WO2004005253A1 - Indolin-phenylsulfonamid-derivate - Google Patents

Indolin-phenylsulfonamid-derivate Download PDF

Info

Publication number
WO2004005253A1
WO2004005253A1 PCT/EP2003/006896 EP0306896W WO2004005253A1 WO 2004005253 A1 WO2004005253 A1 WO 2004005253A1 EP 0306896 W EP0306896 W EP 0306896W WO 2004005253 A1 WO2004005253 A1 WO 2004005253A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
hydrogen
compounds
methyl
general formula
mmol
Prior art date
Application number
PCT/EP2003/006896
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hilmar Bischoff
Elke Dittrich-Wengenroth
Martina Wuttke
Heike Heckroth
Wolfgang Thielemann
Michael Woltering
Michael Otteneder
Original Assignee
Bayer Healthcare Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to MXPA05000133A priority Critical patent/MXPA05000133A/es
Application filed by Bayer Healthcare Ag filed Critical Bayer Healthcare Ag
Priority to JP2004518622A priority patent/JP2005535649A/ja
Priority to AU2003246638A priority patent/AU2003246638A1/en
Priority to BR0312549-1A priority patent/BR0312549A/pt
Priority to CA002491477A priority patent/CA2491477A1/en
Priority to EP03762547A priority patent/EP1519919A1/de
Priority to UAA200500952A priority patent/UA79003C2/uk
Priority to US10/519,125 priority patent/US20060100230A1/en
Priority to NZ537486A priority patent/NZ537486A/en
Publication of WO2004005253A1 publication Critical patent/WO2004005253A1/de
Priority to IL16592404A priority patent/IL165924A0/xx
Priority to NO20050579A priority patent/NO20050579L/no
Priority to HR20050108A priority patent/HRP20050108A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/96—Spiro-condensed ring systems

Definitions

  • the present application relates to novel substituted indoline-phenylsulfonamide derivatives, to processes for their preparation and to their use in medicaments, in particular as potent PPAR-delta activating compounds for the prophylaxis and / or treatment of cardiovascular diseases, in particular dyslipidemias, arteriosclerosis and coronary heart diseases.
  • HD coronary heart disease
  • Fibrates are now the only form of therapy for patients in these risk groups. They act as weak agonists of the peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) -al ⁇ ha (Nature 1990, 347, 645-50). A disadvantage of previously approved fibrates is their poor interaction with the receptor, which leads to high daily doses and significant side effects.
  • PPAR peroxisome proliferator-activated receptor
  • WO 00/23407 discloses PPAR modulators for the treatment of obesity, atherosclerosis and / or diabetes.
  • Al are l-benzenesulfonyl-l, 3-dihydroindol-2-one derivatives as vasopressin and / or or oxytocin antagonists for the treatment of various diseases.
  • the object of the present invention was to provide novel compounds which can be used as PPAR delta modulators.
  • R 1 * is hydrogen or (C 1 -C 4 -alkyl
  • X is O, S or CH 2 ,
  • R 1 is (C 6 -C 10 ) -aryl or 5- to 10-membered heteroaryl of up to three
  • Heteroatoms from the series N, O and / or S which in turn each one to three times, same or different, by substituents selected from the group halogen, cyano, nitro, (CrC ⁇ alkyl, which in turn may be substituted by hydroxy , (C 1 -C 6 ) -alkoxy, phenoxy, benzyloxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, phenyl, benzyl, (C 1 -C 6 ) -
  • Alkylthio, (C 1 -C 4 ) alkylsulfonyl, (C 1 -C 4 -alkanoyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl, carboxyl, amino, (C 1 -C 6 ) -acylamino, mono- and di-CC C ⁇ ) - alkylamino and 5- to 6-membered heterocyclyl may be substituted by up to two heteroatoms from the series N, O and / or S,
  • R 2 and R 3 are the same or different and independently of one another represent hydrogen or (C 1 -C 4) -alkyl or together with the carbon atom to which they are attached form a 3 to 7-membered, spiro-linked cycloalkyl ring,
  • R 4 is hydrogen or (CC 6 ) -alkyl
  • R 5 is hydrogen or (C 1 -C 4) -alkyl
  • R 6 is hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl
  • R 7 is hydrogen, (C 1 -C 4 -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxy or halogen,
  • R 8 and R 9 are the same or different and independently of one another represent hydrogen or (C 1 -C 4 -alkyl
  • R 10 is hydrogen or a hydrolyzable group which can be degraded to the corresponding carboxylic acid
  • a hydrolyzable group means a group which, in particular in the body, converts the
  • (C t -C ⁇ alkyl and (C ⁇ -alkyl in the context of the invention a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms.
  • Preferred is a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 Examples which may be mentioned are: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl and t-butyl.
  • (C 2 -C 6 ) -alkenyl is a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 6 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: vinyl, allyl, isopropenyl and n-but-2-en-1-yl.
  • (C 8 -C 8 ) -cycloalkyl in the context of the invention is a monocyclic cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms.
  • (C 6 -C ⁇ o) -Aryl is in the context of the invention an aromatic radical having preferably 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • (C 1 -C 6 ) -Alkoxy and (C 1 -C 4 ) -alkoxy in the context of the invention represent a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms, preferably a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms
  • methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy and t-butoxy methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy and t-butoxy.
  • (C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl and (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl represent a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms which is linked via a carbonyl group to 4 carbon atoms, by way of example and by way of preference: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyL n-
  • (C t -C alkoxycarbonylamino and (CrC ⁇ alkoxycarbonylamino are in the context of the invention an amino group having a straight-chain or comparable branched alkoxycarbonyl substituent which the alkoxy group 1 to 6 or 1 to 4
  • (C 1 -C 4) -Alkanoyl in the context of the invention represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms which carries a doubly bonded oxygen atom in the 1-position and is linked via the 1-position Alkanoyl radical having 1 to 4 carbon atoms, by way of example and preferably: formyl, acetyl, propionyl, n-butyryl, i-butyryl, pivaloyl and n-hexanoyl.
  • (C 1 -C 6 ) -alkanoyloxy and (C 1 -C 4 -alkanoyloxy in the context of the invention represent a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms which carries a doubly bound oxygen atom in the 1-position and is linked in the 1-position via a further oxygen atom
  • Alkanoyloxy radical having 1 to 4 carbon atoms examples which may be mentioned by way of example include: acetoxy, propionoxy, n-butyroxy, i-butyroxy, pivaloyloxy, n-hexanoyloxy.
  • Di (C 1 -C 6 ) -alkylamino and di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino in the context of the invention are an amino group having two identical or different straight-chain or branched alkyl substituents, each of which has 1 to 6 or 1 have up to 4 carbon atoms. Preference is given to straight-chain or branched dialkylamino radicals each having 1 to 4 carbon atoms.
  • N N-dimethylamino
  • N N-ylamino
  • N-emyl-N-memylamino N-methyl-n-propylamino
  • N-isopropyl-Nn-propylamino N-t-butyl-N-methylamino
  • N-ethyl -N-pentylamino Nn-hexyl-N-methylamino.
  • (C t -C acylamino the purposes of the invention an amino group having a straight chain or branched alkanoyl substituent which has 1 to 6 Koblenstoffatome and is attached via the carbonyl group.
  • C t -C ⁇ alkylthio is in the context of the invention a straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 6 carbon atoms is preferably mentioned a straight or branched alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms, Examples which may preferably be:.. Methylthio, Ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, t-butylthio, n-pentylthio and n-hexylthio.
  • (C 1 -C 6 ) -alkylsulfonyl in the context of the invention is a straight-chain or branched alkylsulfonyl radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • Preferred is a straight-chain or branched alkylsulfonyl radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • 5- to 10-membered or 5- to 6-membered heteroaryl having up to 3 or up to 2 identical or different heteroatoms from the series N, O and / or S in the context of the invention is a mono- or optionally bicychschen aromatic
  • Heterocycle which is linked via a ring carbon atom or optionally via a ring nitrogen atom of the heteroaromatic.
  • Examples which may be mentioned are: furanyl, pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, indolyl, indazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, naphthyridinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl.
  • Preference is given to 5- to 6-membered heteroaryl radicals having up to two nitrogen atoms, for example imidazolyl, pyridyl, pyrimidin
  • 5- to 6-membered heterocyclyl having up to 2 heteroatoms from the series N, O and / or S is in the context of the invention a saturated heterocycle which is linked via a ring carbon atom or optionally via a ring nitrogen atom of the heterocycle.
  • Examples which may be mentioned by way of example include tetrahydrofuryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl and thiomorpholinyl.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine or fluorine.
  • the compounds according to the invention can be prepared in stereoisomeric forms which are either image-like or mirror-image-like
  • Enantiomers or which do not behave like image and mirror image (diastereomers) exist.
  • the invention relates to both the enantiomers or diastereomers as well as their respective mixtures.
  • the racemic forms and the diastereomers can be separated in a known manner into the stereoisomerically uniform constituents.
  • the compounds according to the invention can also be present as salts.
  • physiologically acceptable salts are preferred.
  • Physiologically acceptable salts may be salts of the compounds according to the invention with inorganic or organic acids.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid, or salts with organic carboxylic or sulfonic acids such as acetic acid, propionic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid, or methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid , Benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid or naphthalenedisulfonic acid.
  • Physiologically acceptable salts may also be salts of the compounds according to the invention with bases, for example metal or ammonium salts.
  • bases for example metal or ammonium salts.
  • alkali metal salts for example sodium or potassium salts
  • alkaline earth salts for example magnesium or calcium salts
  • ammonium salts which have been removed.
  • ammonia or organic amines for example ethylamine, di- or triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, 1-ephenamine, methylpiperidine, Argimn, lysine, ethylenediamine or 2-phenylethylamine.
  • the compounds according to the invention can also be present in the form of their solvates, in particular in the form of their hydrates.
  • A is the group CR 11 or N
  • R 11 is hydrogen or methyl
  • R 1 is phenyl or 5- to 6-membered heteroaryl having up to two heteroatoms from the series N, O and / or S, which in turn are each one to two times, identically or differently, by substituents selected from the group fluorine, Chlorine, cyano, (-G-alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, phenoxy, benzyloxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, vinyl, phenyl, benzyl, methylthio, methylsulfonyl, acetyl, propionyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl, amino,
  • Acetylamino, mono- and di- (C 1 -C) -alkylamino may be substituted
  • R 2 and R 3 are identical or different and independently of one another are hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl or, together with the carbon atom to which they are bonded, a 5- to 6-membered, spiro-linked cycloalkyl
  • Form ring, R is hydrogen or methyl
  • R 5 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 6 is hydrogen or methyl
  • R 7 is hydrogen, (QC ⁇ alkyl, (C r C4) -alkoxy, fluorine or chlorine,
  • R 8 and R 9 are the same or different and independently of one another represent hydrogen or methyl
  • R 10 is hydrogen
  • A is CH or N
  • R 1 is phenyl or pyridyl, which in turn is in each case one to two times, identical or different, by substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl, tert-butyl, methoxy, trifluoromethyl, trioromethoxy,
  • Methylthio, amino and dimethylamino may be substituted
  • R 2 is hydrogen or methyl
  • R 3 is methyl, isopropyl or tert-butyl, or
  • R 2 and R 3 together with the carbon atom to which they are attached form a spiro-linked cyclohexane ring
  • R 4 is hydrogen or methyl
  • R 5 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 6 is hydrogen or methyl
  • R 7 is methyl
  • R 8 and R 9 are each hydrogen
  • R, 10 is hydrogen
  • radical definitions given in detail in the respective combinations or preferred combinations of radicals are also replaced by radical definitions of other combinations, irrespective of the particular combinations of the radicals indicated.
  • R is hydrogen
  • R, 3 is methyl, isopropyl or tert-butyl
  • R and R are both methyl or together with the carbon atom to which they are attached form a spiro-linked cyclohexane ring
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are each as defined above, and
  • Y is chlorine or bromine
  • T is benzyl or (C 1 -C 6 ) -alkyl
  • R 12 is hydrogen or methyl or both radicals together form a CH 2 CH- or C (CH 3 ) 2 -C (CH 3 ) 2 bridge,
  • the coupling reaction step [cf. (IV) + (V) - »(I-B)] and the ester cleavage [cf. (I-B) -> (I-C)] can optionally also be carried out in the above-described reaction sequence in an inverted order; it is also possible to carry out a basic ester cleavage in situ during the coupling reaction.
  • Inert solvents for process step (II) + (III) - »(IV) are, for example, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride,
  • Trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as nitromethane, ethyl acetate, 'acetone , Dimethylformamide, dimethylsulfoxide, aeetonitrile, N-methylpyrrolidinone or pyridine. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferred are dichloromethane or tetrahydrofuran.
  • Suitable bases for process step (II) + (III) - »(IV) are the customary inorganic or organic bases. These include preferably alkali hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal. carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate, alkali metal hydrides such as sodium hydride, or organic amines such as pyridine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, N-methylmorpholine or N-methylpiperidine.
  • alkali hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide
  • alkali metal or alkaline earth metal alkali metal or alkaline earth metal.
  • carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride
  • organic amines such as pyridine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, N-methylmorpholine or N-methylpiperidine.
  • amine bases such as triethylamine, pyridine or ethyldiisopropylamine, optionally in the presence of catalytic amounts (about 10 mol%) of 4-N, N-dimethylaminopyridine or 4-pyrrolidinopyridine.
  • the base is used in this case in an amount of 1 to 5, preferably from 1 to 2.5, mol, based on 1 mol of the compound of the general formula (III).
  • the reaction is generally carried out in a temperature range from -20 ° C to + 100 ° C, preferably from 0 ° C to + 75 ° C.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). In general, one works at normal pressure.
  • Inert solvents for process step (IV) + (V) -> • (IB) are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as
  • Dimethylformamide, acetonitrile or water It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to toluene, dimethylformamide or acetonitrile.
  • Suitable bases for process step (IV) + (V) ⁇ (IB) are the customary inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate, alkali metal phosphates such as sodium or potassium phosphate, or organic amines such as pyridine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, N-methylmorpholine or N-methylpiperidine. Particularly preferred are sodium or potassium carbonate or potassium phosphate.
  • the base is used here in an amount of 1 to 5, preferably from 2 to 3, mol, based on 1 mol of the compound of general formula (IV).
  • Suitable palladium catalysts for process step (IV) + (V) - »(IB) are preferably palladium (O) or palladium (LI) compounds which are used preformed, such as, for example, [1-, bis (diphenylphosphino) ferrocenyl] palladium (II) chloride, bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride or in situ from a suitable palladium source such as bis (dibenzylideneacetone) palladium (O) or tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and a suitable palladium source such as bis (dibenzylideneacetone) palladium (O) or tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and a suitable palladium source such as bis (dibenzylideneacetone) palladium (O) or tetrakis (triphenylphosphine) pal
  • Phosphine ligand can be generated.
  • the reaction is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 150 ° C, preferably from + 20 ° C to + 100 ° C.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar).
  • Inert solvents for process step (I-B) - »(I-C) are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane or trichloro ethylene, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or
  • Diethylene glycol dimethyl ether Diethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as nitromethane, acetone, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide , Aeetonitrile or N-methylpyrrolidinone. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Alcohols such as methanol or ethanol are preferred.
  • Suitable bases for process step (IB) - »(IC) are the customary inorganic bases. These include preferably alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, or alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as Sodium, potassium or calcium carbonate. Particularly preferred are lithium or sodium hydroxide.
  • the base is used here in an amount of 1 to 5, preferably 1 to 3, mol, based on 1 mol of the compound of general formula (I-B).
  • Suitable acids for process step (I-B) - »(I-C) are the customary inorganic acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or sulfonic acids such as toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid, or carboxylic acids such as trifluoroacetic acid.
  • the reaction is generally carried out in a temperature range from -20 ° C to + 100 ° C, preferably from 0 ° C to + 30 ° C.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). In general, one works at atmospheric pressure.
  • Inert solvents for process step (VI) -> (VII) are, for example, ethers, such as dioxane, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, or other solvents, such as Dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidinone or water. It is also possible to use mixtures of said solvents. Preferred solvent is water.
  • Suitable acids for process step (VI) - (VII) are the customary inorganic or organic acids. These include preferably hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or carboxylic acids such as formic acid, acetic acid or trifluoroacetic acid, or sulfonic acids such as toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid. Particularly preferred is half-concentrated to concentrated aqueous hydrochloric acid, which also serves as a solvent.
  • the reaction is generally carried out in a temperature range from -30 ° C to
  • reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). In general, one works at atmospheric pressure.
  • Inert solvents for process step (VII) + (VIII) - »(IX) or (X) are, for example, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichloroethylene, ethers, such as dioxane, Tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, or hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene,
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, trichloroethane, tetrachlor
  • the reaction is preferably carried out without solvent to the product (X), in the case that R 2 and R 3 are both non-hydrogen and A is CH, is the reaction is preferably carried out in a mixture of toluene and acetonitrile to the product (IX).
  • Suitable acids for process step (VII) + (VIII) - (IX) or (X) are the customary inorganic or organic acids. These preferably include hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or carboxylic acids such as formic acid,
  • Acetic acid or trifluoroacetic acid, or sulfonic acids such as toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid.
  • the usual Lewis acids such as boron trifluoride, aluminum trichloride or zinc chloride are suitable.
  • the acid is used here in an amount of 1 to 10 mol, based on 1 mol of the compound of general formula (VII). In the case that R for
  • reaction is preferably with 1 to 2 moles of zinc chloride to the product (X), and in the case where R 2 and R 3 are both non-hydrogen and A is CH, is preferably 2 to 5 Mole of trifluoroacetic acid to product (IX).
  • the reaction is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 250 ° C.
  • the reaction is preferably carried out in a temperature range of + 130 ° C to + 200 ° C to the product (X), in case R 2 and R 3 are both are not hydrogen and A is CH, the reaction is preferably in a temperature range of
  • reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). In general, one works at atmospheric pressure.
  • Suitable solvents for process step (IX) or (X) - »(II) are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, or hydrocarbons such as
  • the reaction is generally carried out in a temperature range of -20 ° C to + 200 ° C.
  • the hydrogenation of the compounds (X) in which A is N is preferably carried out in a temperature range from + 150 ° C to + 200 ° C
  • the reduction of the compounds (IX) and (X), wherein A is CH is preferably carried out in a temperature range of -10 ° C to + 50 ° C.
  • the Reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (eg from 0.5 to 150 bar). While the hydrogenation of the compounds (X), in which A is N, is preferably carried out in a pressure range of 50 to 150 bar hydrogen, the reduction of the compounds (IX) or (X), in which A is CH, is carried out generally at atmospheric pressure.
  • Inert solvents for process step (XI) + (XII) ⁇ (XIII) are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or
  • hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as acetone, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or N-methylpyrrolidinone. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to dimethylformamide or acetone.
  • Suitable bases for process step (XI) + (XII) -> (XTLI) are the customary inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate, alkali metal hydrides such as
  • Na umhydrid or organic amines such as pyridine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, N-methylmorpholine or N-methylpiperidine. Particularly preferred is potassium carbonate.
  • the base is used here in an amount of 1 to 5, preferably 1 to 2 mol, based on 1 mol of the compound of the general formula (XI).
  • the reaction is generally carried out in a temperature range from -20 ° C to + 150 ° C, preferably from 0 ° C to + 80 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). In general, one works at atmospheric pressure.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention exhibit a surprising and valuable pharmacological spectrum of action and can therefore be used as versatile medicaments, in particular for the treatment of diseases in which the PPAR delta inhibitor is activated. In particular, they are suitable for the treatment of coronary heart disease, for myocardial infarction prophylaxis and
  • the compounds of the formula (I) according to the invention are preferably suitable for the treatment of stroke, CNS disorders, Alzheimer's disease, osteoporosis, arteriosclerosis and hypercholesterolemia, for increasing pathologically low HDL levels and for lowering elevated triglyceride and LDL levels.
  • they can for
  • the new agents can be used alone or as needed in combination with others
  • Active substances preferably from the group consisting of CETP inhibitors, antidiabetic agents, antioxidants, cytostatic agents, calcium antagonists, antihypertensive agents, thyroid hormones and / or thyroid mimetics, inhibitors of HMG-CoA reductase, inhibitors of HMG-CoA reductase expression, squalene synthesis Inhibitors, ACAT inhibitors, circulation-promoting agents, platelet aggregation inhibitors,
  • Anticoagulants angiotensin II receptor antagonists, cholesterol absorption inhibitors, MTP inhibitors, aldolase redulase inhibitors, fibrates, niacin, anoretics, lipase inhibitors, and PPAR- ⁇ and / or PPAR- ⁇ agonists.
  • Further combinations with anti-inflammatory agents e.g. COX-2 inhibitors, NEP inhibitors, ECE inhibitors, vasopeptidase inhibitors, aldose
  • Reduction inhibitors antioxidants, cytostatics, Pperfusion Promoters and Anorectics are possible.
  • the compounds according to the invention are preferably each with one antidiabetic agent or several antidiabetics which are in the red
  • Antagonists include ACE inhibitors, beta-blockers and diuretics and / or with one or more lipid metabolism-modifying agents from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as, for example and preferably, HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, MTP Inhibitors, PPAR
  • Antidiabetics are understood by way of example and preferably as meaning insulin and insulin derivatives, as well as orally active hypoglycemic agents.
  • Insulin and insulin derivatives here include both insulins of animal, human or biotechnological origin as well as mixtures thereof.
  • the orally active hypoglycemic agents include, by way of example and by way of illustration, sulfonylureas, biguadins, meglitinide derivatives, oxadiazolidinones, thiazolidinediones, glucosidase inhibitors, glucagon antagonists, GLP-1 agonists, insulin sensitizers, inhibitors of liver enzymes that stimulate liver stimulation Gluconeogenesis and / or glycogenolysis are involved, modulators of glucose uptake and potassium channel opener, such as those in WO
  • said compounds are administered in combination with insulin.
  • the compounds mentioned are administered in combination with a sulphonylurea, by way of example and with preference tolbutamide, glibenclamide, glimepiride, glipizide or gliclazide.
  • said compounds are administered in combination with a biguanide, such as by way of example and preferably metformin.
  • a biguanide such as by way of example and preferably metformin.
  • the compounds mentioned are administered in combination with a PPAR gamma agonist, for example from the class of thiazolidinediones, such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR gamma agonist for example from the class of thiazolidinediones, such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • said compounds are used in combination with a mixed PPAR alpha / gamma
  • Agonists as exemplified and preferably administered by GI-262570 (Farglitazar), GW 2331, GW 409544, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, MK-0767 (KRP-297), AZ-242.
  • antithrombotic agents are preferably compounds from the
  • Group antiplatelet agents as exemplified and preferably aspirin, clopidogrel, ticlopidine, dipyridamole or anticoagulants understood.
  • said compounds are administered in combination with a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin, Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin, Clexane.
  • the compounds mentioned are administered in combination with a GPIIb- ⁇ ia antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban, abciximab.
  • said compounds are administered in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably DX 9065a, DPC 906, JTV 803.
  • a factor Xa inhibitor such as by way of example and preferably DX 9065a, DPC 906, JTV 803.
  • said compounds are administered in combination with a vitamin K antagonist such as by way of example and preferably coumarin.
  • blood pressure lowering agents are exemplified and preferably compounds from the group of calcium antagonists, such as by way of example and preferably the compounds nifedipine, verapamil, diltiazem, angiotensin, AII-
  • the compounds mentioned are administered in combination with an antagonist of the alpha 1 receptors.
  • the compounds mentioned are administered in combination with reserpine, minoxidil, diazoxide, dihydralazine, hydralazine and nitric oxide-releasing substances such as, by way of example and by way of preference, glyceryl nitrate or nitroprusside sodium.
  • said compounds are administered in combination with an angiotensin AII antagonist such as, for example and preferably, losartan, valsartan, telmisartan.
  • Compounds in combination with an ACE inhibitor such as by way of example and preferably enalapril, captopril administered.
  • said compounds are administered in combination with a beta-blocker, such as by way of example and preferably propranolol, atenolol.
  • the compounds mentioned are administered in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably with furosemide.
  • lipid metabolizing agents are exemplified and preferably compounds from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR agonists, fibrates,
  • Cholesterol absorption inhibitors lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, lipoprotein (a) antagonists understood.
  • said compounds are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425, axitirome (CGS 26214).
  • a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425, axitirome (CGS 26214).
  • said compounds are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor such as, for example and preferably, BMS-188494, TAK 457.
  • a squalene synthesis inhibitor such as, for example and preferably, BMS-188494, TAK 457.
  • said compounds are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe.
  • said compounds are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside, pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside, pamaqueside.
  • the compounds mentioned in combination with a PPAR alpha agonists such.
  • CETP inhibitor such as by way of example and preferably torcetrapib (CP-529 414), JJT-705.
  • said compounds are used in combination with a mixed PPAR alpha / gamma
  • Agonists as exemplified and preferably administered by GI-262570 (Farglitazar), GW 2331, GW 409544, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, MK-0767 (KRP-297), AZ-242.
  • said compounds are administered in combination with a lipase inhibitor such as, for example, and preferably orlistat.
  • a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel, colestimide.
  • a lipoprotein (a) antagonists such as exemplified and preferably gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid administered.
  • said compounds are administered in combination with an LDL receptor inducer.
  • Another object of the invention are combinations of the compounds of formulas (I) to (HI) with FfMG-CoA reductase inhibitors from the class of statins such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin and cerivastatin, pitavastatin ,
  • statins such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin and cerivastatin, pitavastatin ,
  • the activity of the compounds of the invention can be e.g. in vitro by the transactivation assay described in the Examples section.
  • the active ingredients can be administered alone or in the form of preparations.
  • preparations u.a. Tablets, capsules, pellets, dragees, pills, granules, solid and liquid aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions.
  • the active ingredient must be present in such an amount that a therapeutic effect is achieved.
  • the active compound can be present in a concentration of 0.1 to 100% by weight, in particular 0.5 to 90% by weight, preferably 5 to 80% by weight.
  • the concentration of the active ingredient should be 0.5 to 90% by weight, i. the active substance should be present in sufficient quantities to reach the stated dose latitude.
  • the active compounds may be converted into the customary preparations in a manner known per se. This is done using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, adjuvants, solvents, vehicles, emulsifiers and / or dispersants.
  • adjuvants include: water, non-toxic organic solvents such as paraffins, vegetable oils (eg sesame oil), alcohols (eg ethanol, glycerol), glycols (eg polyethylene glycol), solid carriers such as natural or synthetic minerals (eg talc or silicates), Sugar (eg milk sugar), emulsifying agent, dispersing agent (eg polyvinylpyrrolidone) and lubricant (eg magnesium sulphate).
  • non-toxic organic solvents such as paraffins, vegetable oils (eg sesame oil), alcohols (eg ethanol, glycerol), glycols (eg polyethylene glycol), solid carriers such as natural or synthetic minerals (eg talc or silicates), Sugar (eg milk sugar), emulsifying agent, dispersing agent (eg polyvinylpyrrolidone) and lubricant (eg magnesium sulphate).
  • tablets may also contain additives such as sodium citrate together with adjuvants such as star
  • dosages of 0.001 to 5 mg / kg, preferably 0.005 to 3 mg / kg of body weight per 24 hours are preferably applied.
  • Method A Column: Waters Symmetry C18 50 x 2.1 mm, 3.5 ⁇ m; 0.5 ml / min; A: aeetonitrile + 0.1% formic acid, B: water + 0.1% formic acid; 0 min 10% A, 4 min 90% A; 40 ° C.
  • Method B Instrument: Finnigan MAT 900S, TSP: P4000, AS3000, UV3000HR; Column: Symmetry C 18, 150 mm x 2.1 mm, 5.0 ⁇ m; Eluent C: water, eluent B: water + 0.3 g / 1 35% hydrochloric acid, eluent A: acetonitrile; Gradient: 0.0 min 2% A ⁇ 2.5 min 95% A ⁇ 5 min 95% A; Oven: 70 ° C; Flow: 1.2 ml / min; UV detection:
  • Method C Instrument: Micromass Quattro LCZ, HP1100; Column: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 ⁇ m; Eluent A: acetonitrile + 0.1% formic acid, eluent B: water + 0.1% formic acid; Gradient: 0.0 min 10% A ⁇ 4.0 min 90% A ⁇ 6.0 min 90% A; Oven: '40 ° C; Flow: 0.5 ml / min; UV detection: 208-400 nm.
  • Method D Instrument: Micromass Platform LCZ, HP1100; Column: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 ⁇ m; Eluent A: acetonitrile + 0.1% formic acid, eluent B: water + 0.1% formic acid; Gradient: 0.0 min 10% A ⁇ 4.0 min 90% A ⁇ 6.0 min 90% A; Oven: 40 ° C; Flow: 0.5 ml / min; UV detection: 208-400 nm.
  • Method E Instrument: Micromass Platform LCZ, HP1100; Column: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 ⁇ m; Eluent A: acetonitrile + 0.5% formic acid, eluent B: water + 0.5% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - 4.0 min 10% A - 6.0 min 10% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.5 ml / min; UV detection: 208-400 nm.
  • Method F Instrument: Micromass TOF-MUX Interface / Waters600; Column: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 ⁇ m; Temperature: 20 ° C; Flow: 0.8 ml / min; Eluent A: acetonitrile + 0.05% formic acid, eluent B: water + 0.05% formic acid;
  • Carrier gas helium
  • reaction mixture is heated to 100 ° C for 16 h. After cooling to RT, it is filtered through silica gel. The solvent is removed in vacuo and the crude product purified by preparative HPLC (YMC Gel ODS-AQ S 5/15 microns; Eluent A: water, eluent B: acetonitrile, gradient 0 min 30% B, 5 min 30% B, 50 min 95% B). 87 mg (81% of theory) are obtained.
  • a mixture of 90 ml of toluene / acetonitrile (49: 1) is purged with argon for 5 minutes and then treated with 6.00 g (26.8 mmol) of 4-bromophenylhydrazine hydrochloride. 7.41 ml (96.2 mmol) of trifluoroacetic acid are then slowly added dropwise, care being taken that the temperature does not exceed 35 ° C. The temperature is then maintained at 35 ° C. and a solution of 3.27 g (29.2 mmol) of cyclohexanecarbaldehyde in 8.4 ml of toluene / acetonitrile (49: 1) is added dropwise slowly over the course of 2 hours.
  • UV [nm] 200, 270, 276
  • UV [nm] 206, 238, 258
  • reaction solution is mixed with 8.50 mg (0.048 mmol) of l, 3,5-triazine-2,4,6-trithiol. It is adjusted to pH 4-5 with 5 N trifluoroacetic acid in water and then the solvent is removed in vacuo. The residue is purified by RP-HPLC (Rroma-Sil 50 ⁇ 20 mm, eluent A: water with 0.3% trifluoroacetic acid, eluent B:
  • reaction solution is mixed with 30 ml of water and extracted three times with 20 ml of ethyl acetate.
  • the combined organic phases are dried with sodium sulfate and freed from the solvent in vacuo. This gives 1.5 g of crude product, which is purified by flash chromatography (silica gel 70-230 mesh, eluent: cyclohexane / ethyl acetate 5: 1). This gives 1.26 g (69% of theory) of
  • UV [nm] 204, 246, 280
  • a mixture of 45 ml of toluene / acetonitrile (49: 1) is purged with argon for 5 minutes and then admixed with 3.00 g (13.4 mmol) of 4-bromophenylhydrazine. 3.71 ml (48.1 mmol) trifluoroacetic acid are then added slowly, care being taken that the temperature does not exceed 35 ° C. The temperature is then kept at 35 ° C. and a solution of 1.05 g (14.6 mmol) of isobutyraldehyde in 4 ml of toluene / acetonitrile (49: 1) is added dropwise slowly over 2 h.
  • the mixture is stirred for 4 h at 35 ° C and 2 h at room temperature.
  • the mixture is then cooled to -10 ° C, treated with 4.0 ml of methanol and added within 30 min 819 mg (21.7 mmol) of solid sodium borohydride in portions. The temperature must not exceed -2 ° C.
  • the mixture is stirred at 0 ° C for 1 h.
  • 150 ml of a 6 wt .-% solution of ammonia in water the phases are separated and the organic phase is mixed with 1.5 ml of acetomtrile and methanol.
  • the organic phase is washed with 150 ml of a 15% solution of sodium chloride in water and dried over sodium sulfate. It is filtered through 100 g of silica gel and washed twice with 200 ml of diethyl ether. The organic filtrate is concentrated in vacuo and chromatographed over 100 g of silica gel.
  • PAR-delta Peroxisome proliferator-activated receptor delta
  • PPAR ⁇ receptor is fused to the DNA binding domain of the yeast transcription factor GAL4.
  • the resulting GAL4-PPAR ⁇ chimera is co-transfected into CHO cells with a reporter construct and stably expressed.
  • the GAL4-PPAR ⁇ expression construct contains the ligand binding domain of PPAR ⁇ (amino acids 414-1326), which is PCR amplified and cloned into the vector pcDNA3.1. This vector already contains the GAL4 DNA binding domain (amino acids 1-147) of the vector pFC2-dbd (Stratagene).
  • the reporter construct containing five copies of the GAL4 binding site upstream of a thymidine kinase promoter, expresses the firefly luciferase (Photinus pyralis) upon activation and binding of GAL4-PPAR ⁇ .
  • CHO (Chinese hamster ovary) cells are grown in CHO-A-SFM medium (GTBCO) supple with 2.5% fetal calf serum and 1% penicillin / streptomycin (GTBCO) at cell density of 2 x 10 3 cells per well seeded in a 384 well plate (Greiner). After culturing for 48 h at 37 ° C, the cells are stimulated. For this purpose, the substances to be tested are taken up in the above-mentioned medium and added to the cells. After a stimulation time of 24
  • luciferase activity is measured with the help of a video camera.
  • the measured relative light units result in a sigmoidal stimulation curve as a function of the substance concentration.
  • the EC 50 values are calculated using the computer program GraphPad PRISM (version 3.02).
  • Embodiments 1-96 show ECso values in a range of 1 to 200 nM in this test.
  • the substances to be tested for their HDL-C increasing activity in vivo are orally administered to male transgenic hApoAl mice.
  • the substances are administered orally once a day for 7 days.
  • the test substances are dissolved in a solution of Solutol HS 15 + ethanol + saline (0.9%) in the ratio 1 + 1 + 8 or in a solution of Solutol HS 15 + saline
  • each mouse is sampled for the determination of ApoAl, serum cholesterol, HDL-C and serum triglycerides (TG) by puncture of the retroorbital venous plexus (initial value).
  • the animals are given the test substance for the first time with a gavage.
  • blood is again drawn from each animal to determine the same parameters by puncture of the retroorbital venous plexus.
  • the blood samples are centrifuged and, after recovery of the serum, cholesterol and TG are determined photometrically with an EPOS Analyzer 5060 (Eppendorf device construction, Netheler & Hinz GmbH, Hamburg). The determination is carried out using commercial enzyme assays (Boehringer
  • the non-HDL-C fraction is precipitated with 20% PEG 8000 in 0.2 M glycine buffer pH 10. From the supernatant, the cholesterol in a 96-well plate with commercially available reagent (Ecoline 25, Merck, Darmstadt) determined by UV photometry (BIO-TEK Instruments, USA).
  • the human mouse ApoAl is determined by a sandwich ELISA method using a polyclonal anti-human ApoAl and a monoclonal anti-human Apo AI antibody (Biodesign International, USA). The quantification is carried out by UV photometry (BIO-TEK Instruments, USA) with
  • Peroxidase-linked anti-mouse IgG antibody KPL, USA
  • peroxidase substrate KPL, USA
  • the effect of the test substances on the HDL-C concentration is determined by subtraction of the measured value of the 1st blood sample (pre-value) from the measured value of the 2.
  • Substances which increase the HDL-C of the treated animals statistically significantly (p ⁇ 0.05) by at least 15% compared to those of the control group are considered to be pharmacologically active.
  • mice with a resistance to msulin and elevated blood glucose levels are used.
  • C57B1 / 6J Lep ⁇ ob> mice are treated according to the same protocol as the transgenic ApoAl mice.
  • the serum lipids are determined as described above.
  • serum glucose is used as a parameter in these animals intended for blood glucose.
  • the serum glucose is determined enzymatically on an EPOS Analyzer 5060 (see above) with commercial enzyme assays (Boehringer Mannheim).
  • a blood glucose-lowering effect of the test substances is determined by subtracting the measured value of the first blood sample of an animal (pre-value) from the measured value of the second blood sample of the same animal (after treatment). The differences of all serum glucose values of a group are averaged and compared with the mean of the differences of the control group.
  • Substances which lower the serum glucose concentration of the treated animals statistically significantly (p ⁇ 0.05) by at least 10% compared with the control group are considered to be pharmacologically active.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte Indolin-Phenylsulfonamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere als potente PPAR-delta aktivierende Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere von Dyslipidämien und koronaren Herzkrankheiten.

