KR20140040218A - 중추 신경계 질환의 치료를 위한 인돌아민 유도체 - Google Patents

중추 신경계 질환의 치료를 위한 인돌아민 유도체 Download PDF

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모니카 마르친코브스카
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마치에즈 파블로브스키
그르제고르즈 카젝
마렉 베드나르스키
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Abstract

하기 화학식 (IA)의 인돌아민 유도체, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물로서, 여기서, R1은 할로겐 원자, -OH, 또는 C1-C3-알킬로 치환 또는 비치환된 벤질; 또는 페닐 고리에서 할로겐 원자, -OH 또는 C1-C3-알킬로 치환 또는 비치환된 페닐술포닐;을 나타내고, G1은 페녹시알킬, 헤테로아릴옥시알킬- 또는 헤테로사이클릴옥시알킬-피페라진 모이어티를 나타낸다. 상기 화합물은 중추신경계 장애의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다.

Description

중추 신경계 질환의 치료를 위한 인돌아민 유도체{INDOLEAMINE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES}
본 발명은 도파민작용성, 세로토닌작용성 및 아드레날린작용성 수용체에 대한 친화도를 갖는 신규의 인돌아민 유도체, 및 세로토닌 수송체, 이를 함유하는 약학적 조성물과 이들의 용도에 관한 것이다. 본 화합물은 정신분열증, 양극성 정동 장애, 우울증, 불안 장애, 수면 장애 또는 알츠하이머병과 같은 중추 신경계(CNS) 질환의 치료에 유용할 수 있다.
CNS 장애는 세계적인 의학적 문제로 간주된다. 그러한 질환들로 고통받고 있는 많은 사람들은, 특히 선진국 및 개발도상국에서 지속적으로 늘어나고 있다.
모든 정신 질환 중, 정신분열증, 양극성 정동 장애, 우울증, 불안, 수면 장애 및 중독이 주요한 것들이다. 중요한 신경계 장애는 알츠하이머병, 파킨슨병, 간질 및 상이한 통증 장애이다.
항정신병 약물은 정신분열증의 주요한 치료제이며, 장기간 치료 후 신경계 부작용을 유발하는 것에 대한 책임에 기초하여 2개의 주요한 클래스로 나눠진다. 전형적인 항정신병 약물, 예컨대 클로르프로마진 및 할로페리돌은, 반복적인 투여 후 파킨슨-유사 증상 및 지발성 디스키네지아를 포함하는, 다양한 추체외로 부작용(EPS)을 유발한다. 소위 전형적인 항정신병 약물, 예컨대 클로자핀, 리스페리돈, 올란자핀, 쿠에타핀, 지프라시돈 및 아리피프라졸로의 반복적인 치료는 신경계 부작용의 더 낮은 발생률과 연관된다. 전형적인 항정신병제는 양성 증상을 저하시키지만, 음성 증상 및 인지 장애를 저하시키지는 않는다. 인간에서는 혈장 프로락틴 수준이 증가하고, 잠재적으로 대사 증후군의 진행을 초래하는 체중 증가가 있다. 전형적인 항정신병 약물은 양성 증상을 효과적으로 저하시키고, 또한 어느 정도까지는 음성 증상 및 인지 혼란을 저하시켜서 덜 심각한 EPS를 생성한다. 전형적인 항정신병 약물은 인간에서 혈장 프로락틴 수준을 상승시키는 성향에 있어서 상이하다. 전형적인 항정신병 약물은 중변연계 및 흑질선조체 계에서 도파민 D2 수용체를 차단한다. 이러한 메카니즘은 향정신병 효과(양성 증상의 저하) 및 EPS의 유도를 담당한다. 항정신병 약물 작용의 도파민 가설에 대한 임상적 지지는, 상이한 항정신병 약물 치료에 반응하는 환자의 선조체에서 높은 도파민 D2 수용체 점유의 PET 발견에 의해 제공된다. 우수한 반응을 갖는 환자는 65%를 넘는 도파민 D2 수용체 점유를 보인다(Nord M, Farde L. Antipsychotic occupancy of dopamine receptors in schizophrenia. CNS Neuroscience & Therapeutics. 2010;17:97.). EPS의 발생은 도파민 D2 수용체의 높은 점유(약 80%)와 관련된 것으로 보인다. 전형적인 항정신병제, 소위 2세대 항정신병 약물은 정신병 및 조증의 치료용으로 임상 승인을 받았다. 각각의 약물은 독특한 약물역학 및 약동학 프로파일을 갖는다. 전형적인 항정신병 약물 중 일부는 추가적인 항우울, 항불안 또는 최면 프로파일을 갖는다(Schwartz T.L., Stahl S.M., CNS Neurosci. Ther.; 17(2), 110-7, 2011). 전형적인 항정신병 약물은 더 약한 도파민 D2 수용체 안타고니즘과 관련하여 통상적으로 강력한 세로토닌 5-HT2A 수용체 안타고니즘을 갖는다. 이러한 약물역학 특성은 "비전형성"의 기초이다(Meltzer H.Y., Neuropsychopharmacology; 1, 193-6, 1989). 5-HT2A 수용체의 안타고니즘은 아마도 흑질선조체 계에서 더욱 도파민 활성 및 신경전달이 발생하도록 하여 EPS를 회피한다. 동일한 메커니즘은 음성 증상의 약간의 향상을 가능하게 할 수 있고, 회색융기깔대기 경로에서 5-HT2 안타고니즘은 고프로락틴혈증을 회피하는 것을 도울 수 있다(Schwartz T.L., Stahl S.M., CNS Neurosci. Ther.; 17(2),110-7, 2011).
도파민작용성 D2 수용체는 항정신병 치료의 중요한 생물학적 타겟이다. 중변연계에서 이들 수용체의 봉쇄는, 특히 양성 증상의 예방을 위해, 신경이완제의 항정신 활성을 담당한다는 사실이 인식되고 있다. 현재 사용되는 모든 항정신병 약물은 도파민 D2 수용체에 대해 적어도 중간의 친화도를 나타낸다. 그러나, 이들 수용체에 대한 부분적 아고니즘에 의해 또는 기타 수용체(5-HT2A, 5-HT1A, 알파2c)에 영향을 주는 것에 의해 보상되지 않는 경우, 흑질선조체 계에서 이들 수용체의 봉쇄는, 고프로락틴증의 결절누두 경로 내에서, 추체외로 장애, 예컨대 약물-유도된 파킨슨병의 원인일 수 있다(Miyamoto S. 등, Mol. Psychiatry; 10(1), 79-104, 2005).
도파민작용성 D3 수용체는 변연 피질에 국소화되고, 따라서 이들 수용체의 우선적인 봉쇄는 국소적으로 선택적 항도파민작용성 활성을 제공한다. 이는 추체외로 계의 봉쇄를 모면하는 정신분열증의 양성 증상을 감소시키는 것에 대한 효과의 증가를 초래하고, 그에 따라 주요한 부작용, 예컨대 유사파킨슨 증후군의 리스크를 저하시킨다. 또한, 몇몇 전임상 데이터는 D3 도파민 수용체 안타고니즘이 정신분열증의 음성 증상의 감소에 보다 효과적이고, 작업 기억을 향상시킨다는 것을 제시한다(Gray, J.A., Roth B.L.; Schizophr. Bull.; 33(5, 1100-19, 2007).
세로토닌작용성 뉴런은 도파민작용성 뉴런과 상호작용한다. 세로토닌작용성 수용체 5-HT2A 타입에 대한 항정신병제의 안타고니즘 활성은 추체외로, 결절누두 계 및 전전두 피질에서 도파민의 방출을 자극할 수 있지만, 대뇌변연계에서는 그러할 수 없고, 이는 D2 수용체 봉쇄에 의해 유도된 바람직하지 않은 추체외로 증상 및 고프로락틴증의 증가를 초래하고, 양성 증상의 증가 없이, 정신분열증의 일부 음성 증상에 대한 약물의 효과 증가를 초래할 수 있다. D2 수용체에 비해 더 높은, 5-HT1A 수용체의 높은 친화도는, 2세대 항정신병제의 비정형성의 이유 중 하나인 것으로 여겨진다. 5-HT2A 수용체의 봉쇄에 의해 유발되는 것들과 유사한 효과는, 세로토닌 수용체 타입 5-HT1A (아리피프라졸, 지프라시돈)의 자극에 의해 달성된다. 5-HT1A 수용체의 자극은, 특히 약물의 안전성 프로파일에서, D2 수용체 봉쇄와 조합하여 항정신병 효과에 가담하고, 또한 정신분열증의 인지 증상 및 파이팅 무드에 유익한 것으로 추정된다(Kim D. 등, Neurotherapeutics, 6(1), 78-85, 2009).
항우울제의 개발에서 이루어진 개선에도 불구하고, 효능 및 부작용 모두에 대해서 명확하게 여전히 충족되지 않은 임상적 필요성이 존재한다. 이러한 필요성은, 성기능 장애, 위장관 이벤트, 진정 작용, 체중 증가와 같은 부작용의 감소에 대한 개시를 향상시키기 위한 내성 환자(약 30%)의 치료에 있어서의 효능의 범위에 있다. 향상된 효능 또는 매우 적은 부작용을 야기하는 메커니즘을 조합하거나 또는 대안적으로 수용체 서브타입을 선택적으로 자극/블로킹하는 것에 의해 생원성 아민 신경전달을 조절하는 현재의 약리학적 수단을 향상시키기 위한 몇가지 시도들이 존재한다. 그들 중 하나는, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRIs) (세로토닌 수송체의 차단제)와 관련된 이점을 유지하지만, 5-HT2A 또는 5-HT2C 수용체의 봉쇄와 관련이 있는 추가적인 메커니즘을 추가하는 것에 의해 효능을 향상시키거나 또는 부작용을 감소시키는 것을 시도하는 조합 요법이다(Millan M., Neurotherapeutics, 6(1), 53-77, 2009). 단독으로 투여된 5-HT2A 수용체 안타고니스트는 항우울 활성을 생성할 수 있고, SSRIs와 동시 투여되어 그들의 항우울 효과를 증가시킨다. 이러한 상호작용에 대한 메커니즘은 SSRIs가 5-HT2A 안타고니스트와 함께 제공될 때 생성된 세포외 세로토닌 수준에 있어서의 추가적인 증가일 수 있다. 또한, 5-HT2A 수용체의 봉쇄는 미안세린 및 미르타자핀과 같은 항우울 약물의 약리학적 프로파일의 일부이다.
세로토닌작용성 수용체 타입 5-HT6은 중추 신경계(CNS)에 거의 배타적으로 국한된다. 대뇌변연 및 피질 뇌 영역에서 5-HT6 수용체의 국소화, 및 5-HT6 수용체에서 몇몇 항정신병제(클로자핀, 올란자핀, 세르틴돌)와 항우울제(미안세린, 아미트립틸린)의 상대적으로 강력한 친화도 및 안타고니즘 활성 양자는 CNS 장애의 병태생리학 및 치료에 있어서의 잠재적인 역할을 시사한다. 문헌에 있는 최근의 데이터는 5-HT6 수용체의 봉쇄가, 콜린작용성 전달의 증가에 기인한 전-인지 효과, 노르아드레날린작용성 및 도파민작용성 전달의 증가에 기인한 항우울 활성, 및 항불안 효과와 관련될 수 있다는 것을 나타낸다. 5-HT6 수용체는 매우 관심을 끄는 분자 타겟으로 출현하였고, 그러한 수용체의 안타고니스트는 알츠하이머병, 정신분열증, 우울증, 불안과 같은 인지 장애를 특징으로 하는 장애의 치료에 대한 잠재적인 약물로 작용할 수 있다는 것이 명백하다(Liu K., Robichaud A., Drug Development Research 70,145-168, 2009; Wesołowska, A; Nikiforuk, A, Neuropharmacology 52(5), 1274-83, 2007). 또한, 5-HT6 수용체 안타고니스트는, 포만감의 향상과 일치하는 임상적으로 승인된 메커니즘에 의해 음식물 섭취 및 체중의 감소에 유효한 것으로 입증되었다. 그러므로, 5-HT6 수용체 안타고니즘 활성을 갖는 몇몇 화합물은 현재 비만의 치료에 대해 임상적으로 평가된다(Heal D. 등, Pharmacology therapeutics, 117(2), 207-231, 2008).
