WO2004009544A1 - 2-シアノ−４−フルオロピロリジン誘導体又はその塩 - Google Patents

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WO2004009544A1
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Masahiko Hayakawa
Kenji Negoro
Satoshi Miyamoto
Takayuki Suzuki
Tatsuya Maruyama
Ryosuke Nakano
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Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system

Definitions

  • the present invention relates to a novel 2-cyano-4-fluoropyrrolidine derivative or a salt thereof, which is useful as a drug, especially a dipeptidyl peptidase IV (hereinafter referred to as “DPP-IV”) inhibitor. And a pharmaceutical comprising the compound as an active ingredient.
  • DPP-IV dipeptidyl peptidase IV
  • DPP-IV recognizes a sequence containing proline, hydroxyproline or alanine at the second position from the N-terminus (H-Xaa-Pro, H-Xaa-Hyp or H-Xaa-Ala [Xaa represents any amino acid]) Serine protease.
  • DPP-IV is widely distributed in vivo and is known to be present in tissues such as kidney, liver, and salivary glands, as well as in body fluids such as serum, urine, and saliva. Although its physiological role has not been completely elucidated, it is thought that cleavage of various bioactive peptides is involved in the regulation of biological functions (Non-Patent Document 1). Above all, attention has been focused on controlling the activity of a hormone called incretin, which is involved in suppressing postprandial blood glucose elevation.
  • Incretin is a hormone that is secreted from the intestinal tract after oral intake of nutrients and acts on knee / 3 cells to regulate insulin by increasing insulin secretion. It is known that incretin action is attenuated in patients with type 2 diabetes.
  • Non-Patent Document 2 this reduced action is considered to be one of the onset factors of diabetes. This suggests that postprandial hyperglycemia in diabetic patients is enhanced by enhancing incretin action. Is thought to be able to improve.
  • GLP-1 glucagon-like peptide
  • DPP-IV inhibitors may be a safe therapeutic agent without the side effects such as hypoglycemia found in existing insulin secretion drugs. Be expected.
  • Patent Document 5 discloses a compound represented by the general formula (II), which is induced or exacerbated by prevention / treatment of diabetes, impaired glucose tolerance. It states that it is expected to be effective in the prevention and treatment of other diseases, hyperinsulinemia, and glycemic complications.
  • the pamphlet of WO 02/38541 includes the general formula (B).
  • the disclosed compound is disclosed to significantly inhibit the rise in blood glucose in an oral glucose tolerance test in Zucker Fatty rats.
  • Patent Document 7 discloses compounds represented by general formulas (C), (D), (E), (F), (G), and (H), It is described as being useful for treating diseases such as diabetes and obesity (
  • Non-Patent Document 2 Nauck M. A., "Diabetologia”, 1986, Vol. 29, p. 46-52
  • Non-Patent Document 4 "European Journal of Pharmacology” by Knudsen LB, "European Journal of Pharmacology", 1996, Vol. 318, .429-435
  • Patent Document 1 International Publication No. WO 98/19998 pamphlet
  • Patent Document 2 International Publication No. WO 01/96295 pamphlet
  • Patent Document 3 International Publication No. WO 00/34241 pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication No. WO 01/55105 Pamphlet
  • Patent Document 5 International Publication No. WO 02/30890 pamphlet
  • Patent Document 6 International Publication No. WO 02/38541 Pamphlet
  • Patent Document 7 International Publication No. WO 03/002553 Pamphlet Disclosure of the Invention
  • the present inventors have further developed a compound having a DPP-IV inhibitory action that is expected to be effective against insulin-dependent diabetes (type 1 diabetes), non-insulin-dependent diabetes (type 2 diabetes), insulin resistance disease, and obesity. After intensive studies, they have found that the novel 2-cyano-4-fluoropyrrolidine derivative of the present invention or a salt thereof has an excellent inhibitory effect on DPP-IV, and completed the present invention.
  • a 2-cyano-4-fluoropyrrolidine derivative represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is useful as a DPP-IV inhibitor. Is done.
  • R 1 is a lower alkyl, aryl or aromatic telo ring which may be substituted.
  • R 2 lower alkyl which may be substituted with one group selected from the group consisting of —OH and —0-lower alkyl, or —H.
  • B in the above general formula (II) is preferably carbonyl or sulfoel.
  • R 1 in the above general formula (II) is preferably lower alkyl which may be substituted; more preferably, it is substituted with a group selected from the group consisting of —OH and a fluoro group.
  • Lower alkyl particularly preferably methyl or ethyl, each of which may be substituted with a group selected from the group consisting of -OH and fluoro, most preferably, each substituted with -OH.
  • methyl or ethyl is preferably lower alkyl which may be substituted; more preferably, it is substituted with a group selected from the group consisting of —OH and a fluoro group.
  • Lower alkyl particularly preferably methyl or ethyl, each of which may be substituted with a group selected from the group consisting of -OH and fluoro, most preferably, each substituted with -OH.
  • methyl or ethyl is preferably lower alkyl which may be substituted; more preferably, it is substituted with a group
  • R 2 in the above general formula (II) is preferably lower alkyl optionally substituted with —OH; and more preferably methyl or ethyl optionally substituted with —OH. Particularly preferred is methyl, ethyl or hydroxymethyl; most preferred is methyl.
  • the 2-cyano-4-fluoropyrrolidine derivative of the present invention is a non-aromatic heterocyclic ring which may be substituted at the 1-position of 2-cyano-4-fluoropyrrolidine via aminomethylenecarbonyl.
  • A is preferably piperidin-4-yl or 8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl, each of which may be substituted.
  • A is a compound represented by the general formula (II); particularly preferably, A is a group represented by the general formula (II); B is carbonyl or sulfonyl; 1 is a lower alkyl which may be substituted, and R 2 is a compound wherein methyl, ethyl or hydroxymethyl; most preferably, A is a group represented by the above general formula (II), and B is carbonyl Or sulfonyl, selected from the group consisting of R 1 force S-OH and fluo And R 2 is methyl, wherein R 2 is methyl.
  • a pharmaceutical composition comprising any one of the above compounds as an active ingredient; in particular, insulin-dependent diabetes (type 1 diabetes), non-insulin-dependent diabetes (type 2 diabetes), insulin resistance disease,
  • a pharmaceutical composition comprising any one of the above compounds as an active ingredient, which is a therapeutic and / or prophylactic agent for obesity; and a pharmaceutical composition comprising any one of the above compounds, which is a DPP-IV inhibitor, as an active ingredient.
  • the compound of the present invention is further described as follows.
  • lower alkyl means a C 1-6 linear or branched alkyl, specifically, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl , Neopentyl, hexyl and the like, preferably methyl, ethyl, propyl and isopropyl, more preferably methinole and ethyl.
  • Aryl means a monovalent or tricyclic aromatic ring of C 6-14 consisting of carbon atoms, specifically, for example, phenyl and naphthyl, and preferably phenyl.
  • “Aromatic heterocycle” means a monovalent or tricyclic aromatic monovalent group having at least one heteroatom selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur. Specifically, Are, for example, furanyl, cyenyl, pyrrolyl, pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, isotizazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tetrazolinole, pyrazyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, isoxazolyl, benzoylazoline, benzoylazoline, benzoylazoline , Benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzimidazolinole, benzotriazolyl, indolyl, isoindolyl, quinazolyl, quinolyl, isoquinolyl, quinoxalyl, imidazopyridinyl, imidazopyrimidin
  • a substituent may be provided on a carbon atom or a nitrogen atom on the ring, including the carbon atom of A directly bonded to the NH group bonded to A.
  • the sulfur atom on the ring may be oxidized.
  • substituent on the carbon atom examples include: lower alkyl or aryl which may be respectively substituted with one or more groups selected from the group consisting of -OH, -0-lower alkyl, -0-aryl, halogen, cyano and nitro are exemplified. And preferably substituted with a group selected from the group consisting of —OH and a fluorine atom, and are lower alkynoles.
  • R and R are the same or different and represent lower alkyl or -H which may be substituted by -OH (the same applies hereinafter).
  • the ⁇ substituent group X '' may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of -OH, -0-lower alkyl, -0-aryl, halogen, cyano and nitro It represents lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, a non-aromatic hetero ring or an aromatic hetero ring (the same applies hereinafter).
  • substituent group X -C0- substituent group X; -COO- substituent group X; -S0 2 - substituent group X; -CONRR '; can be exemplified .