Description

Indolin-Phenylsulfonamid-Derivate
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte Indolin-Phenylsulfonamid- Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere als potente PPAR-delta aktivierende Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere von Dys- lipidämien, Arteriosklerose und koronaren Herzkrankheiten.
Trotz vielfacher Therapieerfolge bleiben koronare Herzkrankheiten ( HK) ein ernstes Problem der öffentlichen Gesundheit. Während die Behandlung mit Staunen durch Hemmung der HMG-CoA-Reduktase sehr erfolgreich die Plasmakonzentration von LDL-Cholesterin senkt und dieses zu einer signifikanten Senkung der Mortalität von Risikopatienten fuhrt, so fehlen heute überzeugende Behandlungsstrategien zur Therapie von Patienten mit ungünstigem HDL/LDL-Cholesterin-Verhältnis und/oder einer Hypertriglyceridämie.
Fibrate stellen heute die einzige Therapieform für Patienten dieser Risikogruppen dar. Sie wirken als schwache Agonisten des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors (PPAR)-alρha (Nature 1990, 347, 645-50). Ein Nachteil von bisher zugelassenen Fibraten ist ihre nur schwache Interaktion mit dem Rezeptor, die zu hohen Tagesdosen und deutlichen Nebenwirkungen führt.
Für den Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor (PPAR)-delta (Mol. Endocrinol. 1992, 6, 1634-41) weisen erste pharmakologische Befunde in Tiermodellen darauf hin, dass potente PPAR-delta-Agonisten ebenfalls zu einer Verbesserung des HDL/LDL-Cholesterin- Verhältnisses und der Hypertriglyceridämie führen können.
In der WO 00/23407 werden PPAR-Modulatoren zur Behandlung von Obesitas, Atherosklerose und/oder Diabetes offenbart. In der WO 93/15051 und EP 636 608-
Al werden l-Benzolsulfonyl-l,3-dihydroindol-2-on-Derivate als Vasopressin- und/ oder Oxytocin-Antagonisten zur Behandlung verschiedener Erkrankungen beschrieben.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Verbindungen, die als PPAR-delta-Modulatoren eingesetzt werden können.
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000003_0001
in welcher
für die Gruppe C-R πu oder für N steht
worin
R1 * Wasserstoff oder ( -C^-Alkyl bedeutet,
X für O, S oder CH2 steht,
R1 für (C6-C10)-Aryl oder für 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei
Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die ihrerseits jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, (CrC^-Alkyl, welches seinerseits durch Hydroxy substituiert sein kann, (CrC6)-Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Tri- fluormethyl, Trifluormethoxy, (C2-C6)-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, (CrC6)-
Alkylthio, (d-C^-Alkylsulfonyl, (CrC^-Alkanoyl, (CrC^-Alkoxy- carbonyl, Carboxyl, Amino, (C1-C6)-Acylamino, Mono- und Di-CC Cδ)- alkylamino und 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Hetero- atomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein können,
oder für eine Gruppe der Formel steht,
Figure imgf000004_0001
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (CrC^-Alkyl stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen, spiro-verknüpften Cycloalkyl- Ring bilden,
R4 für Wasserstoff oder (C C6)-Alkyl steht,
R5 für Wasserstoff oder (CrC^-Alkyl steht,
R6 für Wasserstoff oder (CrC6)-Alkyl steht,
R7 für Wasserstoff, (CrC^-Alkyl, (C1-C6)-AIkoxy oder Halogen steht,
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (C C^-Alkyl stehen,
und
R10 für Wasserstoff oder für eine hydrolysierbare Gruppe steht, die zur entspre- chenden Carbonsäure abgebaut werden kann,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Solvate der Salze, eine pharmakologische Wirkung zeigen und als Arzneimittel oder zur Herstellung von Arzneimittel-Formulierungen verwendet werden können.
Im Ralimen der Erfindung bedeutet in der Definition von R10 eine hydrolysierbare Gruppe eine Gruppe, die insbesondere im Körper zu einer Umwandlung der
-C(O)OR10-Gruppierung in die entsprechende Carbonsäure (R10 = Wasserstoff) führt. Solche Gruppen sind beispielhaft und vorzugsweise: Benzyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C - C8)-Cycloalkyl, die jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxyl, (Ci-Cö)- Alkoxycarbonyl,
Figure imgf000005_0001
substituiert sind, oder insbesondere (CrG -Alkyl, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, (CrC )-Alkoxy, Carboxyl, (Ci-C4)- Alkoxycarbonyl, (CrC^-Alkoxycarbonylamino oder (Ci-C4)- Alkanoyloxy substituiert ist.
(Ct-C^-Alkyl und ( -C^-Alkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen gerad- kettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl und t-Butyl.
(C2-C6)-Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vor- zugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en-l-yl.
(C -C8)-Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische Cyclo- alkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. (C6-Cιo)-Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
(Cι-C6)-Alkoxy und (CrC^-Alkoxy stehen im Rahmen der Erfindung für einen gerad- kettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy und t-Butoxy.
( -CgVAlkoxycarbonyl und (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, EthoxycarbonyL n-
Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und t-Butoxycarbonyl.
(Ct-C^-Alkoxycarbonylamino und (CrC^-Alkoxycarbonylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder ver- zweigten Alkoxycarbonylsubstituenten, der im Alkoxyrest 1 bis 6 bzw. 1 bis 4
Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Alkoxycarbonylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, n-Propoxy- carbonylamino und t-Butoxycarbonylamino.
(CrC^-Alkanoyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der in der 1 -Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und über die 1 -Position verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkanoyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, i-Butyryl, Pivaloyl und n-Hexanoyl. (Cι-C6)-Alkanoyloxy und (CrC^-Alkanoyloxy stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-Rest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der in der 1 -Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und in der 1 -Position über ein weiteres Sauerstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist ein
Alkanoyloxy-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Acetoxy, Propionoxy, n-Butyroxy, i-Butyroxy, Pivaloyloxy, n- Hexanoyloxy.
Mono-(C]-C6)-Alkylarnino und Mono-CCrC^-Alkylamino stehen im Rahmen der
Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen öder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Monoalkylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n- Propylamino, Isopropylamino und t-Butylamino.
Di-(C1-C6)-Alkylamino und Di-(Cι-C4)-Alkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Bevorzugt sind geradkettige oder verzweigte Dialkylamino-Reste mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: NN-Dimethylamino, NN-Die ylamino, N-Emyl-N-memylamino, N-Methyl-N-n- propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-t-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n- pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.
(Ct-C^-Acylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkanoyl-Substituenten, der 1 bis 6 Koblenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Acylamino-Rest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Form- amido, Acetamido, Propionamido, n-Butyramido und Pivaloylamido. (Ct-C^-Alkylthio steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthio-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthio-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, t- Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.
(C \ -C6)- Alkylsulfonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylsulfonyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylsulfonyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bei- spielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propyl- sulfonyl, Isopropylsulfonyl, t-Butylsulfonyl, n-Pentylsulfonyl und n-Hexylsulfonyl.
5- bis 10-gliedriges bzw. 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 bzw. bis zu 2 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht im Rahmen der Erfindung für einen mono- oder gegebenenfalls bicychschen aromatischen
Heterocyclus (Heteroaromaten), der über ein Ringkohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ringstickstoffatom des Heteroaromaten verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Furanyl, Pyrrolyl, ThienyL Pyrazolyl, rmidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, IsoxazolyL Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolinyl, Iso- chinolinyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl. Bevorzugt sind 5- bis 6- gliedrige Heteroaryl-Reste mit bis zu zwei Stickstoffatomen wie beispielsweise Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl.
5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten Heterocyclus, der über ein Ringkohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ringstickstoffatom des Heterocyclus verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Tetra- hydrofuryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Thiomorpho- linyl. Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitu- tionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild
(Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereo- meren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Be- standteile trennen.
Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbin- düngen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbonoder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumar- säure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methan- sulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphtha- lindisulfonsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Basen sein, wie beispielsweise Metall- oder Ammoniumsalze. Be- vorzugte Beispiele sind Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Magnesium- oder Calciumsalze), sowie Ammoniumsalze, die abge- leitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamm, Di- bzw. Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Di- bzw. Tri- ethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin, Methylpiperidin, Argimn, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Solvate, insbesondere in Form ihrer Hydrate vorliegen.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
A für die Gruppe C-R11 oder für N steht,
worin
R11 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
X für O oder S steht,
R1 für Phenyl oder für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die ihrerseits jeweils ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, ( -G -Alkyl, (CrC^-Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Vinyl, Phenyl, Benzyl, Methyl- thio, Methylsulfonyl, Acetyl, Propionyl, (CrC4)-Alkoxycarbonyl, Amino,
Acetylamino, Mono- und Di-(C1-C )-alkylamino substituiert sein können,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen, spiro-verknüpften Cycloalkyl-
Ring bilden, R für Wasserstoff oder Methyl steht,
R5 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R6 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R7 für Wasserstoff, (Q-C^-Alkyl, (CrC4)-Alkoxy, Fluor oder Chlor steht,
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen,
und
R10 für Wasserstoff steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
A für CH oder N steht,
X für O steht,
R1 für Phenyl oder für Pyridyl steht, die ihrerseits jeweils ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methyl, tert.-Butyl, Methoxy, Trifluormethyl, Triπuormethoxy,
Methylthio, Amino und Dimethylamino substituiert sein können,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R3 für Methyl, Isopropyl oder tert.-Butyl steht, oder
R2 und R3 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen spiro-verknüpften Cyclohexan-Ring bilden,
R4 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R5 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R6 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R7 " für Methyl steht,
R8 und R9 jeweils für Wasserstoff stehen,
und
R , 10 für Wasserstoff steht.
Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen angegebenen Restedefinitionen gelten sowohl für die Endprodukte der Formel (I) als auch entsprechend für die jeweils zur Herstellung benötigten Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweilig angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel (I-A)
Figure imgf000013_0001
in welcher
R für Wasserstoff steht,
R ,3 für Methyl, Isopropyl oder tert.-Butyl steht,
oder
R und R beide für Methyl stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen spiro-verknüpften Cyclohexan-Ring bilden,
und
A, R , 1 , π R , π R5 und R jeweils die oben aufgeführte Bedeutung haben.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, dass man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000013_0002
in welcher A, R2, R3, R4 und R5 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben und
Y für Chlor oder Brom steht,
zunächst mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000014_0001
in welcher X, R6, R7, R8 und R9 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben und
T für Benzyl oder (d -C6)-Alkyl steht,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base in Verbindungen der allgemeinen Formel (TV)
Figure imgf000014_0002
in welcher A, T, X, Y, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt, diese dann in einer Kupplungsreaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000015_0001
in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat und
R12 für Wasserstoff oder Methyl steht oder beide Reste zusammen eine CH2CH - oder C(CH3)2-C(CH3)2-Brücke bilden,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators und einer Base zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I-B)
Figure imgf000015_0002
in welcher A, T, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt [vgl. z.B. W. Hahnfeld, M. Jung, Pharmazie 1994, 49, 18-20; idem, Liebigs Ann. Chem. 1994, 59-64],
die Verbindungen (I-B) dann mit Säuren oder Basen oder im Falle, dass T für Benzyl steht, auch hydrogenolytisch zu den entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen
Formel (I-C)
Figure imgf000016_0001
in welcher A, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt und gegebenenfalls die Carbonsäuren (I-C) nach bekannten Methoden zur Veresterung weiter zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) modifiziert.
Der Kupplungsreaktionsschritt [vgl. (IV) + (V) -» (I-B)] und die Esterspaltung [vgl. (I-B) -> (I-C)] können bei der zuvor beschriebenen Reaktionssequenz optional auch in umgedrehter Reihenfolge erfolgen; ebenso ist es möglich, bei der Kupplungsreaktion eine basische Esterspaltung in situ durchzuführen.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (II) + (III) -» (IV) sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan,
Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykol- dimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Ethylacetat, ' Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Aeetonitril, N-Methylpyrrolidinon oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt sind Dichlormethan oder Tetrahydrofuran.
Als Basen für den Verfahrensschritt (II) + (III) -» (IV) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkali- carbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat, Alkalihydride wie Natriumhydrid, oder organische Amine wie Pyridin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, N- Methylmorpholin oder N-Methylpiperidin. Besonders bevorzugt sind Aminbasen wie Triethylamin, Pyridin oder Ethyldiisopropylamin, gegebenenfalls in Gegenwart katalytischer Mengen (ca. 10 mol-%) von 4-N,N-Dimethylaminopyridin oder 4- Pyrrolidinopyridin.
Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 5, bevorzugt von 1 bis 2.5 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (III) eingesetzt.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis +75°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im allgememen arbeitet man bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (IV) + (V) — >• (I-B) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso- Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie
Dimethylformamid, Aeetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt sind Toluol, Dimethylformamid oder Aeetonitril.
Als Basen für den Verfahrensschritt (IV) + (V) → (I-B) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkali- carbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat, Alkaliphosphate wie Natrium- oder Kaliumphosphat, oder organische Amine wie Pyridin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin oder N-Methylpiperidin. Besonders bevorzugt sind Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Kaliumphosphat. Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 5, bevorzugt von 2 bis 3 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) eingesetzt.
Geeignete Palladium-Katalysatoren für den Verfahrensschritt (IV) + (V) — » (I-B) sind bevorzugt Palladium(O)- oder Palladium(LI)-Verbindungen, die präformiert eingesetzt werden wie beispielsweise [l, -Bis(diphenylphosphino)ferrocenyl]- palladium(II)chlorid, Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid oder die in situ aus einer geeigneten Palladiumquelle wie beispielsweise Bis(dibenzylidenaceton)- palladium(O) oder Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und einem geeigneten
Phosphinligand erzeugt werden können.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +150°C, bevorzugt von +20°C bis +100°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar).
Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (I-B) -» (I-C) sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlor- ethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder
Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso- Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Aeetonitril oder N- Methylpyrrolidinon. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt sind Alkohole wie Methanol oder Ethanol.
Als Basen für den Verfahrensschritt (I-B) -» (I-C) eignen sich die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat. Besonders bevorzugt sind Lithium- oder Natriumhydroxid.
Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 5, bevorzugt von 1 bis 3 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (I-B) eingesetzt.
Als Säuren für den Verfahrensschritt (I-B) -» (I-C) eignen sich die üblichen anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, oder Sulfon- säuren wie Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure, oder Carbonsäuren wie Trifluoressigsäure.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis +30°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind bekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
Figure imgf000019_0001
in welcher A, Y und R > 5 j ■eweils die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst mit Natriumnitrit und Zinn(II)chlorid in Gegenwart einer Säure in
Hydrazin-Derivate der allgemeinen Formel (VII)
Figure imgf000020_0001
in welcher A, Y und R5 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt, diese anschließend in Gegenwart einer Säure oder Lewis-Säure, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)
Figure imgf000020_0002
in welcher R >2 , - Ro3 _ und R jeweils die oben angegebene Bedeutung haben,
im Fall, dass R und R in (VIII) beide ungleich Wasserstoff smd, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) bzw. im Fall, dass R3 in (VIII) für Wasserstoff steht, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (X)
Figure imgf000020_0003
in welchen A, Y, R4 und R5 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt und die Verbindungen (IX) bzw. (X) dann mit Hilfe eines Bor-, Aluminiumoder Siliciumhydrids, wie beispielsweise Natriumborhydrid oder Natriumcyanobor- hydrid, oder durch Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie beispielsweise Raney-Nickel, reduziert [für die Verfahrensschritte (VII) + (VLU) - (IX) -» (II) vgl. z.B. P.E. Maligres, I. Houpis, K. Rossen, A. Molina, J. Sager, V. Upadhyay, K.M. Wells, R.A. Reamer, J.E. Lynch, D. Askin, R.P. Volante, P.J. Reider, Tetrahedron 1997, 53, 10983-10992].
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (VI) -> (VII) sind beispielsweise Ether wie Dioxan, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N-Methyl- pyrrolidinon oder Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische er genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugtes Lösungsmittel ist Wasser.
Als Säuren für den Verfahrensschritt (VI) - (VII) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Säuren. Hierzu gehören bevorzugt Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder Carbonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure oder Trifluoressigsäure, oder Sulfonsäuren wie Toluolsulfonsäure, Methan- sulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure. Besonders bevorzugt ist halbkonzentrierte bis konzentrierte wässrige Salzsäure, die gleichzeitig als Lösungsmittel dient.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -30°C bis
+80°C, bevorzugt von -10°C bis +25°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (VII) + (VIII) -» (IX) bzw. (X) sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlor- ethylen, Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n- Butanol oder tert.-Butanol, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol,
Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Aeetonitril oder Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Es ist auch möglich, die Reaktion ohne Lösungsmittel durchzuführen. Im Fall, dass R3 für Wasserstoff und A für CH oder N steht, wird die Reaktion bevorzugt ohne Lösungsmittel zum Produkt (X) durchgeführt, im Fall,' dass R2 und R3 beide ungleich Wasserstoff sind und A für CH steht, wird die Reaktion bevorzugt in einem Gemisch aus Toluol und Aeetonitril zum Produkt (IX) durchgeführt.
Als Säuren für den Verfahrensschritt (VII) + (VIII) - (IX) bzw. (X) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Säuren. Hierzu gehören bevorzugt Salz- säure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder Carbonsäuren wie Ameisensäure,
Essigsäure oder Trifluoressigsäure, oder Sulfonsäuren wie Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure. Alternativ eignen sich auch die üblichen Lewissäuren wie beispielsweise Bortrifluorid, Aluminiumtrichlorid oder Zinkchlorid. Die Säure wird hierbei in einer Menge von 1 bis 10 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (VII), eingesetzt. Im Fall, dass R für
Wasserstoff und A für CH oder N steht, wird die Reaktion bevorzugt mit 1 bis 2 Mol Zinkchlorid zum Produkt (X), und im Fall, dass R2 und R3 beide ungleich Wasserstoff sind und A für CH steht, bevorzugt mit 2 bis 5 Mol Trifluoressigsäure zum Produkt (IX) durchgeführt.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +250°C. Im Fall, dass R3 für Wasserstoff und A für CH oder N steht, wird die Reaktion bevorzugt in einem Temperaturbereich von +130°C bis +200°C zum Produkt (X) durchgeführt, im Fall, dass R2 und R3 beide ungleich Wasserstoff sind und A für CH steht, wird die Reaktion bevorzugt in einem Temperaturbereich von