1993년부터 수행된 집중적인 연구는 세로토닌작용성 5-HT7 수용체가, 일주기성 리듬, 수면, 체온조절, 인지 프로세스, 통증, 편두통의 조절 뿐만 아니라 뉴런 흥분도에도 일정한 역할을 할 수 있다는 것을 나타낸다. 5-HT7 수용체에서 몇몇 항정신병 및 항우울 약물의 강력한 친화도 및 안타고니즘 활성은, 많은 신경정신 장애의 병태생리학에서 이들 수용체의 잠재적인 역할을 제시한다. 문헌에 제시된, 행동에 관한 데이터를 고려하면, 선택적인 5-HT7 수용체 안타고니스트가 랫트 및 마우스에서 항우울 및 항불안 활성을 생성한다는 것이 수립되었다(Wesołowska A. 등, Neuropharmacology 51, 578-586, 2006). 항정신병 활성의 마우스 모델을 사용하여, Galici 등은, 선택적인 5-HT7 수용체 안타고니스트 SB-269970이 또한 항정신병제-유사 효과를 유발할 수 있다는 것을 보여줬다(Galici R. 등, Behav. Pharmacol.; 19(2), 153-9, 2008).
시상하부에 국소화된 세로토닌작용성 5-HT2C 및 히스타민작용성 H1 수용체 는 음식물 섭취 조절에 중요한 역할을 담당한다. 항정신병 약물에 의해 생성된 두 타입의 이들 수용체의 봉쇄는 체중 증가 및 당뇨병의 리스크 증가와 가장 밀접하게 상호 관련된다. 다른 한편, 대부분 피질 영역 및 해마, 선조체, 중격핵, 시상 및 중뇌 핵에 국소화된, 5-HT2C 수용체의 봉쇄는, 유익한 항우울 및 전-인지 효과를 생성할 수 있다. 흑색질에서, 5-HT2C 수용체는 GABA와 동시에 존재하며, 이는 이들이 도파민작용성 전달의 간접적인 조절을 가져온다는 것을 나타낸다. 결과적으로, 5-HT2A 수용체의 봉쇄와 함께 5-HT2C 수용체의 봉쇄는, 추체외로 증상에 대한 보호 효과와 함께, 도파민작용성 프로젝션의 D2 수용체-매개된 긴장 억제 조절을 강력하게 할 것이다(Kim D. 등, Neurotherapeutics, 6(1), 78-85, 2009). 항정신병 약물에 의해 생성된 히스타민작용성 H1 수용체 봉쇄는, 정신병의 급성기를 동반하는 각성의 조절에 임상적으로 유익한 진정 효과와 관련될 수 있다. 이들 두 가지 타입의 수용체에 대한 새로운 분자의 친화도에 있어서의 동시 저하는 과체중에 대하여 보호하는 요소일 수 있는 것으로 보인다. 그러나, 5-HT2C 및 H1 수용체의 봉쇄의 일정한 이익 때문에 이들 수용체에 대한 친화도의 전체적인 제거는 필수가 아닐 수 있다.
알파2 아드레날린작용성 수용체의 봉쇄는 세포외 모노아민의 항우울제-유도된 증가를 강화한다. 이는 모노아민 수송체를 억제하고, 동시에 알파2 아드레날린작용성 수용체를 블로킹하는 물질이 강력하고 신속하게 작용하는 새로운 항우울제가 될 수 있음을 제시한다. 또한, 알파2 안타고니스트는 전두 피질에서 아세틸콜린 분비를 강화하고, 인지 기능을 향상시킬 수 있는데, 이는 항우울증 요법 및 항정신병 요법(특히 음성 증상에 있어서의 향상) 양자에서 추가적인 장점을 제공할 수 있다. 알파2 아드레날린작용성 수용체의 봉쇄는 또한 세로토닌 재흡수 억제제에 의해 유발된 성기능 장애에 대응할 수 있다(Millan M., Neurotherapeutics, 6(1), 53-77, 2009). 알파2 안타고니스트는 또한 선조체에서 D2 수용체의 봉쇄에 의해 유발된 추체외로 증상의 감소에 유리할 수 있다. 유사하게, 저혈압과 관련된 잠재적인 말초적 역작용에도 불구하고, 알파1 아드레날린작용성 수용체의 봉쇄는, 항정신병제에 의해 유발된 추체외로 부작용의 리스크의 감소와 관련된 일부 중추 신경계의 이익을 유발할 수 있다. 이는 노르아드레날린작용성 및 세로토닌작용성 뉴런 간의 상호작용과 관련될 수 있다(Horacek J. 등, CNS Drugs, 20(5), 389-409, 2006).
시그마 수용체는 CNS 수용체와 별개의 그룹이지만; 그들의 생리학적 역할은 여전히 알려져 있지 않다. 펜시클리딘, 메탐페타민, 헤로인 또는 덱스트로메트로판과 같은 일부 정신병유사제 물질은 강력한 시그마 수용체 아고니스트인 것으로 알려졌다. 다른 한편, 전통적인 항정신병 약물인 할로페리돌은, 시그마 수용체의 강력한 안타고니스트이고, 이는 항정신병 잠재성에 중요할 수 있다. 선택적인 시그마 수용체 아고니스트는 항우울 효과를 생성할 수 있다는 것이 수립되었다(Cobos E. 등, Curr. Neuropharmacol., 6(4), 344-66, 2008). 상기 발견은 시그마 수용체 친화도가 신규의 향정신의약품의 전체적인 유익한 약리학적 프로파일에 기여할 수 있다는 증거를 제공한다.
인지 프로세스에서 콜린작용성 시스템의 중요한 역할 때문에, 현재의 연구는 콜린작용성 시스템의 활성을 직접적으로 또는 간접적으로 강화할 수 있는 물질에 중점을 둔다. 이는 5-HT6 수용체의 니코틴성 또는 무스카린성 수용체 및 안타고니스트 중 선택된 서브타입의 아고니스트인 물질을 포함한다. 다른 한편, 상기 수용체와의 상호작용에 의해 유발된 잠재적인 전인지 효과는 항콜린성 활성에 의해 마스크될 수 있다. 따라서, 콜린작용성 수용체에 대한 안타고니즘 특성으로부터 자유로운 물질이 관심을 갖는 범위 내에 있다. 또한 이러한 전략은 변비, 구강 건조 또는 빈맥과 같은 많은 원치않은 말초 자율신경 영향의 제거를 가능하게 한다(Miyamoto S. 등, Mol. Psychiatry; 10(1), 79-104, 2005). 또한, M3 무스카린성 수용체는 인슐린 분비의 조절에 연관되고, 그들의 활성화는 췌장을 자극하여 인슐린을 분비하는 것으로 밝혀졌다. 그러므로, M3 수용체 봉쇄는 2세대 항정신병제(예를 들어 올란자핀, 클로자핀, 쿠에타핀)로 치료되는 환자에서 타입 II 당뇨병의 진행의 리스크의 관점에서 바람직하지 않은 것으로 예측할 수 있다. 최근의 연구는 이러한 원치않는 효과로부터 자유로운 물질에 중점을 두고 있다(Silvestre J.S., Prous J., Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol.; 27(5), 289-304, 2005).
항정신병 약물, 예를 들어 세르틴돌, 지프라시돈에 의해 유발되는 또다른 심각한 부작용은 심근세포의 지연된 재분극과 관련된 심장성 부정맥이다. 이러한 병태는 심전도(ECG) 상에 연장 및 수정된 QT 간격(QTc)으로 나타나고, 이는 hERG 칼륨 채널을 블로킹하는 물질에 의해 가장 자주 유발된다. 개발중인 파이프라인 약물에 친-부정맥 잠재성의 도입을 방지하기 위하여, 연구의 매우 초기 단계에서, 신규 물질들은 전기생리학적 방법을 사용하여 hERG 칼륨 채널을 블로킹하는 효능에 대해 시험관 내 스크리닝된다(Recanatini M. 등, Med. Res. Rev., 25(2), 133-66, 2005).
비록 신규의 향정신의약품(그 중에서도 신경이완제, 항우울제, 벤조디아제핀, 아세틸콜린에스테라아제 억제제)의 도입에도 불구하고, XX 세기의 50-티에(50-thies)는 의심할 수 없는 돌파구였기 때문에, 신경정신 장애의 치료는 여전히 만족스럽지 않은데, 그 이유는 한정된 효능 및 사용가능한 약물에 의해 유발된 넓은 스펙트럼의 부작용 양자 때문이다. 이들 단점은 최근의 약물요법에서의 도전과제이며, 신규의, 보다 효과적인 향정신의약품을 찾기 위한 지속적인 노력이 존재한다.
현재의 기술 수준에서 일부 인돌피페라진 유도체들이 알려져 있다.
WO99/05140에는, 5-HT1A 세로토닌작용성 수용체에 대한 안타고니스트 활성을 갖고, 세로토닌 재흡수를 억제하는 인돌 및 2,3-디하이드로인돌 유도체가 기재되어 있다.
WO99/55672에는, D2 도파민작용성 수용체에 대한 안타고니스트 활성, 및 5-HT1A 수용체에 대한 안타고니스트 및 아고니스트 활성을 나타내는 지환식 아민의 히드록시알킬 유도체가 기재되어 있다.
WO2004/046124는 5-HT1 수용체에 대한 높은 친화도 및/또는 세로토닌 재흡수를 억제하는 능력을 갖는 벤즈옥사지논 유도체에 관한 것이다.
WO02/32863은 5-HT6 수용체에 대한 안타고니스트 활성을 갖는 인돌 유도체를 기재하고 있다.
WO98/28293에는, D4 및 5-HT1A 및/또는 5-HT2A 수용체에 대한 활성 및/또는 세로토닌 재흡수 억제를 갖는 몇몇 인돌아민 유도체가 기재되어 있다.
EP900792A 및 WO97/36893에는, D2 도파민작용성 및 5-HT1A 세로토닌작용성 수용체에 대해 높은 친화도를 갖는 화합물이 기재되어 있다.
WO96/03400에는, 5-HT1 세로토닌작용성 수용체의 강력한 아고니스트 및 안타고니스트인 인돌로피페라진 유도체가 기재되어 있다.
WO01/49680은 5-HT1A 수용체에 강력하게 결합하고, 몇몇 정신의학적 및 신경학적 장애의 치료에 유용한 아미노인돌 유도체를 기재하고 있다.
WO02/36562에는 5-HT6 수용체 리간드로서 1-아릴 및 1-알킬술포닐 헤테로사이클릴벤즈아졸이 기재되어 있다.
