WO2002088084A1 - Derives de composes heterocycliques et medicaments - Google Patents

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WO2002088084A1
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Tetsuo Asaki
Taisuke Hamamoto
Keiichi Kuwano
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Nippon Shinyaku Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a novel heterocyclic derivative or a salt thereof useful as a medicament, and a PGI 2 receptor agonist containing the same as an active ingredient.
  • Prostaglandin I 2 is a substance produced in vivo from arachidonic acid via prostaglandin H 2 (PGH 2 ), and is a potent inhibitor of platelet aggregation, vasodilator, and lipid deposition It has a wide variety of pharmacological effects, including an inhibitory effect and an inhibitory effect on leukocyte activation.
  • PGI 2 is associated with peripheral circulatory disturbances (eg, chronic arterial obstruction, intermittent claudication ', peripheral arterial embolism, vibration disease, Reino's disease), systemic lupus erythematosus, percutaneous coronary angioplasty ( Re-occlusion after PTCA) 'restenosis,' arteriosclerosis, thrombosis, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, hypertension, ischemic disease (eg, cerebral infarction, myocardial infarction, etc.), transient brain ⁇ It is considered to be effective in the treatment of blood attacks, glomerulonephritis, etc., or in promoting angiogenesis in peripheral vascular reconstruction or angiogenesis therapy. '
  • PGI 2 is chemically unstable for use as a pharmaceutical, has a very short biological half-life, and has difficulties in separating the desired and other effects. There is a problem such as easy. Research and development of sustained-release prostaglandins have been conducted with the aim of maintaining drug efficacy, reducing side effects, and improving compliance. However, satisfactory results have not been obtained.
  • An object of the present invention is novel PG gamma 2 receptor agonists, and subjecting Hisage novel heterocyclic derivative.
  • heterocyclic derivative (1) represented by the following general formula (1) (hereinafter referred to as a heterocyclic derivative (1)) ) Has excellent PG I 2 'receptor agonism, and the present invention has been completed.
  • RR 2 represents the same or different and optionally substituted aryl.
  • the substituents may be the same or different, and may be halogen, alkyl, haloalkyl, arylalkyl, alkoxy, alkylthio, anorecoxyxanolequinole, alkylsulfonyl, hydroxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, carboxy.
  • One to three are selected from the group consisting of shi, cyano and nitro.
  • Y is N, represent N ⁇ ⁇ or CR 5
  • Z represents N or CR 6.
  • R ° and R 6 are the same or different and represent hydrogen, alkyl or halogen.
  • A is, NR ', 0, S, S_ ⁇ represents S 0 2, or ethylene.
  • R ′ represents hydrogen, alkyl, alkenyl or cycloalkyl.
  • D represents an alkylene or arkeelene which may be substituted by hydroxy, or c represents a divalent group represented by the following formula (2) when A and D are taken together.
  • r represents an integer of 0 to 2
  • q represents a decimal number of '2 to 3
  • t represents an integer of 0 to 4.
  • E represents phenylene or a single bond, or D and E together form a divalent group represented by the following formula (3).
  • u represents an integer of 0 to 2
  • V represents 0 or 1.
  • G represents 0, S, SO, S 0 2 , or C (R 8) a (R 9).
  • RR a is the - or different and each represents hydrogen or alkyl.
  • R 3 and R 4 are the same or different and represent hydrogen or alkyl.
  • Q represents carbonyl, alkoxycarbyl, tetrazolyl, carpamoyl, noalkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl or a group represented by the following formula (22).
  • R 10 is amino, quinoalkylamino, dialkylamino, hydroquinine, substituted or optionally substituted alkyl, optionally substituted aryl, substituted or unsubstituted aryloxy or substituted.
  • substituents of such an alkyl, aryl, aryloxy or heterocyclic group may be the same or different, and may be halogen, alkyl, haloalkyl, arylalkyl, alkoxy, alkyl, From the group consisting of kirthio, anorecoxyalkyl, alkylsulfonyl, hydroxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, carboxy, cyano and nitro :! ⁇ 3 are selected.
  • Preferred compounds among the heterocyclic derivatives represented by the formula (1) are the following compounds.
  • RR is the same or different and is optionally substituted phenyl, and the substituents are the same or different and are 1 to 3 members selected from the group consisting of Chosen,
  • Y and Z are either (1) or (2) below,
  • Y is N or CH
  • Z is N or CH
  • G is, 0, S, SO, S 0 2 , or C (R 8) a (R 9), R 8, R 9 are, their respective hydrogen,
  • R 3 and R 4 are the same or different and are hydrogen or alkyl
  • Q is carboxy, alkoxycarbonyl, tetrazolyl or a group represented by the formula (22), and R 10 is amino, monoalkylamino, dialkylamino, hydroxy, optionally substituted alkyl, substituted Is an optionally substituted aryl, an optionally substituted aryloxy or an optionally substituted heterocyclic group, and the substituent of the alkyl, aryl, aryloxy or heterocyclic group is the same or different from halogen.
  • More preferred compounds among the heterocyclic derivatives represented by the formula (1) are as follows.
  • RR 2 is the same or different and is optionally substituted with a substituent, wherein the substituents are the same or different and are each a halogen, an alkyl or an alkoxy; From the group :! ⁇ 3 are selected,
  • ⁇ is NR ′
  • R 7 is hydrogen or alkyl
  • .R 3 and R are the same or different and are hydrogen or alkyl
  • Q is carboxy, tetrazolyl or a group represented by the formula (22),
  • R 10 is amino, monoalkylamino, dialkylamino, hydroxy, optionally substituted alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted aryloxy, or optionally substituted heterocyclic ring
  • the substituents of such alkynole, aryl, aryloxy or heterocyclic groups are the same or different; halogen, alkynole, /, mouth alkyl, arylarylokel, anorecoxy, alkylthio, anoreco From the group consisting of xialquinole, anolequinoles honinore, hydroxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, carboxy, cyano and nitro :! ⁇ 3 selected compounds.
  • Particularly preferred compounds among the heterocyclic derivatives represented by the formula (1) are the following compounds.
  • R 1 and R 2 are the same or different and are optionally substituted phenyl, and the substituents are the same or different and are 1 to 3 members selected from the group consisting of halogen, alkyl and alkoxy , '
  • ⁇ is ⁇ , ⁇ is CH,
  • ⁇ is NR 7 , R 7 is alkyl ',
  • R 3 and R 4 are hydrogen or alkyl, different from each other, Q is carboxy or a group represented by the formula (22), and R 10 is amino, monoalkylamino, dialkylamino, hydroxy, optionally substituted alkyl, or optionally substituted Good alkyl, optionally substituted aryloxy or optionally substituted heterocyclic group, and the substituents of such alkyl, aryl, aryloxy or heterocyclic group may be the same or different, and may be halogen, alkyl, halo.
  • Preferred compounds among the heterocyclic derivatives represented by the formula (1) are the following compounds (1) to (32).
  • R 9 1, R 9 are the same or different, to display the good Ariru be substituted.
  • the substituents may be the same or different and may be halogen, alkyl, haloalkyl, arylalkyl, alkoxy, alkylthio, alkoxyalkyl, alkylsulfonyl, hydroxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, carboxy, cyano and ⁇ One to three selected from the group consisting of nitro.
  • Y 9 represents N or N ⁇
  • Z 9 represents N or CR 96.
  • R 96 represents hydrogen, alkyl or halogen.
  • a 9 represents NR 97, 0, S, SO, and S 0 2, or ethylene.
  • R 97 represents hydrogen, alkyl, alkenyl or cycloalkyl.
  • D 9 represents alkylene or alkenylene which may be substituted by hydroxy, or A 9 and D 9 together represent a 'bivalent group represented by the following formula (2 z) .
  • n represents an integer of 0 to 4.
  • E 9 represents phenylene or a single bond, or represents a divalent group represented by the following formula (3z) by combining D 9 and E 9 with each other.
  • G 9 is, O, S, SO, S0 2 also 'represents C (R 98) (R 99 ).
  • R 98 and R 99 are the same or different and represent hydrogen or alkyl.
  • R 93 and R 94 are the same or different and represent hydrogen or alkyl.
  • Q 9 represents carboxy, alkoxycarbonyl, tetrazolyl, carbamoyl, or a group represented by Q 9 .
  • R 91 C) is amino, monoalkylamino, dialkylamino, hydroxy, optionally substituted alkyl, optionally substituted aryl, substituted or unsubstituted aryloxy or substituted. Represents a good heterocyclic group.
  • the substituents on such alkyl, aryl, aryl, hetero or heterocyclic groups may be the same or different and may be halogen, anorealkyl, haloalkyl, arylanolekyl, a / rekoxy, anolequinolechio, anolecoxyanolequino.
  • R 9 1, R 9 2 are the same or different, to display the even better Ariru substituted.
  • the substituents may be the same or different and are selected from the group consisting of halogen, alkyl, haloalkyl, arylalkynole, alkoxy, alkylthio, anorecoxyalkyl, anorecquinoles-ljoel, hydroxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, carboxy. , One or three selected from the group consisting of cyano and nitro.
  • R 95 and R 96 are the same or different and represent hydrogen, alkyl or halogen.
  • D 9 represents alkylene or alkenylene which may be substituted with hydroxy, or A 9 and D 9 together form a divalent compound represented by the following formula (2 z): Represents a group.
  • n represents an integer of 0 to 4
  • c E 9 represents phenylene or a single bond, or 'D 9 E 9 together form a divalent group represented by the following formula (3z).
  • w represents an integer of 0 to 2
  • X represents 0 or 1.
  • G 9 is ⁇ , S, represents a SO, S0 2 or C (R 98) (R 99 ).
  • R 98 and R 99 are the same or different and represent hydrogen or alkyl.
  • R 93 and R 94 are the same or different and represent hydrogen or alkyl.
  • Q 9 represents carboxy, alkoxycarbonyl, tetrazolyl, carpamoyl, monoalkyl rubamoyl, dialkyl rubamoyl or a group represented by the following formula (22z).
  • R 1 Q is amino, monoalkylamino, dialkylamino, hydroquinine, optionally substituted alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted aryloxy or substituted Represents a good heterocyclic group.
  • the substituents of such an alkyl, aryl, aryloxy or heterocyclic group may be the same or different, and may be halogen, alkyl, noroalkyl, arylalkyl, alkoxy, alkylthio, alkoxyalkyl, alkylsulfonyl, hydroxy, amino, monoalkino.
  • One to three are selected from the group consisting of reamino, dialkylamino, carboxy, cyano and nitro.
  • R 9 1, R 92 are the same or different, are substituted! , Which represents a reel.
  • the substituents may be the same or different and may be halogen, alkyl, haloalkyl, arylalkyl, alkoxy, alkylthio, alkoxyalkyl, alkylsulfol, hydroxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, carboxy, cyano
  • One to three are selected from the group consisting of and nitro.
  • Y 9 represents CR 95
  • sigma 9 represents a ⁇ or Rei_1 96
  • R 95 and R 96 are the same or different and represent hydrogen, alkyl or halogen.
  • a 9 represents NR 9 7, 0, S or ethylene.
  • R 97 represents hydrogen, alkyl, alkenyl or cycloalkyl.
  • D 9 represents alkenylene, or, ⁇ 9 and D 9 together represent a divalent group represented by the following formula (2 ⁇ ).
  • n represents an integer of 0 to 4.
  • E 9 represents phenylene or a single bond, or D 9 and E 9 together represent a divalent group represented by the following formula (3 Z).
  • w represents an integer of 0 to 2
  • X represents 0 or 1.
  • G 9 is, 0, S, represents a SO, S0 2 or C (R 98) (R 99 ).
  • R 98 and R 99 are the same or different and represent hydrogen or alkyl.
  • R 9 "and R 94 are the same or different and each represents hydrogen or alkyl.
  • Q 9 is carboxy, alkoxycarbonyl, tetrazolyl, force ⁇ bamoyl, monoalkylcarpamoyl, dialkyl forcebamoyl or the following formula (22 z) Represented group. '
  • R 91 () is amino, monoalkylamino ', dialkylamino, hydroxy, optionally substituted alkyl, optionally substituted aryl, substituted or unsubstituted aryloxy or substituted.
  • the substituents of such an alkyl, aryl, aryloxy or heterocyclic group may be the same or different, and may be halogen, alkyl, noroanolequinole, arylalkyl, alkoxy, alkylthio, anorecoxyanolekyyl, alkynolenole.
  • One to three are selected from the group consisting of honinole, hydroxy, amino, monoalkynoleamino, dialkylamino, carboxy, cyano and -toro.
  • R 91 and R 92 are the same or different and each represents an optionally substituted aryl.
  • the substituents may be the same or different and each may be a halogen, an alkyl, a haloalkyl, an arylalkyl, an alkoxy, an alkylthio, an anorecoxyalkyl, an anolequinolesulfonyl, a hydroxy, a Tamino, a monoalkylamino, a dialkylamino, , One or three selected from the group consisting of cyano and nitro.
  • R95 and R96 are the same or different and represent hydrogen, alkyl or halogen.
  • a 9 represents NR 97 , 0, S or ethylene.
  • R 9 ′ represents hydrogen, alkyl, alkenyl or cycloalkyl.
  • D 9 represents alkylene which may be substituted by hydropoxy.
  • E 9 represents phenylene
  • G 9 is, 0, S, represents a SO, S0 2 or C (R 98) (R 99 ).
  • R 98 and R 99 are the same or different and represent hydrogen or alkyl.
  • R 93 and R 94 are the same or different and represent hydrogen or alkyl.
  • Q 9 represents carboxy, alkoxycarbonyl, tetrazolyl, sorbamoyl, monoalkyl rubamoyl, dialkylcarbamoyl, or a group represented by the following formula (22 z). -CONH- S0 2 -R 91 °
  • R 9 1 0 is Amino, monoalkyl ⁇ amino, dialkyl ⁇ Mino, human Dorokishi, alkyl optionally substituted, optionally substituted Ariru, it may also be substituted I Ariruokishi also 'has been replaced Represents an optionally substituted heterocyclic group.
  • the substituents of such an alkyl, aryl, aryloxy or heterocyclic group may be the same or different, and may be halogen, alkyl, haloalkyl, arylalkyl, alkoxy, alkylthio, alkoxyalkyl, alkylsulfonyl, hydroxy, amino, monoalkylamido. 1 to 3 selected from the group consisting of /, dialkylamino, carboxy, cyano and etro.
  • R 9 1, R 9 2 are the same or different, to the table also may Hue sulfonyl substituted.
  • the substituents may be the same or different and include halogen, alkyl, haloalkyl, arylalkyl, alkoxy, alkylthio, alkoxyalkyl, hydroxy, amino, monoalkylamino, 'dialkylamino, carboxy, cyano and -toro.
  • One to three are selected from the group.
  • R 95 and R 6 each represent hydrogen.
  • a 9 represents NR 9 7.
  • D 9 represents alkylene which may be substituted by hydroxy.
  • E 9 represents a single bond.
  • G 9 represents O.
  • R 93 and R 94 are the same or different and represent hydrogen or alkyl.
  • Q 9 represents alkoxy, alkoxylated alkenyl, tetrazolyl, carpamoyl, monoalkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl or a group represented by the following formula (22z). -CONH- S0 2 - 91 °
  • R 9 1 0 is Amino, monoalkyl ⁇ amino, dialkyl ⁇ Mino, human Dorokishi.
  • Optionally substituted alkyl, optionally substituted Ariru, have been good I Ariruokishi or substituted optionally substituted Represents a good heterocyclic group.
  • alkyl, aryl, a.aryloxy or heterocyclic group may be the same or different, and may be halogen, alkyl, amino, arylalkyl, arylalkyl, alkoxy, alkylthio, alkoxyalkyl, alkylsulfonyl, hydroxy,
  • One to three are selected from the group consisting of amino, monoalkylamino, dialkylamino, carboxy, cyano and nitro.
  • Preferred compounds among the above novel heterocyclic derivatives (1z) are those in any of the following (i) to (iii).
  • R 91 and R 92 are the same or different and are optionally substituted phenyl, and the substituents are the same or different and are 1-3 selected from the group consisting of halogen, alkyl and alkoxy And
  • Y 9 and Z 9 are any of the following (1) or (2):
  • Y 9 is N and Z 9 is N or CH.
  • a 9 is a NR 9 7
  • R 9 7 is hydrogen, alkyl or cycloalkyl, +
  • D 9 is alkylene
  • G 9 is, 0, S, SO, an S 0 2 or C (R 9 8) (R AA), RR 9 9 are each hydrogen,
  • R 93 and R 94 are the same or different and are hydrogen or alkyl
  • Q 9 is carboxy, alkoxycarbonyl, tetrazolyl or a formula (
  • R 9 1 0 is Amino, monoalkyl ⁇ amino, di ⁇ Alkylamino, hydroxy, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted aryloxy or an optionally substituted heterocyclic group, such an alkyl, aryl, aryl
  • the substituents on the aryloxy or heterocyclic group may be the same or different, and may be halogen, alkyl, haloalkyl, arylalkyl, alkoxy, alkylthio, alkoxyalkyl, alkylsulfonyl, hydroxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino. 1 to 3 compounds selected from the group consisting of carboxy, cyano and nitro.
  • R 9 1, R 9 2 are the same or different, Ri may phenyl der substituted, said substituents may be the same or different, 1 to halogen, alkyl Contact Yopi alkoxy or 'Ranaru group 3 ⁇ Selected, '
  • Y 9 is CH
  • Z 9 is N or CH
  • a 9 is a NR 9 7
  • R 9 7 is hydrogen, alkyl or cycloalkyl
  • P 9 is alkylene
  • R 9 3 R 94 forces the same or different, are hydrogen or alkyl
  • Q 9 is carboxy, alkoxycarbonyl, a group represented by tetrazolyl or formula (22 z),
  • R 9 1 0 is Amino, monoalkyl ⁇ amino, di ⁇ Rukiruamino, human Dorokishi, optionally substituted An alkyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted aryloxy or an optionally substituted heterocyclic group, wherein the substituents of the alkyl, aryl, aryloxy or heterocyclic group are the same or Differently from the group consisting of halogen, alkyl, haloalkyl, arylalkyl, alkoxy, alkylthio, alkoxyalkyl, alkylsulfonyl, hydroxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, carpoxy, cyano and nitro ⁇ 3 selected compounds.
  • R 9 1, R 9 2 are the same or different, optionally substituted off.
  • substituents are the same or different and are 1-3 selected from the group consisting of halogen, alkyl and alkoxy,
  • Y 9 and Z 9 are either (1) or (2):
  • Y 9 is N or CH
  • Z 9 is N or CH.
  • ⁇ 9 is 1 ⁇ ⁇ 0 and Z 9 is CH. ,. '
  • a 9 is a NR 9 7, R. 7 is hydrogen, alkyl or cycloalkyl,
  • D 9 is alkenylene
  • G 9 is, 0, S, SO, S_ ⁇ 2 or C (R 98) a (R 99>, R 98, R 99 are each hydrogen, '
  • R 93 and R 94 are the same or different and are hydrogen or alkyl
  • Q 9 is carboxy, alkoxycarbyl, tetrazolyl or a formula (
  • R 9 1 0 is Amino, monoalkyl ⁇ amino, di ⁇ Rukiruamino, human Dorokishi, alkyl optionally substituted, optionally substituted Ariru, substituted An aryloxy or an optionally substituted heterocyclic group, and the substituents of such an alkyl, aryl, aryloxy or heterocyclic group may be the same or different, and may be halogen, alkyl, amino, alkyl, arylalkyl, A compound selected from one to three selected from the group consisting of alkoxy, alkylthio, alkoxyalkyl, alkylsulfonyl, hydroxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, carboxy, cyano and nitro.
  • more preferred compounds are the following compounds.
  • R 9 R 9 2 are the same or different, may phenyl der substituted. Is, the substituents may be the same or different, halogen, selected three 1 from alkyl and alkoxy whether Ranaru group ,
  • Y 9 and Z 9 are either (1) or (2) below, and '
  • step 1 Z 9 is N or CH.
  • a 9 is a NR 9 7
  • R 9 7 is hydrogen or alkyl
  • 'D 9 is alkylene
  • R 93, R 94 are the same or different, hydrogen or and the other is an alkyl, 'Q 9 is carboxy, a group represented by tetrazolyl or formula (22 z), R 9 1 0 is Amino , Monoalkylamino, dialkylamino, hydroxy, optionally substituted alkyl, optionally substituted aryl, substituted or unsubstituted aryl or substituted, heterocyclic And the substituents of such an alkyl, aryl, aryloxy or heterocyclic group may be the same or different, and may be halogen, alkyl, haloalkyl, arylalkyl, alkoxy, alkylthio, alkoxyalkyl, alkynolesulfoninole, From the group consisting of droxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, carboxy, cyano and nitro A compound selected from one to three.
  • Particularly preferred compounds among the above-mentioned novel heterocyclic derivatives (1z) are the following compounds.
  • R 91 and R 92 are the same or different and may be substituted, and the substituents may be the same or different and are 1 to 3 members selected from the group consisting of halogen, alkyl and a // rekoxy. Chosen,
  • Y 9 is N
  • Z 9 is CH
  • a 9 is NR 97 ; R 97 is alkyl;
  • R 93 and R 94 are the same or different and are hydrogen or alkyl
  • Q 9 is carboxy or a group represented by the formula (22z)
  • R 91 Q is amino, monoalkylamino, dialkylamino, hydroxy, optionally substituted alkyl, substituted Aryl, an optionally substituted aryloxy or an optionally substituted heterocyclic group, such alkyl, aryl
  • the substituents on the aryloxy or heterocyclic group may be the same or different, and may be halogen, alkynole, haloalkyl, arylalkyl, alkoxy, alkylthio, alkoxyalkyl, alkylsulfonyl, hydroxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, A compound selected from one to three selected from the group consisting of carboxy, cyano, and nitro.
  • Preferred compounds among the novel heterocyclic star conductors (1z) are specifically the following compounds (1) to (32).
  • alkyl in the present invention, a linear or branched one having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butylinole, tert-butynole, n-pentynole, isopentynole, n-hexynole, iso Hexyl can be mentioned.
  • those having 1 to 4 'carbon atoms are preferable.
  • alkyl “Haloalkyl”, “arylalkyl”, “alkylthio J”, “alkoxyalkyl”, “alkylsulfonyl”, “monoalkylamino”, “dialkylamino”, “monoalkylcarpazolyl” and “dialkylamine”
  • alkyl moiety include the above-mentioned alkyl.
  • Alkoxy includes linear or branched ones having 1 to 6 carbon atoms, for example, methoxy, ethoxy, n -propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n, n-pentyloxy, isopentyloxy, n-hexyloxy and isohexyloxy.
  • those having 1 to 4 carbon atoms are preferable.
  • alkoxy part of “alkoxycarbol” and “alkoxyalkyl” can be prepared from the above-mentioned alkoxy.
  • dialkyl examples include straight-chain or branched-chain ones having 2 to 6 carbon atoms, such as vinyl, 1-propenyl, 2-propininole, 1-pteninole 2-butenyl, 3-Pteninole, 1-penteninole, 2-penteninole, 3-penteninole, 4-pentennole, 4-methyl-3-pentennole, 1—hexeninole, 2-hexeninole, 31-xeninole, 41 Hexyl and 5-hexenyl. In particular, those having 3 to 4 carbon atoms are preferable.
  • cycloalkyl examples include those having 3 to 8 carbon atoms, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. In particular, those having 5 to 7 carbon atoms are preferable.
  • Halogen j includes fluorine, chlorine, bromine, and iodine atoms.
  • Aryl includes those having 6 to 10 carbon atoms, for example, phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl. In particular, Feuer is preferred.
  • aryl portion of “aryl alkyl” and “aryloxy” examples include the above-described aryl.
  • Alkylene includes linear or branched ones having 1 to 8 carbon atoms, for example, methylene, polyethylene, 1-methylethylene, 2-methylethylene, trimethylene, Examples include tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, and octamethylene. Particularly, those having 3 to 6 carbon atoms are preferable, and those having 4 carbon atoms are more preferable.
  • alkenylene includes straight-chain or branched-chain carbon atoms having 2 to 8 carbon atoms, for example, eturene, 1-produlene, 2-propenylene, 1-ptenylene, 2 — Butenylene, 3-pentenylene, 1-pentenylene, 2-pentenylene, 3-pentenylene, 4_pentenylene, 4-methynoley 3-pentenylene, 1-hexenurene, 2-hexenylene, 3_ to Xylene, 4 ⁇ xenylene, 5-hexylene, 1-heptenylene, 2-heptenylene, 3-heptenylene, 4-hex.
  • heterocyclic group examples include the following groups (1) to (4). .
  • the nitrogen atom and a sulfur atom may form an oxide.
  • a 4-8 membered saturated ring group or a benzene ring thereof which may contain 1 to 4 nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms, which may be the same or different, as ring constituent atoms.
  • the ring-constituting atom is a nitrogen atom or a sulfur atom
  • Sulfur atoms may form oxides.
  • piperidino, piperazinyl, 3-methylpiperazine-11-yl, homopiperadiel, morpholino, thiomorpholino, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 2-tetrahydrofurael can be mentioned.
  • the compound according to the present invention can be produced, for example, by the following production method.
  • the starting material has a substituent (eg, 'hydroxy, amino, carboxy) which is not desired to react
  • the starting material is protected by a known method in advance using a protecting group (eg, methoxymethyl, 2-methoxyethoxy).
  • the protecting group can be eliminated by a known method such as catalytic reduction, alkali treatment, or acid treatment.
  • Production method 1 Production of heterocyclic derivative (la) in which A is NR 7 , O or S in heterocyclic derivative (1)
  • a 1 represents NR 7 , O or S.
  • L represents a leaving group such as halogen, mesyloxy, and tosyloxy.
  • Y, Z, RR ", R , R 4, D, E, G, Q is as defined in the general formula (1).
  • the heterocyclic derivative (la) can be produced by reacting the compound (4) with the compound (5). This reaction is usually carried out without solvent or in a suitable solvent, using an excess of compound (5), or in the presence of a base.
  • the amount of compound (5) to be used is 1- to 20-fold molar amount, preferably 1- to 10-fold molar amount, relative to compound (4).
  • the base used is an organic amine (eg pyridine, triethylamine, triethanolamine, N-methyljetanolamine, N, N-diisopropyl Ethanolamine, triisopropanolamine, metal hydride (eg, sodium hydride), inorganic base (eg, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide) and the like.
  • organic amine eg pyridine, triethylamine, triethanolamine, N-methyljetanolamine, N, N-diisopropyl Ethanolamine, triisopropanolamine
  • metal hydride eg, sodium hydride
  • inorganic base eg, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide
  • the solvent used does not affect the reaction, but is not particularly limited, but ethers such as tetrahydrofuran and getyl ether, N, N-dimethylformamide, N,
  • reaction temperature varies depending on the type of the starting material and the base used and the reaction temperature, but is usually from 0 ° C to 300 ° C.
  • reaction time varies depending on the type of the starting materials used and the reaction temperature, but usually 30 minutes to 100 hours is appropriate.
  • Production method 2 (separate production of heterocyclic derivative (la))
  • the heterocyclic derivative (la) can be produced by reacting the compound (6) (including tautomers) with the compound (7). This reaction is carried out in the presence of a base in the presence of an organic solvent (eg, ethers such as tetrahydrofuran and getyl ⁇ ter, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, Acetonitrile, nitriles such as propionitrile, hydrocarbons such as benzene and toluene, or a mixed solvent thereof.
  • the base used is the same as the base described in Production method 1.
  • the amount of compound (7) to be used is 1 to 10 times, preferably 1 to 2 times, the molar amount of compound (6).
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting material and the base used, but is usually from 0 ° C to 150 ° C.
  • the reaction time varies depending on the type of the starting material and the base to be used, and the reaction temperature, but is usually appropriate for 30 minutes to 24 hours.
  • a 1 and L are as defined above.
  • Y, Z, R 1 ⁇ R 2 , R, R 4 , D, E, and Q have the same meanings as defined in the general formula (1).
  • Compound (9) can be produced by reacting compound (4) with compound (8). This reaction can be carried out in the same manner as in Production Method 1.
  • the heterocyclic derivative (lb) can be produced by reacting the compound (9) with the compound (10).
  • This reaction can be performed by known methods, for example, the method of BPCzech et al. (Tetrahedron, 41, 5439 (1985)), the method of A. Takahashi et al. (J. Org. Chem., 53, 1227 (1988)), NA Me This can be performed according to the method of G. ell et al. (J. Med. Chera., 35, 3498 (1992)).
  • Production method 4 (Separate production of heterocyclic derivative (lb) in which A is NR 7 , O or S and G is O in heterocyclic derivative (1))
  • Compound (9) can be produced by reacting compound (6) (including tautomers) with compound (11). This reaction can be carried out in the same manner as in Production Method 2.
  • the heterocyclic derivative (Ib) can be produced by reacting the compound (9) with the compound (10) in the same manner as in Step 2 of Production method 3.
  • Production method 5 Production of double-ring derivative (1c) in which heterocyclic derivative (1) has E as a single bond and G is O or S)
  • G 1 represents O or S.
  • a and L are as defined above.
  • ⁇ , ' ⁇ , RR 2 , R 3 , R 4 , D, and .Q are as defined in the general formula (1).
  • the heterocyclic derivative (1c) can be produced by reacting the compound (12) with the compound (13). This reaction is carried out without a solvent or in a suitable solvent in the presence of a base.
  • the base used is the same as the base described in Production method 1.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but ethers such as tetrahydrofuran and getyl ether, and amines such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide. And nitriles such as acetonitrile and propionitrile; hydrocarbons such as benzene and toluene; water; and mixed solvents thereof.
  • reaction temperature varies depending on the type of raw materials used, but is usually from 0 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time depends on the type of raw materials used and the reaction temperature. Depending on the degree, usually 30 minutes to 24 hours is appropriate.
  • a heterocyclic derivative (le) is produced by oxidizing a heterocyclic derivative (1 d.) [Compound in which G is S in the heterocyclic derivative (1)] obtained by any of the above or the following production methods. be able to.
  • This reaction is usually carried out in an appropriate solvent (the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, benzene, toluene, etc.)
  • Hydrocarbons, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
  • alcohols such as methanol and ethanol
  • organic acids such as acetic acid and trifluoroacetic acid, water or a mixed solvent thereof.
  • the reaction can be carried out in the presence of hydrogen, peracetic acid, meta-periodic acid salt, m-chloroperbenzoic acid, halogen, N-chlorosuccinic acid imid) at a temperature of from 20 to 100 ° C.
  • oxidizing agent and reaction temperature it is usually appropriate to use the oxidizing agent for 30 minutes to 24 hours
  • the amount of oxidizing agent used is 1 to 10 times that of the heterocyclic derivative (Id). Le amount is preferred.
  • the complex ring derivative (If) can be produced.
  • This reaction can be carried out in the same solvent as described above in the presence of an oxidizing agent.
  • the oxidizing agent includes, for example, hydrogen peroxide, peracetic acid, peroxysulfuric acid lime, permanganate, and sodium perborate.
  • the reaction temperature and reaction time are the same as described above.
  • Isolation and purification can be performed by using ordinary separation and purification means, for example, extraction, concentration, neutralization, filtration, recrystallization, column chromatography, thin-layer chromatography, and the like.
  • the heterocyclic derivative (1h) can be produced by oxidizing the heterocyclic derivative (lg) [compound in which A is S in the heterocyclic conductor (1)] obtained by any of the above-mentioned production methods. .
  • This reaction can be carried out in the same manner as in the reaction for producing the heterocyclic derivative (le) from the heterocyclic derivative (Id) in Production Method 6.
  • the heterocyclic derivative (1i) By oxidizing the heterocyclic derivative (lg) or the heterocyclic derivative (lh), the heterocyclic derivative (1i) can be produced. This reaction can be carried out in the same manner as in the reaction for producing the heterocyclic derivative (If) from the double-ring derivative (Id) or the heterocyclic derivative (1e) in Production Method 6.
  • the heterocyclic derivative (lh) and the heterocyclic derivative (1i) are each usually obtained from the mixture.
  • Production method 8 ' (Production of heterocyclic derivative (j) in which A is ethylene in heterocyclic conductor (1))'
  • L 1 represents halogen.
  • M—CH CH—or one C ⁇ C one
  • Y, Z, R, R ' RR 4, D, E, G, Q is as defined in the general formula (1).
  • Compound (16) can be produced by reacting compound (14) with compound (15). This reaction can be usually carried out by reacting at 20 to 150 ° C in a suitable solvent in the presence of a catalyst.
  • a suitable solvent include polar solvents such as acetonitrile and N, N-dimethylformamide; ether solvents such as ethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; and carbonized solvents such as benzene and toluene.
  • a hydrogen-based solvent, a basic solvent such as triethylamine and piperidine, or a mixed solvent thereof can be used.
  • a palladium catalyst such as dichloro (triphenylphosphine) palladium and tetrakis (trisenylphosphine) palladium, and a metal halide such as copper iodide and bromide can be used.
  • the reaction time varies depending on the starting materials used, the catalyst, the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 48 hours.
  • the amount of the compound (15) to be used is 1 to 10 times, preferably 1 to 3 times, the molar amount of the compound (14). .
  • the compound (16) can be produced by a known method using the compound (14) and an alkynyltin, alkenyltin, alkynylzinc or alkenylzinc compound.
  • a known method using the compound (14) and an alkynyltin, alkenyltin, alkynylzinc or alkenylzinc compound.
  • the method of Y. Akita et al. (Chem. Pharm. Bull., 34, 1447 (1986), Heterocycles, 23, 2327 (1985) ⁇ ) can be mentioned.
  • Heterocyclic conductor (1 j) can be produced by catalytic reduction of compound (16). This reaction is usually carried out in a suitable solvent in the presence of a catalyst in the presence of a catalyst at normal pressure or pressure at 20 to 50 ° C. to produce the compound (1j).
  • a catalyst include a platinum catalyst and a palladium catalyst.
  • the catalyst is suitably used in an amount of about 10 to 50% by weight based on the compound (16).
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but water, methanol, ethanol, propanol, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetic acid, or a mixed solvent thereof are used. can give.
  • the compound (14) can be directly obtained by the method of T. ffatanabe et al. (Heterocycles, 29, 123 (1989).) To give the 'heterocyclic derivative (1 j). Production method 9 (Production of heterocyclic derivative (I k) in which heterocyclic derivative (1) in which A is polyethylene and G is O)
  • L 1 represents halogen.
  • ⁇ , Z, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , D, E, G, and Q have the same meanings as defined in general formula (1).
  • Compound (18) is produced by reacting compound (14) with compound (17). Can be built. This reaction can be carried out in the same manner as in Production Method 8, Step 1.
  • Compound (19) can be produced by catalytically reducing compound (18). This reaction can be carried out in the same manner as in Step 2 of Production Method '8.
  • the heterocyclic derivative (lk) can be produced by reacting the compound (19) with the compound (10).
  • the reaction can be carried out in the same manner as in Step 3 of Production Method 3.
  • R 13 represents alkyl.
  • A, Y, Z, RR 2 , R 3, R 4 D, E, G is as defined in the general formula (1).
  • the heterocyclic derivative (In) can be produced by hydrolyzing the heterocyclic derivative (lm) obtained by any of the above production methods. This reaction is usually performed in the presence of an acid or a base in a suitable solvent.
  • the acid to be used include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid
  • examples of the base include inorganic bases such as sodium hydroxide and hydroxylated water.
  • the solvent used include alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, water, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature varies depending on the starting materials and the catalyst used, but the reaction is carried out at a temperature of 10 to 1 oo ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting materials, catalyst and reaction temperature used, but is usually 30 minutes to 5 hours.