0°C bis +50°C zum Produkt (IX) durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Für den Verfahrensschritt (IX) bzw. (X) -» (II) geeignete Reduktionsmittel sind
Bor-, Aluminium- oder Siliciumhydri.de, wie beispielsweise Boran, Diboran, Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Litm'umaluminiumhydrid oder Tri- ethylsilan, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder Lewissäure wie beispielsweise Essigsäure, Trifluoressigsäure, Aluminiumtrichlorid oder Bortrifluorid, oder die Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, Platinoxid oder Raney-Nickel. Bevorzugt ist bei Verbindungen der allgemeinen Formel (X), worin A für N steht, die Hydrierung unter Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator, und im Fall, dass A in (X) für CH steht, die Reduktion unter Verwendung von Natriumcyanoborhydrid. Bei Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) wird vorzugsweise Natriumborhydrid verwendet.
Geeignete Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (IX) bzw. (X) — » (II) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n- Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder Kohlenwasserstoffe wie
Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Aeetonitril, Essigsäure oder Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist für die Hydrierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (X), worin A für N steht, die Verwendung von Ethanol und für die Reduktion im Fall, dass A in (X) für CH steht, die Verwendung von Essigsäure, die als Säurezusatz zum Reduktionsmittel im großen Überschuss gleichzeitig als Lösungsmittel dient. Für die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) wird vorzugsweise ein Gemisch aus Methanol und Toluol/Acetonitril [aus der Umsetzung (VII) - (IX), unter Zusatz von 2 bis 5 Mol Trifluoressigsäure] im Verhältnis 1 : 1 bis 1 : 10 verwendet.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +200°C. Dabei wird die Hydrierung der Verbindungen (X), worin A für N steht, bevorzugt in einem Temperaturbereich von +150°C bis +200°C durchgeführt, während die Reduktion der Verbindungen (IX) und (X), worin A für CH steht, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -10°C bis +50°C durchgeführt wird. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 150 bar). Während die Hydrierung der Verbindungen (X), worin A für N steht, vorzugsweise in einem Druckbereich von 50 bis 150 bar Wasserstoff durchgeführt wird, arbeitet man bei der Reduktion der Verbindungen (IX) bzw. (X), worin A für CH steht, im allgemeinen bei Normaldruck.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (ILT) sind bekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XI)
Figure imgf000024_0001
in welcher R6, R7 und X jeweils die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII)
Figure imgf000024_0002
in welcher R8, R9 und T jeweils die oben angegebene Bedeutung haben,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base in eine Verbindung der allgemeinen Formel (XLU)
Figure imgf000025_0001
in welcher R , R , R , R , X und T jeweils die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt und diese anschließend mit Chlorsulfonsäure umsetzt [vgl. z.B. P.D.
Edwards, R.C. Mauger,. K.M. Cottrell, F.X. Morris, K.K. Pine, MA. Sylvester, C.W. Scott, S.T. Furlong, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2291-2294].
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (XI) + (XII) → (XIII) sind beispiels- weise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder
Diethylenglykoldimethy lether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Aeetonitril oder N-Methylpyrrolidinon. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Dimethylformamid oder Aceton.
Als Basen für den Verfahrensschritt (XI) + (XII) -> (XTLI) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat, Alkalihydride wie
Na umhydrid, oder organische Amine wie Pyridin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin oder N-Methylpiperidin. Besonders bevorzugt ist Kaliumcarbonat.
Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 5, bevorzugt von 1 bis 2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (XI) eingesetzt. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +150°C, bevorzugt von 0°C bis +80°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (V), (VI), (VIII), (XI) und (XII) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch die folgenden Reaktionsschemata 1 und 2 veranschaulicht werden:
Schema 1
Figure imgf000027_0001
Y = CI oder Br
Figure imgf000027_0002
e)
Figure imgf000027_0003
a) NaNO2, SnCl2, HCl; b) CH3CH2OH, RT; c) ZnCl2, 170°C, 30 min; d) NaCNBH3, CH3COOH, 35°C, 16 h; für A = N: Raney-Nickel, 180°C, 80 bar H2, e) DMAP, TEA, CH2C12, RT; f) Pd(PPh3)2Cl, DMF, aq. Na2CO3, 100°C, 15 h. Schema 2
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0002
a) NaNO2, SnCl2, HCl; b) TFA, 35°C; c) NaBH4, CH3OH, -10°C; d) THF, .TEA, -5°C; e) KOH, THF/H2O, RT; f) Pd-Katalysator, DME, Na2CO3, 60°C, 14 h [Literatur zu Reaktionsschritten b, c): P.E. Maligres, I. Houpis, K. Rossen, A. Molina, J. Sager, V. Upadhyay, K.M. Wells, R.A. Reamer, J.E. Lynch, D. Askin, R.P. Volante, P.J. Reider, Tetrahedron 1997, 53, 10983-10992]. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zeigen ein überraschendes und wertvolles pharmakologisches Wήkungsspektrum und lassen sich daher als vielseitige Medikamente einsetzen, insbesondere zur Behandlungen von Erkrankungen in denen der PPAR delta Inhibitor aktiviert ist. Insbesondere eignen sie sich zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit, zur Myokardinfarkt-Prophylaxe sowie zur
Behandlung von Restenose nach Koronarangioplastie oder Stenting. Bevorzugt eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung von Stroke, CNS Erkrankungen, Alzheimer, Osteoporose, der Arteriosklerose und Hypercholesterolämie, zur Erhöhung krankhaft niedriger HDL-Spiegel sowie zur Senkung erhöhter Triglycerid- und LDL-Spiegel. Darüber hinaus können sie zur
Behandlung von Obesitas, Diabetes, zur Behandlung des metabolischen Syndroms (Glucose-Intoleranz, Hyperinsulinämie, Dyslipidämie und Bluthochdruck infolge von Insulinresistenz), der Leberfibrose und Krebs angewendet werden.
Die neuen Wirkstoffe können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen
Wirkstoffen vorzugsweise aus der Gruppe CETP-Inhibitoren, Antidiabetika, Anti- oxidantien, Cytostatika, Calciumantagonisten, Blutdrucksenkende Mittel, Thyroid- hormone und/oder Thyroidmimetika, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase-Expression, Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT- Inhibitoren, durchblutungsfördernde Mittel, Thrombozytehaggregations-hemmer,
Antikoagulantien, Angiotensin-Ü-Rezeptorantagonisten, Cholesterin- Absorptionshemmer, MTP-Ihhibitoren, Aldolase-Redulrtase-Inhibitoren, Fibrate, Niacin, Anoretika, Lipase-Inhibitoren und PPAR-α- und/oder PPAR-γ-Agonisten verabreicht werden. Weitere Kombinationen mit Anti-rnflammatory Agents e.g. COX-2 Inhibitoren, NEP Inhibitoren, ECE-Inhibitoren, Vasopeptidase-Inhibitoren, Aldose
Reduktions-Inhibitoren, Antioxidantien, Cytostatika, Pperfusion Promoters und Anorectics sind möglich.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise jeweils mit einem Antidiabetikum oder mehreren Antidiabetika, die in der Roten
Liste 2002/LI, Kapitel 12 genannt sind, mit einem oder mehreren antithrombotisch wirkenden Mittel(n) beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer oder der Antikoagulantien, mit einem oder mehreren den Blutdruck senkenden Wirkstoffen beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calciumantagonisten, Angiotensin AII-
Antagonisten, ACE-Hemmern, beta Blockern sowie der Diuretika und/oder mit einem oder mehreren den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen aus der Gruppe der Thyroidrezeptor Agonisten, Cholesterinsyntheseinhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR
Agonisten, Fibrate, Cholesterinabsorptionshemmer, Lipaseinhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Lipoprotein(a)-Antagonisten, kombiniert.
Unter Antidiabetika werden beispielhaft und vorzugsweise Insulin und Insulinderivate sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe verstanden.
Insulin und Insulinderivate umfasst hierbei sowohl Insuline tierischen, menschlichen oder biotechnologischen Ursprungs als auch Gemische hieraus.
Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen beispielhaft und vorzugsweise Sulphonylharnstoffe, Biguadine, Meglitinid-Derivate, Oxadiazolidi- none, Thiazolidindione, Glukosidase-Inhibitoren, Glukagon-Antagonisten, GLP-1- Agonisten, Lnsulin-Sensitizer, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufhahme sowie Kaliumkanalöffner, wie z.B. diejenigen, die in WO
97/26265 und WO 99/03861 von Novo Nordisk A/S offenbart werden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit Insulin verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff, wie beispielhaft und vorzugsweise Tolbutamide, Glibenclamide, Glimepiride, Glipizide oder Gliclazide, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem Biguanid, wie beispielhaft und vorzugsweise Metformin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten
Verbindungen in Kombination mit einem Meglitinid-Derivat, wie beispielhaft und vorzugsweise Repaglinide oder Nateglinide, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem PPAR gamma Agonisten beispielsweise aus der Klasse der Thiazolidindione, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem gemischten PPAR alpha/gamma
Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GI-262570 (Farglitazar), GW 2331, GW 409544, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, MK-0767 (KRP-297), AZ-242, verabreicht.
Unter antithrombotisch wirkende Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der
Gruppe die Thrombozytenaggregationshemmer wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin, Dipyridamol oder der Antikoagulantien verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximelagatran, Melagatran, Bivalirudin, Clexane, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb-πia Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban, Abciximab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise DX 9065a, DPC 906, JTV 803, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten
Verbindungen in Kombination mit Heparin oder low molecular weight Heparin- derivaten, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K Antagonisten wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden beispielhaft und vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calciumantagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise die Verbindungen Nifedipin, Verapamil, Diltiazem, Angiotensin, AII-
Antagonisten, ACE-Hemmern, beta Blockern sowie der Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem Antagonisten der alpha 1 Rezeptoren verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit Reserpin, Minoxidil, Diazoxid, Dihydralazin, Hydralazin sowie Stickoxid freisetzenden Stoffen wie beispielhaft und vorzugsweise Gly cerinnitrat oder Nitroprussidnatrium verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Valsartan, Telmisartan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten
Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem beta Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugs- weise Furosemid, verabreicht.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden beispielhaft und vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thyroidrezeptor Agonisten, Cholesterinsyntheseinhibitoren wie HMG-CoA Reduktase- oder Squalensynthese- Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR Agonisten, Fibrate,
Cholesterinabsorptionshemmer, Lipaseinhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425, Axitirome (CGS 26214), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494, TAK 457, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterinabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten
Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem PPAR alpha Agonisten wie z. B. die
Fibrate Fenofibrat, Clofibrat, Bezafibrat, Ciprofibrat, Gemfibrozil oder wie beispielhaft und vorzugsweise GW 9578, GW 7647, LY-518674 oder NS-220, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten
Verbindungen in Kombination mit einem CETP Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem gemischten PPAR alpha/gamma
Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GI-262570 (Farglitazar), GW 2331, GW 409544, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, MK-0767 (KRP-297), AZ-242, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem Lipase Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten
Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramine, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel, Colestimide, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die genannten
Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a) Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten
Verbindungen in Kombination mit einem Antagonisten des Niacin Rezeptors verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die genannten Verbindungen in Kombination mit einem LDL-Rezeptor Inducer verabreicht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen der Verbindungen der Formeln (I) bis (HI) mit FfMG-CoA-Reduktase-lnhibitoren aus der Klasse der Statine wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin und Cerivastatin, Pitavastatin.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich z.B. in vitro durch den im Beispielteil beschriebenen Transaktivierungsassay prüfen.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen in vivo lässt sich z.B. durch die im Beispielteil beschriebenen Untersuchungen prüfen. Für die Applikation der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kommen alle üblichen Applikationsformen in Betracht, d.h. also oral, parenteral, inhalativ, nasal, sub- lingual,. rektal, äußerlich wie z.B. transdermal, oder lokal wie z.B. bei Implantaten oder Stents. Bei der parenteralen Applikation sind insbesondere intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Applikation, beispielsweise als subkutanes Depot, zu nennen. Bevorzugt ist die orale oder parenterale Applikation. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation.
Hierbei können die Wirkstoffe allein oder in Form von Zubereitungen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich als Zubereitungen u.a. Tabletten, Kapseln, Pellets, Dragees, Pillen, Granulate, feste und flüssige Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen. Hierbei muss der Wirkstoff in einer solchen Menge vorliegen, dass eine therapeutische Wirkung erzielt wird. Im allgemeinen kann der Wirkstoff in einer Konzentration von 0.1 bis 100 Gew.-%, insbesondere 0.5 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 80 Gew.-%, vorliegen. Insbesondere sollte die Konzentration des Wirkstoffs 0.5 bis 90 Gew.-% betragen, d.h. der Wirkstoff sollte in Mengen vorliegen, die ausreichend sind, den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Zu diesem Zweck kömien die Wirkstoffe in an sich bekannter Weise in die üblichen Zubereitungen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe, Hilfsstoffe, Lösungsmittel, Vehikel, Emulgatoren und/oder Dispergiermittel.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie z.B. Paraffine, pflanzliche Öle (z.B. Sesamöl), Alkohole (z.B. Ethanol, Glycerin), Glykole (z.B. Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe wie natürliche oder synthetische Gesteinsmehle (z.B. Talkum oder Silikate), Zucker (z.B. Milchzucker), Emulgiermittel, Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumsulfat). Im Falle der oralen Applikation können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumeitrat zusammen mit Zuschlagstoffen wie Stärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Wässrige Zubereitungen für die orale Applikation können weiterhin mit Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Bei oraler Applikation werden vorzugsweise Dosierungen von 0.001 bis 5 mg/kg, bevorzugt von 0.005 bis 3 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden appliziert.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
LC/MS-Methoden:
Methode A: Säule: Waters Symmetry C18 50 x 2.1 mm, 3.5 μm; 0.5 ml/min; A: Aeetonitril + 0.1% Ameisensäure, B: Wasser + 0.1% Ameisensäure; 0 min 10% A, 4 min 90% A; 40°C.
Methode B: Instrument: Finnigan MAT 900S, TSP: P4000, AS3000, UV3000HR; Säule: Symmetry C 18, 150 mm x 2.1 mm, 5.0 μm; Eluent C: Wasser, Eluent B: Wasser + 0.3 g/1 35%-ige Salzsäure, Eluent A: Aeetonitril; Gradient: 0.0 min 2% A → 2.5 min 95% A → 5 min 95% A; Ofen: 70°C; Fluss: 1.2 ml/min; UV-Detektion:
210 nm.
Methode C: Instrument: Micromass Quattro LCZ, HP1100; Säule: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: Aeetonitril + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Wasser + 0.1% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10% A → 4.0 min 90% A → 6.0 min 90% A; Ofen:'40°C; Fluss: 0.5 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode D: Instrument: Micromass Platform LCZ, HP1100; Säule: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: Aeetonitril + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Wasser + 0.1% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10% A → 4.0 min 90% A → 6.0 min 90% A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.5 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode E: Instrument: Micromass Platform LCZ, HP1100; Säule: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Elμent A: Aeetonitril + 0.5% Ameisensäure, Eluent B: Wasser + 0.5% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A - 4.0 min 10% A - 6.0 min 10% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.5 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode F: Instrument: Micromass TOF-MUX-Interface/Waters600; Säule: YMC- ODS-AQ, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Temperatur: 20°C; Fluss: 0.8 ml/min; Eluent A: Aeetonitril + 0.05% Ameisensäure, Eluent B: Wasser + 0.05% Ameisensäure;
Gradient: 0.0 min 0% A -» 0.2 min 0% A → 2.9 min 70% A → 3.1 min 90% A. GC/MS:
Trägergas: Helium
Fluss: 1.5 ml/min
Anfangstemperatur: 60°C
Temperaturgradient: 14°C/min bis 300°C, dann 1 min konst. 300°C
Säule: HP-5 30 m x 320 μm x 0.25 μm
(Filmdicke)
Anfangszeit: 2 min
Frontinjektor-Temp.: 250°C
Verwendete . Abkürzungen :
abs. absolut aq. wässrig
DMAP 4-N, N-Dimethylaminopyridin
DME 1 ,2-Dimethoxyethan
DMF N N-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d.Th. der Theorie (bei Ausbeute)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
GC Gaschromatographie
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
MG Molekulargewicht
MS Massenspektroskopie
NMR Kernresonanzspektroskopie
Rf Retentionsindex (bei DC)
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
TEA Triethylamin
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1
[4-({3-Isopropyl-7-methyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl}- sulfonyl)-2-methylphenoxy] essigsaure
Figure imgf000040_0001
Stufe a):
1 -(4-Brom-2-methylphenyl)hydrazin
Figure imgf000040_0002
50 g (267.7 mmol) 4-Brom-2-methylanilin werden in 190 ml konzentrierter Salzsäure 30 min auf 80°C erwärmt. Nach Abkühlen auf 5°C werden 18.5 g (267.7 mmol) Natriumnitrit in 95 ml Wasser über einen Zeitraum von 30 min zugetropft. Nach 30-minütigem Rühren bei 5°C wird die Reaktionsmischung innerhalb von 45 min zu einer Lösung von 384 g (2 mol) Zinnchlorid in 190 ml konzentrierter Salzsäure getropft. Nach weiteren 45 min bei RT wird die Suspension mit 50%-iger Natronlauge alkalisch gemacht. Der Niederschlag wird abfiltriert und mehrfach mit
Dichlormethan und Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 43.6 g (81% d.Th.) des Produktes als beige Kristalle. LC-MS (Methode B): Rt = 2.06 min MS (ESIpos): m/z = 201 (M+H)+
Stufe b): 5 -Brom-3 -isopropyl-7-methyl- 1 H-indol
Figure imgf000041_0001
7 g (34.8 mmol) l-(4-Brom-2-methylphenyl)hydrazin werden in 14 ml Ethanol suspendiert und mit 3.9 g (45 mmol) Isovaleraldehyd versetzt. Nach 30-minütigem
Rühren bei RT wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Zwischenprodukt ohne weitere Reinigung mit 5.2 g (38 mmol) wasserfreiem Zinkchlorid bei 170°C zusammengeschmolzen. Nach 30-45 min wird die Schmelze auf RT abgekühlt, in Dichlormethan aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure und Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das
Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wird in Ethylacetat gelöst und an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan-Ethylacetat 9:1). Man erhält 4.2 g (48% d.Th.).
LC-MS (Methode B): Rt = 3.15 min MS (ESIpos): m/z = 253 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6): δ = 1.51 (d, 6 H), 2.67 (s, 3H), 3.37 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 10.28 (s, 1H). Stufe c):
5-Brom-3-isopropyl-7-methylindolin
Figure imgf000042_0001
4.1 g (16.3 mmol) 5-Brom-3-isopropyl-7-methyl-lH-indol werden in 30 ml Eisessig gelöst und bei RT portionsweise mit 5.1 g (81 mmol) Natriumcyanoborhydrid versetzt. Nach 16-stündigem Erwärmen auf 35°C wird das Reaktionsgemisch mit Wasser hydrolysiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wird in
Ethylacetat gelöst und an Kieselgel gereinigt. (Laufmittel: Cyclohexan-Ethylacetat 9:1). Man erhält 1.6 g (39% d.Th.). LC-MS (Methode C): Rt = 4.27 min MS (ESIpos): m/z = 255 (M+H)+ 1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6): δ = 0.85 (d, 3 H), 0.97 (d, 3H), 2.04 (m, 1H), 2.81
(s, 3H), 3.25 (m, 1H), 3.42 (dd, 1H), 3.58 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.02 (s, 1H).
Stufe d):
2-Methylphenoxyessigsäureethylester
Figure imgf000042_0002
10.81 g (0.10 mol) 2-Methylρhenol und 13.82 g (0.10 mol) Kaliumcarbonat werden in 100 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert und 1 Stunde bei 50°C gerührt. Anschließend werden 18.37 g (0.11 mol) Bromessigsäureethylester zugetropft und das Gemisch über Nacht bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch im Vakuum eingeengt, mit Ethylacetat aufgenommen und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Durch Destillation des Rückstandes im Kugelrohr erhält man 18.5 g (95% d.Th.) des gewünschten Produktes. GC-MS: Rt = 12.50 min. MS (ESIpos): m/z = 194 (M)+
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.29 (t, 3H), 2.29 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.70 (d, 13), 6.89 (dt, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.25 (d, 1H).
Stufe e):
Ethyl [4-(chlorsulfonyl)-2-methylphenoxy]acetat
Figure imgf000043_0001