  • the group consisting of -0H, -0-lower alkyl, -0-aryl, halogen, cyano and nitro One or more respective optionally substituted lower alkyl group are more selected, and the heterocyclic ring cycloalkyl, Ariru or aromatic; -S0 2 - lower alkyl (-OH, -0- lower alkyl, -0- Ariru, halogen, Shiano and Yo Le optionally substituted with one or more groups selected from the group consisting of two Toro,;), -S0 2 - Ariru (-OH, -0- lower alkyl, - 0-aryl, halogen, cyano and nitro may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of).
  • lower alkenyl means a C 2-6 alkenyl, and specifically, for example, butyl, aryl, 1-propenyl, 1-buturyl, 2-buteninole, 3-butenyl Are mentioned.
  • “Lower alkynyl” means C 2-6 alkynyl, and specifically includes, for example, ethur, 1-propyl, 2-propiel, 1-butul, 2-butyninole, and 3-butynyl.
  • Cycloalkyl means a C 3-14 carbocyclic monovalent group, including bridged rings. Specifically, for example, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclooctyl, adamantinole, bornyl, nonoreborninole, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [3.1.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] ] Octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [3.3.1] Noel.
  • Cycloalkenyl means a C 3-14 carbocycle in which the above “cycloalkyl” is partially unsaturated, and specific examples include cyclopentenyl, cyclohexenyl, and norbornenyl. .
  • halogen examples include fluoro, chloro, promo and pseudo, preferably fluoro, chloro, and bromo, and particularly preferably fluoro.
  • the compound of the present invention includes a mixture of various stereoisomers such as tautomers and optical isomers, and an isolated one.
  • the compound of the present invention may form an acid addition salt.
  • a salt with a base may be formed.
  • Specific examples of such a salt include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, and succinic acid.
  • Organic acid such as fumaric acid, maleic acid, lactic acid, lingoic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, P-toluenesulfonic acid, etc., and acidic amino acid such as aspartic acid, glutamic acid
  • acidic amino acid such as aspartic acid, glutamic acid
  • examples thereof include salts, inorganic bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium, and aluminum; organic bases such as methylamine, ethylamine, and ethanolanol; salts with basic amino acids such as lysine and orditin; and ammonium salts.
  • the compounds of the present invention also include hydrates, various pharmaceutically acceptable solvates and polymorphs. It should be understood that the present invention is not limited to the compounds described in the Examples below, but includes all derivatives represented by the general formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof. Is what you do.
  • the compounds of the present invention also include all compounds that are metabolized in vivo and converted into the above general formula (I) or compounds converted into salts thereof, so-called prodrugs.
  • Examples of the group that forms a prodrug of the compound of the present invention include those described in Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985), and Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Pharmaceuticals,” Vol. 7, Molecular Design, 163-198. The groups described on the page are mentioned.
  • the compounds of the present invention and their pharmaceutically acceptable salts can be produced by applying various known synthetic methods, utilizing characteristics based on the basic skeleton or the types of substituents.
  • an appropriate protecting group at the stage of the raw material or intermediate, that is, a group that can be easily transferred to the functional group. May be effective.
  • the protecting group can be removed, if necessary, to obtain a desired compound.
  • Such functional groups include, for example, hydroxyl groups and carboxyl groups. Boxyl groups, amino groups, and the like can be mentioned. Examples of such protecting groups include the protecting groups described in Green (Wene) and Protective Groups in Organic Synthesis (third edition). These may be appropriately used depending on the reaction conditions.
  • ethers such as diglyme, alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol, chloroform, methylene chloride, acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, water, and a mixed solvent thereof. Is appropriately selected depending on the type of the reaction substrate and the reaction conditions.
  • a base is useful for the smooth progress of the reaction.
  • bases include sodium carbonate, carbonic acid such as sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, hydrogen bicarbonate such as lithium bicarbonate, triethylamine, disopropylethylamine, Organic amines such as pyridine and the like can be mentioned.
  • some compounds contained in the compound of the present invention are generally employed by those skilled in the art, such as alkylation, acylation, oxidation, reduction, hydrolysis, etc., from the compound (I) obtained as described above. It can also be manufactured by arbitrarily combining the steps that can be performed.
  • the compound of the present invention thus produced is isolated or purified as it is, or as a salt thereof by subjecting it to a salt-forming treatment by a known method. Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various types of chromatography.
  • optical isomers exist. These optical isomers can be separated by a conventional method such as fractional crystallization recrystallizing with an appropriate salt or force chromatography. Further, the optically active compound can also be produced by using an appropriate optically active raw material.
  • the compound of the present invention has DPP-IV P and a harmful effect. That is, it acts on ⁇ cells and enhances insulin secretion to inhibit the degradation of hormones that regulate blood bran, particularly GLP-1.
  • the compound of the present invention is based on these effects for the treatment and / or prevention of insulin-dependent diabetes (type 1 diabetes), particularly insulin-independent diabetes (type 2 diabetes), insulin resistance disease, and obesity. Useful.
  • the procedure for measuring DPP-IV activity is as follows. The reaction was performed using a 96-well plate. 25 mM Tris-HCl, 140 mM sodium chloride, 10 mM potassium chloride, Plasma collected from healthy adult volunteers was added to a reaction solution (95 ⁇ l / well) containing various concentrations of test compounds in an aqueous solution containing 1% serum albumin and 0.01 mM Gly-Pro-AMC (BACHEM). 5 ⁇ was added and incubated at room temperature for 20 minutes. After the reaction, the fluorescence intensity (Exitation 355 nm I Emission 460 nm) of each well was measured (ARVO, PerkinElmer). The measurement results were calculated by averaging 3 ⁇ L values under the same conditions. The inhibition rate for the solvent-added group was calculated, and the IC 50 value was determined by logistic analysis. The results are shown in Table 1.
  • the compound of the present invention exhibited a DPP-IV inhibitory effect.
  • test compound dissolved in distilled water was orally administered at a dose of 10 mg / kg to 5 male ICR mice (Japan SLC) in each group, and distilled water alone was orally administered to the control group.
  • Blood was collected from the orbital venous plexus at 0.5, 6 and 12 hours after administration of the compound. The collected blood was immediately centrifuged, the plasma was collected, and the DPP-IV activity in the plasma was measured.
  • the procedure for measuring DPP-IV activity in plasma is as follows. The reaction was performed using a 96-well plate. Plasma collected from an aqueous solution (95 ⁇ / well) consisting of 25 mM Tris-HCl, 140 mM sodium chloride, 10 mM potassium chloride, 1% calcium serum albumin, and 0.01 mM Gly-Pro-AMC (BACHEM) After adding ⁇ , incubation was performed at room temperature for 20 minutes, and the fluorescence intensity (Exitation 355 nm I Emission 460 nm) was measured (ARVO, PerkinElmer).
  • the fluorescence intensity of the well to which the plasma collected from the control group was added was 100%, and The DPP-IV activity in the plasma of the mice to which the compound was administered was calculated, and the difference between the activity and the control group was defined as the inhibition rate by the test compound.
  • the results are shown in Table 2.
  • the test compound dissolved in distilled water was orally administered at a dose of 10 mg / kg to five male SD rats (CLEA Japan) in each group, and only distilled water was orally administered to the control group.
  • Blood was collected from the tail vein at 0.5, 6 and 12 hours after compound administration. Immediately after centrifugation of the collected blood, the plasma was collected, and the plasma DPP-IV activity was measured using the same method as in the mouse DPP-IV inhibitory effect evaluation test described in (2). It was measured.
  • the DPP-IV activity in the plasma of the test compound-administered rats was calculated assuming that the fluorescence intensity of the well to which the plasma collected from the control group was added was 100%, and the difference in activity from the control group was taken as the inhibition rate of the test compound. .
  • Table 3 The results are shown in Table 3.
  • Example 1 74 59 Example 1 4 66 65 Example 1 9 72 61 Example 21 78 71 Example 34 85 79 Example 36 81 78 Example 41 83 78
  • Comparative Compound 1 is the compound of Example 419 described in Patent Document 5
  • Comparative Compound 2 is the compound of Example 417 described in Patent Document 5.
  • Compound 3 is the compound of Example 33 described in Patent Document 7 described above.
  • the structures of Comparative Compounds 1 to 3 are shown below. Comparative compound 1 Comparative compound 2
  • the compound of the present invention has good oral activity, and its activity is more than 6 hours and 12 hours after administration compared to the comparative compound. Indicated.
  • compositions containing the compound of the present invention or one or more of their pharmaceutically acceptable salts as active ingredients are prepared using commonly used carriers for pharmaceuticals, excipients, and other additives. Tablets, powders, fine granules, granules, capsules, pills, liquids, injections It is prepared into propellants, suppositories, ointments, patches, etc. and administered orally or parenterally.
