz, IH), 7.31 (d, J = 8.5Hz, IH), 7.52-7.7 0(m, 4H), 8.28 (d, J=l. OHz, IH), 8.62(brs, 3H)。

5— [ 5— （ 1一アミノー 1ーメチルェチル）ピリジン— 2—ィル] — 4ーィソプロポキシ一 1 Jf—インダゾ一ル 3塩酸塩（化合物 5— 5 0)

融点： 211- 213°C。

R f 値： 0.39 (クロ口ホルム：メタノール： 2 8 %アンモニア水- 5 : 1 : 0. 0 1 (V/V/V) ) 。

マススペクトル（C I， m/z ) ： 311 (M+ 1 ) 。

— NMRスペクトル（DMSO— d₆ , δ ppm) ： 1.22 (d, J=6.1Hz, 6H), 1.74 (s, 6H) , 4.7 7-4.86 (m, IH), 7.3 (dd, Jl=8.7Hz, J2=l. OHz, IH), 7.75 (d, J=8.7Hz, IH), 8.15 (d, J=8. 5Hz， IH), 8.23-8.35 (m, 2H), 8.87(brs, 3H), 8.93 (d, J=2.2Hz, 1H)。

))() (4ΐfΗ ρSM SN Η H∞ 6989Η6S00 r： Kzd曰Ζ ·《s——— - .· - ) ( (H( aIpHsHzHginii卜Z== . - - - - . - - * - - ( (( ΊtqInίH卜DSJ= 。 - . - - -

( ()\\ 0ΛΛΛ一。マススぺクトル (C I , m/z ) ： 318 (M+ + 1 ) 。

iH— NM スペクトル- (MS0 - d₆, δ ριη) ： 1.69 (s, 6H),'7.20 (t, ²J_F__H=73.6Hz, IH) 7.42 (d, J=8.5Hz, IH), 7.54-7.70 (m, 5H), 8.14 (d, 0.7Hz, IH), 8.63(brs, 3H)。 5 - [4 - ( 1—アミノー 1—メチルェチル）フエニル] — 4一（2， 2 , 2 一トリフルォロエトキシ）一 I ff一インダゾ一ル 2塩酸塩（化合物 5— 54) R f 値： 0.35 (クロロホルム：メタノール： 2 8 %アンモニア水 = 5 : 1 : 0. 0 1 (V/V/V) ) 。

マススぺクトル（C I， m/z ) ： 350 (M+ + 1 ) 。

iH— NMRスペクトル（DMS0 - d₆, δρριη) ： 1.73 (s, 6H), 4.91 (q, ³J_F-_H=9.0Hz, 2H), 7 .35 (d, J = 8.5Hz, 1H)， 7.39 (dd, Jl=8.5Hz, J2=0.7Hz, IH), 7.55-65 (m, 4H), 8.33 (d, J=0. 7Hz, IH), 8.60(brs, 3H)。

5 - [4 - ( 1—アミノー 1ーメチルェチル) フエニル] — 4— 一ブトキシ一 I ff一インダゾール 2塩酸塩（化合物 5— 5 5)

融点： 227- 229°C (分解）。

R f 値： 0.36 (クロ口ホルム：メタノール： 2 8 %アンモニア水 = 5 : 1 : 0. 0 1 (V/V/V) ) 。

マススペクトル (E I , m/z ) ： 323 (M + ) 。,

iH— NMRスペクトル (DMS0-d_6> δ ppm) ： 0.83 (t, 1=1.3Hz, 3H), 1.27-1.39 (m, 2H ), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.67(s, 6H), 4.24(t, J=6.5Hz, 2H), 7.24-7.32 (m, 2H), 7.52-7.65 (m, 4H), 8.28(s, IH), 8.42-8.55 (m, 3H)。

5— [4— ( 1—アミノー 1—メチルェチル）フエニル] — 4— (2—フルォ口エトキシ） — 1 H—インダゾール 2塩酸塩（化合物 5— 5 6)

R f 値： 0.31 (クロロホルム：メタノール： 2 8 %アンモニア水 = 5 : 1 : 0. 9 ^ T

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C99SlO/l700Zdf/X3d 90S£C0/S00i OAV 5— [ 5 - ( 1 —ァミノ _ 1—メチルェチル) ピリジン一 2—ィル] 一 4ージフルォロメトキシー 1 fi—ィンダゾ一ル 3塩酸塩（化合物 5— 5 9)

融点： 170- 173 。

R f値： 0.37 (クロ口ホルム：メタノール： 28 %アンモニア水 = 5 : 1 : 0. 0 1 (V/V/V) ) 。

マススぺクトル (C I， m/z ) ： 319 (M⁺ + 1 ) 。

iH— NMRスペクトル (DMS0-d₆₎ <5 ppm) ： 1.73 (s, 6H), 7.31 (t, ²I_F._H=73.7Hz, IH), 7.60 (dd, J 1=8.8Hz, J2=0.7Hz, IH), 7.78 (d, J=8.8Hz, IH), 7.88(dd, J 1=8.3Hz, J2=0.7H z, IH), 8.10 (dd, J 1=8.3Hz, J2=2.4Hz, IH), 8.18(d, J=0.7Hz, IH), 8.69(brs, 3H), 8.90 ( dd, Jl = 2.4Hz， J2=0.7Hz, 1H)。

5— [ 5— ( 1一アミノー 1一ェチルプロピル) ピリジン一 2—ィル] - 4 - エトキシ— 1 H—インダゾ一ル 3塩酸塩（化合物 5— 6 0)

融点： 200-202°C (分解）。

R f 値： 0.49 (クロロホルム：メタノ一ル： 28 %アンモニア水 = 5 : 1 : 0. 0 1 (V/V/V) ) 。

マススペクトル（C I , mZz ) ： 325 (M++ 1 ) 。

11一 NMRスペクトル (DMS0-d₆ , δ ppm) ： 0.85 (t, J=7.3Hz, 6H) , 1.34(t, J=7. OHz , 3H)， 1.95-2.30 (m, 4H), 4.58 (q, J=7, OHz, 2H), 7.33 (dd, J=8.8Hz, J=0.9Hz, IH), 7.71 ( d, J=8.5Hz, IH), 8.26 (d, J=8.8Hz, IH), 8.40-8.55 (in, 2H), 8.92 (d, 1 = 2.2Hz, IH), 9.00 - 9.25(m， 3H)。

5 - [4 - ( 1—アミノー 1ーメチルェチル）フエニル] ー4一（ピリジン一 4一ィル） — I ff一インダゾ一ル 3塩酸塩（化合物 5— 61 )

融点： 266- 269で（分解）。 R f 値： 0.31 (クロ口ホルム：メタノール： 2 8 %アンモニア水 = 5 : 1 : 0. 0 1 (VXV/V) ) 。

マススペクトル（C I， m/z ) ： 329 (M+ + 1 ) 。

¹H— NMRスペクトル（DMSO— d₆, δρριη) ： 1.62 (s, 6H), 7.26 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.4 6-7.52 (m, 3H), 7.70-7.73 (m, 2H), 7.80 (dd, Jl = 8.8Hz， J2 = l. OHz, IH), 7.95 (d, J = l. OHz , IH), 8.59-8.70 (m, 3H), 8.77 (dd, Jl=5.1Hz, J2 = l.4Hz, 2H)。

5 - [4 - ( 1 一アミノー 1 一メチルエヂル) フエニル] - 4 - (ピリジン一 3—ィル） — I ff一インダゾール 3塩酸塩（化合物 5— 6 2)

R f 値： 0.32 (クロ口ホルム：メタノール： 2 8 %アンモニア水 = 5 : 1 : 0. 0 1 (V/V/V) ) 。

マススぺクトル (C I， / z ) ： 329 (M+ + 1 ) 。

H— NMRスペクトル (DMS0 - d₆ , δ ppm) ： 1.59(s, 6H), 7.24 (d, J=8.5Hz, 2H) , 7.4 2-7.47 (m, 3H), 7.54 (dd, Jl=7.8Hz, J2=5. OHz, IH), 7.71 (dd, Jl=8.8Hz, J2=l. OHz, IH), 7.85 (d, J=l. OHz, IH), 7.90-7.94 (m, IH), 8.44-8.50 (m, 4H), 8, 58 (dd, Jl=5. OHz, J2=l. 6Hz, 1H)。

5— [4— ( 1 一アミノー 1ーメチルェチル）フエニル] ー 4一（ピリジン一 2—ィル）一 1 H—インダゾール 3塩酸塩（化合物 5— 6 3)

融点： 210-214°C . (分解）。

R f 値： 0.28 (クロ口ホルム：メタノール： 2 8 %アンモニア水 = 5 : 1 : 0. 0 1 (V/V/V) ) 。

マススペクトル（C I , m/z ) ： 329 (M+ + 1 ) 。

— NMRスペクトル（DMS0 - d₆, Sppm) ： 1.59 (s, 6H), 7.15-7.24 (m, 3H), 7.36-7 .63 On, 4H), 7.69-7.75 (m, 2H), 7.87 (s, IH), 8.40-8.50 (m, 3H), 8.67-8.70 (m, 1H)。 5 - [4 - ( 1 一アミノー 1—メチルェチル) フエニル] — 4一 (ピラゾ一ル一 4—ィル） — I ff—インタ'ゾール 3塩酸塩（化合物 5— 64)

融点： 259- 267°C (分解）。

R f値： 0.15 (クロ口ホルム：メタノール： 28 %アンモニア水 = 5 : 1 : 0. 0 1 (V/V/V) ) 。

マススペクトル（C I , m/z) ： 318 (M+ + 1 ) 。

¹H— NMRスペクトル（DMS0- d₆, δρριη) ： 1.66 (s, 6H), 7.26-7.31 (m, 3H), 7.47-7 .53 (m, 5H), 8.05 (d, J=l.2Hz, IH), 8.62(brs, 3H)。 5— [5— （ 1—アミノー 1—メチルェチル）ピリジン一 2—ィル] - 4 - ( ピラゾールー 4一ィル）一 1H—インダゾ一ル 4塩酸塩（化合物 5— 6 5) R f値： 0, 17 (クロ口ホルム：メタノール： 28 %アンモニア水 = 5 : 1 : 0. 0 1 (V/V/V) ) 。

マススペクトル (C I， m/z) ： 319 (M+ + 1 ) 。

iH— NMRスペクトル（DMS0— d₆, δρρηι) ： 1.71 (s, 6H), 7.35(d, J=8.1Hz, IH), 7.4 8-7.59 (m, 4H), 7.97-8.00 (m, IH), 8, 10 (d, J=l. OHz, IH), 8.71-8.80 (m, 3H), 8.88(d, .J= 2.4Hz, IH)。

5— [4— （ 1一アミノー 1—メチルェチル）フエニル] —4一（ォキサゾ一ル— 5—ィル）一 1 H—インダゾ一ル 2塩酸塩（化合物 5— 66)

性状：微黄色粉末。

融点： 212- 214°C (分解）。

R f値： 0.27 (クロロホルム：メタノール： 28 %アンモニア水 = 1 0 : 1 : 0. 1 (V/V/V) ) 。

マススペクトル（C I , m/z ) ： 319 (M⁺ + 1 ) 。

iH— NMRスペクトル（DMS0- d₆, (5ppm) ： 1.69(s, 6H), 6.60(s, IH), 7.33(d, J=8.

