WO2005000778A1 - Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤 - Google Patents

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Shinji Nara
Hiroshi Nakagawa
Yutaka Kanda
Takayuki Nakashima
Shiro Soga
Jiro Kajita
Jun-Ichi Saito
Yukimasa Shiotsu
Shiro Akinaga
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Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
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    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Definitions

  • the present invention relates to a heat shock protein 90 (Hsp90) family protein inhibitor containing a benzoyl compound or a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Hsp90 heat shock protein 90
  • compounds containing benzophenone in the structure thereof include, for example, compound A having antitumor activity (WO 01/81288) and compound B called HMP-M4 ["Journal of J. Antibiotics J '2002, Vol. 55, p. 61-70], Compound C [Journal of the "American” Chemical "Society” (J. Am. Cem. Soc.) '' 1971
  • Heat shock protein 90 family proteins
  • benzoquinone ansamycin antibiotics such as geldanamycin and herbimycin, and radish cornore.
  • Hsp90 family protein binds to the Hsp90 family protein and inhibit the function of Hsp90 family protein, thereby inhibiting antitumor activity. It has been reported to exhibit pharmacological activity. Therefore, a compound that binds to the Hsp90 family protein is considered to be useful as a therapeutic agent for diseases involving the Hs.p90 family protein or the protein to which the Hsp90 family protein binds (Hsp90 client protein).
  • Hsp90 family proteins As Hsp90 family proteins, Hsp90ct protein, Hsp90B protein, grp94. Hsp75 / TRAPl, and the like are known [“Pharmacology & Therapeutics”, 1998, Vol. 79, p. 129. -168 ;.
  • An object of the present invention is to provide an Hsp90 family protein inhibitor containing, for example, a benzoyl compound or a prodrug thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to the following (1) to (31). .
  • R 1 is a hydrogen atom, hydroxy, cyano, carboxy, nitro, halogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy
  • R 7 and R 8 are the same or different and are each a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted cycloalkyl, a substituted or unsubstituted lower alkanol, a substituted or unsubstituted Represents a substituted aryl, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aralkyl, a substituted or unsubstituted heterocyclic alkyl or a substituted or unsubstituted aroyl, or R 7 and R 8 represent Represents a substituted or unsubstituted heterocyclic group together with an adjacent nitrogen atom) or NR 9 Rio (wherein R 9 and Rio are as defined above and R 8 respectively);
  • R 2 is substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted 'lower alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted Represents a complex ring group
  • R 3 and R 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower alkenyl, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl, Represents substituted or unsubstituted aralkyl or substituted or unsubstituted aroyl;
  • R 4 and R are the same or different and each represents a hydrogen atom, hydroxy, halogen, cyano, nitro, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted Substituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted cycloalkyl, amino, lower alkylamino, di-lower alkylamino, carboxy, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted lower alkanol, substituted or unsubstituted aryloxy, Represents a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aralkyl or a substituted or unsubstituted heterocyclic alkyl.
  • a heat shock protein 90 (Hsp90) family protein inhibitor comprising, as an active ingredient, a benzoyl compound represented by or a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Hsp90 family containing Benzoiru compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active Ingredient Ri protein inhibitors (Wherein, n, Rl, R2, R3 , R s and: R6 have the same meanings as defined above) Hsp90 family containing Benzoiru compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active Ingredient Ri protein inhibitors.
  • R 1 is a hydrogen atom, hydroxy, cyano, carboxy, nitro, halogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, Substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted lower alkanoyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclic alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Arylsulfonyl
  • CONR 7 R 8 (wherein,: R 7 and; 8 each have the same meanings as defined above) or NR 9 Rio (wherein, R 9 and Rio have the same meanings as defined above) above is (1) or ( The Hsp90 family protein inhibitor according to 2). '
  • Ri is substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkoxyl propyl, substituted Or unsubstituted heterocyclic alkyl, substituted or unsubstituted aryl, CONR 7 R 8 (wherein R 7 and R 8 are as defined above) or NR 9 : RIO
  • Hsp90 family one protein according to any one of the above (1) to (5), wherein R2 is a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group.
  • R 3 and R 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower alkenyl, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, or a substituted or unsubstituted
  • nA represents an integer of 1 to 5
  • R 1A is substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted heterocyclic alkyl, substituted or unsubstituted Represents an unsubstituted aryl, CONR 7 R8 (wherein R 7 and R 8 are as defined above), or NR 9 R 10 (wherein R 9 and are each as defined above),
  • R 2 A represents a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted aromatic complex.
  • RSA are the same or different and are each a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower alkenyl, a substituted or unsubstituted lower alkanol, a substituted or unsubstituted cycloalkyl, a substituted or unsubstituted cycloalkyl, Represents a substituted aralkyl or a substituted or unsubstituted aroyl;
  • R 4A represents a hydrogen atom, hydroxy or halogen
  • R 6A is hydrogen atom, halogen, cyano, nitro, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted Cycloalkyl, amino, lower alkylamino, di-lower alkylamino, cyclopropyl, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted lower alkanol, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aryloxy Represents an unsubstituted heterocyclic group, substituted or unsubstituted aralkyl or substituted or unsubstituted heterocyclic alkyl, provided that (i) K 3A and R 5A are methyl, R
  • R 2A is 2, 4, 6-trimethoxy 5 _ methoxycarbone 3-2-tooth phenol, 3-cyano 2, 4, 6-trimethoxy pheno, 5-cyano 2-ethoxy 1 4 , 6—Dimethoxy 3—Trophenyl,
  • R2A is not 2,4,6-trimethoxy-13-methoxycarbonylphenyl
  • R 2A is not phenyl
  • R3A, R4A, R5A and R6A are hydrogen atoms
  • R2A is not 6-hydroxy 4- 4-methoxy 3- 3-methoxycanoleponinole 2
  • R2A is selected from 3-benzinoleoxycanoleponinole 6-hydroxy-1-methoxy 2-pentinophenol and 3-potenolexy 6-hydroxy 4-methoxy 2-pentylphenyl Not base
  • R2A is not 2,4-dihydroxy-6-[(4-hydroxy-2-oxopyran-1-6-yl) methyl] methyl
  • R2A is 6- [2- (acetoxymethyl) heptyl] -2,4-dihydroxy-cyclophene, 2,4-dihydroxy-6-pentynolephene and 2,4-dihydroxy 6- (3-oxopentyl)
  • R 2A is a group selected from 6-benzyloxy 1-4-methoxy 3—methoxycanolepol-21-pentinolephenol and 6-benzinoleoxy-3-pentinoleoxy xycarbonyl 4-methoxy-2-pentylpheninole Not
  • R 3A is benzyl
  • R 4A is a hydrogen atom, is methyl
  • Il 1A is pentyl, and is methoxycarbonyl or 'pendinoleoxycanolepodinole,
  • R 2A is not 2,4-bis (benzyloxy) -6- (3-oxopentinole)
  • R 3A and H 4A are hydrogen atoms
  • R 5A is methyl
  • one (CH 2 ) nA RiA is pentyl
  • R 6 A is carboxy or benzyloxy carbon
  • R 2A is not 2,4-dihydroxy-1 6- (3-oxontyl) phenyl, but "
  • R 3 R4A and R6A are hydrogen atoms, R5A is n -propyl, and — (CH 2 ) n AR 1A is 5— (1,1-dimethylpropyl) 1-4— (2—hi ′ De Mouth Benzotori Azonore 1-2-inole) 1-2-When it is hydroxypheninolemethinole,
  • R 2A is not fuel.] Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 3 A and R SA are the same or different, and each represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower alkanol, a substituted or unsubstituted aroyl, or a substituted or unsubstituted lower alkenyl
  • the benzoyl compound according to the above (11) or (12) or a pharmacologically acceptable salt thereof is the above (11) or (12) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a medicament comprising the benzoyl compound according to any of (11) to (16) or a prodrug thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a medicament comprising the benzoyl compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (11) to (; 16) as an active ingredient.
  • Hsp90 family protein inhibitor comprising, as an active ingredient, the benzoyl compound according to any of (11) to (16) or a prodrug thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Hsp90 family protein inhibitor comprising, as an active ingredient, the benzoyl compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (11) to (: 16). '.,
  • Hsp90 family protein or a protein to which the Hsp90 family protein binds comprising as an active ingredient the benzoyl compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of the above (11) to (16).
  • a therapeutic agent for diseases involving protein comprising as an active ingredient the benzoyl compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of the above (11) to (16).
  • An antitumor agent comprising, as an active ingredient, the benzoylated compound according to any of the above (11) to (16), a prodrug thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • An antitumor agent comprising the benzoyl compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (11) to (16) as an active ingredient.
  • a method for inhibiting a heat shock protein 90 (Hsp90) family protein which comprises administering a heat shock protein 90 (Hsp90).
  • An Hsp90 family comprising administering an effective amount of the benzoyl compound according to any one of the above (11) to (; 16), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a method for treating a disease in which a protein or a protein to which the Hsp90 family protein binds is involved.
  • a method for treating a malignant tumor which comprises administering an effective amount of the benzoyl compound or a prodrug thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any of the above (11) to (16). . ,
  • n, RR 2 , RRR 5 and R 6 are as defined above, or a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the lower alkyl moiety of lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbol, lower alkylamino and di-lower alkylamino is, for example, linear or branched Alkyl having 1 to 8 carbon atoms, specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butynole, tert-butyl, pentynole, isopentinole, neopentynole, hexinole, heptinole, Occhinore.
  • the two lower alkyl moieties in the di-lower alkylamino may be the same or different.
  • Examples of the lower alkenyl include straight-chain or branched alkenyl having 2 to 8 carbon atoms, and specific examples thereof include vinyl, aryl, 1-propenyl, metatanol, crotinol, 1-buteninol, and 3-alkenyl.
  • lower alkynyl examples include straight-chain or branched alkynoles having 2 to 8 carbon atoms. Specific examples include ethenore, propininole,, petininole, pentinole, hexynyl, heptinole, and octinole. Ninore and the like.
  • Examples of the lower alkynyl moiety of the lower alkynyl and lower alkynyloxy include straight-chain or branched alkanols having 1 to 7 carbon atoms, and specifically, honolemi / le, acetyl , Propionyl, petyryl, isopti-linole, / relinole, isopa'le-linole, pivaloinole, hexanoinole, heptanoinole and the like.
  • cycloalkyl examples include cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, and specific examples thereof include cyclopropinole, cyclobutynole, cyclopentinole, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, and the like.
  • the aryl portion of aryl, arylsulfonyl, aryloxy and aryloyl includes, for example, monocyclic, bicyclic or tricyclic aryl having 6 to 14 carbon atoms. Include phenyl, indenyl, naphthyl, and anthryl. ⁇
  • Examples of the aralkyl include an aralkyl having 7 to 15 carbon atoms, and specific examples include benzyl, phenetinole, benzhidrinole, and naphthinolemethinole.
  • Examples of the aromatic heterocyclic group include a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and a 3- to 8-membered ring.
  • Condensed bicyclic or tricyclic nitrogen, oxygen and Examples include a condensed aromatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a sulfur atom, such as pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, quinolinyl, isoquinolinienole, phthalazinyl, and quinazolininole.
  • a sulfur atom such as pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, quinolinyl, isoquinolinienole, phthalazinyl, and quinazolininole.
  • alicyclic heterocyclic group examples include a 5-membered or 6-membered monocyclic alicyclic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, Bicyclic or tricyclic fused rings containing a condensed alicyclic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and the like.
  • the heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom includes, for example, a 5- or 6-membered monocyclic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom (the monocyclic heterocyclic group is , May contain another nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom), a bicyclic or tricyclic condensed heterocyclic group containing at least one nitrogen atom, in which a 3- to 8-membered ring is fused. (The condensed heterocyclic group may contain another nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom).
  • pyrrolidinyl piperidino, piperazur, morpholinol, Thiomorpholino, homopiperidino, homopidurazur, tetrahydropyridinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, oxopiperazinyl, 2-oxopyrrolidinyl and the like.
  • the alkylene part of the heterocyclic alkyl has the same meaning as that of the definition of the lower alkyl except that one hydrogen atom is removed.
  • Halogen means atoms of fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Substituents (A) in substituted lower alkyl, substituted lower alkoxy, substituted lower alkoxycarbonyl, substituted lower alkenyl and substituted lower alkynyl may be the same or different, for example, hydroxy, oxo, cyano, 'nitro having 1 to 3 substituents.
  • Halogen, lower alkoxy, cycloalkyl, lower alkanoyl, lower alkoxy carbonyl, lower alkylamino and di-lower alkylamino exemplified as the substituent (A) are as defined above.
  • Substituents in the substituted lower alkoxy exemplified in the examples of the substituent ( ⁇ ) are the same or different and include, for example, hydroxy and halogen having 1 to 3 substituents, and the halogen is as defined above. .
  • substitution position of the substituent is not particularly limited. Halogen, lower alkyl, lower alkoxy, cycloalkyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkylamino, di-lower alkylamino, lower alkanoyl, heterocyclic group and aryl described in the examples of the substituent ( ⁇ ) are the same as those described above.
  • the lower alkyl portion of lower alkylsulfonyl and lower alkyl.alkylsulfanyl has the same meaning as the above lower alkyl
  • the aralkyl portion of aralkyloxy has the same meaning as the above aralkyl.
  • the heterocyclic group moiety and the alkylene have the same meaning as the above-mentioned definition of the heterocyclic group and the lower alkyl, respectively, except that one hydrogen atom is removed.
  • Substituents in the substituted lower alkyl, substituted lower alkoxy and substituted aryl mentioned in the examples of the substituent ( ⁇ ) may be the same or different and include, for example, hydroxy, halogen, lower alkoxy, Examples thereof include cyano, lower alkylamino, and di-lower alkylamino, and the halogen, lower alkoxy, lower alkylamino, and di-lower alkylamino are as defined above.
  • Substituents in the substituted heterocyclic alkyloxy and substituted heterocyclic carbonylalkyloxy exemplified in the examples of the substituent ( ⁇ ) may be the same or different and include, for example, a substituted or unsubstituted hydroxy ; And lower alkyl, lower alkoxy, and heterocyclic groups.
  • the halogen, lower alkyl, lower alkoxy, and heterocyclic groups shown herein are as defined above.
  • Prodrugs of compound (I) include, for example, Compounds which are converted in KZO by various mechanisms such as solutions to produce the compound (I) according to the present invention can be mentioned, and techniques well known to those skilled in the art (for example, ⁇ Journal of the Medicinal. Chemistry, Med. Chemjj, 1997, Vol. 40, p.2011-2016; "Drug Dev. Res. J., 1995, Vol. 34, p.220-230. "Advances in Drug Res.”, 1984, Vol. 13, p.224.331; Bundgaard, “Design of Pro Drugs.” Prodrugs) J, 1985, Elsevier Press, etc.],
  • the prodrug of the compound (I) may be a lower alkyl, a lower alkanoyloxyalkyl (for example, a lower alkenyloxy group).
  • examples of prodrugs of compound (I) include lower alkanoyloxyalkyl, 1- (lower alkenyloxy) ethyl, 1 — Methyl-11- (lower-alkynyloxy) ethyl, lower-alkoxycarbonyloxyalkyl, N-lower-alkoxyl-ponylaminoalkyl, succinoyl, lower-alkanol, mono-amino-lower-alkynyl, etc.
  • Examples include compounds in which the hydrogen atom of hydroxy has been substituted.
  • the prodrug of compound (I) is selected from lower alkylcarbonyl, lower alkoxyl ruponyl, lower alkyl lubamoyl, di-lower alkyl lubamoyl, and the like.
  • Examples of such a compound include a compound in which one or two hydrogen atoms of the amino are substituted with a group to be substituted.
  • lower alkenyloxyalkyl, lower alkanoyloxymethyl, 11- (lower alkenyloxy) ethyl, 1-methyl-11- (lower alkenyloxy) ethyl, lower alkenyloxy and lower alkanol shown here lower alk force Noiru part of Al force Noiru is Mel 0 'in the lower alk force Noiru synonymous
  • the alkylene part of rubamoylalkyl, piperidinoalkyl, pyrrolidinoalkyl and morpholinoalkyl has the same meaning as the above-mentioned definition of lower alkyl except for one hydrogen atom.
  • prodrugs of these compounds (I) can be carried out, for example, from compound (I) using, for example, Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, green ( TWGreene; written by John Wiley & Sons Inc. (1999), or a method based thereon.
  • Pharmaceutically acceptable salts of compound (I) or a prodrug thereof include, for example, pharmacologically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts and the like.
  • Pharmaceutically acceptable acid addition salts of compound (I) or a prodrug thereof include, for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, acetate, maleate, and fumarate.
  • Organic salts such as acid salts and citrates are exemplified.
  • pharmacologically acceptable metal salts include alkaline earth metals such as alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, magnesium salts and calcium salts.
  • Metal salts, aluminum salts, zinc salts, etc., and pharmacologically acceptable ammonium salts include, for example, salts of ammonium, tetramethylammonium, etc., and pharmacologically acceptable organic salts.
  • amine addition salts include addition salts of morpholine and piperidine, and examples of pharmacologically acceptable amino acid addition salts include glycine and phenine.
  • Hsp90 family protein inhibition means inhibiting the binding of the Hsp90 family protein to the protein (Hsp90 client protein) to which the Hsp90 family protein binds.
  • Hsp90 family proteins include, for example, Hsp90a protein, Hsp906 protein, grp94, hsp75 / TRAP1, and the like.
  • the protein to which the Hsp90 family protein binds may be any protein that binds to the Hsp90 family protein, such as EGKR, Erb-B2, Bcr-Abl, src, raf-1, AKT ⁇ Fit-3. , PLK: Weel, FAK, cMET, hTERT, HIFl-c mutation p53, estrogen receptor, androgen receptor, etc. ["Expert Opinion on Biological” Therapy (Expert Opinion on Biological Therapy) " , 2002, Volume 2, ⁇ .3 ⁇ 24].
  • Compound (I) can be produced, for example, by the following steps.
  • Compound (I) is prepared by reacting compound (Ila) with 1 to 10 equivalents of compound (III) in the presence of an acid. It can be obtained by reacting in an active solvent.
  • Examples of the acid include organic acids such as acetic acid and trifluoroacetic acid, and aluminum trichloride.
  • Lewis acids such as titanium tetrachloride and the like, and preferably used in an amount of 1 to 50 equivalents based on compound (Ila).
  • the inert solvent examples include dichloromethane, chloroform, and the like, and acetic acid, trifluoroacetic acid, and the like can also be used as the solvent.
  • the reaction is usually carried out at a temperature between 150 ° C. and the boiling point of the solvent used, for a period of 5 minutes to 24 hours.
  • the reaction can also be promoted by adding 1 to 10 equivalents of acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride and the like. '
  • the starting compound (Ila) can be prepared by a known method [for example, Comprehensive Organic Transformations, second edition, Flock (RC Larock), -Wiley & Sons Inc. (1999), etc.], or a method analogous thereto.
  • the raw material compound (III) can be obtained as a commercial product or by a known method [for example, Comprehensive Organic Transformations, second edition, RC Larock, John Wiley & Sons Inc. (1999), etc.] or a method analogous thereto. 'Further, by a method according to the preparation 6 below, the compound R 6 is a hydrogen atom among the compounds (Ila) (Ila-i) , among the compounds (Ila); R 6 is R 6 a (wherein in, in the definition of R 6 a is a substituted or unsubstituted lower Arukanoiru, substituted or unsubstituted lower Aruke - le, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or non-replacement Ariru or a substituted or unsubstituted aromatic (Representing a group heterocyclic group) (Ila-ii) can also be produced.
  • step 1 from the compound (Ila-i) in which R 6 is a hydrogen atom in the compound (Ila), the compound (Ila-iii) in which R 6 is acetyl in the compound (Ila) And then treating the compound (Ila-iii) with, for example, trifluoroacetic acid, for example, with triethylsilane, to obtain a compound (Ila-iv) in which the compound (Ila) is ethyl.
  • trifluoroacetic acid for example, with triethylsilane
  • Compound (I) can also be produced, for example, by the following steps.
  • Compound (V) can be obtained by treating compound (lib) with 1 to 5 equivalents of a strong base such as n-butyllithium in an inert solvent, followed by reaction with compound (IV).
  • a strong base such as n-butyllithium
  • inert solvent examples include getyl ether, tetrahydrofuran and the like.
  • the reaction is usually carried out at a temperature between 78 and 30 ° C for 5 minutes to 24 hours.
  • the raw material compound (lib) may be obtained as a commercially available product or by a method known in the art [for example, Comprehensive Organic Transiormauons, second edition. Flock '(RC Larock), John Wiley & Sons Inc. (1999), or a method based on them. It can also be manufactured by the following steps.
  • Compound (lib) is prepared by reacting compound (Ila) in an inert solvent with 1 to 2 equivalents of N-bromosuccinic acid imid, N-chloro succinic acid imid, chlorine, bromine, iodine, etc. By treating with a halogenating agent.
  • Examples of the inert solvent include dichloromethane-form-form, N, N-dimethylformamide and the like.
  • the reaction is usually performed at a temperature between 0 and 50 ° C for 5 minutes to 24 hours.
  • Step 2-2 Compound (I) can be obtained by treating compound (V) with 0.1 to 10 equivalents of an oxidizing agent in an inert solvent.
  • This reaction may be performed in the presence of molecular sieves.
  • the solvent include dichloromethane, chloroform, acetone, ethyl acetate, dimethyl sulfoxide, etc. The reaction is usually carried out at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent to be used, for 5 minutes to 24 hours.
  • the compound (la) wherein R 1 is CONR 7 R 8 can also be produced by the following method.
  • Compound (la) can be obtained by a condensation reaction between compound (VI) and compound (VII).
  • compound (VI) for example, by reacting compound (VI) with compound (VII) in a solvent in the presence of an activator and a condensing agent such as 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinic imid ) Can be obtained.
  • the reaction can be carried out by adding 1 to 20 equivalents of a base, if necessary.
  • 1 to 20 equivalents of the condensing agent, the activator and the compound (VII) are used for the compound (VI), and the reaction is carried out at a temperature between 120 ° C. and the boiling point of the solvent used. Runs for minutes to 24 hours.
  • the solvent examples include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, esters such as methyl oxalate, ethyl acetate, and isobutyl acid; Athenoles such as 1,4-dioxane, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methylbiperidone, and mixed solvents thereof Is raised.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform
  • esters such as methyl oxalate, ethyl acetate, and isobutyl acid
  • Athenoles such as 1,4-dioxane, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methylbiperidone, and mixed solvents thereof Is raised.
  • condensing agent examples include dihexyl hexylcarbodiimide, 11- (3-dimethylaminopropyl) -13-ethylcarbodiimide hydrochloride, and polymer band-11- (3-dimethyl).
  • Examples of the base include alkylamines such as triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridines such as pyridine, norethidine, coridine, 4-dimethylaminopyridine, lithium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like.
  • alkylamines such as triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine
  • pyridines such as pyridine, norethidine, coridine, 4-dimethylaminopyridine
  • lithium carbonate sodium hydrogen carbonate and the like.
  • Al-metallic carbonates such as A, hydroxylated aluminum, sodium hydroxide, and lithium-metallic hydroxides such as lithium hydroxide.
  • compound (VI) may be treated with an activator before use in the reaction, or the carboxyl group of compound (VI) may be converted to an acid chloride, an acid bromide, or p- 12
  • the compound can be converted into a highly reactive group such as pentaphnoleo-opened phenoxycanoleponinole and pentafluorothiophenoxycanolebonozole before use in the reaction.
  • the raw material compound (VI) can be produced by the production method 1, the production method 2, a known method [for example, “J. Aminal Chem. Soc.” J, 1971, Vol. 93, pp. 6708-6709 etc.] or a method analogous thereto, and the raw material compound (VII) can be obtained as a commercial product or by a known method [eg, Comprehensive Organic] ⁇ Comprehensive urganic Transformations, second edition; by Frock (RC Larock), John Wiley & Sons Inc. (1999), etc. ] Or a method according to them.
  • R 3 and is a hydrogen atom (Ic) is, in R 3 force SR ⁇ (wherein, R 3 a is the
  • R 5 force R5a (wherein, R 5a is the same as the definition of R 5 except for the hydrogen atom). It can also be produced from a compound (lb) by the following steps.
  • Compound (Ic) is prepared by converting compound (lb) into an inert solvent such as dichloromethane, for example, boron tribromide, boron trichloride, boron trifluoride, aluminum trichloride, titanium tetrachloride, or a complex thereof. Can be obtained by treating with a Lewis acid. Usually, 1 to 20 equivalents of Lewis acid are used for the compound (lb), and the reaction is carried out at a temperature between 1 78 ° C and the boiling point of the solvent used, for 1 minute to 24 hours.
  • an inert solvent such as dichloromethane, for example, boron tribromide, boron trichloride, boron trifluoride, aluminum trichloride, titanium tetrachloride, or a complex thereof.
  • a Lewis acid Usually, 1 to 20 equivalents of Lewis acid are used for the compound (lb), and the reaction is carried out at a temperature between 1 78 ° C and the
  • the compound (Ib-i) in an inert solvent such as bis (triphenyl phosphinite down) palladium (II) palladium complexes such as dichloride and formates such as ammonium formate; typical metal hydrides such as triptyltin hydride; secondary amines such as morpholine; active methylene compounds such as dimedone.
  • an inert solvent such as bis (triphenyl phosphinite down) palladium (II) palladium complexes such as dichloride and formates such as ammonium formate; typical metal hydrides such as triptyltin hydride; secondary amines such as morpholine; active methylene compounds such as dimedone.
  • Compound (Ic) can also be obtained by treating with a nucleophile.
  • inert solvent examples include tetrahydrofuran, acetic acid, and 1,4-dioxane.
  • the compound (Ib-i) is converted into an organic acid such as acetic acid or formic acid or a mixed solvent thereof with tetrahydrofuran, for example, in the presence or absence of a ligand such as triphenylphosphine, for example, palladium acetate
  • Compound (Ic) can also be obtained by treating with II) or by treating with a palladium complex such as tetrakistriphenylphosphine palladium (II), selenium dioxide, or the like.
  • compound (Ib-ii) is treated with a solvent, for example, an acid such as hydrochloric acid or acetic acid.
  • a solvent for example, an acid such as hydrochloric acid or acetic acid.
  • the solvent include water, protonic solvents such as methanol and isopropyl alcohol, and mixed solvents thereof with an inert solvent such as 1,4-dioxane.
  • R 3a and R 5a compound (lb) are different, it can also be obtained compound of interest by combining appropriately set the above method (Ic), Chi No Compound (I), R 3 with a compound either is a hydrogen atom
  • R 5 (Id) may be the compound (lb) the number of equivalents of example reagents in the above method, to obtain Ri by like adjusting the reaction temperature.
  • the raw material compound (lb) can be prepared by the production method 1, the production method 2, or a known method [for example, Comprehensive Organic Transformations, second edition, (RC Larock), John Wiley & Sons Inc. (1999), etc.] or a method analogous thereto.
  • the compound (Ila-v) in which R 1 is a substituted or unsubstituted lower alkoxy can also be produced by the following method.
  • R 3 to R 6 and n are as defined above, Y d is as defined above for Y, R represents substituted or unsubstituted lower alkyl, and H ld is substituted or unsubstituted.
  • Compound (IX) can be obtained by treating compound (VIII) with 1 to 5 equivalents of a reducing agent such as, for example, isobutyl aluminum hydride or lithium aluminum hydride in an inert solvent.
  • a reducing agent such as, for example, isobutyl aluminum hydride or lithium aluminum hydride in an inert solvent.
  • Inert solvents include, for example, tetrahydrofuran, toluene, dichloromethan. And tongues. .
  • reaction is carried out for 5 minutes to 24 hours, usually between 178 ° C and the boiling point of the solvent used.
  • the starting compound (VIII) can be prepared by the method described in Production Method 1, Production Method 2 or a known method (for example, Comprehensive Organic Transformatios, second edition). RC Larock, John Wiley & Sons Inc. (1999), etc.] or a method analogous thereto. ⁇
  • Compound (IIA-V) can be obtained by treating compound (IX) with 1 to 5 equivalents of, for example, sodium hydride in an inert solvent, and then reacting with 1 to 5 equivalents of compound (X). be able to. ,
  • inert solvent examples include tetrahydrofuran, dichloromethane, N, N-dimethylformamide and the like.
  • the reaction is usually carried out at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 24 hours. '
  • R 6 a and n are the same meanings as defined above, respectively, Yf are as defined above Y, R 7a is a lower alkyl, lower alkyl is as defined above) '
  • Compound (If) is prepared by dissolving compound (Ie) in an inert solvent in an amount of 1 to 2 equivalents of, for example, N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, chlorine, bromine, iodine, etc. It can be obtained by treating with a corresponding halogenating agent.
  • the inert solvent include dichloromethane, chloroform, N, N-dimethylformamide and the like. The reaction is usually performed at a temperature between 0 and 50 ° C for 5 minutes to 24 hours.
  • the raw material compound (Ie) can be produced by any of the production methods 1 to 4 or a known method [for example, Comprehensive Organic, Transformations Second Edition (Comprehensive Organic Transations, second 'edition), RC Larock, John ⁇ Wiley & Sons ⁇ John Wiley & Sons Inc. (1999), etc.] or a method based on them.
  • Step 6-2 Compound (Ig) is prepared by converting compound (If) into an inert solvent in an amount of 0.01 to 1 equivalent of, for example, bis (tri-o-tolylphosphine) palladium (II) dichloride, (Refiner phosphine) It can be obtained by reacting with 1 to 5 equivalents of compound (XI) in the presence of palladium (II) dichloride and the like, and treating with an acid such as hydrochloric acid as needed.
  • an inert solvent in an amount of 0.01 to 1 equivalent of, for example, bis (tri-o-tolylphosphine) palladium (II) dichloride, (Refiner phosphine) It can be obtained by reacting with 1 to 5 equivalents of compound (XI) in the presence of palladium (II) dichloride and the like, and treating with an acid such as hydrochloric acid as needed.
  • inert solvent examples include 1,2-dimethoxymethane, tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, toluene, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction is carried out at a temperature generally between 50 ° C and the boiling point of the solvent used, for 5 minutes to 24 hours.
  • the starting compound (XI) can be used as a commercially available product or by a known method [for example, Comprehensive Organic Transformations 2nd edition (ComOrehensive rganic Transformations, second edition). (RC Larock), John Wiley & Sons In (1999), etc.] or a method analogous thereto. .
  • the compound (I) may be prepared, for example, by the method described in WO 01/81288; JP-A-8-92082; JP-A-2001-39968; US Pat. No. 6,125,007; 'Ob' Antibiotics, 2002, Vol. 55, pp. 61-70; Journal, Ob'American Chemical 'Society (J. Am. Chem. Soc.), 1971, Vol. 93, p. 6708-6709; "Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters” (Bioorg. & Med. Chem. Lett.), 1999, Vol. 9, p.1945--1948; "Tetrahedron Lett.”, 2002, Vol.
  • each functional group in the compound (1), the starting compound, and the intermediate compound and the conversion of the functional group contained in the substituent may be performed by a known method [for example, Comprehensive 'Organic Transformation Form].
  • Comprehensive Organic Transformations second edition by RC Larock, John 'Wiley' and ⁇ John Wiley & Sons Inc. (1999) or others It can be carried out by a similar method.
  • the compound (I) having a desired functional group at a desired position can be obtained by appropriately combining the above methods and the like.
  • the compound (I) can be purified as it is when the salt of compound (I) can be obtained. What is necessary is just to dissolve or suspend in a suitable solvent and add an acid or a base to form a salt.
  • Compound (I) and its pharmacologically acceptable salts may exist in the form of adducts with water or various solvents, and these adducts are also used in the Hsp90 family protein inhibitors of the present invention. can do. '
  • Test Example 1 Hsp90 protein binding activity test
  • Test compound is diluted 10-fold from the highest concentration of 0.1 mmol / L using TBST.
  • the solution diluted in eight steps was prepared in another container.
  • This test compound solution was added in a volume of 10 pL / well to an Assay plate in which TBST was previously dispensed at a volume of 90 pL / well, and left at 24 ° C. for 1 hour.
  • TBST was previously dispensed at a volume of 90 pL / well
  • radicicol is used as a negative control at a final concentration of 0.29 pmol / L
  • the test compound is used on the same plate as the test compound. The same operation as was performed.
  • the binding rate in the well containing the test compound is calculated from the measured value in each well. Calculated.
  • compounds 1, 2, 4 to 14, 1.7, 21 to 25, 30 to 46, 50 to 68, 70 and 72 to: At a concentration of 10 ⁇ / L or less, the binding of biotinylated radicicol to Hsp90 protein was inhibited by 30% or more, indicating that it has a binding activity to Hsp90 protein. .
  • compound (I) is considered to be useful as a therapeutic agent (for example, an antitumor agent, etc.) for diseases involving Hsp90 family proteins or proteins to which Hsp90 family proteins bind (Hsp90 client protein).
  • a therapeutic agent for example, an antitumor agent, etc.
  • Compound (I), a prodrug thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered alone as it is, but it is usually desirable to provide it as various pharmaceutical preparations.
  • the pharmaceutical preparations are used for animals and humans.
  • the pharmaceutical preparation according to the present invention contains Compound (I) or its prodrug as an active ingredient.
  • the rugs or their pharmacologically acceptable salts can be contained alone or as a mixture with any other therapeutically active ingredient.
  • such pharmaceutical preparations are prepared by mixing the active ingredient with one or more pharmacologically acceptable carriers and by any method well known in the technical field of pharmaceuticals.
  • Dosage forms include, for example, tablets, injections and the like.
  • Suitable for oral administration such as tablets, are excipients such as lactose and mannitol, disintegrants such as starch, lubricants such as magnesium stearate, binders such as hydroxypropyl cellulose, and fatty acid esters. It can be produced using a surfactant, a plasticizer such as glycerin, or the like.
  • Formulations suitable for parenteral administration comprise a sterile aqueous preparation, preferably containing an active compound that is isotonic with the blood of the recipient.
  • a solution for injection is prepared using a carrier comprising a salt solution, a glucose solution, or a mixture of saline and a glucose solution.
  • parenteral preparations are also selected from the excipients, disintegrants, lubricants, binders, surfactants and plasticizers exemplified for the oral preparation, and diluents, preservatives, flavors, etc.
  • auxiliary components can also be added.
  • the dose and frequency of compound (I) or its prodrug or a pharmaceutically acceptable salt thereof will depend on the dosage form, the age of the patient, the body weight, the nature or severity of the condition to be treated, etc. Although different, in the case of oral administration, 0.01 to 1 g, preferably 0.05 to 50 mg, per adult is administered in 13 to several times. For parenteral administration, such as intravenous administration, 0.001 to 500 mg, preferably 0.01 to 100 mg, per adult is administered once or several times a day. However, the dose and the number of administrations vary depending on the various conditions described above.
  • Phenylmethanol (3.0 g, 8.4 mmol) was dissolved in dichloromethane (50 mL), and molecular sieves 4A (7.9 g) was dissolved. And pyridium dichromate (7.9 g, 21 mmol) were added, followed by stirring at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step 6 2,4-Bis (methoxymethoxy) 16- (2-methoxetinole) obtained in step 5 of Example 1
  • the solution was dissolved, and a 1,4-dioxane solution of 4 mol / L hydrogen chloride (3.0 mL) was added thereto, followed by stirring at room temperature for 1 hour.
  • Step 6 of Example 1 4,6-bis (methoxymethoxy) -13-bromo-1- (2-methoxetinole) obtained in Step 1 of Example 2
  • Compound 2 (71 mg, 85%) was prepared from le-geton (0.11 g, 0.24 mmol) using methanol (3.0 mL) and a solution of 4 mol / L hydrogen chloride in 1,4-dioxane (3.0 mL).
  • Methyl 3,5-bis (methoxymethoxy) -2-bromophenylacetate (15.0 g, 43.0 mmol) obtained in Step 1 of Example 3 was combined with 1,2-dimethoxymethane (0.15 L) and water (6.0 mL). ), And phenylboric acid (7.3 g, 60 mmol), bis (tri-o-tolylphosphine) palladium (II) dichloride (0.68 g, 0.86 g) were added to the resulting solution under an argon atmosphere. mmol) and cesium carbonate (42 g, 0.13 mol) were added, and the mixture was stirred under reflux with heating for 16.5 hours.
  • Step 2 of Example 1 the 3,5-bis obtained in Step 2 of Example 3 (Methoxymethoxy) Methyl 2- 2-fluoroacetate (0.50 g, 1.4 mmol) was treated with lithium aluminum hydride (0.10 g, 2.6 mmol) and tetrahydrofuran (10 mL) to give 2- [3 , 5-Bis (methoxymethoxy) -12-phenylphenyl] ethanol (0.37 g, 81%) was obtained.
  • Step 4 of Example 1 3,5-bis (methoxymethoxy) 1-1_ (2-methoxetinole) -12-phenylenedenebenzene obtained in Step 4 of Example 3 ( 1.1 g, 3.3 mmol) from N-bromosuccinic acid imid (0.59 g, 3.3 mmol) and N, N-dimethylformamide (20 mL). Toxi) 1-2-promo 3- (2-methoxetinole) _4-phenylenobenzene (1.3 g, 96%) was obtained.
  • Step 5 of Example 1 1,5-bis (methoxymethoxy) 1-2-promo 3- (2-methoxethyl) —4-phenylbenzene (4-phenylbenzene) obtained in Step 5 of Example 3 0.22 g, 0.54 mmol) from 1.6 mol / L n-butyllithium in hexane (1.0 mL, 1.6 mmol), benzaldehyde (0.22 mL, 2.2 mmol) and tetrahydrofuran (9.0 mL).
  • a saturated aqueous sodium thiosulfate solution (50 mL) and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 mL) were added to the reaction solution to stop the reaction, and the layers were separated.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Step 2 ⁇ 'Dissolve methyl 3,5-diaryloxyphenylacetate (40 g, 0.14 mol) obtained in Step 1 of Example 5 in trifluoroacetic acid (0.15 L). After cooling to 4 ° C, acetic acid (9.5 mL, 0.17 mol) and trifluoroacetic anhydride (40 mL, 0.28 mol) were added to the obtained solution, followed by stirring at 4 ° C for 3.5 hours. The reaction solution was gradually added to a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution to neutralize the mixture, and extracted with ethyl acetate.
  • Methyl 3,5-diaryloxy-2-ethylphenylacetate (0.31 g, 1.3 mmol) obtained in Step 3 of Example 5 was dissolved in trifluoroacetic acid (2.0 mL) and cooled to 4 ° C. Thereafter, benzoic acid (0.40 g, 3.3 mmol) and trifluoroacetic anhydride (1.0 mL) were added to the obtained solution, and the mixture was stirred for 18 hours while warming to room temperature. The reaction solution was gradually added to a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate for neutralization, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Step 4 of Example 5 from the methyl 3,5-diaryloxy-2-ethylfurenylacetate (0.33 g, 1.1 mmol) obtained in Step 3 of Example 5, 3-methoxybenzoic acid ( 0.52 g, 3.4 mmol), trifluoroacetic acid (3.0 mL) and trifluoroacetic anhydride (0.80 mL) to give methyl 3,5-diaryloxy-2-ethyl-6- (3-methoxybenzoyl) phenylacetate. Obtained quantitatively.
  • Step 3 of Example 5 triethylsilane (10 mL, 10 mL, dimethyl-2-ethyl-3,5-dihydroxypheninoleate) obtained in Step 1 of Example 7 (5.4 g, 24 mmol) was obtained. 63 mmol) and trifluoroacetic acid (25 mL) were used to obtain methyl 2-ethyl-1,3,5-dihydroxyphenylacetate (3: 6 g, 72%) as colorless crystals.
  • Step 3 of Example 1 from 2- [3,5-bis (methoxymethoxy) -12-ethylfurininole] ethanol (3.5 g, 13 mmol) obtained in Step 4 of Example 7 Using 60% hydrogenated sodium mineral oil dispersion (1.0 g, 26 mmol), methyl iodide (1.6 mL, 25 mmol) and N, N-dimethylformamide (3Q mL). 3. There was obtained 1,5-bis (methoxymethoxy) -l-ethynolei-l- (2-methoxyethyl) benzene (3.5 g, 96%).
  • Step 4 of Example 1 3,5-bis (methoxymethoxy) 1-2-ethyl-1_ (2-methoxethyl) benzene (3.5 g, 12) obtained in Step 5 of Example 7 mmol) from N-bromosuccinic acid imid (2.2 g, 12 mmol) and N, N-dimethylformamide (55 mL) to give 1,5-bis (methoxymethoxy) 1-2-promo 4 3-Ethynole-1-benzene (4.3 g, 95%) was obtained.
  • Step 7 According to Step 5 of Example 1, 1,5-bis (methoxymethoxy) 1-2-promo 4-ethyl-3- (2-methoxethyl) benzene obtained in Step 6 of Example 7 0.45 g, 1.2 mmol) using a 1.6 mol / L n-butyllithium hexane solution (3.1 mL, 4.9 mmol), benzaldehyde (0.63 mL, 6.2 mmol) and tetrahydrofuran (10 mL).
  • step 6 of Example 1 '4,6-bis (methoxymethoxy) -13- (2-methoxy-2-)-2- (2-methoxyhexyl) obtained in Step 7 of Example 7 .phenyl.
  • Compound 7 (85 mg, 59%) was obtained from toluene-ketone (0.19 g, 0.48 mrnol) using 1,4-dioxane solution (3.0 mL) of 4 mol / L hydrogen chloride and methanol (3.0 mL). Obtained.
  • Step 4 of Example 5 from methyl 3,5-diarinoxy-1-2-ethylphenylacetate (0.42 g, 1.4 mmol) obtained in Step 3 of Example 5, 4-methoxybenzoic acid ( 0.66 g, 4.3 mmol), trifluoroacetic acid (3.0 mL) and trifluoroacetic anhydride (0.80 mL) were used to quantitatively determine methyl 3,5-diaryloxy-2-ethyl-6- (4-methoxybenzoyl) phenylacetate. I got it.
  • Step 2 According to Step 5 of Example 5, 3,5-diolyloxy-1--2-ethynole-1 6- (4-methoxybenzoinole) phenylacetic acid obtained in Step 1 of Example 8 From methyl (0.63 g, 1.5 mmol), acetic acid (10 mL), triphenylphosphine (0.31 g, 1.2 nrniol) and palladium (II) acetate (66 mg, 0.29 mmol) were used to give compound S (0.33 g, 64%).
  • Step 5 of Example 1 1,5-bis (methoxymethoxy) -2-bromo-4-ethyl-3- (2-methoxethyl) benzene obtained in Step 6 of Example 7 (0.21 g, 0.58 g) mm0l) using a 1.6 mol / L n-butynolelithium hexane solution (1.1 mL, 1.8 mmol), 4-methoxybenzaldehyde (0.21 mL, 1.7 mmol) and tetrahydrofuran (5.0 mL).
  • Step 2 According to Step 6 of Example 1, the 4,6-bis (methoxymethoxy) -13-ethyl-2- (2-methoxethyl) phen obtained in step 1 of Example 11
  • Toluene 4 Tolofenyl nitriketone (55 mg, 0.13 mmol) was treated with 4 mol / L hydrogen chloride in 1,4-dioxane (1.0 mL) and methanol (1.0 mL) to give compound 11 (31 mg, 70%) was obtained.
  • Methyl 3,5-diaryloxy1-2-ethylphenylacetate (0.84 g, 2.9 mmol) obtained in Step 3 of Example 5 was dissolved in dichloromethane (15 mL), and cooled to ⁇ 78 ° C. under a nitrogen atmosphere. To the resulting solution was added dropwise a 1.0 mol / L diisobutylaluminum hydride solution in toluene (8.4 mL, 8.4 mmol), and —78. The mixture was stirred at 4 o'clock with C.
  • Step 3 of Example 1 60% from 2- (3,5-diaryloxy-2-ethylphenyl) ethanol (3.5 g, 13 mmol) obtained in Step 1 of Example 12 3,5-Diaryloxyl was prepared using sodium hydride mineral oil dispersion (0.12 g,, 3.0 mmol), 2-bromoethyl methyl ether (0.28 mL, 3.0 mmol) and N, N-dimethylformamide (2.0 mL).
  • 2-ethyl-2- [2 -— (2-methoxyedoxy) ethyl] benzene (0.27 g, 84%) was obtained.
  • Step 3 According to Step 4 of Example 5, 3,5-dioxy / reoxy-2-ethyl-1- [2- (2-methoxetoxy) ethyl] benzene obtained in Step 2 of Example 12 0.16 g, 0.48 mmol) from 4,6-diaryloxy-1-3-ethyl-2-oleic acid using 4-methoxybenzoic acid (0.22 g, 1.5 mmol), trifluoroacetic acid (1.5 mL) and trifluoroacetic anhydride (0.40 inL).
  • Step 2 of Example 10 2-ethyl. 3,5-dihydroxy 6- (4-methoxybenzoyl) phenylacetic acid obtained in Step 1 of Example 10 (0.10 g, 0.30 g) mmol) from N-hydroxysuccinimide (0.11 g, 0.96 mmo, 11- (3-dimethylaminopropyl) 13-ethylethyl posimidide hydrochloride (0.12 g, 0.61 mmol), diethanol Compound 13 (40 mg, 30%) was obtained using amine (0.087 mL, 0.91 mmol) and N, N-dimethylformamide (1.0 mL).
  • Step 2 of Example 10 2-ethyl 3,5-dihydroxy 6- (4-methoxybenzoyl) pheninoleacetic acid (43 mg, obtained in Step 1 of Example 10) 0.13 mmol) from 1-hydroxybenzotriazonole hydrate (40 mg, 0.26 mmol), 1- (3-dimethylaminopropyl) -1-3-ethylcarbodiimide-hydrochloride (50 mg, Compound 14 (19 mg, 37%) was obtained using 0.26 mmol), 2- (methylamino) ethanol (29 mg, 0.39 mmol) and N, N-dimethylformamide (0.50 mL).
  • Step 4 of Example 5 from methyl 3,5-diaryloxyphenylacetate (5.2 g, 20 mmol) obtained in Step 1 of Example 5, trifluoroacetic acid (40 mL), Using 4-methoxybenzoic acid (9.1 g, 3.3 mmol) and trifluoroacetic anhydride (8.0 mL), methyl 3,5-diaryloxy-2- (4-methoxybenzoyl) phenylacetate (4.4 g, 53%) was added. Obtained.
  • iodine was obtained from 3,5-diaryloxy_2_ (4-methoxybenzoyl) methyl phenylacetate (1.1 g, 2.9 mmol) obtained in Step 1 of Example 15 (0.73 g, 2.9 mmol), [Bis (trifluoroacetoxy) oxalate.] Using benzene (1.3 g, 2.9 mmol) and stomal form (30 mL), 3,5-diarinoxy was used. _ 6- (4-Methoxybenzoyl) methyl phenylacetate (1.0 g, 69%) was obtained. APC1-MS (m / z); 523 [M + H] +
  • 2-ethyl 3,5-dihydroxy 6 _ (4-methoxybenzoyl) phenylacetic acid obtained in step 1 of example 10 according to step 2 of example 10 (54 mg, 0.16 mmol) from 1-hydroxybenzotriazole hydrate (90 g, 0.59 mrnol), 1- (3-dimethylaminopropyl) 1-3-ethynolecanolevo diimidide hydrochloride (94 mg, 0.49 mmol) mmol), 2-piperazylbenzenecarbonitrile (95 mg, 0.51 mmol) and N, N-dimethylformamide (0.50 mL) were used to prepare the compound 17 (46 mg, 57%). Obtained.
  • Example 15 Methyl 3,5-diaryloxy-2- (4-methoxybenzoyl) phenylphenylate (100 mg, 0.25 mmol) obtained in Step 1 of Step 5 was added to diclometholone (10 ml). ) And cooled to 178 ° C, and then a 1.0 mol / L hexane solution of boron tribromide (0.50 mL, 0.5 mmol) was added to the resulting solution, followed by stirring at 178 ° C for 30 minutes. . Methanol and a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate were sequentially added to the reaction solution, followed by extraction with chloroform. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Example 19 9 Methyl 3,5-dihydroxy-2- (4-methoxybenzoyl) phenylacetate (Compound 19) and 3,5-dihydroxy-2- (4-hydroxybenzoyl) methyl fuunyl acetate Synthesis of (Compound 20) 3,5-Diaryloxy-2- (4-methoxybenzoyl) phenyl acetate methinole (100 mg, 0.25 mmol) obtained in Step 1 of Example 15 was treated with diclomethane (10 ml). ), And a 1.0 mol / L hexane solution of boron tribromide (2.0 mL, 2.0 mmol) was added to the resulting solution, followed by stirring at room temperature for 1 hour.
  • Step 2 of Example 10 2-ethyl-3,5-dihydroxy-6- (4-methoxybenzoyl) phenylacetic acid (93 mg, 0.28 mmol) obtained in Step 1 of Example ⁇ 0 From, 1—Hydroxybenzotriazole 'hydrate (0.12 g, 0.75 mmol), 1- (3-dimethylaminopropyl) 13-Ethylcarbodiimide hydrochloride (0.13 g, 0.68 mmol), 3 —Compound 21 (50 mg, 43%) was obtained using hydroxypiperidine (Q.12 g, 1.2 mmol) and N, N-dimethylformamide (1.0 mL). ,
  • Step 2 of Example 10 2-ethyl-1,5-dihydroxy-16- (4-methoxybenzoyl) phenylacetic acid (99 mg, 0.30) obtained in Step 1 of Example 10 mmol) from 1-hydroxybenzotriazole 'hydrate (0.11 g, 0.72 mmol), 1- (3-dimethylaminopropyl) — 3 -ethylcarbodiimide hydrochloride (0.13 g, 0.68 mmol), 3— (Hydroxymethyl) piperidine (0.14 g, 1.2 mmol) and N, N-dimethylformamide (1.0 mL) Compound 22 (46 mg, 57%) was obtained.
  • Step 2 of Example 10 2-ethyl 3,5-dihydroxy-1 6- (4-methoxybenzoyl) phenylacetic acid obtained in Step 1 of Example 10 (0.10 g, 0.31 mmol) ), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (0.12 g, 0.75 mmol), 1- (3-dimethylaminopropyl) -1-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.13 g, 0.68 mmol) ), Piperidine-13-carboxamide (0.16 g, 1.2 mmol) and N, N-dimethylformamide (1.0 mL) to give> Compound 23 (72 mg, 52%). .
  • Step 2 of Example 10 2-ethyl-1,3,5-dihydroxy 6 _ (4-methoxybenzoyl) phenylacetic acid obtained in Step 1 of Example 10 (0.10 g, 0.31 mmol) from 1-hydroxybenzotriazole dihydrate (0.12 g, 0.75 mmol), 1- (3-dimethylaminopropyl) _3-ethylcarposimid 'hydrochloride (0.14 g, 0.73 mmol) Compound 24 (13 mg, 9.7%) was obtained using), piperidine-141 lipoxamide (0.16 g, 1.2 mmol) and N, N-dimethylformamide (1.0 mL).
  • Step 2 of Example 10 2-ethyl-3,5-dihydroxy 6- (4-methoxybenzoyl) phenylacetic acid obtained in Step 1 of Example 10 (98 mg, 00 mmol) from 1-hydroxybenzotriazole 'hydrate (0.12 g, 0.75 mmol), 1-. (3-dimethylaminopropyl) 13-ethylcarbodiimide' hydrochloride (0.13 g, 0.68 mmol) Using 25-hydroxypyrrolidine (0.13 mL, 1.4 mmol) and N, N-dimethylformamide (1.0 mL), compound 25 (17 mg, 15%) was obtained.
  • Example 10! From 2-ethyl 3,5-dihydroxy-6- (4-methoxybenzoyl) phenyl vinegar (98 mg, 0.29 mmol) obtained in Step 1 of Example 10 according to the procedure 2. , 1-hydroxybenzotriazole 'hydrate (0.11 g, 0.72 mmol), 1- (3-dimethylaminopropyl) -13-ethylcarbodiimide.hydrochloride (0.13 g, 0.68 mmol), ( Compound 28 (62 mg, 46%) was obtained using pyridine-1-ylmethyl) amine (0.12 mL, 1.2 mmol) and N, N-dimethylformamide (1.0 mL).
  • Step 4 of Example 5 3,4-dimethoxybenzoic acid obtained from methyl 3,5-diaryloxy-1-ethylphenylacetate (0.69 g, 2.4 mmol) obtained in Step 3 of Example 5 (0.95 g, 5.2 mmol), trifluoroacetic acid (3.0 mL) and trifluoroacetic anhydride (0.70 mL) to give 3,5-diarinoleoxy-1- (3-, 4-dimethyloxybenzoyl) -1-6-ethylphenylacetic acid. Methyl (0.87 g, 81%) was obtained.
  • Step 5 of Example 5 methyl 3,5-diaryloxy 2- (3,4-dimethoxybenzoyl) -16-ethynolephenyl acetate obtained in Step 1 of Example 28 (0.87 g) 1.9 mmol) from acetic acid (15 mL), triphenylphosphine (0.39 g, 1.5 mmol) and palladium (II) acetate (86 mg, 0.38 mmol) to give compound 29 (0.30 g, 42% ).
  • Step 2 of Example 10 2-ethyl-1,3-dihydroxy-1,6- (4-methoxybenzoinole) obtained in Step 1 of Example 10 From acetic acid (95 mg, 0.29 mmol), 1-hydroxybenzotriazonole hydrate (0.11 g, 0.72 mmol), 1- (3-dimethylaminopropyl) 1-3-ethylcarbo Compound 30 (95 mg, 70 mmol) was prepared using diimide hydrochloride (0.13 g, 0.66 mmol), 1-phenylbiperazine (0.18 mL, 1.2 mmol) and N, N-dimethylformamide (1.0 mL). %).
  • Step 2 of Example 10 2-ethyl-3,5-dihydroxy-1 6- (4-methoxybenzoinole) pheninoleacetic acid (obtained in Step 1 of Example 10) 96 mg, 0.29 mmol) from 1 _hydroxybenzotriazole hydrate (0.11 g, 0.72 mmol), 1- (3-dimethylaminopropyl) -1-ethylcarbodiimide hydrochloride ( 0.13 g, 0.67 mmol), 4-hydroxy-4-phenylphenolidine (0.21 g, 1.2 mmol) and N, N-dimethylformamide (1.0 mL) were used to prepare compound 31 ( ⁇ 2 mg, 58%). '
  • Step 2 of Example 10 2-ethyl-1,5-dihydroxy-16- (4-methoxybenzylazoline) obtained in Step 1 of Example 10 pheninoleacetic acid ( 92 mg, 0.28 mmol) from 1-hydroxybenzotriazonole hydrate (0.11 g, 0.72 mmol), 1- (3-dimethylaminopropyl) 1-3-ethylcarbodiimido, de (0.10 g, 0.64 mmol), 1- (pyrimidine-1-yl) piperazine-2 dihydrochloride (0.27 g, 1.1 mmol) and N, N-dimethylformamide (1.0 mL) were used to give compound 32 (26 mg). , 19%).
  • Step 2 of Example 10 2-ethyl 3,5-dihydroxy-16- (4-methoxybenzoinole) phenylacetic acid (0.10 g) obtained in Step 1 of Example 10 , 0.30 irnnol) from 1-hydroxybenzotriazole hydrate (0.12 g, 0.78 mmol), 1- (3-dimethylaminopropyl) -13-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.13 g, 0.68 mmol), 2- (2-Methoxyxethylamino) ethanol obtained in Reference Example 1 (0.15 g, 1.2 mmol) and N, N-dimethylformamide (1.0 mL) were used to obtain compound 33 (45 mg, 34%).
  • Step 2 of Example 1 1- (2-aryloxityl) -13,5-bis (methoxymethoxy) 1-2-ethylbenzene obtained in Step 1 of Example 33 (4.2 g, 14 mmol) from N-bromosuccinimide (2.7 g, 15 mmol) and N, N-dimethyl'formamide (60 mL) to give 3- (2-aryloxyxetil) _ 1 , 5-Bis (methoxymethoxy) -1-2-bromo-4-ethylbenzene (5.0 g, 95%) was obtained as a pale yellow oil.
  • Example 3 3- (2-Aryloxityl) -11,5-bis (methoxymethoxy) 1-2-promo 4-ethynolebenzene (5.0 g, 13) obtained in Step 2 of 3 mtool) was dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran (50 mL) and water (10 mL), and while stirring at room temperature, 4-methylmorpholine N-oxide (1.9 g, 16 mmol) and 2.5% A solution of osmium tetroxide in 2-methyl-2-propanol (1.0 mL) was added and stirred overnight. To the reaction mixture was added a saturated aqueous solution of sodium thiosulfate, and the mixture was further stirred for 2 hours.
  • Step 2 of Example 10 2-ethyl-3,5-dihydroxy-1 6- (4-methoxybenzoinole) phenylacetic acid obtained in Step 1 of Example 10 (93 g) , 0.28 mmol) from 1-hydroxybenzotriazonole hydrate (0.11 g, 0.72 mmol), 1- (3-dimethylaminopropyl) _3-ethylethyl carbodiimide 'hydrochloride (0.13 g g, 0.68 mmol), 1- (3-methoxyphenyl) piperazine (0.22 g, 1.1 mmol) and N, N-dimethylformamide (1.0 mL) were used to give compound 35 (0 ⁇ 11 g, 74%).
  • Example 3 5 1-Acetyl-1-41 ⁇ 2- [2-ethyl-3-, 5-dihydroxy-1-6- (4-methoxybenzoinole) feninole] acetinole) pidazine (compound Synthesis of compound 36),
  • Step 2 of Example 10 2-ethyl 3,5-dihydroxy-1 6- (4-methoxybenzoinole) pheninoleacetic acid obtained in Step 1 of Example 10 (95 mg, 0.29 mmol) from 1-hydroxybenzotriazolone.hydrate (0.11 g, 0.72 mmol), 1- (3-dimethinoleaminopropyl) 1-3-ethynolecanolepo diimidide hydrochloride ( 0.13 g, 0.68 mmol), 1-methylbiperazine (0.13 mL, 1.2 mmol) and N, N-dimethylformamide (1.0 mL) were used to convert compound 37 (58 mg, 49%). Obtained.
  • Example 3 7 2— [2-ethyl-3,5 .—dihydroxy-1-6- (4-methoxybenzoyl) phenyl] 111 (6,7-dimethoxy-1,1,2,3,4-te) Synthesis of Trahydroisoquinolin-1-yl) ethanone (Compound 38)
  • 2-ethyl-1,5— obtained in Step 1 of Example 10
  • 1-Hydroxybenzotriazole 'hydrate (0.12 g, 0.75 mmol)
  • 1-(3-) from dihydroxy-1- (4-methoxybenzoyl) phenoleacetic acid 98 mg, 0.30 mmol
  • Dimethinoleaminopropyl) 1-Ethylcanolepodimide (0.11 g, 0.69 mmol), 6,7-Dimethoxy_ ⁇ , 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride (0.28 g, 1.2 mmol) and N, Compound 38 (61 mg, 41%) was
  • Example 3 9 2-[2-Ethyl-3,5-dihydroxy_6— (4-methoxybenzoinole) feninole] 1 1 — [4-1 (2-hydroxyxentinole) piperazin-1 1-yl] Synthesis of Etanone (Compound 40) According to Step 2 of Example 10, 2-ethyl 3,5-dihydroxy 6- (4-methoxybenzime) obtained in Step 1 of Example 10 F) From feninoleacetic acid (93 mg, 0.28 nrniol) to 1-hydroxybenzotriazole dihydrate (0.11 g, 0.72 mmol), 1- (3-dimethylaminopropyl) 1-3-ethylcarbodiimide ⁇ Compound 40 (39 mL) was prepared using hydrochloride (0.13 g, 0.65 mmol), 1- (2-hydroxyshethyl) pirazine (0.14 mL, 1.1 mmol) and N-dimethylformamide (1.0 mL). mg, 32%).
  • Example 4 0 2-[2- (3,4-dimethybenzoyl) -1.6-ethyl-3,5-dihydroxyphenyno] 1-1_ (4-phenynopyridazine-1-yl) ethanone (compound 4 1) Synthesis ''
  • Step 10 of Example 10 from a compound 29 (0.34 g : 0.89 mmol) obtained in Example 28, a 2 mol / L aqueous solution of sodium hydroxide (10 mL) and aceto nitril ( Using 10 mL), 2- (3,4-dimethoxybenzoyl) -6-ethyl-3,5-dihydroxyphenylacetic acid was obtained quantitatively.
  • Step 2 of Example 10 2- (3,4-dimethoxybenzoinole-6-ethynolae 3,5-dihydroxy) obtained in Step 1 of Example 40 was obtained. 0.10 g, 0.29 mmol) from 1-hydroxybenzotriazole hydrate (0.11 g, 0.71 mmol), 1- (3-dimethylaminopropyl) -13-ethylethyl porposimidide hydrochloride (0. 13 g, 0.66 mmol), 1-phenylbiperazine (0.13 mL, 0.86 mmol) and N, N-dimethylformamide (1.0 mL) were used to obtain compound 41 (49 mg, 34%).
  • 1-hydroxybenzotriazole hydrate (0.11 g, 0.71 mmol
  • 1- (3-dimethylaminopropyl) -13-ethylethyl porposimidide hydrochloride (0. 13 g, 0.66 mmol
  • 1-phenylbiperazine (0.13
  • Step 2 of Example 10 2-ethyl-1,3,5-dihydroxy 6 _ (4-methoxybenzoinole) obtained in Step 1 of Example 10 phenigleacetic acid (92 g) , 0.28 mmol) from 1-hydroxybenzotriazole dimethylamine salt (0.22 g, 1.1 mmol), 1-(3-dimethylaminopropyl) 13 -ethylcarbodimidyl hydrochloride (0.12 g, 0.65 mmol) Compound 42 (69 mg, 69%) was obtained using and N, N-dimethylformamide (1.0 mL).
  • Example 4 2 2— [2— (3′4-dimethoxybenzoyl) -1-6-ethyl-3,5-dihydroxyphenol]-1- [4-1 (3-hydroxypheninole) piperazine 1 1
  • Synthesis of [1 ′] ethanone (Compound 43) According to Step 2 of Example 10, 2-ethylene 1,3,5-dihydroxy 6- (obtained in Step 1 of Example 10) 4-Methoxybenzoinole) From pheninoleacetic acid (89 mg, 0.27 mmol), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (95 mg, 0.62 mmol), 1- (3-dimethylaminopropyl) Using 3- (3-ethylcarbodiimide) hydrochloride (0.12 g, 0.63 mmol), 11- (3-hydroxyphenyl) pidazine (0.19 mg, 1.1 mmol) and N, N-dimethylformamide (1.0 mL) Thus, compound 43 (86 mg, 65%) was obtained.
  • Example 4 Synthesis of 3: 2- [2-ethynorie 3,5-dihydroxy-1-6- (4-methoxybenzoyl) phenyl] -11-morpholinoethanone (Compound 44) According to Step 2 of Example 10 From 2-ethyl-3,5-dihydroxy 6- (4-methoxybenzyl) phenylacetic acid (90 mg, 0.27 mmol) obtained in Step 1 of Example 10 from 1-hydroxyl Benzotriazole hydrate (0.10 g, 0.68 mmol), 11- (3-dimethylaminopropyl) -13-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.12 g, 0.63 mmol), morpholine (0.095 mL, 1.1 mmol) Compound 44 (68 mg, 63%) was obtained using and N, N-dimethylformamide (1.0 mL).
  • 2-ethyl-1,3,5-dihydroxy 6 _ (4-methoxybenzoinole) obtained in Step 1 of Example 10 pheninoleacetic acid ( 93 mg, 0.28 mmol) from 1-hydroxybenzotriazonole hydrate (0.11 g, 0.69 mmol), 1- (3-dimethylaminopropinole) -13-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.12 g , 0.65 mmol), 1- (3-aminopropyl) -12-pyrrolidinone (0.16 mL, 1.1 mmol) and N, N-dimethylformamide (1.0 mL) were used to give compound 45 (75 mg, 59 mg). %).
  • Step 5 of Example 1 1,5-bis (methoxymethoxy) 13- ⁇ 2 — [(2,2-dimethyl-1,3,3-) obtained in Step 3 of Example 33 Dioxolan-1-methoxy) ethyl ⁇ 1-2-promo 4-ethylinobenzene (0.51, 1.1 nrniol) from a 1.5 mol / L n-butylinyllithium tetrahydrofuran solution (1.5 mL, 2.3 mmol), 4-methoxybenzaldehyde (0.27 mL, 2.2 mmol) and tetrahydrofuran (10 mL) to give (4,6-bis (methoxymethoxy) 1-2- ⁇ 2-([2, 2-Dimethyl-1,3 ⁇ "dioxolane-14-yl) methoxy] ethynole ⁇ -3-ethynolepheninole) (4-methoxyphenyl) methanol was obtained.
  • Example 4 6 2— [2-ethyl-3,5-dihydroxy-6- (4-methoxybenzene)] N— [2—hydroxy-11 Synthesis of 4-ethyl) acetamide (Compound 47) 2-ethyl-1,3,5-dihydroxy-1-6 obtained in Step 1 of Example 10 according to Step 2 of Example 10 (4-Methoxybenzoinole) From pheninoleacetic acid (96 mg, 0.29 mmol), 1-hydroxybenzotriazole 'hydrate (0.11 g, 0.72 mmol), 1- (3-dimethylaminopropyl) 1) 3-Ethylcanolevo diimid hydrochloride (0.13 g, 0.67 mmol), 2-aminopropane-1,3-diol (0.10 g, 1.2 mmol) and N, N-dimethylformamide (1.0 mL) Was used to obtain compound 47 (63 mg, 54%).
  • Step 2 of Example 10 2-ethyl-3,5-dihydroxy-1 6- (4-methoxybenzo, yl) phenylacetic acid (96 mg) obtained in Step 1 of Example 10 , 0.29 mmol) from 1 -hydroxybenzotriazole dehydrate (0.11 g, 0.72 mmol), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3 -ethylcarbodiimide hydrochloride (0.13 g, 0.67 mmol), 2-amino-2-methylpropane-1,3-diol (0.12 g, 1.2 mmol) and N, N-dimethylformamide (1.0 mL) to give compound 48 (32 mg, 26%) Got.
  • Step 2 of Example 10 2- (3,4-dimethoxybenzinole) -16-ethynole-1,3,5-dihydroxy xypheninole acetic acid obtained in Step 1 of Example 40 (0.11 g, 0.32 mmol) from 1-hydroxybenzotriazole dihydrate (0.12 g, 0.80 mmol), 1- (3-dimethylaminopropyl) -13-ethylethyl porposimide hydrochloride (0.14 g g, 0.73 mmol), jetanolamine (0.12 mL, 1.3 mmol) and N, N-dimethylformamide (1.0 mL). Compound 49 (63 mg, 44%) was obtained.
  • Example 4 9 2— [2-Ethyl-1,3,5-dihydroxy 6 _ (4-Funoleo benzoinole) feninole] 1 N, N—bis (2—Hydroxyshetinole) acetamide (Compound 5 0)
  • Step 4 of Example 5 from methyl 3,5-diallyloxy1-2- ⁇ -phenylphenylacetate (0.52 g, 2.2 mmol) obtained in Step 3 of Example 5, 4-fluorobenzoic acid (0.91 g, 6.5 mmol), trifluoroacetic acid (5.0 mL) and trifluoroacetic anhydride (1.7 mL) to give methyl 3,5-diallyloxy-1-ethyl-6- (4-fluorobenzoyl) phenylacetate ( 0.64 g, 83%).
  • Step 1 of Example 7 3,5-diaryloxy-2-ethyl-6- (4-fluorobenzoyl) phenylacetate obtained in Step 1 of Example 49 and methyl phenylacetate (0.87 g, 1.9 mmol) from ammonium formate (0.38 g, 6.0 mmol), bis (trifluoro-norephosphine) palladium (II) dichloride (53 mg, 0.076 mmol) and 1,4-dioxane (25 mL).
  • ammonium formate (0.38 g, 6.0 mmol
  • bis (trifluoro-norephosphine) palladium (II) dichloride 53 mg, 0.076 mmol
  • 1,4-dioxane 25 mL
  • Step 3 According to Step 1 of Example 10, 2-ethyl 6- (4-benzophenol) obtained in Step 2 of Example 49 1,3,5-dihydroxyphenol From methyl acetate (0.30 g, 0.92 mmol), 2-ethyl-6- (4-fluorobenzoyl) -one was prepared using 2 mol / L sodium hydroxide aqueous solution (6.0 mL) and acetonitrile (6.0 mL). 3,5-Dihydroxyphenylacetic acid was obtained quantitatively.
  • (4,6-bis (methoxymethoxy)) 1 2— ⁇ 2— [(2,2-dimethyl-1-1,3-dioxolane 14-yl) methoxy] ethynole ⁇ 1-3-ethynolephenyl) (3,4-dimethoxyphenyl) from methanol, using pyridinium dichromate (0.15 g, 0.40 mmol) and dichloromethane (4.0 mL) to obtain 4 , 6—Bis (methoxymethoxy) 1 2— ⁇ 2-[(2,2_dimethyl-1,3—dioxolane 1 4-inole) methoxy] ethinole ⁇ -13-ethinolepheninole 3,4—dimethoxyphene Nyl ketone (45 mg, 38%) was obtained.
  • Step 6 of Example 1 the 4,6-bis (methoxymethoxy) -2-( ⁇ 2-[(2,2-dimethyl-1,3-) obtained in Step 1 of Example 50]
  • Dioxolane 4-methoxy) methoxy] ethy /) _ 3-ethynolephenynole 3,
  • 4-dimethoxyphenyle ketone (45 mg, 0.082 mmol) from 4 mol / L hydrogen chloride
  • Compound 51 25 mg, 75%) was obtained using 4-dioxane solution (1.0 mL) and methanol (1.0 mL).
  • Step 5 of Example 1 1,5-bis (methoxymethoxy) obtained in Step 3 of Example 33-3- ⁇ - ⁇ 2-[(2,2-dimethyl-1,3— Dioxolan-1-4-methoxy) ethynole ⁇ — 2-promo 4-ethynolebenzen (0.10 g, 0.22 mmol) from 1.5 mol / L n-butyllithium in tetrahydrofuran (0.30 mL) , 0.45 mmol), 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde (65 mg, 0.33 mmol) and tetrahydrofuran (4.0 mL) to give (4,6-bis (methoxymethoxy)).
  • Example 5 3 2— [2-ethyl-3,5-dihydroxy 6— (4-fluorene benzoinole) 'Feninole] _1-1 (6,7 dimethoxy-1,2,3,4-) Synthesis of tetrahydroisoquinoline_2-yl) ethanone (compound 54)
  • 2-ethylen-6- (4) obtained in step 3 of example 49
  • 1-Hydroxybenzotriazole 'hydrate (0.13 g, 0.82 mmoD s 1) from 3,5-dihydroxybenzoic acetic acid (0.10 g, 0.33 mmol) -(3-Dimethylaminopropyl) -1-ethylcarbo diimide (0.12 g, 0.75 mmol)
  • 6,7-Dimethoxy 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline.hydrochloride (0.31 g, 1.3 mmol) and N, N-dimethylformamide (1.0
  • Methyl 3,5-diallyloxy-2-ethylphenylacetate (1.0 g, 3.3 mmol) obtained in Step 3 of Example 5 was dissolved in trifluoroacetic acid (9.0 mL), and the resulting solution was added to 4-hydroxylamine.
  • Benzoic acid (1.4 g, 10 mmol) and trif [iota] istloroacetic anhydride (1.2 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Further, 4-hydroxybenzoic acid (0.92 g, 6.6 mmol) and trifluoroacetic anhydride (1.4 mL) were added, and the mixture was stirred for 6 hours.
  • the reaction solution was added dropwise to a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (0.10 L), and the obtained mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL ⁇ 4).
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and then concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in a methanol solution of 7 mol / L ammonia (100 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 day. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, 3 mol / L hydrochloric acid (40 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL X 3).
  • the 3,5-diaryloxy-2-ethyl-6- (4-hydroxybenzoyl) pheninole acetate obtained in Step 1 of Example 54 was prepared. 0.84 g, 2.0 mmol), using 2,5 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (13 mL) and acetonitrile (13 mL) to give 3,5-diaryloxy-1-ethyl-1-6- (4-hydroxyl). Benzoyl) phenylacetic acid was obtained quantitatively.
  • Example 5 5 2— [2- (3,4-Dimethoxybenzoyl) -6-ethyl-3,5—Dihydroxypheninole] 1— (2—Hydroxyshetinole) 1—— (2 Synthesis of 1-methoxyshetyl) acetamide (Compound 56) 2- (3,4-Dimethoxybenzoinole) obtained in Step 1 of Example 40 according to Step 2 of Example 10 1-Hydroxybenzotriazole dihydrate (0.12 g, 0.81 mmol), 1- (3-dimethylaminopropyl) from 3,5-dihydroxypheninoleacetic acid (9?
  • Step 5 of Example 1 1,5-bis (methoxymethoxy) 13- ⁇ 21-[(2,2-dimethyl_1,3-) obtained in Step 3 of Example 33 Dioxolan-l- 4-inole) methogyl] ethyl ⁇ 1- 2-promo 4- ethynolebenzen (0.11 g, 0.23 mmol) from 1.5 mol / L n- ptinorelithium in tetrahydrofuran (0.30 mL, 0.44 mmol).
  • Step 3 of Example 1 60% hydrogenation was carried out from 2- (3,5-diarinoleoxy-1-ethylphenyl) ethanol (8.5 g, 32 mmol) obtained in Step 1 of Example 12.
  • 2- (2-bromoethoxy) tetrahydro 2H-pyran 9.8 mL, 65 mmol
  • N, N-dimethylformamide (0.15 L)
  • Example 5 (tetrahydro 2H-pyran-1-inoinoleoxy) obtained in Step 1 of 9-11- [2- (3,5-diarinoleoxy-2-ethynolephenyl) ethoxy] ethane (3.0 g, 7.6 mmol) in methanol (30 mL), and a 4 mol / L 1,4-dioxane solution of hydrogen chloride (20 mL) was added to the obtained solution, followed by stirring for 30 minutes. The reaction solution was neutralized with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, added with water, and extracted twice with ethyl acetate.
  • Example 5 2- [2- (3,5-diaryloxy1.2-ethynolef ethoxy) ethoxy] ethano mono (0.75 g, 0.25 mmol) obtained in Step 2 of Step 9 was treated with trifluorophenol (2.0 mL). Under ice-cooling, 4-methoxybenzoic acid (0.12 g, 0.76 mmol) and trifluoroacetic anhydride (0.50 mL, 3.5 mmol) were sequentially added to the obtained solution, and the mixture was stirred for 5 hours while warming to room temperature.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and under ice-cooling, acetonitrile (2.0 mL) and a 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (2.0 mL) were added to the obtained residue, followed by stirring at room temperature for an hour. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and then concentrated under reduced pressure.
  • Step 2 of Example 10 2-ethyl-1,3,5-didroxy-1 6- (4-methoxybenzoyl) phenylacetic acid (0.19 g, obtained in Step 1 of Example 10) 0.57 mmol) from 1- (3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarposimid hydrochloride (0.25 g, 1.3 mmol), 4- (hydroxymethyl) piperidine (0.26 g, 2.3 mmol) and N Compound 6 1. (76 mg, 31%) was obtained using N, dimethylformamide (2.0 mL).
  • Step 4 of Example 5 4,61-diaryloxy-3-ethyl-2- [2- (2-hydroxy-2-ethoxy) ethyl] phen obtained in Step 1 of Example 6'1 From phenyl-ketone (89 mg, 0.22 mmol) to ammonium formate (70 mg, 1.1 mmol) and bis (triphenylphosphine) ino. Compound 62 (49 mg, 68%) was obtained as a colorless solid using radium (II) dichloride (5.0 mg, 0.0071 mmol) and 1,4-dioxane (3.0 mL).
  • Step 3 of Example 59 2- [2-1 (3,5-diarinoleoxy-2-ethynolepheninole) ethoxy] ethanol obtained in Step 2 of Example 59 (0.21 g) , 0.68 mmol) from 3-hydroxy-4-methoxybenzoic acid (0.23 g, 1.4 mmol), trifluoroacetic anhydride (1 mL, 7.1 mmol) and trifluoroacetic acid (4.0 mL), and 2 mol / L water 4,6-Diaryloxy-3-ethyl 2-[[2- (2-hydroxyxetoxy) ethyl] pheninole-3-hydroxyl using aqueous sodium oxide solution (2.0 mL) and acetate nitrile (2.0 mL) There was obtained 4-methoxyethoxy nitriketone (0.120 g, 38%).
  • Step 2 of Example 10 2-thio-3,5-dihydroxy-1 6- (4-methoxybenzoyl) fuylacetate (90 mg, 0.27 mmol) obtained in Step 1 of Example 10 From 1- (3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylenorenorepositide (97 mg, 0.62 mmol), “Tetrahydron Lett.” J, 1998, No. 39, 1_ (3-Clo-phenyl) pirazin-12-one 'hydrochloride (0.27 g, 1.1 mmol) and N, N-dimethylformamide obtained according to the method described in .7459-7462 Using Compound (1.0 mL), Compound 64 (56 mg, 39%) was obtained.
  • Step 4 ′ of Example 59 4,6-diarinoleoxy-13-ethyl-2- [21- (2-hydroxy-2-ethoxy) ethynole] obtained in Step 1 of Example 64 (Difluoromethoxy) phenyl ketone (78 mg, 0.16 mmol) from ammonium formate (50 mg, 0.79 mmol), bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride ( Compound 65 (28 mg, 43%) was obtained using 3.0 mg, 0.0043 mmol) and 1,4-dioxane (2.0 mL).
  • Example 6 5 2— [2-Echinaci 6- (4-fluorobenzoyl) 1-3,5—dihydroxyphenyl] —N— (2-hydroxyxethyl) -N— (2-meth Synthesis of Toxityl) Acetamide (Compound 66)
  • 2-ethyl-6_ (4-benzophenol) obtained in Step 3 of Example 49
  • 5-Dihydroxypheninoacetic acid (0.11 g, 0.34 mmol) is converted to 1- (3-dimethinoleaminopropyl) -13-ethylcarposimide.
  • Hydrochloride (0.15 g, 0.78 mmol), obtained in Reference Example 1.
  • Step 2 of Example 10 2-ethyl-1,3,5-dihydroxy-1 6- (4-methoxybenzoinole) pheninoleacetic acid obtained in Step 1 of Example 10 (0.10 g, 0.31 mmol) from 1 _ (3-dimethylaminopropyl) 13-ethylcanolepo- imide (0.11 g, 0.71 mmol), 1-pheninolebiperazine-12-one-hydrochloride ( Compound 68 (87 mg, 57%) was obtained using 0.27 g (1.2 mmol) and N, N-dimethylformamide (1.0 mL).
  • Example 6 8 2— [2-Ethyl-1,3,5-dihydroxy-1 6— (4-methoxybenzoinole) feninole] 1— (furan 1—inolemethinole) 1— (2—hydroxixeti) ⁇ ; ⁇ ) Synthesis of acetamide (compound 69)
  • Step 2 of Example 10 2-ethyl-1,3,5-dihydroxy 6- (4-methoxybenzoinole) pheninoleacetic acid (obtained in Step 1 of Example 10) 0.21 g, 0.63 mmol) from 1- (3-dimethylaminopropyl) 1-3-ethylcarposimid.hydrochloride (0.28 g, 1.5 mmol), 2- (furfurylamino) ethanol (0.19 g, 1.3 mmol), Compound 69 (90 mg, 31%) was obtained using triethynoleamine (0.36 mL, 2.6 mmol) and N, N-dimethylformamide (4.0 mL).
  • Example 3 1,5-bis (methoxymethoxy) 1-3 1 ⁇ 2-[(2,2-dimethyl-1 1,3-dioxolan-14-yl) methoxy obtained in Step 3 of Step 3 2-ethyl 4-ethylbenzene (1.1 g, 2.3 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL), cooled to 178 ° C, and added to the resulting solution at 1.6 mol / L n-ethyl. Hexane solution of butyl lithium (4.5 mL, 7.2 mmol) was added dropwise and stirred for 30 minutes.
  • Step 2 (Step 2) '' According to Step 4 of Example 59, 4,61-diaryloxy 3-ethyl 2- [2- [2-hydroxy-2-ethoxy) ethyl obtained in Step 1 of Example 70.
  • Step 1 [2- (3,5-Diarinoleoxy-l_2_ethynolepheninole) ethoxy] obtained in Step 2 of Example 59 according to Step 3 of Example 59
  • a batch (0.11 g, 0.37 mmol), trifluoroacetic acid (4.0 mL), 3-furancarboxylic acid (90 mg, 0.80 mmol) and trifluoroacetic anhydride (1.0 mL, 0.71 mmol), and acetonitrile (2.0 mL)
  • 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution 2.0 mL
  • Step 4 of Example 5 from 3-methylthiophene acetate (3.9 g, 13 mmol) obtained in Step 3 of Example 5, Using phencarboxylic acid (1.8 g, 1.4 mmol), trifluoroacetic anhydride (6.0 mL) and trifluoroacetic acid (20 mL), 3,5-diarinoleoxy_2-ethyl-6- (3_ Nilcarponyl) methyl pheninoleacetate (3.8 g, 70%) was obtained.
  • Step 1 of Example 7 3,5-diaryloxy-1-ethyl-6- (3- ceenylcarponyl) phenylacetate obtained in Step 1 of Example 7 3, methyl (3.2 g, 8.0 mmol) ) From ammonium formate (2.0 g, 32 mmol), bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (56 mg, 0.080 mmol) and 1,4-dioxane (30 mL). Thus, methyl 3,5-dihydroxy 6- (3-phenylcarbonyl) phenylacetate (1.81 g, 71%) was obtained.
  • Step 3 2-ethyl-3,5-dihydroxy-1 6- (3-chlorocarbonyl) phenyl obtained in Step 2 of Example 73 according to Step 1 of Example 10 From methyl acetate (0.56 g, 1.7 mmol), using 2-mol / L sodium hydroxide aqueous solution (4.0 mL) and acetonitrile (4.0 mL), 2-ethyl-1,3,5-dihydroxy-1-6- (3-Chenolinol-propionyl) phenylacetic acid (0.49 g, 92%) was obtained.
  • Step 1 of Example 10 from compound 5 (2.6 g, 8.4 mmol) obtained in Example 5, a 2 mol / L aqueous solution of sodium hydroxide (20 mL) and acetonitrile (20 mL) to give 2-benzoyl-6-ethyl-3,5-dihydroxyphenylacetic acid (2.4 g, 96%).
  • Step 2 2-Benzoyl 6-ethyl-3,5-dihydroxypheninoleacetic acid (0.11 g, 0.36 mmol) obtained in Step 1 of Example 4 was added to N, N-dimethinolehonoremamide (1.0%). mL), and the resulting solution was added to a solution obtained according to the method described in “Tetrahydron Lett. J, 1998, No. 39, p. 7459-7462.
  • Step 2 of Example 74 from 2-benzoyl-1-ethyl-1,5,5-dihydroxyphenylacetic acid (0.11 g, 0.36 mmol) obtained in Step 1 of Example 74, Using 3-dimethylaminopropyl) _3-ethylethylcarbodiimide hydrochloride (0.16 g, 0.83 mmol), diethanolamine (0.15 g, 1.4 mmol) and N, N-dimethylformamide (1.0 mL) Thus, compound 76 (37 mg, 26%) was obtained. At this time, crystallization was performed using ethyl acetate.
  • Step 2 of Example 74 from 2-benzoinole 6-ethyl-3,5-dihydroxypheninoleacetic acid (0.12 g, 0.39 mmol) obtained in Step 1 of Example 74, 1- (3-Dimethylaminopropyl) 1-ethylethylcarbodimid hydrochloride (0.17 g, 0.89 mmol), 2- (2-methoxyethylamino) ethanol obtained in Reference 1 (0.18 g, 1.5 mmol) and N N-dimethylformamide (1.0 mL) was used to obtain 77 mg (92 mg, 59%). At this time, crystallization was performed using ethyl acetate.