  • the clinical dose of the compound of the present invention for humans is appropriately determined in consideration of the symptoms, body weight, age, sex, etc. of the patient to which the compound is applied.
  • the dose is preferably 100 mg, which is administered once or in several divided doses. Since the dose varies under various conditions, a dose smaller than the above dose range may be sufficient.
  • the one or more active compounds comprise at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, dextrose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, metasilicate. It is mixed with magnesium acid aluminate.
  • the composition may be formulated in a conventional manner with additives other than inert diluents, such as lubricants such as magnesium stearate, disintegrants such as calcium cellulose glycolate, stabilizers such as ratatose, glutamic acid.
  • tablets or pills may be coated with a sugar coating such as sucrose, gelatin, hydroxypropylsenorellose, hydroxypropynolemethylcellulose phthalate or a film of a gastric or enteric compound.
  • a sugar coating such as sucrose, gelatin, hydroxypropylsenorellose, hydroxypropynolemethylcellulose phthalate or a film of a gastric or enteric compound.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like, and commonly used inert diluents such as purified water Including ethyl alcohol.
  • the composition may contain, in addition to the inert diluent, solubilisers, solubilizing agents, wetting agents, auxiliary agents such as suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, flavoring agents, and preservatives.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Diluents for aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injections and physiological saline.
  • Water-insoluble solutions, suspension diluents For example, propylene glycol, polyethylene dari cornole, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as alcohol, polysorbate 80 (trade name) and the like.
  • compositions may further comprise additives such as tonicity agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizing agents (eg, lactose), solubilizing agents or solubilizing agents. .
  • additives such as tonicity agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizing agents (eg, lactose), solubilizing agents or solubilizing agents.
  • additives such as tonicity agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizing agents (eg, lactose), solubilizing agents or solubilizing agents.
  • stabilizing agents eg, lactose
  • solubilizing agents or solubilizing agents solubilizing agents.
  • the starting compounds used in the examples include novel substances, and a method for producing such starting compounds from known products will be described as a reference example.
  • (2S, 4S) -4-Fur was synthesized in a solution of 0.73 ml of black acetyl chloride in 14 ml of black mouth form under ice cooling in the same manner as the method described in the patent (International Publication WO02 / 38541).
  • a suspension of 1.4 g of olopyrrolidine-2-hexoloxamide monohydrochloride and 3.0 ml of ⁇ , ⁇ -diisopropylethylethylamine in 10 ml of chloroform was added dropwise, and the reaction mixture was cooled on ice for 30 minutes. Stirred.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and 2.4 ml of trifluoroacetic anhydride was added dropwise to a solution of the obtained residue in 14 ml of chloroform under ice-cooling to give a calorie.
  • the reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 1 hour.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, a 0.1 M aqueous hydrochloric acid solution was added to the obtained residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The drying agent was removed, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Reference Example 18 shown in Table 4 was produced using the corresponding raw materials.
  • Reference Example 30 shown in Table 4 was produced using the corresponding raw materials.
  • Reference Examples 5-1 to 55 shown in Table 4 were produced using the corresponding raw materials.
  • Salt salt (HC1: hydrochloride, fum: fumarate, not described: unified)
  • Example 2 to 47 shown in Tables 5 and 6 were produced using the corresponding raw materials, respectively.
  • tBu t-butynole
  • Et ethyl
  • n-Pr n-propyl
  • i-Pr isopropyl
  • Ac acetyl

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Abstract

優れたジペプチジルペプチダーゼIV阻害作用を有する化合物、及び当該作用に基づく優れたインスリン依存性糖尿病（1型糖尿病）、特にインスリン非依存性糖尿病（2型糖尿病）、インスリン抵抗性疾患、及び肥満の治療剤の提供。

