WO2003082333A1 - Remede contre les troubles du sommeil - Google Patents

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WO2003082333A1
WO2003082333A1 PCT/JP2003/003925 JP0303925W WO03082333A1 WO 2003082333 A1 WO2003082333 A1 WO 2003082333A1 JP 0303925 W JP0303925 W JP 0303925W WO 03082333 A1 WO03082333 A1 WO 03082333A1
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orl
acenaphthene
piperidine
receptor
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Koji Teshima
Masanori Minoguchi
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Mitsubishi Pharma Corporation
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Definitions

  • the present invention relates to a medicament useful for treating and / or preventing a sleep disorder. More specifically, a medicament useful for the prevention and / or treatment of sleep disorders containing ORL_1 receptor agonists, for example, lag time shift syndrome, shift work sleep disorder, or circadian rhythm sleep disorder such as delayed sleep phase syndrome. It relates to the invention.
  • ORL-l opioid receptor-like 1 receptor (FEBS Lett. 347, 284-288, 1994, FEBS Lett. 341, 33-38, 1994) is the fourth receptor after ⁇ , ⁇ , and ⁇ receptors. This receptor was discovered in 1994 as a pioid receptor and has about 60% amino acid sequence homology with other opioid receptors, but is a non-selective opioid receptor antagonist. Naloxone differs from other opioid receptors in that it does not bind (FEBS Lett. 341, 33-38, 1994).
  • ORL-1 receptor is also expressed in peripheral organs such as the intestine and spleen, but is widely distributed mainly in the central nervous system, especially in the cerebral cortex, hippocampus, hypothalamus, amygdala, and spinal cord (Eur. J. Pharmacol. 340, 1-15, 1997, Pharmacol. Rev. 53, 381-415, 2001).
  • Nociceptin is a 17-amino acid peptide that has been reported to play an important role in learning and memory or in central functions such as anxiety and stress (Br. J. Pharmacol. 129, 1261- 1283, 2000).
  • nociceptin receptor knock-out mice acquire learning faster in the water maze learning test than normal mice (wild-type), and knockout mice have a longer term potentiation (LTP) in the hippocampus than normal mice.
  • LTP potentiation
  • nociceptin knockout mice are more sensitive to stress than normal mice and impair their ability to adapt to stress (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 10444-10449, 1999).
  • nociceptin is considered to have a physiological action that acts protectively against anxiety and stress, and the agonist of the ORL-1 receptor has an anxiolytic anxiety through a completely different mechanism of action from benzodiazepine compounds. It may have an effect.
  • ORL-1 receptor agonists and compounds with Z or antagonist activity are useful for the treatment of psychiatric, neurological and physiological disorders, especially anxiety and stress disorders, depression, traumatic disorders, Alzheimer's disease Or other dementia memory loss, epileptic and convulsive symptoms, acute and / or chronic pain symptoms, withdrawal from drug addiction, control of water balance, Na + excretion, arterial blood pressure disorders and obesity and anorexia It has been reported that it is useful in the improvement of eating disorders such as those described in JP-A-2000-26466, JP-A-11-228575, JP-A-10-112290, and JP-A-2000-264.
  • circadian rhythm sleep disorder is a disease in which a person's main complaint or main symptom is that they cannot obtain normal sleep at night, and sleep disorders may interfere with normal social behavior.
  • This disorder includes exogenous acute syndromes such as staggered band shift syndrome and shift-work sleep disorder, as well as intrinsic chronic syndromes such as sleep phase recession syndrome caused by impairment of the circadian clock or its synchronizing mechanism. It encompasses a variety of conditions.
  • various drug treatments have been attempted for circadian rhythm sleep disorders, it is known that benzodiazepine-based sleeping pills do not provide sufficient therapeutic effects (see “Circadian rhythm sleep disorders”).
  • Tuning factors for circadian rhythms are broadly divided into light (light entrainment) and non-light (non-light entrainment) factors.
  • As a drug that induces non-photosynchronization serotoen agonists, benzodiazepine hypnotics, and melatonin have been known.However, there are reports that ORL-1 receptor agonists induce non-photosynchronization. Absent. There is only one paper in which nociceptin, an endogenous ligand for the ORL-1 receptor, was microinjected into the suprachiasmatic nucleus, a circadian clock in hamsters. It concludes that cyseptin itself does not cause asynchrony (J. Neurosci.,
  • the relationship between the OR L-1 receptor and the circadian rhythm is completely unknown, but the present inventors have surprisingly found that compounds having an affinity for the OR L-1 receptor, In addition, they found that a compound acting as an agonist for the ORL-1 receptor acted as a non-photosynchronous factor and advanced the phase of the circadian rhythm. That is, the present inventors have conducted intensive studies with the aim of developing a novel therapeutic agent for circadian rhythm sleep disorder. As a result, the ORL-1 receptor agonist prevented prophylaxis against sleep disorders including circadian rhythm sleep disorder. The inventors have found that the present invention can be a therapeutic agent and / or have completed the present invention.
  • the present invention relates to a medicament useful for treating and / or preventing a sleep disorder. More specifically, a medicament containing an ORL-1 receptor agonist useful for the prevention and / or treatment of sleep disorders, for example, circadian rhythm sleep disorders such as staggered band shift syndrome, shift work sleep disorder, or delayed sleep phase syndrome. And ORL-1 receptor agonists.
  • the present invention is as follows.
  • a prophylactic and / or therapeutic agent for sleep disorders containing an ORL-1 receptor agonist 1.
  • a prophylactic and / or therapeutic agent for sleep disorders comprising a therapeutically effective amount of ORL-1 receptor agonist and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the preventive and / or therapeutic agent according to the above 1 or 2 which is used for prevention and / or treatment of symptoms associated with senile circadian rhythm sleep disorder.
  • ORL-1 receptor agonist has an IC 5 against ORL-1 receptor.
  • lower alkyl-C (O) -phenyl (the phenyl group may be substituted with lower alkyl, halogen, lower alkoxy, phenoxy or benzyloxy),
  • phenyl (the phenyl group may be substituted by lower alkyl, halogen, lower alkoxy, phenoxy or benzyloxy), or
  • benzyl (the phenyl group may be substituted with lower alkyl, halogen, lower alkoxy, phenoxy or benzyloxy).
  • R 2 represents hydrogen, lower alkyl, halogen, lower alkoxy, phenoxy, benzyloxy, trifluoromethyl, etoro, amino or cyano.
  • R 3 and R 4 are the same or different and each represent hydrogen, lower alkyl or lower alkenyl, or R 3 and R 4 are bonded together with an adjacent nitrogen atom to form a saturated nitrogen-containing complex ring (the heterocycle is a lower alkyl , Halogen, lower alkoxy, phenoxy or benzyloxy).
  • X represents O or S.
  • R 1 is —C (O) mono-lower alkyl, lower alkyl-C (O) NR 3 R 4 (where R 3 or R 4 is hydrogen) or lower alkyl-C (O) NR 3 R 4 ( 3 and 13 ⁇ 4 4 is a saturated nitrogen-containing heterocyclic ring together with the adjacent nitrogen atom bonded (heterocycle lower alkyl, halogen, lower alkoxy, may be substituted with phenoxy or Benjiruokishi) to form a) the 10.
  • OR L—1 receptor agonist has the general formula (I)
  • a method for preventing and / or treating sleep disorders comprising administering to a patient an effective amount of an ORL-1 receptor agonist.
  • OR L-1 receptor ⁇ GORE - be sampled is, IC 5 against OR L-1 receptor.
  • the OR L-1 receptor agonist has the general formula (I)
  • ORL-1 receptor agonist for the prevention of sleep disorders and for the manufacture of Z or therapeutic agents.
  • OR L-1 receptor Agonisu DOO is, IC 5 against ORL 1 receptor.
  • the ORL-1 receptor agonist has the general formula (I)
  • FIG. 1 is a diagram showing the results of an ORL-1 receptor binding test.
  • FIG. 2 is a diagram showing the results of cAMP ASSESS.
  • FIG. 3 is a view showing a typical example of a change in rhythm phase of rat outline by ORL-1 receptor agonist test compounds A, B, and C.
  • FIG. 4 shows the effect of ORL-1 receptor antagonist test compound D on rat circadian rhythmic phase advance by ORL-1 receptor agonist test compounds A and B.
  • FIG. 5 is a graph showing the effect of ORL-1 receptor agonist test compound C on resynchronization after a 6-hour light-dark cycle advance.
  • A Change in light / dark cycle and administration timing;
  • B Representative example of body temperature rhythm resynchronization;
  • C Summary of results from 4 cases
  • the “ORL_1 receptor agonist” refers to a compound having agonist activity at the ORL-1 receptor.
  • ORL 1 receptor IC 5 Preferably to ORL 1 receptor IC 5.
  • C AM P cyclic adenosine
  • the present invention encompasses both fulgonists and partial agonists of the ORL-1 receptor.
  • “Lower alkyl” refers to a straight or branched chain alkyl group containing from 1 to 6 carbon atoms, e.g., methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, tertiary butyl, pentyl, Hexyl and the like.
  • a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is used.
  • “Lower alkenyl” refers to straight or branched alkenyl containing 2 to 6 carbon atoms, such as butyl, 1-propyl, 2-propenyl, isoprobeil, 1-butenyl, 2 —Butul, 3_butenyl, etc.
  • a linear or branched alkenyl group containing 2 to 4 carbon atoms is used.
  • Halogen means chlorine, iodine, fluorine and bromine. Preferably, fluorine is used.
  • “Lower alkoxy” refers to a straight or branched chain alcohol containing from 1 to 6 carbon atoms.
  • a xy group for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy and the like.
  • a linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms is used.
  • “Saturated nitrogen-containing heterocyclic ring formed by bonding to an adjacent nitrogen atom” is a 5- or 6-membered member which may further contain 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • Ring means, for example, piperidine, pyrrolidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine, methylpirazine and the like.
  • piperazine and morpholine are used.
  • One S (O) one means a sulfinyl group.
  • One s (o) 2 — means a sulfol group.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” refers to acid addition salts with inorganic and organic acids, such as hydrochloric acid, oxalic acid, fumaric acid, and the like, and inorganic bases, such as sodium, potassium, calcium, and magnesium. And salts of
  • the saturated nitrogen-containing heterocyclic ring formed by bonding to a fuel group and an adjacent nitrogen atom in the general formula (I) is substituted by lower alkyl, halogen, lower alkoxy, phenoxy or benzyloxy, the number of the substituents Is preferably 1 to 3.
  • Preferred compounds are those wherein R 1 is hydrogen, lower alkyl, 1 C (O) 1 lower alkyl, lower alkyl-carboxyl, lower alkyl—C (O) O—lower alkyl or lower alkyl 1 C (O).
  • R 3 R 4 one S (O) 2 —lower alkyl, R 2 is hydrogen or halogen,
  • R 3 and R 4 are hydrogen or lower alkyl, or R 3 and R 4 are bonded to form a saturated nitrogen-containing heterocyclic ring formed with an adjacent nitrogen atom (the heterocyclic ring is lower alkyl, halogen, lower alkoxy, May be substituted with phenoxy or benzyloxy)
  • X is ⁇ or S.
  • Examples include the following compounds. [I] (RS) 1-1 [1 _ (acenaphthene-1 -yl) piperidine-1-4-nor] 1, 3-dihydro-1 H-benzoimidazono 1-2 -one,
  • Particularly preferred compounds are those wherein R 1 is hydrogen, 1 C (O) 1 lower alkyl or lower alkyl 1 C (O) NR 3 R 4 (where one of R 3 or R 4 is hydrogen) or lower alkyl.
  • Kill one C (O) NR 3 R 4 R 3 and R 4 are saturated nitrogenous heterocycle (heterocyclic with the adjacent nitrogen atom bonded lower alkyl, halogen, lower alkoxy, substituted by phenoxy or Benjiruokishi
  • R 2 is hydrogen and X is O. Examples include the following compounds.
  • the compound of the general formula (I) can be prepared, for example, by the following method. Method 1
  • a compound of the general formula (I) is obtained by reductive amination of a compound of the general formula (III) with a compound of the general formula (III).
  • Compounds of formula (II) and compounds of general formula (III) The compound of formula (II) can be produced by the method described in J. Chera. Soc., Perkin Trans 1, 1160, 1973, and the compound of general formula (III) is a known compound. Chera., 2001, 44, 3378.
  • the reductive amination of the keto compound of formula (II) with an amine such as general formula (III) is described in J. Org. Chem., 55, 2552-54, 1990.
  • the reaction according to this method can be carried out in a solvent such as tetrahydrofuran (THF), methanol or ethanol, or a mixture of an appropriate alcohol and THF in a mixture of T i (IV) monoisopropoxide and sodium cyanoborohydride.
  • THF tetrahydrofuran
  • methanol or ethanol or a mixture of an appropriate alcohol and THF in a mixture of T i (IV) monoisopropoxide and sodium cyanoborohydride.
  • Compounds of formula (1-1) in which R 1 is hydrogen can be prepared in a conventional manner, such as, for example, methyl iodide, aryl bromide, benzyl bromide, benzyl bromide, acetyl chloride, ethyl bromoacetate, etc.
  • the alkylation, alkenylation, phenylation, benzylation or acylation can be carried out in the presence of an alkyl halide, an alkenyl halide, a benzyl halide or an acyl halide.
  • the reaction is carried out in the presence of a metal hydride such as sodium hydride, at a temperature of about 178-100 and a reaction time of tens of minutes to 2 days.
  • a compound of the formula (IV) is treated with a phenylenediamine of the formula (V) to give a compound of the formula (VI), and then cyclized to form a compound of the formula (I-11) wherein R 1 is hydrogen. Is obtained.
  • the reductive amination of the keto compound of the formula (IV) with the phenylenediamine of the formula (V) is carried out by N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, pyridine, dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrinole, , Methylene chloride, dichloroethane, methanol, ethanol, ethynoleate, etc., or a mixed solvent thereof in a metal hydride complex (eg, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, sodium borohydride, hydrogen (Lithium borohydride, lithium aluminum hydride, etc.).
  • a metal hydride complex eg, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, sodium borohydride, hydrogen (Lithium borohydride, lithium aluminum hydride, etc.).
  • the reaction temperature is about 178-100 ° C, and the reaction time is tens of minutes to 2 days.
  • the phenol of the general formula (V) and the keto compound of the formula (IV) are known compounds.
  • phenylenediamine of the general formula (V) is described in J. Org. Chem., 2001, 66, According to the method described in 919 or Org. Synth., 1943, 501, the keto compound of the formula (IV) can be produced by the method described in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1999, 9, 2343.
  • the compound of the general formula (VI) produced by this reaction can be synthesized by a known method (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1996, 6, 1641, Chem. Pharm. Bull., 1989, 37, 962, see Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1999, 9, 1537, etc.) to form a compound of the general formula (1-1).
  • R 11 represents lower alkyl monopropyloxy
  • R 12 represents lower alkyl—C (O) NR 3 R 4.
  • R 3 , R 4 and X are as defined above.
  • the compound of the general formula (I-13) is obtained by reacting the carboxylic acid compound represented by the general formula (I-12) or a reactive derivative thereof with an amine.
