JP4689599B2 - ビシクロ誘導体 - Google Patents
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Description
(a) DPP-IVの阻害剤またはその抗体が、HIVウイルスの細胞内への侵入を阻害する。HIV-1感染患者由来のT細胞では、CD26の発現が減少している(非特許文献13)。また、HIV-1Tatタンパクは、DPP-IVに結合する(非特許文献14)。
(b) DPP-IVは免疫応答に関与する DPP-IVの阻害剤またはその抗体は、抗原刺激によるT細胞の増殖を抑制する(非特許文献15)。また、抗原刺激によりT細胞でのDPP-IVの発現が増加する(非特許文献16)。DPP-IVは、サイトカイン産生などのT細胞の機能に関与している(非特許文献17)。またDPP-IVは、T細胞表面でアデノシンデアミネース(ADA)と結合する(非特許文献18)。
(c) 慢性関節リウマチ、乾癬および偏平苔蘚患者の皮膚の線維芽細胞において、DPP-IVの発現が増加する(非特許文献19)。
(d) 良性前立腺肥大の患者および前立腺組織のホモジネートにおいて、DPP-IV活性が亢進している(非特許文献20)。肺内皮に存在するDPP-IVは、ラットの肺転移性乳癌および前立腺癌に対して接着分子として作用する(非特許文献21)。
(e)
DPP-IV活性を欠損している変異型F344ラットは、野生型F344ラットと比較して血圧が低いこと、および腎臓でナトリウムの再吸収に重要な役目を担っているタンパクとDPP-IVが相互作用する(特許文献1、2)。
(f) DPP-IV活性を阻害することによって、骨髄抑制性疾患の予防および/または治療が期待でき、DPP-IV活性剤が白血球数増加剤および/または感染症治療剤として期待できる(特許文献3)。
American Journal of Physiology、271巻、E458−E464頁(1996年) European Journal of Pharmacology、318巻、429−435頁(1996年) European Journal Clinical Investigation、22巻、154頁(1992年) Lancet、2巻、1300頁(1987年) Endocrinology、42巻、856頁(1992年) Diabetologia、42巻、856頁(1999年) Endocrinology、135巻、2070頁(1994年) Diabetologia、37巻、1163頁(1994年) Digestion、54巻、392頁(1993年) Dig. Dis. Sci.、43巻、1113頁(1998年) Diabetes、47巻、1663−1670頁(1998年) Diabetologia、42巻、1324−1331頁(1999年) Journal of Immunology、149巻、3073頁(1992年) Journal of Immunology、150巻、2544頁(1993年) Biological Chemistry、305頁(1991年) Scandinavian Journal of Immunology、33巻、737頁(1991年) Scandinavian Journal of Immunology、29巻、127頁(1989年) Science、261巻、466頁(1993年) Journal of Cellular Physiology、151巻、378頁(1992年) European Journal of Clinical Chemistry and Clinical Biochemistry、30巻、333頁(1992年) Journal of Cellular Physiology、121巻、1423頁(1993年)
一般式(1)
Xは、CH2、CHF、CF2、CHOH、SおよびOを示し、
nは1、2または3を示す。]
で表されるビシクロ誘導体、または薬理学的に許容されるその塩、前記一般式(1)で表されるビシクロ誘導体、または薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含有する医薬、DPP-IV阻害剤、DPP-IVが関与する疾患の治療剤およびDPP-IVが関与する疾患が糖尿病及びその合併症である治療剤に関するものである。
(2S,4S)−1−[[N−(4−カルボキシビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル、
(2S)−1−[[N−(4−カルボキシビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリル、
などが例示できる。
本工程は、一般式(3)(式中、R1およびnは前記に同じ)で表されるビシクロアミン誘導体に、一般式(4)(式中、Y1はClまたはBrを表す。
Xは前記に同じ)で表されるハロ酢酸誘導体を反応させて、一般式(1)(式中、R1、n、およびXは前記に同じ) で表されるビシクロ誘導体を製造する工程である。本反応は、塩基の存在下または非存在下に行われる。本反応に塩基を用いる場合には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N,N,N,N−テトラメチルエチレンジアミン、ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン、ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン、ホスファゼンベースまたはペンタイソプロピルグアニジンなどの有機塩基が例示できる。本反応に触媒を用いる場合には、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、臭化セシウム、ヨウ化セシウムなどの相関移動触媒または無機塩が例示できる。本反応に用いられる溶媒としては、反応に関与しない不活性な溶媒、例えばアセトン、エタノール、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチル−2−ピロリドンなどが用いられる。反応は0〜150℃で円滑に進行する。
本工程は、一般式(5)(式中、nは前記に同じ、THPはテトラヒドロピラニル基)で表されるビシクロアミン誘導体に、一般式(4)(式中、XおよびY1は前記に同じ)で表されるハロ酢酸誘導体を反応させて、一般式(6)(式中、nおよびXは前記に同じ)