  • Step 2 of Example 74 from 2-benzoyl 6-ethyl-3,5-dihydroxyphenylacetic acid (0.11, 0.37 mmol) obtained in Step 1 of Example 74, 1- (3- Dimethylaminopropyl) 1-Ethylcarposimid 'hydrochloride (0.16 g, 0.84 mol), 4-piperidineethanol (0.17 g, 1.5 mmol), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (0.14 g, Compound 78 (88 mg, 60%) was obtained using 0.91 mmol) and N, N-dimethylformamide (1.0 mL). At this time, crystallization was performed using ethyl acetate. Melting point 239_242 ° C
  • Example 7 8 2— [2-Ethynole 1, 5 dihydroxy 6— (3—hydroxybenzoinole) feninole] —N— (2—hydroxyxechinole) 1 N— (2—methoxchetyl) acetamide Synthesis of (Compound 79)
  • Step 4 of Example 5 4-methylbenzoic acid (1.7 g) was obtained from methyl 3,5-diaryloxy-2-ethylphenylacetate (1.5 g, 5.2 mmol) obtained in Step 3 of Example 5. , 10 mmol), trifluoroacetic anhydride (2.0 mL, 14 mmol) and trifluoroacetic acid (8 mL), and then 7 mol / L ammonia solution in methanol (10 mL). One 6- (3-hydroxybenzoyl) methyl phenylacetate (1.5 g, 70%) was obtained. .
  • Step 1 of Example 10 3,5-diarinoleoxy-1-2-ethynole 6- (3-hydroxybenzoinole) obtained in Step 1 of Example 7-8 methyl pheninole acetate ( 1.5 g, 3.7 nrniol), using a 2 mol / L aqueous solution of sodium hydroxide (10 mL) and acetonitrile (20 mL) to give 3,5-diallyloxy-1-2-ethyl-6- (3-hydroxybenzoyl) ) Furacetic acid (1.2 g, 83%) was obtained.
  • Step 1 of Example 7 2- [2-ethylino-3-, 5_.dialinoleoxy-1-6- (3-hydroxybenzoinole) phen obtained in Step 3 of Example 7-8 1N— (2-Hydroxyshetinole) 1N— (2-Metoxyshetinole) acetamide (130 mg, 0.26 mmol), ammonium formate (90 mg, 1.4 mmol), bis (triphenyl) Phosphine) Compound 79 (25 mg, 23%) was obtained using palladium (II) dichloride (5.0 mg, 0.0071 mmol) and 1,4-dioxane (5.0 mL).
  • Example 7 9 2— [2-Ethyl-3,5—dihydroxy-1-6- (4-hydroxybenzoyl) phenyl] —N, N—bis (2-hydroxyxethyl) acetamide (Compound 8.0 Combination 1 )
  • Step 4 of Example 5 4-hydroxybenzoic acid (1.7 g) was obtained from methyl 3,5-diallyloxy-2-ethylphenylacetate (1.5 g, 5.2 mmol) obtained in Step 3 of Example 5. , 10 mmol), trifluoroacetic anhydride (2.0 mL, 14 mmol) and trifluoroacetic acid (10 mL), and 7 mol / L ammonia meta Using a methanol solution (10 mL), methyl 3,5-diallyloxy-2-ethynole 6- (4-hydroxybenzoyl) phenylacetate (1.3 g, 65%) was obtained.
  • Step 1 of Example 7 3,5-di-linoleoxy-1--2-ethynole-6- (4-hydroxybenzoinole) pheninoleate obtained in Step 1 of Example 7-9 From methyl (1.3 g, 3.2 mmol), ammonium formate (1.0 g, 15 mmol), bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (0.12 g, 0.17 mmol) and 1,4-dioxane (20 mL) 2) -methyl-3,5-dihydroxymethyl 6- (4-hydroxybenzoinole) phenylacetate (1.1 g, 94%) was obtained.
  • Step 1 of Example 10 2-ethyl 1,3,5-dihydroxy-1 6- (4-hydroxybenzoyl) pheninole vinegar obtained in Step 2 of Example 79 and Example 9 Methyl acrylate (1.1 g, 3.3 mmol) was treated with 2-mol / L aqueous sodium hydroxide solution (10 mL) and tetrahydrofuran (20 mL) to prepare 2-ethyl-3,5-dihydroxy_ 6- ( 4-Hydroxybenzoyl) phenylacetic acid (0.93 g, 89%) was obtained.
  • Example 80 2— [2-ethyl-3,5-dihydroxy 6— (4-hydroxybenzoyl) phenyl] —N— (2-hydroxyxetyl) 1 N— (2 1 methoxethyl) acetamide (compound 81 Synthesis of 1) According to Step 2 of Example 10, 2-ethyl 3,5-dihydroxy-6_ (4-hydroxybenzoy) obtained in Step 3 of Example 79 Nore) From feninole acetic acid (130 mg, 0.41 mmol), 1-hydroxybenzotriazonole dihydrate (120 mg, 0.78 mmol), 1- (3-dimethylaminopropyl) _ 3— Ethyl carbodimid hydrochloride (150 mg, 0.79 mmol), 2- (2-methoxyhexylamino) obtained in Reference Example 1. Ethanol (250 mg, 2.1 mmol) and N, N-dimethylformamid Compound 81 (30 m'g, 10%) was obtained by using a solvent
  • Example 8 1 4- ⁇ 2- [2-ethyl-6- (4-fluorobenzoyl) -3,5-dihydroxypheninole] acetinole ⁇ 1 1 1-pheninolepiperazine 1 2 1-one (compound 8 2) Synthesis
  • Example 7 According to Step 2 of Example 4, 2-ethylphenol 6- (4-phenolic benzoinole) obtained in Step 3 of Example 49, 1,3,5-dihydroxypheninoleacetic acid (0.11%) g, 0.33 mmol) from 1- (3-dimethylaminopropyl) -1-ethylcarbodiimide (0.12g, 0.76 mol), 1-phenylbiperazin-1-one 'hydrochloride (0.28 g, 1.3 mmol) and N, N-dimethylformamide (1.0 mL) to give compound 82 (110 mg, 72%). At this time, crystallization was performed using ethyl acetate.
  • Example 8 2 2-[2-Echinole-1,3,5-dihydroxy-1-6-1 (3-hydroxy4-methoxybenzoinole) fu-nore]- ⁇ , ⁇ -bis (2-hydroxy) Synthesis of Shetyl) acetamide (Compound 83) ''
  • Step 10 of Example 10 3,5—diaryloxy-2-ethynole-6— (3-hydroxy-4-methoxybenzoyl) obtained in Step 1 of Example 82 2, methyl phenylacetate ′ ( 230 mg, 0.52 mmol) from 3,5-Diary / reoxy-2-ethynole 6- (3-hydroxy) using 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (10 mL) and tetrahydrofuran (10 mL). 4-Methoxybenzoyl) phenylacetic acid (430 mg, 80%) was obtained.
  • Step 2 of Example 10 3,5.—Diarinoleoxy-1-ethynole 6- (3-hydroxy-4-methoxybenzoyl) phenylacetic acid obtained in Step 2 of Example 82 200 mg, 0.47 nrniol) from 1-hydroxybenzotriazole 'hydrate (150 pig, 0.98 mmol), 1- (3-dimethylaminopropyl) 1-3-ethylcarbodiimide Using salt (180 mg, 0.94 mmol), jetanolamine (150 mg, 1.4 mmol) and N, N-dimethylhonolemamide (4 mL), 2- [2-ethyl-3,5-aryloxy-6- (3-Hydroxyl 4-methoxybenzoinole) feninole] 1 N, N-bis (2-hydroxyethyl) acetamide (85 mg, 35%) was obtained. '
  • Example 8 3 2— [2-Ethyl-3,5-dihydroxy 6— (3-Hydroxy 4-Methoxybenzoinole) feninole] 1 ⁇ — (2—Hydroxyshetinole)- ⁇ -( Synthesis of 2-Methoxyxetil) acetamide (Compound 84)
  • Step 2 According to Step 1 of Example 7, 2- [3,5 diaroleoxy-1-2-ethynole 6- (3-hydroxy) obtained in Step 1 of Example 83 4-Medroxybenzinole) feninole]-N-(2-Hydroxyshechinole) 1 N-(2-Methoxy cetyl) acetamide (110 mg, 0.21 mmol) from ammonium formate (67 mg, 1.1 mg) mrnol), bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (10 mg, 0.14 mmol) and 1,4-dioxane (3 mL) to give compound 84 (34. mg, 36%). Obtained. '
  • Step 4 of Example 5 from methyl 3,5-diaryloxy-2-ethylphenylacetate (1.0 g, 3.5 mmol) obtained in Step 3 of Example 5, 3-fluoro-4-methoxybenzoate was obtained.
  • Step 3 According to Step 1 of Example 10, 2-ethyl 6- (3-fluoro-1-4-methoxybenzene) obtained in Step 2 of Example 84 4, From methyl 5-dihydroxycyclophenylacetate (1.2 g, 3.5 mmol), 2-ethyl-6- (3—) was prepared using a 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (10 mL) and tetrahydrofuran (10 mL). 1,3-, 5-Dihydroxyphenylacetic acid was obtained. ,
  • Example 8 5 2 _ [2-Ethyl-6- (3-fluoro-4-methoxybenzoinole)] 1,3,5-dihydroxyphene-Nore] —N— (2-Hydroxyshetinole) 1 N— (2-Methoxyxetil) ) Synthesis of acetamide (compound 86) According to Step 2 of Example 10, 2-ethyl 6- (3-funoleo-14-methoxybenzo) obtained in Step 3 of Example 84 (Inole) From 1,5-dihydroxyphenylacetic acid (260 mg, 0.43 mmol), 1-hydroxybenzotriazo monodihydrate (130 mg, 0.85 mmol), Minopropyl) 1-ethylethylcarbodimid hydrochloride (160 g, 0.84 mmol), 2- (2-methoxethylamino) ethanol (260 mg, 2.2 mmol) obtained in Reference Example 1 and Compound 86 (53 mg, 27%) was obtained using N, N-
  • Step 4 of Example 5 methyl 3-, 5-diallyloxy1-2_ethylphenylacetate (0.97 g, 3.3 mmol) obtained in Step 3 of Example 5 was used to obtain 4- (trifluoromethyl) benzoic acid. 3,5-Diarinoleoxy-2-ethynole-6- [4- (1-tri) with acid (1.0 5.0 mmol), trifluoroacetic anhydride (0.7 mL, 5.0 mmol) and trifluoroacetic acid (10 mL). Methyl phenylacetate) (1.4 g, 87%) was obtained.
  • Step 2 According to Step 1 of Example 7, 3,5-diarinoleoxy-1-ethyl-6- [4- (4- (trihnoreomethoxy) benzoyl) obtained in Step 1 of Example 86.
  • methyl phenylacetate 1. g, 2.9 mmol
  • ammonium formate (0.91 g, 14 mmol)
  • bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (0.10 g, 0.14 mmol)
  • 1,4-dioxane (20 mL) was used to obtain methyl 2-ethyl-3,5-dihydroxy-6- [41- (triphleolomethoxy) benzoinole] phenylacetate (1.1 g, 95%).
  • Step 1 of Example 10 2-ethyl-1,3-dihydroxy-6- [4-1- (triphnoleolomethoxy) benzoyl] phenylacetate obtained in Step 2 of Example 86 and 6 according to Step 1 of Example 10 1.2 g, 3.1 mmol) from a 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (20 mL) and tetrahydrofuran (15 mL) using 2-ethyl-3,5-dihydroxy-16- [4-1- Methoxy) benzoinole]. Phenylacetic acid (0.88 g, 75%) was obtained. ,
  • Example 8 7 2— ⁇ 2-Echinarch 3,5—dihydroxy 6— [4— (tri-phenolic methoxy) benzoinole] feninole ⁇ 1—N— (2-hydroxyl) 1 N— (2 —Synthesis of —methoxyl) acetamide (Compound 88)
  • 2-ethyl 3,5-dihydroxy-1-6- obtained in Step 3 of Example 86
  • [41- (trifluorophenolic) benzoyl] phenylacetic acid 140 mg, 35 mmol
  • 1-hydroxybenzotriazole.hydrate 80 mg, 0.52 mmol
  • 1- (3-dimethylaminopropyl) 1) 3-ethylcarposimide hydrochloride 100 mg, 0.52 mmol
  • Compound 88 (61 mg, 35%) was obtained using N-dimethylformamide (5 mL).
  • Example 8 8 2-[2-ethyl-3,5-dihydroxy-6- (3-hydroxy. 4-methoxybenzoinole) feninole]- ⁇ , ⁇ -bis (2-methoxyethyl) Synthesis of acetamide (compound 89)
  • the organic layer was washed sequentially with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 2 2-ethyl 3,5-dihydroxy 6- (3-hydroxy 4-methoxybenzoy) obtained in Step 1 of Example 88 2) 3-Methyl-3,5-dihydroxylate from methyl phenylacetate (2.1 g, 5.8 mmol) using 2 mol / L sodium hydroxide aqueous solution (25 mL) and tetrahydrofuran (25 mL). 6- (3-Hydroxy-4-methoxybenzoinole) phenylacetic acid was obtained.
  • Example 8 9 2— ⁇ 2-[[4- (difluoromethoxy) benzoyl] —6-ethynolae 3,5-dihydroxypheninole] N, N—bis (2-hydroxyethyl) acetamide (Compound 9) 0)
  • step 4 of Example 5 from methyl 3,5-diaryloxy-1-ethylethylacetate (0.54 g, 1.9 mmol) obtained in Step 3 of Example 5, 4_ (difluoromethoxy) benzoic acid 3,5-Diallyloxy-2- [4- (4-methoxydiphenyl) benzoinole] using acid (0.71 g, 3.8 mmol), trifluoroacetic anhydride (0.55 mL, 3.9 mmol) and trifluoroacetic acid (10 mL) 6-Methyl phenylacetate (0.69 g, 8'3%) was obtained.
  • Example 1 According to Step 1 of O, 2- [4- (difluoromethoxy) benzoyl] -16-ethynolene 3,5-dihydroxyphenyl acetate obtained in Step 2 of Example 89 (0.61) g, 1.6 mmol), using 2-mol / L sodium hydroxide, thorium aqueous solution (8 mL) and tetrahydrofuran (8 mL) to give 2- [4- (difluoromethoxy) benzoinole] -1-6-ethyl-3, 5-Dihydroxyphenylacetic acid (0.38 g, 65%) was obtained. '
  • Step 2 of Example 10 2- [4- (difluoromethoxy) benzoyl] -6-ethynoley 3,5-dihydroxyphenylacetic acid obtained in Step 3 of Example 89 (120 mg, 0.33 mmol) from 1-hydroxybenzotriazo monodihydrate (80 mg, 0.52 mmol), 1- (3-dimethylaminopropyl) -13-ethylcarposimid hydrochloride (100 Compound 90 (50 mg, 34%) was obtained by using jetanolamine (200 mg, 1.9 mmol) and N, N-dimethylhonolemamide (4 mL).
  • Example 9 1 2— [2-Ethyl-3,5-dihydroxy′-1 6- (3-hydroxylene 4-methynolebenzoinole) feninole] 1-N, N-bis. (2-hydroxyethyl) Synthesis of acetamide (compound 92)

Description

Hsp90 フアミ リー蛋白質阻害剤
技術分野
本発明は、ベンゾィル化合物もしくはそのプロ ドラッグまたはそれらの薬 理学的に許容される塩を有効成分と して含有するヒートショ ックプロティ ン 90 (Hsp90) ファ ミ リー蛋白質阻害剤に関する。 背景技術
ベンゾィル化合物のうち、ベンゾフエノンを構造中に含む化合物としては、 例えば抗腫瘍活性を有する化合物明 A (国際公開第 01/81288号） 、 HMP-M4 と称される化合物 B [ 「ジャーナル · ォブ · アンチバイオテイクス ( J. Antibiotics) J ' 2002年， 第 55卷， p .61-70] 、 化合物 C [ 「ジャーナル ' ォブ■ アメ リカン 'ケミカル ' ソサエティ (J. Am. C em. Soc.) 」 ' 1971 書
年， 第 93卷， p.6708-6709] 、 好酸球機能阻害活性を有する化合物 D [特開 平 8-92082号公報； 「バイオオーガニック ·アンド ·メディシナル ' ケミス ト リー . レターズ （Bioorg. & Med. Chem. Lett.) 」 ， 1999年，， 第 9卷， p.1945- 1948]、化合物 E [「テトラへドロン'レターズ（Tetrahedron Lett.)」， 2002年， 第 43卷， p .291-293] 、 化合物 F [ 「ジャーナル ·ォブ ·ザ ·ケ ミカノレ ' ソサエティ， パーキン · トランスァクションズ 1 (J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1) J ， 1989年， p. 41-448] などが知られている。 また、 ベンゾフ ノンを構造中に含む化合物およびそれらの合成法が知られてい る [例えば特開 2001-39968号公報；米国特許第 6125007号明細書； 「ジャ ーナノレ■ォプ 'ザ 'ケミカ ■ ソサエティ， パーキン■ トランスァクション ズ 1 (J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1) 」 ， 1977年, p.2502-2512 ； 「ジャ ーナノレ■ォプ ·ザ ·ケミカノレ ' ソサエティ， パーキン · トランスアクショ ン ズ 1 (J. Chem. So ' Perkin Trans. 1) 」 ， 1974年， p.1417- 1421 ； 「ジャ ーナノレ ·ォブ ·ザ · ケミ力ノレ · ソサエティ (C) (J. Chem. Soc. (Ο) 」 ， 1971年， p.3899-3902 ;「テ卜ラへドロン レタ一ズ (Tetrahedron Lett.) I， 1981年,' 第 22卷， p.267-270] 0
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000004_0001
また、 ヒートショ ックプロテイン 90 (Hsp90) ファミ リー蛋白質に結合 する化合物としては、 ゲルダナマイシン (Geldanamycin) 、 ハービマイシ ンなどのベンゾキノンアンサマイシン系抗生物質およびラディシコーノレ
(Radicicol)が知られている [「セル■ス トレス &シャぺロンズ（Cell Stress & Chaperones) 」 ， 1998年， 第 3卷， p.100- 108； 「ジャーナノレ ' ォプ · メディシナル ' ケミス トリー （J. Med. Chem.) 」 ， 1999 年， 第 42 巻， P.260-266Lこれらの化合物はいずれも Hsp90ファミリ一蛋白質に結合し、 Hsp90 フアミリー蛋白質の機能を阻害することにより抗腫瘍活性などの薬 理活性を示すと報告されている。 したがって、 Hsp90ファミ リ一蛋白質に結 合する化合物は、 Hs.p90ファミ リ一蛋白質または Hsp90フアミ リー蛋白質 が結合する蛋白質 （Hsp90 client protein) が関与する疾患の治療薬として 有用であると考えられる。
Hsp90ファミ リ一蛋白質としては、 Hsp90ct蛋白質、 Hsp90B蛋白質、 grp94. hsp75/TRAPl などが知られている [ 「ファーマコ口ジー&セラピューティ タス （Pharmacology & Therapeutics) 」 ， 1998年， 第 79卷， p.129- 168；.
「モレキュラー ·エンドクリノロジー （Molecular Endocrinology) J， 1999 年， 第 13卷， ρ· 1435- 1448など] 。
発明の開示
本発明の目的は、例えばベンゾィル化合物もしくはそのプロ ドラッグまた はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する Hsp90 ファ ミリ一蛋白質阻害剤などを提供することにある。
本発明は、 以下の（1)〜(31)に関する。 .
(1) 一般式 (I)
Figure imgf000004_0002
[式中、 nは 0〜10の整数を表し R1 は水素原子、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 カルボキシ、 ニ トロ、 ハロゲン、 置 換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキ シ、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換もしくは非置換の低級アル コキシ力ルポ-ル、 置換もしくは非置換の低級アル ノィルォキシ、 置換も しくは非置換の複素環アルキル、.置換もしくは非置換のァリール、 置換もし く は非置換のァリールスルホニル、 置換も しく は非置換の複素環基、
CONR7R8 (式中、 R7および R8は同一または異なって、 水素原子、 置換もし くは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換も しくは非置換の低級アルカノィル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換も しくは非置換の複素環基、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは 非置換の複素環アルキルまたは置換もしくは非置換のァロイルを表すか、 ま たは R7と R8が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素 環基を形成する） または NR9Rio (式中、 R9および Rioはそれぞれ前記 および R8と同義である） を表し、
R2 は置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アル ケニル、 置換もしくは非置換の'低級アルキニル、 置換もしくは非置換のシク 口アルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複 素環基を表し、
R3および R5は同一または異なって、 水素原子、 置換もしくは非置換の低級 アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低 級アル力ノィル、 置換もしくは非置換のシク口アルキル、 置換もしくは非置 換のァラルキルまたは置換もしくは非置換のァロイルを表し、
R4および は同一または異なって、 水素原子、 ヒ ドロキシ、 ハロゲン、 シ ァノ、 ニトロ、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の 低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置 換の低級アルコキシ、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 ァミノ、 低級 アルキルァミノ、 ジ低級アルキルァミノ、 カルボキシ、 置換もしくは非置換 の低級アルコキシカルボニル、 置換もしくは非置換の低級アルカノィル、 置 換もしくは非置換のァリールォキシ、 置換もしくは非置換のァリール、 置換 もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換も しくは非置換の複素環アルキルを表す]
で表されるベンゾィル化合物もしく はそのプロ ドラッグまたはそれらの薬 理学的に許容される塩を有効成分と して含有するヒートショ ックプロティ ン 90 (Hsp90) ファミ リー蛋白質阻害剤。
(2) —般式 (I)
Figure imgf000006_0001
(式中、 n、 Rl、 R2、 R3、 R s および: R6はそれぞれ前記と同義である） で表されるベンゾィル化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成 分として含有する Hsp90 ファミ リ一蛋白質阻害剤。
(3) R1 が水素原子、 ヒ 'ドロキシ、 シァノ、 カルボキシ、 'ニ トロ、 ハロゲ ン、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルキ -ル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 置換もしくは非置換のシク口 アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、 置換もしくは 非置換の低級アルカノィルォキシ、 置換もしくは非置換の複素環アルキル、 置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のァリ一ルスルホニル
CONR7R8 (式中、: R7および; 8はそれぞれ前記と同義である）または NR9Rio (式中、 R9および Rioはそれぞれ前記と同義である） である上記（1)または (2)記載の Hsp90 ファ ミ リー蛋白質阻害剤。 '
(4) Riが置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低 級アルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 置換もしくは非置換 のシクロアルキル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ力ルポニル、 置換 もしく は非置換の複素環アルキル、 置換も しく は非置換のァリール、 CONR7R8 (式中、 R7および R8はそれぞれ前記と同義である）または NR9:RIO
(式中、 R9および！ I10はそれぞれ前記と同義である） である上記（1)または (2)記載の Hsp90フアミリー蛋白質阻害剤。
(5) 力 S CONR7I 8 (式中、 R7および R8はそれぞれ前記と同義である） である上記（1)または (2)記載の Hsp90 ファミリ一蛋白質阻害剤。
(6) R2が置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳 香族複素環基である上記 (1)〜(5)のいずれかに記載の Hsp90ファミリ一蛋白 質.阻害剤。
(7) R4が水素原子、 ヒ ドロキシまたはハロゲンである上記（1)〜（6)のいず れかに記載の Hsp90 ファミ リ一蛋白質阻害剤。
(8) R3および: R5が同一または異なって、 水素原子、 置換もしくは非置换 の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置 換の低級アル力ノィルまたは置換もしくは非置換のァロイルである上記（1) 〜（7)のいずれかに記載の Hsp90ファミリ一蛋白質阻害剤。 (9) H3、 R4および； R5が水素原子である上記（1)〜（6)のいずれかに記載の Hsp90ファミ リー蛋白質阻害剤。
(10) R6が水素原子、 低級アルキル、 ハロゲンまたはァリールである上記 (1)〜（9)のいずれかに記載の Hsp90ファミ リ一蛋白質阻害剤。
(11) 一般式 (IA)
Figure imgf000007_0001
[式中'、 nAは 1〜5の整数を表し、
R1Aは置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アル コキシ、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換もしくは非置換の低級 アルコキシカルボニル、 置換もしくは非置換の複素環アルキル、 置換もしく は非置換のァリール、 CONR7R8 (式中、 R7および R8はそれぞれ前記と同義 である） または NR9R10 (式中、 R9および はそれぞれ前記と同義である） を表し、
R2Aは置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非.置換の芳香族複 素環基を表し、.
RSAおよび は同一または異なって、 水素原子、 置換もしくは非置換の低 級アルキル、 置換もレくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の 低級アルカノィル、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換もしくは非 置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換のァロイルを表し、
R4Aは水素原子、 ヒ ドロキシまたはハロゲンを表し、
R6Aは水素原子、 ハロゲン、 シァノ、 ニトロ、 置換もしくは非置換の低級ァ ルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級 アルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 置換もしくは非置換の シクロアルキル、 ァミノ、 低級アルキルァミノ、 ジ低級アルキルァミノ、 力 ルポキシ、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、 置換もしくは 非置換の低級アルカノィル、 置換もしくは非置換のァリールォキシ、 置換も しくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基、 置換もしくは非 置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アルキルを表すが、 ただし、 (i) K3Aおよび R5Aがメチルであり、 R4Aおよび H6Aが水素原子であり、 力
- (CH2)nAR1Aが
(a) メ トキシカルボニルメチルであるとき、
R2Aは 2 , 4 , 6— トリメ トキシー 5 _メ トキシカルボ二ルー 3—二ト 口フエ二ノレ、 3—シァノー 2， 4 ， 6— トリメ トキシフエ二ノレ、 5—シ ァノー 2 —エ トキシ一 4 , 6—ジメ トキシー 3 —二 トロフエニル、
2 ， 6—ジメ トキシフエ二ノレ、 2—クロロ ー 6—メ トキシフエ二ノレおよ び 2—クロロー 4 ， 6—ジメ トキシ一 5—メ トキシカルボ二ルー 3—二 トロフエエルから選ばれる基ではなく、
(b) ェトキシカルボニルメチルであるとき、
R2Aは 2 , 4 ， 6— トリメ トキシ一 3—メ トキシカルボニルフエ二ノレで はなく、
(c) N , N—ジメチ /レアミノメチルであるとき、
R2Aはフエニルではなく、 ,
(ii) R3A、 R4A、 R5Aおよぴ R6Aが水素原子であり、 かつ
— (CH2)nAIl1Aが、
(a) 2 - (ァセトキシメチノレ) へプチノレ、 3一ォキソペンチノレまたはペン チルであ.るとき、
R2Aは 6—ヒ ドロキシ一 4—メ トキシ一 3—メ トキシカノレポニノレー 2 一ペンチノレフエ二ノレではなく、 '
(b) 3一ォキソペンチルであるとき、
R2Aは 3一べンジノレォキシカノレポニノレー 6—ヒ ドロキシ一 4ーメ トキ シー 2—ペンチノレフェ ノレおよび 3—力ノレボキシ一 6—ヒ ドロキシ一 4ーメ トキシー 2一ペンチルフエニルから選ばれる基ではなく、
(c) n—プロピルであるとき、
； R2Aは 2 , 4ージヒ ドロキシ一 6— [ ( 4ーヒ ドロキシー 2—ォキソピ ラン一 6—ィル） メチル] フエニルではなく、
(iii) R3Aおよび R4Aが水素原子であり、 R5Aがメチルであり、 R6Aがメ トキ シカルボニルであり、 かつ _ 3Η2)ηΑΐ 1Αがペンチルであるとき、
R2Aは、 6 - [ 2 - (ァセ トキシメチル) ヘプチル] - 2 , 4一ジヒ ド 口キシフエ二ノレ、 2 , 4—ジヒ'ドロキシー 6—ペンチノレフエ二ノレおよび 2， 4—ジヒ ドロキシー 6— ( 3—ォキソペンチル） フエエルから選ば れる基ではなく、
(iv) R3Aおよぴ R5Aがベンジルであり、 R4Aおよぴ R6Aが水素原子であり、 かつ _ (CH2)nARiAが 3—ォキソペンチルであるとき、
R2Aは 6—ベンジルォキシ一 4ーメ トキシー 3 —メ トキシカノレポ-ル - 2一ペンチノレフエェノレおよび 6—べンジノレオキシー 3—ペンジノレオ キシカルポ二ルー 4ーメ トキシー 2—ペンチルフェ二ノレから選ばれる 基ではなく、
(V) R3Aがべンジルであり、 R4Aが水素原子であり、 がメチルであり、
_ (CH2)nAIl1Aがペンチルであり、 かつ がメ トキシカルポニルまたは' ペンジノレオキシカノレポ二ノレであるとき、
R2Aは 2， 4一ビス (ベンジルォキシ) - 6 - ( 3—ォキソペンチノレ） フエ-ルではなく、
(vi) R3Aおよび H4Aが水素原子であり、 R5Aがメチルであり、 一（CH2)nARiA がペンチルであり、 かつ R6Aがカルポキシまたはべンジルォキシカルボ二 ルであるとき、
R2Aは 2 , 4—ジヒ ドロキシ一 6— ( 3—ォキソ ンチル） フエニルで はなく、 "
(vii) R3 R4Aおよび R6Aが水素原子であり、 R5Aが n—プロピルであり、 かつ—（CH2)nAR1Aが 5— ( 1， 1—ジメチルプロピル） 一 4— ( 2—ヒ'ド 口べンゾトリ アゾーノレ一 2—ィノレ） 一 2 —ヒ ドロキシフエニノレメチノレであ るとき、
R2Aはフエエルではない] で表されるベンゾィル化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(12) R2Aが置換もしくは非置換の芳香族複素環基、 1〜3の置換基で置換 されたァリールまたはァリールである上記（11)記載のベンゾィル化合物ま たはその薬理学的に許容される塩。
(13) R3Aおよび RSAが同一または異なって、 水素原子、 置換もしくは非 置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルカノィル、 置換もしく は非置換のァロイルまたは置換もしくは非置換の低級アルケニルである上 記（11)または（12)記載のベンゾィル化合物またはその薬理学的に許容される 塩。
(14) R3A、 H4Aおよび R5Aが水素原子である上記（11)または（12)記載のベ ンゾィル化合物またはそ.の薬理学的に許容される塩。 (15) RiAが CONR7R8 (式中、 R7および R8はそれぞれ前記と同義である） である上記（11)〜（； 14)のいずれかに記載のベンゾィル化合物またはその薬理 学的に許容される塩。
(16) R6Aが水素原子、 低級アルキル、 ハロゲンまたはァリールである上 記 (11)〜（15)のいずれかに記載のベンゾィル化合物またはその薬理学的に許 容される塩。
(17) 上記（11)〜（16)のいずれかに記載のベンゾィル化合物もしくはその プロ ドラッグまたはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含 有する医薬。
(18) 上記（11)〜（； 16)のいずれかに記載のベンゾィル化合物またはその薬 理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(19) 上記（11)〜（16)のいずれかに記載のベンゾィル化合物もしくはその プロ ドラッグまたはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含 有する Hsp90 ファ ミ リー蛋白質阻害剤。
(20) 上記（11)〜（： 16)のいずれかに記載のベンゾィル化合物またはその薬 理学的に許容される塩を有効成分として含有する Hsp90 ファ ミ リー蛋白質 阻害剤。 ' . ,
(21) 上記（11)〜（16)のいずれかに記載のベンゾィル化合物もしくはその プロ ドラッグまたはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含. 有する Hsp90ファミ リ一蛋白質または Hsp90ファ ミ リ一蛋白質が結合する 蛋白質 （Hsp90 client protein) が関与する疾患の治療剤。
(22) 上記（11)〜（16)のいずれかに記載のベンゾィル化合物またはその薬 理学的に許容される塩を有効成分として含有する Hsp90 ファミ リー蛋白質 または Hsp90フアミリー蛋白質が結合する蛋白質 （Hsp90 client protein) が関与する疾患の治療剤。
(23) 上記（11)〜（16)のいずれかに記載のベンゾィル化'合物もしくはその プロ ドラッグまたはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含 有する抗腫瘍剤。
(24) 上記（11)〜（16)のいずれかに記載のベンゾィル化合物またはその薬 理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
(25) 一般式 (I)
Figure imgf000011_0001
(式中、 n、 Rl、 R2、 R3、 R4、 ； R5および R6はそれぞれ前記と同義である） で表されるベンゾィル化合物もしくはそのプロ ドラッグまたはそれらの薬 理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするヒートショッ クプロテイン 90 (Hsp90) ファ ミ リー蛋白質を阻害する方法。
(26) " 上記（11)〜（； 16)のいずれかに記載のベンゾィル化合物もしくはその プロ ドラッグまたはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量を投与する ことを特徴とする Hsp90ファ ミ リ一蛋白質または Hsp90ファ ミ リ一蛋白質 が結合する蛋白質 （Hsp90 client protein) が関与する疾患の治療方法。
(27) 上記（11)~ (16)のいずれかに記載のベンゾィル化合物もしくはその プロ ドラッグまたはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量を投与する ことを特徴とする悪性腫瘍の治療方法。 ，
(28) ヒートショックプロテイン 90 (Hsp90) ファ ミ リー蛋白質阻害剤の 製造のための一般式 (I) ' .
Figure imgf000011_0002
(式中、 n、 R R2、 R R R5および R6はそれぞれ前記と同義である） で表されるベンゾ.ィル化合物もしくはそのプロ ドラッグまたはそれらの薬 理学的に許容される塩の使用。
(29) Hsp90 フアミリー蛋白質阻害剤の製造のための上記（11)〜（16)のい ずれかに記載のベンゾィル化合物もしくはそのプロ ドラッグまたはそれら の薬理学的に許容される塩の使用。
(30) Hsp90 ファミ リー蛋白質または Hsp90 ファ ミ リ一蛋白質が結合す る蛋白質 （Hsp90 client protein) が関与する疾患の治療剤の製造のための 上記（11)〜（16)のいずれかに記載のベンゾィル化合物もしくはそのプロ ドラ ッグまたはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。 (31) 抗腫瘍剤の製造のための上記（11)〜（16)のいずれかに記載のベンゾ ィル化合物もしくはそのプロ ドラッグまたはそれらの薬理学的に許容され る塩の使用。
一般式 (I)または (IA)の各基の定義において、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アルコキシカルボ-ル、 低級アルキ ルァミノおよびジ低級アルキルァミノの低級アルキル部分と しては、例えば 直鎖または分枝状の炭素数 1〜8のアルキルがあげられ、具体的にはメチル、 ェチル、 プロ ピル、 イ ソプロ ピル、 プチル、 sec—プチノレ、 tert—プチル、 ペンチノレ、 イソペンチノレ、 ネオペンチノレ、 へキシノレ、 へプチノレ、 ォクチノレな どがあげられる。ジ低級アルキルァミノにおける 2個の低級アルキル部分は 同一でも異なっていてもよい。 低級アルケニルとしては、 例えば直鎖または分枝状の炭素数 2〜8のアル ケニルがあげられ、 具体的にはビニル、 ァリル、 1 一プロぺニル、 メタタリ ノレ、 クロチノレ、 1一ブテニノレ、 3—ブテニノレ、 2 —ペンテ二ノレ、 4—ペンテ 二ノレ、 2 —へキセニノレ、 5 一へキセニノレ、 2 —へプテニノレ、 2—ォクテ二ノレ などがあげられる。
低級アルキニルとしては、 例えば直鎖または分枝状の炭素数 2〜8のアル キニノレがあげられ、 具体的にはェチェノレ、 プロピニノレ、 ，プチ二ノレ、 ペンチ二 ノレ、 ヘキシニル、 へプチ二ノレ、 ォクチ二ノレなどがあげられる。 低級アル力ノィルおよぴ低級ァル力ノィルォキシの低級アル力ノィル部 分としては、 例えば直鎖または分枝状の炭素数 1〜7のアルカノィルがあげ られ、 具体的にはホノレミ/レ、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチ リノレ、 / レリノレ、 イソパ'レ リノレ、 ピバロィノレ、 へキサノィノレ、 ヘプタノイノレ などがあげられる。
シク口アルキルとしては、 例えば炭素数 3〜8のシク口アルキルがあげら れ、 具体的にはシクロプロピノレ、 シクロプチノレ、 シクロペンチノレ、 シクロへ キシル、 シク口へプチル、 シクロォクチルなどがあげられる。 ァリール、 ァリールスルホニル、 了リールォキシおよびァロイルのァリ一 ル部分としては、例えば炭素数 6〜： 14の単環式、 二環式または三環式のァリ ールがあげられ、 具体的にはフエニル、 インデニル、 ナフチル、 アン ト リル などがあげられる。 ―
ァラルキルと しては、例えば炭素数 7〜； 15のァラルキルがあげられ、 具体 的にはベンジル、 フエネチノレ、 ベンズヒ ドリノレ、 ナフチノレメチノレなどがあげ られる。 芳香族複素環基としては、 例えば窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から 選ばれる少なく とも 1個の原子を含む 5員または 6員の単環性芳香族複素環 基、 3~8 員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、 酸素原子および 硫黄原子から選ばれる少なく とも 1 個の原子を含む縮環性芳香族複素環基 などがあげられ、 具体的にはピリジル、 ピラジニル、 ピリ ミジニル、 ピリダ ジニル、 キノリニル、 イソキノ リエノレ、 フタラジニル、 キナゾリ二ノレ、 キノ キサリニル、 ナフチリジニル、 シンノ リニル、 ピロリル、 ピラゾリル、 イミ ダゾリル、 トリアゾリノレ、 テトラゾリル、 チェニル、 フリノレ、 チアゾリル、 ォキサゾリノレ、 インドリノレ、 インダゾリノレ、 ベンゾイミダゾリノレ、 ベンゾト リアゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 プリニル、 ベンゾジ ォキソラ-ルなどがあげられる。 複素環基および複素環アルキルの複素環基部分としては、例えば前記芳香 族複素環基の定義であげた基に加え、 脂環式複素環基があげられる。 脂環式 複素環基としては、 例えば窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 少なく とも 1個の原子を含む 5員または 6員の単環性脂環式複素環基、 3〜 8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、 酸素原子および硫黄原子 から選ばれる少なく とも 1 個の原子を含む縮環性脂環式複素環基などがあ げられ、 具体的にはピロリジニル、 ピペリジノ、 ピペラジニル、 ピぺラジュ ノレ、 モノレホリ ノ、 モルホリ ニノレ、 チォモノレホリノ、 チォモノレホリ ニノレ、 ホモ ピペリジノ、 ホモピペラジニル、 ホモピぺラジニ^"、 テトラヒ ドロピリジニ ル、 テトラヒ ドロキノリ ニル、 テトラヒ ドロイソキノ リニル、 テトラヒ ドロ フラニル、 テトラヒ ドロピラエル、 ジヒ ドロべンゾフラエル、 ォキソピペラ ジニル、 2—ォキソピロリジニルなどがあげられる。 . ' '
隣接する窒素原子と一緒になつて形成される複素環基としては、例えば少 なくとも 1個の窒素原子を含む 5員または 6員の単環性複素環基（該単環性 複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、 3〜8員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも 1個の窒素原子を含 む縮環性複素環基 （該縮環性複素環基は、 他の窒素原子、 酸素原子または硫 黄原子を含んでいてもよい） などがあげられ、 具体的にはピロリジニル、 ピ ペリジノ、 ピぺラジュル、 モル.ホリノ、 チオモルホリノ、 ホモピペリジノ、 ホモピぺラジュル、 テトラヒ ドロピリジニル、 テトラヒ ドロキノ リニル、 テ トラヒ ドロイソキノリニル、 ォキソピペラジニル、 2—ォキソピロリジニル などがあげられる。 ，
複素環アルキルのアルキレン部分は、前記低級アルキルの定義から水素原 子を一つ除いたものと同義である。 ，
ハロゲンは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素の各原子を意味する。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルコキシカルボニル、 置換低級アルケニルおよび置換低級アルキニルにおける置換基 (A)としては、 同一または異なって、 例えば置換数 1〜3のヒ ドロキシ、 ォキソ、 シァノ、 ' ニトロ、 カルボキシ、 ァミノ、 ハロゲン、 置換もしくは非置換の低級アルコ キシ、 シクロアルキル、 低級アルカノィル、 低級アルコキシ力ルポニル、 低 級アルキルァミノ、 ジ低級アルキルァミノなどがあげられる。 置換基の置換 位置は、 特に限定されない。 置換基 (A)の例示であげたハロゲン、 ί 級アル コキシ、 シクロアルキル、 低級アルカノィル、 低級アルコキシ力ルボ二ノレ、 低級アルキルァミノおよびジ低級アルキルァミノは、それぞれ前記と同義で ある。 置換基 (Α)の例示であげた置換低級アルコキシにおける置換基と して は、 同一または異なって、 例えば置換数 1〜3 のヒ ドロキシ、 ハロゲンなど があげられ、 該ハロゲンは前記と同義である。
' 置換低級アルカノィル、 置換低級アルカノィルォキシ、 置換シクロアルキ ル、 置換ァリール、 置換ァリー'ルスルホニル、 置換ァリールォキシ、 置換ァ ラルキル、 置換ァロイル、 置換複素環アルキル、 置換複素環基、 置換芳香族 複素環基および隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換複素環基 における置換基 (Β)としては、 同一または異なって、 例えば置換数,；!〜 3のヒ ドロキシ、 ハロゲン、 ニ トロ、 シァノ、 ァミノ、 カルボキシ、 力ルバモイル、 置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 ァラルキルォキシ、 低級アルキルスノレホニル、 低級アルキルスルファニル、 シク口アルキル、 低級アルコキシカルボニル、 低級アルキルァミノ、 ジ低級 アルキルァミノ、 低級アルカノィル、 複素環基、 置換もしくは非置換のァリ ール、 置換もしくは非置換の複素環アルキルォキシ、 置換もレくは非置換の 複素環カルボニルアルキルォキシなどがあげられる。 置換基の置換位置は、 特に限定されない。 置換基 (Β)の例示であげたハロゲン、 低級アルキル、 低 級アルコキシ、 シクロアルキル、 低級アルコキシカルボニル、 低級アルキル ァミノ、 ジ低級アルキルァミノ、 低級アルカノィル、 複素環基およびァリー ルは、 それぞれ前記と同翁であり、 低級アルキルスルホニルおよび低級アル. キルスルファニルの低級アルキル部分は前記低級アルキルと同義であり、 ァ ラルキルォキシのァラルキル部分は前記ァラルキルと同義であり、複素環ァ ルキルォキシおよび複素環カルボニルアルキルォキシの複素環基部分およ びアルキレンはそれぞれ前記複素環基および前記低級アルキルの定義から 水素原子を一つ除いたものと同義である。 置換基 (Β)の例示であげた置換低 級アルキル、置換低級アルコキシおよび置換ァリールにおける置換基と して は、 同一または異なって、 例えば置換数 1~3 のヒ ドロキシ、 ハロゲン、 低 級アルコキシ、 シァノ、 低級アルキルァミノ、 ジ低級アルキルァミノなどが あげられ、 該ハロゲン、 低級アルコキシ、 低級アルキルァミノおよびジ低級 アルキルァミノはそれぞれ前記と同義である。 置換基 (Β)の例示であげた置 換複素環アルキルォキシおよび置換複素環カルボニルアルキルォキシにお ける置換基としては、 同一または異なって、 例えば置換数 1〜3 のヒ ド ;ロキ シ、 ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 複素環基などがあげられ、 ここで示したハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシおよび複素環基はそ れぞれ前記と同義である。
以下、一般式 (I)で表される化合物を化合物 (I)と称する。他の式番号の化合 物についても同様である。 化合物 (I)のプロ ドラッグ （prodrug) と しては、 例えば血液中での加水分 解などのさまざまなメカニズムなどにより in KZ Oで変換されて本発明に係 る化合物 (I)を生じる化合物があげられ、当業者によく知られた技術 [例えば、 「ジャーナル'ォブ'メディシナル.ケミス トリーお Med. Chemj j , 1997 年， 第 40卷， p.2011 -2016；「ドラッグ■デバ口ップメント■ リサーチ （Drug Dev. Res.) J , 1995年， 第 34卷， p.220-230； 「アドバンシス - イン ' ドラ ッグ. リサーチ (Advances in Drug Res.)」， 1984年， 第 13卷， p .224.331； バンガード （Bundgaard) 著， 「デザィン■ ォプ■ プロ ドラッグズ （Design of Prodrugs) J , 1985年， Elsevier Pressなど] により特定することができ る。 ，
具体的には、化合物 (I)がその構造中に力ルポキシを有するとき、化合物 (I) のプロ ドラッグと しては、低級アルキル、 低級アルカノィルォキシアルキル (例えば、低級アル力ノィルォキシメチル、 1 - (低級アル力ノィルォキシ) ェチル、 1 '—メチル— 1一 (低級アルカノィルォキシ） ェチルなど）、 低級 アルコキシカルボニルォキシアルキル （例えば、 低級アルコキシカルポニル ォキシメチル、 1一 （低級アルコキシカノレポニルォキシ） ェチル、 1ーメチ ルー 1一 (低級アルコキシカルボニルォキシ) ェチルなど）、 N— (低級ァ ルコキシカルポニル） アミノアルキル （例えば、 N— （低級アル,コキシカル ボニル） アミノメチル、 1一 [ N— （低級アルコキシカルボエル） ァミノ] ェチノレなど）、 3—フタリジノレ、 4一クロ トノラタ ト二ノレ、 γ—ブチ口ラタ トン一 4 —ィル、 ジ低級アルキルァミノアルキル、 力ルバモイルアルキル、 ジ低級アルキル力ルバモイルアルキル、 ピペリジノアルキル、 ピロリジノア ルキル、 モルホリノアルキルなどから選ばれる基により、 当該カルポキシの. 水素原子が置換された化合物などがあげられる。
また、 化合物 (I)がその構造中にアルコール性のヒ ドロキシを有するとき、 化合物 (I)のプロ ドラッグとしては、.低級アルカノィルォキシアルキル、 1 一 (低級アル力ノィルォキシ) ェチル、 1 —メチルー 1一 (低級アル力ノィノレ ォキシ） ェチル、 低級アルコキシカルボニルォキシアルキル、 N—低級アル コキシ力ルポニルァミノアルキル、 スクシノィル、 低級アルカノィル、 一 ァミノ低級アル力ノィルなどから選ばれる基により、当該ヒ ドロキシの水素 原子が置換された化合物などがあげられる。
また、 化合物 (I)がその構造中にアミノを有するとき、 化合物 (I)のプロ ド ラッグとしては、 低級アルキルカルボニル、 低級アルコキシ力ルポニル、 低 級アルキル力ルバモイル、ジ低級アルキル力ルバモイルなどから選ばれる基 により、当該アミノの 1個または 2個の水素原子が置換された化合物などが あげられる。
ここで示した低級アルキル、 低級アルコキシカルボニルォキシアルキル、 低級アルコキシカルボニルォキシメチル、 1 - (低級アルコキシ力ルボ二ル 才キシ) ェチル、 1ーメチルー 1一 (低級アルコキシ力ルボニルォキシ) ェ チル、 N— （低級アルコキシカルボニル） アミノアルキル、 N— （低級アル コキシカルボニル） アミ ノメチル、 1 — [ N— （低級アルコキシカルボ二ノレ） ァミノ] ェチル、 ジ低級アルキルアミノアルキル、 ジ低級アルキル力ルバモ ィルアルキル、 低級アルコキシカルボニルォキシメチル、 N _低級アルコキ シカルボニルアミ ノメチル、 低級アルキルカルボニル、 低級アルコキシ力ノレ 級アルキル部分は前記低級アルキルと同義であり、ジ低級アルキルァミノア モイルにおける 2個の低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。 また、 ここで示した低級アル力ノィルォキシアルキル、 低級アルカノィル ォキシメチル、 1 一 (低級アル力ノィルォキシ) ェチル、 1 ーメチルー 1 一 (低級アル力ノィルォキシ) ェチル、 低級アル力ノィルおよびひーァミ ノ低 級アル力ノィルの低級アル力ノィル部分は、前記低級アル力ノィルと同義で める 0 '
また、 ここで示した低級アル力ノィルォキシアルキル、 低級アルコキシ力 ルボニルォキシアルキル、 N— (低級アルコキシカルボニル) アミ ノアノレキ ル、 ジ低級アルキルァミノアルキル、 力ルバモイルアルキル、 ジ低級アルキ ル力ルバモイルアルキル、 ピペリ ジノアルキル、 ピロ リジノアルキルおよび モルホリノアルキルのアルキレン部分は、前記低級アルキルの定義から水素 原子をひとつ除いたものと同義である。 ' '
これらの化合物 (I)のプロ ドラッグの調製は、 化合物 (I)から、 例えばプロ テクティブ ·グノレープス 'ィン 'オーガ二ック ■シンセシス第三版 (Protective Groups in Organic Synthesis, third edition) 、 グリーン (T.W.Greene; 著、ジョン · ワイ リー 'アンド ·サ^ズ■インコーポレイテツ ド (John Wiley & Sons Inc.) ( 1999年） などに記載の方法またはそれらに準じた方法によ り行うことができる。
化合物 (I)もしくはそのプロ ドラッグの薬理学的に許容される塩は、例えば 薬理学的に許容される酸付加塩、 金属塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン付加 塩、 アミノ酸付加塩などを包含する。
化合物 (I)もしくはそのプロ ドラッグの薬理学的に許容される酸付加塩と しては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、 リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 クェン酸塩などの有機酸塩があげられ、 薬理学 的に許容される金属塩としては、 例えばナトリゥム塩、 力リゥム塩などのァ ルカリ金属塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、 アルミニウム塩、 亜鉛塩などがあげられ、 薬理学的に許容されるアンモニゥ ム塩としては、 例えばアンモニゥム、 テトラメチルアンモニゥムなどの塩が あげられ、 薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、 例えばモルホ リン、 ピぺリジンなどの付加塩があげられ、 薬理学的に許容されるアミノ酸 付加塩としては、 例えばグリシン、 フエ二ルァラニン、 リジン、 ァスパラギ ン酸、 グルタミン酸などの付加塩があげられる。 Hsp90ファミ リ一蛋白質阻害とは、 Hsp90ファミ リ一蛋白質と Hsp90フ アミリー蛋白質が結合する蛋白質 （Hsp90 client protein) との結合を阻害 することを意味する。
Hsp90ファミ リ一蛋白質としては、 例えば Hsp90a蛋白質、 Hsp906蛋白 質、 grp94、 hsp 75/TRAPlなどがあげられる。
Hsp90 ファミリ一蛋白質が結合する蛋白質は、 Hsp90 ファミ リ一蛋白質 が結合する蛋白質であればいずれでもよいが、.例えば EGKR、 Erb-B2、 Bcr-Abl, src、 raf- 1, AKTヽ Fit- 3, PLK：、 Weel、 FAK、 cMET、 hTERT、 HIFl-c 変異 p 53、 エストロゲン受容体、 アンドロゲン受容体などがあげ られる [「エキスパート 'オピニオン'オン'バイオロジカル'セラピー（Expert Opinion on Biological Therapy) 」 ， 2002年， 第 2巻， ρ.3·24] 。
次に、 化合物 (I)の製造法について説明する。
'なお、以下に示した製造法において、定義した基が反応条件下変化する 、 または方法を実施するのに不適切な場合、 有機合成化学で常用される方法、 例えば官能基の保護、 脱保護など [例えば、 プロテクティブ · グループス - イン ' オーガニック · シンセシス第三版 (Protective Groups in Organic Synthesis, third edition) 、 グリーン （T.W.Greene) 著、 ジョン · ヮイリ 一-アンド 'サンズ-ィンコーポレイテツ ド（John Wiley & Sons In ） ( 1999 年） など] の手段に付すことにより容易に製造を実施することができる。 ま こ、 必要に応じて置換基導入などの反応工程の順序を変えることもできる。. 化合物 (I)は、例えば以下に,示す製造法 1〜製造法 4などによって得ること ができる。
製造法 1 ：
化合物 (I)は、 例えば以下の工程により製造することができる。
Figure imgf000017_0001
(式中、 Ri〜： R6および nはそれぞれ前記と同義であり、 Xはヒ ドロキシま たはハロゲンを表し、 該ハロゲンは前記と同義である）
(工程 1 )
化合物 (I)は、 化合物 (Ila)と 1〜10 当量の化合物 (III)とを、 酸存在下、 不 活性溶媒中で反応させることにより得ることができる。
酸としては、 例えば酢酸、 トリフルォロ酢酸などの有機酸、 三塩化アルミ
-ゥム、四塩化チタンなどのルイス酸などがあげられ、化合物 (Ila)に対して、 好ましくは 1〜50当量用いられる。 ·
不活性溶媒としては、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルムなどがあげら れるが、 酢酸、 トリフルォロ酢酸などを溶媒として用いることもできる。 反応は、 通常一 50°Cから用いる溶媒の沸点の間の温度で、 5 分間〜 24 時 間行われる。 また、 1〜： 10当量の無水酢酸、 無水トリフルォロ酢酸などを添 加することにより、 反応を促進することもできる。 '
なお、 原料化合物 (Ila)は、 公知の方法 [例えば、 コンプリへンシプ ·ォー ガニックノ トランスフォーメーショ ンズ第二版 ( Comprehensive Organic Transformations, second edition) 、 フロ ック (R. C. Larock) 著、 ンヨ ン - ワイ リー.アンド.サンズ■インコーポレイテツ ド（John Wiley & Sons Inc.) ( 1999年） など] ,またはそれらに準じた方法により得ることができる。
原料化合物 (III)は、 市販品として、 または公知の方法 [例えば、 コンプリ ヘンシプ ' オーガニ ッ ク · ト ラ ンス フ ォ ー メ ーシ ョ ンズ第二版 ( Comprehensive Organic Transformations, second edition) 、 フロ ック (R. C. Larock) 著、 ジョ ン - ワイ リー . アンド ' サンズ■ インコーポレイ テッド （John Wiley & Sons Inc.) ( 1999年） など] もしくはそれらに準 じた方法により得ることがで'きる。 ' また、 後述の製造法 6に準じた方法により、 化合物 (Ila)のうち R6が水素 原子である化合物 (Ila-i)から、 化合物 (Ila)のうち ; R6が R6a (式中、 R6 aは の定義中、 置換もしくは非置換の低級アルカノィル、 置換もしくは非置換の 低級ァルケ-ル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置 換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す）である化 合物 (Ila-ii)を製造することもできる。
また、 上記工程 1に準じた方法により、 化合物 (Ila)のうち R6が水素原子 である化合物（Ila-i)から、 化合物 (Ila)のうち R6がァセチルである化合物 (Ila-iii)を得て、 化合物 (Ila-iii)を例えばトリフルォロ齚酸中、 例えばトリエ チルシランなどで処理する とにより、 化合物 (Ila)のうち がェチルであ る化合物 (Ila-iv)を得ることもできる。
製造法 2 ：
化合物 (I)は、 例えば以下の工程により製造することもできる。
Figure imgf000019_0001
(式中、 〜！ l6および nはそれぞれ前記と同義であり、 Yはハロゲンを表 し、 該ハロゲンは前記と同義である）
(工程 2— 1 )
化合物 (V)は、 化合物 (lib)を不活性溶媒中、 1〜5当量の例えば n—プチル リチウムなどの強塩基で処理した後、 化合物 (IV)と反応させることにより得 ることができる。
不活性溶媒としては、例えばジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフランなど があげられる。 ， - 反応は、 通常 _ 78〜30°Cの間の温度で、 5分間〜 24時間行われる。
なお、 原料化合物 (lib)は市販品として、 または公知め方法 [例えば、 コン プリ へンシブ ' オーガニ ッ ク . ト ラ ンス フォーメ ーシ ョ ンズ第二版 ( Comprehensive Organic Transiormauons, second edition). 、'フロ ック' (R. C. Larock) 著、 ジョ ン ' ワイ リー ' アンド ' サンズ■ィンコーポレイ テッド （John Wiley & Sons Inc.) ( 1999年） など] もしくはそれらに準 じた方法により得ることができ、例えば以下の工程により製造することもで きる。
Figure imgf000019_0002
(式中、 Ri、 R3〜！ ί6、 nおよび yはそれぞれ前記と同義である）
化合物 (lib)は、 化合物 (Ila)を不活性溶媒中、 1〜2 当量の例えば N—プロ モコハク酸イミ ド、 N—クロ口コハク酸ィミ ド、 塩素、 臭素、 ョゥ素などの 対応するハロゲン化剤で処理することにより得ることができる。
不活性溶媒としては、 例えばジクロロメタン クロ口ホルム、 N , N—ジ メチルホルムアミ ドなどがあげられる。 反応は、 通常 0〜50°Cの間の温度で、 5分間〜 24時間行われる。
(工程 2 - 2 ) 化合物 (I)は、 化合物 (V)を不活性溶媒中、 .1〜： 10 当量の酸化剤で処理する ことにより得ることができ ¾。 酸化剤としては、 例えばクロム酸、 二酸化マ ンガン、 二クロム酸ピリ ジ-ゥム （PDC； pyridinium dichromate) 、 1 - ヒ ドロキシー 1， 2—ベンズョードキソ一ルー 3 ( 1 .H) —オン = 1 ーォキ シド （IBX； 1 -hydroxy- l,2-benziodoxol-3(lH) -one l-oxideソ なと力、あげら れる。 また、 この反応はモレキュラーシーブスの存在下で行ってもよい。 不活性溶媒としては、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 アセ トン、 酢酸ェチル、 ジメチルスルホキシドなどがあげられる。 反応は、 通常 0°Cから用いる溶媒の沸点の間の温度で、 5分間〜 24時間行 われる。
製造法 3 ：
化合物 (I)のうち、 ： R1が CONR7R8である化合物 (la)は、 以下の方法により 製造することもできる。
Figure imgf000020_0001
(式中、 R2〜！ I8および nはそれぞれ前記と同義である）
(工程 3 )
化合物 (la)は、 化合物 (VI)と化合物 (VII)との縮合反応により得ることがで さる。
例えば、化合物 (VI)を溶媒中、例えば 1—ヒ ドロキシベンゾト リァゾ一'ル、 N—ヒ ドロキシコハク酸イミ ドなど < 活性化剤および縮合剤存在下、化合物 (VII)と反応させることにより化合物 (la)を得ることができる。 また、 必要に 応じて 1〜20当量の塩基を添加して反応を行うことも可能である。 通常、化 合物 (VI)に対して、縮合剤、活性化剤および化合物 (VII)は 1〜20当量用いら れ、 反応は一 20°Cから用いる溶媒の沸点の間の温度で、 1 分間〜 24 時間行 われる。
溶媒としては、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルムなどのハロゲン化炭 化水素類、 齚酸メチル、 酢酸ェチル、 酸イソブチルなどのエステル類、 ェ ーテノレ、 テ トラヒ ド口フラン、 1， 4—ジォキサンなどのエーテノレ類、 ベン ゼン、 トルエンなどの芳香族炭化水素類、 ァセトニトリル、 N , N—ジメチ ルホルムアミ ド、 N—メチルビペリ ドン、 これらの混合溶媒などがあげられ る。
縮合剤と しては、 例えばジシク口へキシルカルボジィミ ド、 1一 （ 3—ジ メチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジィミ ド ·塩酸塩、 ポリマーバ ゥンド— 1一（ 3ージメチルァミノプロピル）一 3一ェチルカルポジィミ ド、 トリフエニルホスフィンォキシド■ トリフルォロメタンスルホン酸無水物な どがあげられる。
塩基と しては、 例えばトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルアミ^、 N—メチルモルホリンなどのアルキルァミン類、 ピリジン、 ノレチジン、 コリ ジン、 4—ジメチルアミノビリジンなどのピリジン類、 炭酸力リ ウム、 炭酸 水素ナトリ ゥ Aなどのアル力リ金属炭酸塩、 水酸化力リ ゥム、 水酸化ナトリ ゥム、 水酸化リチウムなどのアル力リ金属水酸化物などがあげられる。
また、 化合物 (VI)をあらかじめ活性化剤で処理してから反応に用いること、 または常法に従って、 化合物 (VI)のカルボキシル基を酸塩化物、 酸臭化物、 p一二 トロフエノキシカノレポ二ノレ、 ペンタフノレオ口フエノキシカノレポ二ノレ、 ペンタフルォロチォフエノキシカノレボ二ゾレなどの反応性の高い基に変換-し てから反応に用いることもできる。
なお、 原料化合物 (VI)は製造法 1、 製造法 2、 公知の方法 [例えば、 「ジ. ヤーナル 'ォブ 'ァメ リカン ·ケミカル'ソサエティ一（J. Am. Chem. Soc.) J , 1971年， 第 93巻， P.6708-6709など] またはそれらに準じた方法により得 ることができ、 原料^合物 (VII)は市販品としてまたは公知の方法 [例えば、 コンプリへンシブ · オーガニック · ト ランスフォーメーショ ンズ第二版 ( Comprehensive urganic Transformations, second edition; 、 フロック (R. C. Larock) 著、 ジョン■ ワイリー · アンド ' サンズ · ィンコーポレイ テッ ド （John Wiley & Sons Inc.) ( 1999年） など] もしくはそれらに準 じた方法により得ることができる。
製造法 4 ：
R3および が水素原子である化合物 (Ic)は、 R3力 S R^ (式中、 R3aは前記
R3の定義中、 水素原子を除いたものと同義である） であり、 R5力 R5a (式 中、 R5aは前記 R5の定義中、 水素原子を除いたものと同義である） である化 合物 (lb)から、 以下の工程によって製造することもできる。
Figure imgf000022_0001
(式中、 R R2、 R3a、 R4、 R5a、 R6および nはそれぞれ前記と同義である）
(工程 4 )
化合物 (Ic)は、化合物 (lb)を例えばジク口ロメタンなどの不活性溶媒中、例 えば三臭化ホウ素、 三塩化ホウ素、 三フッ化ホウ素、 三塩化アルミニウム、 四塩化チタンまたはそれらの錯体などのルイス酸で処理することにより得 ることができる。 通常、 化合物 (lb)に対して、 ルイス酸は 1~20当量用いら れ、 反応は一78°Cから用いる溶媒の沸点の間の温度で、 1 分間〜 24 時間行 われる。
また、 化合物 (lb)のうち、 R3aおよび： RSaがァリルである化合物 (Ib-i)から は、 化合物（Ib-i)を不活性溶媒中、 例えばビス (トリフエニルホスフィ ン) パラジウム (II)ジク口リ ドなどのパラジウム錯体とギ酸アンモニゥムなどの ギ酸塩、 例えばトリプチルスズヒ ドリ ドなどの典型金属水素化物、 例えばモ ルホリンなどの二級ァミン、例えばジメ ドンなどの活性メチレン化合物など. の求核剤で処理することにより化合物 (Ic)を得ることもできる。
不活性溶媒と.しては、 テトラヒ ドロフラン、 酢酸、 1 , 4—ジォキサンな どがあげられる。 . '
これらの反応は、 通常室温から用いる溶媒の沸点の間の温度で、 1分間〜 24時間行われる。
また、 化合物 (Ib-i)を、 例えば酢酸、 ギ酸などの有機酸中またはそれらと' テトラヒ ドロフランの混合溶媒中、例えばトリフエュルホスフィンなどの配 位子存在下または非存在下、 例えば酢酸パラジウム（II)で処理するか、 また は例えばテトラキストリフエエルホスフィンパラジウム（II)などのパラジゥ ム錯体、 二酸化セレンなどで処理することにより化合物 (Ic)を得ることもで きる。
これらの反応は、 通常室温から用いる溶媒の沸点の間の温度で、 1分間〜 24時間行われる。
また、 化合物 (lb)のうち、 R3aおよび R5aがメ トキシメチルである化合物 (Ib-ii)からは、 化合物 (Ib-ii)を溶媒中、 例えば塩酸、 酢酸などの酸で処理す ることにより化合物 (Ic)を得ることもできる。 溶媒としては、 例えば水、 メタノール、 イソプロピルアルコールなどのプ 口 トン性溶媒、 これらと 1， 4一ジォキサン.などの不活性溶媒との混合溶媒 などがあげられる。
これらの反応は、 通常 0°Cから用いる溶媒の沸点の間の温度で、 5分間〜 24時間行われる。
また、 化合物 (lb)の R3aと R5aが異なる場合には、 上記の方法を適宜組み 合わせることにより 目的とする化合物 (Ic)を得ることもでき、 化合物 (I)のう ち、 R3と R5のどちらか一方が水素原子である化合物 (Id)は、 化合物 (lb)から 上記の方法において例えば試薬の当量数、反応温度などを調整することによ り得ることができる。
なお、 原料化合物 (lb)は、 製造法 1、 製造法 2もしくは公知の方法 [例え ば、 コンプリへンシブ ·オーガニック · トランスフォーメーショ ンズ第二版 ( Comprehensive Organic Transformations, second editionノ 、 フロ ック (R. C. Larock) 著、 ジョン ' ワイ リー .アンド■サンズ · ィンコーポレイ テッド （John Wiley & Sons Inc.) ( 1999年） など] またはそれらに準じ た方法により得ることができる。
製造法 5 ：
製造法 1または 2で原料として使用される化合物 (Ila)のうち、 ： R1が置換 もしくは非置換の低級アルコキシである化合物 (Ila-v)は、以下の方法により 製造することもできる。
Figure imgf000023_0001
(VIII) (IX) (lla-v)
(式中、 R3〜： R6および nはそれぞれ前記と同義であり、 Ydは前記 Yと同義 であり、 Rは置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、 Hldは置換もしく は非置換の低級アルコキシを表し、該低級アルキルおよび俾級アルコキシは それぞれ前記と同義であり、該置換低級アルキルおよび置換低級アルコキシ における置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基と同義である）
(工程 5— 1 )
化合物 (IX)は、 化合物 (VIII)を不活性溶媒中、 1〜5当量の例えば水素化ィ ソブイチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤で処理 することにより得ることができる。
不活性溶媒としては、 例えばテトラヒ ドロフラン、 トルェン、 ジクロロメ タンなどがあげられる。 .
' 反応は、 通常一 78°Cから用いる溶媒の沸点の間で、 5 分間〜 24 時間行わ れる。
なお、 原料化合物 (VIII)は、 製造法 1、 製造法 2もしくは公知の方法 [例 えば、 コンプリヘンシブ■ オーガ二ック . トランスフォーメーショ ンズ第二 版 (Comprehensive Organic Transform atiohs , second edition) 、 ラロッ ク (R. C. Larock) 著、 ジョン · ワイ リー ■ アンド ■ サンズ ' インコーポレ ィテッド （John Wiley & Sons Inc.) ( 1999年） など] またはそれらに準 じた方法により得ることができる。 ■
' (工程 5— 2 ) . , —
化合物 (IIA-V)は、 化合物 (IX)を不活性溶媒中、 1〜5 当量の例えば水素化 ナトリゥムなどで処理した後、 1〜5当量の化合物 (X)と反応させることによ り得ることができる。 ，
不活性溶媒と しては、 例えばテ トラヒ ドロフラン、 ジクロロメタン、 N , N—ジメチルホルムアミ ドなどがあげられる。 ，
反応は、 通常 0°Cから用いる溶媒の沸点の間の温度で、 5分間〜 24時間行 われる。 '
製造法 6 ： .
化合物 (I)のうち、 ： 6がハロゲンである化合物 (If)または R6が R6a (式中、 R6aは前記と同義である） である化合物 (Ig)は、 以下の方法により製造する こともできる。
Figure imgf000024_0001
(式中、 〜！5、 R6aおよび nはそれぞれ前記と同義であり、 Yfは前記 Y と同義であり、 R7aは低級アルキルを表し、 該低級アルキルは前記と同義で ある） '
(工程 6 - 1 )
化合物 (If)は、 化合物 (Ie)を不活性溶媒中、 1〜2 当量の例えば N—ブロモ コハク酸ィミ ド、 N—クロ口コハク酸ィミ ド、 塩素、 臭素、 ョゥ素などの対 応するハロゲン化剤で処理することにより得ることができる。 不活性溶媒と しては、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 N， N—ジ メチルホルムァミ ドなどがあげられる。 反応は、 通常 0〜50°Cの間の温度で、 5分間〜 24時間行われる。 なお、 原料化合物 (Ie)は、 製造法 1 〜 4もしくは公知の方法 [例えば、 コ ンプリ へンシブ · オーガニック , ト ラ ンスフォーメ ーショ ンズ第二版 ( Comprehensive り rganic Tr ansiorm ations , second' edition) 、 フ口，ック (R. C. Larock) 著、 ジョン ■ ワイ リー · アンド ■ サンズ ·ィンコーポレイ テッ ド （John Wiley & Sons Inc.) ( 1999年） など] またはそれら 準じ た方法により得ることができる。
(工程 6— 2 ) 化合物 (Ig)は、 化合物 (If)を不活性溶媒中、 0.01〜1当量の例えばビス （ト リー o _ ト リルホスフィ ン） パラジウム（II)ジク口 リ ド、 ビス （ト リ フエ二 ルホスフィン） パラジウム（II)ジクロリ ドなどの存在下、 1〜5当量の化合物 (XI)と反応させ、 必要に応じて例えば塩酸などの酸で処理することにより得 ることができる。
不活性溶媒と しては、 例えば 1 ， 2—ジメ トキシメタン、 テトラヒ ドロフ ラン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 トルエン、 これらの混合溶媒などが あげられる。 ·
反応は、 通^ 50°Cから用いる溶媒の沸点の間の温度で、 5分間〜 24時間. 行われる。
なお、 原料化合物 (XI)は、 市販品としてまたは公知の方法 [例えば、 コン プリへンシブ . オーガニック · ト ラ ンス フォーメ ーショ ンズ第二版 (ComOrehensive rganic Tr ansiorm ations , second edition) 、. フロ ック (R. C. Larock) 著、 ジョ ン ' ワイ リー ■ アンド . サンズ · インコーポレイ テッド （John Wiley & Sons In ） （1999年） など] に記載の方法もしく はそれらに準じた方法により得ることができる。
また、化合物 (I)は上記の製造法以外にも、例えば国際公開第 01/81288号； 特開平 8-92082号公報；特開 2001-39968号公報 ；米国特許第 6125007号 明細書； 「ジャーナル 'ォブ ' アンチバイオテイクス （ Antibiotics) 」 ， 2002年， 第 55卷， p.61-70； 「ジャーナル ,ォブ ' アメ リ カン · ケミカル ' ソサエティ （ J. Am. Chem. Soc.) 」 ， 1971年， 第 93巻， p.6708-6709； 「バ ィォオーガ二ック 'アンド'メディシナル 'ケミス ト リー ' レターズ (Bioorg. & Med. Chem. Lett.) 」 ， 1999年， 第 9.巻， p.1945- 1948； 「テトラへド ロン ' レターズ （Tetrahedron Lett.) 」 ， 2002年， 第 43卷， p.291-293 ； 「ジャーナル' ·ォブ ·ザ ·ケミカル · ソサエティ， パーキン · トランスァク ショ ンズ 1 (J. Chem. So ， Perkin Trans. 1) 」 ， 1989年， p .441-448； 「ジ ヤーナル■ォブ . ザ ' ケミカル■ ソサエティ， パーキン · トランスァクショ ンズ 1 (J. Chem. So ，： Perkin T ns. 1) 」 ， 1977年， p .2502-2512； 「ジ ヤーナル ·ォプ■ザ ·ケミカル ' ソサエティ（C) (J. Chem. Soc.(O) J， 1971 年， p.3899-3902； ,「ジャーナル■ォブ · ザ · ケミカル■ ソサエティ， パー キン、 トランスアクションズ 1 (J. Chem. Soc.， Perkin Trans. 1) 」 ， 1974 年， p .1417- 1421； 「テトラへドロン ' レターズ （Tetrahedron Lett.) J ， 1981年， 第 22卷， p .267-270などに記載の方法またはそれらに準じた方法 により得ることもできる。
さらに、化合物 (1)、 原料化合物および中間体化合物における各官能基の変 換および置換基に含まれる官能基の変換は、 公知の方法 [例えば、 コンプリ ヘンシブ ' オーガニ ッ ク · ト ラ ンス フ ォーメ ーシ ョ ンズ第二版 (Comprehensive Organic Transformations, second editionソ 、 フロック (R. C. Larock) 著、 ジョン ' ワイリー ' アンド ■ サンズ ·ィンコーポレイ テツド （John Wiley & Sons Inc.) ( 1999年） など] またはそれらに準じ た方法によって行うことができる。
上記の方法などを適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所 望の官能基を有する化合物 (I)を得ることがで る。
上記各製.造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用さ れる分離精製法を適当に組み合わせて、 例えば濾過、 出、 洗浄、 乾燥、 濃 縮、 再結晶、 各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができ る。 また、 中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも 可能である。 ' . · 化合物 (I)の中には、 幾何異性体、 光学異性体などの立体異性体が存在し得 るものもあるが、 これらを含め、 全ての可能な異性体およびそれらの混合物 を、 本発明の Hsp90ファミリ一蛋白質阻害剤に使用することができる。
化合物 (I)の塩を取得したい場合には、化合物 (I)の塩が得られるときはその まま精製すればよく、 また化合物 (I)が遊離の形で得られるときは化合物 (ひ を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて塩を形成させれば よい。
また、化合物 (I)およびその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒 との付加物の形で存在することもあるが、 それら付加物も本発明の Hsp90 フアミリー蛋白質阻害剤に使用することができる。 '
本発明によって得られる化合物 (I)の具体例を第 1表および第 2表に示す。 なお、 表中の： Phはフエニルを表し、 R2a、 R2bおよび R2cにおける基の前 に記載した数字は、 フエュル上のそれぞれの置換位置を表す。 第 1表
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0002
6/v 800さ sfcDId 8/ O 000S00Z.
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
第 1表続き
化
R1 n R2a R2b R2c R3 R4 R5 R6 物
6 OCH2CH(OH)CH2OH 2 4-OCH3 H H H H H H2CH3 7 CONHCH(CH2OH)2 1 4-OCH3 H H H H H CH2CH3 8 CONHCCH3(CH2OH)2 1 4-OCH3 H H H H H H2CH3 9 CON(CH2CH2OH)2 1 3-OCH3 4-OCH3 H H H H CH2-/H3 0 CON(CH2CH2OH)2 1 4-F H H H H H H2CH3 1 OCH2CH(OH)CH2OH 2 3-OCH3 4-OCH3 H H H H H2CH3 2 OCH2CH(OH)CH2OH 2 3-F 4-OCH3 H H H H - H2CH3 3 OCH2CH(OH)CH2OH 2 3-OCH3 4-OCH3 5-OCH3 H H H Cr 2CH3 4 1 4-F H H H H H
Figure imgf000031_0001
0丄 N
5 1 4-OH H H H H H
Ό
6 CON(CH2CH2OH)CH2CH2OCH3 1 3-OCH3 4-OCH3 H H H H し Η2 Η3 7 OCH2CH(OH)CH2OH 2 3-CI 4-F H H H H し Η2 Η3
3- 8 OCH2CH(OH)CH2OH 2 4-OCH3 H H H H CH2CH3
Figure imgf000031_0002
3- 9 OCH2CH(OH)CH2OH 2 4-OCH3 H H H H CH2CH3
Figure imgf000031_0003
Figure imgf000032_0001
CO
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
第 1表続き
Figure imgf000035_0001
第 1表続き
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
第 2表 (l-ii)
Figure imgf000039_0002
次に、 化合物 (I)の薬理作用について試験例により具体的に説明する。 試験例 1 Hsp90蛋白質結合活性試験
(1) 「セル （Cell) 」 , 1997年， 第 89卷， p.239-250記載の方法に従って 調製されたヒ ト N末端組換え Hsp90蛋白質 （9-236アミノ酸領域） をトリ ス緩衝化生理食塩水 （TBS、 pH7.5) で 1 pg/mLになるように希釈し、 ダラ イナ一社製 96穴 ELISAアツセィプレートに 70 pL/ゥエルの量で分注した 後、 4°Cで 1晚放置して固相化した。
(2) 上清を除去し、 1%' ゥシ血清アルブミン （BSA) を含むトリス緩衝化生 理食塩水を 350 pL/ゥエルの量で分注してプロッキングを行った。
(3) プロッキング液を除去した後、 0.05% ツイーン 20を含むト リス緩衝化 生理食塩水 （TBST) を 500 pL/ゥエルの量加えて固相を洗浄する操作を 3回繰り返した。 ·
(4) 試験化合物を、 TBSTを用いて最高濃度 0.1 mmol/Lから 10倍希釈で
8段階に希釈した溶液を別の容器に作成した。 この試験化合物溶液を、 TBST を 90 pL/ゥエルの量であらかじめ分注したアツセィプレートに、 lO pL/ゥェ ルの量で添加し、 24°Cで 1時間放置した。 ここで、 アツセィのポジティブコ ントロールとしてジメチルスルホキシドを終濃度 0.1 pL/ゥエルで、 ネガテ ィプコントロールとしてラディシコールを終濃度 0.29 pmol/Lで用い、試験 化合物と同一プレートに並べて試験化合物を用いた場合と同様の操作を行 つた。
(5) 最終濃度 Ο. ΐ μηιοΐ/ Lになるように、 式 (G)で表されるビォチン化ラディ. シコールを加え、 さらに 24°Cで 1時間放置して、. 固相化した Hsp90蛋白質 に対する試験化合物の結合の競合反応を行った。
Figure imgf000040_0001
(6) (5)の反応液を除去した後、 TBSTを 500 pL/ゥ.エルの量加えて固相を洗 浄する操作を 3回繰り返した。
(7) ユーロピウム標識ストレプトアビジン [ヮラック オイ （Wallac Oy) 社 製] をアツセィ用緩衝液 [ヮラック オイ （Wallac Oy) 社製] で最終濃度 0.1 pg/niLになるように希釈し、 100 L/ゥエルの量で分注した後、 室温で 1時間放置して、 ピオチン一アビジン結合反応を行った。 (8) (7)の反応液を除去後、 TBSTを 500 pL/ゥエルの量加えて固相を洗浄す る操作を 5回繰り返した。
(9) 蛍光增強溶液 [ヮラック オイ （Wallac Oy) 社製] を 100 pL/ゥエルの 量で加え、 室温で 5分間発色反応を行い、 マルチラベルカウンター [ARVO 1420、 ヮラック オイ （Wallac Oy) 社製] を用いて、 励起波長 340 nm、 測 定波長 615 nmで時間分解蛍光を測定した。
ポジティブコントロールでの 間分解蛍光の測定値を結合率 100%、 ネガ ティブコントロールでの測定値を結合率 0%として、 試験化合物を加えたゥ エルでの結合率をそれぞれのゥエルでの測定値より算出した。
上記の方法により、 例えば化合物 1、 2、 4〜1 4、 1 .7、 2 1〜2 5、 3 0〜4 6、 5 0〜6 8、 7 0および 7 2〜： L 5 8は、 10 μηιοΙ/L以下の濃 度において、 ビォチン化ラディシコールの Hsp90蛋白質との結合を 30%以 上阻害し、 Hsp90蛋白質に対する結合活性があることが示された。 .
また、 前述したように、 例えばゲルダナマイシン （Geldanamycin) 、 ノヽ 一ピマイシンなどのべンゾキノンァンサマイシン系抗生物質およびラディ シコール （Radicicol) 、 Hsp90 ファ ミ リー蛋白質に結合する化合物とし て知られてお り [ 「セノレ ' ス ト レス &シャペロ ンズ （ Cell Stress & Chaperones) 」 ， 1998年， 第 3卷， p .100- 108 ； 「ジャーナル ' ォブ - メ ディシナル 'ケミストリ一（J. Med. Chem.) j , 1999年，第 42卷， ρ·260_266]、 これらの化合物はいずれも Hsp90ファミリ一蛋白質に結合し、 Hsp90 フ了, . ミリ一蛋白質の機能を阻害することにより抗腫瘍活性などの薬理活性を示 すと報告されている。 さらに、 ゲルダナマイシン誘導体 [ 17 - AAG； 「イン ヴエストゲーショナノレ ' 二 一■ ドラッグス (Invest. New Drugs) 」， 1999 年， 第 17号， p.361-373] およびラデイシコール誘導体 [ 「キャンサ1 リ サーチ （Cancer Research) 」 ， 1999年， 第 59号， p2931_2938； 「ブラッ ド （Blood) 」 ， 2000年， 第 96号， p 2284-2291； 「キャンサー ·ケモセ ラピー &ファーマコロン一 (Cancer Cnemotherapy and P armacology)」 , 2001年， 第 48号， ρ435-445； WO96/33989； WO98/18780； W099/55689 ； WO02/16369] ヽ 抗腫瘍効果を示すことが報告されている。
したがって、 化合物 (I)は、 Hsp90ファミリー蛋白質または Hsp90フアミ リー蛋白質が結合する蛋白質 （Hsp90 client protein) が関与する疾患の治 療剤 （例えば、 抗腫瘍剤など） として有用であると考えられる。
化合物 (I)もしくはそのプロ ドラッグまたはそれらの薬理学的に許容され る塩は、 そのまま単独で投与することも可能であるが、 通常各種の医薬製剤 として提供するのが望ましい。 また、 それら医薬製剤は、 動物および人に使 用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物 (I)もしくはそのプロ ド ラッグまたはそれらの薬理学的に許容される塩を単独で、または任意の他の 治療のための有効成分との混合物として含有することができる。 また、 それ ら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種もしくはそれ以上の担 体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法 により製造される。
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、 経口または、 例えば静脈内などの非経口をあげることができる。
投与形態としては、 例えば錠剤、 注射剤などがある。
経口投与に適当な、 例えば錠剤などは、 乳糖、 マンニットなどの賦形剤、 澱粉などの崩壊剤、 ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、 ヒ ドロキシプ 口ピルセルロースなどの結合剤、 脂肪酸エステルなどの界面活性剤、 グリセ リンなどの可塑剤などを用いて製造できる。
非経口投与に適当な製剤は'、好ましくは受容者の血液と等張である活性化 合物を含む滅菌水性剤から.なる。 例えば、 注射剤の場合は、 塩溶液、 ブドウ 糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用いて注射 用の溶液を調製する。
また、 これら非経口剤においても、 経口剤で例示した賦形剤、 崩壊剤、 滑 沢剤、 結合剤、 界面活性剤および可塑剤、 ならびに希釈剤、 防腐剤、 フレー バー類などから選択される 1種またはそれ以上の補助成分を添加すること もできる。 ' 化合物 (I)もしくはそのプロ ドラッグまたはそれらの薬理学的に許容され る塩の投与量および投与回数は、 投与形態、 患者の牟齢、 体重、 治療すべき 症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、 通常経口の場合、 成人一人 当り 0.01mg〜lg、好ましくは 0.05〜50mgを一 3—回ないし数回投与する。 静脈内投与などの非経口投与の場合、 成人一人当り 0.001〜500mg、 好まし くは 0.01〜100mgを一日一回ないし数回投与する。 しかしながら、 これら 投与量および投与回数に関しては、 前述の種々の条件により変動する。
以下に、 本発明の態様を実施例および参考例で説明する。
発明を実施するための最良の形態
実施例 1 : 2 ， 4ージヒ ドロキシ一 6— （ 2—メ トキシェチル） フエ二ル= フエ二ル=ケトン (化合物 1 ) の合成
(工程 1 )
3 ， 5—ジヒ ドロキシフエ二ノレ酢酸メチノレ（40 g, 0.22 mol)をジクロロメタ ン （0.40 L)に溶解し、 4°Cに冷却した後、 得られた溶液にジイソプロピルェ チルァミ ン（0.15 L, 0.86 mol)およびクロロメチルメチルエーテノレ（67 mL， 0.88 mol)を加えて室温で 24時間攪拌した。 反応液に水 (0.50 L)を加えてク ロロホルム（0.30 L X 2)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した 後、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ 一 (酢酸ェチル /へキサン = 4/1〜： 171)にて精製し、 3 , 5 —ビス （メ トキシメ トキシ） フエニル酢酸メチル (43 g, 72%)を無色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13, 270 MHz) 5 (ppm): 6.66-6.62 (m， 3H), 5.14 (s, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.47 (s， 6H)
APCI-MS (m/z); 269 [M-H]'
(工程 2 ) '
水素化リチウムアルミニウム（1.0 g, 26 mmol)のテトラヒ ドロフラン（50 mL)溶液を 4°Cに冷却し、得られた溶液に実施例 1の工程 1にて得られた 3， 5—ビス （メ トキシメ トキシ） フエニル酢酸メチル（5.3 g, 20 mmol)のテ .ト ラヒ ドロフラン (50 mL)溶液を滴下し、 4°Cで 30分間攪拌した。 反応液に無 水硫酸ナトリ ゥム · 10水和物を加えて反応を停止させ、 室温で 12時間攪拌 した。 得られた懸濁液を減圧下で濾過した後、 濾液を減圧下で濃縮した。 得 られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一（酢酸ェチル /へキサン = 1/9〜； 1/1)にて精製し、 2— [ 3， 5—ビス （メ トキシメ トキシ） フエニル] ェタノール (4.6 g, 98%)を得た。 '
Ή-NMR (CDCls, 270 MHz) δ (ppm): 6.62 (t, J = 2.2 Hz, 1H)， 6.58 (d， J = 2.2 Hz, 2H), 5.14 (s， 4H)， 3.85 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.48 (s, 6H)， 2.81 (t， J = 6.4 Hz, 2H), 1.42 (t， J = 6.4 Hz, 1H)
(工程 3 ) ,
実施例 1の工程 2にて得られた 2— [ 3， 5—ビス （メ トキシメ トキシ） フエニル] エタノール (4.6 g， 19 mmol)を N , N—ジメチルホノレムアミ ド（40 mL)に溶解し、 窒素雰囲気下、 得られた溶液に 4°Cで 60% 水素化ナトリ ウ ム鉱油分散物 (0.30 g, 7.5 mmol)を加えて 4°Cで 1時間攪拌した。反応混合物 にョゥ化メチル (3.6 mL, 58 mmol)を滴下し、 4°Cで 3時間攪拌した。 反応混 合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液（30 mL)および水 (0.2 L)を加えて酢酸ェ チル (0.20 L)で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリ ウムで乾燥した後、 減圧 下で濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸 ェチル /へキサン = 1/9〜1/2)にて精製し、 1， 3—ビス （メ トキシメ トキシ） 一 5— ( 2—メ トキシェチル） ベンゼンを定量的に得た。
Ή-NMR (CDCls, 270 MHz) δ (ppm): 6.61-6.59 (m, 3H), 5.14 (s， 4H), 3.59 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.48 (s, 6H), 3.36 (s， 3H), 2.83 (t， J = 7.1 Hz, 2H)
FAB -MS (m/z); 225 [M_OCH3]+
(工程 4 ) 実施例 1の工程 3にて得られる 1 ， 3一ビス (メ トキシメ トキシ) 一 5— ( 2—メ トキシェチル） ベンゼン（5.00 g, 19.5 mmol)を N， N—ジメチノレホ ルムアミ ド、 (40 mL)に溶解し、 4°Cに冷却した後、 得られた溶液に N—ブロモ コハク酸イミ ド (3.47 g, 19.5 mmol)を加えて 1 時間攪拌した。 反応液に水 (0.10 L)を加えてへキサンと酢酸ェチルの混合溶媒 (へキサン/酢酸ェチル二 1/1， 0.30 L)で抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した後、 減圧下 で濃縮した。 得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェ チル /へキサン = 1/9〜！ 72)にて精製し、 3 ， 5一ビス (メ トキシメ トキシ) — 2—ブロモー 1 一 ( 2—メ トキシェチル) ベンゼン（5.7 g, 87%)を得た。
Ή-NMR (CDC13, 270 MHz) 5 (ppm): 6.75 (d， J = 2.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.14 (s, 2H) , 3.61 (t， J = 7.1 Hz, 2H), 3.52 (s， 3H), 3.47 (s， 3H), 3.37 (s, 3H), 3.03 (t， J = 7.1 Hz, 2H)
FAB -MS (m/z) 335, 337 [M+H]+
(工程 5 )
実施例 1の工程 4にて得られた 3 , 5—ビス （メ トキシメ トキシ） 一 2— プロモー 1 一 （ 2—メ トキシェチノレ） ベンゼン（5.3 g, 16 mmol)をテ トラヒ ドロフラン（0.10 L)に溶解し、 一 78°Cに冷却した後、 得られた溶液に 1.6 mol/L n—プチルリチウムのへキサン溶液（30 mL, 48 ni'mol)を加えて 5分間 攪拌した。 反応液にベンズアルデヒ ド（6.4 mL, 62 mmol)を加えて 1時間攪 拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 (30 mL)を加えて酢酸ェチル. (0.30 L)で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した後、 減圧下で 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一（酢酸ェチ ノレ/へキサン = 1/9〜： 1/2)にて精製し、 [ 2， 4—ビス （メ トキシメ トキシ） 一 6— ( 2—メ トキシェチノレ) フエ二ノレ] フエニルメタノール（3.0 g, 53%) を得た。 [ 2， 4—ビス (メ トキシメ トキシ） - 6 - ( 2—メ.トキシェチル） フエニル] フエニルメタノ一ノレ（3.0 g, 8.4 mmol)をジクロロメタン（50 mL) に溶解し、 モレキュラーシーブス 4A (7.9 g)およびニクロム酸ピリジェゥム (7.9 g, 21 mmol)を加えて室温で 5時間攪拌した。 反,応混合物を濾過し、 濾 液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（酢酸ェチル /へキサン = 1/9〜；/2)にて精製し、 2 , 4 _ビス （メ トキシメ トキシ） 一 6— （2—メ トキシェチル） フエ二ル=フエ二ル=ケ トン（2.9 g, 96%)を得た。 .