  • Reactive derivatives of carboxylic acid compounds include acid halides such as acid chlorides, mixed anhydrides formed from acid anhydrides and ethyl chloroformate, esters such as methyl esters and ethyl esters, and WSCHC1 ( Reactive derivatives generated from carbodiimides, such as water soluble carbodiimide hydrochloride) and DCC (dicyclohexylcarbodiimide).
  • the reaction is carried out in an organic solvent such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, dioxane, tetrahydrofuran, acetonetetranole, chlorophonolem, methylene chloride, dichloroethane, and toluene.
  • organic solvent such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, dioxane, tetrahydrofuran, acetonetetranole, chlorophonolem, methylene chloride, dichloroethane, and toluene.
  • the reaction temperature is about 178-100 ° C, and the reaction time is tens of minutes to 2 days.
  • an organic base such as pyridine, triethylamine or diisopropylethylamine is used as a deoxidizing agent.
  • an optically pure compound can be produced by converting a racemic mixture into its enantiomer component.
  • the enantiomer of the compound of the general formula (I) uses an optically active raw material. It can also be manufactured.
  • the resulting compound of the general formula (I) is converted into a pharmaceutically acceptable salt.
  • Salt formation is carried out at room temperature in a manner known and well known per se. Not only salts with inorganic acids, but also salts with organic acids are considered. In the case of compounds having a carboxyl group, salts with inorganic bases are also considered. Acid addition salts such as hydrochloride, oxalate, and fumarate, sodium, potassium, calcium, and magnesium salts are examples of such salts.
  • the ORL_1 receptor agonist which is an active ingredient of the preventive and / or therapeutic agent for a sleep disorder of the present invention, may be any as long as it has agonist activity at the ORL-1 receptor, and is preferably ⁇ RL-1. IC 5 for the receptor.
  • c AMP inducers include forskolin disoproterenol and the like.
  • the compound having agonist activity at the OR L-1 receptor preferably includes the compound of the above general formula (I).
  • the effects of the present invention will be described in detail in the section on pharmacological tests described below.
  • the present inventors have determined whether compounds having various chemical structures have ORL-1 receptor agonists and Z or antagonist activity. Then, when a compound having ORL-1 receptor agonist activity or an antagonistic activity was administered to rats, it was found that the compound having ORL-1 receptor agonist activity exhibited a phase-advancing effect.
  • the present invention is characterized by the finding that the ORL-1 receptor agonist exhibits a phase-advancing effect irrespective of the chemical structure, and the strength of the effect affects the utility of the present invention. Not something.
  • Sleep disorders targeted by the prophylactic and / or therapeutic agents of the present invention include, for example, circadian rhythm sleep disorders such as staggered band shift syndrome, shift work sleep disorder, or delayed sleep phase syndrome.
  • circadian rhythm sleep disorder also includes those specific to the elderly (senile rhythm, rhythm sleep disorder).
  • prophylactic and / or therapeutic agent of the present invention can be suitably used for high-intensity light therapy.
  • the compound having ORL-1 receptor agonist activity can be administered orally or parenterally.
  • Dosage forms include tablets, capsules, granules, powders, injections, ointments, suppositories, etc.
  • Can be These include the above ORL-1 receptor agonists and various pharmaceutically acceptable additives (excipients, extenders, lubricants, binders, disintegrants, coating agents, film agents, bases,
  • the compound can be formulated using a commonly used technology.
  • bulking agents such as lactose, crystalline cellulose, starch, vegetable oil, lubricants such as magnesium stearate and talc, and hydroxypropyl Binders such as cellulose and polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose calcium, disintegrants such as low-substituted hydroxypropylmethy / resenorelose, coating agents such as hydroxypropinolemethinolecellulose, macrogol, silicone resin, gelatin film It can be prepared by using a filming agent such as the above as needed. An ointment can be prepared using a commonly used base such as white petrolatum or liquid paraffin.
  • the amount of the ORL_1 receptor agonist as an active ingredient in these preparations is 1 to 100% by weight of the preparation, and suitably 1 to 50% by weight.
  • the dosage can be appropriately selected depending on the symptoms, age, dosage form, etc., but in the case of an oral preparation, it is usually 0.1 to 500 Omg per day, preferably 1 to: L 000 mg once or several times. It can be administered separately.
  • the present invention also provides a prophylactic and / or therapeutic agent containing the above-described ORL-1 receptor agonist, and the use of the prophylactic and / or Z or therapeutic agent for prevention and / or treatment of sleep disorders.
  • the crude product was dissolved in a mixed solvent of THF / water (10: 1) (330 ml), 53 g of triphenylphosphine was added, and the mixture was refluxed for 6 hours. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off, 1N monohydrochloric acid (200 ml) was added to the residue, and unnecessary substances were extracted and removed with ethyl acetate. The aqueous phase was made alkaline with potassium carbonate and extracted with black-mouthed form. The extract was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated. Acenaphthene-11-ylamine 20 g was obtained as a red oil.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (form-form / methanol), and N- [1- (acenaphthene-1-inole) piperidine-1-4-yl] -benzene-1 1,2 diamine 8 .5 g were obtained as yellow crystals.
  • the aqueous phase was made alkaline with potassium carbonate and extracted with black-mouthed form.
  • the extract was washed with water and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated.
  • Hydrochloric acid / ethanol was added to the obtained red oil to obtain 25 g of (R) -acenaphthene-111 ⁇ T-lamine 'hydrochloride as yellow crystals.
  • the extract was washed with water and a saturated aqueous solution of ammonium chloride, dried over magnesium sulfate, and concentrated.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform form Z methanol) to obtain 6.3 g of the title compound as pale yellow crystals.
  • the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the extract is washed with water and a saturated aqueous solution of ammonium chloride and dried over magnesium sulfate. After drying, it was concentrated.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (form: methanol / methanol) to obtain 1.2 g of a yellow solid.
  • reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with water and a saturated aqueous solution of ammonium chloride, dried over magnesium sulfate, and concentrated.
  • the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (form-form Z methanol) to obtain 0.7 g of the title compound as pale yellow crystals.
  • the title compound was obtained as pale yellow crystals according to Example 18 using dimethylamine hydrochloride.
  • ORL-1 receptor agonists are useful in preventing and / or treating sleep disorders, for example, circadian rhythm sleep disorders such as staggered zone shift syndrome, shift work sleep disorder, or delayed sleep phase syndrome. It is useful.
  • [ 3 H] -nociceptin binding test was performed using receptor preparations prepared from rat cerebral cortex. That is, 50 ⁇ L of each concentration of the test substance solution, 900 L of the receptor sample solution, and 50 iL of the labeled ligand [ 3 H] —nociceptin were sequentially added to a polypropylene tube. Allowed to react for minutes.
  • the reaction solution was suction-filtered with a cell harvester using a glass filter Whatman GF / B.
  • N non-specific binding amount
  • T total binding amount
  • test compounds A, B, C, and D inhibited [ 3 H] -nociceptin binding in a concentration-dependent manner, and their IC 5 .
  • the values were 84.2, 72.8, 4.4, and 500 nmol / L, respectively.
  • the Ki values were 10.0, 8.4, 0.51, and 60.6 nmol / L, respectively.
  • test compounds A, B, C, and D all had affinity for OR L_1 receptor.
  • ORL-1 receptor agonist activity was measured using the inhibitory effect of forskolin-stimulated increase in cAMP as an index. That is, the culture solution of human ORL_1 receptor-expressing cells, which had been incubated using a 96-well microplate coated with collagen, was discarded, and 100 ⁇ L of Krebs-Ringer solution was added. Then each Add 50 aL of test substance solution at a concentration of 37; Preincubated with C for 5 minutes. Further, 50 / z L of forskolin solution (final concentration: 1 imol / L) was added, and the mixture was incubated at 37 ° C for 15 minutes.
  • the supernatant was discarded, and 200 ⁇ L of a cell lysing agent was added to obtain a sample for intracellular cAMP assay.
  • the cAMP concentration of the sample for cAMP assay was measured using BIOT RAK (Amershara Pharmacia Biotech), a kit for cAMP assay.
  • test compounds A, B, and C suppressed cAMP production in a concentration-dependent manner. Therefore, it was revealed that test compounds A, B, and C have ORL-1 receptor agonist activity. On the other hand, test compound D did not suppress cAMP production despite showing affinity for the ORL-1 receptor. That is, it was revealed that test compound D was an ORL-1 receptor antagonist.
  • rats were implanted with a transmitter for measuring body temperature and momentum (TA10TA-F20) intraperitoneally. After a certain recovery period, the rats were placed in a soundproof box equipped with a receiving port and housed individually under constant conditions. Telemetry Using an automatic measurement system, the body temperature and the amount of exercise of the rat were automatically measured every 5 minutes, and the measurement results were stored in a computer. The case where the temperature was higher than the average body temperature calculated by the least-squares method was represented by a black line, and the body temperature rhythm was displayed by plotting the time on the horizontal axis and the three numbers on the vertical axis.
  • TA10TA-F20 body temperature and momentum
  • FIG. 3 shows a representative example of the circadian rhythm phase change when test compounds A, B, and C were administered to CT6. All of the test compounds A, B, and C also showed a marked phase-advancing effect when administered to CT6 or CT9.
  • mice were orally administered ORL-1 receptor antagonist test compound D one hour before administration of test compound A or B, and the phase change was examined.
  • Test compound A or B was administered intraperitoneally at the time of CT6 when the most significant phase advance was observed in Experimental Example 3.
  • FIG. 4 shows the results of an examination of the effect of the ORL-1 receptor antagonist test compound D on the phase advance by test compounds A and B.
  • the phase advance by ORL-1 receptor agonist of both test compounds A and B was antagonized by pre-administration of ORL-1 receptor antagonist test compound D. Therefore, the phase advance by test compounds A and B was considered to be a response via ORL-1 receptor. Further, since no phase change was observed with the test compound D alone, it was revealed that the ORL-1 receptor antagonist did not show a phase change.
  • Rats are reared on a 12-hour light-dark cycle (light illuminance: 150 lux) for at least 10 days, and after confirming that a stable diurnal change in body temperature is recorded, the start of the light period is advanced by 6 hours. This advanced the light-dark cycle by 6 hours. From the phase response curve obtained under the constant conditions, the administration time at which the ORL-1 receptor agonist showed the phase advancement action, that is, ZT 6 (ZT: zeitgeber time, the start time of the light period was ZTO, and 1 3 Were expressed as ZT0 to ZT24), and the effect on resynchronization was examined. (Results and Discussion)
  • Figure 5 shows the results of the effect of test compound C on resynchronization after a 6-hour light-dark cycle advance. It took more than one week for the vehicle-administered group to re-synchronize to the new light-dark cycle, whereas the test compound C-administered group almost re-synchronized to the new light cycle about 3 days after the light-dark cycle advanced. That is, the ORL-1 receptor agonist has shown efficacy in an artificially created model of jet lag.
  • drugs containing ORL-1 receptor agonist are useful for prevention and / or treatment of sleep disorders, such as lag time shift syndrome, shift work sleep disorder, or circadian rhythm sleep disorder such as delayed sleep phase syndrome. It is.
  • sleep disorders such as lag time shift syndrome, shift work sleep disorder, or circadian rhythm sleep disorder such as delayed sleep phase syndrome. It is.
  • the present application is based on Japanese Patent Application No. 2002-933398 filed in Japan, the contents of which are incorporated in full herein.

