JP2790335B2 - 共役γ―オキシブテノライド化合物およびこれを有効成分とする抗潰瘍剤 - Google Patents

共役γ―オキシブテノライド化合物およびこれを有効成分とする抗潰瘍剤

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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な共役γ−オキシブテノライド化合物お
よびこれを有効成分とする抗潰瘍剤に関する。
〔従来の技術および発明が解決しようとする課題〕
以下の共役γ−オキシブテノライド化合物がマウスの
神経芽細胞腫N18TG−２に対し殺細胞活性を有している
ことが知られている（Int.J.Cancer,33,677（198
4））。
しかしながら、これらの化合物の消化性潰瘍の治療剤
としての有用性についてはこれまで全く知られていなか
った。
新規かつ有用な抗潰瘍剤は常に求められている。
〔課題を解決するための手段〕
本発明者らは共役γ−オキシブテノライド化合物の抗
腫瘍性以外の薬理活性について調べたところ、下記一般
式（Ｉ）で示される共役γ−オキシブテノライド化合物
が消化性潰瘍に対して高い抗潰瘍活性を有することを見
出し、本発明を完成するに至った： 〔式中、ｎは１〜３の整数を表す。Ｒは、ｎが１のとき
置換もしくは非置換のフリル基、チエニル基もしくはナ
フチル基（置換基はアルキル基またはアルコキシ基であ
る）、置換フェニル基（置換基はジアルキルアミノ基、
アシル基またはピリジニルメチル基である）、または （ｍは0,1,2または３の数である）で示される基を表わ
し、ｎが２または３のとき置換もしくは非置換の１フェ
ニル基（置換基はアルキル基またはアルコキシ基であ
る）を表わす。〕 なお、上記一般式（Ｉ）で示される共役γ−オキシブ
テノライド化合物は文献未記載の新規化合物である。
前記一般式中、置換基としてのアルキル基としては通
常炭素数１〜15、特に炭素数１〜４の低級アルキル基、
例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロ
ピル基、ｎ−ブチル基、sec−ブチル、ｔ−ブチル基な
どが例示され、アルコキシ基としてはメトキシ基、エト
キシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、、ブトキシ
基などの低級アルコキシ基が例示され、ジアルキルアミ
ノ基としてはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基など
が例示され、またアシル基としてはアセチル基、プロピ
オニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、
ベンゾイル基などが例示される。
一般式（Ｉ）で示される共役γ−オキシブテノライド
化合物の例を以下に列挙するが、化合物の番号は以後当
該化合物を指すものとして統一的に使用する。
一般式（Ｉ）で示される共役γ−オキシブテノライド
化合物は、公知の５−ヒドロキシ−４−〔２−フェニル
−（Ｅ）−エテニル〕−２（5H）−フラノンの製法（Ch
em.Phann.Bull.34（10）4346（1986））に準じて行うこ
とができる。
この反応は次式で示される。
すなわち、種々のアルデヒドとピルビンアルデヒドジ
メチルアセタールとをメタノール溶媒中、塩基、例えば
水酸化ナトリム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等の
アルカリ、またはDBU（1,8−ジアザビシクロ（5,4,0）
ウンデセン−７）、ピリジン、ピペリジン、トリエチル
アミン等の有機塩基の存在下、０℃〜65℃（メタノール
還流温度）で１〜10時間反応させ、（Ｅ）−1,1−ジメ
トキシ−４−置換−３−ブテン−１−オンを合成する。
精製は反応終了後、水を添加した後、ｎ−ヘキサンある
いはエーテルで抽出し分液し、有機層を水洗し、ついで
溶媒を留去することにより行うことができる。ついでこ
の化合物をEmmons−Horner反応によってホスホン酸エス
テルと反応させて３−ジメトキシメチル−５−置換−2,
4−ペンタジエニルカルボン酸アルキルエステルを得
る。この際、反応条件はEmmons−Horner反応の通常用い
られる条件でよく、例えば塩基としてｎ−BuLi,NaH,NaO
Me,NaOEt等を用い、溶媒としては反応に不活性なベンゼ
ン、トルエン、テトラヒドロフラン等を用いて室温付近
で１〜24時間反応させる。精製は反応終了液を水にあ
け、エーテルで抽出し、有機層を水洗した後エーテルを
留去することにより行うことができる。
つぎにこのようにして得られた不飽和エステルを20〜
50％硫酸水溶液を用い、室温から50℃で１〜10時間処理
すると目的とする共役γ−オキシブテノライド化合物が