본 발명의 목적은 중추 신경계 질환의 치료에 잠재적으로 유용한 신규의 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 추가의 목적은 현재 사용되는 약제에 비해 더 높은 효과를 갖는 중추 신경계 질환의 치료에 유용한 신규 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은, 현재 사용되는 치료법과 관련된 역작용을 제거 또는 최소화할 수 있는, 중추 신경계 질환의 치료에 유용한 신규의 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 일반식 (IA)로 나타낸 구조를 갖는 신규의 인돌아민 화합물,
Figure pct00001
및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로서,
여기서
R1은 할로겐 원자, -OH, 또는 C1-C3-알킬로 치환 또는 비치환된 벤질; 또는 페닐 고리에서 할로겐 원자, -OH 또는 C1-C3-알킬로 치환 또는 비치환된 페닐술포닐;을 나타내고
G1은 하기 화학식의 피페라진 모이어티를 나타내고,
Figure pct00002
여기서
n은 3 또는 4이고,
m은 1이고,
A1은 할로겐 원자, -OH, C1-C3-알킬옥시, -CONH2 및 페닐로 이루어진 그룹에서 선택된 하나의 치환체로 치환 또는 비치환된 페닐;
3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온-일, 1,4-벤조디옥산일 및 벤조푸란일로 이루어진 그룹에서 선택된 모이어티로서, 그 벤젠 고리의 탄소 원자를 통해 연결된 것인 모이어티; 또는
그 질소 원자를 통해 연결된 이미다졸리딘-2-온-일;
을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 한 그룹은 화학식 (IA)의 화합물로서, 여기서 A1은 할로겐 원자, -OH, C1-C3-알킬옥시, 및 페닐로 이루어진 그룹에서 선택된 하나의 치환체로 치환 또는 비치환된 페닐; 3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온-일, 1,4-벤조디옥산일 및 벤조푸란일로 이루어진 그룹에서 선택된 모이어티로서, 그 벤젠 고리의 탄소 원자를 통해 연결된 것인 모이어티; 또는 그 질소 원자를 통해 연결된 이미다졸리딘-2-온-일;을 나타내고, R1, n, m은 화학식 (IA)에 대해 앞서 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
본 발명의 화합물의 다른 그룹은 화학식 (IA)의 화합물로서, 여기서 A1은 할로겐 원자, -OH, C1-C3-알킬옥시, -CONH2 및 페닐로 이루어진 그룹에서 선택된 하나의 치환체로 치환 또는 비치환된 페닐; 3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온-일, 1,4-벤조디옥산일 및 벤조푸란일로 이루어진 그룹에서 선택된 모이어티로서, 그 벤젠 고리의 탄소 원자를 통해 연결된 것인 모이어티;를 나타내고, R1, n, m은 화학식 (IA)에 대해 앞서 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
본 발명의 화합물의 추가의 그룹은 화학식 (IA)의 화합물로서, 여기서 A1은 3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온-일을 나타낸다. 바람직하게는, 이러한 그룹에서 A1은 3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온-7-일을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 다른 그룹은 화학식 (IA)의 화합물로서, 여기서 A1은 비치환된 페닐을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 또 다른 그룹은 화학식 (IA)의 화합물로서, 여기서 A1은 할로겐 원자, -OH, C1-C3-알킬옥시, -CONH2 및 페닐로 이루어진 그룹에서 선택된 하나의 치환체로 치환된 페닐을 나타낸다. 바람직하게는, 상기 치환체는 할로겐 원자, C1-C3-알킬옥시 및 -CONH2로 이루어진 그룹에서 선택된다.
본 발명의 화합물의 추가의 그룹은 화학식 (IA)의 화합물로서, 여기서 R1은 비치환된 페닐술포닐을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 다른 추가의 그룹은 화학식 (IA)의 화합물로서, 여기서 R1은 비치환된 벤질을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 다른 그룹은 화학식 (IA)의 화합물로서, 여기서 R1은 할로겐 원자로 치환된 벤질을 나타내고, 바람직하게는 불소 또는 염소로 치환된 벤질을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 바람직한 서브-그룹은 화학식 (IA)의 화합물로서, 여기서 A1은 3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온-일을 나타내고, R1은 비치환된 페닐술포닐을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 다른 추가의 서브-그룹은 화학식 (IA)의 화합물로서, 여기서 A1은 3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온-일을 나타내고, R1은 할로겐 원자로 치환된, 바람직하게는 불소 또는 염소로 치환된 벤질을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 바람직한 서브-그룹은 화학식 (IA)의 화합물로서, 여기서 A1은 비치환된 페닐을 나타내고, R1은 비치환된 페닐술포닐을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 다른 서브-그룹은 화학식 (IA)의 화합물로서, 여기서 A1은 비치환된 페닐을 나타내고, R1은 비치환된 벤질을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 다른 추가의 서브-그룹은 화학식 (IA)의 화합물로서, 여기서 A1은 비치환된 페닐을 나타내고, R1은 할로겐 원자로 치환된, 바람직하게는 불소 또는 염소로 치환된 벤질을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 바람직한 서브-그룹은 화학식 (IA)의 화합물로서, 여기서 A1은 할로겐 원자, -OH, C1-C3-알킬옥시, -CONH2 및 페닐로 이루어진 그룹에서, 바람직하게는 할로겐 원자, C1-C3-알킬옥시 및 -CONH2로 이루어진 그룹에서 선택된 하나의 치환체로 치환된 페닐을 나타내고, R1은 비치환된 페닐술포닐을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 다른 서브-그룹은 화학식 (IA)의 화합물로서, 여기서 A1은 할로겐 원자, -OH, C1-C3-알킬옥시, -CONH2 및 페닐로 이루어진 그룹에서, 바람직하게는 할로겐 원자, C1-C3-알킬옥시 및 -CONH2로 이루어진 그룹에서 선택된 하나의 치환체로 치환된 페닐을 나타내고, R1은 비치환된 벤질을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 다른 추가의 서브-그룹은 화학식 (IA)의 화합물로서, 여기서 A1은 할로겐 원자, -OH, C1-C3-알킬옥시, -CONH2 및 페닐로 이루어진 그룹에서, 바람직하게는 할로겐 원자, C1-C3-알킬옥시 및 -CONH2로 이루어진 그룹에서 선택된 하나의 치환체로 치환된 페닐을 나타내고, R1은 할로겐 원자로 치환된, 바람직하게는 불소 또는 염소로 치환된 벤질을 나타낸다.
하기 특정의 본 발명의 화학식 (IA)의 화합물을 언급할 수 있다:
7-[3-[4-(1-벤질인돌-4-일)피페라진-1-일]프로폭시]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온
7-(4-(4-(1-벤질-1H-인돌-4-일)피페라진-1-일)부톡시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
7-[3-[4-[1-[(2-플루오로페닐)메틸]인돌-4-일]피페라진-1-일]-프로폭시]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온
7-[3-[4-[1-[(3-플루오로페닐)메틸]인돌-4-일]피페라진-1-일]-프로폭시]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온
7-[3-[4-[1-[(3-히드록시페닐)메틸]인돌-4-일]피페라진-1-일]-프로폭시]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온
7-[3-[4-[1-(m-톨릴메틸)인돌-4-일]피페라진-1-일]프로폭시]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온
4-(4-(3-페녹시프로필)피페라진-1-일)-1-(페닐술포닐)-1H-인돌
4-(4-(3-(4-플루오로페녹시)프로필)피페라진-1-일)-1-(페닐술포닐)-1H-인돌
(4-(3-(2-(1-메틸에톡시)페녹시)프로필)피페라진-1-일)-1-(페닐-술포닐)-1H-인돌
7-[3-[4-[1-(벤젠술포닐)인돌-4-일]피페라진-1-일]프로폭시]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온
7-(4-(4-(1-(페닐술포닐)-1H-인돌-4-일)피페라진-1-일)부톡시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
4-(4-(3-(벤조푸란-6-일옥시)프로필)피페라진-1-일)-1-(페닐술포닐)-1H-인돌
2-[3-[4-(1-벤질인돌-4-일)피페라진-1-일]프로폭시]벤즈아미드
7-[4-[4-[1-[(2-플루오로페닐)메틸]인돌-4-일]피페라진-1-일]부톡시]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온
2-[3-[4-[1-[(2-플루오로페닐)메틸]인돌-4-일]피페라진-1-일]프로폭시]-벤즈아미드
7-[4-[4-[1-[(3-플루오로페닐)메틸]인돌-4-일]피페라진-1-일]부톡시]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온
2-[3-[4-[1-[(3-플루오로페닐)메틸]인돌-4-일]피페라진-1-일]프로폭시]-벤즈아미드
7-[4-[4-[1-[(4-플루오로페닐)메틸]인돌-4-일]피페라진-1-일]부톡시]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온
2-[3-[4-[1-[(4-플루오로페닐)메틸]인돌-4-일]피페라진-1-일]프로폭시]-벤즈아미드
7-[4-[4-[1-[(3-클로로페닐)메틸]인돌-4-일]피페라진-1-일]부톡시]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온
2-[3-[4-[1-[(3-클로로페닐)메틸]인돌-4-일]피페라진-1-일]프로폭시]-벤즈아미드
1-(벤젠술포닐)-4-[4-(4-페녹시부틸)피페라진-1-일]인돌
1-(벤젠술포닐)-4-[4-[4-(4-플루오로페녹시)부틸]피페라진-1-일]-인돌
1-(벤젠술포닐)-4-[4-[4-(2-이소프로폭시페녹시)부틸]-피페라진-1-일]인돌
2-[3-[4-[1-(벤젠술포닐)인돌-4-일]피페라진-1-일]프로폭시]-벤즈아미드
2-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)인돌-4-일]피페라진-1-일]부톡시]-벤즈아미드
및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물.
상기 화학식 (IA)의 인돌아민 유도체는, 도파민작용성, 특히 D2 및 D3, 세로토닌작용성, 특히 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT6, 5-HT7, 및 아드레날린작용성, 특히 α1 및 α2C와 같이, CNS 장애의 치료에서 치료적 타겟으로 인식되는 수용체에 대한 친화도를 나타낸다. 또한, 화학식 (IA)의 화합물은 세로토닌 수송체 (SERT, 5-HTT)에 대한 친화도를 나타내고, 칼륨 채널 hERG, 무스카린성 수용체 M3, 히스타민작용성 수용체 H1 또는 세로토닌작용성 수용체 5-HT2C와 같이, 역작용과 연관된 생물학적 타겟에 대해서 낮은 친화도를 갖는다. 그와 같은 브로드한 약리학적 프로파일 덕분에, 본 발명의 화합물은, 중추 신경계 장애, 예컨대 정신분열증, 분열정동 장애, 정신분열형 장애, 망상증후군 및 정신작용성 물질을 취하는 것과 관련된 및 관련되지 않은 기타 정신병적 병태, 정서적 장애, 우울증, 정동적 양극성 장애, 조울증 에피소드, 다양한 병인의 불안 장애, 혼수를 포함하는 의식 장애, 알코올성 또는 기타 병인의 섬망, 공격성, 정신운동 초조 및 기타 행동 장애, 다양한 병인의 수면 장애, 다양한 병인의 금단 증후군, 중독, 다양한 병인의 통증 증후군, 정신작용성 물질로의 중독, 다양한 병인의 뇌 순환 장애, 다양한 병인의 정신지체 장애, 전환 장애, 해리 장애, 배뇨 장애, 자폐증 및 야뇨증, 말더듬, 틱을 포함하는 기타 발달 장애, 다양한 타입의 인지 장애, 예컨대 알츠하이머병, 중추 및 말초 신경계의 기타 질환의 과정에서의 정신병리학적 증상 및 신경학적 장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 약제로서의 약물에 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 대상은 약제로서의 사용을 위한, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (IA)의 화합물이다.
중추 신경계 장애의 치료에서 화학식 (IA)의 화합물은 약학적 조성물 또는 이를 함유하는 제제의 형태로 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명의 대상은 또한, 약학적으로 허용가능한 담체(들) 및/또는 부형제와 조합하여, 활성 물질로서 앞서 정의된 바와 같은 화합물 또는 화학식 (IA)의 화합물을 함유하는 약학적 조성물이다.
본 발명의 대상은 또한 중추 신경계의 장애의 치료를 위한 상기 화학식 (IA)의 인돌 유도체의 용도이다.
본 발명은 또한, 활성 물질로서 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (IA)의 화합물을 함유하는 약학적 조성물 또는 상기 화학식 (IA)의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물의 중추 신경계 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 상세한 설명에 사용된 용어는 하기 의미를 갖는다.
용어 "C1-C3-알킬"은 나타낸 수의 탄소 원자를 갖는, 포화된, 직쇄 또는 분지의 탄화수소기에 관한 것이다. 이러한 용어에 포함되는 기의 구체적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필이다.
용어 "할로겐 원자"는 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 치환체에 관한 것이다.
용어 "C1-C3-알킬옥시"는 -O-C1-C3-알킬기에 관한 것으로, 여기서 C1-C3-알킬은 나타낸 수의 탄소 원자를 갖는, 포화된, 직쇄 또는 분지된 탄화수소기에 관한 것이다. 이러한 용어에 포함되는 기의 구체적인 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시이다.
본 발명에 따른 화학식 (IA)의 화합물은 하기 스킴에 제시된 프로세스로 제조될 수 있다.
Figure pct00003
화학식 (IIA)의 적절한 2차 아민 또는 그 산 부가 염, 바람직하게는 염산염을, 과량의 염기, 예를 들어 트리에틸아민 또는 탄산칼륨의 존재 중에서, 임의로 상승된 온도에서 촉매량의 요오드화칼륨의 존재 중에서, 화학식 (III)의 적절한 할로겐 유도체와 N-알킬화 반응을 시켜서, 본 발명의 화학식 (IA)의 화합물을 얻었다. 반응은 예를 들어 아세토니트릴 중 70℃에서 수행하였다. 반응 시간은 통상적으로 8 내지 12시간이었다.
