KR19990022327A - Ｎ-헤테로아릴-피리딘설폰아미드 유도체 및 이의 엔도텔린 길항 물질로서의 용도 - Google Patents

Ｎ-헤테로아릴-피리딘설폰아미드 유도체 및 이의 엔도텔린 길항 물질로서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 약학적으로 유용한 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이며,
화학식 I
상기 식에서, A1, A2, A3, A4, B1, m, Ar, W, X, Y, Z 및 R1은 본 명세서에서 정의한 임의의 의미를 갖는다. 본 발명의 신규 화합물은 엔도텔린 수용체 길항 작용을 갖으며, 예를 들어 엔도텔린의 상승된 또는 비정상적인 농도가 중요한 원인이 되는 질병 또는 의학적 증상의 치료에 유용하다. 본 발명은 추가로 신규 화합물을 제조하는 방법 및 이 의학적 치료에서 이 화합물을 사용하는 것에 관한 것이다.

Description

Ｎ-헤테로아릴-피리딘설폰아미드 유도체 및 이의 엔도텔린 길항 물질로서의 용도
엔도텔린은 3개의 이형태, 즉, 엔도텔린-1, 엔도텔린-2, 및 엔도텔린-3을 포함하는 내인성 21 아미노산 펩티드 계통이다. 엔도텔린은 추정 엔도텔린 전환 효소에 의해 해당 프로엔도텔린의 Trp21-Val22결합이 분열되므로서 형성된다. 엔도텔린은 공지된 가장 효능있는 혈관수축 물질중 하나이며, 작용이 오래 지속되는 특징을 갖는다. 이는 세포 증식 및 유사분열을 비롯한 광범위한 기타 활성, 관외유출 및 주화성을 나타내며, 또한 수많은 혈관 활성제와 상호작용을 한다. 이들은 또한 심장에 직접적인 영향을 준다. 따라서 엔도텔린의 생물학적 프로파일은 심장 혈관 시스템내의 이상 생리학 역할과 일치한다. 또한 엔도텔린은 기도, 위장 관, 재생 시스템, 신장, 간, 중추 신경 시스템, 신경-내분비 시스템 및 혈액을 비롯한 기타 생리학적 시스템에 작용한다.
엔도텔린은 혈관 내피, 혈관 연근육, 신장, 간, 난소, 기도, 장 및 백혈구을 비롯한 조직 및 세포원으로부터 방출된다. 이는 저산소, 전단압, 물리적 상처 및 각종 호르몬과 시토킨에 의한 자극으로 방출된다. 상승된 엔도텔린 농도는 고혈압, 폐고혈압, 자간증 전기, 충혈성 심부전, 심근 굴골절, 협심증, 급성 및 만성 신부전, 국소 뇌일혈, 지주막하 출혈, 아테롬성 동맥 경화증, 고콜레스테롤증, 심장성 및 내독소 쇼크, 당뇨병, 레이노이드(Raynaud) 병, 공피증, 전신 경화증, 뷰르거 병, 류마티스 관절염, 천식, 기관지염, 급성 호흡 곤란, 간 경변, 크론 질병, 궤양성 대장염, 특정 암 및 수술 후를 비롯하여 인체의 각종 질병에서 발견된다.
유럽 특허 출원 공고 제 558258 호 및 제 569193 호, 및 국제 특허 출원 공고 제 WO 94/27979에는 특정 N-(이소옥사졸린)설폰아미드가 개시되어 있으며, 유럽 특허 출원 공고 제 640596 에는 특정 N-(피리다지닐)설폰아미드를 개시하고 있으며, 이들을 엔도텔린 수용체 길항물질이라고 언급하였다.
수많은 엔도텔린 수용체 길항 물질이 공지되어 있지만, 대안적인 길항 물질에 대한 계속적인 요구가 있다. 본 발명은 일부분 이러한 필요, 및 특정 N-헤테로시클릴 설폰아미드에 의한 엔도텔린 수용체의 예상하지 못한 길항 작용의 발견에 근거한 것이다.
본 발명은 신규의 헤테로시클릭 화합물, 특히 엔도텔린(endothelin) 수용체 길항물질 활성을 갖는 신규 N-헤테로시클릴 설폰아미드 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 이들 화합물은 약학용, 진단용 및 기타 연구에서의 조사 수단 또는 이에 한정되는 것은 아니지만 고혈압, 폐고혈압, 심장 또는 뇌 순환 질환, 및 신장 질환을 비롯한 엔도텔린의 상승된 농도 또는 비정상적인 농도가 중요한 병의 원인인 항온 동물(인간 포함)의 질병 또는 의학 증상의 치료와 같이 길항 작용이 바람직한 경우에 유용하다. 본 발명은 상기 질병 및 의학적 증상을 치료하는데 사용하기 위한 신규 화학물(또는 이의 염)의 약학적 조성물, 및 신규 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 상기 1종 이상의 질병 또는 의학적 증상을 치료하는데 있어서 신규 화합물의 사용 방법에 관한 것이다. 상기 화합물을 사용하여 상기 1종 이상의 질병 또는 의학적 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일양태에 따라서 화학식 I의 화합물; 또는 이의 N-옥시드; 또는 이의 약학적 허용염을 제공한다(로마 숫자에 의해 나타낸 기타 화학식과 함께 이후 설명):
상기 식에서, A1, A2, A3, 및 A4는 질소이며 A1, A2, A3및 A4의 나머지는 CH이고;
Ar은 비치환된 페닐기이거나, 또는 각각 (C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, N-[(C1-C4)알킬]아미노(C1-C6)알킬, N,N-[디-(C1-C4)알킬]아미노(C1-C6)알킬, 카르복시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카르보닐옥시(C1-C6)알킬, 카르바모일(C1-C6)알킬, N-(C1-C6)알킬카바모일(C1-C6)알킬, 디-N-(C1-C6)알킬카바모일(C1-C6)알킬, N-(C1-C6)알킬카바모일옥시(C1-C6)알킬, 카르복시(C1-C6)알콕시, 카르복시(C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬티오, 카바모일(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬카바모일(C1-C6)알콕시, 디(C1-C6)알킬카바모일(C1-C6)알콕시, 카바모일(C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬카바모일(C1-C6)알킬티오, 디(C1-C6)알킬카바모일(C1-C6)알킬티오, (C2-C6)알케닐, 카르복시(C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 카르복시(C2-C6)알키닐, 할로게노(C2-C6)알킬, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리브로모메틸, (C1-C6)알콕시, 히드록시(C1-C6)알콕시, 디할로게노(C1-C6)알콕시, 트리할로게노(C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐옥시(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐옥시, (C1-C4)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 카르복시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬티오(C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬설피닐(C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬설포닐(C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬렌디옥시, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, 페닐, 페닐(C1-C6)알킬, 페녹시, 페닐(C1-C6)알콕시, 피리딜(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로게노, 히드록시, 메르캅토, 시아노, 니트로, 카르복시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C2-C6)알케닐옥시카르보닐, 페닐옥시카르보닐, 페닐(C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알카노일, 벤조일, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, 페닐티오, 페닐설피닐, 페닐설포닐, (C1-C6)알카노일아미노, 트리플루오로아세틸, 트리플루오로아세트아미도, N-[(C1-C4)알킬]트리플루오로아세트아미도, 벤즈아미도, N-[(C1-C4)알킬]벤즈아미도, 카바모일, (C1-C4)알킬카바모일, 디-(C1-C4)알킬카바모일, 페닐카바모일, 설파모일, N-(C1-C4)알킬설파모일, N,N-디(C1-C4)알킬설파모일, N-페닐설파모일, (C1-C6)알칸설폰아미도, 벤젠설폰아미도, 우레이도, 3-(C1-C6)알킬우레이도, 3-페닐우레이도, 티오우레이도, 3-(C1-C6)알킬티오우레이도, 3-페닐티오우레이도, 질소, 산소 및 황에서 각각 선택된 1, 2, 3 또는 4의 헤테로 원자를 포함하는 5원소 헤테로시클릴 기, 질소, 산소 및 황에서 각각 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는 6원소 헤테로시클릴 기, 및 Ra 및 Rb가 수소, (C1-C6)알킬, 페닐(C1-C4)알킬 및 카르복시, (C1-C6)알콕시카르보닐, 카바모일, (C1-C6)알킬카바모일 또는 디(C1-C6)알킬카바모일기를 갖는 (C1-C6)알킬에서 각각 선택된 -NRaPb기, 또는 함께 취해져서 1-피롤리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 2-옥소-1-피페리디닐, 모르폴리노 또는 티아모르폴리노 고리를 완결하는 -NRaRb기 에서 각각 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체를 갖는 페닐기이다.
B1는 (C1-C4)알킬, 할로게노 및 (C1-C4)알콕시에서 선택된 A1, A2, A3또는 A4의 탄소원자상에 임의의 치환체이고; m은 0, 1, 2 또는 3이며; W, X, Y 및 Z를 포함하고 치환체 R1을 갖는 고리는 하기 (a) 내지 (c)에서 선택된다:
(a) W는 질소; X는 CH; Y는 질소; 및 Z는 Ry가 수소, 할로게노, (C1-C4)알킬. (C1-C4)알콕시 또는 트리플루오로메톡시인 CRy이며; 치환체 R1은 수소, 할로게노, (C1-C4)알킬, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸 또는 에티닐인 고리;
(b) W는 Rz가 수소, 할로게노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 트리플루오로메톡시인 CRz; X는 질소; Y는 질소; 및 Z는 CH이며; 치환체 R1는 할로게노, (C1-C4)알킬, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸 또는 에티닐인 고리; 및
(c) W 및 X는 모두 질소; Y는 CH; 및 Z는 Rx가 수소, 할로게노, (C1-C4)알킬, (C1-C4) 또는 트리플루오로메톡시인 CRx이며; 치환체 R1은 할로게노, (C1-C4)알킬, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸 또는 에티닐인 고리;
상기식에서 Ar상의 치환체인 임의의 페닐 또는 벤젠 또는 헤테로시클릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로게노, 시아노, 카르복시 및 트리플루오로메틸에서 각각 선택된 하나 또는 두 개의 치환체를 갖을 수 있다.
본 발명의 추가의 일양태에 따라서, 전술한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 N-옥시드 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 제공하나, Ar이 (C1-C6)알킬카르보닐옥시(C1-C6)알킬, N-(C1-C6)알킬카바모일옥시(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐옥시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 카르복시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 피리딜-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 질소, 산소 및 황에서 각각 선택된 1, 2, 3 또는 4 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환 5원소 헤테로시클릴기, 질소, 산소 및 황에서 각각 선택된 1, 2 또는 3의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환 6원소 헤테로시클릴기, 또는 모르폴리노 또는 티아모르폴리노고리인 화합물 및 이의 N-옥시드 및 이의 약학적 허용가능한 염은 제외되며; Ar상의 치환체의 페닐 또는 벤젠 부분이 카르복실기를 갖는 화합물 및 N-옥시드 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 제외된다.
치환체의 특성에 따라서, 화학식 I의 일부 화합물은 하나이상의 키랄 중심을 갖을 수 있으며, 하나 이상의 라세믹 또는 광학적 활성 형태로 분리될 수 있다는 것을 알 수 있다. 본 발명은 전술한 유용한 약학적 특성을 갖는 화학식 I의 화합물의 임의의 형태에 관한 것이며, 광학적 활성 형태를 만드는 방법(예, 적절한 키랄 중간물에서 합성 또는 분해), 및 이의 약학적 특성의 측정 방법(예, 후술한 시험 방법 사용)이 공지되어 있다는 것에 주시해야 한다.