  • R 11 and R 12 are the same or different, and are hydrogen, alkyl, aminosulfonyl, monoalkylaminosulfonyl, dialkylaminosulfonyl, optionally substituted anolequinolenoleshononyl, substituted Represents an optionally substituted arylsulfonyl, an optionally substituted aryloxysulfonyl, or an optionally substituted bicyclic sulfonyl.
  • a heterocyclic derivative (lp) can be produced by reacting the heterocyclic derivative (In) or a reactive derivative thereof with the compound (20).
  • the reactive derivative of the heterocyclic derivative (1) for example, acid halides (eg, acid chlorides, acid promides, etc.), mixed acid anhydrides, imidazolides, active amides and the like are commonly used for amidation. What can be given.
  • the carboxylic acid of the heterocyclic derivative (In) is used, the condensing agent (1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carpoimide, dicyclohexyl carpoimide, getyl cyanophosphonate, diphenyl Phosphorylazide, etc.
  • bases eg, triethylamine, N, N-dimethylaphosphine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0]
  • the reaction is carried out at a temperature of from 20 to 100 ° C in the presence or absence of an organic base.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but ethers such as tetrahydrofuran and getyl ether, and amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide Kind, case Examples thereof include nitriles such as tonitrile and propionitrile, hydrocarbons such as benzene and toluene, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, and mixed solvents thereof.
  • additives such as 1-hydroxybenzotriazole and N-hydroxysuccinic acid imide
  • the reaction time varies depending on the type of the condensing agent and the reaction temperature, but usually 30 minutes to 24 hours is appropriate.
  • the amount of the compound (20) and the condensing agent to be used is preferably 1 to 3 moles per 1 mole of the heterocyclic derivative (In).
  • an acid halide is used as the reactive derivative of the heterocyclic derivative (In)
  • the reaction is carried out at 120 to 100 ° C using the same base and solvent as described above.
  • the reaction time varies depending on the type of acid halide used and the reaction temperature, but usually 30 minutes to 24:00 is appropriate.
  • the amount of compound (20) to be used is preferably 1 to 3 moles per 1 mole of the acid halide.
  • the compound (Iq) can be produced by reacting the compound (In) or its reactive derivative with ammonia. This reaction can be carried out in the same manner as in Production Method 11.
  • reaction temperature and reaction time vary depending on the starting materials used, but it is usually appropriate to carry out the reaction at a temperature of 150 to 100 ° C and a reaction temperature of 30 minutes to 5 hours. '
  • the compound according to the present invention can be obtained simply by using ordinary separation and purification means from the above reaction mixture, for example, means such as extraction, concentration, neutralization, filtration, recrystallization, column chromatography, thin-layer chromatography and the like. It can be purified.
  • the compound according to the present invention can be used as a medicament as a free base or acid as it is, but can also be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt by a known method.
  • examples of the "salt" include salts of inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, hydrobromic acid, and acetic acid and tartaric acid.
  • Salts of organic acids such as, lactic acid, cunic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalene sulfonic acid, camphorsulfonic acid, etc. Can be mentioned.
  • salts when the compound according to the present invention is acidic include, for example, alkaline metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline metal salts such as calcium salt, earth metal salts and the like. Can be mentioned.
  • the compound of the present invention has a geometric isomer '(Z-form and E-form), and each isomer and a mixture thereof are also included in the present invention. ⁇
  • optical isomer is obtained by a known method using an optically active acid (tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, 10-camphorsulfonic acid, etc.) by utilizing the basicity of the racemate obtained as described above. , Or can be produced using an optically active compound prepared in advance as a raw material.
  • an optically active acid tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, 10-camphorsulfonic acid, etc.
  • PG 1 2 receptors work excellent as shown in the following Test Example It has an action, and exhibits platelet aggregation inhibitory action, vasodilatory action, tracheal muscle expansion action, lipid deposition inhibitory action, leukocyte activation inhibitory action, etc. Low toxicity.
  • the compounds of the present invention can be used for the treatment of transient ischemic attack (TIA), brachyuria neuropathy, diabetic gangrene, peripheral circulatory disorder (eg, chronic arterial occlusion, dyslexia) , Peripheral artery to embolism, vibration disease, Reino's disease, etc., systemic lupus erythematosus, reocclusion after percutaneous coronary angioplasty (PTCA) ⁇ restenosis, arteriosclerosis, thrombosis (eg, acute cerebral thrombosis) ), Diabetic nephropathy, hypertension, pulmonary hypertension, ischemic disease (eg, cerebral infarction, myocardial infarction, etc.), angina (eg, stable angina, unstable angina, etc.), glomerulus Useful as a prophylactic or therapeutic agent for restenosis after coronary intervention such as nephritis, diabetic nephropathy, allergy, bronchial asthma, ulcers
  • the compound of the present invention When administering the compound of the present invention as a medicament, the compound of the present invention may be used as it is or in a pharmaceutically acceptable non-toxic and inert carrier, for example, 0.1 to 99.5%, preferably It can be administered to animals, including humans, as a pharmaceutical composition containing 0,5-90%.
  • a pharmaceutically acceptable non-toxic and inert carrier for example, 0.1 to 99.5%, preferably It can be administered to animals, including humans, as a pharmaceutical composition containing 0,5-90%.
  • the carrier one or more solid, semi-solid or liquid diluents, fillers and other prescription auxiliaries are used.
  • the pharmaceutical compositions are administered in dosage unit form.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered intravenously, orally, intraosseously, topically (such as transdermally) or rectally. Needless to say, it is administered in a dosage form suitable for these administration methods. Oral administration is particularly preferred.
  • the dose be determined in consideration of the patient's condition such as age and weight, the administration route, the nature and extent of the disease, and the like.
  • the amount of the component is generally in the range of 0.01 to 1000 mg / human, preferably in the range of 0.01 to 1000 mg / human per day.
  • lower doses may be sufficient, and conversely, higher doses may be required. It can also be administered in divided doses two to three times a day.
  • Lithium aluminum hydride 6.36 g is suspended in tetrahydrofuran 10 Oml and 4- (formylamino) -1-peptanol is slowly refluxed.
  • reaction solution was poured into water, extracted with getyl ether, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography to give 1.86 g of the desired compound as a colorless oil.
  • 1,3- (N-benzyloxycarbonylpyrrolidine-12-yl) ethyl atalylate 1.86 g of diisobutylaluminum hydride in a solution of 86 ml of dry dichloromethane in a 70 ml atmosphere of argon at 70 ° C or less under argon atmosphere (1M toluene solution) 12.9 ml was added dropwise and stirred for 1 hour. To the reaction solution was added dropwise 6 Nm1 of 1N hydrochloric acid, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was extracted with dimethyl ether. After washing with water, the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.75 g of the desired compound as a colorless oil.
  • 1,3-Diphenylpyridine (1 g) was dissolved in chloroform-form, 1.4 g of 70% m-chloroperbenzoic acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. After washing with a 5% aqueous carbonated lime solution and a saturated saline solution, the solution was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.3 g of crude crystals. After washing with diisopropyl ether, 922 mg of the desired compound was obtained. Colorless crystals Melting point 167 ° C ⁇ : 1 70 ° C Step 2 '.
  • reaction solution was cooled on ice, 1 ml of water, 1 ml of a 15% aqueous sodium hydroxide solution and 3 ml of water were sequentially added dropwise, and the mixture was stirred for 30 minutes.
  • the insoluble material was removed by filtration, and the solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography to give 3.46 g of the desired compound as a pale yellow oil.
  • the target compound was obtained in the same manner as in Steps 1 and 2 of Reference Example 17 using 1,2-di-p-trinorethane-11-one instead of benzyl ⁇ / furoketone.
  • the extract was washed with water, 10% hydrochloric acid, water, and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and dried.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel gel chromatography,
  • reaction solution was diluted with water and extracted with getyl ether.
  • the extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography to give the desired compound as a pale yellow oil (21: 70 g).
  • Example 2 In the same manner as in Example 1, it was produced using 3-chloro-5,6-di-p-tolyl-1,2,4-triazine instead of 2-chloro-5,6-diphenylvirazine. However, the reaction temperature in Step 1 was 80 ° C, and the reaction time was 40 minutes. Yellow-brown oil.
  • Example 2 In the same manner as in Example 1, it was prepared using 3-chloro-1,5-diphenyl-1,2,4-triazine instead of 2-chloro-5,6-diphenylvirazine. However, the reaction temperature in Step 1 was 80 ° C, and the reaction time was 30 minutes. Pale yellow oil - hide R (CDC1 3) ⁇ : 1.32 (6 ⁇ , d), 1.47 (9H, s), 1.60-1.90 (4H, m), 3.50 ⁇ 3.70 (4H, m), 3.95 (2H, s ), 5.11 (lH, m), 7.25 to 7.55 (10H, m)
  • Example 9 In a similar manner to Example 9, it was prepared using 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -12-chlorovirazine instead of 2-chloro-5,6-di-p-tolylpyrazine. Pale yellow oil
  • Example 20 [3- ⁇ 2- [N— (5,6-diphenylvirazine-1-yl) -1-N-methylamino] ethyl) phenoxy] methyl acetate
  • Step 2 '
  • 2,5,6-Dipheninolevirazine 1.58 g of a solution of triethylamine in 10 ml of 5- (2-tetrahydroviraniloki) -11-pentine 1.20 g of dichlorobis (triphenylphosphine) 208 mg of palladium (II) and 56 mg of copper (I) iodide were added, and the mixture was added under an argon atmosphere. C at 8:00. The solvent was distilled off under reduced pressure, and getyl ether was added to the residue to dissolve it. The insoluble matter was removed by filtration using celite. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.79 g of the desired compound as a brown oil.
  • Example 42 2-42- ⁇ 4- [N- (5,6-di-p-tolyl-1,2,4-triazine-13-yl) -1-N-isopropylamino] butyloxy ⁇ tert-butyl acetate using Example 42 It was manufactured in the same manner as in
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain an ester (88 mg) as an oil.
  • This was dissolved in methanol (1 ml), 1 N aqueous sodium hydroxide solution (1 ml) was added, and the mixture was refluxed for 1 hour.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added, the mixture was washed with ethyl acetate, neutralized with 1 N hydrochloric acid (1 ml), and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was dried over magnesium sulfate sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained oil was dissolved in methanol, an equal amount of a 1 N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 6 Omg of the desired compound. . + ⁇
  • Carboxylic acid was prepared in the same manner as in Example 42 using tert-butyl acetate. After that, the mixture was treated with an equal amount of an aqueous solution of sodium hydroxide to obtain a target compound. ⁇

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Description

' 明 細 書
複素環誘導体及び医薬
技,術 分 野
本発明は、 医薬として有用な新規複素環誘導体またはその塩、 及びそれを有効 成分として含有する P G I 2受容体作動剤に関する。
背 景 技 術
プロスタグランジン I 2 ( P G I 2) は、 生体内でァラキドン酸からプロスタグ ランジン H2 ( P G H2) を経由して産生される物質であり、 強力な血小板凝集抑 制作用、 血管拡張作用、 脂質沈着抑制作用、 および白血球活性化抑制作用等の多 岐に渡る薬理効果を有している。 従って P G I 2は、 末梢循環障寄 （例、 慢性動 脈閉塞症、 間欠性跛行'、 末梢動脈塞栓症、 振動病、 レイノ一病） 、 全身性エリテ マト一デス、 経皮的冠動脈形成術 （P T C A) 後の再閉塞 '再狭搾、'動脈硬化症、 血栓症、 糖尿病性神経障害、 糖尿病性腎症、 高血圧、 虚血性疾患 （例、 脳梗塞、 心筋梗塞等） 、 一過性脳^血発作、 糸球体腎炎等の治療、 または末梢血管再建術 若しくは血管新生療法における血管形成促進に有効と考えられている。'
しかし、 P G I 2は、 医薬品として用いるには、 化学的に不安定であり、 生物 学的半減期も非常に短く、 さらに目的とする作用とその他の作用との分離が困難 であるため副作用が生じやすいなどの問題点がある。 薬効の持続、 副作用の軽減 ならびにコンプライアンスの改善等を目的として、 プロスタグランジン類の持続 性製剤の研究 '開発が行われてきたが、 満足な成果は得られていない。
このような状況下において、 P G I 2骨格を有さず、 P G I 2受容体に^する 親和性に優れ、 化学安定性においても優れた P G I 2受容体作動薬は、 既存の P G 1 2製剤よりも医薬品としての優れた治療効果を示すと期待され、 研究 ·開発 が盛んに行われている。
例えば、 イミダゾール誘導体 （Br. J. Pharmcol. , 102， 251 ( 1991 ) ) 、 ォキサ ゾール誘導体 (J. Med. Chem. , 35, 3498 (1992) 、 J. Med. Chem. , 36, 3884 (1993) ) 、 ピラ ゾーノレ誘導体 ( Folia Phermacol. Jp. , 106， 181 ( 1995 ) 、 Bioorg. Med. Chem. Lett. , 5, 1071 ( 1995) 、 Bioorg. Med. Chem. Lett. , 5, 1083 ( 1995) ) 、 ピラジノン誘導体 （Bioorg. Med. Chem.し ett. , 10， 2787 (2000) ) 、 ォキシム誘導 体 （ Folia Phermacol. Jp. , 106, 181 ( 1995) 、 Bioorg, Med. Chem. Lett. , 5, 1071 (1995) 、 Bioorg. Med. Chem. Lett. , 5, 1083 (1995) ) が P G I 2受容体作動作用 を有することが知られ tいる。 '
2, 3—ジフユ二ルビラジン誘導体 （特開平 7- 33752) が除草作用を有するこ と、 2， 3—ジフエ-ルビリジン誘導体および 5， 6—ジフエ二ルピリミジン誘 導体 （W092/01675) がロイコトリェン B 4拮抗作用を有すること、 および 2， 3 ージフエ二ルビリジン誘導体 （W096/18616) が一酸化窒素合成阻害作用を有する ことが知られている。 しかしながら、 これらの化合物が P G I 2受容体作動作用 を有することは知られていない。
発 明 の 開 示
本発明の目的は、 新規な PG Γ2受容体作動剤、 及び新規な複素環誘導体を提 供することにある。
本発明者らは、 上記目的を達成するために、 種々の化合物を合成し、 検討する 過程において、 次の一般式 （1〉 で表される複素環誘導体 （以後、 複素環誘導体 (1) ともいう。 ） が優れた PG I 2'受容体作動作用を有することを見出し、 '本 発明を完成するに到った。
Figure imgf000004_0001
(1)
R R2は、 同一または異なって、 置換されていてもよいァリールを表す。 該置換基は、 同一または異なって、 ハロゲン、 アルキル、 ハロアルキル、 ァリー ルアルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 ァノレコキシァノレキノレ、 アルキルスルホ ニル、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 モノアルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 カルボキ シ、 シァノおよびニトロからなる群から 1〜 3個選ばれる。
Yは、 N、 N→〇または CR5を表し、 Zは、 Nまたは CR6を表す。 R°、 R6は、 同一または異なって、 水素、 アルキルまたはハロゲンを表す。
Aは、 N.R '、 0、 S、 S〇、 S 02またはエチレンを表す。 R'は、 水素 、 アルキル、 アルケニルまたはシクロアルキルを表す。 Dは、 ヒ ドロキシで置換されていてもよいアルキレンまたはァルケエレンを表 すか、 または、 Aと Dが一緒にな'つて、 次の式 （2) で表される二価の基を表す c
Figure imgf000005_0001
(2)
rは、 0〜2の整数を表し、 qは' 2〜3の ¾数を表し、 tは 0〜4の整数を表 す。 '
Eは、 フエ二レンまたは単結合を表すか、 または、 Dと Eが一緒になつて、 次 の式 （3) で表される二価の基を表す。
Figure imgf000005_0002
• は、 単結合、 または二重結合を表す。）
uは、 0〜 2の整数を表し、 Vは、 0または 1を表す。
Gは、 0、 S、 SO、 S 02または C (R8) (R9)を表す。 R Raは、 同- または異なって、 水素またはアルキルを表す。
R3、 R4は、 同一または異なって、 水素またはアルキルを表す。
Qは、 力ルポキシ、 アルコキシカルボュル、 テトラゾリル、 カルパモイル、 ノアルキル力ルバモイル、 ジアルキルカルパモイルまたは次の式 (22) で表さ れる基を表す。
― CONH— SO2-Ri0
(22)
R1 0は、 ァミノ、 キノアルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 ヒ ドロキン、 置 換されていて,もよいアルキル、 置換されていてもよいァリール、 置換されていて もよぃァリールォキシまたは置換されていてもよ！/、複素環基を表す。 かかるァル キル、 ァリール、 ァリールォキシまたは複素環基の置換基は、 同一または異なつ て、 ハロゲン、 アルキル、 ハロアルキル、 ァリールアルキル、 アルコキシ、 アル キルチオ、 ァノレコキシアルキル、 アルキルスルホニル、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 モ ノアルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 カルボキシ、 シァノおよぴニトロからな る群から：！〜 3個選ばれる。
式 （1) で表される複素環誘導体の中で好ましい化合物は次の化合物である。 R R "が、 同一または異なって、 置換されていてもよいフエニルであり、 該置換基は、 同一ま,たは異なって、 ノ、口ゲン、'アルキルおよびアルコキシからな る群から 1〜 3個選ばれ、
Y及ぴ Zが、 次の （1) または（2)のいずれかの場合であり、
(1) Yが Nまたは CHであり、 Zが Nまたは CHである。
,(2)丫が1^→0であり、 Zが CHである。
Aが、 ^1 'でぁり、„ 1^7が、 水素、 アルキルまたはシクロアルキル あり、 Dが、 アルキレンまたはアルケニレンであり、
Eが、 単結合であり、
Gが、 0、 S、 SO、 S 02または C (R8) (R9)であり、 R8、 R9は、 それ ぞれ水素であり、
R3、 R4が、 同一または異なって、 水素またはアルキルであり、 .
Qが、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 テトラゾリルまたは式 （22) で 表される基であり、 R10は、 ァミノ、 モノアルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 ヒ ドロキシ、 置換されていて'もよいアルキル、 置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいァリールォキシまたは置換されていてもよい複素環基であ り、 かかるアルキル、 ァリール、 ァリールォキシまたは複素瘰基の置換基は、 同 —または異なって、 ハロゲン、 アルキル、 ハロアルキル、 ァリールアルキル、 ァ ルコキシ、 ァノレキルチオ、 アルコキシアルキル、 アルキルスルホニル、 ヒ ドロキ シ、 ァミノ、 モノアルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 カルボキシ、 シァノおよ ぴニトロからなる群から 1〜3個選ばれる、 化合物。
式 （1) で表される複素環誘導体の中でさらに好ましい化合物は次の化合物で める。
R R2が、 同一または異なって、 置換されていてもよいフエュルであり、 該置換基は、 同一または異なって、 ハロゲン、 アルキルおょぴアルコキシからな る群から：！〜 3個選ばれ、
Y及ぴ Z力、 次の（1)または（2)のいずれかの場合であり、
(1) Yが Nであり、 Ζが CHである。
(2) Υが CHであり、 Ζが Νまたは CHである。 '
Αが、 NR 'であり、 R7が、 水素またはアルキルであり、
Dが、 ァノレキレンであり、
Eが、 単結合であり、
Gが、 Oであり、
.R3、 R が、 同一または異なって、 水素またはアルキルであり、
Qが、 カルボキシ、 テトラゾリルまたは式 （22) で表される基であり、
R1 0は、 ァミノ、 モノアルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 ヒドロキシ、 置換 されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいァリール、 置換されていても よいァリールォキシまたは置換されていてもよい複素環基であり、 かかるアルキ ノレ、 ァリール、 ァリールォキシまだは複素環基の置換基は、 同一.または異なって、 ハロゲン、 アルキノレ、 /、口アルキル、 ァリールァノレキル、 ァノレコキシ、 アルキル チォ、 ァノレコキシアルキノレ、 ァノレキノレス ホニノレ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 モノア ルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 カルボキシ、 シァノおよびニトロからなる群 から：！〜 3個選ばれる、 化合物。
式 （1) で表される複素環誘導体の中で特に好ましい化合物は次の化合物であ る。
R 1 , R2が、 同一または異なって、 置換されていてもよいフエニルであり、 該置換基は、 同一または異なって、 ハロゲン、 アルキルおょぴアルコキシからな る群から 1〜 3個選ばれ、 '
Υが Νであり、 Ζが CHであり、
Αが NR 7であり、 R 7がアルキル'であり、
Dが、 ァノレキレンであり、
Eが、 単結合であり、 .
Gが、 〇であり、
R3、 R4が、 崗ーまたは異なって、 水素またはアルキルであり、 Qが、 カルボキシまたは式 （22) で表される基であり、 R1 0は、 ァミノ、 モノアルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 ヒ ドロキシ、 置換されていてもよいァ ルキル、 置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいァリールォキシ または置換されていてもよい複素環基であり、 かかるアルキル、 ァリール、 ァ リールォキシまたは複素環基の置換基は、 同一または異なって、 ハロゲン、 アル キル、 ハ eアルキル、 ァリールアルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 アルコキ シアルキル、 アルキルスルホニル、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 モノアルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 カルボキシ、 シァノおよぴニトロからなる群から 1〜 3個選 ばれる、 化合物。
式 （1) で表される複素環誘導体の中で好まレぃ化合物は、 '具体的には次の (1) 〜（32)の化合物である。
(1) 2 - { 4 - [N- (5， 6—ジー p—トリルピラジン一 2—ィル） 一 N— メチルァミノ] プチルォキシ} 酢酸
(2) 2— {4一 [N— (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N—メチ ルァミノ] プチルォキシ} 酢酸
(3) 2— { 4 - [N— （5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一N—イソ プロピノレアミノ] プチルォキシ} 酢酸
(4) 2 - {'4- [N- (5, 6—ジ— p—トリルピラジン一 2—ィル） 一 N— ィソプロピルァミノ ] プチルォキシ} 酢酸 '
(5) 2， 3—ジフヱニル一 5— {N- [4— (カルボキシメ トキシ） プチル] ― N—メチルアミノ} ピラジン 1ーォキシド
(6) 2 - { 4 - [N- (4， 5—ジ一 p—トリルピリミジン一 2—ィル） 一 N ーメチルァミノ] プチルォキシ} 酢酸
(7) 7 - [N— (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N—メチルアミ ノ] ヘプタン酸
(8) 2 - { 4 - [N- ( 5 , 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N—イソ プ Pピルァミノ] プチルチオ] 酢酸
(9) 2— {4— [N— （5， 6—ジフエ-ルビラジン一 2—ィル） 一 N—メチ ルァミノ] 一 （Z〉 一 2—プテン— 1一ィルォキシ] 酢酸 (10) 2— {4一 [N- (5, 6—ジー p—トリル一 1， 2, 4—トリアジン一 3—ィル） 一 N—イソプロピルアミノ] ブチルォキシ } 酢酸
(11) 2 - {4一 [N- (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N—ェチ ルァミノ] ブチルォキシ } 酢酸
(12) 2— { 4 - [N- (2， 3—ジフエ二ルビリジン一 6—ィル） 一 N—メチ ノレァミノ] ブチルォキシ } 酢酸
(13) 2— {4— [N- (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N—イソ プロピルァミノ] プチルスルフィニル] 酢酸
(14) 2— {4— [N— (5， 6—ジフエ二ルー 1， 2， 4一トリアジンー 3— ィル） 一 N—メチルァミノ] プチルォキシ} 酢酸
(15) 2— {4— [N- (4， 5—ジフエニルピリ ミジン一 2—ィル） 一 N—メ チルァミノ] プチルォキシ} 酢酸 '
(16) 2— {4— [N— （5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一N—イソ プロピルアミノ] プチルォキシ} — N— (p—トルエンスルホニル） ァセトアミ
(17) 2— { 4 - [N— (5， 6—ジフエニノレピラジン一 2—ィル） 一N—イソ プロピルァミノ] プチルォキシ} -N- (イソプロピルスルホニル） ァセトアミ ド、
(18) 2— { 4 - [N— ，（5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N—イソ プロピルアミノ] プチルォキシ} -N- (トリフノレオロメタンスルホ二.ル） ァセ トアミ ド
(19) 2— { 4 - [N- (5, 6—ジフエュルピラジン一 2—ィル） 一 N—イソ プロピルァミノ] プチルォキシ} —N— （ 0—トルエンスルホニル） ァセトアミ ド、
(20) N— （ベンゼンスルホニル） 一 2— { 4 - [N- (5， 6—ジフエ二ルビ ラジン一 2—ィル） —N—イソプロピルァミノ；] プチルォキシ} ァセトアミ ド (21) N— （4一クロ口ベンゼンスルホ二ノレ） - 2 - { 4 - [N— (5， 6—ジ フエ-ルビラジン一 2—^ fル） 一 N— ^ f ソプロピルァミノ] プチルォキシ} ァセ トアミ ド (22) 2一 { 4一 [N- (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル) 一 N—イソ プロピノレアミノ] ブチ ォキシ } 一 Ν— （4—メ トキシベンゼンス/レホニ ァ セトアミ ド
(23) 2— { 4 - [Ν- (5， 6—ジフエニル 。ラジン一 2—ィル） 一 Ν—イソ プロピルァミノ] プチルォキシ} — Ν— （4—フルォロベンゼンスルホエル） ァ セトアミ ド
(24) 2— { 4— [Ν- (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 Ν—イソ プロピルァミノ] プチルォキシ} — Ν— (2—チオフェンスルホニル） ァセトァ ミ Κ
(25) Ν— (アミノスルホニル） 一 2— {4一 [Ν— (5， 6—ジフヱ二ルピラ ジン一 2—^ fル） 一N—イソプロピルァミノ] プチルォキシ} ァセトアミ ド (26) N- (N， N—ジメチルアミノスルホニレ） 一 2— {4一 [N— （5， 6 ージフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一N—イソプロピルァミノ] プチルォキシ} ァセトアミ ド '
(27) 2 - { 4 - [N- (5， 6—ジフエ-ルビラジン一 2—ィル） 一N—イソ プロピルァミノ] プチルォキシ厂ー N— (モルホリン— 4一^ ルスル.ホエル） ァ セトアミ ド
(28) 2 - { 4 - [N- (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N—イソ プロピルァミノ] プチルォキシ} — N— (ピロリジン— 1—ィルスルホニル) ァ セトアミ ド
(29) N— [ 2 - {4一 [N— （5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N ソプロピノレアミノ ] ブチノレオキシ } ァセチル] スルファミン酸フエュル
(30) N— [ 2— { 4— [N— （5， 6—ジフエ ルビラジン一 2—ィル） 一N —イソプロピルアミノ] プチルォキシ} ァセチル] スルファミン酸
(31) N- [ 2— { 4 - [N— (5， 6—ジフヱ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N 一イソプロピルァミノ] プチルォキシ} ァセチル] スルファミン酸 ナトリウム 塩 ，
(32) 2— { 4— [N- (5 , 6—ジフエ-ルビラジン一 2—ィル） 一 N—イソ' プロピルアミノ] ブチルォキシ } — N— (メチルスルホニル） ァセトアミ ド 、次の一般式 （1 z) で表される複素環誘導体であって、 （I ) 〜 （V) のいず れかの場合である複素獰誘導体 （以後、 複素環誘導体 （1 z) ともいう。 ） は文 献未記載の新規化合物である。， '
Figure imgf000011_0001
(lz)
(I)
R9 1、 R9 は、 同一または異なって、 置換されていてもよいァリールを表 す。 該置換基は、 同一または異なって、 ハロゲン、 アルキル、 ハロアルキル、 ァ リールアルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 アルコキシアルキル、 アルキルス ルホニル、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 モノアルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 カル ポキシ、 シァノおよぴニトロからなる群から 1〜3個選ばれる。
Y9は、 Nまたは N~ 0を表し、 Z9は、 Nまたは CR96を表す。 R96は、 水素、 アルキルまたはハロゲンを表す。
A9は、 NR97、 0、 S、 SO、 S 02またはエチレンを表す。 R97は、 水 素、 アルキル、 アルケニルまたはシクロアルキルを表す。
D 9は、 ヒドロキシで置換されていてもよいアルキレンまたはアルケニレンを 表すか、 または、 A9と D 9が一緒になって、 次の式 （2 z) で表される'二価の 基を表す。
Figure imgf000011_0002
(2z)
mは 0〜2の整数を表し、 kは 2〜3の整数を表し、 nは 0〜4の整数を表す。
E9は、 フエ二レンまたは単結合を表すか、 または、 D9と E9がー緖になつ て、 次の式 （3 z) で表される二価の基を表す。
Figure imgf000011_0003
(3z)
(^は、 単結合、 または二重結合を表す。） ,wは 0〜2の整数を表し、 Xは 0または 1を表す。
G9は、 O、 S、 SO、 S02また'は C(R98)(R99)を表す。 R98、 R99 は、 同一または異なって、 水素またはアルキルを表す。
R93、 R94は、 同一または異なって、 水素またはアルキルを表す。
Q9は、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 テトラゾリル、 力ルバモイル、 表される基を表す。
― CONH— S02-R91°
(22 z)
R9 1 C)は、 ァミノ、 モノアルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 ヒ ドロキシ、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいァリール、 置換されてい てもよぃァリールォキシまたは置換されていてもよい複素環基を表す。 かかるァ ルキル、. ァリール、 アリ^"ルォキシまたは複素環基の置換基は、 同一または異 なって、 ハロゲン、 ァノレキル、 ハロアルキル、 ァリールァノレキル、 ァ /レコキシ、 ァノレキノレチォ、 ァノレコキシァノレキノレ、 ァノレキノレスノレホニノレ、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 モノアルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 カルボキシ、 シァノおよぴニトロから なる群から：！〜 3個選ばれる。 ·
(I I) .