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Description

明細書
睡眠障害治療薬
技術分野
本発明は、 睡眠障害の治療および/または予防に有用な医薬に関する。 さらに 詳しくは O R L _ 1受容体ァゴニス トを含有する睡眠障害、 例えば時差帯域変化 症候群、 交代勤務睡眠障害、 または睡眠相後退症候群等の概日リズム睡眠障害の 予防および/または治療に有用な医薬の発明に関するものである。
背景技術
O R L - l (opioid receptor-l ike 1 ) 受容体 (FEBS Lett. 347， 284-288, 1994 , FEBS Lett. 341, 33-38， 1994) は δ、 κ、 μ受容体に次ぐ 4番目のォ ピオイド受容体として 1 9 9 4年に発見された受容体であり、 他のオビオイド受 容体と約 6 0 %のアミノ酸配列の相同性を有しているが、 非選択的オビオイド受 容体アンタゴ-ス トであるナロキソンが結合しない （FEBS Lett. 341 , 33-38, 1994) という点で、 他のォピオイド受容体とは明らかに異なっている。 O R L - 1受容体は腸、 脾臓などの末梢臓器にも発現しているが、 主に中枢神経系に広く 分布しており、 特に大脳皮質、 海馬、 視床下部、 扁桃体、 脊髄に高密度に発現し ている (Eur. J. Pharmacol. 340, 1-15, 1997 , Pharmacol. Rev. 53, 381- 415, 2001) 。
1 9 9 5年に O R L - l受容体に対する内因性リガンドがフランスおよびスィ スの研究グループによって相次いで同定され、 それぞれノシセプチン (nocicept in) (Nature 377, 532 - 535, 1995) および orphanin FQ (Science 270, 792-794, 1995) と命名された。 ノシセプチンは 1 7個のアミノ酸から成 るぺプタイドで、 学習 ·記憶あるいは不安やス トレスといった中枢機能において 重要な役割を担っていることが報告されている （Br. J. Pharmacol . 129, 1261-1283, 2000) 。
すなわち、 ノシセプチンをラットの海馬に微量注入すると水迷路学習試験にお いて学習障害が惹起されること （Eur. J. Neurosci. 9， 194-197， 1997) およ びノシセプチン受容体ノックアウトマウスが正常マウス （wild- type) に比べて 水迷路学習試験における学習獲得が早いこと、 ノックァゥトマウスでは海馬にお ける長期増強 （long term potentiation ； LTP) が正常マウスに比べて亢進し ていること （Nature 394, 577-581, 1998) が報告されており、 ノシセプチン は記憶 '学習機能に対して抑制的に作用しているものと考えられている。 また、 ノシセプチンをラット脳室内に投与することにより、 コンフリクト試験、 明暗箱 試験、 高架式十字迷路試験などの行動薬理試験において、 ジァゼバムとほぼ同等 の抗不安活性が認められることが報告されている （Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 14854-14858, 1997) 。 さらに、 ノシセプチンのノックァゥトマウス では正常マウスに比べてス トレスに対する感受性が亢進していること、 およぴス ト レスに対する適応能力が障害されることが報告されている （Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 10444 - 10449， 1999) 。 すなわち、 ノシセプチンは不安や ストレスに対して防御的に働く生理作用を有しているものと考えられ、 OR L- 1受容体のァゴニス トはべンゾジァゼピン系化合物と全く異なった作用機序で抗 不安作用を示す可能性が考えられる。
以上のことから、 OR L— 1受容体ァゴニストおよび Zまたはアンタゴニスト 活性を有する化合物は、 精神障害、 神経障害および生理学的障害の治療、 特に、 不安およびス トレス障害、 抑鬱、 外傷性障害、 アルツハイマー病または他の痴呆 症による記憶喪失、 癲癇および痙攣の症候、 急性および/または慢性疼痛症状、 薬物耽溺からの禁断症状、 水分バランスの制御、 Na +***、 動脈血圧障害およ び肥満症や拒食症のような摂食障害の改善において有用であることが報告されて いる （特開 2000— 26466号、 特開平 1 1一 228 5 75号、 特開平 1 0 一 2 1 2290号、 特開 2000— 5 36 86号、 WO 00/14067, WO 9 9/29696S EP 1 1 22257、 特開 200 1— 39 974号、 WO 0 0/080 1 3, W099/36421, EP 099 7464, WO 03/00 0677、 WO 98/541 68、 WO 00/3 106 1, 特開 200 1— 58 99 1号、 WOO 1/3 976 7、 WO 0 1/39775, WO 02/08 5 2 0303925
9 1、 WO 02/085354、 WO 02/08 53 55, WO 02/085 3 61、 WO 00/278 1 5、 WO 00/06545S WO 9 9/59997、 WO 9 9/4849 2, WO 02/267 14等の公報） 。
ところで、 概日リズム睡眠障害は、 夜間に正常な睡眠が得られないことを本人 の主訴または主症状とする疾患であり、 睡眠障害のために通常の社会行動に支障 をきたす場合もある。 この疾患は、 時差帯域変化症候群や交代勤務睡眠障害等の ような外因性の急性症候群のほか、 体内時計またはその同調機構の障害により引 き起こされる睡眠相後退症候群等の内因性慢性症候群などの多様な病態を包含し ている。 概日リズム睡眠障害に対して種々の薬物治療が試みられているが、 ベン ゾジァゼピン系を中心とする睡眠薬では十分な治療効果が得られないことが知ら れている （ 「概日リズム睡眠障害」 の病態、 治療法に関する総説、 文献：尾崎茂、 大川匡子共著 「睡眠障害と生体リズム」 、 特集時間薬理学—新しい投薬の指針、 Molecular Medicine, Vol. 34(3), pp. 355—365, 1997など） 。
概日リズムの同調因子は光 （光同調） と光以外の因子 （非光同調） の 2つに大 別される。 非光同調を惹起する薬物として、 これまでにセロトェン作動薬、 ベン ゾジァゼピン系睡眠薬、 メラトニンなどが知られているが、 ORL— 1受容体ァ ゴ-ス トが非光同調を惹起するという報告はない。 唯一、 OR L— 1受容体の内 因性リガンドであるノシセプチンをハムスターの体内時計である視交叉上核に微 量注入した論文があるが、 この論文ではノシセプチンは光同調を抑制するが、 ノ シセプチンそのものは非光同調を起こさないと結論づけている （J. Neurosci. ,
Vol.19(6), pp. 2152-2160, 1999) 。
また、 前記刊行物、 特許公報には、 OR L— 1受容体ァゴニストおよび/また はアンタゴニスト活性を有する化合物の概日リズム睡眠障害に対する治療の可能 性についての記載はなく、 また示唆もない。
発明の開示
上記のように、 OR L— 1受容体と概日リズムの関係は全く.解明されていなか つたが、 本発明者らは、 意外にも OR L— 1受容体に親和性を有する化合物、 特 に O R L— 1受容体に対しァゴニストとして作用する化合物が非光同調因子とし て作用し、 概日リズムの位相を前進させることを見出した。 すなわち、 本発明者 らは、 概日リズム睡眠障害に対する新規治療薬を開発することを目的として鋭意 研究を行った結果、 O R L— 1受容体ァゴニストが概日リズム睡眠障害を含む睡 眠障害に対する予防および/または治療薬となりうることを見出して、 本発明を 完成するに至った。
本発明は、 睡眠障害の治療および/または予防に有用な医薬に関する。 さらに 詳しくは O R L— 1受容体ァゴニストを含有する、 睡眠障害、 例えば時差帯域変 化症候群、 交代勤務睡眠障害、 または睡眠相後退症候群等の概日リズム睡眠障害 の予防および/または治療に有用な医薬、 および O R L— 1受容体ァゴニス ト作 用を有する新規化合物を提供するものである。
すなわち、 本発明は以下の通りである。
1 . O R L— 1受容体ァゴニストを含有する睡眠障害の予防および/または治療 薬。
2 . O R L— 1受容体ァゴニス トの治療上の有効量と製薬上許容しうる添加剤か らなる睡眠障害の予防および/または治療薬。
3 . 睡眠障害が概日リズム睡眠障害である前記 1または 2に記載の予防およびノ または治療薬。
4 . 概日リズム睡眠障害が時差帯域変化症候群である前記 3に記載の予防および /または治療薬。
5 . 概日リズム睡眠障害が交代勤務睡眠障害群である前記 3に記載の予防および /または治療薬。
6 . 概 Bリズム睡眠障害が睡眠相後退症候群である前記 3に記載の予防および Z または治療薬。
7 . 老人性概日リズム睡眠障害に伴う症状の予防および/または治療に用いる前 記 1または 2に記載の予防および/または治療薬。
8 . 高照度光療法に用いる前記 1または 2に記載の予防および/または治療薬。 9. ORL— 1受容体ァゴニス トが、 ORL— 1受容体に対して I C5。値 1 00 Onmol/L以下の親和性を有し、 かつ 1000 nmol/L以下の濃度で、 cAMP誘 導剤による c AMP上昇を 50%以上抑制する化合物である前記 1または2に記 載の予防および/または治療薬。
10. 一般式 （ I )
Figure imgf000006_0001
(式中、 R1は
(1) 水素、
(2) 低級アルキル、
(3) 低級アルケニル、
(4) 一 C (O) 一低級アルキル、
(5) 一 C (O) O—低級アルキル、
(6) 一 C (O) 一フエニル (フエ二ル基は低級アルキル、 ハロゲン、 低級アル コキシ、 フエノキシまたはベンジルォキシで置換されていてもよい） 、
(7) 低級アルキノレーカルボキシル、
(8) 低級アルキル一 C (O) 一フエ-ル （フエ-ル基は低級アルキル、 ハロゲ ン、 低級アルコキシ、 フエノキシまたはベンジルォキシで置換されていてもよ い） 、
(9) 低級アルキル一 C (O) O—低級アルキル、
(10) 低級アルケニルー C (O) O—低級アルキル、
(11) 低級アルキル一◦一低級アルキル、
(12) 低級アルキル一 C (O) NR3R4、
(13) 一 S (O) 2—低級アルキル、
(14) 一 S (O) 2—フエニル (フエ二ル基は低級アルキル、 ハロゲン、 低級アル „〜™
PCT/JP03/03925
コキシ、 フエノキシまたはベンジルォキシで置換されていてもよい） 、
(15) 低級アルキル一 S—低級アルキル、
(16) 低級アルキル一 S (O) 一低級アルキル、
(17) 低級アルキル一 S (O) 2—低級アルキル、
(18) 低級アルキル一 S (O) 2NR3R4、
(19) フヱニル （フ； 二ル基は低級アルキル、 ハロゲン、 低級アルコキシ、 フエ ノキシまたはベンジルォキシで置換されていてもよい） 、 または
(20) ベンジル (フエ-ル基は低級アルキル、 ハロゲン、 低級アルコキシ、 フエ ノキシまたはベンジルォキシで置換されていてもよい） を示す。
R2は水素、 低級アルキル、 ハロゲン、 低級アルコキシ、 フエノキシ、 ベンジ ルォキシ、 トリフルォロメチル、 エトロ、 ァミノまたはシァノを示す。
R3と R4は同一または異なって、 水素、 低級アルキルまたは低級アルケニル を示すか、 または R3と R4は結合して隣接する窒素原子とともに飽和含窒素複 素環 （該複素環は低級アルキル、 ハロゲン、 低級アルコキシ、 フエノキシまたは ベンジルォキシで置換されていてもよい） を形成してもよい。
Xは Oまたは Sを示す。 ）
により表される化合物、 そのラセミ混合物、 またはそれらの対応するェナンチォ マー或いはそれらの薬学的に許容しうる塩。
1 1. R2が水素であり、 かつ Xが Oである前記 1 0に記載の化合物。
1 2. R1がー C (O) 一低級アルキル、 低級アルキル一 C (O) NR3R4 (R 3または R4の一方が水素） または低級アルキル一 C (O) NR3R4 ( 3と1¾4 は結合して隣接する窒素原子とともに飽和含窒素複素環 （該複素環は低級アルキ ル、 ハロゲン、 低級アルコキシ、 フエノキシまたはベンジルォキシで置換されて いてもよい） を形成する） である前記 10に記載の化合物。
1 3.
(R S) 一 1一 [ 1一 (ァセナフテン一 1一ィル) ピペリジン一 4一ィル]一 1 , 3ージヒドロー 2 H—べンゾィミダゾールー 2一オン、 (R) 一 1一 [ 1— (ァセナフテン一 1一ィル) ピペリジン一 4一ィル]— 1 , 3—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾィミダゾーノレ一 2—オン、
(S) - 1 -[ 1 - (ァセナフテン— 1一ィル) ピぺリジン一 4一ィル] _ 1， 3—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾィミダゾールー 2—オン、
(R) 一 3—ァセチルー 1— [ 1— (ァセナフテン一 1一ィル) ピペリジン一 4 —ィノレ]— 1 , 3—ジヒドロー 2 H—ベンゾィミダゾールー 2—オン、
(R) - 2-{3 -[1 - (ァセナフテン一 1—ィル） ピぺリジン一 4—ィル]— 2， 3—ジヒ ドロー 2一ォキソ一べンゾィミダゾーノレ一 1—イノレ}— N—メチノレ ァセタミ ド、 および
(R) 一 1 _[ 1— (ァセナフテン一 1—ィル) ピペリジン一 4一ィル]— 3—
( 2 _ォキソ _ 2—ピペラジン一 1一イノレエチル） 一 1, 3—ジヒ ドロー 2 H— ベンゾィミダゾールー 2—オン
から選択される前記 1 0に記載の化合物。
14. OR L— 1受容体ァゴュス トが、 一般式 （I)
Figure imgf000008_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表される化合物、 そのラセミ混合 物、 またはそれらの対応するェナンチォマー或いはそれらの薬学的に許容しうる 塩である前記 1または 2に記載の予防およひゾまたは治療薬。
1 5. 有効量の OR L— 1受容体ァゴエストを患者に投与することを含む睡眠障 害の予防および/または治療方法。
1 6. OR L— 1受容体ァゴ-ス トが、 OR L— 1受容体に対して I C5。値 10 0 Onmol/L以下の親和性を有し、 かつ 1000 nmol/L以下の濃度で、 cAMP 誘導剤による cAM P上昇を 50%以上抑制する化合物である前記 1 5に記載の 予防および/または治療方法。 17. OR L- 1受容体ァゴニストが、 一般式 （ I )
Figure imgf000009_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表される化合物、 そのラセミ混合 物、 またはそれらの対応するェナンチォマー或いはそれらの薬学的に許容しうる 塩である前記 1 5に記載の予防およびノまたは治療方法。
1 8. 睡眠障害の予防および Zまたは治療薬の製造の為の OR L— 1受容体ァゴ ニス トの使用。
1 9. OR L— 1受容体ァゴニス トが、 ORL— 1受容体に対して I C5。値 10 0 Onraol/L以下の親和性を有し、 かつ 100 Onmol/L以下の濃度で、 c AMP 誘導剤による cAMP上昇を 50°/0以上抑制する化合物である前記 1 8に記載の 使用。
20. OR L— 1受容体ァゴ-ス トが、 一般式 （I)
Figure imgf000009_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） より表される化合物、 そのラセミ混合 物、 またはそれらの対応するェ 一或いはそれらの薬学的に許容しうる 塩である前記 1 8に記載の使用。
図面の簡単な説明
図 1は、 OR L— 1受容体結合試験の結果を示す図である。
図 2は、 c AMPアツセィの結果を示す図である。
図 3は、 ORL— 1受容体ァゴニスト被験化合物 A、 B、 Cによるラット概曰 リズム位相変化の代表例を示す図である。 図 4は、 O R L— 1受容体ァゴ-ス ト被験化合物 A、 Bによるラット概日リズ ム位相前進に対する O R L— 1受容体アンタゴニスト被験化合物 Dの作用を示す 図である。
図 5は、 明暗サイクル 6時間前進後の再同調に対する O R L— 1受容体ァゴニ スト被験化合物 Cの作用を示す図である。 A：明暗サイクルの変化と投与タイミ ング、 B ：体温リズム再同調の代表例、 C ： 4例の結果のまとめ
発明の詳細な説明