또한 화학식 I의 화합물은 동질 이상을 나타낼 수 있고, 용매화합물을 형성할 수 있으며, 하나 이상의 호변 형태를 나타낼 수 있다는 것을 인지하게 될 것이다. 본 발명은 또한 임의의 동질이상 형태, 임의의 호변 또는 임의의 용매 화합물, 또는 이들의 임의의 혼합물에 관한 것으며, 이는 엔도텔린 수용체 길항 물질 활성을 갖는다는 것을 인지해야 한다.
추가로 화학식 I의 화합물은 화학적으로 변형되어 생체 내에서 화학식 I의 어미 화합물로 전환(예, 가수분해, 산화 또는 효소 분열)된다는 것을 인지하게 될 것이다. 상기 화학적으로 변형된 화합물은 일반적으로 선구약물(prodrug)이라고 부르며, 예를 들어 카르복시산기를 갖는 어미 화합물의 대사적으로 불안정한 에스테르 또는 아미드 유도체(또는 히드록시기를 갖는 어미 화합물의 대사적으로 불안정한 에스테르)일 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 대사적으로 불안정한 에스테르 또는 아미드 유도체를 비롯한, 임의의 선구약물에 관한 것이라는 것을 인지해야 한다.
추가로 알킬과 같은 일반적인 용어는 탄소 수가 허용되는 범위의 직쇄 및 분쇄 변형체를 포함한다는 것을 인지해야 한다.
그러나, 프로필과 같은 특정 라디칼이 주어지면, 특히 직쇄 사슬 변형체를 칭하는 것이며, 이소 프로필과 같은 분쇄 사슬 변형체는 의도하는 경우에 특별히 지칭한다. 동일한 규칙이 기타 라디칼에도 적용된다.
추가로, A1, A2, A3및 A4을 포함하는 고리는 본 명세서에서 정의하는 바와 같이 1, 2 또는 3 치환체 B1에 의해서 선택적으로 치환된 피리딜 고리라는 것을 인식해야 한다. 하나 이상의 치환체 B1이 존재하는(즉, m은 2 또는 3) 이들 화합물에서, 각 B1의 값은 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 또한, Ar상의 치환체가 헤테로옥틸기인 경우, 헤테로옥틸기의 고리 탄소에 의해서 A1, A2, A3및 A4을 포함하는 고리에 결합시킨다.
Ar상의 치환체의 특별한 값은, 예를 들어,
(C1-C6)알킬: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 3차-부틸 및 2차 부틸과 같은 (C1-C4)알킬;
아미노(C1-C6)알킬: 아미노메틸 및 2-아미노에틸과 같은 아미노(C1-C4)알킬;
히드록시(C1-C6)알킬: 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시-2-메틸프로필(또 다른 이름은 2-(히드록시메틸)프로필) 및 1-히드록시-2-메틸프로필과 같은 히드록시(C1-C4)알킬;
N-[(C1-C4)알킬]아미노(C1-C6)알킬: 메틸아미노메틸 및 2-(메틸아미노)에틸과 같은 N-[(C1-C2)알킬아미노(C1-C4)알킬;
N,N-[디(C1-C4)알킬]아미노(C1-C6)알킬: 디메틸아미노메틸 및 2-(디메틸아미노)에틸과 같은 N,N-[디(C1-C2)알킬]아미노(C1-C4)알킬;
카르복시(C1-C6)알킬: 카르복시메틸, 1-카르복시에틸, 2-카르복시에틸, 2-카르복시프로필 및 2-카르복시-2-메틸프로필과 같은 카르복시(C1-C4)알킬;
(C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬: 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 1-(메톡시카르보닐)에틸, 2-(메톡시카르보닐)에틸, 1-(에톡시카르보닐)에틸, 2-(에톡시카르보닐)에틸, 2-(메톡시카르보닐)프로필, 2-(에톡시카르보닐)프로필, 2-메톡시카르보닐-2-메틸프로필 및 2-프로폭시카르보닐-2-메틸프로필과 같은 (C1-C4)알콕시카르보닐(C1-C4)알킬;
(C1-C6)알킬카르보닐옥시(C1-C6)알킬: 아세톡시메틸, 프로필카르보닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 3-아세톡시-2-메틸프로필 및 2-메틸-3-피발로일옥시프로필과 같은 (C1-C4)알킬카르보닐옥시(C1-C4)알킬;
카로복시(C1-C6)알콕시: 카르복시메톡시, 1-카르복시에톡시, 2-카르복시에톡시 및 2-카르복시프로폭시와 같은 카르복시(C1-C4)알콕시;
카르복시(C1-C6)알킬티오: 카르복시메틸티오, 1-카르복시에틸티오, 2-카르복시에틸티오 및 2-카르복시프로필티오와 같은 카르복시(C1-C4)알킬티오;
(C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알콕시: 메톡시카르보닐메톡시, 에톡시카르보닐메톡시, 1-(메톡시카르보닐)에톡시, 1-(에톡시카르보닐)에톡시, 2-(메톡시카르보닐)에톡시, 2-(에톡시카르보닐)에톡시, 2-(메톡시카르보닐)프로폭시 및 2-(에톡시카르보닐)프로폭시와 같은 (C1-C4)알콕시카르보닐(C1-C4)알콕시;
(C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬티오: (메톡시카르보닐)메틸티오, 에톡시카르보닐메틸티오, 1-(메톡시카르보닐)에틸티오, 1-(에톡시카르보닐)에틸티오, 2-(메톡시카르보닐)에틸티오, 2-(에톡시카르보닐)에틸티오, 2-(메톡시카르보닐)프로필티오, 및 2-(에톡시카르보닐)프로필티오와 같은 (C1-C4)알콕시카르보닐(C1-C4)알킬티오;
(C2-C6)알케닐: 비닐, 알릴, 1-프로페닐 및 2-부테닐과 같은 (C2-C4)알케닐;
카바모일(C1-C6)알킬: 카바모일메틸, 1-카바모일에틸, 2-카바모일에틸 및 2-카바모일프로필과 같은 카바모일(C1-C4)알킬;
(C1-C6)알킬카바모일(C1-C6)알킬: (N-메틸카바모일)메틸, (N-에틸카바모일)메틸, 1-(N-메틸카바모일)에틸, 2-(N-메틸카바모일)에틸, 1-(N-에틸카바모일)에틸, 2-(N-에틸카바모일)에틸, 2-(N-메틸카바모일)프로필 및 2-(N-에틸카바모일)프로필과 같은 (C1-C4)알킬카바모일(C1-C4)알킬:
디(C1-C6)알킬카바모일(C1-C6)알킬: (N,N-디메틸카비모일)메틸, (N,N-디에틸카바모일)메틸, 1-(N,N-디메틸카바모일)에틸, 2-(N,N-디메틸카바모일)에틸, 1-(N,N-디메틸카바모일)에틸, 2-(N,N-디에틸카바모일)에틸, 2-(N,N-디메틸카바모일)프로필 및 2-(N,N-디에틸카바모일)프로필과 같은 디(C1-C4)알킬카바모일(C1-C4)알킬;
N-(C1-C6)알킬카바모일옥시(C1-C6)알킬: N-메틸카바모일옥시메틸, N-에틸카바모일옥시메틸, N-프로필카바모일옥시메틸, N-부틸카바모일옥시메틸, 2-메틸-N-에틸카바모일옥시에틸, 2-메틸-N-프로필카바모일옥시에틸, 2-메틸-N-부틸카바모일옥시에틸, 2-메틸-3-(N-프로필카바모일옥시)프로필 및 2-메틸-3-(N-부틸카바모일옥시)프로필과 같은 N-(C1-C4)알킬카바모일옥시(C1-C4)알킬;
카바모일(C1-C6)알콕시: 카바모일메톡시, 1-카바모일에톡시, 2-카바모일에톡시 및 2-카바모일프로폭시와 같은 카바모일(C1-C4)알콕시;
(C1-C6)알킬카바모일(C1-C6)알콕시: (N-메틸카바모일)메톡시, (N-에틸카바모일)메톡시, 1-(N-메틸카바모일)에톡시, 2-(N-메틸카바모일)에톡시, 1-(N-에틸카바모일)에톡시, 2-(N-에틸카바모일)에톡시, 2-(N-메틸카바모일)프로폭시 및 2-(N-에틸카바모일)프로폭시와 같은 (C1-C4)카바모일(C1-C4)알콕시;
디(C1-C6)알킬카바모일(C1-C6)알콕시: (N,N-디메틸카바모일)메톡시, (N,N-디에틸카바모일)메톡시, 1-(N,N-디메틸카바모일)에톡시, 2-(N,N-디메틸카바모일)에톡시, 1-(N,N-디에틸카바모일)에톡시, 2-(N,N-디에틸카바모일)에톡시, 2-(N,N-디메틸카바모일)프로폭시 및 2-(N,N-디에틸카바모일)프로폭시와 같은 디(C1-C4)알킬카바모일(C1-C4)알콕시;
카바모일(C1-C6)알킬티오: 카바모일메틸티오, 1-카바모일에틸티오, 2-카바모일에틸티오 및 2-카바모일프로필티오와 같은 카바모일(C1-C6)알킬티오;
(C1-C6)알킬카바모일(C1-C6)알킬티오: (N-메틸카바모일)메틸티오, (N-에틸카바모일)메틸티오, (N-에틸카바모일)메틸티오, 1-(N-메틸카바모일)에틸티오, 2-(N-메틸카바모일)에틸티오, 1-(N-에틸카바모일)에틸티오, 2-(N-에틸카바모일)에틸티오, 2-(N-메틸카바모일)프로필티오 및 2-(N-에틸카바모일)프로필티오와 같은 (C1-C4)알킬카바모일(C1-C4)알킬티오;
디(C1-C6)알킬카바모일(C1-C6)알킬티오: (N,N-디메틸카바모일)메틸티오, (N,N-디에틸카바모일)메틸티오, 1-(N,N-디메틸카바모일)에틸티오, 2-(N,N-디메틸카바모일)에틸티오, 1-(N,N-디에틸카바모일)에틸티오, 2-(N,N-디에틸카바모일)에틸티오, 2-(N,N-디메틸카바모일)프로필티오 및 2-(N,N-디에틸카바모일)프로필티오와 같은 디(C1-C4)알킬카바모일(C1-C4)알킬티오;
카르복시(C2-C6)알케닐: 2-카르복시에테닐, 3-카르복시-1-프로페닐 및 4-카르복시-2-부테닐과 같은 카르복시(C2-C4)알케닐;
카르복시(C2-C6)알키닐: 카르복시에티닐, 3-카르복시-1-프로피닐 및 4-카르복시-2-부티닐과 같은 카르복시(C2-C4)알키닐;
(C2-C6)알키닐: 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 및 1-부티닐과 같은 (C2-C4)알키닐;
할로게노(C2-C6)알킬: 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-플루오로에틸, 디클로로메틸, 디플루오로메틸, 2,2,2,-트리플루오로에틸 및 펜타플루오로에틸과 같은 할로게노(C2-C4)알킬;
(C1-C6)알콕시: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 부톡시와 같은 (C1-C4)알콕시;
히드록시(C1-C6)알콕시: 히드록시메톡시, 1-히드록시에톡시, 2-히드록시에톡시, 2-히드록시-2-메틸프로폭시 및 2-히드록시-1,1-디메틸에톡시와 같은 히드록시(C1-C4)알콕시;
디할로게노(C1-C6)알콕시 또는 트리할로게노(C1-C6)알콕시: 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시 및 펜타플루오로에톡시와 같은 디할로게노(C1-C4)알콕시 또는 트리할로게노(C1-C4)알콕시;
디할로게노(C1-C3)알콕시 또는 트리할로게노(C1-C3)알콕시: 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시;
(C2-C6)알케닐옥시(C1-C6)알킬: 알릴옥시메틸, (2-메틸-2-프로페닐옥시)메틸 및 (3-메틸-3-부테닐옥시)메틸과 같은 (C2-C4)알케닐옥시(C1-C4)알킬;