R9 1、 R9 2は、 同一または異なって、 置換されていてもよいァリールを表 す。 該置換基は、 同一または異なって、 ハロゲン、 アルキル、 ハロアルキル、 ァ リールアルキノレ、 アルコキシ、 アルキルチオ、 ァノレコキシアルキル、 ァノレキノレス ルホエル、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 モノアルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 カル ボキシ、 シァノおよぴニトロからなる群から 1〜 3個選ばれる。
Y9は、 CR95を表し、 Z9は、 Nまたは CR96を表す。 R95、 R96は、 同一または異なって、 水素、 アルキルまたはハロゲンを表す。
Α"Ίま、 SOまたは S02を表す。
D9は、 ヒドロキシで置換されていてもよいアルキレンまたはアルケニレンを 表すか、 または、 A9と D 9が一緒になって、 次の式 （2 z) で表される二価の 基を表す。
Figure imgf000013_0001
(2z)
mは 0〜2の整数を表し、 kは 2〜3の整数を表し、 nは 0〜4の整数を表す c E 9は、 フエ二レンまたは単結合を表すか、 または、' D9と E9が一緒になつ て、 次の式 （3 z) で表される二価の基を表す。
Figure imgf000013_0002
(3z)
(= ^は、 単結合、 または二重結合を表す。）
wは 0〜2の整数を表し、 Xは 0または 1を表す。
G9は、 〇、 S、 SO、 S02または C(R98)(R99)を表す。 R98 R 99 は、 同一または異なって、 水素またはアルキルを表す。
R93、 R94は、 同一または異なって、 水素またはアルキルを表す。
Q 9は、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 テトラゾリル、 カルパモイル、 モノアルキル力ルバモイル、 ジアルキル力ルバモイルまたは次の式 (22 z ) で 表される基を表す。
― CONH— S02— R910
(22 z)
R 1 Qは、 ァミノ、 モノアルキルァミノ、 ジアルキルアミノ、 ヒ ドロキン、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいァリール、 置換されてい てもよぃァリ一ルォキシまたは置換されていてもよい複素環基を表す。 かかるァ ルキル、 ァリール、 ァリールォキシまたは複素環基の置換基は、 同一または異 なって、 ハロゲン、 アルキル、 ノヽロアルキル、 ァリールアルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 アルコキシアルキル、 アルキルスルホニル、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 モノアルキノ.レアミノ、 ジアルキルァミノ、 カルボキシ、 シァノおよびニトロから なる群から 1〜 3個選ばれる。 (I I I)
R9 1、 R92は、 同一または異なって、 置換されて！、てもよぃァリールを表 す。 該置換基は、 同一または異なって、 ハロゲン、 アルキル、 ハロアルキル、 了 リールアルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 アルコキシアルキル、 アルキルス ルホ -ル、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 モノアルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 カル ボキシ、 シァノおよぴニトロからなる群から 1〜3個選ばれる。
Y9は、 CR95を表し、 ∑ 9は、 ^または〇1 96を表す。 R95、 R96は、 同一または異なって、 水素、 アルキルまたはハロゲンを表す。
A 9は、 NR9 7、 0、 Sまたはエチレンを表す。 R97は、 水素、 アルキル、 アルケニルまたはシクロアルキルを表す。
D9は、 アルケニレンを表すか、 または、，Α9と D 9が一緒になつて、 次の式 ' (2 ζ) で表される二価の基を表す。
Figure imgf000014_0001
(2z)
mは 0〜2の整数を表し、 kは 2〜 3の整数を表し、 nは 0〜 4の整数を表す。
E9は、 フエエレンまたは単結合を表すか、 または、 D9と E9が一緒になつ て、 次の式 （3 Z ) で表きれる二価の基を表す。
Figure imgf000014_0002
' (3z) ■
は、 単結合、 または二重結合を表す。）
wは 0〜2の整数を表し、 Xは 0または 1を表す。
G9は、 0、 S、 SO、 S02または C(R98)(R99)を表す。 R98 R 99 は、 同一または異なって、 水素またはアルキルを表す。
R9"、 R94は、 同一または異なって、 水素またはアルキルを表す。
Q9は、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 テトラゾリル、 力 ^バモイル、 モノアルキルカルパモィル、 ジアルキル力ルバモイルまたは次の式 (22 z ) で 表される基 表す。 '
— CONH— SOゥ— R910
(22 z
R9 1 ()は、 ァミノ、 モノアルキルァミノ'、 ジアルキルァミ ノ、 ヒ ドロキシ、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいァリール、 置換されてい , てもよぃァリールォキシまたは置換されていて よい複素環基を表す。 かかるァ ルキル、 ァリ ル、 ァリールォキシまたは複素環基の置換基は、 同一または異 なって、 ハロゲン、 アルキル、 ノヽロアノレキノレ、 ァリールアルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 ァノレコキシァノレキル、 アルキノレスノレホニノレ、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 モノアルキノレアミノ、 ジアルキルァミノ、 カルボキシ、 シァノおよび-トロから 'なる群から 1〜3個選ばれる。
(I V) -
R91、 R92は、 同一または異なって、 置換されていてもよいァリールを表 す。 該置換基は、 同一または異なって、 ハロゲン、 アルキル、 ハロアルキル、 ァ リールアルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 ァノレコキシアルキル、 ァノレキノレス ルホニル、 ヒ ドロキシ、 Tミノ、 モノアルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 カル ポキシ、 シァノおよぴニトロからなる群から 1〜 3個選ばれる。
Y9は、 CR95を表し、 Z 9は、 Nまたは CR96を表す。 R95、 R96は、 '同一または異なって、 水素、 アルキルまたはハロゲンを表す。
A 9は、 NR97、 0、 Sまたはエチレンを表す。 R9 'は、 水素、 アルキル、 アルケニルまたはシクロアルキルを表す。
D9は、 ヒ ド Pキシで置換されていてもよいアルキレンを表す。
E9は、 フエ二レンを表す。
G9は、 0、 S、 SO、 S02または C(R98)(R99)を表す。 R98、 R99 は、 同一または異なって、 水素またはアルキルを表す。
R93、 R94は、 同一または異なって、 水素またはアルキルを表す。
Q9は、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 テトラゾリル、 力ルバモイル、 モノアルキル力ルバモイル、 ジアルキルカルパモイルまたは次の式 (22 z ) で 表される基を表す。 -CONH— S02-R91°
(22 z
R9 1 0は、 ァミノ、 モノアルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 ヒ ドロキシ、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいァリール、 置換されてい てもよぃァリールォキシまた'は置換されていてもよい複素環基を表す。 かかるァ ルキル、 ァリール、 ァリールォキシまたは複素環基の置換基は、 同一または異 なって、 ハロゲン、 アルキル、 ハロアルキル、 ァリールアルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 アルコキシアルキル、 アルキルスルホニル、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 モノアルキルアミ /、 ジアルキルァミノ、 カルボキシ、 シァノおよびエトロから なる群から 1〜 3個選ばれる。
(V)
R9 1、 R9 2は、 同一または異なって、 置換されていてもよいフエ二ルを表 す。 該置換基は、 同一または異なって、 ハロゲン、 アルキル、 ハロアルキル、 ァ リールアルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 アルコキシアルキル、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 モノアルキルァミノ、 'ジアルキルァミノ、 カルボキシ、 シァノおよび- トロからなる群から 1〜 3個選ばれる。
9は、 〇1¾9 5を表し、 Z9は、 Nまたは CR96を表す。 R9 5、 R 6は、 それぞれ水素を表す。
A 9は、 NR9 7を表す。 R。 'は、 水素、 アルキル、 アルケニルまたはシク 口アルキルを表す。
D9は、 ヒ ドロキシで置換されていてもよいアルキレンを表す。
E9は、 単結合を表す。
G9は、 Oを表す。
R93、 R94は、 同一または異なって、 水素またはアルキルを表す。
Q9は、 力ルポキシ、 アルコキシ力ルポュル、 テトラゾリル、 カルパモイル、 モノアルキルカルパモイル、 ジアルキルカルパモイルまたは次の式 （22 z) で 表される基を表す。 -CONH— S02- 91°
(22 z ) · '
R 9 1 0は、 ァミノ、 モノアルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 ヒ ドロキシ、 . 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいァリール、 置換されてい てもよぃァリールォキシまたは置換されていてもよい複素環基を表す。 かかるァ ルキル、 ァリール、 ァ.リールォキシまたは複素環基の置換基は、 同一または異 なって、 ハロゲン、 アルキル、 ノ、口アルキル、 ァリールアルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 アルコキシアルキル、 アルキルスルホニル、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 モノアルキルァミノ、 ジアルキルアミノ、 カルボキシ、 シァノおよぴニトロから なる群から 1〜 3個選ばれる。 ，
上記の新規な複素環誘導体 （1 z) の中で好ましい化合物は次の（i)〜 （ i i i) のいずれかの場合である化合物である。
( i) '
R 91、 R 92が、 同一または異なって、 置換されていてもよいフエニルであ り、 該置換基は、 同一または異なって、 ハロゲン、 アルキルおょぴアルコキシか らなる群から 1〜3個選ばれ、
Y 9および Z 9が、 次の （1) また.は (2) のいずれかの場合であり、
(1) Y 9が Nであり、 Z 9が Nまたは CHである。
(2) Y9が N→0であり、 Z 9が CHである。 ''
A 9が、 NR9 7であり、 R9 7が、 水素、 アルキルまたはシクロアルキルで あり、 +
D 9が、 アルキレンであり、
E 9が、 単結合であり、
G9が、 0、 S、 S O、 S 02または C(R9 8) (RA A)であり、 R R9 9 は、 それぞれ水素であり、
R9 3、 R9 4が、 同一または異なって、 水素またはアルキルであり、
Q9が、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 テトラゾリルまたは式 （
2 2 z ) で表される基であり、 R 9 1 0は、 ァミノ、 モノアルキルァミノ、 ジァ ルキ レアミノ、 ヒ ドロキシ、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていても よいァリール、 置換されていてもよいァリールォキシまたは S換されていてもよ い複素環基であり、 かかるアルキル、 ァリール、 ァリ一ルォキシまたは複素環基 の置換基は、 同一または異なって、 ハロゲン、 アルキル、 ハロアルキル、 ァリー ルアルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 アルコキシアルキル、 アルキルスルホ ニル、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 モノアルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 カルポキ シ、 シァノおよぴニトロからなる群から 1〜3個選ばれる、 化合物。
( i i )
R9 1、 R9 2が、 同一または異なって、 置換されていてもよいフエニルであ り、 該置換基は、 同一または異なって、 ハロゲン、 アルキルおょぴアルコキシか 'らなる群から 1〜3俩選ばれ、 '
Y9が CHであり、 Z 9が Nまたは CHであり、
A 9が、 NR9 7であり、 R9 7が、 水素、 アルキルまたはシクロアルキルで あり、
P9が、 アルキレンであり、
E9が、 単結合であり、
G9が、 Oであり、
R9 3、 R94力 同一または異なって、 水素またはアルキルであり、
Q9が、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 テトラゾリルまたは式 （ 22 z ) で表される基であり、 R9 1 0は、 ァミノ、 モノアルキルァミノ、 ジァ ルキルァミノ、 ヒ ドロキシ、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていても よいァリール、 置換されていてもよいァリールォキシまたは置換されていてもよ い複素環基であり、 かかるアルキル、 ァリール、 ァリ ルォキシまたは複素環基 の置換基は、 同一または異なって、 ハロゲン、 アルキル、 ハロアルキル、 ァリー ルアルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 アルコキシアルキル、 アルキルスルホ ニル、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 モノアルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 カルポキ シ、 シァノおよぴニトロからなる群からュ〜 3個選ばれる、 化合物。
( i i i)
R9 1、 R9 2が、 同一または異なって、 置換されていてもよいフ.ェニルであ り、 該置換基は、 同一または異なって、 ハロゲン、 アルキルおょぴアルコキシか らなる群から 1〜 3個選ばれ、
Y 9および Z 9が、 次の （1) または （2) のいずれかの場合であり、
(1) Y9が Nまたは CHであり、 Z 9が Nまたは CHである。
(2)丫9が1^→0であり、 Z9が CHである。 ， . '
A 9が、 NR9 7であり、 R。 7が、 水素、 アルキルまたはシクロアルキルで あり、
D9が、 アルケニレンであり、
£ 9が、 単結合であり、
G9が、 0、 S、 SO、 S〇2 または C(R98)(R99〉であり、 R98、 R99 は、 それぞれ水素であり、 '
R93、 R94が、 同一または異なって、 水素またはアルキルであり、
Q9が、 カルボキシ、 アルコキシカルボュル、 テトラゾリルまたは式 （
22 z) で表される基であり、 R9 1 0は、 ァミノ、 モノアルキルァミノ、 ジァ ルキルァミノ、 ヒ ドロキシ、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていても よいァリール、 置換されていてもよいァリールォキシまたは置換されていてもよ い複素環基であり、 かかるアルキル、 ァリール、 ァリールォキシまたは複素環基 の置換基は、 同一または異なって、 ハロゲン、 アルキル、 ノ、口アルキル、 ァリー ノレアルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 アルコキシアルキル、 アルキルスルホ ニル、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 モノアルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 カルポキ シ、 シァノおよぴニトロからなる群から 1〜 3個選ばれる、 化合物。
上記の新規な複素環銹導体 （1 z) の中でさらに好ましい化合物は次の化合物 である。
R 9 R 9 2が、 同一または異なって、 置換されていてもよいフエニルであ. り、 該置換基は、 同一または異なって、 ハロゲン、 アルキルおよびアルコキシか らなる群から 1〜 3個選ばれ、
Y 9および Z 9が、 次の （1) または. (2) のいずれかの場合であり、 '
(1) ¥9が]^でぁり、 Z 9が CHである。
(2) ¥9が。ト1でぁり、 Z 9が Nまたは CHである。 A 9が、 NR9 7であり、 R9 7が、 水素またはアルキルであり、 ' D9が、 アルキレンであり、
E9が、 単結合であり、
G9が、 Oであり、
R93、 R94が、 同一または異なって、 水素ま,たはアルキルであり、 ' Q9が、 カルボキシ、 テトラゾリルまたは式 （22 z) で表される基であり、 R9 1 0は、 ァミノ、 モノアルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 ヒ ドロキシ、 置 換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいァリール、 笸換されていて もよぃァリールォキシまたは置換されていてもょレ、複素環基であり、 かかるアル キル、 ァリール、 ァリールォキシまたは複素環基の置換基は、 同一または異なつ て、 ハロゲン、 アルキル、 ハロアルキル、 ァリールアルキル、 アルコキシ、 アル キルチオ、 アルコキシアルキル、 アルキノレスルホニノレ、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 モ ノアルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 カルボキシ、 シァノおよび二トロからな る群から 1〜 3個選ばれる、 化合物。
上記の新規な複素環誘導体 （1 z) の中で特に好ましい化合物は次の化合物で ある。
R91、 R 92が、 同一または異なって、 置換されていてもよいフエュルであ り、 該置換基は、 同一または異なって、 ハロゲン、 アルキルおよびァ< /レコキシか らなる群から 1〜 3個選ばれ、
Y9が Nであり、 Z9が CHであり、
A9が NR97であり、 R97がアルキルであり、
D 9力 アルキレンであり、
E9が、 単結合であり、
G9が、 。であり、
R93、 R94が、 同一または異なって、 水素またはアルキルであり、
Q9が、 カルボキシまたは式 （22 z) で表される基であり、 R91 Qは、 ァ ミノ、 モノアルキルァミノ、 ジアルキルアミノ、 ヒ ドロキシ、 置換されていても よいアルキル、 置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいァリール ォキシまたは置換されていてもよい複素環基であり、 かかるアルキル、 ァリール、 ァリールォキシまたは複素環基の置換基は、 同一または異なって、 ハロゲン、 ァ ルキノレ、 ハロアルキル、 ァリールアルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 アルコ キシアルキル、 アルキルスルホニル、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 モノアルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 カルボキシ、 シァノおよびニトロからなる群から 1〜3個選 ばれる、 化合物。
上記の新規な複素環饑導体 （1 z) の中で好ましい化合物は、 具体的には次の (1) 〜 （32) の化合物である。
(I) 2 - { 4 - [N— (5， 6—ジ一 p—トリルピラジン一 2—ィル） 一 N— メチルァミノ] ブチルォキシ } 酢酸
(2) 2 - { 4 - [N— (5 , 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N—メチ ルァミノ] ブチルォキシ } 酢酸
(3) 2 -' { 4 - [N- (5， 6—ジフエ-ルビラジン一 2—ィル） 一N—イソ プロピルァミノ] プチルォキシ} 酢酸
(4) 2 - { 4 - [N— (5, 6—ジ一: — トリノレビラ^ン一 2—ィル） 一 N— イソプロピルアミノ] プチルォキシ} 酢酸
(5) 2, 3—ジフエ二ルー 5— {N— [4一 ， (カルボキシメ トキシ） プチル] ― N—メチルアミノ } ピラジン 1—ォキシド
(6) 2 - {' 4 - [ N - (4， 5—ジ一 p— トリルピリミジン一 2—ィル） 一 N ーメチルァミノ] プチルォキシ} 酢酸
(7) 7 - [N- (5, 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一N—メチルアミ ノ] ヘプタン酸 '
(8) 2— {4— [N— (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N—イソ プロピルァミノ] ブチルチオ] 酢酸
(9) 2 - { 4 - [N— (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N—メチ ルァミノ] ― (Z) — 2—ブテン— 1—·ィルォキシ] 酢酸
(10) 2- {4- [N— （5， 6—'ジ一 p—トリル— 1， 2, 4—トリアジン一 3—ィル） 一 N—イソプロピルアミノ] プチルォキシ} 酢酸
(II) 2— { 4 - [N- (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N—ェチ ルァミノ] ブチルォキシ } 酢酸 (12) 2— { 4 - [N— （2， 3—ジフエニルピリ ^ン一 6—ィル） 一 N—メチ ルァミノ] ブチルォキシ } 酢酸
(13) 2 - { 4 - [N— (5, 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N—イソ プロピルァミノ ] プチルスルフィニル] 酢酸
(14) 2— {4— [N- (5， 6—ジフエ二ルー 1， 2， 4一トリアジン— 3— ィル） —N—メ.チルァミノ] ,プチルォキシ} 酢酸
(15) 2—. {4— [N— (4， 5—ジフエニルピリ ミジン一 2—ィル） 一 N—メ チルァミノ] ブチルォキシ } 酢酸
(16) 2 - { 4 - [N— (5，， 6—ジフエュルピラジン一 2—ィル） 一 N—イソ プロピルァミノ] ブチルォキシ } —N— （p—トルエンスルホエル） ァセトアミ ■ "
(17) 2- { 4 - [N- (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N—イソ プロピルァミノ] ブチルォキシ } -N- (イソプロピルスルホニル) ァセトアミ ド
(18) 2 - { 4 - [N— (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N—イソ プロピルアミノ] プチルォキシ} 一 N— (トリフルォロメタンスルホニル） ァセ トアミ ド
(19) 2— { 4 - [N— (5, 6—ジフエエルビラジン一 2—ィル） 一 N—イソ. プロピルアミノ] ブチルォキシ } -N- (o—トルエンスルホ ル） ァセトアミ ド、
(20) N- (ベンゼンスルホエル） — 2— {4— [N- (5， 6—ジフエュルピ ラジン一 2—ィル） 一N—イソプロピルァミノ] プチルォキシ} ァセトアミ ド
(21) N— (4—クロ口ベンゼンスルホ二ル） 一 2— {4— [N- (5， 6—ジ フエ二ルビラジン一 2—ィル） 一N—イソプロピルァミノ] プチルォキシ} ァセ トアミ ド
(22) 2— {4— [N— (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N—イソ プロピルアミノ] ブテルオキシ） — N— (4—メ小キシベンゼンスルホニル） ァ セトアミ ド
(23) 2一 { 4一 [N— ( 5 , 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一N—イソ 18 プロピルァミノ] ブチルォキシ } -N— （4ーフノレオ口ベンゼンスノレホニノレ） ァ セトアミ ド ， ' ノ
(24) 2 - {4— [N- (5， 6 ジフエニルピラジン一 2—ィル） 一 N—イソ プロピルァミノ ] ブチルォキシ } -N— ( 2—チオフェンスルホニル） ァセトァ ミ ド、
(25) N- (アミノスルホニル） 2— { 4 - [N- (5， 6—ジフエエルビラ ジン一 2—ィル） —N—イソプロピルァミノ] ブチルォキシ }。ァセトアミ ド
(26) N— (N, N—ジメチルアミノスルホニル） 一2— { 4 - [N— （5， 6 ージフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一N—イソプロピルアミノ] ブチルォキシ } ァセトアミ ド '
(27) 2— {4— N- (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N—イソ プロピルァミノ] プチルォキシ} — N— （モルホリン一 4—ィルスルホニル） ァ セトアミ ド .
(28) 2 - {4— [N— (5 , 6—ジフエ二ルビラジン一 2—^ fル） 一N—イソ プロピルァミノ] ブチルォキシ } -N- (ピロリジン一 1ーィルスルホニル） ァ セトアミ ド
(29) N— [2— {4- [N- (5, 6—ジフエ-ルビラジン一 2—ィル） 一 N 一イソプロピルァミノ] ブチルォキシ } ァセチル] スルファミン酸フエニル
(30) N— [2— { 4 - [N— (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一N —イソプロピルァミノ] ブチルォキシ } ァセチル] スルファミン酸
(31) N— [2— { 4 - [N- (5 , 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N 一イソプロピルァミノ] ブチルォキシ } ァセチル] スルファミン酸 ナトリウム 塩
(32) 2— {4— [N— （5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N—イソ プロピルァミノ] プチルォキシ} — N— （メチルスルホュル） ァセトアミ ド 以下に本発明を詳述する。
本発明における 「アルキル」 としては、 直鎖または分枝状の炭素数 1〜 6のも の、 例えば、 メチル、 ェチル、 n-プロピル、 イソプロピル、 n-プチル、 イソブチ ル、 sec-プ'チノレ、 tert—ブチノレ、 n -ペンチノレ、 イソペンチノレ、 n—へキシノレ、 イソ へキシルを挙げることができる。 とりわけ、 炭素数 1 〜 4 'のものが好ましい。
「ハロアルキル」 、 「ァリールアルキル」 、 「アルキルチオ J 、 「アルコキシ アルキル」 、 「アルキルスルホニル」 、 「モノアルキルァミノ」 、 「ジアルキル ァミノ」 、 「モノアルキルカルパゾィル」 および 「ジアルキル力ルバモイル」 の アルキル部分は、 前記のアルキルを挙げることができる。
「アルコキシ」 としては、 直鎖または分枝状の炭素数 1 〜 6もの、 例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 n-プロポキシ、 イソプロポキシ、 n-ブトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert—プトキ、ン、 n-ペンチルォキシ、 イソペンチルォキシ、 n-へ キシルォキシ、 イソへキシルォキシを挙げることができる。 とりわけ、 炭素数 1 〜4のものが好ましい。
「アルコキシカルボ-ル」 、 「アルコキシアルキル」 のアルコキシ部分は、 前 記のアルコキシを拳げることができる。 ,
Γァルケ-ル」 としては、 直鎖状又は分枝鎖状の炭素数 2〜 6のもの、 例えば、 ビニル、 1—プロぺニル、 2—プロぺニノレ、 1—プテニノレ 2—ブテ ル、 3— プテニノレ、 1一ペンテニノレ、 2—ペンテ二ノレ、 3—ペンテニノレ、 4一ペンテ二ノレ、 4ーメチルー 3—ペンテ二ノレ、 1 —へキセニノレ、 2—へキセニノレ、 3 一へキセニ ノレ、 4一へキセュル、 5 —へキセニルが挙げられる。 とりわけ、 炭素数 3〜 4の ものが好ましい。
「シクロアルキル」 としては、 炭素数 3〜 8のもの、 例えば、 シクロプロピル、 シクロプチル、 シク口ペンチノレ、 シクロへキシル、 シク口へプチル、 シクロオタ チルを挙げることができる。 とりわけ、 炭素数 5〜 7のものが好ましい。
「ハロゲン j としては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素原子を挙げることができ る。 '
「ァリール」 としては、 炭素数 6〜 1 0のもの、 例えば、 フエニル、 1—ナフ チル、 2—ナフチルを挙げることができる。 とりわけ、 フエエルが好ましい。
「ァリールアルキル」 及ぴ 「ァリールォキシ」 のァリール部分は、 前記のァ リールを挙げることができる。
「アルキレン」 としては、 直鎖状又は分枝鎖状の炭素数 1 〜 8のもの、 例えば、 メチレン、 ヱチレン、 1一メチルエチレン、 2—メチルエチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン、 ヘプタメチレン、 ォクタメ チレンが挙げられる。 とりわけ、 炭素数 3〜 6のものが好ましく、 さらにとりお け炭素数 4のものが好ましい。
' 「ァルケ二レン」，としては、 直鎖状又は分枝鎖状の炭素数 2〜 8のもの、 例え ば、、 エテュレン、 1—プロぺュレン、 2—プロぺニレン、 1 一プテニレン、 2— ブテニレン、 3—プテニレン、 1—ペンテ二レン、 2—ペンテ二レン、 3—ペン テニレン、 4 _ペンテ二レン、 4ーメチノレー 3—ペンテエレン、 1 一へキセユレ ン、 2—へキセニレン、 3 _へキセエレン、 4一 ·^ ^キセ二レン、 5—へキセユレ ン、 1—ヘプテニレン、 2—ヘプテニレン、 3—へプテニレン、 4一へフ。テニレ ン、 5 —へプテ-レン、 6 —へプテニレン、 1—オタテ-レン、 2—ォクテエレ ン、 3—ォクテエレン、 4—ォクテ二レン、 5—ォクテ二レン、 6—ォクテユレ ン、 7—ォクテ-レンが挙げられる。 とりわけ、 炭素数 3〜 6のものが好ましく、 さらにとりわけ炭素数 4のものが好ましい。
「複素環基」 としては、 次の①〜②の基を挙げることができる。 .
① 窒素、 酸素及び硫黄から選択される 1個から 4個までのヘテロ原子を有する 5〜 6員の芳香環基、 又はそれらのベンゼン縮合環であって、 かかる環構成原子 が窒素原子又は硫黄原子の場合、 かかる窒素原子、 硫黄原子はォキシドを形成し てもよレヽ。 例えば、 1一ピロリル、 2—ピロリル、 3—ピロリル、 3—インドリ ノレ、 2—フラニノレ、 3—フラニノレ、 3—ベンゾフラ ノレ、 2—チェ二ノレ、 3—チ ェニル、 3 —ベンゾチェ-ノレ、 1， 3—ォキサゾーノレ一 2—ィノレ、 4—イソォキ サゾリル、 2—チアゾリル、 5—チアゾリル、 2 一べンゾチアゾリル、 1 —イミ ダゾリル、 2—イミダゾリル、 4—イミダゾリル、 2—べンズイミダゾリル、 1 H— 1， 2 , 4—トリァゾール一 1 一ィル、 1 H—テトラゾールー 5—ィル、 2 H—テトラゾール— 5—ィル、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4—ピリジル、 3 —ピラゾリル、 2—ピリミジニル、 4—ピリミジニル、 2一ピラジュル、 1， 3， 5—トリアジン一 2—ィルを挙げることができる。
② 環構成原子として、 窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を、 同一又は異なって、 1個〜 4個含んでいてもよい、 4〜 8員環の飽和環基、 またはそれらのベンゼン • 縮合環基であって、 環構成原子が窒素原子又は硫黄原子の場合、 かかる窒素原子、 硫黄原子はォキシドを形成してもよい。 例えば、 ピペリジノ、 ピペラジニル、 3 ーメチルピペラジン一 1—ィル、 ホモピペラジエル、 モルホリノ、 チオモルホリ ノ、 1—ピロリジニル、 2—ピロリジニル、 2—テトラヒ ドロフラエルを挙げる ことができる。
本発明に係る化合物は、 例えば、 以下の製法により製造することができる。 下記の製法,において、 原料が反応させたくない置換基 （例えば、'ヒドロキシ、 ァミノ、 カルボキシ） を有する場合には、 原料をあらかじめ公知の方法により、 保護基 （例えばメ トキシメチル、 2—メ トキシエトキシメチル、 ベンジル、 4— メ トキシベンジル、 トリフエニルメチル、 4， 4'ージメ トキシトリチル、 ァセ チル、 tert-プトキシカルボ-ル、 ベンジルォキシカルボニル、 フタロイノレ、 テ トラヒドロピラエル、 tert—ブチルジメチルシリル） で保護した後に反応に用い るのが一般的である。 反応後に、 接触還元、 アルカリ処理、 酸処理などの公知の 方法により保護基を脱離することができる。
製法 1 (複素環誘導体 （1) において、 Aが NR7、 Oまたは Sである複素環誘 導体 （l a) の製造）
Figure imgf000026_0001
(4) (la) ,
〔式中、 A1は NR7、 Oまたは Sを表す。 Lは、 ハロゲン、 メシルォキシ、 ト シルォキシ等の脱離基を表わす。 Y、 Z、 R R"、 R 、 R4、 D、 E、 G、 Qは一般式 （1) における定義と同義である。 〕
化合物 （4) と化合物 （5) を反応させることにより、 複素環誘導体 （la). を製造することができる。 本反応は、 '通常、 無溶媒または適当な溶媒中、 過剰の 化合物 （5) を用いるか、 ま は塩基の存在下に行われる。 化合物 （5) の使用 量は、 化合物 （4) に対して 1〜20倍モル量、 好適には、 1〜10倍モル量で ある。 使用される塩基は、 有機アミン （例えばピリジン、 トリェチルァミン、 ト リエタノールアミン、 N—メチルジェタノールァミン、 N, N—ジイソプロピル エタノールァミン、 トリイソプロパノールァミン） 、 金属水素化物 （例えば水素 化ナトリウム） 、 無機塩基 （例えば炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 水酸化 ナトリウム、 水酸化カリウム） などがあげられる。 使用される溶媒は、 反応に関 与しなけれ ,ぱ特に限定されないが、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテルなど のエーテル類、 N， N—.ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド などのァミ ド類、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリルなどの二トリル類、 ベンゼ ン、 トルエンなどの炭化水素類またはこれらの混合溶媒があげられる。 反応温度 は、 使用する原料おょぴ塩基の種類、 反応温度によって異なるが、 通常 0 °C〜 3 0 0 Cで行われる。 反応時間は、 使用する原料の種類、 反応温度によって異な るが、 通常 3 0分〜 1 0 0時間が適当である。
製法 2 (複素環誘導体 （l a ) の別途製造）
Figure imgf000027_0001
(6) (la)
〔式中、 1、 Lは前記と同義である。 Y、 Z、 R 1 , R 2、 R 3、 R，、 D、 E、 G、 Qは一般式 （1 ) における定義と同義である。 〕
化合物 （6 ) (互変異性体も含む） と化合物 （7 ) を反応させることによって 複素環誘導体 ( l a ) を製造することができる。 本反応は塩基の存在下に、 有機 溶媒 （例えば、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチル^一テルなどのエーテル類、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ドなどのアミ ド類、 ァ セト トリノレ、 プロピオ二トリルなどの二トリル類、 ベンゼン、 トルエンなどの 炭化水素類或いはこれらの混合溶媒） 中で行われる。 使用される塩基は、 製法 1 で記載された塩基と同様である。 化合物 （7 ) の使用量は、 化合物 （6 ) に対し て 1 〜 1 0倍モル量、 好適には、 1 〜 2倍モル量である。 反応温度は、 使用する 原料および塩基の種類によって異なるが、 通常 0 °C〜 1 5 0 °Cで行われる。 反応 時間は、 使用する原料および塩基の種類、 反応温度によって異なるが、 通常 3 0 分〜 2 4時間が適当である。 製法 3 (複素環誘導体 （1) において、 Aが NR7、 Oまたは Sであり、 Gが〇 である複素環誘導体 （l b) の製造）
Figure imgf000028_0001
(4) (9)
L
P一 (
Figure imgf000028_0002
R
4 Q (lb)
〔式中、 A1, Lは前記と同義である。 Y、 Z、 R 1 ν R2、 R 、 R4、 D、 E、 Qは一般式 （1) における定義と同義である.。 〕
工程 1
化合物 （4) と化合物 （8) を反応させることにより化合物 （9) を製造する ことができる。 本反応は、 製法 1と同様に行うことができる。
' 工程 2
化合物 （9) と化合物 （1 0) を反応させることによって複素環誘導体 （ l b) を製造することができる。 本反応は、 公知の方法、 例えば、 B.P.Czech ら の方法 （Tetrahedron, 41,5439 ( 1985) ) 、 A. Takahashi らの方法 （J.Org. Chem.， 53, 1227(1988) ) 、 N. A. Me画 ell ら の方法 ( J. Med. Chera.， 35， 3498 (1992)) に従って行うことができる。
製法 4 (複素環誘導体 （1) において、 Aが NR7、 Oまたは Sであり、 Gが O である複素環誘導体 （l b) の別途製造）
RVノ
、 ½
Figure imgf000028_0003
(6) (9) n1 z
R3R4
N -D-E-O-C-Q
(lb) 〔式中、 A Lは前記と同義である。 Y、 Z、 R \ R2、 R3、 R4、 D、 E、 Qは一般式 （1) における定義と同義である。 〕
工程 1
化合物 （6) (互変異性体も含む） と化合物 (1 1) を反応させることにより 化合物 (9) を製造することができる。 本反応は、 製法 2と同様に行うことがで さる。
工程 2
化合物 （9) と化合物 （10) を製法 3の工程 2と同様に反応させることに よって複素環誘導体 （l b) を製造することができる。
製法 5 (複素環誘導体 （1) において、 Eが単結合であり、 Gが Oまたは Sであ る複秦環誘導体 （1 c) の製造）
Figure imgf000029_0001
(12) (lc)
〔式中、 G1は Oまたは Sを表す。 A、 Lは前記と同義である。 Υ、 'Ζ、 R R2、 R3、 R4、 D、 .Qは一般式 （1) における定義と同義である。 〕
化合物 （1 2) と化合物 （1 3) を反応させることにより、 複素環誘導体 （ 1 c) を製造することができる。 本反応は、 無溶媒または適当な溶媒中、 塩基の 存在下で行われる。 使用される塩基は、 製法 1で記載された塩基と同様である。 使用される溶媒は、 反応に関与しなければ特に限定されないが、 テトラヒ ドロフ ラン、 ジェチルエーテルなどのエーテル類、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ドなどのアミ ド類、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリル などの二トリル類、 ベンゼン、 トルエンな,どの炭化水素類、 水或いはこれらの混 合溶媒があげられる。 また、 添加物として臭化へキサデシルトリプチルホスホニ ゥムなどの相間移動触媒や、 ョゥ化ナトリゥムなどのヨウ化物を使用すると反応 が容易に進行する場合がある。 反応温度は、 使用する原料の種類によって異なる が、 通常 0°C〜100°Cで行われる。 反応時間は、 使用する原料の種類、 反応温 度によって異なるが、 通常 30分〜 24時間が適当である。
製法 6 (複素環誘導体 （1) において、 Gが S〇である複素環誘導体 （1 e) ま たは Gが SO 2である複素環誘導体 （I f ) の製造）
Figure imgf000030_0001
(Id) (le) 酸化
R3 4
R2 N' 、A— D-E-S(0)2—C- Q
(Ιΐ>
〔式中、 A、 Y、 Z、
Figure imgf000030_0002
R2、 R3、 R4、 D、 E、 Qは一般式 （1) にお ける定義と同義である。 〕
上記または下記のいずれかの製法により得られる複素環誘導体 （1 d.) 〔複素 環誘導体 （1) において Gが Sである化合物〕 を酸化することにより、 複素環誘 導体 （l e) を製造することができる。 本反応は、 通常、'適当な溶媒 （反応に関 与しなければ特に限定されないが、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジ メチルァセトアミ ドなどのアミ ド類、 ベンゼン、 トルエンなどの炭化水素類、 ク ロロホルム、 ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、 メタノール、 エタ ノールなどのアルコール類、 酢酸、 トリフルォロ酢酸などの有機酸類、 水或いは これらの混合溶媒〉 中、 酸化剤 （例えば、 過酸化水素、 過酢酸、 メタ適ヨウ素酸 塩、 m—クロ口過安息香酸、 ハロゲン、 N—クロロコハク酸イミ ド） の存在下に — 20〜1 00°Cで行うことができる。 反応時間は、 使用する原料や酸化剤の種 類、 反応温度によって異なるが、 通常 30分〜 24時間が適当である。 酸化剤の 使用量は、 複素環誘導体 （I d) に対して 1〜1 0倍モル量が好ましい。
複素環誘導体 （I d) または複素潆誘導体 (1 e) を酸化することにより、 複 素環誘導体 （I f ) を製造することができる。 本反応は、 上記と同様の溶媒中、 酸化剤存在下で行うことができる。 酸化剤として、 例えば、 過酸化水素、 過酢酸、 ペルォキシ硫酸力リゥム、 過マンガン酸塩、 過ホウ酸ナトリゥムが挙げられる。 反応温度おょぴ反応時間は、 上記と同様である。 複素環誘導体 （l e) と複素環誘導体 （1 f ) の混合物が生成物として得られ る場合には、 複素環誘導体 （1 e) およぴ複素環誘導体 （I f ) は、 それぞれ、 混合物から通常の分離精製手段、 例えば、 抽出、 濃縮、 中和、 濾過、 再結晶、 力 ラムクロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィーなどの手段を用いることによ り単離精製することができる。
掣法 7 (複素環誘導体 （1) において、 Aが SOである複素璟锈導体 （l h) ま たは Aが SO 2である複素環誘導体 （1 i) の製造）
Figure imgf000031_0001
(lh) 酸化
Figure imgf000031_0002
(li)
〔式中、 Y、 Z、 R 1 , R R R D、 E、 G、 Qは一般式 （1) にお ける定義と同義である。 .〕
上記のいずれかの製法により得られる複素環誘導体 （l g) 〔複素環锈導体 (1) において Aが Sである化合物〕 を酸化することにより、 複素環誘導体 （ 1 h) を製造することができる。 本反応は、 製法 6における複素環誘導体 （ I d) から複素環誘導体 （l e) の製造反応と同様に行うことができる。
複素環誘導体 （l g) または複素環誘導体 （l h) を酸化することにより、 複 素環誘導体 （1 i ) を製造することができる。 本反応は、 製法 6における.複秦環 誘導体 （I d) または複素環誘導体 （1 e) から複素環誘導体 （I f ) の製造反 ^ 応と同様に行うことができる。
複素璨誘導体 （l h) と複素環誘導体 （1 i) の混合物が生成物として得られ る場合には、 複素環誘導体 （l h〉 およぴ複素環誘導体 （1 i) は、 それぞれ、 混合物から通常の分離精製手段、 例えば、 抽出、 濃縮、 中和、 濾過、 再結晶、 力 ラムクロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィーなどの手段を用いることによ り単離精製することができる。 製法 8' (複素環餺導体 （1 ) において、 Aがエチレンである複素環誘導体 （ j ) の製造） '
Figure imgf000032_0001
(14) (16) 還元 Z
R3R4
、N ゝ CH2CH2— D—E-G-OQ
〔式中、 L 1はハロゲンを表す。 Mは— CH = CH—または一 C≡C一を表す
Y、 Z、 R 、 R ' R R4、 D、 E、 G、 Qは一般式 （ 1) における定義 と同義である。 〕 '
工程 1
化合物 （1 4) と化合物 （1 5) を反応させることにより、 化合物 （1 6) を 製造することができる。 本反応は、 通常、 適当な溶媒中、 触媒の存在下、 20〜 1 50°Cで反応させることにより、 行うことができる。 使用される溶媒としては、 例えば、 ァセトニトリル、 N， N—ジメチルホルムアミ ド等の極性溶媒、 ジェチ ルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル系溶媒、 ベンゼ ン、 トル'ェ''ン等の炭化水素系溶媒、 トリェチルァミン、 ピぺリジン等の塩基性溶 媒またはこれらの混合溶媒を用いることができる。 触媒としては、 ジクロロ （ト リフェ^ルホスフィン） パラジウム、 テトラキス （トリスェニルホスフィン） パ ラジウム等のパラジウム触媒、 ヨウ化銅、 臭化鲖等の金属ハロゲン化物を用いる ことができる。 反応時間は、 使用する原料、 触媒、 反応温度等によって異なるが、 通常、 30分〜 48時間である。 化合物 （1 4) に対する化合物 （1 5) の使用 量は、 1〜1 0倍モル量、 好適には、 1〜3倍モル量である。 .