本発明において 「O R L _ 1受容体ァゴ-ス ト」 とは、 O R L— 1受容体に対 してァゴニスト活性を有する化合物をいう。 好ましくは O R L— 1受容体に対し て I C 5。値 1 0 0 O nmol/L以下の親和性を有し、 かつ 1 0 0 O nraol/L以下の濃 度で、 フオノレスコリ ン （forskolin) やイソプロテレノール (isoproterenol) などの c AM P (cyclic adenosine monophosphate) 誘導 Jによる cAM P上 昇を 5 0 %以上抑制する化合物が挙げられる。 本発明は O R L— 1受容体のフル ァゴニス トおよびパーシャルァゴ-ス トの両者を包含する。
一般式 （I ) における各記号の定義は以下のとおりである。 本明細書では、 そ の用語が単独で現れるか組み合わせて現れるかに関係なく適用される。
「低級アルキル」 とは、 1〜 6個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキル 基、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 第 2級プチル、 第 3級プチル、 ペンチル、 へキシル等を意味する。 好ましくは 1 〜 4個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキル基が挙げられる。
「低級ァルケエル」 とは、 2〜 6個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖ァルケ -ル、 例えばビュル、 1—プロぺュル、 2—プロぺニル、 イソプロべエル、 1 - ブテニル、 2—ブテュル、 3 _ブテニル等を意味する。 好ましくは 2〜4個の炭 素原子を含む直鎖または分岐鎖アルケニル基が挙げられる。
「ハロゲン」 とは、 塩素、 ヨウ素、 フッ素および臭素を意味する。 好ましくは フッ素が挙げられる。
「低級アルコキシ」 とは、 1〜 6個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルコ キシ基、 例えばメ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ等 を意味する。 好ましくは 1〜 4個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルコキシ 基が挙げられる。
「隣接する窒素原子と結合して形成される飽和含窒素複素環」 とは、 さらに窒 素原子、 酸素原子および硫黄原子から選択されるへテロ原子を 1〜 3個含んでも よい 5または 6員環、 例えばピぺリジン、 ピロリジン、 モルホリン、 チオモルホ リン、 ピぺラジン、 メチルピぺラジン等を意味する。 好ましくは、 ピぺラジン、 モルホリンが挙げられる。
「一 C (〇） 一」 はカルボ-ル基を意味する。
「一 S (O) 一」 はスルフィニル基を意味する。
「一 s (o) 2—」 はスルホ -ル基を意味する。
「薬学的に許容しうる塩」 とは、 塩酸、 シユウ酸、 フマル酸などのような、 無 機酸および有機酸との酸付加塩、 並びに、 ナトリウム、 カリウム、 カルシウム、 マグネシゥムなどの無機塩基との塩を包含する。
一般式 （ I ) におけるフエュル基および隣接する窒素原子と結合して形成され る飽和含窒素複素環が低級アルキル、 ハロゲン、 低級アルコキシ、 フエノキシま たはベンジルォキシで置換される場合、 その置換基の数は好ましくは 1〜 3個で ある。
好適な化合物としては、 R1が水素、 低級アルキル、 一 C (O) 一低級アルキ ル、 低級アルキル—カルボキシル、 低級アルキル— C (O) O—低級アルキルま たは低級アルキル一 C (O) NR3R4、 一 S (O) 2—低級アルキルであり、 R 2が水素またはハロゲンであり、
R3と R4が水素または低級アルキルであるか、 或いは R3と R4が結合して隣接 する窒素原子とともに形成する飽和含窒素複素環 （該複素環は低級アルキル、 ハ ロゲン、 低級アルコキシ、 フエノキシまたはベンジルォキシで置換されていても よい） であり、
Xが〇または Sである、 例えば以下の化合物が挙げられる。 [I] (R S) 一 1一 [ 1 _ (ァセナフテン _ 1一ィル） ピぺリジン一 4ーィ ノレ]一 1， 3—ジヒドロ一 2 H—ベンゾィミダゾーノレ一 2—オン、
[2] (R S) — 1一 [ 1— (ァセナフテン一 1一ィル) ピぺリジン一 4—ィ ノレ ]一 1， 3—ジヒ ドロ _ 5—フノレオ口一 2 H—べンゾィミダゾーノレ一 2一オン、 [3] (R S) - 1 - [ 1 - (ァセナフテン一 1 _ィル） ピぺリジン一 4—ィ ノレ]一 1， 3—ジヒ ドロー 6—フノレオ口一 2 H—ベンゾィミダゾーノレ一 2一オン、
[4] (R S) - 2 -{ 3 -[ 1 - (ァセナフテン一 1 _ィル） ピペリジン一 4 ーィノレ]一 2， 3—ジヒ ドロー 2—ォキソ一ベンゾィミダゾーノレ一 1 _イノレ}酢 酸ェチル、
[5] (R S) - 2 -{ 3 -[ 1 - (ァセナフテン一 1一ィル） ピペリジン一 4 —ィル ]_ 2， 3—ジヒ ドロー 2—ォキソ一べンゾィミダゾールー 1ーィル }酢 酸、
[6] (R S) 一 1— [ 1— (ァセナフテン一 1—ィル) ピペリジン一 4—ィ ル ]ー 3— （2—ォキソ一 2—ピペラジン一 1一ィルェチル） 一 1 , 3—ジヒ ド ロー 2 H—べンゾィミダゾーノレ一 2一オン 2塩酸塩、
[7] (R S) 一 1 _ [ 1一 (ァセナフテン一 1—ィル) ピペリジン一 4—ィ ノレ]一 3— [2— (4—メチノレピペラジン一 1—ィノレ） 一 2—ォキソェチノレ ] _ 1， 3—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾィミダゾールー 2—オン 2塩酸塩、
[8] (R S) - 1 - [ 1 - (ァセナフテン一 1一ィル) ピペリジン一 4—ィ ノレ]— 3— （ 2—モノレホリン一 4一ィル一 2—ォキソェチル） 一 1， 3—ジヒ ド ロー 2 H—ベンゾィミダゾーノレ一 2一オン塩酸塩、
[9] (R S) 一 1— [ 1— (ァセナフテン一 1一ィル) ピペリジン一 4ーィ ノレ]一 1， 3—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾィミダゾーノレ一 2—チオン、
[1 0] (RS) — 1一 [1— (ァセナフテン一 1 _ィル） ピぺリジン一 4ーィ ノレ]— 1， 3—ジヒ ドロ _ 3—メチノレ _ 2 H—べンゾイミダゾーノレ _ 2—チオン、
[I I] (R) - 1 - [ 1 - (ァセナフテン一 1—ィル） ピペリジン一 4—ィ ノレ]一 1， 3—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾイ ミダゾーノレ一 2—オン、 [1 2] (S) - 1 - [ 1 - (ァセナフテン一 1一ィル） ピぺリジン一 4ーィ ノレ]— 1， 3ージヒ ドロー 2 H—べンゾィミダゾール一 2一オン、
[1 3] (R) — 3—ァセチルー 1— [1— (ァセナフテン一 1一ィル） ピペリ ジン一 4—ィル]― 1 , 3—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾィミダゾールー 2—オン、 [1 4] (R) - 1 - [ 1 - (ァセナフテン一 1—ィル） ピぺリジン一 4ーィ ル]一 3 _メタンスルホ-ノレ一 1 , 3—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾィミダゾール一 2一オン、
[1 5] (R) — 2— {3— [ 1一 (ァセナフテン一 1一ィル) ピぺリジン一 4 一ィル] - 2 ' 3ージヒ ドロ一 2一ォキソ一ベンゾィミダゾールー 1一イノレ}酢 酸ェチル、
[1 6] (R) - 2 -{ 3 -[ 1 - (ァセナフテン一 1一ィル） ピぺリジン一 4 ーィノレ]一 2 , 3ージヒ ドロー 2—ォキソ一べンゾィミダゾールー 1—イノレ}酢 酸、
[ 1 7] (R) — 1一 [ 1— (ァセナフテン _ 1一ィル） ピペリジン _ 4—ィ ノレ]— 3— （ 2—ォキソ一 2—ピペラジン一 1一ィルェチル） 一 1， 3—ジヒ ド 口一 2 H—べンゾィミダゾーノレ一 2一オン 2塩酸塩、
[1 8] (R) 一 2— {3— [ 1一 （ァセナフテン一 1一ィル） ピペリジン一 4 ―ィル]― 2 , 3ージヒ ドロー 2一才キソ一べンゾィミダゾーノレ一 1ーィ /レ} - N—メチルァセタミ ド、
[1 9] (R) - 2 -{ 3 -[ 1 - (ァセナフテン一 1—ィル） ピペリジン一 4 一ィル]一 2 , 3—ジヒ ドロー 2一ォキソ一べンゾィミダゾーノレ一 1—イノレ} - N, N—ジメチルァセタミ ド、 および
[20] (R) - 2 -{ 3 -[ 1 - (ァセナフテン一 1—ィル） ピペリジン一 4 一ィル] - 2 , 3—ジヒ ドロー 2一ォキソ一ベンゾィミダゾールー 1一イノレ}了 セタミ ド。
特に好適な化合物としては、 R1が水素、 一 C (O) 一低級アルキルまたは低 級アルキル一 C (O) NR3R4 (R 3または R4の一方は水素） または低級アル キル一 C (O) NR3R4 (R3と R4は結合して隣接する窒素原子とともに飽和含 窒素複素環 （該複素環は低級アルキル、 ハロゲン、 低級アルコキシ、 フエノキシ またはベンジルォキシで置換されていてもよい） を形成する） であり、 R2が水 素であり、 Xが Oである、 例えば以下の化合物が挙げられる。
(R S) — 1— [ 1一 （ァセナフテン一 1 _ィル） ピぺリジン一 4一ィル]— 1， 3ージヒ ドロ一 2 H—べンゾィミダゾール一 2—オン、
(R) - 1 -[ 1 - (ァセナフテン一 1一ィル） ピペリジン一 4—ィル ]_ 1， 3—ジヒドロー 2 H—べンゾィミダゾーノレ一 2一オン、
(S) 一 1一 [ 1一 （ァセナフテン一 1一ィル） ピぺリジン一 4一ィル]— 1， 3ージヒ ドロ一 2 H—ベンゾィミダゾールー 2—オン、
(R) - 3—ァセチルー 1一 [ 1一 (ァセナフテン一 1.―"^ fル） ピぺリジン一 4 —ィル]一 1， 3—ジヒドロ一 2 H—ベンゾィミダゾールー 2—オン、
(R) - 2 - { 3 - [ 1 - (ァセナフテン一 1—ィル） ピぺリジンー4一ィル]一 2 , 3—ジヒ ドロー 2一才キソ一べンゾィミダゾールー 1ーィル }— N—メチル ァセタミ ド、 および
(R) - 1 -[ 1 - (ァセナフテン一 1 _ィル） ピぺリジン一 4—ィル]一 3— ( 2—ォキソ一 2—ピペラジン一 1一イノレエチノレ） 一 1， 3—ジヒ ドロー 2H— ベンゾィミダゾーノレ一 2一オン。
一般式 （I) の化合物は、 例えば、 以下の方法により調製することができる。 方法 1
Figure imgf000014_0001
(ID (III)
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
式 （Π) の化合物を一般式 （III) の化合物により還元的にアミノ化して一般 式 （I ) の化合物を得る。 式 (II) の化合物および一般式 (III) の化合物は公 知化合物であり、 式 (II) の化合物は J. Chera. Soc. , Perkin Trans 1, 1160, 1973 に記載される方法により製造することができ、 一般式 （III) の化合物は J. Med. Chera. , 2001, 44, 3378に記載される方法により製造することができる。 一般式 （III) のようなァミンでの式 （Π) のケト化合物の還元的ァミノ化は、 J. Org. Chem.， 55， 2552-54, 1990 に記載されている。 この方法による本反応 は、 テトラヒ ドロフラン （THF) 、 メタノール若しくはエタノールのような溶 媒、 または適切なアルコールと THFとの混合物中で、 T i (IV) 一イソプロ ポキシドぉよびシァノ水素化ホゥ素ナトリゥムの存在下での、 ケトンとァミンと の反応により行われる。 反応温度は、 約一 78〜1 00°Cであり、 反応時間は数 十分〜 2日間である。
方法 2
Figure imgf000015_0001
(1-1)
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
R1が水素である一般式 （ 1— 1) の化合物を、 アルキル化、 ァルケエル化、 フエニル化、 ベンジル化またはァシル化して一般式 ( I) の化合物を製造する。
R 1が水素である式 ( 1 - 1) の化合物は、 従来法、 例えば、 ヨウ化メチル、 臭化ァリル、 臭化ベンジル、 臭化工チル、 塩化ァセチル、 プロモ酢酸ェチルなど のような、 対応するアルキルーハ口ゲン化物、 アルケニルーハロゲン化物、 ベン ジルーハロゲン化物またはァシルーハロゲン化物の存在下で、 アルキル化、 アル ケニル化、 フエニル化、 ベンジル化またはァシル化することができる。 この反応 は、 水素化ナトリウムのような金属水素化物の存在下で、 約一 78〜 100 の 温度、 数十分〜 2日間の反応時間で行われる。
方法 3
Figure imgf000016_0001
(IV) (V)
Figure imgf000016_0002
(VI)
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
式 （ I V) の化合物を一般式 （V) で示されるフエ二レンジァミンで処理して、 一般式 （V I ) の化合物とした後、 環化して R1が水素である一般式 （ I一 1) の化合物を得る。
式 （V) のフエ-レンジァミンでの式 （ I V) のケト化合物の還元的ァミノ化 は、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ピリジン、 ジォキ サン、 テトラヒ ドロフラン、 ァセトニトリノレ、 ク口口ホルム、 塩化メチレン、 ジ クロロェタン、 メタノーノレ、 エタノーノレ、 ジェチノレエーテノレ等、 またはこれらの 混合溶媒中で、 水素化金属錯体 （例えばトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素リチウ ム、 水素化リチウムアルミニウム等） 存在下で行われる。 反応温度は、 約一 78 〜100°Cであり、 反応時間は数十分〜 2日間である。 また、 一般式 （V) のフ ェ - ンおよび式 ( I V) のケト化合物は公知化合物であり、 例えば、 一般式 （V) のフエ二レンジアミンは J. Org. Chem.， 2001, 66, 919 または Org. Synth. , 1943, 501 に記載される方法により、 式 （ I V) のケト化合物は Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1999, 9, 2343 に記載される方 法により製造することができる。
本反応で製造される一般式 （V I ) の化合物は、 公知の方法 （Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1996， 6， 1641、 Chem. Pharm. Bull. , 1989, 37, 962、 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1999, 9, 1537 等を 参照) によりカルボニル化或いはチォカルボエル化して一般式 ( 1 - 1) の化合 物とすることができる。
方法 4
Figure imgf000017_0001
(1-2) (1-3)
(式中、 R11は低級アルキル一力ルポキシルを示し、 R12は低級アルキル—C (O) NR3R4を示す。 R3、 R4および Xは前記と同義である。 ）
一般式 （I一 2) で表されるカルボン酸化合物またはそれらの反応性誘導体と ァミンとを反応させて一般式 （I一 3) の化合物を得る。 カルボン酸化合物の反 応性誘導体とは、 酸塩化物のような酸ハライド、 酸無水物、 クロロギ酸ェチル などから形成される混合酸無水物、 メチルエステル、 ェチルエステルなどのエス テル、 WSC · HC 1 (water soluble carbodiimide 塩酸） や D C C (ジシク 口へキシルカルボジィミ ド） などのカルボジィミ ドから生成される反応性誘導体 が挙げられる。 反応は、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ァセトェトリノレ、 クロロホノレム、 塩化メチレ ン、 ジクロロェタン、 トルエン等の有機溶媒中で行われる。 反応温度は、 約一 7 8〜100°Cであり、 反応時間は数十分〜 2日間である。 さらに、 必要に応じて ピリジン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミンなどの有機塩基が脱 酸剤として用いられる。
上記のようにして合成される一般式 （I ) の化合物がラセミ体で得られるとき、 ラセミ混合物をそのェナンチォマー成分に変換することによって光学的に純粋な 化合物を製造することができる。