(C2-C6)알케닐옥시: 비닐옥시, 알릴옥시, 1-프로페닐옥시 및 2-부테닐옥시와 같은 (C2-C4)알케닐옥시;
(C1-C4)알콕시(C1-C6)알킬: 메톡시메틸, 에톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 및 3-메톡시프로필과 같은 (C1-C2)알콕시(C1-C4)알킬;
(C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬: (1-메톡시카르보닐-1-메틸)에톡시메틸, (1-에톡시카르보닐-1-메틸)에톡시메틸, 메톡시카르보닐메톡시메틸, 에톡시카르보닐메톡시메틸, (1-메톡시카르보닐에톡시)메틸 및 (1-에톡시카르보닐에톡시)메틸과 같은 (C1-C4)알콕시카르보닐(C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬;
카르복시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬: 카르복시메톡시메틸, (1-카르복시-1-메틸)에톡시메틸 및 (1-카르복시에톡시)메틸과 같은 카르복시(C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬;
히드록시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬: (1-메틸-2-히드록시에톡시)메틸, (1,1-디메틸-2-히드록시에톡시)메틸 및 (2-히드록시에톡시)메틸과 같은 히드록시(C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬;
(C1-C4)알킬티오(C1-C6)알킬: 메틸티오메틸, 1-메틸티오에틸, 2-메틸티오에틸, 2-메틸티오프로프-2-일, 에틸티오메틸, 1-에틸티오에틸, 2-에틸티오에틸 및 2-에틸티오프로프-2-일과 같은 (C1-C2)알킬티오(C1-C4)알킬;
(C1-C4)알킬설피닐(C1-C6)알킬: 메틸설피닐메틸, 1-메틸설피닐에틸, 2-(메틸설피닐)에틸, 2-(메틸설피닐)프로프-2-일, 에틸설피닐메틸, 1-(에틸설피닐)에틸, 2-(에틸설피닐)에틸 및 2-(에틸설피닐)프로프-2-일과 같은 (C1-C2)알킬설피닐(C1-C4)알킬;
(C1-C4)알킬설포닐(C1-C6)알킬: 메틸설포닐메틸, 1-(메틸설포닐)에틸, 2-(메틸설포닐)에틸, 2-(메틸설포닐)프로프-2-일, 에틸설포닐메틸, 1-(에틸설포닐)에틸, 2-(에틸설포닐)에틸 및 2-(에틸설포닐)프로프-2-일과 같은 (C1-C2)알킬설포닐(C1-C4)알킬;
(C1-C4)알킬렌디옥시: 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 및 이소프로필리덴디옥시;
(C3-C6)시클로알킬: 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸;
(C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬: 시클로프로필메틸, 1-(시클로프로필)에틸, 2-(시클로프로필)에틸, 시클로부틸메틸 및 시클로펜틸메틸과 같은 (C3-C5)시클로알킬(C1-C2)알킬;
페닐(C1-C6)알킬: 벤질, 1-페닐에틸 및 2-페닐에틸과 같은 페닐(C1-C4)알킬;
페닐(C1-C6)알콕시: 벤질옥시, 1-페닐에톡시, 2-페닐에톡시, 2-페닐프로폭시 및 3-페닐프로폭시와 같은 페닐(C1-C4)알콕시;
페닐(C1-C3)알콕시: 벤질옥시, 1-페닐에톡시 및 2-페닐에톡시;
피리딜(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬: 피리딜메톡시메틸, (2-(피리딜)에톡시)메틸 및 2-(피리딜메톡시)에틸과 같은 피리딜(C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬;
할로게노: 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도;
(C1-C6)알콕시카르보닐: 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 프로폭시카르보닐과 같은 (C1-C4)알콕시카르보닐;
(C2-C6)알케닐옥시카르보닐: 알릴옥시카르보닐, 2-메틸-2-프로페닐옥시카르보닐 및 3-메틸-3-부테닐옥시카르보닐;
페닐(C1-C6)알콕시카르보닐: 벤질옥시카르보닐, 1-페닐에톡시카르보닐 및 2-페닐에톡시카르보닐과 같은 페닐(C1-C4)알콕시카르보닐;
(C1-C6)알카노일: 포르밀, 아세틸, 프로피온일, 부티릴 및 이소부티릴과 같은 (C1-C4)알카노일;
(C1-C6)알킬티오: 메틸티오 및 에틸티오와 같은 (C1-C4)알킬티오;
(C1-C6)알킬설피닐: 메틸설피닐 및 에틸설피닐과 같은 (C1-C4)알킬설피닐;
(C1-C6)알킬설포닐: 메틸설포닐 및 에틸설포닐과 같은 (C1-C4)알킬설포닐;
(C1-C6)알카노일아미노: 포름아미도, 아세트아미도 및 프로피온아미도와 같은 (C1-C4)알카노일아미노;
N-[(C1-C4)알킬]트리플루오로아세트아미드: N-메틸트리플루오로아세트아미드 및 N-에틸트리플루오로아세트아미드;
N-[(C1-C4)알킬]벤즈아미도: N-메틸벤즈아미도 및 N-에틸벤즈아미도;
(C1-C4)알킬카바모일: N-메틸카바모일 및 N-에틸카바모일;
디(C1-C4)알킬카바모일: N,N-디메틸카바모일 및 N,N-디에틸카바모일;
N-(C1-C4)알킬설파모일: N-메틸설파모일 및 N-에틸설파모일;
N,N-디(C1-C4)알킬설파모일: N,N-디메틸설파모일 및 N,N-디에틸설파모일;
(C1-C6)알칸설폰아미도: 메탄설폰아미도 및 에탄설폰아미도와 같은 (C1-C4)알칸설폰아미도;
3-(C1-C6)알킬우레이도: 3-메틸우레이도, 3-에틸우레이도 및 3-프로필우레이도와 같은 3-(C1-C4)알킬우레이도;
3-(C1-C6)알킬티오우레이도: 3-메틸티오우레이도, 3-에틸티오우레이도 및 3-프로필티오우레이도와 같은 3-(C1-C4)알킬티오우레이도;
질소, 산소 및 황에서 각각 선택된 1, 2, 3 및 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원소 헤테로시클릴기; 필롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 테트라졸릴;
및
질소, 산소 및 황에서 각각 선택된 1, 2 및 3개의 헤테로원자를 포함하는 6원소 헤테로시클릴기; 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐 및 피라닐을 포함한다.
Ra 및 Rb에 대한 특별한 값은, 예를 들어
(C1-C6)알킬: 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필과 같은 (C1-C4)알킬;
카르복실기, (C1-C6)알콕시카르보닐, 카바모일, (C1-C6)알킬카바모일 또는 디(C1-C6)알킬카바모일기기가 있는 (C1-C6)알킬: 카르복시메틸, 1-(카르복시)에틸, 2-(카르복시)에틸, 2-(카르복시)프로필, 메톡시카르보닐메틸, 1-(메톡시카르보닐)에틸, 2-(메톡시카르보닐)에톡시, 1-(에톡시카르보닐)에틸, 2-(에톡시카르보닐)에틸, 2-(메톡시카르보닐)프로필, 2-(에톡시카르보닐)프로필, 카바모일메틸, 1-카바모일에틸, 2-카바모일에틸, 2-카바모일프로필, (N-메틸카바모일)메틸, (N-에틸카바모일)메틸, 1-(N-메틸카바모일)에틸, 2-(N-메틸카바모일)에틸, 1-(N-에틸카바모일)에틸, 2-(N-에틸카바모일)에틸, 2-(N-메틸카바모일)에틸, 1-(N-에틸카바모일)에틸, 2-(N-에틸카바모일)에틸, 2-(N-메틸카바모일)프로필, 2-(N-에틸카바모일)프로필, (N,N-디메틸카바모일)메틸, (N,N-디에틸카바모일)메틸, 1-(N,N-디메틸카바모일)에틸, 2-(N,N-디메틸카바모일)에틸, 1-(N,N-디에틸카바모일)에틸, 2-(N,N-디에틸카바모일)에틸, 2-(N,N-디메틸카바모일)프로필 및 2-(N,N-디에틸카바모일)프로필과 같은 카르복시, (C1-C4)알콕시카르보닐, 카바모일, (C1-C4)알킬카바모일 또는 디(C1-C4)알킬카바모일기기가 있는 (C1-C4)알킬;
및 페닐(C1-C4)알킬: 벤질, 1-페닐에틸 및 2-페닐에틸을 포함한다.
Rx, Ry 및 Rz에 대한 특별한 값은 예를 들어,
할로게노: 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도;
(C1-C4)알킬: 메틸, 에틸 및 프로필;
및 (C1-C4)알콕시: 메톡시, 에톡시 및 프로폭시를 포함한다.
치환체 R1에 대한 특별한 값은 예를 들어, 클로로, 브로모, 아이오도, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸 및 에티닐을 포함한다.
B1,또는 Ar상의 치환체의 페닐 또는 벤질 또는 헤테로시클릴 부분의 치환체에 대한 특별한 값은, 예를 들어
(C1-C4)알킬: 메틸 및 에틸;
(C1-C4)알콕시:메톡시 및 에톡시;
및
할로게노: 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다.
R1의 바람직한 값은 예를 들어, 메틸 및 할로게노(특히, 클로로 또는 브로모)를 포함하며, 메틸이 특히 바람직하다.
바람직한 Rx, Ry 및 Rz는 예를 들어 메톡시를 포함한다.
Ar기에 대한 값의 특별한 기는 예를 들어, 비치환된 페닐; 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, 할로게노, 아미노, N-(C1-C4)알킬아미노, N,N-디(C1-C4)알킬아미노, 카르복시(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카바모일, (C1-C4)알킬카바모일, 디(C1-C6)알킬카바모일 및 (C1-C6)알콕시카르보닐에서 각각 선택된 1, 2 또는 3 치환체를 갖는 페닐을 포함한다. Ar기에 대한 값의 특별한 아군은 예를 들어, 비치환 페닐; 또는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 할로게노, 아미노, N-(C1-C4)알킬아미노, N,N-디(C1-C4)알킬아미노, 카르복시(C1-C4)알킬, 카르복시(C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬티오(C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알킬카르보닐을 포함한다.
본 발명 화합물의 특별한 아군은 예를 들어, m이 0, 1 또는 2, 더 특별하게는 0 또는 1인 화합물을 포함한다. m은 0이 바람직하다.