Description

明 細 書
2-シァノ -4-フルォロピロリジン誘導体又はその塩 技術分野
本発明は、 医薬、 殊にジぺプチジルぺプチダーゼ IV (以下、 「DPP-IV」 とレヽ う。） 阻害剤として有用な、新規な 2-シァノ -4-フルォロピロリジン誘導体又はそ の塩、 及び該化合物を有効成分とする医薬に関する。 背景技術
DPP-IVは、 N末端から 2番目にプロリン、 ヒドロキシプロリン又はァラニン を含む配列 （H-Xaa-Pro、 H-Xaa-Hyp 又は H-Xaa-Ala [Xaaは任意のアミノ酸を 示す]) を認識し切断するセリンプロテアーゼである。 DPP-IVの生体内での分 布は広範囲にわたり、 腎臓、 肝臓、 唾液腺などの組織のほか、 血清、 尿、 唾液 のような体液中にも存在することが知られている。 その生理的役割は完全には 解明されていないが、 様々な生理活性べプチドを切断することで生体機能の調 節に関与していると考えられている （非特許文献 1 )。 なかでも特に、 食事後の 血糖上昇抑制に関与するィンクレチンと呼ばれるホルモンの活性を制御するこ とが注目されている。
インクレチンは経口により栄養物が摂取された後に腸管から分泌され、 膝 /3 細胞に作用しィンスリン分泌を増強させることで血糖を調節するホルモンであ る。 2型糖尿病患者ではインクレチン作用が減弱していることが知られており
(非特許文献 2 )、 この作用減弱が糖尿病の発症要因の一つと考えられている。 このことから、 インクレチン作用を増強させることで糖尿病患者の食後高血糖 を改善し得るのではないかと考えられている。
現在、 生体内で最も強力なインクレチン作用を示すィ匕合物として、 グルカゴ ン様ペプチド （以下、 「GLP-1」 という。） が知られている。 この GLP-1は血中 に分泌された後、速やかに不活性化されるが、 この不活性化は主に DPP-IVによ る切断によるものであることが知られている （非特許文献 3 )。 また、 DPP-IV により切断された不活性型 GLP-1は GLP-1受容体に結合し、活性型 GLP-1の結 合を阻害するため、 さらに GLP-1のインクレチン作用が減弱すると考えられて いる （非特許文献 4 )。
これらのことから、 DPP-IV阻害薬により活性型 GLP-1の不活性化を防ぐこと で、 ィンクレチン作用を増強させることができ、 結果として糖尿病患者などで みられる食後高血糖を是正することができると考えられる。 また、 インクレチ ンは生体の糖濃度依存的なィンスリン分泌を増強させること力 ら、 DPP-IV阻害 薬は既存のインスリン分泌薬にみられる低血糖などの副作用がない安全な治療 薬となることが期待される。
一方、 DPP-IV阻害活性を有する 合物として、 いくつかの 2-シァノピロリジ ン誘導体が知られている （特許文献 ι〜7 )。
この中でも特に国際公開第 WO 02/30890号パンフレット（特許文献 5 )には、 一般式 （Α) で示される化合物が開示され、 糖尿病の予防 ·治療、 損なわれた 耐糖能によって誘発若しくは増悪されるその他の疾患、 高ィンスリン血症、 糖 尿病合併症の予防 ·治療における効果が期待される旨が記載されている。
(Α)
Figure imgf000003_0001
(式中の記号は、 該公報参照）
また、 同 WO 02/38541号パンフレット （特許文献 6 ) には、 一般式 （B ) で 示される化合物が開示され、 Zucker Fattyラットの経口糖負荷試験において有意 に血糖値の上昇を抑制することが記載されている。
Figure imgf000004_0001
(式中の記号は、 該公報参照）
また、 同 WO 03/002553号パンフレット （特許文献 7 ) には、 一般式 （C)、 (D)、 （E)、 （F )、 （G)、 (H) で示される化合物が開示され、 糖尿病、 肥満 等の疾患の治療に有用であることが記載されている (
Figure imgf000004_0002
(式中の記号は、 該公報参照）
このような状況下、さらに優れた DPP-IV阻害作用を有する薬剤の開発が切望 されている。
【非特許文献 1】Mentlein R.著、「レギュレイトリー 'ぺプタイド」（Regulatory Peptide)、 1999年、 第 85卷、 . 9-24
【非特許文献 2】 Nauck M. A.著、 「ダイアベトロジァ」 （Diabetologia)、 1986 年、 第 29巻、 p. 46-52
【非特許文献 3】 Drucker D. J.著、 「ダイァベーツ」 （Diabetes)、 1998年、 第 47巻、 p. 159-169
【非特許文献 4】 Knudsen L. B.著、「ョ一口ビアン'ジャーナル ·ォブ 'ファー マコロジ一」 （European Journal of Pharmacology)、 1996年、 第 318卷、 . 429-435 【特許文献 1】 国際公開第 WO 98/19998号パンフレット
【特許文献 2】 国際公開第 WO 01/96295号パンフレット
【特許文献 3】 国際公開第 WO 00/34241号パンフレット
【特許文献 4】 国際公開第 WO 01/55105号パンフレツト
【特許文献 5】 国際公開第 WO 02/30890号パンフレット
【特許文献 6】 国際公開第 WO 02/38541号パンフレット
【特許文献 7】 国際公開第 WO 03/002553号パンフレツト 発明の開示
本発明者らは、 インスリン依存性糖尿病 （1型糖尿病)、 インスリン非依存性 糖尿病 （2型糖尿病）、 インスリン抵抗性疾患、 及び肥満に対する有効性が期待 できる DPP-IV阻害作用を有する化合物についてさらに鋭意研究したところ、本 発明の新規な 2-シァノ -4-フルォロピロリジン誘導体又はその塩が DPP-IVに対 して優れた阻害作用を有することを見出し、 本発明を完成させた。
即ち、 本発明によれば、 DPP-IV阻害薬として有用な、 下記一般式 （I ) で示 される 2-シァノ -4-フルォロピロリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩 が提供される。
Figure imgf000005_0001
[式中の記号は以下の意味を示す。
A： ピペリジン- 4-ィル、 才キセタン -3-ィル、 ピロリジン- 3-ィル、 テトラヒ ドロ -2H-ピラン- 4-ィル、 ビラゾリジン- 4-ィル、 1,3-ジォキサン- 5-ィル、 8-ァザ ビシクロ [3.2.1]ォクタ- 3-ィル、 若しくはテトラヒ ドロ- 2H-チォピラン- 4-ィ ル。 なお、 これらの基はそれぞれ置換されていてもよい。
但し、 プロパン -2-スルホ二ノレ、 2,4,6-トリメチルベンゼンスノレホニル、 フエ ニルメタンスノレホニノレ、 2-ナフタレン- 1-イノレエタンスノレホニノレ、 7,7-ジメチ ノレ- 6-ォキソノノレポルナン- 1-ィルメタンスルホ二ノレ、 4-フノレオロフェニル、 3,5-ジフルオロフェニル、 4-二トロフエニル、 4-トリフノレオロメチルフエ- ル、 シァノフエニル、 4-シァノ -3-フルオロフェ-ル、 4-シァノ -3,5-ジフノレ オロフェ二ノレ、 3-シァノ -5-フノレ才口フェ二ノレ、ベンゾォキサゾール -2-ィノレ、 及びべンジルからなる群より選択される基で置換されているピペリジン- 4- ィル；プロパン- 2-スルホニル、 3-シァノピリジン- 6-ィル、 4-トリフルォロ メチルフエ二ノレ、 4-フルオロフェニル、 及ぴ 4-フルォロベンジルからなる 群より選択される基で置換されているピロリジン- 3-ィル；及ぴ、 エトキシ カルボ-ルで置換されている 8-ァザビシクロ [3.2.1]ォクタ- 3-ィルを除く。] なお、 上記一般式 （I ) における Aとして、 好ましくは、 それぞれ置換され ていてもよいピペリジン- 4-ィル、 若しくは 8-ァザビシクロ [3.2. オクタ- 3-ィル であり ；特に一般式 （I I ) で示される基が好ましい。
Figure imgf000006_0001
[式中の記号は以下の意味を示す。
B： カルボニル、 スルホニル、 若しくは単結合。
R1： それぞれ置換されていてもよい低級アルキル、 ァリール若しくは芳香族 テロ環。
R2 ： -OH及び- 0-低級アルキルからなる群より選択される 1つの基で置換さ れていてもよい低級アルキル、 又は- H。] また、 上記一般式 （I I ) における Bとして、 好ましくは、 カルボニル若し くはスルホエルである。
また、 上記一般式 （I I ) における R1として、 好ましくは、 置換されていて もよい低級アルキルであり ； さらに好ましくは、 -OH及ぴフルォ口からなる群 より選択される基で置換されていてもよい低級アルキルであり ：特に好ましく は、 -OH及ぴフルォロからなる群より選択される基でそれぞれ置換されていて もよいメチル若しくはェチルであり、 最も好ましくは、 -OHでそれぞれ置換さ れていてもよいメチル若しくはェチルである。
また、 上記一般式 （I I ) における R2として、 好ましくは、 -OHで置換され ていてもよい低級アルキルであり ； さらに好ましくは、 -OHでそれぞれ置換さ れていてもよいメチル若しくはェチルであり ；特に好ましくは、 メチル、 ェチ ル若しくはヒドロキシメチルであり ；最も好ましくは、 メチルである。
なお、 本発明の 2-シァノ -4-フルォロピロリジン誘導体は、 2-シァノ -4-フルォ 口ピロリジンの 1位にアミノメチレンカルボニルを介して置換されていてもよ い非芳香族へテロ環が置換している点に化学構造上の特徴を有し、 DPP-IV阻害 作用を有する点に薬理学上の特徴を有する。
一般式 （I ) で示される化合物のうち、 好ましくは、 Aがそれぞれ置換され ていてもよいピぺリジン- 4-ィル、 若しくは 8-ァザビシクロ [3.2.1]ォクタ- 3-ィル である化合物であり ；