融点： 255- 260°C (分解）。

R f 値： 0.40 (ク Ciロホレム：メタノール： 28 %アンモニア水 = 5 : 1 : 0. 01 (V/V/V) ) 。

マススペクトル（C I， m/z) ： 269 (M+ + 1 ) 。

iH— NMRスペクトル（DMS0-d₆, δρριη) ： 1.74(s, 6H), 7.08(dd, Jl=8.8Hz, J2=0. 9Hz, IH), 7.95 (d, J=8.8Hz, IH), 8.21 (d, J=0.9Hz, IH), 8.26 (d, J=8.8Hz, IH), 8.33 (dd, Jl=8.8Hz, J2=2.3Hz, IH), 8.82 (d, J=2.3Hz, IH), 8.89-9. Old, 3H)。

5— [5— ( 1—アミノー 1ーメチルェチル）ピリジン一 2—ィル] 一 4ーシクロプロピルォ丰シ一 1 ίί—インダゾ一ル 3塩酸塩（化合物 5— 70) 融点： 203- 205°C (分解）。

R f 値： 0.52 (クロロホルム：メタノール： 28 %アンモニア水 = 5 : 1 : 0. 0 1 (V/V/V) ) 。

マススペクトル（C I, m/z) : 309 (M⁺+ 1) 。

iH— NMRスペクトル (DMSO-dg, (5 ppm) ： 0.88-0.92 (m, 4H), 1.76 (s, 6H), 4.53-4 .56 (m, IH), 7.31 (dd, Jl=8.5Hz, J2=0.9Hz, IH), 7.65 (d, J=8.5Hz, IH), 8.10 (d, J=8.5Hz , IH), 8.47-8.51 (m, IH), 8.65 (d, J=0.9Hz, IH), 8.96 (d, J=2.2Hz, IH), 9.00-9.12(m, 3H )。 5— [5— （ 1—アミノー 1一ェチルプロピル）ピリジン一 2—ィル] —4— シクロプロピルォキシ— 1 ff一インダゾ一ル 3塩酸塩（化合物 5— 71) 融点： 207- 209 （分解）。

R f値： 0.58 (クロ口ホルム：メタノール： 28 %アンモニア水 = 5 : 1 : 0. 0 1 (V/V/V) ) 。

マススペクトル（C Ι,ιηΖζ) : 337 (Μ++ 1) 。

iH— NMRスペクトル (DMS0-d₆, δ ppm) ： 0.85-0.91 (m, 10H), 1.85-2.31 (m, 4H), 2 S I

( 9 mw )

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1 - t e r t -ブトキシカルポ二ルー 5— [4一（ 1— i e r t—ブトキシカルポニルァミノ— 1—メチルェチル）フエニル] — 4—ニトロ一 1 Ji—インダゾ —ル（化合物 1— 7) 3 3 6 mg (0. 6 8 mm o 1 ) に 1， 4—ジォキサン 1 0m 1、エタノール 2 0m 1 を加え、 5 %パラジウム一炭素（含水） 6 7 2 mg のエタノール 1 Om 1懸濁液を添加し、水素雰囲気下、室温で 1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； n—へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1 (V/V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物 2 2 5 mgを白色粉末として得た。（収率 8 1 %)

R f 値： 0.45 ( —へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（FAB， m/z ) ： 466 (M⁺+ 1 ) 。

iH— NMRスペクトル（CDC1₃， dppm) ： 1.40(brs, 9H), 1.68 (s, 6H), 1.73 (s, 9H) , 4.98(brs, IH), 7.30 (d, J=8.5Hz, 1H)， 7.40-7.43 (m, 2H), 7.48-7.5 Km, 2H), 7.56 (d, J =8.5Hz, IH), 8.14 (s, 1H)。

以下、化合物 6— 1の製造方法に準じて、化合物 6— 2~ 5を製造した。

4一アミノー 1一 t β r —ブトキシカルポ二ルー 5— [4 - ( i e r i—ブトキシカルポニルアミノメチル）フエニル] — I ff一インダゾ一ル（化合物 6—

53 2)

R f値： 0.32 (_n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（FAB, m/z ) ： 438 (M+ ) 。

— NMRスペクトル（CDC1₃, Sppm) ： 1. 9 (s, 9H), 1.73 (s, 9H), 4.25-4.40 (m, 4 H), 4.92(brs, IH), 7.28 (d, J=8.5Hz, IH), 7.37-7.45 (m, 4H), 7.57 (dd, Jl=8.5Hz, 12=0.

7Hz, IH), 8.1 (d, J=0.7Hz, 1H)。

4—ァミノ一 1 — t 6 r ί一ブトキシカルポニル一 5— [4一 ( 1一 t e r t 一ブトキシカルボニルァミノシクロペンチル）フエニル] 一 1 H—ィンダゾ一ル (化合物 6— 3)

R f 値： 0.40 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (Vノ V) ) 。

マススペクトル（FAB， / z ) ： 492 (M+ ) 。

— NMRスペクトル（CDC1₃, Sppm) ： 1.39 (brs, 9H), 1.73 (s, 9H), 1.79-1.94 (m , 4H), 2.06-2.27 (m, 4H), 4.31 (brs, 2H), 4.91 (brs, IH), 7.30 (d, J=8.5Hz, IH), 7.38-7. 42 (m, 2H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.55-7.57 (m, IH), 8.14 (d, J=0.7Hz, 1H)。

4—アミノー 1 — t 6 r t一ブトキシカルポ二ルー 5 — [4一 ( 1 - t e r t —ブトキシカルポニルアミノー 1一ェチルプロピル）フエニル] — l fi一インダゾール（化合物 6— 4)

R f 値： 0.22 ( 一へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 (V/V) ) 。

マススぺクトル（E I， m/z ) ： 494 (M+ ) 。

iH— NMRスペクトル（CDC1₃, Sppm) ： 0.80 (t, J = 7.3Hz, 6Η), 1.42 (brs, 9Η), 1.7 3(s, 9H), 1.90-2.14(m, 4H), 4.29 (brs, 2H), 4.81 (brs, IH), 7.31 (d, J=8.5Hz, IH), 7.3 8-7.45 (m, 4H), 7.55-7.58 (m, IH), 8. H(d, J=0.7Hz, 1H)。

4一アミノー 1 一 i e r t—ブトキシカルボ二ルー 5— [4一 ( 1 - t e r t 一ブトキシカルポニルアミノエチル）フエニル] 一 l /ί一インダゾール（化合物 6— 5)

R f 値： 0.31 (Ώ一へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（FAB, m/z) ： 452 (M+ ) 。

¹H— NMRスペクトル（DMS0-d₆, δρρϋΐ) ： 1.30-1. 7 (m, 12H), 1.64(s, 9H), 4.61- 4.75 (m, IH) , 5.77 (brs, 2H) , 7.19 (d, J=8.4Hz, IH) , 7.25-7.30 (m, IH) , 7.33-7.47 (m, 5H ), 8.59(d, J=0.7Hz, 1H)。

(実施例 7 )

4—ベンジルァミノ一 1— t e r ί:—ブトキシカルポニル一 5— [4 - ( 1一 ί e r t—ブトキシカルポニルアミノー 1ーメチルェチル）フエニル] — 1 H— インダゾ一ル（化合物 7) の合成

4—アミノー 1— i e r i—ブトキシカルポニル一 5— [4一 {1 - t e r t —ブトキシカルボニルアミノー 1ーメチルェチル）フエニル] 一 l Jf一インダゾ —ル（化合物 6— 1) 47 mg (0. 1 0 mm o 1 ) に、ベンズアルデヒド 1 1 mg ( 0. 1 0 mmo 1 ) の 1， 2—ジクロ口エタン 1 m 1溶液及び酢酸 7. 0 m g ( 0. 1 2 mm〇 1 ) の 1， 2—ジクロロエタン lm l溶液を加え、次いで、水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム 28 m g (0. 1 3 mmo) を添加した。アルゴン気流下、室温で 1. 5時間撹拌後、水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム 42mg (0. 2 Ommo) を追加し、室温で 1 7. 5時間撹拌した。その後、ベンズアルデヒド l lmg (0. 1 0 mmo 1 ) の 1， 2—ジクロ口ェタン 1 m 1溶液、酢酸 7. 0 mg (0. 12 mmo 1 ) の 1 , 2—ジクロロェタン lm l溶液及び水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム 4 2 mg (0. 2 0 mmo) を添加し、室温で 24時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を水 2 O m 1に注加し、水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸ェチル 3 Om 1 X 2で抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー'（溶出溶媒；一へキサン：酢酸ェチル = 6 ： 1 (V/V) ) に付し、

目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記の化合物 2 8 mgを白色粉末として得た。 (収率 49 %)

R f 値： 0.29 —へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 (V/V) ) 。

— NMRスペクトル（CDC1₃, δρρηι) ： 1.40(brs, 9H), 1.66(s, 6H), 1.70(s, 9H) , 4.69(s, 2H) , 4.80-5.03 (m, 2H), 7.27-7.32 (m, 6H), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 2 H)， 7.58 (d, J=8.0Hz, 1H) , 8.08 (s, 1H)。

(実施例 8 )

5一 [4— ( 1 - t e r ί一ブトキシカルボニルァミノ一 1 一メチルエヂル) フエニル] 一 4一メチルアミノー I ff—インダゾ一ル (化合物 8 ) の合成

4ーァミノ— 1一 f e r ί—ブトキシカルポ二ルー 5— [4一 ( 1 - t e r t 一ブトキシカルポニルアミノー 1ーメチルェチル）フエニル] — 1 H—インダゾ —ル（化合物 6— 1 ) 4 7 mg (0. 1 0 mm o 1 ) にオルト蟻酸ェチル 2 m 1 を加え、ァルゴ.ン気流下、 1 0 0°Cで 1時間撹拌した。

その後、減圧濃縮し、得られた残渣にエタノール 3m 1 を加え、水素化ホウ素ナ

56 トリウム 4 0mg ( 1. 1 mmo 1 ) を添加し、アルゴン気流下、室温で 1 7. 5時間撹拌した。その後フ素化ホウ素ナトリウム 2 O Omg ( 5. 3 mmo 1 ) を追加し、加熱還流条件で 7時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を水 5 Om 1に注加し、クロ口ホルム 5 Om 1で抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜ダラフィ一（溶出溶媒； —へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 (V/V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物 4. 2mgを白色粉末として得た。（収率 1 1 %)

R f 値： 0.38 ( —へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I , m/z ) ： 381 (M⁺+ 1) 。

ェ11一 NMRスペクトル (CDC1₃, δρρπι) ： 1. 0(brs, 9H), 1.68 (s, 6H), 3.24 (s, 3H), 4.99(brs, IH), 6.82 (dd, Jl=8.3Hz, J2=0.8Hz, IH), 7. ll(d, J=8.3Hz, IH), 7.34-7.38 (m , 2H), 7.45-7.48 (m, 2H), 8.29 (d， J=0.8Hz, 1H)。

(実施例 9 )

5 - [4一 ( 1 - ί e r ί—ブトキシカルボニルァミノ― 1ーメチルェチル）フエニル] 一 3—力ルポキシー 1 Η—インダゾ一ル（化合物 9) の合成

5— [4— (1 - t e r t一ブトキシカルポニルァミノ一 1ーメチルェチル）フエニル] 一 3—メトキシカルポ二ルー 1 Ji—インダゾール（化合物 4— 1 ) 1 2 0 mg (0. 2 9 mmo 1 ) にテトラヒドロフラン 1 0m l、メタノール 4m 1及ぴ 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 2 0m lを加え、 7 5 °Cで 7時間撹拌した。

15 反応終了後、反応溶液を 1 0重量％クェン酸水溶液 5 0 m 1 に注加し、クロ口ホルム 2 0 O m 1で抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた粗結晶をジェチルエーテルで洗浄することにより、標記の化合物 2 l mgを白色粉末として得た。（収率 1 8 %)

マススペクトル (C I , m/z ) ： 396 (M + + 1 ) 。

iH— NMRスペクトル (DMSO-d₆, δ ppm) ： 1.35(brs, 9H), 1.54(s, 6H), 7.22(brs, 1H), 7.44 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.4Hz, 2H)， 7.70-7.80 (m, 2H), 8.27(s, 1H), 12.9 6(brs, 1H), 13.82(brs， 1H)。

(実施例 1 0 )

3 —アミノカルポニル— 5— [4— ( 1 - ί e r ί一ブトキシカルポニルアミノー 1—メチルェチル）フエニル] 一 l fi一インダゾ一ル (化合物 1 0 ) の合成

5 — [4— ( 1 一 ί e r f —ブトキシカルポニルアミノー 1 —メチルェチル）フエニル] 一 3—力ルポキシー 1 if—インダゾ一ル（化合物 9 ) 2 1 mg ( 0. 0 5 3 mm o 1 ) に 1， 1 ' —力ルポエルジイミダゾ一ル l l mg ( 0. 0 6 8 mmo Γ) 、テトラヒドロフラン 2 m l を加え、アルゴン気流下、 4 5 °Cで 3 0 分間撹拌した。室温に冷却後、 2 8 %アンモニア水溶液 2m 1 を加え、室温で 3 0分間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を飽和塩化アンモニゥム溶液 2 Om 1 に注加し、酢酸ェチル 3 O m lで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ

58 ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；一へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ( νκν) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物

14mgを白色粉末として得た。（収率 67%)

R f 値： 0.15 (η—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

tH— NMRスペクトル (DMS0-d₆₎ <5 ppm) : 1.36(brs, 9H), 1.53(s, 6H), 7.21 (brs,

IH), 7.36 (brs, IH), 7.43 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.59-7.7 (m, 5H), 8.37-8.38 (m, IH), 13.55

(brs, 1H)。

(実施例 1 1)

5 - [4一 ( 1 - ί e r ί一ブトキシカルポニルァミノ一 1一メチルエヂル) フエニル] 一 3—ヒドロキシィミノメチルー 1 Η—ィンダゾール（化合物 1 1― 1 ) の合成

5 - [4一 ( 1 - ί e r ί一ブトキシカルボニルァミノ一 1ーメチルェチル) フエニル] — 3—ホルミル— 1 fi一インダゾ一ル（化合物 4一 2) 1 14mg ( 0. 300 mmo 1 ) のエタノール 25 m 1溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら N, —ジイソプロピルェチルァミン 1 94mg ( 1. 50 mmo 1 ) のエタノール lm 1溶液を加えた。次いで、ヒドロキシルァミン一塩酸塩 83. 0 mg (1. 29 mmo 1 ) を添加し、室温で 7時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、飽和塩化アンモニゥム水溶液 50m 1を加え、酢酸ェチル 1 00m 1で抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； n—へキサン：酢酸ェ

59 チル = 2 ： 1 (VZV) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物 1 0 5m gを白色粉末として得た。（収率' 8 9 %)

R f 値： 0.40 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I , mZz) : 395 (M ⁺ + 1) 。

i H— NMRスペクトル（DMSO- d₆, δρρπι) ： 1.35(brs, 9H), 1.53 (s, 6H), 7.19(brs, IH), 7.43 (d, J=8.5Hz, 2H) , 7.57 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.64 (dd, J 1=8.8Hz, J2=0.7Hz, IH), 7 • 72 (dd, Jl=8.8Hz, J2=l.7Hz, IH), 8.26-8.27 (m, IH), 8.39(s, 1H)， 11.42 (s, 1H)， 13.38