추가로 본 발명의 화합물의 특별한 아군은 예를 들어, Ar이 비치환 페닐, 또는 Ar상의 치환체에 대해서 상술한 임의의 값에서 각각 선택된 하나 또는 두 개의 치환체를 갖는 페닐인 화합물을 포함하며, 더 특별하게는 파라 치환체를 갖는 페닐을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물의 기는 예를 들어, Ar기가 전술한 임의의 것, 특히 (C1-C4)알킬(특히 이소부틸), (C1-C4)알콕시(특히 이소프로폭시), (C1-C4)알킬티오(특히 메틸티오), N,N-디(C1-C4)알킬아미노(특히 디메틸아미노), 카르복시(C1-C4)알킬(특히 2-카르복시프로필), 카르복시(C1-C4)알콕시(특히 1-카르복시에톡시), 할로게노(특히 클로로), (C2-C4)알케닐(특히 비닐 또는 알릴), 히드록시(C1-C4)알킬(특히 1- 히드록시에틸, 3-히드록시-2-메틸프로필 또는 2-히드록시-2-메틸프로필), (C2-C4)알카노일아미노(특히 아세틸아미노), (C2-C4)알카노일(특히 아세틸), N-(C1-C4)알킬아미노(특히 이소프로필아미노), (C1-C4)알콕시카르보닐(특히 메톡시카르보닐), (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬(특히 메톡시메틸 또는 이소프로폭시메틸)에서 선택된 치환체에 의해 파라-위치에 치환된 페닐인 화합물을 포함한다. 상기 기에서, 파라 치환체가 2-히드록시-2-메틸프로필 및 2-카르복시-2-메틸프로필인 화합물 뿐만 아니라 m은 0인 화합물(즉, 피리딘 고리가 비치환됨)이 특히 바람직하다.
추가로 본 발명의 바람직한 화합물의 그룹은 예를 들어, Ar기가 피리딜(특히 2-피리딜 또는 3-피리딜), 피리미디닐(특히 2-피리미디닐), 옥사디아졸릴(특히 1,3,4-옥사디아졸-2-일 및 1,2,4-옥사디아졸-3-일), 3-메틸이소옥사졸-5-일, 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5일, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 피리딜(C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬(특히 (3-피리딜메톡시)메틸), (C2-C4)알케닐옥시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시카르보닐(C1-C4)알콕시(C1-C2)알킬, 카르복시(C1-C4)알콕시(C1-C2)알킬, 히드록시(C1-C4)알콕시(C1-C2)알킬, 페닐(C1-C4)알콕시, 카르복시(C1-C4)알킬, 카르복시(C2-C4)알케닐, (C1-C4)알콕시카르보닐(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬카르보닐옥시(C1-C4)알킬, N-(C1-C4)알킬카르바모일옥시(C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬(C1-C4)알킬, 카르복시(C1-C4)알콕시 및 히드록시(C1-C4)알콕시에서 선택된 치환체에 의해 파라 위치에 치환된 페닐인 화합물을 포함한다. 이 그룹에서, Ar이 1,2,4-옥사디아졸-3-일 및 1,3,4-옥사디아졸에 의해서 치환된 페닐이고 m은 0인 화합물이 특히 바람직하다.
추가로 본 발명의 독립적인 아군은 예를 들어
(1) A1는 질소이고 A2, A3, A4는 CH;
(2) A2는 질소이고 A1, A3, A4는 CH;
(3) A3는 질소이고 A1, A2, A4는 CH; 및
(4) A4는 질소이고 A1, A2, A3는 CH인 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥시드, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 각 아군(1) 내지 (4)에서, B1, m, Ar, W, X, Y, Z 및 R1은 본 명세서에서 정의한 임의의 값(특별하고 바람직한 값 및 값의 그룹을 포함)을 갖는다. 이들 아군내에서, 추가의 아군은
(i) W, X, Y 및 Z를 포함하고 R1을 갖는 고리가 본 명세서에서 정의한 바와 같이 Ry 및 R1을 갖는 피라진 고리; 및
(ii) W, X, Y 및 Z를 포함하고 R1을 갖는 고리가 본 명세서에서 정의한 바와 같이 Rx 및 R1을 갖는 피리다진 고리인 화합물을 포함한다.
서브-그룹 (1), (2), (3) 및 (4)에서, 바람직한 화합물은 W, X, Y, Z를 포함하고 치환체 R1을 갖는 고리가 W는 질소, X는 CH; Y는 질소; 및 Z는 Ry가 수소, 할로게노, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시인 CRy이며; R1은 수소, 할로게노, (C1-C4)알킬, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 에티닐인 화합물들이다. 특히 바람직한 화합물의 그룹은 예를 들어 Ry 는 메톡시이고 R1은 메틸 또는 할로게노, 특히 메틸인 화합물들을 포함한다.
추가로 본 발명의 바람직한 화합물의 그룹은 예를 들어 B1, m, W, X, Y, Z 및 R1이 전술한 임의의 것(특별하고 바람직한 것들 포함)을 갖는 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 N-옥시드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
상기 그룹내에서, 특히 바람직한 화합물은 예를 들어, W, X, Y, Z를 포함하고 치환체 R1을 갖는 고리가 W는 질소; X는 CH; Y는 질소; 및 Z는 Ry가 수소, 할로게노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 트리플루오로메톡시인 CRy이며; R1은 수소, 할로게노, (C1-C4)알킬, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸 또는 에티닐인 고리를 포함한다. 상기 그룹내에서, 특히 바람직한 화합물은 예를 들어, Ry가 메톡시이고 R1이 메틸 또는 할로겐(특히 메틸)인 화합물, Ar이 파라 치환체를 갖는 페닐인 화합물 및 m이 0인 화합물을 포함한다.
특히 본 발명의 바람직한 화합물의 그룹은 예를 들어 m은 0; Ar은 (C1-C6)알킬, 카르복시(C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐, 히드록시(C1-C6)알킬, (C2-C6)알카노일, Ra 및 Rb가 각각 수소 및 (C1-C6)알킬에서 선택된 -NRaRb기에서 선택된 파라 치환체를 갖는 페닐기이며 ; W, X, Y 및 Z를 포함하고 R1을 갖는 고리가 (a) W는 질소; X는 CH; Y는 질소; 및 Z는 Ry가 메톡시인 CRy 고리; 및 (2) W는 Rz가 메톡시; X는 질소; Y는 질소; 및 Z는 CH인 고리에서 선택되며, 치환체 R1((a) 및 (b) 모두)은 메틸, 클로로 또는 브로모인 화학식 II의 화합물을 포함한다. 이들 중에서, 가장 바람직한 화합물은 Ar상의 파라 치환체가 카르복시(C1-C4)알콕시(예, 1-카르복시에톡시), (C1-C4)알킬(예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸 또는 3차 부틸), (C1-C4)알킬아미노(예, 이소프로필아미노), 디(C1-C4)알킬아미노(예, 디메틸아미노, 디에틸아미노), (C2-C4)알카노일(예, 아세틸), (C2-C4)알케닐(예, 알릴), 히드록시(C1-C4)알킬(예, 3-히드록시-2-메틸프로필, 1-히드록시에틸 또는 2-히드록시-2-메틸프로필) 및 (C1-C4)알콕시카르보닐(예, 메톡시카르보닐)에서 선택된 화합물 및 W, X, Y 및 Z와 R1을 갖는 고리가 (a)하에서 정의한 화합물을 포함한다.
추가로 본 발명의 특히 바람직한 화합물의 그룹은 예를 들어, m은 0이고; Ar은 (C1-C4)알킬(예, 에틸 또는 이소부틸), 히드록시(C1-C4)알킬(예, 3-히드록시-2-메틸프로필, 1-히드록시에틸 또는 2-히드록시-2-메틸프로필), (C2-C6)알케닐(예, 알릴), 3-피리딜, 2-피리미디닐, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 히드록시(C1-C4)알콕시(C1-C2)알킬(예, (2-히드록시에톡시)메틸), 히드록시(C1-C4)알콕시(예, 2-히드록시에톡시), (C1-C4)알킬카르보닐옥시(C1-C4)알킬(예, 3-아세톡시-2-메틸프로필), 카르복시(C1-C4)알킬(예, 2-카르복시프로필 또는 (2-카르복시-2-메틸)프로필), (C2-C4)알카노일(예, 이소프로파노일), (C3-C6)시클로알킬(C1-C2)알킬(예, 시클로프로필메틸) 및 (C1-C4)알콕시카르보닐(C1-C4)알킬(예, (2-프로폭시카르보닐-2-메틸)프로필)에서 선택된 파라 치환체를 갖는 페닐기이며, W, X, Y 및 Z와 R1을 갖는 고리가 W는 질소; X는 CH; Y는 질소 및 Z는 Ry가 메톡시인 CRy이며, 치환체 R1는 메틸, 클로로 또는 브로모(특히 메틸)인 화학식 II의 화합물을 포함한다.
특히 중요한 본 발명의 화합물은 예를 들어, 수반되는 실시예에 설명할 특정 일양태를 포함한다. 이들 중에서, 실시예 1, 5, 8, 12, 13, 21, 22, 23, 26, 33, 35, 36, 39, 41, 48, 52, 57, 58, 63, 64, 66, 67 이성체 B 및 69에 개시된 화합물은 특히 중요하며, 이들 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 본 발명의 추가의 특징을 제공한다.
카르복시기의 대사적으로 불안정한 에스테르 유도체의 예는 (C1-C6)알카놀과 같은 알코올(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 이소프로판올); 인다놀; 아다만톨; 피바로일옥시메틸과 같은 (C1-C6)알카노일옥시(C1-C4)알카놀; 글리콜아미드; (S-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 알코올; 및 (C1-C4)알킬옥시카르보닐(C1-C4)알카놀과 형성된 에스테르이다.
카르복시기의 대사적으로 불안정한 아미드 유도체의 예는 (C1-C4)알킬아민과 같은 암모니아 및 아민(예, 메틸아민, 디(C1-C4)알킬아민, 메톡시에틸 아민과 같은 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬아민, 벤질아민과 같은 페닐(C1-C2)알킬아민); 및 글리세린과 같은 아미노산 또는 이의 에스테르에서 형성된 아미드를 포함한다.
본 발명의 화합물의 아군, 또는 화합물의 특별한 또는 바람직한 그룹을 지칭할 때는 이 그룹이 대사적으로 불안정한 에스테르 또는 아미드와 같은 상기 화합물의 선구약물을 포함한다는 것을 인식해야 한다.
적절한 약학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어, 알카리 금속(예, 나트륨, 칼륨 또는 리튬)과의 염; 알카리토 금속(예, 칼슘 또는 마그네슘)과의 염; 암모늄 염; 및 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘 및 모르폴린과의 염과 같이 생리적으로 허용 가능한 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염을 포함한다. 추가로 충분히 염기성인 이들 화합물의 경우, 적절한 약학적으로 허용가능한 염은 수소 할로화물, 황산, 인산 및 유기산(예, 구연산, 말레산, 메탄설폰산 및 p-톨루엔술폰산)과의 약학적으로 허용 가능한 산-부가염을 포함한다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물은 쯔비터이온 형태로 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 구조적으로 유사한 화합물의 제조에 대한 당업계에 공지된 유기 화학의 표준 과정으로 수득할 수 있다. 이 과정은 본 발명의 추가의 특징으로서 제공되며, 예를 들어 다른 설명이 없으면 일반 라디칼이 상기 주어진 임의의 값을 갖는 하기의 과정을 포함한다.