また、 化合物 （1 4) とアルキニル錫、 アルケニル錫、 アルキニル亜鉛またはァ ルケニル亜鉛化合物を使用して、 公知の方法により化合物 （1 6) を製造するこ とができる。 例えば、 Y.Akitaらの方法 (Chem. Pharm. Bull. , 34, 1447(1986), Heterocycles, 23, 2327(1985) · ) が挙げられる。 工程 2
化合物 （16) を接触還元することにより、 複素環锈導体 （1 j ) を製造する ことができる。 本反応は、 通常、 適当な溶媒中で、 触媒の存在下、 常圧または加 圧の水素と 20〜50°Cで反応を行い、 化合物 （1 j ) を製造することができる 使用される適当な触媒としては、 白金触媒、 パラジウム触媒などがあげられる。 触媒は化合物 （1 6) に対し重量比で 10〜50%程度が適当である。 使用され る溶媒は、 反応に関与しなければ特に限定されないが、 水、 メタノール、 エタ ノール、 プロパノール、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒ ドロフラン、 酢酸工チル、 醉酸またはこれらの混合溶媒があげられる。
また別法として、 T. ffatanabe らの方法 (Heterocycles, 29, 123(1989). ) によ り化合物 （14) カ^、 直接、'複素環誘導体 （1 j ) を得ることができる。 製法 9 (複素環誘導体 （1) において、 Aがヱチレンであり、 Gが Oである複素 環誘導体 （I k) の製造）
H-M— D-E-OH
• (17)
Figure imgf000033_0001
R2 -M-D_E_OH
(14) (18) ヽ ， z
N 、C¾CH2- D - E- OH
(19)
Figure imgf000033_0002
〔式中、 L1はハロゲンを表す。 Mは— CH = CH—または一 C≡C—を表す。 Ύ、 Z、 R 1 , R2、 R3、 R4、 D、 E、 G、 Qは一般式 （1) における定義 と同義である。 〕
工程 1
化合物 （14) を化合物 （17) と反応させることにより化合物 （18) を製 造することができる。 本反応は製法 8の工程 1と同様に行うことができる。
工程 2 '
化合物 （18) を接触還元することにより、 化合物 （19) を製造することが できる。 本反応は製法' 8の工程 2と同様に行うことができる。
工程 3
化合物 （1 9) と化合物 （10) を反応させることにより、 複素環誘導体 （ l k) を製造することができる。 反応は製法 3の工程 2と同様の方法で行うこと ができる。
製法 1 0 (複素環誘導体 （1) において、 Qがカルボキシである複素環誘導体 (I n) の製造）
Figure imgf000034_0001
(In)
〔式中、 R 1 3はアルキルを表す。 A、 Y、 Z、 R R2、 R3、 R4 D、 E、 Gは一般式 （1) における定義と同義である。 〕
上記のいずれかの製法により得られる複素環誘導体 （lm) を加水分解するこ とにより、 複素環誘導体 （I n) を製造することができる。 本反応は通常、 酸ま たは塩基存在下、 適当な溶媒中で行われる。 使用される酸としては塩酸、 硫酸の ような無機酸、 塩基としては水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥムなどの無機塩基 があげられる。 使用される溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノールなど のアルコーノレ類、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル類、 水或いは これらの混合溶媒があげられる。 反応温度は、 使用する原料、 触媒によって異な るが、 一 10〜1 oo°cで行われる。 反応時間は、 使用する原料、 触媒、 反応温 度によって異なるが、 通常 30分〜 5時間である。
製法 1 1 (複素環誘導体 （1) において、 Qがカルパモイル、 モノアルキルカル バモイノレ、 V 'または式 （22) で表される基である複素環 誘導体 （1 p) の製造)
Figure imgf000035_0001
〔式中、 R1 1 R1 2は、 同一又は異なって、 水素、 アルキル、 アミノスルホ ニル、 モノアルキルアミノスルホニル,、 ジアルキルアミノスルホニル、 置換され' ていてもよいァノレキノレスノレホニノレ、 置換されていてもよいァリールスノレホニノレ、 置換されていてもよいァリールォキシスルホニルまたは置換されていてもよい複 素環スルホニルを表す。 A、 Y、 Z、 R R2、 R3、 R4、 D、 E、 Gは一 般式 （1) における定義と'同義である。 〕
複素環誘導体 （I n) またはその反応性誘導体を化合物 （20) と反応させる ことにより、 複素環誘導体 （l p) を製造することができる。 複素環誘導体 （ 1 ) の反応性誘導体としては、 例えば、 酸ハライ ド （酸ク口リ ド、 酸プロミ ド 等） 、 混合酸無水物、 イミダゾリ ド、 活性アミ ド等、 アミ ド化に通常用いられる ものがあげられる。 複素環誘導体 （I n) のカルボン酸を用いる場合は、 '縮合剤 ( 1ーェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド、 ジシク口 へキシルカルポジイミ ド、 シァノホスホン酸ジェチル、 ジフエュルホスホリルァ ジドなど） が使用され、 塩基 （例えばトリェチルァミン、 N， N—ジメチルァ- リン、 ピリジン、 4—ジメチルァミノピリジン、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデセ一 7—ェンなどの有機塩基) の存在または非存在下に一 20〜 100°Cで反応が行われる。 使用される溶媒は、 反応に関与しなければ特に限定 されないが、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテルなどのエーテル類、 N, N —ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミ ドなどのアミ ド類、 ァセ トニトリル、 プロピオ二トリルなどの二トリル類、 ベンゼン、 トルエンなどの炭 化水素類、 クロ口ホルム,、 ジクロロメタンなどのハロゲシ化炭化水素類或いはこ れらの混合溶媒があげられる。 この際、 添加剤 （1—ヒ ドロキシベンゾトリア ゾール、 N—ヒ ドロキシコハク酸イミ ドなど） を加えることもできる。 反応時間 は、 縮合剤の種類、 反応温度によって異なるが、 通常、 30分〜 24時間が適当 である。 化合物 （20) および縮合剤の使用量は、 複素璩誘導体 （I n) に対し て 1〜3倍モル量が好ましい。 複素環誘導体 （I n) の反応性誘導体として酸ハ ライ ドを用いる場合は、 前記と同じ塩基と溶媒を使用し、 一 20 100°Cで反 応が行われる。 反応時間は、 使用する酸ハライ ドの種類、 反応温度によって異な るが、 通常、 30分〜 24時聞が適当である。 化合物 （20) の使用量は、 酸ハ ライ ドに対して 1〜 3倍モル量が好ましい。
製法 12 (複素環誘導体 （1) において、 Qがー CONHS03Hの複素漦誘導 体 （ 1 r ) の製造） '
Figure imgf000036_0001
(lr)
工程
化合物 （I n) またはその反'応性誘導体をアンモ アと反応させることにより 化合物 （l q) を製造することができる。 本反応は、 製法 1 1と同様に行うこと ができる。
工程 2 '
化合物 （1 r ) は、 工程 1で得られる化合物 （1 q) を用いて、 公知の方法 (Tetrahedron, 39,2577(1983)、 Tetrahedron, 56,5667(2000)、 J. Org. Chem. , 50,
3462(1985) , J. Chera. Soc. , Perkin Trans. I ,649(1988)) に準じて、 例えば、 2 一ピコリ ンをハロゲン系溶媒に溶解し、 クロロスルホン酸を加えた後、 化合物
( 1 q ) を加えることにより製造することができる。 反応温度おょぴ反応時間は、 用いる原料によって異なるが、 通常、 一 5 0〜1 0 0 °C、 3 0分〜 5時間の反応 温度 ·時間で行うのが適当である。 '
これらの反応において原料として用いられる、 化合物 （4 ) 〜 （2 0 ) は、 公 知化合物であるか、 または公知の方法に準じて、 若しくは参考例に示した方法で 製造することができる。
本発明に係る化合物は、 上記の反応混合物から通常の分離精製手段、 例えば、 抽出、 濃縮、 中和、 濾過、 再結晶、 カラムクロ トグラフィー、 薄層クロマトグ ラフィ一などの手段'を用いることにより単離精製することができる。
本発明に係る化合物は遊離の塩基または酸のまま医薬として用いることができ るが、 公知の方法により薬学的に許容される塩の形にして用いることもできる。 -本発明に係る化合物が塩基性を示す場合の 「塩」 としては、 例えば、 塩酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸、 フッ化水素酸、 臭化水素酸等の無機酸の塩または、 酢酸、 酒石酸、 乳酸、 クェン酸、 フマ.ール酸、 マレイン酸、 コハク酸、 メタンスルホン酸、 エタ ンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p— トルエンスルホン酸、 ナフタレンスノレ ホン酸、 カンファースルホン酸等の有機酸の塩を挙げることができる。
また、 本発明に係る化合物が酸性を示す場合の 「塩」 としては、 例えば、 ナト リゥム塩、 力リゥム塩などのアル力リ金属塩及ぴカルシウム塩などのアル力リ.土 類金属塩などを挙げることができる。
本発明化合物には、 幾何異性体 '（Z体おょぴ E体） が存在するが、 各異性体及 ぴそれらの混合物もまた本発明に含まれるものである。 ·
本発明化合物の中には、 不斉炭素を有するものも存在するが、 各光学異性体. 及びこれらのラセミ体のいずれも本発明に含まれるものである。 光学異性体は、 上記のようにして得られたラセミ体より、 その塩基性を利用して光学活性な酸 (酒石酸、 ジベンゾィル酒石酸、 マンデル酸、 10—カンファースルホン酸等） を 用いて公知の方法により光学分割するか、 予め調製した光学活性な化合物を原料 に用いて製造することができる。
本発明に係る化合物は、 後記の試験例に示したように優れた P G 1 2受容体作 動作用を有し、 血小板凝集抑制作用、 血管拡張作用、 気管ま筋拡張作用、 脂質沈 着抑制作用、 白血球活性化抑制作用などを示す。 また、 毒性が低い。 このことか ら、 本発明に係る化合物は、 一過性脳虚血発作 （T I A) 、 糠尿病性神経障害、 糖尿病性壊疽、 末梢循獰障害 （例、 慢性動脈閉塞症、 閲欠性跛行、 末梢動脈~塞栓 症、 振動病、 レイノ一病等） 、 全身性エリテマトーデス、 経皮的冠動脈形成術 ( P T C A) 後の再閉塞♦再狭榨、 動脈硬化症、 血栓症 （例、 急性期脳血栓症 等） 、 糖尿病性腎症、 高血圧、 肺高血圧症、 虚血性疾患 （例、 脳梗塞、 心筋梗塞 等） 、 狭心症 （例、 安定狭心症、 不安定狭心症等） 、 糸球体腎炎、 糖尿病性腎症、 アレルギー、 気管支喘息、 潰瘍、 蓐瘡 （床ずれ） 、 ァテレク トミーおょぴステン ト留置などの冠動脈インターベンション後の再狭窄、 透析による血小板減少など の予防または治療剤として有用である。 また、 本発明に係る化合物は、 遺伝子治 療または自己骨髄細胞移植などの血管新生療法の促進剤として有用である。
本発明に係る化合物を医薬として投与する場合、 本発明に係る化合物は、 その まままたは医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、 例えば 0. 1〜 99. 5%, 好ましくは 0, 5〜90%を含有する医薬組成物として、 人を含む動物に投 与することができる。
担体としては、 固形、 半固形または液状の希釈剤、 充填剤及びその他の処方用 の助剤一種以上が用いられる。 医薬組成物は、 投与単位形態で投与することが望. ましい。 本発明医薬組成物は、 静脈内投与、 経口投与、 組織内投与、 局所投与 (経皮投与など） または経直腸的に投与することができる。 これらの投与方法に 適した剤型で投与されるのはもちろんである。 経口投与が特に好ましい。
投与量は、 年齢、 体重などの患者の状態、 投与経路、 病気の性質と程度などを 考慮した上で設定することが望ましいが、 通常は、 成人に対して本発明に係る化 合物の有効成分量として、 1·日あたり、 0. 01〜1000mg /ヒ トの範囲、 好ましく は 0.；!〜 lOOmg/ヒ トの範囲が一般的である。
場合によっては、 これ以下で足りるし、 また逆にこれ以上の用量を必要とする こともある。 また 1日 2〜3回に分割して投与することもできる。
発 明 を 実 施 す る た め の 最 良 の 形 態
以下に参考例、 実施例、 試験例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、 本発 明はこれらのみに限定されるものではない。 .
参考例 1
4一 （イソプロピルァミノ） 一 1—ブタノール
4—アミノー 1—ブタノール 100. 40 gをァセトン 1 08m l とエタノー ル 1 6 Om 1の混合溶媒に溶解し、 酸化白金 （IV) 2. 1 gを加え、 2〜3 a't mで 48時間水素添加した。 反応液を濾過して触媒を除き、 濾液を濃縮し、 目的 化合物 1 47. 64 gを無色油状物として得た。
参考例 2
4― (シクロペンチルアミノ） — 1—プタノール
参考例 1でアセトンの代わりにシクロペンタノンを用い、 同様の方法で製造し た。 淡黄色油状物
参考例 3
4—' (シクロへキシルァミノ） 一 1—プタノール
参考例 1でァセトンの代わりにシク口へキサノンを用い、 同様の方法で製造し た。.,無色結晶 融点 48〜50°C
参考例 4
4 - (アミノメチル） 一 1—ブタノール
工程 1
4 - (ホルミノレアミノ） _ 1ープタノ一ノレ
4—アミノー 1—ブタノール 1 0 gをエタノール 1 00m lに溶解し、 ギ酸ェ チル 1 3. 6m lを加えた。 1 8時間加熱還流後、 溶媒を減圧下で留去し、 目的 化合物 1 3. 2 9 gを淡黄色油状物として得た。
工程 2·
4一 (アミノメチル) 一 1—ブタノール
水^化リチウムアルミニウム 6. 36 gをテトラヒドロフラン 10 Om lに懸 濁し、 ゆるやかに還流する速度で 4— (ホルミルァミノ） 一 1ープタノール
1 3. 29 gのテトラヒドロフラン溶液 5 Om 1を滴下した。 1. 5時間還流後、 反応液を氷冷し、 水 6. 3 m 1、 1 5 %水酸化ナトリゥム永溶液 6. 3 m 1、 水
1 8. 9m lを順次滴下して、 30分攪拌した。 不溶物を濾去し、 濾液は減圧下 溶媒を留去した。 残留物は減圧蒸留し、 目的化合物を無色油状物 6. 73 gとし て得た。 沸点 84〜 85 °C/ 16 mmH g
参考例 5
(土） 一 3— （2—ピロリジニル） 一 1—プロパノール
工程 1
(土） 一 N—ベンジルォキシカルボエルピロリジン一 2—カルボン酸メチル
(士） 一 N—べンジルォキシカルポニルピロリジン— 2—力ルボン酸
28. 83 gの N, N—ジメチルホルムアミ ド 18 Om 1の溶液に、 炭酸水素力 リウム 23. 23 gとョゥ化メチル 10. 8m 1を加えた。 室温で 1 5時間攪拌 後、 反応液を水でうすめジェチルエーテルで 2回抽出した。 5%亜硫酸水素ナト リウム水溶液、 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下溶媒を留去し て目的化合物 26. 52 gを微黄色油状物として得た。 . 工程 2
(土） 一N—べンジルォキシカノレポ二ルー 2—ホレミノレピロリジン
(土） 一 N—ベンジルォキシカルポニルピロリジン一 2—力ルボン酸メチル
12. 00 gの乾燥ジクロロメタン 50m l溶液に、 アルゴン雰囲気下— 70 °C 以下で水素化ジイソプチルアルミニウム （1Mトルエン溶液） 50m lを滴下し、 2時間攪拌した。 反応液に 1N塩酸 23 Omlを滴下後、 室温まで昇温し、 ジェ チルエーテルで抽出した。 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒 を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 目的化合 物 4. 72 gを無色油状物として得た。
工程 3
(土） 一 3— (N—ベンジルォキシカルボニルピロリジン一 2—ィル） アクリル 酸ェチル
60%水素化ナトリウム 376 mgをへキサンで洗浄してオイルフリーとした 後、 無水テトラヒ ドロフラン 1 Om 1に懸濁し、 エトキシカルボエルメタンホス ホン酸ジェチル 2. 1 1 gの無水テトラヒ ドロフラン 2m 1溶液を室温で滴下し た。 10分攪拌後、 （土） —N—べンジルォキシカルボ二ルー 2—ホルミルピロ リジン 2. 00 gの無水テトラヒ ドロフラン 5m 1を約 10分かけて滴下し、 さ らに 30分攪拌した。 反応液を水に注ぎ、 ジェチルエーテルで抽出後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一で精製し、 目的化合物 1. 86 gを無色油状物として得た。
工程 4
(土） 一3— (N—ベンジルォキシカルボニルピロリジン一 2—ィル） 一2—プ 口ペン一 1一オール
, (土） 一 3— （N—ベンジルォキシカルボニルピロリジン一 2—ィル） アタリ ル酸ェチル 1. 86 gの乾燥ジクロロメタン 15m l溶液に、 アルゴン雰囲気下 一 70°C以下で水素化ジイソブチルアルミニウム （1Mトルエン溶液） 1 2. 9 m 1を滴下し、 1時間攪拌した。 反応液に 1 N塩酸 6 Omlを滴下後、 室温まで 昇温し、 ジェチルエーテルで抽出した。 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 目的化合物 0. 75 gを無色油状物として得た。
工程 5
(土） 一 3— (2—ピロリジニル） 一 1一プロノヽ0ノーノレ
(土） 一 3— （N—ベンジルォキシカノレポ-ノレピロリジン一 2—ィ.ノレ.) 一 2— プロペン一 1—オール 0. 73 gをェタノ ル 7 m lに溶解し、 5%パラジウム 炭素 200m gを加え、 常圧で 35 °Cに加温し、 8時間水素添加した。 反応液を 濾過して触媒を除き、 濾液を減圧下濃縮し、 目的化合物 0. 34 gを淡黄色油状 物として得た。'
参考例 6
6—クロロー 2， 3—ジフエ二ノレピリジン
工程 1
2， 3—ジフエ。ニルピリジン一：！一ォキシド
2， 3—ジフエニルピリジン 1 gをクロ口ホルムに溶解し 70%m—クロ口過 安息香酸 1. 4 gを加え室温で 15時閒攪拌した。 5 %炭酸力リゥム水溶液、 飽 • 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶媒を留去し粗結晶 1. 3 gを得た。 ジイソプロピルエーテルで洗浄し目的の化合物 922 m gを得 た。 無色結晶 融点 167°C〜： 1 70°C 工程 2 ' .
6—クロ口一 2， 3—ジフエ二ノレピリジン
2, 3—ジフエ二ルビリジン— 1ーォキシド 922mgにォキシ塩化リン 3 m lを加え 1 00°Cで 1 5分攪拌した。 反応液を氷水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽 出し、 5%炭酸カリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残留 をシリカゲルカラムクロマトグラ フ 一により精製して、 目的の化合物を油状物で 428mg得た。
参考例 7
(士） 一 1— (2—ピロリ'ジ-ル） 一 4— (2—テトラヒ ドロビラニルォキシ） ブタン
工程 1 '
(士） 一 1一 （N—べンジノレォキシカルボ-ルピロリジン一 2—ィノレ） 一4— (2—テトラヒ ドロビラ-ルォキシ） 一 1ープテン
アルゴン雰囲気下、 臭化 3— （2—テトラヒ ドロビラニルォキシ） プロビルト リフエニルホスホ-ゥム 6. 76 gの乾燥テトラヒ ドロフラン 3 Om 1懸濁液 を氷冷し、 η—プチルリチウム （1. 6Μへキサン溶液） 8. 7m lを滴下した。 1 5分攪袢後、 氷洛をはずし 1時間攪拌した。 次いで参考例 5の工程 2で得られ た （土） —N—ベンジルォキシカルポ-ルー 2—ホルミルピロリジン 2. 70 g の乾燥テトラヒ ドロフラン 1 5m 1溶液を室温で滴下し、 2時間攪拌した。 反応 液を氷冷し、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 ジェチルエーテルで抽出後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下溶媒を留去した。 残 留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、 目的化合物 3. 40 gを 無色油状物として得た。 .
工程 2
(±) — 1— (2—ピロリジニル） 一 4一 （2—テトラヒ ドロビラニルォキシ） ブタン
(土） 一 1一 （N—べンジルォキシカルボニルピロリジン一 2—ィル） ー4一 ( 2—テトヲヒ ドロビラニルォキシ） 一 1—ブテン 3. 4 O gをエタノール 30 m 1に溶解し、 5%パラジウム炭素 60 Omgを加え、 .常圧で 35〜40°Cに加 温し、. 24時間水素添加した。 反応液を濾過して触媒を除き、 濾液を減圧下濃縮 した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 目的化合物と (土） 一 1— ( 2—ピロリジニル) —4— (2—テトラヒ ドロビラニルォキシ） ― 1ーブテンの混合物 1. 42 gを淡黄色油状物として得た。 得られた混合物の メタノール 1 4m 1溶液に、 5%パラジウム炭素 20 Omgを加え、 2 a t m、
30〜40°Cで 2時間水素添加した。 上記と同様の後処理、 精製を行い、 目的化 合物 1. 43 gを淡黄色油状物として得た。
参考例 8
3 - (メ トキシメ トキシ） 一N—メチルベンジルァミン
工程 1
3— （メ トキシメ トキシ） ベンズアルデヒ ド
3—ヒ ドロキシペンズアルデヒ ド 1 00 gと N—ェチルジィソプロピルァミン
2 1 4m lのジクロロメタン 800m l溶液を氷冷し、 ク口ロメチルメチルエー テル 68. m 1のジクロロメタン.200 m 1溶液を滴下した。 1 時間攪拌後、 氷浴をはずし室温で終夜攪拌した。 反応液を 1 0 %水酸化ナトリゥム水溶液、
1 0%クェン酸で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留 去した。 残留物は減圧蒸留し、 目的化合物 8 1. 3 gを無色油状物として得た。 沸点 1 25〜 1 27。C/1 OmmH g
工程 2
3— (メ トキシメ トキシ） 一 N—メチルベンジルァミン
5%白金炭素をメタノール 1 Om 1に懸濁し、 3— （メ トキシメ トキシ） ベン ズア^/デヒ ド 3. 00 gのメタノール 1 0m l溶液と 40 %メチルァミン （メタ ノール溶液） 2. 1m lを加えた。 2 a t mで 30°Cに加温し、 22時間水素添 加した。 反応液を濾過して触媒を除き、 濾液を濃縮した。 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーで精製し、 目的化合物 2. 51 gを微黄色油状物として 得た。 '
参考例 9
1— [3— （ベンジルォキシ） フエニル] 一 2— （メチルァミノ） ェタン' 工程 1 1一 [3— （ベンジルォキシ） フエニル] — 2— (ホルミルァミノ〉 ェタン
2— [3— (ベンジルォキシ） フエニル] ェチノレアミン 8. 6 O gのエタノー ル 50 m〗溶液に、 ギ酸ェチル 4. 6 m〗を加え、 1 8時間加熱還流した。 減圧 下溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 目的 化合物 4. 8 1 gを淡橙色油状物として得た。
工程 2
1一 [3— （ベンジルォキシ） フエニル] — 2— (メチルァミノ） ェタン 水素化リチウムアルミニウム 1. 07 gをテトラヒ ドロフラン 20m lに懸濁 し、 室温で 1— [3— （ ンジルォキシ) フエニル] — 2— （ホルミルァミノ） ェタン 4. 78 gのテトラヒ ドロフラン 1 Om 1溶液を滴下した。 室温で 30分 攪拌した後、 2時間加熱還流した。 反応液を氷冷し、 水 lm l、 1 5%水酸化ナ トリゥム水溶液 1 m 1、 水 3 m 1を順次滴下して、 30分攪拌した。 不溶物を濾 別し、 濾液は減圧下溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一で精製し、 目的化合物 3. 46 gを淡黄色油状物として得た。
参考例 1 0 .
1—メチルアミ /— 4— (メ トキシメ トキシ） インダン
工程 1
4一 (メ トキシメ トキシ) - 1一^ f ンダノン
4ーヒ ドロキシ一 1一^ f ンダノン 4. 1 2 gと N—ェチルジィソプロピルアミ ン 7. 3πί 1のジクロロメタン 3 Om i溶液に、 氷冷攪拌下、 クロロメチノレメチ ルエーテル 2. 3m lを滴下した。 氷浴をはずし、 終夜攪拌を続けた。 反応液を ジェチルエーテルでうすめ、 水、 1 0 %クェン酸水溶液、 5。/。水酸化ナトリウム 水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 目的 化合物 4, 23 gを得た。 淡橙色結晶 融点 51〜54°C
工程 2
1ーメチルァミノ一 4— (メ トキシメ トキシ） インダン
4— (メ トキシ'メ トキシ） ー 1一インダノン 1.. 00 gのエタノーノレ 1 Om 1 溶液に、 40 %メチルァミン （メタノール溶液） 2. 8 m 1 と水素化シァノほう 素ナトリウム 36 7mgを加えた。 室温攪拌下、 酢酸 0. 55m lを滴下後、 4 時間加熱還流した。 反応液を放冷し、 水を加え、 酢酸^チルで抻出した。 無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一で精製し、 目的化合物 0. 6 1 g'を深緑色油状物として得た。
参考例 1 1 ·
2 - (4一プロモプチルォキシ） 酢酸 tert—ブチノレ
工程 1
' 4 - (2—テトラヒ ドロビラニルォキシ） 一 1ーブタノール
1 , 4ープタンジオール 100. O gと 3， 4一ジヒド P— 2 H—ピラン 20 m lをジクロロメタン 80m l とテトラヒ ドロフラン 140m lに溶解し、 p— トルエンスルホン酸ピリジニゥム 1. 8 gを加えた。 室温で 1 8時間攪拌後、 溶 媒を減圧で留去した。 残留物に飽和食塩水を加え、，ジェチルエーテルで 3回抽出 した。 少量の水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 粗生 成物 35. 98 gを無色油状物として得た。
工程 2
2 - [4 - (2—テトラヒ ドロビラ： ルォキシ） プチルォキシ] 酢酸 tert—ブ チル
4一 （2—テトラヒ ドロビラ ルォキシ） 一 1ーブタノール 35. 9 8 gをべ ンゼン 300m lに溶解し、 硫酸水素テトラー n—プチルアンモニゥム
3 3. 95 gと 40%水酸化力リゥム水溶液 300m lを加えた。 氷冷下、 激し く攪拌しながら、 ブロモ酢酸 tert—ブチル 1 0, 5 m 1を内温が 5〜 1 0 °C以 下になるように滴下した。 45分攪拌後、 氷浴をはずし室温で 1時間攪拌した。 反応液を水でうすめ、 ジェチルエーテルで抽出した。 抽出液は、 飽和食塩水で洗 浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下に留去した。 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 目的化合物 36. 2 l gを無色油状 物として得た。 . 工程 3
2— (4—ヒ ドロキシプチルォキシ） 酢酸 tert—プチル
• 2— [4— (2—テトラヒ ドロビラニルォキシ） プチルォキシ] 酢酸 tert— ブチル 36. 21 gのメタノール 360m l溶液に、 r>—トルエンスルホン酸 1 水和物 47. 7 7 gを加えた。 室温で 30分攪拌後、 反応液を炭酸水素ナトリウ ム水溶液で中和し、 溶媒を減圧で留去した。 残留物を水でうすめ、 ジェチルエー テルで抽出し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下に留去し た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 目的化合物 1 7. 02 gを無色油状物として得た。.
工程 4
2— (4—プロモブチルォキシ） 酢酸 tert—プチノレ
2 - (4—ヒ ドロキシブチルォキシ） 酢酸 tert—プチノレ 1 7. 02 gのジク ロロメタン 40 Om 1溶液に、 トリフヱニルホスフィン 24. 04 gと四臭化炭 素 31. 78 gを加えた。 室温で 1時間攪拌後、 溶媒を減圧下留去した。 残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 目的化合物 1 6. 95 gを無 色油状物として得た。
参考例 1 2
5 , 6—ジフエ二ルー 2— (工チルァミノ） ヒ。'ラジン
2—クロ口一 5， 6—ジフエ二ルピラジン 1. 00 gを 2Mェチルァミンのメ タノール溶液 1 8. 7m lに加え、 封管中 80°Cで 1 6時間反応した。 冷却後、 さらに 2 Mェチルアミンメタノール溶液 1 2 m 1を追加し、 封管中 90°Cで 1 7. 5時間攪拌を続けた後、 さらに室温で 46時間攪拌した。 減圧下溶媒を留 去後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 目的化合物 5 3 1 mgを得た。 淡黄色結晶 融点 1 2 1 °C〜； L 23。C
参考例 1 3
2—ァリルアミノー 5, 6—ジフエ二ルビラジン
2—クロロー 5， 6—ジフエ二ルビラジン 1. 00 gのメタノール溶液 1 0 m lにァリルアミン 2. 1 4 gを加え、 封管中 80°Cで 41時間反応した後、 さ らに室温で 54時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去後、 水を加えてク口口ホルムで 抽出し、 無水硫酸マグネシ.ゥムで乾燥して、 減圧下溶媒を留去した。 残留物をシ リ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、 目的化合物 330 m gを得た。 淡 黄色結晶 融点 97 °C〜 1 00 °C
参考例 1 4 一 2 - [4—クロ口— （Z) — 2—ブテン _ 1一ィルォキシ] 酢酸 tert—ブチル 工程 1
(Z) —4— (2—テトラヒ ドロビラニルォキシ） 一2—プテン一 1—オール 1， 4—ブテンジオール 50 gをテトラヒドロフラン 20 Om 1に溶かし、 p 一トルエンスルホン酸ピリジユウム 28 Omgを加え、 テトラヒ ドロフラン 50 m lに溶かした 3， 4ージヒドロ一 2H—ピラン 1 0. 27 gを氷冷下に滴下し た。 室温に戻し 2 1時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去し残渣に水を加え、 ジェチ ルエーテルで抽出した。 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 粗生成物 7. 05 gを無色油状物として得た。
工程 2
2— [4— （2—テトラヒ ドロビラニルォキシ） 一 （Z) — 2—プテン一 1ーィ ノレォキシ] 酢酸 terl:—プチノレ
(Z) —4— (2—テトラヒ ドロビラニルォキシ） 一2—プテン一 1一オール
6. 00 gをベンゼン 1 Om 1に溶解し、 硫酸水素テトラー n—ブチルアンモュ. ゥム 1. 18 gと 50 %水酸化ナトリゥム水溶液 1 ,0 m 1を加え氷冷攪拌下、 プ ロモ酢酸 tert—プチル 6. 7 5 m.lを滴下した。 1 0分後室温に戻し 1時間攪 拌した。 氷水を加えジェチルエーテルで抽出した。 飽和食塩水で洗浄後、 減圧下 溶嫘を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一により精製して、 目的化合物 1 , . 00 gを無色油状物として得た。
工程 3
2— [4—ヒ ドロキシ一 （Z) — 2—プテン一 1—ィルォキシ] 酢酸 tert—プ チル .
2- [4- (2—テトラヒ ドロビラニルォキシ） 一 (Z) 一 2—プテン一 1— ィノレォキシ] 酢酸 tert—プチル 1. O O gのメタノール溶液 30 m 1に: —ト ルエンスルホン酸ピリジニゥム 88mgを加え、 3時間加熱還流した。 溶媒を減 圧下留去後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 目的化合物 42 Omgを油状物として得た。 工程 4
2 - [4一クロロー （Z) — 2—ブテン— 1—ィルォキシ] 酢酸 tert—プチル 2— [4—ヒ ドロキン一 （Z) — 2—プテン一 1一ィルォキシ] 酢酸 tert— ブチル 420mgの N， N—ジメチルホルムアミ ド溶液 1 Om 1に 2， 4， 6 - コリジン 1. O O gおよび塩化リチウム 3 50 m gを加えた。 氷冷攪拌下、 塩化 メタンスルホニル 0. 64m lを滴下し、 氷浴をはずし室温で 2時間攪拌した。 反応液に氷水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧下溶媒を留去した。 残留物をシリ.力ゲルカラムク口マトグラフィ一で精製し、 目的化合物 350 m gを無色油状物として得た。
参考例 1 5
2— [4—クロ口一 （E) — 2—プテン— 1 ルォキシ] 酢酸メチル 工程 1 '
2— [3—ホルミル一 (E) 一 2—プロペン一 1—ィルォキシ] 酢酸メチル
2— [4—ヒ ドロキシー （Z) — 2—ブテン— 1—ィルォキシ] 酢酸メチル 1. 5 7 gのベンゼン溶液 1 5 7m 1にセライ ト 7. 90 gおよぴクロロクロム '酸ピリジニゥム 4. 87 gを加え、 室温で 23時間攪拌した。 不榕物を濾去し、 濾液は減圧下溶媒を留去した。 残留物に酢酸ェチルを加えて溶解後、 不溶物はセ ,. ライトを用いて濾去し、 目的の粗生成物 3 1 lmgを茶褐色油状物として得た。 工程 2
2— [4—ヒ ドロキシ一 （E) — 2—ブテン一 1—ィルォキシ] 酢酸メチル
2— [3—ホルミル一 （E) —2—プロペン— 1一^ ノレォキシ] 酢酸メチル ' 3 1 1 mgのメタノール溶液 1 Om 1に水素化ほう素ナ..トリウム 149mgを加 え、 室温で 4. 5時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去後、 残留物に氷水を加えて酢 酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 減圧下溶媒を留去して、 目的の粗生成物 1 87mgを油状物として得た。 工程 3
2— [4—クロ口一 （E) — 2—プテン一 1一ィルォキシ] 酢酸メチル
2 - [4—ヒ ドロキシー （Z) — 2—プテン一 1—ィルォキシ] 酢酸 tert— ブチルの代わりに 2— [4ーヒ ドロキシ一 （E) — 2—プテン一 1—ィルォキ シ] 酢酸メチルを用い、 参考例 14の工程 4と同様の方法で製造した。 無色油状 物 , 参考例 1 6
2， 3—ジフエニル一 5— (メチルァミノ） ピラジン 1ーォキシド
. 5—クロ口一 2， 3—ジフエ二ルビラジン 1—ォキシド 1. 00 gに 40% メチルァミンのメタノール溶液 20m 1を加え、 封管中室温で 1 5時間反応した c 水を加.え酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧 下溶媒を留去した。 得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し 536 m gの目的化合物を得た。 淡黄色結晶 融点 145 °C〜 1 47 °C
参考例 1 7
4, 5—ジフエ二ルー 2— (メチルァミノ） ピリ ミジン
工程 1
3 - '(ジメチルァミノ） 一 1， 2—ジフエニル— 2—プロペン一 1—オン
ベンジルフエ二ルケトン 25. 00 gと N， N—ジメチルホルムアミ ドジメチ ルァセタール 92m 1を混合し、 1時間加熱還流した。 N, N—ジメチルホルム アミ ドジメチルァセタールを減圧下ほとんど留去し、 析出した結晶をジェチル エーテルで洗浄した。 乾燥後、 目的化合物 3 1 , 4 O gを得た。 淡黄色結晶 融 点 1 2 〜1 30。C
工程 2.