さらに好ましくは、 Aが上記一般式 （I I ) で示される基である化合物であり ； 特に好ましくは、 Aが上記一般式 （I I ) で示される基であり、 Bがカルボニル 若しくはスルホニルであり、 R1が置換されていてもよい低級アルキルであり、 R2がメチル、 ェチル若しくはヒ ドロキシメチルである化合物であり ； 最も好ましくは、 Aが上記一般式 （I I ) で示される基であり、 Bがカルボニル 若しくはスルホニルであり、 R1力 S-OH及びフルォ口からなる群より選択される 基でそれぞれ置換されていてもよいメチル若しくはェチルであり、 R2がメチル である化合物である。
これらの化合物のうち、 特に
4-フルォ口- 1-({[1- (メタンスルホニル）ピペリジン- 4-ィル]アミノ}ァセチル）ピロ リジン- 2-力ルポ二トリル、
4-フルォ口- 1-({[4-メチル -1- (メタンスルホ二ノレ）ピペリジン- 4-ィル]ァミノ）ァセ チノレ）ピロリジン- 2-カノレボニトリル、
4-フルォ口- 1-{[(1-グリコロイノレピペリジン- 4-ィノレ)ァミノ]ァセチル}ピロリジン -2-カルボ二トリノレ、
4-フルォ口- 1-{[(1-グリコロイル -4-メチルビペリジン- 4-ィル)ァミノ]ァセチル} ピロリジン- 2-カルボ二トリル、
4-フルォロ -1-{[1-フルォロアセチル -4-メチルビペリジン- 4-ィル]アミノ}ァセチ ル}ピロリジン- 2-カルボ二トリル、
4-フルォ口- 1-{[(1-ホルミルピペリジン- 4-ィノレ)ァミノ]ァセチル}ピロリジン- 2- カルボ二トリル、
4-フルォロ -1-{[(1-ホルミル- 4-メチルピぺリジン- 4-ィル)ァミノ]ァセチル}ピロ リジン- 2-カルボ-トリノレ、 若しくは、
4-フルォ口- 1-({[1- (モルホリン -4-ィルカルボ二ノレ）ピぺリジン- 4-ィノレ]ァミノ }ァ セチル)ピロリジン- 2-カルボ二トリノレ、 又はその製薬学的に許容される塩が好ま しく、 その中でも特に、
4-フルォロ -1-({[4-メチル -1- (メタンスルホ二ノレ）ピペリジン- 4-ィル]アミノ}ァセ チル)ピロリジン- 2-カルボ二トリル、 若しくは、
4-フルォ口- 1-{[(1-グリコロイル -4-メチルビペリジン- 4-ィノレ)ァミノ]ァセチル} ピロリジン- 2-力ルポ二トリル、 又はその製薬学的に許容される塩が好ましい。 また、 一般式 （I ) で示される化合物のうち、 好ましい別の態様としては、 A が上記一般式 （I I ) で示される基であり、 かつ Bがカルボニルである化合物 を挙げることができる。
また、本発明によれば、上記いずれかの化合物を有効成分とする医薬組成物； 特に、 インスリン依存性糖尿病 （1型糖尿病）、 インスリン非依存性糖尿病 （2 型糖尿病）、 インスリン抵抗性疾患、 若しくは肥満の治療剤及び/若しくは予防 剤である、 上記いずれかの化合物を有効成分とする医薬組成物； DPP-IV阻害剤 である、 上記いずれかの化合物を有効成分とする医薬組成物が提供される。 本発明化合物をさらに説明すると以下の通りである。
本明細書中、 「低級アルキル」 とは、 C1-6の直鎖又は分枝状のアルキルを意味 し、具体的には例えば、 メチル、ェチル、 プロピル、 ィソプロピル、 ブチル、 tert- ブチル、ペンチル、 ネオペンチル、へキシル等が挙げられ、好ましくはメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピルであり、 さらに好ましくはメチノレ、 ェチルで ある。
「ァリール」 とは、 炭素原子からなる C6-14の単環乃至三環の芳香環の 1価基 を意味し、 具体的には例えば、 フヱニル、 ナフチルであり、 好ましくはフヱニ ルである。
「芳香族へテロ環」 とは、 窒素、 酸素及び硫黄からなる群より選択される 1 種以上のへテロ原子を有する単環乃至三環の芳香環の 1価基を意味し、 具体的 には例えば、 フラニル、 チェニル、 ピロリル、 ピリジル、 ォキサゾリル、 チア ゾリル、 ィソチアゾリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 テトラゾリノレ、 ピラジ -ル、 ピリミジニル、 ピリダジニル、 トリアジニル、 ィソォキサゾリル、 トリ ァゾリノレ、 ベンゾフラ二ノレ、 ベンゾチェュノレ、 ベンゾチアジアゾリノレ、 ベンゾ チアゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 ベンズィミダゾリノレ、 ベンゾトリアゾリル、 インドリル、 イソインドリル、 キナゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 キノキ サリル、 イミダゾピリジニル、 ィミダゾピリミジニル等が挙げられ、 好ましく はピリジルである。
Aにおける、 置換が許容された 「ピペリジン- 4-ィル、 ォキセタン- 3-ィル、 ピ ロリジン -3-ィル、 テトラヒドロ -2H-ピラン -4-ィル、 ピラゾリジン -4-ィル、 1 ,3- ジォキサン- 5-ィル、 8-ァザビシクロ [3.2.1]ォクタ- 3-ィル、若しくはテトラヒドロ -2H-チォピラン- 4-ィル」 において許容される置換基としては、 こ'れらの基の置 換基として通常用いられる置換基であればいずれでもよく、 1つ以上、好ましく は 1つ乃至 4つの置換基を有していてもよい。 また、 一般式 （I ) で Aと結合 する NH基と直接結合する Aの炭素原子を含め、 環上の炭素原子又は窒素原子 上に置換基を有していてよい。なお、環上の硫黄原子は酸化されていてもよい。 炭素原子上の置換基としては、置換基群 X ; -OH ; -0-置換基群 X；ハロゲン； -CO-置換基群 X； -COO-置換基群 X； -S02-置換基群 X； -CONRR'；を挙げるこ とができる。 好ましくは、 -OH、 -0-低級アルキル、 -0-ァリール、 ハロゲン、 シ ァノ及びニトロからなる群より選択される 1つ以上の基でそれぞれ置換されて いてもよい低級アルキル若しくはァリールを挙げることができ、好ましくは- OH 及ぴフルォ口からなる群より選択される基で置換されていてもょレ、低級アルキ ノレである。
ここで、 R及び R，は、 同一又は異なって、 -OHで置換されていてもよい低級 アルキル又は- Hを示す （以下同様)。 また、 「置換基群 X」 とは、 -OH、 -0-低級 アルキル、 -0-ァリール、 ハロゲン、 シァノ及びニトロからなる群より選択され る 1つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル、 低級アルケニ ル、 低級アルキニル、 シクロアルキル、 シクロアルケニル、 ァリール、 非芳香 族へテロ環若しくは芳香族へテロ環を示す （以下同様)。
一方、 窒素原子上の置換基としては、 置換基群 X ; -C0-置換基群 X ; -COO- 置換基群 X； -S02-置換基群 X； -CONRR'；を挙げることができる。好ましくは、 -0H、 -0-低級アルキル、 -0-ァリール、 ハロゲン、 シァノ及びニトロからなる群 より選択される 1つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル、 シクロアルキル、 ァリール若しくは芳香族へテロ環； -S02-低級アルキル (-OH、 -0-低級アルキル、 -0-ァリール、 ハロゲン、 シァノ及び二トロからなる群より選 択される 1つ以上の基で置換されていてもょレ、；)、 -S02-ァリール （-OH、 -0-低 級アルキル、 -0-ァリール、 ハロゲン、 シァノ及び二トロからなる群より選択さ れる 1つ以上の基で置換されていてもよい） を挙げることができる。
ここで、 「低級アルケニル」 とは、 C2-6のァルケ-ルを意味し、 具体的には例 えば、 ビュル、 ァリル、 1-プロぺニル、 1-ブテュル、 2-ブテニノレ、 3-ブテュルが 挙げられる。
「低級アルキニル」 とは、 C2-6のアルキニルを意味し、 具体的には例えば、 ェ チュル、 1-プロビュル、 2-プロピエル、 1-ブチュル、 2-ブチニノレ、 3-ブチニルが 挙げられる。
「シクロアルキル」 とは、 C3-14の炭素環の 1価基を意味し、 架橋環も包含さ れる。 具体的には例えば、 シクロプロピル、 シク口ペンチル、 シク口へキシル、 シクロォクチル、 ァダマンチノレ、 ボルニル、 ノノレボル二ノレ、 ビシクロ [2.2.1]ヘプ チル、 ビシクロ [3.1.1]ヘプチル、 ビシクロ [2.2.2]ォクチル、 ビシクロ [3.2.1]オタ チル、 ビシクロ [3.3.1]ノエルが挙げられる。
「シクロアルケニル」 とは、 上記 「シクロアルキル」 が部分的に不飽和であ る C3-14の炭素環を意味し、 具体的には例えば、 シクロペンテニル、 シクロへキ セニル、 ノルボルネニルが挙げられる。
「ハロゲン」 としては、 フルォロ、 クロ口、 プロモ、 ョードが挙げられ、 好 ましくはフルォロ、 クロ口、 ブロモであり、 特に好ましくはフルォロである。 . また、 本発明化合物には、 互変異性体、 光学異性体等の各種の立体異性体の 混合物や単離されたものが含まれる。
本発明化合物は、酸付加塩を形成する場合がある。 また、置換基の種類によつ ては塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては、具体的には、塩酸、 臭化水素酸、 ョゥ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等の鉱酸、 ギ酸、 酢酸、 プロ ピオン酸、 シユウ酸、 マロン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸、 乳酸、 リ ンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 P-トルエン スルホン酸等の有機酸、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸等の酸性ァミノ酸との 酸付カロ塩、 ナトリウム、 カリウム、 マグネシウム、 カルシウム、 アルミニウム 等の無機塩基、 メチルァミン、ェチルァミン、ェタノールァミン等の有機塩基、 リジン、 オル二チン等の塩基性アミノ酸との塩やアンモニゥム塩等が挙げられ る。