Ή-NMR (CDCls, 270 MHz) 5 (ppm) : 7.85-7.39 (m, 5H), 6.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.69 (d， J = 2.1 Hz, 1H)， 5.20 (s, 2H), 4.97 (s, 2H) , 3.51 (s, 3H) , 3.48 (t, J = 7.1 Hz, 2H)， 3.20 (s, 3H), 3.19 (s, 3H)， 2.71 (t， J = 7.1 Hz, 2H),
APCI-MS (m/z); 359 [M-H] '
(工程 6 ) 実施例 1の工程 5にて得られた 2 , 4—ビス （メ トキシメ トキシ） 一 6 — ( 2—メ トキシェチノレ) フエ二ル=フエニノレニケ トン（0.14 g, 0.38 mmol)を メタノール (3.0 mL)に溶解し、得られた溶液に 4 mol/L塩化水素の 1 , 4 — ジォキサン溶液 (3.0 mL)を加えて室温で 1時間攪拌した。反応液を減圧下で 濃縮し、 得られた残渣を分取薄層クロマ 1、グラフィー（メタノール/クロロホ ルム = 1/9)にて精製し、 化合物 1を定量的に得た。 . .
iH-NMR (CDCls, 270 MHz) δ (ppm): 9.91 (s, IH), 7.66-7.42 (m, 5H), 6.36 (s, 2H)， 5.60 (brs, IH), 3.29 (t， J = 6.8 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H)， 2.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H)
APCI-MS (m/z); 271 [Μ-Η]·
実施例 2 ： 5一プロモー 2 , 4ージヒ ドロキシー 6 ― ( 2—メ トキシェチル） フヱュル=フエ二ノレ =ケ トン （化合物 2 ) の合成
(工程 1 )
実施例 1の工程 5にて得られた 2， 4一ビス （メ トキシメ トキシ） 一 6 — ( 2—メ トキシェチル） フエ二ル=フエエノレ=ケ トン（0.11 g, 0.24 mmol)を N, N—ジメチルホルムアミ ド (2.0 mL)に溶解し、 得られた溶液に N—プロ モコハク酸イミ ド (47 mg, 0.26 mmol)を加えて室温で 3時間攪拌した。 反応 液に水（50 mL)を加えてへキサンと酢酸ェチルの混合溶媒 (へキサン /酢酸ェ チル =1/1， 50 mL)で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー (酢酸ェチ. ル /へキサン = 1/2)にて精製し、 4， 6 —ビス （メ トキシメ トキシ） 一 3 —プ 口モー 2 — ( 2—メ トキシェチノレ） フエニノレニフ 二ノレ =ケ ト ン（0.11 g, 96%)を得た。
iH-NMR (CDCls, 270 MHz) δ (ppm): 7.84-7.41 (m, 5H)， 6.94 (s， IH), 5.28 (s， ,2H), 4.98 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.48 (t, J = 7.4 Hz, 2H)， 3.22 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H)
FAB -MS (m/z); 407, 409 [M-OCH3]+
(工程 2 )
実施例 1 の工程 6に準じて、 実施例 2の工程 1にて得られた 4， 6—ビス (メ トキシメ トキシ） 一 3—ブロモ一 2— （2—メ トキシェチノレ) フエ二ノレ =フエ二ル=ゲトン（0.11 g, 0.24 mmol)から、 メタノール (3.0 mL)およぴ 4 mol/L 塩化水素の 1， 4—ジォキサン溶液 (3.0 mL)を用いて、 化合物 2 (71 mg, 85%)を得た。
iH-NMR (CDCh, 300 MHz) δ (ppm): 8.26 (s, 1H)， 7.72-7.40 (m, 5H), 6.61 (s， IH), 6.05 (s， IH), 3.31 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.88 (t, J = 7.1 Hz, 2H)
APCI-MS (m/z); 349， 351 [Μ-Η]· 実施例 3 ： 2 , 4ージヒ ドロキシ一 6一 ( 2—メ トキシェチル） 一 5—フエ ユルフェ二ノレ =フエ二ノレ =ケ トン （化合物 3 ) の合成
(工程 1 )
実施例 1 の工程 1 にて得られる 3 , 5一ビス (メ トキシメ トキシ) フエ二 ル酢酸メチル (43 g， 0.16 mol)を Ν， Ν—ジメチルホルムアミ ド (0.68 L)に溶 解し、 4°Cに冷却した後、 得られた溶液に N—プロモコハク酸イミ ド (28 g, 0.16 mol)を加えて室温まで昇温しながら 3時間攪拌した。 反応 :液に水 (0.50 ■ L)を加えてへキサンと酢酸ェチルの混合溶媒（へキサン/酢酸ェチル = 1/2, 0.40 L X 4)で抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリ ゥム水溶液 (50 mL)で洗浄 し、 無水硫酸ナト.リ ウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣を シリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィ一（酢酸ェチル /へキサン = 1/4〜 1/2)に て精製し、 ' 3 , 5—ビス （メ トキシメ トキシ） 一 2—ブロモフエニル酢酸メ チルを定量的に得た。
iH-NMR (CDCls, 270 MHz) δ (ppm): 6.81 (d, J = 2.6 Hz, IH), 6.69 (d, J = 2.6 Hz, IH), 5.22 (s， 2H)， 5.14 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.47 (s, 3H),
APCI-MS (m/z); 349, 351〖M+H]+
(工程 2 )
実施例 3の工程 1にて得られた 3 , 5一ビス (メ トキシメ トキシ) - 2 - ブロモフエニル酢酸メチル（15.0 g， 43.0 mmol)を 1， 2—ジメ トキシメタン (0.15 L)と水 (6.0 mL)の混合溶媒に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 得られた溶 液にフエニルホウ酸（7.3 g， 60 mmol)、 ビス （トリ ー o— ト リルホスフィン） パラジウム（II)ジクロ リ ド（0.68 g, 0.86 mmol)および炭酸セシウム（42 g, 0.13 mol)を加えて加熱還流下で 16.5時間攪拌した。 反応混合物を室温まで 冷却した後、 減圧下で濾過し、 濾液を減圧下で濃.縮した。 得られた残渣に水 (0.50 L)を加えて酢酸ェチル (0.40 L X 2)で抽出した。 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 1/4〜： 1/3)にて精製し、 3 , 5— ビス （メ トキシメ トキシ） 一 2 _フエユルフェニル酢酸メチルを定量的に得 た。
Ή-NMR (270 MHz, CDCls) δ (ppm): 7.38-7.17 (m, 5H), 6.83 (d, J = 2.3 Hz, IH), 6.72 (d， J = 2.3 Hz, 1H)， 5.19 (s， 2H)， 5.00 (s， 2H), 3.57 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.51 (s， 2H), 3.28 (s， 3H)
APCI-MS (m/z); 347 [M+H]+
(工程 3 )
実施例 1の工程 2に準じて、 実施例 3の工程 2にて得られた 3， 5—ビス (メ トキシメ トキシ） 一 2—フエユルフェ-ル酢酸メチル（0.50 g, 1.4 mmol)から、水素化リチウムアルミニゥム（0.10 g, 2.6 mmol)およびテトラヒ ドロフラン（10 mL)を用いて、 2— [ 3， 5—ビス (メ トキシメ トキシ) 一 2—フエニルフエ-ル] エタノール（0.37 g, 81%)を得た。
Ή-NMR (CDCls, 270 MHz) δ (ppm): 7.18-7.40 (m, 5H), 6.78 (d, J = 2.4 Hz, IH), 6.71 (d, J = 2.4 Hz, IH), 5.20 (s, 2H)， 4.99 (s， 2H), 3.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.28 (s, 3H)， 2.67 (t， J = 7.2 Hz, 2H),
FAB -MS (m/z) 319 [M+H]+
(工程 4 )
実施例 3の工程 3にて得られる 2 _ [ 3， 5—ビス （メ トキシメ トキシ） 一 2一フエ二ノレフエニル] エタノール（1.2 g, 3.7 mmol)を N , N—ジメチル ホルムアミ ド（15 mL)に溶解し、 窒素雰囲気下、 得られた溶液に 60% 水素 化ナトリゥム鉱油分散物 (0.30 g, 7.5 mmol)を加えて 4°Cで 4分間攪拌した。 次いで反応混合物にヨウ化メチル (0.70 mL， 11 mmol)を滴下し、 4°Cで 1時 間した後、 室温に昇温しながらさらに 48時間攪拌した。 反応混合物に水（10 mL)および飽和塩化ァンモユウム水溶液（20 mL)を加えて酢酸ェチル（0.10 L)で抽出した。 有機層を水 (0.10 L)で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ウムで乾燥し た後、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルガラムクロマトグラフ ィー （酢酸ェチル /へキサン = 1/9〜： 1/2) にて精製し、 3，' 5—ビス （メ トキ シメ トキシ） 一 1 一 （ 2—メ トキシェチル）'一 2—フエ-ノレベンゼン（1.1 g，. 91%)を得た。
-NMR (CDCls, 270 MHz) 5 (ppm): 7.18-7.41 (m, 5H), 6.76 (d, J = 2.5 Hz, IH), 6.71 (d， J = 2.5 Hz, 1H)， 5.19 (s， 2H)， 4.98 (s， 2H)， 3.51 (s， 3H), 3.38 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.27 (s， 3H), 3.19 (s, 3H), 2.66 (t, J = 7.3 Hz, 2H)
FAB -MS (m/z); 333 [M+H]+
(工程 5 )
実施例 1 の工程 4に準じて、 実施例 3の工程 4にて得られた 3 , 5 —ビス (メ トキシメ トキシ） 一 1 _ ( 2—メ トキシェチノレ） 一 2—フエ二ノレべンゼ ン（1.1 g, 3.3 mmol)から、 N _プロモコハク酸イ ミ ド（0.59g， 3.3 mmol)およ び N , N—ジメチルホルムアミ ド（20 mL)を用いて、 1 , 5一ビス (メ トキ シメ トキシ） 一 2—プロモー 3— ( 2—メ トキシェチノレ） _ 4一フエ二ノレべ ンゼン（1.3 g, 96%)を得た。
Ή-NMR (CDC13, 270 MHz) 5 (ppm): 7.40-7.34 (m, 3H), 7.19-7.15 (m， 2H), 6.94 (s， 1H)， 5.27 (s, 2H), 4.97 (s, 2H)， 3.56 (s， 3H), 3.38 (dd, J = 7.6, 8.6 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.16 (s, 3H)， 2.66 (dd, J = 7.6, 8.6 Hz, 2H) FAB -MS (m/z); 411, 413 [M-H] -
(工程 6 )
実施例 1の工程 5に準じて、 実施例 3の工程 5にて得られた 1， 5—ビス (メ トキシメ トキシ) 一 2—プロモー 3— （2—メ トキシェチル) — 4ーフ ェニルベンゼン（0.22 g, 0.54 mmol)から、 1.6 mol/L n—ブチルリチウムの へキサン溶液（1.0 mL, 1.6 mmol), ベンズアルデヒ ド（0.22 mL, 2.2 mmol) およびテトラヒ ドロフラン (9.0 mL)を用いて、 [ 4， 6—ビス （メ トキシメ トキシ） 一 2— ( 2—メ.トキシェチノレ） 一 3—フエ二ノレフエ二ノレ] フエ二ノレ メタノール (0.12 g， 51%)を得た。 さらに、 [ 4 , 6—ビス （メ トキシメ トキ シ） 一 2— ( 2—メ トキシェチノレ） 一 3—フエ二ノレフエ二ノレ] フエ二ノレメタ ノール（82 mg， 0.19 mmol)から、 モレキュラーシーブス 4A (0.20 g)、 二クロ ム酸ピリジニゥム（0.20 g, 0.53 mmol)およびジクロロメタン（2.0 mL)を用 いて、 4 , 6 ,—ビス （メ トキシメ トキシ） 一 2— ( 2—メ トキシェチル） 一 3一フエユルフェ二ノレ =フエ二ノレ =ケトン（56.0 mg, 68%)を得た。
iH-NMR (CDCls, 270 MHz) 5 (ppm) : 7.92-7.89 (m, 2H), 7.76-7.23 (m, 8H) 6.93 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 5.02 (s, 2H) , 3.30 (s， 3H) , 3.25 (s， 3H), 3.17 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.59 (t, J = 7.4 Hz, 2H),
APCI-MS (m/z); 437 [M+H]+ '
(工程 7 )
実施例 1の工程 6に準じて'、 実施例 3の工程 6にて得られた 4 , 6—ビス (メ トキシメ トキシ） 一 2— （2—メ トキシェチル） 一 3—フエニルフエ二 ル=フエニル =ケトン（54 mg, 0. 12 mmol)から、 4 mol/L塩化水素の 1， 4 一ジォキサン溶液 (3.0 mL)およびメタノール (3.0 mL)を用いて、 化合物 3 (27 mg， 63%)を得た。
-NMR (CDCls, 270 MHz) δ (ppm) : 8.92 (s， 1H)， 7.75 - 7.72 (m, 2H), 7.55- 7.26 (m, 8H)， 6.56 (s， 1H)， 5.03 (s， 1H), 3.05 (t， J = 7.3 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H); 2.47 (t, J = 7.3 Hz, 2H) ,
FAB -MS (m/z); 349 [M+H]+
実施例 4 ： 5—ァセチルー 2， 4ージヒ ドロキシ一 6— ( 2—メ トキシェチ ル） フエ二ル=フエ二ルニケトン (化合物 4 ) の合成
(工程 1 )
実施例 1の工程 5にて得られた 2 , 4 -ビス (メ トキシメ トキシ) - 6 - ( 2—メ トキシェチル） フエ二ル=フエ二ノレ =ケトン（1.4 g, 3.8 mmol)をク ロロホルム（30 mL)に溶解し、 4°Cに冷却した後、得られた溶液にョゥ素 (0.97 g, 3.8 mmol)および [ビス (トリフルォロアセトキシ) ョ一ド] ベンゼン（1.6 g, 3.8 mmol)を加えて室温まで昇^しながら 4時間攪拌した。 反応液に飽和 チォ硫酸ナトリ ゥム水溶液 (50 mL)および飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 (50 mL)を加えて反応を停止させ、 分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 1/4〜； 1/2)にて精製し、 4， 6 _ビス （メ ト キシメ トキシ） — 3—ョードー 2— ( 2—メ トキシェチノレ） フエ二ル=フエ 二ル=ケトン（1.6 g, 87%)を得た。
!H-NMR (CDC13, 270 MHz) δ (ppm) : 7.84-7.40 (m, 5H), 6.87 (s, 1H)， 5.28 (s, 2H), 4.98 (s， 2H), 3.55 (s, 3H), 3.47 (t, J = 7.5 Hz, 2H)， 3.21 (s， 3H)， 3.20 (s, 3H), 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H)
APCI-MS (m/z); 487 [M+H]+
(工程 2 )
アルゴン雰囲気下、 実施例 4の工程 1にて得られた 4 , 6一ビス (メ トキ シメ トキシ） 一 3—ョード一 2— ( 2—メ トキシェチノレ） フエニ レ =フエ二 ル=ケトン（0.14 g， 0.28 mmol)をトルエン（5.0 mL)に溶解し、 得られた溶液 にトリブチル （ 1 ーェトキシビエル） スズ (0 , 13 mL, 0.39 mmol)およびビス
(トリフエニルホスフィン） パラジウム（II)ジク口リ ド（20 mg, 0.029 mmol) を加えて 110°Cで 10時間攪拌した。 応液を室温まで，却した後、 10% フ ッ化アンモニゥム水溶液 (20 mL)を加えて室温で 2時間攪拌し、 濾過した。 濾液を酢酸ェチル (0.10 L)で抽出し、 3 mol/L塩酸（10 mL)を加えて室温で 4 時間攪拌した後、分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 (10 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮した。 得られた 残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一（酢酸ェチル /へキサン = 1/9〜 1/3)にて精製し、 3—ァセチルー 4， 6一ビス (メ トキシメ トキシ) 一 2 -
( 2—メ トキシェチル） フエ ^ノレ =フエ二ノレ =ケトン（83 mg, 74%)を得た。 iH-NMR (CDCls, 270 MHz) 6 (ppm); 7.85-7.40 (m， 5H)， 6.89 (s, 1H)， 5.23 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.39 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.22 (s， 3H), 3.12 (s, 3H), 2.70 (t, J = 6.9 Hz, 2H)， 2.55 (s， 3H)
APCI-MS (m/z); 403 [M+H] +
(工程 3 )
実施例 1の工程 6に準じて、実施例 4の工程 2にて得られた 3—ァセチル 一 4， 6一ビス (メ トキシメ トキシ） 一 2— （2—メ トキシェチル） フエ二 ル=フエ二ル=ケトン（72 mg, 0. 18 mmol)から、 メタノール（2.0 mL)および 4 mol/L塩化水素の 1 , 4一ジォキサン溶液 (2.0 mL)を用いて、化合物 4 (45 mg, 80%)を得た。
!H-NMR (CDCI3, 270 MHz) 6 (ppm) : 11.74 (brs, 1H)， 8.52 (brs, 1H), 7.79- 7.43 (m, 5H), 6.40 (s, 1H), 3.27 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H) APCI-MS (m/z); 313 [M-H] "
実施例 5 ： 2一ベンゾイノレー 6 ーェチノレー 3 , 5ージヒ ドロキシフエ二ノレ酢 酸メチル （化合物 5 ) の合成
(工程 1 )
3 ， 5—ジヒ ドロキシフエ二ノレ酢酸メチル（30 g, 0.17 mol)をァセ トン (0.50 L)に溶解し、 室温で得られた溶液に炭酸力リゥム（91 g, 0.66 mol)およ びァリルブロミ ド (0.11 L, 1.3 mol)を加えて加熱還流下で 8時間攪拌した後、 室温で 10時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 得られた残渣に水を加 えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣をシリ 力ゲル力ラムクロマトグラフィ一（酢酸ェチル /へキサン = 1/15〜： 173)にて精 製し、 3 , 5—ジァリルォキシフエニル酢酸メチル (40 g， 93%)を得た。.
Ή-NMR (CDCls, 300 MHz) δ (ppm) : 6.45 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.41 (t, J = 2.2 Hz, 1H)， 6.04 (ddt, J = 10.6, 17.2, 5.1 Hz, 2H), 5.40 (dq, J = 17.2, 1.5 Hz, 2H)， 5.27 (dq, J = 10.6, 1.5 Hz, 2H)， 4.49 (dt， J = 5.1， 1.5 Hz, 4H)， 3.54 (s， 2H), 3.68 (s, 3H)
APCI-MS (m/z); 263 [M+H]+
(工程 2 ) ― ' 実施例 5の工程 1にて得られた 3， 5ージァリルォキシフエニル酢酸メチ ル (40 g, 0.14 mol)をトリフルォ.口酢酸 (0.15 L)に溶解し、 4°Cに冷却した後、 得られた溶液に酢酸 (9.5 mL, 0.17 mol)および無水トリフルォロ酢酸 (40 mL, 0.28 mol)を加えて 4°Cで 3.5時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液に徐々に加えて中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化 ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 減圧下で濃 縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマドグラフィー（酢酸ェチル / へキサン = 1/20〜： 1/6)にて精製し、 2—ァセチル— 3， 5—ジァリルォキシ フェニル酢酸メチル (30 g, 65%)を得た。
Ή-NMR (CDCls, 300 MHz) 5 (ppm): 6.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.07-5.98 (m, 2H), 5.44-5.27 (m, 4H), 4.57-4.52 (m, 4H), 3.69 (s， 2H), 3.68 (s， 3H), 2.53 (s， 3H)
ESI-MS (m/z); 305 [M+H]+
(工程 3 )
実施例 5の工程 2にて得られた 2—ァセチルー 3， 5ージァリルォキシフ ェニル酢酸メチル（l. l g, 3.7 mmol)をトリフルォロ酢酸 (5.0 mL)に溶解し、 得られた溶液にトリェチルシラン（1.2 mL, 7.5 mmol)を加えて室温で 1時間 攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液に徐々に加えて中和し v 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 減圧下 で濃縮した。 得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン〜酢酸ェチル /へキサン = 1/4)にて精製し、 3 , 5—ジァリルォキシ一 2— ェチルフユニル酢酸メチル (0.66 g, 62%)を得た。
!H-NMR (CDCls, 270 MHz) δ (ppm) : 6.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H)， 6.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6. 12-5.97 (m, . 2H), 5.45-5.24 (m, 4H)， 4.51 -4.48 (m, 4H)， 3.68 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.63 (q, J = 7.5 Hz, 2H)， 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 289 [M-H]"
(工程 4 )
実施例 5の工程 3にて得られた 3 , 5ージァリルォキシー 2—ェチルフエ ニル酢酸メチル (0.31 g, 1.3 mmol)をトリフルォロ酢酸 (2.0 mL)に溶解し、 4°Cに冷却した後、 得られた溶液に安息香酸 (0.40 g, 3.3 mmol)および無水ト リフルォロ酢酸（1.0 mL)を加えて室温まで昇温しながら 18時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液に徐々に加えて中和し、酢酸ェチル で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。 得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラ'フィー（酢酸ェチル /へキサン. = 1/9〜： 1/4)にて精製し、 3， 5—ジァリルォキシ _ 2—ベンゾィル一 6—ェ チルフエニル酢酸メチル (0.29 g， 55%)を得た。
Ή-NMR (CDCls, 270 MHz) δ (ppm) : 7.83-7.36 (m， 5H), 6.43 (s, 1H), 6.07 (ddt, J = 10.5, 17.3, 4.9 Hz, 1H), 5.61 (ddt, J = 10.5, 17.3, 4.9 Hz, 1H), 5.45 (dq, J = 17.3 , 1.6 Hz, 1H), 5.30 (dq, J = 10.5, 1.6 Hz, 1H), 5.03-4.92 (m, 2H), 4.58 (dt, J = 4.9, 1.6 Hz, 2H)， 4.33 (dt, J = 4.9, 1.6 Hz, 2H)， 3.68 (s, 2H), 3.43 (s， 3H), 2.67 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1. 10 (t， J = 7.4 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 395 [M+H]+ ,
(工程 5 )
アルゴン雰囲気下、 実施例 5の工程 4にて得られた 3 , 5—ジァリルォキ シ一 2 —べンゾィルー 6—ェチルフエニル酢酸メチル (0.29 g, 0.72 mmol) を酢酸 (5.0 mL)に溶解し、 得られた溶液にトリフエニルホスフィン（74 mg, 0.28 mmol)および酢酸パラジウム（II)(16 mg, 0.071 mmol)を加えて 80°Cで 5 時間攪拌した。 反応液にさらに トリ フエニルホスフィン（0.15 g, 0.57 mmol)および酢酸パラジウム（II)(32 mg, 0.14 mmol)を加えて 100°Cで 13時 間攪拌し、 反応液を室温まで冷却した後、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一（齚酸ェチル /へキサン = 1/9〜 3/1) にて精製し、 化合物 5 (0.23 g， 60%)を得た。
Ή-ΝΜΕ (CDCls, 270 MHz) δ (ppm) : 7.66-7.39 (m， 5H)， 6.36 (s， 1H)， 3.50 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.57 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.09 (t， J = 7.4 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 315 [M+H]+
実施例 6 ： 2—ェチルー 3， 5—ジヒ ドロキシー 6一 ( 3—メ トキシベンゾ ィル） フ ニル酢酸メチル （化合物 6 ) の合成
(工程 1 )
実施例 5の工程 4に準じて、 実施例 5の工程 3にて得られた 3， 5—ジァ リルォキシ一 2—ェチルフエニル酢酸メチル (0.33 g， 1.1 mmol)から、 3— メ トキシ安息香酸 (0.52 g, 3.4 mmol),トリフルォロ酢酸（3.0 mL)およぴ無水 トリフルォロ酢酸（0.80 mL)を用いて、 3， 5—ジァリルォキシ一 2—ェチ ルー 6— （ 3—メ トキシベンゾィル） フエニル酢酸メチルを定量的に得た。
Ή-NMR (CDCls, 270 MHz) 5 (ppm): 7.44-7.25 (m, 3H), 7.06 (dt, J = 7.8, 2.2 Hz, 1H)， 6.43 (s, IH), 6.07 (ddt, J = 10.6 , 17.4, 5.0 Hz, IH), 5.64 (ddt; J = 10.6, 17.4, 5.1 Hz, IH), 5.45 (dq, J = 17.4, 1.7 Hz, IH), 5.31 (dq, J = 10.6, 1.7 Hz, 1H)， 5:05-4.97 (m, 2H), 4.57 (dt, J = 5.0, 1.7 Hz, 2H) , 4.35 (dt, J = 5.0, 1.7 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.67 (s, 2H)， 3.46 (s, 3H), 2.66 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 425 [M+H]+
(工程 2 )
実施例 5の工程 5に準じて、 実施例 6の工程 1にて得られる 3， 5—ジァ リノレォキシ一 2—ェチノレ— 6一 ( 3—メ トキシベンゾィノレ) フエニル酢酸メ チル (0.51 g, 1.2 mmol)から、酢酸（7.0 mL)、 トリフエニルホスフィン（0.25 g， 0.97 mmol)および酢酸パラジウム（II)(55 mg, 0.25 mmol)を用いて、 化合物 6 (0.21 g, 51%)を得た。
iH-NMR (CDCls, 270 MHz) 5 (ppm) : 9.13 (s， IH), 7-36-7.06 (m, 4H), 6.37 (s, IH), 5.69 (s, IH), 3.83 (s, 3H), 3.5 1 (s， 3H), 3.46 (s， 2H), 2.56 (q, J = 7.5 Hz, 2H) , 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 343 [Μ-Η] ·
実施例 7 ： 5—ェチルー 2 ， 4—ジヒ ドロキシー 6一 ( 2—メ トキシェチル) フエニルニフエ二ル=ケトン (化合物 7 ) の合成
(工程 1 )
実施例 5の工程 2にて得られた 2一ァセチルー 3， 5ージァリルォキシフ ェニル酢酸メチル (22 g， 72 mmol)を 1 , 4—ジォキサン (0.20 L)に溶解し、 得られた溶液にギ酸アンモニゥム（18 g, 0.29 mol)およびビス （トリフエ二 ルホスフィ ン） パラジウム（Π)ジクロリ ド (2.5 g, 3.6 mmol)を加えて加熱還 流下で 8 時間攪拌した。 反応混合物を室温に冷却した後、 反応混合物に 3 mol/L 塩酸 (0.20 L)を加えて酸性にし、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣を 酢酸ェチルとメタノールの混合溶媒 (酢酸ェチル /メタノ一ル = 4/1， 0.20 L X 4)で抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、減圧下で濃縮した。 得られた残渣をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 1/2)にて精製し、 2—ァセチル一 3， 5—ジヒ ドロキシフエニル酢酸メチ ル (6.2 g, 39%)を得た。
Ή-NMR (CDCls, 270 MHz) δ (ppm): 6.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H)， 6.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H)， 3.65 (s, 5H), 2.50 (s, 3H)
ESI-MS (m/z); 223 [Μ-Η]·
(工程 2 )
実施例 5の工程 3に準じて、実施例 7の工程 1にて得られた 2—ァセチル - 3 , 5—ジヒ ドロキシフエ二ノレ酢酸メチノレ（5.4 g, 24 mmol)から、 トリエ チルシラン（10 mL, 63 mmol)およびトリフルォロ酢酸 (25 mL)を用いて、 2 一ェチル一 3， 5—ジヒ ドロキシフエニル酢酸メチル (3:6g， 72%)を無色結晶 として得た。
Ή-NMR (CDCls, 270 MHz) 5 (ppm): 6.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H)， 3.58 (s， 2H), 2.59 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 209 [M-H]"
(工程 3 )
実施例 1の工程 1に準じて、実施例 7の工程 2にて得られる 2—ェチルー 3， 5—ジヒ ドロキシフエニル酢酸メチノレ (6.2 g， 30 mmol)から、 クロロメ チルメチルエーテル（9.0 mL, 0.12 mol), ジイソプロピルェチルァミン（21 mL, 0.12 mol)およびジクロ口メタン (60 mL)を用いて、 3， 5 —ビス （メ ト キシメ トキシ） 一 2—ェチルフエニル酢酸メチル (3.9 g, 44%)を得た。
!H-NMR (CDCls, 270 MHz) 5 (ppm): 6.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.59 (d， J = 2.5 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H)， 5.13 (s, 2H)， 3.69 (s, 3H), 3.62 (s, 2H)， 3.48 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.59 (q, J = 7.3 Ηζ,, 2H), 1.08 (t， J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 299 [M+H]+
(工程 4 ) 実施例 1の工程 2に準じて、 実施例 7の工程 3にて得られた 3， 5—ビス (メ トキシメ トキシ） 一 2—ェチルフエニル酢酸メチル（3.8 g, 13 mmol)か ら、水素化リチウムア ミニゥム（0.70 g, 18 mmol)およびテトラヒ ドロブラ ン（50 mL)を用いて、 2— [ 3 , 5—ビス (メ トキシメ トキシ) ― 2—ェチ ルフエ-ル] エタノ ノレ（3.5 g, 99%)を得た。
iH-NMR (CDC13, 270 MHz) δ (ppm): 6.70 (d, J = 2.4 Hz, IH), 6.56 (d, J = 2.4 Hz, IH), 5.18 (s， 2H), 5.13 (s, 2H)， 3.83 (t， J = 6.9 Hz, 2H)， 3.48 (s, 3H), 3.47 (s， 3H), 2.88 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.64 (q, J = 7.4 Hz, 2H)， 1.11 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 271 [M+H]+
(工程 5 )
実施例 1の工程 3に準じて、 実施例 7の工程 4にて得られた 2— [ 3， 5 一ビス (メ トキシメ トキシ) 一 2—ェチルフエ二ノレ] エタノール（3.5 g, 13 mmol)から、 60% 水素化ナトリ ゥム鉱油分散物（1.0 g, 26 mmol)、 ヨウ化メ チル（1.6 mL, 25 mmol)および N , N—ジメチルホルムアミ ド（3Q mL)を用い て、. 3., 5 -ビス （メ トキシメ トキシ） 一 2—ェチノレー 1一 （ 2—メ トキシ ェチル） ベンゼン（3.5 g， 96%)を得た。
Ή-NMR (CDCls, 300 MHz) 5 (ppm): 6.68 (d, J = 2.4 Hz, IH), 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H)， 5.17 (s, 2H)， 5.13 (s， 2H)， 3.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H)， 3.48 (s, 6H), 3.37 (s， 3H), 2.88 (t， J = 7.5 Hz, 2H)， 2.64 (q, J = 7.4 Hz, 2H), l. ll (t, J = 7.4 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 285 [M+H]+
(工程 6 ) '
実施例 1の工程 4に準じて、 実施例 7の工程 5にて得られた 3 , 5—ビス (メ トキシメ トキシ） 一 2 —ェチル一 1 _ ( 2—メ トキシェチル） ベンゼン (3.5 g, 12 mmol)から、 N—プロモコハク酸イミ ド（2.2 g, 12 mmol)および N， N—ジメチルホルムアミ ド（55 mL)を用いて、 1 ， 5—ビス （メ トキシメ ト キシ）一 2—プロモー 4ーェチノレ一 3—（ 2—メ トキシェチノレ）ベンゼン（4.3 g, 95%)を得た。
iH-NMR (CDCls, 300 MHz) δ (ppm): 6.87 (s， IH), 5.20 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.53 (s， 3H), 3.52 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.48 (s， 3H), 3.40 (s， 3H), 3.17 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.71 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.11 (t， J = 7.5 Hz, 3H)
FAB -MS (m/z); 363， 365 [M+H]+
(工程 7 ) 実施例 1の工程 5に準じて、 実施例 7の工程 6にて得られた 1， 5—ビス (メ トキシメ十キシ） 一 2—プロモー 4—ェチルー 3— （ 2—メ トキシェチ ル） ベンゼン (0.45 g， 1.2 mmol)から、 1.6 mol/L n—プチルリチウムのへキ サン溶液 （3.1 mL, 4.9 mmol)、 ベンズアルデヒ ド（0.63 mL, 6.2 mmol)およ びテ トラヒ ドロフラン（10 mL)を用いて、 [ 4， 6一ビス (メ トキシメ トキ シ） 一 3—ェチノレー 2— ( 2—メ トキシェチノレ） フエ二ノレ] フエニノレメタノ 一ノレ (0.46 g, 95%)を得た。 さらに、 [ 4， 6—ビス （メ トキシメ トキシ） 一 3—ェチノレ一 2— ( 2—メ トキシェチノレ） フエ二ノレ] フエ二ノレメタノーノレ (0.46 g， 1.2 mmol)から、 モレキュラーシーブス 4Α (0 ·80 g)、 ニクロム'酸ピ リジユウム（0.89 g, 2.4 mmol)およびジクロロメタン（6.0 mL)を用いて、 4， 6—ビス (メ トキシメ トキシ) - 3ーェチルー 2 - ( 2—メ トキシェチル） フエニル： =フエ二ル=ケトン（0.33 g, 72%)を得た。
Ή-NMR (CDCls, 270 MHz) 5 (ppm) : 7.85-7.39 (m, 5H), 6.84 (s, 1H)， 5.23 (s， 2H), 5.00 (s, 2H), 3.52 (s， 3H), 3.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H)， 3.20 (s， 3H), 3.18 (s， 3H), 2.75 (t， J = 7.6 Hz, 2H)， 2.69 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 343 [M-CH2OCH3] -
(工程 8 )
実施例 1の工程 6に準じて、.'実施例 7の工程 7にて得られた 4， 6一ビス (メ トキシメ トキシ） 一 3— チルー 2 - ( 2—メ トキシェチル） .フエニル. =フエ二ル-ケトン（0.19 g, 0.48 mrnol)から、 4 mol/L塩化水素の 1， 4一 ジォキサン溶液 （3.0mL)およびメタノール (3.0 mL)を用いて、 化合物 7 (85 mg, 59%)を得た。
Ή-ΝΜΕ, (CDCls, 270 MHz) δ (ppm) : 8.54 (s, IH), 7.70-7.41 (m, 5H), 6.30 (s, IH), 5.55 (s, IH), 3.23 (t, J = 7.3 Hz, 2H)， 3.13 (s, 3H), 2.71 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.63 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 299 [M-H] "
実施例 8 ： 2ーェチルー 3 , 5—ジヒ ドロキシ一 6— ( 4ーメ トキシベンゾ ィル） フ ニル酢酸メチル （化合物 8 ) の合成 '
(工程 1 )
実施例 5の工程 4に準じて、 実施例 5の工程 3にて得られる 3 , 5—ジァ リ ノレオキシ一 2—ェチルフエニル酢酸メチル（0.42 g, 1.4 mmol)から、 4一 メ トキシ安息香酸 (0.66 g, 4.3 mmol), トリフルォロ酢酸 (3.0 mL)および無水 トリフルォロ酢酸 (0.80 mL)を用いて、 3 , 5—ジァリルォキシ一 2—ェチ ルー 6— （4ーメ トキシベンゾィル） フエニル酢酸メチルを定量的に得た。 iH-NMR (CDCls, 270 MHz) 5 (ppm) : 7.80 (d， J = 9.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.43 (s, IH) , 6.07 (ddt, J = 10.6, 17.4, 4.5 Hz, IH), 5.69 (ddt J二 10.6, 17.4, 5.0 Hz, IH), 5.46 (dq, J = 17.4, 1.7 Hz, IH), 5.31 (dq, J = 10.6 , 1.7 Hz, 1H)， 5.07-4.99 (m， 2H), 4:57 (dt, J = 4.5, 1.7 Hz, 2H) , 4.37 (dt， J = 5.0, 1.7 Hz, 2H)， 3.85 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.44 (s， 3H)， 2.65 (q， J = 7.3 Hz, 2H)， 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 425 [M+H]+
(工程 2 ) 実施例 5の工程 5に準じて、 実施例 8の工程 1にて得られた 3 , 5—ジ了 リルォキシ一 2—ェチノレ一 6— ( 4—メ トキシベンゾィノレ) フエニル酢酸メ チル (0.63 g, 1.5 mmol)から、酢酸（10 mL)、 トリフエニルホスフィン（0.31 g, 1.2 nrniol)および酢酸パラジウム（II)(66 mg, 0.29 mmol)を用いて、化合物 S (0.33 g， 64%)を得た。
!H-NMR (CDCls, 270 MHz) 5 (ppm) : 8.13 (s， 1H)， 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 2H)， 6.30 (s， IH), 5.76 (s， 1H)， 3.87 (s, 3H), 3.54 (s， 3H), 3.50 (s， 2H), 2.57 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 345 [M+H]+
実施例 9 ： 5ーェチルー 2， 4ージヒ ドロキシー 6— ( .2—メ トキシェチル) フ -ル = 4—メ キシフエ-ル=ケトン （化合物 9 ) の合成
(工程 1 )
実施例 1 の工程 5に準じて、 実施例 7の工程 6にて得られる 1， 5—ビス (メ トキシメ トキシ） - 2ーブロモー 4ーェチルー 3 - ( 2—メ トキシェチ ル） ベンゼン（0.21 g, 0.58 mm0l)から、 1.6 mol/L n—ブチノレリチウムのへ キサン溶液（1.1 mL, 1.8 mmol), 4ーメ トキシベンズアルデヒ ド（0.21 mL, 1.7 mmol)およびテトラヒ ドロフラン（5.0 mL)を用いて、 [ 4， 6 -ビス （メ トキ.シメ トキシ）一 3—ェチルー 2—（ 2—メ トキシェチル） フエニル] ( 4 ーメ トキシフエ-ル） メタノール (0.22 g， 89%)を得た。 さらに、 [ 4 , 6 - ビス （メ トキシメ トキシ） - 3ーェチルー 2— ( 2—メ トキシェチル) フエ ニル] ( 4ーメ トキシフエニル） メタノール（0.21 g, 0.49 mmol)から、 モレ キユラーシーブス 4 A (0.37 g)、ニクロム酸ピリジユウム（0.37 g, 0.98 mmol) およびジクロロメタン' (8.0 mL)を用いて、 4 , 6一ビス (メ トキシメ トキシ） 一 3—ェチノレー 2 _ ( 2—メ トキシェチノレ） フエ二ノレ = 4ーメ トキシフエ二 ル=ケトン（0.19 g, 89%)を得た。 iH-NMR (CDCls, 300 MHz) 5 (ppm): 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H)， 6.90 (d, J = 9,0 Hz, 2H)， 6.84 (s, IH) , 5.23 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.40 (t, J二 7.9 Hz, 2H), 3.24 (s， 3H), 3.20 (s, 3H), 2.74 (t， J = 7.9 Hz, 2H), 2.68 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.3 Hz, 3H) APCI-MS (m/z); 419 [M+H]+
(工程 2 ) 実施例 1の工程 6に準じて、 実施例 9の工程 1にて得られた 4， 6—ビス (メ トキシメ トキシ） 一 3 —ェチノレー 2 — （2—メ トキシェチル） フエ二ノレ = 4—メ トキシフエニル =ケトン（0.18 g， 0.42 mmol)から、 4 mol/L塩化水 素の 1 , 4一ジォキサン溶液 (2.5 mL)およびメタノール (2.5 mL)を用いて、 化合物 9 (45 mg, 32 %)を得た。
Ή-ΝΜΕ (CDC13 ; 300 MHz) 5 (ppm) : 7.93 (s, IH), 7.72 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.92 (d， J = 8.9 Hz, 2H), 6.27 (s， IH), 5.56 (s, 1H)， 3.87 (s, 3H) , 3.27 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.17 (s， 3H), 2.76 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.64 (q, J = 7.3 Hz, 2H)， 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 331 [M+H]+
実施例 1 0 : 2— [ 2—ェチルー 3， 5—ジヒ ドロキシー 6 — （4ーメ トキ- シベンゾィノレ） フエニル] —N— （ 2—メ トキシェチノレ） 一 N—メチノレアセ タミ ド （化合物 1 0 ) の合成 ，
(工程 1 ) '
実施 ί歹 !j 8 にて得られた化合物 8 (0.18 g, 0.53 mmol)をメタノール（1.5 mL)に溶解し、 '得られた溶液に 2 mol/L 水酸化ナトリ ゥム水溶液' (1.5 mL) を加えて室温で 6時間攪拌した後、 さらに 50°Cで 1.5時間攪拌した。 反応' 液を室温まで冷却した後、 4 mol/L塩化水素 (3.0 mL)を加えて反応液を酸性 とし、 クロ口ホルム（50 mL X 3)で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで 乾燥した後、 減圧下で濃縮することにより、 2—ェチルー 3 , 5 —ジヒ ドロ キシー 6 — ( 4—メ トキシベンゾィノレ） フエニル酢酸（0.17 g, 0.52 mmol)を 得た。
Ή-NMR (CDsOD , 270 MHz) 5 (ppm) : 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.33 (s， IH), 3.84 (s， 3H), 3.50 (s， 2H), 2.59 (q, J = 7.4 Hz, 2H)， 1.08 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 329 [M_H] '
(工程 2 )
実施例 1 0の工程 1にて得られる 2ーェチルー 3， 5—ジヒ ドロキシー 6 - ( 4ーメ トキシベンゾィル） フエニル酢酸（0. 18 g, 0.53 mmol)をジクロ口 メタン (2.0 mL)に溶解し、 得られた溶液に 1ーヒ ドロキシベンゾトリァゾー ル -水和物（0.1 1 g, 0.72 mmol)、 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3 一ェチルカルポジイミ ド '塩酸塩（0. 14 g, 0.72 mmol)および 2—メ トキシ一 N—メチルェチルァミン（0. 12 mL, 1. 1 mmol)を加えて室温で 14時間攪拌し た。 反応液に水（10 mL)を加えてク ロ口ホルム（50 mL X 2)で抽出し、 有機層 を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した後、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣を分 取薄層クロマトグラフィー（メタノール/ク口口ホルム = 1/9)にて精製し、 化 合物 1 0 (28 mg, 13%)を得た。
Ή-NMR (CDCla, 270 MHz) 5 (ppm) : 7.80 (d, J = 9.6 Hz, 2H)， 6.87 (d, J = 9.6 Hz, 2H)， 6.13 (s， 1H), 3.84 (s， 3H), 3.49 (s, 2H)， 3.46 (s, 3H)， 3.32 (s， 2H), 3.27 (s, 2H), 2.89および 2.86 (s， 計 3H)， 2.54-2.43 (m, 2H), 1.07- 1.03 (m, 3H)
APCI-MS (m/z); 402 [M+H]+
実施例 1 1 : 5—ェチルー 2， 4ージヒ ドロキシ一 6— （ 2—メ トキシェチ ル） フエ二ノレ = 4 一二 1、口.フエ二ノレ =ケトン （化合物 1 1 ) の合成
(工程 1 )
実施例 1 の工程 5に準じて、 実施例 7の工程 6にて得られた 1 , 5 —ビス (メ トキシメ トキシ） - 2—ブロモー 4—ェチルー 3— （ 2—メ トキシェチ ル） ベンゼン（0.49 g, 1.3 mmol)から、 1.6 mol/L n—ブチノレリチウムのへキ サン溶液（2.6 mL, 4.2 mmol) , 4 一二 トロべンズアルデヒ ド（0.61 g, 4.0 mmol)およびテトラヒ ドロフラン（10 mL)を用いて、 [ 4 , 6 —ビス （メ ト キシメ トキシ) 一 3一ェチル _ 2 - ( 2—メ トキシェチノレ） フエニル] ( 4 一二 トロフェ^!ノレ） メタノール (0.24 g, 41%)を得た。 [ 4， 6 _ビス （メ ト キシメ トキシ） ー 3—ェチル一 2— ( 2—メ 'トキシェチノレ） フエニグレ] ( 4 ' 一二 トロフエ二ノレ） メタノ一ノレ (0.23 g, 0.53 mmol )から、 モレキュラーシー ブス 4A (0.40 g)、 ニク口ム酸ピリジニゥム（0.40 g, 1. 1 mmol)およびジク口 ロメタン（8.0 mL)を用いて、 4， 6一ビス (メ トキシメ トキシ) _ 3—ェチ ノレー 2— （ 2—メ トキシェチノレ） フエ二ノレ = 4 一二トロフエ二ノレ =ケトン (0.20 g, 87%)を得た。
-ΝΜΙί (CDCla, 270 MHz) 5 (ppm) : 8.27 (d， J = 9.0 Hz, 2H), 7.98 (d， J = 9.0 Hz, 2H), 6.86 (s， IH) , 5.25 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.53 (s， 3H), 3.42 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H); 3.13 (s, 3H), 2.81 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.70 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 456 [M+H]
(工程 2 ) 実施例 1の工程 6に準じて、 実施例 1 1の工程 1にて得られた 4， 6一ビ ス （メ トキシメ トキシ） 一 3—ェチルー 2— （ 2—メ トキシェチル） フエ二 ル = 4一二トロフエ二ルニケトン（55 mg, 0.13 mmol)から、 4 mol/L塩化水 素の 1， 4一ジォキサン溶液（1.0 mL),およびメタノール（1.0 mL)を用いて、 化合物 1 1 (31 mg, 70%)を得た。 iH-NMR (CDCls, 270 MHz) δ (ppm): 8.70 (s， 1H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H) 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H)， 5.73 (s, 1H)， 3.79-3.65 (m, 2H), 3.24 (t， J = 6.9 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.68-2.59 (m， 2H)， 1.15 (t， J = 7.3 Hz, 3H)
FAB -MS (m/z); 346 [M+H]+
実施例 1 2 : 5—ェチルー 2 ， 4—ジヒ ドロキシー 6— [ 2— ( 2—メ トキ シエトキシ） ェチル] フエ二ノレ = 4ーメ トキシフエ二ル=ケ トン (化合物 1 2 ) の合成
(工程 1 )
実施例 5の工程 3にて得られる 3 , 5ージァリルォキシ一 2 —ェチルフエ ニル酢酸メチル (0.84 g, 2.9 mmol)をジクロロメタン（15 mL)に溶解し、 窒素 雰囲気下— 78°Cに冷却した後、得られた溶液に 1.0 mol/L 水素化ジィソプチ ルアルミニウム のトルエン溶液 (8.4 mL, 8.4 mmol)を滴下し、 — 78。Cで 4 時聞攪拌した。反応混合物に飽和酒石酸ナトリ ウム カリ ゥム水溶液 (50 mL) を加えて室温で 3時間攪拌した後、 酢酸ェチル (0.10 L X 2)で抽出した。 有機 層を無水硫酸ナトリ ウムで乾燥し、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣をシリ 力ゲル力ラムクロマ トグラフィ一（酢酸ェチ /レ /へキサン = 1/9 ~ 1/1)にて精 製し、 2— ( 3 , 5—ジァリノレォキシ一 2ーェチルフヱニル）エタノール（0.74 g, 97%)を得た。
Ή-NMR (CDCls, 270 MHz) 5 (ppm): 6.37 (brs, 2H), 6.11-5.98 (m, 2H), 5.47-5.35 (m, 2H)， 5.30-5.23 (m, 2H), 4.52-4.49 (m, 4H), 3.82 (q, J = 6.8 Hz, 2H)， 2.88 (t， J = 6.8 Hz, 2H), 2.64 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
(工程 2 )
実施例 1の工程 3に準じて、 実施例 1 2の工程 1にて得られる 2— （ 3 ， 5ージァリルォキシー 2—ェチルフエニル） エタノール（3.5 g, 13 mmol)か ら、 60% 水素化ナトリ ウム鉱油分散物 (0.12 g, ,3.0 mmol)、 2—ブロモェチ ルメチルエーテル (0.28 mL, 3.0 mmol)および N， N—ジメチルホルムアミ ド (2.0 mL)を用いて、 3 , 5ージァリルォキシ一 2—ェチルー 1一 [ 2.— ( 2 —メ トキシエドキシ） ェチル] ベンゼン（0.27 g, 84%)を得た。
Ή-ΝΜΕ, (CDCb, 270 MHz) 5 (ppm): 6.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H)， 6.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H)， 6.12-5.98 (m， 2H), 5.45-5.23 (m， 4H), 4.50.4.48 (m, 4H), 3.66-3.54 (m, 6H), 3.40 (s， 3H)， 2.92 (t, J = 7.8 Hz, 2H)， 2.63 (q, J = 7.4 Hz, 2H)， 1.09 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 321 [M+H]+
(工程 3 実施例 5の工程 4に準じて、 実施例 1 2の工程 2にて得られた 3， 5ージ 了リ /レオキシ— 2—ェチルー 1一 [ 2— （ 2—メ トキシェトキシ） ェチル] ベンゼン (0.16 g, 0.48 mmol)から、 4ーメ トキシ安息香酸 (0.22 g, 1.5 mmol)、 トリフルォロ酢酸（1.5 mL)および無水トリ フルォロ酢酸 (0.40 inL)を用いて、 4 , 6ージァリルォキシ一 3—ェチルー 2— [ 2— （ 2 —メ トキシェトキシ） ェチル] フエニル = 4—メ トキシフエ-ル =ケトン（0.14 g， 62%)を得た。
!H-NMR (CDCla, 270 MHz) 6 (ppm): 7.77 (d， J = 9.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H)， 6.38 (s, 1H), 6.07 (ddt, J = 10.6， 17.2, 5.0 Hz, 1H)， 5.73 (ddt, J = 10.6, 17.2, 5.0 Hz, 1H), 5.45 (dq, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H)， 5.30 (dq, J = 10.6, 1.6 Hz, 1H), 5.10-5.04 (m, 2H), 4.55 (dt, J = 5.0, 1.6 Hz, 2H), 4.38 (dt, J = 5.0, 1.6 Hz, 2H), 3.86 (s， 3H), 3.53-3.33 (m, 6H), 3.32 (s, 3H), 2.78 (t, J =' 7.5 Hz, 2H), 2.69 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 455 [M+H]+
(工程 4 )
実施例 5の工程 5に準じて、 実施例 1 2の工程 3にて得られた 4， 6 —ジ ァリルォキシ _ 3—ェチルー 2 _ [ 2 - ( 2—メ トキシェトキシ) ェチル] フエニル = 4—メ トキシフエエル =ケトン（0.14 g, 0.30 mmol)から、 酢酸 (4.0 mL)、 トリフエニルホスフィン（0.13 g, 0.48 mmol)および酢酸パラジゥ ム（Π)(26 mg, 0.12 mmol)を用いて、 ィ匕合物 1 2 (59 mg， 52%)を得た。
iH-NMR (CDCls, 270 MHz) 5 (ppm): 7.94 (s， 1H), 7.70 (d， J = 8.7 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H)， 6.30 (s， 1H)， 5.21 (s, 1H), 3.87 (s， 3H.)， 3.44-3.31 (m， 6H), 3.32 (s, 3H), 2.79 (t, J = 7.6 Hz, 2H)， 2.64 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 375 [M+H]+
実施例 1 3 : 2— [ 2—ェチル一 3 , 5 —ジヒ ドロキシ一 6— ( 4—メ トキ シベンゾィル） フエ二ノレ] 一 Ν， Ν—ビス （2—ヒ ドロキシェチノレ） ァセタ ミ ド （化合物 1 3 ) の合成
実施例 1 0の工程 2に準じて、実施例 1 0の工程 1にて得られた 2—ェチ ルー. 3， 5—ジヒ ドロキシー 6— （4ーメ トキシベンゾィル） フエニル酢酸 (0.10 g, 0.30 mmol)から、 N—ヒ ドロキシコハク酸ィミ ド（0.11 g, 0.96 mmo、 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3 —ェチルカルポジィミ ド■塩酸塩 (0.12 g, 0.61 mmol), ジエタノールァミン（0.087 mL, 0.91 mmol)および N， N—ジメチルホルムアミ ド（1.0 mL)を用いて、 化合物 1 3 (40 mg, 30%)を得 た。
Ή-NMR (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm): 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 2H)， 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H)， 3.84 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.60 (t， J = 5.40 Hz, 2H), 3.30-3.29 (m, 2H)， 3.41 (q, J = 5.4 Hz, 4H), 2.54 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.07 (t， J = 7.6 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 418 [M+H]+
実施例 1 4 : 2 _ [ 2—ェチルー 3 , 5 —ジヒ ドロキシー 6— ( 4—メ トキ シベンゾィノレ） フエ二ノレ] — Ν— （2—ヒ ドロキシェチノレ） 一 Ν—メチノレア セタミ ド .（化合物 1 4 ) の合成
実施例 1 0の工程 2に準じて、実施例 1 0の工程 1にて得られた 2—ェチ ルー 3， 5—ジヒ ドロキシー 6— （4—メ トキシベンゾィル） フエ二ノレ酢酸 (43 mg, 0.13 mmol)から、 1 一.ヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ ·水和物（40 mg, 0.26 mmol)、 1一 ( 3—ジメチルァミノプロピル) 一 3—ェチルカルボ ジィミ ド -塩酸塩 (50 mg, 0.26 mmol)、 2 - (メチルァミノ） ェタノ一ノレ（29 mg， 0.39 mmol)および N， N—ジメチルホルムアミ ド（0.50 mL)を用いて、 化合物 1 4 (19 mg， 37%)を得た。
!H-NMR (CDsOD, 300 MHz) 6 (ppm) : 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (br. d; J = 8.8 Hz, 2H), 6.32および 6.31 (s, 計 1H)， 3.844および 3.839 (s, 計 3H), 3.67および 3.60 (s， 計 2H), 3.58 (t， 1H)， 3.41 (t, 1H)， 3.33 (t, 1H), 3.20 (t, 1H), 2.98および 2.69 (s， 計 3H), 2.59-2.52 (m， 2H), 1.10- 1.04 (m, 3H)
APCI-MS (m/z); 388 [M+H]+
実施例 1 5 ： 3， 5—ジヒ ドロキシー 2 ^ョード一 6— （4ーメ トキシべン. ゾィル） フエニル酢酸メチル （化合物, 1 5 ) の合成
(工程 1 )
実施例 5の工程 4に準じて、 実施例 5の工程 1にて得られる 3.， 5—ジァ リルォキシフエニル酢酸メチル（5.2 g, 20 mmol)から、 トリフルォロ酢酸 (40 mL), 4—メ トキシ安息香酸 (9.1 g, 3.3 mmol)および無水トリフルォロ酢酸 (8.0 mL)を用いて、 3， 5ージァリルォキシ— 2 - ( 4—メ トキシベンゾィ ル） フエニル酢酸メチル (4.4 g, 53%)を得た。
APCI-MS (m/z); 397 [M+H]+
(工程 2 )
実施例 4の工程 1に準じて、 実施例 1 5の工程 1にて得られた 3 , 5—ジ ァリルォキシ _ 2 _ ( 4—メ トキシベンゾィル） フエニル酢酸メチル（1.1 g， 2.9 mmol)から、 ヨウ素（0.73 g, 2.9 mmol)、 [ビス （トリフルォロアセトキ シ） ョード.] ベンゼン（1.3 g, 2.9 mmol)およびク口口ホルム（30 mL)を用い て、 3， 5一ジァリノレォキシ一 2—ョード _ 6— （4ーメ トキシベンゾイスレ) フエニル酢酸メチル（1.0 g, 69%)を得た。 APC1-MS (m/z); 523 [M+H]+
(工程 3 )
実施例 1 5の工程 2にて得られた 3 , 5―ジァリルォキシー 2—ョード一 6 - ( 4—メ トキシベンゾィル） フエニル酢酸メチル (80 mg， 0.15 mmol)を 1 , 4一ジォキサン（1.0 ml)に溶解し、 得られた溶液に二酸化セレン（36 mg, 0.34 mmol)および酢酸 (0.028 ml, 0.46 mL)を加えて 75°Cで半日間攪拌した 反応液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液に注ぎいれ、クロロホルムで抽出し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾; λした後、 減圧下で濃縮した。 得られ た残渣を分取薄層ク口マトグラフィ一（ク口口ホルム/メタノール = 9/1)にて 精製し、 化合物 1 5 (1.2 mg， 8.2%)を得た。
Ή-NMR (CDC13, 270 MHz) 5 (ppm): 8.05 (brs, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H)， 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H)， 6.63 (s， 1H), 6.03 (brs, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.71 (s， 2H)， 3.56 (s, 3H)
FAB-MS (m/z); 443 [M+H]+
実施例 1 6 : ' 2— [ 2—ェチル一 3 , 5—ジヒ ドロキシー 6— （ 4ーメ トキ シベンゾィル） フエニル] 一 Ν—メチル一 Ν— （ピリジン一 3一ィルメチル) ァセタミ ド (化合物 1 6 ) の合成 ,
実施例 1 0の工程 2に準じて、実施例 1 0の工程 1にて得られる 2—ェチ ノレ一 3， 5—ジヒ ドロキシ _ 6— （ 4ーメ トキシベンゾィノレ） フエ二ノレ酉乍酸 (54 mg, 0.16 mmol)から、 1ーヒ ドロキシベンゾトリァゾール ·水和物（90 mg, 0.59 mmol), 1 - ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルボ ジィミ ド -塩酸塩 （94 mg, 0.49 mmol), メチル （ピリジン一 3 —イノレメチ ル） ァミン（60 mg, 0.49 mmol)および N , N—ジメチルホルムアミ ド（0.50 mL)を用いて、 化合物 1 6 (27 mg, 38%)を得た。 .
!H-NMR (CDsOD, 300 MHz) 5 (ppm): 8.47-8.35 (m， 2H), 7.81-7.75 (m, 2H), 7.55-7.21 (m, 2H)， 6.95-6.90 (m， 2H)， 6.33 (s, 0.75H), 6.32 (s, 0.25H), 4.60 (s. 0.5H), 4.41 (s， 1.5H), 3.85 (s， 2.25H), 3.84 (s， 0.75H), 3.72 (s， 1.5H), 3.66 (s, 0.5H), 2.92 (s, 2.25H), 2.75 (s, 0.75H), 2.57 (q, J = 7.3 Hz, 1.5H), 2.48 (q, J = 7.3 Hz, 0.5H), 1.08 (t， J = 7.3 Hz, 2.25H), 1.01 (t， J = 7.3 Hz, 0.75H)
APCI-MS (m/z); 435 [M+H]+
実施例 1 7 : 2— （4— { 2— [ 2—ェチルー 3 , 5—ジヒ ドロキシー 6— ( 4ーメ トキシベンゾィル) フエニル] ァセチル} ピぺラジン一 1一ィル) ベンゼン力ルポ二トリル （化合物 1 7 ) の合成
実施例 1 0の工程 2に準じて、実施例 1 0の工程 1にて得られる 2ーェチ ルー 3 , 5—ジヒ ドロキシー 6 _ ( 4—メ トキシベンゾィル） フエニル酢酸 (54 mg, 0.16 mmol)から、 1—ヒ ドロキシベンゾト リァゾール ·水和物（90 g, 0.59 mrnol), 1— ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチノレカノレボ ジイミ ド■塩酸塩 (94 mg， 0.49 mmol)、 2—ピペラジ-ルベンゼンカルボ二 トリル (95 mg, 0.51 mmol)および N， N—ジメチルホルムアミ ド（0.50 mL) を用いて、 ィ匕合物 1 7 (46 mg， 57%)を得た。
-NMR (CDsOD, 270 MHz) 5 (ppm) : 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7. 11 (dt, J = 1.0， 7.6 Hz, IH), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, IH), 6.91 (d， J = 9.0 Hz, 2H), 6.33 (s， IH), 3.81 (s, 3H), 3.67 (s, 2H)， 3.61 (brt, J = 4.9 Hz, 2H), 3.50 (brt, J = 4.9 Hz, 2H), 2.99 (brt, J = 4.9 Hz, 2H)， 2.80 (brt, J = 4.9 Hz, 2H), 2.58 (q, J = 7.5 Hz, 2H)， 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
FAB -MS (m/z); 501 [M+H]+
実施例 1 8 : 5—ァリルォキシ一 3—ヒ ドロキシー 2— （4—メ トキシべン ゾィル） フ ニル酢酸メチル （化合物 1 8 ) の合成
実施例 1 5の工程 1にて得られた 3 , 5ージァリルォキシー 2— ( 4ーメ トキシベンゾィル） フエニル醉酸メチル（100 mg, 0.25 mmol)をジク口ロメ タ,ン（10 ml)に溶解し、 一 78°Cに冷却した後、 得られた溶液に 1.0 mol/L 三 臭化ホウ素のへキサン溶液 (0.50 mL, 0.5 mmol)を加えて一 78°Cで 30分間 攪拌した。反応液にメタノールおよび飽和炭.酸水素ナトリ ウム水溶液を順次 加えてクロロホルムで抽出した。 有機層を硫酸ナトリ ゥムで乾燥した後、 減 圧下で濃縮した。 得られた残渣を分取薄層ク口マトグラフィー（ク口口ホル. ム /メタノール = 20/1)にて精製し、 化合物 1 8 (54 mg， 61%)を得た。 !HNMR (CDCls, 270 MHz) δ (ppm) : 9.83 (s, 1H)， 7.61 (d， J = 8.9 Hz, 2H)， 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 2H)， 6.48 (d, J = 2.4 Hz, IH), 6.42 (d, J = 2.4 Hz, IH), 6.04 (m, 1H)， 5.43 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, IH), 5.32 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, IH), 4.56 (dt, J = 5.3, 1.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H)， 3.53 (s, 3H), 3.37 (s, 2H)
FAB -MS (m/z); 357 [M+H]+
実施例 1 9 : 3 , 5ージヒ ドロキシー 2 - ( 4ーメ トキシベンゾィル） フエ ュル酢酸メチル （化合物 1 9 ) および 3 , 5—ジヒ ドロキシー 2— （4ーヒ ドロキシベンゾィル） フユニル酢酸メチル （化合物 2 0 ) の合成 実施例 1 5の工程 1にて得られた 3 , 5ージァリルォキシ一 2— ( 4—メ トキシベンゾィル) フエニル酢酸メチノレ（100 mg, 0.25 mmol)をジク口ロメ タン（10 ml)に溶解し、 得られた溶液に 1.0 mol/L 三臭化ホウ素のへキサン 溶液 (2.0 mL, 2.0 mmol)を加えて室温で 1時間攪拌した。 反応液にメタノ一 ルを加えて 10分間攪拌した後、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣を分取薄 層クロマ トグラフィー（ク口口ホルム/メタノール = 9/1)にて精製し、 化合物 1 9 (9.9 mg, 13%)および化合物 2 0 (38 mg, 51%)をそれぞれ得た.。 化合物 1 9
Ή-NMR (CDCla, 270 MHz) 5 (ppm): 9.21 (brs, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.33 (brs, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.53 (s， 3H), 3.37 (s, 2H)
FAB -MS (m/z); 317 [M+H]+
化合物 2 0
Ή-NMR (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 9.46 (brs, 3H), 7.52 (d， J = 8.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H)， 6.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.31 (s， 2H)
FAB -MS (m/z); 303 [M+H]+
実施例 2 0 : 2— [ 2—ェチル一 3 , 5—ジヒ ドロキシ一 6— （ 4—メ トキ シベンゾィル） フエニル] 一 1 一 （ 3 —ヒ ドロキシピぺリ'ジノ） ェタノン （化 合物 2 1 ) の合成
実施例 1 0の工程 2に準じて、実施例 Γ 0の工程 1にて得られる 2—ェチ ルー 3， 5—ジヒ ドロキシー 6— ( 4—メ トキシベンゾィル） フエニル酢酸 (93 mg, 0.28 mmol)から、 1 —ヒ ドロキシベンゾトリァゾール '水和物（0.12 g, 0.75 mmol), 1 一 （ 3 —ジメチルァミノプロピル） 一 3 —ェチルカルボ ジィミ ド ·塩酸塩 (0.13 g, 0.68 mmol), 3 —ヒ ドロキシピペリジン（Q.12 g, 1.2 mmol)および N， N—ジメチルホルムアミ ド（1.0 mL)を用いて、 化合物 2 1 (50 mg, 43%)を得た。 ,
Ή-ΝΜΙΙ (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 7.63 (d， J = 9.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H)， 6.33 (brs, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.70-3.52 (m, 3H), 3.45 (brs, 2H), 3.03 (brt, J = 10.4 Hz, 1H), 2.78 (brt, J = 9.7 Hz, 1H)， 2.36 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.56 (m, 1H), 1.39 (m， 1H)， 1.15 (m， 1H), 0.97 (m， 1H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 414 [M+H]+
実施例 2 1 : 2— [ 2—ェチルー 3， 5 —ジヒ ドロキシー 6— （4ーメ トキ シベンゾィル） フエニル] 一 1 一 [ 3 — （ヒ ドロキシメチル） ピペリジノ] エタノン （化合物 2 2 ) の合成
実施例 1 0の工程 2に準じて、実施例 1 0の工程 1にて得られる 2—ェチ ル一 3， 5—ジヒ ドロキシ一 6— ( 4—メ トキシベンゾィル） フエニル酢酸 (99 mg， 0.30 mmol)から、 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾール '水和物（0.11 g, 0.72 mmol), 1 - ( 3—ジメチルァミノプロピル) — 3 —ェチルカルボ ジィミ ド■塩酸塩 (0.13 g, 0.68 mmol), 3 — (ヒ ドロキシメチル） ピペリジ ン（0.14 g, 1.2 mmol)および N , N—ジメチルホルムアミ ド（1.0 mL)を用いて、 化合物 2 2 (46 mg, 57%)を得た。
-NMR (CDsOD, 270 MHz) 5 (ppm) : 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.32 (brs, 1H)， 4.14 (m, 0.5H), 4.14-3.68 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.62 -3.59 (m, 2H)， 3.44-3.25 (m， 2H), 2.92 (m, 0.5H), 2.75 (dd, J = 10.4, 13.7 Hz, 0.5H), 2.61-2.43 (m， 2.5H), 2.31 (dd, J = 9.9， 12.7 Hz, 0.5H), 1.70- 1.04 (m， 5H) , 1.07 (t， J = 7.4 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 428 [M+H]+
実施例 2 2 ： 1 一 { 2 - [ 2ーェチルー 3 ， 5—ジヒ ドロキシー 6 - ( 4 - メ トキシベンゾィル） フエニル] ァセチノレ } ピぺリジン一 3—力ノレボキサミ ド (化合物 2 3 ) の合成 , .
実施例 1 0の工程 2に準じて、実施例 1 0の工程 1にて得られる 2—ェチ ルー 3 , 5—ジヒ ドロキシ一 6— ( 4—メ トキシベンゾィル） フエニル酢酸 (0.10 g, 0.31 mmol)から、 1ーヒ ドロキシべンゾトリアゾール ·水和物（0. 12 g, 0.75 mmol) , 1 - ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポ ジィミ ド ·塩酸塩 (0.13 g, 0.68 mmol)、 ピペリジン一 3—カルボキサミ ド (0.16 g， 1.2 mmol)および N , N—ジメチルホルムアミ ド（1.0 mL)を用いて > 化合物 2 3 (72 mg， 52 %)を得た。 .
Ή-NMR (CDsOD, 270 MHz) 5 (ppm) : 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.95-6.90 (m, 2H), 6.32および 6.31 (s, 計 1H)， 4.26 (m， 0.5H), 4.05 (m, 0.5H), 3.84 (s， 3H), 3.89- 3.56 (m, 3H)， 3.11-2.86 (m， 1H)， 2.64-2.24 (m, 4H), 2.04- 1.31 (m, 4H) , 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 441 [M+H]+
実施例 2 3 : 1— { 2— [ 2ーェチルー 3 ， 5ージヒ ドロキシー 6— （4— メ トキシベンゾィル） フエニル] 'ァセチル } ピペリジン一 4—カルボキサミ ド （化合物 2 4 ) の合成
実施例 1 0の工程 2に準じて、実施例 1 0の工程 1にて得られる 2—ェチ ル一 3 , 5—ジヒ ドロキシー 6 _ ( 4—メ トキシベンゾィル） フエ-ル酢酸 (0.10 g, 0.31 mmol)から、 1ーヒ ドロキシベンゾトリァゾール■水和物（0.12 g, 0.75 mmol) , 1 - ( 3ージメチルァミノプロピル) _ 3—ェチルカルポジィ ミ ド'塩酸塩 (0.14 g, 0.73 mmol), ピぺリジン一 4一力ルポキサミ ド（0.16 g, 1.2 mmol)および N， N—ジメチルホルムアミ ド（1.0 mL)を用いて、 化合物 2 4 (13 mg, 9.7%)を得た。
Ή-NMR (CDsOD , 270 MHz) 5 (ppm) : 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.32 (brs, 1H) , 4.22 (m, 1H), 3.84 (s， 3H), 3.61および 3.59 (s, 計 2H), 3.40-3.29 (m， 2H)， 3.11 -3.00 (m, 2H)， 2.80-2.35 (m， 2H), 2.18- 1.20 (m, 4H) , 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H) APCI-MS (m/z); 441 [M+H]+
実施例 2 4 : 2— [ 2—ェチルー 3， 5—ジヒ ドロキシ一 6— （4ーメ トキ シベンゾイスレ） フエ二ノレ] 一 1一 （ 3—ヒ ドロキシピロリジン一 1 ーィノレ） エタノン (化合物 2 5 ) の合成
実施例 1 0の工程 2に準じて、実施例 1 0の工程 1にて得られる 2—ェチ ルー 3， 5—ジヒ ドロキシー 6— ( 4—メ トキシベンゾィル） フエニル酢酸 ,(98 mg， 0 0 mmol)から、 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾール '水和物（0.12 g, 0.75 mmol), 1— . ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポ ジィミ ド '塩酸塩 (0.13 g, 0.68 mmol)、 3—ヒ ドロキシピロリジン（0.13 mL, 1.4 mmol)および N， N—ジメチルホルムアミ ド（1.0 mL)を用いて、 化合物 2 5 (17 mg, 15%)を得た。
Figure imgf000066_0001
(DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm) : 9.36 (s, 1H)， 9.07 (s, IH), 7.63 (brd, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J 二 9.0 Hz, 2H), 6.32 (s， IH), 4.92および 4.80 (d, J = 3.5 Hz, 計 1H)， 4.18および 4.05 (m, 計 IH), 3.80 (s, 3H), 3.38-3.29 (m, 3H), 3.11-2.97 (m, 3H), 2.40 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.73 (m， IH), 1.55 (m, IH), 0.98 (t， J = 7.5 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 400 [M+H]+
実施例 2 5 : N— ( 2， 3—ジヒ ドロキシプロピル） - 2 - [ 2—ェチルー 3， 5—ジヒ ドロキシ _ 6— （4ーメ トキシべンゾィノレ） フエ二ノレ] 一 N— メチルァセタミ ド （化合物 2 6 ) の合成 . · ' 実施例 1 0の工程 2に準じて、実施例 1 0の工程 1にて得られる 2—ェチ ノレ _ 3， 5—ジヒ ドロキシー 6— （ 4ーメ トキシベンゾィノレ） フエ-ノレ酢酸 (0.11 g, 0.32 mmol)から、 1—ヒ ド口キシベンゾトリアゾール ·水和物（0.13 g, 0.82 mmol), 1— , ( 3—ジメチルァミノプロピル） _ 3—ェチルカルボ ジ ミ ド .塩酸塩 (0.15 g， 0.76 mmol)、 3—メチルアミノー 1， 2—プロパ ンジオール (0.13 mL, 1.3 mmol)および N，- N—ジメチルホルムアミ ド（1.0 mL)を用いて、 化合物 2 6 (62 mg, 46%)を得た。 iH-NMR (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 9.36および 9.32 (s， 計 IH), 9.07 および 9.03 (s， 計 1H)， 7.63 (d， J = 8.6 Hz, 2H)， 6.92 (d， J = 8.6 Hz, 2H), 6.32および 6.30 (s, 計 IH), 4.83 (m, 0.5H), 4.62 (m, 0.5H), 4.53 (m, 0.5H), 4.32 (m, 0.5H), 3.79 (s， 3H), 3.60-2.90 (m， 7H), 2.90および 2.59 (s, 計 3H)， 2.38-2.35 (m, 2H)， 1.01-0.92 (m, 3H)
APCI-MS (m/z);. 418 [M+H]+
実施例 2 6 ： 3—ヒ ドロキシー 5—メ トキシ一 2— ( 4ーメ トキシベンゾィ ノレ) フニニル酢酸メチル (化合物 2 7 ) の合成
(工程 1 ) 実施例 1 9にて得られる化合物' 1 9 (0.76 g, 2.1 mmol)を N， N—ジメチ ルホルムアミ ド（12 mL)に溶解し、 室温で、 得られた溶液に炭酸カリ ウム (0.66 g, 4.8 mmol)およびョゥ化メチル（0.34 mL, 5.5 mmol)を加えて室温で 1 時間攪拌した。 反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液 (30 mL)および 水 (0.20 L)を加えて酢酸ェチル (0.20 L)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した後、 減圧下で濃縮することにより 3， 5—ジメ トキシー 2— ( 4ーメ トキシベンゾィル） フエ二ノレ酢酸メチルを得た。
APCl-MS (m/z); 371 [M+H]+
(工程 2 )
アルゴン雰囲気下、 トリフエニルホスフィ ン（0.22 g, 0.84 mmol)および酢 酸パラジウム（II)(47 mg, 0.21 mmol)をテトラヒ ドロフラン (2.0 mL)に溶解 し、 室温で 10分間攪拌した。 反応混合物に、 実施例 2 6の工程 1にて^ら れた 3， 5—ジメ トキシ一 2— ( 4ーメ トキシベンゾィル) フェニル酢酸メ チル (0.78 g, 2.1 mmol)のギ酸 (20 mL)溶液を加えて 80°Cで 5時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 1/4〜： 1/1)にて精製し、 化合物 2 7 (0.39 g, 56%)を得た。
!H-NMR (CDC13) 270 MHz) 5 (ppm) : 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 2H)， 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 2H)， 6.40 (s， IH), 6,38 (s, IH), 5.70 (brs, IH), 3.85 (s, 3H), 3.61 (s， 2H), 3.49 (s, 6H)
APCI-MS (m/z); 331 [M+H]+
実施例 2 7 : 2 _ [ 2—ェチルー 3 , 5—ジヒ ドロキシー 6— （ 4ーメ トキ シベンゾィル） フエニル] —Ν— （ピリジン一 3—ィルメチル;） ァセタミ ド (化合物 2 8 ) の合成
実施例 1 0の！:程 2に準じて、実施例 1 0の工程 1にて得られる 2—ェチ ルー 3 , 5—ジヒ ドロキシ _ 6— （4ーメ トキシベンゾィル） フエ二ル酢 (98 mg， 0.29 mmol)から、 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾール '水和物（0. 11 g, 0.72 mmol), 1 - ( 3—ジメチルァミノプロピル) 一 3—ェチルカルボ ジイミ ド .塩酸塩 (0.13 g， 0.68 mmol)、 （ピリジン一 3—ィルメチル） アミ ン（0.12 mL, 1.2 mmol)および N， N—ジメチルホルムァミ ド（1.0 mL)を用い て、 化合物 2 8 (62 mg, 46%)を得た。
!H-NMR (CDsOD, 270 MHz) δ (ppm): 8.38-8.36 (m, 2H)， 8.06 (t, J = 4.8 Hz, IH) , 7.77 (brd, J = 9.0 Hz, 2H)， 7.60 (brd, J = 7.9 Hz, 1H)， 7.30 (dd, J = 4.8, 7.9 Hz, IH), 6.91 (t, J = 9.0 Hz, IH), 6.35 (s, 1H)， 4.27 (m, 2H), 3.85 (s, 3H)， 3.46 (s， 2H), 2.60 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.05 (t， J = 7.5 Hz, 3H) APCI-MS (m/z); 42 1 [M+H]+
実施例 2 8 : 2— ( 3 , 4—ジメ トキシベンゾィル） 一 6—ェチノレ一 3 , 5 ージヒ ドロキシフヱニル酢酸メチル （化合物 2 9 ) の合成
(工程 1 )
実施例 5の工程 4に準じて、 実施例 5 の工程 3にて得られる 3， 5—ジァ リルォキシ一 2—ェチルフエニル酢酸メチル（0.69 g, 2.4 mmol)力 ら、 3， 4ージメ トキシ安息香酸 (0.95 g， 5.2 mmol)、トリフルォロ酢酸 (3.0 mL)およ び無水トリフノレオ口酢酸（0.70 mL)を用いて、 3 , 5—ジァリノレオキシ一 2 - ( 3 , 4—ジメ ドキシベンゾィル） 一 6—ェチルフエニル酢酸メチル（0.87 g, 81%)を得た。
Ή-NMR (CDCls, 270 MHz) δ (ppm): 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H),., 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.44 (s， 1H)， 6.06 (m, 1H), 5.71 (m, 1H) , 5.45 (dq, J = 17.3, 1.6 Hz, 1H), 5.30 (dq, J = 10.6， 1.6 Hz, 1H), 5.09-5.02 (m, 2H)， 4.57 (dt, J = 4.9, 1.6 Hz, 2H), 4.38 (dt， J = 4.9, 1.6 Hz, 2H), 3.93 (s， 3H), 3.92 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.65 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.10 (t， J = 7.4 Hz, 3H)
ESI-MS (m/z); 45,5 [M+H]+
(工程 2 )
実施例 5の工程 5に準じて、 実施例' 2 8の工程 1にて得られた 3， 5—ジ ァリルォキシ一 2— （3， 4ージメ トキシベンゾィル） 一 6—ェチノレフエ二 ル酢酸メチル (0.87 g, 1.9 mmol)から、 酢酸（15 mL)、 トリフエニルホスフィ ン（0.39 g, 1.5 mmol)および酢酸パラジウム（II)(86 mg, 0.38 mmol)を用いて、 化合物 2 9 (0.30 g, 42%)を得た。
!H-NMR (CDCls, 270 MHz) 6 (ppm): 7.44 (d， J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 2.0 , 8.6 Hz, 1H), 6.95 (d， J = 8.6 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H)， 3.88 (s， 3H)， 3.83 (s， 3H) , 3.53 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.58 (q, J = 7.3 Hz, 2H)， 1.07 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
ESI:MS (m/z); 375 [M+H]+
実施例 2 9 ： 2— [ 2ーェチルー 3 , 5—ジヒ ドロキシー 6― ( 4ーメ トキ シベンゾイスレ） フエ二ノレ] — 1 — ( 4一フエニノレピペラジン一 1 ーィノレ） ェ タノ ン (化合物 3 0 ) の合成
実施例 1 0の工程 2に準じて、実施例' 1 0の工程 1にて得られる 2—ェチ ノレ一 3， 5—ジヒ ドロキシ一 6— ( 4ーメ トキシベンゾィノレ) フエ二ノレ酢酸 (95 mg, 0.29 mmol)から、 1ーヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ ·水和物（0. 11 g, 0.72 mmol)、 1 - ( 3ージメチルァミノプロピル) 一 3—ェチルカルボ ジィミ ド ·塩酸塩 (0.13 g, 0.66 mmol)、 1一フエ二ルビペラジン（0.18 mL, 1.2 mmol)および N , N—ジメチルホルムアミ ド（1.0 mL)を用いて、 化合物 3 0 (95 mg, 70%)を得た。
iH-NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm) : 9.37 (s, IH), 9.08 (s， IH), 7.62 (d J = 8.8 Hz, 2H) , 7.20 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.88-6.76 (m， 5H), 6.33 (s， IH), 3.72 (s， 3H), 3.51 (brs, 4H), 3.31 (brs, 2H), 2.93 (brs, 2H), 2.76 (brs, 2H)， 2.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 473 [M-H] '
実施例 3 0 : 2 - [ 2ーェチルー 3， 5—ジヒ ドロキシー 6 - ( 4ーメ トキ シベンゾィノレ） フエ二ノレ] 一 1 — ( 4—ヒ ドロキシ _ 4一フエ二ノレピぺリジ ノ） エタノン (化合物 3 1 ) の合成
実施例 1 0の工程 2に準じて、実施例 1 0の工程 1にて得られる 2—ェチ ルー 3 , 5—ジヒ ドロキシ一 6— （ 4—メ トキシベンゾィノレ） フエ二ノレ酢酸 (96 mg, 0.29 mmol)から、 1 _ヒ ドロキシベンゾトリァゾール ·水和物（0. 11 g, 0.72 mmol), 1 - ( 3—ジメチルァミノプロピル) 一 3—ェチルカルボ ジィミ ド■塩酸塩 (0.13 g, 0.67 mmol), 4—ヒ ドロキシ一 4—フエ二ルピぺ リジン (0.21 g， 1. 2 mmol)および N， N—ジメチルホルムアミ ド（1.0 mL)を 用いて、 化合物 3 1 (β2 mg, 58%)を得た。 '
Ή-NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm) : 9.37 (s， 1H)， 9.06 (s, 1H)， 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 2H)， 7.33-7.29 (m, 4H)， 7.22 (m， 1H)， 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H)， 6.32 (s, 1H)， 5.02 (s, 1H)， 4.09-4.01 (m, 2H) , 3.76 (s, 3H), 3.59, (d， J = 16.5 Hz, IH), 3.46 (d, J = 16.5 Hz, IH), 3.30 (m， 1H)， 2.75 (m, IH), 2.50-2.35 (m, 2H) , 1.60- 1.24 (m， 4H)， 1.00 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 488 [M-H] .