화학식 (IIA )의 출발 2차 아민은 기술분야에 알려진 방법에 의해 제조할 수 있다. 염산염으로서 화학식 (IIA)의 아민은 하기 스킴에 제시된 방법에 의해 얻을 수 있다.
Figure pct00004
상업적으로 입수가능한 4-(4-Boc-피페라진-1-일)-1H-인돌을 염기, 예를 들어 포타슘터셔리부톡사이드의 존재 중에서, 및 크라운 에테르 촉매의 존재 중에서 화학식 (IV)의 적절한 할로겐 유도체와 친핵성 치환 반응을 수행한다. 반응은 처음에 저온, 예를 들어 0℃에서 행해지고, 이어서 용매로서 무수 테트라히드로푸란 중에서 주위 온도에서 계속된다. 반응 시간은 통상적으로 10 내지 14시간이다.
치환 반응의 생성물인 아민 Boc-(IIA)는, 디옥산 중 4M 염화수소 용액을 사용하여 탈보호되고, 결과물인 염산염으로서 화학식 (IIA)의 아민은 본 발명의 화학식 (IA)의 화합물의 합성의 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
화학식 (IV)의 할로겐 유도체는 공지이고, 상업적으로 입수가능하다.
화학식 (III)의 할로겐 유도체는 잘 알려져 있거나 또는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 공지의 방법을 조정 및 적용하는 것에 의해 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다.
화학식 (IA)의 예시적인 화합물 및 화학식 (IIA)의 출발 물질의 제조는 실험 부분에 자세히 기재된다.
화학식 (IA)의 화합물은 알칼리성 특징을 갖기 때문에(하나 이상의 3차 아민기를 함유), 이들은 산 부가 염을 형성할 수 있다.
산을 갖는 염은, 특히 이들이 약학적 조성물에서 활성 성분이 되려고 하는 경우, 약학적으로 허용가능할 수 있다. 본 발명은 또한, 예를 들어 본 발명의 화합물의 정제에 적합한 중간체로서 유용할 수 있는, 약학적으로 허용가능한 것들 이외의 산을 갖는 화학식 (IA)의 화합물의 염에 관한 것이다. 실제로, 화합물을 정제하기 위해서 약학적으로 허용가능하지 않은 염의 형태의 반응 혼합물로부터 화합물을 먼저 분리하고, 이어서 상기 염을 알칼리제로 처리하는 것에 의해 유리 염기로 전환하고, 분리 및 임의로 다시 염으로 전환하는 것이 종종 바람직하다.
산 부가 염은 무기(미네랄) 산 또는 유기 산으로 형성될 수 있다. 특히, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 질산, 탄산, 숙신산, 말레산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 벤조산, 살리실산, 글루탐산, 아스파르그산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 나프탈렌술폰산, 예컨대 2-나프탈렌-술폰산, 파모산, 씬나포익산 또는 헥산산이 산의 예로서 언급될 수 있다.
산 부가 염은, 임의로 적절한 용매 중에서, 예컨대 유기 용매 중에서, 화학식 (I)의 화합물을 적절한 무기 또는 유기 산과 반응시켜, 예를 들어 결정화 및 여과에 의해 통상적으로 분리되는 염을 형성하는 것에 의해 간단한 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 유리 염기 형태의 화합물은 용액, 예를 들어 메탄올 중의 화합물을, 화학량적인 양의 염산, 또는 메탄올, 에탄올 또는 디에틸 에테르 중의 염산 용액과 반응시키고, 이어서 용매(들)를 증발시키는 것에 의해 대응하는 염산염으로 전환될 수 있다.
용어 "중추 신경계의 장애"는, 정신분열증, 분열정동 장애, 정신분열형 장애, 망상 증후군 및 정신작용성 물질을 취하는 것과 관련된 및 관련되지 않은 기타 정신병적 병태, 정서적 장애, 양극성 장애, 조증, 우울증, 다양한 병인의 불안 장애, 스트레스 반응, 의식 장애, 혼수, 알코올성 또는 기타 병인의 섬망, 공격성, 정신운동 초조 및 기타 행동 장애, 다양한 병인의 수면 장애, 다양한 병인의 금단 증후군, 중독, 다양한 병인의 통증 증후군, 정신작용성 물질로의 중독, 다양한 병인의 뇌 순환 장애, 다양한 병인의 정신신체 장애, 전환 장애, 해리 장애, 배뇨 장애, 자폐증 및 야뇨증, 말더듬, 및 틱을 포함하는 기타 발달 장애, 다양한 타입의 인지 장애, 예컨대 알츠하이머병, 중추 및 말초 신경계의 기타 질환의 과정에서의 정신병리학적 증상 및 신경학적 장애에서 선택된 장애를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
전술한 장애의 치료에서, 본 발명의 화학식 (IA)의 화합물은 화학적 화합물로서 투여될 수 있지만, 통상적으로 약학적으로 허용가능한 담체(들) 및/또는 부형제(들)과 조합하여 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 전술한 바와 같은 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학적 조성물의 형태로 적용될 것이다.
전술한 장애의 치료에서, 본 발명의 약학적 조성물은 임의의 투여의 경로, 바람직하게는 경구 또는 비경구에 의해 전달될 수 있고, 의도된 투여의 경로에 따라, 약제에서의 사용을 위한 제제의 형태를 가질 것이다.
경구 투여를 위한 조성물은 고체 또는 액체 제제의 형태를 가질 수 있다. 고체 제제는 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 비활성 성분, 예컨대 바인딩제(예를 들어 전호화분 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스); 필러 (예를 들어 락토오스, 수크로오스, 카르복시 메틸셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스 또는 인산수소칼슘), 윤활제 (예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 실리카); 붕괴제 (예를 들어 크로스포비돈, 옥수수 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 습윤제 (예를 들어 소듐 라우릴 설페이트)를 사용하여 통상적인 방법으로 제조된, 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있다. 정제는 당업자에게 잘 알려진 방법을 사용하여 종래의 코팅, 지연/제어 방출 코팅 또는 장용 코팅으로 코팅될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제제는 예를 들어 용액, 시럽 또는 서스펜션의 형태를 가질 수 있거나, 또는 물 또는 기타 적절한 담체와의 재조합에 적절한 건조 제품으로부터 즉흥적으로 제조될 수 있다. 그러한 액체 제제는 약학적으로 허용가능한 비활성 성분, 예컨대 서스펜션화제 (예를 들어 소르비톨 시럽, 셀룰로오스 유도체 또는 수소화된 식용 지방), 에멀션화제 (예를 들어 레시틴 또는 아카시아검), 비-수용성 매트릭스 성분 (예를 들어 아몬드 오일, 오일 에스테르, 에틸 알코올 또는 분별된 식물성 오일) 및 보존제 (예를 들어 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)와 함께, 종래의 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 제제는 또한 적절한 버퍼링 시스템, 향료 및 방향제, 착색제 및 감미제를 함유할 수 있다.
경구 투여를 위한 제제는 기술분야의 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 제형화되어 활성 화합물의 제어된 방출을 제공할 수 있다.
비경구 투여의 경로는 근육 및 정맥 주사 및 정맥내 연속 주입에 의한 투여를 포함한다. 비경구 투여를 위한 조성물은 예를 들어 앰플로 된 단위 투약 형태 또는 보존제의 첨가와 함께 다중투여량 용기로 될 수 있다. 조성물은 오일 또는 수성 매체 중의 에멀젼, 서스펜션 또는 용액의 형태일 수 있고, 약학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 서스펜션화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 적절한 담체, 예를 들어 멸균된 발열원-없는(pyrogen-free) 물에서 즉석의 재구성을 위한 분말의 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물을 사용한 치료 방법은, 바람직하게는 약학적 조성물의 형태로, 그러한 치료를 필요로 하는 대상에게, 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것에 기반할 것이다.
본 발명의 화합물의 제안된 투여량은, 단일 투여량 또는 분할된 투여량으로, 하루 1 내지 약 1000 mg의 범위를 포함할 것이다. 기술분야의 당업자에게는 원하는 생물학적 효과를 달성하는데 요구되는 투여량의 선택이 몇 가지 요인, 예컨대 구체적인 화합물의 타입, 적응증, 투여의 경로, 연령 및 환자의 상태에 의존할 것이라는 점이 명백할 것이고, 정확한 투여량은 최종적으로 담당 의사의 재량으로 결정될 것이다.
실시예 1.
화학식 (IIA)의 출발 아민 및 화학식 (III)의 할로겐 유도체의 제조
화학식 (IIA)의 아민의 제조를 위한 일반 과정
Figure pct00005
7 ml의 건조 테트라히드로푸란 및 크라운 에테르 18-크라운-6 (0.2 eq.) 중 포타슘터셔리부톡사이드 (테트라히드로푸란 중 1M 용액 2.16 ml, 1.3 eq.)의 용액에, 10 ml의 건조 테트라히드로푸란 중 4-tert-부틸 (1H-인돌-4-일)-피페라진-1-카르복실레이트 (Boc -P) (1.66 mmol, 1 eq.)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 20분 후 할로겐 유도체 (IV) (2.49 mmol, 1.5 eq.)를 가하고, 결과물인 서스펜션을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 테트라히드로푸란을 감압 하에서 증발시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 가하고, 혼합물을 물로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증발시킨 후 조 반응 혼합물을 용매 시스템 헥산/ 에틸 아세테이트 8:2를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체 생성물 Boc-(IIA)를 얻었다. Boc-(IIA)의 수율은 85-95%의 범위이다.
화합물 Boc-(IIA)를 하기 과정에 따라 탈보호하였다.
디옥산 (3 ml) 중 아민 Boc-(IIA) (0.589 mmol) 및 4M 염화수소 용액의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 용매를 증발시켰다. 염산염으로서 탈보호된 아민 (IIA)를 95%의 수율로 얻고, 본 발명의 화학식 (IA)의 화합물 합성의 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
상기 과정에 따라 화학식 (IIA)의 하기 아민을 제조하였다:
염산염으로서 1-벤질-4-피페라진-1-일-1H-인돌 (IIA -1)을 Boc-P 및 벤질 브로마이드로부터 제조하였다, MS: 292 [M+H+],
염산염으로서 1-(2-플루오로벤질)-4-피페라진-1-일-1H-인돌 (IIA -2)를 Boc-P 및 2-플루오로벤질 브로마이드로부터 제조하였다, MS: 310 [M+H+],
염산염으로서 1-(3-플루오로벤질)-4-피페라진-1-일-1H-인돌 (IIA -3)을 Boc-P 및 3-플루오로벤질 브로마이드로부터 제조하였다, MS: 310 [M+H+],
염산염으로서 3-[(4-피페라진-1-일-1H-인돌-1-일)메틸]페놀 (IIA -4)을 Boc-P 및 3-(브로모메틸)페놀로부터 제조하였다, MS: 308 [M+H+],
염산염으로서 1-(3-메틸벤질)-4-피페라진-1-일-1H-인돌 (IIA -5)를 Boc-P 및 1-(브로모메틸)-3-메틸벤젠으로부터 제조하였다, MS: 306 [M+H+],
염산염으로서 1-(페닐술포닐)-4-피페라진-1-일-1H-인돌 (IIA -6)을 Boc-P 및 벤젠술포닐 클로라이드로부터 제조하였다, MS: 342 [M+H+],
염산염으로서 1-[(2-플루오로페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-인돌 (IIA -7)을 Boc-P 및 2-플루오로벤젠술포닐 클로라이드로부터 제조하였다, MS: 360 [M+H+],
염산염으로서 1-[(3-플루오로페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-인돌 (IIA -8)을 Boc-P 및 3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드로부터 제조하였다, MS: 360 [M+H+],
염산염으로서 1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-인돌 (IIA -9)를 Boc-P 및 4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드로부터 제조하였다, MS: 360 [M+H+],
염산염으로서 3-[(4-피페라진-1-일-1H-인돌-1-일)술포닐]페놀 (IIA -10)을 Boc-P 및 3-히드록시벤젠술포닐 클로라이드로부터 제조하였다, MS: 358 [M+H+],
염산염으로서 1-[(3-메틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-인돌 (IIA -11)을 Boc-P 및 3-메틸벤젠술포닐 클로라이드로부터 제조하였다, MS: 356 [M+H+],
염산염으로서 1-(4-플루오로벤질)-4-피페라진-1-일-1H-인돌 (IIA -16)을 Boc-P 및 4-플루오로벤질 브로마이드로부터 제조하였다, MS: 310 [M+H+],
염산염으로서 1-(3-클로로벤질)-4-피페라진-1-일-1H-인돌 (IIA -17)을 Boc-P 및 3-클로로벤질 브로마이드로부터 제조하였다, MS: 326 [M+H+],
할로겐 유도체 (III)은 상업적으로 입수가능하거나 (별표 *로 마킹된 경우), 또는 문헌에 공지 및 문헌에 기재된 방법에 의해 얻을 수 있다.