以下、化合物 1 1一 1の製造方法に準じて、化合物 1 1一 2を製造した。

5— [4 - ( 1 - t e r f 一ブトキシカルポニルァミノ一 1ーメチルェチル）フエニル] — 4ーヒドロキシィミノメチル一 2— (テ卜ラヒドロピラン一 2—ィル）一 2 H—インダゾ一ル（化合物 1 1一 2)

R f 値： 0.36 —へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススぺクトル（C I， / z ) ： 479 (M+ + 1 ) 。

¹H— NMRスペクトル（CDC1₃, δρρπι) ： 1.39 (brs, 9H), 1.63-1.85 (m, 9H), 2.02-2 .13 (m, IH), 2.18-2.31 (m, 2H), 3.76-3.85 (m, IH), 4.11-4.19(m, IH), 4.96 (brs, IH), 5. 68-5.73 (m, IH), 7.25 (d, J=8.8Hz, 1H)， 7.29-7.35 (m, 2H), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.79 (dd, Jl=8.8Hz, J2=0.9Hz, IH), 8.30 (s, IH), 8, 71 (d, J=0.9Hz, 1H)。

(実施例 1 2 )

5— [4 - ( 1 一 ί e r ί—ブトキシカルポニルァミノ一 1ーメチルェチル）フエニル] 一 3—シァノ— 1 Η—インダゾ一ル（化合物 1 2— 1) の合成

5— [4— ( 1 - t e r t—プトキシカルポニルアミノー 1ーメチルェチル) フエニル] 一 3—ヒドロキシィミノメチルー 1 ffーィンダゾ一ル (化合物 1 1一 1 ) 4 5 mg (0. 1 1 mmo 1 ). のテトラヒドロフラン 5m l溶液に、ァルゴン気流下撐拌しながら JV, ΛΓ—ジイソプロピルェチルァミン 2 2 Omg ( 1. 7 mmo 1 ) のテ卜ラヒドロフラン 0. 5m l溶液及び無水トリフルォロ酢酸 2 4 0 mg ( 1.. 1 mmo 1 ) のテトラヒドロフラン 0. 5 m 1溶液を 0 :で加えた。 0°Cで 2時間撹拌後、 N, ΛΓ—ジイソプロピルェチルァミン 1 0 Omg (0. 7 7 mmo 1 ) のテトラヒドロフラン 0. 5m l溶液及ぴ無水トリフルォロ酢酸 l O Omg (0. 4 8 mm o 1 ) のテトラヒドロフラン 0. 5m l溶液を加え、で 1時間撹拌した。次いで、 2 8 %アンモニア水 5 m 1 を加え、冷却浴をはずして室温まで徐々に昇温させた。

反応終了後、反応溶液を飽和塩化アンモニヴム水溶液 5 Om 1 に注加し、酢酸ェチル 5 Om 1で抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 (V/V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物 2 5mgを白色粉末として得た。（収率 5 8 %)

R f 値： 0.43 (Ώ—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I， m/z ) ： 377 (M + + 1) 。

ェ！！一尺スペクトル (DMS0-d_6l 5ppm) ： 1.35(brs, 9H), 1.54(s, 6H), 7.21 (brs, IH), 7.44 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.81-7.88 (m, 2H), 8.06-8.07 (m, IH)

6 以下、化^物 1 2— 1の fi造方法に準じて、化合物 1 2— 2を製造した。

5— [4一（ 1— f e r ί—ブトキシカルポニルアミノー 1ーメチルェチル）フエニル] — 4一シァノ一2— (テトラ七ドロピラン一 2—ィル) 一 2 ff—インダゾ一ル（化合物 1 2— 2)

R f 値： 0.55 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル (E I， m/z ) ： 460 (M+ ) 。

iH— NMRスペクトル (CDCi₃, δρριη) ： 1.39(brs, 9H), 1.63-1.88 (m, 9H), 2.01-2 .32 (m, 3H), 3.78-3.87 (m, IH), 4.12-4.23(m, IH), 4.97(brs, IH), 5.72-5.77 (m, IH), 7. 45 (d, J=9.0Hz, IH), 7.50-7.64 (m, 4H), 7.98(dd, Jl=9.0Hz, J2=0.9Hz, IH), 8.41 (d, J=0

(実施例 1 3 )

5 - [4 - ( 1 - t e r t—ブトキシカルボニルアミノ— 1ーメチルェチル) フエニル] — 3—ヒドロキシメチル— 1 —インダゾ一ル（化合物 1 3— 1 ) の合成

5— [4 - ( 1 - t e r ί—ブトキシカルボニルァミノ― 1 ーメチルェチル) フエニル] — 3—ホルミル一 1 Ή"一インダゾ一ル（化合物 4一 2 ) 1 lmg ( 0 - 0 2 9mmo 1 ) のエタノール 3 m 1溶液にアルゴン気流下撹拌しながら水素化ホウ素ナトリゥム 2. Omg (0. 0 5 3 mmo 1 ) を加え、室温で 3 0分間撹拌した。

62 反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸ェチル 5 0m 1 を加え、水、飽和塩化ナト—リウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；一へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物 1 Omgを白色粉末として得た。（収率 9 1 %)

R f 値； 0.32 ( —へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2 (V/V) ) 。

マススぺクトル（C I， m/z ) ： 382 (M++ 1 ) 。

i— NMRスペクトル (DMS0-d₆, δ ppm) ： 1.35(brs, 9H), 1.53 (s, 6H), 4.82 (d, J= 5.6Hz, 2H), 5.24(t, J = 5.6Hz, 1H), 7.19(brs, 1H), 7.41 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.53-7.67 (m, 4H), 8.09-8.10(m, 1H), 12.80(brs, 1H)。以下、化合物 1 3— 1の製造方法に準じて、化合物 1 3— 2~3を製造した。 5— [4 - ( 1 - t e r ί—ブトキシカルボニルアミノ - 1ーメチルェチル) フエニル] — 4ーヒドロキシメチルー 2— (テトラヒドロピラン一 2—ィル) 一 2 Η -ィンダゾール（化合物 1 3 - 2)

R f 値： 0· 74 (酢酸ェチル）。

マススペクトル（E I , m/z ) ： 465 (.M+ ) 。

1H— NMRスペクトル (CDC1₃, δ ρπι) ： 1.39(brs, 9H), 1.58-1.86 (m, 10H), 1.99- 2.13(m, 1H), 2.18-2.30 (m, 2H), 3.75-3.86 (m, 1H), 4.12-4.20 (m, 1H), 4.89 (d, J=5.4Hz , 2H), 4.96(brs, 1H), 5.68-5.73 (m, 1H), 7.25(d, J=8.8Hz, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.4 2-7.48 (m, 2H), 7.69 (dd, Jl=8.8Hz, J2=0.7Hz, 1H), 8.45 (d, J=0.7Hz, 1H)。 5 - [4 - ( 1 - t e r ί—ブトキシカルポニルァミノ一 1ーメチルェチル）フエニル] — 4— ( 1ーヒドロキシェチル）一 2— (テトラヒドロピラン一 2— ィル）一 2 fi—インダゾ一ル（化合物 1 3— 3)

性状：白色末。

R f 値： 0.29 ( —へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（E I , m/z ) ： 479 (M+ ) 。

— NMRスペクトル（CDC1₃, δρρπι) ： 1.39(brs, 9H), 1.59 (d, J=5.1Hz, 3H), 1.6 0-1.83 On, 9H), 2.03-2.13 (in, 1H), 2.18-2.33 (m, 2H), 3.73-3.82 (m, 1H), 4.13-4.19(m, 1H)， 4.96(brs, 1H), 5.19(q, J=5.1Hz, 1H), 5.65-5.72 (m, 1H), 7.12(d, J=9.0Hz, 1H): 7. 21-7.28 (m, 2H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 1H), 8.56 (d, J=0.7Hz, 1H)。

(実施例 1 4 )

1 - t e r i:一ブトキシカルボニル— 5— [4 - (1 - t e r t—ブトキシカルポニルアミノー 1ーメチルェチル) フエニル] 一 4ージメチルアミノー 1 fi一ィンダゾール（化合物 1 4一 1 ) の合成

c

4—ァミノ一 1一 f e r ί—ブトキシカルポニル一 5— [4 - ( 1 - t e r t —ブトキシカルポニルアミノー 1—メチルェチル）フエニル] 一 I ff—インダゾ —ル（化合物 6— 1 ) 4 7 0m g ( 1. 0 1 mm o 1 ) のメタノール 6 0m l溶液に、 3 8 %ホルムアルデヒド水溶液 4. 0 0m l ( 5 0. 6 mm o 1 ) 、 5 % パラジウム一炭素（含水） 94 Omgの酢酸ェチル 1 0mし懸濁液を加え、水素雰囲気下、室温で 4時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸ェチル 2 0 0m l を加え、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムク

64 口マトグラフィ一（溶出溶媒；一へキサン：酢酸ェチル == 4 ： 1 (V/V) ) に付し、目! ¾物を含む画^_分 ¾減圧濃縮することにより、 S記の化合物 4 0 8mg を白色粉末として得た。（収率 8 2 %)

R f 値： 0.44 ( —へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I , m/z ) ： 495 (M++ 1) 。

ェ 1一 NMRスペクトル (CDC1_3> (5ppm) ： 1.38(brs, 9H), 1.68(s, 6H), 1.73(s, 9H), 2.81 (s, 6H), 4.94(brs, IH), 7.34-7.38 (m, 3H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.75-7.78 (m, IH), 8 .35 (d, J=0.7Hz, 1H)。以下、化合物 1 4一 1の製造方法に準じて、化合物 14一 2~ 6を製造した。

1 - t e r ί—ブトキシカルポ二ルー 5— [4一 i t e r ί—ブトキシカルポニルアミノメチル) フエニル] 一 4ージメチルァミノ一 1 Η—インダゾ一ル (化合物 1 4一 2)

R f 値： 0.55 (η—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (VZV) ) 。

マススぺクトル（Ε I , m/z ) ： 466 (M+ ) 。

iH— NMRスペクトル（CDC1₃, Sppm) ： 1. 8 (s, 9H), 1.73 (s, 9H), 2.82 (s, 6H), 4. 36-4.38 (m, 2H), 4.88(brs, IH), 7.30-7.35 (m, 3H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.75-7.79 (m, IH ), 8.36(d, J = l.0Hz， 1H)。

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1 - t e r t—ブトキシカルポ二ルー 5— [4— ( 1— i e r i—ブトキシカルポニルアミノシクロペンチル）フエニル] 一 4—ジメチルァミノ一 1 ff—インダゾール（化合物 1 4一 3)

R f 値： 0.37 ( —へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル (E I , /z ) ： 520 (M+ ) 。

iH— NMRスペクトル（CDC1₃, <5ppm) ： 1.35(brs, 9H), 1.72 (s, 9H), 1.77-1.89 (m

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(実施例 1 5 )

4 - (N—ァセチルアミノ） — 1一 ί e r ί—ブトキシカルポニル— 5— [4 ― ( 1 - t e r ί—ブトキシカルボニルァミノ一 1ーメチルェチル）フエニル] — 1 Η—ィンダゾール（化合物 1 5) の合成

4一アミノー 1一 t 6 r t一ブトキシカルポ二ルー 5— [4 - ( 1 - ί e r ί —ブトキシカルボニルアミノー 1ーメチルェチル）フエニル] 一 1 If一インダゾール（化合物 6— 1) 2 3 8mg (0. 5 1 0 mm o 1 ) に酢酸 5 m 1及ぴ無水酢酸 2. 5m 1を加え、室温で 3 0分間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を水 1 0 0m 1 に注加し、酢酸ェチル 1 0 0m 1で抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； π—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物 2 54mgを白色粉末として得た。（収率 98%)

R f 値： 0.15 (Ώ一へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2 (V/V) ) 。

マススペクトル（F AB, m/z ) ： 509 (M⁺ + 1 ) 。

ェ！！一 NMRスペクトル (CDC1₃, (5 ppm) ： 1.40(brs, 9H), 1.68(s, 6H), 1.73 (s, 9H), 2.14(s, 3H), 5.02(brs, IH), 7.18(brs, IH), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.45-7.53 (m, 3H), 8.0 8-8.12(m, IH), 8.21 (d, J = l.0Hz, 1H)。

67 (実施例 1 6') - ー .