(a) P가 보호기인 하기 화학식 III의 화합물은 탈보호된다.
적절한 보호기 P는 예를 들어 (C1-C6)알콕시카르보닐기(예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 이소부톡시카르보닐), 벤질옥시카르보닐(벤즈 고리는 임의적으로 치환될 수 있으며, 예를 들어 할로게노, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시 치환체를 갖을 수 있다), 2-메톡시에톡시메틸 및 트리(C1-C4)알킬실릴에톡시메틸(예, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸)를 포함한다. 보호기 P는 하나 이상의 탈보호제로 처리하여 화학식 III의 화합물에서 제거될 수 있다. P에 대한 특별한 값에 따라 적절한 탈보호제 또는 제제들이 달라질 수 있다는 것을 인식해야 한다. 적절한 탈보호제 및 이를 사용하는 과정은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 알콕시카르보닐기는 메탄올과 같은 적절한 용매내의 수산화 나트륨 또는 알콕시드(예, 메톡시드)와 같은 염기 조건하에서 제거할 수 있고; 2-메톡시에톡시메틸기는 에탄올과 같은 적절한 용매내의 염산과 같은 산성 조건을 사용하여 제거할 수 있으며; 트리(C1-C4)알킬실릴에톡시메틸기는 테트라히드로푸란내의 테트라부틸암모늄 플로라이드, 트리플루오로아세트산 또는 에탄올과 같은 적절한 용매내의 염산의 혼합물을 사용하여 제거할 수 있다.
T가 브로모, 아이오도, 트리플루오로메탄설포닐옥시이거나 또는, A1또는 A3가 질소인 경우 클로로인 하기 화학식 IV의 화합물을, 적절한 염기의 존재 및 팔라듐(O), 팔라듐(II), 니켈(O) 또는 니켈(II) 촉매의 존재하에 화학식 Ar.B(OH)2(또는 무수물 또는 이의 에스테르)의 임의의 치환된 페닐붕산과 커플링하여 화학식 III을 수득할 수 있다.
적절한 촉매는 예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀)니켈(O), 비스(트리페닐포스핀)니켈(II)클로라이드, 니켈(II)클로라이드, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 및 팔라듐(II)클로라이드를 포함한다.
반응에 사용하기 적절한 염기는 예를 들어 나트륨 메톡시드 또는 나트륨 에톡시드와 같은 알카리 금속 알콕시드, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨과 같은 알카리 금속 수산화물, 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨과 같은 알카리 금속 카보네이트, 또는 트리(C1-C6)알킬아민(예, 트리에틸아민)과 같은 유기 염기이다.
커플링은 일반적으로 예를 들어, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소; 디옥산 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르; 메탄올, 에탄올 또는 부탄올과 같은 (C1-C4)알코올; 물; 또는 이의 혼합물(예, 톨루엔, 에탄올 및 물의 혼합물)과 같은 희석제의 적절한 용매의 존재하에 수행된다.
반응은 일반적으로 예를 들어 50 내지 150℃의 온도범위, 및 통상적으로 사용되는 용매 또는 용매 혼합물의 통상적인 환류 온도 또는 그 부근의 온도에서 수행된다.
대안적으로, 화학식 IV의 화합물과 Ar.B(OH)2(또는 무수물 또는 이의 에스테르)의 커플링은 수성 조건하에서 플루오라이드 이온의 공급원을 사용하여(예, 톨루엔 혼합물내의 칼륨 플루오라이드 및 환류하의 물을 사용) 수행할 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드(DMF)내에 나트륨 수소화물을 사용한 염기 조건하에서, 예를 들어 Hal이 할로겐기(예, 클로로, 브로모 또는 아이오도)인 하기 화학식 V의 설포닐 할로겐화물을, P가 보호기인 하기 화학식 VI의 적절하게 보호된 아민과 반응시켜 얻을 수 있다.
대안적으로, 화학식 V의 설포닐 할로겐화물은 하기 화학식 VII의 아민과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 주기 위해서 보호되는 하기 화학식 VIII의 화합물을 제공할 수 있다.
보호기 P는 WJS술된 조건하에 화학식 III의 화합물을 형성할 수 있도록 선택한다. 적절한 보호기 및 이를 사용하는 과정은 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 화학식 VII의 아민 또는 화학식 VIII의 화합물의 보호는 유기 화학의 표준 과정을 사용하여 수행할 수 있다. 예를 들어, 화학식 VII의 아민은 3차 아민(예, 피리딘 또는 트리에틸아민)과 같은 염기의 존재하에, 그리고 디클로로메탄과 같은 용매의 존재하에 알콕시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기를 해당 알킬클로로포르메이트 또는 벤질클로로포르메이트와 반응시켜 보호될 수 있다. 화학식 VIII의 화합물은 디이소프로필에틸아민 또는 나트륨 수소화물과 같은 염기의 존재하에, 그리고 DMF와 같은 적절한 용매의 존재하에 2-메톡시에톡시메틸기 또는 트리알킬실릴에톡시메틸 기를 각각 2-메톡시에톡시메틸 클로라이드 또는 트리알킬실릴에톡시메틸 클로라이드와 반응시켜 설폰아미드 질소상에서 보호될 수 있다. 화학식 V의 설포닐 할로겐화물은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 유럽 특허 출원 공고 제 558288 호 및 제 569193 호에 개시된 방법 또는 이와 유사한 방법을 사용하여 수득할 수 있다. 화학식 V의 설포닐 할로겐화물을 수득하는 통상적인 방법은 이 후 실시예에서 예시될 화학식 IX의 해당 아민 또는 이의 유사체로부터 얻는 것이다.
화학식 IX의 아민은 시판용이거나 또는 당업계에 공지되어 있고, 헤테로시클릭 화학의 표준 작업에 기재되어 있으며, 기타의 것들은 유기 화학의 표준 방법을 사용하여 유사체로부터 얻을 수 있다.
예를 들어 작용기 상호 전환 및 보호기 P의 탈보호가 한단계로, 또는 중간 생성물을 분리하여 또는 분리하지 않고 단계별로 수행될 수 있도록 방법을 변형할 수 있다는 것을 인지해야 할 것이며, 이는 예를 들어 실시예 8, 26, 28, 29, 36, 39, 40, 42, 43, 44, 47, 55 및 56에 예시되어 있다.
(b) 화학식 VII의 아민(또는 이의 알카리 금속 염)은 적절한 용매하에 Hal.이 할로게노기(예, 클로로, 브로모 또는 아이오도)인 설포닐 할로겐화물 또는 Re가 전자 부족페닐기(예, 4-니트로페닐)인 하기 화학식 XIa의 화합물의 설포네이트와 반응시킨다.
하기 화학식 XI의 화합물을 사용하는 경우, 통상적인 용매는 예를 들어 피리딘을 포함한다.
4-디메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘과 같은 촉매를 첨가하여 커플링 반응을 보조할 수 있다. 예를 들어, 반응은 일반적으로 0 내지 120℃의 온도, 더 일반적으로 20 내지 120℃의 온도에서 수행된다. 대안적으로 디클로로메탄, 클로로포름, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 DMF와 같은 용매는 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨(수용액으로 존재할 수 있음), 또는 3차 아민(예, 피리딘 또는 트리에틸아민)와 같은 적절한 무기 염기과 같은 유기 염기의 존재하에 사용될 수 있다. 화학식 VII의 아민의 알카리 금속염이 사용되는 경우, 이는 설포닐 할로겐화물을 첨가하기 전에 예를 들어 약 -60℃의 온도에서의 리튬 디이소프로필아미드, 또는 주변 온도의 나트륨 수소화물과 같은 적절한 염기를 사용하여 형성시킬 수 있다. 설폰아미드를 형성하기 위한 설포닐 할로겐화물과 아민의 반응(및 사용되는 용매의 형태 및 조건)은 당업계에 공지되어 있다는 것을 인식해야 한다.
화학식 XIa의 화합물이 사용되는 경우, 화학식 XIa의 화합물을 첨가하기 전에, 전술한 바와 같이 예를 들어 용매로서 DMF를 사용하여 화학식 VII의 아민의 알카리 금속염을 제조하는 것이 바람직하다.
화학식 XIa의 화합물은 화학식 IV의 화합물 대신에 하기 화학식 X의 화합물을 사용한다는 것을 제외하고는 화학식 III의 화합물을 제조하는 전술한 방법과 유사한 방법으로 수득할 수 있다.
화학식 X의 화합물은 통상적인 과정(예, 피리딘 가열 또는 20 내지 100℃의 온도에서 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 3차 아민의 존재하에 용매로 DMF 사용)을 사용하여 화학식 V의 설포닐 할로겐화물과 화학식 Re.OH의 적절한 페놀(예, 4-니트로페놀)을 반응시켜 수득할 수 있다.
이 후, 화학식 I의 화합물은 예를 들어 실시예 22, 33, 34, 37, 38, 45, 46, 57, 59, 60, 65, 68 및 69에서 예시한 바와 같이 통상적인 작용기 상호 전환에 의해 또 다른 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
전술한 보호기 P외에, 상기 과정 (a) 또는 (b)를 수행하기 전에, 또는 작용기 상호 전환을 수행하기 전에 적절한 보호기로 하나 이상의 작용기를 보호한 후에 보호기를 제거하는 것은 통상적이고 필수적이라는 것을 인식해야 할 것이다(예, 실시예 19, 48, 49 및 52에서 예시). 적절한 보호기 및 이를 사용하는 방법은 보호기를 제거하는 방법과 함께 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 Theodora Greene의 문헌[Protective Groups in Organic Synthese' (John Wiley and Sons Inc., 1981)]에 개시되어 있다.
이후, 화학식 I의 약학적 허용 가능한 염이 요구되는 경우, 이는 예를 들어 생리적으로 허용 가능한 양이온을 주는 적절한 염기, 또는 생리적으로 허용 가능한 음이온을 주는 적절한 산과 반응시키거나, 또는 임의의 기타 통상적인 염 형성 과정으로 수득할 수 있다.
추가적으로, 화학식 I의 화합물은 당업계에 공지된 방법으로 선구약물(예, 대사적으로 불안정한 에스테르 또는 아미드)으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 약학적으로 허용 가능하고 대사적으로 불안정한 에스테르 또는 아미드는 통상적인 기술을 사용하여 각각 카르복시산(또는 히드록시기)을 갖는 화학식 I의 화합물을 에스테르화하거나 또는 적절한 아민과 카르복시산기(또는 이의 반응성 유도체)를 반응시켜 형성할 수 있다.
추가로, 화학식 I의 화합물의 임의의 활성 형태가 요구되는 경우에는, 전술한 방법중 하나를 임의의 활성 출발 물질로 사용하여 수행할 수 있다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물의 라세믹 형태는 적절한 유기 염기(예, 에피드린, N,N,N-트리메틸(1-페닐에틸)암모늄 히드록시드 또는 1-페닐에틸아민)의 임의의 활성 형태와 반응시킨 후, 수득한 염의 부분 입체 이성체를 통상적인 방법으로 분리(예, (C1-C4)알카놀과 같은 적절한 용매로부터의 분별 결정)하여 분해시킬 수 있으며, 이 후 화학식 I의 상기 화합물의 임의의 활성 형태는 수성 미네랄 산(예, 희석 염산)의 사용과 같은 통상적인 과정을 이용하여 산으로 처리하므로서 유리시킬 수 있다. 대안적으로, 라세믹 화합물은 실시예 67에 예시된 바와 같이 키랄 지지체를 사용한 크로마토그래피에 의해 개개의 이성체로 분리할 수 있다.