(3-브로모프로폭시)벤젠 (III -2)*,
1-(3-브로모프로폭시)-4-플루오로벤젠 (III -5)*,
1-(3-클로로프로폭시)-2-(1-메틸에톡시)벤젠 (III -11)을 Walsh, David A. 등, Journal of Medicinal Chemistry, 32(1), 105-18; 1989에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
7-(3-브로모프로폭시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 (III -20)을 Banno, Kazuo 등, Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1988, 36(11), 4377-88에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
7-(4-브로모부톡시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 (III -21)을 US2008/0293736에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
6-(3-클로로프로폭시)-1H-인돌 (III -22)*,
6-(3-클로로프로폭시)-1-벤조푸란 (III -23)*,
(4-브로모부톡시)벤젠 (III -27)*,
1-(4-브로모부톡시)-4-플루오로벤젠 (III -28)*,
1-(4-클로로부톡시)-2-(1-메틸에톡시)벤젠 (III -29)를 Walsh, David A. 등, Journal of Medicinal Chemistry, 32(1), 105-18; 1989에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
2-(3-클로로프로폭시)벤즈아미드 (III -30)을 Kowalski, P., J.Heterocyclic Chem., 48, 192-198, 2011에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
2-(4-클로로부톡시)벤즈아미드 (III -31)을 Kowalski, P., J.Heterocyclic Chem., 48, 192-198, 2011에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 2.
본 발명에 따른 화합물 (IA)의 제조 과정
Figure pct00006
a1 ) 7 ml 아세토니트릴 중 아민 (IIA) 염산염 (0.354 mmol, 1.0 eq.), 화학식 (III)의 할로겐 유도체 (0.425 mmol, 1.2 eq.), 트리에틸아민 (0.788 mmol, 2.2 eq.) 및 요오드화칼륨 (0.2 eq.)의 혼합물을 70℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고 잔류물을 용매 시스템 메틸렌 클로라이드/메탄올 95:5 v/v에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 본 발명에 따른 화학식 (IA)의 화합물을 70-90% 범위의 수율로 얻었다.
a2 ) 10 ml 아세토니트릴 중 아민 (IIA) 염산염 (0.520 mmol, 1.2 eq.), 화학식 (III)의 할로겐 유도체 (0.430 mmol, 1.0 eq.), 탄산칼륨 (1.29 mmol, 3 eq.) 및 요오드화칼륨 (0.2 eq.)의 혼합물을 70℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 이어서 무기 침전물을 여과 제거하고, 여과물로부터 용매를 증발시키고 잔류물을 용매 시스템 메틸렌 클로라이드/메탄올 95:5 v/v에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 본 발명에 따른 화학식 (IA)의 화합물을 70-90% 범위의 수율로 얻었다.
상기 과정 a1 및 a2 중 하나에 따라, 본 발명에 따른 하기 화학식 (IA)의 화합물을 제조하였다.
화합물 4. 7-[3-[4-(1-벤질인돌-4-일)피페라진-1-일]프로폭시]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온
과정 a1)에 따라 아민 (IIA-1) 및 할로겐 유도체 (III-20)를 출발 물질로 하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00007
화합물 5. 7-(4-(4-(1-벤질-1H-인돌-4-일)피페라진-1-일)부톡시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
과정 a1)에 따라 아민 (IIA-1) 및 할로겐 유도체 (III-21)을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00008
화합물 6. 7-[3-[4-[1-[(2-플루오로페닐)메틸]인돌-4-일]피페라진-1-일]-프로폭시]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온
과정 a1)에 따라 아민 (IIA-2) 및 할로겐 유도체 (III-20)을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 513 [M+H+]
화합물 8. 7-[3-[4-[1-[(3-플루오로페닐)메틸]인돌-4-일]피페라진-1-일]-프로폭시]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온
과정 a1)에 따라 아민 (IIA-3) 및 할로겐 유도체 (III-20)를 출발 물질로 하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 513 [M+H+]
화합물 9. 7-[3-[4-[1-[(3-히드록시페닐)메틸]인돌-4-일]피페라진-1-일]-프로폭시]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온
과정 a1)에 따라 아민 (IIA-4) 및 할로겐 유도체 (III-20)를 출발 물질로 하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 511 [M+H+]
화합물 10. 7-[3-[4-[1-(m-톨릴메틸)인돌-4-일]피페라진-1-일]프로폭시]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온
과정 a1)에 따라 아민 (IIA-5) 및 할로겐 유도체 (III-20)를 출발 물질로 하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 509 [M+H+]
화합물 12. 4-(4-(3-페녹시프로필)피페라진-1-일)-1-(페닐술포닐)-1H-인돌
과정 a2)에 따라 아민 (IIA-6) 및 할로겐 유도체 (III-2)를 출발 물질로 하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00009
화합물 15. 4-(4-(3-(4-플루오로페녹시)프로필)피페라진-1-일)-1-(페닐술포닐)-1H-인돌
과정 a2)에 따라 아민 (IIA-6) 및 할로겐 유도체 (III-5)를 출발 물질로 하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00010
화합물 21. 4-(4-(3-(2-(1-메틸에톡시)페녹시)프로필)피페라진-1-일)-1-(페닐-술포닐)-1H-인돌
과정 a2)에 따라 아민 (IIA-6) 및 할로겐 유도체 (III-11)을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00011
화합물 23. 7-[3-[4-[1-(벤젠술포닐)인돌-4-일]피페라진-1-일]프로폭시]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온
과정 a1)에 따라 아민 (IIA-1) 및 할로겐 유도체 (III-20)을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00012
화합물 24. 7-(4-(4-(1-(페닐술포닐)-1H-인돌-4-일)피페라진-1-일)부톡시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
과정 a1)에 따라 아민 (IIA-6) 및 할로겐 유도체 (III-21)을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00013
화합물 25. 4-(4-(3-(벤조푸란-6-일옥시)프로필)피페라진-1-일)-1-(페닐-술포닐)-1H-인돌
과정 a2)에 따라 아민 (IIA-6) 및 할로겐 유도체 (III-23)을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00014
화합물 60. 2-[3-[4-(1-벤질인돌-4-일)피페라진-1-일]프로폭시]벤즈아미드
과정 a1)에 따라 아민 (IIA-1) 및 할로겐 유도체 (III-30)을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00015
화합물 61. 7-[4-[4-[1-[(2-플루오로페닐)메틸]인돌-4-일]피페라진-1-일]부톡시]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온
과정 a1)에 따라 아민 (IIA-2) 및 할로겐 유도체 (III-21)을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00016
화합물 62. 2-[3-[4-[1-[(2-플루오로페닐)메틸]인돌-4-일]피페라진-1-일]프로폭시]-벤즈아미드
과정 a1)에 따라 아민 (IIA-2) 및 할로겐 유도체 (III-30)을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00017
화합물 63. 7-[4-[4-[1-[(3-플루오로페닐)메틸]인돌-4-일]피페라진-1-일]부톡시]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온
과정 a1)에 따라 아민 (IIA-3) 및 할로겐 유도체 (III-21)을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00018
화합물 64. 2-[3-[4-[1-[(3-플루오로페닐)메틸]인돌-4-일]피페라진-1-일]프로폭시]-벤즈아미드
과정 a1)에 따라 아민 (IIA-3) 및 할로겐 유도체 (III-30)을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00019
화합물 65. 7-[4-[4-[1-[(4-플루오로페닐)메틸]인돌-4-일]피페라진-1-일]부톡시]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온
과정 a1)에 따라 아민 (IIA-16) 및 할로겐 유도체 (III-21)을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00020
화합물 66. 2-[3-[4-[1-[(4-플루오로페닐)메틸]인돌-4-일]피페라진-1-일]프로폭시]-벤즈아미드
과정 a1)에 따라 아민 (IIA-16) 및 할로겐 유도체 (III-30)을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00021
화합물 67. 7-[4-[4-[1-[(3-클로로페닐)메틸]인돌-4-일]피페라진-1-일]부톡시]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온
과정 a1)에 따라 아민 (IIA-17) 및 할로겐 유도체 (III-21)을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00022
화합물 68. 2-[3-[4-[1-[(3-클로로페닐)메틸]인돌-4-일]피페라진-1-일]프로폭시]-벤즈아미드
과정 a1)에 따라 아민 (IIA-17) 및 할로겐 유도체 (III-30)을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00023
화합물 69. 1-(벤젠술포닐)-4-[4-(4-페녹시부틸)피페라진-1-일]인돌
과정 a2)에 따라 아민 (IIA-6) 및 할로겐 유도체 (III-27)을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00024
화합물 70. 1-(벤젠술포닐)-4-[4-[4-(4-플루오로페녹시)부틸]피페라진-1-일]-인돌
과정 a2)에 따라 아민 (IIA-6) 및 할로겐 유도체 (III-28)을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00025
화합물 71. 1-(벤젠술포닐)-4-[4-[4-(2-이소프로폭시페녹시)부틸]-피페라진-1-일]인돌
과정 a2)에 따라 아민 (IIA-6) 및 할로겐 유도체 (III-29)를 출발 물질로 하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00026
화합물 72. 2-[3-[4-[1-(벤젠술포닐)인돌-4-일]피페라진-1-일]프로폭시]-벤즈아미드
과정 a1)에 따라 아민 (IIA-6) 및 할로겐 유도체 (III-30)을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00027
화합물 73. 2-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)인돌-4-일]피페라진-1-일]부톡시]-벤즈아미드
과정 a1)에 따라 아민 (IIA-6) 및 할로겐 유도체 (III-31)을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00028

실시예 3.
시험관 내 약리학: 바인딩 분석
도파민작용성, 세로토닌작용성, 아드레날린작용성, 무스카린성 M3, 히스타민작용성 H1, 시그마 및 세로토닌 수송체 SERT 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화도를, 방사수용체 방법을 사용하여 이들 수용체에 대한 바인딩을 측정하는 것에 의해, 후술하는 것과 같은 방법을 사용하여 테스트하였다. 또한, 본 발명의 화합물이 칼륨 채널 hERG를 블로킹하는 능력을 테스트하였다.
수용체에 대한 특이적 리간드 바인딩은, 과량의 표지되지 않은 리간드의 존재 중에서 측정된 비-특이적 바인딩과 전체 바인딩 간의 차이로서 정의된다.
결과는 테스트 화합물의 존재 중에서 얻어진 대조군 특이적 바인딩의 백분율((측정된 특이적 바인딩/대조군 특이적 바인딩) x 100)로서, 및 대조군 특이적 바인딩의 억제 백분율 (100-((측정된 특이적 바인딩/대조군 특이적 바인딩) x 100))로 표현된다. 수용체에 대한 특이적 리간드 바인딩은 과량의 표지되지 않은 리간드의 존재 중에서 측정된 비특이적 바인딩과 전체 바인딩 간의 차이로서 정의된다. 신틸레이션 카운팅은 리간드 바인딩의 검출 방법이었다. IC50 값(대조군 특이적 바인딩의 최대 억제의 절반을 일으키는 농도)은, Hill 등식 커브 피팅(Y = D + [(A - D)/(1 + (C/C50)nH)], 여기서 Y = 특이적 바인딩, D = 최소 특이적 바인딩, A = 최대 특이적 바인딩, C = 화합물 농도, C50 = IC50, 및 nH = 슬로프 인자이다)을 사용하여 평균 복제값으로 생성된 경쟁 커브의 비-선형 회귀 분석에 의해 측정하였다. 이러한 분석은 Cerep (Hill 소프트웨어)에 의해 개발된 소프트웨어를 사용하여 수행하고, Windows® (ⓒ 1997 by SPSS Inc.)용 상업적 소프트웨어 SigmaPlot® 4.0에 의해 생성된 데이터와 비교하여 인증되었다. 억제 상수 (Ki)는 Cheng Prusoff 등식 (Ki = IC50/(1+(L/KD)), 여기서 L = 분석에서 방사성리간드의 농도, 및 KD = 수용체에 대한 방사성리간드의 친화도)을 사용하여 계산하였다. 스캐차드 플롯을 사용하여 Kd를 측정하였다.