5 - [ 5— { 1 - t e r ί:一ブトキシカルボニルアミノー 1ーメチルェチル）ピリジン一 2—ィル] — 4—ヒドロキシー 1一（テトラヒドロピラン一 2—ィル ) 一 1 ィンダゾール (化合物 1 6 - 1)

4一ベンジルォキシー 5— [ 5 - ( 1 - t e r t—ブトキシカルポニルアミノ — 1—メチルェチル）ピリジン一 2—ィル] — 1一（テトラヒドロピラン一 2— ィル) — 1 ff—ィンダゾール (化合物 1 - 1 2) 7. 5 5 g ( 1 3. 9 mm o 1 ) にテトラヒドロフラン 5 0m 1及びエタノール 1 0 0m 1溶液を加え、 5 %パラジウム一炭素（含水） 0. 3 2 gのエタノール 5 Om 1懸濁液を添加し、水素雰囲気下、室温で 3 0分間撹拌した。

反応終了後、反応溶液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン 2 Om l に溶解させ、一へキサン 2 0 0 m l を添加し、生成した固体を濾取することにより、標記の化合物 5. 7 0 gを微黄色粉末として得た。（収率 9 1 %)

R f値： 0.45 (Ώ—へキサン：酢豳ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススぺクトル（C I， m/z ) ： 453 (M+ + 1 ) 。

— NMRスペクトル (CDC1₃, δ ριη) ： 1.37 (brs, 9Η) , 1.60- 1.85 (m, 9Η) , 2.05-2 .20 (m, 2H), 2.51-2.63(m, IH), 3.70-3.79 (m, IH), 4.01-4.08 (m, IH), 4.97(brs, IH), 5. 65-5.70 (m, IH), 7.06 (dd, J 1=8.8Hz, J2=0.7Hz, IH), 7.75-7.86 (m, 3H), 8.24(d, J=0.7H z, IH), 8.52 (dd, Jl=2.2Hz, J2=l.0Hz, IH), 15.84(brs, 1H)。

68 69 T

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£99S請 ooZdfA d 90SSC0/S00Z OAV R f 値： 0.20 (n—へキサン：酢酸ェチル = ： 1 (V/V) ) 。

マススぺクドル（C I , m z ) ： 480 (M⁺ + 1 ) 。

¹H— NMRスペクトル（DMS0- d₆, Sppm) ： 0.61 (t, J = 7.3Hz, 3H), 0.68 (t, J=7.3Hz , 3H), 1.36(brs, 9H), 1.52-2.10(m, 9H), 2.25-2.68 (in, IH), 3.67-3.78 (m, IH), 3.85-3. 93 (m, IH), 5.73-5.79 (m, IH), 6.79(brs, IH), 7.18(d, J=8.8Hz, IH), 7.30 (d, J=8.3Hz, 2 H), 7.33 (d, J=8.8Hz, IH), 7.51 (d, J=8.3Hz, 2H)， 8.29 (s, IH), 9. ll(brs, 1H)。

(実施例 1 7 )

5— [ 5— (1 - t e r t—ブトキシカルポニルァミノ— 1—メチルェチル）ピリジン一 2—ィル] — 1— (テトラヒドロピラン一 2—ィル）一 4一トリフルォロメタンスルホニルォキシー 1 H—ィンダゾ一ル（化合物 1 7— 1)

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5— [ 5— ( 1 - ί e r t—ブトキシカルポニルアミノ一 1 —メチルェチル）ピリジン一 2—ィル] 一 4ーヒドロキシ一 1一（テトラヒドロピラン一 2—ィル ) — 1 H—ィンダゾ一ル（化合物 1 6— 1 ) 2. 2 6 g (4. 9 9 mm o 1 ) 、 N, iV—ジイソプロピルェチルァミン 4 ·. 3 5m l (2 3. 9 mm o 1 ) の塩化メチレン 5 Om l溶液に、 0°Cでトリフルォロメ夕ンスルホン酸無水物 1. 6 l m l (9. 5 7mmo 1 ) の塩化メチレン 1 5 m 1溶液を 3 0分間かけて滴下し、 2 0分間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 4 Om 1 に注加し、クロロホルム 1 0 Om lで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； ϋ一へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 ~ τ L i

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C99SlO/ OOZdf/X3d 90SSC0/S00Z OAV — NMRスペクトル (DMS0-d_6> δ ppm) ： 1.09(brs, 9H), 1.44-1.80 (m, 9H), 1.8 9-2.36 On, 3H), 3.67-3.78 (m, IH), 3.95-4.10(m, IH), 5.88-5.93 (m, IH), 7.34(brs, IH) , 7.65-7.72 (m, 2H) , 7.81-7.91 (m, 2H), 8.63(s, IH), 8.68 (d, J=2.0Hz, IH)。 (実施例 1 8 )

5— [ 5— (1 - t e r t一ブトキシカルポニルァミノ― 1ーメチルェチル）ピリジン一 2—ィル] 一 4—シクロプロピル一 1— (テトラヒドロピラン一 2— ィル）一 1 H—インダゾ一ル（化合物 1 8— 1) の合成

5 - [4 - ( 1 - t e r f 一ブトキシカルポニルァミノ一 1ーメチルェチル）フエニル] - 1 - (テトラヒドロピラン一 2—ィル) 一 4—トリフルォロメタンスルホニルォキシ— 1 —インダゾール（化合物 1 7— 1 ) 4 6 8mg (0. 8 0 1 mm o 1 ) にシクロプロピルボロン酸 2 0 6 m g (2. 40 mm o 1 ) 、酸化銀（ I ) 5 5 6mg (2. 4 0 mm o 1 ) 、フッ化セシウム 3 6 5mg (2. 4 Ommo 1 ) 、テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム 1 8 5mg (0. 1 6 Ommo 1 ) 及び 1， 2—ジメトキシェタン 2 0 m 1 を加え、アルゴン気流下、加熱還流条件で 3 0分間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を水 1 0 0m I に注加し、酢酸ェチル 1 0 0m 1で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒； Ώ一へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1 (V/V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物 2 6 Omgを微橙色粉末として得た。（収率 6 8 %) R f 値： 0.33 (_Ώ—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (VXV) ) 。

マススぺクトル（C I , m/z) ： 477 (M+ + 1 ) 。

¹H— NMRスペクトル（CDC1₃, δρριη) ： 0.55-0.61 (m, 2H), 0.82-0.90 (m, 2H), 1.3 7(brs, 9H), 1.60-1.86 (m, 9H), 2.06-2.21 (m, 2H), 2.30-2.36 (m, IH), 2.54-2.65 (m, IH) , 3.70-3.79 (m, IH), 4.02-4.06 (m, IH), 4.99(brs, IH), 5.70-5.75 (m, IH), 7.46-7.57 (m , 3H), 7.74(dd, Jl=8.3Hz, J2=2.6Hz, IH), 8.20(s, IH), 8.76 (dd, Jl=2.6Hz, J2=0.7Hz, 1 H)。以下、化合物 1 8— 1の製造方法に準じて、化合物 1 8— 2を製造した。

5— [ 5— ( 1 - t e r ί—ブトキシカルポニルァミノ— 1ーメチルェチル）ピリジン一 2—ィル] 一 1— (テトラヒドロピラン一 2—ィル）一 4—ビニルー 1 Η—ィンダゾ一ル（化合物 1 8— 2)

R f 値： 0.37 —へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I , m/z) ： 463 (M+ + 1 ) 。

iH— NMRスペクトル (CDC1₃, dpp ) ： 1.38(brs, 9H), 1.68-1.82 (m, 9H), 2.08-2 .19 (m, 2H), 2.54-2.67 (m, IH), 3.73-3.81 (m, IH), 4.02-4.06 (m, IH), 4.99(brs, IH), 5. 56 (dd, Jl = ll.2Hz, J2=l.5Hz, IH), 5.74-5.78 (i, IH), 5.90 (dd, Jl=17.8Hz, J2=l.5Hz, 1 H), 6.96 (dd, Jl = 17.8Hz, J2 = ll.2Hz, IH), 7.43 (dd, Jl=8.3Hz, J2=0.9Hz, IH), 7.57 (d, J =9. OHz, IH), 7.62 (d, J = 9. OHz, 1Η),·7.73 (dd, Jl=8.3Hz, 12=2.4Hz, IH), 8.29 (s, IH), 8. 77 (dd, J 1=2.4Hz,】2=0· 9Hz, 1H)。

(実施例 1 9 )

5— [ 5— ( 1— ί e r ί—ブトキシカルポニルアミノー 1—メチルェチル）ピリジン一 2—ィル] 一 4—ェチルー 1— (テトラヒドロピラン一 2—ィル）一 I ff一インダゾール（化合物 1 9) の合成

5 - [ 5— ( 1 - t e r t—ブトキシカルボニルアミノー 1—メチルェチル）ピリジン一 2—ィル] 一 1 — (テトラヒドロピラン一 2—ィル）一 4ービニルー 1 H—ィンダゾール（化合物 1 8— 2 ) 1 5 5 m g ( 0. 3 3 5 mm o 1 ) のェ夕ノール 1 0 m 1溶液に、 5 %パラジウム—炭素（含水） 8 0 mgのエタノール 5m l懸濁液を加え、水素雰囲気下、室温で 1時間撹拌レた。

反応終了後、反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；トルエン：酢酸ェチル = 6 ： 1 (V /V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物 1 2 Omgを白色粉末として得た。（収率 7 7 %)

R f 値： 0.38 (トルエン：酢酸ェチル = 2 ： 1 (V/V) ) 。

マススぺクトル (C I， m/z ) ： 465 (M⁺ + 1 ) 。

iH— NMRスペクトル（CDC1₃， δρρπι) ： 1.25 (t, J=7.6Hz, 3H), 1.38(brs, 9H), 1.6 6-1.82 (m, 9H) , 2.07-2.20 (m, 2H) , 2.54-2.66 (m, IH) , 3.02 (q, J=7.6Hz, 2H)， 3.72-3.80 (m, IH), 4.02-4.07 (m, IH), 4.98(brs, IH), 5.71-5.76 (m, IH), 7.36 (dd, Jl=8.2Hz, J2=0 .9Hz, IH), 7.44 (d, J=8.9Hz, IH), 7.48 (d, J =8.9Hz, IH), 7.75 (dd, Jl=8.2Hz, J2=2.6Hz, IH), 8.12(s, IH), 8.75 (dd, Jl=2.6Hz, J2=0.9Hz, 1H)。

(実施例 2 0 )

1 - t e r t -ブトキシカルポニル— 5— [4— ( 1 一 e r ί—ブトキシカルポニルアミノー 1—メチルェチル）フエニル] 一 4一（ピロ一ルー 1 一ィル） — I ff一インダゾール（化合物 2 0) の合成

74

4一アミノー l— i e r ί—ブトキシカルポニル一 5— [4 - ( 1 - t e r t 一ブトキシカルポニルァミノ一 1ーメチルェチル）フエニル] 一 I ff一インダゾール（化合物 6— 1 ) 2 0 mg (0. 043 mm o 1 ) にメタノール 2. 0m l 、酢酸 2. 0m l友び 2， 5—ジメトキシテトラヒドロフラン 0. 5 0 m 1 を加え、 6 0°Cで 30分間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を水 2 Om 1 に注加し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸ェチル 5 Om 1で抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； Ώ—へキサン：酢酸ェチル = 1 0 ： 1〜2 ： 1 (VZV) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記の化合物 2 3mgを黄色油状物として得た。（収率定量的）

R f 値： 0.49 ( 一へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 (V/V) ) 。

マススぺクトル (C I， m/z ) ： 517 (M+ + 1 ) 。

— NMRスペクトル (CDC1₃, δ ppm) ： 1.37(brs, 9H), 1.62(s, 6H), 1.75(s, 9H),

4.90(brs, IH), 6.23 (dd, Jl=2.2Hz， J2=2. OHz, 2H), 6, 67 (dd, Jl=2.2Hz, JZ=2. OHz, 2H), 7.03-7.08 (m, 2H), 7.30-7.34 (in, 2H), 7.64 (d, J=8.5Hz, IH), 8.12(d, J=0.7Hz, IH), 8.1 9(dd, Jl=8.5Hz, J2=0.7Hz, 1H)。 (実施例 2 1 ) "

5— [4 - ( 1 - ί e r t—ブトキシカルポニルァミノ一 1ーメチルェチル）フエニル] 一 4ーヒドロキシー 1 fi—インダゾ一ル（化合物 2 1) の合成

4—ベンジルォキシ一 5— [4— ( 1 - t e r ί:—ブトキシカルポニルアミノ — 1ーメチルェチル）フエニル] 一 2— (テトラヒドロピラン一 2—ィル）一 2 fi—ィンダゾ一ル（化合物 1一 1 9) 2. 1 7 g (4. 0 1 mmo 1 ) に 1， 4 一ジォキサン 1 5m l、エタノール 3 0 m 1 を加え、 5 %パラジウム—炭素（含水） 1. 0 0 gのエタノール 1 Om 1懸濁液を添加し、水素雰囲気下、室温で 8 時間撹拌した。

その後、反応溶液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にテトラヒドロフラン 3 Om 1、エタノール 3 Om 1 を加え、 5 %パラジウム一炭素 (含水） 1. 1 0 gのエタノール 1 Om 1懸濁液を添加し、水素雰囲気下、室温で 1 6時間撹拌した。

反応終了後、反溶液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にテトラヒドロフランを加え溶解させた後、 —へキサンを加え、生成した固体を濾取し、 ii一へキサンで洗浄することにより、標記の化合物 1. 1 4 gを白色粉末として得た。 .（収率7 8 %)

R f 値： 0.25 (Ώ—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I， m/z ) ： 368 (M+ + 1 ) „

iH— NMRスペクトル (DMS0-d₆, δ ppm) ： 1.35(brs, 9H), 1.53 (s, 6H), 7.02 (dd, J 1=8.4Hz, J2=0.8Hz, IH), 7.14(brs, IH), 7.25 (d, J=8.4Hz, IH), 7.34 (d, J=8.4Hz, 2H), 7 .48 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.26-8.27 (m, IH), 9.88(brs, 1H)， 12.91 (brs, 1H)。