また、 一般式 （I ) の化合物のェナンチォマーは、 光学活性な原料を使用する ことにより製造することもできる。
必要であれば、 得られた一般式 （I ) の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換 する。 塩の形成は、 それ自体既知であり、 かつよく知られている方法で、 室温で 行われる。 無機酸との塩だけでなく、 有機酸との塩も考慮され、 さらにカルボキ シル基を有する化合物の場合には無機塩基との塩も考慮される。 塩酸塩、 シユウ 酸塩、 フマル酸塩などの酸付加塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 カルシウム塩、 マグネシゥム塩などは、 このような塩の例である。
本発明の睡眠障害の予防および または治療薬の有効成分である OR L_ 1受 容体ァゴュストとしては、 OR L— 1受容体にァゴニスト活性を有する限りいか なるものでもよいが、 好ましくは〇RL— 1受容体に対して I C5。値 1 000 nmol/L以下の親和性を有し、 かつ 100 Onmol/L以下の濃度で、 c AMP誘導 剤による cAMP上昇を 50%以上抑制する化合物が挙げられる。 c AMP誘導 剤としてはフォルスコリンゃィソプロテレノールなどが挙げられる。
OR L— 1受容体にァゴニスト活性を有する化合物としては、 好ましくは上記 一般式 （I) の化合物が挙げられるが、 この他にも、 特開 2000— 26466 号、 特開平 1 1一 228575号、 特開平 10— 2 1 2290号、 特開 2000 一 5 3686号、 WO 00/1406 7、 WO 9 9/296 9 6、 E P 1 1 2 2 257、 特開 200 1— 39974号、 WO00/080 1 3、 WO 99/36 42 1、 EP 099 7464、 WO 98/541 68、 WO 00/3 106 1、 特開 2001— 58 99 1号、 WO 01ノ 3976 7、 WO 0 1ノ 3 9775、 WO 02/085 29 1、 WO 02/085354 WO 02/08 5355、 WO 02/08536 1、 WO 00/278 1 5、 WOO 0/06545、 WO 99/5999 7、 WO 99/48492、 WO 02/267 14、 WO 03/ 000677号等の公報に開示されているピぺリジン化合物やアミド化合物のう ち、 ORL—1受容体に対してァゴニス ト活性を示す化合物が挙げられる。 本発 明における 「ORL— 1受容体ァゴニス ト」 には、 これら公報に記載の OR L— 1受容体ァゴニスト化合物も包含される。 このうち、 特に化学構造上の制限はないが、 具体例としては、
(RS) — 8— （ァセナフテン一 1—ィル） 一 1一フエニノレー 1， 3, 8—トリ ァザスピロ 〔4. 5〕 デカン一 4一オン、
8 - (デカヒ ドロ一ナフタレン一 2—ィル） 一 3—メチル _ 1—フエ-ルー 1 , 3， 8 _ トリァザスピロ 〔4. 5〕 デカン一 4—オン、
( 1 S, 3 a S) —8— (2， 3, 3 a, 4, 5， 6—へキサヒ ドロー 1 H—フ ェナレン一 1—ィル） 一 1一フエニル一 1 , 3， 8 _ トリァザスピロ 〔4. 5〕 デカン一 4一オン、 および
1― ( 1ーシクロォクチルメチノレー 4ーピペリジエル） 一 2— (4—メチノレピぺ ラジュル） 一 1 H—ベンゾィミダゾールなどが挙げられる。
本発明の効果は、 後述の薬理試験の項で詳細に説明するが、 本発明者らは、 ま ず種々の化学構造を有する化合物について OR L— 1受容体ァゴニストおよび Z またはアンタゴュス ト活性の有無を調べ、 次いで、 ORL— 1受容体ァゴ-ス ト またはアンタゴニスト活性を有する化合物をラットに投与したところ、 ORL— 1受容体ァゴュスト活性を有する化合物が位相前進作用を示すことを見出した。 本発明は、 OR L— 1受容体ァゴニストが化学構造とは関係なく位相前進作用 を示すことを見出したところに特徴があるもので、 その作用の強弱は本発明の有 用性に影響を与えるものではない。
本発明の予防および/または治療薬が対象とする睡眠障害としては、 例えば、 時差帯域変化症候群、 交代勤務睡眠障害、 または睡眠相後退症候群等の概日リズ ム睡眠障害が挙げられる。 該概日リズム睡眠障害には老人に特有なもの （老人性 概曰リズム睡眠障害） も包含される。
また、 本発明の予防および Zまたは治療薬は、 高照度光療法に好適に使用する ことができる。
本発明において OR L— 1受容体ァゴニスト活性を有する化合物 （ORL— 1 受容体ァゴニスト） は、 経口でも、 非経口でも投与することができる。 投与剤型 としては、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 注射剤、 軟膏および坐剤等が挙げ られる。 これらは上記 OR L— 1受容体ァゴエス トと種々の製薬上許容しうる添 加剤 （賦形剤、 増量剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壌剤、 コーティング剤、 皮膜剤、 基 剤、 溶媒など） を組み合わせて汎用されている技術を用いて製剤化することがで きる。 例えば、 '錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤等の経口剤であれば、 乳糖、 結 晶セルロース、 デンプン、 植物油等の増量剤、 ステアリン酸マグネシウム、 タル ク等の滑沢剤、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ポリビニルピロリ ドン等の結合 剤、 カルボキシメチルセルロース カルシウム、 低置換ヒ ドロキシプロピルメチ /レセノレロース等の崩壌剤、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセルロース、 マクロゴール、 シリコン樹脂等のコーティング剤、 ゼラチン皮膜等の皮膜剤などを必要に応じて 用いて調製することができる。 軟膏であれば、 白色ワセリン、 流動パラフィン等 の汎用される基剤を用いて調製することができる。
これらの製剤における有効成分である O R L _ 1 ¾容体ァゴニス トの量は製剤 の〇. 1〜100重量％であり、 適当には 1~50重量％である。 また、 投与量 は症状、 年令、 剤型等によって適宜選択できるが、 経口剤であれば通常 1日当り 0. 1〜 500 Om g、 好ましくは 1〜： L 000 m gを 1回または数回に分けて 投与することができる。
また、 本発明は、 上述した OR L— 1受容体ァゴ-ス トを含有する予防および /または治療薬、 およぴ当該予防および Zまたは治療薬を睡眠障害の予防および /または治療に使用し得るかまたは使用すべきであることを記載した書類を含む 商業的パッケージを提供する。
以下に、 実施例、 製剤例および薬理試験の結果を示すが、 これらは本発明をよ りよく理解するためのものであり、 本発明の範囲を限定するものではない。
実施例 1
(R S) - ! -[ ! - (ァセナフテン一 1一ィル） ピペリジン一 4一ィル]一 1 , 3ージヒ ドロ一 2 H—ベンゾィミダゾーノレ一 2—オン
(1) 1—ナフチル酢酸 1 00 g ( 5 3 Oramol) をジクロロメタン （ 1 5 ml) に溶解した。 氷冷下、 塩化チォ -ル 1 5 8 g (1. 3 2raol) を加え、 1時間加 熱還流した。 溶媒を留去し、 得られた残渣に 1， 2—ジクロロェタン （5 00 ml) を加え溶解した。 氷冷下、 塩化アルミニウム 1 5 O g (1. 1 2mol) を加 えて、 混合物を室温で 1時間撹拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 ジクロロメタンで 抽出した。 抽出液は水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮 した。 ァセナフテン一 1一オン 80 gを黄色結晶として得た。
1 H-NMR (CD C 1 3) δ XMS ： 3.79(s, 2H)， 7.43 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.57 (t, J=6.8Hz, 1H), 7.68 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.79 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.93 (d, J=6.8Hz, 1H) , 8.06 (d， J=6.8Hz, 1H)
FAB-MS (M+H) + : 1 69
(2) ァセナフテン一 1一オン 1. 6 8 g (l Ommol) をテトラヒ ドロフラン (THF、 1 5ml) に溶解した。 4一 （ 2—ケト一 1—ベンゾイミダゾリエ ノレ） ピぺリジン 2. 1 7 g ( 1 Ommol) およびオルトチタン酸テトライソプロ ピル 3. 4 g (1 2瞧 ol) を加えて、 混合物を室温で 20時間撹拌した。 溶媒 を留去し、 得られた残渣に THF/エタノール （1 : 2) 混合溶媒 （1 5m l ) を加え溶解した。 シァノ水素化ホウ素ナトリウム （2. lramol) をこの溶液に 加えて、 混合物を室温で 1日間撹拌した。 水を加えて、 沈殿物をセライト濾過に より除去してエタノールで洗浄した。 瀘液をクロ口ホルムで抽出し、 水、 飽和食 塩水で洗浄した。 抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール) で精製し表 題化合物 0. 68 gを黄色結晶として得た。
1 H - NMR ( C D C 1 3) δ TMS ： 1.74-1.82 (ra, 2H)， 2.36-2.60 (m, 4H) , 2.81 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 3.42 (d, J二 5.6Hz， 2H) , 4.29-4.36 (ra, 1H), 4.98 (t, J=5.6Hz, 1H), 7.01(m， 3H) , 7.28-7.31 (m, 2H)， 7.43-7.53 (m, 3H)， 7.60-7.62 (m, 1H) , 7.69 (m, 1H) , 9.77(brs, 1H)
FAB-MS (M+H) + : 3 70
実施例 2
(R S) - 1 -[ 1 - (ァセナフテン一 1一^ ル） ピぺリジン一 4一ィル]一 1 , 3 -ジヒ ド、ロー 5 -フノレオ口一 2 H—ベンゾィミダゾ一/レー 2—オン
4 - (5—フルオロー 2—ケトー 1—ベンゾィミダゾリエル) ピペリジンを用 い、 実施例 1に準じて表題化合物を淡黄色結晶として得た。
1 H-NMR ( C D C 1 3) δ TMS ： 1.72-1.85 (m, 2H) , 2.38-2.56 (m, 4H) , 2.86 (m, 1H), 3. ll(m, 1H) , 3.42 (d, J=5.6Hz， 2H) , 4.30-4.36 (m, 1H)， 4.98 (t, J=5.6Hz, 1H), 6.68 (dd, J=13.2, 7.8Hz, 1H)， 7.28-7.31 (m, 2H) , 7.46-7.53 (m, 3H) , 7.60 (d, J=7.8Hz, 1H)， 7.62 (m, 1H)， 7.69 (m, 1H), 9.66(brs， 1H)
FAB-MS (M+H) + : 3 88
実施例 3
(R S) - 1 -C 1 - (ァセナフテン— 1—ィル) ピぺリジン一 4—ィル ] _ 1， 3—ジヒ ドロー 6—フノレオロー 2 H—ベンゾィミダゾーノレ一 2—才ン
4一 (6 _フルオロー 2—ケトー 1—ベンゾイミダゾリエノレ） ピペリジンを用 レ、、 実施例 1に準じて表題化合物を淡黄色結晶として得た。
1 H-NMR ( C D C 1 3) δ TMS ： 1.72-1.86 (ra, 2H) , 2.36-2.54 (m, 4H) , 2.88 (m, 1H), 3. ll(m, 1H)， 3.42 (d, J=5.6Hz, 2H) , 4.32 - 4.38 (m, 1H)， 4.96 (t, J=5.6Hz, 1H)， 6.72 (dd, J=13.2, 7.8Hz, 1H) , 7.33-7.36 (m, 2H)， 7.46-7.53 (m, 3H) , 7.60 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.62 (ra, 1H) , 7.69 (m, 1H), 9.78(brs， · 1H)
FAB-MS (M+H) + : 388
実施例 4
(R S) - 2 -{ 3 - C 1 - (ァセナフテン一 1—ィル) ピペリジン一 4一ィル] - 2 , 3—ジヒ ドロ _ 2一ォキソ一べンゾィミダゾーノレ一 1—イノレ}酢酸ェチノレ (R S) - 1 - [ 1 - (ァセナフテン— 1一ィル) ピぺリジンー4ーィル]— 1， 3—ジヒ ドロ _ 2 H—ベンゾィミダゾーノレ一 2—オン 1. 5 g ( 4瞧 ol) をジメチルホルムァミ ド (DMF、 1 5 ml) に溶解した。 水素化ナトリ ウム (200mg、 60%) を加え、 懸濁液を 5 0°Cで 30分間撹拌した。 室温に冷 却した後、 ブロモ酢酸ェチル （0. 7 5 g、 4. 5瞧 ol) を加えて、 1時間撹 拌を続けた。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液は水、 飽和塩化 アンモニゥム水溶液で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム/メタノール） で精 製し表題化合物 1. 6 gを淡黄色結晶として得た。
1 H-NMR (CDC 13) δ TMS ： 1.25 (t, J=7.1, 3H) , 1.82 (m, 211) , 2.42 - 2.58 (ra, 4H), 2.78 (m, 1H), 3.03 ( (m, 1H)， 3.44 (ra, 2H) , 4.22 (q, J=7.1Hz, 2H)， 4.35 (m, 1H) , 4.61 (s, 2H) , 5.01 (m, 1H)， 6.87 (m, 1H) , 7.05 (m， 2H) , 7.31 (m, 2H), 7.45— 7.55 (m， 3H)， 7.63 (m, 1H)， 7.71 (m, 1H)
FAB -MS (M+H) + : 456
実施例 5
(R S) — 2_{3— [1— (ァセナフテン一 1—ィル) ピペリジン一 4—ィル] - 2 , 3—ジヒ ドロ― 2—ォキソ一べンゾィミダゾーノレ一 1ーィノレ）酢酸
(R S) - 2 - { 3 - [ 1 - (ァセナフテン— 1—ィル) ピぺリジン一 4—ィ ノレ]一 2， 3—ジヒ ドロー 2—ォキソ一ベンゾイ ミダゾーノレ一 1一イノレ}酢酸ェ チル 1. 6 gをエタノール （ 1 Oml) に溶解し、 2 N—水酸化ナトリウム水溶 液 （1 0ml) を加えて、 室温で 30分間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 I N— 塩酸を加えて中和した後クロ口ホルムで抽出した。 抽出液は水、 飽和食塩水で洗 浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた固体を酢酸ェチルで洗浄 して表題化合物 1. 3 gを淡黄色結晶として得た。
1 H - NMR (DM S O - d 6) δ TMS ： 1.72-1.83 (m, 2H), 2.63-3.12 (m, 5H), 3.30 (m, 1H) , 3.50- 3.70 (m, 2H) , 4.49 (m, 1H) , 4.58 (s, 2H) , 5.36 (m, 1H), 7.02-7.13 (m, 2H) , 7.14 (d, J=6.8Hz, 1H) , 7.40 (d, J=6.8Hz, 1H)， 7.52-7.65 (m, 3H)， 7.72 (d, J=8.3Hz， 1H), 7.84 (d, J=8.3Hz, 1H) , 8.31 (m, 1H), 11.55(brs, 1H)
FAB-MS (M+H) + : 428
実施例 6 (R S) - 1 - [ 1 - (ァセナフテン一 1一ィル） ピぺリジン一 4一ィル]— 3 一 （ 2 _ォキソ一 2—ピぺラジン一 1—ィルェチル） 一 1, 3—ジヒ ドロー 2H 一べンゾィミダゾールー 2—オン 2塩酸塩
(1 ) (R S) - 2 -{ 3 - [ 1 - (ァセナフテン一 1—ィル） ピぺリジン一 4 ーィノレ]一 2， 3—ジヒ ドロ一 2—ォキソ一ベンゾイミダゾーノレ一 1一イノレ}酢 酸 0. 8 5 g (2mraol) を DMF ( 1 0ml) に溶解した。 B o c—ピぺラジン (第 3級ブトキシカルボ二ルビペラジン） 0. 3 7 g ( 2mmol) 、 WSC ' H C 1 ^ ater soluble carbodiimide塩酸) 0. 46 g ( 2. 4 mmol) 、 HOB t (ヒ ドロシキベンゾトリァゾール） 0. 3 7 g (2. 4 mmol) およびトリエ チルァミン 0. 5 3tnl (3. 8 mmol) を加えて、 混合物を室温で 1 0時間撹拌 した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液は水、 飽和塩化アンモ ニゥム水溶液で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム メタノール） で精製し黄 色固体 0. 8 gを得た。