시험관 내 테스트의 조건 및 방법론은 문헌을 참조하여 제공된다.
도파민작용성 수용체 D2 및 D3 에 대한 친화도
테스트에 대한 실험 조건은 표 1에 제공되고, 대표적인 화합물에 대한 테스트 결과는 표 2a 및 2b (수용체 D2 및 D3) 및 표 3 (수용체 D4)에 제공된다.
Figure pct00029
[표 2a]
Figure pct00030
[표 2a]
Figure pct00031
Figure pct00032
세로토닌작용성 수용체 5- HT1A , 5- HT2A , 5- HT6 , 5- HT7 및 5- HT2C 에 대한 친화도
테스트에 대한 실험 조건은 표 4에 제공되고, 본 발명의 대표적인 화합물에 대한 테스트 결과는 표 5a 및 5b (수용체 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT6 및 5-HT7) 및 표 6a 및 6b (수용체 5-HT2C)에 제공된다.
Figure pct00033
방법론:
5-HT1A : Borsini 등 (1995), Naunyn.Sch. Arch. Pharmacol. 352: 276-282
5-HT2A : Bryan L. Roth. Assay Protocol Book. University of North Carolina At Chapel Hill. National Institute of Mental Health. Psychoactive Drug Screening Program. 2008.08.31.자 온라인: http://pdsp.med.unc.edu/UNC-CH%20Protocol%20Book.pdf에서 이용 가능
5-HT2C : Stam 등 (1994), Eur. J. Pharmacol., 269: 339-348
5-HT6 : Bryan L. Roth. Assay Protocol Book. University of North Carolina At Chapel Hill. National Institute of Mental Health. Psychoactive Drug Screening Program. 2008.08.31.자 온라인: http://pdsp.med.unc.edu/UNC-CH%20Protocol%20Book.pdf에서 이용 가능.
5-HT7: Bryan L. Roth. Assay Protocol Book. University of North Carolina At Chapel Hill. National Institute of Mental Health. Psychoactive Drug Screening Program. 2008.08.31.자 온라인: http://pdsp.med.unc.edu/UNC-CH%20Protocol%20Book.pdf에서 이용 가능.
[표 5a]
Figure pct00034
[표 5b]
Figure pct00035
[표 6a]
Figure pct00036
[표 6b]
Figure pct00037
아드레날린작용성 α1 및 α2C 수용체에 대한 친화도
테스트에 대한 실험 조건은 표 7에 제공되고, 대표적인 화합물에 대한 테스트 결과는 표 8a 및 8b(α1 수용체) 및 표 9a 및 9b (α2C 수용체)에 제공된다.
Figure pct00038
[표 8a]
Figure pct00039
[표 8b]
Figure pct00040
[표 9a]
Figure pct00041
[표 9b]
Figure pct00042
무스카린성 수용체에 대한 친화도
테스트에 대한 실험 조건은 표 10에 제공되고, 대표적인 화합물에 대한 테스트 결과는 표 11에 제공된다.
Figure pct00043
Figure pct00044
세로토닌 수송체 ( SERT ) 수용체에 대한 친화도
테스트에 대한 실험 조건은 표 12에 제공되고, 대표적인 화합물에 대한 테스트 결과는 표 13에 제공된다.
Figure pct00045
Figure pct00046
H1 히스타민작용성 및 σ 수용체에 대한 친화도
테스트에 대한 실험 조건은 표 14에 제공되고, 대표적인 화합물에 대한 테스트 결과는 표 15a 및 15b에 제공된다.
Figure pct00047
[표 15a]
Figure pct00048
[표 15b]
Figure pct00049
hERG 칼륨 채널을 블로킹하는 능력
hERG 칼륨 채널을 블로킹하는 능력은 생물학적 재료로서 클로닝된 hERG 칼륨 채널 (KCNH2 유전자, CHO 세포에서 발현됨) 및 전기생리학적 방법을 사용하여 측정하였다. 효과를 IonWorksTM Quattro 시스템(MDS-AT)을 사용하여 평가하였다.
0 mV의 유지 전위로부터 고정된 진폭(컨디셔닝 선행-펄스: 25ms 동안 -80 mV; 테스트 펄스 : 80ms 동안 +40 mV)을 갖는 펄스 패턴을 사용하여 hERG 전류를 도출하였다. +40 mV까지의 테스트 단계 후 1 ms에서 피크 전류 및 +40 mV까지의 단계의 마지막에서 정상-상태(steady-state) 전류 간의 차이로 hERG 전류를 측정하였다.
데이터 분석
데이터 획득 및 분석은 IonWorks QuattroTM system 운용 소프트웨어 (버전 2.0.2; Molecular Devices Corporation, Union City, CA)를 사용하여 수행하였다. 누설 전류에 대해서 데이터를 보정하였다. hERG 블록은 :
% 블록 = (1 - ITA / IControl) x 100%
로 계산하였고, 여기서 IControl 및 ITA는, 각각 대조군에서 및 테스트 화합물의 존재 중에서 테스트 펄스에 의해 도출된 전류였다.
블로킹에 대한 농도-반응 데이터는 하기 형태의 등식과 일치하고:
% 블로킹 = % VC + {(% PC - % VC) - (% PC - % VC) / [1 + ([테스트] / IC50)N]},
여기서 [테스트]는 테스트 화합물의 농도이고, IC50은 최대 억제의 절반을 일으키는 테스트 화합물의 농도이고, N은 Hill 계수이고, % VC는 전류 방전의 백분율이고 (비히클 대조군에서 평균 전류 억제), % PC는 양성 대조군(1 μM E-4031)으로의 전류의 평균 억제이고, % 블로킹은 테스트 화합물의 각각의 농도에서 억제된 이온 채널 전류의 백분율이다. 비선형 최소 제곱법은 Excel 2003 (Microsoft, Redmond, WA)용 XLfit 애드-인(add-in)으로 해결하였다.
각각의 화합물에 대한 테스트 결과는 표 16a 및 16b에 제시한다.
[표 16a]
Figure pct00050
[표 16b]
Figure pct00051
상기에 제시된 시험관 내 테스트 결과는, 본 발명의 화합물이 D2 및 5-HT6에 대해서 뿐만 아니라, D3, 5-HT1A 및 5-HT2A 수용체에 대해서 높은 친화도를 나타낸다는 것을 보여준다. 이로써 도파민작용성, 세로토닌작용성 및 노르아드레날린작용성 전달에서의 장애, 예를 들어 정신병, 우울증 뿐 아니라 불안 장애 등과 연관된 질환의 치료에서의 그들의 잠재적인 유용성이 확인된다. 화합물 중 일부는, D2 및 5-HT6 수용체에 대한 높은 친화도를 동시에 보유한다는 것이 강조되어야 한다. 그러한 약리학적 프로파일은 정신병 뿐 아니라 항우울, 전인지 및 기분 안정화 활성의 치료에서의 가능한 효능을 제시한다. 동시에 본 발명의 화합물은 hERG 칼륨 채널 및 M3 무스카린성 수용체에 대한 약한 친화도와, H1 및 5-HT2C 수용체에 대한 중간의 친화도를 보유한다. 이는 상기 질환의 치료에 현재 사용되는 약물에 의해 유발될 수 있는, 심부정맥, 식물인간 상태의 장애, 과도한 식욕 또는 대사 장애와 같은 부작용의 저하에 잠재적으로 기여할 수 있다.
상기에 제시된 시험관 내 테스트 결과는, 본 발명의 화합물이 D2, D3, 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT6, 5-HT7, 알파1 및 알파2c 수용체에 대해서 높은 친화도를 나타낸다는 것을 보여준다. 이로써 도파민작용성, 세로토닌작용성 및 노르아드레날린작용성 전달에서의 장애, 예를 들어 정신병, 우울증 뿐 아니라 불안 장애 등과 연관된 질환의 치료에서의 그들의 잠재적인 유용성이 확인된다. 화합물 중 일부는, D2, D3에 대한, 및 5-HT1A 및/또는 5-HT6 수용체, 뿐 아니라 SERT 수용체에 대한 높은 친화도를 동시에 보유한다는 것이 강조되어야 한다. 그러한 약리학적 프로파일은 정신병 뿐 아니라 항우울, 전인지 및 기분 안정화 활성의 치료에서의 가능한 효능을 제시한다. 동시에 본 발명의 화합물은 hERG 칼륨 채널 및 M3 무스카린성 수용체에 대한 약한 친화도와, H1 및 5-HT2C 수용체에 대한 중간의 친화도를 보유한다. 이는 상기 질환의 치료에 현재 사용되는 약물에 의해 유발될 수 있는, 심부정맥, 식물인간 상태의 장애, 과도한 식욕 또는 대사 장애와 같은 부작용의 저하에 잠재적으로 기여할 수 있다.
실시예 4.
시험관 내 약리학: 세포 기능 분석
세포 기능 분석의 조건 및 방법론 (문헌 참조)은 표 17에 제공되며, 본 발명의 대표적인 화합물에 대한 테스트 결과는 표 18a 및 18b에 제시된다.
결과는 테스트 화합물의 존재 중에서 얻어진 대조군 특이적 아고니스트 반응의 백분율 ((측정된 특이적 반응/대조군 특이적 아고니스트 반응) x 100)로 표현된다.
EC50 값 (절반-최대 특이적 반응을 생성하는 농도) 및 IC50 값(대조군 특이적 아고니스트 반응의 최대 억제의 절반을 일으키는 농도)은, Hill 등식 커브 피팅(Y = D + [(A - D)/(1 + (C/C50)nH)], 여기서 Y = 특이적 반응, D = 최소 특이적 반응, A = 최대 특이적 반응, C = 화합물 농도, 및 C50 = EC50 또는 IC50, 및 nH = 슬로프 인자이다)을 사용하여 평균 복제값으로 생성된 농도-반응 커브의 비-선형 회귀 분석에 의해 측정하였다. 이러한 분석은 Cerep (Hill 소프트웨어)에서 개발된 소프트웨어를 사용하여 수행하고, Windows® (ⓒ 1997 by SPSS Inc.)용 상업적 소프트웨어 SigmaPlot® 4.0에 의해 생성된 데이터와 비교하여 인증되었다.
안타고니스트에 대하여, 겉보기 해리 상수 (Kb)는 Cheng Prusoff 등식 (Kb = IC50/(1+(A/EC50A)), 여기서 A = 분석에서 참조 아고니스트의 농도, 및 EC50A = 참조 아고니스트의 EC50 값)을 사용하여 계산하였다.
Figure pct00052
결과는 테스트 화합물의 존재 중에서 얻어진 대조군 특이적 아고니스트 반응의 백분율 ((측정된 특이적 반응/대조군 특이적 아고니스트 반응) x 100)로 표현된다.
결과는 대조군 특이적 바인딩의 백분율 ((측정된 특이적 바인딩/대조군 특이적 바인딩) x 100%)로서 및 Kb 값(해리 상수)으로서 표현된다. 화합물들은 1 × 10-6 M의 농도에서 수용체에 대한 그 친화도에 대해서 테스트하였다. .
EC50 값 (절반-최대 특이적 반응을 생성하는 농도) 및 IC50 값(대조군 특이적 아고니스트 반응의 최대 억제의 절반을 일으키는 농도)은, Hill 등식 커브 피팅(Y = D + [(A - D)/(1 + (C/C50)nH)], 여기서 Y = 특이적 반응, D = 최소 특이적 반응, A = 최대 특이적 반응, C = 화합물 농도, 및 C50 = EC50 또는 IC50, 및 nH = 슬로프 인자이다)을 사용하여 평균 복제값으로 생성된 농도-반응 커브의 비-선형 회귀 분석에 의해 측정하였다.