110 g (0.5 mol) Ethyl (2-methylphenoxy)acetat werden in 250 ml Chloroform vorgelegt und auf 0°C gekühlt. Zu der Lösung werden 330 g (2.8 mol) Chlorsulfon- säure langsam zugetropft. Nach vierstündigem Rühren bei RT wird die Reaktionsmischung auf Eis gegossen und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die orga- nische Phase wird zweimal mit Wasser, einmal mit gesättigter Natriumhydrogen- carbonat-Lösung und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Es werden 153 g (93% d.Th.) erhalten. LC-MS (Methode C): Rt = 3.95 min MS (ESIpos) : m/z = 293 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.31 (t, 3H), 2.36 (s, 3H), 4.28 (q, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.81 (m, 2H), 7.85 (m, 2H). Stufef):
Ethyl {4-[(5-brom-3-isoρroρyl-7-me l-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)sulfonyl]-2- methylphenoxy } acetat
Figure imgf000044_0001
2.5 g (9.8 mmol) 5-Brom-3-isopropyl-7-methylindolin werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 3 ml (21 mmol) Triethylamin, 20 mg (0.16 mmol) DMAP und 2.8 g (9.8 mmol) Ethyl [4-(chlorsulfonyl)-2-methylphenoxy]acetat versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei RT gerührt. Nach Filtration wird das
Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Rohprodukt an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan-Ethylacetat 9:1). Man erhält 4.8 g (96% d.Th.). LC-MS (Methode B): Rt = 3.29 min MS (ESIpos): m/z = 510 (M+H)+ !H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0.62 (d, 3H), 0.82 (d, 3H), 1.29 (t, 3H), 1.84 (m,
1H), 2.22 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 3.56 (dd, 1H), 3.95 (dd, 13), 4.27 (q, 2H), 4.68 (s, 2H), 6.62 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.25 (s, 13), 7.30 (m, 2H).
Stufe g): [4-({3-Isopropyl-7-methyl-5-[4-(trifluoπnemyl)ρhenyl]-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl}- sulfonyl)-2-methylphenoxy]essigsäure
Figure imgf000044_0002
0.1 g (0.19 mmol) Ethyl {4-[(5-brom-3-isoρroρyl-7-methyl-2,3-dihydro-lH-fndol-l- yl)sulfonyl]-2-methylphenoxy}acetat werden in 6 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und unter Argon mit 7 mg (0.01 mmol) Bis(triphenylphosphm)palladium(lI)- chlorid sowie mit 48.3 mg (0.25 mmol) 4-Trifluormethylphenylboronsäure versetzt.
Nach 30-minütigem Rühren bei 70°C wird 1 ml 2 M Natriumcarbonatlösung zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 16 h auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wird über Kieselgel filtriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt (YMC Gel ODS-AQ S 5/15 μm; Eluent A: Wasser, Eluent B: Aeetonitril, Gradient 0 min 30% B, 5 min 30% B, 50 min 95% B). Es werden 65 mg (60% d.Th.) erhalten. LC-MS (Methode B): Rt = 3.25 min MS (ESIpos): m/z - 548 (M+H)+ 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0.80 (d, 33), 1.86 (m, 13), 2.22 (s, 3H), 2.31 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 3.58 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 4.69 (s, 23), 6.59 (m, 1H), 6.69 (s,
1H), 7.28 (s, 1H), 7.33 (m, 2H).
Beispiel 2
[2-Methyl-4-( {2,3,7-trimethyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-2,3-dihydro-lH-indol- 1 - yl} sulfonyl)phenoxy] essigsaure
Figure imgf000045_0001
Stufe a):
5-Brom-2,3,7-trimethyl-lH-indol
Figure imgf000046_0001
8 g (39.8 mmol) l-(4-Brom-2-methylphenyl)hydrazin (Beispiel 1 / Stufe a) werden in 14 ml Ethanol suspendiert und mit 3.7 g (52 mmol) Ethylmethylketon versetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei RT wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Zwischenprodukt ohne weitere Reinigung mit 5.9 g (43 mmol) wasserfreiem Zinkchlorid bei 170°C zusammengeschmolzen. Nach 30-45 min wird die Schmelze auf RT abgekühlt, in Dichlormethan aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure und Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wird in Ethylacetat gelöst und an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan-Ethylacetat 9:1). Man erhält 3.8 g (40% d.Th.). LC-MS (Methode D): Rt = 4.92 min MS (ESIpos): m/z = 238 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6): δ = 2.24 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.52 (s, 33), 7.03 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 9,96 (s, 13).
Stufe b):
5-Brom-2,3,7-trimethylindolm
Figure imgf000046_0002
3.8 g (15.8 mmol) 5-Brom-3,7-dimethyl-lH-indol werden in 30 ml Eisessig gelöst und bei RT portionsweise mit 5 g (80 mmol) Natriumcyanoborhydrid versetzt. Nach 16-stündigem Erwärmen auf 35°C wird das Reaktionsgemisch mit Wasser hydrolysiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wird in Ethylacetat gelöst und an Kieselgel gereinigt. (Laufmittel: Cyclohexan-Ethylacetat 9:1). Man erhält 1.4 g (37% d.Th.). LC-MS (Methode B): Rt = 2.66 min MS (ESIpos): m/z = 240 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.26 (d, 3 H), 1.32 (d, 33), 2.08 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 6.98 (s, 2H).
Stufe c):
Ethyl {4-[(5-brom-2,3,7-trimethyl-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)sulfonyl]-2-methyl- phenoxy}acetat
Figure imgf000047_0001
1.3 g (5.7 mmol) 5-Brom-2,3,7-trimethylindolin werden in 4 ml Tetrahydrofiiran gelöst und mit 1.7 ml (12.5 mmol) Triethylamin, 20 mg DMAP (0.16 mmol) und
1.6 g (5.7 mmol) Ethyl [4-(chlorsulfonyl)-2-methylphenoxy]acetat (Beispiel 1 / Stufe e) versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei RT gerührt. Nach Filtration wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Rohprodukt an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan-Ethylacetat 9:1). Man erhält 0.6 g (23% d.Th.).
LC-MS (Methode B): Rt = 3.15 min MS (ESIpos): m/z = 496 (M+H)+ 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0.56 (d, 33), 1.23 (d, 3H), 1.27 (t, 33), 2.25 (s, 3H), 2.49 (m, 4H), 3.98 (m, 1H), 4.23 (q, 23), 4.63 (s, 23), 6.64 (d, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.39 (m, 2H).
Stufe d):
[2-Methyl-4-({2,3,7-trimethyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-2,3-dmydro-lH-indol-l- yl} sulfonyl)phenoxy]essigsäure
Figure imgf000048_0001
0.08 g (0.16 mmol) Ethyl {4-[(5-brom-2,3,7-trimethyl-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)- sulfonyl]-2-methylphenoxy}acetat werden in 6 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und unter Argon mit 7 mg (0.01 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(π)- chlorid sowie mit 40 mg (0.21 mmol) 4-Trifiuormethylphenylboronsäure versetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei 70°C wird 1 ml 2 M Natriumcarbonatlösung zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 16 h auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wird über Kieselgel filtriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt (YMC Gel ODS-AQ S 5/15 μm; Eluent A: Wasser, Eluent B: Aeetonitril, Gradient 0 min 30% B, 5 min 30% B, 50 min 95% B). Es werden 64 mg (74% d.Th.) erhalten. LC-MS (Methode C): Rt = 5.26 min MS (ESIpos): m/z = 534 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0.61 (d, 33), 0.8 (d, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.57 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.91 (m, 13), 6.51 (d, 13), 6.90 (d, 2H), 6.98 (s, 13), 7.18 (d, 2H), 7.40 (m, 3H). Beispiel 3
[4-({3,7-Dimethyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-2,3-dihydro-lH-indol-l- yl} sulfonyl)-2-methylphenoxy] essigsaure
Figure imgf000049_0001
Stufe a):
5-Brom-3,7-dimethyl- lH-indol
Figure imgf000049_0002
5 g (24.8 mmol) l-(4-Brom-2-methylphenyl)hydrazin (Beispiel 1 / Stufe a) werden in 14 ml Ethanol suspendiert und mit 1.8 g (32 mmol) Propionaldehyd versetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei RT wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Zwischenprodukt ohne weitere Reinigung mit 3.7 g (27 mmol) wasserfreiem Zinkchlorid bei 170°C zusammengeschmolzen. Nach 30-45 min wird die Schmelze auf RT abgekühlt, in Dichlormethan aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure und Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wird in Ethylacetat gelöst und an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan-Ethylacetat 9:1). Man erhält 1.5 g (27% d.Th.).
LC-MS (Methode C): Rt = 4.65 min MS (ESIpos): m/z = 224 (M+H)+ 1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6): δ = 2.26 (s, 33), 2.48 (s, 33), 7.06 (s, 13), 7.12 (s, 1H), 7.51 (s, 1H).
Stufe b): 5-Brom-3,7-dimethylindolin
Figure imgf000050_0001
1.4 g (6.4 mmol) 5-Brom-3,7-dimethyl-lH-indol werden in 30 ml Eisessig gelöst und bei RT portionsweise mit 2 g (33 mmol) Natriumcyanoborhydrid versetzt. Nach 16- stündigem Erwärmen auf 35°C wird das Reaktionsgemisch mit Wasser hydrolysiert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wird in Ethylacetat gelöst und an Kieselgel gereinigt. (Laufinittel: Cyclohexan-Ethylacetat 9:1). Man erhält 0.79 g (53% d.Th.). LC-MS (Methode B): Rt = 2.38 min
MS (ESIpos): m/z = 227 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.29 (d, 3H), 2.09 (s, 3H), 3.13 (t, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.72 (t, 13), 6.99 (s, 13), 7.03 (s, 1H).
Stufe c):
Ethyl {4-[(5-brom-3,7-dimethyl-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)sulfonyl]-2-methylphen- oxy}acetat
Figure imgf000050_0002
0.7 g (3.4 mmol) 5-Brom-3,7-dimethylindolin werden in 4 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 1 ml (7.4 mmol) Triethylamin, 20 mg DMAP und 1 g (3.4 mmol) Ethyl [4- (chlorsulfonyl)-2-methylphenoxy]acetat (Beispiel 1 / Stufe e) versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei RT geriihrt. Nach Filtration wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Rohprodukt an Kieselgel gereinigt (Laufmittel- Cyclohexan: Ethylacetat 9:1). Man erhält 1.5 g (90% d.Th.). LC-MS (Methode D): Rt = 5.25 min MS (ESIpos): m z = 482 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0.98 (d, 3H), 1.28 (t, 3H), 2.22 (s, 33), 2.39 (m, 1H), 2.52 (s, 33), 3.31 (dd, 1H), 4.14 (dd, 13), 4.27 (q, 2H), 4.66 (s, 2H), 6.61 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.26 (m, 3H).
Stufe d):
[4-({3,7-Dimethyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-2,3-dihydro-lH-indol-l- yl}sulfonyl)-2-methylphenoxy]essigsäure
Figure imgf000051_0001
0.1 g (0.2 mmol) Ethyl {4-[(5-brom-3,7-dimethyl-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)- sulfonyl]-2-methylphenoxy}acetat werden in 6 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und unter Argon mit 7 mg (0.01 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)- chlorid sowie mit 51 mg (0.26 mmol) 4-Trifluormethylphenylboronsäure versetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei 70°C wird 1 ml 2 M Natriumcarbonatlösung zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 16 h auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wird über Kieselgel filtriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt (YMC Gel ODS-AQ S 5/15 μm; Eluent A: Wasser, Eluent B: Aeetonitril, Gradient 0 min 30% B, 5 min 30% B, 50 min 95% B). Es werden 87 mg (81% d.Th.) erhalten. LC-MS (Methode D): Rt = 5.18 min MS (ESIpos): m/z = 520 (M+H)+ 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0.98 (d, 33), 2.24 (s, 3H), 2.41 (m, IH), 2.53 (s,
33), 3.31 (dd, IH), 4.15 (dd, IH), 4.66 (s, 2H), 6.63 (d, IH), 6.93 (s, IH), 7.27 (m, 3H).
Beispiel 4 [4-({3-Isopropyl-5-[4-(trifluornιethyl)phenyl]-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin-
1 -yl} sulfonyl)-2-methylphenoxy]essigsäure
Figure imgf000052_0001
Stufe a):
5-Chlor-3-isopropyl-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin
Figure imgf000052_0002
0.2 g (1.39 mmol) 2-Chlor-5-hydrazinopyridin (Herstellung aus 5-Amino-2-chlor- pyridin gemäß GB 259 961) werden in Ethanol suspendiert und mit 0.16 g (1.8 mmol) 3-Methylbutanal versetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei RT wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Anschließend wird das Intermediat mit 0.2 g (1.53 mmol) wasserfreiem Zinkchlorid versetzt und im Ölbad auf 170°C erhitzt. Nach 30-minütigem Rühren bei dieser Temperatur wird auf RT abgekühlt. Das Rohprodukt wird in Dichlormethan aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Rohprodukt an Kieselgel gereinigt. (Laufmittel: Cyclohexan-Ethylacetat 1:1). Man erhält 133 mg (49% d.Th.). LC-MS (Methode B): Rt = 2.62 min MS (ESIpos): m/z = 195 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ - 1.36 (d, 63), 3.41 (m, IH), 7.09 (d, IH), 7.22 (s, IH), 7.58 (d, IH).
Stufe b):
3-Isopropyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin
Figure imgf000053_0001
0.1 g (0.51 mmol) 5-Chlor-3-isopropyl-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin werden unter
Argon mit 0.13 g (0.67 mmol) 4-Trifluormethylphenylboronsäure und 0.018 g (0.026 mmol) Bis(triphenylphosphfn)palladium(II)chlorid in 6 ml DMF vorgelegt und 30 Minuten auf 70°C erwärmt. Nach Zugabe von 1 ml 2 M Natriumcarbonat-Lösung wird die Reaktionsmischung über Nacht auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlen wird über Kieselgel filtriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt (YMC Gel ODS-AQ S 5/15 μm; Eluent A: Wasser, Eluent B: Aeetonitril, Gradient 0 min 30% B, 5 min 30% B, 50 min 95% B). Es werden 100 mg (64% d.Th.) erhalten. LC-MS (Methode C): Rt = 4.47 min MS (ESIpos): m/z = 305 (M+H)+
Stufe c):
3 -Isopropyl-5 - [4-(trifiuormethyl)phenyl] -2,3 -dihydro- lH-pyrrolo [3 ,2-b]pyridin
Figure imgf000054_0001
0.085 g (0.279 mmol) 3-Isopropyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-lH-pyrrolo[3,2-b]- pyridin sowie 0.16 g (2.7 mmol) Raney-Nickel werden in 10 ml Decalin vorgelegt und bei 80 bar 16 h bei 180°C hydriert. Das Produkt wird mit Methanol extrahiert und ohne weitere Reinigung für den nächsten Reaktionsschritt verwendet. LC-MS (Methode D): Rt = 5.00 min MS (ESIpos): m/z = 307 (M+H)+.
Stufe d):
Ethyl [4-({3-isopropyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[3,2-b]- pyridin- 1 -yl} sulfonyl)-2-methylphenoxy] acetat
Figure imgf000055_0001
0.085 mg (0.277 mmol) 3-Isopropyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-2,3-dihydro-lH- pyrrolo[3,2-b]pyridin werden in 2 ml absolutem THF gelöst und mit 0.081 g (0.277 mmol) Ethyl [4-(chlorsulfonyl)-2-methylphenoxy]acetat (Beispiel 1 / Stufe e) sowie 0.085 ml (0.61 mmol) Triethylamin und 4 mg (0.028 mmol) DMAP versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht auf 45°C erwärmt. Anschließend wird filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC gereinigt (YMC Gel ODS-AQ S 5/15 μm; Eluent A: Wasser, Eluent B: Aeetonitril, Gradient 0 min 30% B, 5 min 30% B, 50 min 95% B). Es werden 37 mg (24% d.Th.) erhalten. LC-MS (Methode E): Rt = 4.78 min
MS (ESIpos): m/z = 563 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.82 (d, 3H), 1.06 (d, 3H), 1.45 (m, IH), 2.21 (m, IH), 2.33 (s, 3H), 3.91 (m, IH), 4.15 (m, IH), 4.67 (s, 2H), 7.04 (d, IH), 7.92 ( , 5H), 7.99 (d, 2H), 8.34 (d, 2H). Stufe e):
[4-({3-Isopropyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin- 1 -yl} sulfonyl)-2-methylphenoxy]essigsäure
Figure imgf000056_0001
0.029 g (0.052 mmol) Ethyl [4-({3-isoρropyl-5-[4-(trifluormethyl)ρhenyl]-2,3-di- hydro-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin-l-yl}sulfonyl)-2-methylphenoxy]acetat werden in 1 ml THF gelöst und mit 0.5 ml 1 N Natronlauge versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei RT gerührt. Nach Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure wird mit Dichlormethan extrahiert. Man trocknet über Magnesiumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Es werden 27 mg (97% d.Th.) erhalten. LC-MS (Methode E): Rt = 4.43 min MS (ESIpos): m/z = 535 (M+H)+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.82 (d, 33), 1.06 (d, 33), 1.45 (m, IH), 2.21
(m, IH), 2.33 (s, 3H), 3.91 (m, IH), 4.15 (m, IH), 4.67 (s, 2H), 7.04 (d, IH), 7.92 (m, 5H), 7.99 (d, 2H), 8.34 (d, 2H). Beispiel 5
(4-{[5-(4-Trifluoιmethylphenyl)-2,3-dihydro-3-spiro-r-cyclohexyl-lH-indol-l-yl]- sulfonyl}-2-methylphenoxy)essigsäure
Figure imgf000057_0001
Stufe a):
4-Bromphenylhydrazin-Hydrochlorid
Figure imgf000057_0002
Eine Lösung von 32.0 g (186 mmol) 4-Bromanilin in 200 ml konzentrierter Salzsäure wird unter Rühren auf 0°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wird eine Lösung von 12.8 g (186 mmol) Natriumnitrit in 150 ml Wasser zugegeben. Die so entstandene Diazoniumlösung wird unter Rühren bei 0-4°C zu einer Lösung von 42.7 g (225 mmol) Zinn(LI)chlorid in 100 ml konzentrierter Salzsäure getropft. Der entstehende Niederschlag wird abgesaugt und zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen und anschließend aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 17.2 g (41% d.Th.) des Produktes als Feststoff. Rf (Dichlormethan / Methanol 40:1) = 0.46 UV [nm] = 198, 234, 284 MS (ESIpos): m/z = 187, 189 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 6.93 (2H, d), 7.46 (2H, d), 8.39 (IH, s, br.), 10.23 (3H, s, br.).
Stufe b):
5-Brom-2,3-dihydro-3-spiro-r-cyclohexyl-lH-indol
Figure imgf000058_0001
Ein Gemisch von 90 ml Toluol / Aeetonitril (49: 1) wird 5 Minuten mit Argon gespült und dann mit 6.00 g (26.8 mmol) 4-Bromphenylhydrazin-Hydrochlorid versetzt. Anschließend tropft man langsam 7.41 ml (96.2 mmol) Trifluoressigsäure zu, wobei darauf geachtet wird, dass die Temperatur 35°C nicht überschreitet. Anschließend hält man die Temperatur auf 35°C und tropft langsam innerhalb von 2 h eine Lösung von 3.27 g (29.2 mmol) Cyclohexancarbaldehyd in 8.4 ml Toluol / Aeetonitril (49:1) zu. Man rührt 4 h bei 35°C und 2 h bei Raumtemperatur. Anschließend wird auf -10°C gekühlt und mit 8.0 ml Methanol versetzt. Innerhalb von 30 min werden 1.64 mg (43.3 mmol) festes Natriumborhydrid in Portionen zugegeben, wobei die
Temperatur -2°C nicht überschreiten darf. Nach beendeter Zugabe wird 1 h bei 0°C geriihrt. Nach Zugabe von 150 ml einer 6 gew.-%-igen Lösung von Ammoniak in Wasser werden die Phasen getrennt und die organische Phase mit je 3 ml Aeetonitril und Methanol versetzt. Anschließend wird die organische Phase mit 150 ml einer 15%-igen Lösung von Natriumchlorid in Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Es wird durch 150 g Kieselgel filtriert und zweimal mit je 200 ml Diethylether nachgewaschen. Das organische Filtrat wird im Vakuum eingeengt und über 200 g Kieselgel (70-230 esh) chromatographiert. Zunächst werden mit Cyclo- hexan die Nebenprodukte eluiert, anschließend wird mit einem Gemisch Cyclo- hexan/Diethylether (20:1) das Produkt eluiert. Man erhält 4.25 g (50% d.Th.) Feststoff.
Rf (Petrolether / Ethylacetat 5:1) = 0.4 MS (ESIpos): m/z = 266, 268 [M+H]+
UV [nm] = 200, 270, 276
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 1.20-1.69 (10H, m), 3.30 (2H, d), 5.65 (IH, s), 6.39 (IH, d), 7.01 (IH, dd), 7.07 (IH, d).
Stufe c):
Ethyl {4-[(5-brom-2,3-dihydro-3-spiro-r-cyclohexyl-lH-indol-l-yl)sulfonyl]-2- methylphenoxy} acetat
Figure imgf000059_0001
Eine Lösung von 4.5 g (16.9 mmol) 5-Brom-2,3-dihydro-3-spiro-r-cyclohexyl-lH- indol, 5.18 ml (37.2 mmol) Triethylamin und 210 mg (1.69 mmol) 4-Dimethyl- aminopyridin in 60 ml absolutem Tetrahydrof ran wird auf -5°C gekühlt und bei dieser Temperatur tropfenweise mit einer Lösung von 4.95 g (16.91 mmol) Ethyl [4- (chlorsulfonyl)-2-methylphenoxy]acetat (Beispiel 1 / Stufe e) in 40 ml abs. Tetrahydrofuran versetzt. Es wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 150 ml destilliertem Wasser versetzt. Es wird dreimal mit je 150 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 200 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mit 150 g Kieselgel (70-230 mesh) flash-chromato- graphisch gereinigt. Zum Eluieren wird ein Gemisch aus Cyclohexan und Ethylacetat (6:1) verwendet. Man erhält 8.25 g (93% d.Th.) des Produktes als Hartschaum.
Rf (Petrolether / Ethylacetat 3 : 1) = 0.6 MS (ESIpos): m/z = 508, 510 [M+H]+ UV [nm] = 202, 238, 258
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 1.16 (3H, t), 1.05-1.55 (10H, m), 2.20 (3H, s), 3.67 (2H, s), 4.13 (2H, q), 4.89 (2H, s), 7.00 (IH, dd), 7.34-7.42 (3H, m), 7.55 (IH, dd), 7.68 (IH, d).
Stufe d):
{4-[(5-Brom-2,3-dihydro-3-spiro-r-cyclohexyl-lH-indol-l-yl)sulfonyl]-2-methyl- phenoxy} essigsaure
Figure imgf000060_0001
Zu einer Lösung von 3.3 g (6.32 mmol) Ethyl {4-[(5-brom-2,3-dihydro-3-spiπ r- cyclohexyl-lH-indol-l-yl)sulfonyl]-2-methylphenoxy}acetat in 16 ml Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 0.53 g (9.47 mmol) Kaliumhydroxid in 8 ml Wasser gegeben. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur und versetzt dann mit 0.49 g (3.16 mmol) Natriumdihydrogenphosphatdihydrat. Man entfernt das Tetrahydroiuran im Vakuum und verdünnt den Rückstand mit 40 ml Wasser. Es wird einmal mit
40 ml Diethylether gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit 1 N Salzsäure auf pH 2 gestellt und dreimal mit je 40 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 2.55 g
(82% d.Th.) des Produktes als Hartschaum.
Rf (Petrolether / Ethylacetat 1 :3) = 0.14
MS (ESIpos): m/z = 494, 496 [M+H]+
UV [nm] = 206, 238, 258
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 1.09-1.76 (10H, m), 2.19 (3H, s), 3.78 (2H, s),
4.78 (2H, s), 6.96 (IH, d), 7.37 (3H, d), 7.60 (IH, dd), 7.68 (IH, s), 13.2 (IH, s, br.).
Stufe e):
(4- { [5-(4-Trifluormethylphenyl)-2,3 -dihydro-3 -spiro- 1 '-cyclohexyl- 1 H-indol- 1 -yl] - sulfonyl}-2-methylphenoxy)essigsäure
Figure imgf000061_0001
Unter Argonatmosphäre wird zu 84.9 mg (0.45 mmol) 4-Trifluormethylboronsäure eine Lösung aus 170 mg (0.34 mmol) {4-[(5-Brom-2,3-dihydro-3-spiro-l'-cyclo- hexyl-lH-indol-l-yl)sulfonyl]-2-methylphenoxy}essigsäure und 6.2 mg (8.5 μmol) l,l'-Bis(diphenylphosphmo)feιτocenpallam'um(π)chlorid in 3 ml 1,2-Dimethoxy- ethan gegeben. Unter kräftigem Rühren werden 0.76 ml einer 2 N Natriumkarbonat- Lösung zugegeben. Man rührt über Nacht bei 60°C. Bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung mit 8.50 mg (0.048 mmol) l,3,5-Triazin-2,4,6-trithiol versetzt. Es wird mit 5 N Trifluoressigsäure in Wasser auf pH 4-5 eingestellt und das Lösungsmittel anschließend im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit RP-HPLC (Rroma-Sil 50 x 20 mm, Eluent A: Wasser mit 0.3% Trifluoressigsäure, Eluent B:
Aeetonitril, 0 min A:B = 1:1, 7 min A:B = 1:4, 8 min A:B = 1:9). Man erhält 116 mg (61% d.Th.) eines Feststoffes. Rf (Methylenchlorid / Methanol 10:1) = 0.28 MS (ESIpos): m/z - 560 [M+H]+ UV [nm] = 200, 292
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 1.09-1.55 (10H, m), 2.20 (3H, s), 3.83 (2H, s), 4.79 (2H, s), 6.97 (IH, d), 7.57-7.88 (9H, m), 13.11 (IH, s).
Beispiel 6 (4-{[5-(4-Methoxyphenyl)-2,3-ώhydro-lH-indol-l-yl]sulfonyl}-2-methylphenoxy)- essigsäure
Figure imgf000062_0001
Stufe a):
Ethyl {4- [(5-brom-2,3 -dihydro- 1 H-indol- 1 -yl)sulfonyl] -2-methylphenoxy } acetat
Figure imgf000063_0001
Eine Lösung von 792 mg (4.00 mmol) 5-Bromindolin, 1.23 ml (8.80 mmol) Triethylamin und 48.9 mg (0.400 mmol) 4-Dimethylaminopyridin in 12 ml Tetrahydrofuran wird bei einer Temperatur von -5 bis 0°C tropfenweise mit einer Lösung von 1.17 g (4.00 mmol) Ethyl [4-(chlorsulfonyl)-2-methylphenoxy]acetat (Beispiel 1 / Stufe e) in 8 ml Tetrahydrofuran versetzt. Man lässt auf Raumtemperatur kommen und rührt weitere 2 h. Die Reaktionslösung wird mit 30 ml Wasser versetzt und dreimal mit je 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 1.5 g Rohprodukt, das flash-chromatographisch (Kieselgel 70-230 mesh, Eluent: Cyclo- hexan / Ethylacetat 5:1) aufgereinigt wird. Man erhält 1.26 g (69% d.Th.) des