(2) 上記の黄色固体 0. 8 gを 4 N—塩酸/ジォキサン （l Oral) に溶解し、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を留去した後、 残渣にイソプロピルエーテルを加え た。 得られた結晶を濾過して表題化合物 0. 5 gを黄色結晶として得た。
1 H- NMR (DM S O - d 6) 5 TMS ： 1.76-1.88 (m, 2H)， 3.11-3.82 (m, 15H), 3.96 (in, 1H) , 4.71 (ra, 1H)， 4.83 (s, 2H) , 5.63 (ra, 1H)， 7.02 - 7.12 (m， 3H), 7.46 (d, J=6.8Hz， 1H) , 7.58(t, J=8.0Hz, 1H) , 7.67 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.76 - 7.84 (m， 2H) , 7.92 (m, 1H) , 8.25 (d, J=7.8Hz, 1H) , 9.42(brs, 2H), 12.20(brs, 1H)
FAB -MS (M+H) + : 496
実施例 7
(R S) - 1 - [ 1 - (ァセナフテン _ 1—ィル） ピペリジン— 4一ィル]一 3 一 [2— （4ーメチルビペラジン一 1 _ィル） - 2—ォキソェチル]一 1 , 3 _ ジヒドロ _ 2 H—べンゾィミダゾール _ 2—オン 2塩酸塩 (R S) — 2— {3— [ 1一 （ァセナフテン一 1一ィル） ピぺリジン一 4—ィ ル]一 2， 3ージヒ ドロ一 2—ォキソ一ベンゾィミダゾールー 1—ィル }酢酸 0. 85 g ( 2mmol) を DMF ( 1 Oml) に溶解した。 1—メチルビペラジン 0. 2 g ( 2ramol) s WS C ■ HC 1 0. 46 g (2. 4画 1) 、 HO B t 0. 37 g ( 2. 4mmol) およぴトリエチノレアミン 0. 5 3 ml (3. 8mraol) を加 えて、 混合物を室温で 8時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し た。 抽出液は水、 飽和塩化アンモ-ゥム水溶液で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾 燥後、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口 ホルム/メタノール） で精製した後、 塩酸/エタノールを加え、 表題化合物 0. 73 gを黄色固体として得た。
XH-NMR (DMS O— d 6) δ TMS ： 1.76-1.89 (m, 2H) , 2.77-3.74 (m, 16H)， 3.96 (m, 1H)， 4.16 (ra, 1H) , 4.31(m， 1H), 4.71 (m, 1H), 4.76 (d, J=17.3Hz, 1H), 4.92 (d, J=17.3Hz, 1H)， 5.63 (m, 1H)， 7.02-7.09 (m, 3H) , 7.45— 7.55 (m， 1H) , 7.56 - 7.65 (m， 1H) , 7.67—7.69 (m， 1H)， 7.76-7.82 (m, 2H), 7.91-7.94 (m, 1H) , 8.25 (m, 1H)， 11.32(brs, 1H) , 12.23(brs, 1H) FAB -MS (M+H) + : 5 10
実施例 8
(R S) - 1 - C 1 - (ァセナフテン一 1—ィル） ピぺリジン一 4一ィル]一 3 一 （ 2—モノレホリン一 4—ィルー 2—ォキソェチノレ） - 1 , 3—ジヒ ドロー 2 H 一べンゾィミダゾーノレ一 2—オン塩酸塩
モルホリンを用い、 実施例 7に準じて表題化合物を淡黄色結晶として得た。 ^-NMR (DMS O— d 6) δ TMS ： 1.78 - 1.89(m, 2H) , 2.83 (ra, 1Η)， 3.05 (ra, 2Η)， 3.31— 3.76 (m， 12H), 3.95 (m, 1H) , 4.69 (ra, 1H)， 4.76 (s, 2H) , 5.63 (ra, 1H)， 7.02 - 7.08 (m， 3H) , 7.45-7.47 (ra, 1H), 7.56 - 7.60 (m， 1H) , 7.66-7.78 (ra, 3H) , 7.92-7.94 (m, 1H)， 8.18(m， 1H), 11.85(brs, 1H)
FAB-MS (M+H) + : 497
実施例 9 (R S) - 1 - [ 1 - (ァセナフテン一 1—ィル） ピぺリジン一 4—ィル]— 1 , 3ージヒ ドロ一 2 H—べンゾィミダゾールー 2—チオン
(1) ァセナフテン一 1一オン 34 g ( 20 Ommol) をメタノール （ 3 0 0 ml) に溶解した。 氷冷下にて、 水素化ホウ素ナトリウム 8 g (20 Ommol) を この溶液に加え、 混合物を室温で 1時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 1ーァセナフテノール 33 gを黄色結晶として得た。
(2) トルエン （300ml) 中の 1ーァセナフテノーノレ 3 3 g ( 1 9 Ommol) およぴジフエニルホスホリルアジド 6 3 g ( 2 3 Ommol) の冷却 （0°C) した 溶液に、 DBU (ジァザビシクロウンデセン） 3 5 g ( 2 3 Ommol) を加えて、 室温で 6時間撹拌をした。 反応液を水に注ぎ、 トルエンで抽出し、 合わせた有機 相を水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 粗生成物を THF/水 (10 : 1) 混合溶媒 （3 30m l ) に溶解して、 トリフエニルホスフィン 5 3 gを加えて、 6時間加熱還流した。 室温に冷却後、 溶媒を留去して、 残渣に 1 N 一塩酸 （200m l ) を加え、 酢酸ェチルで不要物を抽出除去した。 水相を炭酸 カリウムでアルカリ性にした後、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を水、 飽和食 塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 ァセナフテン一 1—ィル ーァミン 20 gを赤色の油状物として得た。
(3) ァセナフテン一 1ーィルーアミン 20 g ( 1 1 8 mraol) をェタノール ( 200ml) に溶解した。 水 （1 00ml) に溶解した炭酸カリウム 1. 7 g
( 1 2 mraol) およびョゥ化 1ーェチルー 1ーメチルー 4ーォキソピペリジニゥ ム 38 gを加えて、 1時間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出 した。 抽出液は水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノー ル） で精製し、 1 - (ァセナフテン一 1—ィル) ーピペリジン一 4—オン 23 g を黄色結晶として得た。
(4) THF ( 1 0 Oral) 中の 1 _ (ァセナフテン _ 1一ィル） ーピペリジン — 4—オン 1 2 g ( 48 mmol) および 1 2—フエ二レンジァミン 1 0. 8 g (1 00 1) の冷却 （0°C) した溶液に、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナト リウム 34 g、 酢酸 1 2 ml を加えて、 室温で 1 7時間撹拌をした。 反応液を水 に注ぎ、 炭酸カリウムを加えて中和後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水、 飽 和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム /メタノール） で精製し、 N— [1— (ァセナフテン一 1—ィノレ) ピぺリジン一 4一ィル]一ベンゼン一 1 , 2 ージァミン 8. 5 gを黄色結晶として得た。
(5) N— [ 1一 (ァセナフテン一 1一ィル) ピぺリジン一 4一ィル]一べンゼ ン一 1 2—ジァミン l g (3 mmol) を THF (30ml) 溶解し、 トリェチル ァミン 1. 4 ml ( 1 Ommol) と 1 , 1 ' ーチォカルボエルジイミダゾール 0.
6 3 g (3. 5 ol) を加えて、 混合物を室温で 3時間撹拌した。 反応液を水 に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液は水、 飽和塩化アンモニゥム水溶液で洗 浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （クロ口ホルム /メタノール） で精製し、 表題化合物 1. 1
7 gを灰白色固体として得た。
^-NMR (CD C 1 3) δ TMS 1.85(m, 2H) , 2.42-2.55 (m, 3Η) , 2.63 (m, 1Η), 2.82 (ra, 1H) 3.04 (m, 1H), 3.44 (d, J=5.6Hz, 2H) , 4.98 (t J=5.6Hz, 1H), 5.19 (m, 1H)， 7.15-7.24 (m, 3H), 7.29 (m, 1H) , 7.45 (m, 1H) 7.50— 7.63 (ra, 4H) , 7.68 (m， 1H) 9.62(brs, 1H)
FAB -MS (M+H) + : 3 86
実施例 10
(R S) 一 1— [1 _ (ァセナフテン一 1—ィル） ピぺリジン一 4—ィル ]_ 1 , _3—ジヒ ドロ一 3ーメチノレ一 2 Η—べンゾィミダゾールー 2—チオン
(R S) 一 1一 [ 1— (ァセナフテン— 1一ィル) ピペリジン一 4一ィル]一
1 , 3—ジヒ ドロ ー 2 Η—べンゾイ ミダゾーノレ一 2—チオン l g ( 2. 6 ol) を DMF ( 1 5ml) に溶解した。 水素化ナトリ ウム （ 1 2 0mg 6 0%) を加え、 懸濁液を 50°Cで 30分間撹拌した。 室温に冷却した後、 ヨウ化 メチル 0. 4 g (2. 8mmol) を加えて、 1時間撹拌を続けた。 反応液を水に 注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液は水、 飽和塩化アンモニゥム水溶液で洗浄 し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール） で精製し、 表題化合物 1. 05 gを淡黄色結晶として得た。
一 NMR (CD C 13) δ TMS ： 1.83 (m, 2H), 2.38 (m, 1H) , 2.51-2.64 (m, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.83 (m, 1H)， 3.05 (m, 1H), 3.45 (d, J=5.6Hz, 2H) , 4.15 (m, 1H), 5.01 (t, J=5.6Hz, 1H) , 7.15— 7.21 (m， 2H)， 7.31 (m, 1H)， 7.47 (m, 1H), 7.54-7.73 (in, 6H)
FAB-MS (M+H) + : 400
実施例 1 1
(R) - 1 - [ 1 - (ァセナフテン一 1一ィル） ピぺリジン一 4—ィル ]_ 1 , 3ージヒドロ一 2 H—べンゾィミダゾ一/レー 2一オン
( 1 ) (R) 一 2—メチノレー C B S—ォキサザポロリジン 50 m 1 ( 1 mol ト ルェン溶液） の冷却 （一 30°C) した溶液に、 ボラン■ THF錯体 2 5 Om 1 ( lmol THF溶液） を加え、 4 5分間撹拌した。 ァセナフテン一 1一オン 4 0 g ( 24 Ommol) をジクロロメタン （5 00ml) に溶解した溶液を滴下し、 冷却 （一 30°C) したまま 2時間撹拌した。 その後、 氷冷下にメタノール （80 ml) と I N—塩酸 （1 00ml) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液は水、 飽和塩化アンモ-ゥム水溶液で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。
(S) — 1ーァセナフテノーノレ 3 5 gを淡黄色結晶として得た。
1 H-NMR (CD C 1 3) δ TMS ： 1.96 (brs, 1H) , 3.24 (d, J=17.5Hz, 1H) , 3.80 (dd, J=17.5, 7.5Hz, 1H), 5.73 (m, 1H), 7.30 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.48 (t, J=6.8Hz, 1H)， 7.53-7.56 (m, 2H) , 7.64 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.75 (m， 1H)
FAB-MS (M+H) + : 1 7 1 〔ひ〕 D20 = 1. 9 3
(2) トルエン （300ml) 中の （S) — 1—ァセナフテノール 3 5 g (20 Ommol) およびジフエ二ルホスホリルアジド 6 6 g ( 24 0 mmol) の冷却
(0°C) した溶液に、 DBU 3 6 g (24 Ommol) を加えて、 室温で 6時間撹 拌をした。 反応液を水に注ぎ、 トルエンで抽出し、 合わせた有機相を水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 粗生成物を THF/水 （10 : 1) 混合 溶媒 （220m l ) に溶解して、 トリフエ-ルホスフィン 40 gを加えて、 6時 間加熱還流した。 室温に冷却後、 溶媒を留去して、 残渣に 1N—塩酸 （200m 1 ) を加え、 酢酸ェチルで不要物を抽出除去した。 水相を炭酸カリウムでアル力 リ性にした後、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた赤色油状物に塩酸/エタノールを 加え、 （R) —ァセナフテン一 1一^ Tル一ァミン '塩酸塩 25 gを黄色結晶とし て得た。
1 H-NMR (DMS 0- d 6) δ TMS ： 3.32 (d, J=17.3Hz, 1H)， 3.82 (dd, J=17.3, 8.1Hz, 1H), 5.20 (m, 1H) , 7.40 (d, J=6.8Hz, 1H)， 7.48 (t, J=6.8Hz, 1H)， 7.55-7.62 (m, 2H) , 7.73 (d, J=8.1Hz, 1H)， 7.85 (d, J=7.8Hz, 1H)， 8.9(brs， 3H)
FAB -MS (M+H) + : 1 70
(3) (R) ーァセナフテン一 1ーィルーァミン .塩酸塩 25 gを水 （200 ml) に溶解し、 炭酸カリウムでアルカリ性にした後、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得ら れた （R) —ァセナフテン一 1ーィルーァミン 2 1 g ( 1 24 mmol) をェタノ ール （200ml) に溶解した。 水 （1 00ml) に溶解した炭酸カリウム 2. 5 g ( 1 8 mmol) およびヨウ化 1ーェチルー 1ーメチルー 4ーォキソピベリジ- ゥム 40 gを加えて、 2時間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽 出した。 抽出液は水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルムノメタ ノール） で精製し、 （R) — 1一 （ァセナフテン一 1一ィル） 一ピペリジン一 4 一オン 22 gを赤黄色の油状物として得た。
(4) THF ( 1 0 Oml) 中の （R) — 1一 （ァセナフテン一 1 _ィル） ーピ ペリジン一 4一オン 1 2. 6 g ( 5 Omraol) および 1 , 2—フエ二レンジァミン 10. 8 g (1 00瞧01) の冷却 （0°C) した溶液に、 トリァセトキシ水素化 ホウ素ナトリウム 30 g、 酢酸 1 2 ml を加えて、 室温で 24時間撹拌をした。 反応液を水に注ぎ、 炭酸カリウムを加えて中和後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出 液を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルムノメタノール） で精製 し、 （R) -N- [ 1 - (ァセナフテン一 1一ィル） ピぺリジン一 4ーィノレ]一 ベンゼン一 1， 2—ジァミン 9 gを黄色結晶として得た。