実施例 3 1 : 2— [ 2—ェチル _ 3， 5—ジヒ ドロキシー 6— （4—メ トキ シベンゾィル） フエ-ル] — 1— [ 4一 （ピリ ミジン一 2—ィル） ピペラジ ン— 1 一ィル] エタノ ン (化合物 3 2 ) の合成
実施例 1 0の工程 2に準じて、実施例 1 0の工程 1にて得られる 2—ェチ ル一 3， 5—ジヒ ドロキシ一 6— ( 4ーメ トキシべンゾィノレ) フエ二ノレ酢酸 (92 mg, 0.28 mmol)から、 1 —ヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ ·水和物（0.11 g, 0.72 mmol) , 1 - ( 3ージメチルァミノプロピル) 一 3—ェチルカルボ ジイミ，ド（0.10 g， 0.64 mmol)、 1一 （ピリ ミジン一 2—ィル） ピペラジン - 2塩酸塩 (0.27 g, 1.1 mmol)および N , N—ジメチルホルムアミ ド（1.0 mL) を用いて、 化合物 3 2 (26 mg, 19%)を得た。
iH-NME, (CDsOD, 270 MHz) 5 (ppm) : 8.32 (d, J 二 4.6 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.87 (d， J = 9.1 Hz, 2H), 6.61 (t， J = 4.6 Hz, IH), 6.33 (s， 1H), 3.79 (s， 3H), 3.65 (brs, 4H)， 3.50-3.44 (m， 4H)， 3.40-3.34 (m, 2H), 2.58 (q, J = 7.6 Hz, 2H)， 1.09 (t， J = 7.6 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 477 [M+H]+ ' 実施例 3 2 : 2 - [ 2ーェチルー 3 , 5—ジヒ ドロキシ一 6 — （4—メ トキ シベンゾィノレ） フエ二ノレ] -Ν- ( 2—ヒ ドロキシェチノレ） -Ν- ( 2—メ トキシェチル) ァセタミ ド (化合物 3 3 ) の合成 .
実施例 1 0の工程 2に準じて、実施例 1 0の工程 1にて得られる 2—ェチ ルー 3， 5—ジヒ ドロキシ一 6 — （ 4ーメ トキシベンゾィノレ） フエニル酢酸 (0.10 g, 0.30 irnnol)から、 1—ヒ ドロキシベンゾトリァゾール ·水和物（0.12 g, 0.78 mmol), 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポ ジィミ ド ·塩酸塩 (0.13 g, 0.68 mmol), 参考例 1で得られる 2— （ 2—メ ト キシェチルァミノ） エタノール（0.15 g, 1.2 mmol)およひ、 N， N—ジメチル ホルムアミ ド（1.0 mL)を用いて、 化合物 3 3 (45 mg, 34%)を得た。
!H-NMR (CDsOD, 270 MHz) 5 (ppm): 7.80 (brd, J = 8.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.32 (s, 1H), 3.86 (s， 3H), 3.72および 3.70 (s, 計 2H), 3.61-3.28 (m, 8H), 3.18-3.12 (m, 3H), 2.62-2.50 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.3
Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 430 [M-H]"
実施例 3 3 ： 6 — [ 2 — ( 2， 3—ジヒ ドロキシプロピルォキシ） ェチル] . 一 5ーェチノレ一 2， 4ージヒ ドロキシフエ二ノレ = 2ーフノレオ口一 4ーメ トギ シフエ二ル=ケトン （化合物 3 4 ) の合成
(工程 1 )
実施例 1 の'工程 3に準じて、 実施例 7の工程 4にて得られる 2— [ 3 , 5 —ビス （メ トキシメ トキシ） 一 2—ェチノレフエニル] エタノール（4.5 g, 17 irnnol)から、 60% 水素化ナトリゥム鉱油分散物 (2.7 g, 68 mmol) 臭化ァリ ル (5.8 ml, 67 mmol)および N， N—ジメチルホルムアミ ド（90 mL)を用いて、 1 — ( 2—ァリルォキシェチル） 一 3， 5—ビス （メ トキシメ トキシ） 一 2 —ェチルベンゼン (4.2 g, 81%)を淡黄色油状物として得た。
!H-NMR (CDCla, 300 MHz) 5 (ppm): 6.67 (d， J = 2.5 Hz, 1H)， 6.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.93 (ddt, J = 17.2, 10.8, 5.9 Hz, 1H), 5.27 (dq, J = 17.2, 1.1 Hz, 1H), 5.19 (dq, J = 10.8, 1.1 Hz, 1H)， 5.17 (s， 2H), 5.12 (s， 2H), 4.00 (dt， J = 5.9, 1.1 Hz, 2H), 3.60 (t， J = 7.7 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.90 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.63 (q， J = 7.3 Hz, 2H)， 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
(工程 2 ) 実施例 1の工程 4に準じて、 実施例 3 3の工程 1にて得られた 1— ( 2— ァリルォキシェチル） 一 3 , 5—ビス （メ トキシメ トキシ） 一 2—ェチルベ ンゼン（4.2 g, 14 mmol)から、 N—プロモコハク酸ィミ ド（2.7 g, 15 mmol) および N , N—ジメチル'ホルムアミ ド（60 mL)を用いて、 3— ( 2—ァリル ォキシェチル） _ 1， 5—ビス （メ トキシメ トキシ） 一 2—ブロモー 4ーェ チルベンゼン (5.0 g, 95%)を淡黄色油状物として得た。
!H-NMR (CDCls, 300 MHz) δ (ppm): 6.87 (s， 1H)， 5.93 (ddt, J = 17.2, 10.5, 5.8 Hz, 1H) , 5.26 (dq, J = 17.2, 1.5 Hz, 1H), 5. 19 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 5.19-5. 17 (m, 1H)， 4.02 (dt， J = 5.8, 1.5 Hz, 2H), 3.58 (t， J = 7.9 Hz, 2H), 3.52 (s， 3H), 3.47 (s, 3H), 3.18 (t， J = 7.9 Hz, 2H), 2.68 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1. 11 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
(工程 3 ) ' ■
実施例 3 3の工程 2にて得られた 3— ( 2 —ァリルォキシェチル) 一 1 , 5—ビス （メ トキシメ トキシ） 一 2—プロモー 4ーェチノレベンゼン（5.0 g, 13 mtool)をテトラヒ ドロフラン（50 mL)と水（10 mL)の混合溶媒に溶解し、室温 で攪拌しながら、得られた溶液に 4一メチルモルホリン N—ォキシド（1.9 g, 16 mmol)および 2.5% 四酸化オスミウムの 2—メチルー 2—プロパノール 溶液（1.0 mL)を加えて終夜攪拌した。 反応液に飽和チ 硫酸ナトリゥム水溶 液を加えてさらに 2時間攪拌し、反応液を酢酸ェチルで 2回.抽出した。 有機 層をあわせて飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾 燥した後、 減圧下で濃縮することにより、 3— { 2— [ 3 , 5—ビス （メ ト' キシメ トキシ） 一 2—ブロモー 6—ェチノレフエ二ノレ] エトキシ } プロパン一 1， 2—ジオールを得た。 得られた 3— { 2— [ 3， 5 —ビス （メ トキシメ トキシ） 一 2—ブロモ一 6—ェチノレフエ二ノレ] ェトキシ } プロノヽ。ン一 1 , 2 一ジオールを N， N—ジメチルホルムアミ ド（50 mL)に溶解し、.室温で攪拌 しながら、 2 , 2—ジメ トキシプロパン（6.4 mL, 52 mmol)および p — トル エンスルホン酸. 1水和物（0.12 0.63mmol)を加えて 30分間攪拌した。反 応液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で中和した後、反応液を酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層をあわせて飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一（酢酸ェチル /へキサン = 1/9〜1/4)にて精製し、 1 , 5—ビス （メ トキシメ トキシ） 一 3— { 2— [ ( 2， 2—ジメチルー 1， 3一ジォキソラン一 4ーィノレ) メ トキシ] ェチノレ } 一 2—ブロモー 4ーェチ ルベンゼン（5.6 g, 93%)を無色油状物として得た。
!H-NMR (CDCls, 300 MHz) δ (ppm): 6.87 (s, 1H)， 5. 19 (s， 2H), 5.16 (s, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 8.2, 6.4 Hz, 1H)， 3.73 (dd， J = 8.2, 6.4 Hz, 1H)， 3.65-3.46 (m， 4H), 3.52 (s, 3H) , 3.47 (S, 3H) , 3.17 (t, J = 7.9 Hz, 2H)， 2.68 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 1.43 (s， 3H), 1.37 (s， 3H), 1.11 (t， J = 7.4 Hz, 3H) ESI-MS (m/z); 480 , 482 [M+NH3]+
(工程 4 ) .
実施例 1 の工程 5に準じて、 実施例 3 3の工程 3にて得られた 1， 5—ビ ス （メ トキシメ トキシ） 一 3— { 2— [ ( 2， 2—ジメチルー 1 ， 3—ジォ キソラン一 4ーィノレ） メ トキシ] ェチル } 一 2—ブロモー 4ーェチノレべンゼ ン（0.39 g, 0.84 mmol)から、 1.5 mol/L n—ブチルリチウムのテトラヒ ドロ フラン溶夜（1. 0 mL， 1.5 mmol)、 2—フノレオロー 4ーメ トキシベンズァノレデ ヒ ド（0.13 g、 0.84 mmol)およぴテトラヒ ドロフラン（10 mL)を用いて、 （4， 6一ビス （メ トキシメ トキシ） 一 2— { 2— 「 （ 2 , 2—ジメチル一 1， 3 ージォキソランー 4—ィノレ） メ トキシ]ェチル } ― 3一ェチルフエエル) ( 2 一フノレオロ ー 4—メ トキシフエ二ノレ) メタノ一ノレを得-た。 さらに、 ( 4， 6 一ビス （メ トキシメ トキシ） - 2 - { 2 - [ ( 2 , 2—ジメチル一 1， 3 - ジォキソラン _ 4一ィル） メ トキシ] ェチル } 一 3—ェチルフエニル） ( 2 一フルオロー 4ーメ トキシフエニル) メタノールから、 ニクロム酸ピリジニ ゥム（0.16 g， 0.43 mmol)およびジクロロメタン（10 mL)を用いて、 4 , 6 - ビス (メ トキシメ トキシ) — 2— { 2 - [ ( 2， 2—ジメチル一 1， 3ージ ォキソラン一 4ーィノレ） メ トキシ] エチル } ― 3ーェチノレフエエノレ= 2—フ ルオロー 4—メ トキシフエ二ノレ =ケトン（0.21 g, 46%)を得た。
Ή-ΝΜΕ, (CDCla, 300 MHz) δ (ppm) : 7.72 (t， J = 8.8 Hz, IH), 6.81 (s， IH), 6.70 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, IH), 6.57 (dd, J = 13， 2.3 Hz, IH), 5.21 (s, 2H)， 4.97 (s, 2H)， 4. 14 (m, 1H)， 3.97 (dd, J = 8.3, 6.4 Hz, IH), 3.84 (s, 3H), 3.62 (dd, J = 8.3, 6.4 Hz, IH), 3.60-3.53 (m, 2H)， 3.50 (s， 3H), 3.42 (dd, J = 9.9， 5.8 Hz, IH), 3.35 (dd, J = 9.9， 5.8 Hz, IH), 3.25 (s, 3H), 2.81 (dd, J = 9.9, 6.8 Hz, 2H), 2.66 (q, J = 7.4 Hz, 2H)， 1.38 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.13 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
(工程 5 )
実施例 1 の工程 6に準じて、 実施例 3 3 の工程 4にて得られた 4， 6—ビ ス (メ トキシメ トキシ） — 2— { 2— [ ( 2 ' 2一ジメチルー 1 , 3—ジォ キソラン一 4—ィル) メ トキシ] ェチル } 一 3—ェチノレフエ二ノレ = 2—フノレ オロー 4—メ トキシフエ二ノレ =ケトン（0. 12 g, 0.23 mmol)から、 メタノ一ノレ (2.0 mL)および 4 mol/L塩化水素の 1 , 4一ジォキサン溶液 (2.0 mL)を用い て、 化合物 3 4 (54 mg， 60%)を得た。
Ή-NMR (CDsOD, 300 MHz) 5 (ppm) : 7.52 (t， J = 8.8 Hz, 1H)， 6.68 (dd, J = 8.8 , 2.5 Hz, 1H)， 6.62 (dd, J = 13 , 2.5 Hz, 1H)， 6.17 (s, 1H)， 3.76 (s, 3H), 3.57 (m, 1H)， 3.45 -3.20 (m, 6H), 2.70 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.54 (q, J 二 7.4 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 407 [M-H] " 実施例 3 4 ： 2 - [ 2ーェチルー 3， 5—ジヒ ドロキシー 6 - ( 4ーメ トキ シベンゾィル) フエニル〕 一 1 — [ 4 - ( 3—メ トキシフエニル） ピペラジ ンー 1 一ィル] エタノン （化合物 3 5 ) の合成
実施例 1 0の工程 2に準じて、実施例 1 0の工程 1にて得られる 2—ェチ ルー 3， 5—ジヒ ドロキシ一 6— ( 4—メ トキシベンゾィノレ） フエニル酢酸 (93 g, 0.28 mmol)から、 1 —ヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ ·水和物（0. 11 g， 0.72 mmol)、 1 - ( 3—ジメチルァミノプロピル） _ 3—ェチルカルボ ジイミ ド '塩酸塩 (0.13 g， 0.68 mmol)、 1一 ( 3—メ トキシフエニル) ピぺ ラジン（0.22 g, 1. 1 mmol)および N， N—ジメチルホルムアミ ド（1.0 mL)を 用いて、 化合物 3 5 (0· 11 g， 74%)を得た。
!H-NMR (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm): 7.75 (d， J = 8.9 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 8.3 Hz, 1H)， 6.84 (d， J = 8.9 Hz, 2H), 6.50-6.41 (m， 3H) , 6.33 (s， 1H) , 3.76 (s， 3H), 3.75 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.57-3.52 (m， 2H)， 3.45-3.41 (m， 2H), 2.96-2.92 (m, 2H), 2.76-2.72 (m, 2H), 2.58 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 505 [M+H]+
実施例 3 5 : 1—ァセチル一 4一 { 2 - [ 2—ェチル一 3 , 5—ジヒ ドロキ シ一 6— （4ーメ トキシベンゾィノレ） フエ二ノレ] ァセチノレ） ピぺラジン （化 合物 3 6 ) の合成 ，
実施例 1 0の工程 2に準じて、実施例 1 0の工程 1にて得られる 2—エヂ ルー 3， 5—ジヒ ドロキシー 6— ( 4ーメ トキシベンゾィノレ) フエニル酢酸 (89 mg， 0.27 mmol)から、 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾール■水和物（0.11 g, 0.72 mmol) , 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3一ェチルカルボ ジイミ ド ·塩酸塩 (0.12 g, 0.63 mmol)、 1一ァセチルビペラジン（0· 14 g, 1.1 mmol)および N， N—ジメチルホルムアミ ド（1.0 mL)を用いて、 化合物 3 6 (77 mg, 65%)を得た。 .
iH-NMK (DMSO-de, 80 °C , 300 MHz) 5 (ppm): 9.39 (brs, 1H), 9.09 (brs, 1H)， 7.65 (d， J = 8.9 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.35 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.50 (s, 2H)， 3.25-3.07 (m， 8H), 2.50-2.41 (m, 2ΪΟ, 1.96 (s， 3H), 1.01 (t， J = 7.2 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 439 [M-H] '
実施例 3 6 : 2 - [ 2ーェチルー 3， 5—ジヒ ドロキシー 6— （4—メ トキ シベンゾィル） フエニル] 一 1一 （ 4ーメチノレビペラジン一 1 一ィル） エタ ノン （化合物 3 7 ) の合成
実施例 1 0の工程 2に準じて、実施例 1 0の工程 1にて得られる 2—ェチ ルー 3， 5—ジヒ ドロキシ一 6— ( 4ーメ トキシベンゾィノレ) フエ二ノレ酢酸 (95 mg, 0.29 mmol)から、 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾーノレ .水和物（0. 11 g, 0.72 mmol), 1 - ( 3ージメチノレアミ ノプロ ピル) 一 3—ェチノレカノレポ ジイミ ド■塩酸塩 (0.13 g, 0.68 mmol)、 1ーメチルビペラジン (0. 13 mL， 1.2 mmol)および N , N—ジメチルホルムアミ ド（1.0 mL)を用いて、 化合物 3 7 (58 mg, 49%)を得た。
Ή-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 (ppm) : 9.35 (s, 1H)， 9.06 (s, 1H), 7.63 (d; J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.32 (s， 1H)， 3.80 (s， 3H), 3.44 (s, 2H), 3.31 (brs, 2H), 3.16 (brs, 2H), 2.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H)， 2.06 (brs, 5H), 1.92 (brs, 2H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 413 [M+H]+
実施例 3 7 : 2— [ 2—ェチルー 3， 5 .—ジヒ ドロキシ一 6— （4—メ トキ シベンゾィル） フエニル] 一 1 一 （ 6， 7—ジメ トキシ一 1 , 2， 3， 4— テ トラヒ ドロイソキノ リ ン一 2—ィル) エタノン （化合物 3 8 ) の合成 実施例 1 0の工程 2に準じて、実施例 1 0の工程 1にて得られる 2—ェチ ル一 3， 5—ジヒ ドロキシ一 6— （ 4ーメ トキシベンゾィル） フエ-ノレ酢酸 (98 mg, 0.30 mmol)から、 1 —ヒ ドロキシベンゾトリアゾール '水和物（0. 12 g, 0.75 mmol), 1 - ( 3—ジメチノレアミ ノプロピル) 一 3—ェチルカノレポ ジィミ ド（0.11 g, 0.69 mmol), 6， 7—ジメ トキシ _ Γ， 2， 3， 4ーテ ト ラヒ ドロイソキノ リン .塩酸塩 (0.28 g, 1.2 mmol)および N， N—ジメチル ホルムアミ ド（1.0 mL)を用いて、 化合物 3 8 (61 mg, 41%)を得た。
Ή-ΝΜΚ (DMSO- de, 80°C , 300 MHz) 5 (ppm): 9.09 (brs, 1H), 8.81 (brs, 1H)， 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.83 (brd, J = 8.7 Hz, 2H), 6.67 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 4.31 (brs, 1H)， 3.76 (s， 3H), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s， 3H), 3.55 (s, 2H), 3.46 (brs, 2H), 3.07 (s， 1H), 2.54-2.40 (m, 4H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz,
3H) .
APCI-MS (m/z); 504 [M-H]'
実施例 3 8 : 2— [ 2—ェチルー 3 , 5—ジヒ ドロキシー 6— （4ーメ トキ シベンゾィノレ） フエェノレ] 一 Ν— （フラン一 2—イノレメチノレ） 一 Ν—メチノレ ァセタミ ド （化合物 3 9 ) の合成
'実施例 1 0の工程 2に準じて、実施例 1 0の工程 1にて得られる 2—ェチ ノレ一 3 , 5—ジヒ ドロキシ一 6— （ 4—メ トキシベンゾィノレ） フエ-ノレ酢酸 (96 mg, 0.29 mmol)から、 1 ーヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ■水和物. (0. 11 g, 0.72 mmol), 1 - ( 3ージメチルァミノプロピル) 一 3—ェチルカルボ ジイ ミ ド '塩酸塩 (0.13 g, 0.67 mmol) , N—メチルフルフリルァミン（0.13 mL, 1.2 mmol)および N , N—ジメチルホルムアミ ド（1.0 mL)を用いて、 化 合物 3 9 (86 mg, 70%)を得た。 iH-NMR (DMSO-de, 80。C， 300 MHz) δ (ppm): 9.09 (s, IH), 8.81 (s, IH), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.47 (bs, IH), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.34 (s, IH), 6.32 (bs, IH), 6.10 (brs', 1H)， 4.33 (brs, 2H), 3.81 (s, 3H)， 3.56 (brs, 2H)， 2.80 (brs, 3H), 2.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H)， 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 422 [M-H]"
実施例 3 9 ： 2 - [ 2—ェチルー 3， 5—ジヒ ドロキシ _ 6 — （4ーメ トキ シベンゾィノレ） フエ二ノレ] 一 1 — [4一 ( 2—ヒ ドロキシェチノレ) ピペラジ ンー 1 一ィル] エタノン (化合物 4 0 ) の合成 実施例 1 0の工程 2に準じて、実施例 1 0の工程 1にて得られる 2—ェチ ルー 3 , 5—ジヒ ドロキシー 6— （4—メ トキシベンゾイメレ） フエ二ノレ酢酸 (93 mg, 0.28 nrniol)から、 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾール■水和物（0.11 g, 0.72 mmol), 1 — ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3 —ェチルカルボ ジィミ ド ·塩酸塩（0.13 g, 0.65 mmol)、 1一 （ 2—ヒ ドロキシェチル） ピぺ ラジン（0.14 mL, 1.1 mmol)および ， N—ジメチルホルムアミ ド（1.0 mL) を用いて、 化合物 4 0 (39 mg, 32%)を得た。
Ή-NMR (CDsOD, 270 MHz) 5 (ppjn): 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 2H)， 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.32 (s， 1H)， 3.85 (s, 3H), 3.70 (t， J = 5.4 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.54 (brs, 2H), 3.42, (brs, 2H)， 2.71-2.46 (m, 8H), 1.08 (t， J = 7.6 Hz: 3H)
APCI-MS (m/z); 441 [M_H].
実施例 4 0 ： 2 ― [ 2— ( 3 , 4ージメ トキシベンゾィル) 一 6ーェチルー 3 , 5—ジヒ ドロキシフエ二ノレ ] 一 1 _ ( 4—フエ二ノレピぺラジン一 1 ーィ ル） エタノン （化合物 4 1 ) の合成 '
(工程 1 )
実施例 1 0の工程 1に準じて、実施例 2 8にて得られる化合物 2 9 (0.34 g: 0.89 mmol)から、 2 mol/L 水酸化ナトリ ゥム水溶液（10 mL)およびァセト二 トリル（10 mL)を用いて、 2— （3， 4—ジメ トキシベンゾィル) ― 6 ーェ チルー 3 , 5—ジヒ ドロキシフ ニル酢酸を定量的に得た。 iH-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ (ppm): 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 7.40 (dd， J 二 2.0， 8.4 Hz, IH), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.34 (s， IH), 3.87 (s, 3H)， 3.82 (s, 3H)， 3.50 (m, 2H), 2.59 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
FAB -MS (m/z); 361 [M+H]+
(工程 2 ) 実施例 1 0の工程 2に準じて、実施例 4 0の工程 1にて得られた 2—（ 3 ， 4ージメ トキシベンゾィノレ一 6 —ェチノレー 3 ， 5—ジヒ ドロキシ) フエ二ノレ 酢酸 (0.10 g, 0.29 mmol)から、 1ーヒ ドロキシベンゾトリァゾール ·水和物 (0.11 g, 0.71 mmol), 1 一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカ ルポジィミ ド■塩酸塩 (0. 13 g, 0.66 mmol), 1 一フエ二ルビペラジン（0.13 mL, 0.86 mmol)および N， N—ジメチルホルムアミ ド（1.0 mL)を用いて、 化 合物 4 1 (49 mg， 34%)を得た。 ，
Ή-NMR (DMSO-de, 270 MHz) 5 (ppm): 9.35 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.24- 7.17 (m, 4H) , 6.90-6.76 (m, 4H), 6.33 (s, 1H)， 3.70 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.51-3.28 (¾ι， 6H), 2.92-2.84 (m, 2H), 2.75-2.67. (m, 2H), 2.40 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.99 (t， J = 7.3 Hz, 3H)
ESI-MS (m/z); 505 [M+H]+
実施例 4 1 : 2— [ 2 —ェチノレー 3 , 5—ジヒ ドロキシ一 6— （4ーメ トキ シベンゾィル） フエニル] - Ν , Ν—ジメチルァセタミ ド (化合物 4 2 ) の 合成
実施例 1 0の工程 2に準じて、実施例 1 0の工程 1にて得られる 2—ェチ ノレ一 3 , 5—ジヒ ドロキシー 6 _ ( 4—メ トキシベンゾィノレ） フエニグレ酢酸 (92 g, 0.28 mmol)から、 1 —ヒ ドロキシベンゾ ト リアゾール · ジメチルァ ミン塩 (0.22 g, 1, 1 mmol)、 1 — ( 3—ジメチルァミ ノプロピル） 一 3 —ェ チルカルボジィミ ド■塩酸塩（0.12 g, 0.65 mmol)および N， N—ジメチルホ. ルムアミ ド（1.0 mL)を用いて、 化合物 4 2 (69 mg, 69%)を得た。
Ή-NMR (CDsOD, 270 MHz) δ (ppm) : 7.76 (d， J = 9.0 Hz, 2H), 6.92 (d， J = 9.0 Hz, 2H), .6.31 (s, 1H) , 3.84 (s， 3H), 3.58 (s, 2H), 2.89 (s， 3H), 2.64 (s, 3H), 2.59 (q, J = 7.3 Hz, 2H)， 1.07 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 356 [M-H] "
実施例 4 2 ： 2— [ 2— （ 3 ' 4—ジメ トキシベンゾィル) 一 6ーェチルー 3 ， 5—ジヒ ドロキシフエエノレ] - 1 - [ 4 一 （ 3—ヒ ドロキシフエ二ノレ） ピぺラジン一 1 一'ィル] エタノン (化合物 4 3 ) の合成 実施例 1 0の工程 2に準じて、実施例 1 0の工程 1にて得られる 2—ェチ ノレ一 3 , 5—ジヒ ドロキシー 6— ( 4—メ トキシベンゾィノレ） フエ二ノレ酢酸 (89 mg, 0.27 mmol)から、 1 _ヒ ドロキシベンゾ ト リァゾール · 水和物（95 mg, 0.62 mmol), 1 ― ( 3—ジメチルァミノプロ ピル) 一 3—ェチルカルボ ジイミ ド '塩酸塩 （0.12 g, 0.63 mmol)、 1一 （ 3—ヒ ドロキシフエニル） ピぺラジン（0.19 mg, 1.1 mmol)および N， N—ジメチルホルムアミ ド（1.0 mL)を用いて、 化合物 4 3 (86 mg, 65%)を得た。 iH-NMR (CDsOD, 300 MHz) 5 (ppm): 7.75 (d， J = 9.0 Hz, 2H)， 7.03 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.40-6.30 (m, 4H), 3.74 (s， 3H), 3.65 (s, 2H), 3.54-3.51 (m, 2H), 3.44-3.41 (m， 2H), 2.93-2.89 (m， 2H), 2.73-2.70 (m, 2H) , 2.59 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 489 [M-H] "
実施例 4 3 : 2 - [ 2ーェチノレー 3， 5—ジヒ ドロキシ一 6— ( 4ーメ トキ シベンゾィル） フエニル] 一 1 —モルホリ ノエタノン （化合物 4 4 ) の合成 実施例 1 0の工程 2に準じて、実施例 1 0の工程 1にて得られる 2—ェチ ル _ 3， 5—ジヒ ドロキシー 6— ( 4ーメ トキシベン-ゾィル） フエニル酢酸 (90 mg, 0.27 mmol)から、 1 ーヒ ドロキシベンゾトリアゾール ·水和物（0.10 g, 0.68 mmol) , 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポ ジィミ ド ·塩酸塩 (0.12 g, 0.63 mmol), モルホリン（0.095 mL, 1.1 mmol)お よび N， N—ジメチルホルムアミ ド（1.0 mL)を用いて、 化合物 4 4 (68 mg, 63%)を得た。
!H-NMR (CDsOD, 300 MHz) δ (ppm) - 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.32 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.50-3.29 (m, 8H), 2.56 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 398 [M-H] "
実施例 4 4 : 2 - [ 2ーェチルー 3 , 5—ジヒ ドロキシ一 6一 ( 4—メ トキ シベンゾィル) フエニル] 一 Ν— [ 3— ( 2ーォキソピロ リ ジニル) プロピ. ル] ァセタミ ド （化合物 4 5 ) の合成
実施例 1 0の工程 2に準じて、実施例 1 0の工程 1にて得られる 2—ェチ ル一 3 , 5—ジヒ ドロキシー 6 _ ( 4—メ トキシベンゾィノレ） フエ二ノレ酢酸 (93 mg, 0.28 mmol)から、 1 —ヒ ドロキシベンゾト リァゾーノレ '水和物（0. 11 g， 0.69 mmol)、 1 一 （ 3—ジメチルァミノプロ ピノレ) 一 3—ェチルカルポ ジィミ ド ·塩酸塩 (0.12 g, 0.65 mmol), 1 - ( 3—ァミノプロピル） 一 2 _ ピロ リジノン（0.16 mL， 1.1 mmol)および N， N—ジメチルホルムァミ ド（1.0 mL)を用いて、 化合物 4 5 (75 mg, 59%)を得た。
!H-NMR (CDsOD, 270 MHz) 6 (ppm) : 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H)， 3.85 (s, 3H), 3.38-3.34 (m, 4H)， 3.16 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 7.0 Hz, 2H)， 2.60 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 8.1 Hz, 2H)， 2.05- 1.97 (m， 2H)， 1.60- 1.50 (m, 2H), 1.07 (t， J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 453 [M-H] "
実施例 4 5 ： 6 - [ 2 - ( 2 ' 3—ジヒ ドロキシプロ ピルォキシ) ェチル] 一 5—ェチノレー 2， 4一ジヒ ドロキシフエ二ノレ = 4ーメ トキシフエ二ノレ =ケ トン （化合物 4 6 ) の合成 (工程 1 )
実施例 1の工程 5に準じて、 実施例 3 3の工程 3にて得られた 1 , 5—ビ ス （メ トキシメ トキシ） 一 3— { 2— [ ( 2， 2—ジメチルー 1 , 3—ジォ キソラン一 4ーィノレ) メ トキシ] ェチル } 一 2—プロモー 4ーェチノレべンゼ ン（0.51 , 1. 1 nrniol)から、 1.5 mol/L nーブチノレリチウムのテトラヒ ドロフ ラン溶液（1.5 mL， 2.3 mmol)、 4ーメ トキシベンズアルデヒ ド (0.27 mL， 2.2 mmol)およびテトラヒ ドロフラン（10 mL)を用いて、 （4， 6—ビス （メ ト キシメ トキシ） 一 2— { 2 - [ ( 2， 2—ジメチルー 1 , 3 τ"ジォキソラン 一 4一ィル) メ トキシ] ェチノレ } 一 3ーェチノレフエ二ノレ) ( 4ーメ トキシフ ェニル) メタノールを得た。 さらに、 ( 4， 6一ビス (メ トキシメ トキシ) 一 2— { 2 - [ ( 2， 2—ジメチルー 1， 3—ジォキソラン一 4一ィル） メ トキシ] ェチル } — 3—ェチルフエニル） （4ーメ トキシフエニル） メタノ ールから、 ニク口ム酸ピリジ-ゥム（0.83 g, 2.2 nrniol)およびジクロロメタ ン（10 mL)を用いて、 4 , 6—ビス （メ'トキシメ トキシ） 一 2 _ { 2— [ ( 2 ,
2一ジメチル一 1 , 3—ジォキソラン一 4一ィル) メ トキシ] ェチル } 一 3 一ェチルフエニル = 4ーメ トキシフエ二ノレ =ケトン（0.29 g, 61%)を無色油 状物として得た。 '
Ή-NMR (CDCls, 300 MHz) 5 (ppm): 7.79 (d, J = 7.1 Hz, 2H)， 6.90 (d, J = 7.1 Hz, 2H)， 6.83 (s， IH), 5.22 (s, 2H)， 4.97 (s， 2H)， 4.13 (m, IH), 3.96 (dd, J = 8.2 , 6.4 Hz, IH), 3.85 (s, 3H), 3.60 (dd, J = 8.2, 6.4 Hz, 1H)， 3.51 (s, 3H), 3.52-3.47 (m, 2H)， 3.39 (dd, J = 9.9, 5.8 Hz, 2H), 3.28 (dd, J = 9.9， 5.8 Hz, 2H) , 3.25 (s， 3H)， 2.74 (t， J = 8.2 Hz, IH), 2.67 (q, J = 7.3 Hz, IH), 1.37 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
(工程 2 ) '
実施例 1の工程 6に準じて、 実施例 4 5の工程 1にて得られた 4 , 6—ビ ス （メ トキシメ トキシ） 一 2— { 2— [ ( 2， 2—ジメチルー 1 , 3—ジォ キソラン一 4—ィル) メ トキシ] ェチノレ } 一 3—ェチノレフエ二ノレ = 4ーメ ト キシフエ -ノレ =ケトン（0.29 g、 0.56 mmol)から、 4 mol/L 塩化水素の 1 , 4一ジォキサン溶液（1.5 mL)およびメタノール（1.5 mL)を用いて、 化合物 4 6 (70 mg， 30%)を無色固体として得た。
iH-NMR (CD3OD , 300 MHz) 5 (ppm) : 7.76 (d， J = 8.9 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.28 (s , IH), 3.85 (s， 3H), 3.62 (m, IH), 3.46-3.28 (m, 6H), 2.69 (t, J = 8.44 Hz, 2H)， 2.63 (q, J = 7.3 HZ, 2H) , 1.12 (t， J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 389 [M-H]"
実施例 4 6 : 2— [ 2ーェチルー 3， 5—ジヒ ドロキシー 6一 ( 4—メ トキ シべンゾィノレ） フエ二/レ] 一 N— [ 2 — ヒ ドロキシ一 1一 （ヒ ドロキシメチ ル） ェチル] ァセタミ ド （化合物 4 7 ) の合成 実施例 1 0の工程 2に準じて、実施例 1 0の工程 1にて得られる 2—ェチ ル一 3， 5—ジヒ ドロキシ一 6— ( 4ーメ トキシベンゾィノレ) フエ二ノレ酢酸 (96 mg， 0.29 mmol)から、 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾール '水和物（0.11 g, 0.72 mmol), 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカノレボ ジイミ ド ·塩酸塩 (0.13 g， 0.67 mmol)、 2—ァミノプロパン一 1， 3—ジォ ール (0.10 g, 1.2 mmol)および N， N—ジメチルホルムアミ ド（1.0 mL)を用い て、 化合物 4 7 (63 mg， 54%)を得た。
Ή-NMR (CDsOD, 300 MHz) 5 (ppm): 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H)， 6.34 (s, IH), 3.85 (s， 3H), 3.76 (m, IH), 3.54-3.41 (m, 6H), 2.63 (q, J = 7.3 Hz, 2H)， 1.08 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 402 [M-H]"
実施例 4 7 : 2— [ 2—ェチルー 3 , 5—ジヒ ドロキシ一 6— （ 4—メ トキ シべンゾィ /レ） フエ二ノレ] — Ν— [ 1—ヒ ドロキシー 2— （ヒ ドロキシメチ ル） プロパン— 2 —ィル] ァセタミ ド (化合物 4 8 ) の合成
実施例 1 0の工程 2に準じて、実施例 1 0の工程 1にて得られる 2—ェチ ルー 3 , 5—ジヒ ドロキシ一 6— （4ーメ トキシベンゾ,ィル） フエニル酢酸 (96 mg, 0.29 mmol)から、 1 —ヒ ドロキシベンゾトリァゾール■水和物（0.11 g, 0.72 mmol)、 1 - ( 3—ジメチルァミノプロピル) — 3 —ェチルカルボ ジィミ ド ·塩酸塩 (0.13 g, 0.67 mmol), 2—アミノー 2—メチルプロパン一 1， 3—ジオール (0.12 g, 1.2 mmol)および N , N—ジメチルホルムアミ ド (1.0 mL)を用いて、 化合物 4 8 (32 mg, 26%)を得た。
Ή-NMR (CDsOD, 270 MHz) 6 (ppm): 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.34 (s， IH), 3.85 (s, 3H), 3.51 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.46 (d， J = 11.2 Hz, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.44 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.11- 1.06 (m, 6H) '
APCI-MS (m/z); 416 [Μ-Η]·
実施例 4 8 ： 2— [ 2 - ( 3， 4ージメ トキシベンゾィル) 一 6ーェチルー 3， 5—ジヒ ドロキシフエニル] 一 N， N—ビス （ 2—ヒ ドロキシェチノレ） ァセタミ ド （化合物 4 9 ) の合成
実施例 1 0の工程 2に準じて、実施例 4 0の工程 1にて得られた 2—（ 3， 4ージメ トキシべンゾィノレ） 一 6—ェチノレ一 3， 5—ジヒ ド口キシフエ二ノレ 酢酸 (0.11 g, 0.32 mmol)から、 1 ーヒ ドロキシベンゾトリァゾール■水和物 (0.12 g, 0.80 mmol), 1一 ( 3ージメチルァミノプロピル) 一 3—ェチルカ ルポジィミ ド ·塩酸塩 (0.14 g, 0.73 mmol)、 ジェタノールァミン（0.12 mL, 1.3 mmol)および、 N， N—ジメチルホルムアミ ド（1.0 mL)を用いて、 化合 物 4 9 (63 mg, 44%)を得た。
iH-NMR (CDaOD , 270 MHz) 5 (ppm) : 7.46 (d, J = 2.0 Hz, IH), 7.41 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, IH), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, IH), 6.32 ts, IH), 3.88 (s， 3H), 3.84 (s, 3H), 3.69 (s, 2H)， 3.59 (t, J = 5.4 Hz, 2H)， 3.43 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.40 (d， J = 5.4 Hz, 2H), 3.3 1-3.28 (m， 2H), 2.55 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
ES-MS (m/z); 448 [M+H]+
実施例 4 9 : 2— [ 2—ェチル一 3 , 5—ジヒ ドロキシー 6 _ ( 4—フノレオ 口べンゾィノレ） フエ二ノレ] 一 N , N—ビス ( 2 —ヒ ドロキシェチノレ) ァセタ ミ ド （化合物 5 0 ) の合成
(工程 1 )
実施例 5の工程 4に準じて、 実施例 5の工程 3にて得られる 3， 5—ジァ リルォキシ一 2—^チルフエニル酢酸メチル（0.52 g, 2.2 mmol)から、 4一 フルォロ安息香酸 (0.91 g, 6.5 mmol), トリフルォロ酢酸 (5.0 mL)および無水 トリフルォロ酢酸（1.7 mL)を用いて、 3， 5—ジァリルォキシ一 2—ェチル - 6 - ( 4一フルォロベンゾィル）フエニル酢酸メチル (0.64 g, 83%)を得た。 iH-NMR (CDCls, 300 MHz) δ (ppm): 7.83 (dd, J = 5.9, 8.4 Hz, 2H) , 7.06 (t， J = 8.4 Hz, 2H), 6.42 (s, IH), 6.07 (ra, IH), 5.62 (m, IH), 5.45 (brd, J = 17.2 Hz, IH), 5.31 (brd, J = 10.6 Hz, IH), 5.03 (brd, J = 10.6 Hz, 1H)， 4.98 (brd, J = 18.0 Hz, IH), 4.57 (brd, J = 4.8 Hz, 2H), 4.34 (brd, J = 4.8 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.66 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.10 (t， J = 7.4 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 413 [M+H]+
(工程 2 )
実施例 7の工程 1に準じて、 実施例 4 9の工程 1にて得られる 3 , 5ージ ァリルォキシ一 2—ェチルー 6— ( 4—フルォロベンゾィル） フエニル酢酸 メチル (0.87 g, 1.9 mmol)から、 ギ酸アンモニゥム（0.38 g, 6.0 mmol)、 ビス (トリフエ-ノレホスフィン） パラジウム（II)ジク口リ ド（53 mg, 0.076 mmol) および 1 , 4一ジォキサン (25 mL)を用いて、 2—ェチル一 6— （4—フル ォ口べンゾィル） 一 3 , 5—ジヒ ドロキシフエエル酢酸メチル (0.30 g， 61%) を得た。
iH-NMR (CDaOD, 300 MHz) 5 (ppm) : 7.82 (dd, J = 5.7, 9.0 Hz, 2H)， 7. 13 (t， J = 9.0 Hz, 1H)， 6.33 (s, 1H)， 3.59 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.59 (q, J = 7.5 Hz, 2H)， 1.06 (t， J = 7.5 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 331 [M-H] " (工程 3 ) 実施例 1 0の工程 1に準じて、実施例 4 9の工程 2にて得られた 2—ェチ ルー 6— （4 ーフノレオ口べンゾィノレ） 一 3， 5—ジヒ ドロキシフエ二ノレ酢酸 メチル (0.30 g, 0.92 mmol)から、 2 mol/L 水酸化ナトリ ゥム水溶液 (6.0 mL) およぴァセトニトリル (6.0 mL)を用いて、 2—ェチル一 6— （4一フルォロ ベンゾィル） 一 3， 5—ジヒ ドロキシフエニル酢酸を定量的に得た。 iH-NMR (CDsOD, 270 MHz) δ (ppm): 7.82 (dd, J = 5.5, 8.9 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.33 (s, IH), 3.59 (s， 2H), 2.61 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H)，
APCI-MS (m/z); 317 [M-H] "
(工程 4 )
実施例 1 0の工程 2に準じて、実施例 4 9の工程 3にて得られた 2—ヱチ ル一 6 - ( 4ーフ/レオ口べンゾィノレ) — 3， 5—ジヒ ドロキシフエ二ノレ酢酸 (88 mg， 0.28 mmol)から、 1 ーヒ ドロキシベンゾトリアゾール '水和物（0.11 g, 0.69 mmol), 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルボ ジィミ ド ·塩酸塩 (0.12 g, 0.64 mmol), ジエタノールアミン (0.12 mg, 1.1 mmol)および N， N—ジメチルホルムアミ ド（1.0 mL)を用いて、 化合物 5 0 (47 mg, 42%)を得た。
Ή-ΝΜΚ (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm): 7.84 (dd, J = 5.6， 8.9 Hz, 2H)， 7.10 (t， J = 8.9 Hz, 2H), 6.31 (s, IH), 3.77 (s, 2H)， 3.64 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.49-3.29 (m， 6H), 2.55 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.07 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
ESI -MS (m/z); 406 [M俯
実施例 5 0 ： 6 - [ 2— （2 , 3—ジヒ 'ドロキシプロピルォキシ） ェチル] 一 5—.ェチノレー 2， 4ージヒ ドロキシフエ二ノレ = 3， 4ージメ トキシフエ二 ル=ケトン （化合物 5 1 ) の合成
(工程 1 )
実施例 1の工程 5に準じて、 実施例 3 3の工程 3にて得られた 1 , 5—ビ ス （メ トキシメ トキシ） _ 3— { 2 _ [ ( 2 , 2一ジメチルー 1 ， 3—ジォ キソラン一 4—ィノレ) メ トキシ] ェチノレ } 一 2—プロモー 4ーェチノレべンゼ ン（0.10 g， 0.22 mmol)から、 1.5 mol/L n _ブチルリチウムのテトラヒ ドロ フラン溶液 (0. 3 mL, 0.45 mmol)、 3 , 4—ジメ トキシベンズアルデヒ ド（55 mg, 0.33 mmol)およびテトラヒ ドロフラン (4.0 mL)を用いて、 （4， 6—ビ ス (メ トキシメ 1、キシ) — 2— { 2— [ ( 2 , 2一ジメチルー 1， 3—ジォ キソランー 4一ィル） メ トキシ] ェチノレ } 一 3—ェチルフエニル） （3 , 4 ージメ トキシフエ二ル) メタノールを得た。 さらに、 （4 , 6一ビス (メ ト キシメ トキシ） 一 2— { 2— [ ( 2， 2ージメチル一 1 , 3—ジォキソラン 一 4 _ィル) メ トキシ] ェチノレ } 一 3—ェチノレフエニル） （ 3 , 4 -ジメ ト キシフエニル） メタノール力 ら、 ニクロム酸ピリジニゥム（0.15 g, 0.40 mmol)およびジクロロメタン（4.0 mL)を用いて、 4， 6 —ビス （メ トキシメ トキシ） 一 2— { 2 - [ ( 2， 2 _ジメチルー 1 , 3—ジォキソラン一 4一 ィノレ） メ トキシ] ェチノレ } 一 3—ェチノレフエ二ノレ = 3 , 4—ジメ トキシフエ 二ル=ケトン（45 mg， 38%)を得た。 iH-NMR (CDCls, 300 MHz) δ (ppm): 7.61 (d， J = 1.8 Hz, IH), 7.23 (dd, J = 8.4， 1.8 Hz, 1H)， 6.85 (s, IH), 6.79 (d， J = 8.4 Hz, IH), 5.23 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.15 (m, IH), 3.97 (dd, J = 8.3, 6.4 Hz, IH), 3.95 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.61 (dd, J = 8.3, 6.4 Hz, 1H)， 3.52 (s, 3H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.41 (dd, J = 9.9， 5.9 Hz, IH), 3.30 (dd, J = 9.9, 5.9 Hz, IH), 3.25 (s, 3H), 2.75 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.68 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
(工程 2 )
実施例 1の工程 6に準じて、 実施例 5 0の工程 1にて得られた 4， 6—ビ ス （メ トキシメ トキシ） - 2 - { 2— [ ( 2 , 2—ジメチルー 1 , 3—ジォ キソラン一 4ーィノレ） メ トキシ] ェチ /レ} _ 3—ェチノレフエ二ノレ = 3， 4— ジメ トキシフエ二ル=ケトン（45 mg, 0.082 mmol)から、 4 mol/L 塩化水素 の 1， 4一ジォキサン溶液（1.0 mL)およびメタノール（1.0 mL)を用いて、 化 合物 5 1 (25 mg, 75%)を得た。
H-NMR (CDsOD, 300 MHz) 5 (ppm): 7.48 (d, J = 2.0 Hz, IH), 7.31 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, IH), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.28 (s, IH), 3.86 (s， 3H), 3.82 (s， 3H), 3.63 (m, 1H)， 3.50 -3.26 (m, 6H), 2.69 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.64 (q, J = 7.3 Hz, 2Ή), 1.11 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
ESI-MS (m/z); 419 [M-H]
実施例 5 1 ： 6 - [ 2— （2， 3—ジヒ ドロキシプロピ'ルォキシ） ェチル] 一 5ーェチノレ一 2， 4ージヒ ドロキシフエ二ノレ = 3 ーフノレオ口 _ 4—メ トキ, シフエ-ル-ケトン （化合物 5 2 ) の合成
(工程 1 )
実施例 1の工程 5に準じて、 実施例 3 3の工程 3にて得られた 1， 5—ビ ス （メ トキシメ トキシ） 一 3— { 2— [ ( 2， 2—ジメチルー 1， 3—ジォ キソラン _ 4ーィノレ） メ トキシ] ェチノレ } 一 2—ブロモー 4ーェチノレべンゼ ン（0.10 g, 0.22 mmol)から、 1.5 mol/L n—プチルリチウムのテトラヒ ドロ フラン溶液 (0. 30 mL, 0.45 mmol), 3—フルォロ _ 4ーメ トキシベンズアル デヒ ド（50 mg, 0.33mmol)およびテトラヒ ドロフラン（4.0 mL)を用いて、 ( 4， 6 _ビス （メ トキシメ トキシ） 一 2— { 2— [ ( 2 , 2—ジメチル一 1， 3—ジォキソラン一 4ーィノレ） メ トキシ] ェチノレ } 一 3—ェチノレフエ二 ル） （ 3—フルオロー 4ーメ トキシフエニル） メ ノールを得た。 さらに、 ( 4 , 6一ビス (メ トキシメ トキシ） 一 2— { 2— [ ( 2， 2—ジメチルー 1， 3—ジォキソラン一 4—ィル） メ トキシ] ェチル } — 3—ェチルフエ二 ル） （3—フルオロー 4ーメ トキシフエニル） メタノールから、 ニグロム酸 ピリジニゥム（0.15 g, 0.40 mmol)およびジクロロメタン（4.0 mL)を用いて、 4 , 6 -ビス （メ トキシメ トキシ） 一 2— { 2— [ ( 2， 2—ジメチルー 1， 3一ジォキソラン一 4一ィル) メ トキシ] ェチル } 一 3—ェチルフエ二ル= 3一フルオロー 4ーメ トキシフエ二ル=ケトン（70 mg, 61%)を得た。
!H-NMR (CDCls, 300 MHz) 5 (ppm) : 7.61-7.57 (m, 2H), 6.95 (t， J = 8.25 Hz, 1H)， 6.84 (s， IH), 5.23 (s, 2H), 4.97 (s， 2H), 4.13 (m, IH), 3.97 (dd, J = 8.3, 6.6 Hz, 1H)， 3.94 (s， 3H), 3.61 (dd, J = 8.3, 6.6 Hz, IH), 3.51-3.47 (m, 2H), 3.51 (s， 3H), 3.40 (dd, J = 9.9, 5.9 Hz, IH), 3.30 (dd, J = 9.9, 5.9 Hz, IH), 3.25 (s, 3H), 2.73 (dd, J = 8.8， 6.8 Hz, 2H)， 2.68 (q, J = 7.3Hz, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)， 1.14 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
(工程 2 )
実施例 1の工程 6に準じて、 実施例 5 1の工程 1にて得られた 4 , 6ービ ス (メ トキシメ トキシ) _ 2— { 2— [ ( 2， 2—ジメチルー 1， 3—ジォ キソラン一4—ィノレ） メ トキシ] ェチノレ } 一 3—ェチノレフエ二ノレ = 3 —フノレ オロー 4—メ トキシフエ二ル=ケトン 70 mg, 0.13 mmol)から、 4 mol/L 塩 化水素の 1， 4—ジォキサン溶液（1.5 mL)およびメタノール（1.5 mL)を用い て、 化合物 5 2 (33 mg, 61%)を得た。
Ή-NMR (CDsOD. 300 MHz) 5 (ppm): 7.52-7.47 (m, 2H)， 7.06 (t, J = 8.6 Hz, IH), 6.27 (d, IH), 3.88 (s， 3H)， 3.59 (m, IH), 3.47-3.27 (m, 6H)， 2.67 (t, J = 8.4 Hz, 2H)， 2.59 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
ESI-MS (m/z); 407 [M_H]:
実施例 5 2 ： 6― [ 2— ( 2， 3—ジヒ ドロキシプロピルォキシ) ェチル] 一 5—ェチルー 2 , 4—ジヒ ドロキシフエ二ノレ = 3， 4， 5— トリメ トキシ フ 二ル=ケトン （化合物 5 3 ) の合成
(工程 1 )
実施例 1の工程 5に準じて、 実施例 3 3の工程 3にて得られた 1， 5—ビ ス （メ トキシメ トキシ） - 3 - { 2 - [ ( 2 , 2—ジメチルー 1 , 3—ジォ キソラン一 4—ィノレ） メ トキシ] ェチノレ } — 2—プロモー 4ーェチノレべンゼ ン（0.10 g, 0.22 mmol)から、 1.5 mol/L n—プチルリチウムのテ トラヒ ドロ フラン溶液 (0. 30 mL, 0.45 mmol)、 3 , 4 , 5— トリメ トキシベンズアルデ ヒ ド（65 mg, 0.33 mmol)およびテトラ.ヒ ドロフラン（4.0 mL)を用いて、 （4， 6 -ビス （メ トキシメ.トキシ) 一 2— { 2— [ ( 2 , 2—ジメチルー 1， 3 ージ'ォキソラン一 4一ィル）メ トキシ]ェチル }— 3—ェチルフエニル） （3 , 4， 5—トリメ トキシフエエル） メタノールを得た。 さらに、 ( 4 , 6—ビ ス （メ トキシメ トキシ） 一 2— { 2— [ ( 2， 2—ジメチルー 1， 3—ジォ キソラン一 4一ィル） メ トキシ]ェチル } 一 3—ェチノレフエニル） （3， 4， 5— トリメ トキシフエニル） メタノールから、ニクロム酸ピリジニゥム（0.15 g, 0.40 mmol)およぴジクロロメタン（4.0 mL)を用いて、 4， 6—ビス （メ ト キシメ トキシ） 一 2— { 2 - [ ( 2 , 2—ジメチルー 1 , 3—ジォキソラン 一 4 —ィノレ） メ トキシ] ェチノレ } 一 3ーェチノレフエ二ノレ = 3， 4， 5 — ト リ メ トキシフエ二ル=ケトン (45 mg， 36%)を得た。 iH-NMR (CDCls, 300 MHz) δ (ppm) : 7.09 (s, 2H), 6.85 (s, 1H)， 5.23 (s, 2H)， 4.99 (s， 2H), 4.16 (m, 1H)， 3.98 (dd, J = 8.3, 6.4 Hz, 1H)， 3:92 (s, 3H), 3.82 (s， 6H), 3.62 (dd, J = 8.23, 6.4 Hz, 1H)， 3.51 (s, 3H) , 3.53-3.47 (m, 2H), 3.43 (dd, J = 9.9， 5.9 Hz, IH), 3.31 (dd, J = 9.9, 5.9 Hz, IH), 3.25 (s, 3H)， 2.76 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.69 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.37 (s， 3H), 1.32 (s, 3H), 1. 13 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
(工程 2 )
実施例 1の工程 6に準じて、 実施例 5 2の工程 1にて得られた 4， 6—ビ ス (メ トキシメ トキシ) - 2 - { 2 - [ ( 2， 2—ジメチルー 1， 3ージォ キソラン一 4—ィノレ） メ トキシ] ェチノレ } 一 3ーェチノレフエ二ノレ = 3， 4， 5— トリメ トキシフエ二ル ケトン（45 mg, 0.080 mmol)から、 4 mol/L 塩 化水素の 1， 4 _ジォキサン溶液（1.5mL)およびメタノール（1.5 mL)を用い て、 化合物 5 3 (25 mg， 71%)を得た。 ' iH-NMR (CDCls, 300 MHz) 5 (ppm): 7. 12 (s， 2H)， 6.30 (s， IH) , 3.83 (s， 3H)， 3.79 (s， 6H), 3.63 (m, 1H)， 3.51-3.28 (m， 6H), 2.72 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.64 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.11 (t， J = 7.3 Hz, 3H)
ESI-MS (m/z); 449 [M"H]"
実施例 5 3 : 2— [ 2—ェチルー 3， 5—ジヒ ドロキシー 6— （ 4一フルォ 口べンゾィノレ) 'フエ二ノレ] _ 1一 （ 6， 7ージメ トキシ一 1 , 2 , 3， 4 - テトラヒ ドロイソキノリン _ 2—ィル) エタノン （化合物 5 4 ) の合成 実施例 1 0の工程 2に準じて、実施例 4 9の工程 3にて得られた 2—ェチ ノレ一 6— （ 4—フルォロベンゾィノレ） 一 3， 5—ジヒ ドロキシフエ二ノレ酢.酸 (0.10 g, 0.33 mmol)から、 1 —ヒ ドロキシベンゾトリアゾール '水和物（0. 13 g, 0.82 mmoD s 1 - ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポ ジイミ ド (0.12 g, 0.75 mmol)、 6， 7—ジメ トキシー 1， 2， 3， 4ーテ ト ラヒ ドロイソキノ リン .塩酸塩 (0.31 g, 1.3 mmol)および N , N—ジメチル ホルムアミ ド（1.0 mL)を用いて、 化合物 5 4 (75 mg, 46%)を得た。
!H-NMR (DMSO-de, 80°C， 300 MHz) 5 (ppm): 9.19 (s， 1H)， 8.94 (s， IH), 7.69 (dd, J = 5.4, 8.7 Hz, 2H), 7.10 (t, ' J = 8.7 Hz, 2H), 6.67 (s， 2H), 6.35 (s， IH), 4.32 (hxs, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s， 3H), 3.62 (s， 2H)， 3.49 (brs 2H), 2.58-2.40 (m, 4H), 0.99 (t， J = 7.2 Hz, 3H)
ESI-MS (m/z); 494 [M+H] +
実施例 5 4 : 2— [ 2—土チルー 3 5—ジヒ ドロキシー 6— （ 4一 t ドロ キシベンゾィノレ) フエ二ノレ] - 1 - ( 4一フエ二ノレピぺラジン一 1—ィノレ） エタノン （化合物 5 5 ) の合成
(工程 1 )
実施例 5の工程 3にて得られる 3 , 5—ジァリルォキシ一 2一ェチルフエ ニル酢酸メチル（1.0 g, 3.3 mmol)をトリ フルォロ酢酸 (9.0 mL)に溶解し、 得 られた溶液に 4ーヒ ドロキシ安息香酸（1.4 g, 10 mmol)および無水トリフノレ ォロ酢酸 (1.2 mL)を加えて室温で 20時間攪拌した。 さらに 4—ヒ ドロキシ 安息香酸 (0.92 g, 6.6 mmol)および無水トリフルォロ酢酸（1.4 mL)加えて 6 , 時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 (0.10 L)に滴下して、 得られた混合物を酢酸ェチル (50 mL X 4)で抽出した。有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣を 7 mol/L アンモ ユアのメタノール溶液 (100 mL)に溶解し、室温で 1 日間攪拌した。反応液を 減圧下で濃縮した後、 3 mol/L 塩酸 (40 mL)を加えて酢酸ェチル (50 mL X 3) で抽出した。 有機層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧 下で濃縮した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一（酢酸 ェチノレ/へキサン = 1/10〜： 1/2)にて精製することにより、 3， 5—ジァリルォ. キシー 2—ェチノレー 6— （4ーヒ ドロキシベンゾィノレ） フエ二ノレ酢酸メチノレ (0.84 g, 57%)を得た。
Ή-NMR (CDsOD, 270 MHz) δ (ppm): 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.78 (t， J = 8.9 Hz, 2H), 6.61 (s, IH), 6.11 (m, IH), 5.71 (m, IH), 5.50-5.26 (m, 2H)， 5.07-4.99 (m， 2H), 4.63 (dt， J = 5.0, 1.5 Hz, 2H)， 4.42 (dt， J = 4.8, 1.5 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H)， 3.44 (s, 3H), 2.65 (q, J = 7.4 Hz, 2H)， 1.08 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
ESI-MS (m/z); 409 [M-H]"
(工程 2 )
,実施例' 1 0の工程 1に準じて、 実施例 5 4の工程 1にて得られた 3 , 5一 ジァリルォキシー 2ーェチルー 6— ( 4—ヒ ドロキシベンゾィル） フエ二ノレ 酢酸メチル（0.84g, 2.0 mmol)から、 2' mol/L 水酸化ナトリ ゥム水溶液（13 mL)およびァセトニトリル（13 mL)を用いて、 3， 5—ジァリルォキシ一 2 ーェチル一 6— ( 4—ヒ ドロキシベンゾィル）フエニル酢酸を定量的に得た。
Ή-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ (ppm): 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.76 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.61 (s, IH), 6.10 (ddt, J = 10.6, 17.2， 4.8 Hz, 1H)， 5.71 (ddt, J = 10.6 , 17.2, 5.0 Hz, 1H)， 5.46 (dq, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H)， 5.28 (dq, J = 10.6, 1.6 Hz, 1H), 5.06-4.98 (m 2H), 4.62 (dt， J = 5.0, 1.6 Hz, 2H)， 4.41 (dt, J = 4.8, 1.6 Hz, 2H)， 3.54 (s, 2H), 2.66 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1. 10 (t， J = 7.5 Hz, 3H)
ESI-MS (m/z); 395 [M-H] "
(工程 3 )
実施例 1 0 の工程 2に準じて、 実施例 5 4 の工程 2にて得られた 3 , 5— ジァリノレオキシー 2—ェチル _ 6 _ ( 4—ヒ ドロキシベンゾィノレ） フエ二ノレ 酢酸 (0.10 g, 0.25 mmol)から、 1 ー ヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ■水和物 (0.10 g, 0.65 mmol), 1— ' ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカ ルボジイ ミ ド'塩酸塩 (0.11 g, 0.58 mmol)、 1 一フエ二ルビペラジン（0.16 g, 1.0 mmol)および N， N—ジメチルホルムアミ ド（1.0 mL)を用いて、 2— [ 3 , 5—ジァリノレオキシ一 2 —ェチノレー 6 _ ( 4ーヒ ドロキシベンゾィノレ) フエ -ル] — 1 — ( 4一フエ二ルビペラジン一 1 一ィル） エタノン（28 mg， 2 1%) を得た。
iH-NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 ( pm): 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.26- 7.20 (m， 2H), 6.91-6.83 (m, 3H), 6.70 (t， J = 8.9 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.11 (ddt, J = 10.6, 17.2 , 4.8 Hz, IH), 5.72 (ddt, J = 10.6， 17.2， 5.0 Hz, 1H)， 5.46 (dq, J = 17.2 , 1.7 Hz, IH), 5.28 (dq, J = 10.6， 1.7 Hz, 1H)， 5.07-4.99 (m 2H)， 4.63 (dt, J = 5.0, 1.7 Hz, 2H)， 4.42 (dt, J = 4.8 , 1.7 Hz, 2H), 3.71. (s， 2H), 3.57 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.66 (q， J = 7.4 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
(工程 4 )
実施例 7 の工程 1に準じて、 実施例 5 4 の工程 3にて得られる 2— [ 3， 5—ジァリノレオキシ _ 2—ェチノレー 6— ( 4ーヒ ドロキシベンゾィノレ) フエ エル] — 1 — ( 4—フエ二ルビペラジン一 1 ーィノレ） エタノン (54 mg, 0.10 mmol)から、 ギ酸アンモニゥム（25 mg， 0.40 mmol), ビス （ト リフエニルホ スフイン） ノ ラジウム（II)ジクロ リ ド（3.5 mg, 0.0049 mmol)および 1 , 4一 ジォキサン (2.0 mL)を用いて、 化合物 5 5 (29 mg, 63%)を得た。
Ή-NMR (CDsOD, 270 MHz) δ (ppm): 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 7.2, 8.8 Hz, 2H)， 6.92-6.82 (m, 3H), 6.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H)， 6.32 (s， 1H)， 3.64 (s， 2H), 3.56-3.53 (m, 2H), 3.46-3.42 (m, 2H), 3.00-2.96 (m, 2H)， 2.81-2.77 (m, 2H) , 2.58 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 459 [Μ.Η] ·
実施例 5 5 ： 2— [ 2― ( 3 , 4—ジメ トキシベンゾィル) - 6ーェチルー 3 , .5—ジヒ ドロキシフエ二ノレ] 一 Ν— ( 2—ヒ ドロキシェチノレ） 一 Ν— ( 2 ーメ トキシェチル) ァセタミ ド （化合物 5 6 ) の合成 実施例 1 0の工程 2に準じて、実施例 4 0の工程 1にて得られた 2—（ 3， 4ージメ トキシベンゾィノレ） 一 6—ェチノレー 3， 5—ジヒ ドロキシフエ二ノレ 酢酸（9? mg, 0.27 mmol)から、 1 —ヒ ドロキシベンゾトリァゾール■水和物 (0.12 g, 0.81 mmol), 1 一 ( 3—ジメチルァミノプロピル) — 3—ェチルカ ルポジィミ ド ·塩酸塩 (0.10 g, 0.52 mmol), 参考例 1で得られる 2— （ 2— メ トキシェチルァミノ） エタノール（0.12 g, 1.0 mmol)および N , N—ジメ チルホルムアミ ド（1.5 mL)を用いて、 化合物 5 6 (45 mg， 36%)を得た。 iH-NMR (CD3OD, 270 MHz) 6 (ppm): 7.47-7.41 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 1.5: 8.5 Hz, 1H)， 6.31 (s, 1H)， 3.88および 3.87 (s, 計 3H), 3.84および 3.83 (s, 計 3H), 3.70および 3.69 (s, 計 2H)， 3.58-3.11 (m, 8H), 3.22および 3.14 (s， 計 3H)， 2.58-2.48 (m, 2H)， 1.07 (t， J = 7.3 Hz, 3H)
ESI-MS (m/z); 460 [M-H]"
実施例 5 6 ： 6— [ 2— （2， 3—ジヒ ドロキシプロピルォキシ） ェチル] ― 5ーェチノレ一 2， 4一ジヒ.ドロキシフエ二ノレ = 3—クロロー 4ーフノレオ口 フエ二ル=ケトン (化合物 5 7 ) の合成
(工程 1 ) - ,
実施例 1の工程 5に準じて、 実施例 3 3の工程 3にて得られた 1 , 5—ビ ス （メ トキシメ トキシ） 一 3— { 2一 [ ( 2， 2ージメチル __ 1 , 3—ジォ キソラン一 4ーィノレ） メ トギシ] ェチル } 一 2—プロモー 4ーェチノレべンゼ ン (0.11 g, 0.23 mmol)から、 1.5 mol/L n—プチノレリチウムのテトラヒ ドロ フラン溶液 (0. 30 mL, 0.45 mmol). 3—クロ口一 4—フルォ口べンズアルデ ヒ ド（45 mg, 0.29 mmol)およびテトラヒ ドロフラン（4.0 mL)を用いて、 （4 , 6一ビス (メ トキシメ トキシ） — 2— { 2 - [ ( 2 ' 2ージメチルー 1 ， 3 ージォキソラン一 4一ィル) メ トキシ]ェチル }― 3 —ェチルフエニル） , ( 3 —ク ロ 口 _ 4—フスレ才ロフエ二ノレ) メタノーノレを得た。 さらに、 ( 4 , 6 - ビス （メ トキシメ トキシ） 一 2— { 2— [ ( 2， 2—ジメチル一 1 , 3—ジ ォキソラン _ 4—ィル） メ トキシ] ェチル } 一 3一ェチルフエニル） （ 3— クロ口一 4—フノレオロフェニノレ） メタノーノレから、 ニクロム酸ピリジニゥム (90 mg， 0.24 mmol)およびジクロロメタン（4.0 mL)を用いて、 4， 6—ビス (メ トキシメ トキシ） 一 2— { 2— [ ( 2 , 2—ジメチル一 1 ， 3—ジォキ ソラン一 4一イスレ） メ トキシ] ェチノレ） 一 3—ェチノレフエ二ノレ = 3—クロ口 - 4ーフノレオ口フエ二ノレ =ケトン（55 mg,' 45%)を得た。
!H-NMR (CDCls, 300 MHz) δ (ppm): 7.91 (dd, J = 7.3, 2.3 Hz, 1H) , 7.71 (ddd， J = 8.3, 4.6, 1.9 Hz, 1H)， 7.18 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.23 (s, 2H)， 4.96 (s, 2H), 4.12 (m, 1H)， 3.97 (dd, J = 8.3, 6.6 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 8.3, 6.6 Hz, 1H)， 3.52 (s， 3H), 3.54-3.51 (m, 2H), 3.42 (dd, J = 9.9, 5.6 Hz, IH), 3.32 (dd, J = 9.9, 5.6 Hz, 1H)， 3.24 (s, 3H), 2.75 (dd, J = 8.6, 6.6 Hz, 2H), 2.69 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
(工程 2 )
- 実施例 1の工程 6に準じて、 実施例 5 6の工程 1にて得られた 4， 6—ビ ス （メ トキシメ トキシ） 一 2— { 2 _ [ ( 2， 2—ジメチル一 1 ，· 3—ジォ キソラン一 4—ィノレ） メ トキシ] ェチノレ } 一 3—ェチノレフエ二ノレ = 3—クロ ロー 4—フルオロフェニル =ケトン（55 mg, 0.10 mmol)から、 4 mol/L塩化 水素の 1， 4—ジォキサン溶液（1.0 mL)およぴメタノール（1.0 mL)を用いて、 化合物 5 7 (26 mg, 62%)を得た。
iH-NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 (ppm): 7.83 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H)， 7.71 (ddd, J = 8.8, 4.8, 2.0 Hz, IH), 7.29 (t, J = 8.8 Hz, IH), 6.83 (s, 1H)， 3.62 (m， IH), 3.54-3.26 (m, 6H), 2.73 (t， J = 8.1 Hz, 2H), 2.63 (q, J = -7.4 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
ESI-MS (m/z) 411, 413 [M.H]- 実施例 5 7 : 6— [ 2— （2， 3—ジヒ ドロキシプロピルォキシ） ェチル] 一 5 ーェチノレー 2 , 4—ジヒ ドロキシフエ二ノレ = 3— （ 3—ヒ ドロキシフエ ニル） 一 4ーメ トキシフエ二ル=ケトン (化合物 5 8 ) 'の合成
(工程 1 ) '
'実施例 1の工程 5に準じて、 実施例 3 3の工程 3にて得られた 1， 5—ビ ス (メ トキシメ トキシ) - 3 - { 2 - [ ( 2 , 2—ジメチルー 1 ， 3ージォ キソラン一 4ーィノレ) メ トキシ] ェチル } - 2—ブロモ一 4—ェチルベンゼ ン（0.31 g， 0.66 mmol)から、 1.5 mol/L n—プチルリチウムのテトラヒ ドロ フラン溶液 (0.9 mL, 1.4 mmol)、 3—プロモー 4ーメ トキシベンズアルデヒ ド (0.17 g, 0.79 mmol)およぴテトラヒ ドロフラン（8.0 mL)を用いて、 （ 4 , 6一ビス （メ トキシメ トキシ) 一 2— { 2— [ ( 2， 2—ジメチルー 1， 3 ージォキソラン一 4—ィル) メ トキシ]ェチル } - 3一ェチルフエニル) ( 3 一プロモ一 4ーメ トキシフエ二ル） メタノーノレを得た。 さらに、 （4， 6 - ビス （メ トキシメ トキシ） 一 2— { 2 - [ ( 2， 2—ジメチル一 1 ， 3—ジ ォキソラン一 4—ィル) メ トキシ] ェチル } — 3—ェチルフエニル） （ 3— ブロモー 4—メ トキシフエニル) メタノールから、 ニクロム酸ピリジニゥム (0.50 g, 1.3 mmol)およびジクロロメタン（10 mL)を用いて、 4 , 6—ビス（メ トキシメ トキシ) — 2— { 2 - [ ( 2 , 2—ジメチルー 1， 3—ジォキソラ ンー 4—ィノレ） メ トキシ] ェチノレ } — 3—ェチノレフエ二ノレ = 3—ブロモ _ 4 ーメ トキシフエ二ル=ケトン（0.17 g, 42%)を得た。
iH-NMR (CDCla, 300 MHz) 5 (ppm): 8.03 (d, J = 1.9 Hz, IH), 7.75 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, IH), 6.89 (d， J = 8.6 Hz, IH), 6.83 (s， IH), 5.22 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.12 (m, IH), 3.94 (s, 3H), 3.93 (dd, J = 8.3, 6.6 Hz, IH), 3.61 (dd, J = 8.3, 6.6 Hz, IH), 3.51 (s， 3H), 3.52-3.50 (m, 2H)， 3.42 (dd, J = 9.9, 5.6 Hz, IH), 3.35 (dd, J = 9.9， 5.6 Hz, IH), 3.24 (s， 3H), 2.75 (dd, J = 8.3, 6.0 Hz, 2H), 2.69 (q， J = 7.3 Hz, 2H)， 1.37 (s， 3H)， 1.31 (s， 3H), 1.14 (t， J = 7.3 Hz, 3H)
(工程 2 )
実施例 5 7の工程 1にて得られた 4， 6—ビス （メ トキシメ トキシ） 一 2 一 { 2— [ ( 2， 2—ジメチル一 1 , 3—ジォキソ 7ン— 4一ィル） メ トキ シ〕 ェチノレ } 一 3—ェチノレフエ二ノレ = 3—ブロモー 4—メ トキシフエ二ノレ = ケトン（90 mg, 0.15 mmol)を 1， 2―ジメ トキシメタン（2.0 mL)と水（0.20 mL)の混合溶媒に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 得られた溶液に 3—ヒ ドロキ シフエ-ルホウ酸ピナコールエステル (40 mg, 0.18 mmol)、 ビス （ト リ 一 o 一トリルホスフィン） パラジウム（II)ジク口リ ド（20 mg, 0.027 mmol)および 炭酸セシウム（Q.15 g, 0.46 mmol)を加えて、 加熱還流下で 4時間攪拌した。 反応混合物を室温まで冷却した後、 減圧下で濾過し、 濾液を減圧下で濃縮し た。 得られた残渣に水を加えて酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を無水硫 酸ナトリゥムで乾燥した後、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（酢酸ェチノレ/へキサン = 1/4〜； 1/2)にて精製し、 4， 6—ビス （メ トキシメ トキシ） 一 2— { 2 _ [ ( 2 , 2'—ジメチル一 1， 3 —ジォキソラン一 4 _ィル） メ トキシ] ェチノレ } — 3—ェチ /レフェニル = 3 — ( 3—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 4ーメ トキシフエ二ノレ =ケトンを得た。 さ らに、 4 , 6—ビス （メ トキシメ トキシ) — 2— { 2 - [ ( 2， 2—ジメチ ノレ一 1， 3ージォキソラン一 4ーィノレ） メ トキシ] ェチル } 一 3ーェチルフ ェニル = 3— （ 3—ヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 4—メ トキシフエ二ノレ =ケ トン をメタノール (1.0 mL)に溶解し、 得られた溶液に、 4 mol/L 塩化水素の 1， 4一ジォキサン溶液 (1.0 mL)を滴下して室温で 1時間攪拌した。 反応液を減 圧下で濃縮し、 得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィー（メタ ノール /ク口口ホルム = 1/15~ 1/9)にて精製し、化合物 5 8 (35 mg, 43%)を得 た。
Ή-NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 (ppm): 7.74 (m， 2H), 7.13 (t， J 二 8.3 Hz, IH), 7.02 (d, J = 9.2 Hz, IH), 6.87-6.84 (m, 2H)， 6.70 (ddd, J = 8.3, 2.4, 0.9 Hz, IH), 6.23 (s, IH), 3.81 (s, 3H), 3.61 (m， IH), 3.47-3.22 (m, 6H), 2.70 (t， J = 8.3 Hz, 2H), 2.59 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
ESI-MS (m/z); 481 [M-H]'
実施例 5 8 ： 6— [ 2 - ( 2， 3—ジヒ ドロキシプロピルォキシ） ェチル] - 5—ェチルー 2， 4—ジヒ ドロキシフエ二ル= 4—メ トキシー 3 _ ( 3— メ トキシフエニル) フエ二ル=ケトン' (化合物 5 9 ) の合成
(工程 1 ) 実施例 5 ' 7 の工程 2に準じて、 実施例 5 7 の工程 1にて得られる 4 , 6— ビス (メ トキシメ トキシ) 一 2— { 2— [ ( 2， 2—ジメチル一 1， 3 ジ ォキソラン一 4一ィル） メ トキシ] ェチノレ } 一 3—ェチノレフエ二ノレ = 3—ブ ロモ一 4ーメ トキシフエニノレ ケト ン（80 mg， 0.13 mmol)を用いて、 3—メ トキシフエニルホウ酸 (30 mg, 0.20 mmol)、 ビス （トリー o—トリノレホスフ ィン）パラジウム（Π)ジク口リ ド (20 mg, 0.027 mmol)、炭酸セシウム（0.13 g, 0.4 mmol)および 1， 2—ジメ トキシメタン (2.0 mL)と水（0.20 mL)の混合溶 媒を用いて、 4 , 6—ビス （メ トキシメ トキシ） 一 2— { 2— [ ( 2， 2 - ジメチル一 1 , 3—ジォキソラン一 4—ィル） メ トキシ] ェチル } — 3 —ェ チ /レフェニノレ = 4—メ トキシー 3— （ 3—メ トキシフエ二ノレ） フエ二ノレ =ケ トンを得た。 さらに、 4， 6 _ビス （メ トキシメ トキシ) 一 2— { 2— [ ( 2， 2—ジメチルー 1， 3—ジォキソラン一 4一ィル） メ トキシ] ェチノレ } - 3 ーェチノレフェェノレ = 4ーメ トキシー 3— （ 3—メ トキシフエ二ノレ） フエ二ノレ =ケトンから、 .4 mol/L 塩化水素の 1， 4—ジォキサン溶液（1.0 mL)および メタノール（1.0 mL)を用いて、 ィ匕合物 5 9 (39 mg， 59%)を得た。.
Ή-NMR (CDsOD, 300 MHz) 6 (ppm): 7.75-7.71 (m, 2H), 7.22 (t, J = 8.3 Hz, 1H)， 7.03 (d, J = 9.4 Hz, IH), 6.97-6.94 (m, 2H), 6.81 (ddd, J = 8.3, 2.6, 0.9 Hz, IH), 6.27 (s， 1H)， 3.80 (s, 3H), 3.73 (s， 3H), 3.59 (m, IH), 3.47-3.23 (m, 6H), 2.71 (t， J = 8.1 Hz, 2H)， 2.60 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
ESI-MS (m/z); 497 [M+H]+
実施例 5 9 : 5—ェチルー 2， 4ージヒ ドロキシー 6 _ [ 2 - ( 2— .ヒ ドロ キシェトキシ） ェチル] フエ二ノレ = 4—メ トキシフエエノレ=ケトン (化合物 6 0 ) の合成 .