이러한 분석은 Cerep (Hill 소프트웨어)에서 개발된 소프트웨어를 사용하여 수행하고, Windows® (ⓒ 1997 by SPSS Inc.)용 상업적 소프트웨어 SigmaPlot® 4.0에 의해 생성된 데이터와 비교하여 인증되었다.
안타고니스트에 대하여, 겉보기 해리 상수 (Kb)는 Cheng Prusoff 등식 (Kb = IC50/(1+(A/EC50A)), 여기서 A = 분석에서 참조 아고니스트의 농도, 및 EC50A = 참조 아고니스트의 EC50 값)을 사용하여 계산하였다.
[표 18a]
Figure pct00053
Figure pct00054
[표 18b]
Figure pct00055
대표적인 화합물 24는 도파민 D2 수용체에서 부분적 아고니즘 및 세로토닌 5-HT6 수용체에서 안타고니즘을 조합하는 것에 의해 독특한 기능성 프로파일을 보였다. 또한, 상기 화합물은 5-HT1A 수용체에서 유리한 아고니스트 특성을, D3 수용체에서 부분적으로 아고니스트 특성을, 및 5-HT2A 수용체에서 안타고니스트 특성을 입증하였다. 그러한 특성은 도파민작용성 시스템의 조절에 의존하는 항정신병제 효과를, 세로토닌작용성 전달의 적절한 밸런스를 회복하는 것에 주로 기인한, 전인지, 항불안제 및 항우울제 활성과 조합하는 가능성을 나타낸다.
실시예 5.
마우스의 행동 테스트
마우스에서 항정신병 활성
정신 이상을 일으키는 물질 - 디조실핀을 투여하는 것에 의해 운동(locomotor) 과발현을 유도하는 것과 관련된, 마우스의 정신병 모델에서 대표?인 화합물 24의 잠재적인 항정신병 활성을 테스트하였다. 이러한 영향을 제거하는 테스트 화합물의 능력은 잠재적 항정신병 활성의 척도이다.
동물
수컷 CD-1 마우스를, 15개의 그룹으로, 환경적으로 조절된 실험실에서(주변 온도 22 - 20℃ ; 상대 습도 50-60%; 12:12 명:암 사이클, 8:00에 점등) 폴리카보네이트 마크로론(Makrolon) 타입 3 케이지(크기 26.5 x 15 x 42 cm)에서 2-3일 동안 그룹으로 사육했다. 표준 실험실 음식(Ssniff M-Z) 및 여과된 물을 자유롭게 제공하였다. 실험 전 날에 "화이트 노이즈"를 생성하는 장비를 30분 동안 켜고, 마우스를 1 g 단위까지 정확하게 칭량하였다. 동물들을 랜덤으로 처리군에 할당하였다. 모든 실험은 별개의 그룹의 동물에서 9:00 내지 14:00 사이에 적용된 처리를 알지 못하는 2명의 관찰자에 의해 수행되었다. 마우스는 단 한 번 사용하였고, 실험 후 즉시 도살하였다.
디조실핀 -유도된 운동 과발현
운동기관 활성을 Opto M3 다-채널 활성 모니터(MultiDevice Software v.1.3, Columbus Instruments)로 기록하였다. 마우스를 개별적으로 플라스틱 케이지(22 x 12 x 13 cm)에 30분 습관화 기간 동안 두고, 이어서 각 채널의 크로싱(이동)을 1시간 동안 매 5분 데이터 리코딩으로 카운트했다. 각각의 마우스를 검사한 후 케이지를 70% 에탄올로 세정했다. 처리군 당 10마리의 마우스에게 약물을 투여하였다. 테스트 화합물을 실험 30분 전에 제공하였다. 디조실핀을 테스트 30분 전에 투여하였다.
테스트 화합물
테스트 화합물을 Tween 80의 1% 수용액 중 세스펜션으로 제조하였고, 디조실핀을 투여 직전에 증류수에 용해하였다. 10 ml/kg의 주사 체적을 사용하였고, 모든 화합물은 복강내로(i.p.) 투여하였다.
C57BL /6J 마우스의 꼬리 현수 테스트
실험 전 24시간 내에, 동물들을 실험 조건으로 습관하하였다. 이를 위해 홈 케이지 내 마우스들을, 실험에 특징적인 조명 및 "화이트 노이즈"를 유지하면서 15분간 실험실로 옮겼다.
실험 과정은 Steru 등의 방법 (The tail suspension test: a new method for screening antidepressants in mice, Psychopharmacology 85, 367-370, 1985)에 기초하였다. 자동화 장치(Kinder Scientific)를 사용하였다. 실험실에서 낮은 조명으로 1시간 순응 후, 마우스들에 복강 내로 테스트 화합물을 투여하였다(3번 이상의 선택된 투여량).
테스트 화합물 투여 후 특정 시간 후에, 마우스 꼬리를 테이프로 스트레인 게이지에 접속된 알루미늄 후크에 매달았다. 마우스 꼬리의 기반(base of tail)이 후크의 바닥과 정렬되도록 마우스를 위치시켰다. 이러한 위치선정은 테스트 도중 꼬리를 올리려는 마우스의 성향을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 6분 테스트 세션 도중 각각의 대상이 회피 행동(스트러글링 에피소드)에 들어가는 시간(이벤트)의 수, 이벤트의 지속, 및 각각의 이벤트의 평균 강도를 기록하기 위하여, 컴퓨터 소프트웨어에 접속된 스트레인 게이지는 마우스에 의한 임의의 움직임을 검출하였다. 모든 실험에서 하기 세팅을 사용하였다 : 역치 0,20 뉴턴(Newton), 오프 딜레이(off delay) 30 msec.
스위스 알비노 마우스에서 4-플레이트 테스트
실험 전 24시간 내에, 동물들을 실험 조건으로 습관화하였다. 이를 위해 홈 케이지 내 마우스들을, 실험에 특징적인 조명 및 "화이트 노이즈"를 유지하면서 15분간 실험실로 옮겼다.
4 mm의 갭을 두고 서로 분리된 4개의 동일한 직사각형 금속 플레이트(8 x 11 cm)를 바닥에 둔 케이지(25 x 18 x 16 cm)에서 4-플레이트 테스트 (BIOSEB, France)를 수행하였다. 케이지의 최상부는 탈출 행동을 방지하는 투명한 퍼스펙스 뚜껑에 의해 커버되었다. 상기 플레이트를 전기 쇼크를 생성할 수 있는 장치에 접속하였다. 동물들을 개별적으로 실험 케이지에 넣고 15초 습관화 기간 이후, 1분 테스트 세션 도중 한 플레이트에서 다른 플레이트로 이동할 때마다 전기적 풋 쇼크(0.8 mA, 0.5 s)에 의해 새로운 환경을 탐험하려는 동물의 동기를 억제하였다. 이러한 조치는 '처벌된 크로싱(punished crossing)'으로 언급되며, 3초의 쇼크 간격이 뒤따르며, 그 도중 동물은 쇼크를 받지 않고 플레이트를 이동할 수 있다. 화합물의 항불안제 활성의 측정은 한 플레이트로부터 인접한 것으로 1-분 테스트 기간 도중 "처벌된 크로싱"의 수였다.
랫트의 행동 테스트
동물
250-400 g 체중의 약물투여 경력이 없는 수컷 위스타 랫트(Charles River, Sulzfeld, Germany)를 4개의 그룹으로, 환경적으로 조절된 실험실에서(주변 온도 21 - 23℃ ; 상대 습도 50-60%; 12:12 명:암 사이클, 7:00에 점등) 폴리카보네이트 마크로론 케이지(크기 380 x 200 x 590 mm)에서 사육했다. 수돗물 및 표준 실험실 초우(Labofeed H, WPIK, Kcynia, Poland)는 임의로 공급되었다.
실험 과정 개시 2주 전에, 동물들을 약리학부(Institute of Psychiatry and Neurology)의 동물 연구 유닛(Animal Research Unit)에 보냈다. 이러한 2주 동안 모든 랫트들을 실험자(핸들링)의 존재, 및 염수의 주사에 반복적으로 익숙하게 하였다. 실험 전 날에 랫트를 1 g 단위까지 정확하게 칭량하였다. 동물들을 랜덤으로 처리군에 할당하였다. 모든 실험은 별개의 그룹의 동물에서 9:00 내지 15:00 사이에 수행되었다. 3번 이상의 선택된 투여량으로 2 ml/kg의 주사 체적으로, 복강 내로(i.p.) 테스트 화합물을 투여하였다. 대조군은 적절한 담체(vehiculum)를 투여하였다.
동물들은 단 한 번 사용하였고, 실험 후 즉시 안락사시켰다.
랫트의 컨플릭트 테스트 ( 보겔 ( Vogel ) 테스트)
실험 24시간 전에 동물들을 테스트 조건으로 습관화하였다. 이를 위해 홈 케이지 내 랫트들을, 실험에 특징적인 조명 및 "화이트 노이즈"를 유지하면서 15분간 실험실로 옮겼다.
보겔(Vogel) 등(Psychopharmacologia, 21 (1), 8-12, 1971)에 의해 기재된 변형된 방법에 의해 모니터링 시스템 TSE Systems을 사용하여 테스트를 수행하였다.
이 시스템은 스테인리스 스틸 바로 만들어진 그리드 층 및 수돗물을 포함하는 음료 용기가 장착된, 폴리카보네이트 케이지(크기 26.5 x 15 x 42 cm)로 이루어졌다. 실험 챔버(2개)를 제어 샤시에 의해 PC 소프트웨어 및 전기적 쇼크를 생성하는 장치에 연결하였다. 실험은 3일 지속했다. 실험 첫 번째 날에, 랫트를 음료 용기가 장착된 실험 케이지에 개별적으로 넣고, 10분 동안 테스트 챔버에 적응시켰다. 적응 기간 후, 동물들을 24시간 동안 물로부터 격리하고, 이어서 추가 10-분 적응 기간 동안 테스트 챔버에 두고, 그 기간 동안 음료 용기에 자유롭게 접근하도록 하였다. 그 후, 랫트들을 그들의 홈 케이지에서 1시간 자유롭게 마시는 세션을 허용하였다. 추가 24시간 물 격리 기간 후, 테스트 화합물 투여 후 랫트를 다시 테스트 챔버에 두었다. 데이터 기록은 첫 번째 핥음 이후 즉시 시작하였고, 20번 핥을 때마다 랫트를 전기적 쇼크(0.5 mA, 1초 지속)로 처벌하였다. 임펄스(impulse)는 음료 용기의 분출구를 통해 방출하였다. 임펄스가 방출될 때 마시는 경우, 랫트는 쇼크를 받았다. 핥은 수 및 5분 실험 세션 내내 받은 쇼크의 수는 자동적으로 기록되었다.
디조실핀 ( MK -801)-유도된 PPI 결손의 리버설
선행펄스 억제 ( PPI ) 평가
PPI 기구는 8개의 어쿠스틱 스타틀 챔버(SR-LAB, San Diego Instruments, San Diego, CA, USA)로 이루어진다. 각각의 챔버는 소리 감쇄된, 환기된 인클로저에서 플렉시글래스 프레임에 기초한 플렉시글래스 실린더(8,9 cm 직경 × 20 cm 길이)로 이루어진다. 배경 노이즈 및 어쿠스틱 자극은 동물의 24 cm 위에 장착된 확성기를 통해 제공되었다. 어쿠스틱 자극에 따라 실린더에서 동물의 움직임을 반영하는 스타틀 반응은, 플레임 아래에 장착된 압전전환기에 의해 탐지하였다. 자극의 투입 및 반응 기록은 SR-LAB 소프트웨어에 의해 조절하였다. 테스트 세션은 5-분 순화 기간과 함께 시작하였다. 전체 세션에 걸쳐서, 챔버 라이트는 점등하였고, 배경 화이트 노이즈는 70 dB로 세팅하였다. 랫트로 하여금 실험 과정에 익숙해지도록 하기 위하여 테스트 세션은 3개의 초기 스타틀링 자극 (강도: 120 dB, 지속: 40ms)을 포함하였다. 초기 자극에 이어서 임의의 순서로 진행된 60번의 실험 (6 x 10 실험)이 뒤따랐다.