さらに本発明化合物には、 水和物、 製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結 晶多形等も含まれる。 なお、 当然のことながら、 本発明には後記実施例に記載 された化合物に限定されるものではなく、 一般式 （I ) で示される誘導体及び その製薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。
また、 本発明化合物には、 生体内において代謝されて前記一般式 （I ) に変 換される化合物、 又はその塩に変換される化合物、 いわゆるプロドラッグもす ベて含むものである。本発明化合物のプロドラッグを形成する基としては、 Prog. Med. 5:2157-2161 (1985) に記載されている基や、 廣川書店 1990年刊 「医薬品 の開発」 第 7卷分子設計 163〜 198ぺージに記載されている基が挙げられる。
(製造法）
本発明化合物及びそれらの製薬学的に許容される塩は、 その基本骨格あるいは 置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造すること ができる。 その際、官能基の種類によっては、 当該官能基を原料ないし中間体の段 階で適当な保護基、すなわち容易に当該官能基に転ィ匕可能な基に置き換えておくこ とが製造技術上効果的な場合がある。 しカゝるのち、 必要に応じて保護基を除去し、 所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては例えば水酸基やカル ボキシル基、 アミノ基等を挙げることができ、 それらの保護基としては例えばグ リーン (Greene;及ぴウッツ (Wuts) 、 「Protective Groups in Organic Synthesis (third edition)」 に記載の保護基を挙げることができ、 これらを反応条件に応じて適宜用 いればよい。
以下に、 代表的な製造法を示す。
Figure imgf000013_0001
( I I ) ( I )
(式中、 Aは上述の定義を、 Xはハロゲン、 スルホニルォキシ基等の脱離基を 意味する） ' 本反応は化合物 ( I I ) に対する、 一般式 A-NH2で表されるァミン ( I I I ) のアルキルィヒ反応により本発明化合物 （I ) を製造する方法である。 本反応は 無溶媒あるいは溶媒を用いて反応を行うことができ、 用いる溶媒としては、 ト ルェン、 キシレンのような芳香族炭化水素類、 メチルェチルケトン、 アセトン のようなケトン類、 ジォキサン、テトラヒドロフラン、 ジグライムのようなエー テル類、 メタノール、 エタノール、 ィソプロパノールのようなアルコール類、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ァセトニトリル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメ チルスルホキシド、水、或いはこれらの混合溶媒が挙げられ、反応基質の種類、 反応条件に応じて適宜選択される。
本反応においては、 塩基の添加が反応の円滑な進行に有用である。 塩基の具 体例としては、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥムのような炭酸ァノレ力リ、 炭酸水 素ナトリウム、 炭酸水素力リウムのような炭酸水素アル力リ、 トリェチルァミ ン、 ジィソプロピルェチルァミン、 ピリジンのような有機ァミン等が挙げられ る。 さらに、 本発明化合物中に含まれるいくつかの化合物は、 以上のようにして 得られた化合物 （I ) から公知のアルキル化、 ァシル化、 酸化、 還元、 加水分 解等、 当業者が通常採用し得る工程を任意に組み合わせることにより製造する こともできる。
このようにして製造された本発明化合物は、 遊離のまま、 又は公知の方法に よる造塩処理を施しその塩として単離'精製される。 単離'精製は、 抽出、 濃 縮、 留去、 結晶化、 濾過、 再結晶、 各種クロマトグラフィー等の通常の化学操 作を適用して行われる。
また、 本発明化合物が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。 こ れらの光学異性体は適切な塩と再結晶する分別結晶化や力ラムクロマトダラ フィ一等の常法により分割することができる。 また、 光学活性な化合物は、 適 当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。 産業上の利用可能性
本発明化合物は、 DPP-IV P且害作用を有する。 即ち、 脖 細胞に作用しインス リン分泌を増強させることで血糠を調節するホルモン、 特に GLP-1の分解を阻 害する作用を有する。
従って、 本発明化合物はこれらの作用に基づき、 インスリン依存性糖尿病 （1 型糖尿病）、 特にィンスリン非依存性糖尿病 （2型糖尿病）、 インスリン抵抗性疾 患、 及び肥満等の治療及び/又は予防に有用である。
本発明化合物の優れた DPP-IV阻害作用は、以下に示す試験方法により確認さ れた。
( 1 ) DPP-IV阻害作用測定試験
DPP-IV活性測定の手順は、 以下の通りである。 反応は、 96ゥヱルプレートを 用いて行った。 25 mM Tris-HCl、 140 mM塩化ナトリウム、 10 mM塩化力リウム、 1% ゥシ血清アルブミン、 0.01 mM Gly-Pro-AMC (BACHEM) からなる水溶液に 種々の濃度の被験化合物を加えた反応液 （95 μ1/ゥエル） に対し、 健常成人ボラ ンティアより採取した血漿を 5 μΐ加え室温で 20分間インキュベーションした。 反応後、各ゥエルの蛍光強度（Exitation 355 nm I Emission 460 nm)を測定（ARVO、 PerkinElmer) した。測定結果は、同一条件の 3ゥエルの値を平均して算出した。 溶媒添加群に対する阻害率を算出し、 ロジスティック解析により IC50値を求 めた。 その結果を表 1に示す。
(表 1 )
Figure imgf000015_0001
上記に示すように、 本発明化合物は DPP-IV阻害作用を示した。
( 2 ) マウスにおける DPP-IV阻害作用持続評価試験
各群 5例の雄性 ICRマウス （日本 SLC) に対し、蒸留水に溶解した被験化合 物を 10 mg/kgの用量で経口投与し、 対照群には蒸留水のみを経口投与した。 ィ匕 合物投与後 0.5、 6及び 12時間後に眼窩静脈叢より採血をした。採取した血液は 直ちに遠心分離を行い、 血漿を分取し、 血漿中 DPP-IV活性を測定した。
血漿中 DPP-IV活性測定の手順は、 以下の通りである。 なお反応は、 96 ゥェ ルプレートを用いて行った。 25 mM Tris-HCl、 140 mM塩ィ匕ナトリウム、 10 mM 塩化カリウム、 1% ゥシ血清アルブミン、 0.01 mM Gly-Pro-AMC (BACHEM) 力 らなる水溶液 （95 μΐ/ゥエル） に採取した血漿 5 μΐ加え室温で 20分間ィンキュ ベーシヨンし、 蛍光強度 （Exitation 355 nm I Emission 460 nm) を測定 （ARVO、 PerkinElmer) した。
対照群より採取した血漿を加えたゥエルの蛍光強度を 100%として被験化合 物投与マウスの血漿中における DPP-IV活性を算出し、対照群との活性の差を被 験化合物による阻害率とした。 その結果を表 2に示す。
( 3 ) ラットにおける DPP-IV阻害作用持続評価試験
各群 5例の雄性 SDラット （日本クレア） に対し、 蒸留水に溶解した被験化 合物を 10 mg/kgの用量で経口投与し、 対照群には蒸留水のみを経口投与した。 化合物投与後 0.5， 6及び 12時間後に尾静脈より採血をした。 採取した血液は直 ちに遠心分離を行い、 血漿を分取し、 （2 ) に示したマウスにおける DPP-IV阻 害作用持続評価試験と同様の手法を用いて、 血漿中 DPP-IV活性を測定した。 対照群より採取した血漿を加えたゥエルの蛍光強度を 100%として被験化合 物投与ラットの血漿中における DPP-IV活性を算出し、対照群との活性の差を被 験化合物による阻害率とした。 その結果を表 3に示す。
(表 2 ) マウスにおける DPP-IV阻害作用持続評価試験
投与後 6h後の 投与後 12h後の
被験化合物
阻害率 1 % 阻害率 1 %
実施例 1 74 59 実施例 1 4 66 65 実施例 1 9 72 61 実施例 21 78 71 実施例 34 85 79 実施例 36 81 78 実施例 41 83 78
(表 3 ) ラットにおける DPP-IV阻害作用持続評価試験
Figure imgf000017_0003
表中、 比較化合物 1とは、 上記特許文献 5記載の実施例 4一 9の化合物であ り、比較化合物 2とは、上記特許文献 5記載の実施例 4一 1 7の化合物であり、 比較化合物 3とは、 上記特許文献 7記載の実施例 3 3の化合物である。 比較化 合物 1〜 3の構造を以下に示す。 比較化合物 1 比較化合物 2
Figure imgf000017_0001
比較化合物 3
Figure imgf000017_0002
上記表 2及び表 3に示すように、 本発明化合物は良好な経***性を有し、 そ の活性は比較化合物と比べて、 投与後 6時間及び 12時間後でも十分な持続性を 有することが示された。
本発明化合物や、 それらの製薬学的に許容される塩の 1種以上を有効成分と して含有する医薬組成物は、 通常用いられる製剤用の担体ゃ賦形剤、 その他の 添加剤を用いて、 錠剤、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 丸剤、 液剤、 注 射剤、 坐剤、 軟膏、 貼付剤等に調製され、 経口的又は非経口的に投与される。 本発明化合物のヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症状、 体重、 年 齢や性別等を考慮して適宜決定されるが、 通常成人 1 日当たり経口で 0.1〜500 mg、 非経口で 0.01〜100 mgが好ましく、 これを 1回あるいは数回に分けて投与 する。 投与量は種々の条件で変動するので、 上記投与量範囲より少ない量で十 分な場合もある。