4， 5—ジフエエルー 2— (メチルァミノ） ピリミジン
3— （ジメチルァミノ） 一 1， 2—ジフエ ルー 2—プロペン一 1一オン 1 0. 00 g、 1一メチルグァニジン塩酸塩 6. 90 g、 炭酸カリウム 8. 70 gをキシレン 2 Om 1に加え、 D e a 11— S t a r k水分離器を取り付けた還流 冷却管を装着し、 1 3時間加熱還流した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧で溶媒を留去した。 粗結晶をジイソプ 口ピルエーテルで洗浄後、 乾燥し、 目的化合物 6. 5 1 gを得た。 淡黄色結晶 融点
1 36〜 1 38
参考例 1 8
4， 5—ジー p—トリル一 2— （メチルァミノ〉 ピリミジン
工程 1 N—メ トキシ一N—メチル—p—トルアミ ド
塩化 p—トルオイル 10. 00 gのジクロロメタン 30 Om 1溶液に、 N， O ージメチルヒドロキシァミン塩酸塩 6. 94 gを加えた。 反応液を氷冷し、 ピリ ジン 1 1. 5m lを滴下した。 滴下終了後、 室温で 1時間攪拌し、 溶媒を減圧で 留去した。 残留物に水を加え、 ジェチルエーテルで抽出し、 1 0%塩酸、 水、 飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液で順次洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 獰媒を減圧で留去し、 目的化合物 1 0. 40 gを無色油状物として得た。
工程 2
1， 2—ジ一; t>一 トリノレエタン一 1—オン
アルゴン雰囲気下、 N—メ トキシー N—メチル _p—トルアミ ド 1 0. 40 g のテトラ.ヒ ドロフラン 1 0 Om l溶液を氷冷し、 4一メチルベンジルマグネシゥ ムクロリ ド （<¾—クロロー p—キシレン 1 0. 6 O g、 マグネシウム 1. 94 g より調製したテトラヒ ドロフラン 85m l溶液） を滴下した。 1時間攪拌した後、 1 0%塩酸 1 0 Om lをゆっくりと加えた。 反応液を水 うすめ、 ジェチルエー テルで抽出後、 水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧で留去し、 粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗^した。 減圧乾燥し、 目的化合物 8. 43 g 'を得た。 無色結晶 融点 93〜 1 00 °C
工程 3 -
4, 5—ジー p—トリル一 2— （メチルァミノ） ピリミジン
ベンジ^/フエュルケトンの代わりに 1， 2—ジー p—トリノレエタン一 1一オン を用い、 参考例 1 7の工程 1、 工程 2と同様の方法により目的化合物を得た。 淡 黄色結晶 融点 1 60〜 1 6 °C
参考例 1 9
5— （ペンジノレオキシ） 一 2— （クロロメチノレ） 一 3， 4ージヒ ドロナフタレン 工程 1.
5 - (ベンジルォキシ） 一 1ーテトラロン
5—ヒ ドロキシ一 1ーテトラロン 4. 86 gのァセトニトリル 5 Om 1溶液に、 臭化べンジル 5. 1 3 gと炭酸カリウム 6. 22 gを加え、 4時間加熱還流した。 不溶物を濾過して除き、 濾液を濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一で精製し、 目的化合物 6. 6 2 gを淡黄色油状物と'して得た。
工程 2
5— （ベンジルォキシ） 一 2— (メ トキシカルボニル） 一 1—テトラロン
アルゴン雰囲気下、 60%水素化ナトリウム 2. 09 gを無水ジォキサン 30 m 1に懸濁し、 炭酸ジメチル 1 1. 5 1 gを加えた。 80〜85°Cの油浴で加熱 攪桦下、 5— （ベンジルォキシ） 一 1ーテトラロン 6. 58 gのジォキサン 1 5 m l,溶液を約 1時間かけて滴下した。 1時間攪拌後、 反応液を氷冷し、 1 N酢酸 水溶液 52m lを滴下した。 反応液を水でうすめ、 ジェチルエーテルで抽出し、 水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 目的化合物 7. 95 gを淡黄色 油状物として得た。
工程 3
5— （ベンジルォキシ） 一 1ーヒ ドロキシ一 2— (メ トキシカルボエル） .一 1， 2， 3 , 4—テトラヒ ドロナフタレン
5 - (ベンジルォキシ〉 ー 2— （メ トキシカルボ-ル） — 1—テトラロン 7. 95 gのメタノール 8 Om 1溶液を氷冷し、 水素化ほう素ナトリウム
0. 97 gを 5回に分けて加えた。 30分攪拌後、 氷浴を外し、 さらに 30分攪 拌した。 反応液を氷水でうすめ、 ジェチルエーテルで抽出し、 水で洗浄後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィーで精製し、 目的化合物 5. 96 gを無色油状物として得た。 工程 4
5 - (ベンジルォキシ） 一2— (メ トキシカルポニル） 一 3， 4—ジヒ ドロナフ タレン .
5— (ペンジノレオキシ) — 1—ヒ ドロキシ一 2— (メ トキシカルボニル） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン 5. 96 gの無水ピリジン 23m 1溶液に、 塩化 p―トルエンスルホニル 4. 3 7 gを加'えた。 70 で 3時間加熱攒拌後、 塩化 p—トルエンスルホエル 0. 72 gを追加し、 さらに 1, 5時間攪拌した。 反応液に氷水を加え、 ジェチルエーテルで抽出した。 抽出液は、 水、 · 1 0%塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し,
• 目的化合物 2. 79 gを得た。 無色結晶 融点 64〜67°C
工程 5 .
5— (ベンジルォキシ） 一 2— (ヒ ドロキシメチル） - 3 , 4—ジヒ ドロナフタ レン
5— （ベンジルォキシ） 一2— （メ トキシカルボニル） 一3， 4—ジヒ ドロナ フタレン 2. 79 gの乾燥ジクロロメタン 3 Om 1溶液に、 アルゴン雰囲気下 — 70。C以下で水素化ジイソプチルアルミニウム （1Mトルエン溶液） 24m l を滴下し、 20分操拌した。 反応液に 10%水酸化ナトリウム水溶液 26m lを 滴下後、 室温まで昇温し、 ジェチルエーテルで抽出した。 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーで精製し、 目的化合物 2. 25 gを得た。 無色結晶 融 点 59〜 61 °C
工程 6
5— （ベンジノレオキシ） 一2— (クロロメチノレ） 一3, 4—ジヒ ドロナフタレン アルゴン雰囲気下、 5— （ベンジルォキシ） 一 2— (ヒ ドロキシメチル） 一 3，
4ージヒ ドロナフタレン 1. 82 gと 4一 （ジメチルァミノ） ピリジン 0. 55 , gのジクロロメタン 3 Om 1溶液に、 塩化 ρ—トルエンスルホエル 1. 43 gを 加えた。 次いでトリェチルァミン 1. 2m lを滴下し、 室温で 1. 5時間攪^ ^し た。 反応液を氷水中に注ぎ、 ジェチルエーテルで抽出した。 5%塩酸、 水、 飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶 媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 目的化 合物 1. 06 gを無色油状物として得た。
参考例 20
1—プロモー 4一 [N— (5， 6—ジフエエノレビラジン一 2—ィル） 一 N—イソ プロピルアミノ] ブタン
4一 [N- (5, 6—ジフエ ルビラジン一 2—ィル） 一N—イソプロピルァ . ミノ] — 1ーブタノール 1 · 50 gと トリフエニルホ^フイン 1. 18 gのジク ロロメタン 2 Om 1溶液を氷冷し、 四臭化炭素 1. 49 gを加えた。 1 時間攪拌 後、 溶媒を減圧下留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精 製し、 目的ィ匕合物 1. 1 8 gを黄色油状物として得た。
参考例 2 1
5， 6—ビス （4—メ トキシフエエル） 一 2—クロロビラジン
文献 （J.Am. Chem.Soc.，74,1580(1952)) 記載の 2—クロ口一 5， 6—ジフエ二 ルビラジンの製法と同様にして製造した。 融点 1 26〜127°C
参考例 21と同様にして次の化合物を製造した。 '
5 , 6—ビス （4一フルオロフヱニル） 一 2—クロロビラジン （融点 91〜 92°C)
2—クロ口一 5， 6—ジ一 p—トリルピラジン （融点 1 12〜： 1 17°C) 参考例 22
イソプロピルスルホンアミ ド
アンモニアを飽和させた無水テトラヒドロフラン溶液 4 Om 1中に、 氷冷攪拌 下、 イソプロピルスルホユルクロリ ド 1. 126mlをゆつく りと滴下した。 氷 冷 3時間攪拌後、 不溶物を濾別し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた油状物にジ ェチルエーテルを加え、 析出した結晶を濾取、 減圧乾燥し、 目的化合物 0. 71 gを得た。 微黄色結晶 融点 56〜 59 t
参考例 23 .
4ーメ トキシベンゼンスルホンアミ ド
参考例 22と同様の方法で、 イソプロピルスルホユルク口リ ドの代わりに 4一 メ トキシベンゼンスルホユルクロリ ドを用いて製造した。 無色結晶 融点 1 10
〜： 1 12 °C
参考例 24
4—フノレオ口ベンゼンスルホンアミ ド
参考例 22と同様の方法で、 イソプロピルスルホユルク口リ ドの代わりに 4一 フルォロベンゼンスルホニルクロリ ドを用いて製造した。 無色結晶 融点 123 〜 125。C
参考例 25
2—チオフェンスルホンアミ ド ' 参考例 22と同様の方法で、 イソプロピルスルホユルク口リ ドの代わりに 2— チオフェンスルホユルク口リ ドを用いて製造した。 無色結晶 融点 1 44〜 145. 5 °C
参考例 26
モルホリン一 4ーィルスルホンアミ ド
スルフアミ ド 5. 00 g、 モルホリン 4, 09 ぉょび1， 2—ジエトキシェ タン 5m lを混合し、 1 20°Cの油浴で 1 1時間加熱攪拌した。 反応液を室温ま で放冷し、 結晶をジェチルエーテル次いでメタノ ルで洗浄後、 減圧乾燥し、 目 的化合物 5. 98 gを得た。 微褐色結晶 融点 1 58〜 1 6 1 °C
参考例 27
ピロリジン一 1ーィルスルホンアミ ド'
参考例 26と同様の方法で、 モルホリンの代わりにピロリジンを用いて製造し た。 微褐色結晶 融点 94〜 97 °C
参考例 28
スルファミン酸フエ二ノレエステノレ
フエノーノレ 4. 98 gのトルエン 9 m 1溶液に、 イソシアン酸クロロスルホ- ル 7. 49 gの トルエン 5m 1溶液を内温 45 °C以下で滴下した。 滴下終了後、 1 1 0°Cの油浴で加熱し、 1 2時間攪拌を続けた。 反応液を氷冷し、 不溶物を濾 別後、 滤液を 40°Cの油浴で加熱した。 激しく携拌じながら、 氷 1. 2m lを ゆっくりと滴下した。 反応液を氷冷し、 析出した結晶を濾取後、 トルエンで洗浄、 減圧乾燥し、 目的化合物 6. 46 gを得た。 無色結晶 融点 78〜80°C
, 実施例 1
2— { 4 - [N— （5， 6—ジフエ-ルビラジン一 2—ィル） 一 N— ^ f ソプロピ 'ノレァミノ] ブチノレオキシ } 酢酸 tert—プチノレ .
工程 1
4 - [N— （5， 6—ジフエ二ルビラジン— 2— ル） 一N—イソプロピルアミ ノ] — 1—プタノール
2—クロ口一 5， 6—ジフエ二ルビラジン 30 gと 4— (イソプロピルアミ ノ） 一 1ーブタノール 1 3 1. 22 gを混合し、 1 90°Cで 1 0時間加熱攪拌し た。.反応液を放冷後、 水に注ぎジェチルエーテルで抽出し、 無水硫酸マグネ'シゥ ムで乾燥、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製 して、 目的化合物 22. 96 gを得た。
無色結晶 融点1 02〜1 03 '
工程 2
2 - { 4 - [N— (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一N—イソプロピ ルァミノ] ブチルォキシ } 酢酸 tert—ブチル
4— [N- (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N—イソプロピルァ ミノ] — 1ープタノール 22. 84 gをベンゼン 1 60m lに溶解し、 硫酸水素 テトラー n—プチルアンモニゥム 1 0. 73 gと 40%水酸化カリウム水溶液 1 6 0m lを加えた。 氷冷下、 激しく攪拌しながら、 ブロモ酢酸 tert—ブチル 1 0. 73 gを内温が 5〜10°Cになるように滴下した。 45分攪拌後、 氷浴を はずし^温で 1時間攪拌し fこ。 反応液を水でうすめ、 ジェチルエーテルで抽出し た。 抽出液は、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下に留去し た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 目的化合物を淡黄 色油状物 2 1 : 70 gとして得た。
1 H-腿 R(CDC13) δ : 1.27(6H，d)， 1.48 (9H, s) , 1.55〜 1.90 (4H, ra)， 3.45 (2H, t) , 3.58 (2H, t) , 3.95(2H, s), 4.82 (1H, qn) , 7.17~7.50 ( 10H，m)， 8.00(1H, s)
実施例 2
2— { 4 - [N— （5， 6—ジフエュルピラジン一 2—ィル） 一N—シクロペン チルァミノ] プチルォキシ} 酢酸 tert—プチル
実施例 1と同様の方法で、 4— (イソプロピルァミノ） 一 1ープタノールの代 わりに 4_ (シクロペンチルァミノ） 一 1ーブタノールを用いて製造した。 淡黄 色油状物
•I -龍 R(CDC13) δ ： 1. 8 (9Η, s) , 1.63〜 1.79 (10H, m)， 1.98〜 2.00 (2H， m) , 3.48 (2Η, t) , 3.57 (2H, t), 3.95(2H, s) , 4.66〜 4.76 (1H, m)， 7.20〜 7.48(10H, m), 8.02(1H, s)
実施例 3 2— {4— [N- (5， 6—ジフエニノレビラジン一 2—ィル） 一 N—シクロへキ シルァミノ] ブチルォキシ } 酢酸 tert—プチル ·
実施例 1と同様の方法で、 4— (イソプロピルァミノ） 一 1—プタノールの代 わりに 4— (シクロへキシルァミノ） 一 1—プタノールを用いて製造した。 黄色 油状物 ' •I -匪 R(CDC13) δ ： 1.16〜 1.90(141-1， m)， 1. 8 (9H, s), 3.48 (2H, t) ,
3.57 (2Η, t) , 3.95 (2Η, s), 4· 25〜 4·.35 (11-1， m) , 7.21〜 7.49 (10H, m) , 7.99 (1Η， s)
実施例 4
2— {4— [Ν— (5， 6—ジー： —トリルピラジン一 2—ィル） — Ν—イソプ 口 ピノレアミノ] プチノレォキシ } 酢酸 tert—プチノレ '
実施例 1'と同様の方法で、 2—クロロー 5， 6—ジブェニル t ラジンの代わり に 2—クロ口一 5， 6—ジー p—トリルピラジンを用いて製造した。 黄色油状物
4 -羅（CDC13) 5 ： 1.24- 1.29 (6H, m), 1. 8 (9H, s) , 1.68- 1.75 (4H, m), 2.32(3H, s) , 2.33 (3H, s), 3.42 (2H, t), 3.57(2H, t)， 3.95(2H, s)，
4.79(1H, qn), 7.03~7.09 (411, m) , 7.24~7.29 (2H, m) , 7.34—7.38 (2H, m)， 7.96(1H, s) '
実施例 5
2— { 4 - [N- (5 , 6—ジフエュルピリジシ一 2—^ fル） 一N—メチルアミ ノ] プチルォキシ} 酢酸 1:ert—プチル
—実施例 1と同様の方法で、 2—クロ口— 5， 6—ジフユ二ルビラジンの代わり に 2—クロ口一 5, 6—ジフエ二ルビリジン、 4一 （イソプロピルァミノ） 一 1 —ブタノールの代わりに 4— (メチルァミノ） 一 1ープタノールを用いて製造し た。 但し、 工程 1の反応温度は 1 00〜 1 5 0°Cで行った。 淡褐色油状物
-I- NMR(CDC13) δ ： 1.47(9H, s), 1.60〜 1.80 (4H， m)， 3.12(3H, s) ,
3.56(2H, t) , 3.66(2H， t), 3.92 (2H, s), 6.52 (1H， dd)， 7.10〜 7.53 ( 11H, m)
実施例 6
2— { 4 - [N— (3—クロ口一 5， 6—ジフエュルピラジン一 2—^ fル） 一 N ーィソプロピルァミノ] ブチルォキシ } 酢酸 tert—ブチル
実施例 1と同様の方法で、 2—クロロー 5， 6—ジフエ二ルビラジンの代わり に 2， 3—ジクロ口一 5， 6—ジフエ二ルビラジンを用いて製造した。 淡黄色油 状物
NMR(CDC13〉 δ ： 1.20〜1.30(6H> m)， 1.40〜1.50(9H, ni), 1.50—
1.80(4H, m), 3.41〜3.51 (4H, m)， 3.89 (2H, s) , 4.37(1H, qn) , 7.20〜 7； 50(10H, m)
実施例 7
2 - {4一 [N— （5， 6—ジ一： —トリル一 1， 2, 4—トリアジン— 3—ィ ル） —N—イソプロピルァミノ] プチルォキシ} 酢酸 tert—ブチル
実施例 1 と同様の方法で、 2—クロロー 5， 6—ジフエ二ルビラジンの代わり に 3—クロ口一 5， 6—ジ— p—トリル一 1， 2, 4—トリアジンを用いて製造 した。 但し、 工程 1の反応温度は 80°C、 反応時間は 40分で行った。 黄褐色油 状物 .
11 -瞧（CDC13) δ ： 1.31 (6Η, d) , 1.48 (9Η, s) , 1.60〜 1.90 (4H, m)，
2.35(6H， s)， 3.50~3.70 (4H, m) , 3.95 (2H, s), 5.10(lH,m), 7.11 (4H, d)， 7.40(4H, ddd)
実施例 8 · .
2— {4— [N— (5， 6—ジフエ二ルー 1 , 2， 4ートリアジン一 3 fル） ' -N一^ Γソプロピルァミノ ] プチルォキシ} 酢酸 tert—ブチル
実施例 1と同様の方法で、 2—クロロー 5, 6—ジフエ二ルビラジンの代わり 'に 3—クロ口一 5， 6—ジフエ ル一 1， 2， 4—トリアジンを用いて製造した。 但し、 工程 1の反応温度は 80°C、 反応時間は 30分で行った。 淡黄色油状物 -隱 R(CDC13) δ ： 1.32 (6Η, d) , 1.47(9H, s), 1.60-1.90(4H, m) , 3.50〜3.70(4H, m)， 3.95(2H，s)， 5.11(lH,m)， 7.25〜 7.55 (10H， m) 実施例 9
2— {4— [N— (5, 6—ジ一 p—トリルピラジン— 2 fル） 一 N—メチル ァミノ] ブチルォキシ } 酢酸 tert—ブチル
工程 1 4— [N- (5， ·6—ジー p— ト リノレピラジン一 2—ィノレ） 一N—メチルア ミ ノ] — 1—ブタノー
2—クロ口一 5， 6—ジ一 p—トリルピラジン 3. O O gと 4一 （メチルアミ ノ） 一 1—ブタノール 1, 57 gのN， N—ジメチルホルムアミ ド 1 5 m 1溶液 に炭酸力リウム 2. 26 gを加えた。 1 00°Cで 2 &時間加熱攪拌後、 反応液に '氷水を加えジェチルエーテル抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下に留去した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィ一で精製して、 得られた結晶をジィソプロピルエーテルで洗 浄し、 目的化合物 2. 76 gを得た。 無色結晶 融点 94〜 96 °C
工程 2 ■
2— {4— [N— (5， 6—ジ一 p—トリルピラジン一 2—ィル） 一N—メチル ァミノ] プチルォキシ} 酢酸 tert—プチル
' 工程 1で得られた 4— [N- (5, 6—ジ一 p—トリルピラジン— 2—ィル） —N—メチルァミノ] 一 1ーブタノールを用いて、 実施例 1の工程 2と同様の方 法で製造した。 淡黄色油状物
4 -匪 R(CDC13) δ ： 1.47 (9Η, s), 1.59〜 1.90 (4H, m) , 2.32(3H, s),
2.33 (3Η, s) , 3.16(3H, s) , 3.55 (2H, t) , 3.66(211, t), 3.93 (2H, s), 7.00~7.10 (4H, m) , 7.20~7.40 (4H, m) , 7.99 (1H, s) '
実施例 10 '
2— [4— {N- [5， 6—ビス （4ーメ トキシフエ二ル） ピラジン一 2—ィ ル] — N—メチルァミノ } プチルォキシ] 酢酸 tert—プチル
実施例 9と同様の方法で、 2—クロロー 5， 6—ジ一 p—トリルピラジンの代 わりに、 5， 6—ビス （4—メ トキシフエニル） 一 2—クロロビラジンを用いて 製造した。 淡黄色油状物
1 H -匪 R(CDC13) δ ： 1. 7 (9Η, s) , 1.60~ 1.85(4H, m) , 3.16(3H， s)，
3.56 (2Η, t), 3.66 (2H, t , 3.80(3H, s) , 3.81 (3H, s) , 3.94(2H, s), 6.75〜6.85(4H，m)， 7.26~7.46(4H, m) , 7.96(1H, s)
実施例 1 1
2 - [4一 {N— [5， 6—ビス （4一フルオロフェニル） ピラジン一 2—ィ ル] 一 N—メチルァミノ } プチルォキシ] 酢酸 tert—プチル , 実施例 9と同様の方法で、 2—クロ口一 5， 6—ジ—P—トリルビラジンの代 わりに、 5， 6—ビス （4ーフノレオロフェニル） 一 2—クロロビラジンを用いて 製造した。 淡黄色油状物
½ - NMR(CDC13) δ ： 1.47(9H, s) , 1.61〜 1.90 (4H, m)， 3.17 (3H, s), 3.56 (2H, t) , . 3.67 (2Η, t) , 3.93 (2Η, s) , 6.9l〜 7· 03 (4Η, m) , 7.26〜 7.45(41-1, 111) , 8.01 (1Η, s)
実施例 1 2
2— { 4 - [N- (5， 6—ジフエニル一 3—メチルビラジン一 2—ィル） 一 N —メチルァミノ] プチルォキシ} 酢酸 tert—ブチル
実施例 9と同様の方法で、 2—クロロー 5， 6—ジ— p—トリルピラジンの代 わりに、 2—クロロー 5， 6—ジフエ二ルー 3—メチルビラジンを用いて製造し た。 淡黄色結晶 融点 48〜 5 1 °C
実施例 1 3
2— { 2— [1— （5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） ピぺリジン一 4— ィル] エトキシ } 酢酸 tert—プチル
寒施例 9と同様の方法で、 2—クロロー 5， 6—ジ一 p—トリルピラジンの代 わりに 2—クロ口一 5， 6—ジフエュルピラジンを用い、 4— (メチルァミノ）
— 1ープタノールの代わりに 2— （ピペリジン一 4一^ ル） エタノールを用いて 製造した。 微黄色結晶 融点 1 04〜1 06°C
実施例 14
(土） 一2— { 3 - [1— (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） ピロリジ ン一 2—ィル] プロピルォキシ } 酢酸 tert—ブチル
実施例 9と同様の方法で、 2—クロ口— 5， 6—ジー p—トリルピラジンの代 わりに 2—クロ口一 5， 6ージフエ二ルビラジンを用い、 4― (メチルアミノ） — 1ーブタノールの代わりに （土） 一 3— （2—ピロリジニル） 一 1—プロパ ノールを用いて製造した。 微黄色油状物
ト隱（CDC13) δ ： 1.47 (9Η, s) , 1.50〜 2.20 (8H， m)， 3.40〜 3.75 (4H， m)， 3.93(2H, s) , 4.15〜 4.30 (1H, m) , 7, 20〜 7· 50 (10H， m)， 7.90(1H, s)
実施例 15
2— {4— [N— (5， 6—ジフエニル— 1， 2, 4—トリアジン一 3—ィル） 一 N—メチ ァミノ] ブチルォキシ } 酢酸 tert—ブチル
実施例 9と同様の方法で、 2—クロ口一 5， 6—ジ— p—トリルピラジンの代 わりに、 3—クロ口一 5， 6—ジフエ二ル一 1， 2， 4—トリアジンを用いて製 造した。 但し、 工程 1で反応温度は室温、 反応時間は 3時間で行った。 淡黄色油 状物
^ -應 R(CDC13) δ : 1.47(9H,s)， 1.60〜 1· 90 (4H, m)， 3.34(3H, s), 3.57 (2H, ΐ) , 3.86 (2H, t) , 3.94 (2H, s) , 7.25~7.55(10H, m) " ■ 実施例 16
' (土） 一 2— { 4 - [1一 (5 , 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） ピロリジ ン— 2—ィノレ] プチルォキシ} 酢酸 tert—プチノレ
工程 1
(±) — 1一 [1一 （5, 6—ジフエ二ルビラジン一 2—^ ル） ピロリジン一 2 — ^ Γル] —4— (2—テトラヒ ドロピラエルォキシ〉 ブタン
実施例 9の工程 1と同様の方法で、 2—クロロー 5， 6—ジー p—トリルビラ ジンの代わりに 2—クロ口一 5， 6—ジフエニルピラジンを用い、 4一 （メチル ァミノ） 一 1ーブタノールの代わりに （土） 一1— (2—ピロリジニル） 一4一 (2—テトラヒ ドロビラ-ルォキシ） ブタンを用いて製造した。 微黄色結晶 融 点 94〜 96 °C
工程 2
(土） 一4一 [1— (5 , 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） ピロリジン一 2 —ィノレ] 一 1ープタノ一ノレ
(±) — 1— [1— (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） ピロリジン一
2—ィル] 一 4— (2—テトラヒ ドロビラ二ルォキシ） ブタン 1. 25 gのメタ ノール 13 m 1溶液に p—トルエンスルホン酸 1水和物 0. 52 gを力！]え、 室温 で 3時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 アルカリ性 ' とした後、 酢酸ェチルで抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧 下で留去し、 目的化合物 1. 1 Ogを淡黄色油状物として得た。
工程 3
(土） 一 2— { 4 - [1— (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2 fル） ピロリジ ンー 2—ィル] プチルォキシ} 酢酸 tert—プチル
(±) — 4— [1— (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2 fル） ピロリジン一
2 fル] 一 1ーブタノールを用いて,、 実施例 1の工程 2と间様の方法で 1¾造し た。 淡黄色油状物
ェ11 -隠 R(CDC13) δ ： 1.30〜2.20(10H, m)， 1.47(911, s) , 3.42〜 3.75 (4H, m), 3.92 (2H, s) , 4.08〜 4.20 (1Η， m) , 7.20—7.50(10Η, m), 7.89(1Η, s)
実施例 1'7 "
(士） 一2— { 2 - [ 1 - (5, 6—ジブェニルピラジン一 2—ィル） ピペリジ ン— 3—ィル] エトキシ } 酢酸 tert—プチル
工程 1 '
(±) —3— [2— （tert—プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] — 1— (5，
6—ジフエュルピラジン一 2—ィル） ピぺリジン
実施例 9の工程 1と同様の方法で、 2—クロロー 5， 6—ジ一 p—トリルピラ ジンの代わりに 2—クロ口一 5， 6—ジフエエルビラジンを用い、 4一 （メチノレ ァミノ〉 一 1—プタノールの代わりに （土） 一 3— [2— (tert—プチルジメチ ル、ンリルォキシ） ェチル] ピぺリジンを用いて製造した。
工程 2
(士） 2— [1— （5， 6—ジフエニルピラジン一 2—ィル） ピぺリジン一 3— ィノレ] エタノーノレ
3— [2— (tert—ブチノレジメチルシリルォキシ） ェチル] — 1— (5， 6— ジフエニルピラジン一 2—ィル） ピぺリジン 1. 20 gのテトラヒ ドロフラン 6 m 1溶液に、 1 Mフッ化テトラー n—プチルアンモニゥムのテトラヒ ドロフラン 溶液 5. Om lを加えた。 室温で 2時聞攪拌後、 溶媒を減圧下に留去した。 残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 目的化合物 0. 77 gを淡 黄色アモルファスとして得た。 工程 3
(土） 一2— { 2 - [ 1 - (5， 6—ジフエュルピラジン一 2—ィル） ピベリジ ン— 3—ィ エトキシ } 酢酸 tert—ブチル
(土） 2— [1— (5, 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） ピぺリジン一 3 一ィル] エタノールを用いて、 実施例 1の工程 2と同様の方法で製造した。 淡黄 色油状物
ト NMR(CDC13) δ ： 1.48(9H, s), 1.53〜 1.99 (7H， m) , 2.80 (1H, dd) , 3.05(1H, td), 3.63(2H, t), 3.96 (2H, s) , 4.28〜 4.38 (2H, m)， 7.21〜7.48 (10H, m), 8.17 (1H, s)
実施例 1 8
(R) — 2— [3 - { 2 - [N— （5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—^ ル） 一 N—メチルァミノ] 一 1—ヒ ドロキシェチル } フエノキシ] 酢酸メチル 工程 1
(R) - 3 - { 2 - [N— (5, 6—ジフエ二ルビラジン一 2—^ fル） 一 N—メ チルァミノ] 一 1—ヒ ドロキシェチル } フエノール
実施例 9の工程 1と同様の方法で、 2—クロ口一 5， 6—ジ一 p—トリルビラ ジンの代わりに 2—クロ口一 5， 6—ジフエニノレピラジンを用い、 4— (メチノレ ァミノ） 一 1ーブタノールの代わりに L一フエ二レフリンを用いて製造した。 淡 褐色アモルファス
工程 2
(R) — 2— [ 3 - { 2— [N- (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N—メチルァミノ] — 1—ヒ ドロキシェチル } フエノキシ] 酢酸メチル
(R) — 3— { 2— [N— （5, 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N— メチノレアミノ] — 1ーヒ ドロキシェチノレ} フエノーノレ 0. 66 gとブロモ酢酸メ チル 0, 28 gのァセトエトリル 1 Om 1溶液に、 ヨウ化カリウム 2 m gと炭酸 カリウム 0. 28 gを加え、 4時間加熱還流した。 不溶物を濾過して除き、 濾液 を減圧下で濃縮した。 残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、 目的化合物 0. 55 gを淡橙色ァモルファスとして得た。
4隨 R(CDC13) δ : 3.04(3H， s)， 3.75〜 4.01 (2H, m)， 3.78(3H, s), 4.63 (2H,.s) , 5.02〜5.17(2H, m), 6.79〜 6.85 (1H， m)， 7.00~7.05 (2H, m), 7.20〜7.50(llH,m), 8.10(lH， s)
実施例 1 9
2— [3 - { [N- (5 , 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N—メチルァ ミノ] メチル } フユノキシ] 酢酸メチル
工程 1
1— { [N— （5, 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一N—メチルァミノ] メチル } — 3— (メ トキシメ トキシ） ベンゼン
実施例 9の工程 1と同様の方法で、 2—クロロー 5， 6—ジ一 p—トリルビラ ジンの代わりに 2—クロロー 5， 6—ジフエエルビラジンを用い、 4— (メチル ァミノ） 一 1—プタノールの代わりに 3— （メ トキシメ トキシ） 一 N—メチルベ ンジルァミンを用いて製造した。 無色結晶 融点 1 09〜 1 1 1 °C
工程 2
3— { [N— (5, 6—ジフエ二ルビラジン一 2—^ ル） 一N—メチルァミノ] メチノレ } フエノーノレ
1一 { [N— （5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一N—メチルアミ ノ] メチノレ） 一3— （メ トキシメ トキシ） ベンゼン 0. 9 1 gのメタノーノレ 1 0 m 1懸濁液に 1 8 %塩化水素一メタノール溶液 2 m 1を加え、 室温で '2時間攪拌 後、 1 8 %塩化水素一メタノール溶液 1 m 1を追加し、 さらに 1時間攪拌を続け た。 溶媒を減圧下で留去し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 粗結晶をジェチルエーテルで洗浄後、 乾燥し、 目的化合 物◦ . 66 gを得た。 無色結晶 融点 1 56〜 1 57 °C
工程 3
2— [3— { [N— （5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N—'メチルァ ミノ] メチル } フエノキシ] 酢酸メチル
実施例 1 8の工程 2と同様の方法で、 3— { [N— (5, 6—ジフエ-ルビラ ジン一 2—^ fル） 一 N—メチルァミノ] メチル } フエノールを用いて製造した。 無色結晶 融点 1 32〜； 1 34 °C
実施例 20 2— [3 - { 2 - [N— （5, 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N—メチ ルァミノ] ェチル) フエノキシ] 酢酸メチル
工程 1
1— (ベンジルォキシ） 一 3— { 2 - [N- (5 , 6—ジフエ二ルビラジン一 2 一ィル） 一N—メチルァミノ] ェチル } ベンゼン
実施例 9の工程 1と同様の方法で、 2—クロロー 5， 6—ジー p—トリルビラ ジンの代わりに 2—クロロー 5， 6—ジフエ ルピラジンを用い、 4— (メチル ァミノ） 一 1—ブタノールの代わりに 1一 [3— (ベンジルォキシ） フエエル] 一 2— （メチルァミノ） エタンを用いて製造した。 淡黄色結晶 融点 78〜 78. 5 °C
工程 2 ' .