で表されるビシクロ誘導体を製造する工程である。本反応は、塩基の存在下または非存在下に行われる。本反応に塩基を用いる場合には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N,N,N,N−テトラメチルエチレンジアミン、ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン、ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン、ホスファゼンベースまたはペンタイソプロピルグアニジンなどの有機塩基が例示できる。本反応に触媒を用いる場合には、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、臭化セシウム、ヨウ化セシウムなどの相関移動触媒または無機塩が例示できる。本反応に用いられる溶媒としては、反応に関与しない不活性な溶媒、例えばアセトン、エタノール、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチル−2−ピロリドンなどが用いられる。反応は0〜150℃で円滑に進行する。
本工程は、一般式(6)(式中、nおよびXは前記に同じ) で表されるビシクロ誘導体のテトラヒドロピラニル基を除去して、一般式(2)(式中、nおよびXは前記に同じ)
で表されるビシクロ誘導体を製造する工程である。テトラヒドロピラニル基の除去は、公知の方法に従って酢酸やp−トルエンスルホン酸、または塩酸などにより、容易に除去することができる。
4−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸2−テトラヒドロピラニルの合成
第一工程:
4−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸メチルの合成
ビシクロ[2.2.2]オクタン−1、4−ジカルボン酸水素メチル (25.0 g)、アジ化ジフェニルホスホリル (32.5 g)、トリエチルアミン (17.3
mL) およびトルエン (500 mL) を混合して室温で2時間撹拌し、次いで2時間加熱還流した。反応混合物にベンジルアルコール (122 mL) を加えて、さらに17時間加熱還流した。冷後、反応混合物を10%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、4−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸メチル
(32.2 g) を得た。
MS (FAB+) m/z: 318 (MH+).
4−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸の合成
4−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸メチル (64.3 g) をエタノール (1100 mL) に溶解し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液
(1000 mL) を加え、50℃で1時間撹拌した。反応液中のエタノールを減圧留去し、残渣をジエチルエーテル (500 mL) で洗浄した後、濃塩酸で酸性(pH1)とした。析出した結晶を濾取し、水洗後、減圧乾燥して4−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸
(56.1 g) を得た。
MS (FAB+) m/z: 304 (MH+).
4−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸2−テトラヒドロピラニルの合成
4−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸 (1.00 g) をジクロロメタン (10 mL) に懸濁して、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン
(1.20 mL)、次いでp−トルエンスルホン酸・1水和物 (6.3 mg) を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、4−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸2−テトラヒドロピラニル
(1.18 g) を得た。
(m, 18H), 3.67-3.71 (m, 1H), 3.82-3.89 (m, 1H), 4.59 (br, 1H), 5.03 (s, 2H),
5.95 (br, 1H), 7.29-7.38 (m, 5H).
4−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸2−テトラヒドロピラニルの合成
4−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸2−テトラヒドロピラニル (548 mg) を用いて、参考例1の第四工程と同様に反応を行い、4−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸2−テトラヒドロピラニル
(357 mg) を得た。
MS (EI+) m/z: 253 (M+).
4−アミノ−1−ヒドロキシメチルビシクロ[2.2.2]オクタンの合成
第一工程:
4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−1−ヒドロキシメチルビシクロ[2.2.2]オクタンの合成
4−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸 (500 mg) をテトラヒドロフラン (8 mL) に溶解して、食塩−氷浴上で冷却しながらN−メチルモルホリン
(0.18 mL) を加えた後、クロロ炭酸エチル (0.16 mL) を滴下し、さらに10分間撹拌した。次いで反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム (187
mg) を加えた後、メタノール (15 mL) を加えて、0℃以下で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を1mol/L塩酸、次いで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−1−ヒドロキシメチルビシクロ[2.2.2]オクタン
(453 mg) を得た。
MS (EI+) m/z: 289 (M+).