本発明化合物の経口投与のための固体組成物としては、 錠剤、 散剤、 顆粒剤 等が用いられる。 このような固体組成物においては、 1つ以上の活性化合物が、 少なくとも 1つの不活性な希釈剤、 例えば乳糖、 マンニトール、 ブドウ糖、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビュルピロ リ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。 組成物は、 常法に 従って、 不活性な希釈剤以外の添加剤、 例えばステアリン酸マグネシウムのよ うな潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壌剤、 ラタトースのよ うな安定化剤、 グルタミン酸又はァスパラギン酸のような可溶化剤又は溶解補 助剤を含有してもよい。 錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、 ゼラチン、 ヒドロ キシプロピルセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチルセルロースフタレート等 の糖衣又は胃溶性あるいは腸溶性化合物のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳濁剤、 溶液剤、 懸濁 剤、 シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、 例えば精製水、 エチルアルコールを含む。 この組成物は不活性な希釈剤以外に 可溶化剤、 溶解補助剤、 湿潤剤、 懸濁剤のような補助剤、 甘味剤、 風味剤、 芳 香剤、 防腐剤を含有してもよい。
非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性又は非水性の溶液剤、 懸濁 剤、 乳濁剤を包含する。 水性の溶液剤、 懸濁剤の希釈剤としては、 例えば注射 剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。 非水溶性の溶液剤、 懸濁剤の希釈剤と しては、 例えばプロピレングリ コール、 ポリエチレンダリコーノレ、 オリープ油 のような植物油、 ェチ アルコールのようなアルコール類、 ポリソルベート 80 (商品名） 等がある。
このような組成物は、 更に等張化剤、 防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安 定化剤 （例えば、 ラクトース）、 可溶化剤又は溶解補助剤のような添加剤を含ん でもよい。 これらは例えばバクテリァ保留フィルタ一を通す濾過、 殺菌剤の配 合又は照射によって無菌化される。 これらは又無菌の固体組成物を製造し、 使 用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例により本発明を具体的に説明するが、 本発明はこれらの実施例 により何ら制限されるものではない。 なお、 実施例において使用される原料化 合物には新規な物質も含まれており、 そのような原料化合物の公知物からの製 造法を参考例として説明する。
参考例 1
クロ口ァセチルクロリ ド 0.73 mlのクロ口ホルム 14 mlの溶液に氷冷下、 特許 記載の方法 （国際公開第 WO02/38541 号パンフレット） と同様の方法で合成し た (2S,4S)-4-フルォロピロリジン- 2-力ルポキサミド 一塩酸塩 1.4 gおよび Ν,Ν- ジィソプロピルェチルァミン 3.0 mlのクロ口ホルム 10 mlの懸濁液を滴下し、反 応混合物を氷冷下 30分間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 得られた残渣 のクロロホルム 14 ml溶液に氷冷下、トリフルォロ酢酸無水物 2.4 mlを滴下して カロえた。 反応混合物を室温まで昇温し、 1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃 縮し、得られた残渣に 0.1 M塩酸水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を除き、 減圧下溶媒を留去し、 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；クロ口ホルム〜ク 口口ホルム：メタノール =30： 1) にて精製することにより、 0.84 gの (2S,4S)-1- (ク 口ロアセチル )-4-フルォロピロリジン- 2-カルボ-トリノレを得た。
NMR:2.33-2.67(2H,m),3.60-4.05(2H,m),4.35-4.55(2H,m),4.95-5.05,5.30-5.60(2H,m). 参考例 1と同様に、 表 4に示す参考例 2〜4を、 それぞれ対応する原料を使 用して製造した。
参考例 5
J. Med. Chem. (1991), 34, 656-663、 J. Heterocycl. Chem. (1982), 19, 485-488に記 載の方法に準拠し合成した、 tert-ブチル exo-8-ァザビシクロ [3.2.1]オタト -3-ィル 力ルバマート 塩酸塩 790 mgの塩化メチレン 10 ml及び Ν,Ν-ジメチルホルムァ ミ ド 5 mlの懸濁液に、 トリェチルァミン 1.3 gおよぴメタンスルホニルクロリ ド 1.05 gをカロえ、室温で 1 日攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し残渣に水を加え 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル =7： 3) により精製し、 ジェチル エーテル一へキサンにて結晶化することにより、 600 mgの tert-プチル exo-8- (メ タンスルホニル) -8-ァザビシク口 [3.2.1]ォクトふィルカルバマートを無色固体と して得た。
参考例 5と同様に、 表 4に示す参考例 6〜1 6を、 それぞれ対応する原料を 使用して製造した。
参考例 1 7
無水酢酸 4.7 mlとギ酸 1.9 mlの混合溶液に tert-プチル ピぺリジン- 4-ィルカル パマート 2.0 gのクロロホルム溶液を加え、 室温で 15時間攪拌した。 反応混合 物に水を加え EtOAcにて抽出し、 有機層を 1M塩酸水溶液、 飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （展開溶媒；クロロホルム： MeOH=50： 1) にて精製することにより tert- ブチル（1-ホルミルピぺリジン- 4-ィル)カルパマート 1.7 gを得た。
参考例 1 7と同様に、 表 4に示す参考例 1 8を、 対応する原料を使用して製 造した。
参考例 1 9
tert-ブチル ピペリジン- 4-ィルカルバマート 3.0 gの塩化メチレン 60 ml溶液に、 トリェチルァミン 2.5 ml、 HOBt 2.4 g、 ヒドロキシ酢酸 1.3 gおよび WSCD塩酸 塩 3.5 gを加え、 室温で 18時間攪拌した。 反応混合物に 1M塩酸水溶液を加え EtOAcで抽出し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水及ぴ飽和食塩水 で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒； クロロホル ム： MeOH=50： 1) にて精製することにより tert-ブチル [1- (ヒ ドロキシァセチル） ピぺリジン- 4-ィノレ]カルパマート 2.8 gを得た。
参考例 1 9と同様に、 表 4に示す参考例 2 0 〜 2 4を、 それぞれ対応する原 料を使用して製造した。
参考例 2 5
トリホスゲン 418 mgの塩化メチレン 10 ml溶液に氷冷下、 tert-ブチル ピぺリ ジン- 4-ィルカルバマート 塩酸塩 1.0 gおよびトリェチルァミン 0.6 mlの塩化メ チレン 15 ml懸濁液を加えた。反応混合物を氷冷下 2時間攪拌した後、 ピぺリジ ン 358 mgおよびトリェチルァミン 0.6 mlの塩ィ匕メチレン 5 ml溶液を加え、室温 で 15時間攪拌した。反応混合物に 10%クェン酸水溶液を加え EtOAcで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下 留去した。得られた固体をエーテルにて洗浄することにより tert-ブチル [1- (ピぺ リジン- 1-カルボニル）ピぺリジン- 4-ィノレ]力ルバマ一 1、 440 mgを得た。
参考例 2 5と同様に、 表 4に示す参考例 2 6及び 2 7を、 それぞれ対応する 原料を使用して製造した。
参考例 2 8
tert-プチル [1- (チオモルホリン -4-カルボ二ノレ）ピペリジン- 4-ィノレ]カルパマー ト 1.0 gの塩化メチレン 10 mlに氷冷下、 m-クロ口過安息香酸 2.0 gを加えた。反 応混合物を室温まで昇温し、 18時間攪拌した。 反応混合物に飽和チォ硫酸ナト リゥム水溶液を加え EtOAcで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液及ぴ飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、 溶媒を減圧下留 去した。 得られた固体をジイソプロピルエーテルにて洗浄することにより tert- ブチル [1-(1,1-ジォキソチオモルホリン -4-カルボ-ノレ）ピペリジン- 4-ィノレ]力ノレ バマート 607 mgを得た。
参考例 2 9
tert-ブチル ピぺリジン- 4-ィルカルバマート 500 mg及びフルォロ酢酸ェチル 345 mgのトリフルォロェタノール 1 ml溶液を 8時間加熱還流した。反応混合物 を減圧下濃縮し、得られた残渣に 1M塩酸水溶液を加え、 EtOAcで抽出し、有機 層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒； クロロホルム〜クロロホルム：メタ ノール =30 : 1) にて精製することにより tert-プチル [1- (フルォロアセチル）ピぺ リジン _4-ィノレ]力ルバマート 345 mgを得た。