3— { 2 - [N- (5, 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一N—メチルアミ ノ] ヱチル } フエノール
1一 （ベンジノレオキシ） 一 3— { 2— [N- (5， 6—ジフエニノレピラジン一 2—ィル） 一N—メチルァミノ] ェチル } ベンゼン 1 , 1 7 gにエタノール 1 2 m l と濃塩酸 6 m 1を加え、 80°Cで 1 7時間加熱攪拌した。 反応液を室温まで 放冷し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下溶媒を留去した。 粗結晶をジイソ プロピルエーテルで洗浄後、 乾燥し、 目的化合物 0. 87 gを得た。 淡黄色結晶 融点 1 58〜 1 6 1 °C
工程 3
2— [3— { 2 - [N- (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N—メチ ルァミノ] ェチル } フエノキシ] 酢酸メチル
実施例 1 8の工程 2と同様の方法で、 3— {2— [N— (5， 6—ジフ ュル ピラジン一 2—ィル） 一N—メチルァミノ] ェチル } フエノールを用いて製造し た。 淡黄色油状物
4 -隨 R(CDC13) δ ： 2.94 (2Η, t) 5 3.12(3H, s), 3.79(311, s) , 3.85(2H， t) , 4.59 (2H, s) , 6.70〜6.91 (3H, ra), 7.18〜 7.50 (11H, m)， 8.02(1H, s) 実施例 2 1
1— [N— ( 5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） —メチルァミノ] ― 4一 （メ トキシカルボニルメ トキシ） インダン
工程 1
1— [N— ( 5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N—メチルァミノ] ― 4— (メ トキシメ トキシ） インダン
実施例 9の工程 1と同様の方^で、 2—クロロー 5 , 6—ジー p—トリルビラ ジンの代わりに 2—クロ口一 5， 6—ジフエニルピラジンを用い、 4一 （メチル ァミノ） 一 1—プタノールの代わりに 1—メチルアミノー 4一 （メ トキシメ トキ シ） インダンを用いて製造した。 淡黄色油状物
工程 2
1— [N - ( 5 , 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一N—メチルァミノ] 一 4 ^ヒドロキシインダン
1一 [N— ( 5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—^ ル） 一 N—メチルァミノ] 一 4一 （メ トキシメ トキシ） インダン 2 2 0 m gを 2 5 %塩化水素一酢酸ェチル 溶液 2 m lに溶解し、 室温で 3時間攪拌した。 反応液に水を加え、 飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液で中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 獰媒を減圧下で留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一で精製し、 目的化合物 1 6 7 m gを淡黄色油状物として得た。
工程 3
1一 [N— ( 5 , 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一N—メチルァミノ] ― 4一 （メ トキシカルボニルメ トキシ） インダン
実施例 1 8の工程 2と同様の方法で、 1— [N— ( 5， 6—ジフヱ二ルビラジ ン一 2—ィル） 一 N—メチルァミノ] 一 4ーヒ ドロキシインダンを用いて製造し た。 淡黄色油状物
実施例 2 2
2 - { 4 - [N— ( 5 , 6—ジフエ二ルビラジン一 2—^ fル） 一N—メチルアミ ノ] ブチルォキシ } 酢酸メチル
アルゴン雰囲気下、 5 , 6—ジフエニル一 2— (メチルァミノ） ピラジン 7 6 31118の^^, N—ジメチルホルムアミ ド溶液 4 m 1に 6 0 %水素化ナトリウ ム 1 4 0mgを加え、 8 0°Cで 3 0分間攪拌した。 反応液を氷冷し、 2— (4— ブロモブテルオキシ） 酢酸メチル 6 5 7 m gの N, N—ジメチルホルムアミ ド溶 液 2 m lをゆつく り滴下した後、 氷裕をはずし室温で 1 4時間攪拌した。 反応液 に氷水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロ,マトダラ フィ一で精製し、 目的化合物 2 4 O mgを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDC13 ) δ ： 1.65〜 1.85 (4Η, m) , 3. 18 (3H, s) , 3.58 (2H, t) , 3.68 (2Η, t) , 3.75,(3H，s)， 4, 06(2Η, s)， 7.20~ 7..50 (10Η, m) , 8.03(1H, s)
実施例 2 3
7 - [N— ( 5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一N—メチノレアミノ]へ プタン酸ェチル
2— (4—プロモブチルォキシ） 酢酸メチルの代わりに 7—プロモヘプタン酸 ェチルを用い、 実施例 2 2と同様の方法で製造した。 淡黄色油状物
[- NMR(CDC13) δ ： 1.25 (3Η, t) , 1.30〜 1.80 (8H, m)， 2.28(2H，t)， 3. 17(31-1, s) , 3.61 (2Η, t), 4.12 (2H, q) , 7.20〜 7.50 (10H， m)， 8.02 (1H, s) ,
実施例 2 4
8— [N— （5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N—メチルァミノ] ォ クタン酸メチル
2 - (4一プロモプチルォキシ） 酢酸メチルの代わりに 8 _ブロモオクタン酸 メチルを用い、 実施例 2 2と同様の方法で製造した。 淡黄色油状物
½ -蘭 R(CDC13) δ ： 1, 20〜 1.40 (5H， m) , 1.50〜 1. 75 (5Η, m) , 2.29 (2Η, t), 3. 17(3Η, s), .3.60 (2Η, t) , 3.66(3H, s) , 7.20—7.50 (1011, m), ■ 8.01 (1H, s)
実施例 2 5 '
9 - [N- (5 , 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一N—メチルァミノ] ノ ナン酸メチル 2 - (4ーブロモブチルォキシ） 酢酸メチルの代わりに 9一プロモノナン酸メ チルを用い、 実施例 22と同様の方法で製造した。 淡黄色油状物
½ -匪 R(CDC13) δ ： 1.20〜1.40(8H，m)， 1.50〜 1.75 (4H, m)， 2.29 (2H, t), .3.17(3H， s)， 3.60(211, t), 3.66 (3H, s), 7.20〜 7.50 (10H， m) , 8.01 (1H， s)
実施例 26
6— [N- (5， 6—ジブェニルビラジン一 2—^ fル） 一N—メチルァミノ] へ キサン酸ェチノレ
2 - (4一プロモプチルォキシ） 酢酸メチルの代わりに 6—プロモへキサン酸 ェチルを用い、 実施例 22と同様の方法で製造した。 淡黄色油状物
½ -隱（CDC13) S ： 1.24(3H, t) , 1.30〜 1.50 (2Η, m) , 1.60~ 1.80(4Η, ra), 2.30 (2Η, t) , 3.16 (3Η， s)， 3.62 (2Η, t)， 4.12(211, q) , 7.20-7.50 (10Η, m) , 8.01 (1H, s)
実施例 27
2 - { 4 - [N- (5 , 6—ジフエ二ルビラジン一 2 fル） 一 N—ェチルアミ ノ] ブチルォキシ } 酢酸 tert—プチル
5, 6—ジフエニル一 2— (メチルァミノ） ピラジンの代わりに 5， 6—ジ フエ二ノレ一 2— (ェチノレアミノ） ピラジンを用い、 2— （4一プロモプチルォキ シ） 酢酸メチノレの代わりに 2— （4—プロモブチルォキシ） 酢酸 tert—プチル を用い、 実施例 22と同様の方法で製造した。 淡黄色油状物
i - NMR(CDC13) S ： 1.25(3H, t), 1.47(9H, s) , 1.60~1.85 (4Η, m) , 3.55〜3.70(6Η， m)， 3.93(2H， s), 7.20〜 7.50 (10Η， m)， 8.00 (1H, s) 実施例 28
2- {4- [N—ァリル一 N— (5, 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） アミ ノ] ブチルォキシ } 酢酸 tert—プチル
5 , 6—ジフエニル一 2— （メチルァミノ） ピラジンの代わりに 2—ァリルァ ミノ一 5， 6—ジフエ二ルビラジンを用い、 2— (4—ブロモプチルォキシ） 酢 酸メチノレの代わりに 2— （4—プロモブチノレオキシ） 酢酸 tert—プチノレを用い、 実施例 22と同様の方法で製造した。 淡黄色油状物 ½ -應 R(CDC13) S ： 1.47 (9H, s) , 1.60— 1.85 (4H, m) , 3..55〜 3.70 (4H, m)， 3.93 (2H, s) , 4.05~4.25(2H, m) , 5.15〜 5.30 (2H， m) , 5.80〜6.15 (lH,m), 7.2〜7.50(10H， m), 7.99(1H, s)
実施例 29
2 - { 4 - [Ν- (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 Ν—メチルアミ ノ] ― (Ζ) — 2—プテン一 1ーィルォキシ } 酢酸 tert—プチル
2 - (4一ブロモプチルォキシ） 酢酸メチルの代わりに 2— [4一クロロー (Z) —2—ブテン一 1一^ Tルォキシ〕 酢酸 tert—プチルを用い、 実施例 22 と同様の方法で製造した。 褐色油状物
^ -匪 R(CDC13) δ ： 1. 8(9H, s) , 3.16 (3H, s) , 3.92(2H， s)， 4.24 (2Η, d)， 4.37(2H， d〉， 5.60〜 5.90 (2H， ra)， 7.20〜 7.50 (10H， m) , 8.05(1H, s)
実施例 30
2 {4一 [N- (5, 6—ジフエ二ルビラジン一 2—^ fル） 一N—メチルアミ ノ] — (E) — 2—プテン一 1ーィルォキシ } 酢酸メチル
2— （4一ブロモプチルォキシ） 酢酸メチルの代わりに 2— [4—ク,ロロ一 (E) —2—ブテン一 1一ィルォキシ] 酢酸メチルを用い、 実施例 22と同様の 方法で製造した。 淡黄色油状物
実施例 3 1 .
2, 3—ジフユニル— 5— {N- [4— (tert—ブトキシカルポ-ルメ トキシ） プチル] 一 N—メチルアミノ } ピラジン 1—ォキシド
5， 6—ジフエ二ルー 2— (メチルァミノ） ピラジンの代わりに 2， 3—ジ フエ二ルー 5— （メチルァミノ } ピラジン 1ーォキシドを用い、 2 - (4—ブ ロモプチルォキシ） 酢酸メチノレの代わりに 2— （4—プロモブチルォキシ） 酢酸 tert—プチルを用い、 実施例 22と同様の方法で製造した。 淡黄色油状物
卜 NMR(CDC13) δ : 1.48(9H， s)， 1.60〜： 1.80 (4Ιί， m)， 3.11(3H，s)， 3.50~3.65 (4H, ra) , 3.94 (2H, s) , 7.15〜 7.40 (10H,¾)， 7.75 (1H, s) 実施例 32
2— { 4 - [N- (4， 5—ジフエニルピリ ミジン— 2 fル） 一 N—メチルァ ミノ] ブチノレオキシ } 酢酸 tert—プチノレ
5， 6—ジフエニル一 2— （メチルァミノ） ピラジンの代わりに 4， 5—ジ フエ二ルー 2— (メチルァミノ） ピリミジンを用い、 2— (4—ブロモプチルォ キシ） 酢酸メチルの代わりに 2— ( 4ーブロモブチルォキシ) 酢酸 tert—ブチ ルを用い、 実施例 22と同様の方法で製造した。 微黄色油状物
½ -匪 R'(CDC13) δ : 1.47(9H, s), 1.60〜 1.90 (4H, m)， 3.24(3H, s) ,
3.57 (2H, t), 3.77(2H, t), .3.93(2H, s), 7.10~7.45(10H, m) , 8.33 (1H, s)
実施例 33
2— {4— [N- (4, 5—ジ— p—トリルピリミジン一 2 ィル） 一 N—メチ ルァミノ] プチルォキシ} 酢酸 tert—ブチル
5, 6—ジフエ二ルー 2— （メチルァミノ） ピラジンの代わりに 4， 5—ジー p—トリル一 2— （メチルァミノ） ピリミジンを用い、 2― (4—ブロモプチズレ ォキシ） 酢酸メチルの代わりに 2— (4—プロモブチルォキシ） 酢酸 tert—プ チルを用い、 実施例 22と同様の方法で製造した。 淡黄色油状物
1H-NMR(CDC13) δ ： 1.47 (9Η, s), 1.60〜 1.90 (4H， m)， 2.32(3H, s) , 2.34 (3Η, s), 3.2S(3H, s) , 3.56 (2H, t) , 3.72(2H, t), 3.93 (2H, s) , 6.99〜7.11 (6H， m)， 7.34 (2H, d) , 8.28(111, s)
実施例 34
2— {4— [ (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） チォ] ブチルォキシ } 酉乍酸 tert—プチノレ
5， 6—ジフエ二ルー 2―ピラジンチオール 5 0 Om gのァセトン溶液 20 m 1に炭酸ナトリウム 321 mgを加え、 氷冷攪拌下 2— (4—ブロモプチルォ キシ） 酢酸 tert—プチル 5 56 m gのアセトン溶液 2 m 1を滴下した後、 氷浴 をはずし室温で 24時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去後、 残留物に水を加えて酢 酸ェチルで抽出した。 抽出液は飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾 燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 精製し、 目的化合物 70 lmgを微黄色油状物として得た。
ト丽 R(CDC13) δ ·· 1, 47(9H， s)， 1.70〜 2.00 (4H, m)， 3.31(2H, t), 3.55 (2H, t), 3.92 (2H, s) , 7.20〜 7.50 (10H, m)， 8.44 (1H, s) 実施例 35 . '
5— （tert—ブトキシカルボニルメ トキシ） — 2— { [N— （5, 6—ジフエ二 ルビラジン一 2—ィル) 一 N—メチルァミノ] メチル } — 1， 2, 3， 4—テト ラヒ ドロナフタレン
工程 1
5— (ペンジノレオキシ） 一 2— { [N- (5, 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィ ル） 一 N—メチルァミノ] メチル } 一 3, 4—ジヒ ドロナフタレン
アルゴン雰囲気下、 60%水素化ナトリウム 0. 97 gを無水N， N—ジメチ ルホルムアミ ドに懸濁し、 5， 6—ジフエ二ルー 2— (メチルァミノ） 一ビラジ ン 0. 97 gを 3回に分けて加えた。 80°Cで 30分攒桦後、 反応液を氷冷し、 5— （ベ ジルォキ ） 一 2— （クロロメチノレ） 一 3， 4—ジヒ ドロナフタレン 0. 97 gの無水 N, N—ジメチルホルムアミ ド 5m 1溶液を滴下した。 30分 攪拌後、 反応液を氷水でうすめ、 ジェチルエーテルで抽出した。 水洗後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一で精製し、 目的化合物 1. 81 gを淡,黄色アモルファスとして 得た。
工程 2 '
2— { [N- (.5, 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N—メチルァミノ] メチル } 一 5—ヒ ドロキシ一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン
5— (ベンジルォキシ） 一2— { [N— （5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2— ィル） 一N—メチルァミノ] メチル } — 3, 4—ジヒ ドロナフタ ン 800mg に、 ェタノール 1 8ml , 酢酸ェチル 15 m 1、 10 %パラジゥム炭素 80 m g を加え、 3 a tm、 室温で 31時間水素 加後、 30 °Cでさらに 23時間反応を 続けた。 触媒を濾過して除き、 濾液を減圧で留去した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーで精製し、 目的化合物 443 mgを淡黄色油状物として得 卞こ。
工程 3
5 - (tert—ブトキシカルボニルメ トキシ） 一 2— { [N— (5， 6—ジフエ二 ルビラジン一 2—ィル） 一N—メチルァミノ] メチル } - 1 , 2, 3, 4—テト ラヒ ドロナフタレン
2— [N- (5, 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N—メチル （ァミノ メチル） ] — 5—ヒ ドロキシ一 1， 2， 3 , 4—テトラヒ ドロナフタレン 41 3 mgとプロモ酢酸 tert—プチル 2 1 Omgのァセト トリル 1 Om l溶液に、 触媒量のヨウ化カリウムと炭酸カリウム 1 6 3mgを加え、 4時間加熱還流した c 不溶物を濾過して除き、 濾液を減圧下で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラ ク ロマトグラフィ一で精製し、 目的化合物 423 mgを淡橙色油状物として得た。 ½ -瞧（CDC13) S ： 1.40~ 1.60 (1H, ra) , 1. 8(9H, s), 1.95〜 3.15 (6H， m), 3.24 (3H, s) , 3.53~3.80 (2H, m) , 4.51 (2H, s) , 6.52(1H, d) , 6.72 (1H, d), 7.04 (1H, t) , 7.10〜7.50(10H, m)， 8.06(lH， s)
実施例 36
2— {4— [N— (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一N—イソプロピ ルァミノ] プチルチオ } 酢酸メチル
1ーブロモー 4一 [N— （5， 6—ジフエニルピラジン一 2 _ィル） 一 N—ィ ソプロピルァミノ] ブタン 1 , 1 7 g、 チォグリコール酸メチル 0. 29 g、 炭 酸カリウム 0. 46 g、 触媒量のヨウ化カリウム、 ァセトニトリル 27 m 1を混 合し、 4時間還流した。，不溶物を濾過して除き、 溶媒を減圧下留去した。 残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し目的化合物 1. 19 gを得た。 淡黄色結晶 融点 64〜67°C
実施例 3 7
2 - { 4 - [N- (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—^ fル） 一N—イソプロピ ルァミノ ] プチルスルフィニル] 酢酸メチル
実施例 36で得られた 2— { 4 - [N— (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2— ィル） 一N—イソプロピルァミノ] プチルチオ } 酢酸メチル 6 ◦ Omgのジクロ ロメタン 1 Om l溶液を氷冷し、 70%m—クロ口過安息香酸 329 mgを加え た。 氷冷下？時間攒拌し、 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でうすめ、 酢 酸ェチルで抽出した。 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留 去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 目的化合物 385 m gを得た。 微黄色結晶' 融点 1 28〜 1 30 °C
実施例 38
2— { 4 - [N- (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N—イソプロピ ルァミノ ] プチルスルホニル} 酢酸メチル
実施例 3 7におけるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、 目的化合物 1 63mgを得た。 淡黄色結晶 .融点 1 23〜 1 25 °C
実施例 39
2— [4— (5, 6—ジフエュルピラジン一 2—スルフィニル） プチルォキシ] 醉酸 tert—プチル
実施例 34で得られた 2— { 4 - [ (5， 6—ジフエニルピラジン一 2—ィ ル） チォ] プチルォキシ} 酢酸 tert—プチル 350 nigのクロ口ホルム溶液5 m 1に、 氷冷攪拌下 70 %m—クロ口過安息香酸 1 9 1 m gを加え、 2時間攪拌 した。 反応液に 0. 2 N水酸化ナトリウム水溶液.2 Or 】を加えてクロ口ホルム で抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 下溶媒を留去した。 残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 目的化合物 145mgを微黄色油 状物として得た。
½-丽 R(CDC13〉 δ ： 1.46 (9Η, s) , 1.70~2.20 (4Η, m) , 3.05—3.40 (2Η, m), 3.55 (2H, dd) , 3.92 (2H, s), 7.20〜 7.55 (10H， m)， 9.16(1H, s) 実施例 40
2— [4— (5 , 6—ジフエ-ルビラジン一 2—スルホ -ル） ブチルォキシ] 酢 酸 tert—プチル ' , 実施例 34で得られた 2— { 4 - [ (5， 6—ジフエエルビラジン一 2—ィ ノレ） チォ] ブチノレオキシ] 酢酸 tert—プチル 3 50 m gのクロロホノレム溶液 5 m lに 70%m—クロ口過安息香酸 42 I mgを加え、 室温で 1 9時間攪拌した。 反応液に 0. 2 N水酸化ナトリウム水溶液 2 Om 1を加えてクロ口ホルムで抽出 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーで精製し、 目的化合物 38 Omgを得た。 無色結晶 融点 88〜 90 DC
実施例 41 2 - [5— （5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） ペンチルォキシ] 齚酸 tert—ブチノレ
工程 1
5， 6—ジフエ二ルー 2— [5— (2—テトラヒ ドロビラニルォキシ） 一 1ーぺ ンチン一 1—ィル] ピラジン
2 _クロ口一 5, 6—ジフエニノレビラジン 1. 58 gのトリエチルァミン溶液 1 0m lに 5— （2—テトラヒ ドロビラニルォキ ） 一 1—ペンチン 1. 20 g、 ジクロロビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （I I) 208m gおよび ヨウ化銅 （I ) 56mgを加え、 アルゴン雰囲気下 80。Cで 8時聞攪拌した。 減 圧下溶媒を留去し、 残留物にジェチルエーテルを加えて溶解後、 不溶物はセライ トを用いて濾去した。 減圧下溶媒を留去後、 残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一で精製し、 目的化合物 1. 7 9 gを褐色油状物として得た。
工程 2
5, 6ージフエュル一 2一 ( 5—ヒ ドロキシ一 1—ペンチン一 1—ィノレ） ピラジ ン
5, 6—ジフエニル一 2— [5 - (2—テトラヒ ドロビラニルォキシ） 一 1— ペンチン一 1—ィル] ピラジン 1. 79 gのメタノール溶液に p—トルエンスル ホン酸ピリジユウム 1. 1 3 gを加え、 30分間加熱還流した。 反応液を攪拌下 氷水に加えて酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 減圧下溶 媒を留去後、 得られた結晶をジイソプロピルエーテルから再結晶し、 目的化合物 1. 00 gを得た。 黄色結晶 融点 88 90。C
工程 3 '
5， 6—ジフエ二ルー 2— （5—ヒ ドロキシペンタン一 1—ィノレ） ピラジン
5 , 6—ジフエ二ノレ： 2— (5—ヒ ドロキシ一 1—ペンチン一 1—ィノレ） ピラ ジン 40 Omgのエタノール溶液 20 m 1に 5%パラジウム炭素 8 Omgを加え、
30°Cで 5時間水素添加した。 5%パラジウム炭素 4 Omgを追加後、 さらに 1 時間水素添加した。 反応液をセライトで濾過して触媒を濾去し、 濾液は無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去して、 目的化合物 398mgを黄色油 状物として得た。 工程 4 . '
2— [ 5 - (5, 6—ジフエエルビラジン一 2—ィル） ペンチルォキシ] 酢酸 tert—ブチノレ
4 - [N— (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一N—イソプロピルァ ミノ] — 1—ブタノールの代わりに 5， 6—ジフエ二ルー 2— （5—ヒ ドロキシ ペンタン一 1—ィル） ピラジンを用い、 実施例 1の工程 2と词様の方法で製造し た。 淡黄色油状物
-ト應 R(CDC13) δ ： 1.40〜2.00(6H， m) , 1. 8(9H, s) , 2.92 (2Η, t) , 3.54(2Η, t) , 3.95(2Η, s) , 7.20〜 7· 50 (10Η， m)， 8.46(1Η, s)
実施例 42
2— { 4 - [Ν- (5， 6—ジフエ二ルヒ。ラジン一 2—ィル） 一 Ν—イソプロピ ルァミノ] プチルォキシ} 酢酸 ' '
2— { 4 - [Ν- (5， 6—ジフ ニルピラジン一 2—ィル） 一Ν—イソプロ ピルァミノ] ブチルォキシ } 酢酸 tert—ブチル 21. 07 gをメタノール 200m lに溶解し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 6 Om 1を加えた。 2時間加 熱還流後、 溶媒を減圧下留去し、 残留物に水を加え溶解させた。。ジェチルエーテ ルで洗浄後、 水層は 1N塩酸 6 Om 1で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液 を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去後、 残留物をジイソプロピ ルエーテルで洗浄し、 目的化合物 15. 82 gを得た。
元素分析値 （C25H29N303として）
計算値 （o/o) C:71.58 II： 6.97 N:10.02
実測値 （％) C:71.66 H: 7.03 N: 9.92 '
実施例 4 3 .
2 - { 4 - [N— (5, 6—ジフ 二ルビラジン一 2—ィル） 一N—シクロペン チルァミノ] ブチルォキシ } 酢酸
2 - {4一 [N- (5， 6—ジフエ-ルビラジン一 2—ィル） 一 N—シクロぺ ンチルァミノ] プチルォキシ} 酢酸 tert—プチルを用い、 実施例 42と同様の 方法により製造した。 ，
淡黄色結晶 融点 101〜 103 DC 元素分析値 （C27H31N303として） 。
計算値 （<½) C:72.78 H: 7.01 N: 9.43
実測値 （％) C:72.20 H: 7.26 N: 9.17
実施例 44
2— {4— [N— （5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一N—シクロへキ シルァミノ] ブチルォキシ } 酢酸
2- {4- [N— （5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2 fル〉 一N—シクロへ キシルァミノ] ブチルォキシ } 酢酸 tert—ブチルを用い、 実施例 42と同様の 方法により製造した。
淡芦色結晶 融点 1 30〜； I 31 °C
元素分析値 （C28¾3N303として） ·
計算値 （。/。） C:73.18 H: 7.24 N: 9.14
実測値 （％) C:73.03 H: 7.34 N: 8.97
実施例 45
2— {4— [N- (5, 6—ジ一 p—トリルピラジン一 2—ィル） 一 N—イソプ 口ピルァミノ] プチルォキシ } 酢酸
2— { 4 - [N- (5， 6—ジ一; —トリルピラジン一 2—ィル） 一 N— ^ Tソ プロピルアミノ] プチルォキシ} 酢酸 tert—プチル用い、 実施例 42と同様の 方法により製造した。
淡黄色結晶 融点 1 55〜 1 56 °C
元素分析値 （C27H33N303.として）
計算値 （％) C:72.62 E: 7.22 N: 9.41
実測値 （％) C:72.61 H: 7.55 N: 9.12.
実施例 46
2— {4— [N— （5， 6—ジフエ二ルビリジン一 2—ィル） 一 N—メチルアミ ノ] プチルォキシ} 酢酸 ナトリウム塩 ^ '
2— {4— [N— （5， 6—ジフエ二ルビリジン一 2—ィノレ） 一N—メチノレア ミノ] ブチルォキシ } 酢酸 tert—プチルを翔い、 実施例 42と同様の方法によ り加水分解した後、 得られた 2— {4— [N— (5, 6—ジフエ二ルビリジン一 2—ィル） ·一N—メチルァミノ] プチルォキシ} 酢酸を等量の 1 N水酸化ナトリ ゥム水溶液にて処理し、 目的化合物を得た。 " 淡褐色アモルファス
元素分析値 （C24H25N203Na'0.4H20として）
計算値 （％) C:68.69 H: 6.20 N: 6.68
実測値 （％) C:68.69 H: 6.36 N: 6.36
実施例 47
2→ {4— [N— （3—クロロー 5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N 一イソプロピルァミノ] プチルォキシ} 酢酸
2 - { 4 - [N— (3—クロ口一 5, 6—ジフヱエルピラ^ン一 2—ィル） ―
N—イソプロピルアミノ] プチルォキシ} 酢酸 tert—ブチル 2 1 8 m gを 1，
4一ジォキサン 2 m 1に溶解し 1 N塩酸 2 m 1を加え 80°Cで 1時間攪拌した。 更に 1 1 0。Cで 4時間攪拌した。 1 N水酸化ナトリゥム水溶液を加え中和し酢酸 ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去 した。 得られた粗結晶をへキサン一酢酸ェチル （4 ： 1) の溶媒で洗浄し 1 20 mgの目的物を得た。
灰色結晶 融点 1 36〜1 38°C
元素分析値 （C25H28C1N303として）
計算値 （％) C:66.14 II： 6.22 N: 9.26
実測値 （％〉 C:66.10 H: 6.32 N: 9.05
実施例 48
2 - {4— [N— (5， 6—ジ一 p—トリル一 1, 2， 4ートリアジン一 3—ィ ノレ） 一N—イソプロピルァミノ] プチルォキシ} 酢酸
2— { 4 - [N— (5, 6—ジ p—トリル一 1， 2， 4ー トリアジン一 3— ィル） 一 N—イソプロピルァミノ] プチルォキシ} 酢酸 tert—ブチルを用い、 実施例 42と同様の方法により製造した。
黄色結晶 融点 1 1 9〜 1 2 1 °C
元素分析値 （C26H32N403として）
計算値 （0/0) C:69.62 H: 7.19 N;12.49 実測値 （％) C:69.44 H: 7.15 N:12.45
実施例 49 ,
2 - {.4— [Ν— (5 , 6—ジフエニル 1， 2， 4一トリアジンー 3—ィル） 一 Ν—イソプロピルァミノ ] プチルォキシ} 酢酸
2 - { 4 - [Ν— （5， 6—ジフエ二ルー 1， 2， 4—トリアジン一 3—ィ ル） 一 Ν f ソプロピルァミノ] プチルォキシ} 酢酸 tert—ブチルを用い、 実 施例 47と同様の方法により製造した。 ·
黄色結晶 融点 1 28〜： L 30°C
元素分析値 （C24H28N403として）
計算値 （％) C:68.55 H: 6.71 N:13.32
実測値 （％) C:68.44 H: 6.64 N:13.21
実施例 50
2— { 4 - [N— （5， 6—ジー ρ— トリノレピラジン一 2—ィル） 一N—メチノレ ァミノ] ブチルォキシ } 酢酸
2 - { 4 - [N- (5, 6—ジー p—トリルピラジン一 2—ィル） 一 N—メチ ルァミノ] プチルォキシ} 酢酸 tert—ブチルを用い、 実施例 42と同様の方法 により製造した。
淡黄色結晶 融点 16 1〜 1 62 °C
元素分析値 （C25H29N303と.して）
計算値 （％) C:71.58 H: 6.97 N:10.02
実測値 （％) ·71.46 H: 6.97 N: 9.91
実施例 5 1
2— [4一 {N— [5， 6—ビス （4—メ トキシフエ ル） ピラジン一 2—ィ ル Γ一 N—メチルアミノ} プチルォキシ] 酢酸
2— {4一 [N- [5, 6—ビス （4—メ トキシフエ-ル） ピラジン一 2—ィ ル] 一 N—メチルァミノ] プチルォキシ} 酢酸 tert—プチルを用い、 実施例 4 2と同様の方法により製造した。
淡黄色結晶 融点 1 28〜 1 30 DC
元素分析値 （C25H29N305として） 計算値 （。 ） C:66.50 H: 6.47 N: 9.31
実測値 （％) C:66.42 II: 6.36 N: 9.18
実施例 5 2
2— [4— {N— [5， 6—ビス （4—フ オロフェニル） ピラジン一 2—ィ ル] —N—メチルアミノ } プチルォキシ] 酢酸
2— [4 - {N- [5, 6—ビス （4—フルオロフェニル） ピラジン一 2—ィ ル] 一 N—メチルアミノ} プチルォキシ] 酢酸 tert—ブチルを用い、 実施例 4 2と同様の方法により製造した。
淡黄色結晶 融点 1 1 6〜 1 1 8 °C
元素分析値 （C23H23F2N303として）
計算値 （ひ/。） .C:64.63 H: 5.42 N: 9.83
実測値 （％) C:64.76 H: 5.45 N: 9.61
実施例 5 3 · .
2— { 4 - [N— （5， 6—ジフエニル— 3—メチルピラジン一 2—ィル） 一 N —メチルァミノ] プチルォキシ} 酢酸 'ナトリウム塩
2— {4一 N- (5, 6—ジフエニル一 3—メチノレピラジン一 2—ィル） 一 N—メチルァミノ] ブチルォキシ } 酢酸 tert—プチルを用い、 実施例 4 2と同 様の方法により加水分解した後、 得られた 2— {4- [N- (5， 6—ジフヱ- ルー 3ーメチルビラジン一 2—ィル) 一 N—メチルァミノ] ブチルォキシ } 酢酸 を等量の 1 N水酸化ナトリゥム水溶液にて処理し、 目的化合物を得た。
微褐色アモルファス
元素分析値 （C24H26N303Na'0.4H20として）
計算値 （％) C:66.32 H: 6.21 N: 9.67
実測値 （％) C:66.59 H: 6.67 N: 9.63 '
実施例 54
2— { 2 - [1 — (5， 6—ジフエエルビラジン一 2—ィル） ピぺリジン一 4— ィル] ェトキシ} 酢酸
2— { 2 - [ 1 ( 5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） ピぺリジン一 4 —ィル] エトキシ } 酢酸 t rt—ブチルを用い、 実施例 4 2と同様の方法により 製造した。
淡黄色結晶 融点 1 7 3〜 1 74°C
元素分析値 （C25H2?N303として）
計算値 （％) C:71.92 H: '6.52 N:10.06
実測値 （％) C:71.62 H: 6.53 N: 9.79
実施例 55 '
(土） 一 2— { 3 - [1— (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） ピロリジ ン— 2—ィル] プロピルォキシ } 酢酸
(土） 一2— { 3 - [1— (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） ピロリ ジン一 2—ィル] プロピルォキシ } 酢酸 tert—プチルを用い、 実施例 42と同 様の方法により製造した。
淡黄色結晶 融点 1 37〜 1 39 °C
元素分析値 （t:25H27N303として）
. 訐算値 (%) C:71.92 H: 6.52 N:10.06 '
実測螭 (%) C.:72.01 H: 6.56 N: 9.80
実施例 5.'6
2— { 4 - [N— （5， 6—ジフエニル一 1 , 2 4一トリ了ジン一 3—ィル） —N—メチルァミノ] ブチルォキシ } 酢酸
2 - { 4 - [N— (5， 6—ジブヱュル一 1， 2， 4ートリアジン一 3—ィ ル） —N—メチルアミ'ノ] プチルォキシ} 酢酸 tert—ブチルを用い、 実施例 4 7と同様の方法により製造した。
黄色結晶 融点 1 08〜1 1 0°C '
元素分析値 （C22H24N403として）
計算値 （ひ/。） C:67.33 II： 6.16 N:14.28
実測値 （％) C:67.38 H: 6,22 N:14.22
実施例 5 7
(土） 一 2— { 4 - [1— (5， 6—ジフエエルビラジン一 2—-" fル） ピロリジ ン— 2—ィル] ブチルォキシ } 酢酸
(土） ー 2— { 4 - [ 1 - (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） ピロリ ジン一 2—ィル] プチルォキ、ン } 酢酸 terl;—プチルを用い、. 実施例 42と同様 の方法により製造した。
.淡黄色結晶 融点1 38〜140°〇
元素分析値 （C26H29N303として）
計算値 （％) C:72.37 H: 6.77 N: 9.74 .
実測値 （％) C:72.35 H: 6.85 N: 9.50
実施例 58
(士） 一 2— { 2 - [1— (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） ピペリジ ンー 3—ィル] エトキシ } 酢酸
(±) — 2— { 2— [1— （5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） ピペリ ジン一 3—ィル] エトキシ } 酢酸 te∑;t—ブチルを用い、 実施例 42と同様の方 法により製造した。 "
淡黄色結晶 融点1 39〜140¾
元素分析値 （C25H27N303として）
計算値 （％) C:71.92 H: 6.52 N:10.06
実測値 （％) C:71.99 H: 6.60 N:10.00
実施例 59
(R) 一 （ + ) — 2— [3— {2— [N— (5, 6—ジフエ-ルビラジン一 2— 'ィル） 一N—メチルァミノ] 一 1ーヒ ドロキシェチル } フヱノキシ] 酢酸
(R) — 2— [3— { 2— [N— （5， 6—ジフ 二ルビラジン一 2—ィル） 一 Ν—メチルァミノ] 一 1ーヒ ドロキシェチル } フエノキシ] 酢酸メチルを用い、 実施例 42と同様の方法により製造した。
淡黄色結晶 融点1 58〜1 59
[a] D 20 ： +40. 86 ( c = 0. 465， メタノール）
元素分析値 （C27H25N304として）
計算値 （％) C:71.19 H: 5.53 N: 9.22
実測値 （0/ο) C.-71.21 H: 5.58 N: 9.17
実施例 60
2— [3— { [N— (5, 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N—メチルァ ミノ] メチル } フユノキ.シ] 酢酸
2 - [3— { [N- ( 5 , 6—ジフエニノレピラジン一 2—ィル） 一： N—メチノレ ァミノ] メチル } フヱノキシ] 酢酸メチルを用い、 実施例 42と同様の方法によ り製造した。
微黄色結晶 融点 1 82〜 1 87 °C
元素分析値 （C26H23N303として）
計算値 （<½) C:73.39 H: 5.45 N: 9.88
実測値 （％) C:73.26 H: 5.47 N: 9.83
実施例 6 1
2 - [3— { 2 - [N- (5, 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） — N—メチ ノレアミノ] ェチル } フヱノキシ] 酢酸
2— [3— { 2 - [N- (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N—メ チルァミノ] ェチル } フエノキシ] 酢酸メチルを用い、 実施例 42と同様の方法 により製造した。
微黄色結晶. 融点 1 74〜： 1 76°C ,
元素分析値 （C27H25N303として）
計算値 （％) C:73, 79 H: 5.73 N: 9.56
実測値 (%) C:73.43 H: 5.79 N: 9.32
実施例 62
4— (カルボキシメ トキシ） — 1一 [N— (5, 6—ジフエ二ルビラジン一 2— ィル） 一N—メチルァミノ] インダン
1— [N— （5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N—メチルァミノ]
—4一 （メ トキシカルボニルメ トキシ） インダンを用い、 実施例 42と同様の方 法により製造した。
淡黄色結晶 融点 1 82〜 184 °C
元素分析値 （C28H25N303として）
計算値 （。/り） C:74. 8 H: 5.58 N: 9.31
実測値 （％) C:74.06 Η:· 5.70 N: 9.09
実施例 & 3 2 - [4 - (5 , 6—ジフエ-ルビラジン一 2—ィルォキシ） ブトキシ] 酢酸 ナトリウム塩
工程 1 ——
1一 （5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィルォキシ） 一 4— (2—テトラヒ ド ロビラニルォキシ） ブタン
4一 （2—テトラヒ ドロビラニルォキシ） 一 1—プタノール 1. 57 gをテト ラヒドロフラン 2 Om 1に溶解し、 氷冷下 60%水素化ナ.トリゥム 36 Omgを 加え室温で 1. 5時間攪拌した。 30分還流後、 再度氷冷し 5—クロ口— 2， '3 ージフエ二ルビラジン 2'. 00 gを加え 40分後 80°Cに上げ、 4. 5時間、 更 'に室温で 88時間攪拌した。 氷水を加え酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄 した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して、 目的化 合物 2. 39 gを油状物で得た。
工程 2
4— (5, 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィルォキシ） 一 1ープタノール
1— (5， 6—ジフエュルピラジン一 2—ィルォキシ） 一4— (2—テトラヒ ドロビラニルォキシ） プタン 2. 39 gをメタノールに溶解し、 ピリジゥム p— トルエンスルホネート 1. 53 gを加え 30分還流した。 反応液を冷却後、 氷水 攪拌中に開け、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して、 目的化合物 1. 74 gを得た。 '
無色結晶 融点 93〜 95 °C
工程 3 .