(工程 1 )
実施例 1の工程 3に準じて、 実施例 1 2の工程 1にて得られる 2— （ 3， 5―ジァリ ノレォキシ一 2一ェチルフエニル) エタノール (8.5 g, 32 mmol)か ら、 60% 水素化ナトリウム鉱油分散物（3.9 g, 98 nmiol)、 2— （2—ブロモ エトキシ） テトラヒ ドロー 2 H—ピラン（9.8 mL, 65 mmol)および N , N— ジメチルホルムアミ ド（0.15 L)を用いて、 2― (テトラヒ ドロ一 2 H—ビラ ンー 2—ィルォキシ) ― 1 - [ 2— （ 3， 5—ジァリルォキシ— 2 —ェチル フエニル） エトキシ] ェタン（7.2 g， 57%)を無色油状物として得た。
Ή-NMR (CDCla, 300 MHz) 5 (ppm): 6.37 (d, J = 2.4 Hz, IH), 6.34 (d, J = 2.4 Hz, IH), 6.11-5.98 (m, 2H)， 5.45-5.23 (m, 4H)， 4.64 (dd, J = 4.0， 3.1 Hz, IH), 4.48 (m, 4H), 3.89-3.57 (m, 2H)， 3.67-3.57 (m, 5H), 3.53-3.47 (m, IH), 2.90 (t， J 二 7.9 Hz, 2H), 2.64 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.85- 1.51 (m, 6H)， 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ESI-Ms (m/z); 408 [M+NH4]+
(工程 2 )
実施例 5 9の工程 1にて得られた 2— (テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2 一イノレオキシ） 一 1 一 [ 2— （3 , 5—ジァリ ノレオキシー 2—ェチノレフエ二 ル） ェトキシ] ェタン (3.0 g, 7.6 mmol)をメタノール (30 mL)に溶解し、 得 られた溶液に 4 mol/L塩化水素の 1 , 4—ジォキサン溶液 (20 mL)を加えて 30 分間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、 水を 加えて酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層をあおせて飽和塩化ナトリウム水 溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮した。 得ら れた残渣をシリ力ゲルカラムク口マ トグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 1/9〜： 1/1)にて精製し、 2一 [ 2— （3， 5—ジァリルォキシ一 2—ェチノレフ ェニル） エトキシ] エタノール（1.9 g, 81 %)を無色油状物として得た。
!H-NMR (CDCls, 300 MHz) δ (ppm): 6.35 (s， 2H), 6.12-5.97 (m, 2H), 5.46-5.22 (m, 4H), 4.50-4.48 (m, 4H), 3.72 (t， J = 4.9 Hz, 2H), 3.65 (t, J =
7.6 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.64 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 1.95 (brs, 1H), 1.10 (t， J = 7.4 Hz, 3H)
ESI-MS (m/z); 307[M+H]+
(工程 3 )
実施例 5 9の工程 2にて得られた 2— [ 2 - ( 3 , 5ージァリルォキシ一. 2—ェチノレフ エ二ノレ) エ トキシ] ェタノ一ノレ（0.75 g, 0.25 mmol)を ト リフノレ ォロ酢酸 (2.0 mL)に溶解した。 氷冷下、 得られた溶液に 4ーメ トキシ安息香 酸 (0.12 g, 0.76 mmol)および無水トリフルォロ酢酸 (0.50 mL, 3.5 mmol)を 順次加えて室温に昇温しながら、 5時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、 氷冷下、得られた残渣にァセトニトリル (2.0 mL)および 2 mol/L水酸化ナト リゥム水溶液 (2.0 mL)を加えて室温で 時間攪拌した。反応液に水を加えて 酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層をあわせて飽和塩化ナトリゥム水溶液で 洗浄し、 .無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮した。 得られた残. 渣をシリカゲル力ラムクロマ トグラフィ一（酢酸ェチル /へキサン = 1/4〜 1/1)にて精製し、 4 , 6—ジァリルォキシ一 3—ェチルー 2— [ 2— （2— ヒ ドロキシェトキシ）ェチル]フエ二ル= 4ーメ トキシフエ二ル=ケトン（30 mg， 27%)を得た。
iH-NMR (CDCls, 300 MHz) 5 (ppm): 7.77 (dd, J 二 8.9 Hz, 2H), 6.88 (dd, J = 8.9 Hz, 2H)， 6.39 (s, 1H), 6.05 (ddt, J = 17, 11, 4.9 Hz, 1H), 5.71 (ddt, J = 17， 11， 4.9 Hz, 1H), 5.45 (dq, J = 17, 1.7 Hz, 1H), 5.30 (dq, J = 11,
1.7 Hz, 1H)， 5.08 (dq, J = 17， 1.7 Hz, 1H)， 5.03 (dq, J = 11， 1.7 Hz, 1H)， 4.55 (dt, J = 5.0， 1.7 Hz, 2H) , 4.38 (dt， J = 5.0, 1.7 Hz, 2H), 3.85 (s， 3H), 3.60 (t, J二 4.8 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.77 (t， J = 7.9 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1. 14 (t， J = 7.4 Hz, 3H)
(工程 4 )
実施例 5 9の工程 3にて得られた 4 , 6—ジァリルォキシ一 3ーェチルー 2 - [ 2― ( 2 —ヒ ドロキシェトキシ) ェチノレ] フエ二ノレ = 4—メ トキシフ ェニル =ケトン（30 mg, 0.068 mmol)を 1 ， 4 一ジォキサン（2.0 mL)に溶解 し、 得られた溶液にギ酸アンモ-ゥム（20 mg， 0.32 mmol)およびビス （トリ フエエルホスフィン） パラジウム（II)ジクロリ ド（5.0 mg, 0.0071 mmol)をカロ えて、 加熱還流下で 3時間攪拌した後、 減圧 Tで濃縮した。 得られた残渣を シリカゲル力ラムクロマ トグラフィ一（メタノ一ノレ/ク口口ホルム = 1/15〜 1/9)にて精製し、 化合物 6 0 (20 mg, 81%)を得た。
Ή-NMR (CDCla, 300 MHz) 8 (ppm): 7.93 (brs, 1H)， 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.03 (brs, IH), 6.99 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.29 (s， IH), 3.86 (s, 3H) , 3.63 (t， J = 4.0 Hz, 2H)， 3.41 (t， J 二 6.2 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 4.0 Hz, 2H)， 2.76 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.60 (q, J = 7.3 Hz, 2H)， 1. 13 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
ESI-MS (m/z); 359 [M-H]"
実施例 6 0 : 2— [ 2ーェチル一 3， 5 —ジヒ ドロキシ一 6 - ( 4ーメ トキ シベンゾィル) フエニル] - 1 - [ 4 - (ヒ ドロキシメチル) ピペリジノ] エタノン （化合物 6 1 ) の合成 '
実施例 1 0の工程 2に準じて、実施例 1 0の工程 1にて得られる 2 —ェチ. ル一 3 ， 5—ジ ドロキシ一 6— ( 4ーメ トキシベンゾィル) フエニル酢酸 (0.19 g, 0.57 mmol)から、 1 - ( 3—ジメチルァミノプロピル) — 3—ェチ ルカルポジィミ ド ·塩酸塩 (0.25 g, 1.3 mmol), 4— (ヒ 'ドロキシメチル） ピペリジン（0.26 g, 2.3 mmol)および N， N—ジメチルホルムァミ ド（2.0 mL) を用いて、 化合物 6 1. (76 mg, 31%)を得た。
Ή-ΝΜΕ (DMSO-de, 300 MHz) 5 (ppm) : 9.33 (s, IH), 9.04 (s, IH), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H)， 4.41 (t， J = 5.4 Hz, 1H)， 4.08 (m, IH), 3.79 (s, 3H), 3.77 (m, IH), 3.49 (d, J = 16.4 Hz, IH), 3.39 (d; J = 16.4 Hz, 1H)， 3.30 (m， IH), 3.09 (t, J = 5.4 Hz, IH), 2.79 (m, 1H)， 2.39-2.22 (m， 3H), 1.57- 1.40 (m， 3H)， 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.74 (m， IH), 0.48 (m, IH)
APCI-MS (m/z); 428 [M-H]"
実施例 6 1 ： 5—ェチノレ一 2 ， 4ージヒ ドロキシー 6— [ 2― ( 2—ヒ ドロ キシエトキシ） ェチル] フエ二ル=フエ二ノレ =ケトン (化合物 6 2 ) の合成
(工程 1 )
実施例 5 9の工程 3に準じて、 実施例 5 9の工程 2にて得られた 2— [ 2 一 （ 3， 5—ジァリルォキシ一 2—ェチルフエニル） エ トキシ] エタノール (65 mg， 0.20 mmol)から、 安息香酸（80 mg, 0.66 mmol), 無水トリフスレオ口 酢酸 (0.50 mL, 3.5 mmol)およびトリフルォロ酢酸 (2.0 mL)、 さらに 2 mol/L 水酸化ナトリゥム水溶液 (2.0 mL)およびァセ 卜ニトリル (2.0 mL)用いて、 4 6—ジァリルォキシ _ 3 —ェチルー 2— [ 2— （ 2—ヒ ドロキシエ トキシ） ェチル] フエ二ル=フエ二ル=ケトン（89 mg, 92 %)を無色固体として得た。
Ή-NMR (CDCls, 300 MHz) δ (ppm) : 7.80 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.41 (m, 2H)， 6.40 (s, 1H), 6.05 (ddt, J = 17, 11 , 5.0 Hz, 1H)， 5.66 (ddt, J = 17, 11, 5.0 Hz, 1H), 5.45 (dq, J = 17, 1.7 Hz, 1H), 5.32 (dq, J = 11， 1.7 Hz, 1H) , 5.05 (dq, J = 17, 1.7 Hz, 1H), 5.00 (dq, J = 11, 1.7 Hz, 1H)， 4.56 (dt, J = 5.0， 1.7 Hz, 2H)， 4,36 (dt, J = 5.0， 1.7 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H)， 3.41 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
(工程 2 )
実施例 5 9の工程 4に準じて、 実施例 6' 1の工程 1にて得られた 4， 6一 ジァリルォキシ一 3—ェチルー 2— [ 2— （ 2—ヒ ドロキシェ トキシ） ェチ ル] フエ二ル=フエ二ル=ケ トン（89 mg, 0.22 mmol)から、 ギ酸アンモニゥ ム（70 mg, 1. 1 mmol)、 ビス （ ト リフエニルホスフィ ン） ノ、。ラジウム（II)ジク ロリ ド（5.0 mg, 0. 0071mmol)および 1， 4一ジォキサン（3.0 mL)を用いて、 化合物 6 2 (49 mg， 68%)を無色固体として得た。
Ή-NMR (CDaOD , 300 MHz) 8 (ppm): 7.72 (m, 2H), 7.50 (tt， J = 7.3, 1.5 Hz, 1H)， 7.37 (m， 2H), 6.23 (s, lH),- 3.46 (t， J = 5.0 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.30 (t, J ^ 5.0 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.57 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.07 (t， J = 7,4 HZ, 3H)
ESI-MS (m/z); 329 [M-H]"
実施例 6 2 ： 5—ェチノレー 2， 4—ジヒ ドロキシー 6— [ 2— （2—ヒ ドロ キシェトキシ） ェチノレ] フエエノレ= 3—ヒ ドロキ'シ一 4—メ トキシフエ二ノレ ニケトン （化合物 6 3 ) 'の合成 . '
(工程 1 )
実施例 5 9の工程 3に準じて、 実施例 5 9の工程 2にて得られた 2— [ 2 一 （3， 5—ジァリノレオキシー 2—ェチノレフエ二ノレ） エトキシ] エタノーノレ (0.21 g, 0.68 mmol)から、 3—ヒ ドロキシ _ 4ーメ トキシ安息香酸 (0.23 g, 1.4 mmol), 無水トリフルォロ酢酸（1 mL, 7.1 mmol)およびトリフルォロ酢 酸 (4.0 mL)、 さらに 2 mol/L 水酸化ナトリゥム水溶液 (2.0 mL)およぴァセト 二トリル (2.0 mL)を用いて、 4， 6—ジァリルォキシー 3—ェチルー 2 - [ 2 一 （ 2—ヒ ドロキシェトキシ） ェチル] フエ二ノレ- 3 _ヒ ドロキシー 4ーメ トキシフエ二ルニケトン （0.120 g, 38%)を得た。 Ή-NMR (CDCls, 300 MHz) δ (ppm): 7.41 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, IH), 7.36 (d， J = 2.2 Hz, IH), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 6.38 (s， 1H)， 6.06 (ddt, J = 17, 11, 4.8 Hz, IH), 5.81 (brs, IH), 5.73 (ddt, J = 19, 11 , 5.0 Hz, 1H)， 5.45 (dq, J = 17, 1.7 Hz, IH), 5.30 (dq, J = 11, 1.7 Hz, 1H)， 5. 13 (dq, J = 19， 1.7 Hz, IH), 5.04 (dq, J = 11, 1.7 Hz, IH), 4.56 (dt, J = 4.8, 1.7 Hz, 2H), 4.36 (dt, J = 5.0， 1.7 Hz, 2H), 3.93 (s， 3H), 3.61 (m, 2H), 3.52 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.7 Hz, 2H) , 2.68 (t, J = 7.4 Hz, 2H)， 2.20 (brs, IH), 1. 11 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 457[M+H]+
(工程 2 )
実施例 5 9の工程 4に準じて、 実施例 6 2の工程 1にて得られた 4， 6— ジァリルォキシ一 3ーェチルー 2 - [ 2― ( 2—ヒ ドロキシェトキシ） ェチ ノレ] フェ ノレ = 3—ヒ ドロキシー 4—メ トキシフェニノレ =ケトン（50 mg, 0.11 mmol)から、 ギ酸アンモニゥム（45 mg， 0.64 mmol)、 ビス（トリフエ二 ルホスフィン）パラジウム（II)ジクロリ ド（5.0 mg, 0.0071 mmol)および 1， 4 ージォキサン（3.0 mL)を用いて、 化合物 6 3 (29 mg, 70%)を得た。
Ή-NMR (CDaOD, 300 MHz) δ (ppm) : 7.23 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, IH) , 7.21 (d， J = 2.2 Hz, IH), 6.88 (d, J = 8.9 Hz, IH), 6.22 (s, IH), 3.83 (s, 3H), 3.48 (t， J = 5.1 Hz, 2H) , 3.37 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.30 (t， J = 5.1 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.54 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.05 (t， J = 7.3 Hz, 3H) .
APCI-MS (m/z); 375 [M-H] "
実施例 6 3 ： 1 - ( 3—クロ口フエニル) - 4 - { 2 - [ 2ーェチルー 3， 5—ジヒ ドロキシ一 6— ( 4—メ トキシベンゾィノレ） フエェノレ] ァセチノレ } ピぺラジン一 2—オン， （化合物 6 4 ) の合成
実施例 1 0の工程 2に準じて、実施例 1 0の工程 1にて得られる 2— チ ルー 3， 5—ジヒ ドロキシ一 6— （ 4ーメ トキシベンゾィル） フエユル酢酸 (90 mg, 0.27 mmol)から、 1 一 ( 3—ジメチルァミノプロピル) — 3—ェチ ノレカノレポジィ ミ ド (97 mg, 0.62 mmol)、 「テ ト ラへ ドロ ンレターズ ' (Tetrahydron Lett.) J ， 1998年， 第 39号， .7459-7462に記載の方法に準 じて得られた 1 _ ( 3—クロ口フエニル） ピぺラジン一 2—オン '塩酸塩 (0.27 g, 1.1 mmol)および N， N—ジメチルホルムァミ ド（1.0 mL)を用いて、 化合物 6 4 (56 mg, 39%)を得た。
Ή-ΝΜβ (DMSO-de, 300 MHz) δ (ppm) : 9.44 (s, IH), 9.14 (s, 1H)， 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46- 7.24 (m, 4H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.34 (s, IH), 4.16 (brs, IH), 3.87 (s， 1H)， 3.78 (s, 3H), 3.71-3.30 (m, 6H), 2.44 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H) APCI-MS (m/z); 523 [M+H]+
実施例 6 4 : 5—ェチルー 2， 4ージヒ ドロキシー 6— [ 2— （2—ヒ ドロ キシェトキシ) ェチノレ] フエ二ノレ = 4一 (ジフノレオ口メ トキシ） フエ二ノレ = ケトン （化合物 6 5 ) の合成
(工程 1 )
実施例 5 9の工程 3に準じて、 実施例 5 9の工程 2にて得られた 2— [ 2 一 （3 , 5—ジァリルォキシ一 2—千チルフエエル） エトキシ] エタノーノレ (0.11 g, 0.36 mmol)から、 4— (ジフルォロメ トキシ）安息香酸 (0.14 g， 0.72 mmol) , 無水トリフルォロ酢酸（1.0 mL, 7.1 mmol)およびトリフルォロ酢酸 (4.0 mL), さらに 2 mol/L水酸化ナトリゥム水溶液 (2.0 mL)およびァセト二 トリル (2.0 mL)を用いて、 4 , 6—ジァリルォキシ一 3—ェチルー 2— [ 2 一 ( 2—ヒ ドロキシエトキシ) ェチノレ] フエ二ノレ = 4一 (ジフ /レオ口メ トキ シ） フエ二ルニケトン（0.78 g, 46%)を得た。
!H-NMR (CDCls, 300 MHz) 5 (ppm): 7.82 (m, 2H), 7. 13 (m, 2H), 6.65 (d, J = 73 Hz, 1H)， 6.39 (s， 1H), 6.06 (ddt, J = 17, 11, 4.9 Hz, 1H), 5.68 (ddt, J = 17， 11， 4.9 Hz, 1H), 5.42 (dq, J = 17, 1.7 Hz, 1H), 5.30 (dq, J = 11，
1.7 Hz, 1H), 5.04 (dq, J = 17, 1.7 Ηζ, ΐΗ), 4.98 (dq, J = 11.5, 1.7 Hz, 1H)， 4.57 (dt， J = 4.9, 1.7 Hz, 2H), 4.36 (dt, J = 4.9, 1.7 Hz, 2H)， 3.57 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.50 (t， J = 7.8 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 2.78 (t， J =
7.8 Hz, 2H), 2.68 (t， J = 7.3 Hz, 2H), 2.10 (brs, 1H)， 1.11 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 477[M+H]+
(工程 2 )
実施例 5 9の工程 4'に準じて、 実施例 6 4の工程 1 .にて得られた 4， 6— ジァリノレオキシ一 3ーェチルー 2— [ 2一 ( 2—ヒ ドロキシェトキシ) ェチ ノレ] フエ-ル = 4一 （ジフル'ォロメ トキシ） フエ二ル=ケトン（78 mg, 0.16 mmol)から、 ギ酸アンモニゥム（50 mg, 0.79 mmol)、 ビス（ト リ フエニルホス フィン）パラジウム（II)ジク口リ ド（3.0 mg, 0.0043 mmol)および 1， 4ージォ キサン (2.0 mL)を用いて、 化合物 6 5 (28 mg, 43% を得た。
Ή-ΝΜΕ, (CD3OD, 300 MHz) 5 (ppm) : 7.80-7.74 (m， 2H)， 7.11-7.08 (m, 2H)， 6.70 (d, J = 73Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.46 (t， J = 4.9 Hz, 2H)， 3.39 (t， J = 8.3 Hz, 2H)， 3.30 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.56 (q, J = 7.3 Hz, 2H)， 1.05 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 395 [M-H] "
実施例 6 5 : 2— [ 2—ェチノレー 6 - ( 4—フルォ口べンゾィル） 一 3 , 5 —ジヒ ドロキシフエニル] — N— （2—ヒ ドロキシェチル） - N - ( 2—メ トキシェチル） ァセタミ ド （化合物 6 6 ) の合成 実施例 1 0の工程 2に準じて、実施例 4 9の工程 3にて得られる 2—ェチ ルー 6 _ ( 4ーフノレオ口べンゾィノレ) 一 3 , 5—ジヒ ドロキシフエ二ノレ酢酸 (0.11 g, 0.34 mmol)から、 1— ( 3—ジメチノレアミノプロピル） 一 3—ェチ ルカルポジィミ ド.塩酸塩 (0.15 g, 0.78 mmol)、参考例 1で得られる 2— ( 2 ーメ トキシェチルァミノ） エタノ一ル (0. 16 g, 1.4匪 ol)および N， N—ジ メチルホルムアミ ド（1.0 mL)を用いて、 化合物 6 6 (94 mg， 66%)を得た。 iH-NMR (CDaOD, 270 MHz) δ (ppm) : 7.85 (dd, J = 5.7, 8:7 Hz, 2H), 7. 10 (d， J = 8.7 Hz, 2H)， 6.30 (s， 1H), 3.77および 3.76 (s, 計 2H), 3.65.3. 18 (m, 9.5H), 3.16 (s, 1.5H) , 2.56-2.52 (m, 2H) , 1.07 (t， J = 7.4 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 420 [M+H]+
実施例 6 6 ： 2— [ 2ーェチルー 3， 5—ジヒ ドロキシ一 6— （ 4—メ トキ シベンゾィノレ） 'フエ二ノレ] — 1 — [ 4一 （メチノレスノレホ-ノレ） ピペリジノ] エタノン （化合物 6 7 ) の合成
実施例 1 0の工程 2に準じて、実施例 1 0の工程 1にて得られる 2—ェチ ル _ 3， 5—ジヒ ドロキシ一 6— ( 4—メ トキシベンゾィノレ） フエ二ノレ酢酸 (0.11 g， 0.33 mmol)から、 1 一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチ ルカルポジィミ ド（0. 12 g, 0.77 mmol), 参考例 1 2で得られる 4— (メチル スルホニル） ピぺリジン■塩酸塩 (0.26 g， 1.3 mmol)および N , N—ジメチ ルホルムアミ ド（1.0 mL)を用いて、 化合物 6 7 (41 mg， 26%)を得た。
Ή-ΝΜΕ (CDsOD, 300 MHz) 5 (ppm) : 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H)， 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.32 (s, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.49 (d, J 二 16.9 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.99 (ra, 1H), 2.88 (s， 3H)， 2.61-2.42 (m， 3H), 1.99 (m, 2H)， 1.56 (m, 1H)， 1.24 (m, 1H), 1.07 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 476 [M+H]+
実施例 6 7 : 4— { 2— [ 2—ェチルー 3， 5—ジヒ ドロキシー 6— （4一 メ トキシベンゾィノレ) フエ二ノレ] ァセチノレ } - 1 一フエ二ノレピぺラジン一 2 一オン （化合物 6 8 ) の合成
実施例 1 0の工程 2に準じて、実施例 1 0の工程 1にて得られる 2—ェチ ノレ一 3， 5—ジヒ ドロキシ一 6— （ 4—メ トキシベンゾィノレ） フエ二ノレ酢酸 (0.10 g, 0.31 mmol)から、 1 _ ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチ ルカノレポジイミ ド（0.11 g, 0.71 mmol)、 1一フエニノレビペラジン一 2—ォ ン -塩酸塩 (0.27 g, 1.2 mmol)および N， N—ジメチルホルムアミ ド（1.0 mL) を用いて、 化合物 6 8 (87 mg, 57%)を得た。
Ή-NMR (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm) : 7.77 (d, J = 9.1 Hz, 2H)， 7.46-7.25 (m, 5H), 6.92 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H)， 4.23 (s, IH), 3.99 (s, IH), 3.82 (s, 3H), 3.80 (m, IH), 3.69-3.65 (m, 4H), 3.49 (m， IH), 2.65-2.56 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 489 [M+H]+
実施例 6 8 : 2— [ 2—ェチル一 3 , 5—ジヒ ドロキシ一 6— （ 4ーメ トキ シベンゾィノレ） フエ二ノレ] 一 Ν— (フラン一 2 —イノレメチノレ) 一 Ν— （2— ヒ ドロキシェチ^；レ） ァセタミ ド （化合物 6 9 ) の合成
実施例 1 0の工程 2に準じて、実施例 1 0の工程 1にて得られる 2—ェチ ル一 3 , 5—ジヒ ドロキシー 6— （ 4—メ トキシベンゾィノレ） フエ二ノレ酢酸 (0.21 g， 0.63 mmol)から、 1— ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチ ルカルポジィミ ド ·塩酸塩 (0.28 g, 1.5 mmol), 2 - (フルフリルァミノ） ェタノール (0.19 g, 1.3 mmol), トリェチノレアミン (0.36 mL, 2.6 mmol)およ び N， N—ジメチルホルムアミ ド（4.0 mL)を用いて、 化合物 6 9 (90 mg, 31%)を得た。
!H-NMR (CDsOD, 270 MHz) δ (ppm) : 7.80-7.76 (m, 2H)， 7.42 (m, 0.5H), 7.28 (m, 0.5H), 6.90 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.35 (m， 0.5H), 6.32 (s， IH), 6.21 (m, IH), 5.93 (m, 0.5H), 4.52および 4.40 (s， 計 2H), 3.85および 3.84 (s， 計 3H), 3.78 および 3.74 (s, 計 2H), 3.52 (m, IH), 3.39-3.29 (m, 3H), 2.54-2.44 (m, 2H), 1.06および 1.05 (t, J = 7.3 Hz, 計 3H)
APCI-MS (m/z); 454 [M+H]+
実施例 6 9 : 6— [ 2一. ( 2， 3—ジ.ヒ ドロキシプロピルォキシ) ェチル] 一 5 ーェチノレー 2， 4—ジヒ ドロキシフエエノレ= 4—ピリジノレ =ケトン 化 合物 7 0 ) の合成 '
(工程 1 )
実施例 3 3の工程 3にて得られた 1 ， 5—ビス (メ トキシメ トキシ) 一 3 一 { 2 - [ ( 2 , 2—ジメチル一 1 , 3—ジォキソラン一 4—ィル） メ トキ シ] ェチル } 一 2—プロモー 4 _ェチルベンゼン（1.1 g， 2.3 mmol)をテ トラ ヒ ドロフラン (20 mL)に溶解し、 一78°Cに冷却した後、 得られた溶液に 1.6 mol/L n一プチルリチウムのへキサン溶液（4.5 mL, 7.2 mmol)を滴下して 30 分間攪拌した。 反応液に 4一ピリジンカルボキサルデヒ ド (0.50 g, 4.7 mmol)を滴下し、 一 78°Cから室温に昇温しながら 2時間攪拌した。 反応液に 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を あわせて飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し た後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をァセトニトリル (40 mL)に溶解し、 IBX(3.00 g, 11 mmol)を加えて、 加熱還流下で 1時間攪拌した。 反応液に、 さらに IBX(1.0 g， 3.6 mmol)を加えて加熱還流し、 室温まで冷却した後、 反 応液を濾過して、 濾液を減圧下で濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（クロ口ホルム〜メタノー/レ /クロロホノレム = 1/1)に て精製し、 . 4 , 6—ビス （メ トキシメ トキシ） 一 2— { 2— [ ( 2， 2—ジ メチル— 1 , 3ージォキソラン一 4一ィル) メ トキシ] ェチル } 一 3ーェチ ルフエエル = 4一ピリジル =ケトン（0.83 g, 74%) を得た。 iH-NMR (CDCls, 300 MHz) 6 (ppm) : 8.76 (d, J = 6. 1 Hz, 2H), 7.60 (2H， d， J = 6.1 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H)， 5.24 (s, 2H), 4.91 (s， 2H), 4.11 (m, IH) , 3.95 (dd, J = 6.4, 8.3 Hz, IH), 3.53 (s, 3H), 3.62-3.50 (m, 3H), 3.41 (dd, J = 5.3, 9.9 Hz, 1H)， 3.30 (dd, J = 5.3, 9.9 Hz, 1H)， 3.18 (s, 3H), 2.79 (m， 2H)， 2.69 (q, J = 7.4 Hz， 2H)， 1.37 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.14 (t， J = 7.4 Hz, 3H)
(工程 2 ) .
実施例 1の工程 6に準じて、 実施例 6 9の工程 1にて得られた 4， 6一ビ ス （メ トキシメ トキシ） 一 2— { 2— [ ( 2， 2—ジメチル一 1， 3—ジォ キソラン一 4—ィノレ） メ トキシ] ェチノレ } 一 3 —ェチノレフェニル = 4一ピリ ジル =ケトン (0.83 g, 1.7 mmol)から、 4 mol/L 塩化水素の 1 ， 4—ジォキ サン溶液（10 mL)およびメタノール（10 mL)を用いて、 化合物 7 0 (0.39 g, 64%)を得た。
^B-NMR (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm) : 8.66 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.65 (2H， d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.28 (s， 1H)， 3.62 -3.27 (m, 7H)， 2.81 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.65 (q， J = 7.3 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z) 362 [M+H]+
実施例 7 0 ： 5—ェチノレ一 2， 4—ジヒ ドロキシー 6— [ 2 - ( 2—ヒ ドロ キシェトキシ) ェチル] フエ二ル= 3一チェ二ル=ケトン （化合物 7 1 ) の 合成
(工程 1 )
実施例 5 9の工程 3に準じて、 実施例 5 9の工程 2にて得られた 2— [ 2 一 （3， 5—ジァリルォキシ一 2—ェチルフエュル） エトキシ] エタノール (0.16 g, 0.38 mmol)から、 トリフルォロ酢酸 (4.0 mL)、 3—チォフェンカル ボン酸 (90 mg, 0.70 mmol)および無水トリブルォロ酢酸（1.0 mL， 7.1 mmol)、 さらにァセ トニトリル (2.0 mL)および 2 mol/L 水酸化ナトリ ゥム水溶液 (2.0 mL)を用いて、 4 , 6—ジァリルォキシ一 3—ェチルー 2— [ 2一 ( 2—ヒ ドロキシエトキシ） ェチル] フエ二ノレ = 3—チェ二ノレ =ケトン（60 mg, 38%) を得た。
Ή-ΝΜΚ (CDCls, 300 MHz) δ (ppm): 7.77 (dd, J = 2.9, 1.1 Hz, IH), 7.48 (dd, J = 5.0， 1.1 Hz, 1H)， 7.72 (dd, J = 5.0, 2.9 Hz, IH), 6.39 (s， 1H)， 6.04 (ddt, J = 17， 11, 5.0 Hz, IH), 5.75 (ddt, J = 16， 11, 5.0 Hz, 1H)， 5.43 (dq, J = 17, 1.7 Hz, 1H), 5.30 (dq, J = 11， 1.7 Hz, 1H), 5.09 (dq, J = 16, 1.5 Hz, 1H), 5.05 (dq, J = 11 , 1.5 Hz, 1H), 4.55 (dt, J = 5.0, 1.7 Hz, 2H), 4.40 (dt, J 二 5.0, 1.5 Hz, 2H)， 3.61 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.51 (t， J = 7.7 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.11 (brs, 1H)， 1. 11 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
(工程 2 ) ' ' 実施例 5 9の工程 4に準じて、 実施例 7 0の工程 1にて得られた 4 , 6一 ジァリルォキシー 3—ェチルー 2— [ 2 - ( 2—ヒ ドロキシェトキシ) ェチ ル] フエニル = 3—チェエル =ケトン（60 mg, 0. 14 mmol)から、 ギ酸アンモ ェゥム（0.10 g, 1.6 mmol)、 ビス （ ト リ フエ二ノレホスフィン） パラジウム（II) ジク口リ ド（5.0 mg, 0.0071 mmol)および 1 , 4一ジォキサン（2.0 mL)を用い て、 化合物 7 1 (39 mg, 80%)を得た。
iH-NMR (CDsOD, 300 MHz) 5 (ppm) : 7.84 (dd, J = 2.9, 1.2 Hz, 1H)， 7.40 (dd, J = 5.1 , 1.2 Hz, 1H)， 7.36 (dd, J = 5.1, 2.9 Hz, 1H)， 6.26 (s, 1H), 3.51 (t， J = 5.1 Hz, 2H)， 3.42 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.34 (t， J = 5.1 Hz, 2H) , 2.70 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.58 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.07 (t， J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 335 [M-H]"
実施例 7 1 : 5—ェチルー 2 , 4—ジヒ ドロ'キシー 6— [ 2— （2—ヒ ドロ キシェトキシ） ェチル] フエ二ノレ = 2一チェ二ノレ =ケ トン （化合物 7 2 ) の 合成 . +
(工程 1 )
実施例 5 9の工程 3に準じて、 実施例 5 9の工程 2にて得られた 2— [ 2 — ( 3， 5一ジァリノレォキシ一 2—ェチルフエニル) エ トキシ] エタノーノレ (0.12 g， 0.38 mmol)から、 トリフルォロ酢酸（4.0 mL)、 2—チォフェンカル ボン酸 (0.90 g, 0.70 mmol)および無水ト IXフルォロ酢酸（1.0 mL, 7.1 mmol), さらにァセトェトリル (2.0 mL)および 2 mol/L水酸化ナトリゥム水溶液 (2.0 mL)を用いて、 4 , 6—ジァリノレオキシー 3—ェチノレー 2— [ 2— （ 2—ヒ ドロギシエ トキシ） ェチル] フエニル = 2—チェ二ノレ =ケ トン（80 mg, 51%) を得た。
iH-NMR (CDCls, 300 MHz) δ (ppm): 7.64 (dd, J = 4.8, 1.1 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 3.7, 1.1 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 4.8, 3.7 Hz, 1H), 6.40 (s， 1H), 6.04 (ddt, J = 18, 11, 5.0 Hz, 1H)， 5.76 (ddt, J = 17， 11, 5.0 Hz, 1H), 5.45 (dq, J = 18, 1.7 Hz, 1H), 5.30 (dq, J = 11, 1.7 Hz, 1H)， 5.11 (dq, J = 17, 1.7 Hz, 1H), 5.02 (dq, J = 11 , 1.7 Hz, 1H), 4.56 (dt, J = 5.0, 1.7 Hz, 2H), 4.41 (dt, J = 5.0, 1.7 Hz, 2H), 3.62 (t， J = 4.6 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 2.87 (t， J = 7.9 Hz, 2H), 2.67 (t， J = 7.7 Hz, 2H)， 1.11 (t, J = 7.7 Hz, 3H) (工程 2 )
実施例 5 9の工程 4に準じて、 実施例 7 1の工程 1にて得られた 4 , 6 - ジァリルォキシー 3—ェチル一 2 - [ 2 - ( 2—ヒ ドロキシェトキシ） ェチ ル] フエ-ノレ = 2—チェ-ル=ケトン（80 mg, 0.19 mmol)から、 ギ酸アンモ ニゥム（0.10 g, 1.6 mmol)、 ビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム（II) ジク口リ ド（5.0 mg, 0.0071 mmol)およぴ 1， 4一ジォキサン（2.0 mL)を用い て、 化合物 7 2 (54 mg, 83%)を得た。
iH-NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 (ppm) : 7.72 (dd, J = 4.9, l. i Hz, IH), 7.35 (dd, J = 3.9， 1.1 Hz, IH), 7.02 (dd, J = 4.9, 3.9 Hz, IH), 6.22 (s， 1H)， 3.47 (t, J = 5.1 Hz, 2H)， 3.42 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 5. 1 Hz, 2H)， 2.68 (t, J = 7.5 Hz, 2H)， 2.53 (q, J = 7.3 Hz, 2H)， 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 335 [M-H]"
実施例 7 2 : 5—ェチル一 2， 4—ジヒ ドロキシ一 6— [ 2— （2—ヒ ドロ キシェトキシ） ェチル] フエ二ル= 3—フリル=ケトン (化合物 7 3 ) の合 成 .
(工程 1 ) , 実施例 5 9の工程 3に準じて、 実施例 5 9の工程 2に'て得られた一 [ 2— ( 3， 5—ジァリノレオキシ一 2 _ェチノレフエ二ノレ) ェ トキシ] ェタノ一ノレ (0.11 g， 0.37 mmol)から、 トリフルォロ酢酸 (4.0 mL)、 3—フランカルボン. 酸 (90 mg, 0.80 mmol)および無水トリフルォロ酢酸（1.0 mL, 0.71 mmol),さ らにァセトニトリル (2.0 mL)および 2 mol/L 水酸化ナトリゥム水溶液 (2.0 mL)を用いて、 4 , 6 —ジァリルォキシー 3—ェチルー 2 - [ 2— ( 2 —ヒ ドロキシェトキシ) ェチル] フエ二ル= 3 —フリル =ケトン（35 mg, 23%) を得た。
Ή-ΝΜΕ, (CDCls, 300 MHz) 5 (ppm): 7.66 (dd, J = 1.3, 0.66 Hz, IH), 7.42 (dd, J = 2.0, 1.3 Hz, 1H)， 6.79 (dd, J = 2.0， 0.66 Hz, IH), 6.38 (s， IH),
6.06 (ddt, J = 17， 11， 5.0 Hz, IH), 5.80 (ddt, J = 17, 11， 5.0 Hz, IH), 5.43 (dq, J = 17, 1.7 Hz, IH), 5.30 (dq, J = 11, 1.7 Hz, IH), 5.17 (dq, J = 17,
1.7 Hz, IH), 5.12 (dq, J = 11, 1.7 Hz, 1H)， 4.55 (dt, J =、5.0， 1.7 Hz, 2H), 4.42 (dt, J = 5.0, 1.7 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.56 (t， J = 7.6 Hz, 2H), 3.45 (t， J = 5.0 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.67 (q, J = 7.3 Hz, 2H)， 2.23 (brs, IH), 1.11 (t， J = 7.3 Hz, 3H)
(工程 2 )
実施例 5 9の工程 4に準じて、 実施例 7 2の工程 1にて得られた 4， 6 - ジァリルォキシ一 3ーェチルー 2一 [ 2— （ 2—ヒ ドロキシェトキシ） ェチ ル] フエニル = 3—フリル =ケトン（35 mg， 0.088 mmol)から、 ギ酸アンモ ユウム（30 mg, 0.48 mmol)、 ビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム（II) ジクロリ ド（2.0 mg， 0.0028 mmol)および 1， 4—ジォキサン（2.0 mL)を用い て、 化合物 Ί 3 (10 mg, 38%)を得た。
Ή-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ (ppm): 7.79 (dd, J = 1.3, 0.73 Hz, 1H)， 7.56 (dd, J = 2.0, 1.3 Hz, IH), 6.76 (dd, J = 2.0, 0.73 Hz, IH), 6.28 (s， IH), 3.57 (t, J = 4.9 Hz, 2H)， 3.49 (t, J = 8: 1 Hz, 2H)， 3.41 (t， J = 4.9 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.61 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 319 [Μ-Η]·
実施例 7 3 : 2 _ [ 2—ェチル一 3， 5 —ジヒ ドロキシー 6— ( 3 —チェ二 ルカルボニル） フエニル] 一 N， N—ビス （ 2—ヒ ドロキシェチル） ァセタ ミ ド （化合物 7 4 ) の合成
(工程 1 )
実施例 5の工程 4に準じて、 実施例 5の工程 3にて得られる 3， 5—ジァ リルォキシ一 2—ェチノレフエニグレ酢酸メチノレ（3.9 g, 13 mmol)から、 3—チ ォフェンカルボン酸（1.8 g, 1.4 mmol), 無水トリフノレオ口酢酸 (6.0 mL)およ ぴトリフルォロ酢酸 (20 mL)を用いて、 3 , 5—ジァリノレオキシ _ 2—ェチ ル一 6 — （ 3 _チェ二ルカルポニル） フエ二ノレ酢酸メチル (3.8 g， 70%)を得 た。
iH-NMR (CDCla, 270ΜΗζ) δ (ppm): 7.82 (dd, J = 1.2, 2.8 Hz, IH), 7.49 (dd, J = 1.2， 5.1 Hz, IH), 7.25 (dd, J = 2.8, 5.1 Hz, IH), 6.43 (s， IH), 6.07 (m, IH), 5.72 (m, IH), 5.44 (dq, J = 17.2 Hz, 1.6 Hz, IH), 5.30 (dq， J = 10.6, 1.6 Hz, IH), 5.10-5.02 (m, 2H)， 4.57 (dt, J = 4.8， 1.6 Hz, 2H), 4.40 (dt， J = 4.8, 1.6 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.64 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 401 [M+H]+
(工程 2 )
実施例 7の工程 1に準じて、 実施例 7 3の工程 1にて得られた 3， 5 —ジ ァリルォキシ一 2—ェチルー 6— （ 3 —チェ二ルカルポニル） フエニル酢酸 メチル (3.2 g， 8.0 mmol)から、 ギ酸アンモェゥム（2.0 g, 32 mmol)、 ビス（ト リフエニルホスフィン）パラジウム（II)ジクロリ ド（56 mg, 0.080 mmol)およ び 1， 4一ジォキサン（30 mL)を用いて、 2ーェチルー 3 , 5 —ジヒ ドロキ シー 6— （ 3—チェニルカルボニル） フエニル酢酸メチル（1.81 g， 71%)を得 た。
iH-NMR (CDsOD, 300 MHz) 5 (ppm) : 7.79 (dd, J = 1.2， 2.9 Hz, IH), 7.43 (dd, J = 1.2, 5.1 Hz, IH), 7.34 (dd, J = 2.9, 5.1 Hz, IH), 6.32 (s， IH), 3.57 (s, 2H)， 3.55 (s， 3H)， 2.56 (q, J = 7.5 Hz, 2H)， 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z) 319 [M-H].
(工程 3 ) 実施例 1 0の工程 1に準じて、実施例 7 3の工程 2にて得られた 2—ェチ ル— 3， 5—ジヒ ドロキシ一 6— （ 3—チェ-ルカルポニル） フエニル酢酸 メチル (0.56 g, 1.7 mmol)から、 2 mol/L 水酸化ナトリ ゥム水溶液 (4.0 mL) およびァセトニトリル (4.0 mL)を用いて、 2—ェチル一 3 , 5—ジヒ ドロキ シ一 6— '（ 3—チェ二ノレ力ルポニル） フエ-ル酢酸 (0.49 g, 92%)を得た。
Ή-NMR (CDsOD, 300 MHz) 5 (ppm): 7.92 (dd, J = 1.3, 2.9 Hz, IH), 7.46 (dd, J = 1.3, 5.1 Hz, IH), 7.38 (dd, J = 2.9, 5.1 Hz, IH), 6.34 (s, 1H)， 3.53 (s， 2H)， 2.58 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 307 [M+H]+
(工程 4 )
実施例 1 0の工程 2に準じて、実施例 7 3の工程 3にて得られた 2—ェチ ルー 3， 5 _ジヒ ド '口キシー 6— （ 3—チェ.二ルカノレボニル） フエニル酢酸 (304 mg， 1.00 mmol)から、 1 — ( 3—ジメチルァミ ノ.プロピル） 一 3—ェ チルカルボジィ ミ ド '塩酸塩（0.44 g, 2.3 mmol),ジェタノールァミン（0.42 g., 4.0 mmol)および N， N—ジメチルホルムアミ ド' (2.0 mL)を用いて、 化合物 7 4 (36 mg, 9.2%)を得た。 iH-NMR (CDaOD, 270 MHz) 5 (ppm): 7.93 (dd, J = 1.4, 3.0 Hz, IH), 7.45 (dd, J = 1.4, 5.1 Hz, 1H)， 7.36 (dd, J = 3.0， 5.1 Hz, IH), 6.32 (s, 1H)， 3.71 (s， 2H)， 3.62 (t， J = 5.4 Hz, 2H)， 3.45 (t， J = 5.4 Hz, 4H), 3.35-3.29 (m, 2H)， 2.54 (q, J = 7.4 Hz, 2H)， 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
ESI-MS (m/z); 394 [M+H]+
実施例 7 4 ： 4一 { 2 - [ 2.—べンゾィノレ一 6—ェチノレー 3， 5—ジヒ ドロ キシフエニル] ァセチノレ } 一 1 一 （ 2 —シァノフエ-ノレ） ピぺラジン一 2— オン (化合物 7 5 ) の合成
(工程 1 )
実施例 1 0の工程 1に準じて、 実施例 5にて得られる化合物 5 (2.6 g, 8.4 mmol)から、 2 mol/L 水酸化ナトリ ゥム水溶液 (20 mL)およぴァセトニトリ ル (20 mL)を用いて、 2—ベンゾィル _ 6—ェチルー 3 , 5—ジヒ ドロキシ フエニル酢酸 (2.4 g, 96%)を得た。 iH-NMR (CDsOD, 270 MHz) 5 (ppm): 7.80-7.37 (m, 5H)， 6.33 (s, IH), 3.55 (s, 2H), 2.61 (q, J = 7.4 Hz, 2H)， 1.09 (t, J = 7.4 Hz, 3H) APCI-MS (m/z); 301 [M+H]+
(工程 2 ) 実施例 4の工程 1にて得られた 2—ベンゾィルー 6ーェチルー 3 , 5 - ジヒ ドロキシフエ二ノレ酢酸（0.11 g， 0.36 mmol)を N， N—ジメチノレホノレムァ ミ ド（1.0 mL)に溶解し、 得られた溶液に 「テ ト ラへ ドロ ンレターズ (Tetrahydron Lett.) J , 1998年， 第 39号， p.7459-7462に記載の方法に 準じて得られた 1一 （ 2 —シァノフエニル） ピぺラジン一 2—オン '塩酸塩 (0.34 g,' 1.4 mmol)および 1 — ( 3 —ジメチルァミノプロピル） 一 3 —ェチ ルカルポジィミ ド ·塩酸塩 (0.13 g, 0.82 mmol)を加えて室温で 2時間攪拌し た。 反応液を減圧下で濃縮し、 得られた残渣に 1 mol/L 塩酸を加えて酢酸 ェチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した後、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣をエタノールから結晶化し、 化合物 7 5 (0.1,4 g, 81%)を得た。
融点 259-261°C
Ή-NMR (CDsOD, 270 MHz) δ (ppm): 7.84-7.75 (m, 4H), 7.57-7.39 (m, 5H)， 6.34 (s, 1H), 4.30 (s, 1H)， 4.05 (s, 1H)， 3.55-3.88 (m, 6H)， 2.62 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 484 [M+H]+.
元素分析 （C28H25N305 · O.2H2O) として
実測値 (%) C:69.03, H:5.31, N:8.63
計算値 (%) C:69.04, Η:5·26, Ν:8·63
実施例 7 5 ： 2— [ 2—ベンゾイノレー 6ーェチノレー 3 , 5 —ジヒ ドロキシフ ェ -ル] 一 Ν， Ν—ビス （ 2—ヒ ドロキシェチル） ァセタ ミ ド （化合物 7 6 ) の合成
実施例 7 4の工程 2に準じて、実施例 7 4の工程 1にて得られた 2—ベン ゾィル一 6 ーェチル一 3 , 5 —ジヒ ドロキシフエニル酢酸（0.11 g, 0.36 mmol)から、 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） _ 3 —ェチルカルボジィ ミ ド■塩酸塩 (0.16 g, 0.83 mmol), ジエタノールァミン（0.15 g, 1.4 mmol) および N, N—ジメチルホルムァミ ド（1.0 mL)を用いて、化合物 7 6 (37 mg， 26%)を得た。 このとき結晶化は酢酸ェチルを用いて行った。
融点 190_194°C
!H-NMR (CDsOD, 270 MHz) δ (ppm): 7.78 (brd, J = 7.3 Hz, 2H)， 7.49 (m, 1H), 7.39 (brt, J = 7.3 Hz, 2H), 6.31 (s， 1H), 3.73 (s, 2H), 3.61 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.42 (q, J = 5.4 Hz, 4H), 3.31-3.29 (m, 2H)， 2.56 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 388 [M+H]+
実施例 7 6 : 2— [ 2—べンゾイノレー 6—ェチルー 3， 5—ジヒ ドロキシフ ェニル] 一 N— ( 2—ヒ ドロキシェチル） 一 N— （ 2 —メ トキシェチル) ァ セタミ ド （化合物 7 7 ) の合成
実施例 7 4の工程 2に準じて、実施例 7 4の工程 1にて得られた 2—ベン ゾイノレー 6 —ェチルー 3 , 5 —ジヒ ドロキシフエ二ノレ酢酸（0.12 g, 0.39 mmol)から、 1 - ( 3—ジメチルァミノプロピル) 一 3一ェチルカルボジィ ミ ド ·塩酸塩 (0.17 g, 0.89 mmol), 参考树 1で得られる 2— （ 2—メ トキシ ェチルァミノ） エタノール (0.18 g， 1.5 mmol)および N， N—ジメチルホル ムアミ 'ド（1.0 mL)を用いて、 ィ匕合物 7 7 (92 mg， 59%)を得た。 このとき結晶 化は酢酸ェチルを用いて行った。
融点 183-185°C
■ - 9.
!H-NMR (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm): 7.79 (brd,'J = 7.6 Hz, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.39 (brt, J = 7.6 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H), 3.75および 3.73 (s， 計 2H), 3.63-3.15 (m, 11H), 2.57-2.52 (m, 2H), 1.07 (t， J = 7.4 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 402 [M+H]+
元素分析 （C22H27N06) として '
実測値 （％) C:65.96， H:6.85， N:3.39
計算値 （％) C:65.82， H:6.78, N:3.49
実施例 7 7 : 2— [ 2—べンゾィルー 6—ェチルー 3， 5—ジヒ ドロキシフ ェニル] — 1 一 [ 4— (ヒ ドロキシメチル） ピペリジノ] エタノン （化合物 7 8 ) の合成
実施例 7 4の工程 2に準じて、実施例 7 4の工程 1にて得られた 2—ベン ゾィルー 6 —ェチルー 3 , 5 —ジヒ ドロキシフエニル酢酸（0.11 , 0.37 mmol)から、 1 - ( 3—ジメチルァミノプロピル) 一 3—ェチルカルポジィ ミ ド ' 塩酸塩（0.16g, 0.84 mol)、 4—ピぺリジンエタノール（0.17 g, 1.5 mmol), 1ーヒ ドロキシベンゾ ト リァゾール · 水和物（0.14 g, 0.91 mmol)お よび N, N—ジメチルホルムアミ ド（1.0 mL)を用いて、 化合物 7 8 (88 mg, 60%)を得た。 このとき結晶化は酢酸ェチルを用いて行った。 融点 239_242°C
Ή-ΝΜΕ (CD3OD, 300 MHz) δ (ppm): 7.37-7.79 (m, 5H)， 6.31 (s， 1H), 4.24 (m, 1H), 3.89 (m, 1H)， 3.70 (d， J = 16.5 Hz, 1H)， 3.58 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.11-3.26 (m, 2H), 2.90 (m, 1H)， 2.61-2.50 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 1.70- 1.50 (m， 3H), 1.08 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.99 (m， 1H)， 0.63 (m, 1H)
APCI-MS (m/z); 398 [M+H]+
元素分析 （C23H27N05■ 0.2H2O) として
実測値 （％) 0：68.82 , Η:6 ·70， Ν:3.76
計算値 （％) C:68.88, H:6.89， N:3.49
実施例 7 8 ： 2— [ 2—ェチノレ一 3， 5ージヒ ドロキシー 6— （ 3 —ヒ ドロ キシベンゾィノレ） フエ二ノレ] — N— （ 2—ヒ ドロキシェチノレ） 一 N— （ 2— メ トキシェチル) ァセタミ ド (化合物 7 9 ) の合成
(工程 1 ) '
実施例 5 の工程 4に準じて、 実施例 5 の工程 3にて得られる 3 , 5—ジァ リルォキシー 2—ェチルフエエル酢酸メチル（1.5 g, 5.2 mmol)から、 4一ヒ ドロキシ安息香酸（1.7 g, 10 mmol)、 無水トリフルォロ酢酸（2.0 mL, 14 mmol)およびトリフルォロ酢酸 (8 mL)、さらに 7 mol/L アンモニアのメタノ ール溶液（10 mL)を用いて 3 , 5—ジァリルォキシ一 2—ェチノレ一 6— （3 ーヒ ドロキシベンゾィル） フエニル酢酸メチル（1.5 g， 70%)を得た。.
!H-NMR (CDCls, 300 MHz) δ (ppm) : 7.36-7.23 (m, 3H), 7.00 (ddd, J = 7.2: 2.6, 1.1 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.06 (m, 1H), 5.56 (m, 1H)， 5.48 (m, 1H), 5.29 (m， 1H), 5.05-4.97 (m， 2H)， 4.57 (m， 2H), 4.35 (m, 2H)， 3.66 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.65 (q, J = 7.5 Hz, 2H)， 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 409 [Μ-Η]·
(工程 2 )
実施例 1 0の工程 1に準じて、 実施例 7 8の工程 1にて得られた 3 , 5— ジァリノレォキシ一 2 —ェチノレー 6— ( 3 —ヒ ドロキシベンゾィノレ） フエ二ノレ 酢酸メチル（1.5 g, 3.7 nrniol)から、 2mol/L水酸化ナトリゥム水溶液（10 mL) およびァセトニトリル (20 mL)を用いて、 3， 5—ジァリルォキシ一 2 —ェ チルー 6—（ 3—ヒ ドロキシベンゾィル） フエュル酢酸（1.2 g, 83%)を得た。
!H-NMR (CDCls, 300 MHz) 5 (ppm) : 7.26-7.18 (m, 3H), 7.00 (ddd, J = 7.2, 2.6， 1.1 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.04 (m, 1H), 5.56 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 5.05-4.92 (m, '2H)， 4.57 (m, 2H), 4.35 (m, 2H) , 3.56 (s， 3H), 2.67 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 397 [M+H]+
(工程 3 )
実施例 1 0の工程 2に準じて、 実施例 7 8の工程 2にて得られた 3， 5— ジァリノレォキシ一 2—ェチルー 6— （ 3—ヒ ドロキシベンゾィノレ） フエ二ノレ 酢酸（470 mg, 1.2 mmol)から、 1 —ヒ ドロキシベンゾトリアゾール■水和物 (220 mg, 1.4 mmol)ヽ 1 - ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチノレ力 ルポジィミ ド ·塩酸塩 (270 mg, 1.4 mmol), 参考例 1で得られる 2— （ 2— メ トキシェチノレアミノ） エタノール（170 mg, 1.4 mmol)および N， N—ジメ チルホルムアミ ド（10 mL)を用いて、 2— [ 2—ェチルー 3 ; 5—ジァリル ォキシ一 6— ( 4—ヒ ドロキシベンゾィノレ） フエ-ノレ] 一 N— （ 2—ヒ ドロ キシェチル） 一 N— ( 2—メ トキシェチル） ァセタミ'ド（430 mg， 74%)を得 た。
Ή-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ (ppm) : 9.58 (s, 1H)， 7.20 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11- 7.09 (m， 2H) , 6.92 (m, 1H)， 6.63 (s， 1H)， 6.10 (m, 1H), 5.62 (m， 1H), 5.45 (m, 1H)， 5.29 (m, 1H), 4.99-4.90 (m, 2H), 4.74 (t， J = 5.0 Hz, 0.5H), 4.64 (m, 2H), 4.49 (t， J = 5.0 Hz, 0.5H) , 4.40 (m, 2H), 3.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H)， 3.41 (m, 2H), 3.34-3.04 (m, 9H), 2.55 (m, 2H), 1.11 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 498 [M+H]+
(工程 4 )
実施例 7の工程 1に準じて、 実施例 7 8の工程 3にて得られた 2— [ 2— ェチノレ一 3· , 5 _.ジァリノレオキシ一 6— （ 3—ヒ ドロキシベンゾィノレ） フエ 二ノレ] 一 N— ( 2—ヒ ドロキシェチノレ） 一 N— （2—メ トキシェチノレ） ァセ. タミ ド（130 mg， 0.26 mmol)から、 ギ酸アンモニゥム（90 mg, 1.4 mmol)、 ビ ス (トリフエニルホスフィン） パラジウム（II)ジクロ リ ド（5.0 mg, 0.0071 mmol)および 1， 4—ジォキサン（5.0 mL)を用いて、 化合物 7 9 (25 mg, 23%)を得た。
Ή-NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 (ppm) : 7.31-7.2 1 (m, 3H), 7.0 (m, 1H), 6.33 (s， 1H), 3.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H)， 3.62-3.20 (m, 11H), 2.58 (m, 2H), 1.11 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 416 [M-H]"
実施例 7 9 : 2— [ 2—ェチルー 3， 5 —ジヒ ドロキシ一 6— （ 4—ヒ ドロ キシベンゾィル） フエニル] — N , N—ビス ( 2—ヒ ドロキシェチル) ァセ タミ ド （化合物 8 .0 ) の合成 1
(工程 1 )
実施例 5の工程 4に準じて、 実施例 5 の工程 3にて得られる 3 , 5—ジァ リルォキシー 2—ェチルフエニル酢酸メチル（1.5 g, 5.2 mmol)から、 4ーヒ ドロキシ安息香酸（1.7 g, 10 mmol) , 無水トリフルォロ酢酸（2.0 mL, 14 mmol)およびトリフルォロ酢酸（10 mL)、 さらに 7 mol/L アンモニアのメタ ノール溶液（10 mL)を用いて、 3 , 5—ジァリルォキシ一 2—ェチノレー 6— ( 4—ヒ ドロキシベンゾィル） フエニル酢酸メチル（1.3 g, 65%)を得た。 ' iH-NMR (CDC13,, 300 MHz) 5 (ppm) : 7.76-7.72 (m, 2H), 6.80-6.76 (m, 2H) 6.43 (s, 1H) , 6.08 (m, 1H) , 5.57 (m， 1H), 5.44 (m, 1H), 5.31 (m， 1H), 5.05-4.98 (m, 2H), 4.56 (m, 2H), 4.36 (m, 2H), 3.65 (s， 2H), 3.45 (s， 3H)， 2.63 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 411 [M+H]+
(工程 2 )
実施例 7の工程 1に準じて、 実施例 7 9の工程 1にて得られた 3， 5 —ジ 了リノレォキシ一 2ーェチノレ一 6 - ( 4—ヒ ドロキシベンゾィノレ) フェ二ノレ酢 酸メチル（1.3 g, 3.2 mmol)から、 ギ酸アンモニゥム（1.0 g, 15 mmol), ビス (ト リ フエニルホスフィン） パラジウム（II)ジクロリ ド（0.12 g, 0.17 mmol) および 1 , 4—ジォキサン（20 mL)を用いて、 ■ 2—ェチルー 3 , 5 —ジヒ ド 口キシー 6—（4—ヒ ドロキシベンゾィノレ） フエ-ル酢酸メチル（1.1 g, 94%) を得た。 ' H-NMR (CDCls, 300 MHz) 5 (ppm) : 7.64-7.61 (m, 2H)， 6.78-6.75 (m， 2H); 6.25 (s， 1H), 3.52 (s, 2H)， 3.50 (s， 3H), 2.63 (q, J = 7.5 Hz, 2H)， 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 329 [M-H]"
(工程 3 )
実施例 1 0の工程 1に準じて、実施例 7 9の工程 2にて得られた 2—ェチ ノレ一 3， 5—ジヒ ドロキシ一 6— （4—ヒ ドロキシべンゾィル） フエ二ノレ酢 酸メチル（1.1 g, 3.3 mmol)から、 2 mol/L 水酸化ナトリ ゥム水溶液（10 mL) およびテトラヒ ドロフラン（20 mL)を用いて、 2—ェチルー 3， 5—ジヒ ド ロキシ _ 6— （4—ヒ ドロキシベンゾィル） フエニル酢酸 (0.93 g， 89%)を得 た。
iH-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ (ppm): 12.0 (brs, 1H)， 10.2 (s, 1H), 9.40 (s， 1H), 9.11 (s， 1H), 7.57- 7.53 (m, 2H), 6.78-6.73 (m, 2H)， 6.34 (s， 1H), 3.33 (s, 2H)， 2.44 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 315 [M-H]"
(工程 4 )
実施例 1 0の工程 2に準じて、実施例 Ί 9の工程 3にて得られた 2—ェチ ノレ一 3， 5—ジヒ ドロキシ一 6— ( 4ーヒ ドロキシべンゾィノレ） フエ二ノレ酢 酸（130 mg, 0.41 mmol)から、 1—ヒ ドロキシベンゾトリァゾール ·水和物 (120 g, 0.78 mmol), 1 — ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチノレ カルボジィミ ド '塩酸塩（150 mg, 0.79 mmol)、ジエタノールァミン（210 mg, 2.0 mmol)および N， N—ジメチルホルムアミ ド (4 mL)を用いて、 化合物 8 0 (30 mg, 10%)を得た。
Ή-ΝΜΙΙ (CD3OD, 300 MHz) 5 (ppm): 7.66-7.64 (m， 2H), 6.74-6.70 (m, 2H), 6.27 (s, 1H)， 3.64 (brs, 2H), 3.55 (t， J = 5.9 Hz, 2H), 3.41-3.36 (m, 4H), 3.30 (s, 2H), 2.50 (q, J = 7.3 Hz, 2H)， 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 404 [M+H]+
実施例 8 0 ： 2— [ 2—ェチルー 3 , 5—ジヒ ドロキシー 6 — （4ーヒ ドロ キシベンゾィル） フエニル] — N— （2—ヒ ドロキシェチル） 一 N— ( 2一 メ トキシェチル) ァセタミ ド （化合物 8 1 ) の合成 実施例 1 0の工程 2に準じて、実施例 7 9の工程 3にて得られた 2—ェチ ノレ一 3， 5—ジヒ ドロキシー 6 _ ( 4—ヒ ドロキシベンゾィノレ） フエ二ノレ酢 酸（130 mg, 0.41 mmol)から、 1ーヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ■水和物 (120 mg, 0.78 mmol), 1 一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） _ 3—ェチル カルボジィミ ド ·塩酸塩（150 mg, 0.79 mmol),参考例 1で得られる 2— ( 2 ーメ トキシェチルァミノ）. ェタノール（250 mg, 2.1 mmol)および N, N—ジ メチルホルムアミ ド (4 mL)を用いて、 化合物 8 1 (30 m'g， 10%)を得た。 '
!H-NMR (CD3OD, 300 MHz) 6 (ppm): 7.73-7.70 (m, 2H)， 6.79-6.75 (m, 2H), 6.32 (s, IH), 3.69 (d， J = 5.3 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 5.7 Hz, IH), 3.50 (t， J = 4.8 Hz, 1H)， 3.45-3.40 (m， 4H), 3.35-3.28 (m, 2.5H), 3.18-3.13 (m, 2.5H), 2.55 (m, 2H), 1.08 (t， J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 418 [M+H]+
実施例 8 1 ： 4 - { 2 - [ 2ーェチルー 6 — （ 4—フルォロベンゾィル) ― 3， 5—ジヒ ドロキシフエ二ノレ] ァセチノレ } 一 1 一フエニノレピペラジン一 2 一オン （化合物 8 2 ) の合成
実施例 7 4の工程 2に準じて、実施例 4 9の工程 3にて得られる 2—ェチ ノレ一 6— （4—フノレオ口べンゾィノレ） 一 3 , 5—ジヒ ドロキシフエ二ノレ酢酸 (0.11 g, 0.33 mmol)から、 1 — ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチ ルカルボジィ ミ ド (0.12g, 0.76 mol)、 1一フエ二ルビペラジン一 2—オン ' 塩酸塩 (0.28 g, 1.3 mmol)および N， N—ジメチルホルムアミ ド（1.0 mL)を用 いて、 化合物 8 2 (110 mg, 72%)を得た。 このとき結晶化は酢酸ェチルを用 いて行った。
融点 170-172°C
Ή-NMR (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm): 7.83 (dd， J = 5,6, 9.0 Hz, 2H) 7.46-7.26 (m, 5H)， 7.11 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.33 (s， IH), 4.30-3.54 (m 8H), 2.62 (q, J = 7.5 Hz, 2H) , 1.11 (t， J = 7.5 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 477 [M+H]+.
元素分析 （C27H25FN205) として 実測値 （％) C :67.98， H :5.38, N:5.75
計算値 （％) C:68.06 , H :5.29, N:5.88
実施例 8 2 : 2 - [ 2—ェチノレ一 3 , 5—ジヒ ドロキシ一 6一 ( 3 —ヒ ドロ キシー 4ーメ トキシベンゾィノレ） フエ-ノレ] - Ν , Ν—ビス （ 2—ヒ ドロキ シェチル） ァセタミ ド (化合物 8 3 ) の合成 '
(工程 1 ) '
■ 実施例 5の工程 4に準じて、 実施例 5の工程 3にて得られる 3， 5—ジァ リルォキシー 2—ェチルフエ二ノレ酢酸メチル（1.5 g, 5.2 nrniol)から、 3—ヒ ドロキシー 4ーメ トキシ安息香酸（1.7 g, 10 mmol)、 無水ト リ フルォロ酢酸 (2.0 mL, 14 mmol)およびトリフルォロ酢酸（15 mL)、 さらに 7 mol/L ァン モユアのメタノール溶液（20 mL)およびメタノール（20 mL)を用いて 3， 5 ―ジァリノレォキシ一 2ーェチノレ一 6 _ ( 3—ヒ ドロキシー 4ーメ トキシベン ゾィル） フエュル酢酸メチル（1. 1 g, 48%)を得た。 '
Ή-NMR (CDCls, 300 MHz) δ (ppm) : 7.42 -7.38 (m, 2H)， 6.83 (d， J = 9.2 Hz, IH), 6.43 (s, 1H)， 6.07 (m, 1H)， 5.72 (m, IH), 5.54 (s, 1H)， 5.45 (m, IH), 5.29 (m， IH) , 5.08-5.03 (m， 2H) , 4.58 (m， 2H), 4.37 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.6 1 (s， 2H) , 3.47 (s, 3H) , 2.64 (q, J = 7.7 Hz, 2H) , 1.09 (t, J = 7.7 Hz, 3H)
(工程 2 ) ,
実施例 1 0の工程 1に準じて、 実施 8 2の工程 1にて得られた 3， 5 — ジァリルォキシー 2—ェチノレ一 6 — （ 3—ヒ ドロキシー 4ーメ トキシベンゾ ィル） フエニル酢酸メチル' (230 mg, 0.52 mmol)から、 2 mol/L 水酸化ナト リ ゥム水溶液（10 mL)およびテトラヒ ドロフラン（10 mL)を用いて 3， 5 — ジァリ /レオキシー 2—ェチノレー 6 — （3 —ヒ ドロキシー 4 —メ トキシベンゾ ィル） フエニル酢酸 (430 mg, 80%)を得た。
Ή-NMR (CDsOD , 300 MHz) 6 (ppm) : 7.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 7. 10 (dd, J = 8.5 , 1.8 Hz, 1H)， 6.93 (d, J = 8.5 Hz, IH) , 6.67 (s, IH), 6. 10 (m, IH), 5.68 (m， 1H)， 5.45 (m， IH), 5.29 (m, IH), 5.03-4.96 (m， 2H) , 4.65 (m， 2H), 4.44 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.38 (s， 2H)， 2.53 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 427 [M+H]+ (工程 3 )
実施例 1 0の工程 2に準じて、 実施例 8 2の工程 2にて得られた 3 , 5 .— ジァリノレォキシ一 2—ェチノレー 6— （ 3—ヒ ドロキシー 4ーメ トキシベンゾ ィル） フエニル酢酸 (200 mg， 0.47 nrniol)から、 1ーヒ ドロキシベンゾトリ ァゾール '水和物 (150 pig, 0.98 mmol)、 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピ ル） 一 3—ェチルカルボジィミ ド ■塩酸塩（180 mg, 0.94 mmol), ジェタノ ールァミン（150 mg, 1.4 mmol)および N， N—ジメチルホノレムァミ ド（4 mL) を用いて、 2— [ 2—ェチルー 3 , 5—ァリルォキシー 6— （ 3—ヒ ドロキ シー 4—メ トキシベンゾィノレ） フエ二ノレ] 一 N , N—ビス （2—ヒ ドロキシ ェチル） ァセタミ ド (85 mg, 35%)を得た。 '
Ή-ΝΜΕ, (CD3OD, 300 MHz) 5 (ppm): 7.27"7.23(m, 2H), 6.89 (d， J = 9.0 Hz, 1H), 6.56 (s， 1H)， 6.07 (m, 1H), 5.66 (m, 1H)， 5.47 (m， 1H), 5.27 (m, 1H), 5.03-4.96 (m， 2H), 4.60 (m, 2H)， 4.38 (m， 2H)， 3.87 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.58 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.45-3.39 (m, 4H), 3.30 (t， J = 6.2 Hz, 2H)， 2.60 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 514 [M+H]+
(工程 4 )
実施例 7の工程 1に準じて、 実施例 8 2 ,の工程 3にて得られた 2— [ 2— ェチノレ一 3， 5—ァリルォキシー 6 - ( 3—ヒ ドロキシ一 4ーメ トキシベン ゾィル） フエニル] - N , N -ビス ( 2—ヒ ドロキシェチル) ァセタミ (85 mg， 0.17 mmol)から、 ギ酸アンモニゥム（50 mg， 0.79 mmol)、 ビス （トリフ ェニルホスフィン） パラジウム（II)ジク口リ ド（10 mg, 0.14 mmol)および 1， 4一ジォキサン（3 mL)を用いて、 化合物 8 3 (47 mg, 66%)を得た。
iH-NMR (CDsOD, 300 MHz) 5 (ppm): 7.32-7.29 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.31 (s， 1H), 3.89 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.58 (t, J = 5.8 Hz, 2H)， 3.46-3.39 (m, 4H), 3.32-3.30 (m, 2H), 2.52 (q, J = 7.1 Hz，'2H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 434 [M+H]+
実施例 8 3 : 2— [ 2—ェチルー 3 , 5—ジヒ ドロキシー 6— ( 3—ヒ ドロ キシー 4—メ トキシベンゾィノレ） フエ二ノレ] 一 Ν— （ 2 —ヒ ドロキシェチノレ） - Ν - ( 2—メ トキシェチル) ァセタミ ド （化合物 8 4 ) の合成
(工程 1 ) ,
実施例 1 0の工程 2に準じて、 実施例 8 2の工程 2にて得られた 3 , 5 _ ジァリノレォキシ一 2—ェチノレー 6— （ 3—ヒ ドロキシー 4一ノ トキシベンゾ ィル） フエニル酢酸 (200 mg， 0.47 mmol)から、 1ーヒ ドロキシベンゾトリ ァゾール 水和物（150 mg, 0.98 mmol)、 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピ ル） 一 3—ェチルカルポジィミ ド ·塩酸塩（180 mg, 0.94 mmol), 参考例 1 で得られる 2 — （ 2 —メ トキシェチルァミ ノ） ェタノール（170 mg, 1.4 nrniol)および N， N—ジメチルホルムアミ ド (4 mL)を用いて、 2— [ 3， 5 ージァリノレォキシ一 2—ェチノレー 6— ( 3—ヒ ドロキシー 4—メ トキシベン ゾィル） フエニル] - N - ( 2—ヒ ドロキシェチル） 一 N— （2—メ トキシ ェチル） ァセタミ ド（110 mg, 44%)を得た。 iH-NME, (CDsOD, 300 MHz) 6 (ppm) : 7.32-7.30 (m， 2H), 6.92 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, IH), 6.60 (s, IH), 6.13 (m， IH), 5.72 (m， 1H)， 5.50 (m, IH), 5.29 (m, IH), 5.08-5.00 (m, 2H), 4.62 (m, 2H), 4.42 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.74 (d, J = 7.5 Hz, 2H)， 3.61 (t， J = 5.7 Hz, IH), 3.52 (m， IH), 3.45-3.40 (m, 3H), 3.35-3.30 (m, 3.5H), 3.20-3.16 (m， 2.5H), 2.62 (m, 2H)， 1.11 (t， J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 528 [M+H]+
(工程 2 ) ' 実施例 7の工程 1に準じて、 実施例 8 3の工程 1にて得られた 2— [ 3 , 5ージァリノレォキシ一 2—ェチノレー 6— ( 3—ヒ ドロキシー 4ーメ ドキシベ ンゾィノレ） フエ二ノレ] - N - ( 2—ヒ ドロキシェチノレ） 一 N— （2—メ トキ シェチル） ァセタミ ド（110 mg， 0.21 mmol)から、 ギ酸アンモ-ゥム（67 mg， 1.1 mrnol) , ビス （ト リ フエニルホスフィ ン） パラジウム（II)ジクロ リ ド（10 mg, 0.14 mmol)および 1， 4 _ジォキサン（3 mL)を用いて、 化合物 8 4 (34. mg, 36%)を得た。 '
Ή-NMR (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm): 7.34- 7.28 (m， 2H), 6.90 (m, IH) , 6.30 (s, IH), 3.90 (s， 3H), 3.68 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.59 (t， J = 5.7 Hz, 2H)， 3.49-3.40 (m， 4H), 3.35-3.28 (m, 2.5H), 3.17-3.13 (m, 2.5H) , 2.55 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 448 [M+H]+
実施例 8 4 : 2— [ 2—ェチル一 6 _ ' ( 3—フルオロー 4—メ トキシベンゾ ィノレ） 一 3， 5—ジヒ ドロキシフエ二ノレ] 一 N , N—ビス （ 2—ヒ ドロキシ ェチル） ァセタミ ド （化合物 8 5 ) の合成
(工程 1 )
実施例 5の工程 4に準じて、 実施例 5の工程 3にて得られる 3， 5—ジァ リルォキシー 2—ェチルフエニル酢酸メチル（1.0 g, 3.5 mmol)から、 3—フ ルオロー 4—メ トキシ安息香酸 (0.90 g, 5.3 mmol), 無水ト リ フルォロ酢酸 (0.8 mL， 5.7 mmol)およびトリフルォロ酢酸（10 mL)を用いて、 3 , 5—ジ ァリ ノレオキシー 2—ェチ/レー 6— （3 —フノレオロー 4ーメ トキシベンゾィ ル） フ ニル酢酸メチル（1.3 g， 84%)を得た。 ' iH-NMR (CDCls, 300 MHz) δ (ppm) : 7.61-7.54 (m, 2H)， 6.92 (t, J = 8.5 Hz, IH), 6.43 (s, 1H)， 6.09 (m, IH), 5.71 (m, 1H)， 5.47 (m, IH), 5.30 (m, IH), 5.07-4.99 (m, 2H), 4.57 (m, 2H), 4.37 (m， 2H), 3.93 (s， 3H), 3.64 (s， 2H), 3.47 (s， 3H), 2.65 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.09 (t， J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 443 [M+H]+
(工程 2 )
実施例 7の工程 1に準じて、 実施例 8 4の工程 1にて得られた 3 ， 5—ジ ァリルォキシー 2ーェチルー 6— ( 3一フルオロー 4—メ トキシヒ ドロキシ ベンゾィル） フエ-ル酢酸メチル（1.3 g, 2.9 mmol)から、 ギ酸アンモェゥム (1.0 g, 16 mmol), ビス （トリフエ-ルホスフィン） パラジウム（II)ジクロリ ド（0.10 g, 0.14 mmol)および 1 ， 4一ジォキサン（20 mL)を用いて、 2 —ェ チルー 6 _ ( 3—フ /レオ口一 4ーメ'トキシベンゾィノレ） 一 3 , 5—ジヒ ドロ キシフヱニル酢酸メチル（1.0 g, 95%)を得た。
Ή-ΝΜΚ (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm): 7.57-7.46 (m， 2H), 7.09 (t， J = 8.5 Hz, IH), 6.34 (s， IH), 3.91 (s, 3H), 3.56 (s， 2H), 3.44 (s, 3H), 2.58 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.09 (t， J = 7.5 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 363 [M+H]+
(工程 3 ) . 実施例 1 0の工程 1に準じて、実施例 8 4の工程 2 ·にて得られる 2—ェチ ルー 6— ( 3一フルォロ一 4—メ トキシべンゾィノレ） 一 3 ， 5—ジヒ ドロキ シフエニル酢酸メチル（1.2 g, 3.5 mmol)から、 2 mol/L 水酸化ナトリ ゥム水 溶液（10 mL)およびテトラヒ ドロフラン（10 mL)を用いて 2—ェチル一 6— ( 3 —フノレオ口 _ 4ーメ トキシベンゾィノレ） 一 3 ， 5—ジヒ ドロキシフエ二 ル酢酸を得た。 ,
Ή-NMR (DMSO- i¾， 300 MHz) 5 (ppm): 12.1 (brs, IH), 9.54 (s， IH), 9.26 (s， IH), 7.57-7.44 (m, 2H), 7.22 (t， J = 8.5 Hz, IH), 6.39 (s， 1H)， 3.91 (s, 3H), 3.42 (s， 2H), 2.50 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 349 [M+H]+
(工程 4 )
実施例 1 0の工程 2に準じて、実施例 8 4の工程 3にて得られる 2—ェチ ノレ _ 6— （ 3—フノレオ口 一 4—メ トキシベンゾィノレ） 一 3 , 5—ジヒ ドロキ シフエニル酢酸（150 mg, 0.43 mmol)から、 1—ヒ ドロキシベンゾトリァゾ ール '水和物（130 mg， 0.85 mmol)、 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3一ェチルカルポジィミ ド ■塩酸塩（160 mg, 0.84 mmol), ジエタノール ァミン (230 mg， 2.2 mmol)および N， N—ジメチルホルムアミ ド (4 mL)を用 いて、 化合物 8 5 (47 mg， 25%)を得た
Ή-NMR (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm): 7.58 (ddd, J = 8.7， 2.1, 1.1 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 12.0， 1.5 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.3 Hz, 1H)， 6.31 (s, 1H)， 3.91 (s, 3H), 3.72 (s, 2H)， 3.63 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.48-3.40 (m, 4H), 3.37 (m, 2H), 2.54 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 436 [M+H]+
実施例 8 5 : 2 _ [ 2—ェチルー 6— （ 3—フルオロー 4—メ トキシベンゾ ィノレ） 一 3, 5—ジヒ ドロキシフエ -ノレ] —N— ( 2—ヒ ドロキシェチノレ) 一 N— ( 2—メ トキシェチル） ァセタミ ド （化合物 8 6 ) の合成 実施例 1 0の工程 2に準じて、実施例 8 4の工程 3にて得られる 2—ェチ ルー 6— ( 3—フノレオ口一 4ーメ トキシベンゾィノレ） 一 3， 5—ジヒ ドロキ シフエニル酢酸 (260 mg， 0.43 mmol)から、 1 ーヒ ドロキシベンゾトリアゾ 一ル■水和物（130 mg， 0.85 mmol)、 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3一ェチルカルボジィミ ド ·塩酸塩（160 g, 0.84 mmol)、 参考例 1で得 られる 2— ( 2—メ トキシェチルァミノ） エタノール（260 mg, 2.2 mmol) および N, N—ジメチルホルムアミ ド（4 mL)を用いて、 化合物 8 6 (53 mg， 27%)を得た。
Ή-NMR (CDaOD, 270 MHz) δ (ppm): 7.83 (m, 1H)， 7.80 (dd, J = 12, 2.0 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.54 (s， 1H)， 4.15 (s， 3H), 3.96 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3:85 (t， J = 5.7 Hz, 1H)， 3.78-3.50 (m， 7.5H), 3.42-3.38 (m, 2.5H), 2.55 (m; 2H), 1.08 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 450 [M+H]+
実施例 8 6 ： 2 - { 2—ェチルー 3， 5—ジビドロキシー 6— [4 - (トリ フルォロメ.トキ.シ） ベンゾィル] フエ二ル} 一 N, N—ビス （2—ヒ ドロキ シェチル） ァセタミ ド （化合物 8 7) の合成
(工程 1)
実施例 5の工程 4に準じて、 実施例 5の工程 3にて得られる 3， 5—ジァ リルォキシ一 2 _ェチルフエニル酢酸メチル (0.97 g, 3.3 mmol)力 ら、 4 - (トリフルォロメ トキシ） 安息香酸（1.0 5.0 mmol)、 無水トリフルォロ酢 酸 (0.7 mL， 5.0 mmol)およびトリフルォロ酢酸（10 mL)を用いて、 3， 5 — ジァリノレオキシー 2—ェチノレ一 6— [4一 （ト リ フノレオロメ トキシ） ベンゾ ィル] フエニル酢酸メチル（1.4 g， 87%)を得た。
Ή-ΝΜΕ (CDCls, 300 MHz) δ (ppm): 7.86-7.83 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 2H), 6.42 (s， 1H), 6.06 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 5.44 (m, 1H), 5.30 (m, 1H)， 5.02-4.89 (m, 2H), 4.58 (m, 2H)， 4.33 (m, 2H), 3.71 (s， 2H), 3.45 (s, 3H), 2.65 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.10 (t， J = 7.3 Hz, 3H)
-in- APCI-MS (m/z); 479 [M+H]+
(工程 2 ) ' 実施例 7の工程 1に準じて、 実施例 8 6の工程 1にて得られた 3， 5—ジ ァリノレォキシ一 2ーェチルー 6— [ 4一 （トリフノレオ口メ トキシ) ベンゾィ ノレ]フエニル酢酸メチル（1.4 g， 2.9 mmol)から、ギ酸アンモ-ゥム（0.91 g, 14 mmol)、 ビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム（II)ジクロリ ド（0.10 g， 0.14 mmol)および 1， 4一ジォキサン（20 mL)を用いて、 2—ェチルー 3， 5—ジヒ ドロキシ一 6— [ 4一 （トリフノレオロメ トキシ） ベンゾィノレ] フエ ニル酢酸メチル（1.1 g, 95%)を得た。
Ή-NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 (ppm): 7.88- 7.87 (m, 2H)， 7.32- 7.29 (m, 2H)， 6.33 (s， IH), 3.63 (s, 2H)， 3.44 (s, 3H), 2.59 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.06 (t， J = 7.5 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 399 [M+H]+
(工程 3 ) .
実施例 1 0の工程 1に準じて、実施例 8 6の工程 2にて得られる 2—ェチ ノレ一 3， 5—ジヒ ドロキシー 6— [ 4一 (トリフノレオロメ トキシ) ベンゾィ ル] フエニル酢酸メチル（1.2 g， 3.1 mmol)から、 2 mol/L水酸化ナトリ ウム 水溶液 (20 mL)およびテ トラヒ ドロフラン（15 mL)を用いて、 2—ェチルー 3， 5—ジヒ ドロキシ一 6— [ 4一 （トリフノレオ口メ トキシ） ベンゾィノレ] . フエニル酢酸 (0.88 g, 75%)を得た。 ，
!H-NMR (DMSO- de, 300 MHz) 5 (ppm) : 9.65 (s, IH), 9.37 (s, 1H)， 7.79-7.76 (m, 2H) , 7.42-7.39 (m, 2H)， 6.36 (s， 1H)， 3.48 (s, 2H), 2.59 (m， 2H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 383 [M-H] "
(工程 4 )
実施例 1 0の工程 2に準じて、実施例 8 6 の工程 3にて得られた 2—ェチ ノレ一 3， 5—ジヒ ドロキシー 6— [ 4一 （トリフノレオロメ トキシ） ベンゾィ ル] フエニル酢酸（130 mg, 34 mmol)から、 1—ヒ ドロキシベンゾトリァゾ ール '水和物（80 mg， 0.52 mmol)、 1 - ( 3—ジメチルァミノプロピル) - 3一ェチルカルボジィミ ド ·塩酸塩（100 mg, 0.52 mmol), ジエタノールァ ミン（150 mg, 1.4 mmol)および N， N—ジメチルホルムアミ ド（5 mL)を用い て、 化合物 8 7 (25 mg, 15%)を得た。
Ή-NMR (CDsOD, 300 MHz) 5 (ppm): 7.89-7.86 (m, 2H), 7.28-7.25 (m， 2H)， 6.30 (s， IH), 3.80 (s, 2H), 3.66 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.42(t, J = 5.8 Hz, 2H)， 3.33-3.28 (m, 2H), 2.55 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 472 [M+H]+
実施例 8 7 : 2— { 2—ェチノレー 3 , 5 —ジヒ ドロキシー 6— [ 4— （ ト リ フノレオ口メ トキシ） ベンゾィノレ] フエ二ノレ } 一 N— （ 2—ヒ ドロキシェチノレ） 一 N— ( 2—メ トキシェチル) ァセタミ ド (化合物 8 8 ) の合成 実施例 1 0の工程 2に準じて、実施例 8 6の工程 3にて得られた 2—ェチ ルー 3， 5—ジヒ ドロキシ一 6— [ 4一 （ト リフノレオロメ トキシ） ベンゾィ ル] フエニル酢酸（140 mg， 35 mmol)から、 1ーヒ ドロキシベンゾト リアゾ ール .水和物（80 mg, 0.52 mmol)、 1 一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3一ェチルカルポジィミ ド ·塩酸塩（100 mg, 0.52 mmol)、 参考例 1で得ら れる 2 - ( 2—メ トキシェチルァミ ノ） ェタノール（170 mg, 1.4 mmol)およ び N， N—ジメチルホルムアミ ド（5 mL)を用いて、 化合物 8 8 (61 mg, 35%) を得た。
iH-NMR (CDaOD, 300 MHz) 5 (ppm) : 7.89- 7.86 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 2H), 6.30 (s， IH), 3.81 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 5.7 Hz, IH), 3.55 (t, J二 5.0 Hz, 1H)， 3.48 (t， J = 5.7 Hz, 2H)， 3.45-3.40 (m, 4.5H), 3.17 (t, J = 5.7 Hz, IH), 3.14 (s， 1.5H), 2.55 (m, 2H), 1.08 (t， J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 486 [M+H]+
実施例 8 8 : 2 - [ 2ーェチルー 3 , 5—ジヒ ドロキシー 6一 ( 3—ヒ ドロ. キシー 4ーメ トキシベンゾィノレ） フエ二ノレ] - Ν , Ν—ビス （ 2—メ トキシ ェチル) ァセタミ ド (化合物 8 9 ) の合成
(工程 1 )
実施例 7の工程 2にて得られた 2—ェチルー 3， 5—ジヒ ドロキシフエ二 ル酢酸メチル (2.0 g, 9.7 mmol)を三フッ化ホウ素ジェチルエーテル (40 mL) に縣濁し、 得られた懸濁液に 3—ヒ ドロキシー 4ーメ トキシ安息香酸（1.7 g, 11 mmol)を加えて 80°Cで 5時間攪拌した。 室温に冷却した反応液を氷水に 滴下し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液お よび飽和塩化ナトリ ゥム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し 後、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ 一（酢酸ェチル /へキサン = 1/4〜9/1)にて精製し、 2 _ェチル一3， 5—ジヒ ドロキシ一 6— ( 3—ヒ ドロキシー 4ーメ トキシベンゾィノレ) フエ二ノレ酢酸 メチル (2.2 g, 65%)を得た。
!H-NMR (CDsOD, 300 MHz) 5 (ppm) : 7.30-7.26 (m, 2H)， 6.92 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.34 (s, IH), 3.89 (s, 3H), 3.51 (s, 2H)， 3.44 (s, 3H)， 2.57 (q, J = 7.5 Hz, 2H)， 1.06 (t， J = 7.5 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 361 [M+H]+ (工程 2 ) 実施例 1 0の工程 1に準じて、実施例 8 8の工程 1にて得られた 2—ェチ ノレ一 3， 5—ジヒ ドロキシー 6— （ 3—ヒ ドロキシー 4ーメ トキシベンゾィ ル） フエ-ル酢酸メチル (2.1 g, 5.8 mmol)から、 2 mol/L水酸化ナトリ ウム 水溶液 (25 mL)およぴテトラヒ ドロフラン（25 mL)を用いて、 2ーェチルー 3 , 5—ジヒ ドロキシー 6— （3—ヒ ドロキシー 4ーメ トキシベンゾィノレ） フエニル酢酸を得た。 実施例 1 0の工程 2に準じて、 上記にて得られた 2—ェチルー 3 , 5ージ ヒ ドロキシー 6— （ 3—ヒ ドロキシ一 4—メ トキシベンゾィノレ) フエ二ノレ酢 酸から、 1 —ヒ ドロキシベンゾトリアゾール '水和物（1.5 g， 9.8 mmol)、 1 一（3—ジメチルアミノプロピル）一 3—ェチルカルポジィミ ド'塩酸塩（1.9 g, 9.9 mmol)、ビス（ 2—メ トキシェチル）了ミン（1.2 g, 10 mmol)および N , N—ジメチルホルムアミ ド（13 mL)を用いて、化合物 8 9 (860 mg, 32%)を得 た。
Ή-NMR (CDsOD, 300 MHz) 5 (ppm): 7.34-7.31 (m, 2H), 6.91 (d， J = 9.0 Hz, IH), 6.32 (s, IH), 3:90 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.49-3.39 (m， 4H), 3.36-3.30 (m， 5H), 3.19-3.15 (m， 5H), 2.52 (q, J = 7.5 Hz, 2H)， 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 462 [M+H]+
実施例 8 9 ： 2— { 2 - [ 4一 （ジフルォロメ トキシ） ベンゾィル] — 6— ェチノレー 3， 5—ジヒ ドロキシフエ二ノレ） 一 N , N—ビス （ 2—ヒ ドロキシ ェチル） ァセタミ ド （化合物 9 0 ) の合成
(工程 1 )
実施例 5の工程 4に準じて、'実施例 5の工程 3にて得られる 3， 5ージァ リルォキシ一 2—ェチルフエ-ル酢酸メチル（0.54 g， 1.9 mmol)から、 4 _ (ジフルォロメ トキシ） 安息香酸 (0.71 g, 3.8 mmol), 無水トリフルォロ酢 酸 (0.55 mL， 3.9 mmol)およびトリフルォロ酢酸（10 mL)を用いて、 3， 5 - ジァリルォキシー 2 - [ 4 - (ジフノレオ口メ トキシ) ベンゾィノレ] 一 6ーェ チルフエニル酢酸メチル (0.69 g, 8'3%)を得た。
Ή-ΝΜΕ. (CDCls, 300 MHz) 5 (ppm) : 7.85-7.81 (m, 2H), 7.12-7.08 (m， 2H); 6.57 (t, J = 73 Hz, IH), 6.42 (s, 1H)， 6.07 (m, IH), 5.60 (m, IH), 5.48 (m, IH), 5.40 (m, IH), 5.04-4.92 (m, 2H), 4.58 (m， 2H), 4.30 (m, 2H), 3.69 (s, 2H)， 3.47 (s, 3H), 2.66 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 461 [M+H]+
(工程 2 ) 実施例 7の工程 1に準じて、 実施例 8 9の工程 1にて得られた 3， 5—ジ ァリルォキシ一 2— [ 4 - (ジフルォロメ トキシ） ベンゾィル] 一 6—ェチ ルフエニル酢酸メチル（0.69 g, 1.5 mmol)から、 ギ酸アンモニゥム（0.50 g, 7.9 mmol), ビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム（Π)ジクロリ ド（0.05 g, 0.071 mmol)および 1 , 4一ジォキサン（15 mL)を用いて、 2— [ 4一 （ジ フノレオ口メ トキシ） ベンゾィノレ] 一 6ーェチノレー 3， 5—ジヒ ドロキシフエ -ル酢酸メチル (0.55 g, 96%)を得た。 .
iH-NMR (CDsOD, 300 MHz) 5 (ppm) : 7.83- 7.79 (m, 2H)， 7.16- 7.14 (m， 2H)， 6.94 (t, J = 73 Hz, 1H)， 6.33 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.58 (q, J = 7.5 Hz, 2H)， 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 379 [Μ-Η] ·
(工程 3 )
実施例 1 Oの工程 1に準じて、 実施例 8 9の工程 2にて得られる 2— [ 4 ― (ジフルォロメ トキシ） ベンゾィル] 一 6—ェチノレー 3， 5—ジヒ ドロキ シフエ-ル酢酸メチル (0.61 g, 1.6 mmol)から、 2 mol/L 水酸化ナ,トリウム 水溶液 (8 mL)およびテ トラヒ ドロフラン (8 mL)を用いて、 2— [ 4— (ジフ ルォロメ トキシ） ベンゾィノレ] 一 6ーェチルー 3， 5—ジヒ ドロキシフエ二 ル酢酸 (0.38 g, 65 %)を得た。 '
iH-NMR (CDOD3, 300 MHz) δ (ppm) : 7.85- 7.82 (m, 2H)， 7.15-7.12 (m, 2H)， 6.93 (t, J = 73 Hz, 1H)， 6.68 (s, 1H) , 3.56 (s, 2H), 2.60 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 365 [M-H] .