Produktes als Feststoff. Rf (Petrolether/Ethylacetat 4:1) = 0.25 MS (ESIpos): m z = 454 [M+H]+ UV [nm] = 200, 208, 240 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 1.17 (3H, t), 2.20 (3H, s), 2.93 (2H, t), 3.88
(2H, t), 4.14 (2H, q), 4.90 (2H, s), 7.00 (IH, d), 7.35-7.42 (3H m), 7.58-7.65 (2H, m). Stufe b):
4-[(5-Brom-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)sulfonyl]-2-methylphenoxyessigsäure
Figure imgf000064_0001
Eine Lösung von 310 mg (0.682 mmol) Ethyl {4-[(5-brom-2,3-dihydro-lH-indol-l- yl)sulfonyl]-2-methylphenoxy}acetat in 2 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 57.4 mg (1.02 mmol) Kaliumhydroxid in 1 ml Wasser versetzt. Man rührt 45 Minuten bei Raumtemperatur und entfernt dann das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird mit 3 ml Wasser verdünnt und mit 1 N Salzsäure auf pH 2 gestellt.
Der entstehende Niederschlag wird über eine Filterkartusche abgesaugt. Der Niederschlag wird zweimal mit je 2 ml Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 279 mg (96% d.Th.) des Produktes als Feststoff. MS (ESIpos): m/z = 426, 428 [M+H]+ UV [nm] = 200, 238
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.19 (3H, s), 2.93 (2H, t), 3.89 (2H, t), 4.79 (2H, s), 6.97 (IH, d), 7.31-7.41 (3H, m), 7.57-7.65 (2H, m).
Stufe c):
(4-{[5-(4-Methoxyphenyl)-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl]sulfonyl}-2-methylphenoxy)- essigsaure
Figure imgf000065_0001
Unter Argonatmosphäre werden 54.7 mg (0.360 mmol) 4-Methoxyphenylboronsäure und 33.6 mg (0.792 mmol) Lithiumchlorid vorgelegt. Eine Lösung von 128 mg (0.300 mmol) 4-[(5-Brom-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)sulfonyl]-2-methylphenoxy- essigsaure und 3.5 mg (3.0 μmol) Tetta!ds(Mphenylphosphin)-palladium(0) werden in 3 ml 1,2-Dimethoxyethan zugegeben. Unter kräftigem Rühren werden 660 μl einer 2 M Natriumcarbonat-Lösung in Wasser zugegeben. Man lässt über Nacht bei 60°C und anschließend auf Raumtemperatur abkühlen. Die Reaktionslösung wird mit 8.50 mg (0.048 mmol) l,3,5-Triazin-2,4,6-trithiol und 9.0 mg (0.041 mmol) 2,2- Bis(hydroxymethyl)-2,2',2"-nitrilotriethanol versetzt und im Vakuum eingeengt. Der
Rückstand wird mit 2 ml eines Lösungsmittel-Gemisches aus Cyclohexan-Ethylacetat (2:1) gewaschen, mit einem Gemisch aus 3 ml 1,2-Dmιethoxyethan und 0.6 ml Wasser aufgenommen und mit 0.66 ml 5 N Trifluoressigsäure angesäuert (pH < 4). Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in Tetrahydrofuran aufgenommen und über eine präparative RP-HPLC (Kroma-Sil 50 x 20 mm, Eluent
A: Wasser mit 0.3% Trifluoressigsäure, Eluent B: Aeetonitril, 0 min A:B = 9:1, 2 min A:B = 9:1, 7 min A:B = 1:9, 8 min A:B = 1:9) gereinigt. Man erhält 107 mg (79% d.Th.) des Produktes als Lyophilisat. MS (ESIpos): m z = 454 [M+H]+
UV [nm] = 204, 246, 280
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.19 (3H, s), 2.97 (2H, t), 3.77 (3H, s), 3.91
(2H, t), 4.78 (2H, s), 6.97 (3H, d), 7.39-7.53 (5H, m), 7.62-7.64 (2H, m).
Beispiel 7
(4- {[5-(4-Trifluormethylphenyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro- lH-indol- l-yl]sulfonyl} - 2-methylphenoxy)essigsäure
Figure imgf000066_0001
Stufe a):
5-Brom-3 ,3-dimethylindolin
Figure imgf000066_0002
Ein Gemisch von 45 ml Toluol / Aeetonitril (49 : 1 ) wird 5 Minuten mit Argon gespült und dann mit 3.00 g (13.4 mmol) 4-Bromphenylhydrazin versetzt. Anschließend fügt man langsam 3.71 ml (48.1 mmol) Trifluoressigsäure zu, wobei darauf geachtet wird, dass die Temperatur 35°C nicht überschreitet. Anschließend hält man die Temperatur auf 35°C und tropft langsam innerhalb von 2 h eine Lösung von 1.05 g (14.6 mmol) iso-Butyraldehyd in 4 ml Toluol / Aeetonitril (49:1) zu. Man rührt 4 h bei 35°C und 2 h bei Raumtemperatur. Anschließend wird auf -10°C gekühlt, mit 4.0 ml Methanol versetzt und innerhalb von 30 min 819 mg (21.7 mmol) festes Natriumborhydrid in Portionen zugegeben. Dabei darf die Temperatur -2°C nicht überschreiten. Nach beendeter Zugabe wird 1 h bei 0°C gerührt. Nach Zugabe von 150 ml einer 6 gew.-%igen Lösung von Ammoniak in Wasser werden die Phasen getrennt und die organische Phase wird mit je 1.5 ml Acetomtril und Methanol versetzt. Anschließend wird die organische Phase mit 150 ml einer 15%-igen Lösung von Natriumchlorid in Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Es wird durch 100 g Kieselgel filtriert und zweimal mit je 200 ml Diethylether nachgewaschen. Das organische Filtrat wird im Vakuum eingeengt und über 100 g Kieselgel chromatographiert.
Zunächst werden mit Cyclohexan die Nebenprodukt eluiert, anschließend wird mit einem Gemisch Cyclohexan / Diethylether (20:1) das Produkt eluiert. Man erhält 1.78 g (54% d.Th.) des Produkts als Öl. Rf (Petrolether/Ethylacetat 5:1) = 0.47 UV [nm] = 200, 268, 276
MS (ESIpos): m/z = 226 [M+H]+
!H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 1.20 (6H, s), 3.18 (2H, d), 5.66 (IH, s, br.), 6.42
(IH, d), 7.02 (IH, dd), 7.10 (IH, d).
Stufe b):
Ethyl {4-[(5-brom-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)sulfonyl]-2-methylphen- oxy}acetat
Figure imgf000067_0001
Eine Lösung von 920 mg (4.07 mmol) 5-Brom-3,3-dimethylindolin, 906 mg (8.95 mmol) Triethylamin und 49.7 mg (0.407 mmol) 4-Dimethylan inopyridin in 12.5 ml absolutem Tetrahydrofuran wird auf -5°C gekühlt und bei dieser Temperatur tropfenweise mit einer Lösung von 1.19 g (4.07 mmol) Ethyl [4-(chlorsulfonyl)-2-methyl- phenoxy]acetat (Beispiel 1 / Stufe e) in 10 ml abs. Tetrahydrofuran versetzt. Es wird
18 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 100 ml destilliertem Wasser versetzt. Es wird dreimal mit je 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 200 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mit 150 g Kieselgel flash-chromatographisch gereinigt. Man erhält 1.74 g (89% d.Th.) des
Produktes als Hartschaum. Rf (Petrolether/Ethylacetat 3:1) = 0.48 LC-MS (Methode A): R, = 5.18 min MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+ UV [nm] = 200, 238, 256
Stufe c):
{4-[(5-Brom-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)sulfonyl]-2-methylphenoxy}- essigsäure
Figure imgf000068_0001
Eine Lösung von 990 mg (2.05 mmol) Ethyl {4-[(5-brom-3,3-dimethyl-2,3-dihydro- lH-indol-l-yl)sulfonyl]-2-methylphenoxy}acetat in 5 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 173 mg (3.08 mmol) Kaliumhydroxid in 2.5 ml Wasser versetzt und 45 min bei RT gerührt. Es werden 160 mg (1.03 mmol) Natriumdihydrogen- phosphatdihydrat zugegeben. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 40 ml Wasser versetzt und mit 20 ml Diethylether gewaschen. Dann wird mit 1 N Salzsäurelösung auf pH 2 eingestellt und dreimal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 805 mg (86% d.Th.) des Produktes als Hartschaum. Rf (Dichlormethan/Methanol 10:1) = 0.31 MS (ESIpos): m z = 454, 456 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ - 1.10 (6H, s), 2.21 (3H, s), 3.64 (2H, s), 4.79 (2H, s), 6.99 (IH, d), 7.33-7.41 (3H, m), 7.62 (IH, dd), 7.65 (IH, s), 13.05 (IH, s, br.).
Stufe d):
(4-{[5-(4-Trifluormethylphenyl)-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl]sulfonyl}- 2-methylphenoxy)essigsäure
Figure imgf000069_0001
Eine Lösung von 77.2 mg (0.17 mmol) {4-[(5-Brom-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-lH- indol-l-yl)sulfonyl]-2-methylphenoxy}essigsäure und 6.2 mg (8.5 μmol) l.l'-Bis- (diphenylphosphmo)feιτocenpalladium(lT)chlorid in 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan wird unter Argon zu 38.0 mg (0.20 mmol) 4-Trifluormethylphenylboronsäure gegeben. Anschließend fügt man unter kräftigem Rühren 374 μl einer 2 M Natriumcarbonat- Lösung in Wasser zu und rührt 17 h unter Argon bei 60°C. Zur Entfernung von Palladium werden zum Reaktionsgemisch 8.50 mg (0.048 mmol) l,3,5-Triazin-2,4,6- trithiol zugegeben und mit 5 N Trifluoressigsäure in Wasser neutralisiert. Es wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 3 ml eines Gemisches aus Dichlormethan und Methanol (5:1) aufgenommen und über eine mit 2 g Kieselgel gefüllte Kartusche filtriert. Das Produkt wird mit 20 ml des Dichlormethan/Methanol-Gemisches (5:1) eluiert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 400 μl Tetrahydrofuran und 200 μl Dimethylsulfoxid gelöst und mit Reversed-Phase-HPLC chromatographiert ( roma-Sil, 50 x 20 mm, Eluent A: Wasser, Eluent B: Aeetonitril mit 0.3% Trifluoressigsäure, Gradient 0 min 50% A, 50% B; 7 min 20% A und 80% B; 8 min 10% A und 90% B). Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Man erhält 46.1 mg (52% d.Th.) des Produktes als Feststoff.
LC-MS (Methode A): R = 5.15 min MS (ESIpos): m z = 520 [M+H]+ 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 1.19 (63, s), 2.21 (3H, s), 3.70 (2H, s), 4.79
(2H, s), 6.99 (IH, d), 7.52-7.62 (3H, m), 7.67 (IH, d), 7.71 (IH, s), 7.76 (2H, d), 7.85 (2H, d).
Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Ausführungsbeispiele 8 - 96 werden analog zu den zuvor beschriebenen Verfahren erhalten:
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
Beispiel A
Zellulärer Transaktivierungs-Assay:
Testprinzip: Ein zellulärer Assay wird eingesetzt zur Identifizierung von Aktivatoren des
Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors delta (PPAR-delta).
Da Säugetierzellen verschiedene endogene nukleare Rezeptoren enthalten, die eine eindeutige Interpretation der Ergebnisse komplizieren könnten, wird ein etabliertes Chimärensystem eingesetzt, in dem die Liganden-Bindungsdomäne des humanen
PPARδ-Rezeptors an die DNA-Bindungsdomäne des Hefe-Transkriptionsfaktors GAL4 fusioniert wird. Die so entstehende GAL4-PPARδ-Chimäre wird in CHO- Zellen mit einem Reporterkonstrukt co-transfiziert und stabil exprimiert.
Klonierung:
Das GAL4-PPARδ-Expressions-Konstrukt enthält die Ligandenbindungsdomäne von PPARδ (Aminosäuren 414-1326), welche PCR-amplifiziert wird und in den Vektor pcDNA3.1 hineinkloniert wird. Dieser Vektor enthält bereits die GAL4-DNA- Bindungsdomäne (Aminosäuren 1-147) des Vektors pFC2-dbd (Stratagene). Das Reporterkonstrukt, welches fünf Kopien der GAL4-Bindestelle, vorgeschaltet vor einem Thymidinkinasepromoter enthält, führt zur Expression der Firefly-Luciferase (Photinus pyralis) nach Aktivierung und Bindung von GAL4-PPARδ.
Transaktivierungs-Assay (Luciferase-Reporter) : CHO (Chinese hamster ovary)-Zellen werden in CHO-A-SFM-Medium (GTBCO), supple entiert mit 2.5% fötalem Kälberserum und 1% Penicillin/Streptomycin (GTBCO), mit einer Zelldichte von 2 x 103 Zellen pro well in einer 384 well-Platte (Greiner) ausgesät. Nach Kultivierung über 48 h bei 37°C werden die Zellen stimuliert. Dazu werden die zu prüfenden Substanzen in oben genanntem Medium aufgenommen und zu den Zellen dazu gegeben. Nach einer Stimulationszeit von 24
Stunden wird die Luciferaseaktivität mit Hilfe einer Videokamera gemessen. Die gemessenen relativen Lichteinheiten ergeben in Abhängigkeit von der Substanzkonzentration eine sigmoide Stimulationskurve. Die Berechnung der EC50-Werte erfolgt mit Hilfe des Computerprogramms GraphPad PRISM (Version 3.02).
Die Ausführungsbeispiele 1-96 zeigen in diesem Test ECso-Werte in einem Bereich von 1 bis 200 nM.
Beispiel B
Testbeschreibungen zur Auffindung von pharmakologisch wirksamen Substanzen, die das HDL-Cholesterin (HDL-C) im Serum von transgenen Mäusen, die mit dem humanen ApoAl-Gen (hApoAl) transfiziert sind, erhöhen bzw. das metabolische Syndrom von adipösen ob,ob-Mäusen beeinflussen und deren
Blutglucosekonzentration senken:
Die Substanzen, die auf ihre HDL-C erhöhende Wirkung in vivo untersucht werden sollen, werden männlichen transgenen hApoAl -Mäusen oral verabreicht. Die Tiere werden einen Tag vor Versuchsbeginn randomisiert Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 7-10, zugeordnet. Während des gesamten Versuches steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden einmal täglich 7 Tage lang oral verabreicht. Zu diesem Zweck werden die Testsubstanzen in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Ethanol + Kochsalzlösung (0.9%) im Verhältnis 1+1+8 oder in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Kochsalzlösung
(0.9%) im Verhältnis 2+8 gelöst. Die Applikation der gelösten Substanzen erfolgt in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht mit einer Schlundsonde. Als Kontrollgruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber nur das Lösungsmittel (10 ml/kg Körpergewicht) ohne Testsubstanz erhalten.
Vor der ersten Substanzapplikation wird jeder Maus zur Bestimmung von ApoAl, Serumcholesterin, HDL-C und Serumtriglyceriden (TG) Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen (Vorwert). Anschließend wird den Tieren mit einer Schlundsonde die Testsubstanz zum ersten Mal verabreicht. 24 Stunden nach der letzten Substanzapplikation, d.h. am 8. Tag nach Behandlungsbeginn, wird jedem Tier zur Bestimmung der gleichen Parameter erneut Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen. Die Blutproben werden zentrifugiert, und nach Gewinnung des Serums werden Cholesterin und TG photometrisch mit einem EPOS Analyzer 5060 (Eppendorf-Gerätebau, Netheler & Hinz GmbH, Hamburg) bestimmt. Die Bestimmung erfolgt mit handelsüblichen Enzymtests (Boehringer
Mannheim, Mannheim). Zur Bestimmung des HDL-C wird die nicht-HDL-C-Fraktion mit 20% PEG 8000 in 0.2 M Glycinpuffer pH 10 gefällt. Aus dem Überstand wird das Cholesterin in einer 96er-Lochplatte mit handelsüblichem Reagenz (Ecoline 25, Merck, Darmstadt) UV- photometrisch bestimmt (BIO-TEK Instruments, USA).
Das humane Maus-ApoAl wird mit einer Sandwich-ELISA-Methode unter Verwendung eines polyklonalen antihuman- ApoAl- und eines monoklonalen antihuman- Apo AI -Antikörpers (Biodesign International, USA) bestimmt. Die Quantifizierung erfolgt UV-photometrisch (BIO-TEK Instruments, USA) mit
Peroxidase-gekoppelten anti-Maus-IGG-Antikörper (KPL, USA) und Peroxidase- substrat (KPL, USA).
Die Wirkung der Testsubstanzen auf die HDL-C - Konzentration wird durch Sub- traktion des Messwertes der 1. Blutentnahme (Vorwert) von dem Messwert der 2.
Blutentnahme (nach Behandlung) bestimmt. Es werden die Differenzen aller HDL-C- Werte einer Gruppe gemittelt und mit dem Mittelwert der Differenzen der Kontrollgruppe verglichen.
Die statistische Auswertung erfolgt mit Student' s t-Test nach vorheriger Übe rüfung der Varianzen auf Homogenität.
Substanzen, die das HDL-C der behandelten Tiere, verglichen mit dem der Kontrollgruppe, statistisch signifikant (p<0.05) um mindestens 15% erhöhen, werden als pharmakologisch wirksam angesehen.
Um Substanzen auf ihre Beeinflussung eines metabolischen Syndroms prüfen zu können, werden Tiere mit einer msulinresistenz und erhöhten Blutglucosespiegeln verwendet. Dazu werden C57B1/6J Lep <ob> - Mäuse nach dem gleichen Protokoll behandelt wie die transgenen ApoAl-Mäuse. Die Serumlipide werden wie oben beschrieben bestimmt. Zusätzlich wird bei diesen Tieren Serumglucose als Parameter für die Blutglucose bestimmt. Die Serumglucose wird enzyrnatisch an einem EPOS Analyzer 5060 (s. oben) mit handelsüblichen Enzymtests (Boehringer Mannheim) bestimmt.
Eine Blutglucose-senkende Wirkung der Testsubstanzen wird durch Subtraktion des Messwertes der 1. Blutentnahme eines Tieres (Vorwert) von dem Messwert der 2. Blutentnahme des gleichen Tieres (nach Behandlung) bestimmt. Es werden die Differenzen aller Serumglucose- Werte einer Gruppe gemittelt und mit dem Mittelwert der Differenzen der Kontrollgruppe verglichen.
Die statistische Auswertung erfolgt mit Student' s t-Test nach vorheriger Übeφriifung der Varianzen auf Homogenität.
Substanzen, die die Serumglucosekonzentration der behandelten Tiere, verglichen mit der Kontrollgruppe, statistisch signifikant (p<0.05) um mindestens 10% senken, werden als pharmakologisch wirksam angesehen.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000102_0001
in welcher
A für die Gruppe C-R1 oder für N steht,
worin
R1 Wasserstoff oder ( -C4)-Alkyl bedeutet,
X für O, S oder CH2 steht,
R1 für (C6-C1o)-Aryl oder für 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die ihrerseits jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro,
Figure imgf000102_0002
welches seinerseits durch Hydroxy substituiert sein kann, (CrC6)- Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C2-
C6)-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, (C1-C6)-Alkylthio, (Cι-C6)-Alkyl- sulfonyl, (C C^-Alkanoyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Amino, (CrC^-Acylarnino, Mono- und Di-(C1-C6)-alkylamino und 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein können, oder für eine Gruppe der Formel steht,
Figure imgf000103_0001
R und R gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (Cι-C6)-Alkyl stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen, spiro-verknüpften Cycloalkyl-Ring bilden,
R4 für Wasserstoff oder (d^-Alkyl steht,
R5 für Wasserstoff oder ( -C^-Alkyl steht,
R6 für Wasserstoff oder
Figure imgf000103_0002
steht,
R7 für Wasserstoff, ( -C^-Alkyl, (CrC^-Alkoxy oder Halogen steht,
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (CrC )-Alkyl stehen,
und
R10 für Wasserstoff oder für eine hydrolysierbare Gruppe steht, die zur entsprechenden Carbonsäure abgebaut werden kann,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Solvate der Salze. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß Anspruch 1, in welcher
A für die Gruppe C-R11 oder für N steht,
worin
R11 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
X für O oder S steht,
R1 für Phenyl oder für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei
Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die ihrerseits jeweils ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano,
Figure imgf000104_0001
(Ci- C4)-Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,
Vinyl, Phenyl, Benzyl, Methylthio, Methylsulfonyl, Acetyl, Propionyl, (CrC )- Alkoxycarbonyl, Amino, Acetylamino, Mono- und Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein können,
R und R gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für
Wasserstoff oder
Figure imgf000104_0002
stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen, spiro-verknüpften Cycloalkyl-Ring bilden,
R ,4* für Wasserstoff oder Methyl steht,
R5 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R für Wasserstoff oder Methyl steht, R7 für Wasserstoff, (Q-C^-Alkyl, (Cι-C4)-Al Dxy, Fluor oder Chlor steht,
R und R gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für
Wasserstoff oder Methyl stehen,
und
R10 für Wasserstoff steht.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß Anspruch 1 , in welcher
A für CH oder N steht,
X für O steht,
R1 für Phenyl oder für Pyridyl steht, die ihrerseits jeweils ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methyl, tert.-Butyl, Methoxy, Trifluor- methyl, Trifluormethoxy, Methylthio, Amino und Dimethylamino substituiert sein können,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R3 für Methyl, Isopropyl oder tert.-Butyl steht,
oder
R2 und R3 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen spiro-verknüpften Cyclohexan-Ring bilden, R4 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R5 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R für Wasserstoff oder Methyl steht,
R7 für Methyl steht,
R und R jeweils für Wasserstoff stehen,
und
R10 für Wasserstoff steht.
Verbindungen der Formel (I-A)
Figure imgf000106_0001
in welcher
Rz für Wasserstoff steht,
R >3 für Methyl, Isopropyl oder tert.-Butyl steht,
oder R2 und R3 beide für Methyl stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen spiro-verknüpften Cyclohexan- Ring bilden,
und
A, R1, R4, R5 und R6 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw.
(I-A) wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man
Verbindungen der allgemeinen Formel (If)
Figure imgf000107_0001
in welcher A, R2, R3, R4 und R5 jeweils die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
Y für Chlor oder Brom steht,
zunächst mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000107_0002
welcher X, R6, R7, R8 und R9 jeweils die die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
T für Benzyl oder (CrC6)-Alkyl steht,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base in Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgf000108_0001
in welcher A, T, X, Y, R2, R3, R4, R5, R , R7, R8 und R9 jeweils die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
überführt, diese dann in einer Kupplungsreaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000108_0002
in welcher R1 die in Anspruch angegebene Bedeutung hat und
R12 für Wasserstoff oder Methyl steht oder beide Reste zusammen eine CH2CH2- oder C(CH3)2-C(CH3)2-Brücke bilden, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Palladium- Katalysators und einer Base zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I-B)
Figure imgf000109_0001
in welcher A, T, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 jeweils die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
die Verbindungen (I-B) dann mit Säuren oder Basen oder im Falle, dass T für
Benzyl steht, auch hydrogenolytisch zu den entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel (I-C)
Figure imgf000109_0002
in welcher A, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 jeweils die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt und gegebenenfalls die Carbonsäuren (I-C) nach bekannten Methoden zur Veresterung weiter zu Verbindungen der allgemeinen Formel
(I) modifiziert.
6. Verbindungen der Formel (I) bzw. (I-A), wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert, zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten.
7. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I) bzw. (I-A), wie in Anspruch 1 bzw. 5 definiert, und inerte, nichttoxische, pharmazeutisch geeignete Trägerstoffe, Hilfsmittel, Lösungsmittel, Vehikel, Emulga- toren und/oder Dispergiermittel.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) bzw. (I-A), und Arzneimittel, die in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind, zur Vorbeugung vor und
Behandlung von Krankheiten.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) bzw. (I-A), wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert, zur Herstellung von Arzneimitteln.
10. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) bzw. (I-A), wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Vorbeugung und Behandlung von Stroke, Arteriosklerose, koronaren Herzkrankheiten und Dyslipidämie, zur Myokardinfarkt-Prophylaxe sowie zur Behandlung von Restenose nach Koronarangioplastie oder Stenting.
11. Verfahren zu Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) bzw. (I-A), wie in Anspruch 1 und 5 definiert, auf Lebewesen einwirken lässt.
PCT/EP2003/006896 2002-07-03 2003-06-30 Indolin-phenylsulfonamid-derivate WO2004005253A1 (de)