2 - [4一 （5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィルォキシ） プトキシ] 酢酸 ナトリウム塩
4 - (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィルォキシ） 一 1—プタノール 50 Omgを tert—ブタノーノレ 3 m 1に溶角早し、 tert—プトキシカリウム
42 Omgをカロえ、 還流下に tert—ブタノール 1 m 1に溶かしたクロ口酢酸 222mgをカロえた。 tert—ブタノール 3 m 1を力 Dえた後 15時間還流した。 氷 水を加え 1N塩酸で pH を 4に調節し酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた油状物をベンゼン：メ タノール =4 ： 1の溶媒に溶解し、 2Mトリメチルシリルジァゾメタン （へキサ ン溶液） を過剩に加え、 メチルエステル化した。 減圧下溶媒を留去し、 残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィ一により精製して、 エステル体 88mgを油 状物で得た。 これをメタノール lm lに溶解し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 1 m lを加え 1時間還流した。 減圧下溶媒を留去し、 水を加え酢酸ェチルで洗浄後、 1 N塩酸 lm lで中和し、 酢酸ェチルで抽出した。，抽出液を^水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた油状物をメタノールに溶解し等量 の 1 N水酸化ナトリゥム水溶液を加え減圧下溶媒を留去し、 目的化合物 6 Omg を得た。 .+ ·
無色アモルファス
元素分析値 （C28H25N303' 1.1¾0として）
計算値 （％) C:62.88 H: 5.56 N: 6.67
実測値 （％) C:63.07 H: 5.51 N; 6.28
実施例 64 。
2 - { 4 - [N— （5， 6 ジフエ-ルビラジン一 2 fル） 一N—メチルアミ ノ] ブチルォキシ } 酢酸
2 - { 4 - [N- (5 , 6—ジフエュルピラジン一 2—ィル） 一N—メチルァ ミノ] プチルォキシ} 酢酸メチルを用い、 実施例 42と同様の方法により製造し た。 '
元素分析値 （C23II25N303として）
計算値 （％) C:70.57 H: 6.44 N:10.73
実測値 (%) C:70.44 H: 6.42 N:10.64
実施例 6 5
7 - [N- (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一N—メチルァミノ] へ プタン酸
7— [N— （5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一N—メチルァミノ] ヘプタン酸メチルを用い、 実施例 42と同様の方法により製造した。
無色結晶 融点 1 14〜1 18 C
元素分析値 （C24H27N302'0.2¾0として） 計算値 （％) C:73.33 II : 7.03 N:10.69
実測値 （.％) C:73.32 H: 7.06 N:10.41
実施例 66
8— [N— (5 6—ジフエ二ルビラジン一 2—^ fル） 一N—メチルァミノ] ォ クタン酸
8 - [N- (5, 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一N—メチルァミノ] オクタン酸メチルを用い、 実施例 42と同様の方法により製造した。
無色結晶 融点 1 1 6〜1 1 7°C
元素分析値 （C25H29N302として）
計算値 （％) C-.74.41 H: 7.24 N:10.41
実測値 （％) C:74.16 H: 7.25 N:10.29
実施例 6 7
9 - [N- (5, 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一N—メチルァミノ] ノ ナン酸
9 - [N— (5, 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一N—メチルァミノ] ノナン酸メチルを用い、 実施例 42と同様の方法により製造した。
無色結晶 融点 1 03〜 1 05 °C
元素分析値 （C26H31N302'0.3H20として）
計算値 （％) C:73.83 H: 7.53 N:9.93
実測値 （％) C:73.80 H: 7.55 N:9.65
実施例 68
6 - [N— (5， 6—ジフエニルピラジン一 2 ル） 一N—メチルァミノ] キサン酸 . .
6 - [N— (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一N—メチルァミノ] へキサン酸ェチルを用い、 '実施例 42と同様の方法により製造した。
無色結晶 融点 1 59〜： 1 60°C
元素分析値 （C23H25N302として）
計算値 （o/0) C:73.58 H: 6.71 N:11.20
実測値 （％) C:73.16 H: 6.82 N:11.01 実施例 69 '
2— {4— [N- (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N—ェチルアミ ノ] ブチルォキシ } 酢酸 ナトリウム塩 ，
2— {4- [N— （5， 6—ジフエニルピラジン— 2—ィル） — ェチルァ ミノ] プチルォキシ} 酢酸 tert—ブチルを用い、 実施例 42と同様の方法によ りカルボン酸とした後、 等量の 1 N水酸化ナトリゥム水溶液で処理し、 目的化合 物を得た。
淡黄色アモルファス
元素分析値 （C24H26N303Na'lH20として）
計算値 （％) C:64.71 H: 6.34 N:9.43
実測値 （％) ·64.88 H: 6.25 N:9.16
実施例 70 ' 2— {4— [N—ァリル一 N— (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） アミ ノ] ブチルォキシ } 酢酸 ナトリウム塩
2- {4- [N—ァリル一 N— （5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） ァ ミノ] プチルォキシ} 酢酸 tert—プチルを用い、 実施例 42と同様の方法によ りカルボン酸とした後、 等量の IN水酸化ナトリウム水溶液で処理し、 目的化合 物を得た。 ·
無色アモルファス
元素分析値 （C25H26N303Na'0.7H20として）
計算値 （％) C:66.42 II： 6.11 N:9.29
実測値 （％) C:66.31 H: 5.97 N:8.98
実施例 71
2— {4一 [N— (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N—メチルアミ ノ] 一 （Z) — 2—プテン一 1—ィルォキシ] 酢酸
2— {4— [N- (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィノレ） 一 N—メチルァ ミノ] 一 （Z) — 2—プテン一 1—ィルォキシ] 酢酸 tert—ブチルを用い、 実 施例 42と同様の方法により製造した。
淡黄色結晶 融点 14 &〜 1 50°C 元素分析値 （C23H23N303として）
計算値 （％) ' 70.93 H: 5.95 N: 10.7.9
実測値 （％) C:70.71 H: 6.00 N:10.67
実施例 7 2 ,
2— { 4— [N— (5 , 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一N—メチルテミ ノ] 一 （E) — 2—ブテン— 1一ィルォキシ] 酢酸
2 - { 4一 [N— (5 , 6—ジフエエルビラジン一 2—ィル） — N—メチルァ ミノ] — (E) — 2—プテン— 1 —ィルォキシ] 酢酸メチルを用い、 実施例 4 2 と同様の方法により製造した。
淡黄色結晶 融点1 2 8〜 1 3 0
元素分析値 （C23H23N303'0.2H20として）
計算値 （％) C:70.28 H: 6.00 N:10.69
実測値 （％) C:70.33 H: 5.94 N:10.46
実施例 7 3
2 , 3—ジフエ-ノレ一 5— {N- [4 - (カルボキシメ トキシ〉 プチノレ] — N— メチルアミノ} ピラジン 1—ォキシド
2， 3—ジフエ二ルー 5— {N- [ 4— (tert—ブトキシカルボニルメ トキ シ） プチル] — N—メチルアミノ} ピラジン 1ーォキシドを用いて、 実施例 4
2と同様の方法により製造した。
無色結晶 融点 1 8 5〜 1 9 0°C
元素分析値 （C23H25N304として）
計算値 （％) C:67.80 11: 6, 18 N:10.31
実測値 （％) C:67.54 H: 6.18 N:10.15
実施例 7 4 .
2— { 4一 [N— (4， 5—ジフエニルピリミジン— 2—ィル） —N—メチルァ ' ミノ] ブチルォキシ } 酢酸
2 - { 4一 [N— （4， 5—ジフエニルピリミジン一 2—ィル） — N—メチル ァミノ] ブチノレオキシ } 酢酸 tert—プチルを用い、 実施例 4 2と同様の方法に より製造した。 元素分析値 （C23H25N303として）
計算値 (%) C:70.57 H: 6.44 N:10, 73
' 実測値 （％) C:70.59 H: 6.42 N:10.80
実施例 75 .
2 - { 4 - [N~ (4, 5—ジ一 p—トリルピリミジン— 2—ィル） 一N—メチ ルァミノ] プチルォキシ} 酢酸 ，'
2 - {4- [N- (4, 5—ジ一]?一トリルピリミジン一 2—ィル） 一 N—メ チルァミノ] ブチルォキシ } 酢酸 tert—ブチルを用い、 実施例 42と同様の方 法により製造した。
元素分析値 （C25H29N303として）
計算値 (%) C:71.58 H: 6.97 N:10.02
実測値 （％) C:71.72 H: 6.96 N:10.13
実施例 76
2— { 4 - [ (5, 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） チォ] プチルォキシ} 酢酸
2— { 4 - [N- (5, 6—ジフエ二ルビラジン一 2 fル） 一 N—イソプロ ピ ァミノ] プチルォキシ} 酢酸 tert—ブチルの代わりに 2— { 4 - [ (5， 6—ジフエュルピラジン一 2—ィル） チォ] プチルォキシ} 酢酸 tert—プチル を用い、 実施例 42と同様の方法により製造した。
淡黄色結晶 融点 86〜88°C
元素分析値 （C22H22N203Sとして）
計算値 （％) C:66.98 II： 5.62, N:7.10
実測値 （％) C:66.81 H: 5.57 N:7.47
実施例 77
5 - (カルボキシメ トキシ） 一 2— { [N- (5, 6 ジフエニルピラジン一 2 一ィル） 一 N—メチルァミノ；] メチル } — 1， 2, 3 4ーテトラヒドロナフタ レン
5— （tert—ブトキシカルボニルメ トキシ） —2— { [N— (5， 6—ジフエ 二ルビラジン一 2—ィル） 一N—メチルァミノ] メチル } - 1 , 2, 3, 4—テ トラヒ ドロナフタレンを用い、 実施例 42と同様の方法により製造した。
淡黄色結晶 融点 2 1 2〜 21 3 °C
元素分析値 （C3oH29N3O3'0.2H20として）
'計算値 （½) C.-74.57 H: 6.13 N: 8.70
実測値 （％) C:74.26 II： 6.19 N: 8.41· .
実施例 78
2 - { 4 - [N- (5, 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル) —N—イソプロピ ルァミノ] プチルチオ] 酢酸 ナトリウム塩
2 { 4 - [N— (5 , 6—ジフエ-ノレピラジン一 2—ィル） 一 N—イソプロ ピノレアミノ] プチルチオ） 酢酸メチルを用い、 実施例 42と同様の方法により力 ルボン酸とした後、 等量の 1 N水酸化ナトリウム水溶液で処理し、 目的化合物を 得た。
微褐色アモルファス
元素分析値 （C25¾8N302SNa · 0.5H20として）
計算値 （0/ο) C:64.36 H: 6.26 N: 9.01
実測値 (％) C:64.14 H: 6.05 N: 8.90
実施例 79
2— {4— [N— （5, 6—ジフエニノレビラジン一 2—ィノレ） 一N—イソプロピ ルァミノ ] プチルス フィ ル] 酢酸
2— {4— [Ν— (5， 6—ジフエ-ルビラジン一 2—ィル） 一Ν—イソプロ ピルァミノ] プチルスルフィニル] 酢酸メチルを用い、 実施例 42と同様の方法 により製造し 。
微黄色結晶 融点 1 1 7〜 120 （分解）
元素分析値 （C25Ii29N303Sとして） '
計算値 （％) C:66.49 H: 6.47 N: 9.30
実測値 （0/o) C:66.14 H: 6.47 N: 8.97
実施例 8 0
2 - { 4 - [N- (5， 6—ジフエエルビラジン _ 2—ィル） 一N—イソプロピ ルァミノ] ブチルスルホ -ル] 酢酸 2— { 4 - [N- (5， 6—ジフエニノレピラジン一 2—ィル） 一N—イソプロ ピルアミノ] プチルスルホニル] 酢酸メチルを用い、 実施例 42と同様の方法に より製造した。
微黄色結晶 融点'1 8 3〜1 85
元素分析値 (C25H29N304S-0.2H20として）
計算値 /。） ' 63, 73 H: 6.29 N: 8.92
実測値 （％) C:63.64 H: 6.23 N: 8.66
実施例 8 1
2— [4— （5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—スルフィニル） ブチルォキシ] 酢酸 ナトリウム塩
2— [4— （5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—スルフィュル） ブチノレオキ シ] 酢酸 tert—プチルを用い、 実施例 47と同様の方法で、 2_ [4— （5，
6—ジフエ二ルビラジン一 2—スルフィエル〉 プチルォキシ] 酢酸を微黄色油状 物として得た。 得られた油状物 1 25mgをメタノールに溶解し、 1 N水酸化ナ トリゥム水溶液 0. 3 Om 1を加えた後、 溶媒を減圧下留去した。 残留物にィソ プロパノールとジェチルエーテルを加えて固化させ、 ジェチルエーテルで洗浄後 乾燥し、 目的化合物 73 m gを得た。
淡黄色アモルファス
元素分析値 （C22H21N204SNa'l.5H20'0.5C3H80として）
' 計算値 (%) C:57.66 H: 5.76 N:5.72
実測値 （％) C:58.30 H: 5.10 N:5.45 .
実施例 8 2
2— [4一 (5 6—ジフエ二ルビラジン— 2—スルホニル） ブチ^^オキシ] 酢
2 - [4一 （5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—スルホニル） プチルォキシ] 酢酸 tert—ブチルを用い、 実施例 4 7と同様の方法で製造した。
淡黄色結晶 融点 1 23〜 1 25 °C
元素分析値 (C22H22N205Sとして）
計算値 （％) C:61.96 H: 5.20 N:6.57 実測値 （％) C:61.95 H: 5.25 N:6.41
実施例 83
2— [5— (5， 6—ジフエエルビラジン一 2—ィル） ペンチルォキシ] 酢酸 ナトリウム塩 '
2- {4- [N- (5, 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N—イソプロ ピルアミノ] ブチルォキシ } 酢酸 tert—プチルの代わりに 2— [5 - (5 , 6 ージフエニノレビラジン一 2—ィル） ペンチルォキシ] 酢酸 tert—プチルを用い、 実施例 42と同様の方法で、 2— [5— (5, 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィ ル） ペンチルォキシ] 酢酸を油状物として得た。 得られた油状物を等量の.1 N水 酸化ナトリウム水溶液で処理 、 目的化合物を得た。
淡褐色アモルファス
元素分析値 （C23H23N203Na'0.5¾0として）
計算値 （o/0) C:67.80 H: 5.94 N:6.88
実測値 （％) C:68.03 II： 6.22 N:6.48
実施例 84
2 - { 4 - [N— (5， 6—ジフエ-ノレピラジン一 2—ィノレ） 一 N f ソプロピ ルァミノ] プチルォキシ} — N— (メチルスルホニル） ァセトアミ ド
アルゴン雰囲気下、 実施例 42で得られた 2 _ {4 - [N— (5, 6—ジフエ 二ルビラジン一 2—^ fル） —N—イソプロピルアミノ] プチル キシ} 酢酸 30 Omgの無水テトラヒ ドロフラン 5 mュ溶液に 1， 1，一カルボニルジイミ ダゾール 1 28m gを加え、 室温 30分攪拌後、' 30分加熱還流した。 室温まで 放冷し、 メタンスルホンアミ ド 69m gを加え、 1 0分攪拌後、 1, 8—ジァザ ビシクロ [5. 4. 0. ] — 7—ゥンデセン 0. 1 1 m lを滴下した。 室温で終 夜攪拌後、 反応液を水でうすめ、 ジェチルエーテルで抽出した。 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一で精製し、 目的化合物 2 72mgを得た。
元素分析値 （C26H32N404Sとして）
計算値 （<½) C:62.88 H: 6.49 Ν:11.28
実測値 （％) C:63.06 H: 6.47 N-.10.98 実施例 85
2 - { 4 - [N- (5, 6—ジフエ二ルビラジン— 2—^ fル） 一 N—イソプロピ ルァミノ] ブチルォキシ } — N— (p—トルエンスルホニル) ァセトアミ ド 実施例 42で得られた 2— {4— [N— (5， 6—ジフエエルビラジン一 2— ィル） 一 N—イソプロピルァミノ] ブチルォキシ } 酢酸 50 Omgの無水テトラ ヒ ドロフラン 5m l溶液に 1， 1 '—カルボエルジイミダゾール 2 1 4 m gを加 え、 室温 30分攪拌後、 30分加熱還流しだ。 室温まで放冷し、 p—トルエンス ルホンアミ ド 206mgを加え、 1 0分攒拌後、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0. ] ゥンデセ— 7—ェン 0. 1 8m lを滴下した。 室温で終夜攪拌後、 溶 媒を減圧下ほとんど留去し、 残留物に水を加え、 IN 塩酸で中和した。 酢酸ェ チルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 残留物を シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、 目的化合物 460 m gを得た。' 元素分析値 （C32H36N404Sとして）
計算値 （。/。） C:67.11 H:6.34 N:9.78
実測値 （％) C:67.04 H:6.37 N:9.65
実施例 86
2— { 4 - [N— （5， 6—ジフエ-ルビラジン一 2—ィル） 一N—イソプロピ ルァミノ] プチルォキシ} — N— (イソプロピルスルホニル） ァセトアミ ド p—トルエンスルホンアミ ドの代わりにイソプロピルスルホンアミ ドを用い、 実施例 85と同様の方法により製造した。
元素分析値 （C28H36N404Sとして）
計算値 （。/。） C:64.10 H:6.92 N:10.68
実測値 (%) C:64.19 H:6.97 N:10.62
実施例 8 7
2 - {4- [N— (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一N—イソプロピ ルァミノ] ブチルォキシ } —N— (トリフルォロメタンスルホニル） ァセトアミ ド、
一トルエンスルホンアミ ドの代わりにトリフルォロメタンスルホンアミ ドを 用い、 実施例 85と同様の方法により製造した。 元素分析値 （C26H29F3N404S · 1.2¾0として）
計算値 (%) C:54.57 H:5.53 N:9.79
実測値 （％) C:54.41 H:5.22 N:9.45
実施例 8 8 .
2— { 4— [N- (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一N—イソプロピ ルァミノ] プチルォキシ} 一 N— （o—トルエンスルホニル） ァセトアミ ド p—トルエンスルホンアミ ドの代わりに o—トルエンスルホンアミ ドを用い、 実施例 8 5と同様の方法により製造した。
元素分析値 （C32H36N404Sとして）
計算値 （％) C:67.11 H:6.34 N:9.78
実測値 （％) C:66.95 H:6.32 N:9.59
実施例 8 9
N— (ベンゼンスルホニル） 一 2— { 4— [N- (5, 6—ジフエ- /レビラジン - 2 <ル） 一N—イソプロピルアミノ] プチルォキシ} ァセトアミ ド
p—トルエンスルホンアミ ドの代わりにベンゼンスルホンアミ ドを用い、 実施 例 8 5と同様の方法により製造した。
元素分析値 （C31H34N404Sとして）
計算値 （％) C:66.64 H:6.13 N:10.03
実測値 （％) C:66.66 11:6.12 N:9.99
実施例 90
N— （4—クロ口ベンゼンスルホ /レ） - 2 - {4— [N— (5， 6—ジフエ二 ルビラジン一 2—ィル） 一N—イソプロピルァミノ] ブチルォキシ } ァセトアミ ド
p―トルエンスルホンァミ ドの代わりに 4—クロ口べンゼンスルホンァミ ドを 用い、 実施例 8 5と同様の方法により製造した。
元素分析値 （C31H33C1N404Sとして）
計算値 （。 ） C:62.77 H:5.61 N:9.45
実測値 （％) C:62.99 H:5.58 N:9.50
実施例 9 1 2 - { 4 - [N- (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2'—ィル） 一 N—イソプロピ ルァミノ] ブチノレオキシ } 一 N— (4—メ トキシベンゼンスルホニル） ァセトァ ミ ド、
p—トルエンスルホンアミ ドの代わりに 4—メ トキシベンゼンスルホンアミ ド を用い、 実施例 8 5と同様の方法により製造した。
元素分析値 （C32I½N405S · 0.6H20として）
計算.値 (%) C:64, 11 H:6.25 N:9.35
実測値 （％〉 C:63.86 H:5.95 N:9.39
実施例 92 ■
2 - {4一 [N— （5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一N—イソプロピ ルァミノ] ブチノレオキシ } — N— （4一フルォロベンゼンスルホニル） ァセトァ ミ ド、 '、
p—トルエンスルホンアミ ドの代わりに 4—フルォロベンゼンスルホンアミ ド を用い、 実施例 8 5と同様の方法により製造した。
,元素分析値 （C31H33FN404Sとして）
計算値 （％) C:64.56 H:5.77 N:9.72
実測値 （0/o) C:64.36 H:5.88 N:9.56
実施例 93
2 - {4一 [N— （5， ' 6—ジフエエルビラジン一 2—ィル） 一 N—イソプロピ ルァミノ] プチノレォキシ } -N- (2—チオフェンスルホニル） ァセトアミ ド p—トルエンスルホンアミ ドの代わりに 2—チオフェンスルホンアミドを用い、 実施例 85と同様の方法により製造した。
元素分析値 （C29H32N 404S2として）
計算値 （％) C:61.68 H:5.71 N:9.92
実測値 （％) C:61.70 H:5.78 N:9.76
実施例 94
N— (アミノスルホニル） 一 2_ {4— [N— (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一N—イソプロピルアミノ] ブテルオキシ } ァセトアミ ド
p—トルエンスルホンアミ ドの代わりにスルフアミ ドを用い、 実施例 85と同 様の方法により製造した。
元素分析値 （C25H31N504Sとして）
計算値 （0/0) C:60.3 1-1:6.28 N:14.07
実測値 （％) C:60.09 H:6.27 N:14.04·
実施例 95
N- (N， N—ジメチルアミノスルホニル） 一 2— {4一 [N— (5, 6—ジ フエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N—イソプロ ^ルァミノ] プチルォキシ} ァセ トァミ ド
p—トルエンスルホンアミ ドの代わりに N， N—ジメチ^"スルフアミ ドを用い、 実施例, 85と同様の方法により製造した。
元素分析値 （C27H35N504Sとして）
計算値 （。 ） C:61.69 H:6.71 N:13.32
実測値 （％) C:61.60 H:6.64 N:13.24 ,
実施例 96
2— {4— [Ν— （5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 Ν—イソプロピ ノレァミノ] プチノレォキシ } -Ν- (モルホリン一 4一イノレスルホニノレ） ァセ トァ ¾ F '
ρ -トルエンスルホンアミ ドの代わりにモノレホリン一 4一^ fノレスルホンアミ ド を用い、 実施例 85と同様の方法により製造した。 .
元素分析値 （C29H37N505Sとして）
計算値 （<%) C:61.36 H:6.57 N:12.34
実測値 （％) C:61.11 H:6.59 N:12.03
実施例 97
2— {4一 [N— (5, 6—ジフエュルピラジン一 2—ィル） 一 N—イソプロピ ルァミノ] ブテルオキン） 一 N— (ピロリジン一 1ーィルスルホニル) ァセトァ 3： ド、
p—トルエンスルホンアミ ドの代わりにピロリジン一 1ーィルスルホンアミ ド を用い、 実施例 8 5と同様の方法により製造した。
元素分析値 （C29H37N504Sとして） 計算値 （％) C:63.13 H:6.76 N:12.69
実測値 （％) C:63.11 H:6.78 N:12.49
実施例 98
[2— { 4 - [N- (5， 6—ジフエニノレビラジン一 2—ィノレ） 一N—イソプロ ピルァミノ] プチルォキシ} ァセチル] スルファミン酸フエニル
―トルエンスルホンアミ ドの代わりにスルファミン酸フエニルエステルを用 い、 実施例 85と同様の方法により製造した。
元素分析値 （C31H34N405Sとして）
計算値 （<½) C:64.79 H:5.96 N:9.75
実測値 (%) C:64.93 H:6.01 N:9.59
実施例 99 ' '
2 - {4一 [N- (5， 6—ジフユ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N—ィソプロピ ルァ,ミノ] プチルォキシ} ァセトアミ ド
2— {4 - [N— (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N—イソプロ ピルァミノ ] プチルォキシ} 酢酸 1. 50 gを無水テトラヒ ドロフラ,ン 20 m 1 に溶解し、 氷冷攪拌下、 トリェチルァミン 0. 50 Om 1次ぃでクロロ炭酸ェチ ル Q. 3 76m lを加えた。 氷冷 45分攪拌後、 アンモニアを飽和させたテトラ ヒドロフラン溶液 2 Om 1を加え、 さらに 1時間攪拌した。 氷浴をはずし、 室温 18時間攪拌後、 溶媒をほとんど留去し、 残留物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 I N 水酸化ナトリウム水溶液、 水で順 次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下溶媒を留去し、 ジェチルエーテ ルで洗浄、 減圧乾燥して、 目的物 1. 1 9 gを得た。
元素分析値 （C25H30N4O2として）
計算値 （<½) C:71.74 H:7.22 N:13.39
実測値 （％) C:71.79 H:7.30 N:13.34
実施例 1 00
N— [2— { 4 - [N— （'5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） —イソ プロピルァミノ] ブチルォキシ } ァセチル] スルファミン酸 ナトリウム塩 アルゴン雰囲気下、 2—ピコリン 1. 443 gの 1， 2—ジクロロェタン 1. 7m 1溶液を一 1 0°Cに冷却した。 次いでクロロスルホン酸の 1 2—ジク ロロエタン 3. 5m 1溶液を 0°C以下で滴下し、 1 5分攪拌後、 2— [4— [N 一 （5 6 ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一N—イソプロピルァミノ] プチ ルォキシ] ァセトアミ ド 7 1 2mgを加えた。 反応液を 75°Cに加温し、 2時間 攪拌後、 室温まで放冷した。 ジクロロメタンで反応液をうすめ、 0. 6M硫酸水 素ナトリウム水溶液、 次いでフ]で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧 下溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホル ム一メタノール） で精製し、 N— [2— {4— [N- (5 6—ジフエ二ルピラ ジン— 2—ィル） —N—イソプロピルアミノ] プチルォキシ} ァセチル] スル ファミン酸 798m gを得た。
元素分析値 （C25H30N405SN · 0.5CHC13として）
計算値 （0/0) C:54.86 H:5.51 N:10.04
実測値 (%) · 54.72 H:5.51 N:9.84 .
実施例 1 0 1
実施例 Γ00で得られた化合物 1 0 Omgをエタノール一水 （1 : 1) の混液 lm lに溶解し、 1N 水酸化ナトリウム水溶液 0. 200m lを加えた。 溶媒 を留去し、 エタノールとメタノールの混液で固化させ、 濾取、 減圧乾燥し、 標記 化合物 49m gを得た。
無色固体
元素分析値 （(½H29N405SNa · 1.5¾0として）
計算値 （％) C:54.83 H:5.89 N:10.23
実測値 （％) C:54.39 H:5.48 N:10.07
試験例 1
ヒ ト血小板凝集阻害試験
健常人より採血した'クェン酸加血液を 200Xgで 10分間遠心分離し、 上層を回 収して多血小板血漿 （P RP)を得た。 次いで残りのクェン酸加血液を 1500 Xg で 10 分間遠心分離し、 上清を回収して乏血小板血漿 （P P P) を得た。 PRP の血小板数が約 300 000個 /μ 1 となるよう、 必要に応じて Ρ Ρ Ρで希釈した後 に、 以下の実験に使用した。 血小板凝集は血小板凝集測定装置を用いて測定した。 18
PRP 180 μΐ を測定用キュベットに入れ、 37 で 1 分間加温した後、 被験薬 物溶液 ΙΟμΙ (被験薬物を 1.5.倍当量の水酸化ナトリゥム水溶液にて溶解後に水 にて希釈して調製した。 ） を添加し、 さらに 2分間加温した。 次いで終濃度が 1 X10一5 Μとなるようにアデノシン二リン酸 （ADP) 水溶液 ΙΟμΙ を添加して 凝集を惹起し、 7分間観察した。 被験薬物溶液の代わりに水を添加した時の凝集 率 （コントロール） に対する、 被験薬物添加時の凝集率から凝集阻害率を算出.し た。 被験薬物は、 終濃度が 10— 8〜1(Γ4Μになるように加え、 各濃度における阻 害値より IC50値を求めた。 結果を表 1に示す。
本発明に係る化合物は、 ヒ トの血小板に対し強い凝集抑制作用を有することが 明らかである。
表 1 ヒト血小板凝集阻害試験
被験薬物 ί C5o ( / M) 実施例 42 0 2
実施例 43 0 8
実施例 46 0 5
実施例 48 0 4
実施例 64 0 2
実施例 65 0 3
実施例 13 0 2
実施例 74 0, 8
実施例 Ί 5 0 2
実施例 78 0 3
試験例 2
ヒト血小板膜への 3 H - Iloprost結合阻害試験
- lOO^g蛋白のヒ ト血小板膜を 10mM MgCl2、 ImM EGTA、 5nM 3H-Iloprost を含 む 50mM Tris-HCl緩衝液 （ρΗ7· 4) 200 μ 1で懸淘し、 5μΜ 非標識 Iloprostある いは ΙμΜの実施例 64の化合物共存下で 37°C、 10分間インキュペートした。 血 小板膜をガラス繊維ろ紙に吸着させ、 50mM Tris-HCl緩衝液で 4回洗浄後にその 放射活性を測定した。 の実施例 64の化合物は3 H- Iloprost の結合を 85% 阻害した。 '
試験例 3
ヒト血小板内 cAMP増加作用'
'種々の濃度の実施例 64'の化合物を含む 2X108個/ ηύ のヒ ト洗浄血小板懸濁 液 500 /ilを 37°Cで 10分聞インキュベートした後に、 1Mの過塩素酸水溶液を加 えさらに超音波処理をした。 これを遠心分離し上清を 1M の炭酸水素カリウム水 溶液で中和後、 再度遠心分離を行い上清を回収した。 この上清中の cAMP 量を ELISA 法にて定量した。 表 2に示すように細胞内 cAMP 量は実施例 64の化合物 の濃度に応じて増加した。
表 2 ヒ 卜血小栴内 c AMP増加作用
実施例 64の c AM P
化合物の濂度 （nM) (pmol/1 O 8個血小板)
1 O 3. 7
30 6. 4
1 o o 20. 7
300 28. 5
1 000 39. 4
3000 35, 3
試験例 1〜 3より、 本発明にかかる化合物が P G I 2受容体作動作用に基づい て、 血小板凝集を抑制することは明らかである。
試験例 4
マウス簡易急性毒性試験 .