参考例 2 9と同様に、 表 4に示す参考例 3 0を対応する原料を使用して製造 した。
参考例 3 1
参考例 5の化合物 500 mgの EtOAc 15 mlの溶液に 4M塩化水素の EtOAc溶液 15 mlを加え、室温で 9時間攪拌した。生じた固体を瀘取することにより、 400 mg の exo-8- (メタンスルホニル) -8-ァザビシクロ [3.2.1]オタト -3-ィルァミン 塩酸塩 を無色固体として得た。
参考例 3 1と同様に、 表 4に示す参考例 3 2〜4 9を、 それぞれ対応する原 料を使用して製造した。
参考例 5 0
参考例 2 2の化合物 1.4 gの MeOH 30 mlの溶液に 10%パラジウム担持炭素 300 mgを加え、 常圧水素雰囲気下、 室温にて終夜攪拌した。 不溶物を濾別し、 濾液を減圧下濃縮することにより、 400 mgの 2-(4-ァミノ -4-メチルピぺリジン- 1- ィノレ) -2-ォキソエタノールを無色固体として得た。
参考例 5 0と同様に、 表 4に示す参考例 5—1〜 5 5を、 それぞれ対応する原 料を使用して製造した。
参考例 5 6
参考例 4 2の化合物 2.2 gに 6M塩酸水溶液 20 mlを加え、 24時間還流した。 反応液を濃縮し、 残渣にトルエン及ぴ MeOHを加え再び濃縮した。 得られた残 渣を MeOH-ジェチルエーテルで結晶化後、濾取することにより 1.22 gの [4-ァミ ノ -1- (メタンスルホニル）ピペリジン- 4-ィル]メタノールを得た。
なお、 表中の記号は以下の意味を示す （以下同様)。
Rf：参考例番号、
Salt：塩 （HC1：塩酸塩、 fum ： フマル酸塩、 無記載：フリ一体）、
Strucutre：構造式、
Data：物理化学的データ （NMR： (CH3)4Siを内部標準とし、 DMSO-d6を測定溶 媒とした、 ^-NMRにおけるピークの δ [ppm]、 FAB-MS： FAB質量分析値、 m.p.： 融点)、
Me：メチノレ、 Boc： t-ブチルォキシカルボニル、 Ms：メタンスノレホニノレ、 Bn： ベンジノレ。
Figure imgf000024_0001
)Z.l600/£00Zdf/X3d S600/^00∑: OAV
Figure imgf000025_0001
Z.l600/£00idf/X3d 歸 Z OAV (
Figure imgf000026_0001
(
Figure imgf000027_0001
実施例 1
国際公開第 WO0218380号パンフレツト記載の方法に従って合成した、 1- (メタ ンスルホニル)ピぺリジン- 4-ァミン一塩酸塩 451 mgと炭酸力リウム 435 mgの ァセトニトリル 8 mlの懸濁液に、 参考例 1で得られた (2S,4S)-1- (ク口口ァセチ ノレ) -4-フルォロピロリジン- 2-カルボ二トリル 200 mgを加え、 反応混合物を室温 で 4日間攪拌した。 不溶物を濾過にて除去し、 濾液にシリカゲル 1.20 gを加え 減圧下濃縮した。 得られた担持物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展 開溶媒；クロロホルム：メタノール： 28%ァンモユア水 =100： 1： 0.1-20： 1： 0.1) により精製することで、 無色アモルファス物質を 487 mg得た。 得られた無色ァ モルファス物質にエタノール 10 mlを加え、 室温で 30分間攪拌した。 不溶物を 濾取し、 エタノールで洗浄後、 減圧下乾燥した。 得られた無色固体 230 mgをテ トラヒドロフラン 2 mlとメタノール 4 mlにて溶解し、フマル酸 80 mgを加えた。 この溶液を溶媒が約 2 mlになるまで減圧下濃縮し、 これにエタノール 5 mlを加 え、 室温で 30分間攪拌した。 析出物を濾取し、 エタノールで洗浄後、 減圧下乾 燥することにより、 217 mgの (2S,4S)-4-フノレ才口 - 1 -({ [ 1 - (メタンスルホニル）ピぺ リジン- 4-ィル]ァミノ }ァセチル）ピロリジン- 2-カルボ二トリルーフマル酸塩を 無色結晶として得た。
実施例 1と同様に、 表 5及び表 6に示す実施例 2〜4 7を、 それぞれ対応す る原料を使用して製造した。
なお、 表中の記号は以下の意味を示す （以下同様)。
Ex：実施例番号、
A：—般式中の置換基、
tBu： t-ブチノレ、 Et：ェチル、 n-Pr： n-プロピル、 i-Pr：イソプロピル、 Ac：ァセ チル。
Figure imgf000029_0001
(s挲) Z
Figure imgf000030_0001
6Z
.l600/f00idf/X3d 1"1-S600/tO0Z OAV
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Ll600/£00ZdF/lJd M7S600tO0Z OAV
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(8拏) εε
.T600/£00Zdf/X3d (表 8
Figure imgf000035_0001

Claims

請 求 の 範 囲
一般式 ( I ) で示される 2-、: フルォロピロリジン誘導体又はその製 薬学的に許容される塩。
Figure imgf000036_0001
[式中の記号は以下の意味を示す。
A： ピペリジン- 4-ィル、 ォキセタン- 3-ィル、 ピロリジン- 3-ィノレ、 テトラヒドロ -2H-ピラン- 4-ィル、 ビラゾリジン- 4-ィノレ、 1，3-ジォキサン- 5-ィル、 8-ァザ ビシクロ [3.2.1]ォクタ- 3-ィル、 若しくはテトラヒ ドロ- 2H-チォピラン- 4-ィ ル。 なお、 これらの基はそれぞれ置換されていてもよい。
但し、 プロパン- 2-スノレホニノレ、 2,4,6-トリメチルベンゼンスノレホニル、 フエ ニルメタンスルホニル、 2-ナフタレン- 1-イノレエタンスノレホニノレ、 7,7-ジメチ ノレ一 6-ォキソノルボルナン- 1-ィルメタンスノレホニル、 4-フルオロフェニル、 3,5-ジフルオロフェニノレ、 4-ニトロフエ二ノレ、 4-トリフノレオロメチノレフェニ ル、 4-シァノフエ二ノレ、 4-シァノ -3-フルオロフェニル、 4-シァノ -3,5-ジフル オロフェニル、 3-シァノ -5-フルォロフェニル、ベンゾォキサゾール -2-ィル、 及びべンジルからなる群より選択される基で置換されているピペリジン- 4- ィル； プロパン- 2-スルホニル、 3-シァノピリジン- 6-イスレ、 4-トリフルォロ メチノレフェニノレ、 4-フルオロフェニル、 及ぴ 4-フルォロベンジルからなる 群より選択される基で置換されているピロリジン- 3-ィル；及ぴ、 ェトキシ カルボニルで置換されている 8-ァザビシクロ [3.2.11ォクタ- 3-ィルを除く。]
2 . Aがそれぞれ置換されていてもよいピぺリジン- 4-ィル、 若しくは 8-ァザビ シク口 [3.2.1]ォクタ- 3-ィルである、 請求の範囲 1記載の化合物。
3 . Aが一般式 ( I I ) で示される基である、 請求の範囲 2記載の化合物。
Figure imgf000037_0001
[式中の記号は以下の意味を示す。
B： カルボニル、 スルホニル、 若しくは単結合。
R1： それぞれ置換されていてもよい低級アルキル、 ァリール若しくは芳香族へ テロ環。
R2： -OH及び- 0-低級アルキルからなる群より選択される 1つの基で置換され ていてもよい低級アルキル、 又は- H。]
4 . Bがカルポニル若しくはスルホニルであり ； R1が置換されていてもよい低 級アルキルであり； R2がメチル、ェチル若しくはヒ ドロキシメチルである、 請求の範囲 3記載の化合物。
5 . R1が- OH及びフルォロからなる群より選択される基でそれぞれ置換されて いてもよいメチル若しくはェチルであり、 R2がメチルである、 請求の範囲 4記載の化合物。
6 . 4-フルォロ -1-({[1- (メタンスルホ二ノレ）ピペリジン- 4-ィノレ]アミノ }ァセチル) ピロリジン- 2-カルボ二トリル、
4-フルォロ -1-({[4-メチル -1- (メタンスルホニル）ピぺリジン- 4-ィル]アミノ} ァセチル）ピロリジン- 2-力ルポ二トリル、
4-フルォロ -1-{[(1-グリコロイルビペリジン- 4-ィル)ァミノ]ァセチル}ピロ リジン- 2-カルボ二トリル、 4-フルォ口- 1-{[(1-グリコロイル -4-メチルビペリジン- 4-ィノレ)ァミノ]ァセチ ル}ピロリジン- 2-カルボ-トリル、
4-フルォロ -1-{[レフルォロアセチル -4-メチルビペリジン- 4-ィノレ]アミノ}ァ セチル }ピロリジン- 2-カルボ二トリル、
4-フルォロ -1-{[(1-ホルミルピペリジン- 4-ィノレ)ァミノ]ァセチル}ピロリジ ン -2-カルボ二トリル、
4-フルォロ -1-{[(1-ホルミル- 4-メチルビペリジン- 4-ィル)ァミノ]ァセチル} ピロリジン- 2-カルボ二トリル、 若しくは、
4-フルォ口- 1-({[1- (モルホリン -4-ィルカルボ二ノレ）ピペリジン- 4-ィル]アミ ノ}ァセチル)ピロリジン- 2-カルボ二トリル、 又はその製薬学的に許容され る塩である、 請求の範囲 1〜 5のいずれかに記載の化合物。. Bがカルボ-ルである、 請求の範囲 3記載の化合物。 請求の範囲 1記載の化合物を有効成分とする医薬組成物。 インスリン依存性糖尿病 （1型糖尿病）、 インスリン非依存性糖尿病 （2型 糖尿病）、 インスリン抵抗性疾患、若しくは肥満の治療剤である、請求の範 囲 8記載の医薬組成物。 ジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害剤である、 請求の範囲 8記載の医薬 組成物。
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