Priority Applications (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03762547A EP1519919A1 (de) 2002-07-03 2003-06-30 Indolin-phenylsulfonamid-derivate
JP2004518622A JP2005535649A (ja) 2002-07-03 2003-06-30 インドリンフェニルスルホンアミド誘導体
AU2003246638A AU2003246638A1 (en) 2002-07-03 2003-06-30 Indolin phenysulfonamide derivatives
BR0312549-1A BR0312549A (pt) 2002-07-03 2003-06-30 Derivados de indolin-fenilsulfonamida
CA002491477A CA2491477A1 (en) 2002-07-03 2003-06-30 Indolin phenylsulfonamide derivatives
MXPA05000133A MXPA05000133A (es) 2002-07-03 2003-06-30 Derivados de indolin-fenilsulfonamida.
UAA200500952A UA79003C2 (en) 2002-07-03 2003-06-30 Indolin phenylsulfonamide derivatives
US10/519,125 US20060100230A1 (en) 2002-07-03 2003-06-30 Indolin phenylsulfonamide derivatives
NZ537486A NZ537486A (en) 2002-07-03 2003-06-30 Indolin phenylsulfonamide derivatives as PPAR delta activating compounds
IL16592404A IL165924A0 (en) 2002-07-03 2004-12-22 Indolin phenylsulfonamide derivatives
NO20050579A NO20050579L (no) 2002-07-03 2005-02-02 Indolinfenylsulfonamidderivater
HR20050108A HRP20050108A2 (hr) 2002-07-03 2005-02-02 Indolinfenilsulfonamidni derivati