1群 3匹のマウスに実施例 42の化合物を 10、 30、 100mg/kgの用量でそれぞ れ経口投与した。 いずれの用量においても死亡例はなかった。
また、 1群 5匹のマウスに実施例 64の化合物を 300rag/kg の用量で経口投与 したところ、 死亡例は認められなかった。
試験例 5 ·
ル ex vivo血小板凝集阻害実験
実験方法 実施例 84の化合物を 0.3または lmg/kgの用量で、 それぞれ 2匹の力-クイ ザル Macaca fascicularis、 ォス、 3〜5歳） に経口投与し、 投与前おょぴ投与 から 2、4、8時間後に、 3.8%クェン酸水溶液を採血量の 1/10'容含んだ注射筒を用 いて各 4.5ml採血した。 クェン酸加血液を 200Xgで 10分間遠心分離して、 上層 の多血小板血漿 （PRP)を採取し、 更に りの血液を 1500Xgで 10分間遠心分離 してから上清を回収し、 乏血小板血漿 （PPP) を得た。 PRP 190^1 を測定用キュ ベットに入れ、 37 °Cで 1分間加温した ί 、 5〜30//M ADP溶液 10 1を添加して 凝集を惹起した。 PPP を盲検として、 血小板凝集測定装置 （PM8C、 メパニクス、 柬京） にて血小板凝集率を測定し、 薬剤投与前の凝集率と投与後の凝集率の比較 から下式により血小板凝集阻害率を求めた。 その結果を表 3に示す。. 血小板凝集阻害率 (%) =
100— （薬剤投与後の凝集率） / (薬剤投与前の凝集率） X100 表 3 実施例 84の化合物の血小板凝集阻害率 （％)
実施例 84の化合物の投与量
時間 （ h «■ ) (m g / k g )
0. 3 1
2 28 63
4 34 40
8 1 9 52
実施例 84の化合物は投与 2〜8 時間にかけ持続的かつ用量依存に血小板凝集 を阻害し、 薬効持続が長いことが明らかになつた。
製剤例 1
錠剤 （内服錠）
処方 1錠 200mg 中
実施例 40の化合物 20 mg
トウモロコシ澱粉 88 mg
結晶セル'ロース 80 rag 力ノレボキシメチノレセノレロースカルシウム 10 mg
軽質無水ケィ酸 1 mg
ステアリン酸マグネシウム 1 mg
この比率の混合末を打錠成形し内服錠とする。
製剤例 2
錠剤 （内服綻）
処方 1錠 120mg 中
実施例 5 1の化合物 1 mg
乳糠 60 mg
トゥモロコシ澱粉 30 mg
結晶セルロース 20 mg
ヒ ドロキシプロピノレセノレロース 7 mg
ステアリン酸マグネシウム 2 mg
この比率の混合末を打錠成形し内服錠とする。
製剤例 3
錠剤 （内服錠）
処方 1錠 180mg 中
実施例 6 3の化合物 100 mg
乳糠 45 rag
トウモロコシ澱粉 20 mg
低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース 9 mg
ポリビニルアルコール （部分ケン化物) 5 mg
ステアリン酸マグネシウム 1 mg
この比率の混合末を打錠成形し內服錠とする'。
産業 上 の 利 用 可 能 性
本発明化合物は、 P G I 2受容体作動作用を有し、 且つ毒性が低いので、 血小 板凝集抑制剤などの治療剤として有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1.'次の一般式 （1) で表される複素環誘導体またはその塩を有効成分とする Ρ
G I 2受容体作動剤。 '
R1, R2は、 同一または異なって、 置換されていてもよいァリールを表す。 該置換基は、 同一または異なって、 ハロゲン、 アルキル、 ハロアルキル、 ァリー
Figure imgf000101_0001
(1)
ルアルキル、 アルコキシ、 アルキ/レチォ、 アルコキシアルキル、 アルキルスルホ ニル、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 モノアルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 カルボキ シ、 シァノおよぴニトロからなる群から 1〜 3個選ばれる。
Yは、 N、 N→0または C R 5を表し、 Zは、 N'または CR6を表す。 R5、 R6は、 同一または異なって、 水素、 アルキルまたはハロゲンを表す。
Aは、 NR7、 0、 S、 S〇、 S 02 またはエチレンを表す。 R7は、 水素 、 アルキル、 アルケニルまたはシクロアルキルを表す。
Dは、 ヒドロキシで置換されていてもよいアルキレンまたはアルケニレンを表 すか、 または、 Aと Dが一緒になって、 次の式 （2) で表される二価の基を表す c
Figure imgf000101_0002
(2)
rは、 0〜 2の整数を表し、 qは 2〜3の整数を表し、 tは 0〜4の整数を表 す。
Eは、 フエ二レンまたは単結合を表すか、 'または、 Dと Eが一緒になつて、 次 の式 （3) で表される二価の基を表す。
Figure imgf000101_0003
(3)
(^は、 単結合、 または二重結合を表す。） uは、 0~ 2の整数を表し、 Vは、 0または 1を表す。
Gは、 0、 S、 SO、 SO2または C(R8) (R9)を表す。 RS、 R "Ίま、 同一 または異なって、 水素またはアルキルを表す。
R3、 R4は、 同一または異なって、 水素またはアルキルを表す。
Qは、 力ルポキシ、 アルコキシカルボニル、 テトラゾリル、 力ルバモイル、 モ ノアルキル力ルバモイル、 ジアルキルカルパモイルまたは次の式 (22) で表さ れる基を表す。 ，
― CONH— S02-R1°
(22)
R10は、 ァミノ、 モノアルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 ヒドロキシ、 置 換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいァリール、 置換されていて もよぃァリールォキシまたは置換されていてもよい複素環基を表す。 かかるアル キル、 ァリール、 ァリールォキシまたは複素環基の置換基は、 同一または異なつ て、 ハロゲン、 ァノレキノレ、 ハロアルキル、 ァリールアルキル、 アルコキシ、 ァノレ キルチオ、 アルコキシアルキル、 アルキルスルホ -ル、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 モ ノアルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 力ルポキシ、 シァノおよびニトロからな る群から:！〜 3個選ばれる。
2.'式 （1) において、 R1 R2が、 同一または異なって、 攆換されていても よいフエニルであり、 該置換基'は、 同一またほ異なって、 ハロゲン、 アルキルお ょぴアルコキシからなる群から 1〜 3個選ばれ、
Y及び Zが、 次の（1)または（ 2 )のいずれかの場合であり、
(1) Yが Nまたは CHであり、 Zが Nまたは CHである。
(2)丫が1^→0であり、 Zが CHである。
Aが、 NR 'であり、 R7が、 水素、 アルキルまたはシクロアルキルであり、 Dが、 アルキレンまたはアルケニレンであり、
Eが、 単結合であり、
Gが、 0、 S、 SO、 S02または C(R8)(R9)であり、 R8、 R9は、 それ ぞれ水素であり、
R3、 R4が、 同一または異なって、 水素またはアルキルであり、 Qが、 カルボキン、 アルコキシカルボニル、 テトラゾリルまたは式 （2 2 ) で 表される基であり、 R 1 0は、 ァミノ、 モノアルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 ヒ ドロキシ、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいァリールォキシまたは置換されていてもよい複素環基であ り、 かかるアルキル、 ァリール、 ァリールォキシまたは複素環基の置換基は、 同 —または異なって、 ハロゲン、 アルキル、 ハロアルキル、 ァリールアルキル、 ァ ルコキシ、 アルキルチオ、. アルコキシアルキル、 アルキルスルホニル、 ヒ ドロキ シ、 ァミノ、 モノアルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 力ルポキシ、 シァノおよ ぴニトロからなる群から 1〜3個選ばれる、 請求項 1記載の複素環誘導体または その塩を有効成分とする P G I 2受容体作動剤。
3 . 式 （1 ) において、 R R 2が、 同一または異なって、 置換されていても よいフエニルであり、 該置換基は、 同一または異なって、 ハロゲン、 アルキルお ょぴアルコキシからなる群から 1〜 3個選ばれ、
Y及び Zが、 次の（1)または（ 2 )のいずれかの場合であり、
(1) Yが Nであり、 Ζが C Hである。
(2〉Υが C Hであり、 Ζが Νまたは C Hである。
Αが、 N R 'であり、 R '力 水素またはアルキルであり、
Dが、 アルキレンであり、
Eが、 単結合であり、
Gが、 Oであり、
R °、 R 4が、 同一または異なって、 水素またはアルキルであり、
Qが、 カルボキシ、 テトラゾリルまたは式 （2 2 ) で表される基であり、
R 1 0は、 ァミノ、 モノアルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 ヒ ドロキシ、 置換 されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいァリール、 攆換されていても よいァリールォキシまたは置換されていてもよい複素環基であり、 かかるアルキ ル、 ァリール、 ァリールォキシまたは複素環基の置換基は、 同一または異なって、 ハロゲン、 アルキル、 ハロアルキル、 ァリールアルキル、 アルコキシ、 アルキル チォ、 アルコキシアルキル、 アルキルスルホニル、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 モノア ルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 カルボキシ、 シァノおよびニトロからなる群 から 1〜3個選ばれる、 請求項 1記載の複素環誘 体またはその塩を有効成分と する PG I 2受容体作動剤。 '
4. 式 （1) において、
Figure imgf000104_0001
R2が、 同一または異なって、 置換されていても よいフエニルであり、 該,置換基は、 同一または異なって、 ハロゲン、 アルキルお よびアルコキシからなる群から 1〜 3個選ばれ、
Yが Nであり、 Zが CHであり、
Aが NR 7であり、 R 7がアルキルであり、
Dが、 アルキレンであり、
Eが、 単結合であり、 ' Gが、 。であり、
R3、 R4が、 同一または異なって、 水素またはアルキルであり、
Qが、 カルボキシまたは式 （22) で表される基であり、 R1 0は、 ァミノ、 モノアルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 ヒ ドロキシ、 置換されていてもよいァ ルキル、 置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいアリ^ "ルォキシ または置換されていてもよい複素環基であり、 かかるアルキル、 ァリール、 ァ リールォキシまたは複素環基の置換基は、 同一または異なって、 ハロゲン、 アル キル、 ハロアノレキノレ、 ァリールアルキル、 アルコキシ、 ァノレキルチオ、 アルコキ シアルキル、 アルキルスルホエル、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 モノアルキノレアミノ、 ジ.アルキルァミノ、 カルボキシ、 シァノおよび トロからなる群から 1〜 3個選 ばれる、 請求項 1記載の複素環誘導体またはその塩を有効成分とする PG I 2受 容体作動剤。
5. 複素環誘導体が、 次の（1)〜（32)の化合物からなる群から選択される化合物 である、 請求項 1記載の複素環誘導体またはその塩を有効成分とする PG I 2受 容体作動剤。 · ,
(1) 2 - {4一 [N- (5, 6—ジ一 p—トリルピラジン一 2—ィル） 一 N— メチルァミノ] プチルォキシ} 酢酸
(2) 2— { 4 - [N— （5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N—メチ ルァミノ] ブチルォキシ } 酢酸
(3) 2— {4— [N- (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N—イソ プロピルァミノ] ブチルォキシ } 酢酸
(4) 2 - { 4 - [N— （5， 6—ジ一 p—トリルピラジン一 2—ィル） -N- イソプロピルァミノ] ブチルォキシ } 酢酸
(5) 2, 3—ジフエ二ルー 5— {N— [4— （カルボキシメ トキシ） ブチル] ― N—メチルァミノ） ビラジン 1—ォキシド
(6) 2- {4- [N- (4， 5—ジ一; —トリルピリミジン一 2—ィル） 一 N ―メチルァミノ ] プチルォキシ} 酢酸
(7) 7 - [N— （5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N—メチルアミ ノ] ヘプタン酸 ·
(8) 2— {4— [N- (5， 6—'ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N—イソ プロピルァミノ] プチルチオ] 酢酸
•
(9) 2— { 4 - [N- (5, 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N—メチ ルァミノ] 一 （Z) — 2—プテン一 1一^ fルォキシ] 酢酸
(10) 2— {4— [N- (5， 6—ジー p—トリル一 1, 2， 4—トリアジン一 3—ィル） N— ^ f ソプロピルアミノ] プチルォキシ} 酢酸
(11) 2— {4一 [N— (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N—ェチ ルァミノ] プチルォキシ} 酢酸
(12) 2— { 4 - [N— （2, 3—ジフエ二ルビリジン一 6—ィル） 一 N—メチ レアミノ] プチルォキシ} 酢酸
(13) 2— {4— [N— (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル）， 一 N—イソ プロピルァミノ] プチルスルフィニル] 酢酸
(14) 2 - { 4 - [N- (5, 6—ジフエ二ルー 1， 2， 4ートリアジン一 3— ィル） 一 N—メチルァミノ ] プチルォキシ } 酢酸
(15) 2 - {4— [N— (4， 5—ジフエニルピリミジン一 2—ィル） 一 N—メ チルァミノ] プチルォキシ} 酢酸
(16) 2 - {4— [N- (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N—イソ プロピルアミノ] ブチルォキシ } — N— (p—トルエンスルホエル） ァセトアミ
(17) 2— { 4 - [N— (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N— ^ f ソ プロピルアミノ] プチ/レオキシ } -N- (ィソプロピルスルホニル） ァセトアミ ド
(18) 2- {4- [N— （5, 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N—イソ プロピルァミノ] ブチルォキシ } — N— （トリフルォロメタンスルホュル） ァセ トアミ ド
(19) 2— { 4 - [N— （5, 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一N—イソ プロピルァミノ] プチルォキシ} -N- (o—トルエンスルホニル） ァセトアミ ド、
(20) N- (ベンゼンスルホ二ル） — 2— {4一 [N- (5， 6—ジフエ-ルビ ラジン一 2—ィル） 一N—イソプロピルァミノ] プチルォキシ} ァセトアミ ド
(21) N— （4—クロ口ベンゼンスルホニル） 一 2— {4— [N— （5, 6—ジ フエ二ルビラジン一 2—ィル） 一N—イソプロピ^ /レアミノ] ブチルォキシ } ァセ トアミ ド
(22) 2 - {4一 [N— （5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N—イソ プロピ ァミノ] プチノレォキシ } —Ν— （4ーメ トキシベンゼンスノレホニ ァ ゼトアミ ド
(23) 2— { 4 - [Ν- (5, 6—ジフエ ルピラジン一 2—ィル） 一 Ν—イソ プロピルァミノ] ブチルォキシ } -Ν- (4一フルォロベンゼンスルホエル） ァ セトアミ ド
(24) 2— {4— [Ν- (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 Ν—イソ プロピルァミノ] プチルォキシ} -Ν- (2—チオフェンスルホニル) ァセトァ ミ ド、
(25) Ν— （アミノスルホニル） 一 2— {4一 [Ν— ( 5 , 6—ジフエ二ルピラ ジン— 2—ィル） 一Ν—イソプロピルアミノ] プチルォキシ} ァセトアミ ド
(26) Ν- (Ν, Ν—ジメチルアミノスルホュル） 一 2— { 4 - [Ν— (5， 6 —ジフエュルピラジン一 2—^ fル） 一N—イソプロピルァミノ] プチルォキシ} ァセトアミ ド
(27) 2— { 4 - [N- (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N—イソ プロピルアミノ] プチルォキシ} 一 N— （モルホリン一 4 Tルスルホニル） ァ セトアミ ド
(28) 2— { 4 - [N— (5, 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N—イソ プロピルァミノ] ブチルォキシ } -N- (ピロリジン一 1ーィルスルホニル） ァ セトアミ ド '
(29) N— [ 2 - {4一 [N— （5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N —イソプロピルァミノ] プチルォキシ} ァセチル] スルファミン酸フエニル
(30) N— [2— { 4 - [N- (5， 6—ジフエ-ルビラジン一 2—ィル） 一 N 一イソプロピルアミノ] ブチルォキシ } ァセチル] スルファミン酸
(31) N- [2— {4— [N— （5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N Tソプロピルァミノ] プチルォキシ} ァセチル] スルファミン酸 ナトリウム 塩
(32) 2— {4一 [N- (5, 6—ジフエニノレピラジン一 2—ィル） 一 N—イソ プロピルァミノ] プチルォキシ} -N- (メチルスルホニル） ァセトアミ ド
6. 請求項 1〜 5記載の複素環誘導体またはその塩を有効成分とする血小板凝集 ·抑制剤。
7. 請求項 1〜5記載の複素環誘導体またはその塩を有効成分とする慢性動脈閉 塞症治療剤。
8. 請求項 1〜 5記載の複素環誘導体またはその塩を有効成分とする間欠性跛行 治療剤。
9. 請求項 1〜 5記載の複素環誘導体またはその塩を有効成分とする末梢動脈塞 栓症治療剤。 '
10. 次の一般式 （1 z) で表される化合物であって、 次の （I) 〜 （V) のい ずれかの場合である複素環誘導体またはその塩。
Figure imgf000107_0001
(lz)
(I)
R9 1、 R9 2は、 同一または異なって、 置換されていてもよいァリールを表 す。 該置換基は、 同一または異なって、 ハロゲン、 アルキル、 ハロアルキル、 ァ リールアルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 アルコキシアルキル、 アルキルス ルホニル、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 モノアルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 カル ボキシ、 シァノおよぴニトロからなる群から 1〜 3個選ばれる。
Y9は、 Nまだは N→0を表し、 Z9は、 Nまたは CR96を表す。 R96ば、 水素、 アルキルまたはハロゲンを表す。 ·
A 9は、 NR97、 0、 S、 SO、 S 02またはエチレンを表す。 R97は、 水 素、 アルキル、 アルケニルまたはシクロアルキルを表す。
D9は、 ヒドロキシで置換されていてもよいアルキレンまたはアルケニレンを 表すか、 または、 A9と D 9が一緒になつて、 次の式 （2 z) で表される二 5の 基を表す。 -
Figure imgf000108_0001
(2z)
mは 0~2の整数を表し、 kは 2〜3の整数を表し、 nは 0〜4の整数を表す。
E9は、 フエ-レンまたは単結合を表すか、 または、 D9と E9が一緒になつ て、 次の式 （3 Z) で表される二価の基を表す。
Figure imgf000108_0002
(3z) '
( は、 単結合、 または二重結合を表す。） wは 0〜2の整数を表し、 Xは 0または 1を表す。
G9は、 0、 S、 SO、 S02または C(R98)(R99)を表す。 R98 R 99 は、 同一または異なって、 水素またはアルキルを表す。
R93、 R94は、 同一または異なって、 水素またはアルキルを表す。
Q9は、 力ルポキシ、 アルコキシカルボニル、 テトラゾリル、 力ルバモイル、 モノアルキル力ルバモイル、 ジアルキルカルパモイルまたは次の式 （22 z) で 表される基を表す。 ' -CONH— S02— ι910 (22 z
R9 1 0は、 ァミノ、 モノアルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 ヒ ドロキシ、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいァリール、 置換されてい てもよぃァリールォキシまたは置換されていてもよい複素環基を表す。 かかるァ • ルキル、 ァリール、 ァリールォキシまたは複素環基の置換基は、 同一または異 なって、 ハロゲン、 アルキル、 ハロアルキル、 ァリールアルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 アルコキシアルキル、 アルキルスルホニル、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 モノアルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 カルボキシ、 シァノおよびェトロから なる群から 1〜 3個選ばれる。
(I I)
R9 1、 R。. は、 同一または異なって、 置換されていてもよいァリールを表 す。 該置換基は、 同一または異なって、 ハロゲン、 アルキル、 ハロアルキル、 ァ リールアルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 アルコキシアルキル、 アルキルス ルホニノレ、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 モノアルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 カル ポキシ、 シァノおよびニトロからなる群から 1〜 3個選ばれる。
9は、 。1 95を表し、 Z 9は、 Nまたは CR96を表す。 R9°、 R96は、 同一または異なって、 水素、 アルキルまたはハロゲンを表す。
A。は、 SOまたは S02を表す。 .
D9は、 ヒ ドロキシで置換されていてもよいアルキレンまたはアルケニレンを 表すか、 または、 A9と D9が一緒になつて、 次の式 （2 z) で表される二価の 基を表す。
Figure imgf000109_0001
(2z)
mは 0〜2の整数を表じ、 kは 2〜3の整数を表し、 nは 0〜4の整数を表す。 E9は、 フエ二レンまたは単結合を表すか、 または、 D 9と E 9が一緒になつ て、 次の式 （3 z) で表される二価の基を表す。
Figure imgf000110_0001
(3z)
は、 単結合、 または二重結合を表す。）
wは 0〜2の整数を表し、 Xは 0または 1を表す。
9 へ o 八 ~ ハ / ~> 9 8、 / > 9 9ヽ 、 3 8 9 9
G¾は、 0、 S、 S〇、 SO2または C(Ra。）（R y)を表す。 R R は、 同一または異なって、 水素またはアルキルを表す。
R93、 R94は、 同一または異なって、 水素またはアルキルを表す。
Q9は、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 テトラゾリル、 カノレパモイル、 モノアルキル力ルバモイル、 ジアルキルカルパモイルまたは次の式 （22 z) で 表される基を表す。 一 CONH— S02-R910
(22 z )
R9 1 0は、 ァミノ、 モノアルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 ヒ ドロキシ、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいァリール、 置換されてい てもよぃァリールォキシまたは置換されていてもよい複素環基を表す。 かかるァ ルキル、 ァ.リール、 ァリールォキシまたは 素環基の攆換基は、 同一または異 なって、 ハロゲン、 アルキル、 ハロアルキル、 ァリールアルキル、 アルコキシ、 ァノレキルチオ、 アルコキシアルキル、 アルキルスルホニル、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 モノアルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 カルボキシ、 シァノおよぴニトロから なる群から 1〜 3個選ばれる。
(I I I)
R9 R9 2は、 同一または異なって、 置換されていてもよいァリールを表 す。 該置換基は、 同一または異なって、 ハロゲン、 アルキル、 ハロアルキル、 ァ リ一ルアルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 アルコキシアルキル、 アルキルス ルホエル、 ヒ ドロキシ、 アミノ、 モノアルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 カル ボキシ、 シァソおよぴニトロからなる群から 1〜 3個選ばれる。
Y9は、 CR9 5を表し、 Z 9は、 Nまたは CR96を表す。 R95、 R9 6は、 同一または異な て、 水素、 アルキルまたはノ、ロゲンを表す。 A 9は、 NR97、 〇、 Sまたはエチレンを表す。 R9 7は、 水素、 アルキル、 ァノレケニルまたはシクロアルキルを表す。
D9は、 アルケニレンを表すか、 または、 A9と D 9が一緒になって、 次の式 (2 z) で表される二価の基を表す。 .
Figure imgf000111_0001
(2z)
.mは 0〜2 'の整数を表し、 kは 2〜3の整数を表し、 nは 0〜4の整数を表す。 E9'は、 フエ-レンまたは単結合を表すか、 または、 D9と E9が一緒になつ て、 次の式 （3 z) で表される二価の基を表す。
Figure imgf000111_0002
(= ^は、 単結合、 または二重結合を表す。）
wは 0〜2の整数を表し、 Xは 0または 1を表す。
G9は、 0、 S、 SO、 302または。（1 98)(1 99)を表す。 R98 R 99 は、 同一または異なって、 水素またはアルキルを表す。
R93、 R94は、 同一または異なって、 水素またはアルキルを表す。
Q9は、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 テトラゾリル、 力ルバモイル、 モノアルキルカノレバモイル、 ジアルキルカノレパモイルまたは次の式 (22 z) で 表される を表す。
—— CONH— S02-R910
(22 z
R9 1 0は、 ァミノ、 モノアルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 ヒ ドロキシ、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいァリール、 置換されてい てもよぃァリールォキシまたは置換されていてもよい複素環基を表す。 かかるァ ルキル、 ァリール、 ァリールォキシまたは複素環基の置換基は、 同一または異 なって、 ハロゲン、 アルキル、 ハロアルキル、 ァリールアルキル、 アルコキン、 アルキルチオ、 アルコキシアルキル、 アルキルスルホニル、 ヒ ドロキシ、 ァミノ, モノアルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 カルボキシ、 シァノおよぴニトロから なる群から：！〜 3個選ばれる。
(I V)
R9 1、 R9 2は、 同一または異なって、 置換されていてもよいァリールを表 す。 該置換基は、 同一または異なって、 ハロゲン、 アルキル、 ハロアルキル、 ァ リ一ノレアルキル、 ァノレコキシ、 アルキルチオ、 ァノレコキシアルキル、 ァノレキノレス ルホニル、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 モノアルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 カル ボキシ、 シァノおよび-トロからなる群から 1〜 3個選ばれる。
Y9は、 CR9 5を表し、 Z 9は、 Nまたは CR96を表す。 R9 5、 R9 6は、 同一または異なって、 水素、 アルキルまたはハロゲンを表す。
A 9は、 NR9 7、 0、 Sまたはエチレンを表す。 R9 7は、 水素、 アルキル、 ァルケ-ルまたはシク口アルキルを表す。
D9は、 ヒ ドロキシで置換されていてもよいアルキレンを表す。
E。は、 フエ二レンを表す。
G9は、 0、 S、 SO、 S02または C(R9'8) (R9 9)を表す。 R9 8、 R9 9 は、 同一または異なって、 水素またはアルキルを表す。
R9 3、 R94は、 同一または異なって、 水素またはアルキルを表す。
Q 9は、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 テトラゾリノレ、 力ルバモイル、 モノアルキル力ルバモイル、 ジアルキル力ルバモイルまたは次の式 ( 22 z ) で 表される基を表す。
—— CONH— S02~R910
(22 z
R9 1 0は、 ァミノ、 モノアルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 ヒ ドロキシ、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいァリール、 置換されてい てもよぃァリールォキシまたは置換されていてもよい複素環基を表す。 かかるァ ルキル、 ァリール、 ァリールォキシまたは複素環基の置換基は、 同一または異 なって、 ハロゲン、 ァ レキル、 ハロ.アルキル、 ァリーノレアルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 アルコキシアルキル、 アルキルスルホニル、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 モノアルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 カルボキシ、 シァノおよびニトロから なる群から 1〜 3個選ばれる。
(V)
R9 1、 R9 2は、 同一または異なって、.置換されていてもよいフエ二ルを表 す。 該置換基は、 同一または異なって、 ハロゲン、 アルキル、 ハロアルキル、 ァ リールアルキル、 ァノレコキシ、 アルキルチオ、 アルコキシアルキル、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 モノアルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 カルボキシ、 シァノおよび二 トロからなる群から：！〜 3個選ばれる。
Y9は、 CR9 5を表し、 Z 9は、 Nまたは CR9 6を表す。 R9 5、 R96は、' それぞれ水素を表す。
A。は、 NR9 7を表す。 R9 7は、 水素、 アルキル、 ァルケ-ルまたはシク 口アルキルを表す。
D9は、 .ヒ ドロキシで置換されていてもよいアルキレンを表す。
E 9は、 単結合を表す。
G9は、 Oを表す。
R9 3、 R94は、 同一または異なって、 水素またはアルキルを表す。
Q は、 カルボキシ、 アルコキシカルボ ル、 テトラゾリル、 カルパモイル、 モノアルキル力ルバモイル、 ジアルキルカルパモイルまたは次の式 （22 z) で 表される基を表す。
― CONH— S02- 91°
(22 z)
R9 1 0は、 ァミノ、 モノアルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 ヒ ドロキシ、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいァリール、 置換されてい てもよぃァリールォキシまたは置換されていてもよい複素環基を表す。 かかるァ ルキル、 ァリール、 ァリールォキシまたは複素環基の置換基は、 同一または異 なって、 ハロゲン、 アルキノレ、 ハロアルキノレ、 ァリールァノレキノレ、 アルコキシ、 アルキルチオ、 アルコキシアルキル、 アルキルスルホニル、 ヒ ドロキン、 ァミノ、 モノアルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 カルボキシ、 シァノおよぴニトロから なる群から 1〜3個選ばれる。
1 1. 式 （1 z ) において、 複素環誘導体が、 次の（i；)〜 （ i i i) のいずれか の場合である、 請求項 10記載の複素環誘導体またはその塩。
(i)
R9 1、 R9 2が、 同一または異なって、 置換されていてもよいフエニルであ り、 該置換基は、 同一または異なって、 ハロゲン、 アルキルおょぴアルコキシか らなる群から：！〜 3個選ばれ、
γ9及ぴ z 9が、 次の α)または（2)のいずれかの場合であり、
(1) Υ9が Νであり、 Ζ 9が Νまたは CHである。
(2) Υ9が Ν→0であり、 Ζ9が CHである。
A 9が、 NR9 7であり、 R9 7が、 水素、 アルキルまたはシクロアルキルで あり、
D 9が、 アルキレンであり、
E 9が、 単結合であり、
G9が、 0、 S、 SO、 S O。 または C (R 98〉（R 99〉であり、 R "。. R 99 は、 それぞれ水素であり、
R93、 R94が、 同一または異なって、 水素またはアルキルであり、
Q9が、 カルボキシ、 アルコキシカルボ-ル、 テトラゾリルまたは式 （ 22 z ) で表される基であり、 R9 1 Uは、 ァミノ、 モノアルキルァミノ、. ジァ ルキルァミノ、 ヒ ドロキシ、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていても よいァリール、 置換されていてもよいァリールォキシまたは置換されていてもよ い複素潆基であり、 かかるアルキル、 ァリール、 ァリールォキシまたは複素環基 の置換基は、 同一または異なって、 ハロゲン、 アルキル、 ハロアルキル、 ァリー ルアルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 アルコキシアルキル、 アルキルスルホ ニル、 ヒドロキシ、 ァミノ、 モノアルキルァミノ、 ジァ キ ァミノ、 カノレボキ シ、 シァノおよぴニトロからなる群から 1〜 3個選ばれる。
(i i )
R91、 R9 2が、 同一または異なって、 置換されていてもよいフエニルであ り、 該置換基は、 同一または異なって、 ハロゲン、 アルキルおよびアルコキシか らなる群かち 1~ 3 '個選ばれ、 Y9が CI-Iであり、 Z 9が Nまたは CHであり、
A 9が、 NR9 7であり、 R9 7が、 水素、 アルキルまたはシクロアルキルで あり、
D9が、 アルキレンであり、
E9が、 単結合であり、
G9が、 Oであり、
R93、 R94が、 同一または異なって、 水素またはアルキルであり、
Q9が、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 テトラゾリルまたは式 （ 22 z) で表される基であり、 R9 1 0は、 ァミノ、 モノアルキルァミノ、 ジァ ルキルァミノ、 ヒ ドロキシ、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていても よいァリール、 置換されていてもよいァリールォキシまたは置換されていてもよ い複素環基であり、 かかるアルキル、 ァリール、 アリールォキシまたは複素環基 の置換基は、 同一または異なって、 ハロゲン、 アルキル、 ハロアノレキノレ、 ァリー ルアルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 アルコキシアルキル、 アルキルスルホ ニル、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 モノアルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 カルボキ シ、 シァノおよびニトロからなる群から 1〜3個選ばれる。
( i i i ) '
' R9 1、 R9 2が、 同一または異なって、 攆換されていてもよいフエニルであ り、 該置換基は、 同一または異なって、 ハロゲン、 アルキルおょぴアルコキシか らなる群から 1〜 3個選ばれ、
Y9及び Z 9が、 次の（1)または（2)のいずれかの場合であり、
(1) Y9が Nまたは CHであり、 Z 9が Nまたは CHである。
(2)丫9が1^→0でぁり、 Z9が CHである。
A 9が、 NR97であり、 R9 7が、 水素、 アルキルまたはシクロアルキルで あり、
D9が、 アルケニレンであり、
■ E9が、 単結合であり、
G9が、 〇、 S、 SO、 S02または C(R98)(R99)であり、 R9°、 R99 は、 それぞれ水素であり、 R9 3、 R94が、 同一または異なって、 水素またはアルキルであり、
Q9が、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 テトラゾリルまたは式 （ 22 z ) で表される基であり、 R9 1 0は、 ァ ノ、 モノアルキルァミノ、 ジァ ルキルァミノ、 ヒ ドロキシ、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていても よいァリール、 置換されていてもよいァリールォキシまたは置換されていてもよ い複素環基であり、 かかるアルキル、 ァリール、 ァリールォキシまたは複素環基 の置換基は、 同一または異なって、 ハロゲン、 アルキル、 /、ロアノレキノレ、 ァリ ルアルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 アルコキシアルキル、 アルキルスルホ ニル、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 モノアルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 カルボキ シ、 シァノおよびニトロからなる群から 1〜3個選ばれる。
1 2, 式 （1 z) において、 R9 R 9 2が、 同一または異なって、 置換され ていてもよいフエニルであり、 該置換基は、 同一または異なって s ハロゲン、 ァ ルキルおょぴアルコキシからなる群から 1〜 3個選ばれ、
Y9及ぴ Z 9が、 次の（1)または（2)のいずれかの場合であり、
(1)Y"が Nであり、 Ζ9が CHである。
(2) Υ9が CHであり、 Ζ 9が Νまたは CHである。
A 9が、 NR9 7であり、 1 9 7カ 、 水素またはアルキルであり、
D 9が、 アルキレンであり、
E9が、 単結合であり、
G9;0 、 Oであり、
R9 3、 R94が、 同一または異なって、 水素またはアルキルであり、
Q9が、 カルボキシ、 テトラゾリルまたは式 （22 z) で表される基であり、 R 1 0は、 ァミノ、 モノアルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 ヒ ドロキシ、 置 換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいァリール、 置換されていて もよぃァリールォキシまたは置換されていてもよい複素環基であり、 かかるアル キル、 ァリール、 ァリ ルォキシまたは複素環基の置換基は、 同一または異なつ て、 ハロゲン、 アルキル、 ハロアルキル、 ァリールアルキル、 アルコキシ、 アル キルチオ、 アルコキシアルキル、 アルキルスルホニル、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 モ ノアルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 カルボキシ、 シァノおよびニトロからな 群から 1〜3個選ばれる、 請求項 1 0記載の複素環誘導体またはその塩。
1 3. R9 1、 R iiが、 同一または異なって、 箧換されていてもよいフエ-ル であり、 該置換基は、 同一または異なって、 ハロゲン、 アルキルおょぴアルコキ シからなる群から 1〜 3個選ばれ、
Y9が Nであり、 Z 9が CHであり、'
A 9が NR 97であり、 R 9 7がアルキルであり、
D 9が、 アルキレンであり、
E 9が、 単結合であり、
G9が、 。であり、
R9 3、 R94が、 同一または異なって、 水素またはアルキルであり、
Q 9が、 カルボキシまたは式 （22 z) で表される基であり、 R。 a 0は、 ァ ミノ、 モノアノレキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 ヒ ドロキシ、 置換されていても よいアルキル、 置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいァリール' ォキシまたは置換されていてもよい複素環基であり、 かかるアルキル、 ァリール、 ァリールォキシまたは複素環基の置換基は、 同一または異なって、 ハロゲン、 ァ ノレキル、 ハロアルキル、 ァリールアルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 アルコ キシアルキル、 アルキルスルホニル、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 モノアルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 カルボキシ、 シァノおよぴニトロからなる群から 1〜 3個選 ばれる、 請求項 1 0記載の複素環誘導体またはその塩。
1 4. 複素環誘導体が、 次の（1)〜（32)の化合物からなる群から選択される化合 物である、 請求項 10記載の複素環誘導体またはその塩。
(1) 2— {4— [N— （5， 6—ジ一 p—トリルピラジン一 2—-^ fル） — N— メチルァミノ] プチルォキシ} 酢酸
(2) 2— {4— [N— （5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N—メチ ルァミノ] プチルォキシ} 酢酸
(3) 2— {4— [N— （5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一N—イソ プロピルァミノ] プチルォキシ} 酢酸
(4) 2— {4— [N— (5， 6—ジー p—トリルピラジン一 2—ィル） 一 N— イソプロピルァミノ] ブチルォキシ } 酢酸 (5) 2, 3—ジフエ二ルー 5— {N— [4 - (カルボキシメ トキシ） プチノレ] 一 N—メチルアミノ } ピラジン 1—ォキシド
(6) 2 - { 4 - [N— （4， 5—ジ一 p— トリルピリミジン— 2—ィル） 一 N —メチルァミノ] プチルォキシ} 酢酸
(7) 7 - '[N- ( 5 , 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） —N—メチルアミ ノ] ヘプタン酸
(8) 2 - {4— [N— (5, 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） — N—イソ プロピルァミノ] .プチルチオ] 酢酸
(9) 2— {4一 [N— (5, 6—ジフエ-ルビラジン一 2—ィル） 一 N—メチ ルァミノ] ― (Z) — 2—ブテン一 1一ィルォキシ] 酢酸
(10) 2 - {4一 [N- (5， 6—ジ—； —トリル一 1， 2， 4一トリアジン一 3—ィル） 一 N—イソプロピルァミノ] プチルォキシ} 酢酸
(11) 2 - { 4 - [N- (5, 6—ジフエニノレピラジン一 2—ィル） 一N—ェチ ルァミノ] プチルォキシ} 酢酸
(12) 2— {4— [N— （2， 3—ジフエ二ルビリジン一 6—ィル） 一N—メチ ルァミノ] プチルォキシ} 酢酸 。
(13) 2— { 4 - [N- (5, 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N—イソ プロピルァミノ ] プチルスルフィュル] 酢酸
(14) 2 - {4一 [N- (5， 6—ジフエ ル一 1， 2， 4ートリアジンー 3— ィル） 一 N—メチルァミノ] プチルォキシ} 酢酸 .
(15) 2 - { 4 - [N— (4, 5—ジフエ-ルビリミジン一 2—ィル） 一 N—メ チルァミノ] プチルォキシ } 酢酸
(16) 2 - { 4 - [N— (5， 6—ジフエ二ルビラジ 一 2—ィル） 一 N—イソ プロピルアミノ] ブチルォキシ } — N— (p—トルエンスルホニル） ァセトアミ ド、
(17) 2 - { 4 - [N- (5，. 6—ジフエエルビラジン一 2—ィル） 一 N—イソ プロピルアミノ] ブチルォキシ } — N— （イソプロピルスルホュル） ァセトアミ ド、
(18) 2— {4— [N— (5, 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N—イソ プロピノレアミノ] プチルォキシ} 一 N— （トリフルォロメタンスルホ二ノレ） ァセ トアミ ド ，
(19) 2 - {4一 [N- (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N—イソ ' プロピルァミノ] ブチルォキシ } 一 N— ( 0—トルエンスルホニル） ァセトアミ
5 ド、
(20) N— （ベンゼンスルホ -ル） 一 2— {4— [N— （5， 6—ジブヱ二ルビ ラジン一 2—ィル） 一 N f ソプロピルアミノ] ブチルォキシ } ァセトアミ ド
(21) N- (4—クロ口ベンゼンスルホニル） 一2— { 4 [N- (5， 6—ジ フエ二ルビラジン一 2—ィル） 一N—イソプロピルァミノ] プチルォキシ} ァセ0 トアミ ド _
(22) 2— {4一 [N- (5， 6—ジフエニルピラジン一 2—ィル） 一 N ソ プロヒ。ルァミノ] ブチルォキシ } -N- (4ーメ トキシベンゼンスルホニル） ァ セトアミ ド
' (23) 2 - {4一 [N- (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N—イソ5 プロピルァミノ] プチルォキシ} -N- (4—フルォロベンゼンスルホ二ル） ァ セトアミ ド '
(24) 2 - { 4 - [N— (5， 6—ジフヱ-ノレピラジン一 2—ィル） N—イソ プロピルアミノ] プチルォキシ} 一 N— ( 2—チオフェンスルホュル） ァセトァ
' · ミ ド
0 (25) N— （アミノスルホニル） 一2— {4— [N- (5， 6—ジフエ二ルピラ ジン一 2 i ;V) —N—イソプロピルァミノ] プチルォキシ} ァセトアミ ド (26) N— (N, N—ジメチルアミノスルホ -ル） 一2— { 4 - [N— （5， 6 ージフエ二ルビラジン一 2—ィル） — N— ^ ソプロピルァミノ] プチルォキシ}. ァセトアミ ド
5 (27) 2— {4— [N- (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一N—イソ プロピルァミノ] プチルォキシ} — N— (モルホリン一 4ーィルスルホニル） ァ セトアミ ド 。
. (28) 2 - { 4 - [N- (5， 6—ジフエニルピラジン一 2—ィル） 一 N—イソ プロピルァミノ] ブチルォキシ } —N— （ピロリジン一 1ーィルスルホニル） ァ セトアミ ド
(29) N— [2— {4— [N- (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N 一イソプロピルアミノ] ブチルォキシ } ァセチル] スルファミン酸フエニル
(30) N— [2— { 4 - [N- (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N 一イソプロピルアミノ] プチルォキシ} ァセチル] スルファミン酸
(31) N— [ 2 - {4一 [N— （5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N 一イソプロピルァミノ] プチルォキシ} ァセチル] スルファミン酸 ナトリウム 塩
(32) 2— {4— [N— (5， 6—ジフエ二ルビラジン一 2—ィル） 一 N—イソ プロピルァミノ] プチルォキシ} -N- (メチルスルホニル） ァセトアミ ド
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