4−アミノ−1−ヒドロキシメチルビシクロ[2.2.2]オクタンの合成
4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−1−ヒドロキシメチルビシクロ[2.2.2]オクタン (448 mg) を用いて、参考例1の第四工程と同様に反応を行い、4−アミノ−1−ヒドロキシメチルビシクロ[2.2.2]オクタン
(185 mg) を得た。
MS (EI+) m/z: 155 (M+).
1−アミノ−4−フルオロビシクロ[2.2.2]オクタンの合成
第一工程:
1−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−フルオロビシクロ[2.2.2]オクタンの合成
4−フルオロビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸 (265 mg) を用いて、参考例1の第一工程と同様に反応を行い、1−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−フルオロビシクロ[2.2.2]オクタン
(365 mg) を得た。
MS (EI+) m/z: 277 (M+).
1−アミノ−4−フルオロビシクロ[2.2.2]オクタンの合成
1−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−フルオロビシクロ[2.2.2]オクタン
(350 mg) を用いて、参考例1の第四工程と同様に反応を行い、1−アミノ−4−フルオロビシクロ[2.2.2]オクタン (144 mg) を得た。
MS (EI+) m/z: 143 (M+).
(2S、4S)−1−(2−クロロアセチル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリルの合成
文献記載(WO02/38541 パンフレット)の(2S、4S)−1−(2−ブロモアセチル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリルの製法に準じて、(2S、4S)−4−フルオロピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩
(5.00 g) およびクロロアセチルクロリド (2.60 mL) から、(2S、4S)−1−(2−クロロアセチル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル
(4.96 g) を得た。
MS (EI+) m/z: 190 (M+).
HRMS (EI+) for C7H8ClFN2O(M+):
calcd, 190.0309; found, 190.0283.
第一工程
(2S,4S)−1−[[N−[4−(2−テトラヒドロピラニル)オキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル]アミノ]アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリルの合成
4−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸2−テトラヒドロピラニル (62.9 mg) をアセトニトリル (1 mL) に懸濁して、ジイソプロピルエチルアミン
(47 μL) を加え、氷冷下で(2S、4S)−1−(2−ブロモアセチル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル (53.1 mg) のアセトニトリル
(0.8 mL) 溶液を加えて4時間撹拌した。反応液を濃縮した残渣に酢酸エチルおよび水を加えて溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性とした後に抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製し、(2S,4S)−1−[[N−[4−(2−テトラヒドロピラニル)オキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル]アミノ]アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル
(73.3 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 408 (MH+).
HRMS (FAB+) for C21H31FN3O4 (MH+):
calcd, 408.2299; found, 408.2295.
(2S,4S)−1−[[N−(4−カルボキシビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリルの合成
(2S,4S)−1−[[N−[4−(2−テトラヒドロピラニル)オキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル]アミノ]アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル
(71.6 mg) を酢酸 (4 mL) に溶解し、室温で6時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、残渣をジクロロメタンで懸濁して濾取し、(2S,4S)−1−[[N−(4−カルボキシビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル
(31.4 mg) を得た。
MS (EI+) m/z: 323 (M+).
第一工程
(2S)−1−[[N−[4−(2−テトラヒドロピラニル)オキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル]アミノ]アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリルの合成
4−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸2−テトラヒドロピラニル (90.0 mg) および(2S)−1−(2−ブロモアセチル)ピロリジン−2−カルボニトリル
(70.0 mg)を用いて、実施例1と同様に反応を行い、(2S)−1−[[N−[4−(2−テトラヒドロピラニル)オキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル]アミノ]アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリル
(85.2 mg) を得た。
MS (EI+) m/z: 383 (M+).
HRMS (EI+) for C21H31N3O4 (M+):
calcd, 383.2315; found, 383.2296.