得られる。この反応の際に反応促進剤としてヨウ素を反
応液に対して0.01〜1.0重量％添加してもよい。精製は
カラムクロマトグラフィーあるいは再結晶法により容易
に行うことができる。
請求項２記載の本発明は一般式（Ｉ）で示される共役
γ−オキシブテノライド化合物を有効成分として含有す
る抗潰瘍剤に関し、かかる抗潰瘍剤は錠剤、カプセル
剤、粉末剤、顆粒剤、舐剤または経口的もしくは非経口
的投与用の無菌溶液もしくは懸濁液のような液状製剤の
形であることができる。錠剤、顆粒剤、粉末剤は本発明
の活性成分を経口投与するのに適しており、顆粒剤およ
び粉末剤は必要に応じてカプセル剤として単位量投与形
態とすることができる。経口投与用固形剤は慣用の賦形
剤（無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、乳糖、砂
糖、コーンスターチ、微結晶セルロース等）、結合剤
（アラビアゴム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン
等）、滑剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリ
カ等）、崩壊剤（馬鈴薯デンプン、カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム等）、湿潤剤（ポリエチレングリコ
ール、ソルビタンモノオレート、ラウリル硫酸ナトリウ
ム等）を含有することができる。錠剤は常法に従ってコ
ーティングしてもよい。経口用液状製剤は水性もしくは
油性の懸濁液、溶液、シロップ等にすればよく、または
使用に先立って適当なビヒクルで再溶解し得る乾燥物で
あってもよい。このような液状製剤は普通に用いられる
乳化剤（レシチン、ソルビタンモノオレート等）、乳化
助剤（ソルビットシロップ、メチルセルロース、ゼラチ
ン等）、非水性ビヒクル（ココナツ油、落花生油等）、
酸化防止剤、着色剤、香味料等を含有することができ
る。非経口投与に用いるために、一般式（Ｉ）の共役γ
−オキシブテノライド化合物を無菌ビヒクル中に溶解も
しくは懸濁させて液状製剤を得てもよい。溶液の調製
は、活性化合物を注射用ビヒクル中に溶解後濾過して殺
菌し、アンプルに密封することにより行われる。この場
合ビヒクル中に局部麻酔剤、防腐剤、緩衝剤等の補助薬
を添加するのが好ましい。懸濁液は活性化合物をビヒク
ル中に溶解させる代わりに懸濁させること、および濾過
以外の殺菌操作を用いられる点を除いて溶液の調製と実
質的に同じ方法で調製することができる。
本発明の一般式（Ｉ）の共役γ−オキシブテノライド
化合物を活性成分として含有する抗潰瘍剤は、人間の消
化器官特に胃の潰瘍の治療および／または予防に有効で
ある。該化合物の有効量または投与量は、潰瘍の程度、
患者の体質および使用される一般式（Ｉ）の化合物の種
類等の因子に応じて変動するが、一般的にいえば、投与
量は成人の１日当たり約100mg〜約2500mgの範囲が適当
である。
〔実施例〕
つぎに本発明の実施例を示す。
実施例 １ ５−ヒドロキシ−４−〔４−メチル−1,3−ペンタジエ
ニル〕−２（5H）−フラノン（化合物（１））の合成 水酸化ナトリウム0.94g（23.5mmole）をメタノール50
0gに加え溶解したのち、この溶液にセネシオンアルデヒ
ド40g（0.47mole）、ピルビンアルデヒドジメチルアセ
タール110g（0.94molle）を仕込み、メタノール還流下
２時間撹拌した。
反応終了後、水200gを加え、ｎ−ヘキサン500mlで３
回抽出した。ｎ−ヘキサン層をエバポレータで濃縮し、
粗1,1−ジメトキシ−６−メチル−3,5−ヘプタジエン−
２−オン65.9gを得た。
次に、水素化ナトリウム20.7g（0.52mole）をトルエ
ン200gに加え氷冷し、内温を５〜15℃に維持しながら、
トリエチルホスホノアセテート124g（0.55mole）をトル
エン100gで希釈した溶液を１時間かけて滴下した。滴下
終了後、室温まで昇温しさらに１時間撹拌した。次に、
先に得られた粗1,1−ジメトキシ−６−メチル−3,5−ヘ
プタジエン−２−オン65.9gをトルエン100gで希釈した
溶液を２時間かけて滴下した。滴下終了後、さらに１時
間撹拌し、１夜放置した。
反応混合液に10％塩化アンモニウム溶液300mlを加え
たのち、イソプロピルエーテル500mlで２回抽出した。
得られたイソプロピルエーテル層を10％食塩水300mlで
２回洗浄後、エバポレーターでイソプロピルエーテルを
蒸留除去し残留物121.2gを得た。
この残留物121.1gをジオキサン500mlに溶かし、この
溶液にヨウ素1gと30％硫酸水溶液150mlを加え、１時間
撹拌しながら加熱還流させた。反応終了後、イソプロピ
ルエーテル50mlで２回抽出した。得られたイソプロピル
エーテル層は飽和食塩水１で洗浄したのち、イソプロ