화학식 III 및 IV의 화합물과 같이 전술한 또는 예시한 일부 중간물은 신규한 것이며, 본 발명의 추가의 특징을 제공한다.
전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 엔도텔린의 상승된 또는 비정상적인 농도가 중요한 원인이 되는 항온 동물(인간 포함)의 질병 및 의학적 증상에서 유리한 약학적 효과를 갖게 될 것이다. (예를 들어 국제 특허 출원 공고 제 WO93/21219호 및 제 WO 94/02474 호에 개시된 바와 같이 각종 질병 또는 의학적 증상에서 엔도텔린의 관련을 지지하는 연구 참고) 본 발명의 화합물은 고혈압, 폐 고혈압, 충혈성 심부전, 지방 이상증, 아테롬성 동맥 경화증, 재발 협착증, 급성 및 만성 신부전, 국소 뇌일혈, 지주막하 출혈, 간헐성 파행, 위험 사지 허혈, 천식, 및 일반적 수술 또는 이식 후의 기관 부전과 같은 질병 또는 의학적 증상을 치료하는데 유용할 것이다. 이는 또한 자간증 전기, 조발성 진통, 심근 굴골절, 협심증, 부정 율동, 심장성 및 내독소 쇼크, 당뇨병, 레이노이드(Raynaud) 병, 공피증, 뷰르거 병, 전신 경화증, 기관지염, 급성 호흡 곤란, 간 경변, 골다공증, 크론 질병, 궤양성 대장염, 과민성 배변 증후군, 뇨실금, 편두통, 녹내장, 관절염 및 특정암의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명 화합물의 엔도텔린 수용체 길항 물질 활성은 하나 이상의 하기 과정을 사용하여 평가 할 수 있다:
시험 A: 화학식 I의 화합물의 엔도텔린 수용체 길항 물질 활성을 수용체에 대한 [125I]-엔도텔린-1의 결합을 저해하는 능력을 시험관내에서 평가할 수 있다. 인체 ETA또는 ETB수용체(엔도텔린 수용체의 아-형태)를 마우스 적혈 백혈병 세포(MEL 세포)에서 표준 분자 기술을 사용하여 발현시켰다(예, Sambrook J., Fritsch E.F. Maniatis T.(1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 제 2판, Cold Spring Harbor Press, 미국). 인체 ETA또는 ETB수용체를 암호하는 cDNA 서열(Hosoda K. 등(1991), FEBS Lett., 287, 23-26 및 Sakamoto A. 등(1991), Biochem. Biophys Res. Comm., 178, 656-663)은 Needham 등의 문헌[Nuc. Acids Res., 20, 997-1003(1992)]에 기재된 바와 같이 pBluescript 벡터내로 서브 클론한 후 MEL 세포 발현 벡터 pEV내로 삽입시킨다. 생성된 발현 벡터를 Shelton 등(1993)의 문헌[Receptors and Channels, 1, 25-37]에 기재된 방법을 사용하여 전기 영동으로 MEL 세포내로 형질 감염시켰다. 재조합 인체 ETA또는 ETB수용체를 발현시키는 MEL 세포는 10% 태아 송아지 혈장(FCS), 1% 글루타만, 1% 페니실린/스트렙토마이신 및 2 mg/ml 지브코 게네티신(Gibco Geneticin)(G-418) 설페이트를 포함하는 듈베코(Dulbecco's) 변형 이글즈(Eagle's) 배지(DMEM)에서 증식시켰다. 1% N,N-디메틸설폭시드로 유도시킨 3-6일 후에, MEL 세포를 막 제조용으로 수확하였다. 새로 제조된 MEL세포 펠렛(3×109세포)을 50mM의 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올 히드로클로라이드(트리스 HCl), 0.19M 수크로즈, 5㎍/ml 대두 트립신 억제제, 100㎍/ml 바시트라신, 1mM 벤즈아미딘 및 1mM 펜안트롤린를 포함하는 5℃, pH 7.4의 완충액 30ml에서 균질화시켰다. 5℃에서 15분 동안 1500×g으로 균질물을 원심분리하므로서 파괴되지 않은 세포 및 핵을 침강시켰다. 막 펠렛을 완충액에 재현탁시키고 사용할 때까지 액체 질소에 저장하였다.
MEL 세포막에 결합하는 [125I]-엔도텔린-1은 50mM 트리스 HCl, 1mM CaCl2, 0.05% 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노라우레이트, 0.1% 소 혈청 알부민(BAS), 0.02% 나트륨 아지드를 함유하는 pH 7.4의 완충액에서 30℃로 180분 동안 항온 배양시켜 측정하였다. 막 현탁액(각각 1.5㎍ 및 0.5㎍ 단백질/관 ETA또는 ETB수용체와 동일)을 총 부피가 225㎖인 시험 화합물 및 30pM[125I]-엔도텔린-1을 포함하는 항온 배양액에 첨가하였다. 비특정 결합은 100mM의 표식되지 않은 엔도텔린-1의 존재하에 측정하였다. 항온 배양은 브렌덴(Brandel) 세포 수확자상의 GF/B 필터를 통하여 50mM 트리스 pH 7.4로 항온 배양액을 수거하므로서 항온 배양을 종결하였다. 필터 디스크에 구멍을 내고 감마 계수기로 계수하였다. 화합물을 농도 범위에서 3회 시험하고 IC50(또는 pIC50)값을 계산한다.
일반적으로 전술한 화학식 I의 화합물은 시험 A에서 6 이상의 pIC50을 갖는 억제를 보여준다.
시험 B: 화학식 I의 화합물의 엔도텔린 수용체 길항 물질 활성은 기니-돼지 에서 분리한 끈 모양의 코일내의 엔도텔린-1에 대한 완화 반응을 억제하는 능력으로 분리된 조직에서 생체내 평가를 할 수 있다. 각 성별 및 250g 이상의 기니 돼지를 경부 탈구로 치사시키고 맹장을 제거하여 차가운 산소화된 크렙(Kreb) 용액에 놓는다. 끈 모양의 꼬일 스트립을 해부하고 32℃에서 산소화된 크렙 용액을 포함하는 기관 배스 20ml내에 등장성 기록을 위해서 약 4cm길이로 설치한다. 조직에 자발적으로 증가된 긴장 상태를 발현시키도록 평형 기간 90-120 분 후에, 축적된 농도-반응 곡선(완화)을 엔도텔린-1(0.3-10nM)에 대해 구조화시킨다. 이어서 시험 화합물의 존재하에서 엔도텔린-1에 대한 제 2 농도 반응 곡선을 구조화하기 전에 90분 이상동안 세척한다. 시험 화합물은 엔도텔린-1에 대한 제 2 농도-반응 곡선을 구조화하기 전에 30분 이상동안 기관 배스에 첨가한다(초기 농도 20μM). 각 실험에서 엔도텔린-1 농도 비는 대조군 및 농도-반응 곡선으로 처리된 약물의 가장 수평인 부분과 비교하여 측정한다. 이로부터 pA2를 계산한다:pA2=-log[몰 약물 농도]+log[농도비-1].
시험 C: 이 생체내 시험은 척수를 빼낸 래트에 정맥으로 투여된 프로엔도텔린-1에 의해 유발되는 억압 반응에 대항하는 시험 화합물의 길항 효과를 측정하는 것을 포함한다.
수컷 래트(280-330g)를 헬로세인으로 마취시키고 인공적으로 기관 캐뉼라를 통해 호흡시킨다. 래트를 안와, 대후두공을 통해 척수 도관내로 2mm직경 바늘을 통과시켜 척수를 제거한다. 좌 대퇴부 정맥 및 우 경동맥 을 분리하고 헤파린을 첨가한 염수로 채운 도뇨관을 각각 화합물 투여 및 혈압 측정을 위해서 이식한다. 체온은 가열된 패드에 의해서 38℃(직장으로 측정)를 유지한다. 55mmHg 미만 또는 70mmHg 초과의 초기 베이스라인 평균 동맥압을 갖는 래트는 제외시킨다. 혈압은 베이스라인 판독 전에 약 10분 동안 안정화시킨다. 2개의 프로엔도텔린-1(0.3 및 1.0 nmolkg-1)초기 항원을 점가약 방식 및 기록된 억압 반응에서 정맥으로 투여한다. 이 후, 55분의 회복 시간을 주고 베이스라인의 20% 내로 되돌아 오지 못한 혈압을 갖는 래트는 제외시킨다. 화합물은 체중 1kg 당 1.0ml의 복용 부피로 정맥을 통하여 복용시킨다. 프로엔도텔린-1은 억압 반응이 관찰될 때까지 증가된 복용량(0.3nmolkg-1에서 출발)에서 점가약으로 투여한다. 엔도텔린 수용체 길항 작용을 30mmHg 변화 농도에서 복용비 이동을 계산하므로서 정량한다.
시험 D: 생체내 시험은 의식이 있는 래트에 정맥으로 투여된 프로엔도텔린-1에 의해 유발되는 억압 반응에 대항하는 시험 화합물의 길항 효과를 측정하는 것을 포함한다.
수컷 래트(260-290)는 꼬리 정맥을 통하여 투여된 사판(Saffan)으로 마취시켰다. 우 경정맥 및 경동맥을 분리하고 헤파린으로 채운 도뇨관을 이식한다. 이들을 금속 투관침을 사용하여 목 뒤 및 오토클립으로 폐쇄한 목 절개부를 외면화시킨다. 래트는 회복 기간동안 각각 음식 및 물에 자유롭게 접근할 수 있도록 집에 넣어 준다. 몇일 후에, 음식을 제거하고 래트를 물에 자유롭게 접근할 수 있도록하고 밤새 단식시킨다. 다음 날, 래트를 방풍 유리 감금관에 놓고 동맥 도뇨관으로 배수시키며 평균 동맥압을 측정할 수 있도록 압력 변환기에 연결시킨다. 10분의 안정화 기간 후에, 프로엔도텔린-1(일반적으로 0.3-1.0nmolkg-1)을 30mmHg의 압력 반응에 도달할 때까지 점안적으로 투여한다. 이어서 동물을 우리로 되돌아가게 하고 2시간 동안 회복시킨다. 회복 기간동안 시험 화합물을 공지된 시간에 경구적으로(위관) 투여한다. 프로엔도텔린-1에 대한 복용 반응 곡선을 경구 복용 후에 고정된 시간(일반적으로 0.5 또는 1.0 시간) 및 추가의 시간(3 또는 5 시간)에 다시 반복한다. 엔도텔린 수용체 길항 작용은 30mmHg 변화 농도에서 복용비 이동을 계산하여 정량화한다.
화학식 I의 화합물의 엔도텔린 길항물질 특정을 예시하는 과정에서, 실시예 3의 화합물은 시험 A에서 8.6의 pIC50값을 나타내었으며, 시험 D의 계획안을 사용하여 3mg/kg에서 래트에게 경구적으로 투여할 경우 시험 화합물의 투여 1 시간 후에 측정시 프로엔도텔린-1에 대한 억압 반응 상에 2.95(n=5)의 평균 복용 비율 이동을 형성하였다.