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10229777A DE10229777A1 (de) 2002-07-03 2002-07-03 Indolin-Phenylsulfonamid-Derivate
DE10229777.0 2002-07-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2004005253A1 true WO2004005253A1 (de) 2004-01-15

Family

ID=29796112

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2003/006896 WO2004005253A1 (de) 2002-07-03 2003-06-30 Indolin-phenylsulfonamid-derivate

Country Status (26)

Country Link
US (1) US20060100230A1 (de)
EP (1) EP1519919A1 (de)
JP (1) JP2005535649A (de)
CN (1) CN1678581A (de)
AR (1) AR040352A1 (de)
AU (1) AU2003246638A1 (de)
BR (1) BR0312549A (de)
CA (1) CA2491477A1 (de)
DE (1) DE10229777A1 (de)
EC (1) ECSP055524A (de)
GT (1) GT200300135A (de)
HN (1) HN2003000196A (de)
HR (1) HRP20050108A2 (de)
IL (1) IL165924A0 (de)
MA (1) MA27316A1 (de)
MX (1) MXPA05000133A (de)
MY (1) MY134641A (de)
NO (1) NO20050579L (de)
NZ (1) NZ537486A (de)
PE (1) PE20040645A1 (de)
RU (1) RU2328485C2 (de)
TW (1) TW200418794A (de)
UA (1) UA79003C2 (de)
UY (1) UY27878A1 (de)
WO (1) WO2004005253A1 (de)
ZA (1) ZA200500013B (de)

Cited By (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005016335A1 (de) * 2003-08-02 2005-02-24 Bayer Healthcare Ag Indolin-sulfanilsäureamide als ppar-delta modularoten
WO2005019169A2 (de) * 2003-08-18 2005-03-03 Bayer Healthcare Ag Indolin-derivate als ppar delta modulatoren
WO2005115983A1 (en) * 2004-04-07 2005-12-08 Kalypsys, Inc. Aryl sulfonamide and sulfonyl compounds as modulators of ppar and methods of treating metabolic disorders
WO2005121093A1 (fr) 2004-05-07 2005-12-22 Laboratoires Fournier S.A. Modulateurs des recepteurs lxr
WO2006010423A2 (en) * 2004-07-27 2006-02-02 Merck Patent Gmbh Azaindole inhibitors of mtp and apob
WO2006055187A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-26 Kalypsys, Inc. Sulfonyl-substituted bicyclic compounds as modulators of ppar
WO2006078605A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-27 Novartis Ag Methods of use of dual ppar agonist compounds and drug delivery devices containing such compounds
WO2006117076A1 (de) * 2005-04-30 2006-11-09 Bayer Healthcare Ag Verwendung von indolin-phenylsulfonamid-derivaten
WO2006117075A1 (de) * 2005-04-30 2006-11-09 Bayer Healthcare Ag Verwendung von indolin-phenylsulfonamid-derivaten
FR2886293A1 (fr) * 2005-05-30 2006-12-01 Fournier S A Sa Lab Nouveaux composes de l'indoline
WO2007003581A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Novo Nordisk A/S Phenoxy acetic acids as ppar delta activators
WO2007026104A1 (fr) * 2005-09-01 2007-03-08 Laboratoires Fournier S.A. Derives de pyrrolopyridine et leurs utilisations comme modulateurs des recepteurs ppar
GB2441396A (en) * 2006-08-31 2008-03-05 Univ Taipei Medical Indoline sulfonamide compounds
EP1932843A1 (de) * 2006-12-14 2008-06-18 sanofi-aventis Sulfonyl-Phenyl-2H-(1,2,4) Oxadiazol-5-one-Derivate, Verfahren zur Herstellung dafür und zur pharmazeutischen Verwendung damit
WO2008109700A1 (en) * 2007-03-08 2008-09-12 Plexxikon, Inc. Ppar active compounds
WO2009149820A1 (en) * 2008-06-09 2009-12-17 Sanofi-Aventis Annelated n-heterocyclic sulfonamides with oxadiazolone headgroup, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
WO2010000353A1 (en) * 2008-06-09 2010-01-07 Sanofi-Aventis Sulfonamides with heterocycle and oxadiazolone headgroup, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
WO2010047982A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US7750038B2 (en) 2007-03-06 2010-07-06 Wyeth Llc Sulfonylated heterocycles useful for modulation of the progesterone receptor
US7943612B2 (en) 2006-03-09 2011-05-17 High Point Pharmaceuticals, Llc Compounds that modulate PPAR activity, their preparation and use
US7943613B2 (en) 2005-12-22 2011-05-17 High Point Pharmaceuticals, Llc Compounds, their preparation and use
US7968723B2 (en) 2004-05-05 2011-06-28 High Point Pharmaceuticals, Llc Compounds, their preparation and use
WO2011106273A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US8053598B2 (en) 2004-05-05 2011-11-08 High Point Pharmaceuticals, Llc Compounds, their preparation and use
WO2012116145A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
CN101421258B (zh) * 2004-10-29 2013-08-21 凯利普西斯公司 作为ppar调节剂的磺酰基取代的双环化合物
US8541411B2 (en) 2010-10-06 2013-09-24 Glaxosmithkline Llc Benzimidazole derivatives as PI3 kinase inhibitors
WO2014022528A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2014130608A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2015051725A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US9463189B2 (en) 2007-01-23 2016-10-11 Bpv Holdings, Llc Sulfonyl-substituted bicyclic compounds as PPAR modulators for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis
WO2018106518A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
WO2018118670A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
US10456406B2 (en) 2013-09-09 2019-10-29 Vtv Therapeutics Llc Use of a PPAR-δ agonist for reducing loss of muscle strength, muscle mass, or type I muscle fibers in an immobilized limb
US11931365B2 (en) 2022-01-25 2024-03-19 Reneo Pharmaceuticals, Inc. Use of PPAR-delta agonists in the treatment of disease
EP4077332A4 (de) * 2019-12-18 2024-05-01 Univ California Lin28-hemmer und verfahren zur verwendung davon