ピルエーテルをエバポレーターで蒸発除去した。得られ
た残留物をシリカゲルカラムクロマト（留出溶媒:n−ヘ
キサン／酢酸エチル＝3/1）で精製し、得られたオイル
分をｎ−ヘキサン−酢酸エチルから再結晶することによ
り黄色結晶3.5gが得られた。
1H−nmrスペクトルによってこのものが５−ヒドロキ
シ−４−〔４−メチル−1,3−ペンタジエニル〕−２（5
H）−フラノンであることを確認した。1 H−nmr（60MHz,アセトン−d6/TMS）： 1.90（s,6H）,5.96（s,1H）,6.40（s,1H）、6.1〜6.6
（ｄ×2,2H）,6.80（brs,1H,−OH）,7.35（dd,1H） ir（KBr）： 3240（OH）,1720（α、β不飽和γ−ラクトン）,1620
（Ｃ＝Ｃ） 実施例 ２〜10 実施例１と同様に合成した各種共役γ−オキシブテノ
ライド化合物およびその1H−nmrスペクトルおよび赤外
線吸収スペクトルを表１に示す。
実施例 11 抗潰瘍活性（HCl−エタノール潰瘍） ラットに塩酸を150mM含む60％エタノール水溶液1.5ml
を経口投与した。１時間後にラットを致死させ、胃の粘
膜に発生したHCl−エタノール誘起潰瘍の長さ（mm）を
測定した。一匹あたりの潰瘍の長さの合計を潰瘍係数と
する。検体はHCl−エタノール投与の１時間前にそれぞ
れ経口投与した。コントロール群と検体投与群との潰瘍
係数の差をコントロール群の潰瘍係数で除して抑制率を
算出した。結果は表２−1,2−２のとおりであった。
いずれも代表的な抗潰瘍剤である。
実施例 12 急性毒性 ICR系雄系マウス（５週令）を用いて経口投与による
急性毒性試験を行った。
本発明の５−ヒドロキシ−４−〔４−メチル−1,2−
ペンタジエニル〕−２（5H）−フラノンのLD50値は2000
mg/kg以上であり、有効量に比べて高い安全性が確認さ
れた。
実施例 13 経口投与に適した薬剤 以下の成分を混和し、得られた混合物を打錠器で成形
することにより錠剤を調製した。
成分 錠剤当たりの量（mg） 化合物（１） 100 コーンスターチ 50 結晶セルロース 100 カルボキシメチルセルロース 50 計 300 実施例 14 経口投与用のカプセル剤 以下の成分を通常の方法で混和し、この混合物を硬質
ゼラチンに詰めることによってカプセル剤を調製した。
成分 カプセル当たりの量（mg） 化合物（１） 50 ノイシリン 150 コーンスターチ 100 計 300 〔発明の効果〕 請求項１記載の本発明は抗潰瘍活性を有する新規共役
γ−オキシブテノライド化合物を提供する。
請求項２記載の本発明は一般式（Ｉ）の共役γ−オキ
シブテノライド化合物を有効成分とする抗潰瘍剤を提供
する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平２−22271（ＪＰ，Ａ) Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ 107：237037 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ 101：83651 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 307/60,409/06 A61K 31/36,31/38 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 〔式中、ｎは１〜３の整数を表す。Ｒは、ｎが１のとき
    置換もしくは非置換のフリル基、チエニル基もしくはナ
    フチル基（置換基はアルキル基またはアルコキシ基であ
    る）、置換フェニル基（置換基はジアルキルアミノ基、
    アシル基またはピリジニルメチル基である）、または （ｍは0,1,2または３の数である）で示される基を表わ
    し、ｎが２または３のとき置換もしくは非置換のフェニ
    ル基（置換基はアルキル基またはアルコキシ基である）
    を表わす。〕 で示される共役γ−オキシブテノライド化合物。
  2. 【請求項２】一般式 〔式中、ｎは１〜３の整数を表す。Ｒは、ｎが１のとき
    置換もしくは非置換のフリル基、チエニル基もしくはナ
    フチル基（置換基はアルキル基またはアルコキシ基であ
    る）、置換フェニル基（置換基はジアルキルアミノ基、
    アシル基またはピリジニルメチル基である）、または （ｍは0,1,2または３の数である）で示される基を表わ
    し、ｎが２または３のとき置換もしくは非置換のフェニ
    ル基（置換基はアルキル基またはアルコキシ基である）
    を表わす。〕 で示される共役γ−オキシブテノライド化合物を有効成
    分として含有する抗潰瘍剤。
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