화학식 I의 화합물은 일반적으로 치료 또는 예방을 목적으로 약학업계에 공지된 바와 같이 약학적 조성물의 형태로 치료를 요하는 항온 동물(인간 포함)에게 투여할 수 있다. 본 발명의 추가의 특징에 따라서, 화학식 I의 화합물, 또는 전술한 바와 같이 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 제공한다. 이 조성물은 통상적으로 경구 투여(예, 정제, 캡슐, 용액, 현탁액 또는 에멀션) 또는 비경구 투여(예, 주사용 수용액 또는 오일성 용액, 또는 주사용 에멀션)를 위해 적절한 형태로 제공할 수 있다.
바람직하게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 전술한 하나 이상의 질병 또는 의학적 증상을 치료하는 데 가치가 있다고 당업계에 공지된 또 다른 약학적 제제와 함께 치료 또는 예방을 목적으로 투여될 수 있으며, 이러한 제제의 예로는 베타-아드레날린 작용 차단제(예, 아테노놀), 칼슘 통로 차단제(예, 니페디핀), 앤지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제(예, 리시노프릴), 이뇨제(예, 푸로세미드 또는 히드로클로로티아지드), 엔도텔린 전환 효소(ECE) 억제제(예, 포스포아미돈), 중성 엔도펩티다아제(NEP)억제제, HMGCoA 리덕타아제 억제제, 질소 산화물 제공자, 항-산화제, 혈관확장신경, 도파민 작용물질, 신경 보호제, 스테로이드, 베타-작용 물질, 항-응고제, 또는 트롬보분해제가 있다. 이 치료 구성물의 조합은 본 발명의 추가의 양태라는 것을 인지해야 한다.
일반적으로 화학식 I의 화합물은 예를 들어 매일 체중 1kg당 50mg 이하의 경구 복용량 또는 매일 체중 1kg당 5mg이하의 비경구 복용량(필요에 따라 분할하여 제공)이 되도록 사람에게 투여할 것이며, 치료받는 사람의 크기, 나이 및 성별과 치료받는 특정 질병 또는 의학적 증상에 따라 투여되는 화합물(또는 이의 염)의 정확한 양 또는 투여되는 경로 및 형태가 의학업계에 공지되어 있다.
치료학적 의약품을 전술한 바와 같이 인체에 사용하는 것외에도, 화학식 I의 화합물은 또한 개, 고양이, 말 또는 소와 같은 상업적으로 유용한 항온 동물에게 영향을 주는 유사한 증상의 수의학적 치료에도 유용하다. 일반적으로 이 치료를 위하여, 화학식 I의 화합물은 인체에 투여하기 위한 전술한 것과 유사한 양 및 방식으로 투여할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 신규의 개선된 치료학적 제제의 연속적인 개발의 일부분으로서 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 쥐와 같은 실험 동물에서 엔도텔린의 효과를 평가하기 위한 시험 시스템의 개발 및 표준화의 약학적 도구로서 가치가 있다.
본 발명은 하기 비제한 실시예에 의해서 예시할 것이며, 기타의 언급이 없으면 하기와 같다:
(i) 농축 및 증발은 진공에서 회전식 증발기로 수행하였다;
(ii) 조작은 실온, 즉 18 내지 26℃에서 수행하였다;
(iii) 크로마토그래피 및 섬광 칼럼 크로마토그래피는 Merck Kieselgel 60(물품 번호 9385)에서 수행하였고 박막 크로마토그래피(TLC)는 E Merck(독일 다름슈타트 소재)에서 입수한 kieselgel 60의 0.2mm 두께 플레이트에서 수행하였다;
(iv) 실리카 겔 메가 본드 일루트(Mega Bond Elut) 칼럼이라고 언급한 것은 40미크론 입자 크기의 실리카 10g을 포함하는 칼럼을 의미하며, 실리카는 60ml 일회용 주사기내에 함유되어 있으며 미국 캘리포니아 하보시티 바리안에서 입수한 상표명 Mega Bond Elut SI의 다공성 디스크에 의해 지지된다;
(v) 주어진 수율은 단지 보조용이며, 공들인 공정으로 얻을 수 있는 최대값일 필요는 없다;
(vi)1H NMR 스펙트럼은 내부 표준 물질로 테트라메틸실란(TMS)를 사용하여 d6-디메틸설폭시드(d6-DMSO) 또는 COCl3내의 250MHz에서 정상적으로 측정하였으며, 주요 피크를 나타내는 통상적인 약어를 사용하여 TMS에 대한 화학적 전이(델타 값) 를 ppm로 나타낸다:s, 단일선; m, 다중선; t, 삼중선; br, 브로드; d, 이중선; dd, 이중선의 이중선.
실시예 1
1M 수산화 나트륨 용액(11.2㎖)을 메탄올(50㎖)중의 N-(이소부톡시카르보닐)-2-(4-이소부틸페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(2.6g) 용액에 첨가하고 혼합물을 교반한 후 30분 동안 환류하에 가열하였다. 물(100㎖)를 첨가하고 혼합물을 2M 염산을 사용하여 pH3으로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(5×30㎖)로 추출하여 추출물을 물(30㎖) 및 포화된 염화 나트륨으로 세척한 후 건조(MgSO4)시켰다. 휘발성 물질은 증발시켜 제거하고 잔여물은 0-15% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 메가 본드 일루트 칼럼에서 구배 용출시켜 정제한 후 에테르로 분쇄하여 m.p. 128-129℃의 고체 2-(4-이소부틸페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(720 mg)를 수득하였다;1H NMR(CDCl3): 0.95(d, 6H), 1.9(m, 1H), 2.3(s, 3H), 2.55(d, 2H), 3.8(s, 3H), 6.6(s, 1H), 7.1-7.3(m, 4H), 7.35(s, 1H), 7.5(dd, 1H), 8.7(dd, 1H), 8.8(dd, 1H); 질량 스펙트럼(양성 전자분사(+ve ESP)):413(M+H)+.
출발 물질 N-(이소부톡시카르보닐)-2-(4-이소부틸페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드는 하기와 같이 수득하였다:
(i) 물(15㎖)중의 아질산 나트륨 용액(6.5g)을 아세트산(100㎖)중의 3-아미노-2-클로로피리딘(10g) 용액에 점차적으로 첨가하고 0-5℃에서 염산(37㎖)으로 농축시켰다. 이어서 냉각 용액을 10℃ 미만의 온도를 유지하면서 이산화 황으로 포화시킨 교반되고 냉각(5℃)된 아세트산 (160㎖)중의 염화 구리(I)(2.33g)의 혼합물에 분할 방식으로 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 냉각 배스를 제거하고 혼합물을 추가의 90분 동안 주변 온도에서 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 물(300㎖)를 잔여물에 첨가하여 고체를 생성하였다. 물을 가만히 따르고 고체를 에테르(500㎖)중에 용해시키고 포화된 수성 탄산 수소 나트륨 용액(200㎖), 물(200㎖) 및 포화된 염화 나트륨 용액으로 세척한 후 건조(MgSO4)시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하여 냉장시 고화되는 오일성의 2-클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드(12.1g)를 수득하였으며 추가의 정제없이 사용하였다;1H NMR(CDCl3): 7.5(dd, 1H), 8.5(dd, 1H), 8.7(dd, 1H).
(ii) 나트륨 수화물(오일 중에 60% 분산; 0.083g)을 4℃에서 건조 N,N-디메틸포름아미드(DMF; 8㎖)중에 교반된 이소부틸N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-카바메이트(0.451g) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 1 시간 이상동안 주변 온도로 가온하면서 교반하고, 4℃로 재냉각시킨 후 2-클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드(0.40g)을 2분 동안 분할하여 첨가하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 가온하고 추가의 30분 동안 교반하였다. 물(40㎖)를 첨가한 후 1M 염산으로 산성화시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(4×15㎖)로 추출하고, 유기 추출물을 물(10㎖) 및 포화된 염화 나트륨 용액(10㎖)으로 세척한 후 건조(MgSO4)시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 잔여물을 0-35% 에틸 아세테이트/헥산을 사용한 실리카 겔 메가 본드 일루트 칼럼에서 구배 용출시켜 정제한 후 에테르로 분쇄하여 m.p. 99-101℃의 고체 2-클로로-N-이소부톡시카르보닐-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-피리딘-3-설폰아미드(0.34g)을 수득하였다;1H NMR(CDCl3): 0.7(d, 6H), 1.7(m, 1H), 2.5(s, 3H), 3.8(d, 2H), 4.0(s, 3H), 7.45(dd, 1H), 7.9(s, 1H), 8.6(dd, 1H), 8.7(dd, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP):415(M+H)+.
(iii) 톨루엔(80㎖) 및 에탄올(40㎖)중의 2-클로로-N-이소부톡시카르보닐-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-피리딘-3-설폰아미드(4.0g) 용액, 4-이소부틸페닐붕산(유럽 특허 출원 공고 제 0569193 호에 기재된 방식으로 수득)(1.72g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) (0.334g)을 진공 및 아르곤으로 재충전시켜 탈산소화시켰다(4사이클). 이어서 2M 탄산 나트륨 용액(25㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 16시간 동안 환류하에 가열하였다. 물(100㎖)를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(4×40 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 물(50㎖) 및 포화된 염화나트륨 용액(50㎖)으로 세척한 후 건조(MgSO4)시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 잔여물을 0-20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용한 20g의 실리카 겔 메가 본드 일루트 칼럼에서 구배 용출시켜 m.p. 133-137℃의 고체 N-(이소부톡시카르보닐)-2-(4-이소부틸페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(3.1g)을 수득하였다;1H NMR(CDCl3): 0.7(d, 6H), 0.9(d, 6H), 1.7(m, 1H), 1.9(m, 1H), 2.5(m, 5H), 3.9(d, 2H), 4.0(s, 3H), 7.2(d, 2H), 7.5(m, 3H), 8.85(dd, 1H), 8.9(s, 1H), 9.0(dd, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP):513(M+H)+.
단계 (ii)에서 사용된 이소부틸N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)카바메이트는 하기와 같은 방법으로 수득하였다:
(a) 클로로포름(20㎖) 중의 브롬 용액(0.11㎖)을 광선으로부터 보호되는 클로로포름(30㎖)중의 2-아미노-5-메틸피라진(0.218g) 용액에 20분 이상동안 적가하였다. 첨가가 완료된 후에 반응 혼합물을 90분 동안 교반한 후 물(50㎖)로 세척하였다. 유기상을 건조(MgSO4)시키고, 휘발성 물질을 증발시켜 제거하여 황색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 실리카 겔 메가 본드 일루트 칼럼 상에서 디클로로메탄으로 용출시켜 정제하여 m.p. 51-52℃의 백색 고체 2-아미노-3-브로모-5-메틸피라진(0.286g)을 수득하였다; 질량 스펙트럼(+ve CI):188(M+H)+.
(b) 2-아미노-3-브로모-5-메틸피라진(0.374g)을 새로 제조한 메탄올중의 나트륨 메톡시드 용액(메탄올(6㎖)에 나트륨(0.115g)을 첨가하여 제조)에 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 환류하에 가열하고, 주변 온도로 냉각시킨 후 용매를 증발에 의해 제거하였다. 물(5㎖)를 잔여물에 첨가하고 디클로로메탄(3×20㎖)으로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔상에서 디클로로메탄으로 용출시킨 크로마토그래피로 정제하여 m.p. 67-69℃의 백색 결정 고체 2-아미노-3-메톡시-5-메틸피라진(0.208g, 75%)을 수득하였다. 질량 스펙트럼(+ve CI):140(M+H)+.