- 모의 자극의 제시와 관련된 10번의 배경 실험 (B)(강도: 70 dB, 지속: 40 ms),
- 선행펄스 자극만을 포함하는 2 타입(2 x 10)의 선행펄스 실험(PP) (84 dB 또는 90 dB, 20 ms),
- 펄스 스타틀링 자극만을 포함하는 10 펄스 실험(P) (120 dB, 40 ms),
- 선행펄스 (84 dB 또는 90 dB, 20 ms)에 이어 100 ms 후속의 120-dB, 40ms 펄스 자극 (P)과 관련된 2 타입 (2 x 10)의 선행펄스-및-펄스 실험(PP-P).
평균적인 실험 간 간격은 22.5 초 (범위: 15-30 초)였다. 이 간격은 SR-LAB 소프트웨어에 의해 무작위로 하였다. 마지막 실험 자극의 개시 이후 100 ms 동안 스타틀 반응을 측정하였다. 각각의 타입의 자극에 대해, 10번의 실험에 걸쳐서 스타틀 진폭을 평균화하였다. PPI의 크기를 하기 식에 따라 펄스 실험에서 스타틀 진폭의 억제 백분율(100%로 처리)로서 계산하였다 : [(P 실험에서 스타틀 진폭 - PP-P 실험에서 스타틀 진폭) / P 실험에서 스타틀 진폭] × 100%. 120 dB 강도의 3번의 초기 자극에 대한 스타틀 반응은 통계적 분석에서 제외하였다.
디조실핀 ( MK -801)-유도된 PPI 결손의 리버설
테스트 화합물
화합물 24를 2 ml/kg의 주사 체적으로 테스트 60분 전 Tween 80의 1% 수용액 중 세스펜션으로 복강내로 투여하였다. 디조실핀을 투여 직전에 염수에 용해하고, 세션 15분 전 1 ml/kg의 주사 체적으로 복강내로 투여하였다.
Figure pct00056
대표적인 화합물 24는 브로드한 항정신제 활성을 보였다. 이는 랫트에서 디조실핀 (MK-801)-유도된 PPI 결손 테스트에서 뿐 아니라, 정신분열증의 양성 증상의 치료에서의 잠재성을 입증하는, 마우스에서 디조실핀-유도된 전위 과발현 테스트에 활성을 가졌고, 이는 정신분열증의 병리메커니즘의 근본인, 정보 필터링(인지 결손의 크기) 및 주의력 결손을 치료하는 능력을 평가하는 과정에 있다. 선행펄스 억제(PPI) 테스트에서의 활성은 동물에서 모델로 된 장애 및 인간에서 발생하는 장애의 확인, 및 그에 따라 임상적 효과에서 그들의 상대적으로 높은 변환성에 기인한, 및 특히 어떠한 부작용도 초래하지 않는 투여량에서, 현재 사용가능한 항정신병 약물에 의해 이러한 타입의 방해를 제거하는데 있어서 낮은 효율에 기인한 특정 값을 가진다(Porsolt R.D 등, J. Pharmacol . Exp . Ther ., 333(3), 632-8, 2010). 화합물 24는 잠재적인 항우울제 활성, 즉 마우스의 꼬리 현수 테스트에서 활성 뿐 아니라 잠재적인 항불안제 활성, 즉, 마우스의 4-플레이트 테스트 또는 팻트의 컨플릭트 음용 테스트(보겔)에서 활성을 갖는 물질을 탐지하기 위한 잘-수립된 모델에서 활성을 가졌다. 순수하게 항정신제 효과를 넘어, 그러한 넓은 약리학적 활성은, 우울증 및 불안을 포함하는, 정신분열증과 관련된 임상적 병태의 복잡성 때문에 현재의 항정신병 약물의 특히 바람직한 특성이다.

Claims (16)

  1. 하기 일반식 (IA)의 화합물,
    Figure pct00057

    및 그 약학적으로 허용가능한 염으로서,
    여기서
    R1은 할로겐 원자, -OH, 또는 C1-C3-알킬로 치환 또는 비치환된 벤질; 또는
    페닐 고리에서 할로겐 원자, -OH 또는 C1-C3-알킬로 치환 또는 비치환된 페닐술포닐;을 나타내고,
    G1은 하기 화학식의 피페라진 모이어티를 나타내고,
    Figure pct00058

    여기서
    n은 3 또는 4이고,
    m은 1이고,
    A1은 할로겐 원자, -OH, C1-C3-알킬옥시, -CONH2 및 페닐로 이루어진 그룹에서 선택된 하나의 치환체로 치환 또는 비치환된 페닐;
    3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온-일, 1,4-벤조디옥산일 및 벤조푸란일로 이루어진 그룹에서 선택된 모이어티로서, 벤젠 고리의 탄소 원자를 통해 연결된 것인 모이어티; 또는
    질소 원자를 통해 연결된 이미다졸리딘-2-온-일;
    을 나타내는 것인, 화합물.
  2. 청구항 1에 있어서, G1 모이어티의 A1은 할로겐 원자, -OH, C1-C3-알킬옥시, 및 페닐로 이루어진 그룹에서 선택된 하나의 치환체로 치환 또는 비치환된 페닐; 3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온-일, 1,4-벤조디옥산일 및 벤조푸란일로 이루어진 그룹에서 선택된 모이어티로서, 벤젠 고리의 탄소 원자를 통해 연결된 것인 모이어티; 또는 질소 원자를 통해 연결된 이미다졸리딘-2-온-일을 나타내는 것인, 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서, G1 모이어티의 A1은 할로겐 원자, -OH, C1-C3-알킬옥시, -CONH2 및 페닐로 이루어진 그룹에서 선택된 하나의 치환체로 치환 또는 비치환된 페닐; 3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온-일, 1,4-벤조디옥산일 및 벤조푸란일로 이루어진 그룹에서 선택된 모이어티로서, 벤젠 고리의 탄소 원자를 통해 연결된 것인 모이어티를 나타내는 것인, 화합물.
  4. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서, A1은 3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온-일을 나타내는 것인, 화합물.
  5. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서, A1은 비치환된 페닐을 나타내는 것인, 화합물.
  6. 청구항 1 또는 청구항 3에 있어서, A1은 할로겐 원자, -OH, C1-C3-알킬옥시, -CONH2 및 페닐로 이루어진 그룹에서 선택된 하나의 치환체로 치환된 페닐을 나타내는 것인, 화합물.
  7. 청구항 6에 있어서, 페닐 고리의 치환체는 할로겐 원자, C1-C3-알킬옥시 및 -CONH2로 이루어진 그룹에서 선택된 것인, 화합물.
  8. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서, R1은 비치환된 페닐술포닐을 나타내는 것인, 화합물.
  9. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서, R1은 비치환된 벤질을 나타내는 것인, 화합물.
  10. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서, R1은 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 또는 염소로 치환된 벤질을 나타내는 것인, 화합물.
  11. 청구항 1에 있어서, 하기로 이루어진 그룹:
    7-[3-[4-(1-벤질인돌-4-일)피페라진-1-일]프로폭시]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온
    7-(4-(4-(1-벤질-1H-인돌-4-일)피페라진-1-일)부톡시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
    7-[3-[4-[1-[(2-플루오로페닐)메틸]인돌-4-일]피페라진-1-일]-프로폭시]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온
    7-[3-[4-[1-[(3-플루오로페닐)메틸]인돌-4-일]피페라진-1-일]-프로폭시]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온
    7-[3-[4-[1-[(3-히드록시페닐)메틸]인돌-4-일]피페라진-1-일]-프로폭시]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온
    7-[3-[4-[1-(m-톨릴메틸)인돌-4-일]피페라진-1-일]프로폭시]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온
    4-(4-(3-페녹시프로필)피페라진-1-일)-1-(페닐술포닐)-1H-인돌
    4-(4-(3-(4-플루오로페녹시)프로필)피페라진-1-일)-1-(페닐술포닐)-1H-인돌
    4-(4-(3-(2-(1-메틸에톡시)페녹시)프로필)피페라진-1-일)-1-(페닐-술포닐)-1H-인돌
    7-[3-[4-[1-(벤젠술포닐)인돌-4-일]피페라진-1-일]프로폭시]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온
    7-(4-(4-(1-(페닐술포닐)-1H-인돌-4-일)피페라진-1-일)부톡시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
    4-(4-(3-(벤조푸란-6-일옥시)프로필)피페라진-1-일)-1-(페닐술포닐)-1H-인돌
    2-[3-[4-(1-벤질인돌-4-일)피페라진-1-일]프로폭시]벤즈아미드
    7-[4-[4-[1-[(2-플루오로페닐)메틸]인돌-4-일]피페라진-1-일]부톡시]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온
    2-[3-[4-[1-[(2-플루오로페닐)메틸]인돌-4-일]피페라진-1-일]프로폭시]-벤즈아미드
    7-[4-[4-[1-[(3-플루오로페닐)메틸]인돌-4-일]피페라진-1-일]부톡시]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온
    2-[3-[4-[1-[(3-플루오로페닐)메틸]인돌-4-일]피페라진-1-일]프로폭시]-벤즈아미드
    7-[4-[4-[1-[(4-플루오로페닐)메틸]인돌-4-일]피페라진-1-일]부톡시]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온
    2-[3-[4-[1-[(4-플루오로페닐)메틸]인돌-4-일]피페라진-1-일]프로폭시]-벤즈아미드
    7-[4-[4-[1-[(3-클로로페닐)메틸]인돌-4-일]피페라진-1-일]부톡시]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온
    2-[3-[4-[1-[(3-클로로페닐)메틸]인돌-4-일]피페라진-1-일]프로폭시]-벤즈아미드
    1-(벤젠술포닐)-4-[4-(4-페녹시부틸)피페라진-1-일]인돌
    1-(벤젠술포닐)-4-[4-[4-(4-플루오로페녹시)부틸]피페라진-1-일]-인돌
    1-(벤젠술포닐)-4-[4-[4-(2-이소프로폭시페녹시)부틸]-피페라진-1-일]인돌
    2-[3-[4-[1-(벤젠술포닐)인돌-4-일]피페라진-1-일]프로폭시]-벤즈아미드
    2-[4-[4-[1-(벤젠술포닐)인돌-4-일]피페라진-1-일]부톡시]-벤즈아미드
    및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물에서 선택된 것인, 화합물.
  12. 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화학식 (IA)의 화합물.
  13. 약학적으로 허용가능한 담체(들) 및/또는 부형제(들)와 조합하여, 활성 성분으로서 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 기재된 화학식 (IA)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  14. 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 있어서, 도파민작용성 및/또는 세로토닌작용성 및/또는 노르아드레날린작용성 전달과 관련된 중추 신경계 장애의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한, 화학식 (IA)의 화합물.
  15. 청구항 14에 있어서, 상기 중추 신경계 장애는, 정신분열증; 분열정동 장애; 정신분열형 장애; 망상 증후군 및 정신작용성 물질을 취하는 것과 관련된 및 관련되지 않은 기타 정신병적 병태; 정서적 장애; 양극성 장애; 조증; 우울증; 다양한 병인의 불안 장애; 스트레스 반응; 의식 장애; 혼수; 알코올성 또는 기타 병인의 섬망; 공격성; 정신운동 초조 및 기타 행동 장애; 다양한 병인의 수면 장애; 다양한 병인의 금단 증후군; 중독; 다양한 병인의 통증 증후군; 정신작용성 물질로의 중독; 다양한 병인의 뇌 순환 장애; 다양한 병인의 정신신체 장애; 전환 장애; 해리 장애; 배뇨 장애; 자폐증 및 야뇨증, 말더듬, 틱을 포함하는 기타 발달 장애; 알츠하이머병을 포함하는 다양한 타입의 인지 장애; 중추 및 말초 신경계의 기타 질환의 과정에서의 정신병리학적 증상 및 신경계 장애에서 선택되는 것인, 화합물.
  16. 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 기재된 화학식 (IA)의 화합물 또는 청구항 13에 기재된 약학적 조성물의 약학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 세로토닌작용성 및 도파민작용성 전달과 관련된 중추 신경계 장애의 치료 및/또는 예방 방법.
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