(工程 4 )
実施例 1 0の工程 2に準じて、 実施例 8 9の工程 3にて得られた 2— [ 4 一 （ジフルォロメ トキシ） ベンゾィル] - 6ーェチノレー 3， 5—ジヒ ドロキ シフエニル酢酸（120 mg， 0.33 mmol)から、 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾ 一ル■水和物（80 mg, 0.52 mmol)、 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジィミ ド ·塩酸塩（100 mg, 0.52 mmol)、 ジェタノールァ ミン（200 mg， 1.9 mmol)および N， N—ジメチルホノレムアミ ド (4 mL)を用い て、 化合物 9 0 (50 mg, 34%)を得た。
iH-NMR (CDsOD, 300 MHz) 5 (ppm): 7.85- 7.82 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 2H), 6.80 (t， J = 74 Hz, 1H) , 6.31 (s, 1H), 3.76 (s， 2H)， 3.64 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.52-3.48 (m, 4H), 3.32-3.28 (m, 2H), 2.52 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ,
APCI-MS (m/z); 454 [M+H] 実施例 9ひ： 2― { 2— [ 4一 (ジフノレ才ロメ トキシ） ベンゾィノレ] 一 6— ェチルー 3 , '5—ジヒ ドロキシフエ二ノレ } — N— （ 2—ヒ ドロキシェチノレ） 一 N— ( 2 -メ トキシェチル） ァセタミ ド （化合物 9 1 ) の合成
• 実施例 1 0の工程 2に準じて、 実施例 8 9の工程 3にて得られた 2— [ 4 一 （ジフルォロメ トキシ） ベンゾィノレ] 一 4 ーェチノレー 3， 5—ジヒ ドロキ シフエエル酢酸（120 mg, 0.33 mmol)から、 1ーヒ ドロキシベンゾトリァゾ ール '水和物（80 mg， 0.52 mmol)、 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） - 3一ェチルカルボジィミ ド ·塩酸塩（100 mg, 0.52 mmol), 参考例 1で得ら れる 2— ( 2—メ トキシェチルァミノ） エタノール (200 mg， 1.7 mmol)およ び N , N—ジメチルホルムアミ ド (4 mL)を用いて、 化合物 9 1 (44 mg, 28%) を得た。'
Ή-NMR (CDsOD, 300 MHz) 5 (ppm): 7.85-7.82 (m， 2H)， 7.13-7.11 (m, 2H), 6.93 (t， J = 73 Hz, 0.5H), 6.92 (t， J = 73 Hz', 0.5H), 6.30 (s， 1H), 3.71 (d, J = 3.7 Hz, 2H) , 3.59 (t， J = 5.7 Hz, 1H), 3.50 (m， 1H), 3.45-3.35 (m， 4H)， 3.32-3.28 (m, 2.5H), 3.18-3.13 (m, 2.5H), 2.55 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 468 [M+H]+
実施例 9 1 : 2— [ 2—ェチルー 3， 5—ジヒ ドロキシ'一 6 - ( 3—ヒ ドロ キシー 4ーメチノレべンゾィノレ） フエ二ノレ] 一 N , N—ビス .（ 2—ヒ ドロキシ ェチル） ァセタミ ド （化合物 9 2 ) の合成
(工程 1 )
実施例 5の工程 4に準じて、 実施例 5の工程 3にて得られる 3， 5ージァ リルォキシ一 2—ェチノレフエエル酢酸メチノレ (0.65 g, 2.2 mmol)から、 3— ヒ ドロキシー 4一メチ/レ安息香酸 (0.70 g, 4.6 mmol), 無水ト.リフルォロ酢 酸 (0.65 mL, 4.6 mmol)おょぴトリフルォ口酢酸（10 mL)、さらに 7 mol/L ァ ンモニァのメタノール溶液 do mL)およびメタノール（10 mL)を用いて、 3 , 5—ジァリノレォキシ一 2—ェチノレー 6—（ 3—ヒ ドロキシ一 4ーメチノレベン ゾィル） フエニル酢酸メチルを得た。
実施例 1 0の.工程 1に準じて、 上記にて得られた 3， 5—ジァリルォキシ 一 2一ェチ/レー 6 - ( 3—ヒ ドロキシー 4ーメチノレべンゾィノレ） フェ二ノレ酢 酸メチルから、 2 mol/L 水酸化ナトリゥム水溶液 (20 mL)およびテトラヒ ド ロフラン（10 mL)を用いて、 3， 5ージァ Vルォキシー 2ーェチルー 6— ( 3 ーヒ ドロキシー 4—メチルベンゾィル）フエニル酢酸 (0.32 g, 2工程で 35%) を得た。
!H-NMR (CDsOD, 300 MHz) δ (ppm): 7.40-7.38 (m, 2H)， 7.11 (d， J = 7.7 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.11 (m， 1H), 5.70 (m, 1H)， 5.46 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 5.04-4.98 (m, 2H), 4.62 (m, 2H)， 4.40 (m, 2H), 3.54 (s， 2H), 2.64 (q, J = 7.3 Hz, 2H)， 2.20 (s, 3H), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 411 [M+H]+ (工程 2 )
実施例 1 0の工程 2に準じて、 実施例 9 1の工程 1にて得られた 3 , 5— ジァリノレォキシ一 2—ェチノレ - 6 - ( 3—ヒ ドロキシ一 4ーメチノレべンゾィ ル） フエニル酢酸（150 mg， 0.37 mmol)から、 1 ーヒ ドロキシベンゾトリア ゾール■水和物（90 mg, 0.59 mmol), 1 一 ( 3—ジメチルァミノプロピル) 一 3一ェチルカルポジィミ ド '塩酸塩（110 mg, 0.55 mmol), ジエタノール ァミン（120 mg， 1.1 mmol)および N， N—ジメチルホルムアミ ド (4 mL)を用 いて、 2— [ 3 , 5—ジァリノレオキシー 2—ェチル一 6— （ 3—ヒ ドロキシ 一 4ーメチノレべンゾィノレ） フエ二ノレ] 一 N , N—ビス （ 2—ヒ ドロキシェチ ル） ァセタミ ド（62 mg, 34%)を得た。
Ή-NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 (ppm) : 7.23- 7.08 (m， 3H) , 6.58 (s, IH), 6.10 (m, IH), 5.66 (m, IH), 5.45 (m, 1H)， 5.28 (m, IH), 5.04-4.96 (m, 2H) 4.61 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 3.72 (s, 2H)， 3.61 (t， J = 5.5 Hz, 2H), 3.47-3.41 (m, 4H), 3.29 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.61 (q, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.21 (s, 3H), 1.08 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 498 [M+H]+
(工程 3 )
実施例 7の工程 1に準じて、 実施例 9 1の工程 2に 得られた 2— [ 3，. 5一ジァリノレォキシ一 2ーェチノレー 6—（ 3—ヒ ドロキシ一 4ーメチルベン. ゾィル） フエ-ル] — N， N—ビス （ 2—ヒ ドロキシェチル） ァセタミ ド（62 mg, 0.13 mmol)から、 ギ酸アンモニゥム（100 mg, 1.6 mmol) , ビス （ ト リ フ ェニルホスフィ ン）パラジウム（II)ジク口 リ ド（5 mg, 0.0071 mmol)および 1 4一ジォキサン (2 mL)を用いて、 化合物 9 2 (30 mg, 58%)を得た。
Ή-NMR (CDaOD , 300 MHz) δ (ppm) : 7. 17-7.12 (m， 2H)， 7.05 (d， J = 7.7 Hz, 1H)， 6.27 (s, IH), 3.62 (s , 2H), 3.55 (t， J = 5.5 Hz, 2H), 3.43-3.34 (m, 4H), 3.29 (m, 2H), 2.50 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.17 (s， 3H), 1.08 (t， J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 418 [M+H]+
実施例 9 2 : 2— [ 2—ェチルー 3， 5 —ジヒ ドロキシー 6— （ 3—ヒ ドロ キシ _ 4一メチルベンゾィノレ） フエニル] 一 N.— ( 2—ヒ ドロキシェチル） 一 N— （2—メ トキシェチル) ァセタミ ド (化合物 9 3 ) の合成
(工程 1 )
実施例 8 8の工程 1に準じて、実施例 7の工程 2にて得られる 2—ェチル 一 3， 5—ジヒ ドロキシフエ-ノレ酢酸メチノレ (2.1 g， 9.9 mmol)から、 3—ヒ ドロキシー 4一メチル安息香酸（1.9 g, 11 mmol)および三フッ化ホウ素ジェ チルエーテル (40 mL)を用いて、 2—ェチルー 3 ， 5—ジヒ ドロキシー 6—
( 3 —ヒ ドロキシ _ 4ーメチルベンゾィル） フェニル酢酸メチル（2.1 g, 60%)を得た。
iH-NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 (ppm) : 7.18-7.09 (m, 3H), 6.34 (s， 1H)， 3.51 (s， 2H)， 3.43 (s, 3H), 2.57 (q, J = 7.3 Hz, 2H)， 2.21 (s， 3H), 1.05 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 345 [M+H]+
(工程 2 )
実施例 1 0の工程 1に準じて、実施例 9 2の工程 1にて得られた 2—ェチ ノレ一 3 ， 5—ジヒ ドロキシー 6— ( 3—ヒ ドロキシー 4—メチノレべンゾィノレ)、 フエニル酢酸メチル (2.1 g, 6.2 mmol)から、 2 mol/L水酸化ナトリゥム水溶 液 (30 mL)およびテトラヒ ドロフラン（30 mL)を用いて、 2—ェチルー 3 ， 5—ジヒ ドロキシ一 6— ( 3—ヒ ドロキシ _ 4ーメチノレべンゾィノレ） フエ二 ル酢酸を得た。
実施例 1 0の工程 2に準じて、 上記にて得られた 2—ェチルー 3 , 5—ジ ヒ ドロキシー 6— （ 3—ヒ ドロキシー 4一メチルベンソ:ィノレ） フエニル酢酸 から、 1ーヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ '水和物（1.5 'g, 9.8 nmiol)、 1 - ( 3—ジメチルアミノプロピル） 一 3 —ェチルカルポジィミ ド ·塩酸塩（1.9 g, 9.9 mmol), 参考例 1で得られる 2— （ 2—メ トキシェチルァミノ） エダ ノール（1.2 g, 10 mmol)および N， N—ジメチルホルムァミ ド（13 mL)を用い て、 化合物 9 3 (770 mg, 28%)を得た 0
!H-NMR (CDsOD, 300 MHz) 6 (ppm): 7.22-7.18 (m, 2H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, IH), 6.30 (s, IH), 3.67 (d， J = 8.7 Hz, 2H)， 3.58 (t, J = 5.7 Hz, IH), 3.47-3.36 (m, 5H), 3.35-3.28 (m, 4H), 3.19-3.13 (m, 3H), 2.55 (m， 2H)， 2.21 (s， 1.5H), 2.20 (s， 1.5H)， 1.08 it, J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 432 [M+H]+
実施例 9 3 : 2— { 2—ェチルー 3 , 5—ジヒ ドロキシー 6— [ 4一 （トリ フノレオ口メ トキシ） ベンゾィノレ] フエ-ノレ } - Ν - ( 2—ヒ ドロキシェチノレ） 一 Ν— ( 3—ヒ ドロキシプロピル） ァセタミ ド （化合物 9 4 ) の合成
実施例 1 0の工程 2に準じて、実施例 8 6の工程 3にて得られた 2—ェチ ノレ一 3 ， 5—ジヒ ドロキシー 6— [ 4— (トリフノレオロメ トキシ） ベンゾィ ル] フエニル酢酸（150 mg, 0.39 mmol)から、 1—ヒ ドロキシベンゾ ト リア ゾール ·水和物（120 mg, 0.79 mmol), 1一 ( 3—ジメチルァミノプロピル) 一 3一ェチルカルボジィミ ド ·塩酸塩（150 mg, 0.79 mmol)、 3— （ 2—ヒ ドロキシェチルァミノ） プロパノール（200 mg, 1.7 mmol)および N， N—ジ 4 008494 メチルホルムアミ ド (4 mL)を用いて、 化合物 9 4 (57 mg, 30%)を得た。
Ή-NMR (CDsOD, 300 MHz) 5 (ppm) : 7.89-7.85 (m, 2H)， 7.28-7.25 (m, 2H), 6.30 (s, IH) , 3.82 (s, IH) , 3.76 (s, IH), 3.65 (t， J = 5.8 Hz, 1H)， 3.54 (t, J = 6.0 Hz, 1H)， 3.45-3.40 (m, 3H), 3.32-3.24 (m, 3H), 2.55 (q, J = 7.5 Hz, 2H)， 1.74 (m, 1H)， 1.45 (m, IH) , 1.08 (m， 3H)
APCI-MS (m/z); 486 [M+H]+
実施例 9 4 : 2— [ 2—ェチルー 3 , 5—ジヒ ドロキシー 6— （4ーメチル スノレファ -ノレべンゾィノレ） フエ二ノレ] —Ν— （ 2 — ヒ ドロキシェチノレ） — Ν 一 （2—メ トキシェチル） ァセタミ ド （化合物 9 5 ) の合成
(工程 1 )
実施例 5の工程 4に準じて、 実施例 5の工程 3にて得られる 3 ， 5ージァ リ /レオキシー 2 —ェチルフエニル酢酸メチル（1.0 g， 3.5 mmol)から、 3—メ チルスルファ-ル安息香酸（1.2 g, 6.9 mmol), 無水トリフルォロ酢酸 (0.98 mL, 6.9 mmol)およびトリフルォロ酢酸（10 mL)を用いて、 3 ， 5—ジァリ ルォキシ一 2—ェチルー 6 _ ( 3—メチノレスルファニルベンゾィノレ) フエ二 ル酢酸メチル（1.5 g, 98%)を得た。 iH-NMR (CDCls, 300 MHz) 5 (ppm) : 7.75-7.70 (m, 2H) , 7.22- 7.18 (m, 2H), 6.43 (s, IH), 6.05 (m, IH), 5.64 (m， IH), 5.45 (m， IH), 5.30 (m, IH), 5.06-4.97 (m, 2H)， 4.56 (m, 2H), 4.35 (m， 2H), 3.65 (s, 2H) , 3.45 (s， 3H), 2.65 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 441 [M+H]+
(工程 2 )
実施例 1 0の工程 1に準じて、 実施例 9 4の工程 1にて得られた 3 , 5— ジァリ ノレォキシ一 2—ェチルー 6 - ( 3—メチ /レスノレファ二ノレべンゾィノレ） フエ-ル酢酸メチル (200 mg, 0.46 mmol)から、 2 mol/L 水酸化ナトリ ゥム 水溶液 (5 mL)およびテトラヒ ドロフラン（5 mL)を用いて、 3 , 5—ジァリル ォキシ一 2—ェチルー 6一 ( 3—メチルチオべンゾィル) フエニル酢酸を得 た。 ，.
実施例 1 0の工程 2に準じて、 上記にて得られた 3 , 5—ジァリルォキシ 一 2ーェチノレー 6— ( 3—メチルスルファニルベンゾィル) フエニル酢酸か ら、 1 ーヒ ドロキシベンゾトリアゾーノレ '水和物（100 mg， 0.66 mmol)、 1 一（ 3—ジメチルァミノプロピル）一 3—ェチルカルポジィ ミ ド'塩酸塩（130 mg, 0.68 mmol) , 参考例 1で得られる 2— ( 2—メ トキシェチルァミノ） ェ タノール（110 mg, 0.92 mmol)および N， N—ジメチルホルムアミ ド（5 mL) を用いて、 2— [ 3 , 5—ジァリルォキシ一 2—ェチルー 6— ( 4—メチル スノレファニノレべンゾィノレ） フエ二ノレ] — N— ( 2—ヒ ドロキシェチノレ） - N 一 （2—メ トキシェチル） ァセタミ ドを粗生成物として得た
実施例 7の工程 1に準じて、 上記にて得られた 2— [ 3， 5—ジァリルォ キシ一 2—ェチノレー 6— （ 4ーメチノレスノレファニノレべンゾイスレ） フエ二ノレ] 一 N— ( 2—ヒ ドロキシェチル) - N - ( 2—メ トキシェチル) ァセタ ミ ド から、 ギ酸アンモ-ゥム（150 mg， 2.4 mmol)、 ビス （ト リ フエニルホスフィ ン） ノヽ。ラジウム（II)ジクロリ ド（20 mg, 0.029 mmol)および 1， 4ージォキサ ン (5 mL)を用いて、 化合物 9 5 (130 mg， 3工程で 62%)を得た。
iH-NMR (CDsOD, 300 MHz) 6 (ppm): 7.74-7.69 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 2H), 6.31 (s, 1H)， 3.74 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 5.8 Hz, 1H), .3.52 (m, IH), 3.45-3.39 (m, 3H), 3.35-3.28 (m, 3.5H), 3.15-3.11 (m, 2.5H), 2.55 (m, 2H)， 2.51 (s， 1.5H), 2.50 (s， 1.5H), 1.08 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 448 [M+H]+
実施例 9 5 : 2— [ 2—ェチルー 3， 5 —ジヒ ドロキシー 6— （4 一メタン スルホニルベンゾィル） フエ-ル] — N， N—ビス （ 2—ヒ ドロキシェチノレ） ァセタミ ド （化合物 9 6 ) の合成
(工程 1 )
実施例 9 4の工程 1にて得られた 3 , 5 —ジァリルォキシ— 2ーェチルー 6 — （ 3—メチルスルファニルベンゾィル） フエ二ノレ酢酸メチノレ（550 mg， 1.3 mmol)をメタノール（12 mL)および水 (6 mL)の混合溶媒に溶解し、 氷冷 下で攪拌しながら、 得られた溶液にォキソン（登録商標； 1.9 g, 3.1 mmol)を ゆつく り加えた。 反応混合物を室温で 3時間攪拌した後、水を加えて酢酸ェ チルで抽出した。有機層を飽和チォ硫酸ナトリゥム水溶液および飽和塩化ナ トリゥム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 減圧下で 濃縮した。 得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチ ル /へキサン = 1/1)にて精製し、 3， 5—ジァリルォキシ一 2'—ェチルー 6—
( 3 —メタンスノレホニノレべンゾィノレ） フエ二ノレ酢酸メチノレ（550 mg, 93%)を 得た。
!H-NMR (CDCls, 300 MHz) 5 (ppm): 7.93 (s, 4H), 6.43 (s， IH), 6.05 (m, 1H)， 5.54 (m， IH), 5.45 (m, IH), 5.29 (m, IH), 5.01-4.90 (m, 2H)， 4.58 (m: 2H)， 4.28 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.47 (s， 3H)， 3.02 (s， 3H), 2.68 (q， J = 7.5 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 473 [M+H]+
(工程 2 )
実施例 1 0の工程 1に準じて、 実施例 9 5の工程 1にて得られた 3， 5— ジァリノレオキシー 2—ェチノレー 6— ( 3 —メ タンスノレホニノレべンゾィノレ) フ エニル酢酸メチノレ（550 mg, 1.2 mmol)から、 2 mol/L水酸化ナトリゥム水溶 液 (6 mL)およびテ トラヒ ドロフラン（6 mL)を用いて、 3 , 5—ジァリルォキ シー 2—ェチルー， 6— （ 3 —メタンスルホエルベンゾィル） フエ-ノレ酢酸 (530 mg, 96%)を得た。
iH-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ (ppm): 12.1 (brs, 1H)， 8.01-7.98 (m, 2H), 7.87-7.84 (m, 2H), 6.71 (s, IH), 6.10 (m, IH), 5.54-5.42 (m， 2H), 5.29 (m， IH), 4.92 (m, IH), 4.79 (m, 1H)， 4.68 (m， 2H), 4.40 (m, 2H), 3.58 (s， 2H), 3.23 (s, 3H)， 2.58 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.05 (t， J = 7.5 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 459 [M+H]+
(工程 3 )
実施例 1 0の工程 2に準じて、 実施例 9 5の工程 2にて得られた 3 ， 5 - ジァリルォキシー 2 —ェチノレー 6— ( 3—メタンスルホニルベンゾィル） フ ェニル酢酸（160 mg， 0.35 mmol)から、 1ーヒ ドロキシベンゾトリァゾー ル -水和物（80 mg， 0.52 mmol)、 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3 一ェチルカルポジィミ ド ·塩酸塩（100 mg, 0.52 mmoD ジエタノールアミ ン（72 .mg， 0.69 mmol)およぴ N， N—ジメチルホルムアミ ド（4 mL)を用いて 2— [ 3 ， 5—ジァリノレオキシー 2—ェチノレ _ 6— （ 4一メタンスノレホニノレ ベンゾ.ィノレ） フエ二ノレ] 一 N , N—ビス （ 2—ヒ ドロキシェチ レ） ァセタミ 'ドを得た。 '
実施例 7の工程 1に準じて、 上記にて得られた 2— [ 3 ，' 5—ジァリルォ キシー 2 —ェチノレー 6— （ 4—メタンスノレホニノレべンゾィノレ） フエ二ノレ] - ' N , N—ビス （2—ヒ ドロキシェチル） ァセタミ ドから、 ギ酸アンモニゥム (110 mg, 1.7 mmol)、 ビス （トリフエニルホスフィ ン） パラジウム（II)ジク ロリ ド（20 mg， 0.029 mmol)および 1 , 4一ジォキサン（5 mL)を用いて、 化 合物 9 6 (67 mg, 2工程で 41%)を得た。
Ή-NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 (ppm): 7.96 (m, 4H), 6.30 (s, IH), 3.88 (s， 2H)， 3.68 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 5.4 Hz, 2H)， 3.37 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.33-3.30 (m, 2H), 3.14 (s， 3H), 2.57 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.08 (t， J = 7.2 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 466 [M+H]+
実施例 9 6 : 2— [ 2—ェチルー 3 ， 5—ジヒ ドロキシー 6— （4一メタン スノレホニノレべンゾィノレ） フエ二ノレ] 一 N— （2—ヒ ドロキシェチノレ） 一 N— ( 2—メ トキシェチル） ァセタミ ド （化合物 9 7 ) の合成
(工程 1 )
実施例 1 0の工程 2に準じて、 実施例 9 5の工程 2にて得られた 3 ， 5— ジァリノレオキシ一 2 —ェチノレー 6— （ 3—メタンスノレホニノレべンゾィノレ） フ ェニル酢酸（160 mg, 0.35 mmol)から、 1—ヒ ドロキシベンゾトリァゾー 8494 ル -水和物（80 mg, 0.52 mmol)、 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3 一ェチルカルボジィミ ド ·塩酸塩（100 mg, 0.52 mmol), 参考例 1で得られ る 2— （2—メ トキシェチルアミノ） エタノール (90 mg， 0.67 mmol)および N， N—ジメチルホルムアミ ド（4 mL)を用いて、 2— 〔 3 , 5—ジァリ ノレオ キシー 2—ェチノレー 6 - ( 4一メタンスノレホニノレべンゾィノレ） フエニグレ] 一 N— ( 2—ヒ ドロキシェチノレ) 一 N— ( 2—メ トキシェチノレ） ァセタミ ドを 得た。
(工程 2 )
実施例 7の工程 1に準じて、'実施例 9 6の工程 1にて得られた 2— [ 3， 5—ジァリノレオキシ一 2 ーェチノレー 6一 ( 4ーメタンスノレホニノレべンゾィ ル） フエニル] 一 N— （ 2—ヒ ドロキシェチノレ） 一 N— （2—メ トキシェチ ル） ァセタミ ドから、 ギ酸アンモ-ゥム（110 mg， 1.7 mmol)、 ビス （トリフ ェニルホスフィン） パラジウム（II)ジク口リ ド（20 mg, 0.029 mmol)および 1 , 4—ジォキサン (5 mL)を用いて、 化合物 9 7 (86 mg, 2工程で 52%)を得た。
Ή-NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 (ppm): 7.91 (m, 4H), 6.30 (s， 1H) , 3.88 (s， 2H), 3.67 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 3.58 (m, 1H), 3.52-3.51 (m， 2H), 3.38-3.30 (m, 4.5H), 3.18 (t， J = 5.3 Hz, 1H), 3.14 (s， 4.5H), 2.55 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 480 [M+H]+
実施例 9 7 ： 2 - { 2 - [ 2—ェチルー 3 , 5'—ジヒ ドロキシ一 6— ( 4 -' メ トキシベンゾィル） フエニル] ァセチル} 一 1一 [ 2— (ヒ ドロキシメチ ル） ピロリジン— 1一ィル] エタノン (化合物 9 8 ) の合成
実施例 7 4の工程 2に準じて、実施例 1 0の工程 1にて得られる 2—ェチ ルー 3， 5—ジヒ ドロキシー 6— （ 4ーメ トキシベンゾィル). フエニル酢酸 (0.11 g， 0.33 mmol)から、 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチ ルカルポジイミ ド .塩酸塩 (0.15 g, 0.76 mol)、 ( R ) 一 （一） 一 2—ピロリ ジンメタノール (0.13 mL, 1.3 mmol)および N , N—ジメチルホルムアミ ド (1.0 mL)を用いて、化合物 9 8 (14 mg, 7.4%)を得た。 このとき結晶化は酢酸 ェチルを用いて行った。
iH-NMR (CDsOD , 300 MHz) 6 (ppm) : 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H)， 6.32 (s， 1H)， 3.84 (s, 3H), 3.79-3.69 (m， 2H), 3.56 (s， 2H)， 3.41-3.17 (m, 3H), 2.60 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.90 - 1.67 (m, 4H), 1.08 (t， J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 414 [M+H]+
実施例 9 8 : 2— [ 2— （3， 4ージメ トキシベンゾィル） 一 6—ェチルー 3， 5—ジヒ ドロキシフエニル] 一 N— （ 2—ヒ ドロキシェチル） 一 N— ( 3 8494 ーヒ ドロキシプロピル） ァセタミ ド （化合物 9 9 ) の合成 実施例 7 4の工程 2に準じて、実施例 4 0の工程 1にて得られる 2—（ 3 ， 4—ジメ トキシベンゾィノレ) - 6 —ェチノレー 3 , 5—ジヒ ドロキシフエ二ノレ 酢酸 (0.059 g, 0.16 mmol)から、 1 一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3 —ェチルカルポジイ ミ ド .塩酸塩 (0.064 g, 0.33 mol)、 3— （ 2—ヒ ドロキ シェチルァミノ） プロパノール（0.040 g, 0.34 mmol)および N， N—ジメチ ルホルムアミ ド (0.50 mL)を用いて、.化合物 9 9 (0.013 g， 17%)を得た。 iH-NMR (CDsOD, 270 MHz) 5 (ppm): 7.46-7.39 (m, 2H)， 6.95-6.91 (m, 1H)， 6.32および 6.31 (s, 計 1H)， 3.88および 3.87 (s， 計 3H)， 3.84 (s, 3H), 3.71および 3.64 (s, 計 2H), 3.61-3.22 (m, 8H), 2.54 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.66 (m, 1H)， 1.45 (m, 1H), 1.11-1.04 (m， 3H)
ESI-MS (m/z); 462 [M+H]+
実施例 9 9 ： 2— [ 2— ( 3 , 4ージメ トキシベンゾィル) 一 6ーェチルー 3 ， 5—ジヒ ドロキシフエ二/レ] — Ν— （フラン一 2—イノレメチノレ） 一 Ν— ( 2 —ヒ ドロキシェチル） ァセタミ ド （化合物 1 0 0 ) の合成 実施例 7 4の工程 2に準じて、実施例 4 0の工程 1にて得られる 2—（ 3 ， 4ージメ トキシべンゾィノレ) 一 6 —ェチノレー 3 ， 5—ジ,ヒ ドロキシフエ二ノレ 酢酸 (0.073 g, 0.20 mmol)から、 1 一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3 一ェチルカルボジィミ ド '塩酸塩 (0.058 g, 0.30 mmol)、 参考例 1 1で樽ら れる 2 _ (フルフリ ノレアミノ） エタノール (0.060 g， 0.43 mmol)および N， ' N—ジメチルホルムアミ ド（0.50 mL)を用いて、 化合物 1 0 0 (17 mg, 17%) を得た。
Ή-NMR (CDsOD, 270 MHz) δ (ppm): 7.36-7.30 (m, 2.5H)， 7.18 (m, 0.5H): 6,85-6.81 (m, 1H), 6.25-6.23 (m， 1.5H), 6.11-6.09 (m, 1H)， 5.81 (m, 0.5H), 4.43および 4.31 (s， 計 2H), 3.79および 3.78 (s， 計 3H)， 3.75および 3.74 (s, 計 3H), 3.64および 3.61 (s, 計 2H)， 3.48-3.20 (m, 4H), 2.48-2.35 (m， 2H), 1.03-0.93 (m, 3H)
ESI-MS (m/z); 484 [M+H]+
実施例 1 0 0 : 2— [ 2—ェチルー 3 , 5—ジヒ ドロキシ一 6— （ 4ーメ ト キシベンゾィル） フエニル] — Ν— ( 2—ヒ ドロキシェチノレ） 一 Ν— ( 3— ヒ ドロキシプロピル) ァセタミ ド (化合物 1 0 1 ) の合成 実施例 7 4の工程 1に準じて、実施例 1 0の工程 1にて得られる 2ーェチ ルー 3 , 5—ジヒ ドロキシー 6— ( 4—メ トキシベンゾィル) フエニル酢酸 (0.13 g， 0.40 mmol)から、 1 一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチ ルカルポジイミ ド '塩酸塩 (0.12 g, 0.63 mol)、 3 - ( 2—ヒ ドロキシェチル ァミノ） プロパノール (0.12 g， 1.0 nrniol)および N , N—ジメチルホルムァ ミ ド（1.0 mL)を用いて、 化合物 1 0 1 (0.055 g, 33%)を得た。 このとき結晶 化ば酢酸ェチルを用いて行った。
融点 207-210°C
Ή-NMR (CDsOD, 270 MHz) 5 (ppm) : 7.79-7.76 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.92-6.89 (m， 2H), 6.31 (s, 1H), 3.83および 3.84 (s, 計 3H) , 3.71および 3.65 (s， 計 2H)， 3.62-3.21 (m, 8H), 2.54 (q， J = 7.3 Hz, 2H)， 1.67 (m， 1H)， 1.43 (m, 1H), 1.10- 1.04 (m， 3H)
APCI-MS (m/z); 432 [M+H]+
実施例 1 0 1 : 2— { 2—ェチルー 3， 5—ジヒ ドロキシー 6— [ 3— （ 2 ーヒ ドロキシェトキシ） 一 4ーメ トキシベンゾィノレ] フェニル } 一 N— ( 2 一ヒ ドロキシェチル) 一 N— （ 2—メ トキシェチル) ァセタミ ド （化合物 1 0 2 ) の合成
(工程 1 )
実施例 8 2の工程 1にて得られた 3， 5ージァリルォキシー 2ーェチルー 6 - ( 3—ヒ ドロキシー 4ーメ トキシベンゾィノレ) フェエル酢酸メチノレ (330mg， 0.75 mmol)を N， N—ジメチルホルムアミ ド（10 mL)に溶解し、 室 温で攪拌しながら、 得られた溶液に炭酸カリ ゥム（550 mg， 4.0 mmol)、 ヨウ 化ナトリ ゥム（100 mg, 0.67 mmol)および 2— 2—プロモェトキシ） テ ト ラヒ ドロー 2 H—ビラン（0.6 mL, 4.0 mmol)を加えた。反応混合物を 80°Cで 3時間攪拌した後、 室温まで冷却し、 水を加えて齚酸ェチル 抽出した。 有 機層を飽和塩化ナトリ ゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し後、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣をシリ力ゲルカラムク口マ トグラフィ一 (酢酸ェチル /へキサン = 1/4〜： 1/1)にて精製し、 3， 5—ジァリルォキシ— 2 ーェチルー 6— [ 4一メ トキシ一 3— （ 2—テ トラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2一ィルォキシェトキシ) ベンゾィル] フエ-ル酢酸メチルを得た。
' 実施例 5 9の工程 2に準じて、 上記にて得られた 3， 5—ジァリルォキシ 一 2ーェチルー 6一 [ .4ーメ トキシー 3— ( 2—テトラヒ ドロー 2 H—ビラ ンー 2 —イ ノレオキシェトキシ) ベンゾィル] フエニル酢酸メチルから、 4 mol/L 塩化水素の 1 , 4 _ジォキサン溶液（5.0 mL)およびメタノール（5.0 mL)を用いて、 3 , 5—ジァリルォキシ一 2—ェチルー 6— [ 3一 ( 2—ヒ ドロキシェトキシ）一 4ーメ トキシベンゾィル]フエニル酢酸メチル（110 mg, 29%)を得た。
Ή-NMR (CDCls, 300 MHz) 6 (ppm) : 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.43 (s， 1H), 6.05 (m， 1H), 5.70 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.30 (m， 1H)， 5.07-5.00 (m, 2H), 4.58 (m, 2H), 4.38 (m， 2H), 4.16 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.63 (s， 2H), 3.46 (s, 3H), 2.65 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H) 2004/008494
APCI-MS (m/z); 485 [M+H]+
(工程 2 )
実施例 1 0の工程 1に準じて、 実施例 1 0 1 の工程 1にて得られた 3， 5 ージァリルォキシー 2—ェチノレー 6 - [ 3— （ 2—ヒ ドロキシェトキシ） 一 4ーメ トキシベンゾィル] フエュル酢酸メチル（100 mg， 0.21 mmol)力 ら、 2 mol/L 水酸化ナトリ ゥム水溶液 (5 mL)おょぴテトラヒ ドロフラン（5 mL)を 用いて、 3， 5—ジァリルォキシ一 2—ェチル一 6— [ 3— （2—ヒ ドロキ シエトキシ） 一 4ーメ トキシベンゾィル] フエ-ル酢酸を得た。 実施例 1 0の工程 2に準じて、 上記にて棬られた 3 , 5—ジァリルォキシ - 2ーェチノレー 6— [ 3— （2—ヒ ドロキシェトキシ） 一 4ーメ トキシベン ゾィル] フエニル酢酸から、 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾール '水甲口物（50 mg, 0.32匪 ol)、 1― ( 3ージメチルァミ ノプロピル) 一 3—ェチルカルポ ジィミ ド ·塩酸塩 (60 mg, 0.31 mmol)、 参考例 1で得られる 2— （ 2—メ ト キシェチルァミノ） ェタノール（50 mg, 0.42 mmol)および N， N—ジメチル ホルムアミ ド（5 mL)を用いて、 2— { 3， 5—ジァリル一 2—ェチルー 6— [ 3— ( 2—ヒ ドロキシエトキシ） 一 4ーメ トキシベンゾィノレ] フエ二ノレ } — N— ( 2—ヒ ドロキシェチル） 一 N— （ 2—メ トキシェチル） ァセタミ ド を得た。 ，
実施例 7の工程 1に準じて、 上記にて得られた 2— { 3， 5—ジァリル一 2ーェチノレー 6一 [ 3— ( 2—ヒ ドロキシェトキシ） — 4ーメ トキシベンゾ. ィノレ] フエ二ル} 一 N— ( 2—ヒ ドロキシェチノレ） - N - ( 2—メ トキシェ チル） ァセタミ ドから、 ギ酸アンモ-ゥム（100 mg， 1.6 mmol)、 ビス （トリ フエ二ノレホスフィン）パラジウム（II)ジク口リ ド（15 mg， 0.021 mmol)および 1， 4一ジォキサン (5 mL)を用いて、 化合物 1 0 2 (40 mg, 3工程で 38%) を得た。 . '
iH-NMR (CDsOD, 300 MHz) 5 (ppm): 7.46- 7.42 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 6.31 (s， 1H), 4.06 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (m, 2H), 3.69 (d， J = 3.7 Hz, 2H), 3.58 (t， J = 5.7 Hz, 1H)， 3.49 (t， J = 4.7 Hz, 1H)， 3.43-3.39 (m, 3H)， 3.35-3.28 (m, 3.5H), 3.15-3.11 (m, 2.5H), 2.53 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 492 [M+H]+
実施例 1 0 2 : 2 - { 2ーェチル一 3， 5—ジヒ ドロキシー 6 - [ 4ーメ ト キシ一 3— ( 2—メ トキシエトキシ） ベンゾィル] フエ二ル} —N— （2— ヒ ドロキシェチル） 一 N— （ 2—メ トキシェチル） ァセタミ ド （化合物 1 0 3 ) の合成
(工程 1 ) 4 008494 実施例 1 0 1 の工程 1に準じて、 実施例 8 2の工程 1にて得られた 3， 5 ージァリノレォキシ一 2—ェチノレー 6— （ 3—ヒ ドロキシー 4ーメ トキシベン ゾィノレ） フエエノレ醉酸メチノレ (0.5 g， 1.1 mmol)から、 2—プロモェチノレメチ ルエーテル（1.0 mL, 11 mmol)、 炭酸力リ ゥム（1.6 g, 11 mmol)、 ョゥ化ナト リウム（0.1 'g, 0.70 mmol)および N， N—ジメチルホルムアミ ド（15 mL)を用 いて、 3 , 5ージァリルォキシー 2—ェチルー 6— [ 4—メ トキシ一 3— （ 2 ーメ トキシェ トキシ）ベンゾィル]フエニル酢酸メチル (0.24 g, 41%)を得た。 iH-NMR (CDsCl, 300 MHz) 5 (ppm): 7.53 (d, J = 2.0 Hz, IH), 7.33 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, IH), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, IH), 6^43 (s, IH), 6.05 (m, IH), 5.70 (m, 1H)， 5.45 (m, 1H)， 5.30 (m, IH), 5.07-5.00 (m, 2H), 4.58 (m, 2H) 4.38 (m, 2H), 4.20 (m,— 2H)， 3.88 (s, 3H), 3.80 (m, 2H)， 3.62 (s, 2H)， 3.45 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 2.65 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 499 [M+H]+
(工程 2 )
実施例 1 0の工程 1に準じて、 実施例 1 0 2の工程 1にて得られた 3， 5 —ジァリノレォキシ一 2—： チルー 6— [ 4ーメ トキシー 3— （ 2—メ トキシ エトキシ） ベンゾィル] フエニル酢酸メチル（230 mg, 0.46 mmol)から、 2 mol/L 水酸化ナトリ ゥム水溶液 (5 mL)およびテトラヒ 'ドロフラン（5 mL)を 用いて、 3， 5一ジァリルォキシー 2—ェチノレー 6— [ 4—メ トキシー 3— ( 2—メ トキシエ トキシ） ベンゾィル] フエニル酢酸を得た。
実施例 1 0の工程 2に準じて、 上記にて得られた 3， 5—ジァリルォキシ 一 2—ェチゾレー 6— [ 4ーメ トキシ一 3— （2—メ トキシェ トキシ） ベンゾ ィル] フエニル酢酸から、 1 ーヒ ドロキシベンゾトリアゾール '水和物（110 mg, 0.69 mmol), 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポ ジィミ ド ·塩酸塩（130 mg, 0.69 mmol), 参考例 1で得られる 2— ( 2—メ トキシェチルァミノ） エタノール（110 mg, 0.92 mmol)および N， N—ジメ チルホルムアミ ド（4 mL)を用いて、 2— { 3， 5—ジァリルォキシ一 2—ェ チルー 6— [ 4ーメ トキシー 3— ( 2—メ トキシエトキシ） ベンゾィノレ] フ ェニル } — N— （2—ヒ ドロキシェチル） 一 N— （ 2—メ トキシェチル） ァ セタミ ドを得た。
実施例 7の工程 1に準じて、 上記にて得られた 2— { 3， 5—ジァリルォ キシー 2—ェチノレー 6一 [ 4—メ トキシー 3— （ 2—メ トキシエ トキシ） ベ ンゾィル] フエ-ル} 一 N— （2—ヒ ドロキシェチノレ） 一 N— ( 2—メ トキ シェチル）ァセタミ ドから、ギ酸アンモ-ゥム（150 mg, 2.4 mmol), ビス （ト リフエニノレホスフィン） パラジウム（Π)ジク口 リ ド（20 mg, 0.029 mmol)およ び 1 , 4—ジォキサン（5 mL)を用いて、 化合物 1 0 3 (46 mg, 3工程で 20%) を得た。 P T/JP2004/008494 iH-NMR (CDsOD, 300 MHz) δ (ppm): 7.46- 7.42 (m, 2H), 6.95 (m， IH), 6.31 (s, IH), 4.13 (m, 2H), 3.88 (s， 1.5H), 3.87 (s, 1.5H)， 3.74 (m, 2H),
3.69 (d, "J = 3.7 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 5.7 Hz, 1H)， 3.49 (t, J = 4.7 Hz, IH), 3.43- 3.39 (m， 3H), 3.40 (s， 3H), 3.35-3.28 (m, 3.5H), 3.15- 3.11 (m, 2.5H), 2.53 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 506 [M+H]+
実施例 1 0 3 : 2— { 2—ェチルー 3， 5—ジヒ ドロキシー 6— [ 4ーメ ト キシ一 3— （ 2—モノレホリ ノエ トキシ） ベンゾィノレ] フエ二ノレ） 一 N— （2 ーヒ ドロキシ土チル） 一 N— ( 2—メ トキシェチル） ァセタミ ド （化合物 1 0 4 ) の合成
(工程 1 )
実施例 1 0 1の工程 1に準じて、 実施例 8 2の工程 1にて得られる 3 , 5· ージァリノレォキシ一 2ーェチノレー 6— （ 3—ヒ ドロキシ一 4—メ トキシベン ゾィル） フエ-ル酢酸メチル（0.53 g， 1.2 mmol)から、 N— （2—クロロェ チル） モルホリン（1.7 g, 11 mmol)、 炭酸力リ ゥム（2.5 g, 18 mmol)、 ヨウ化 ナトリ ゥム（0.2 g, 1.3 mmol)および N , N—ジメチルホルムアミ ド（15 mL) を用いて、 3， 5—ジァリルォキシ一 2—ェチル一 6— [ 4—メ トキシー 3 一 ( 2—モルホリノエトキシ）ベンゾィ フエニル酢酸メチル (0.36 g, 53%) を得た。
iH-NMR (CDCls, 300 MHz) δ (ppm): 7.54 (d, J = 2.0 Hz, IH), 7.33 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, IH), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 6.44 (s, IH), 6.05 (m， IH),
5.70 (m, IH), 5.48 (m, IH), 5.30 (m， IH), 5.07.5.01 (m, 2H), 4.58 (m, 2H): 4.38 (m, 2H), 3.89 (s， 3H), 3.74-3.71 (m, 6H), 3.62 (s， 2H), 3.46 (s, 3H), 2.84 (t, J = 6.0 Hz, 2H)， 2.65-2.56 (m, 6H), 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 554 [M+H]+
(工程 2 )
実施例 1 0の工程 1に準じて、 実施例 1 0 3の工程 1にて得られた 3 , 5 ージァリルォキシー 2ーェチルー 6一 [ 4—メ トキシ一 3 - ( 2一モルホリ ノエトキシ) ベンゾィル] フエ二ノレ酢 f骏メチノレ（350 mg, 0.63 mmol)から、 2 mol/L 水酸化ナトリゥム水溶液 (5 mL)およぴテトラヒ ドロフラン (5 mL)を 用いて 3， 5—ジァリルォキシー 2ーェチルー 6— [ 4ーメ トキシー 3—（2 一モルホリノエトキシ） ベンゾィル] フエ-ル酢酸を得た。
実施例 1 0の工程 2に準じて、 上記にて得られた 3， 5—ジァリルォキシ — 2—ェチノレー 6— [ 4ーメ トキシー 3— （ 2—モノレホリノエトキシ） ベン ゾィル]フエニル酢酸から、 1ーヒ ドロキシベンゾトリァゾール'水和物（160 mg, 1.1 mmol), 1 — ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルボ -8ZI-
+ [H+H] Iff ί(ζ/∞) SH-IOdV
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8..000/S00Z OJSX (工程 2 ) ,
実施例 1 0の工程 1に準じて、 実施例 1 0 4の工程 1にて得られた 3 ， 5 —ジァリルォキシー 2—ェチノレ一 6— （4—ヒ ドロキシー 3—メ トキシベン ゾィル） フエニル酢酸メチノレ (0.67 g, 1.5 mmol)から、 2 mol/L 水酸化ナト リ ウム水溶液（10 mL)およびテトラヒ ドロフラン（10 mL)を用いて、 3 , 5 〜ジァリノレオキシー 2 —ェチノレー 6— （ 4—ヒ ドロキシー 3—メ トキシベン ゾィル） フ -ニル酢酸 (0.59 g, 92%)を得た。
Ή-NMR (CDCb, 300 MHz) 5 (ppm): 7.58 (d, J = 2.0 Hz, IH), 7.26 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, IH), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.44 (s, 1H)， 6.08 (m, IH), 5.68 (m, IH), 5.45 (m, IH), 5.31 (m, IH), 5.07-4.98 (m， 2H), 4.58 (m, 2H), 4.38 (m, 2H)， 3.95 (s， 3H)， 3.58 (s， 2H), 2.75 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.11 (t， J = 7.5 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 427 [M+H]+
(工程 3 )
実施例 1 0の工程 2に準じて、 実施例 1 0 4の工程 2にて得られた 3 ， 5 ージァリノレォキシ一 2 ーェチノレー 6 一 ( 4 -ヒ ドロキシー 3—メ トキシベン ゾィノレ） フエ二ノレ酢酸（450 mg, 1.0 mmol)から、 1 ーヒ， ドロキシベンゾトリ 了ゾール ·水和物（240 mg, 1.6 mmol)、 1― ( 3—ジメチルァミノプロピル) 一 3一ェチルカルボジィミ ド -塩酸塩（300 mg, 1.6 mmol), 参考例 1で得ら れる 2— （ 2—メ トキシェチルァミノ） ェタノ一ノレ (240 mg, 2.0 mmol)およ' び N， N—ジメチルホルムアミ ド（10 mL)を用いて、 2— [ 3 ， 5—ジァリ ノレォキシ一 2—ェチノレ一 6— （ 4ーヒ ドロキシ _ 3—メ トキシべンゾィノレ） フエ-ル] —N— ( 2—ヒ ドロキシェチノレ） 一 N— ( 2—メ トキシェチノレ） ァセタミ ドを得た。 '
実施例 7の工程 1に準じて、 上記にて得られた 2— [ 3 ， 5—ジァリルォ キシー 2 ーェチノレー 6一 ( 4ーヒ ドロキシー 3—メ トキシベンゾィノレ) フェ ニル] — N— （2—ヒ ドロキシェチル) — N— ( 2—メ トキシェチル） ァセ タミ ドから、 ギ酸アンモニゥム（300 mg， 4.8 mmol)、 ビス '（トリフエ-ルホ スフイ ン） パラジウム（II)ジクロ リ ド（50 mg, 0.071 mmol)および 1 , 4ージ ォキサン（10 mL)を用いて、 化合物 1 0 5 (93 mg, 20%)を得た。
Ή-ΝΜΕ, (CD3OD, 300 MHz) δ (ppm): 7.46 (m, IH), 7.35 (m, IH), 6.80 (d， J = 8.3 Hz, IH), 6.34 (s, IH), 3.88 (s, 1.5H), 3.87 (s, 1.5H), 3.69 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.59 (t， J = 5.7 Hz, IH), 3.50 (t， J = 4.8 Hz, 1H)， 3.46-3.40 (m, 3H), 3.35-3.28 (m, 2.5H), 3.17 (s, 1.5H), 3.15 (t， J = 5.7 Hz, 2H)， 2.55 (m, 2H)， 1.09 (t， J = 7.5 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 448 [M+H]+ JP2004/008494 実施例 1 0 5 ： 2— [ 2—ェチルー 3 ， 5—ジヒ ドロキシー 6— （4ーヒ ド ロキシ一 3—メ トキシベンゾィノレ) フエニル] 一 N， N—ビス ( 2—メ トキ シェチル) ァセタミ ド (化合物 1 0 6 ) の合成 '
実施例 1 0の工程 2に準じて、 実施例 1 0 4の工程 2にて得られる 3 ， 5 ージァリノレオキシ一 2—ェチルー 6一 ( 4ーヒ ドロキシ一 3—メ トキシベン ゾィル） フェニル酢酸（450 mg, 1.0 mmol)から、 1 ーヒ ドロキシベンゾトリ ァゾール ·水和物 (240 mg, 1.6 mmol), 1 一 （ 3—ジメチルァミ ノプロ ピル） 一 3一ェチルカルボジィミ ド -塩酸塩 (300 mg, 1.6 mmol), ビス （ 2—メ ト. キシェチル） ァミン (270 mg， 2.0 mmol)および N， N—ジメチルホノレムアミ ド（10 mL)を用いて、 2— [ 3 , 5」ジァリルォキシー 2—ェチルー 6— （ 4 —ヒ ドロキシー 3—メ トキシベンゾィノレ） フエ二ノレ] 一 N， N—ビス （ 2— メ トキシェチル） ァセタミ ドを得た。 実施例 7の工程 1に準.じて、 上記にて得られこ 2— [ 3 ， 5—ジァリルォ キシ一 2—ェチノレ一 6— ( 4—ヒ ドロキシ一 3—メ トキシべンゾィノレ） フエ ニル] 一 N， N—ビス ( 2—メ トキシェチル） ァセタミ ドから、 ギ酸アンモ ニゥム（300 mg, 4.8 mmol), ビス （ ト リフエニルホスフィン） パラジウム（II) ジクロリ ド（50 mg， 0.071 nimol)および 1 ， 4一ジォキサン（10 mL)を用いて、 化合物 1 0 6 (65 mg, 15%)を得た。
iH-NMR (CDsOD, 300 MHz) 5 (ppm): 7.46 (d， J = 2.0 Hz, 1H)， 7.35 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.33 (s， 1H)， 3.86 (s， 3H), 3.69 (s， 2H), 3.47 (t， J = 4.6 Hz, 2H)， 3.41 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.34-3.30 (m, 5H), 3.17 (s, 3H), 3.14 (t, J = 6.0 Hz, 2H)， 2.52 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 462 [M+H]+
実施例 1 0 6 : 2— [ 2—ェチルー 3 ， 5—ジヒ ドロキシー 6— （4一メタ ンス/レホニノレべンゾィノレ） フエ二ノレ] 一 N， N—ビス （ 2—メ トキシェチノレ） ァセタミ ド （化合物 1 0 7 ) の合成
(工程 1 )
実施例 9 6の工程 1にて得られた 2— [ 3 ， 5—ジァリルォキシ一 2 —ェ チノレ一 6— ( 4一メタンスノレホニノレべンゾィノレ) フエ二ノレ] — N— ( 2—ヒ ドロキシェチル） 一 N— ( 2—メ トキシェチル） ァセタミ ド（450 mg, 0.76 mmol)を N， N—ジメチルホルムアミ ド（10 mL)に溶解し、 アルゴン雰囲気 下、 氷冷下で攪拌しながら、 得られた溶液に 60% 水素化ナトリウム鉱油分 散物 (50 mg, 1.3 mmol)を加えた。 反応混合物を室温で 30分間攪拌した後、 ヨウ化メチル (0.05 mL, 0.8 mmol)を滴下し、 さらに 12時間攪拌した。 反応 液を氷冷した後、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて反応を停止させ、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫 酸ナトリ ゥムで乾燥した後、 減圧下で濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（酢酸ェチノレ/へキサン = 2/1)にて精製し、 2— [ 3 , 5— ジァリルォキシ一 2—ェチルー 6— （ 4一メタンスルホニルベンゾィル） フ ェニル] 一 Ν ,' Ν—ビス （ 2—メ トキシェチル） ァセタミ ド（95 mg, 2 1%) を得た。
iH-NMR (CDCls, 300 MHz) 6 (ppm) : 8.02'7.92(m， 4H), 6.37 (s, 1H), 6.06 (m, 1H), 5.55-5.40 (m, 2H), 5.30 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.57 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.57-3.47 (m， 4H), 3.35-3.33 (m, 4H), 3.23 (s， 3H), 3.14 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.63 (q， J = 7.2 Hz, 2H), 1. 10 (t， J = 7.2 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 466 [M+H]+
(工程 2 ) '
実施例 7の工程 1に準じて、実施例 1 0 6の工程 1にて得られた 2— [ 3， 5一ジァリノレォキシ一 2—ェチノレ一 6— （ 4一メタンスルホニノレべンゾィ ル）フエ-ル]一 N， N—ビス（ 2—メ トキシェチノレ）ァセタミ ド（95 mg, 0. 17 mmol)から、 ギ酸アンモ-ゥム（200 mg, 3.2 mmol)、 ビス （トリフエニルホ スフイン） ノヽ。ラジウム（Π)ジクロリ ド（20 mg， 0.029 mmol)および 1， 4—ジ ォキサン (3 mL)を用いて、 化合物 1 0 7 (23 mg, 27%)を得た。
Ή-NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 (ppm): 7.97 (s, 4H), 6.29 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.56- 3.50 (m, 4H), 3.34-3.30 (m， 5H), 3.18 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3. 16 (s, 6H), 2.55 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 494 [M+H]+
実施例 1 0 7 : 2 - { 2ーェチルー 3， 5—ジヒ ドロキシー 6— [ 4一 （2 一七 ドロキシエ トキシ） _ 3—メ トキシベンゾィノレ] フエ二ル} 一 N— （2 ―ヒ ドロキシェチル） - N - ( 2—メ トキシェチル) ァセタミ ド （化合物 1 0 8 ) の合成
(工程 1 ) .
実施例 1 0 1 の工程 1に準じて、 実施例 1 0 4の工程 1にて得られる 3， 5ージァリノレォキシ一 2ーェチルー 6一 ( 4ーヒ ドロキシ一 3—ノ トキシべ ンゾィル） フエニル酢酸メチル（230 mg, 0.52 mmol)から、 2— ( 2—ブロ モェトキシ） テ トラヒ ドロ一 2 H—ビラン（0.25 mL, 1.7 mmol)ヽ 炭酸力リ ゥム（200 mg, 1.5 mmol), ョゥ化ナトリ ゥム（50 mg, 0.33 mmol)および N , N—ジメチルホルムアミ ド（5 mL)を用いて、 3， 5ージァリルォキシー 2一 ェチルー 6 - [ 3—メ トキシー 4 - ( 2—テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2 ーィルォキシエトキシ） ベンゾィル] フエ二ル酢酸メチルを得た。 実施例 5 9の工程 2に準じて、 上記にて得られた 3， 5—ジァリルォキシ 一 2ーェチルー 6一 [ 3—メ トキシー 4一 ( 2〜テトラヒ ドロー 2 H—ビラ ンー 2—ィルォキシエ トキシ） ベンゾィル] フエ-ル酢酸メチルから、 mol/L 塩化水素の 1 ， 4一ジォキサン溶液 (3 mL)およびメタノール (3 mL) を用いて、 3 ， 5ージァリルォキシー 2 —ェチル一 6 - [ 4 一 （ 2—ヒ ドロ キシエ トキシ） 一 3—メ トキシベンゾィル] フエニル酢酸メチル（220 mg， 2 工程で 87%)を得た。
1H-NMR (CDC13, 300 MHz) 5 (ppm): 7.55 (d, J = 2.0 Hz, IH), 7.28 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, IH), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, IH), 6.43 (s， IH), 6.08 (m, IH), 5.70 (m， IH), 5.45 (m, IH), 5.30 (m， IH), 5.07-5.00 (m， 2H), 4.58 (m, 2H): 4.38 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.63 (s， 2H)， 3.46 (s， 3H), 2.65 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 485 [M+H]+
(工程 2 )
実施例 1 0の工程 1に準じて、'実施例 1 0 7の工程 1にて得られた 3 , 5 ージァリノレォキシ一 2ーェチノレ一 6一 [ 4 一 （ 2—ヒ ドロキシェ トキシ） 一 3—メ トキシベンゾィル] フエニル酢酸メチル（310 mg, 0.52 mmol)から、 2 mol/L 水酸化ナトリゥム水溶液 (5 mL)およびテトラヒ ドロフラン（5 mL)を 用いて 3 ' 5一ジァリノレォキシ一 2ーェチルー 6— [ 4 - ( 2—ヒ ドロキシ エトキシ） 一 3—メ トキシベンゾィル] フエエル酢酸を得た。
実施例 1 0の工程 2に準じて、 上記にて得られた 3 , 5ージァリルォキシ' 一 2 ーェチノレー 6一 [ 4一 ( 2—ヒ ドロキシェ トキシ） 一 3—メ トキシベン ゾィル]フエ二ル酢酸から、 1—ヒ ドロキシベンゾ トリァゾール '水和物（130 nig, 0.85 mmol), 1― ( 3—ジメチルァミノプロ ピル) 一 3—ェチルカルポ ジィミ ド ·塩酸塩（150 mg, 0.79 mmol), 参考例 1で得られる 2— （ 2—メ トキシェチルァミ ノ） エタノール（130 mg, 1.1 mmol)および N , N—ジメチ ルホルムアミ ド（5 mL)を用いて、 2— { 3 ， 5—ジァリルォキシ一 2—ェチ ルー 6— [ 4一 ( 2—ヒ ドロキシェ トキシ) 一 3—メ トキシべンゾィノレ] フ ェニル } 一 N— （2—ヒ ドロキシェチル） 一 N— （2—メ トキシェチル） ァ セタミ ドを得た。
実施例 7の工程 1に準じて、 上記にて得られた 2— { 3 ， 5—ジァリルォ キシー 2—ェチノレー 6一 [ 4一 ( 2—ヒ ドロキシエ トキシ） 一 3—メ トキシ ベンゾィル] フエ二ル} - N - ( 2—ヒ ドロキシェチル) 一 N— （ 2—メ ト キシェチル) ァセタ ミ ドから、 ギ酸アンモユウム（150 mg, 2.4 mmol), ビス (ト リフエニルホスフィン） パラジウム（II)ジク口 リ ド（20 mg, 0.029 mmol) および 1 , 4一ジォキサン (5 mL)を用いて、 化合物 1 0 8 (62 mg, 3工程で 25%)を得た。
iH-NMR (CDsOD, 300 MHz) 5 (ppm) : 7.49 (d, J = 1.8 Hz, IH), 7.43 (m, IH), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.33 (s， IH), 4.13 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.88 (s, 1.5H), 3.87 (s， 1.5H), 3.70 (d， J = 4.2 Hz, 2H), 3.60 (t， J = 5.7 Hz, IH), 3.50 (t, J = 5.5 Hz, 1H)， 3.45-3.37 (m, 3H)， 3.35-3.28 (m， 3.5H), 3.18-3.13 (m, 2.5H), 2.55 (m, 2H), 1'08 (t， J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 492 [M+H]+
実施例 1 0 8 : 2— { 2—ェチルー 3， 5—ジヒ ドロキシ一 6— [ 3—メ ト キシ一 4— ( 2—メ トキシェトキシ) ベンゾィル] フエ二ル} — N— ( 2 - ヒ ドロキシェチル） 一 N— ( 2—メ トキシェチル) ァセタミ ド (化合物 1 0 9 ) の合成
(工程 1 ) '
実施例 1 0 1の工程 1に準じて、 実施例 1 0 4の工程 1にて得られる 3， 5ージァリノレォキシ一 2ーェチルー 6— （4ーヒ ドロキシー 3—メ トキシべ ンゾィノレ） フエ二ノレ酢酸メチノレ（0.23 g, 0.52 mmol)力、ら、 2—プロモェチノレ メチルエーテル（0.15 mL, 1.6 mmol)、炭酸力リ ゥム（200 mg, 1.5 mmol)、 ョ ゥ化ナトリ ウム（50 mg， 0.33 mmol)および N , N—ジメチルホルムアミ ド（5 mL)を用いて、 3 , 5—ジァリルォキシ一 2—ェチノレー 6— [ 3—メ トキシ 一 4一 （2—メ トキシエトキシ） ベンゾィノレ] フエ二ノレ酢酸メチル (230 mg, 42%)を得た。 '
-NMR (CDCls, 300 MHz) 5 (ppm): 7.53 (d, J = 2.0 Hz, IH), 7.28 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz,. IH), 6.80 (d, J二 8.5 Hz, IH), 6.43 (s, IH), 6.07 (m, 1H)， 5.69 (m, IH), 5.45 (m, 1H)， 5.30 (m, IH), 5.07-5.01 (m， 2H)， 4.58 (m， 2H); 4.38 (m, 2H), 4.20 (t， J = 4.7 Hz, 2H)， 3.89 (s, 3H), 3.80 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H)， 3.44 (s， 3H), 3.43 (s， 3H), 2.65 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.09 (t， J = 7.5 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 499 [M+H]+
(工程 2 ) '
実施例 1 0の工程 に準じて、 実施例 1 0 8の工程 1にて得られた 3， 5 ージ リルォキシー 2—ェチルー 6— [ 3—メ トキシー 4一 （ 2—メ トキシ エトキシ） ベンゾィル] フエ-ル酢酸メチル (230 mg, 0.45 mmol)から、 2 mol/L 水酸化ナトリ ゥム水溶液 (5 mL)およびテトラヒ ドロフラン（5 mL)を 用いて 3， 5—ジァリルォキシ一 2ーェチルー 6— [ 3—メ トキシー 4 _ ( 2 ーメ トキシェトキシ) ベンゾィル] フエニル酢酸を得た。 実施例 1 0の工程 2に準じて、 上記にて得られた 3 , 5—ジァリルォキシ 一 2ーェチルー 6— [ 3—メ トキシー 4一 （ 2—メ トキシェトキシ） ベンゾ ィル] フエニル酢酸から、 1 ーヒ ドロキシベンゾト リァゾーノレ '水和物（130 mg, 0.85 mmol), 1 — ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポ ジィミ ド■塩酸塩 (150 mg, 0.79 mmol)、 参考例 1で得られる 2— （ 2—メ トキ エチルァミノ） エタノール（130 mg， 1. 1 mmol)および N， N—ジメチ ルホルムアミ ド（5 mL)を用いて、 2— { 3， 5—ジァリノレオキシー 2 —ェチ ルー 6— [ 3 —メ トキシー 4一 （2 —メ トキシェトキシ） ベンゾィノレ] フエ -ル } 一 N— （2—ヒ ドロキシェチノレ） 一 N— ( 2—メ トキシェチル） ァセ タミ ドを得た。
実施例 7の工程 1に準じて、 上記にて得られた 2— { 3 , 5—ジァリルォ キシー 2—ェチルー 6 一 [ 3—メ トキシー 4― ( 2—メ トキシェトキシ） ベ ンゾィル] フエエル } - N - ( 2—ヒ ドロキシェチノレ） 一 N— （2—メ トキ シェチル）ァセタミ ドカ ら、ギ酸アンモユウム（150 mg, 2.4 mmol)、 ビス （ト リフエニルホスフィ ン） パラジウム（II)ジク口リ ド（20 mg, 0.029 mmol)およ ぴ 1， 4一ジォキサン（5 mL)を用いて、 化合物 1 0 9 (96 mg, 3工程で 43%) を得た。
Ή-ΝΜΕ (CDsOD, 300 MHz) 5 (ppm) : 7.42 (d, J = 1.8 Hz, IH), 7.35 (m, IH), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.27 (s， IH), 4.13 (m， 2H)， 3.80 (s， 1.5H), 3.79 (s, 1.5H), 3.71 (m, 2H), 3.65 (d， J = 4.2 Hz, 2H)， 3.56 (m, IH), 3.45 (m, IH), 3.38-3.34 (m, 3H) , 3.36 (s, 3H), 3.27-3.2 1 (m, 3.5H) , 3.18-3: 13 (m, 2.5H), 2.55 (m， 2H)， 1.03 (t， J = 7.3 Hz, 3H)
.
APCI-MS (m/z); 506 [M+H]+
実施例 1 0 9 : 2— { 2—ェチルー 3， 5 —ジヒ ドロキシー 6— [ 3 —メ ド キシー 4一 （ 2—モノレホリノレエトキシ） ベンゾイ レ] フ 二ノレ } 一 N— ( 2 一ヒ ドロキシェチル） 一 N— （ 2—メ トキシェチル） ァセタミ ド （化合物 1 1 0 ) の合成
(工程 1 ) ,
実施例 1 0 1 の工程 1に準じて、 実施例 1 0 4の工程 1にて得られる 3 , 5一ジァリノレォキシ一 2—ェチノレ一 6— （ 4ーヒ ドロキシ一 3—メ トキシべ ンゾィル） フエエル酢酸メチル（250 mg， 0.57 mmol)から、 N— （2—クロ ロェチル） モルホリン ·塩酸塩（160 mg, 0.86 mmol) , 炭酸力リ ゥム（250 mg, 1.8 mmol), ヨウ化ナトリ ウム（50 mg, 0.33 mmol)および N， N—ジメチル ホルムアミ ド（5 mL)を用いて、 3 , 5—ジァリルォキシ一 2 —ェチルー 6— { 3—メ トキシー 4— ( 2—モルホリノエトキシ） ベンゾィル } フエ二ル酢 酸メチル (300 mg, 97%)を得た。
Ή-NMR (CDCls, 300 MHz) 5 (ppm): 7.54 (d, J = 2.0 Hz, IH), 7.30 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, IH), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 6.44 (s， 1H)， 6.05 (m, IH), 5.70 (m, IH), 5.48 (m, 1H)， 5.30 (m, IH), 5.07-5.01 (m, 2H), 4.58 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H)， 3.89 (s, 3H)， 3.74-3.71 (m, 5H) , 3.46 (s, 3H)， 2.86 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.65-2.56 (m, 6H) , 1.09 (t; J 二 7.5 2004/008494
Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 554 [M+H]+
(工程 2 )
実施例 1 0の工程 1に準じて、 実施例 1 0 9の工程 1にて得られた 3， 5 〜ジァリルォキシー 2—ェチルー 6— { 3—メ トキシー 4 _ ( 2—モノレホリ ルエ トキシ） ベンゾィル } フエニル酢酸メチル（300 mg， 0.54 mmol)から、 2 mol/L 水酸化ナトリゥム水溶液 (5 mL)およぴテ トラヒ ドロフラン（5 mL)を 用いて、 3， 5—ジァリノレオキシー 2—ェチノレー 6— { 3—メ トキシ一 4一 ( 2—モルホリ ノエ トキシ) ベンゾィル } フエニル酢酸を得た。
実施例 1 0の工程 2に準じて、 上記にて得られた 3， 5—ジァリルォキシ 一 2一ェチルー 6一 { 3—メ トキシー 4一 ( 2—モノレホリ ノエ トキシ) ベン ゾィル }フエニル酢酸から、 1 ーヒ ドロキシベンゾ ト リァゾール'水和物（130 mg, 0.85 mmol)、 1― ( 3—ジメチルァミ ノプロピル) 一 3一ェチルカルボ ジィミ ド■塩酸塩（150 mg, 0.79 mmol)、 参考例 1で得られる 2— （ 2—メ トキシェチルァミノ） エタノーノレ（130 mg, 1.1 mmol)および N， N—ジメチ ルホルムアミ ド（5 mL)を用いて、 2— { 3 , 5—ジァリルォキシ一 2—ェチ ル一 6― [ 3—メ トキシー 4 - ( 2一モルホリ ノエ トキシ） ベンゾィノレ] フ ェニル } 一 N— ( 2—ヒ ドロキシェチル） 一 N— ( 2—メ トキシェチル） 了 セタミ ドを得た。
実施例 7の工程 1に準じて、 上記にて得られた一 { 3， 5—ジァリルォキ: シー 2—ェチノレー 6一 [ 3—メ トキシー 4一 ( 2—モノレホリ ノエ トキシ） ベ ンゾィノレ] フエ-ル} 一 N— ( 2—ヒ ドロキシェチ/レ） 一N— （2—メ トキ シェチル） ァセタミ ドから、 ギ酸アンモニゥム（150 mg, 2.4 mmol) ビス （ト リ フエニルホスフィン） パラジウム（II)ジク口 リ ド（20 mg, 0.029 mmol)およ び 1 , 4—ジォキサン（5 mL)を用いて、化合物 1 1 0 (160 mg, 3工程で 52%) を得た。
Ή-NMR (CDsOD, 300 MHz) 5 (ppm): 7.42 (d， J = 2.2 Hz, 1H)， 7.35 (ddd, J = 8.4, 2.2 , 1.5 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.4， 1.5 Hz, 1H), 6.27 (s， 1H), 4.16 (m, 2H) , 3.79 (s, 1.5H), 3.78 (s, 1.5H), 3.66-3.63 (m， 6H), 3.57 (t， J = 5.7 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.39-3.33 (m, 3H), 3.35-3.28 (m, 3.5H), 3.12-3.09 (m, 2.5H), 2.79 (m， 2H), 2.58-2.56 (m, 4H), 2.49 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 561 [M+H]+
実施例 1 1 0 : 2— [ 2ーェチルー 3 , 5—ジヒ ドロキシー 6― ( 4ーメ ト キシベンゾィル) フエニル] —Ν— （2—ヒ ドロキシェチル） 一 Ν— （2— モルホリ ノエチル） ァセタミ ド （化合物 1 1 1 ) の合成 T/JP2004/008494
(工程 1 )
実施例 1 0の工程 1に準じて、 実施例 6の工程 1にて得られる 3 ， 5—ジ ァリルォキシ一 2—ェチルー （4ーメ トキシベンゾィル） フエニル酢酸メチ ル (2.8 g, 6.6 nrniol)から、 2 mol/L 水酸化ナトリ ゥム水溶液（10 mL)および ァセトニトリル（10 mL)を用いて、 3 , 5—ジァリルォキシ— 2—ェチルー 6— ( 4—メ トキシベンゾィル） フエニル酢酸 (2.2 g, 80%)を得た。
Ή-NMR (CDCls, 300 MHz) 5 (ppm) : 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H)， 6.07 (m, 1H), 5.63 (m, 1H), 5.45 (m, 1H)， 5.33 (m, 1H), 5.05-4.91 (m， 2H), 4.61-4.58 (m, 2H), 4.37-4.34 (m, 2H)， 3.88 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.84 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 411 [M+H]+.
(工程 2 )
実施例 1 1 0の工程 1にて得られた 3 ， 5ージァリルォキシー 2—ェチル 一 6—' （ 4ーメ トキシベンゾィル） フエニル酢酸 (0.22 g, 0.53 mmol)を N， N—ジメチルホルムアミ ド (2.0 mL)に溶解し、 得られた溶液に 1ーヒ ドロキ シベンゾトリァゾーノレ ·水和物（70 mg, 0.46 mmol), N—メチルモルホリン (0.20 mL, 1.8 mmol)、 参考例 4で得られる 2— （2—モルホリノエチルァ ミノ） エタノール (0.18 mL， 1.1 mmol)および 1一 （3—ジメチルアミノプ 口ピル） 一 3 —ェチルカルポジィミ ド ·塩酸塩 (0.12 g, 0.63 mol)を加えて室 温で 15時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチ' ルに溶解し、 飽和食塩水を加えて分液した。 有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで 乾燥し、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー [アミノタイプ化学結合型シリ力ゲル Chromatorex (登録商標） NH、 富士シリシァ製、酢酸ェチル〜メタノール /酢酸ェチル = 1/19] にて精製し、 3 , 5—ジァリノレォキシ一 2—ェチノレー 6 - ( 4ーメ トキシべンゾィノレ) フ ェ -ノレ] - N - ( 2 — ヒ ドロキシェチノレ) - N - ( 2 —モノレホリノェチノレ） ァセタミ ドを定量的に得た。
Ή-NMR (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm): 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.96-6.90 (m, 2H), 6.60および 6.59 (s, 計 1H) , 6.11 (m, 1H), 5.68 (m, 1H)， 5.46 (m, 1H), 5.28 (m, 1H)' 5.03-4.95 (m, 2H)， 4.63-4.61 (m, 2H), 4.42-4.38 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.77および 3.70 (s, 計 2H), 3.65-3.57 (m, 5H)， 3.48-3.25 (m， 6H) , 2.63 (q, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.44-2.39 (m， 2H), 2.32-2.28 (m， 2H)， 2.11 (t， J = 6.8 Hz, 1H), 1.14- 1.06 (m, 3H)
APCI-MS (m/z); 567 [M+H]+
(工程 3 )
実施例 1 1 0の工程 2にて得られる 2— [ 3 ， 5ージァリルォキシ一 2— ェチルー 6— （4ーメ.トキシベンゾィノレ） フエ-ノレ] 一 N— （2—ヒ ドロキ シェチル） 一 N— （2—モルホリノエチル） ァセタミ ド（0.31 g， 0.55 mmol) を 1 , 4一ジォキサン（1.5 mL)に溶解し、 ギ酸アンモ-ゥム（0.14 g, 2.2 mmol)おょぴビス （ト リフエニルホスフィン） パラジウム（Π)ジクロ リ ド (0.012 g, 0.017 mmol)を加えてアルゴン雰囲気下、 100°Cで 1.5時間攪拌し た。 反応液を室温まで冷却した後、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣を C 18 シリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一（水〜水/ァセ トニトリル = 1/1)にて精 製し、 化合物 1 1 1 (0.14 g, 51%)を得た。
融点 235_237°C
Ή-NMR (CDsOD, 270 MHz) 5 (ppm): 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.95-6.89 (m, 2H), 6.32 および 6.31 (s, 計 1H), 3.84 (s, 3H), 3.71-3.55 (m, 7H), 3.47-3.38 (m, 3H) , 3.31-3.25 (m, 3H), 2.55 (q, J = 7.6 Hz, 2H)， 2.44-2.41 (m, 2H) , 2.32-2.29 (m, 2H) , 2.11 (t， J = 7.0 Hz, 1H), 1.11- 1.04 (m， 3H)
APCI-MS (m/z); 487 [M+H]+
元素分析 （C26H34N2O7 - 0.2H2O) として
実測値 (%) C:63.84, H:7.07, N:5.63
計算値 (%) C:63.71， H:7.07， N:5.72 '
実施例 1 1 1 : 2 - [ 2 - ( 3 , 4ージメ トキシベンゾィル) ― 6一ェチル 一 3， 5—ジヒ ドロキシフエ二ノレ] —N— （ 2—ジメチノレアミノェチノレ） 一 N— （2—メ トキシェチル） ァセタミ ド （化合物 1 1 2 ) の合成
(工程 1 ) ,
実施例 1 0の工程 1に準じて、 実施例 2 8の工程 1にて得られる 3 , 5— ジァリルォキシ一 2— （3， 4ージメ トキシベンゾィル） 一 6—ェチルフエ ニル酢酸メチル (3.1 g, 6.8 mmol)から、 2 mol/L水酸化ナトリゥム水溶液（10 mL)およびァセトニトリル（10 mL)を用いて、 3 , 5ージァリルォキシー 2 一 （3 , 4—ジメ トキシベンゾィル） 一 6—ェチルフエニル.酢酸 (2.7 g, 89%) を得た。
Ή-NMR (CDC13 ; 300 MHz) 5 (ppm) : 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 7.34 (dd, J = 2.0， 8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.07 (m, 1H), 5.64 (m， 1H), 5.45 (m, 1H), 5.33 (m， 1H), 5.07-4.91 (m, 2H), 4.61 -4.58 (m, 2H), 4.38-4.35 (m, 2H)， 3.95 (s, 3H), 3.94 (s， 3H), 3.56 (s， 2H)， 2.83 (t， J = 7.4 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 441 [M+H]+
(工程 2 ) 実施例 1 1 0の工程 2に準じて、 実施例 1 1 1の工程 1にて得られた 3， 5—ジァリルォキシ一 2— （3， 4ージメ トキシベンゾィル） 一 6—ェチノレ フエニル酢酸 (0.20 g, 0.45 mmol)から、 1一（ 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3一ェチルカルポジィミ ド -塩酸塩（0.13 g, 0.68 mmol), 1ーヒ ドロキシ ベンゾトリアゾール -水和物（0.10 g, 0.68 mmol)、 N—メチルモルホリン (0.20 mL， 1.8 mmol)、 参考例 8で得られる N— （2—メ トキシェチル） 一 Ν ' , N， ージメチルエチレンジァミン （0.13 g， 0.89 mmol)および N , N ージメチルホルムアミ ド (2.0 mL)を用いて、 2— [ 3 , 5—ジァリルォキシ 一 2— （3 , 4ージメ トキシべンゾィノレ） 一 6—ェチノレフエ二ノレ] 一 N— ( 2 ージメチルァミノェチル） 一 N— ( 2—メ トキシェチル） ァセタミ ド（0.25 g, 96%)を得た。
Ή-NMR (CDCls, 300 MHz) δ (ppm): 7.52 (m, 1H)， 7.42 (m, 1H)， 6.80 (m, 1H), 6.40および 6.42 (s， 計 1H)， 6.07 (m, 1H)， 5.68 (m, 1H)， 5.44 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 5.08-5.01 (m， 2H), 4.57-4.55 (m, 2H), 4.39-4.35 (m, 2H), 3.91 (s, 6H), 3.70および 3.68 (s, 計 2H)， 3.39 (brs, 3H), 3.35-3.16 (m， 6H), 2.65-2.58 (m， 2H), 2.22 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.33- 1.98 (m, 2H)， 1.11-1.07 (m， 3H)
APCI-MS (m/z); 569 [M+H]+
(工程 3 ) '
実施例 1 1 0の工程 3に準じて、実施例 1 1 1の工程 2にて得られた 2—.
[ 3， 5—ジァリルォキシー 2— （3， 4ージメ トキシベンゾィル） 一 6— ェチルフエ-ル] —N— ( 2ージメチノレアミ ノェチル) 一 N— （2—メ トキ シェチル） ァセタミ ド（0.25 g, 0.43 mmol)から、 ギ酸アンモニゥム（0.12 g, 1.9 mmol), ビス （ト リ フエニルホスフィン） パラジウム（II)ジクロリ ド (0.11 g, 0.16 mmol)および 1 , 4一ジォキサン（16 mL)を用いて、化合物 1 1 2 (70 mg，33%)を得た。
iH-NMR (CDsOD, 300 MHz) 5 (ppm): 7.46-7.40 (m， 2H), 6.95 (d， J = 8.8 Hz, m), 6.32および 6.31 (s， 計,'.1H), 3.87 (s， 3H), 3.84および 3.83 (s， 計 3H), 3.69および 3.65 (s, 計 2H), 3.42 (brs, 3H), 3.39-3.17 (m, 6H), 2.54 (q， J = 7.3 Hz, 2H), 2.11 (s， 3H), 2.33-1.98 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.04-1.11 (m, 3H)
APCI-MS (m/z); 489 [M+H]+
実施例 1 1 2 : N— ( 2—ジメチルァミノェチル） 一 2— [ 2—ェチルー 3， 5—ジヒ ドロキシー 6— （4ーメ トキシベンゾィノレ） フエェノレ] - N - ( 2 —メ トキシ工チル） ァセタミ ド （化合物 1 1 3 ) の合成
(工程 1 ) 実施例 1 1 0の工程 2に準じて、 実施例 1 1 0の工程 1にて得られる 3， 5—ジァリノレオキシー 2—ェチノレー 6— （4ーメ トキシベンゾィノレ) フエ二 ル酢酸 (2.1 g, 5.2 mmol)から、 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3— ェチルカルボジィミ ド ·塩酸塩（1.5 g， 7.8 mmol)、 1ーヒ ドロキシベンゾト リアゾール ·水和物（1.2 g, 7.8 mmol)、 N—メチルモルホリン（2.0 mL， 18 mmol)ヽ 参考例 8で得られる N— ( 2—メ トキシェチル） 一 N ' ， N， ージ メチルエチレンジァミン (1.6 g, 11 mmol)および N， N—ジメチルホルムァ ミ ド（17 niL)を用いて、 2 - [ 3， 5—ジァリルォキシ一 2—ェチルー 6— ( 4ーメ トキシベンゾィル） フエニル] - N - ( 2—ジメチルァミノェチル) 一 N— （2—メ トキシェチル） ァセタミ ドを定量的に得た。
Ή-ΝΜΕ (CD3OD, 270 MHz) δ (ppm): 7.77- 7.72 (m， 2H), 6.94-6.89 (m, 2H), 6.59および 6.58 (s, 計 1H)， 6.10 (m, 1H), 5.68 (m, 1H), 5.46 (m, 1H)， 5.27 (m, 1H)， 5.03-4.95 (m， 2H)， 4.63-4.60 (m, 2H), 4.41-4.38 (m, 2H)， 3.83 (s， 3H), 3.43 (brs, 3H), 3.75および 3.70 (s, 計 2H)， 3.75-3.15 (m, 6H)， 2.66-2.56 (m， 2H)， 2.33 (m, 1H), 2.21 (s, 3H) , 2.09 (s， 3H), 2.01 (m, 1H)， 1.11- 1.05 (m, 3H)
APCI-MS (m/z); 539 [M+H]+
(工程 2 ) ,
実施例 1 1 0の工程 3に準じて、実施例 1 1 2の工程 1にて得られる 2— [ 3， 5—ジァリ ノレオキシー 2—ェチノレ _ 6— ( 4—メ トキシベンゾィノレ） . フエ-ル] 一 N— （ 2—ジメチルアミノエチル） ·一N— ( 2—メ トキシェチ ル） ァセタミ ド (2.8 g， 5.3 mmol)から.、 ギ酸アンモニゥム（1.4 g， 22 mmol)、 ビス （トリフエ-ルホスフィン） ノ ラジウム（Π)ジクロ リ ド（0. 11 g, 0.16 mmol)および 1， 4一ジォキサン（16 mL)を用いて、 化合物 1 1 3 (1.3 g, 54%)を得た。 t
融点 204_206°C
Ή-NMR (CDsOD, 270 MHz) 5 (ppm): 7.79 (d， J = 9.1 Hz, 2H), 6.94-6.90 (m， 2H), 6.32および 6.31 (s， 計 IH), 3.84 (s, 3H), 3.70および 3.66 (s， 計 2H), 3.43 (s, 3H), 3.40-3.18 (m, 6H), 2.54 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.10 (s , 3H), 2.39-2.00 (m， 2H)， 1.11- 1.04 (m, 3H)
APCI-MS (m/z); 459 [M+H]+
元素分析 （C25H34N206 · O. IH2O) として
実測値 (%) C:65.2 1， Η:7.57, Ν:5·74
計算値 （％) C:65.23, H--7.49, N:6.09 実施例 1 1 3 ： N _ ( 2—ジェチルアミノエチル) ジメ トキシベンゾィノレ） 一 6—ェチノレー 3， 5—ジヒ ドロキシフエ二ノレ] 一 N— ( 2—ヒ ドロキシェチル) ァセタミ ド (化合物 1 1 4) の合成
(工程 1)
実施例 1 1 0の工程 2に準じて、 実施例 1 1 1の工程 1にて得られた 3， 5—ジァリノレオキシー 2— (3， 4ージメ トキシベンゾィノレ） 一 6—ェチノレ フエニル酢酸 (0.21 g, 0.48 mmol)から、 1一（ 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3一ェチルカルポジィミ ド ·塩酸塩 (0.14 g, 0.73 mmol), 1ーヒ ドロキシ ベンゾトリァゾール ·水和物（0.11 g, 0.71 mmol)、 N—メチルモルホリン (0.20 mL, 1.8 mmol)、 参考例 6で得られる N， N—ジェチルー N' — （2 ーヒ ドロキシェチル） エチレンジァミン（0.17 g, 1.1 mmol)および N， N— ジメチルホルムァ,ミ ド (2.0 mL)を用いて、 2— [3， 5—ジァリルォキシ一 2— （3, 4—ジメ トキシベンゾィノレ） 一 6—ェチノレフエ二ノレ] -N- (2 ージェチルアミノエチル） 一 N— （2—ヒ ドロキシェチル） ァセタミ ド（200 mg, 71%)を得た。- iH-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ (ppm): 7.44-7.32 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 6.60および 6.59 (s， 計 IH), 6.10 (m, IH), 5.70 (m, IH), 5.46 (m, 1H)， 5.27 (m， IH), 5.05-4.97 (m, 2H)， 4.64-4.62 (m, 2H), 4.43-4.40 (m, 2H), 3.88-3.70 (m, 8H), 3.70-3.22 (m, 6H)， 2.662.35 (m, 7H), 2.20 (m， IH), 1.13-0.90 (m, 9H)
APCI-MS (m/z); 583 [M+H]+
(工程 2)
実施例 1 10の工程 3に準じて、実施例 1 1 3の工程 1にて得られた 2— [3， 5—ァリルォキシ一 2— （3 , 4—ジメ トキシベンゾィル） 一 6—ェ チルフエエル] 一 N— . ( 2—ジェチルァミノエチル） -N- (2—ヒ ドロキ シェチル） ァセタミ ド（0.20 g, 0.34 mmol)から、 ギ酸アンモ-ゥム（86 mg, 1.4 mmol), ビス （トリフエ-ルホスフィン） パラジウム（II)ジクロリ ド（7.2 mg, 0.010 mmol)および 1 , 4一ジォキサン（1.5 mL)を用いて、 化合物 1 1 4(15 111 8.6%)を得た。
Ή-ΝΜΕ (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm): 7.44-7.42 (m, 2H)， 6.97 (d， J = 8.9 Hz, IH), 6.33 (s, IH), 3.88 (s, 3H)， 3.83 (s, 3H), 3.69 (brs, 2H), 3.65 (t， J = 5.1 Hz, 2H), 3.53-3.46 (m， 4H)， 3.34-3.29 (m, 2H), 2.99-2.88 (m， 4H), 2.63-2.52 (m， 2H), 1.18-1.01 (m, 9H)
APCI-MS (m/z); 503 [M+H]+
実施例 1 14 : 2 - [2 - (3 , 4ージメ トキシベンゾィル) 一 6一ェチル - 3 , 5—ジヒ ドロキシフエ-ノレ] 一 N— (2—メ トキシェチノレ） 一 N— （2 一モルホリノエチル) ァセタミ ド （化合物 1 1 5) の合成 (工程 1 )
実施例 1 1 0の工程 2に準じて、 実施例 1 1 1の工程 1にて得られた 3 , 5—ジァリルォキシ一 2— ( 3， 4ージメ トキシベンゾィル) 一 6—ェチル フエエル酢酸 (0.23 g, 0.53 mmol)から、 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） - 3一ェチルカルポジィミ ド■塩酸塩 (0.15 g, 0.79 mmol)、 1ーヒ ドロキシ ベンゾトリァゾール■水和物（0.12 g, 0.79 mmol)、 N—メチルモルホリン (0.20 mL, 1.8 mmol), 参考例 5で得られる N— （2—メ トキシェチル） 一 2—モルホリノエチルァミン（0.20 g, 1.8 mmol)および N , N—ジメチノレホ ルムアミ ド (2.0 mL)を用いて、 2— [ 3 , 5—ジァリルォキシ一 2— （3， 4ージメ トキシベンゾィノレ） 一 6—ェチノレフエ二ノレ] — N— ( 2 .—ヒ ドロキ シェチル） 一 N— ( 2—モルホリノエチル） ァセタミ ドを定量的に得た。
Ή-NMR (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm): 7.43-7.34 (m, 2H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.59および 6.58 (s, 計 1H)， 6.10 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.46 (m, 1H)， 5.27 (m, 1H), 5.04.4.96 (m， 2H), 4.62-4.60 (m， 2H), 4.42-4.39 (m, 2H), 3.87 (s， 3H), 3.82および 3.81 (s， 計 3H), 3.75および 3.69 (s, 計 2H), 3.44 (brs, 3H)， 3.63-3.15 (m, 10H), 2.63-2.58 (m, 2H)， 2.42-2.25 (m, 4H), 2.05- 1.97 (m, 2H), 1.12- 1.05 (m, 3H)
APCI-MS (m/z) 611 [M+H]+ ,
(工程 2 ) '
実施例 1 1 0の工程 3に準じて、実施例 1 1 4の工程 1にて得られる 2一 [ 3 , 5—ジァリルォキシ一 2— （3， 4ージメ トキシベンゾィル) - 6 - ェチルフエュル] 一 N— ( 2 —ヒ ドロキシェチノレ） 一N— [ 2— （4—モゾレ ホリ ノ） ェチル] ァセタミ ド （0.33 g, 0.55 mmol)から、 ギ酸アンモニゥム (0.14 g, 2.2 mmol), ビス （ト リ フエ-ルホスフィン） パラジウム（II)ジクロ リ ド（12 mg， 0.017 mmol)および 1， 4一ジォキサン（1.5 mL)を用いて、 化 合物 1 1 5 (0.22 g, 78%)を得た。
融点 126- 129°C
iH-NMR (CDsOD, 270 MHz) 5 (ppm): 7.46-7.39 (m, 2H), 6.96-6.92 (m, 1H)， 6.32および 6.30 (s, 計 1H)， 3.89 (s, 3H)， 3.83および 3.82 (s， 計 3H), 3.70および 3.64 (s, 計 2H)， 3.43 (brs, 3H), 3.62-3.15 (m, 10H)， 2.57-2.49 (m, 2H), 2.43- 1.98 (m， 6H), 1.11-1.03 (m, 3H)
APCI-MS (m/z); 531 [M+H]+.