(実施例 22 )

5— [4一 (1 - t e r f —ブトキシカルポニルァミノ一 1ーメチルェチル）フエニル] 一 4—イソプロポキシ— 1 H—インダゾ一ル（化合物 2 2— 1 ) の合成

5— [4 - (1 - t e r t一ブトキシカルボニルアミノー 1ーメチルェチル）フエニル] 一 4ーヒドロキシー 1 fiーィンダゾール（化合物 2 1 ) 2 5 6 mg ( 0. 6 9 7 mm o 1 ) に炭酸力リウム 2 8 9mg (2. ひ 9mmo 1 ) 及び V, W—ジメチルホルムアミド 5m 1 を加えた。次いで、アルゴン気流下撹拌しながら、ヨウ化イソプロピル 1 1 8mg (0. 6 94mmo 1 ) の iV, Λ/"—ジメチルホルムアミド lm 1溶液を添加し、室温で 1 8時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を水 5 0 m 1 に注加し、酢酸ェチル 5 0 m 1で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； 22—べキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 (V/V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた粗結晶にテトラヒドロフランを加え溶解させた後、一へキサンを加え、生成した固体を濾取し、 . _π—へキサンで洗浄することにより、標記の化合物 1 7 3mgを微橙色粉末として得た。（収率 6 1 %)

R f 値： 0.41 (Ώ—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススぺクトル（C I， m/z ) ： 410 (M+ + 1 ) 。

iH— NMRスペクトル (DMS0-d₆₎ δ ppm) ： 1.08 (d, J=6.1Hz, 6H), 1.34(brs, 9H), 1 .53 (s, 6H), 4.34-4.44 (m, IH), 7.15(brs, IH), 7.27 (dd, J 1=8.5Hz, J2=0.7Hz, IH), 7.31 (d, J=8.5Hz, IH), 7.37 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.5Hz, 2H), 8.12-8.1 (m, 1H)， 13.1

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R f 値： 0· 27 —へキサン：酢酸ェチル - 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススぺクトル (C I， m/z ) ： 495 (M+ + 1 ) 。

iH— NMRスペクトル (DMS0-d₆, δ ppm) ： 1.13(d, J = 6. OHz, 3H), 1.15(d, J=6.0Hz , 3H), 1.34(bra, 9H), 1.50-1.80 (m, 9H), 1.90-2.16(m, 2H), 2.20-2.36 (m, IH), 3.67-3. 78 (m, IH), 3.98-4.05 (m, IH), 4.50-4.62 (m, IH), 5.71-5.77 (in, IH), 7.29(brs, IH), 7.3 8(dd, 11 = 8.8Hz, 12=0.9Hz, IH), 7.74-7.76 (m, 2H), 7.93 (d, J=8.3Hz, IH), 8.62(d, 1 = 2. 0Hz, IH), 8.65 (d, J=0.9Hz， 1H)。

5— [ 5— ( 1— i e r i—ブトシキカルポニルァミノ一 1—メチルェチル）ピリジン一 2—ィル] — 4ーシクロプロピルメチルォキシ一 1一（テトラヒドロピラン一 2—ィル）一 1 ίί—ィンダゾ一ル（化合物 2 2— 9)

R f 値： 0.57 (Ώ—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I , m/z ) ： 507 (M+ + 1 ) 。

iH— NMRスペクトル（MS0-d₆, <5ppm) ： 0.20-0.28 (m, 2H), 0.42-0.51 (m, 2H), 1 .12-1.40 (m, 10H), 1.56-1.63 (m, 8H), 1.69-1.84 (m, IH), 1.91-2.11 (m, 2H), 2.31-2.47 (m, IH), 3.70-3.81 (m, IH), 3.86-3.97 (m, IH), 4.10 (d， J=7.1Hz, 2H), 5.81-5.86 (m, IH) , 7.30(brs, IH), 7.45 (dd, Jl=8.5Hz, J2=0.7Hz, IH), 7.73 (dd, Jl=8.5Hz, J2=2.7Hz, IH) , 7.87 (d, J=8.5Hz, IH), 7.96 (dd, Jl=8.5Hz, J=0.7Hz, 1H)， 8.30-8.31 (m, IH), 8.58-8.6 4(m, 1H)。 (実施例 2 3 )

5— [4 - ( 1— i e r t—ブトキシカルポニルァミノ一 1—メチルェチル）フエニル] — 4—ヒドロキシ一 2— （テトラヒドロピラン一 2—ィル） — 2 H— インダゾール（化合物 2 3) の合成

4—ベンジルォキシー 5— [4— ( 1 - t e r t一ブトキシカルボニルアミノ — 1ーメチルェチル）フエニル] 一 2— （テトラヒドロピラン一 2—ィル）一 2 H—ィンダゾ一ル（化合物 1— 1 9) 2. 7 1 g (5. 0 0 mm o 1 ) のテトラヒドロフラン 1 5m l、エタノール 1 5 m 1溶液に、ピリジン 0. 8 1m l ( 1 0. 0mmo l ) 、 5 %パラジウム一炭素（含水） 1. 1 8 gのエタノール 1 0 m l懸濁液を加え、水素雰囲気下、室温で 5時間撹拌した。その後、 5 %パラジゥムー炭素（含水） 6 0 Omgのエタノール 5m 1懸濁液を加え、水素雰囲気下、室温で 2時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液をセライト濾過し、濾液に 1 0重量％クェン酸水溶液 1 0 0m l を加え、酢酸ェチル 3 0 0 m lで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより標記の化合物 2. 1 6 gを微桃色粉末として得た。（収率 9 6 %) R f 値： 0.30 —へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル (E I， mノ z ) ： 451 (M+ ) 。

ェ！^：一 NMRスペクトル（MS0-d₆, (5 ppm) ： 1.36(brs, 9H), 1.53 (s, 6H), 1.57-1.80 (m, 3H), 1.90-1.99 (m, 1H)， 2.07-2.15(m, 2H), 3.71-3.80 (m, IH), 3.91-4.05 (m, IH), 5. 71-5.76 (m, IH), 7.11-7.16(m, 2H), 7.22 (d, J=9. OHz, IH), 7.3 (d, J=8.5Hz| 2H), 7.50 ( d, J=8.5Hz, 2H), 8.58 (d, J=0.7Hz, IH), 9.71 (s, 1H)„

(実施例 24 )

8 5— [4— ( 1 - t e r t一ブトキシカルボニルアミノー 1—メテルエチル) フエニル: — 4一（ピ ϋジン一 4—ィル）一 2— （テトヒドロピラン一 2—ィル） — 2 If—インダゾール（化合物 24— 1) の合成

5 - [4 - ( 1 - i e r t—ブトキシカルポニルアミノー 1ーメチルェチル) フエニル] 一 2— (テトラヒドロピラン一 2—ィル）一 4—トリフルォロメタンスルホニルォキシ— 2 ff—ィンダゾール（化合物 1 7— 2) 3 0 Omg (0. 5 1 4 mm o 1 ) に 4— (4， 4， 5， 5—テトラメチル [ 1 , 3 , 2 ] ジォキサポロラニル）ピリジン 2 1 1 m g ( 1. 0 3 mm o 1 ) 、テトラキストリフエ二ルホスフィンパラジウム 1 1 9mg (0. 1 0 3 mm o 1 ) 、 1 , 2—ジメトキシェタン 5m 1及び 2 M炭酸ナトリゥム水溶液 2 m 1 を加え、アルゴン気流下、加熱還流条件で 1時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を水 5 0m 1 に注加し、酢酸ェチル 1 0 0m 1で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 ~ 1 ： 1〜 1 ： 2 (V/V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧纏縮し、標記の化合物 2 3 6 mgを微橙色粉末として得た。（収率 9 0 %)

R f 値： 0.34 一へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I， m/z ) ： 513 (M+ + 1 ) 。

— NMRスペクトル (CDC1_3> δ ρπι) ： 1.35(brs, 9H), 1.58-1.85 (m, 9H) , 2.04-2 • 27 (in, 3Η), 3.74-3.82 (m, 1H), 4.11-4.15 (m, 1H), 4.87(brs, 1H), 5.64-5.69 (m, 1H), 7. 09-7.13(m, 2H), 7.20 (dd, J 1=4.4Hz, J2=l.7Hz, 2H), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.42 (d, J = 9. OH

82 z, IH), 7.80 (dd, Jl = 9. OHz, J2=l. OHz, IH), 8.00-8.01 (m, IH), 8.51 (dd, J 1=4.4Hz, J2 = l .7Hz, 2H)。以下、実施例 24— 1の製造方法に準じて化合物 24— 2〜3を製造した。

5— [4— ( 1 - ί e r ί—ブトキシカルポニルアミノー 1 ーメチルェチル) フエニル] — 4— (ピリジン一 3—ィル）一 2— （テトラヒドロピラン一 2—ィル）一 2 ff—インダゾ一ル (化合物 24— 2)

R f 値： 0.19 (Ώ—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I , m/z ) ： 513 (M⁺ + 1 ) 。

5 - [4 - ( 1一 t e r t一ブトキシカルボニルアミノー 1ーメチルェチル) フエニル] 一 4— (ピリジン一 2—ィル）二 2— (テトラヒドロピラン一 2—ィル） — 2 H—インダゾール（化合物 24— 3)

R f 値： 0.29 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル (C I， m/z ) ： 513 (M+ + 1 ) 。

(実施例 2 5 )

1 - t e r t—ブトキシカルポ二ルー 5— [4一（ l— t e r i—ブ卜キシカルポニルアミノー 1ーメチルェチル）フエニル] 一 4— (ピペリジン一 1ーィル ) 一 1 if—インダゾ一ル（化合物 2 5— 1)

c 4ーァミノ一 1一 t 6 r ί—ブトキシカルポ二ルー 5— [4— ( 1 - t e r t 一ブトキシカルポニルァミノ— 1ーメチルェチル）フエニル] 一 —インダゾ —ル（化合物 6— 1) 1 6 Omg (0. 34 3 mm o 1 ) のエタノール 3 0 m 1 溶液に、 5 %パラジウム一炭素（含水） 3 2 Omgのエタノール 3m 1懸濁液、 5 0 %ダルタルアルデヒド水溶液 6. 8 7m l を加え、水素雰囲気下、室温で 5 時間撹拌した。その後、 5 0 %ダルタルアルデヒド水溶液 3. 44m l を加え、水素雰囲気下、室温で 2時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え、生成した沈殿物を濾取し、水で洗浄した。得られた粉末をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； n—へキサン：酢酸ェチル = 6 ： 1 ( V/V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記の化合物 1 6 3mgを白色泡状物として得た。（収率 8 9 %)

R f 値： 0.38 ( —へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 (V/V) ) 。

マススぺク小ル（C I， m/z ) ： 535 (M⁺ + 1 ) 。

— NMRスペクトル（CDC1₃, δρρπι) ： 1.27-1.54(m, 15H), 1.68(s, 6H), 1.73 (s,

9H), 3.05-3.10(m, 4H), 4.97(brs, IH), 7.35 (d, J=8.5Hz, IH), 7.40-7.45 (m, 4H), 7.79 ( d, J=8.5Hz, IH), 8.34 (s, 1H)„ 以下、実施例 2 5— 1の製造方法に準じて化合物 2 5— 2〜3を製造した。

但し、化合物 2 5— 2の合成で使用したスクシンアルデヒドはエー. アール. 力トリッツ等ジャーナルォブオルガニックケミストリ一 6 5巻、 3 6 8 5頁、 2 0 00年発行 [(A. R. Katritzky et al. J. Org. Chem. , 65, 3683 (200 0)] を参照して合成した。同様に化合物 2 5— 3の合成で使用したォキシ一ビス一ァセトアルデヒドはジエー一シ一. フロレント等ジャーナルォブメディシナルケミストリ一 3 6巻、 1 3 64頁、 1 9 9 3年発行 [ J-C. Florent et al. J. Med. Chem. , 36, 1364 (1993)] を参照して合成した。 1一 t e 'r t—ブ卜シカルポ二ルー 5— [4一 ( 1 - t e r t—ブトキシカルポニルアミノー 1ーメチルェチル）フエニル] 一 4— (ピロリジン— 1ーィル ) — 1 ff一インダゾール（化合物 2 5— 2 )

R f 値： 0.46 ( —へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル (C I , m/ z ) ： 521 (M+ + 1 ) 。

¹H— NMRスペクトル (CDC1₃, δ ρηι) ： 1.37(brs, 9H), 1.67(s, 6H), 1.72(s, 9H), 1.77-1.82 (m, 4H), 3.23-3.28 (m, 4H), 4.94(brs, IH), 7.25-7.40 (m, 5H), 7.58-7.62 (m, 1H)， 8.41 (d, J=0.7Hz， 1H)。

1 - t e r t一ブトキシカルポ二ルー 5 - [4― ( l— f e r i—ブトキシカルポニルアミノー 1ーメチルェチル）フエニル] 一 4一 (モルホリンー 4ーィル ) 一 1 H—ィンダゾ一ル（化合物 2 5 - 3)