(5) (R) 一 N— [1一 (ァセナフテン一 1一ィル) ピペリジン一 4—ィル] —ベンゼン一 1, 2—ジァミン 9 g ( 26ramol) を THF ( 1 00ml) 溶解し、 カルボニルジイミダゾール 5 g (3 Oramol) を加えて、 混合物を室温で 2時間 撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液は水、 飽和塩化ァ ンモニゥム水溶液で洗净し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール) で精製 し、 表題化合物 8. 8 gを白色固体として得た。
1 H-NMR ( C D C 1 3) δ TMS ： 1.74-1.82 (m, 2H) , 2.36—2.60 (m, 4H) , 2.81 (rn, 1H)， 3.01 (m, 1H) , 3.42 (d, J=5.6Hz, 2H) , 4.29 - 4.36 (m， 1H)，
4.98 (t, J=5.6Hz, 1H), 7.01 (m, 3H) , 7.28-7.31 (ra, 2H)， 7.43-7.53 (ra, 3H) ,
7.60— 7.62 (m, 1H), 7.69 (m, 1H) , 9.56(brs, 1H)
FAB-MS (M+H) + : 3 70
〔ひ〕 D 20 = 52. 5。
実施例 1 2
(S) - 1 - [ 1 - (ァセナフテン一 1—ィル) ピぺリジン一 4ーィノレ]— 1 , 3—ジヒ ドロー 2 H—べンゾィミダゾーグレー 2一オン ( S) — 2 _メチル一 C B S—ォキサザポロリジン （I mol トルエン溶液） を用い、 実施例 1 1に準じて表題化合物を白色結晶として得た。
1 H- NMR (C D C 1 3) δ TMS ： 1.74-1.82 (m, 2H), 2.36-2.60 (ra, 4H) , 2.81(m, 1Η)， 3.01 (m, 1Η)， 3.42 (d, J=5.6Hz, 2H)， 4.29-4.36 (m, 1H)， 4.98 (t, J=5.6Hz, 1H)， 7.01(m, 3H) , 7.28-7.31 (m, 2H) , 7.43-7.53 (m, 3H)， 7.60-7.62 (ra, 1H) , 7.69 (m, 1H) , 9.67(brs， 1H)
FAB -MS (M+H) + : 3 7 0
[a] D 20=— 5 2. 6°
実施例 1 3
(R) — 3—ァセチル _ 1一 [ 1一 （ァセナフテン _ 1—ィル） ピぺリジン一 4 ーィノレ]一 1， 3—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾィミダゾーノレ一 2一オン
(R) - 1 - [ 1 - (ァセナフテン一 1一ィル） ピぺリジン一 4一ィル]一 1， 3—ジヒ ドロー 2 H—べンゾイ ミダゾーノレ一 2 _オン 6 . 2 g ( 1 6 . 8 mraol) を DMF ( 6 Oral) に溶解した。 水素化ナトリウム （0. 9 g、 6 0 %) を加え、 懸濁液を 5 0°Cで 3 0分間撹拌した。 室温に冷却した後、 塩化ァセチル 1. 5 g ( 1 9mmol) を加えて、 3時間撹拌を続けた。 反応液を水に注ぎ、 酢 酸ェチルで抽出した。 抽出液は水、 飽和塩化アンモ-ゥム水溶液で洗浄し、 硫酸 マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （クロ口ホルム Zメタノール） で精製し、 表題化合物 6. 3 gを淡黄色 結晶として得た。
1 H - NMR ( C D C 1 3) δ TMS ： 1.68-1.81 (m, 2H) , 2.40-2.56 (m, 4H) , 2.74(s, 3H)， 2.78 (m, 1H)， 3.02 (m, 1H), 3.42 (m, 2H)， 4.30 (m, 1H)， 4.98 (m, 1H), 7.11— 7.31 (m， 4H) , 7.45-7.71 (m, 5H)， 8.24 (ra, 1H)
FAB -MS (M+H) + : 4 1 2
{a) D 20= 4 0. 1°
実施例 1 4
(R) 一 1 — [ 1一 (ァセナフテン一 1 —ィル) ピペリジン一 4 _ィル]一 3— メタンスノレホニノレ一 1， 3—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾィミダゾーノレ一 2—オン 塩化メタンスルホニルを用い、 実施例 1 3に準じて表題化合物を淡黄色結晶と して得た。
1 H-NMR ( C D C 1 3) δ TMS ： 1.71-1.85 (ra, 2H) , 2.40-2.58 (m, 4H) , 2.85 (s, 3H), 2.75 (m, 1H)， 3.02 (m, 1H), 3.45 (m, 2H) , 4.28 (m, 1H) , 5.01 (m, 1H), 7.1—7.31 (m, 4H) , 7.46-7.68 (m, 5H)， 8.28 (m, 1H)
FAB-MS (M+H) + : 448
〕 D 20= 43. 8°
実施例 15
(R) - 2-{3-[l - (ァセナフテン— 1—ィル) ピペリジン一 4 _ィル]一
2 , 3—ジヒ ドロー 2—ォキソ一べンゾィミダゾーノレ一 1一イノレ}酢酸ェチル
(R) - 1 -[ 1 - (ァセナフテン一 1一ィル) ピぺリジン一 4—ィル ]_ 1 ,
3—ジヒ ドロー 2 H—べンゾイ ミダゾーノレ一 2—オン 2. 3 g ( 6mmol) を D MF (2 Oral) に溶解した。 水素化ナトリウム （3 00rag、 60%) を加え、 懸濁液を 50 で 30分間撹拌した。 室温に冷却した後、 プロモ酢酸ェチル （ 1. 1 7 g、 7ramol) を加えて、 2時間撹拌を続けた。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェ チルで抽出した。 抽出液は水、 飽和塩化アンモ-ゥム水溶液で洗浄し、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （クロ口ホルム Zメタノール） で精製し、 表題化合物 2. 6 gを淡黄色結晶 として得た。
XH-NMR (CD C 1 3) δ TMS ： 1.26(t, J=7.1， 3H) , 1.82 (in, 2H) , 2.40- 2.56 (m, 4H), 2.78 (m, 1H), 3.01 ((m, 1H), 3.44 (ra, 2H) , 4.21 (q, J=7.1Hz, 2H), 4.35 (m, 1H) , 4.61 (s, 2H) , 4.99 (m, 1H)， 6.87 (m, 1H) , 7.07 (m, 2H) , 7.31 (m, 2H), 7.45-7.55 (m, 3H)， 7.63 (m, 1H)， 7.71 (ra, 1H)
FAB-MS (M+H) + : 456
〔ひ〕 D 20= 40. 2°
実施例 1 6 (R) - 2 -{3 -[ 1 - (ァセナフテン一 1—ィル） ピぺリジン一4—ィル]一 2， 3—ジヒ ドロー 2—ォキソ一べンゾィミダゾール一 1—ィル }酢酸
(R) 一 2— {3— [1一 （ァセナフテン一 1一ィル） ピペリジン一 4一ィル] - 2 , 3ージヒ ドロー 2—ォキソ一べンゾィミダゾールー 1ーィル }酢酸ェチル 2. 6 g ( 5. 8mmol) をエタノール （1 0ml) に溶解し、 2 N—水酸化ナト リウム水溶液 （10ml) を加えて、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 1 N—塩酸を加えて中和した後、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液は水、 飽和食 塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた固体を酢酸ェチ ルで洗浄して表題化合物 2. 4 gを淡黄色結晶として得た。
1 H- NMR (DMS O— d 6) 8 TMS ： 1.71-1.83 (m, 2H) , 2.63-3.10 (m, 5H), 3.30 (m, 1H) , 3.58-3.70 (m, 2H) , 4.49 (m, 1H), 4.58 (s， 2H)， 5.36 (m, 1H)， 7.02— 7.13 (m, 2H)， 7.14(d， J=6.8Hz, 1H)， 7.40 (d, J=6.8Hz, 1H) , 7.52-7.65 (ra, 3H) , 7.72 (d, Jこ 8.3Hz， 1H) , 7.84 (d, J=8.3Hz, 1H) , 8.31 (m, 1H), 12.08(brs, 1H)
FAB -MS (M+H) + : 428
〔ひ〕 D 20= 42. 5°
実施例 1 7
(R) 一 1— [ 1— (ァセナフテン一 1—ィル) ピぺリジン一 4一ィル]一 3— ( 2 _ォキソ一 2—ピぺラジン一 1 _イノレエチル） - 1 , 3—ジヒ ドロー 2H— ベンゾィミダゾ一ルー 2—オン 2塩酸塩
(1) (R) — 2— {3— [1一 （ァセナフテン— 1一ィル） ピぺリジン一 4一 ィル]一 2, 3ージヒ ドロー 2—ォキソ一べンゾィミダゾール一 1—ィル }酢酸 1. 2 8 g ( 3mmol) を DMF (1 5ml) に溶解した。 8。 0： _ピぺラジン0. 56 g ( 3mmol) 、 WS C ' HC 1 0. 7 g (3. 6mmol) 、 HOB t 0. 5 5 g ( 2. 4mmol) およびトリェチルァミン 0. 8 ml (5. 7ramol) を加え て、 混合物を室温で 10時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し た。 抽出液は水、 飽和塩化アンモニゥム水溶液で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾 燥後、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口 ホルム/メタノール） で精製し、 黄色固体 1. 2 gを得た。
(2) 上記化合物を 4 N—塩酸 Zジォキサン （1 0ml) に溶解し、 室温で 2時 間撹拌した。 溶媒を留去した後、 残渣にイソプロピルエーテルを加えた。 得られ た結晶を濾過して表題化合物 0. 8 gを黄色結晶として得た。
1 H- NMR (DMS O— d 6) 6 TMS ： 1.76—1.88 (m， 2H) , 3.11 - 3.82 (m， 15H), 3.96 (m, 1H)， 4.71 (m, 1H) , 4.83 (s, 2H)， 5.63 (m， 1H)， 7.02-7.12 (m, 3H), 7.46 (d, J=6.8Hz, 1H) , 7.58 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.67 (t, J=7.8Hz, 1H)， 7.76-7.84 (m, 2H) , 7.92 (m, 1H) , 8.25 (d, J=7.8Hz, 1H) , 9.58(brs， 2H) , 12.28(brs, 1H)
FAB -MS (M+H) + : 4 9 6
〔ひ〕 D 20= 4 8. 5°
実施例 1 8
(R) _ 2— {3— [ 1— (ァセナフテン一 1—ィル) ピペリジン一 4一ィル]一 2 , 3—ジヒ ドロー 2一ォキソ一べンゾィミダゾールー 1—ィル }一 N—メチル ァセタミ ド
(R) - 2 -{ 3 -[ 1 - (ァセナフテン一 1—ィル) ピペリジン一 4一ィル] 一 2， 3—ジヒ ドロ一 2—ォキソ一ベンゾィ ミダゾールー 1 ーィル }酢酸 1 g (2. 3mmol) を DMF ( 1 0ml) に溶解した。 メチルァミン塩酸塩 0. 1 7 g (2. 5mmol) 、 WS C ' HC 1 0. 5 3 g ( 2. 7mmol) 、 HOB t 0. 4 3 g (2. 8mmol) およびトリェチルァミン 0. 7 ml ( 5瞧 ol) を加えて、 混合物を室温で 1 5時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液は水、 飽和塩化アンモニゥム水溶液で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム Zメタノール） で精製し、 表題化合物 0. 7 gを淡黄色結晶として得た。
1 H-NMR (DM S O - d 6) δ TMS ： 1.59-1.70 (m, 2H) , 2.28-2.49 (m, 4Η), 2.58(s， 3H), 2.95 (m, 1H)， 3.35— 3.43 (m， 3H) , 4.16 (m, 1H) , 4.40 (s, 2H), 4.96 (m, 1H)， 7.02 (m, 3H)， 7.28 - 7.33 (m, 1H)， 7.45— 7.57 (m, 3H) , 7.65 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.08 (m, 1H)
FAB-MS (M+H) + : 44 1
[a] D 20= 4 3. 2°
実施例 1 9
(R) - 2 - { 3 - [ 1 - (ァセナフテン一 1 _ィル） ピぺリジン一 4一ィル]一 ^ 3ージヒ ドロ一 2—ォキソ一べンゾィミダゾーノレ一 1ーィノレ）一 N, N—ジ メチルァセタミ ド
ジメチルァミン塩酸塩を用い、 実施例 1 8に準じて表題化合物を淡黄色結晶と して得た。
1.76-1 H-NMR ( C D C 1 3) δ TMS ： 1.84 (ra, 2H)， 2.40 - 2.55 (m， 4H) , 2.78 (m, 1H), 2.96(s, 3H) , 3.01 (m, 1H) , 3.12(s， 3H)， 3.45 (m, 2H)， 4.35 (m, 1H)， 4.66 (s, 2H) , 5.00 (m, 1H) , 6.99-7.07 (m, 3H)， 7.30 (m, 2H) , 7.45-7.70 (m, 5H)
FAB -MS (M+H) + : 4 5 5
Ca] D 20= 3 9. 7°
実施例 20
(R) - 2 - { 3 - [ 1 - (ァセナフテン一 1—ィル） ピぺリジン一 4一ィル]一 2 , 3—ジヒドロ一 2—ォキソ一べンゾィミダゾールー 1—ィル }ァセタミ ド (R) — 2— { 3— [1一 (ァセナフテン一 1一ィル) ピペリジン一 4一ィル]
_ 2 , 3ージヒ ドロー 2—ォキソ一べンゾィミダゾーノレ一 1ーィル }酢酸 4 0 0 m g (0. 9mmol) をジクロロメタン （1 0ml) に溶解した。 氷冷下、 塩化チ ォ-ル 0. 2 ml (2. 7mmol) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 溶媒を留去し、 得られた残渣に氷冷下にて、 アンモニア水 5 ml を加え、 さらに氷冷下撹拌した c 析出した結晶を濾過し、 表題化合物 0. 2 2 gを淡黄色結晶として得た。
1 H- NMR (DMS O— d 6) δ TMS ： 1.62-1.70 (ra, 2H) , 2.31-2.51 (m, 4Η)， 2.61 (m, 1Η), 2.97(m, 111)， 3.38 (m, 2H) , 4.18 (m, 1H)， 4.39 (s, 2H)， 4.97 (m, 1H), 7.00- 7.05 (ra, 3H) , 7.22-7.33 (m, 3H) , 7.45 - 7.73 (m, 6H) FAB-MS (M+H) + : 427
Ca] D 20= 45°
製剤処方例 1 ：錠剤
本発明化合物 10. Orag 乳糖 50. 0 m g トウモロコシデンプン 20. Om g 結晶セノレロース 29. 7 m g ポリビニノレピロリ ドン K 30 5. Omg タノレク 5. Omg ステアリン酸マグネシゥム 0. 3mg
1 20. Omg 本発明化合物、 乳糖、 トウモロコシデンプンおよび結晶セルロースを混合し、 ポリビニルピロリ ドン K 30糊液を用いて練合し、 20メッシュの篩を通して造 粒した。 50°Cで 2時間乾燥した後、 24メッシュの篩を通し、 タルクおよびス テアリン酸マグネシウムを混合し、 直径 7 mmの杵を用いて、 1錠 1 20mgの 錠剤を製した。
製剤処方例 2 ：カプセル剤
本発明化合物 10. Omg 乳糖 70. Omg トウモロコシデンプン 35. Omg ポリビ-ノレピロリ ドン K 30 2. Omg タルク 2. 7m g ステアリン酸マグネシウム 0. 3ms
1 20. Omg 本発明化合物、 乳糖、 トウモロコシデンプンおよび結晶セルロースを混合し、 ポリビ ルピロリ ドン K 30糊液を用いて練合し、 20メッシュの篩を通して造 粒した。 5 0°Cで 2時間乾燥した後、 2 4メッシュの篩を通し、 タルクおょぴス テアリン酸マグネシウムを混合し、 硬カプセル （4号） に充填し、 1 2 0m gの カプセル剤を製した。