元素分析 （C28H38N208 · 2.5H20) として
実測値 （％) C--58.29, H:7.75， N:5.02
計算値 （％) C:58.42, H:7.53， Ν:4·87 -ζ - ュっ ？ (iQsN98HiS0)
+ [H+H] IOS i(z/ra) SH-IOdV
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8.Z.000/S00Z O 実測値 （％) C:64.70， H:7.35， N:5.57
計算値 （％) 0：64.78, H:7.25， N:5.60
実施例 1 1 6 ： 2 _ [ 2—ェチルー 3， 5—ジヒ ドロキシー 6— （4ーメ ト キシベンゾィル) フエニル] - N - ( 3—ヒ ドロキシプロピル) 一 N— ( 2 ーメ トキシェチル) ァセタミ ド (化合物 1 1 7 ) の合成
実施例 7 4の工程 2に準じて、実施例 1 0の工程 1にて得られる 2—ェチ ルー 3 , 5—ジヒ ドロキシ _ 6— （4ーメ トキシベンゾィノレ） フエニノレ醉酸 (0.31 g, 0.93 mmol)から、 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチ ルカルポジィミ ド ·塩酸塩 (0.23 g, 1.22 mol)、 参考例 2で得られ 3— （2 —メ トキシェチルァミノ） プロパノール (0.19 g, 1.4 mmol)および N , N— ジメチルホルムアミ ド（3.0 mL)を用いて、 化合物 1 1 7 (0.26 g, 62%)を得た。 このとき結晶化は酢酸ェチルとァセトニトリルの混合溶媒を用いて行った。 融点 203_206。C
Ή-NMR (CDsOD, 270 MHz) δ (ppm): 7.78 (brd, J = 8.9 Hz, 2H), 6.94-6.89 (m, 2H), 6.32および 6.31 (s, 計 IH), 3.84 (s， 3H), 3.71および 3.67 (s, 計 IH), 3.50 (t, J = 6.0 Hz, IH), 3.43-3.12 (m, 10H), 2.58-2.48 (m, 2H), 1.68 (m, IH), 1.46 (m, IH), 1.10-1.04 (m， 3H)
APCI-MS (m/z); 446 [M+H]+
元素分析 （C24H31N07■ 0.2H2O) として - 実測値 （％) C:64.07, Η:7·19, Ν:3·16
計算値 （％) C:64.19, Η:7.05, Ν:3.12 ' 実施例 1 1 7 ： 2— [· 2—ェチ レー 3， 5—ジヒ ドロキシー 6— ( 4—メ ト キシベンゾィル） フエ-ル] 一 Ν— （2—ヒ ドロキシェチル） 一 Ν— ( 3— メ トキシプロピル） ァセタミ ド （化合物 1 1 8 ) の合成
実施例 7 4の工程 2に準じて、実施例 1 0の工程 1にて得られる 2—ェチ ノレ一 3 , 5—ジヒ ドロキシー 6— （ 4ーメ トキシベンゾィノレ） フエ二ノレ酢酸 (0.30 g, 0.92 mmol)から、 1 _ ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチ ルカルポジィミ ド■塩酸塩 (0.23 g, 1.20 mol)、 参考例 3で得られる 2— （ 3 ーメ トキシプロピルァミノ） エタノール（0.19 g, 1.4 mmol)および N， N - ジメチルホルムアミ ド (3.0 mL)を用いて、 化合物 1 1 8 (0.17 g, 42%)を得た。 このとき結晶化は酢酸ェチルとァセトニトリルの混合溶媒を用いて行った。 融点 189- 192°C
Ή-ΝΜΕ (CD3OD, 270 MHz) δ (ppm): 7.81-7.76 (m, 2H), 6.94-6.88 (m, 2H), 6.32および 6.31 (s， 計 IH), 3.84および 3.83 (s, 計 3H)， 3.71および 3.62 (s, 計 2H), 3.59 (t, J = 6.0 Hz, IH), 3.43-3.18 (m, 10H)， 3.12 (t, J = 6.0 Hz, 1H)， 2.59-2.51 (m, 2H), 1.70 (m, 1H)， 1.43 (m， IH), 1.10- 1.04 (m， 3H)
APCI-MS (m/z); 446 [M+H]+
元素分析 (C24H31NO7) として
実測値 （％) 0：64.52, Η:6·98, Ν:3.00
計算値 （％) C: 4.70, Η:7.01, Ν:3.14 実施例 1 1 8 ： 2― [ 2— （3， 4ージメ トキシベンゾィル) 一 6一ェチル — 3， 5—ジヒ ドロキシフエニル] — Ν— ( 3—ヒ ドロキシプロピノレ） 一 Ν 一 ( 2—メ トキシェチル) ァセタ ミ ド （化合物 1 1 9 ) の合成
実施例 7 4の工程 2に準じて、実施例 4 0の工程 1にて得られる 2—（ 3， 4ージメ トキシベンゾィノレ） 一 6—ェチノレー 3 , 5—ジヒ ドロキシフエ二ノレ 酢酸 (0.31 g, 0.87 mmol)から、 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3— ェチルカルボジィミ ド ·塩酸塩 (0.23 g, 1.2 mol)、 参考例 2で得られる 3—
( 2—メ トキシェチルァミノ） プロパノール (0.19 g, 1.4 mmol)および N， N—ジメチルホルムアミ ド（3.0 mL)を用いて、 化合物 1 1 9 (0.23 g， 54%)を 得た。 このとき結晶化は酢酸ェチルとメタノールの混合溶媒を用いて行った。 融点 184- 186°C iH-NMR (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm): 7.47-7.41 (m， 2H), 6.96-6.92 (m, IH), 6.33および 6.32 (s, 計 1H)， 3.88 (s, 3H), 3.84 (s， 3H), 3.71および 3.66 (s， 計 2H), 3.50 (t， J = 5.4 Hz, IH), 3.43-3.12 (m, 10H)， 2.58-2.49 (m, 2H), 1.67 (m, IH), 1.47 (m, IH), 1.11- 1.05ズ m, 3H)
APCI-MS (m/z); 476 [M+H]+
元素分析 （C25H33N08 ■ 0.3H2O) として
実測値 （％) C:62.52, Η:7.16， Ν:2·91
計算値 （。/。） C:62.44, Η:7.04, Ν:2·91
実施例 1 1 9 : 2— [ 2— ( 3， 4ージメ トキシベンゾィル） 一 6—ェチル 一 3， 5—ジヒ ドロキシフエ二ノレ] 一 Ν— ( 2—ヒ ドロキシェチノレ） 一 Ν— ( 3—メ トキシプロピル） ァセタミ ド (化合物 1 2 0 ) の合成
実施例 7 4の工程 2に準じて、実施例 4 0の工程 1 にて得られる 2—（ 3， 4—ジメ トキシベンゾィノレ） 一 6—ェチノレー 3， 5—ジヒ ドロキシフエ二ノレ 酢酸 (0.31 g， 0.87 mmol)から、 1 一 ( 3—ジメチルァミ ノプロピル) 一 3— ェチルカルポジィミ ド .塩酸塩 (0.23 g, 1.2 mol)、 参考例 3で得られる 2— ( 3—メ トキシプロピノレアミノ） エタノール (0.19 g, 1.4 mmol)および N， N—ジメチルホルムアミ ド（3.0 mL)を用いて、 化合物 1 2 0 (0. 15 g, 37%)を 得た。 このとき結晶化は酢酸ェチルとメタノールの混合溶媒を用いて行った。 融点 189- 182°C
Ή-NMR (CDsOD, 270 MHz) 5 (ppm): 7.46- 7.38 (m, 2H), 6.95.6.91 (m, IH), 6.32および 6.31 (s， 計 IH), 3.88および 3.87 (s, 計 3H), 3.84 (s, 3H), 3.71および 3.61 (s, 計 2H)， 3.58 (t, J = 5.4 Hz, 1H)， 3.44-3. 19 (m， 10H), 3.10 (t, J = 5.4 Hz, IH), 2.59-2.50 (m, 2H), 1.68 (m, IH), 1.43 (m, IH), 1.11- 1.04 (m, 3H)
APCI-MS (m/z); 476 [M+H]+
元素分析 （C25H33NO8) として
実測値 （％) C:63.29, H:7.16， N:2.94
計算値 （％) C:63.14, H:6.99, Ν:2·95
実施例 1 2 0 ： 2一 [ 2一 ( 4 ーェトキシベンゾィノレ） 一 6ーェチルー 3 , 5—ジヒ ドロキシフエニル] 一 Ν , Ν—ビス ( 2—ヒ ドロキシェチノレ) ァセ タミ ド （化合物 1 2 1 ) の合成
(工程 1 )
実施例 5の工程 4に準じて、 実施例 5の工程 3にて得られる 3 , 5—ジァ リルォキシー 2 ーェチノレフェニル酢酸メチル（1.0 g, 3.5 mmol)から、 ' 3—ェ トキシ安息香酸 (0.86 g, 5.2 mmol)、 無水トリフルォロ酢酸 (0.73 mL, 5.2 mmol)およびトリフルォロ酢酸 (20 mL)を用いて、 3 ， 5—ジァリルォキシ 一 6— （4一エトキシベンゾィル） 一 2—ェチルフエニル酢酸メチル（1. 1 g, 73%)を得た。
iH-NMR (CDCls, 300 MHz) δ (ppm) : 7.80-7.76 (m, 2H), 6.88-6.84 (m， 2H), 6.43 (s, IH), 6.08 (m， IH); 5.70 (m, IH), 5.45 (m, IH), 5.30 (m, IH), 5.06-4.99 (m, 2H), 4.57 (m， 2H), 4.38 (m, 2H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.44 (s, 3H) , 2.65 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 439 [M+H]+
(工程 2 )
実施例 1 0の工程 1に準じて、 実施例 1 2 0の工程 1にて得られた 3 , 5 ージァリ ノレオキシー 2— ( 4 ーェトキシベンゾィノレ) 一 6—ェチノレフエ二ノレ 酢酸メチル（1. 1 g, 2.5 mmol)から、 2 mol/L 水酸化ナトリゥム水溶液（10 mL)、ァセトニトリル (5 mL)およぴテ トラヒ ドロフラン（5 mL)を用いて、 3 , 5—ジァリノレオキシ _ 2— （ 4 ·一エ トキシベンゾィノレ） 一 6—ェチノレフエ二 ル酢酸 (0.98 g, 92%)を得た。
Ή-ΝΜΕ (CDCls, 300 MHz) 5 (ppm) : 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.88 (d， J = 8.3 Hz, 2H)， 6.44 (s, 1H)， 6.08 (m, 1H)， 5.66 (m, IH), 5.45 (m, IH), 5.32 (m， IH) , 5.06-4.99 (m, 2H), 4.58 (m, 2H)， 4.37 (m, 2H), 4. 10 (q， J = 7.0 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.77 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.09 (t， J 二 7.5 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 425 [M+H]+
(工程 3 )
実施例 1 0の工程 2に準じて、 実施例 1 2 0の工程 2にて得られた 3， 5 ージァリノレオキシー 2— （ 4一エ トキシベンゾィノレ） 一 6—ェチノレフエ-ノレ 酢酸（250 mg, 0.59 mmol)から、 1 —ヒ ドロキシベンゾトリァゾール■水和 物（140 mg, 0.92 mmol)、 1 一 （ 3—ジメチルァミノプロピノレ） 一 3—ェチ ルカルボジィ ミ ド · 塩酸塩（170 mg, 0.89 mmol), ジェタノールァミン（150 mg, 1.4 mmol)および N , N—ジメチルホルムアミ ド（5 mL)を用いて 2— [ 3 , 5—ジァリルォキシ一 2— （ 4一エ トキシベンゾィル） 一 6—ェチノレフエ二 ル] —N , N—ビス （ 2—ヒ ドロキシェチル） ァセタミ ドを得た。
実施例 7の工程 1に準じて、 上記にて得られた 2— [ 3 ， 5—ジァリルォ キシ一 2— ( 4—エ トキシベンゾィノレ） 一 6—ェチノレフエ二ノレ] 一 N， N - ビス （ 2—ヒ ドロキシェチル） ァセタミ ドから、 ギ酸アンモニゥム（200 mg，' 3.2 mmol)、 ビス （ト リ フエニルホスフィン） パラジゥム（II)ジクロ リ ド（20 mg， 0.029 mmol)および 1 ， 4一ジォキサン（6 mL)を用いて、 化合物 1 2 1 (130 mg, 52%)を得た。
Ή-NMR (CDsOD, 300 MHz) 5 (ppm): 7.79- 7.74 (m, 2H), 6.92-6.87 (m, 2H)， 6.31 (s, IH), 4.10 (q, J 二 6.7 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H)， 3.60 (t， J = 5.8 Hz, 2H)， 3.44-3.39 (m， 4H)， 3.31-3.27 (m, 2H), 2.54 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.08 (t， J = 7.5 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 432 [M+H]+
実施例 1 2 1 ： 2 — [ 2— （4 ーェトキシベンゾィノレ） 一 6—ェチルー 3 , 5—ジヒ ドロキシフエ二ノレ] 一 N— ( 2—ヒ ドロキシェチノレ） 一 N— （ 2— メ トキシェチル） ァセタミ ド （化合物 1 2 2 ) の合成 実施例 1 0の工程 2に準じて、 実施例 1 2 0の工程 2にて得られた 3 ， 5 ージァリノレオキシー 2— （ 4一エトキシベンゾィノレ） 一 6—ェチノレフエ二ノレ 酢酸 (250 mg, 0.59 mmol)から、 1ーヒ ドロギシべンゾトリアゾール ·水和 物（140 mg, 0.92 mmol)、 1 - ( 3—ジメチルァミノプロ ピル） 一 3—ェチ ルカルボジィミ ド ·塩酸塩（170 mg, 0.89 mmol), 参考例 1で得られる 2— ( 2—メ トキシェチルァミノ） エタノール（150 mg， 1.3 mmol)および N， N
〜ジメチルホルムアミ 'ド（5 mL)を用いて、 2— [ 3， 5—ジァリルォキシ一 2— （4一エトキシベンゾィル） 一 6一ェチ/レフェニノレ] 一 N , N—ビス （ 2 〜メ トキシェチル） ァセタミ ドを得た。 実施例 7の工程 1に準じて、 上記にて得られた 2— [ 3， 5—ジァリルォ キシー 2— ( 4ーェトキシべンゾィノレ) 一 6ーェチ /レフェニノレ] - N , N一 ビス （ 2—メ トキシェチル）ァセタミ ドから、ギ酸アンモニゥム（200 mg, 3.2 mmol), ビス （ト リ フエニルホスフィン） パラジウム（II)ジクロリ ド (20 mg, 0.029 mmol)および 1 , 4—ジォキサン（6 mL)を用いて、 化合物 1 2 2 (140 mg， 56%)を得た。
!H-NMR (CDsOD, 300 MHz) 5 (ppm): 7.80- 7.77 (m, 2H)， 6.92-6.89 (m, 2H)， 6.32 (s， 1H), 4.10 (m, 2H), 3.70 (d， J = 5.3 Hz, 2H), 3.60 (t， J = 5.7 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 4.8 Hz, 1H) , 3.45-3.39 (m, 3H), 3.35-3.28 (m, 3.5H) , 3.18-3.13 (m, 2.5H), 2.55 (m, 2H), 1.40 (m, 3H) , 1.08 (t， J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 446 [M+H]+
実施例 1 2 2 : 2— [ 2—ェチルー 3， 5—ジヒ ドロキシー 6— （4—ィソ プロポキシベンゾィノレ） フエ二ノレ] 一 N , N—ビス （2—ヒ ドロキシェチノレ） ァセタミ ド （化合物 1 2 3 ) の合成 ， '
(工程 1 ) '
実施例 5の工程 4に準じて、 実施例 5の工程 3にて得られる 3 , 5ージナ リルォキシー 2—ェチルフエ-ル酢酸メチノレ（1.0 g, 3.5 mmol)から、 4ーィ ソプロポキシ安息香酸 (0.95 g, 5.3 mmol)、 無水トリフルォロ酢酸 (0.74 mL， 5.2 mmol)およびトリフルォロ酢酸 (20 mL)を用いて、 3 , 5—ジァリルォ キシ一 2—ェチルー 6.— （4—イソプロポキシベン.ゾィノレ） フエ二ノレ酢酸メ チル (0.95 g, 61%)を得た。 '
iH-NMR (CDC13, 300 MHz) 5 (ppm) : 7.80-7.76 (m， 2H) , 6.87-6.82 (m， 2H), 6.43 (s, IH),' 6.06 (m, 1H)， 5.70 (m, 1H), 5.45 (m， 1H)， 5.30 (m, 1H), 5.06-4.99 (m, 2H), 4.63 (m, IH), 4.57 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.45 (s， 3H), 2.65 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.35 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 453 [M+H]+
(工程 2 ) 実施例 1 0の工程 1に準じて、実施例 1 2 2の工程 1にて得られた化合物 3， 5 _ジァリルォキシー 2—ェチノレー 6— ( 4一イソプロポキシベンゾィ ル） フエニル酢酸メチル (0.95 g, 2.1 mmol)から、 2mo 1/L 水酸化ナトリ ウ ム水溶液（10 mL)、 ァセトニトリル (5 mL)およびテトラヒ ドロフラン (5 mL) を用いて、 3， 5—ジァリルォキシ一 2—ェチルー 6— （4一イソプロポキ シベンゾィル） フエニル酢酸（0.90 g, 97%)を得た。
Ή-NMR (CDCla, 300 MHz) δ (ppm) : 7.82-7.77 (m， 2H), 6.87-6.82 (m, 2H) 6.44 (s， IH), 6.06 (m, IH), 5.68 (m， 1H)， 5.45 (m, IH), 5.30 (m, IH), 5.06-4.99 (m, 2H), 4.65 (m, IH), 4.57 (m， 2H)， 4.38 (m, 2H)， 3.57 (s， 2H)， 2.77 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.35 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 439 [M+H]+
(工程 3 )
実施例 1 0の工程 2に準じて、 実施例 1 2 2の工程 2にて得られた 3， 5 ージァリノレオキシー 2—ェチノレー 6— （ 4一イ ソプロポキシベンゾィノレ） フ ェニル酢酸（300 mg, 0.69 mmol)から、 1 ーヒ ドロキシベンゾ ト リ ァゾー ル '水和物（160 mg, 1. 1 mmol)、 1 — ( 3—ジメチルァミ ノプロピル） 一 3 —ェチルカルポジイミ ド '塩酸塩 (200 mg， 1. 1 mmol), ジエタノールァミ ン (150 mg, 1.4 mmol)および N， N—ジメチルホルムアミ ド（5 mL)を用いて、 2 - [ 3， 5—ジァリルォキシ一 2—ェチノレ一 6—， （4一イソプロポキシべ ゾィル） フエニル] 一 N， N—ビス （ 2—ヒ ドロキシェチル） ァセタ ミ ド を得た。 ■ ' 実施例 7の工程 1に準じて、 上記にて得られた 2— [ 3， 5—ジァリルォ キシー 2—ェチノレー 6—（4—ィソプロポキシベンゾィノレ）フエ二ノレ]一 N , N -ビス ( 2—ヒ ドロキシェチル) ァセタミ ドから、 ギ酸アンモニゥム（200 mg, 3.2 mmol), ビス (ト リ フエニルホスフィ ン) パラジウム（II)ジク口 リ ド (25 mg， 0.036 mmol)および 1， 4一ジォキサン（6 mL)を用いて、 化合物 1 2 3 (180 mg, 59%)を得た。
!H-NMR (CDsOD, 300 MHz) 5 (ppm): 7.77- 7.74 (m, 2H), 6.89-6.86 (m, 2H), 6.31 (s, IH), 4.69 (m, IH), 3.69 (s, 2H), 3.60 (t， J = 5.8 Hz, 2H), 3.44-3.39 (m, 4H), 3.31 -3.27 (m， 2H), 2.52 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.32 (d， J = 6.2 Hz, 6H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 446 [M+H]+
実施例 1 2 3 : 2 - [ 2ーェチルー 3 , 5—ジヒ ドロキシー 6― ( 4一イ ソ プロポキシベンゾィノレ) フエ二ノレ] - Ν - ( 2—ヒ ドロキシェチノレ) 一 Ν— ( 2—メ トキシェチル） ァセタ ミ ド （化合物 1 2 4 ) の合成
(工程 1 )
実施例 1 0の工程 2に準じて、 実施例 1 2 2の工程 2にて得られた 3， 5 —ジァリノレオキシー 2—ェチノレー 6— ( 4—イ ソプロポキシベンゾィノレ） フ ェニル酢酸（300 mg, 0.69 mmol)から、 1 —ヒ ドロキシベンゾトリァゾー ル ■水和物（160 mg, 1.0 mmol), 1一 （ 3—ジメチルァミ ノプロピル） 一 3 —ェチルカルボジィ'ミ ド ·塩酸塩 (200 mg, 1.0 mmol)、 参考例 1で得られる 2—（2—メ トキシェチルアミノ）エタノール（160 mg， 1.4 mmol)および N , N—ジメチルホルムアミ ド (5 mL)を用いて 2— [ 3 ， 5—ジァリルォキシ一 2ーェチルー 6一 ( 4一イソプロポキシべンゾィル) フエ二/レ] 一 N— ( 2 ーヒ ドロキシェチル） 一 N— （ 2—メ トキシェチル） ァセタミ ドを得た。 実施例 7の工程 1に準じて、 上記にて得られた 2— [ 3 ， 5—ジァリルォ キシ一 2—ェチノレ一 6— ( 4—イソプロポキシベンゾィノレ） フエ二ノレ] - N 一（ 2—ヒ ドロキシェチル） 一N— （ 2—メ トキシェチル）ァセタミ ドから、 ギ酸アンモニゥム（220 mg， 3.5 mmol)、 ビス （ト リ フエニルホスフィン） パ ラジウム（II)ジクロリ ド（25 mg, 0.036 mmol)および 1 ， 4一ジォキサン（6 mL)を用いて、 化合物 1 2 4 (150 mg, 47%)を得た。
Ή-ΝΜΚ (CD3OD, 300 MHz) δ (ppm): 7.78-7.75 (m, 2H), 6.90-6.85 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.69 (m, 1H) , 3.69 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.50 (t, J = 4.8 Hz, 1H)， 3.43-3.38 (m, 3H), 3.35-3.28 (m, 3.5H), 3.16-3.13 (m, 2.5H), 2.55 (m, 2H), 1.32 (m, 6H) , 1.08 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 460 [M+H]+
実施例 1 2 4 : 2— { 2ーェチルー 3 ， 5—ジヒ ドロキシー 6— [ 3—メ ト キシー 4一 ( 2 —モノレホリノエトキシ) ベンゾィノレ] フ'ェニノレ } 一 N , N— ビス ( 2—メ トキシェチル) ァセタミ ド （化合物 1 2 5 ) の合成
(工程 1 ) ' .
実施例 1 0の工程 1に準じて、 実施例 1 0 4の工程 1にて得られる 3 , 5 —ジァリノレォキシ一 2—ェチノレ一 6— （4 ー ヒ ドロキシー 3—メ トキシベン ゾィル） フエ-ル酢酸メチル（1.0 g， 2.3 mmol)から、 2 mol/L 水酸化ナトリ ゥム水溶液 (20 mL)ヽ テ トラヒ ドロフラン（10 mL)およびァセトニトリル（10 mL)を用いて 3 ， 5ージァリルォキシー 2—ェチルー 6— ( 4ーヒ ドロキシ 一 3—メ トキシベ ゾィル） フエニル酢酸を得た。
実施例 1 0の工程 2に準じて、 上記にて得られた 3 ， 5—ジァリルォキシ — 2—ェチノレー 6— （4ーヒ ドロキシー 3—メ トキシべンゾィノレ） フエ二ノレ 酢酸力、ら、 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾール■ 7 和物（750 mg, 4.9 mmol)、 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジィミ ド ·塩酸塩 (900 mg, 4.7 mmol)、 ビス （ 2—メ トキシェチル） 了ミン（1.0 mL, 6.7 mmol) および N， N—ジメチルホルムアミ ド（30 mL)を用いて、 2— [ 3 , 5—ジ ァリノレォキシ一 2ーェチノレー 6— （ 4ーヒ ドロキシー 3—メ トキシベンゾィ ル） フエニル] 一 N , N一ビス ( 2—メ トキシェチル） ァセタ ミ ド（550 mg, 2工程で 44%)を得た。
!H-NMR (CDsOD , 300 MHz) δ (ppm) : 7.34 (d， J = 1.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.7 Hz, 1.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.02 (m， 1H): 5.65 (m， IH), 5.45 (m, IH), 5.29 (m, IH), 4.99-4.91 (m, 2H)， 4.64 (m, 2H); 4.40 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.42-3.22 (m, 4H), 3.27-3.22 (m, 5H), 3.07-3.04 (m, 5H), 2.52 (q， J = 7.3 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 542 [M+H]+
(工程 2 )
実施例 1 0 1の工程 1に準じて、実施例 1 2 4の工程 1にて得られた 2— [ 3， 5ージァリルォキシー 2—ェチノレー 6 - ( 4ーヒ ドロキシー 3—メ ト キシベンゾィル） フエニル] — N， N—ビス （2—メ トキシェチル） ァセタ ミ ド（150 mg， 0.28 mmol)から、 N— （2—クロロェチル） モルホリン '塩 酸塩 (80 mg, 0.43 mmol)、 炭酸力リゥム（120 mg, 0.86 mmol)、 ョゥ化ナト リ ゥム（20 mg, 0.13 mmol)および N， N—ジメチルホルムァミ ド（3.0 mL)を 用いて、 2— { 3 ' 5 —ジァリルォキシー 2—ェチルー 6— [ 3—メ トキシ - 4 - ( 2 —モノレホリノエ トキシ） ベンゾィノレ] フエ二ノレ } 一 N， N—ビス ( 2—メ トキシェチル） ァセタミ ド（180 mg, 98%)を得た。
iH-NMR (CDsOD, 300 MHz) 5 (ppm): 7.46 (d, J = 1.8 Hz, IH), 7.38 (dd, J = 8.7 Hz, 1.8 Hz, 1H)， 6.96 (d, J = 8.7 Hz, IH), 6.60 (s, IH), 6.11 (m， IH), 5.72 (m, IH), 5.15 (m, 1H)， 5.30 (m, IH), 4.99-4.91 (m, 2H), 4.63 (m, 2H), 4.44 (m, 2H), 4.21 (t， J = 5.7 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3:77 (s, 2H), 3.71 (m, 4H), 3.52-3.42 (m, 4H), 3.32 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.17 (t, J = 5.4 Hz, 2H)， 3.15 (s, 3H)， 2.83 (t， J = 5.7 Hz, 2H)， 2.63-2.57 (m, 6H), 1.11. (t, J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 655 [M+H]+
(工程 3 )
実施例 7の工程 1に準じて、実施例 1 2 4の工程 2にて得られた 2— { 3， 5 —ジァリノレオキシー 2 —ェチノレ一 6— . [ 3—メ トキシー 4 一 （ 2—モノレホ リノエトキシ） ベンゾィル] フエ '二ル} 一 N， N—ビス （2—メ トキシェチ ル） ァセタミ ド（180 mg, 0.27 mmol)から、 ギ酸アンモニゥム（90 mg, 1.4 mmol)、 ビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム（Π)ジクロリ ド（20 mg, 0.029 mmol)および 1， 4ージォキサン（3 mL)を用いて、 化合物 1 2 5 (63 mg, 41%)を得た。
Ή-NMR (CDsOD, 300 MHz) 5 (ppm): 7.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H)， 7.41 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, IH), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, IH), 6.31 (s， IH), 4.21 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.83 (s. 3H), 3.71-3.87 (m， 6H)， 3.46-3.40 (m, 4H), 3.35-3.29 (m, 5H), 3.17-3.13 (m, 5H)， 2.83 (t, J = 5.5 Hz, 2H)， 2.63-2.60 (m, 4H), 2.52 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 575 [M+H]+ 実施例 1 2 5 ： 2— { 2—ェチノレー 3 , 5—ジヒ ドロキシー 6— [ 4一 （ 2 ーヒ ドロキシェトキシ） 一 3—メ トキシベンゾィノレ] フエ二ノレ } 一 N， N - ビス （ 2—メ トキシェチル） ァセタミ ド （化合物 1 2 6 ) の合成
(工程 1 ) ' .
実施例 1 0 1の工程 1に準じて、実施例 1 2 4の工程 1にて得られる 2一 [ 3 , 5ージァリルォキシ一 2ーェチルー 6― ( 4ーヒ ドロキシー 3—ノ ト キシベンゾィノレ） フエニル] - N , N—ビス ( 2—メ トキシェチノレ） ァセタ ミ ド（160 mg， 0.30 mmol)から、 2— （2—ブロモエトキシ） テトラヒ ドロ ― 2 H—ピラン (0.1 mL, 0.66 mmol)、 炭酸力リ ム（100 mg, 0.73 mmol), ヨウ化ナトリ ウム（40 mg， 0.27 mmol)および N， N—ジ; チルホルムアミ ド (3 mL)を用いて、 2— { 3， 5—ジァリルォキシ一 2—ェチルー 6— [ 3 — メ トキシー 4一 （2—テトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィルェトキシ） ベ ンゾィル] フエ-ル} 一 N , N—ビス （2—メ トキシェチル） ァセタ ^; ドを 得た。
実施例 5 9の工程 2に準じて、 上記にて得られた 2— { 3， 5—ジァリル ォキシ一 2—ェチルー 6— [ 3—メ トキシー 4一 （2—テトラヒ ドロー 2 H 一ピラン一 2 —イノレエトキシ) ベンゾイスレ] フエ二ノレ } 一 N， N—ビス （ 2 ーメ トキシェチル） ァセタミ ドから、 4 mol/L 塩化水素の 1， 4ージォキサ ン溶液（1 mL)およびメタノール (2 mL)を用いて、 2— { 3 , 5—ジァリルォ キシー 2ーェチルー 6 - [ 4 - ( 2—ヒ ドロキシェトキシ) 一 3—メ トキシ ベンゾィル] フエ二ル} 一 N， N—ビス （2—メ トキシェ,チル） ァセタミ ド' (130 mg, 74%)を得た。
Ή-ΝΜΙΙ (CDCls, 300 MHz) 5 (ppm): 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 7.40 (dd， J = 8.4， 2.0 Hz, IH), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 6.07 (m, IH) , 5.68 (m, IH), 5.45 (m, IH), 5.28 (m, IH), 5.07-5.00 (m, 2H)， 4.55 (m, 2H), 4.35 (m, 2H)， 4.13 (m, 2H), 3.96 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.72 (s, 2H)， 3.57-3.38 (m, 4H)， 3.35-3.28 (m， 5H), 3.20-3. 13 (m, 5H), 2.60 (q, J = 7.5 Hz, 2H)， 1.09 (t， J = 7.5 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 586 [M+H]+
(工程 2 )
実施例 7の工程 1に準じて、実施例 1 2 5の工程 1にて得られた 2— { 3 , 5一ジァリノレォキシ一 2—ェチノレー 6— [ 4一 ( 2—ヒ ドロキシェトキシ) 一 3—メ トキシベンゾィル] フエ二ノレ } 一 N , N—ビス ( 2—メ トキシェチ ル） ァセタミ ド（130 mg, 0.22 mmol)から、 ギ酸アンモニゥム（100 mg, 1.6 mmol)、 ビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム（II)ジク口リ ド（20 mg, 0.029 mmol)および 1 , 4一ジォキサン（3 mL)を用いて、 ィ匕合物 1. 2 6 (90 mg, 8 1%)を得た。 Ή-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 (ppm) : 9.32 (brs, IH), 9.03 (brs, 1H)， 7.33 (d, J = 1.8 Hz, IH), 7.21 (dd, J = 8.8， 1.8 Hz, IH), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, IH), 6.31 (s， 1H)， 4.88 (t， J = 5.5 Hz, IH), 4.00 (t， J = 7.0 Hz, 2H), 3.75 (s， 3H), 3.71 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.39-3.28 (m, 4H)， 3.22-3.15 (m, 5H), 3.05-3.01 (m, 5H), 2.35 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 0.97 (t， J = 7.5 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 506 [M+H]+
実施例 1 2 6 : 2— [ 2— （3 , 4—ジメ トキシベンゾィル） 一 6—ェチノレ — 3， 5—ジヒ ドロキシフエニル] 一 N— ( 3ージメチルァミノプロピル) — N— （2—メ トキシェチル) ァセタミ ド （化合物 1 2 7 ) の合成
(工程 1 )
実施例 1 1 0の工程 2に準じて、 実施例 1 1 1の工程 1にて得られた 3， 5—ジァリノレオキシー 2— （3， 4ージメ トキシベンゾィノレ） 一 6—ェチノレ フエ-ル酢酸 (0.32 g, 0.72 mmol)から、 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3一ェチルカルボジィミ ド■塩酸塩（0.21 g, 0.79 mmol)、 1ーヒ ドロキシ ベンゾトリァゾール ·水和物（0.17 g， 0.79 mmol)、 N—メチルモノレホリ ン (0.30 mL, 2.7 mmol)、 参考例 9で得られる N— （2—メ トキシェチル） 一 Ν', N '—ジメチルプロパン一 1， 3—ジァミン（0.23 g, 1.4 mmol)および N , N—ジメチルホルムアミ ド（3.0 mL)を用いて、 2— [ 3 , 5—ジァリルォキ シ一 2— （3 , 4一ジメ トキシベンゾィノレ） 一 6—ェチノレフエ二ノレ] — N - ( 3ージメチルァミノプロピル） 一 N— ( 2—メ トキシェチル） ァセタミ ド. を定量的に得た。
!H-NM (CD3OD, 270 MHz) 6 (ppm): 7.45-7.40 (m， 2H), 6.93 (m, IH), 6.60および 6.59 (s' 計 IH), 6.11 (m, 1H)， 5.69 (m, 1H)， 5.46 (m, 1H)， 5.27 (m, 1H)， 5.05-4.97 (m， 2H), 4.63-4.60 (m, 2H), 4.42-4.39 (m, 2H), 3.87-3.69 (m, 8H), 3.44 (brs, 3H), 3.34-3.14 (m, 6H)， 2.66-2.56 (m, 2H), 2.21 (s, 3H)， 2.10 (s, 3H), 2.27-2.10 (m， 2H), 1.65 (m, IH), 1.44 (m， IH), 1.13- 1.07 (m, 3H)
APCI-MS (m/z); 583 [M+H]+
(工程 2 )
実施例 1 1 0の工程 3に準じて、実施例 1 2 6の工程 1にて得られる 2— [ 3 , 5—ジァリルォキシ一 2— （ 3， 4ージメ トキシベンゾィノレ) - 6 - ェチルフエニル] — N— ( 3—ジメチルァミノプロピル) 一 N— ( 2—メ ト キシェチル） ァセタミ ド（0.47 g, 0.81 nrniol)から、ギ酸アンモニゥム（0.21 g, 3.3 mmol), ビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム (II)ジク口リ ド（18 mg， 0.026 mmol)および 1， 4一ジォキサン (2.5 mL)を用いて、 化合物 1 2 7 (0.14g, 34%)を得た。 融点 183-186°C iH-NMR (CDsOD, 270 MHz) 6 (ppm): 7.45-7.40 (m， 2H), 6.96-6.92 (m, 1H)， 6.32 および 6.31 (s, 計 1H), 3.87-3.69 (m, 8H)， 3.43 (brs, 3H)， 3.34-3.14 (m， 6H), 2.55-2.48 (m, 2H), 2.21 (s， 3H), 2.12 (s， 3H), 2.27-2.10 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.04-1.17 (m, 3H)
APCI-MS (m/z); 503 [M+H]+
元素分析 (C27H38N2O7■ 0.3H2O) として
実測値 （％) C--63.85, H:7.75, N:5.42
計算値 （％) C:63.84， H:7.66, N:5.51
実施例 1 2 7 : N— ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一 2— [ 2—ェチルー 3 , 5—ジヒ ドロキシー 6 — （4ーメ トキシベンゾィル） フエ二ノレ] 一 N— ( 2—メ トキシェチル) ァセタミ ド (化合物 1 2 8 ) の合成
(工程 1 ) . '
実施例 1 1 0の工程 2に準じて、 実施例 1 1 0の工程 1にて得られる 3， 5—ジァリノレオキシー 2—ェチノレー 6— （4—メ トキ ベンゾィノレ） フエ二 ル酢酸 (0.32 g， 0.78 mmol)から、 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3 一ェチルカルボジィミ ド■ '塩酸塩 (0.22 g, 1.2 mmol)、 1ーヒ ドロキシベン ゾトリァゾール '水和物（0.18 g, 1.2 mmol)、N—メチノレモルホリン（0.30 mL, 2.7 mmol), 参考例 9で得られる N— （2—メ トキシェチル） 一 Ν'， Ν'—ジ メチルプロパン一 1， 3—ジァミン（0.25 g， 1.6 mmol)および Ν, N—ジメ チルホルムアミ ド（3.0 mL)を用いて、 2— [ 3 , 5—ジァリルォキシ _ 2— ェチルー 6— (4—メ トキシベンゾィル） フエニル] 一 N— （3—.ジメチル ァミノプロピル）一 N—（ 2—メ トキシェチル）ァセタミ ドを定量的に得た。
!H-NMR (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm): 7.77-7.73 (m, 2H), 6.94-6.88 (m, 2H), 6.60および 6.58 (s, 計 1H), 6.11 (m, 1H), 5.69 (m, 1H)， 5.46 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 5.03-4.95 (m, 2H)， 4.64-4.60 (m, 2H), 4.42-4.37 (m, 2H), 3.87-3.69 (m, 5H)， 3.45 (brs, 3H), 3.36-3.14 (m， 6H), 2.66-2.56 (m, 2H), 2.21 (s, 3H)， 2.11 (s， 3H), 2.27,2.09 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.13-1.06 (m, 3H)
APCI-MS (m/z); 553 [M+H] +
(工程 2)
実施例 1 1 0の工程 3に準じて、実施例 1 2 7の工程 1にて得られる 2— [ 3 , 5—ジァリ ノレオキシ一 2—ェチノレー 6— ( 4ーメ トキシべンゾィノレ) フエニル] 一 N— ( 3—ジメチルァミノプロピル) — N— （2—メ トキシェ チル） ァセタミ ド (0.46 g, 0.84 mmol)から、 ギ酸アンモェゥム（0.21 g, 3.4 難 ol)、 ビス （トリフエ-ルホスフィン） パラジウム（II)ジク口リ ド（18 nig, 0.026 mmol)および 1， 4一ジォキサン（2.5 mL)を用いて、 化合物 1 2 8 (0.18g, 45%)を得た。
融点 160_ 163°C
iH-NMR (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm): 7.81-7.76 (m, 2H), 6.93-6.89 (m, 2H), 6 2および 6.31 (s, 計 IH), 3.84および 3.83 (s, 計 3H)， 3.71および 3.64 (s， 計 2H)， 3.43 (brs, 3H), 3.34-3.14 (m, 6H), 2.55-2.48 (m， 2H), 2.21 (s， 3H), 2.13 (s, 3H)， 2.28-2.10 (m， 2H), 1.65 (m, IH), 1.45 (m， IH), 1.11- 1.04 (m, 3H)
APCI-MS (m/z); 473 [M+H]+
元素分析 （C26H36N206 · 0.3H2O) として
実測値 （％) C:65.31, Η:7.81， Ν··5·76
計算値 （％) C:65.33, Η-1.72, Ν:5.86
実施例 1 2 8 : Ν— （3—ジェチルァミノエチル） _ 2— [ 2— （ 3 , 4— ジメ トキシベンゾィノレ） 一 6—ェチノレー 3， 5—ジヒ ドロキシフエ二ノレ] 一 Ν - ( 2—メ トキシェチル) ァセタミ ド （化合物 1 2 9 ) の合成
(工程 1 ) · 実施例 1 1 0の工程 2に準じて、 実施例.1 1 1の工程 1にて得られた 3， 5—ジァリルォキシ一 2— （3 , 4—ジメ トキシベンゾィノレ） 一 6—ェチノレ フエエル酢酸 (0.31 g, 0.71 mmol)から、 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3一ェチルカルポジィミ ド ·塩酸塩 (0.20 g, 1.1 mmol), 1 ^~ヒ ドロキシ ベンゾトリァゾール'水和物（0.16 g, 1.1 mmol)、 N—メチルモルホリン（0.30 mL, 2.7 mmol), 参考例 7で得られる N , N—ジェチル一 N ' — （2—メ ト キシェチル） エチレンジァミン（0.25 g， 1.4 mmol)および N， N—ジメチル ホルムアミ ド (3.0 mL)を用 て、 2— [ 3， 5—ジァリルォキシー 2—（ 3， 4ージメ トキシベンゾィノレ） 一 6ーェチノレフエ二ノレ] — N— （2—ジェチグレ アミノエチル） 一 N— （2—メ トキシェチル） ァセタミ ドを定量的に得た。
Ή-NMR (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm): 7.44- 7.34 (m, 2H), 6.94 (m, IH), 6.60および 6.59 (s， 計 IH), 6.10 (m, 1H)， 5.70 (m, IH), 5.46 (m, 1H)， 5.27 (m, IH), 5.05-4.97 (m, 2H), 4.63-4.61 (m， 2H), 4.42-4.40 (m, 2H), 3.87-3.71 (m, 8H), 3.45 (brs, 3H), 3.15-3.41 (m, 6H), 2.66-2.36 (m, 7H), 2.13 (m, IH), 1.13-0.90 (m, 9H)
APCI-MS (m/z); 597 [M+H]+ (工程 2 )
実施例 1 1 0の工程 3に準じて、実施例 1 2 8の工程 1にて得られた 2一 〔3， 5—ジァリルォキシ一 2— （3， 4—ジメ トキシベンゾィル） 一 6— ェチ /レフェ - /レ] 一 N— （ 2—ジェチノレアミノェチノレ） 一 N— （2—メ トキ シェチル） ァセタミ ド（0.43 g, 0.72 mmol)から、 ギ酸アンモ-ゥム（0.18 g, 2.9 mmol)、 ビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム（II)ジクロリ ド（15 mg， 0.022 mmol)および 1 , 4一ジォキサン（2 :5 mL)を用いて、 化合物 1 2 9 (98 mg, 26%)を得た。
融点 106- 109°C ; Ή-NMR (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm) : 7.45-7.43 (m, 2H)， 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 6.34 (s， 1H), 3.89 (s， 3H), 3.83 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.61-3.47 (m, 6H), 3.35 (s， 3H), 3.17-3.03 (m, 6H), 2.56 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.22 (t， J = 7.3 Hz, 6H), 1.08 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 517 [M+H]+
元素分析 （C i8H18O5 · 0.3H2O) として
実測値 （％) C'67.43, H--5.79, N:0
(計算値 (%) 0：67.82, H:5.86， N:0
実施例 1 2 9 : N— ( 2—ジェチノレアミノエチル） 一 2— [ 2—ェチルー 3 , 5—ジヒ ドロキシー 6— （4ーメ トキシベンゾィノレ) フエ二ノレ] — N— ( 2 ーメ トキシェチル） ァセタミ ド （化合物 1 3 0 ) の合成 ，
(工程 1 ) '
実施例 1 1 0の工程 2に準じて、 実施例 1 1 0の工程 1にて得られた 3 ， 5—ジァリノレオキシー 2 —ェチノレー 6— （4ーメ トキシベンゾィノレ） フエ二 ル酢酸 (0.31 g， 0.76 mmol)から、 1 一 ( 3ージメチルァミノプロピル) _ 3 一ェチルカルポジィミ ド ■塩酸塩（0.22 g, 1.1 mmol)、 1ーヒ ドロキシベン ゾトリァゾール '水和物（0. 17 g, 1.1 mmol)、N—メチルモルホリン（0.30 mL, 2.7 薩 ol)、 参考例 7で得られる N , N—ジェチルー N ' - ( 2—メ トキシ ェチル） エチレンジァミン（0.26 g， 1.5 mmol)および N , N—ジメチルホル ムアミ ド（3.0 mL)を用いて、 N— ( 2—ジェチルァミノエチル） 一 2— [ 3 , 5—ジァリノレオキシー 2—ェチノレ _ 6— （4ーメ トキシベンゾィノレ) フエ二 ル] 一 N— （2—メ トキシェチル） ァセタミ ドを定量的に得た。
Ή-ΝΜΕ, (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm) : 7.76- 7.72 (m, 2H)， 6.93-6.88 (m, 2H), 6.58および 6.57 (s， 計 1H) , 6.10 (m, 1H) , 5.70 (m， 1H), 5.44 (m, 1H), 5.26 (m, 1H), 5.05-4.94 (m， 2H), 4.62-4.60 (m, 2H) , 4.39-4.37 (m, 2H), 3.83-3.70 (m, 5H), 3.45 (brs, 3H) , 3.44-3.16 (m， 6H) , 2.66-2.35 (m， 7H), 2.14 (m, 1H)， 1. 11-0.90 (m， 9H) APCI-MS (m/z); 567 [M+H]+
(工程 2 )
, 実施例 1 1 0の工程 3に準じて、実施例 1 2 9の工程 1にて得られる N— ( 2—ジェチルアミノエチル） 一 2— [ 3， 5—ジァリルォキシ一 2—ェチ ノレ一 6— （4ーメ トキシベンゾイスレ） フエ二ノレ] — N— （2—メ トキシェチ ル） ァセタミ ド（0.43 g, 0.77 mmol)から、 ギ酸アンモニゥム（0.19 g, 3.1 mmol), ビス （トリフ. ュルホスフィン） パラジウム（II)ジクロリ ド（16 mg， 0.023 mmol)および 1 , 4—ジォキサン（2.5 mL)を用いて、 化合物 1 3 0 (0.20g, 53%)を得た。
融点 205-208°C
Ή-NMR (CDsOD, 270 MHz) δ (ppm): 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.33 (m, IH), 3.86 (s, 3H), 3.68 (s， 2H), 3.62-3.43 (m， 6H), 3.35 (s, 3H), 3.18-3.10 (m, 6H)， 2.56 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.08 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 487 [M+H]+
元素分析 （C27H38N206 · 2.OH2O) と して
実測値 （％) C-61.86, H--7.80, N:5.12
計算値 （％) C:62.05， Η:8· 10; N:5:36
実施例 1 3 0 : 2— [ 2 - ( 3 , 4—ジメ トキシべンゾィノレ） 一 6—ェチノレ 一 3 , 5—ジヒ ドロキシフエ二ノレ]. - 1 - ( 4一モルホリノピぺリジノ） ェ タノン （化合物 1 3 1 ) の合成
(工程 1 ) '
実施例 1 1 0の工程 2に準じて、 実施例 1 1 1の工程 1にて得られた 3， 5—ジァリ ノレオキシー 2— ( 3 , 4ージメ トキシベンゾィノレ) 一 6—ェチノレ フエ-ル酢酸 (0.24 g, 0.54 mmol)力 ら、 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3一ェチルカルポジィミ ド■塩酸塩（0.16 g, 0.81 mmol), 1ーヒ ドロキシ ベンゾトリァゾール ·水和物（0.13 g, 0.81 mmol), 4 —モルホリノピぺリジ ン (0.92 g， 5.4 mmol)および N， N—ジメチルホルムァミ ド（3.0 mL)を用いて、 2— [ 3， 5—'ジァリ ノレオキシー 2— （3， 4一ジメ トキシベンゾィノレ) 一 6一ェチルフエニル] 一 1一 （4—モルホリノピぺリジノ） ェタノン（0.30 g, 94%)を得た。
iH-NMR (CDsOD, 270 MHz) 6 (ppm): 7.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H)， 7.33 (dd, J = 1.9, 8.6 Hz, IH), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, IH), 6.59 (s, 1H)， 6.11 (m, IH), 5.71 (m， 1H)， 5.46 (m, IH), 5.28 (m, 1H)， 5.07-4.99 (m, 2H), 4.64-4.61 (m, T JP2004/008494
2H), 4.42-4.40 (m， 2H), 4.28 (m， IH), 3.90 (m， IH), 3.87, (s, 3H)， 3.83 (s， 3H), 3.75-3.57 (m, 6H), 2.92 (m, 1H)， 2.73-2.33 (m, 8H), 1.80- 1.64 (m, 2H), 1.18 (m, IH), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.88 (m, IH)
APCI-MS (m/z); 593 [M+H]+
(工程 2 )
実施例 1 1 0の工程 3に準じて、実施例 1 3 0の工程 1にて得られた 2— [ 3， 5—ジァリノレオキシー 2— （3， 4—ジメ トキシベンゾィノレ） 一 6— ェチルフエニル] 一 1一 （4一 ルホリノピペリジノ）ェタノン（0.29 g, 0.48 nmiol)から、 ギ酸アンモニゥム（0.12 g， 1.9 mmol)、 ビス （トリフエニルホス フィン） パラジウム（II)ジクロリ ド（11 mg， 0.016 mmol)および 1， 4—ジォ キサン（3.0 niL)を用いて、 化合物 1 3 1 (0.18g, 74%)を得た。
融点 263-266°C '
Ή-NMR (CDsOD, 270 MHz) δ (ppm): 7.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H)， 7.38 (dd， J = 1.9, 8.6 Hz, 1H)， 6.93 (d, J = 8.6 Hz, IH), 6.32 (s, IH), 4.28 (hi, IH), 3.87 (s， 3H), 3.84, (s， 3H), 3.92-3.84 (m， 1H)， 3.66-3.51 (m, 6H), 2.89 (t， J = 12.7 Hz, IH), 2.65-2.32 (m, 8H), 1.78- 1.64 (m, 2H)， 1.12 (m, IH), 1.07 (t， J = 7.3 Hz, 3H), 0.91 (m, IH)
APCI-MS (m/z); 513 [M+H]+
元素分析 （C28H36N207 · O. IH2O) として …
実測値 （％) C:65.31， H:7.18， N:5.38
計算値 （％) C:65.38， H:7.09， N:5.45
実施例 1 3 1 ： 2— [ 2—ェチルー 3 , 5—ジヒ ドロキシー 6— ( 4—メ ト キシベンゾィ.ノレ） フエ二 Λ^] — 1 一 （ 4 「モノレホリノピペリジノ） エタノン (化合物 1 3 2 ) の合成
(工程 1 )
実施例 1 1 0の工程 2に準じて、 実施例 1 1 0の工程 1にて得られた 3 , 5—ジァリルォキシ一 2—ェチルー 6— ( 4—メ トキシベンゾィル) フエ二 ル酢酸 (0.24 g, 0.59 mmol)から、 1 一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3 一ェチルカルポジィミ ド ·塩酸塩 (0.17'.g, 0.89 mmol)、 1ーヒ ドロキシベン ゾトリァゾール'水和物（0.14 g, 0.89 mmol)、 4一モルホリノピペリジン（1.0 g， 5.8 mmol)および N， N—ジメチルホルムアミ ド（3.0 mL)を用いて、 2— [ 3， 5—ジァリノレォキシ一 .2—ェチノレー 6— ( 4ーメ トキシベンゾィル） フエニル] 一 1 一 ( 4一モルホリノピペリジノ） エタノン（0.14 g， 43%)を得 iH-NME (CD3OD, 270 MHz) 5 (ppm) : 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.59 (s, IH) , 6.11 (m, IH) , 5.69 (m, IH), 5.46 (m， IH), 5.28 (m， 1H)， 5.04-4.96 (m, 2H), 4.64-4.61 (m， 2H) , 4.41-4.38 (m, 2H), 4.26 (m: IH), 3.93 (m, IH) , 3.84 (s, 3H), 3.76-3.59 (m, 6H), 2.94 (m， IH),
2.69- 2.33 (m， 8H), 1.82- 1.66 (m, 2H)， 1.24 (m, IH), 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H)， 0.97 (m, IH)
APCI-MS (m/z); 563 [M+H]+
(工程 2 )
実施例 1 1 0の工程 3に準じて、実施例 1 3 1の工程 1にて得られた 2— [ 3， 5—ジァリルォキシ一 2—ェチルー 6— ( 4—メ トキシベンゾィル) フエニル] 一 1一 （ 4一モルホリノピペリジノ） エタノン（0.14, 0.26 mmol) から、 ギ酸アンモニゥム（0.065 g， 1.0 mmol)、 ビス （トリフエ二ノレホスフィ ン） パラジウム（II)ジクロリ ド（5.4 mg， 0.0077 mmol)および 1， 4一ジォキ サン (2.0 mL)を用いて、 化合物 1 3 2 (82 mg, 66%)を得た。
融点 242-244°C
!H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ (ppm) : 7.77 (d， J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (d， J = 8.8 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H)， 4.27 (m， IH), 3.92 (m„ IH), 3.84, (s, 3H),
3.70- 3.53 (m, 6H)， 2.91 (t， J = 12.7 Hz, IH), 2.63-2.32 (m, 8H), 1.82- 1.67 (m, 2H), 1.20 (m, IH), 1.07 (t， J = 7.3 Hz, 3H)， 0.98 (m, IH)
APCI-MS (m/z); 483 [M+H]+
元素分析 （C27H34N2O6 · 0.4H2O) として
実測値 （％) C:66.22 , Η:7· 12, N:5.63
計算値 （％) C:66:21, Η:7.16, Ν:5·72
実施例 1 3 2 : 2— [ 2— （ 4ーェトキシベンゾィル） 一 6—ェチルー 3， 5—ジヒ ドロキシフエ二ノレ] 一 Ν— （2—メ トキシェチル） 一Ν— （2—モ ルホリノエチル） ァセタミ ド （化合物 1 3 3 ) の合成
(工程 1 )
実施例 1 0の工程 2に準じて、 実施例 1 2 0の工程 2にて得られた 3， 5 ージアリスレオキシー 2—ェチノレー 6— （ 4一エトキシベンゾィノレ） フエ二ノレ 齚酸（340 mg, 0.80 mmol)から、 1—ヒ ドロキシベンゾトリァゾール ·水和 物（190 mg, 1.2 mmol) , 1 - ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチル カルポジィ ミ ド■塩酸塩 (230 mg, 1.2 mmol), N—メチルモルホリン（0.27 mL, 2.6 mmol), 参考例 5で得られる N— （ 2—メ トキシェチル） 一 2 —モ ルホリノェチルァミン（300 mg, 1.6 mmol)および N , N—ジメチルホルムァ ミ ド（8 mL)を用いて、 2— [ 3 ， 5—ジァリルォキシ一 2— （4一エトキシ ベンゾィノレ） 一 6—ェチノレフエ二ノレ] 一 N— （2—メ トキシェチノレ） 一 N— ( 2 —モルホリノエチル) ァセタミ ドを得た。
実施例 7の工程 1に準じて、 上記にて得られた 2— [ 3 ， 5—ジァリルォ キシー 2— ( 4一エトキシベンゾィル） 一 6ーェチノレフエ二ノレ] 一 N— ( 2 ーメ トキシェチル) 一 N— （2—モルホリノエチル） ァセタミ ドから、 ギ酸 アンモ-ゥム（260 mg, 4.1 mmol)、 ビス （ト リ フエエルホスフィン） パラジ ゥム（II)ジクロリ ド（50 mg, 0.072 mmol)および 1 , 4一ジォキサン（8 mL) を用いて、 化合物 1 3 3 (190 mg, 47%)を得た。
Ή-NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 (ppm) : 7.78- 7.74 (m, 2H)， 6.90-6.86 (m, 2H), 6.32 (m, 1H) , 4.08 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.67-3.58 (m, 7H), 3.45-3.42 (m, '4H), 3.35-3.27 (m， 4H) , 3.18-3.13 (m, 2H) , 2.54-2.40 (m, 7H), 2.21 (m, 1H)， 1.37 (m, 3H), 1.08 (m， SH)
APCI-MS (m/z); 515 [M+H] +
実施例 1 3 3 : 2— [ 2—ェチルー 3 ， 5—ジヒ ドロキシー 6— （4ーィソ プロポキシベンゾィル) フエエル] 一 N— （2—メ トキシェチル） 一 N— （2 一モルホリノエチル） ァセタミ ド （化合物 1 3 4 ) の合成
(工程 1 ) ' 実施例 1 0の工程 2に準じて、 実施例 1 2 2の工程 2にて得られる 3 , 5 · —ジァリノレオキシー 2 —ェチノレー 6— （ 4 _イソプロポキシベンゾィノレ） フ ェ-ル酢酸（350 mg, 0.80 mmol)から、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾー ル -水和物（190 mg, 1.2 mmol)、 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3 一ェチルカルポジイミ ド '塩酸塩（230 mg， 1.2 mmol), N—メチノレモルホリ ン (0.27 mL, 2.6 mmol), 参考例 5で得られる N— ( 2—メ トキシェチル） 一 2一モルホリノェチ /レアミン（300 mg, 1.6 mmol)および N , N—ジメチル ホルムアミ ド (8 mL)を用いて、 2— [ 3 ， 5—ジァリルォキシ一 2—ェチル 一 6— ( 4一イソプロポキシべンゾィノレ) フエ二ノレ] 一 N— ( 2—メ トキシ ェチル） 一 N— （2—モルホリノエチル） ァセタミ ドを得た。 実施例 7の工程 1に準じて、 上記にて得られた 2— [ 3 ， 5ージァリルォ キシー 2 —ェチノレー 6— ( 4 ーィソプロポキシベンゾィノレ) フエ二ノレ] 一 N — ( 2—メ トキシェチル） 一 N—（2—モルホリノエチル）ァセタミ ドカ ら、 ギ酸アンモニゥム（260 mg， 4.1 mmol)、 ビス （：ト リ フエニルホスフィン） パ ラジウム（II)ジクロリ ド（50 mg, 0.072 mmol)および 1 ， 4一ジォキサン（8 mL)を用いて、 化合物 1 3 4 (230 mg, 55%)を得た。
-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ (ppm): 7.76- 7.74 (m, 2H), 6.89-6.84 (m， 2H), 6.30 (m, 1H)， 4.68 (m， 1H), 3.70-3.55 (m, 6H), 3.43-3.39 (m， 3H), 3.30-3.24 (m, 4H), 3.19- 3.15 (m， 2H)， 2.57-2.48 (m, 2H), 2.42-2.27 (m, 5H), 2.04 (m, 1H)， 1.37 (m, 6H), 1.08 (m, 3H)
APCI-MS (m/z); 529 [M+H]+
実施例 1 , 3 4 ： 2— [ 2—プロモー 3， 5 —ジヒ ドロキシー 6— （ 4ーメ ト キシベンゾィル） フエ二ノレ] - N - ( 2 —ヒ ドロキシェチノレ） - N - ( 2— メ トキシェチル） ァセタミ ド （化合物 1 3 5 ) の合成
(工程 1 ) ' _
実施例 8 8の工程 1に準じて、 3， 5 —ジヒ ドロフエニル酢酸メチル (2.0 g, 11 m ol)から、 4—メ トキシ安息香酸 (2.0 g, 13 mmol)およぴ三フッ化ホ ゥ素ジェチルエーテル (40 mL)を用いて、 3 , 5—ジヒ ドロキシー 2— （4 ーメ トキシベンゾィル） フエニル酢酸メチル (2.9 g， 82%)を得た。
Ή-NMR (CDCla, 300 MHz) 6 (ppm) : 7.69-7.64 (m, 2H), 6.90-6.87 (m, 2H); 6.32 (s, 2H), 3.86 (s， 3H), 3.48 (s， 3H), 3.36 (s， 2H)
APCI-MS (m/z); 315 [M-H] "
(工程 2 )
実施例 1 3 4の工程 1にて得られた 3， 5 —ジヒ ドロキシー 2— （4ーメ トキシベンゾィ/レ） フエ二ノレ酢酸メチノレ（2.8 g, 8.9 mmol)をジクロロメタン (50 mL)に溶解し、 氷冷下で攪拌しながら、 得られた溶液にジイソプロピル ェチルァミン（4.5 mL, 26 mmol)およびクロロメチルメチルエーテル（2.0· mL, 26 mmol)を順次滴下した。 反応液を室温で 2時間攪拌した後、 反応液 に水を加えて分液し、 水槽をクロ口ホルムで抽出した。 有機層を合わせて飽 和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し後、 減圧下 で濃縮した。 得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェ チノレ/へキサン = 1/9〜1/2)にて精製し、 3， 5 —ビス （メ トキシメ トキシ） 一 2—（4ーメ トキシベンゾィル）フエエル酢酸メチル (3.0 g, 83%)を得た。
Ή-NMR (CClDa, 300 MHz) δ (ppm): 7.82-7.79 (m, 2H)， 6.91 -6.88 (m, 2H)， 6.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.70 (d， J = 2.1 Hz, 1H), 5.20 (s， 2H), 4.98 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.54 (s， 2H), 3.50 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.24 (s, 3H)
APCI-MS (m/z); 405 [M+H]+
(工程 3 )
実施例 1 3 4の工程 2にて得られた 3 , 5—ビス （メ トキシメ トキシ） 一 2 - ( 4ーメ トキシベンゾィル） フエニル酢酸メチル（490 g, 1.2 mmol) を N， N—ジメチルホルムアミ ド（10 mL)に溶解し、 N—ブロモコハク酸ィ ミ ド (220 mg, 1.2 nmiol)を加えて室温で 3時間攪拌した。 反応混合物に水を 加えて分液し、 水槽を酢酸ェチルで抽出した。 有機層をあわせて無水硫酸ナ トリ ゥムで乾燥した後、 減圧下で濃縮しした。 得られた残渣をシリ力ゲル力 ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 1/4〜； 1/1)にて精製し、 3 , 5 —ビス （メ トキシメ トキシ） 一 2 _プロモー 6— （4ーメ トキシベンゾィ ル） フエ-ル酢酸メチル (520 mg, 89%)を得た。
Ή-ΝΜΕ (CDC13 ; 300 MHz) δ (ppm): 7.82- 7.79 (m, 2H)， 7.00 (s, 1H), 6.91-6.88 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.99 (s， 2H), 3.86 (s, 3H)， 3.74 (s， 2H)， 3.55 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.24 (s, 3H)
APCI-MS (m/z); 483, 485 [M+H]+
(工程 4 )
実施例 1 0の工程 1に準じて、 実施例 1 3 4の工程 3にて得られた 3 , 5 一ビス (メ トキシメ トキシ） 一 2—ブロモー 6— ( 4ーメ トキシべンゾィノレ） フエニル酢酸メチル (520 mg， 1.1 nrniol)から、 2 mol/L水酸化ナトリ ゥム水 溶液 (5 mL)およびァセトエトリル (5 mL)を用いて、 3 , 5—ビス （メ トキシ メ トキシ） 一 2—プロモー 6— （4ーメ トキシベンゾィノレ） フエニル酢酸を 得た。
実施例 1 0の工程 2に準じて、 上記にて得られる 3， 5—ビス （メ トキシ メ トキシ） _ 2—ブロモー 6— （4ーメ トキシベンゾィノレ） フエ-ノレ酢酸か ら、 1ーヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ■水和物（240 mg, 1.6 mmol), 1 一
( 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルボジィミ ド ·塩酸塩 (300 mg, 1.6 mmol), 参考例 1で得られる 2一 ( 2—メ トキシェチルァミノ） ェ タノール (250 mg, 2.1 nrniol)および N , N—ジメチルホルムアミ ド（10 mL) を用いて、 2— [ 3， 5一ビス (メ トキシメ トキシ） 一 2—ブロモー 6— ( 4 —メ トキシベンゾイメレ） フエ二ノレ] 一 N— ( 2—ヒ ドロキシェチノレ） 一 N—
( 2—メ トキシェチル） ァセタミ ド（310 mg, 2工程で 51%)を得た。
Ή-NMR (CDCls, 300 MHz) δ (ppm): 7.87-7.84 (m, 2H), 6.99 (s， 0.5H), 6.98 (s, 0.5H), 6.91-6.88 (m， 2H)， 5.29 (s， 2H)， 4.98 (s， IH), 4.97 (s， 1H)， 3.86-3.81 (m， 7H), 3.76-3.60 (m， 2H), 3.54-3.87 (m, 7H), 3.28-3.21 (m, 6H)
APCI-MS (m/z); 570, 572 [M+H]+
(工程 5 )
実施例 5 9の工程 2に準じて、 実施例 1 3 4の工程 4にて得られた 2— [ 3 , 5―ビス (メ トキシメ トキシ) 一 2—プロモー 6— （4ーメ トキシべ ンゾィノレ） フエ二ノレ] 一 N— （ 2—ヒ ドロキシェチル) 一 N— （2—メ トキ シェチル） ァセタミ ド（280 mg、 0.49 mmol)から、 4 mol/L 塩化水素の 1， 4—ジォキサン溶液 (2 mL)およびメタノール (3 mL)を用いて、化合物 1 3 5 (180 mg, 47%)を得た。 iH-NMR (CDsOD, 300 MHz) 5 (ppm): 7.81-7.78 (m， 2H), 6.95-6.90 (m， 2H)， 6.45 (s， 1H)， 3.85-3.84 (m, 5H), 3.61 .(t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.53 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.47-3.42 (m, 3H), 3.39-3.28 (m, 3.5H), 3.25-3.21 (m， 2.5H)
APCI-MS (m/z); 482, 484 [M+H]+
実施例 1 3 5 : 2— [ 2—ァセチルー 3， 5ージヒ ドロキシー 6— （4ーメ トキシベンゾィノレ） フエ二ノレ] 一 N— ( 2—ヒ ドロキシェチノレ） 一 N— ( 2- ーメ トキシェチル） ァセタミ ド （化合物 1 3 6 ) の合成
(工程 1 ) '
実施例 1 3 4の工程 2にて得られた 3， 5—ビス （メ トキシメ トキシ） 一 2 - ( 4ーメ トキシベンゾィル） フエ-ノレ齚酸メチノレ (0.75 g, 1.9 mmol)を ジクロロメタン (20 mL)に溶解した。 得られた溶液を _ 30°Cに冷却し、 アル ゴン雰囲気下、 ョゥ'素 (0.47 g, 1.9 mmol)および [ビス （ト リ フルォロアセ トキシ） ョード] ベンゼン (0.8 g, 1.9 mmol)を順次加えて 2時間攪拌した。 反応液に飽和チォ硫酸ナトリ ゥム水溶液を加えて、 室温に昇温しながら、 さ らに 1時間攪拌した。 反応液に水を加えて分液し、 水層を酢酸ェチルで抽出 した。 有機層をあわせて無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した後、 減圧下で濃縮し た。 得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキ サン = 1/4〜； 1/2)にて精製し、 3， 5—ビス （メ トキシメ'トキシ)， 一 2—ョー ドー 6— （4ーメ トキシベンゾィル） フエニル酢酸メチル (0.95 g， 96%)を得 た。
!H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 (ppm): 7.83-7.80 (m， 2H), 6.93 (s, 1H), 6.92-6.88 (m， 2H), 5.29 (s， 2H), 5.00 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.24 (s, 3H)
APCI-MS (m/z); 531 [M+H]+.
(工程 2 ) - , 実施例 1 0の工程 1に準じて、 実施例 1 3 5の工程 1にて得られた 3， 5 一ビス （メ トキシメ トキシ） — 2—ョードー 6 - ( 4ーメ トキシべンゾィル） フエニル酢酸メチル (0.94 g, 1.8 mmol)から、 2 mol/L 水酸化ナトリ ウム水 溶液 (5 mL)およびァセ トニトリル (5 mL)を用いて、 3， 5—ビス （メ トキシ メ トキシ） 一 2.—ョード— 6— ( 4ーメ トキシベンゾィル） フエニル酢酸を 得た。
実施例 1 0の工程 2に準じて、 上記にて得られる 3， 5—ビス （メ トキシ メ トキシ) 一 2—ョードー 6— ( 4ーメ トキシベンゾィル) フエニル酢酸か ら、 1ーヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ -水和物（0.41 g， 2.7 mmol)、 1 一 ( 3ージメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジィミ ド ·塩酸塩（0.51 g, 2.7 mmol), 参考例 1で得られる 2— ( 2—メ トキシェチルァミノ） エタ ノール (0.42 g, 3.5 mmol)および N， N—ジメチルホルムアミ ド（15 mL)を用 いて、 2— [ 3， 5—ビス （メ トキシメ トキシ） 一 2—ョードー 6— ( 4— メ トキシベンゾィノレ） フエ二ノレ] - N - ( 2—ヒ ドロキシェチノレ） 一 N— （ 2 ーメ トキシェチノレ） ァセタミ ド（0.79 g, 2工程で 72%)を得た。 iH-NMR (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 7.87-7.84 (m, 2H)， 6.91-6.87 (m, 3H) 5.27 (s, 2H)， 4.98 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 3.93-3.84 (m, 8H), 3.54-3.37 (m, 9H), 3.30-3.21 (m, 6H)
APCI-MS (m/z); 618 [M+H]+
(工程 3 ) ' 実施例 1 3 5の工程 2にて得られた 2— [ 3， 5—ビス （メ トキシメ トキ シ） 一 2—ョー ドー 6— （4—メ トキシべンゾィノレ） フエエノレ] 一 N— （2 一ヒ ドロキシェチル） 一N— ( 2—メ トキシェチル） ァセタミ ド（0.56 g, 0.91 mmol)をトルエン（10 mL)に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 トリプチルェトキ シビニルスズ（0.46 mL, 1.4 mmol)およびビス （ ト リ フエ二ノレホスフィン） パラジウム（Π)ジク口リ ド (0.05 g, 0.071 mmol)を順次加えた。反応混合物を 加熱還流下で 3時間攪拌した後、 室温まで冷却し、 飽和フッ化アンモニゥム 水溶液を加えて、 さらに室温で, 6時間攪拌した。 反応混合物をセライ トを通 して濾過し、 得られた濾液を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナト リ ゥムで乾燥した後、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣をテ トラヒ ドロフラ ン（10 mL)に溶解し、 氷冷下で攪拌しながら、 得られた溶液に 1 mol/L塩酸. を加えて室温で 1時間攪拌した。 反応液を氷冷し、 飽和炭酸水素ナトリ ウム 水溶液で中和した後、'分液した。 水層を酢酸ェチルで抽出し、 有機層をあわ せて無水硫酸ナトリ ウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣を 酢酸ェチル (20 mL)に溶解し、 活性炭 (400 mg)を加えて 15時間室温で攪拌 した。 反応混合物をセライ ト.を通して濾過し、 得られた濾液を減圧下で濃縮 した。 残渣をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー（酢酸ェチル /メタノール = 10/0~9/1)にて精製し、 2— [ 2—ァセチルー 3， 5—ビス （メ トキシメ トキシ） 一 6— （4ーメ トキシベンゾィノレ） フエ二ノレ] 一 N— ( 2—ヒ ドロ キシェチル）一 N— ( 2—メ トキシェチル）ァセタミ ド (0.25 g， 51%)を得た。 iH-NMR (CDCls, 300 MHz) δ (ppm): 7.85-7.81 (m， 2H)， 6.94-6.88 (m, 3H), 5.25 (s， 2H), 5.02 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 3.85-3.84 (m, 4H), 3.69-3.37 (m， 12H), 3.30-3.21 (m, 6H), 2.59 (s, 1.5H), 2.58 (s, 1.5H)
APCI-MS (m/z); 534 [M+H]+
(工程 4 )
実施例 5 9の工程 2に準じて、 実施例 1 3 5の工程 3にて得られた 2— [ 2—ァセチル一 3 , 5—ビス （メ トキシメ トキシ） 一 6— （4ーメ トキシ ベンゾィル） フエニル] — N— （2—ヒ ドロキシェチル） - N - ( 2—メ ト キシェチル） ァセタミ ド (250 mg, 0.46 mmol)から、 4 mol/L 塩化水素の 1， 4一ジォキサン溶液 (4 mL)およびメタノール (8 mL)を用いて、化合物 1 3 6 (30 mg, 13%)を得た。
iH-NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 (ppm): 7.80- 7.77 (m， 2H)， 6.95-6.92 (m, 2H), 6.38 (s， 1H), 3.85 (s, 1.5H), 3.84 (s, 1.5H), 3.74 (m, 2H), 3.55-3.36 (m, 4H)， 3.35-3.28 (m, 3.5H), 3. 18 -3.13 (m， 3.5H), 2.52 (s， 1.5H), 2.51 (s, 1.5H)
APCI-MS (m/z); 446 [M+H]+
実施例 1 3 6 : 2 - { 2 - [ 3 , 4—ビス （ 2—メ トキシェトキシ） ベンゾ ィル] 一 6—ェチノレー 3 , 5ージヒ ドロキシフエ二ノレ } 一 N—ビス （ 2—ヒ ドロキシェチル) ァセタミ ド (化合物 1 3 7 ) の合成
(工程 1 )
実施例 1 0 1の工程 1に準じて、 3 , 4—ジヒ ドロキシ安息香酸ェチル (2.0 g, 11 mmol)から、 2—ブロモェチルメチノレエ一テル (2.6 mL, 28 mmol), 炭酸力リゥム（4.5 g, 33 mmol), ョゥ化ナトリゥム（0.5 g, 3.4 miiiol)および N， N—ジメチルホルムアミ ド（50 mL)を用いて、 3 , 4—ビス （2—メ ト キシエ トキシ） 安息香酸ェチル (3.0 g， 95%)を得た。 .
実施例 1 0の工程 1に準じて、 上記にて得.られた 3， 4一ビス （ 2—メ ト キシェ トキシ） 安息香酸ェチル (3.0 g, 11 mmol)から、 2 mol/L水酸化'ナト. リゥム水溶液（10 mL)およびァセトニトリル (20 mL)を用いて、 3 , 4—ビ ス （ 2—メ トキシエトキシ） 安息香酸 (2.0 g， 69%)を得た。
iH-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ (ppm) : 7.65 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.22 -4.15 (m, 4H), 3.78-3.74 (m, 4H)， 3.48 (s， 3H), 3.42 (s, 3H)
APCI-MS (m/z); 269 [M-H] .