R f 値： 0.53 ( Ώ—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

H— NMRスペクトル（CDC1₃, δρριη) ： 1.39(s, 9H), 1.67(s, 6H), 1.73(s, 9H), 3. 12-3.16(m, 4H), 3.56-3.63 (m, 4H) , 4.97(brs, IH), 7.39 (d, J=8.8Hz, IH), 7.42-7.48 (m , 4H), 7.89 (dd, Jl=8.8Hz, J2=0.7Hz, IH), 8.36 (d, J=0.7Hz, 1H)₀

(実施例 2 6)

5 - [ 5 - ( 1 - t e r t一ブトキシカルポニルァミノ一 1—メチルェチル) ピリジン一 2—ィル] — 4ージフルォロメトキシ一 1一（テトラヒドロピラン一 2—ィル）一 I ff—インダゾ一ル（化合物 2 6— 1) の合成

P

85 5— [4— ( 1 - ί e r ί—ブトキシカルボニルァミノ一 1—メチルェチル）フエニル] — 4ーヒドロキ—シ一 1— (テトラヒドロピラン一 2—ィル）一 1 Η— ィンダゾール（化合物 1 6— 3) 6 8 Omg ( 1. 5 0 mmo 1 ) の ΛΓ， Ν—ジメチルホルムアミド 1 0 m 1溶液に炭酸セシウム 1. 47 g (4. 5 1 mmo 1 ) 、クロロジフルォロ酢酸ナトリウム 4 5 8 mg (3. 0 0 mm o 1 ) を加え、アルゴン気流下 1 0 0°Cで 4 5分間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を水 5 Om 1 に注加し、トルエン 5 Om 1で抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒； η—へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1 (V/V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物 3 4 3mgを白色粉末として得た。（収率 46 %)

R f 値： 0.46 ( —へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（E I， m/ z ) ： 501 (M⁺ ) 。

H— NMRスペクトル（DMS0-d₆, δρριη) ： 1.35(brs, 9H), 1.48-1.85 (m, 9H), 1.9 5-2.12(m, 2H), 2.34-2.57 (m, 1H), 3.72-3.82 (m, 1H), 3.86-3.94 (m, 1H), 5.89-5.95 (m, 1H), 7.10 (t, ²J_F__H=74.0Hz, 1H), 7.18(brs, 1H), 7.37-7.48 (m, 4H), 7.49 (d, J=8.8Hz, 1H) , 7.75 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.15(s, 1H)。以下、実施例 2 6— 1の製造方'法に準じて化合物 2 6— 2〜3を製造した。

5— [ 5— ( 1 - t e r t一ブトキシカルポニルアミノ一 1ーメチルェチル）ピリジン一 2—ィル] — 4—ジフルォロメトキシ一 1一（テトラヒドロピラン一 2—ィル）一 l fi一インダゾール（化合物 26— 2)

R f 値： 0· 29 ( —へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 (V/V) ) 。

マススぺクトル（C I， m/z ) ： 503 (M+ + 1 ) 。 /vD O ε990さ oifcIdAV

() () τ()H6tsム Hΐ κ ¾ΙΝ Ηマ 09PQ~ ΊH69S ρgsQヘ：白曰 dd /I · - - · - o) ( o) ()s)n28HznHi曰曰曰曰曰 . - - - · - - - - - .

G(nHiοoζίHtζp∞Hg卜p∞nZ=Z曰。 - · · - . - - .. - - 9ΐ

スルホニルォキシ— 2 if—インダゾール（化合物 1 7— 2 ) 3 1 Omg (0. 5 3 1 mm o 1 ) に 1— e r t—ブトキシカルボ二ルー 4一（4， 4， 5， 5— テトラメチル [1， 3， 2] ジォキサボロラニル）ピラゾール 3 1 2mg (1. 06 mm o 1 ) 、テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム 123m g (0. 1 06mmo l ) 、 1, 2—ジメトキシェタン 5 m 1及び 2 M炭酸ナトリウム水溶液 2m lを加え、アルゴン気流下、加熱還流条件で 30分間撹拌した。室温に冷却後、メタノール 5 m 1及ぴ 1 N水酸化ナトリウム溶液 1 m 1を加え、室温で 30分間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を飽和塩化アンモニゥム水溶液に注加し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記の化合物 2 1 5mgを微黄色粉末として得た。（収率 8 1 %)

R f値： 0, 20 (Ώ—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I , m/z) ： 502 (M+ + 1 ) 。

¹H— NMRスペクトル (CDC1₃, δ ρηι) ： 1.38(brs, 9H), 1.64-1.83 (m, 9H)， 2.04-2 .25(m, 3H), 3.74-3.83 (m, 1H), 4.11-4.16(m, 1H), 4.95(brs, 1H), 5.66-5.71 (m, 1H), 7. 17-7.22(m, 2H), 7.30-7.35 (m, 3H), 7.40-7.42 (m, 2H), 7.69 (dd, Jl=8.9Hz, J2 = l.1Hz, 1 H)， 8.20-8· 21 (m, 1H)。以下、実施例 27— 1の製造方法に準じて化合物 27 -2を製造した。

5— [5— （ 1— ί e r ί—ブトキシカルポニルアミノー 1—メチルェチル）ピリジン一 2—ィル] ー4一（ピラゾールー 4一ィル）一 2— (テトラヒドロピラン一 2—ィル）一 2 ίί—インダゾール（化合物 27— 2) R f 値： 0.22 (酢酸ェチル）。

マススペクトル（C I， m/z ) ： 503 (M⁺ + 1 ) 。

iH— NMRスペクトル (CDCl_3l 5ppm) ： 1.37(brs, 9H), 1.65-1.80 (m, 9H), 2.04-2 .25 (m, 3H), 3.75-3.83 (m, IH), 4.11-4.16(m, IH), 4.98(brs, IH), 5.66—5.71 (m, IH), 7. 08 (d, J=8.3Hz, IH), 7.46-7.57(m, 4H), 7.73 (dd, Jl=9. OHz, J2=l. OHz, IH), 8.18-8.20 ( m, IH), 8.72 (d, J=l.7Hz, 1H)。

(実施例 2 8 )

5一 [4 - ( 1 - ί e r ί—ブトキシカルポニルァミノ一 1ーメチルェチル）フエニル] — 4一（ォキサゾールー 5—ィル）一 2— (テトラヒドロピラン一 2 —ィル） — 2 Η—インダゾ一ル（化合物 2 8) の合成

5 - [4 - ( 1 - t e r ί一ブトキシカルポニルァミノ一 1ーメチルェチル) フエニル] 一 4—ホルミル一 2— （テトラヒドロピラン一 2—ィル）一 2 ff—ィンダゾ一ル（化合物 1— 1 7) 3 9 8 mg (0. 8 5 8 mm o 1 ) のメタノール 5 m l溶液に、アルゴン気流下 (p—トルエンスルホニル) メチルイソシアニド 2 0 0 m g ( 1. 0 2 mm o 1 ) 、炭酸力リゥム 1 5 0mg ( 1. 0 9 mm o 1 ) を加え、加熱還流条件で 1. 5時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒；一へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1〜： 1 ： 1 (V/V ) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物 1 3 9 mgを淡黄色粉末として得た。（収率 3 2 %)

R f 値： 0· 29 ( —へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

89 マススペクトル（E I , m/z) ： 502 (M⁺ ) 。

— N.MRスぺクトル (CDCl_3l 5 pm) ： 1.39(brs, 9H), 1.62-1.85 On, 9H), 2.02-2 • 14(m, IH), 2.20-2.31 (m, 2H), 3.77-3.88 (m, IH), 4.13-4.21 (m, IH) , 4.95(brs, IH), 5. 71-5.76 (m, IH), 6.34(s, IH), 7.23-7.32 (m, 3H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.75 (dd, Jl=8.8Hz , J2=l.0Hz, IH), 7.90 (s, IH), 8.56 (d, J = l.0Hz, 1H)。

(実施例 29 )

5— [4— ( 1 - t e r ί一ブトキシカルボニルァミノ— 1ーメチルェチル）フエニル] — 4一（ 3—ジメチルアミノアクロイル）一 2— (テトラヒドロビラン— 2—ィル） - 2 H—ィンダゾール (化合物 29) の合成

5― [4 - ( 1 - t e r ί一ブトキシカルボニルアミノ - 1ーメチルェチル) フエニル] 一 4ーメチルカルポ二ルー 2 - (テトラヒドロピラン一 2—ィル) 一

2 Η—ィンダゾール（化合物 1— 1 8) 5 0 0 mg ( 1. 0 5 mm o 1 ) の ΛΓ, JV—ジメチルホルムアミド 6m 1溶液に、アルゴン気流下 V, N—ジメチルホルムアミドジメチルァセタール 2. 0m l ( 1 5 mmo 1 ) を加え、 7 0 で 1.

5時間、次いで 1 0 0°Cで 4時間撹.拌した。

反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒；酢酸エヂル）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣をクロ口ホルムノ酢酸ェチル /Ώ—へキサンより再結晶化し濾取することにより、標記の化合物 4 5 Omgを黄色粉末として得た。（収率 8 1

%)

融点： 191- 194°C。

90 R f 値： 0· 22 (酢酸ェチル）。

マススペクトル（C I m/z) ： 533 (M+ + 1 ) 。' '

iH— NMRスペクトル (CDC1_3> 5 pm) ： 1.39(brs, 9H), 1.59-1.82 (m, 9H), 1.97-2 • 11 (m, IH), 2.14-2.30 (m, 2H), 2.45(brs, 3H), 2.90(brs, 3H), 3.73-3.83 (m, IH), 4.08- 4.19(m, IH), 4.71-4.80 (m, IH), 4.94(brs, IH), 5.64-5.69 (in, IH), 7.34(d, J = 8.8Hz, IH ), 7.35-7.45 (m, 5H), 7.77 (dd, Jl=8.8Hz, J2=l.0Hz, IH), 8.38-8.42 (m, 1H)。

(実施例 3 0 )

5— [4一 ( 1 - t e r f —ブトキシカルポニルァミノ一 1—メチルェチル）フエニル] — 4— (ビラゾ一ル— 3—ィル）一 2— （テトラヒドロピラン一 2— ィル）一 2 ίί—インダゾ一ル（化合物 30) の合成

5 - [4 - ( 1 - t e r t一ブトキシカルポニルアミノー 1ーメチルェチル）フエニル] — 4一（3—ジメチルアミノアクロイル）一 2— (テトラヒドロビランー 2—ィル）一 2 H—ィンダゾール (化合物 2 9) 4 5 0 mg (0. 8 5 mm o 1 ) のテトラヒドロフラン 4m 1溶液に、アルゴン気流下ヒドラジン 1水和物 0. 40m l (8. 3mmo l )' を加え、 7 0 "Cで 1時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； 13 —へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1 - 1 : 2 (V/V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物 43 Omgを黄色粉末として得た。（収率定量的）

9 融点： 99-105"C。

R f 値： 0.55 (酢酸ェチル）。

マススペクトル（C I， m/z) ： 502 (M+ + 1 ) 。

iH— NMRスペクトル (CDCl_3l (5 pm) ： 1.37(brs, 9H), 1.60-1.85 (m, 9H), 1.99-2 • 15(m, IH), 2.21-2.32 (m, 2H), 3.73-3.82 (m, IH), 4.09-4.17(m, IH), 4.93(brs, IH), 5. 65—5.71 (in, IH), 6.07-6.12(m, IH), 7.20-7.38 (m, 5H), 7.46 (d, J=2.2Hz, IH), 7.75 (dd, Jl=8.8Hz, J2=l.0Hz, IH), 8.39-8.43 (m, 1H)。

(実施例 3 1)

5 - [4 - ( 1 - ί e r ί—ブトキシカルボニルァミノ― 1一メチルエヂル) フエニル] 一 4— (イソォキサゾールー 5—ィル）一 I ff一インダゾ一ル（化合物 3 1) の合成

5― [4 - ( 1 - t e r t一ブトキシカルポニルァミノ - 1ーメチルェチル) フエニル] - 4 - (3—ジメチルアミノアクロイル) 一 2— （テトラヒドロビランー 2—ィル）一 2 ff—インダゾール（化合物 2 9 ) 4 0 Omg (0. 7 5 mm o 1 ) のエタノール 5m 1溶液に、アルゴン気流下ヒドロキシルァミン塩酸塩 1 5 0 mig (2. 2mmo 1 ) 、炭酸力リウム 1 5 0mg ( 1. 1 mmo 1 ) を加え、加熱還流条件で 3時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； ϋ一へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) に付し、目的物を含む画分

92 を減圧濃縮することにより、標記の化合物 30 Omgを淡黄色泡状物として得た。（収率 95%)

R f 値： 0.33 ( —へキサン：酢酸ェチル - 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススぺクトル（C I， mZz) ： 419 (M+ + 1 ) 。

— NMRスペクトル (CDC1_3> (5ppm) ： 1.39(brs, 9H), 1.68(s, 6H), 5.02(brs, IH ), 5.48-5.60 (m, IH), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.5Hz, IH), 7.41-7.48 (m, 2H), 7.5 5-7.62 (m, IH), 8.09 (d, J=2.0Hz, IH), 8.57 (s, IH), 10.41 (brs, 1H)。

[製剤例]

本発明化合物の一般的な製剤例を以下に示す。

1) 錠剤

処方 1 100 mg中

本発明化合物

乳糖

トウモロコシデンプン '