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1878773A (zh) * 2003-09-05 2006-12-13 神经能质公司 作为crf1受体配位体的杂芳基稠合的吡啶,吡嗪及嘧啶
EP2638014B1 (de) 2010-11-08 2017-01-04 Lycera Corporation N-sulfonylierte tetrahydrochinoline und verwandte bizyklische verbindungen zur inhibition der ror-gamma aktivität und zur behandlung von krankheiten
WO2013169864A2 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Lycera Corporation TETRAHYDRO[1,8]NAPHTHYRIDINE SULFONAMIDE AND RELATED COMPOUNDS FOR USE AS AGONISTS OF RORƴ AND THE TREATMENT OF DISEASE
EP2846804B1 (de) 2012-05-08 2017-11-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydronaphthyridin und verwandte bicyclische verbindungen zur hemmung der ror-gamma-aktivität und zur behandlung von krankheiten
JP6192836B2 (ja) * 2013-07-30 2017-09-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｒｏｒｃモジュレーターとしてのアザインドール化合物
CN103626767A (zh) * 2013-12-04 2014-03-12 上海药明康德新药开发有限公司 区域选择性的氮杂吲哚及其合成方法
WO2015095792A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Carbamate benzoxaxine propionic acids and acid derivatives for modulation of rorgamma activity and the treatment of disease
US9809561B2 (en) 2013-12-20 2017-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydronaphthyridine, benzoxazine, aza-benzoxazine and related bicyclic compounds for inhibition of RORgamma activity and the treatment of disease
US9663502B2 (en) 2013-12-20 2017-05-30 Lycera Corporation 2-Acylamidomethyl and sulfonylamidomethyl benzoxazine carbamates for inhibition of RORgamma activity and the treatment of disease
US10532088B2 (en) 2014-02-27 2020-01-14 Lycera Corporation Adoptive cellular therapy using an agonist of retinoic acid receptor-related orphan receptor gamma and related therapeutic methods
JP6728061B2 (ja) 2014-05-05 2020-07-22 リセラ・コーポレイションＬｙｃｅｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＲＯＲγアゴニストとして用いるテトラヒドロキノリンスルホンアミド及び関連化合物ならびに疾患の治療
JP6523337B2 (ja) 2014-05-05 2019-05-29 リセラ・コーポレイションＬｙｃｅｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＲＯＲγのアゴニストとしての使用及び疾患治療のためのベンゼンスルホンアミド及び関連化合物
WO2016130818A1 (en) 2015-02-11 2016-08-18 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED PYRAZOLE COMPOUNDS AS RORgammaT INHIBITORS AND USES THEREOF
CA2982847A1 (en) 2015-05-05 2016-11-10 Lycera Corporation Dihydro-2h-benzo[b][1,4]oxazine sulfonamide and related compounds for use as agonists of ror.gamma. and the treatment of disease
MX2017016134A (es) 2015-06-11 2018-08-15 Lycera Corp Aril dihidro-2h-benzo[b][1,4]oxazina sulfonamida y compuestos relacionados para uso como agonistas de rory y el tratamiento de enfermedad.
CA3002846A1 (en) 2015-10-27 2017-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic pyrazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
EP3368539B1 (de) 2015-10-27 2020-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituierte indazolverbindungen als ror gamma t-inhibitoren und deren verwendungen
WO2017075185A1 (en) 2015-10-27 2017-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl substituted benzoic acids as rorgammat inhibitors and uses thereof
CN110483509B (zh) * 2019-09-04 2020-08-25 温州大学 一种合成含氮杂环衍生物的方法
CN110627785B (zh) * 2019-09-19 2021-06-25 温州大学 一种1,5-四氢萘啶衍生物的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0636608A1 (de) * 1993-07-30 1995-02-01 Sanofi Derivate von 1-Benzolsulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-on, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP0769498A1 (de) * 1995-09-27 1997-04-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonamide mit Elastase inhibierender Wirkung
WO1998025901A1 (fr) * 1996-12-13 1998-06-18 Sanofi Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP1310494A1 (de) * 2000-08-11 2003-05-14 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Ppar (delta) aktivatoren

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0636608A1 (de) * 1993-07-30 1995-02-01 Sanofi Derivate von 1-Benzolsulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-on, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP0769498A1 (de) * 1995-09-27 1997-04-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonamide mit Elastase inhibierender Wirkung
WO1998025901A1 (fr) * 1996-12-13 1998-06-18 Sanofi Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP1310494A1 (de) * 2000-08-11 2003-05-14 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Ppar (delta) aktivatoren

Cited By (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005016335A1 (de) * 2003-08-02 2005-02-24 Bayer Healthcare Ag Indolin-sulfanilsäureamide als ppar-delta modularoten
WO2005019169A2 (de) * 2003-08-18 2005-03-03 Bayer Healthcare Ag Indolin-derivate als ppar delta modulatoren
WO2005019169A3 (de) * 2003-08-18 2005-05-12 Bayer Healthcare Ag Indolin-derivate als ppar delta modulatoren
WO2005115983A1 (en) * 2004-04-07 2005-12-08 Kalypsys, Inc. Aryl sulfonamide and sulfonyl compounds as modulators of ppar and methods of treating metabolic disorders
US7968723B2 (en) 2004-05-05 2011-06-28 High Point Pharmaceuticals, Llc Compounds, their preparation and use
US8053598B2 (en) 2004-05-05 2011-11-08 High Point Pharmaceuticals, Llc Compounds, their preparation and use
WO2005121093A1 (fr) 2004-05-07 2005-12-22 Laboratoires Fournier S.A. Modulateurs des recepteurs lxr
WO2006010423A3 (en) * 2004-07-27 2006-03-02 Merck Patent Gmbh Azaindole inhibitors of mtp and apob
US7838533B2 (en) 2004-07-27 2010-11-23 Merck Patent Gmbh Azaindole inhibitors of MTP and ApoB
FR2873694A1 (fr) * 2004-07-27 2006-02-03 Merck Sante Soc Par Actions Si Nouveaux aza-indoles inhibiteurs de la mtp et apob
WO2006010423A2 (en) * 2004-07-27 2006-02-02 Merck Patent Gmbh Azaindole inhibitors of mtp and apob
WO2006055187A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-26 Kalypsys, Inc. Sulfonyl-substituted bicyclic compounds as modulators of ppar
CN101421258B (zh) * 2004-10-29 2013-08-21 凯利普西斯公司 作为ppar调节剂的磺酰基取代的双环化合物
JP2008518912A (ja) * 2004-10-29 2008-06-05 カリプシス・インコーポレーテッド Ｐｐａｒのモジュレータとしての置換スルホニル二環式化合物
KR101404930B1 (ko) 2004-10-29 2014-06-09 칼립시스, 인코포레이티드 Ｐｐａｒ의 조절자로서 술포닐-치환된 바이시클릭 화합물
WO2006078605A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-27 Novartis Ag Methods of use of dual ppar agonist compounds and drug delivery devices containing such compounds
WO2006117076A1 (de) * 2005-04-30 2006-11-09 Bayer Healthcare Ag Verwendung von indolin-phenylsulfonamid-derivaten
WO2006117075A1 (de) * 2005-04-30 2006-11-09 Bayer Healthcare Ag Verwendung von indolin-phenylsulfonamid-derivaten
WO2007000550A3 (fr) * 2005-05-30 2007-02-22 Fournier Lab Sa Composes de l' indoline
WO2007000550A2 (fr) * 2005-05-30 2007-01-04 Laboratoires Fournier S.A. Composes de l' indoline
FR2886293A1 (fr) * 2005-05-30 2006-12-01 Fournier S A Sa Lab Nouveaux composes de l'indoline
EA012971B1 (ru) * 2005-05-30 2010-02-26 Лабораториз Фурнье С.А. Новые индолиновые соединения
US7465811B2 (en) 2005-05-30 2008-12-16 Laboratoires Fournier S.A. Indoline compounds
US7943669B2 (en) 2005-06-30 2011-05-17 High Point Pharmaceuticals, Llc Phenoxy acetic acids as PPAR delta activators
US8217086B2 (en) 2005-06-30 2012-07-10 High Point Pharmaceuticals, Llc Phenoxy acetic acids as PPAR delta activators
WO2007003581A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Novo Nordisk A/S Phenoxy acetic acids as ppar delta activators
EP2298742A1 (de) 2005-06-30 2011-03-23 High Point Pharmaceuticals, LLC Phenoxy-Essigsäuren als PPAR delta Aktivatoren
US8426473B2 (en) 2005-06-30 2013-04-23 High Point Pharnaceuticals, LLC Phenoxy acetic acids as PPAR delta activators
CN101242833B (zh) * 2005-09-01 2012-06-27 实验室富尼耶公司 吡咯并吡啶衍生物及其作为ppar受体调控剂的用途
WO2007026104A1 (fr) * 2005-09-01 2007-03-08 Laboratoires Fournier S.A. Derives de pyrrolopyridine et leurs utilisations comme modulateurs des recepteurs ppar
US7557122B2 (en) 2005-09-01 2009-07-07 Laboratoires Fournier S.A. Pyrrolopyridine compounds, method of making them and uses thereof
NO340681B1 (no) * 2005-09-01 2017-05-29 Inventiva Pyrrolopyridinderivater, framgangsmåte for fremstilling, farmasøytisk praparater omfattende slike, slike forbindelser som farmakologisk aktive substanser samt anvendelse av slike forbindelser og preparater for behandling av sykdom
US7728002B2 (en) 2005-09-01 2010-06-01 Laboratoires Fournier S.A. Use of pyrrolopyridine compounds for activating PPAR receptors and treatment of conditions involving such receptors
EA014185B1 (ru) * 2005-09-01 2010-10-29 Лабораториз Фурнье С.А. Производные пирролопиридина и их применение в качестве модуляторов ppar-рецепторов
US11420929B2 (en) 2005-12-22 2022-08-23 Vtv Therapeutics Llc Phenoxy acetic acids and phenyl propionic acids as PPAR delta agonists
US9663481B2 (en) 2005-12-22 2017-05-30 Vtv Therapeutics Llc Phenoxy acetic acids and phenyl propionic acids as PPARδ agonists
US9855274B2 (en) 2005-12-22 2018-01-02 Vtv Therapeutics Llc Phenoxy acetic acids and phenyl propionic acids as PPAR delta agonists
US7943613B2 (en) 2005-12-22 2011-05-17 High Point Pharmaceuticals, Llc Compounds, their preparation and use
US8362016B2 (en) 2005-12-22 2013-01-29 High Point Pharmaceuticals, Llc Phenyl propionic acids as PPAR delta activators
US8551993B2 (en) 2005-12-22 2013-10-08 High Point Pharmaceuticals, Llc Phenoxy acetic acids as PPAR delta activators
US10471066B2 (en) 2005-12-22 2019-11-12 Vtv Therapeutics Llc Phenoxy acetic acids and phenyl propionic acids as PPAR delta agonists
EP2386540A1 (de) 2005-12-22 2011-11-16 High Point Pharmaceuticals, LLC Neue Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung
US10947180B2 (en) 2005-12-22 2021-03-16 Vtv Therapeutics Llc Phenoxy acetic acids and phenyl propionic acids as PPAR delta agonists
US7943612B2 (en) 2006-03-09 2011-05-17 High Point Pharmaceuticals, Llc Compounds that modulate PPAR activity, their preparation and use
GB2441396B (en) * 2006-08-31 2009-05-13 Univ Taipei Medical Indoline-sulfonamides compounds
GB2441396A (en) * 2006-08-31 2008-03-05 Univ Taipei Medical Indoline sulfonamide compounds
KR100916989B1 (ko) 2006-08-31 2009-09-14 타이페이 메디컬 유니이버시티 인돌린-설폰아미드 화합물
WO2008071311A1 (en) * 2006-12-14 2008-06-19 Sanofi-Aventis Sulfonyl-phenyl-2h-[1,2,4]oxodiazol-5-one derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
US8173674B2 (en) 2006-12-14 2012-05-08 Sanofi-Aventis Sulfonyl-phenyl-2H-[1,2,4]oxadiazol-5-one derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
EP1932843A1 (de) * 2006-12-14 2008-06-18 sanofi-aventis Sulfonyl-Phenyl-2H-(1,2,4) Oxadiazol-5-one-Derivate, Verfahren zur Herstellung dafür und zur pharmazeutischen Verwendung damit
US9463189B2 (en) 2007-01-23 2016-10-11 Bpv Holdings, Llc Sulfonyl-substituted bicyclic compounds as PPAR modulators for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis
US7750038B2 (en) 2007-03-06 2010-07-06 Wyeth Llc Sulfonylated heterocycles useful for modulation of the progesterone receptor
US8053463B2 (en) 2007-03-08 2011-11-08 Plexxikon Inc. PPAR active compounds
WO2008109700A1 (en) * 2007-03-08 2008-09-12 Plexxikon, Inc. Ppar active compounds
US8329725B2 (en) 2008-06-09 2012-12-11 Sanofi Annelated pyrrolidin sulfonamides with oxadiazolone headgroup, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
WO2009149820A1 (en) * 2008-06-09 2009-12-17 Sanofi-Aventis Annelated n-heterocyclic sulfonamides with oxadiazolone headgroup, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
US8716317B2 (en) 2008-06-09 2014-05-06 Sanofi Sulfonamides with heterocycle and oxadiazolone headgroup, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
WO2010000353A1 (en) * 2008-06-09 2010-01-07 Sanofi-Aventis Sulfonamides with heterocycle and oxadiazolone headgroup, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
CN102056921A (zh) * 2008-06-09 2011-05-11 赛诺菲-安万特 首基为噁二唑酮的增环化n-杂环磺酰胺、其制备方法及其作为药物的用途
US8946212B2 (en) 2008-06-09 2015-02-03 Sanofi-Aventis Annelated N-heterocyclic sulfonamides with oxadiazolone headgroup, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
WO2010047982A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2011106273A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US10314845B2 (en) 2010-10-06 2019-06-11 Glaxosmithkline Llc Benzimidazole derivatives as PI3 kinase inhibitors
US8674090B2 (en) 2010-10-06 2014-03-18 Glaxosmithkline Llc Benzimidazole derivatives as PI3 kinase inhibitors
US9156797B2 (en) 2010-10-06 2015-10-13 Glaxosmithkline Llc Benzimidazole derivatives as PI3 kinase inhibitors
US9062003B2 (en) 2010-10-06 2015-06-23 Glaxosmithkline Llc Benzimidazole derivatives as PI3 kinase inhibitors
US8865912B2 (en) 2010-10-06 2014-10-21 Glaxosmithkline Llc Benzimidazole derivatives as PI3 kinase inhibitors
US10660898B2 (en) 2010-10-06 2020-05-26 Glaxosmithkline Llc Benzimidazole derivatives as PI3 kinase inhibitors
US8541411B2 (en) 2010-10-06 2013-09-24 Glaxosmithkline Llc Benzimidazole derivatives as PI3 kinase inhibitors
US9872860B2 (en) 2010-10-06 2018-01-23 Glaxosmithkline Llc Benzimidazole derivatives as PI3 kinase inhibitors
WO2012116145A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP3243385A1 (de) 2011-02-25 2017-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Neue cyclische azabenzimidazolderivate als antidiabetika
WO2014022528A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2014130608A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
US10456406B2 (en) 2013-09-09 2019-10-29 Vtv Therapeutics Llc Use of a PPAR-δ agonist for reducing loss of muscle strength, muscle mass, or type I muscle fibers in an immobilized limb
EP3756661A1 (de) 2013-09-09 2020-12-30 vTv Therapeutics LLC Verwendung eines ppar-delta-agonisten zur behandlung von muskelatrophie
US11096946B2 (en) 2013-09-09 2021-08-24 Vtv Therapeutics Llc Use of a PPAR-δ agonist for reducing loss of muscle strength, muscle mass, or type I muscle fibers in an immobilized limb
WO2015051725A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2018106518A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
WO2018118670A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
EP4077332A4 (de) * 2019-12-18 2024-05-01 Univ California Lin28-hemmer und verfahren zur verwendung davon
US11931365B2 (en) 2022-01-25 2024-03-19 Reneo Pharmaceuticals, Inc. Use of PPAR-delta agonists in the treatment of disease

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003246638A1 (en) 2004-01-23
DE10229777A1 (de) 2004-01-29
TW200418794A (en) 2004-10-01
ECSP055524A (es) 2005-03-10
UY27878A1 (es) 2004-02-27
GT200300135A (es) 2004-03-17
MXPA05000133A (es) 2005-04-11
EP1519919A1 (de) 2005-04-06
UA79003C2 (en) 2007-05-10
MY134641A (en) 2007-12-31
MA27316A1 (fr) 2005-05-02
HN2003000196A (es) 2004-11-22
CA2491477A1 (en) 2004-01-15
BR0312549A (pt) 2005-04-26
IL165924A0 (en) 2006-01-15
RU2005102592A (ru) 2005-07-10
NZ537486A (en) 2006-07-28
NO20050579L (no) 2005-02-02
AR040352A1 (es) 2005-03-30
PE20040645A1 (es) 2004-10-29
US20060100230A1 (en) 2006-05-11
ZA200500013B (en) 2006-03-29
CN1678581A (zh) 2005-10-05
JP2005535649A (ja) 2005-11-24
HRP20050108A2 (hr) 2006-04-30
RU2328485C2 (ru) 2008-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1519919A1 (de) Indolin-phenylsulfonamid-derivate
DE69815008T2 (de) Alfa-substituierte Phenylpropionsäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel
DE60315796T2 (de) Hydroxynaphthyridinoncarbonsäureamide, die sich als inhibitoren der hiv-integrase eignen
EP1583743A1 (de) Indol-phenylsulfonamid-derivate als ppar-delta aktivierende verbindungen
JP2008511601A (ja) イソインドリン−１−ワン誘導体
JP2007519605A (ja) 食欲抑制薬
DE3834204A1 (de) 4h-1-benzopyran-4-on-derivate oder deren salze, verfahren zur herstellung derselben und pharmazeutische mittel mit einem gehalt derselben als wirkstoff
DE102007042754A1 (de) Substituierte 6-Phenylnikotinsäuren und ihre Verwendung
DE3324034A1 (de) Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten
DE10222034A1 (de) Tetrahydroisochinolin-Derivate
DE102005027150A1 (de) Pyrimidincarbonsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102007061757A1 (de) Substituierte 2-Phenylpyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung
EP0124476A1 (de) Carboxamide, Verfahren zur Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese enthalten
DE102007061756A1 (de) Substituierte 4-Aminopyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung
DE102006043519A1 (de) 4-Phenoxynikotinsäure-Derivate und ihre Verwendung
WO2003035603A1 (de) Essigsäurederivate
DE602004009211T2 (de) Indazol-3-one und analoga und derivate davon, die die funktion des vanilloid-1-rezeptors (vr1) modulieren
DE60022986T2 (de) Pyridazin-3-on-derivate und sie enthaltende Arzneimittel
DE102006043520A1 (de) 2-Phenoxynikotinsäure-Derivate und ihre Verwendung
KR20090074179A (ko) Ｐｐａｒ 조절제로서 유용한 １ｈ­인돌­２­카르복실산 유도체
DE2726389A1 (de) Pyrazolo eckige klammer auf 1,5-c eckige klammer zu chinazoline, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE10335449A1 (de) Bicyclische Indolinsulfonamid-Derivate
KR101249668B1 (ko) Ｈｄｌ-콜레스테롤 상승제로서 2-트라이플루오로메틸니코틴아미드 유도체
EP1656134A1 (de) Indolin-sulfanilsäureamide als ppar-delta modulatoren
WO2017008681A1 (zh) 酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003762547

Country of ref document: EP

Ref document number: 1-2004-502119

Country of ref document: PH

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 537486

Country of ref document: NZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 4152/DELNP/2004

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2491477

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005/00013

Country of ref document: ZA

Ref document number: PA/a/2005/000133

Country of ref document: MX

Ref document number: 1020057000041

Country of ref document: KR

Ref document number: 200500013

Country of ref document: ZA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004518622

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003246638

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: P20050108A

Country of ref document: HR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2005102592

Country of ref document: RU

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 20038209446

Country of ref document: CN

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020057000041

Country of ref document: KR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2003762547

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2006100230

Country of ref document: US

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10519125

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 10519125

Country of ref document: US

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 2003762547

Country of ref document: EP