(工程 2 )
実施例 5の工程 4に準じて、 実施例 5の工程 3にて得られる 3， 5—ジァ リルォキシー 2—ェチルフエ-ル酢酸メチル（1.3 g, 4.4 mmol)から、 実施例 1 3 6の工程 1にて得られた 3 , 4—ビス （ 2—メ トキシェトキシ） 安息香 ' 酸（1.3 g, 4.8 mmol) ,無水トリフルォロ酢酸 (0.68 mL, 4.8 mmol)およびトリ フルォロ酢酸 (25 mL)を用いて、 3 , 5ージァリルォキシー 2— [ 3， 4一 ビス ( 2—メ トキシェ トキシ) ベンゾィル] 一 6一ェチルフエニル酢酸メチ ル (0.48 g, 20%)を得た。
!H-NMR (CDsOD , 300 MHz) 5 (ppm): 7.52 (d， J 二 2.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H)， 6.08 (m, 1H)， 5.69 (m, 1H)， 5.45 (m, IH), 5.30 (m, IH), 5.06-4.99 (m, 2H), 4.50 (m, 2H) 4.28 (m, 2H) , 4.26-4.16 (m， 4H) , 3.83-3.75 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.45 (s， 9H), 2.65 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.09 (t， J = 7.5 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 543 [M+H]+
' (工程 3 ) '
実施例 1 0の工程 1に準じて、 実施例 1 3 6の工程 2にて得られた 3， 5 ージァリルォキシー 2—ェチルー 6— [ 3， 4一ビス （ 2—メ トキシェトキ シ） ベンゾィル] フエニル酢酸メチル (0.48 g, 0.89 mmol)から、 2 mol/L水 酸化ナトリゥム水溶液 (5 mL)およびァセトニトリル (10 mL)を用いて、 3， 5ージァリノレォキシ一 2— [ 3， 4一ビス （ 2—メ トキシェトキシ） ベンゾ ィル〕 一 6—ェチルフエニル酢酸（0.46 g, 95%)を得た。'
iH-NMR (CDaOD, 300 MHz) 5 (ppm): 7.52 (d， J = 2.0 Hz, IH), 7.31 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, IH), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.42 (s, 1H)， 6.08 (m, IH), 5.69 (m, IH), 5.45 (m, IH), 5.30 (m, IH), 5.06-4.99 (m, 2H), 4.50 (m, 2H): 4.28 (m, 2H), 4.26-4.16 (m, 4H), 3.83-3.75 (m, 4H)， 3.62 (s， 2H), 3.45 (s, 6H), 2.65 (q, J = 7.5 Hz, 2H)， 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 543 [M+H]+
(工程 4 )
実施例 1 0の工程 2に準じて、 実施例 1 3 6の工程 3にて得られた 3， 5 ージァリルォキシー 2— [ 3， 4一ビス （ 2—メ トキシェトキシ） ベンゾィ ル] 一 6—ェチルフエニル酢酸（220 mg, 0.41 mmol)から、 1ーヒ ドロキシ ベンゾトリァゾール ·水和物（110 mg, 0.69 mmol) , 1一 （ 3一ジメチルァ ミノプロピル）一 3—ェチルカルボジィミ ド '塩酸塩（130 mg, 0.68 mmol), ジエタノールァミン（100 mg, 0.95 mmol)および N， N—ジメチノレホルムァ ミ ド（5 mL)を用いて 2 - { 3 , 5—ジァリルォキシー 2— [ 3， 4一ビス ( 2 ーメ トキシェトキシ） ベンゾィノレ] 一 6ーェチノレフエ二ノレ } 一 N , N—ビス ( 2—ヒ ドロキシェチル） ァセタミ ドを得た。
実施例 7の工程 1に準じて、 上記にて得られた 2— { 3 , 5—ジァリルォ キシ一 2— [ 3 , 4—ビス （2—メ トキシエトキシ） ベンゾィル] 一 6—ェ チソレフエ二ル} - N , N—ビス （2—ヒ ドロキシェチル） ァセタミ ドから、 ギ酸アンモニゥム（140 mg, 2.2 mmol), ビス （ ト リ フエ-ルホスフィ ン） パ ラジウム（II)ジクロリ ド（30 mg, 0.043 mmol)および 1， 4一ジォキサン（5 mL)を用いて、 化合物 1 3 7 (120 mg, 55%)を得た。
iH-NMR (CDsOD, 300 MHz) 5 (ppm): 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 7.41 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, IH), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.31 (s, IH) , 4.2 1-4.13 (m, 4H), 3.77-3.72 (m, 4H), 3.68 (s， 2H)， 3.59 (t， J = 5.8 Hz, 2H), 3.44-3.39 (m， 10H), 3.37-3.27 (m, 2H)， 2.54 (q, J = 7.5 Hz, 2H)， 1.07 (t， J = 7.5 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 536 [M+H]+ , ,
実施例 1 3 7 ： 2— { 2 - [ 3 , 4—ビス （ 2—メ トキシェトキシ） ベンゾ ィノレ] 一 3 , 5—ジヒ ドロキシー 6—ェチノレフエ二ノレ } 一 Ν— ( 2 ー ヒ ドロ キシェチル） 一 Ν— （ 2—メ トキシェチル) ァセタミ ド (化合物 1 3 8 ) の 合成
(工程 1 )
実施例 1 0の工程 2に準じて、 実施例 1 3 6の工程 3にて得られた 3， 5 ージァリルォキシ一 2— [ 3 ， 4一ビス （ 2—メ トキシエ トキシ） ベンゾィ ル] 一 6—ェチルフエニル酢酸（220 mg, 0.41 mmol)から、 1 ー ヒ ドロキシ ベンゾトリァゾール■水和物（110 mg, 0.69 mmol) , 1 一 （ 3ージメチルァ ミ ノプロピル）一 3—ェチルカルボジィ ミ ド'塩酸塩（130 mg, 0.68 mmol) , 参考例 1で得られる 2 - ( 2—メ トキシェチルァミノ） ェタノール（120 mg, 1.0 mmol)および N， N—ジメチルホルム ミ ド (5 mL)を用い 、 2 - { 3 , 5一ジァリルォキシー 2— [ 3 ， 4一ビス （ 2—メ トキシェ トキシ） ベンゾ ィノレ] 一 6—ェチルフエ二ノレ } - N - ( 2—ヒ ドロキシェチノレ） - N - ( 2 ーメ トキシェチル） ァセタミ ドを得た。 ' 実施例 7の工程 1に準じて、 上記にて得られた 2— { 3 , 5ージァリルォ キシー 2— [ 3 ， 4—ビス （ 2—メ トキシェ トキシ） ベンゾィノレ] 一 6 —ェ チルフエ -ノレ } —N— （2—ヒ ドロキシェチノレ） 一 N— （2—メ トキシェチ ル） ァセタミ ドから、 ギ酸アンモニゥム（140 mg， 2.2 mmol)、 ビス （ト リ フ ェニルホスフィン）パラジウム（II)ジク口リ ド（30 mg, 0.043 mmol)および 1 4—ジォキサン（5 mL)を用いて、 化合物 1 3 8 (120 mg, 53%)を得た。
Ή-NMR (CDaOD, 300 MHz) 5 (ppm) : 7.46 (m, IH), 7.41 (m, IH), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.31 (s, IH), 4.21-4. 13 (m, 4H), 3.77-3.68 (m, 6H)， 3.58 (t， J = 5.8 Hz, 1H)， 3.49 (m, IH), 3.41 -3.38 (m， 9H), 3.35-3.28 (m， 3.5H), 3.15- 3.12 (m, 2.5H), 2.53 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.07 (t; J = 7.5 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 550 [M+H]+
実施例 1 3 8 : 2 - { 2—ェチルー 3 , 5—ジヒ ドロキシー 6— [ 3—メ ト キシー 4一 ( 2一モノレホリ ノエ トキシ) ベンゾィノレ] フエ二ノレ } — Ν , Ν— ビス （ 2—メ トキシェチル） ァセタミ ド ·塩酸塩 （化合物 1 3 9 ) の合成
(工程 1 )
実施例 1 2 4の工程 3にて得られた化合物 1 2 5 (110 mg, 0.19 mmol)を メタノール (1.0 mL)に溶解し、 氷冷下で攪拌しながら、 10%塩化水素のメタ ノール溶液 (1.5 mL, 3.5 mmol)を加えた。 反応混合物を室温で 30分間攪拌 した後、 減圧下で濃縮した。 残渣をエタノールを用いて結晶化し、 化合物 1 3 9 (106 mg， 89%)を得た。
Ή-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ (ppm): 11.4 (brs, 1H)， 9.40 (s， 1H)， 9.12 (brs, IH), 7.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 7.25 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, IH), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.35 (s, 1H)， 4.48 (brs, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.82 (m, 2H)， 3.76 (s， 3H), 3.51-3.48 (m， 6H), 3.43-3.30 (m, 4H), 3.23,3.15 (m， 7H), 3.07-3.04 (m 5H), 2.35 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 575 [M+H]+
元素分析 （C30H42N2O9 ' HCl ' 0.5H2O) として
実測値 （％) C:58.26， H:7.13， N:4.41
計算値 （％) C:58.10, Η:7· 15， Ν:4·52
実施例 1 3 9 : Ν—（ 2—ジメチルァミ ノェチル)， 一 2— [ 2—ェチルー 3 , 5—ジヒ ドロキシ一 6— （4ーメ トキシベンゾィノレ） フエ二ノレ] 一 Ν— （3 ーメ トキシプロピル） ァセタミ ド （化合物 1 4 0 ) の合成
実施例 1 1 0の工程 2に準じて、実施例 1 0の工程 1にて得られる 2 —ェ チノレー 3， 5—ジヒ ドロキシ一 6— ( 4—メ トキシベン'ゾィノレ) フエ二ノレ酢 酸 (0.10 g, 0.31 mmol)から、 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェ チルカルボジィミ ド ·塩酸塩 (0.090 g, 0.47 mol)、 参考例 1 0で得られる N 一 （3—メ トキシプロ ピル) 一 N ' ， N ' 一ジメチルエチレンジァミン（0.10 g, 0.62 mmol)、 1一ヒ ドロキシベンゾ ト リ ァゾーノレ (0.072 g, 0.47 mmol)、 N—メチルモルホリ ン（0.10 mL, 1.2 mmol)および N， N—ジメチルホルム アミ ド（1.0 mL)を用いて、 化合物 1 4 0 (0.089 g， 61%)を得た。
融点 190- 193°C
Ή-NMR (CDsOD, 270 MHz) δ (ppm): 7.78 (d， J = 8.9 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H)， 6.31 (s, IH), 3.84 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.36-3.15 (m, 9H)， 2.55 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.34 (m, IH), 2.23 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.03 (m, IH), 1.72 (m, IH), 1.49 (m， 1H)， 1.08 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 473 [M+H]+
元素分析 （C26H36N20s■ 0.2H2O) として
実測値 （％) C:65.70, Η:7·71, N:5.91
計算値 （％) 0：65.58, H:7.71， N:5.88
実施例 1 4 0 ： 2一 [ 2— （3， 4ージメ トキシベンゾィル） 一 3， 5一ジ ヒ ドロキシー 6—ェチノレフェェノレ] 一 N— ( 2—ジメチルァミノェチノレ) 一 N— （ 3—メ トキシプロピル） ァセタ ミ ド （化合物 1 4 1 ) の合成
実施例 1 0の工程 1に準じて、実施例 4 0の工程 1にて得られる 2ーェチ /レー 3， 5—ジヒ ドロキシー 6 — （3， 4ージメ トキシベンゾィノレ） フエ二 ル酢酸 (0.11 g， 0.31 mmol)から、 1 — ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3 —ェチルカルポジイミ ド .塩酸塩 (0.17 g， 0.86 mol)、 考例 1 0で得られる N—（ 3—メ トキシプロピル） 一 N' ， N' —ジメチノレエチレンジァミン（0.18 g, 1.15 mmol)、 1ーヒ ドロキシベンゾ ト リァゾール (0.13 g, 0.86 mmol)、 N -メチルモルホリ ン（0.10 mL， 1.2 mmol)および N， N—ジメチルホルムァ ミ ド (2.0 mL)を用いて、 化合物 1 4 1 (0.087g， 56%)を得た。
融点 189-19 C iH-NMR (CDsOD, 270 MHz) δ (ppm): 7.39-7.46 (m, 2H)， 6.96-6.92 (m, IH), 6.32 (s， IH), 3.87 (s， 3H)， 3.83 (s, 3H), 3.64 (s， 2H), 3.34-3.14 (m, 9H), 2.55 ,(q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.32 (m, 1H)， 2.22 (s, 3H), 2.11 (s， 3H), 2.00 (m, IH), 1.70 (m, IH), 1.49 (m, IH), 1.07 (t， J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 503 [M+H]+ ' 元素分析 （C27H38N2O7) として
実測値 （％) C--64.24, H--7.76, N-5.70
計算値 （％) C:64.52, H--7.62, Ν:5.57 , 実施例 1 4 1 ： Ν—（ 2—ジメチルァミノェチル）一 2— [ 2—ェチルー 3， 5—ジヒ ドロキシー 6 — （4ーメ トキシべンゾィノレ） フエ二ノレ] 一 Ν— （2 —メ トキシェチル） ァセタミ ド ·塩酸塩 （化合物 1 4 2 ) の合成
実施例 1 1 2にて得られ fこ化合物 1 1 3 (0.6172g, 1.346mmol)をェタノ ール (11 mL)に溶解し、 得られた溶液を 4°Cに冷却した後， 1.0 mol/L 塩化 水素のエタノール溶液（1.5 mL)を加えて 20分間攪拌した。 反応液を減圧下 で濃縮し、 化合物 1 4 2を定量的に得た。
Ή-NMR (CDsOD, 270 MHz) δ (ppm): 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.34 (s, IH), 3.86 (s, 3H), 3.66 (t， J = 5.4, 2H), 3.64 (s， 2H)， 3.54 (t， J = 5.4 Hz, 2H)， 3.44 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.33 (s， 3H)， 3.25 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.90 (s, 6H), 2.57 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 459 [M+H]+
元素分析 （C25H34N206 ■ HC1 ■ 0.9H2O · 0.1CH3CH2OH) として
実測値 （％) C--58.29, Η:7.42， Ν:5·84 計算値 （％) C:58.68, Η:7.31, Ν:5·43
実施例 1 4 2 : 2— { 2ーェチルー 3， 5ージ t ドロキシー 6— [ 4— (ト リフゾレオロメチノレ） ベンゾィノレ] フエ- /レ} — N , N—ビス （ 2—ヒ ドロキ シェチル） ァセタミ ド （化合物 1 4 3 ) の合成
(工程 1 )
実施例 8 8の工程 1に準じて、実施例 7の工程 2にて得られる 2—ェチル 一 3， 5—ジヒ ドロキシフエ二ノレ酢酸メチグレ（3.1 g, 15 mmol)から、 4一 （ ト リ フノレオロメチノレ） ベンゾィノレクロ リ ド（3.1 g, 15 mmol)およぴ三フッ化ホ ゥ素ジェチルエーテル (20 mL)を用いて、 2—ェチルー 3， 5—ジヒ ドロキ シ— 6— [ 4一（ト リ フルォロメチル）ベンゾィル]フエニル酢酸メチル（2.2g， 38%)を得た。
iH-NMR (CDCls, 270 MHz) δ (ppm): 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 2H)， 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H)， 3.55 (s， 3H), 3.44 (s， 2H)， 2.54 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.06 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 381 [M-H].
(工程 2 )
実施例 1 0の工程 1に準じて、実施例 1 4 2の：！:程 1にて得られた 2—ェ チル一 3， 5—ジヒ ドロキシ一 6— [ 4一 （ト リ フノレオロメチノレ） ベンゾィ ル丁 フエニル酢酸メチル (2.2 g, 5.6 mmol)から、 2 mol/L水酸化ナ ト リ ウム 水溶液（15 mL)およびテトラヒ ドロフラン (8 mL)を用いて 2—ェチルー 3 , 5—ジヒ ドロキシー 6— [ 4― ( ト リ フノレオロメチノレ） ベンゾィノレ] フエ二 ル酢酸 (2.0 g, 99%)を得た。 .
!H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ (ppm): 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.33 (s， 1H)， 3.66 (s, 3H), 2.62 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.09 (t， J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 367 [M-H]"
(工程 3 )
実施例 1 0の工程 2に準じて、実施例 1 4 .2の工程 2にて得られた 2—ェ チルー 3， 5—ジヒ ドロキシー 6— [ 4一 (ト リ フノレオロメチル） ベンゾィ ル] フエニル酢酸（1.3 g, 3.5 mmol)から、 1 一 （ 3—ジメチルァミ ノプロピ ル） 一 3—ェチルカルポジィミ ド■塩酸塩 (0.81 g, 4.2 mmoD ジエタノー ルァミン（0.55 g， 5.2 mmol)および N , N—ジメチルホルムアミ ド（5 mL)を 用いて、 化合物 1 4 3 (0.38g, 24%)を得た。
Ή-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ (ppm): 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 2H)， 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.30 (s， IH), 3.86 (s 2H), 3.68 (t， J = 5.7 Hz, 2H), 3.51 (t J = 5.2 Hz, 2H) , 3.43 (t， J = 5.2 Hz 2H)， 3.23 (t， J = 5.2 Hz, 2H), 2.57 (q J = 7.5 Hz, 2H), 1.08 (t， J = 7.5 Hz; 3H)
APCI-MS (m/z); 456 [M+H]+
実施例 1 4 3 : 2— { 2—ェチルー 3 , 5—ジヒ ドロキシ _ 6— [ 4— （ト リ フノレオ口メチル） ベンゾィノレ] フエ -ノレ } 一 N— （ 2 — ヒ ドロキシェチノレ） 一 N— （2—メ トキシェチル） ァセタ ミ ド （化合物 1 4 4 ) の合成
実施例 1 0の工程 2に準じて、実施例 1 4 2の工程 2にて得られる 2—ェ チルー 3 ， 5—ジヒ ドロキシー 6— [ 4一 (ト リ フノレオ口メチノレ） ベンゾィ ル] フエニル酢酸（1.0 g, 2.7 mmol)から、 1一 （ 3—ジメチルァミ ノプロピ ル) 一 3一ェチルカルボジィミ ド .塩酸塩 (0.63 g, 3.3 mmol)、 参考例 1で 得られる 2— （ 2—メ トキシェチルァミノ） エタノール (0.49 g, 4.1 mmol) および N , N—ジメチルホルムアミ ド（10 mL)を用いて、 化合物 1 4 4 (0.45 g, 36%)を得た。
Ή-NMR (CDsOD , 270 MHz) δ (ppm) : 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.67 (d， J = 8.4 Hz, 2H), 6.29 (s, IH), 3.85 (d， J = 3.0 Hz, 2H), 3.67- 3.27 (m, 9H), 3.17-3.09 (m, 2H) , 2.55 (m, 2H), 1.00 (t， J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 470 [M+H]+
実施例 1 4 4 : 2— [ 2― ( 3： 4一ジフノレオ口べンゾィノレ） ― 6ーェチル. 一 3 ， 5—ジヒ ドロキシフエニル] 一 N， N—ビス （ 2—ヒ ドロキシェチノレ） ァセタミ ド （化合物 1 4 5 ) の合成
(工程 1 )
実施例 8 8の工程 1.に準じて、実施例 7の工程; Lにて得られる 2—ェチル 一 3 ， 5—ジヒ ドロキシフエニル酢酸メチル（3.1 g, 15 mmol)から、 3 ， 4 ージフルォロベンゾィノレクロリ ド（2.6 g, 15 mmol)および三フッ化ホウ素ジ ェチルエーテル (20 mL)を用いて、 2— ( 3 ， 4ージフルォロベンゾィノレ） 一 6—ェチルー 3 ， 5—ジヒ ドロキシフエニル酢酸メチル（1.5g, 28%)を得た c
!H-NMR (CDC13 ) 270 MHz) 5 (ppm) : 7.79 (brs, 1H)， 7.62-7.45 (m, 2H), 7.24 (m, 1H)， 6.27 (brs, IH), 6.19 (s, IH), 3.62 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 2.54 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.07 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 349[M-H]"
(工程 2 )
実施例 1 0の工程 1に準じて、 実施例 1 4 4の工程 1にて得られた 2— ( 3 , 4一ジフノレオ口べンゾィノレ) 一 6—ェチ /レー 3 , 5—ジヒ ドロキシフ 2004/008494 ェニル酢酸メチル（1.4 g, 4.1 mmol)から、 2 mol/L水酸化ナトリゥム水溶液 (10 mL)およびテトラヒ ドロフラン (6 mL)を用いて、 2— （3 ， 4ージフル ォ口べンゾィノレ） 一 6—ェチノレ一 3 ， 5—ジヒ ドロキシフエ二ノレ酢酸（1. 1 g, 80%)を得た。
Ή-NMR (CDsOD, 270 MHz) 5 (ppm): 7.67- 7.58 (m， 2H), 7.33-7.30 (m, 1H)， 6.33 (s, 1H), 3.60 (s， 2H)， 2.61 (q, J 二 7.6 Hz, 2H), 1.09 (t， J = 7.6 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 335 [M-H] "
(工程 3 )
実施例 1 0の工程 2に準じて、 実施例 1 4 4の工程 2にて得られた 2— ( 3 , 4—ジフノレオ口べンゾィノレ） 一 6—ェチノレー 3 , 5—ジヒ ドロ'キシフ ェニル酢酸 (550 mg, 1.6 mmol)から、 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3一ェチルカルボジィミ ド ·塩酸塩（380 mg, 2.0 mmol), ジエタノールァ ミン（260 mg， 2.5 mmol)および N， N—ジメチノレホルムアミ ド (6 mL)を用い て、 化合物 1 4 5 (370 mg， 54%)を得た。
Ή-NMR (CDsOD, 300 MHz) 6 (ppm) : 7.68- 7.61 (m, 2H)， 7.31 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.67 (t， J = 4.9 Hz, 2H), ,3.51 (t， J = 4.9 Hz, 2H)， 3.42 (t， J = 4.9 Hz, 2H); 3.32 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.56 (q, J 二 6.7 Hz, 2H), 1.07 (t， J = 6.7 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 424 [M+H]+
実施例 1 4 5 ： 2一 [ 2— （ 3， 4ージフルォロベンゾィノレ）. 一 6—ェチノレ 一 3 ， 5—ジヒ ドロキシフエ-ノレ] 一 N— （2—ヒ ドロキシェチノレ） 一N— ( 2—メ トキシェチル） ァセタミ ド （化合物 1 4 6 ) の合成
実施例 1 0の工程 2に準じて、 実施例 1 4 4の工程 2にて得られる 2— ( 3 , 4—ジフノレオ口べンゾィノレ） 一 6—ェチノレー 3， 5—ジヒ ドロキシフ ェニル酢酸（560 mg， 1.7 mmol)から、 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルボジィミ ド■塩酸塩 (380 mg, 2.0 mmol), 参考例 1で得ら れる 2— ( 2—メ トキシェチルァミノ） ェタノ一ノレ（300 mg, 2.5 mmol)およ ぴ N , N—ジメチルホルムアミ ド（6 mL)を用いて'化合物 1 4 6 (460 mg, 64%)を得た。
Ή-NMR (CDsOD, 300 MHz) 6 (ppm): 7.69- 7.60 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 1H)， 6.31 (s, 1H), 3.81 (s， 2H), 3.66(t, J = 4.9 Hz, 1H)， 3.57 (t. J = 4.3 Hz, 1H), 3.51-3.17 (m， 9H), 2.55 (m， 2H)， 1.00 (t, J = 9.7 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 438 [M+H]+
実施例 1 4 6 : 2一 { 2ーェチルー 3， 5—ジヒ ドロキシー 6― [ 3—メ ト キシー 4一 ( 2一ピぺリジノエトキシ) ベンゾィル] フエ二ル} 一 N , N— ビス （2—メ トキシェチル） ァセタミ ド （化合物 1 4 7 ) の合成
(工程 1 )
実施例 1 0 1の工程 1に準じて、実施例 1 2 4の工程 1にて得られる 2一 [ 3 , 5ージァリルォキシ一 2—ェチルー 6— （ 4ーヒ ドロキシー 3—メ ト キシベンゾィル） フエ-ル] 一 N， N—ビス （ 2—メ トキシェチル） ァセタ ミ ド（150 mg， 0.28 mmol)力、ら、 N— ( 2—クロロェチノレ） ピペリジン '塩 酸塩 (80 mg, 0.44 mmol), 炭酸カリゥム（120 mg, 0.87 mmol)および N , N ージメチルホルムアミ ド（3 mL)を用いて、 2— { 3， 5—ジァリルォキシ一 2ーェチルー 6 - [ 3—メ トキシ一 4 - ( 2 -ピぺリジノエトキシ） ベンゾ ィル] フエ二ル} 一 N , N一ビス ( 2—メ トキシェチル) ァセタミ ド（175 mg, 97%)を得た。 .
Ή-NMR (CDCls, 300 MHz) 5 (ppm): 7.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H)， 7.38 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, IH), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.40 (m, IH), 6.05 (m, IH), 5.65 (m, IH), 5.45 (m, IH), 5.25 (m, IH), 5.07-5.00 (m, 2H), 4.55 (m， 2H): 4.36 (m, 2H), 4.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H)， 3.72 (s， 2H)， 3.47-3.39 (m, 4H), 3.35 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.20-3.14 (m， 5H), 2.82 (t， J = 7.2 Hz, 2H), 2.60 (q, J = 7.3 Hz, 2H),, 2.56-2.50 (m, 4H), 1.64- 1.56 (m, 4H), 1.25 (m， 2H)， 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 653 [M+H]+ '
(工程 2 )
実施例 7の工程 1に準じて、実施例 1 4 6の工程 1にて得られた 2— { 3 , 5—ジァリルォキシ一 2—ェチルー 6— [ 3—メ トキシー 4一 （ 2—ピペリ ジノエトキシ） ベンゾィノレ] フエ二ノレ） 一 N， N—ビス （ 2—メ トキシェチ ル） ァセタミ ド（175 mg, 0.27 mmol)から、 ギ酸アンモニゥム（70 mg， 1：1 mmol), ビス （トリフエ-ルホスフィン） パラジウム（II)ジクロリ ド (20 mg， 0.029 mmol)および 1 , 4一ジォキサン（3 mL)を用いて、化合物 1 4 7 (1.5 g, 47%)を得た。
Ή-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ (ppm): 7.47 (d, J = 1.9 Hz, IH), 7.40 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, IH), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, IH), 6.31 (m, 1H)， 4.20 (t， J = 5.9 Hz, 2H), 3.92 (s， 3H), 3.70 (s, 2H)， 3.47-3.39 (m， 4H), 3.35 (t, J = 5.5 Hz, 2H)， 3.29 (s, 3H), 3.20-3.14 (m， 5H), 2.82 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.59-2.48 (m, 6H)， 1.66- 1.58 (m, 4H), 1.48 (m, 2H), 1.07 (t， J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 573 [M+H]+
実施例 1 4 7 : 2 - ( 2ーェチルー 3， 5—ジヒ ドロキシ一 6― { 3—メ ト キシー 4一 [ 2一 ( 4一モルホリノピぺリジノ） ェトキシ] ベンゾィル } フ ェニル) 一 N， N—ビス （ 2—メ トキシェチル) ァセタミ ド （化合物 1 4 8 ) の合成
(工程 1 )
実施例 1 0 1の工程 1に準じて、実施例 1 2 4'の工程 1にて得られる 2— [ 3 , 5ージァリルォキシー 2—ェチノレー 6— （ 4—ヒ ドロキシ一 3—メ ト キシベンゾィル) フエニル] 一 N , N—ビス （2—メ トキシェチル) ァセタ ミ ド（50 mg, 0.092 mmol)から、 1 一プロモー 2—クロ口エタン（0.01 mL， 0.12 mmol)、 炭酸カリウム（40 mg， 0.29 mmol)および N， N—ジメチルホル ムアミ ド（3 mL)を用いて、 2— { 3， 5ージァリルォキシー 2 - [ 4一 ( 2 一クロ口エトキシ) — 3—メ トキシベンゾィノレ] 一 6ーェチノレフエエノレ} 一 N , N—ビス （ 2—メ トキシェチル） ァセタミ ド（46 mg， 83%)を得た。
Ή-NMR (CDCls, 300 MHz) δ (ppm): 7.54 (d, J = 2.0 Hz, IH), 7.40 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, IH), 6.80 (d， J = 8.2 Hz, IH), 6.40 (s， 1H)， 6.08 (m, 1H)， 5.68 (m, 1H)， 5.45 (m, 1H)， 5.28 (m， IH), 5.07-5.00 (m, 2H), 4.55 (m, 2H): 4.36 (m， 2H), 4.28 (t， J = 6.3 Hz, 2H)， 3.89 (s， 3H), 3.85 (t, J = 6.3 Hz, 2H)， 3.73 (s, 2H)， 3.47-3.40 (m, 4H), 3.34 (t， J = 5.6 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H): 3.18 (t， J = 5.3 Hz, 2H), 3.15 (s， 3H)， 2.59 (q, J 二 7.3 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 604 [M+H]+
(工程 2 ) ' 実施例 1 4 7の工程 1にて得られた 2— { 3， 5ージァリ /レオキシー 2一
[ 4一 ( 2—クロ口エトキシ） 一 3—メ トキシベンゾィノレ] 一 6—ェチノレフ ェニル } 一 N， N—ビス （2—メ トキシェチル） ァセタミ ド（45 mg, 0.075 mmol)を N， N—ジメ.チルホルムアミ ドに溶解し、 得られた溶液に炭酸カリ ゥム（35 mg, 0.25 mmol)、 ヨウ化ナトリ ウム（10 mg， 0.067 mmol)および 4 —モルホリノピペリジン (20 mg, 0.12 mmol)を順次加えて 80°Cで 8時間攪 拌した後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリウム 水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 減圧下で濃縮した。 得 られた残渣をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィ一（メタノール /ク口口ホル ム = 1/6)にて精製し、 2— ( 3 , 5ージァリルォ :キシ一 2—ェチルー 6— { 3 —メ トキシー 4一 [ 2 - ( 4一モノレホリノピペリジノ） ェトキシ] ベンゾィ ル}フエニル）一 N， N—ビス（2—メ トキシェチル）ァセタミ ド（43 mg， 78%) を得た。
Ή-NMR (CDCls, 270 MHz) 5 (ppm): 7.52 (d， J = 1.9 Hz, 1H)， 7.39 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, IH), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, IH), 6.40 (s, IH), 6.07 (m， 1H)， 5.68 (m, 1H)， 5.45 (m， 1H)， 5.26 (m, IH), 5.07-5.00 (m, 2H)， 4.55 (m， 2H), 4.36 (m， 2H)， 4.16 (t, J = 6.3 Hz, 2H)， 3.88 (s， 3H), 3.75-3.68 (m, 6H), 3.48-3.40 (m, 4H), 3.31 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H)， 3.18 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.15 (s， 3H), 3.06-3.02 (m, 2H), 2.84 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.64-2.53 (m, 6H), 2.25-2.09 (m, 3H), 1.83- 1.79 (m, 4H), 1.58 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 738 [M+H]+
(工程 3 ) ,
実施例 7の工程 1に準じて、実施例 1 4 7の工程 2にて得られた 2—（3， 5—ジァリ ノレオキシー 2—ェチルー 6— { 3—メ トキシー 4一 [ 2— （4一 モルホリノピペリジノ） エトキシ] ベンゾィル } フエニル） 一 N， N—ビス ( 2—メ トキシェチル） ァセタミ ド（40 mg， 0.054 mmol)から、 ギ酸アンモ -ゥム（15 mg， 0.24 mmol)、 ビス （トリフエ-ルホスフィン） パラジウム（II) ジクロリ ド（5 mg, 0.0071 mmol)および 1， 4一ジォキサン (2 mL)を用いて、 化合物 1 4 8 (29 mg, 81%)を得た。
Ή-NMR (CDsOD, 300 MHz) δ (ppm): 7.47 (d, J = 1.9 Hz, IH), 7.41 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, IH), 6.94 (d， J = 8.4 Hz, IH), 6.31 (s, IH), 4.19 (t， J = 5.7 Hz, 2H)， 3.83 (s, 3H), 3.70-3.67 (m, 6H), 3.47-3.40 (m, 4H), 3.31 (t， J = 5.7 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.17-3.13 (m, 5H), 3.09(brs, 2H)， 2.82 (t， J二 5.7 Hz, 2H)， 2.57-2.48 (m, 6H)' 2.21-2.14 (m, 3H), 1.90 (m, 2H)， 1.55 (m, 2H), 1.09 (t， J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 658 [M+H]+
実施例 1 4 8 : 2— { 2—ェチル一 3， 5—ジヒ ドロキシー 6— [ 3—メ ト キシー 4一 （ 3 —モルホリノプロボキシ） ベンゾィノレ] フエ二ノレ } 一 N， N 一ビス ( 2—メ トキシェチル) ァセタミ ド (化合物 1 4 9 ) の合成
(工程 1 )
実施例 1 0 1の工程 1に準じて、実施例 1 2 4の工程 1にて得られる 2— [ 3， 5—ジァリノレォキシ一 2—ェチノレー 6 - ( 4—ヒ ドロキシー 3—メ ト キシベンゾィル） フエニル] 一 N， N—ビス （2—メ トキシェチル） ァセタ ミ ド（150 mg, 0.28 mmol)から、 1 一プロモー 3—クロ口プロパン（0.04 mL, 0.41 mmol)、 炭酸カリ ウム（120 mg, 0.89 mmol)および N， N—ジメチルホ ルムァミ ド（3 mL)を用いて、 2— { 3， 5—ジァリルォキシー 2— [ 4一 （ 3 一クロ口プロボキシ） 一 3—メ トキシベンゾィノレ] — 6—ェチノレフエ二ノレ } — N， ' N—ビス （2—メ トキシェチル） ァセタミ ド（170 mg, 99%)を得た。 iH-NMR (CDCls, 270 MHz) 5 (ppm): 7.53 (d, J = 1.9 Hz, IH), 7.40 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, IH), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.41 (s, 1H)， 6.07 (m, IH), 5.69 (m, IH), 5.45 (m, IH), 5.28 (m, IH), 5.07-5.00 (m， 2H), 4.55 (m, 2H), 4.36 (m, 2H), 4.19 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.87 (s， 3H), 3.75 (t， J = 6.2 Hz, JP2004/008494
2H), 3.72 (s， 2H), 3.47-3.37 (m, 4H), 3.33 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.29 (s， 3H) 3.18 (t， J = 5.4 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.59 (q, J = 7.3 Hz, 2H)， 2.29 (m， 2H), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 618 [M+H]+
(工程 2 ) , '
実施例 1 4 7の工程 2に準じて、実施例 1 4 8の工程 1にて得られた 2— { 3 , 5ージァリルォキシー 2— [ 4一 ( 3—クロ口プロポキシ) 一 3—メ トキシベンゾィノレ] - 6—ェチルフエ二ノレ } 一 N， N—ビス ( 2—メ トキシ ェチル） ァセタミ ド（170 mg, 0.28 mmol)から、 モルホリ ン（0.04 mL, 0.46 mmol)、 炭酸力リゥム（120 mg, 0.89 mmol), ョゥ化ナトリゥム（50 mg, 0.33 mmol)および N , N—ジメチルホクレムアミ ド（3 mL)を用いて、 2 - { 3 , 5 ージァリルォキシ一 2—ェチルー 6— [ 3—メ トキシー 4一 ( 3一モルホリ ノプロボキシ） ベンゾィル] フエ二ル} — N , N—ビス ( 2—メ トキシェチ ル） ァセタミ ド（170 mg, 99%)を得た。
iH-NMR (CDC13, 300 MHz) 5 (ppm): 7.52 (d， J = 1.6 Hz, 1H)， 7.39 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H)， 6.80 (d， J = 7.6 Hz, 1H), 6.41 (s， 1H), 6.08 (m， 1H), 5.68 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.28 (m, IH), 5.07-5.00 (m, 2H)， 4.55 (m, 2H): 4.36 (m, 2H), 4.11 (t, J 二 6.6 Hz, 2H)， 3.89 (s, 3H)， 3.71 -3.68 (m, 6H), 3.47- 3.40 (m， 4H), 3.34 (t, J = 5.6 Hz, 2H)， 3.29 (s, 3H)， 3.18 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.15 (s， 3H), 2.61 (q, J = 7.3 Hz, 2H)， 2.50 (t, J = 6.9 Hz, 2H)r 2.46-2.43 (m 4H), 2.03 (m, 2H), 1.09 (t， J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 669 [M+H]+
(工程 3 )
実施例 7の工程 1に準じて、実施例 1 4 8の工程 2にて得られた 2— { 3， 5—ジァリノレオキシー 2—ェチルー 6— [ 3—メ トキシ一 4— ( 3—モノレホ リ ノプロポキシ） ベンゾィル] フエ-ル} 一 Ν' , Ν—ビス （ 2—メ トキシェ チル） ァセタミ ド（120 mg, 0.18 mmol)から、 ギ酸アンモ-ゥム（50 mg, 0.79 mmol), ビス （ ト リ フエ-ルホスフィ ン） パラジウム（II)ジク口 リ ド（5 mg, 0.0071 mmol)および 1， 4—ジォキサン（2 mL)を用いて、 化合物 1 4 9 (60 mg, 57%)を得た。
iH-NMR (CDCls, 300 MHz) δ (ppm): 7.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H)， 7.42 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, IH), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 6.32 (s, IH) , 4.15 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H)， 3.79 (m, 4H), 3.72 (s, 2H), 3.49-3.43 (m, 4H), 3.34 (t， J = 5.2 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H)， 3.18 -3.15 (m, 5H), 2.92 -2.85 (m， 6H), 2.50 (t, J二 7.3 Hz, 2H)， 2.13 (m, 2H)， 1.09 (t， J二 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 589 [M+H]+ T/JP2004/008494 実施例 1 4 9 ： 2 - ( 2—ェチルー 3， 5—ジヒ ドロキシー 6— { 3—メ ト キシー 4— [ 2 - ( 4ーメチルビペラジン一 1—ィル） 一 2 ォキソェトキ シ] ベンゾィル } フエニル) 一 N , N—ビス ( 2—メ トキシェチル) ァセタ ミ ド （化合物 1 5 0 ) の合成
(工程 l V
実施例 1 0 1の工程 1に準じて、実施例 1 2 4の工程 1にて得られる 2 - [ 3， 5—ジァリ /レオキシー 2—ェチルー 6— （4ーヒ ドロキシー 3—メ ト キシベンゾィル） フエニル] 一 N， N—ビス （2—メ トキシェチノレ） ァセタ ミ ド（50 mg, 0.092 mmol)から、 クロ口酢酸メチル (0.015 mL, 0.17 mmol), 炭酸カリゥム（50 mg, 0.036 mmol)および N， N—ジメチルホルムアミ ド（3 mL)を用いて、 2 - { 3 , 5―ジァリルォキシ一 2ーェチルー 6 - [ 4— (メ 小キシカルボ-ルメ トキシ） 一 3—メ トキシベンゾィル] フエ二ル} - N , N—ビス （2—メ トキシェチル） ァセタミ ド（170 mg, 99%)を得た。
Ή-NMR (CDCls, 300 MHz) 5 (ppm): 7.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 7.38 (dd， J = 8.7, 1.8 Hz, IH), 6.70 (d, J = 8.2 Hz, IH), 6.40 (s, 1H)， 6.08 (m, IH), 5.68 (m, IH), 5.45 (m, IH) , 5.28 (m, IH), 5.07-5.00 (m, 2H), 4.73 (s， 2H), 4.55 (m, 2H), 4.36 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.77 (s, 3H)， 3.73 (s， 2H), 3.47-3.40 (m， 4H), 3.32 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.2 1 (t, J = 5.3 Hz, 2H); 3.16 (s， 3H), 2.59 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 614 [M+H]+
(工程 2 ) ,
実施例 1 0の工程 1に準じて、 実施例 1 .4 9の工程 1にて得られた 2— { 3 , 5—ジァリルォキシ一 2—ェチル _ 6— [ 4一 （メ トキシカルポニル メ トキシ） 一 3—メ トキシベンゾィル] フエ二ノレ } 一 N , N—ビス ( 2—メ トキシェチル） ァセタミ ド（52 mg, 0.085 mmol)から、 2 mol/L 水酸化ナト リウム水溶液（lmL)およびテ トラヒ ドロフラン（1 mL)を用いて、 2— { 3， 5—ジァリルォキシ一 6— [ 4一 （カノレポキシメ トキシ） 一 3—メ トキシべ ンゾィル]' 一 2—ェチルフエエル） 一 N， N—ビス （2—メ トキシェチル） ァセタミ ドを得た。 '
実施例 1 0の工程 2に準じて、 上記にて得られた 2 - { 3 , 5ージァリル ォキシ _ 6— [ 4一 （カルボキシメ トキシ） 一 3—メ トキシベンゾィル] 一 2一ェチルフエ二ノレ }一 N， N—ビス ( 2—メ トキシェチル）ァセタミ ド（450 mg, 1.0 mmol)から、 1ーヒ ドロキシベンゾトリァゾール■水和物（20 mg, 0.13 mmol), 1 - ( 3ージメチルァミノプロピル) 一 3—ェチルカルポジィ ミ ド ·塩酸塩 (25 mg, 0.13 mmol), N—メチルビペリジン（0.02 mL, 0. 19 mmol)および塩化メチレン（1 mL)を用いて、 2— （3 , 5—ジァリルォキシ 一 2—ェチル— 6— { 3—メ トキシー 4 _ [ 2一 ( 4ーメチノレビペラジン一 JP2004/008494
1 ーィノレ） _ 2—ォキソエ トキシ] ベンゾィノレ } フエ二ノレ） 一 N , N—ビス ( 2—メ トキシェチル） ァセタミ.ド (52 mg， 2工程で 90 %)を得た。
iH-NMR (CDCls, 300 MHz) δ (ppm): 7.53 (d， J = 2.1 Hz, IH), 7.38 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, IH), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.40 (s, IH), 6.05 (m， IH), 5.68 (m， IH), 5.45 (m, 2H)， 5.28 (m, 1H)， 5.07-5.00 (m, 2H), ,4.76 (s， 2H), 4.55 (m, 2H), 4.36 (m, 2H), 3.88 (s， 3H), 3.71 (s, 2H)， 3.68-3.52 (m， 4H), 3.47-3.40 (m, 4H), 3.34 (t, J = 5.6 Hz, 2H)， 3.29 (s， 3H), 3.23 (t, J = 5.3 Hz, 2H)， 3.17 (s, 3H), 2.59 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.40-2.35 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 682 [M+H]+
(工程 3 )
実施例 7の工程 1に準じて、実施例 1 4 9のェ择 2にて得られた 2—（ 3 ， 5—ジァリノレオキシー 2 —ェチノレー 6— { 3—メ トキシー 4一 [ 2— ( 4— メチルピペラジン一 1 一ィル) 一 2—ォキソエトキシ] ベンゾィノレ } フエ二 ル） - N , N—ビス （2—メ トキシェチノレ) ァセタミ ド（50 mg, 0.073 mmol) から、 ギ酸アンモ-ゥム（20 mg， 0.32 mmol)、 ビス （トリフエニルホスフィ ン） パラジウム（II)ジクロリ ド（5 mg， 0.0071 mmol)および 1 , 4ージォキサ ン (2 mL)を用いて、 化合物 1 5 0 (42 mg, 95%)を得た。'
iH-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ (ppm): 7.49 (d， J = 1.8 Hz, IH), 7.39 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, IH), 6.90 (d， J = 8.7 Hz, IH), 6.32 (s, IH), 4.88 (s， 2H), 3.85 (s， 3H), 3.71-3.68 (m， 6H), 3.47-3.40 (m, 4H), 3.34 (t， J = 5.6 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.23 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.81-2.74 (m, 4H), 2.52-2.49 (m, 5H), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 602 [M+H]+
実施例 1 5 0 : 2— [ 2—ェチルー 3 ， 5ージヒ ドロキシー 6— （ 3—チェ 二ルカルポニル） フエニル〕 一 N— （ 2—ヒ ドロキシェチノレ） 一 N— ( 2 - メ トキシェチル) ァセタミ ド （化合物 1 5 1 ) の合成
実施例 1 0の工程 1に準じて、実施例 7 3の工程 3にて得られる 2—ヱチ ノレ _ 3 ， 5—ジヒ ドロキシー 6— （ 3—チェ二ノレ力ルポ二ノレ） フエニル酢酸 (1.0 g， 3.3 mmol)から、 1ーェチルー 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル) カルポジィミ ド■塩酸塩（1.5 g, 7.8 mmol), 参考例 1で得られる 2— （ 2— メ トキシェチルァミノ） エタノール（1.6 g, 13 mmol)および N , N—ジメチ ルホルムアミ ド（7.0 mL)を用いて、 化合物 1 5 1 (0.60 mg, 46%)を得た。 iH-NMR (CDsOD, 270 MHz) 5 (ppm): 7.92 (m, 1H)， 7.45 (dd, J = 1.1, 5.0 Hz, IH), 7.35 (m, IH), 6.31 (s, IH), 3.73および 3.71 (s, 計 2H), 3.63-3.20 (m， 11H), 2.56-2.47 (m， 2H)， 1.06 (t, J ： 7.4 Hz, 3H) 4
APCI-MS (m/z); 408 [M+H]+
元素分析 （C20H25NO6S) として
実測値 （％) C:59.15, H--6.24, N:3.35
計算値 （％) C:58.95, H:6.18， N:3.44
実施例 1 5 1 ： 2 - [ 2ーェチルー 6 - ( 3—フリルカルポニル） - 3 , 5 —ジヒ ドロキシフエ-ノレ] — N， N—ビス （ 2 —ヒ ドロキシェチノレ） ァセタ ミ ド (化合物 1 5 2 ) の合成
(工程 1 )
実施例 5の工程 4に準じて、 実施例 5の工程 3にて得られる 3 , 5—ジァ リノレォキシ一 2—ェチ.ノレフエ-ノレ酢酸メチノレ（1.5 g, 5.0 mmol)から、 3 —フ ランカルボン酸（1.1 g, 10 mmol), 無水トリ フルォロ酢酸（1.5 mL， 11 mmol) およびトリフルォロ酢酸（10 mL)を用いて、 3， 5—ジァリルォキシ一 2— ェチル一 6— ( 3—フリル力ルポニル） フエニル酢酸メチル（1.6 g， 80 %)を 得た。
Ή-NMR (CDCls, 300 MHz) 5 (ppm): 7.72 (m, IH), 7.39 (m, IH), 6.79 (m, IH), 6.43 (s， 1H)， 6.07 (m, 1H)， 5.82 (m, IH), 5.45 (m, IH), 5.30 (m, IH), 5.19-5.10 (m, 2H), 4.56 (rti, 2H), 4.43 (m, 2H)， 3.65 (s, 2H)， 3.53 (s， 3H), 2.63 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 385 [M+H]+
(工程 2 )
実施例 7の工程 1に準じて、 実施例 1 5 1 の工程 1にて得られた 3， 5一 ジァリルォキシ一 2—ェチル一 6— （3—フリル力ルポニル） フエニル酢酸 メチル（1.6 g, 4.1 mmol)から、 ギ酸アンモ-ゥム（1.3 g, 20 mmol)、 ビス （ ト リ フエ-ルホスフィン） パラジウム（Π)ジク口 リ ド（0.15 g, 0.21 mmol)およ び 1 , 4一ジォキサン（25 mL)を用いて、 2—ェチルー 6— （ 3—フリル'力 ルポニル） _ 3， 5—ジヒ ドロキシフエニル酢酸メチル（1.1 g, 91 %)を得た。 iH-NMR (CD3OD, 300 MHz) 6 (ppm): 7.80 (m, IH), 7.58 (m, IH), 6.74 (m; 1H)， 6.34 (s, 1H)， 3.57 (s, 2H), 3.51 (s， 3H)， 2.55 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 303 [M-H] "
(工程 3 )
実施例 1 0の工程 1に準じて、実施例 1 5 1 の工程 2にて得られた 2—ェ チノレー 6— ( 3—フリノレカノレポ二ノレ) 一 3， 5—ジヒ ドロキシフエ二ル酢酸 8494 メチル（1.0 g, 3.3 mmol)から、 2 mol/L 水酸化ナトリ ゥム水溶液（10 mL)お よびテ トラヒ ドロフラン（20 mL)を用いて、 2—ェチル— 6 - ( 3—フリル カルボエル） 一 3 , 5—ジヒ ドロキシフエニル酢酸（1.0 g, 86 %)を得た。 iH-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ (ppm) : 12.1 (brs, IH), 9.49 (s, 1H)， 9.27 (s, IH) , 7.87 (m， 1H)， 7.69 (m, IH), 6.69 (m, 1H)， 6.37 (s， IH), 3.37 (s, 2H), 2.55 (q, J = 7.5 Hz, 2H)， 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 289 [M'H] .
(工程 4 )
実施例 1 0の工程 2に準じて、実施例 1 5 1の工程 3にて得られた 2—ェ チノレー 6— ( 3—フリルカルボニル） 一 3， 5—ジヒ ドロキシフエュノレ齚酸 (130 mg, 0.45 mmol)から、 1ーヒ ドロキシベンゾトリァゾール '水和物（140 g, 0.91 mmol), 1一ェチル一 3— ( 3—ジメチルァミノプロピノレ) カルボ ジィミ ド '塩酸塩（170 mg, 0.90 mmol), ジェタノールァミ ン（240 mg, 2.3 mmol)および N , N—ジメチルホルムアミ ド (4 mL)を用いて、 化合物 1 5 2 (26 mg, 15 %)を得た。
Ή-NMR (CDsOD, 300 MHz) 6 (ppm): 7.82 (m, IH), 7.51 (m, IH), 6.75 (m; IH), 6.32 (s， 1H)， 3.73 (s, 2H), 3.66 (t， J = 5.8 Hz, 2H)， 3.52- 3.48 (m, 4H); 3.37 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.52 (q, J = 7.5Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 378 [M+H]+
実施例 1 5 2 : 2 _ [ 2—ェチノレー 6— （ 3—フリルカルボ二ル'） 一 3， 5 ージヒ ドロキシフエ二ノレ] 一 N— （2—ヒ ドロキシェチノレ） 一 N— ( 2—メ トキシェチル) ァセタミ ド (化合物 1 5 3 ) の合成 実施例 1 0の工程 2 .に準じて、実施例 1 5 1の工程 3にて得られた 2—ェ チルー 6— （ 3—フリノレカルボニル） 一 3 , 5—ジヒ ドロキシフエ二ノレ酢酸 (130 mg, 0.45 mmol)から、 1 ーヒ ドロキシベンゾト リァゾール '水和物（140 mg, 0.91 mmol), 1ーェチルー 3 _ ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルボ ジィミ ド ·塩酸塩（170 mg, 0.90 mmol), 参考例 1で得られる 2— （ 2—メ トキシェチルァミノ） ェタノ一ノレ（270 mg, 2.3 mmol)および N , N—ジメチ ルホルムアミ ド (4 mL)を用いて、 化合物 1 5 3 (34 mg， 19 %)を得た。
Ή-NMR (CDsOD, 300 MHz) 5 (ppm) : 7.82 (m， 1H)， 7.51 (m， IH), 6.75 (m, IH), 6.32 (s， IH), 3.75 (s， 2H)， 3.64 (t， J 二 5.7 Hz, 1H)， 3.56 (t， J = 4.8 Hz, 1H)， 3.50-3.40 (m， 4H), 3.40-3.24 (m, 5H), 2.50 (m, 2H), 1.05 (t， J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 392 [M+H]+
実施例 1 5 3 : 4— { 2— [ 2—ェチル一 3， 5—ジヒ ドロキシー 6— （ 3 OAVs/so ooo 8/udl sdf/さ080.
Figure imgf000182_0001
)))) ¾ fρ m ¾ m ΪΚ 99 SS9ΙS 9ΐ6ε ΐ = πs ~· -.·· ))) Ηο H fΐ 9 ΐΐ卜 s Π. 4 008494
APCI-MS (m/z); 404 [M+H]+
元素分析 （C2iH25NO5S · 0.2H2O) と して
実測値 (%) C:62.03， Η:6·39, N:3.44
計算値 （％) C:61.96, H:6.29, N:3.44
実施例 1 5 5 ： 2— [ 2—ェチノレー 6 - ( 3—フリルカルポニル） 一 3 , 5 ージヒ ドロキシフエニル] 一 N , N—ビス （ 2—メ トキシェチル） ァセタ ミ ド （化合物 1 5 6 ) の合成
(工程 1 )
実施例 1 0の工程 2に準じて、'実施例 1 5 1の工程 3にて得られた 2 —ェ チルー 6— ( 3—フリルカルボニル） 一 3 , 5—ジヒ ドロキシフエニル酢酸 (170 mg， 0.58 mmol)から、 1 ー ヒ ドロキシベンゾトリアゾール '水和物（130 mg, 0.85 mmol), 1—ェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） 力ルポ ジィミ ド■塩酸塩（165 mg, 0.86 mmol), ビス （ 2—メ トキシェチル） ァミ ン（170 mg， 1.4 mmol)および N， N—ジメチルホルムアミ ド（5 mL)を用いて、 化合物 1 5 6 (93 mg, 40 %)を得た。
Ή-ΝΜΙΙ (CDsOD, 300 MHz) 5 (ppm): 7.79 (dd, J = 1.4, 0.81 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2.2, 1.4 Hz, 1H) , 6.75 (dd, J = 2.2， 0.8 1 Hz, 1H)， 6.28 (s, 1H)， 3.71 (s, 2H), 3.53-3.42 (m, 4H), 3.37 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.36-3.30 (m, 2H)， 3.19 (s, 3H), 2.46 (q, J = 7.5Hz, 2H), 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
APCI-MS (ra/z); 406 [M+H]+
実施例 1 5 6 : 2— [ 2— （ 1 ， 3 —ベンゾジォキソーノレ一 5—ィノレ） - 6 ーェチルー 3 ， 5—ジヒ ドロ シフエ二ノレ] 一 N， N—ビス （ 2 .—ヒ ドロキ シェチル） ァセタミ ド （化合物 1 5 7 ) の合成
(工程 1 ) '
実施例 5の工程 4に準じて、 実施例 5'の工程 3にて得られる 3 ， 5—ジァ リルォキシ一 2—ェチルフエニル酢酸メチル（0.61 , 2.1 mmol)から、 ピぺ 口ニル酸 (0.70 g, 4.2 mmol), 無水トリフルォロ酢酸 (0.60 mL， 4.3 mmol)お よびトリフルォロ酢酸（10 mL)を用いて、 3， 5 ジァリルォキシー 2—（ 1 , 3—べンゾジォキソール一 5—ィノレ) 一 6ーェチノレフエ二ノレ酢酸メチノレ (0.85 g, 91 %)を得た。
Ή-NMR (CDCls, 300 MHz) 5 (ppm) : 7.38-7.33 (m， 2H), 6.77 (d, J = 8. 1 Hz, 1H)， 6.43 (s, 1H), 6.07 (m, 1H), 6.01 (s， 2H), 5.60 (m， 1H)， 5.47 (m， 1H), 5.30 (m， 1H)， 5.09-5.03 (m， 2H)， 4.57 (m， 2H)， 4.38 (m， 2H), 3.62 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.64 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H) 4 008494
APCI-MS (m/z); 439 [M+H]+
(工程 2 ) 実施例 7の工程 1に準じて、 実施例 1 5 6の工程 1にて得られた 3 , 5— ジァリ ノレオキシー 2— ( 1 ， 3 —べンゾジ才キソ一ノレ一 5 —ィノレ） 一 6—ェ チルフエ-ル酢酸メチル (0.85 g, 1.9 mmol)から、 ギ酸アンモ ^ゥム（0.6 g, 9.5 mmol)ヽ ビス （ト リ フエエルホスフィン） パラジウム（II)ジク口リ ド（0.06 g, 0.086 mmol)および 1 ， 4一ジォキサン（15 mL)を用いて、 2— ( 1 ， 3 一べンゾジォキソーノ.レー 5 —ィノレ） 一 6—ェチノレ _ 3 ， 5—ジヒ ドロキシ： ェニル酢酸メチル (0.68 g, 98 %)を得た。
Ή-NMR (CDODs, 300 MHz) 6 (ppm) : 7.33 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, IH), 7.25 (d， J = 1.5 Hz, 1H)， 6.82 (d, J = 8.3 Hz, IH) , 6.33 (s, IH) , 6.02 (s, 2H)， 3.53 (s, 2H)， 3.46 (s, 3H)， 2.57 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.08 (t， J = 7.5 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 357 [Μ-Η] ·
(工程 3 )
実施例 1 0の工程 1に準じて、 実施例 1 5 6の工程 2にて得られた 2— ( 1 ， 3—ベンゾジォキソーノレ一 5—ィノレ） 一 6—ェテノレ一 3 , ,5 —ジヒ ド ロキシフエニル酢酸メチル (0.68 g, 1.9 mmol)から、 2 mol/L 水酸化ナトリ ゥム永溶液（10 mL)およびテトラヒ ドロフラン（10 mL)を用いて、 2— ( 1 , 3—ベンゾジォキソーノレ一 5—ィノレ） _ 6—ェチノレ一 3 ， 5—ジヒ ドロキシ フエニル酢酸 (0.49 g, 73 %)を得た。 H-NMR (CDsOD, 300 MHz) δ (ppm) : 7.38 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, IH), 7.27 (d, J = 1.5 Hz, IH), 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H)， 6.33 (s, IH) , 6.02 (s, 2H)， 3.50 (s， 2H), 2.57 (q, J 二 7.5 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 343 [Μ-Η]·
(工程 4 )
実施例 1 Oの工程 2に準じて、 実施例 1 5 6の工程 3にて得られた 2一 ( 1 ， 3—ベンゾジォキソーノレ一 5—ィノレ） 一 6—ェチノレー 3 , 5 —ジヒ ド ロキシフエニル酢酸（120 mg, 0.35 mmol)から、 1ーヒ ドロキシベンゾトリ ァゾール ·水和物（80 mg, 0.52 mmol), 1 ーェチル— 3 - ( 3—ジメチルァ ミノプロピル） カルポジィミ ド■塩酸塩（100 mg, 0.52 mmol), ジエタノー ルァミン (200 mg, 1.9 mmol)および N， N—ジメチルホルムアミ ド (4 mL) を用いて、 化合物 1 5 7 (30 mg， 20 %)を得た。
Ή-NMR (CDsOD, 300 MHz) 5 (ppm) : 7.38 (dd, J = 8.1 , 1.8 Hz, IH), 7.27 (d, J = 1.8 Hz, IH), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, IH), 6.31 (s, 1H)， 6.02 (s, 2H) , 8494
3.69 (s, 2H), 3.61 (t， J 二 5.8 Hz, 2H), 3.52-3.48 (m, 4H), 3.37-3.28 (m， 2H), 2.52 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.06 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .
APCI-MS (m/z); 432 [M+H]+
実施例 1 5 7 : 2— [ 2— （ 1 , 3 一べンゾジォキソール一 5—ィル） 一 6 ーェチルー 3 , 5—ジヒ ドロキシフエ-ノレ] —N— （2—ヒ ドロキシェチノレ） 一 N— （ 2—メ トキシェチル） ァセタミ ド （化合物 1 5 8 ) の合成
(工程 1 )
実施例 1 0の工程 2に準じて、 実施例 1 5 6の工程 3にて得られた 2— ( 1 , 3一ベンゾジォキソーノレ一 5ーィノレ） 一 6 ーェチノレー 3 ， 5—ジヒ ド ロキシフエニル酢酸（120 mg, 0.35 mmol)から、 1—ヒ ドロキシベンゾトリ ァゾール '水和 （80 mg, 0.52 mmol)、 1ーェチルー 3— （ 3—ジメチノレア ミノブ pピル） カルポジィミ ド■塩酸塩（100 mg, 0.52 mmol)、 参考例 1で 得られる 2— ( 2—メ トキシェチルァミノ） エタノール (200 mg， 1.7 mmol) および N， N—ジメチルホルムアミ ド (4 mL)を用いて、化合物 1 5 8 (64 mg, 41 %)を得た。
iH-NMR (CD3OD, 300 MHz) 6 (ppm): 7.39 (m， 1H), 7.28 (m, 1H)， 6.80 (m, 1H), 6.30 (s， 1H), 6.02 (s， 2H)， 3.69 (d, J = 4.7 Hz, 2H)， 3.60 (t， J = 5.9 Hz, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.45-3.40 (m， 4H), 3.38-3.28 (m, 2.5H), 3.18-3.13 (m, 2.5H), 2.54 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
APCI-MS (m/z); 446 [M+H]+
参考例 1 ： 2 - ( 2—メ トキシェチルァミノ） エタノールの合成
2—メ トキシェチルァミン（87 mL, 1.0 mol)を水 (25 mL)に溶解し、 得ら れた溶液に 2—クロロェタノ 'ール (34 mL, 0.50 mol)を 20分間かけて滴下し、 室温で 3時間攪拌した後、 さらに 90°Cで 1時間攪拌した。 反応液を室温ま で冷却した後、 48% 水酸化ナトリ ゥム水溶液を 15分間かけて滴下した。 反 応液を濃縮し、 得られた残渣を蒸留し、 2— （2—メ トキシェチルァミノ） ェタノール（12 g ， 20%)を得た。 沸点 90- 100°C (2.0 mmHg)
iH-NMR (CDCls, 270 MHz) δ (ppm): 3.64 (t, J = 5.2 Hz, 2H)， 3.50 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.37 (s， 3H)， 2.83-2.78 (m, 4H)
参考例 2 ： 3一 ( 2—メ トキシェチルァミノ） プロパノールの合成
参考例 2に準じて、 2—メ トキシェチルァミン（21 mL， 0.24 mol)から、 3 一クロ口プロパノール (6.6 mL, 0.079 mol)および水（3.0 mL)を用いて、 3— ( 2—メ トキシェチルァミノ ) プロパノール (4.5g, 43%)を得た。 沸点 89-91°C (1.0 mmHg) ' iH-NMR (CDCla, 270 MHz) δ (ppm) : 3.80 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 3.47 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.35 (s， 3H), 2.88 (t， J = 5.5 Hz, 2H) , 2.78 (t, J = 5.1 Hz, 2H) 1.70 (m， 2H)
参考例 3 ： 2一 ( 3—メ トキシプロピルァミノ） エタノールの合成 参考例 2に準じて、 3—メ トキシプロピルアミン（15 mL， 0.15 mol)から、 3—クロロェタノール（3.0 mL， 0.045 mol)および水（3.0 mL)を用いて、 2 - ( 3—メ トキシプロピルァミノ） エタノール (2. Og, 33%)を得た。 沸点 85-96°C (1.0 mmHg)
Ή-NMR (CDC13, 300 MHz) 5 (ppm): 3.64 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.34 (s， 3H), 2.79-2.69 (m, 4H), 1.76 (m, 2H)
参考例 4 ： 2一 ( 2一モルホリノェチルァミノ） エタノールの合成
2一モルホリノェチルク口リ ド '塩酸塩 (23 g, 0.12 mol)と 2—ァミノエタ ノール (22 mL, 0.36 mol)の混合物を 140°Cで 5時間攪拌した。反応液を室温 に冷却した後、 水 (0. 10 L)を加えて、 得られた水溶液を塩化ナトリ ウムで飽 和し、 クロ口ホルム（100 mL X 6)で抽出した。 有機層を'無水硫酸ナトリ ウム で乾燥した後、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣を蒸留し、 2— ( 2—モル ホリノエチルァミノ） エタノール（3.4 g, 16%)を得た。 沸点 160°C (10 mmHg) iH-NMR (CDCI3, 270 MHz) δ (ppm) : 3.73-3.62 (m, 6H), 2.81-2.72 (m, 4H); 2.51-2.44 (m, 6H)
参考例 5 ： N - ( 2—メ トキシェチル） ― 2一モルホリノェチルァミンの合 成 .
参考例 4に準じて、 2—モルホリノェチルク口 リ ド '塩酸塩（19 g, 0. 10 mol)および 2—メ トキシェチルァミン（26 mL, 0.30 mol)力、ら、 N— （ 2—メ トキシェチル） 一 2—モルホリノェチルァミン（7.6 g, 40%)を得た。 沸点 78-82°C (1.0 mmHg)
!H-NMR (CDCls, 270 MHz) 5 (ppm) : 3.71 (t, J = 4.5 Hz, 4H)， 3.50 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.36 (s， 3H), 2.82-2.71 (m, 4H)， 2.52-2.43 (m, 6H)
参考例 6 ： , N—ジェチノレー N，一 （ 2—ヒ ドロキシェチル） エチレンジ ァミンの合成
2一 （ジェチルァミノ） ェチルク口リ ド '塩酸塩（18 g, 0.11 mol)と 2—ァ ミノエタノール（19 mL, 0.32 mol)の混合物を、 120°Cで 5時間攪拌した。 反 応液を室温まで冷却し、 1.0 mol/L水酸化ナトリ ゥム水溶液 (40 mL)を加え て、 クロ口ホルム（100 'mL X 6)で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリ.ゥムで 乾燥した後、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣を蒸留し、 N , N—ジェチル — N，一 （2—ヒ ドロキシェチル） エチレンジァミン（7.6 g， 45%)を得た。 沸点 140- 152°C (10 mmHg)
Ή-NMR (CDCls, 270 MHz) 5 (ppm): 3.63 (m, 2H), 2.80-2.50 (m， 10H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 6H)
参考例 7 ： N , N—ジェチノレー N '— （2—メ トキシェチル） エチレンジァ ミンの合成
参考例 6に準じて、 2— （ジェチルァミノ） ェチルク口リ ド '塩酸塩（18 g, 0.10 mol)および 2—メ トキシェチルァミン（26 mL, 0.30 mol)から、 N , N ージェチル一 N'— ( 2—メ トキシェチル) エチレンジァミン（7.1 g, 38%)を 得た。
沸点 45-50°C (26 mmHg)
Ή-NMR (CDCls, 270 MHz) δ (ppm):3.50 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.36 (s， 3H), 2.82-2.48 (m, 10H), 1.01 (t, J = 7.2' Hz, 6H)
参考例 8 ： N - ( 2—メ トキシェチル) 一 N，， N '—ジメチルエチレンジァ ミンの合成 . 参考例 6に準じ.て、 2 _ (ジメチルァミノ） ェチルクロリ ド '塩酸塩 (14 g， 0.10 mol)および 2—メ トキシェチルァミン（26 mL, 0.30 mol)より、 N—（ 2 ーメ トキシェチル） 一 N，， N，一ジメチルエチレンジァミン（4.7 g, 32%)を得 た。
沸点 71-74°C (13 mmHg)
Ή-NMR (CDCls, 270 MHz) δ (ppm): 3.50 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.36 (s， 3H), 2.80 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H)， 2.42 (t， J = 6.2 Hz, 2H), 2.22 (s, 6H)
参考例 9 ： N— （ 2—メ トキシェチル） 一 Ν', N'—ジメチルプロパン一 1 , 3—ジアミンの合成
参考例 6に準じて、 3— （ジメチルァミノ） プロビルク口リ ド '塩酸塩（17 g， 0.10 mol)および 2—メ トキシェチルァミン（28 mL, 0.32 mol)から、 N _ ( 2—メ トキシェチル） 一N，， N，ージメチルプロパン一 1 , 3—ジァミン (4.1 g, 24%)を得た。 沸点 40 °C (1.0 mmHg) Ή-NMR (CDCls, 270 MHz) δ (ppm) : 3.49 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.65 (t， J = 7.2 Hz, 2H), 2.31 (t, J二 7.2 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H) 1.67 (m, 2H)
参考例 1 0 : N _ ( 3—メ トキシプロ ピル） 一 Ν ' , Ν，一ジメチノレエチレン ジァミンの合成
参考例 4に準じて、 2— '（ジメチルァミノ） ェチルクロリ ド .塩酸塩 (9.4 g, 0.065 mol)および 3—メ トキシプロピルァミン（20 mL, 0.20 mol)よ り、 N 一 ( 3—メ トキシプロ ピル) — Ν，， Ν '—ジメチルエチレンジァミ ン（10 g, 42%)を得た。
沸点 80°C (20 mmHg)
Ή-NMR (CDCls, 270 MHz) δ (ppm) : 3.44 (t, J = 6.2 Hz, 2H)， 3.34 (s, 3H), 2.72 -2.66 (m, 4H), 2.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H)， 2.21 (s, 6H)， 1.77 (m, 2H) 参考例 1 1 : 2 - (フルフリルァミ ノ） エタノールの合成 (工程 1 )
2—アミノエタノール (4.0 mL, 66 mmol)を N， N—ジメチルホルムァミ ド (50 mL)に溶解し、 得られた溶液を一 10°Cに冷却した'後、 2—- トロベン ゼンスルホユルク口 リ ド（12 g, 52 mmol)およびピリジン（4.7 mL, 58 mmol) を滴下して、 室温に昇温しながら 50分間攪拌した。 反応液に水 (0.20 L)を 加えて酢酸ェチル (0.10 L X 6)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾 燥した後、 減圧下で濃縮し、 N— （ 2—ヒ ドロキシェチル） 一 2—- トロべ ンゼンスルホンアミ ド（10 g, 62%)を得た。
!H-NMR (CD C13j 270 MHz) δ (ppm): 8.12 (m, 1
7.78- 7.72 (m, 2H), 6.04 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.72 (t, J
Figure imgf000188_0001
(m, 2H)
(工程 2 ) '
参考例 1 1の工程 1にて得られる N— （ 2—ヒ ドロキシェチル） 一 2—二 トロベンゼンスルホンアミ ド（15 g, 60 mmol)をジクロロメタン（50 mL)に 溶解し、 得られた溶液を一 10°Cに冷却した後、 2 , 3 --ジヒ ド口 - ' 4 H --ピ ラン（22 mL, 0.24 mol)および p— トルエンスルホン酸 · 1水和物（0.42 g, 2.4 mmol)を徐々に加えて 10 分間攪拌した。 反応液に炭酸水素ナトリゥム (1.7 g, 20 mmol)を加えた後、 濾過し、 濾液を減圧下で濃縮した。 得られた 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一（酢酸ェチノレ/へキサン = 1/；！〜 1/2)にて精製し、 2—二トロ一N— [ 2 - (テトラヒ ドロピラン一 2—ィル 才キシ) ェチル] ベンゼンスルホンァミ ド (20 g, 100%) を得た。
iH-NMR (CDC13, 270 MHz) 5 (ppm): 8.14 (m， 1H), 7.87 (m， 1H)
Figure imgf000189_0001
一 （フルフ リルァミノ） エタノール（61 mg， 18%)を得た。
!H-NMR (CDsOD, 270 MHz) δ (ppm): 7.43 (dd, J = 0.8, 2.0 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 2.0, 3.2 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 0.8， 3.2 Hz, 1H)， 3.78 (s, 2H), 3.64 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.71 (t， J = 5.6 Hz, 2H)
参考例 1 2 : 4 - (メチルスルホニル) ピぺリジンの合成 (工程 1 )
4—ヒ ドロキシピペリ ジン一 1 —カノレポン酸 tert—プチル（2.5 g, 12 匪 ol)、 トリェチルァミン（2.1 mL, 15 mmol)をジクロロメタン（30 mL)に溶 解し、 得られた溶液にメタンスルホニルクロリ ド（1.2 mL, 15 mmol)のジク ロロメタン（10 mL)溶液を加えて室温まで昇温しながら 4時間攪拌した。 反 応液に水 (50 mL)を加えて 30 分間攪拌した後、 分液した。 有機層を 0.50 mol/L 塩酸 (40 mL X 2)および飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液（10 mL)で順 次洗浄し、 無水硫酸ナトリ ウムで乾燥した後、 減圧下で濃縮した。 得られた 残渣に齚酸ェチルとへキサンの混合溶媒（15 mL, 酢酸ェチル /へキサン = 1/2)を加えることにより析出した固体を濾取し、 4一 メチルスルホニルォ キシ） ピペリジン— 1一力ルボン酸 tert—ブチル（3.1 gr 90%)を得た。
Ή-NMR (CDCls, 270 MHz) 5 (ppm): 4.88 (m, 1H)，， 3.75-3.66 (m， 2H)， 3.35-3.25 (m, 2H), 3.04 (s, 3H)， 2.02- 1.75 (m 4H), 1.46 (s, 9H)
(工程 2 ) . 参考例 1 2の工程 1にて得られた 4一 （メチルスルホニルォキ 'シ） ピペリ ジン一 1 _カルボン酸 tert—ブチル（2.9 g, 10 mmol)を N , N—ジメチルホル ムアミ ド（15 mL)に溶解し、得られた溶液にナトリ ウムチオメ トキシド（1.6 g， 23 mmol)を加えて 80°Cで 15時間攪拌した。 反応液に水 (20 mL)を加えてジ ェチルエーテル (50 mL X 4)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥 した後、 減圧下で濃縮し、 4一 （メチルスルファ -ル） ピぺリジン一 1一力 ノレボン酸 tert—ブチルを得た。
Ή-NMR (CDCls, 270 MHz) δ (ppm): 4.01-3:87 (m, 3H), 3.49 (m, 1H), 2.95-2.80 (m， 2H), 2.74-2.62 (m， 1H), 2.10 (s, 3H), 2.02-1.75 (m 2H), 1.46 (s， 9H)
(工程 3 )
参考例 1 2の工程 2にて得られる 4一 (メチルスルフ了ニル) ピぺリジン 一 1一力ルボン酸 tert—プチルをメタノール (24 mL)に溶解し、 得られた溶 液を 4°Cに冷却した後、才キソン ®(13 g, 21 mmol)の水（15 mL)溶液を加えて 4.5時間攪拌した。 反応混合物に水（20 mL)を加えて酢酸ェチル (60 mL X 4) で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。 得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 1/1〜酢酸ェチル）にて精製し、 4— (メチルスルホニル） ピぺリ ジン一 1 一一カルボン酸 tert—プチル (2.4 g, 88%)を得た。
Ή-ΝΜΕ, (CDC13, 270 MHz) 8 (ppm) : 4.31 (m, 2H)， 3.02-2.92 (m， 1H), 2.85 (s, 3H), 2.80-2.71 (m, 2H), 2.15-2.10 (m, 2H), 1.79- 1.65 (m 2H)， 1.46 (s， 9H)
(工程 4 )
参考例 1 2の工程 3にて得られた 4 一 (メチルスルホニル) ピペリジン一 1一力ルボン酸 tert—ブチル (2.4 g, 9.0 mmol)を酢酸ェチル（16 mL)に溶解 し、 得られた溶液に 4.0 mol/L塩化水素のジォキサン溶液（12 mL)を加えて 3 時間攪拌した。 析出した固体を濾取し、 4一 （メチルスルホニル） ピペリ ジン（1.4 g, 76%)を得た。
Ή.-NMR (DMSO-de, 270 MHz) δ (ppm): 3.41-3.31 (m， 3H), 2.97 (s， 3H)， 2.97-2.82 (m, 2H)， 2.18-2.13 (m， 2H), 1.92-1.73 (m， 2H) '
産業上の利用可能性
本発明により、ベンゾィル化合物もしくはそのプロ ドラッグまたはそれら の薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する Hsp90 ファ ミ リー蛋 白質阻害剤などが提供される。 '

Claims

請求の範囲 一般式 (I)
Figure imgf000192_0001
[式中、 nは 0〜10の整数を表し
は水素原子、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 カルボキシ、 ニトロ、 ハロゲン、 置 換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級ァルケ-ル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキ シ、 置換もしくは非置換のシク口アルキル、 置換もしくは非置換の低級アル コキシカルボニル、 置換もしくは非置換の低級アルカノィルォキシ、 置換も しくは非置換の複素環アルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もし く は非置換のァリ一ルスルホニル、 置換も しく は非置換の複素環基、 CONR7R8 (式中、 R7および R8は同一または異なって、 水素原子、 置換もし くは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換も しくは非置換の低級アルカノィル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換も · しくは非置換の複素環基、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしく'は 非置^:の複素環アルキルまたは置換もしくは非置換のァロイルを表すか、 ま たは と R8 隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素 環基を形成する） または NR9R10 (式中、 H9および Rioはそれぞれ前記 R7 および H8と同義である） を表し、
R2 は置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アル ケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換のシク 口アルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしく.は非置換の複 素環基を表し、
R3および は同一または異なって、 水素原子、 置換もしくは非置換の低級 アルキル、 置換もしくは非置換の低級ァルケ-ル、 置換もしくは非置換の低 級アル力ノィル、 置換もしくは非置換のシク口アルキル、 置換もしくは非置 換のァラルキルまたは置換もしくは非置換のァロイルを表し、
R4および R6は同一または異なって、 水素厚子、 ヒ ドロキシ、 ハロゲン、 シ ァノ、 ニトロ、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の 低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置 換の低級アルコキシ、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 ァミノ、 低級 アルキルァミノ、 ジ低級アルキルァミノ、 カルボキシ、 置換もしくは非置換 の低級アルコキシカルボニル、 置換もしくは非置換の低級アルカノィル、 置 換もしくは非置換のァリールォキシ、 置換もしくは非置換のァリール、 置換 もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換も しくは非置換の複素環アルキルを表す]
で表されるベンゾィル化合物もしくはそのプロ ドラッグまたはそれらの薬 理学的に許容される塩を有効成分と して含有するヒートショ ックプロティ ン 90 (Hsp90) ファ ミ リー蛋白質阻害剤。
2. 一般式 (I)
Figure imgf000193_0001
(式中、 n、 R2、 R3、 R4、 R5および R6はそれぞれ前記と同義である） で表されるベンゾィル化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成 分として含有する Hsp90 フアミリー蛋白質阻害剤。
3. R1が水素原子、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 力ルポキシ、 ニトロ、 ノヽ口' ゲン、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アル キニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 置換もしくは非置換のシク 口アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、 置換もしく は非置換の低級アルカノィルォキシ、置換もしくは非置換の複素環アルキル、 置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のァリ一ルスルホニル、 CONK7R8 (式中、 R7および R8はそれぞれ前記と同義である）または NR9Rio
(式中、 および R10はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲 1 ま たは 2 記載の Hsp90ファ ミ リ一蛋白質阻害剤。
4. R1が置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の 低級アルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 置換もしくは非置 换のシクロアルキル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、 置 換もしく は非置換の複素環アルキル、 置換もしく は非置換のァリール、 CONR7R8 (式中、 および R8はそれぞれ前記と同義である）または NR9Rio
(式中、 R9および: Rioはそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲 1 ま たは 2 記載の Hsp90 ファ ミ リ一蛋白質阻害剤。
5. R1カ CONORS (式中、 R7および； R8はそれぞれ前記と同義であ る）である請求の範囲 1 または 2 記載の Hsp90ファミ リー蛋白質阻害剤。
6. R2が置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の 芳香族複素環基である請求の範囲 1 〜 5 のいずれかに記載の Hsp90ファ ミリ一蛋白質阻害剤
7. R4が水素原子、 ヒ ドロキシまたはハロゲンである請求の範囲 1 〜 6 のいずれかに記載の Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤。
8. R3および： R5が同一または異なって、 水素原子、 置換もしくは非 置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級ァルケ-ル、 置換もしくは 非置換の低級アル力ノィルまたは置換もしくは非置換のァロイルである請 求の範囲 1 〜 7 のいずれかに記載の Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤。
9. H3、 R4および が水素原子である請求の範囲 1 ~ 6 のいずれ かに記載の Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤。
10. R6が水素原子、 低級アルキル、 ハロゲンまたはァリールである 請求の範囲 1 〜 9 のいずれかに記載の Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤。
一般式 (IA)
Figure imgf000194_0001
[式中、 nAは 1^5の整数を表し
R1Aは置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アル コキシ、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換もしくは非置換の低級 アルコキシカルボニル、 置換もしくは非置換の複素環アルキル、 置換もしく は非置換のァリール、 CONR7R8 (式中、 R7および R8はそれぞれ前記と同義 である） または NR9Rio (式中、 R9および： Rioはそれぞれ前記と同義である)' を表し、 -
R2Aは置換もしくは非置換のァ ールまたは置換もしくは非置換の芳香族複 素環基を表し、
RSAおよび は同一または異なって、 水素原子、 置換もしくは非置換の低 級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の 低級アルカノィル、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換もしくは非 置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換のァロイルを表し、
H4Aは水素原子、 ヒ ドロキシまたはハロゲンを表し、 R6Aは水素原子、 ハロゲン、 シァノ、 エトロ、 置換もしくは非置換の低級ァ ルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級 アルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 置換もしくは非置換の シクロアルギル、 ァミ ノ、 低級アルキルァミノ、 ジ低級アルキルァミ ノ、 力 ルポキシ、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、 置換も'しくは 非置換の低級アルカノィル、 置換もしくは非置換のァリールォキシ、 置換も しくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基、 置換もしくは非 置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アルキルを表すが、 ただし、'
(i) R3Aおよぴ R5Aがメチルであり、 ； 4Aおよび R6Aが水素原子であり、 か つ 一（CH2)nAR1Aが
(a) メ トキシカルボニルメチルであるとき、
R2Aは 2 , 4 , 6—トリメ トキシー 5—メ トキシカルポュル一 3 —ニト 口フエ-ノレ、 3ーシァノー 2 ， 4 , 6— トリメ トキシフエ-ノレ、 5—シ ァノ _ 2 —エ トキシ一 4 , 6 —ジメ トキシー 3 —二 ト ロフエ二ノレ、 2 , 6—ジメ トキシフエ二ノレ、 2 _クロロー 6 —メ，トキシフエ二ノレおよ び 2—クロ口一 4 ， 6—ジメ トキシー 5 —メ トキシカノレポニノレー 3—二 トロフ,エニ^^から選ばれる基ではなく、 .
(b) エ トキシカノレボニルメチルであるとき、
R2Aは 2 ， 4 ， 6— ト リ メ トキシー 3—メ トキシカノレポ二ノレフエ二ノレで はなく、
(c) N , N—ジメチルァミノメチルであるとき、
R2Aはフエニルではなく、
(ii) R3A、 4A S R5Aおよび R6Aが水素原子であり、 かつ
一（CH2)nARiAが、
(a) 2— （ァセトキシメチル） ヘプチル、 3 —ォキソペンチルまたはペン チルであるとき、
R2A は 6—ヒ ド口キシー 4ーメ トキシ一 3 _メ トキシカルボニノレー 2 一ペンチノレフエ二ノレではなく、
(b) 3—ォキソペンチルであるとき、
R2A は 3 一ベンジルォキシカルボニル一 6 _ヒ ドロキシー 4ーメ トキ シー 2 —ペンチノレフェニノレおよび 3 _力ノレボキシ一 6 —ヒ ドロキシー 4ーメ トキシー 2—ペンチルフエニルから選ばれる基ではなく、
(c) n—プロピルであるとき、
R2Aは 2， 4—ジヒ ドロキシー 6— [ ( 4—ヒ ドロキ、ン一 2—ォキソピ ラン _ 6—ィル） メチル] フエ二ノレではなく、
(iii) R3Aおよび R4Aが水素原子であり、 R5Aがメチルであり、 R6Aがメ トキ シカルボ-ルであり、 かつ一（CH2)nAR1Aがペンチルであるとき、
R2Aは、 6 - [ 2 - (ァセトキシメチノレ) ヘプチル] ― 2， 4ージヒ ド 口キシフエ二ノレ、 2， 4ージヒ ドロキシ _ 6—ペンチノレフエ二ノレおよび 2 , 4ージヒ ドロキシー 6— ( 3—ォキソペンチノレ） フエ二ノレから選ば れる基ではなく、
(iv) R3Aおよび R5Aがベンジルであり、' R4Aおよび RSAが水素原子であり、 かつ一（CH2)nAR1Aが 3—ォキソペンチルであるとき、
R2Aは 6—ペンジノレオキシー 4ーメ トキシー 3—メ トキシカノレポ二ノレ 一 2—ペンチノレフェ二ノレおよび 6一べンジノレ才キシ一 3一べンジソレオ キシカルポ二ルー 4ーメ トキシ一 2—ペンチルフエ二ルから選ばれる 基ではなく、
(V) E.3Aがべンジルであり、 H4Aが水素原子であり、 R5Aがメチルであり、 一（CH2)nAR1Aがペンチルであり、 かつ R6Aがメ トキシカルボニルまた,はべ. ンジルォキシ力/レポニルであるとき、
R2Aは 2， 4 _ビス （ペンジノレオキシ） 一 6— ( 3—ォキソペンチノレ） フエ二ノレではなく、
(vi) R3Aおよび R4Aが水素原子であり、 R5Aがメチルであり、 一 (CH2)nAR1A がペンチルであり、 かつ がカルボキシまたはべンジルォキシカルボ二 ルであるとき、
R2Aは 2， 4—ジヒ ドロキシ一 6— （ 3—ォキソペンチル） フエ-ルで はなく、
(vii) R3K R4Aおよび R6Aが水素原子であり、 R5Aが n—プロピルであり、 かつ一（CH2)nAR1Aが 5— ( 1 , 1—ジメチルプロピル） 一 4— ( 2—ヒ ド 口べンゾトリァゾーノレ一 2一ィル) 一 2—ヒ ドロキシフェニノレメチノレであ るとき、
R2Aはフエ-ルではない] で表されるベンゾィル化合物またはその薬理学的に許容される塩。
12. R2Aが置換もしくは非置換の芳香族複素環基、 1〜3の置換基で置 換されたァリールまたはァリールである請求の範囲 11 記載のベンゾィル 化合物またはその薬理学的に許容される塩。
13. ； RSAおよび RSAが同一または異なって、 水素原子、 置換もしくは 非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルカノィル、 置換もし くは非置換のァロイルまたは置換もしくは非置換の低級アルケニルである 請求の範囲 11 または 12 記載のベンゾィル化合物またはその薬理学的に 許容される塩。
14. R3A、： R4Aおよび が水素原子である請求の範囲 u または 12 記載のベンゾィル化合物またはその薬理学的に許容される塩。
15. RiA力 S CONR7R8 (式中、 R7および： R8はそれぞれ前記と同義で ある）である請求の範囲 11〜 14 のいずれかに記載のベンゾィル化合物ま たはその薬理学的に許容される塩。
16. RSAが水素原子、 低級ア^/キル、 ハロゲンまたはァリールである 請求の ¾囲 11 〜 15 のいずれかに記載のベンゾィル化合物またはその薬 理学的に許容される塩。
17. 請求の範囲 11 〜 16 のいずれかに記載のベンゾィル化合物も しくはそのプロ ドラッグまたはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成 分として含有する医薬。 .
18. 請求の範囲 11 〜 16 のいずれかに記載のベンゾィル化合物ま · たはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
19. 請求の範囲 11 〜 16 のいずれかに記載のベンゾィル化合物も しくはそのプロ ドラッグまたはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成 分として含有する Hsp90 ファ ミ リ一蛋白質阻害剤。
20. 請求の範囲 11 〜 16 のいずれかに記載の.ベンゾィル化合物ま たはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する Hsp90 フアミ リー蛋白質阻害剤。
21. 請求の範囲 11 〜 16 のいずれかに記載のベンゾィル化合物も しくはそのプロ ドラッグまたはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成 分として含有する Hsp90ファミリ一蛋白質または Hsp90ファミリ一蛋白質 が結合する蛋白質 （Hsp90 client protein) が関与する疾患の治療剤。
22. 請求の範囲 11 〜 16 のいずれかに記載のベンゾィル化合物ま たはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する Hsp90 フアミ リ一蛋白質または Hsp90ファミ リ一蛋白質が結合する蛋白質（Hsp90 client protein) が関与する疾患の治療剤。
23. 請求の範囲 11 〜 16 のいずれかに記載のベンゾィル化合物も しくはそのプロ ドラッグまたはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成 分として含有する抗腫瘍剤。
24. 請求の範囲 11 ~ 16 のいずれかに記載のベンゾィル化合物ま たはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
25. 一般式 (I)
Figure imgf000198_0001
(式中、 n、 Ri、 R2、 R3、 R4、 および R6はそれぞれ前記と同義である） で表されるベンゾィル化合物もしくはそのプロ ドラッグまたはそれらの薬 理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするヒートショ ッ クプロテイン 90 (Hsp90) ファミ リー蛋白質を阻害する方法。
26. 請求の範囲 11 〜 16 のいずれかに記載のベンゾィル化合物も しくはそのプロ ドラッグまたはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量 を投与することを特徴とする Hsp90ファ ミ リ一蛋白質または Hsp90フアミ リー蛋白質が結合する蛋白質 （Hsp90 client protein) が関与する疾患の治 療方法。 ―
27. 請求の範囲 11 〜 16 のいずれかに記載のベンゾィル化合物も しくはそのプロ ドラッグまたはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量 を投与することを特徴.とする悪性腫瘍の治療方法。
28. ヒー トショ ックプロテイン 90 (Hsp90) ファミ リー蛋白質阻害 剤の製造のための一般式 (I)
Figure imgf000198_0002
(式中、 n、 RK R2s R3、 R4、 および R6はそれぞれ前記と同義である） で表されるベンゾィル化合物もしくはそのプロ ドラッグまたはそれらの薬 理学的に許容される塩の使用。 29. Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤の製造のための請求の範囲 11〜
16 のいずれかに記載のベンゾィル化合物もしくはそのプロ ドラッグまたは それらの'薬理学的に許容される塩の使用。
30. Hsp90ファミリ一蛋白質または Hsp90ファミリ一蛋白質が結合 する蛋白質 （Hsp90 client protein) が関与する疾患の治療剤の製造のため の請求の範囲 11 〜 16 のいずれかに記載のベンゾィル化合物もしくはそ のプロ ドラッグまたはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。
31. 抗腫瘍剤の製造のための請求の範囲 11 〜 16 のいずれかに記 載のベンゾィル化合物もしくはそのプロ ドラッグまたはそれらの薬理学的 に許容される塩の使用。
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