カルボキシメチルセルロースカルシウム

ヒドロキシプロピルセルロース

ステアリン酸マグネシウム

上記処方の錠剤に、コ一ティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等通常のコーティング剤） 2mgを用いてコーチイングを施し、目的とするコ一ティング錠を得る（以下の処方の錠剤も同じ）。また、本発明化合物並びに添加物の種類及び量を適宜変更することにより、所望の錠剤を得ることができる。

2) カプセル剤

処方 2 1 50 mg中

本発明化合物 5mg 乳糖 145mg

本発明化合物と乳糖の混合比を適宜変更することにより、所望のカプセル剤を得ることができる。

3) 点眼剤

処方 3 100m 1中

本発明化合物

塩化ナトリゥム

ポリソルべ一卜 80

水酸化ナトリウム

塩酸

滅菌精製水

化合物並びに添加物の種類及び量を適宜変更することにより、所望の点眼剤を得ることができる。 [薬理試験]

A. Rh oキナーゼ阻害活性評価試験

本発明化合物の Rh oキナーゼ阻害剤としての有用性を調べるため、ジャーナル .ォプ 'バイオロジカル ' ケミストリ一， 274巻， 3241 8頁， 1 9 99 年発行 [J. Biol. Chem. , 274, 32418 (1999)]に記載の貝渕等の方法及び市販の活性型 ROCKII [アップステイツ 'バイすテクノロジ一，カタログ番号 14— 338 ， ( 5ュニッ卜 /50マイクロリツ卜レ) upstate biotechnology, Catalog No.14- 338, (5Unit/50^ 1)]付属の説明書記載の方法に準じて、本発明化合物の R h oキナ一ゼ阻害活性を評価検討した。被験化合物としては、化合物 5— 1乃至化合物 5 - 73 (ただし、化合物 5— 2、化合物 5— 9、化合物 5— 1 8、化合物 5 - 37及び化合物 5— 38は除く）を使用した。

(試薬の調製） 1) 緩衝溶液の調製

5 0 mM トリスヒドロキシァミノメタン（T r i s ) (p H 7. 5) 、 2 mM エチレングリコ一ルビス (β一アミノエチルエーテル) 一 Ν, Ν, Ν' , Ν， ― 四酢酸（EGTA) 、 1 mM エチレンジァミン四酢酸（EDTA) 、 5 mM 塩化マグネシウム（Mg C l ₂) 、 5mM β—グリセロールホスフェイト及ぴ 2 mM ジチオスレィトール（DTT) となるようこれらを混和して緩衝溶液を調製した

2) 3 0 0 jtiM ATP [ァ一³² P] ATP溶液の調製

緩衝溶液で 1 0mM ATP溶液と市販の [ァ一³² P] ATP溶液 [NEN社 Code No. NEG-002A] の混合液を希釈して、 3 0 0 M ATP [ァ一³² P] ATP溶液を調製した。

3) 活性型 ROCKII溶液の調製

市販の活性型 ROCKII [upstate biotechnology, Catalog No.14-338, (5Unit /δθβ ΐ) ] を緩衝溶液で 1 / 1 0 0希釈して、活性型 ROCKII溶液を調製した。

4) ImM 基質溶液の調製

S 6キナ一ゼ基質ペプチド（S6 Kinase Substrare Peptide) [アップステイツパィォテクノロジー，カタログ番号 1 2— 1 24，（ 2ミリグラム） upstate Mo technology, Catalog No.12-124, (2mg).]を蒸留水に溶解して 1 mM 基質溶液を調製した。

5) 被験化合物溶液の調製

被験化合物の 1 0 %ジメチルスルホキシド（DMSQ) 溶液を調製した。

(評価方法）

1) マイクロチューブに被験化合物溶液を入れる。

2 ) マイクロチューブに 3 0 0 M ATP [r—³²P] ATP溶液を加えた後、 4 °Cに冷却する。 3) 次いで、各マイクロチューブに常時活性型 ROCKH溶液、 lmM基質溶液及び緩衝溶液をこの順で加えて混和し、再度 4 °Cに冷却する。

4) マイクロチューブをインキュベーター（30°C) に入れて 1 5分間反応させる。

5) 4 °Cに冷却した後、各マイクロチューブに 2 5 OmMリン酸溶液（5 μ 1 ) を加えて反応を停止する。

6) 各マイクロチューブから反応溶液 30 IX 1を採取した後、濾紙（ワットマン Ρ 8 1 ) にスポットして、反応生成物（リン酸化された基質）を濾紙に吸着させる。

7) その濾紙を 7 5mMリン酸溶液の入ったビーカ一に移し、 5分間振盪することで未反応の [ァ一³² P] ATPを洗い流す。尚、この洗浄操作は 4回行う。 8) 次いで、濾紙をエタノールに浸けて脱水処理し、液体シンチレ一シヨンカウン夕一により濾紙に吸着した反応生成物のエネルギー量（放射活性）を測定する

( I C₅₀の算出）

I C ₅₀値は、 XL— f i t (I DB S) にて算出した。

(K i値の算出）

以下の計算式に従って、 K i値を算出する。 Sは反応液中に含まれる ATP濃度を、 Kmはミハエリス一メンテン [Michaelis- Menten]定数を表す。

K i = I C ₅。ノ（ 1 + SZKm)

(結果及び考察） '

被験化合物として、化合物 5— 1乃至化合物 5— 73 (ただし、化合物 5— 2 、化合物 5— 9、化合物 5— 1 8、化合物 5— 37及び化合物 5— 3 8は除く）を使用した時の結果を表 1に示す。

表 1

被験化合物 K i値（nM) 化合物 5— 1 19

化合物 5— 3 20 化合物 5— 4 2 8 化合物 5— 5 44 化合物 5— 6 2 60 化合物 5— 7 1 5 化合物 5— 8 9 7 化合物 5— 1 0 1 34 化合物 5— 1 1 1 44 化合物 5— 1 2 7. 5 化合物 5— 1 3 1 0 3 化合物 5— 14 142 化合物 5— 1 5 5 6 化合物 5— 1 6 1 6 化合物 5— 1 7 1 9 9 化合物 5— 1 9 5 5 化合物 5— 20 6 1 化合物 5— 2 1 2 6 化合物 5— 2 2 3 8 化合物 5— 2 3 2 9 化合物 5— 24 14 化合物 5— 2 5 2 3 化合物 5— 2 6 2 7 化合物 5— 2 7 8 6 化合物 5— 28 1 5 化合物 5— 2 9 2. 7 化合物 5— 30 1 7 化合物 5— 3 1 6 14 化合物 5 - 32 47 化合物 5— 33 2 34 化合物 5— 34 2 94 化合物 5— 3 5 1 3 9 化合物 5— 3 6 3 5 化合物 5— 39 1 2 化合物 5— 40 3 3 化合物 5— 4 1 1

化合物 5— 4 '2 1

化合物 5— 43 · 2 1 1 化合物 5— 44 1 3 化合物 5—45 2 7 化合物 5— 46 2 7 化合物 5—47 45 化合物 5— 48 2 9 ' 化合物 5— 49 1 7 化合物 5— 5 0 84 化合物 5— 5 1 3 8 化合物 5— 52 1 4 化合物 5— 5 3 3. 6 化合物 5— 54 3 1 化合物 5— 5 5 1 3

化合物 5— 5 6 2 6

化合物 5— 5 7 2 3

化合物 5 _ 5 8 3 9

化合物 5— 5 9 6. 9

化合物 5— 6 0 3 5

化合物 5— 6 1 4 5

化合物 5— 6 2 1 2 6

化合物 5 - 6 3 2 4 1

化合物 5— 6 4 4. 4

化合物 5— 6 5 5 6

化合物 5— 6 6 2. 6

化合物 5— 6 7 1 1

化合物 5 _ 6 8 6. 4

化合物 5— 6 9 5 5

化合物 5— 7 0 2 8

化合物 5— 7 1 3 4

化合物 5— 7 2 1 3

化合物 5— 7 3 1 46 表 1から明らかなように、本発明化合物は、いずれも優れた R h 0キナーゼ阻害作用を示した。上記のことから、本発明化合物は R h oキナーゼが関与する疾患の治療剤として非常に有用であることがわかった。

B.眼圧下降作用測定試験

本発明化合物の緑内障治療剤としての有用性を調べるため、力二クイザル（性別：雄性、一群 2乃至 6匹）に本発明化合物を投与した時の眼圧下降効果を評価検討した。被験化合物としては化合物 5— 3 (以下、被験化合物 1とする）、化合物 5— 4 (以下、被験化合物 2とする）、化合物 5— 4 2 (以下、被験化合物 3とする）、化合物 5— 44 (以下、被験化合物 4とする）を使用した。

(被験化合物溶液の調製）

被験化合物 1、 2、 3又は 4を' 2. 6 %グリセリン液に溶解後、水酸化ナトリゥムを加えて p Hを調整し（p H 3. 5 ~ 7. 0 ) 、濃度 1 % (被験化合物 1又は 2 ) 、濃度 0. 3 % (被験化合物 3 ) 又は濃度 0. 1 % (被験化合物 4) の被験化合物溶液を調製した。

98 (眼圧下降評価試験方法）

1 ) 0 . 4 %塩酸ォキシブプロ力イン点眼液を力二クイザルの両眼に一滴点眼し局所麻酔をした。

2 ) 被験化合物溶液投与直前に眼圧を測定し初期眼圧とした。

3 ) 被験化合物溶液を実験動物の片眼に点眼した（対側眼は無処置）。

4 ) 被験化合物溶液点眼の 2時間、 4時間及び 6時間後に 0 . 4 %塩酸ォキシププロ力イン点眼液を一滴両眼に点眼し局所麻酔後、眼圧を測定した。各時間の眼圧は 3回測定し、その平均値を算出した。

尚、コントロールには被験化合物溶液に代えて、基剤（2 . 6 %グリセリン液 ) のみを投与して、他は上記の 1〜4 ) と同じ方法で試験した。

(結果及び考察） ·

被験化合物 1を使用した時の結果を図 1に、被験化合物 2を使用した時の結果を図 2に、被験化合物 3を使用した時の結果を図 3に、被験化合物 4を使用した時の結果を図 4に各々示す。眼圧は初期眼圧からの変化値を示す。

図 1、図 2、図 3及ぴ図 4から明らかなように、本発明化合物は、いずれも優れた眼圧下降作用を示した。上記のことから、本発明化合物は緑内障治療剤として特に有用であることが分かった。産業上の利用可能性

本発明は、 R h oキナーゼ阻害作用を有し、 R h oキナーゼが閧与する疾患、例えば、緑内障等の眼疾患治療剤として有用である新規ィンダゾール誘導体又はその塩を提供するものである。

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Claims

請求の範囲

1 · '下記一般式 [ I ] で表される化合物又はその塩。

[式中、環 Xはベンゼン環、又はピリジン環を示し；

R¹と R²は同一又は異なって、水素原子、又は置換若しくは無置換アルキル基を示し； R¹と R²は結合して、置換若しくは無置換シクロアルカン環を形成してもよく； R³と R⁴は同一又は異なって、ハロゲン原子、水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アルケニルォキシ基、置換若しくは無置換ァルキニルォキシ基、置換若しくは無置換シクロアルキルォキシ基、置換若しくは無置換シクロアルケニルォキシ基、置換若しくは無置換ァリールォキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、置換若しくは無置換アルケニル基、置換若しくは無置換アルキニル基、置換若しくは無置換シクロアルキル基、置換若しくは無置換シクロアルケニル基、置換若しくは無置換ァリール基、カルボキシ基又はそのエステル若しくはそのアミド、ヒドロカルポニル基、置換若しくは無置換アルキルカルポニル基、置換若しくは無置換ァリ一ルカルポニル基、アミノ基、置換若しくは無置換アルキルアミノ基、置換若しくは無置換ァリ一ルァミノ基、メルカプト基、置換若しくは無置換アルキルチオ基、置換若しくは無置換ァリールチオ基、スルフィン酸基又はそのエステル若しくはそのアミド、ヒドロスルフィニル基、置換若しくは無置換アルキルスルフィニル基、置換若しくは無置換ァリ一ルスルフィニル基、スルホン酸基又はそのエステル若しくはそのアミド、ヒドロスルホニル基、置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、置換若しくは無置換ァリ一ルスルホニル基、ニトロ基、シァノ基、及び置換若しくは無置換単環式複素環からなる群より選択される 1又は複数の基を示し； R⁵はハロゲン原子、水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換ァリ一ルォキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、及び置換若しくは無置換ァリール基からなる群より選択される 1又は複数の基を示す。 ]

2 . 置換アルコキシ基、置換アルキル基、置換アルケニル基、又は置換ァリール基がハロゲン原子、ヒドロキシ基、無置換アルコキシ基、無置換ァリール基、ヒドロキシィミノ基、及び無置換アルコキシィミノ基からなる群より選択される 1又は複数の基で置換されたアルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、又はァリール基を示す請求項 1記載の化合物又はその塩。

3 . 一般式 [ I ] において、

環 Xがベンゼン環、又はピリジン環を示し；

R¹と R²が水素原子、又はアルキル基を示し；

R¹と R²は結合して、無置換シクロアルカン環を形成してもよく；

R³が水素原子、置換アルキル基、無置換アルケニル基、力ルポキシ基又はそのエステル若しくはそのアミド、アミノ基、又はシァノ基を示し；

R⁴が水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、無置換アルケニルォキシ基、無置換シクロアルキルォキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、無置換ァルケニル基、無置換シクロアルキル基、アミノ基、無置換アルキルアミノ基、ニトロ基、シァノ基、又は単環式複素環基を示し；

R ⁵がハロゲン原子、又は水素原子を示す .