(2S)−1−[[N−(4−カルボキシビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリルの合成
(2S)−1−[[N−[4−(2−テトラヒドロピラニル)オキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル]アミノ]アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリル
(73.0 mg) を用いて、実施例1と同様に反応を行い、(2S)−1−[[N−[4−カルボキシビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル]アミノ]アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリル
(56.0 mg) を得た。
MS (EI+) m/z: 305 (M+).
HRMS (EI+) for C16H23N3O3 (M+):
calcd, 305.1739; found, 305.1736.
4−アミノ−1−メチルビシクロ[2.2.2]オクタン(56.0 mg) および(2S、4S)−1−(2−ブロモアセチル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル
(95.0 mg) を用いて、実施例1と同様に反応を行い、(2S,4S)−1−[[N−(4−メチルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル
(89.2 mg) を得た。
MS (EI+) m/z: 293 (M+).
HRMS (EI+) for C16H24FN3O(M+):
calcd, 293.1903; found, 293.1881.
4−アミノ−1−メチルビシクロ[2.2.2]オクタン(75.0 mg) および(2S)−1−(2−ブロモアセチル)ピロリジン−2−カルボニトリル (110
mg) を用いて、実施例1と同様に反応を行い、(2S)−1−[[N−(4−メチルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリル
(84.0 mg) を得た。
MS (EI+) m/z: 275 (M+).
HRMS (EI+) for C16H25N3O(M+):
calcd, 275.1998; found, 275.1981.
4−アミノ−1−ヒドロキシメチルビシクロ[2.2.2]オクタン (50.0 mg) および(2S、4S)−1−(2−ブロモアセチル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル
(75.7 mg) を用いて、実施例5と同様に反応を行い、(2S,4S)−1−[[N−(4−ヒドロキシメチルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル
(93.0 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 310 (MH+).
HRMS (FAB+) for C16H25FN3O2 (MH+):
calcd, 310.1931; found, 310.1942.
4−アミノ−1−ヒドロキシメチルビシクロ[2.2.2]オクタン (50.5 mg) および(2S)−1−(2−ブロモアセチル)ピロリジン−2−カルボニトリル
(61.7 mg) を用いて、実施例5と同様に反応を行い、(2S)−1−[[N−(4−ヒドロキシメチルビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリル
(57.0 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 292 (MH+).
HRMS (FAB+) for C16H25N3O2 (MH+):
calcd, 292.2025; found, 292.2025.
4−アミノ−1−フルオロビシクロ[2.2.2]オクタン(50.0 mg) および(2S、4S)−1−(2−ブロモアセチル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル
(82.1 mg) を用いて、実施例10と同様に反応を行い、(2S,4S)−1−[[N−(4−フルオロビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル
(93.1 mg) を得た。
MS (EI+) m/z: 297 (M+).
HRMS (EI+) for C15H21F2N3O(M+):
calcd, 297.1653; found, 297.1628.
4−アミノ−1−フルオロビシクロ[2.2.2]オクタン(50.0 mg) および(2S)−1−(2−ブロモアセチル)ピロリジン−2−カルボニトリル
(73.5 mg) を用いて、実施例10と同様に反応を行い、(2S)−1−[[N−(4−フルオロビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)アミノ]アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリル
(72.3mg) を得た。
MS (EI+) m/z: 279 (M+).
HRMS (EI+) for C15H22FN3O(M+):
calcd, 279.1747; found, 279.1766.