以下の試験結果は、 OR L— 1受容体ァゴニス トが、 睡眠障害、 例えば時差帯 域変化症候群、 交代勤務睡眠障害、 または睡眠相後退症候群等の概日リズム睡眠 障害の予防および/または治療に有用であることを示している。
以下、 本発明の医薬の薬理作用を実験例により説明する。
被験化合物として下記 4種の化合物を用いた。
化合物 A ： (R S) — 8— (ァセナフテン一 1一ィル) - 1一フエ二ルー 1 , 3 , 8— ト リァザスピロ 〔4. 5〕 デカン一 4一オン （Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1999, 9， 2343 記載の方法により、 合成した。 ）
化合物 B ： (R) 一 1一 [ 1— (ァセナフテン一 1一ィル) ピぺリジン一 4ーィ ル ]ー 1， 3—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾイミダゾールー 2—オン （実施例 1 1の 化合物）
化合物 C ： (R) 一 2— { 3— [ 1一 （ァセナフテン一 1一ィル） ピぺリジン一 4—ィ,レ]— 2， 3—ジヒ ドロー 2—ォキソ一ベンゾィミダゾールー 1一イノレ} 一 N—メチルァセタミ ド (実施例 1 8の化合物)
化合物 D ： N— (4—アミノー 2—メチルキノリン一 6—ィル） 一 2— (4—ェ チルフエノキシメチル） ベンズアミド塩酸塩 （J T C— 8 0 1、 J. Med. Chem. 2000, 43, 4667 記載の方法により、 合成した。 ）
実験例 1 ： O R L— 1受容体結合試験
(実験方法および測定）
ラット大脳皮質より調製した受容体標品を用いて、 [3H] —ノシセプチンの 結合試験を行った。 すなわち、 ポリプロピレンチューブに各濃度の被験物質溶液 5 0 μ L· 受容体標品液 9 0 0 L、 標識リガンド [3H] —ノシセプチン 5 0 i Lを順次加えて、 2 5 °Cで 2 0分間反応させた。 反応液をガラスフィルター Whatman GF/B を用いて、 セルハーべスターで吸引濾過した。 フィルターを氷冷 した 50 mm o 1 /L T r i s /塩酸緩衝液で 3回洗浄した後、 測定バイアルに 入れ、 液体シンチレーションカクテル AC S- II(Amersham社) 2mLを加え、 放射線量を液体シンチレーシヨンカウンター （L S C- 5 1 00、 Aloka 社） で 測定した。 非特異的結合量を求めるためには非標識リガンド被験化合物 Aを用い た。 結合阻害率 （％) および阻害定数 （K i値） は以下の計算式に従って算出し た。 結合阻害率 （％) ={1 -(B-N)/(T-N)} X 100
N：非特異的結合量、 T：総結合量、 B ：被験物質存在下での結合量 阻害定数 （K i値） = I C5(/(1 +L/Kd)
I C5。： 50°/。阻害濃度、 L:標識リガンド濃度、 Kd:標識リガンドの解離定数 (結果および考察）
図 1に示すように、 被験化合物 A、 B、 C、 Dは濃度依存的に [3H] —ノシ セプチンの結合を阻害し、 その I C5。値はそれぞれ 84. 2、 72. 8、 4. 4、 500 nmol/Lであった。 また、 K i値はそれぞれ、 10. 0、 8. 4、 0. 5 1、 60. 6 nmol/Lであった。
以上の結果より、 被験化合物 A、 B、 C、 Dはいずれも OR L_ 1受容体に親 和性を有することが明らかになった。
実験例 2 ：ァゴニスト作用
(実験方法および測定）
ヒト OR L— 1受容体を強制発現させた HE K 29 3細胞を用いて、 フォルス コリン刺激による c AMP上昇に対する抑制作用を指標に OR L— 1受容体ァゴ 二スト活性を測定した。 すなわち、 コラーゲンコートした 96穴のマイクロプレ ートを用いて一晚ィンキュベートしたヒト OR L_ 1受容体発現細胞の培養液を 捨て、 クレプス一リンゲル (Krebs-Ringer) 液 100 ^ Lを添加した。 次に各 濃度の被験物質溶液 50 a L添加し、 37。Cで 5分間プレインキュベートした。 さらにフォルスコリン溶液 50 /z L (最終濃度 1 imol/L) を添加して 3 7 °Cで 1 5分間インキュベートした。 上清を捨て、 細胞溶解剤 200 μ Lを添加し、 細 胞内 c AMPアツセィ用サンプルとした。 c AMPアツセィ用サンプルの c AM P濃度を c AMPアツセィ用キッ ト B I O T RAK (Amershara Pharmacia Biotech) を用いて測定した。
(結果および考察）
図 2に示すように被験化合物 A、 B、 Cは濃度依存的に c AMP産生を抑制し た。 したがって、 被験化合物 A、 B、 Cは OR L— 1受容体ァゴ-ス ト活性を有 することが明らかになった。 一方、 被験化合物 Dは OR L— 1受容体に対して親 和性を示したにもかかわらず、 c AMP産生を抑制しなかった。 すなわち、 被験 化合物 Dは OR L— 1受容体アンタゴニストであることが明らかになった。
実験例 3 ：恒喑条件下での O R L一 1受容体ァゴニストによる概日リズム位相変 化
(実験方法および測定）
実験にはあらかじめ体温および運動量計測用送信器 （TA10TA- F20) の腹腔内 植え込み手術を行ったラットを用いた。 一定の回復期間の後、 ラットを受信ポー ドの設置してある防音ボックスに入れ、 恒喑条件下で個別飼育した。 テレメ トリ 一自動計測システムを用いてラットの体温および運動量を 5分毎に自動測定し， 測定結果をコンピュータに保存した。 最小二乗法により算出した平均体温より高 い場合を黒線で表し、 時間を横軸、 3数を縦軸にプロットすることにより体温リ ズムを表示した。 1 0日間以上、 一定の周期で安定した体温リズムが記録される ことを確認した後、 3時間毎の種々の時刻 （CT 0， CT 3, CT 6, CT 9， CT 1 2, C T 1 5, CT 1 8, CT 2 1 , C T : circadian time、 恒暗条件下 で体温上昇の開始時刻を CT 1 2とし、 1 日を CT 0〜CT 24で表す。 ） に O RL— 1受容体ァゴニストを腹腔内投与し、 位相変化が起こるか否かを調べた。 (結果および考察） 図 3に被験化合物 A、 B、 Cを CT 6に投与した場合の概日リズム位相変化の 代表例を示す。 被験化合物 A、 B、 Cのいずれも OR L— 1受容体も CT 6また は CT 9に投与した場合に著明な位相前進作用を示した。
実験例 4 ： ORL- 1受容体ァゴニストによる位相前進に対する OR L_ 1受容 体アンタゴニス トの拮抗作用
(実験方法および測定）
実験例 3と同様に恒喑条件下で、 ラットに被験化合物 Aまたは Bの投与 1時間 前に OR L— 1受容体アンタゴニスト被験化合物 Dを経口投与して， 位相変化を 調べた。 被験化合物 Aまたは Bは実験例 3で最も著明な位相前進が観察された C T 6の時刻に腹腔内投与した。
(結果および考察）
被験化合物 Aおよび Bによる位相前進に対する O R L— 1受容体アンタゴニス ト被験化合物 Dの作用の検討結果を図 4に示す。 被験化合物 A、 Bのいずれの O RL— 1受容体ァゴニストによる位相前進も OR L— 1受容体アンタゴニスト被 験化合物 Dの前投与によって拮抗された。 したがって、 被験化合物 Aおよび Bに よる位相前進は OR L— 1受容体を介する反応であると考えられた。 また、 被験 化合物 D単独では位相変化が観察されなかったことから、 OR L— 1受容体アン タゴニストは位相変化を示さないことが明らかになった。
実験例 5 ：明暗サイクル再同調に対する ORL— 1受容体ァゴニスト作用
(実験方法および測定）
ラットを 1 2時間の明暗サイクル （明期照度： 1 50 lux) で 10日間以上 飼育し、 体温の安定した日内変動が記録されることを確認した後、 明期の開始時 刻を 6 時間早めることにより明暗サイクルを 6 時間前進させた。 恒喑条件下で 求めた位相応答曲線より、 O R L— 1受容体ァゴニストが最も位相前進作用を示 した投与時刻、 すなわち、 Z T 6 (Z T :zeitgeber time, 明期の開始時刻を Z T Oとし、 1 3を ZT 0〜ZT 24で表す）に被験物質 Cを投与し、 再同調に及 ぼす影響を検討した。 (結果および考察）
明暗サイクル 6 時間前進後の再同調に対する被験化合物 Cの作用の成績を図 5に示す。 溶媒投与群では新しい明暗サイクルに再同調するのに 1週間以上を要 したのに対し、 被験化合物 C投与群では明暗サイクル前進後約 3日間で新しい明 喑サイクルにほぼ再同調した。 すなわち、 O R L— 1受容体ァゴニストは人工的 に作製された時差ぼけのモデルにおいて有効性を示した。
産業上の利用可能性
上記薬理実験より、 O R L— 1受容体ァゴニストを含有する薬剤は睡眠障害、 例えば時差帯域変化症候群、 交代勤務睡眠障害、 または睡眠相後退症候群等の概 日リズム睡眠障害の予防および/または治療に有用である。 本出願は、 日本で出願された特願 2 0 0 2 - 9 3 3 9 8号を基礎としており、 その内容は本明細書中に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲
1. ORL— 1受容体ァゴニストを含有する睡眠障害の予防および/または治療
2. ORL- 1受容体ァゴニストの治療上の有効量と製薬上許容しうる添加剤か らなる睡眠障害の予防およびノまたは治療薬。
3. 睡眠障害が概 Sリズム睡眠障害である請求項 1または 2に記載の予防および zまたは治療薬。
4. 概日リズム睡眠障害が時差帯域変化症候群である請求項 3に記載の予防およ び Zまたは治療薬。
5. 概日リズム睡眠障害が交代勤務睡眠障害群である請求項 3に記載の予防およ び zまたは治療薬。
6. 概日リズム睡眠障害が睡眠相後退症候群である請求項 3に記載の予防および zまたは治療薬。
7. 老人性概日リズム睡眠障害に伴う症状の予防および Zまたは治療に用いる請 求項 1または 2に記載の予防および/または治療薬。
8. 高照度光療法に用いる請求項 1または 2に記載の予防および Zまたは治療薬。 9. OR L_ 1受容体ァゴ-ス トが、 OR L— 1受容体に対して I C5。値 1 00 Onmol/L以下の親和性を有し、 かつ 100 Onmol/L以下の濃度で、 c AMP誘 導剤による cAMP上昇を 50%以上抑制する化合物である請求項 1または 2に 記載の予防および/または治療薬。
10. 一般式 （ I )
Figure imgf000042_0001
(式中、 R1は
(1) 水素、 (2) 低級アルキル、
(3) 低級ァルケ-ル、
(4) 一 C (O) —低級アルキル、
(5) 一 C (O) O—低級アルキル、
(6) -C (O) 一フエニル (フエ二ル基は低級アルキル、 ハロゲン、 低級アル コキシ、 フエノキシまたはベンジルォキシで置換されていてもよい） 、
(7) 低級アルキル一カルボキシル、
(8) 低級アルキル— C (O) —フエニル (フエ二ル基は低級アルキル、 ハロゲ ン、 低級アルコキシ、 フエノキシまたはベンジルォキシで置換されていてもよ い） 、
(9) 低級アルキル一 C (O) O—低級アルキル、
(10) 低級アルケニルー C (O) O—低級アルキル、
(11) 低級アルキル一 O—低級アルキル、
(12) 低級アルキル— C (O) NR3R\
(13) - S (O) 2—低級アルキル、
(14) - S (O) 2—フエニル （フエ二ル基は低級アルキル、 ハロゲン、 低級アル コキシ、 フエノキシまたはベンジルォキシで置換されていてもよい） 、
(15) 低級アルキル一 S—低級アルキル、
(16) 低級アルキル一 S (O) 一低級アルキル、
(17) 低級アルキル一 S (O) 2—低級アルキル、
(18) 低級アルキル一 S (O) 2NR3R4、
(19) フ ニル （フ -ル基は低級アルキル、 ハロゲン、 低級アルコキシ、 フエ ノキシまたはベンジルォキシで置換されていてもよい） 、 または
(20) ベンジル (フエエル基は低級アルキル、 ハロゲン、 低級アルコキシ、 フエ ノキシまたはベンジルォキシで置換されていてもよい） を示す。
R 2は水素、 低級アルキル、 ハロゲン、 低級アルコキシ、 フエノキシ、 ベンジ ルォキシ、 トリフルォロメチル、 ニトロ、 ァミノまたはシァノを示す。 R3と R4は同一または異なって、 水素、 低級アルキルまたは低級アルケニル を示すか、 または R 3と R4は結合して隣接する窒素原子とともに飽和含窒素複 素環 （該複素環は低級アルキル、 ハロゲン、 低級アルコキシ、 フエノキシまたは ベンジルォキシで置換されていてもよい） を形成してもよい。
Xは Oまたは Sを示す。 ）
により表される化合物、 そのラセミ混合物、 またはそれらの対応するェナンチォ マー或いはそれらの薬学的に許容しうる塩。
1 1. R2が水素であり、 かつ Xが Oである請求項 10に記載の化合物。
1 2. R1がー C (O) 一低級アルキル、 低級アルキル— C (O) NR3R4 (R 3または R4の一方が水素） または低級アルキル一 C (O) NR3R4 (113と1 4 は結合して隣接する窒素原子とともに飽和含窒素複素環 （該複素環は低級アルキ ル、 ハロゲン、 低級アルコキシ、 フエノキシまたはベンジルォキシで置換されて いてもよい） を形成する） である請求項 10に記載の化合物。
1 3.
(R S) - 1 - [ 1 - (ァセナフテン一 1ーィノレ） ピぺリジン一 4—ィル ]一 1 , 3ージヒ ドロー 2 H—べンゾィミダゾールー 2一オン、
(R) 一 1— [ 1— (ァセナフテン一 1一ィル) ピぺリジン一 4一ィル]— 1 , 3ージヒ ドロー 2 H—べンゾィミダゾーノレ一 2一オン、
(S) - 1 - [ 1 - (ァセナフテン一 1—ィル) ピペリジン一 4一ィル]一 1， 3—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾィミダゾーノレ一 2—オン、
(R) 一 3—ァセチルー 1— [ 1一 (ァセナフテン一 1—ィル) ピペリジン一 4 ノレ]— 1 , 3—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾィミダゾーノレ一 2一オン、
(R) 一 2— { 3— [ 1— (ァセナフテン— 1一ィル) ピペリジン一 4一ィル]一 2 , 3ージヒ ドロー 2—ォキソ一ベンゾィミダゾ一ルー 1一イノレ}一 N—メチノレ ァセタミ ド、 および
(R) - 1 -[ 1 - (ァセナフテン一 1—ィル) ピペリジン一 4一ィル]一 3— (2—ォキソ一 2—ピペラジン一 1一ィルェチル） 一 1, 3—ジヒ ドロー 2 H— ベンゾィミダゾーノレ一 2—オン
から選択される請求項 1 0に記載の化合物。
14. OR L— 1受容体ァゴ-ス トが、 一般式 （I )
Figure imgf000045_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表される化合物、 そのラセミ混合 物、 またはそれらの対応するェナンチォマー或いはそれらの薬学的に許容しうる 塩である請求項 1または 2に記載の予防および Zまたは治療薬。
1 5. 有効量の OR L— 1受容体ァゴニストを患者に投与することを含む睡眠障 害の予防および/または治療方法。
1 6. OR L— 1受容体ァゴニス トが、 OR L— 1受容体に対して I C5。値 10 0 Onmol/L以下の親和性を有し、 かつ 10◦ 0 nmol/L以下の濃度で、 cAMP 誘導剤による cAMP上昇を 50%以上抑制する化合物である請求項 1 5に記載 の予防および Zまたは治療方法。
1 7. ORL- 1受容体ァゴニストが、 一般式 （ I )
Figure imgf000045_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表される化合物、 そのラセミ混合 物、 またはそれらの対応するェナンチォマー或いはそれらの薬学的に許容しうる 塩である請求項 1 5に記載の予防および Zまたは治療方法。
1 8. 睡眠障害の予防おょぴ Zまたは治療薬の製造の為の OR L— 1受容体ァゴ ニス トの使用。
1 9. OR L— 1受容体ァゴニス トが、 ORL— 1受容体に対して I C5。値 10 0 Onmol/L以下の親和性を有し、 かつ 100 Onmol/L以下の濃度で、 c AMP 誘導剤による cAMP上昇を 50%以上抑制する化合物である請求項 18に記載 の使用。
20. ORL— 1受容体ァゴ-ス トが、 一般式 （I )
Figure imgf000046_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表される化合物、 そのラセミ混合 物、 またはそれらの対応するェナンチォマー或いはそれらの薬学的に許容しうる 塩である請求項 1 8に記載の使用。
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