請求項 1又は 2記載の化合物又はその塩。

4. 置換アルコキシ基力ヽロゲン原子で置換されたアルコキシ基を示し、置換ァルキル基がヒドロキシ基、及びヒド口キシィミノ基からなる群より選択される 1又は複数の基で置換されたアルキル基を示す

請求項 3記載の化合物又はその塩。

5 . 一般式 [ I ] において、

環 Xがベンゼン環、又はピリジン環を示し； R¹と R²が水素原子、メチル基、又はェチル基を示し；

R¹と R²は結合して、シクロペンタン環を形成してもよく；

R³が水素原子、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシィミノメチル基、 1ーメチルビニル基、カルボキシ基、メトキシカルポニル基、アミノカルポニル基、アミノ基、又はシァノ基を示し；

R ⁴が水素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、 _n—プロピルォキシ基、 n 一ブチルォキシ基、イソプロピルォキシ基、ジフルォロメトキシ基、 2—フルォロエトキシ基、 2、 2、 2—トリフルォロエトキシ基、ァリルォキシ基、シクロプロピルォキシ基、シクロプロピルメチルォキシ基、ェチル基、ピニル基、ヒドロキシメチル基、 1 ーヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキシェチル基、シクロプロピル基、アミノ基、メチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ニトロ基、シァノ基、ピロリジン環、ピロール環、ピラゾール環、ォキサゾール環、イソォキサゾ一ル環、ピぺリジン環、ピリジン環、又はモルホリン環を示し；

R ⁵が塩素原子、又は水素原子を示す

請求項 1乃至 4のいずれか 1記載の化合物又はその塩。

6 . 一般式 [ I ] において、

環 Xがィンダゾール環の 5位に置換された

請求項 1乃至 5のいずれか 1記載の化合物又はその塩。

7 . . 5— [ 4— （1一アミノー 1—メチルェチル）フエニル] 一 I ff—インダゾール、

• 1一ァセチルー 5— [ 4— ( 1—アミノー 1ーメチルェチル）フエニル] 一 1 H—ィンダゾ一ル、

• 5— [ 5— （1—ァミノ一 1ーメチルェチル）ピリジン一 2—ィル] 一 1 H -インダゾール、

· 5— [ 4一（1ーァミノ— 1—メチルェチル）フエニル] — 4一二トロ— l fi—インダゾ一ル、 • 4一アミノー 5— [4— （1—アミノー 1—メチルェチル）フエニル] 一 1H"—インダゾ一ル、

• 5— [4— （1—アミノー 1ーメチルェチル）フエニル] —4一べンジルアミノー 1 if—インダゾール、

· 5 - [4- (1—アミノー 1ーメチルェチル）フエニル] — 4—メチルァミノ一 lfi —インダゾール、

• 5— [4一（1一アミノー 1ーメチルェチル）フエニル] —3—メトキシカルポニル — Iff—インダゾ一ル、

• 5- [4一（1一アミノー 1ーメチルェチル）フエニル] —3—力ルポキシー Ιίί一インダゾール、

• 3—ァミノカルボ二ルー 5— [4— (1一アミノー 1—メチルェチル) フエニル] ― 1 Η—ィンダゾ一ル、

- 3—アミノー 5— [4- (1—ァミノ一 1ーメチルェチル) フエニル] — Iff—インダゾール、

· 5— [4- (1一アミノー 1ーメチルェチル）フエニル] 一 3—ヒドロキシイミノメチルー 1 H Γンダゾール、

' 5— [4— (1—アミノー 1—メチルェチル）フエニル] — 3—シァノ一 1H"—インダゾ一ル、

• 5— [4- (1一アミノー 1ーメチルェチル) フエニル] 一 3—ヒドロキシメチルー 1 Ji—ィンダゾ一ル、

• 5— [4一（1一アミノー 1ーメチルェチル）フエニル] 一 3— (1—メチルビニル ) 一 Iff一インダゾ一ル、

• 5— [4— (1—ァミノ一 1ーメチルェチル）フエニル] 一 4ージメチルアミノー 1 H一^ Γンダゾール、

· 5— [5— (1—アミノー 1—メチルェチル）ピリジン一 2—ィル] —4一二トロ一 1 Ifーィンダゾール、 • 4- (N—ァセチルァミノ) -5- [4一 ( 1—アミノー 1ーメチルェチル) フエ二ル] —lfi一インダゾール、

• 5— [4— (アミノメチル）フエニル] 一 4一二トロ一 1 if一インダゾ一ル、

• 4一アミノー 5— [4- (アミノメチル) フエニル] —Iff一インダゾール、 · 4一アミノー 5— [4- (1—アミノシクロペンチル）フエニル] 一 Iff—インダゾール、

• 4—アミノー 5— [4— （1ーァミノ— 1—ェチルプロピル）フエニル] 一 lJiーィンダゾ一ル、

• 5- [4- (アミノメチル) フエニル] —4ージメチルァミノ一 If/一インダゾール、

• 5— [4一（1一アミノシクロペンチル）フエニル] 一 4—ジメチルアミノー 1 fi— ィンダゾ一ル、

• 5— [4- (1一アミノー 1—ェチルプロピル) フエニル] 一 4—ジメチルアミノー Ιίί一インダゾ一ル、

· 5— [4一（1一アミノエチル）フエニル] 一 4ージメチルァミノ一 Iff—インダゾ一ル、

• 5 - [5— ( 1一アミノー 1ーメチルェチル) 一 3—クロ口ピリジン一 2—ィル] ― 1 ff—ィンダゾ一ル、

• 5 - [5— （1—アミノー 1—メチルェチル）ピリジン一 2—ィル] 一 4ーェチル一 1 ffーィンダゾール、

• 5— [5— （1ーァミノ— 1ーメチルェチル）ピリジン一 2—ィル] —4—シクロプ口ピル一 Iff一インダゾ一ル、

• 5— [5- (1ーァミノ— 1ーメチルェチル）ピリジン一 2—ィル] 一 4ービニルー Iff—インダゾ一ル、

· 5— [4一（1一アミノー 1ーメチルェチル）フエニル] —4—ジェチルァミノ一 1 H"—ィンダゾール、 • 5- [4- (1一アミノー 1ーメチルェチル) フエニル] —4— (2—ヒドロキシェチル）一 Iff—インダゾール、

• 5— [5— （1一アミノー 1ーメチルェチル）ピリジン一2—ィル] 一 4一（2—ヒドロキシェチル）一 1 fiーィンダゾール、

· 5— [4一（1—アミノー 1ーメチルェチル）フエニル] —4一（1ーヒドロキシェチル）一 Iff—インダゾ一ル、

• 5— [4- (1一アミノー 1—メチルェチル) フエニル] 一 4ーヒドロキシメチルー 1H—インダゾール、

. 5— [4- (1—アミノー 1—メチルェチル）フエニル] —4ーシァノー Iff一インダゾール、

. 6— [4— (1—アミノー 1ーメチルェチル) フエニル]一 Iff一インダゾール、 • 1ーァセチル— 6— [4一（1一アミノー 1ーメチルェチル）フエ二ル]— lJi一インダゾール、

• 5— [4一（1一アミノー 1ーメチルェチル）フエニル] —4一（ピロ一ルー 1ーィル）一 1 H "—ィンダゾ一ル、

• 5— [4- (1一アミノー 1—メチルェチル）フエニル] 一 4一イソプロポキシ一 1 H—ィンダゾール、

• 5— [4— (1—アミノー 1ーメチルェチル）フエニル] ー4一（ピペリジン一 1一ィル） — 1H—インダゾ一ル、

· 5— [4— (1ーァミノ— 1—メチルェチル) フエニル] —4一（ピロリジン一 1一ィル）一 1H—インダゾ一ル、

• 5— [4一（1—アミノー 1—メチルェチル）フエニル] 一 4一（モルホリン— 4一ィル） — Iff一インダゾール、

• 5— [4— （1一アミノー 1—メチルェチル）フエニル] 一 4ーメトキシー 1H—ィンダゾール、 • 5- [5- (1ーァミノ一 1ーメチルェチル）ピリジン一 2—ィル] 一 4—メトキシ - 1 H—インダゾール、

• 5— [5 - (1—アミノシクロペンチル）ピリジン一 2—ィル] 一 4—メトキシー 1 ffーィンダゾール、

· 5— [5— （1—アミノー 1—メチルェチル）ピリジン— 2—ィル] —4—エトキシ ― 1 Ifーィンダゾール、

• 5— [4— (1—ァミノ一 1ーメチルェチル）フエニル] 一 4—ヒドロキシ一 Iff— ィンダゾール、

• 5— [4— (1一アミノー 1ーメチルェチル) フエニル] 一 4—エトキシー Ιίίーィンダゾール、

• 5- [5— （1—ァミノ一 1ーメチルェチル）ピリジン一 2—ィル] 一 4一イソプロポキシ— 1 fiーィンダゾ一ル、

• 5— [5— (1ーァミノ一 1一ェチルプロピル) ピリジン一 2—ィル] —4—メ卜キシ一 1 H—インダゾール、

· 5— [4- (1一アミノー 1—メチルェチル) フエニル] —4— 一プロポキシ一 1 U—ィンダゾール、

• 5— [4一（1一アミノー 1ーメチルェチル）フエニル] —4—ジフルォロメトキシ一 1 Jf—ィンダゾール、

- 5― [4- (1一アミノー 1ーメチルェチル）フエニル] —4— (2， 2， 2—トリフルォロエトキシ）一 1Ή"一インダゾール、

• 5— [4- (1一アミノー 1—メチルェチル）フエニル] — 4— —ブトキシ一 1 Ji —インダゾール、

• 5— [4— (1—ァミノ一 1ーメチルェチル）フエニル] —4一（2—フルォロエトキシ）一 Iff—インダゾール、

· 4—ァリルォキシ—5— [4- (1一アミノー 1ーメチルェチル）フエニル] — 1H —ィンダゾール、

. 5- [5— （1一アミノー 1ーメチルェチル）ピリジン一 2—ィル] — 4— n—プロポキシ— 1 ίί—ィンダゾール、

• 5- [5— （1一アミノー 1—メチルェチル）ピリジン一 2—ィル] —4ージフルォロメトキシー 1 Η—ィンダゾ一ル、

· 5— [5— （1—アミノー 1一ェチルプロピル）ピリジン一 2—ィル] 一 4ーェトキシ一 lfi一インダゾール、

• 5— [4— (1一アミノー 1ーメチルェチル）フエニル] 一 4一（ピリジン一 4—ィル） — Iff—インダゾ一ル、

• 5— [4— (1—アミノー 1一メチルエヂル）フエニル] —4一（ピリジン一 3—ィル） — Iff—インダゾール、

• 5- [4- (1ーァミノ一 1ーメチルェチル）フエニル] -4- (ピリジン一 2—ィル）一 lfi—インダゾ一ル、

• 5— [4- (1一アミノー 1ーメチルェチル) フエニル] —4— (ピラゾールー 4一ィル）一 1H—インダゾ一ル、

. 5— [5— (1一アミノー 1ーメチルェチル) ピリジン一 2—ィル] -4- (ビラゾ一ルー 4—ィル） — 1H Γンダゾ一ル、

• 5— [4- (1ーァミノ一 1—メチルェチル) フエニル] -4- (ォキサゾ一ルー 5 一ィル）一 lfi—インダゾ一ル、

• 5— [4— (1—アミノー 1—メチルェチル）フエニル] —4一（ピラゾールー 3— ィル） — 1 fi—ィンダゾール、

• 5- [4- (1—アミノー 1—メチルェチル) フエニル] 一 4一（イソォキサゾ一ル —5—ィル） — Iff一^ Γンダゾ一ル、

• 5— [5— (1—アミノー 1—メチルェチル）ピリジン一 2—ィル] —4ーヒドロキシー 1 H—ィンダゾール、

· 5— [5— （1一アミノー 1ーメチルェチル）ピリジン一 2—ィル] 一 4ーシクロプ口ピルォキシ一 1 Ji—ィンダゾ一ル、 • 5 - [ 5— ( 1—アミノー 1一ェチルプロピル）ピリジンー2—ィル] —4ーシクロプロピルォキシ一 1 H一^ Γンダゾール、

• 5— [ 4— ( 1—ァミノ— 1—ェチルプロピル）フエニル] 一 4ージフルォロメトキシー 1 fiーィンダゾール、及び

• 5— [ 5— （1ーァミノ— 1一メチルエヂル）ピリジン一 2—ィル] 一 4ーシクロプ口ピルメチルォキシ一 1 ff—ィンダゾ一ルからなる群より選択される化合物又はその塩

8 . 請求項 1乃至 7のいずれか 1記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物

9 . 請求項 1乃至 7のいずれか 1記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する R h oキナーゼ阻害剤。

10.請求項 1乃至 7のいずれ力 1記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する緑内障治療剤。