基質であるH−Gly−Pro−AMC (7−アミノ−4−メチル−クマリン)・HBrが血漿ジペプチジルペプチダーゼ IVにより分解されて遊離するAMC濃度を蛍光強度により測定した。
方法
平底96穴プレートを用いて、生理食塩水で8倍希釈した血漿20μLに化合物を溶解させた緩衝液(25mmol/L ヘペス、140 mmol/ L 塩化ナトリウム、1%
ウシ血清アルブミン、80mmol/ L 塩化マグネシウム・6水和物、pH7.4)20μLを添加し室温で5分間放置した後、0.1mmol/LのH−Gly−Pro−AMC・HBr溶液10μLを添加して反応を開始した。遮光下室温で20分間放置した後、25%酢酸溶液20μLを添加して反応を停止させた。遊離したAMC濃度を、蛍光プレートリーダーを用いて355nmで励起させた時の460nmの蛍光強度を測定した。得られた結果から50%阻害濃度(IC50値)をプリズム3.02
(グラフパッド ソフトウェア) を用いて算出した。結果を表1に記載した。
0.3% カルボキシメチルセルロースナトリウム塩を用いて化合物を0.1 mg/mLの濃度で懸濁し、8週齢の雄性ICRマウス (日本チャールスリハ゛ー) に10mL/kgで経口投与した。投与前および投与後30分にEDTA・2K処理毛細管を用いて尾静脈から採血を行い、採取した各血液を6000回転で2分間遠心分離して血漿を得た。試験例1と同様の方法を用いて、酵素活性を測定した。投与前の酵素活性値からの減少率を阻害率として算出した[阻害率={(投与前値−投与後値)÷投与前値}×100]。結果を表2に記載した。
]−2−シアノピロリジン(LAF−237)
実施例5の本発明化合物(以下化合物1)を0.3%カルボキシメチル-セルロース ナトリウム塩 (CMC-Na, シグマ) で懸濁した。7週齢の雄性ICRマウス(日本チャールスリバー)を1週間予備飼育した。この時、標準食(CE-2, 日本クレア) および水は自由摂取させた。8週齢のICRマウスを16時間絶食し、0.3%CMC-Na (10 mL/kg) または化合物1(1 mg/kg, 10 mL/kg) を経口投与した。投与30分後にグルコース溶液を5 g/kgの用量で経口投与した。採血はEDTA-2K処理毛細管を用いて、グルコース溶液投与前および投与15, 30, 60および120分後に尾静脈から行った。血漿グルコース値の測定にはグルコース Bテストワコー (和光純薬工業) を用いた。結果は平均値 ± 標準誤差で示した。統計解析はt検定を用いて、有意水準は5%未満とした。結果を図1に記した。
本発明化合物の薬剤性白血球減少症に対する薬効評価実験をOkabeらの方法(薬理と治療、19巻、6号、55頁、1991年)に準じて行った。
8週齢の雄性ICR系マウス(日本チャールスリハ゛ー)を用いて、Day0にシクロホスファミド(200mg/kg)を単回腹腔内投与した。翌日から対照群には生理食塩水を投与し、薬物投与群には本発明化合物(1〜200mg/kg)を1日1〜2回、5日間経口投与した。試験開始から2,4,6,および8日後にそれぞれ採血を行い、白血球数を経時的に測定し、シクロホスファミド投与前の白血球数をコントロールとすることによって、本発明化合物の薬剤性白血球減少症に対する薬効を評価した。コントロールと比較して、本発明化合物は白血球の減少を有意に抑制した。
7週齢の雄性ICR系マウス(日本チャールスリハ゛ー)を用いて、対照群には生理食塩水を投与し、薬物投与群には本発明化合物(1〜200mg/kg)を1日1〜2回、5日間経口投与した。投与終了翌日に麻酔下で採血し、マウスG−CSF ELISA測定キット(R&D SYSTEM社)を用いて血漿中のG−CSF濃度を測定した。コントロールと比較して、本発明化合物は血漿中のG−CSF濃度を有意に増加させた。
防および/または治療剤として有用である。
Claims (6)
- 一般式(1)で表されるビシクロ誘導体が、( 2 S , 4 S ) − 1 − [ [ N − ( 4 − カルボキシビシクロ[ 2 . 2 . 2 ] オクト− 1 − イル) アミノ] アセチル] − 4 − フルオロピロリジン− 2 − カルボニトリルである請求項1記載のビシクロ誘導体、または薬理学的に許容されるその塩。
- 請求項1または2に記載のビシクロ誘導体、または薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1または2に記載のビシクロ誘導体、または薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含有するDPP-IV阻害剤。
- 請求項1または2に記載のビシクロ誘導体、または薬理学的に許容されるその塩を有効成分とするDPP-IVが関与する疾患の治療剤。
- DPP-IVが関与する疾患が糖尿病及びその合併症である請求項5記載の治療剤。
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