(c) 이소부틸클로로포르메이트(4.79㎖)를 주변 온도에서 디클로로메탄(10㎖)중의 2-아미노-3-메톡시-5-메틸피라진(5g) 및 피리딘(2.91㎖)의 교반된 용액에 첨가하였다. 90분 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄(10㎖)으로 희석시키고, 2M 염산(3×20㎖), 물(20㎖) 및 포화된 염화 나트륨 용액(20㎖)으로 세척한 후, 건조(MgSO4)시켰다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하여 이소부틸N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)카바메이트(6.5g)을 얻기 위해서 헥산으로부터 재결정화된 고체를 수득하였다;1H NMR(CDCl3): 1.0(d, 6H), 2.0(m, 1H), 2.4(s, 3H), 4.0(d, 2H), 4.02(s, 3H), 7.3(s, 1H), 7.8(s, 1H); 질량 스펙트럼(양성 화학적 이온화 (+ve CI)):240(M+H)+.
실시예 2-3
실시예 1과 유사한 과정을 사용하여, 하기 화학식 I의 화합물을 10-37% 수율로 수득하였다:
(실시예 2): N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-페닐피리딘-3-설폰아미드;
1H NMR(d6-DMSO): 2.2(s, 3H). 3.6(s, 3H), 7.3-7.55(m, 6H), 7.6(dd, 1H), 8.4(dd, 1H), 8.8(dd, 1H), 10.5(br s, 1H); 질량 스펙트럼(양성 신속한 원자 충격(+ve FAB), 메탄올/m-니트로베질 알코올(NBA)): 357(M+H)+; N-(이소부톡시카르보닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-페닐피리딘-3-설폰아미드로부터 출발;1H NMR(d6-DMSO): 0.6(d, 6H), 1.7(m, 1H). 2.55(s, 3H), 3.7(d, 2H), 3.9(s, 3H), 7.4-7.55(m, 5H), 7.8(dd, 1H), 8.9(dd, 1H), 8.95(dd, 1H); 질량 스펙트럼(+ve CI): 457(M+H)+; 이는 페닐붕산을 사용한 것 외에는 실시예 1의 (iii)과 유사한 방법을 사용하여 수득하였다.
(실시예 3): 2-(4-이소프로폭시페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드;
1H NMR(CDCl3): 1.40(d, 6H), 2.3(s, 3H), 3.8(s, 3H), 4.6(m, 1H), 6.7(br s, 1H), 6.9(d, 2H), 7.2-7.35(m, 3H), 7.5(dd, 1H), 8.7(dd, 1H), 8.8(dd, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP):415(M+H)+; N-이소부톡시카르보닐-2-(4-이소프로폭시페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드로부터 출발;1H NMR(CDCl3): 0.7(d, 6H), 1.40(d, 6H), 1.7(m, 1H), 2.5(s, 3H), 3.8(d, 3H), 4.0(s, 3H), 4.6(m, 1H), 6.9(d, 2H), 7.45(dd, 1H), 7.6(d, 2H), 7.9(s, 1H), 8.8(dd, 1H), 8.95(dd, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP):515(M+H)+; 이는 요오드 칼륨(1몰 당량)을 첨가하는 것을 제외하고 실시예 1의 (iii)에서 기술된 것과 유사한 방법을 사용하고 유럽 특허 출원 공고 제 569193 호에 개시된 바와 같이 제조한 4-이소프로폭시페닐붕산을 사용하여 수득하였다.
실시예 4
테트라부틸암모늄 플로라이드(THF중의 1.1M 용액 0.7㎖)를 건조 THF(4㎖)중의 N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-메틸티오페닐)-N-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]피리딘-3-설폰아미드(0.373g) 용액에 첨가하고 용액을 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 테트라부틸암모늄 플로라이드 용액(0.35㎖)을 더 첨가하고 5시간 동안 계속 가열하였다. 추가의 테트라부틸암모늄 플로라이드 용액(총 2.5㎖ 추가) 분취량을 박막 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산(1:1v/v)으로 용출)로 판단하여 반응이 종결될 때까지 첨가하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 잔여물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 포화된 염화 나트륨으로 세척한 후 건조(MgSO4)시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 잔여물을 0-40% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 메가 본드 일루트 칼럼에서 구배 용출시키므로서 정제하여 포옴 형태의 N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-(4-메틸티오페닐)피리딘-3-설폰아미드(0.201g)을 수득하였다;1H NMR(CDCl3): 2.3(s, 3H), 2.5(s, 3H), 3.8(s, 3H), 7.15-7.35(m, 4H), 7.5(m, 1H), 8.7(dd, 1H), 8.8(dd, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP):403(M+H)+.
출발 물질 N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2(4-메틸티오페닐)-N-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]피리딘-3-설폰아미드를 하기와 같이 수득하였다:
(i) 4-디메틸아미노피리딘(0.1g)을 디클로로메탄(5㎖)중의 2-클로로피리딘-3-설포닐클로라이드(1.06g), 2-아미노-3-메톡시-5-메틸피라진(0.695g) 및 피리딘(0.424㎖)용액에 첨가하고 혼합물을 실리카 겔 메가 본드 일루트 칼럼으로 이동시켰다. 0-40% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 오일성의 2-클로로-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(0.47g)을 수득하였다:1H NMR(d6-DMSO): 2.3(s, 3H), 3.9(s, 3H), 7.5(s, 1H), 7.65(dd, 1H), 8.45(dd, 1H), 8.7(dd, 1H); 질량 스펙트럼(+ve CI):315(M+H)+.
(ii) 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(0.315㎖)를 -15℃에서 건조 DMF(7㎖)중의 2-클로로-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(0.47 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.347㎖)의 교반 용액에 적가하였다. 첨가를 완료한 후에 이 온도에서 40분 동안 계속 교반하였다. 에틸 아세테이트(40㎖)를 첨가하고 혼합물을 물(3×15㎖) 및 포화된 염화 나트륨으로 세척한 후 건조(MgSO4)시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고, 잔여물을 0-30% 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카 겔 메가 본드 일루트 칼럼에서 구배 용출시키므로서 정제하여 오일성의 2-클로로-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-N-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]피리딘-3-설폰아미드(0.462g)를 수득하였다;1H NMR(CDCl3): 0.0(s, 9H), 0.85(t, 2H), 2.5(s, 3H), 3.75(t, 2H), 3.8(s, 3H), 5.3(s, 2H), 7.3(dd, 1H), 7.8(s, 1H), 8.4(dd, 1H), 8.5(dd, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP):403(M+H)+.
(iii) 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.022g)을 2-클로로-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-N-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]피리딘-3-설폰아미드(0.405g), 4-메틸티오페닐붕산(Tetrahedron Lett., 1993, 34, 8237에 기재된 방법으로 수득)(0.148g), 톨루엔(4.5㎖), 에탄올(2.5㎖) 및 2M 탄산 나트륨 용액 (7㎖)의 탈산소화된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 교반하고 18시간 동안 환류하에 가열시켰다. 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 혼합하고, 포화된 염화나트륨 용액으로 세척한 후 건조(MgSO4)시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 잔여물을 0-35% 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카 겔 메가 본드 일루트 칼럼에서 구배 용출시키므로서 정제하여 오일성의 N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-메틸티오페닐)-N-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]피리딘-3-설폰아미드(0.415g)를 수득하였다;1H NMR(CDCl3): 0.0(s, 9H), 0.8(t, 2H), 2.5(s, 3H), 2.55(s, 3H), 3.6(t, 2H), 3.9(s, 3H), 4.8(s, 2H), 7.3-7.5(m, 3H), 7.6-7.7(m, 2H), 7.8(s, 1H), 8.7(dd, 1H), 8.8(dd, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP):533(M+H)+.
실시예 5
나트륨 수화물(오일중에 60% 분산; 0.098 g)을 아르곤 대기하에서 헥산(2×3㎖)으로 세척하였다. 건조 DMF(1.5㎖)를 교반하면서 첨가하였다. 생성 현탁액을 5℃로 냉각시키고 건조 DMF(3㎖)중의 2-아미노-5-클로로-3-메톡시피라진(0.178g)용액을 첨가하였다. 비등이 멈춘 후에, 건조 DMF(3㎖)중의 4-니트로페닐-2-(4-이소부틸페닐)피리딘-3-설포네이트(0.459g)을 5분 동안 적가하였다. 냉각 배스를 제거하고 반응 혼합물을 40분 동안 교반한 후 2M 염산(100㎖)에 붓고 생성물을 에틸 아세테이트(2×200㎖)내로 추출하였다. 추출물을 물(2×100㎖) 및 포화된 염화 나트륨 용액으로 세척한 후 혼합하고 건조(MgSO4)시킨다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 잔여물을 메탄올/디클로로메탄을 사용한 20g의 실리카 겔 메가 본드 일루트 칼럼에서 구배 용출시키므로서 정제하여 m.p. 156-157℃의 고체 N-(5-클로로-3-메톡시피라진-2-일)-2-(4-이소부틸페닐)피리딘-3-설폰아미드(0.339g)를 수득하였다;1H NMR(d6-DMSO): 0.9(d, 6H), 1.9(m, 1H), 2.55(d, 2H), 3.85(s, 3H), 7.1(d, 2H), 7.3(d, 2H), 7.6(dd, 1H) 7.7(s, 1H), 8.4(dd, 1H), 8.8(dd, 1H), 10.9(br s, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP):433(M+H)+.
출발 물질 4-니트로페닐 2-(4-이소부틸페닐)피리딘-3-설포네이트를 하기와 같이 수득하였다:
(i) N,N-디이소프로필에틸아민(0.45㎖)을 DMF(5㎖)중의 2-클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드(0.53g) 및 4-니트로페놀(0.35g) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 주변 온도에서 교반한 후 에틸 아세테이트(25㎖)로 희석하고, 물(2×25㎖), 포화된 탄산 나트륨(3×20㎖), 물(20㎖) 및 포화된 염화 나트륨 용액으로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(25㎖)로 역추출하고 유기 층을 혼합하고 건조(MgSO4)시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하여 m.p. 127-128℃의 고체 4-니트로페닐 2-클로로피리딘-3-설포네이트(0.52g)을 수득하였다;1H NMR(d6-DMSO): 7.5(d, 2H), 7.7(dd, 1H) 8.3(d, 2H), 8.4(dd, 1H), 8.8(dd, 1H); 질량 스펙트럼(+ve FAB, NBA/DMSO):315(M+H)+.
(ii) 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.076g)을 4-니트로페닐-2-클로로피리딘-3-설포네이트(0.69g), 4-이소부틸페닐붕산(0.47g), 칼륨 플로라이드(0.38g), 톨루엔(15㎖) 및 물(2.5㎖)의 탈산소화된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 교반하고 24시간 동안 환류하에서 가열하였다. 물(50㎖)를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(2×80㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 포화된 염화 나트륨 용액으로 세척한 후 혼합하고 건조(MgSO4)시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 잔여물을 디클로로메탄/헥산(1:1-1:0 v/v)에 이어 디클로로메탄/헥산/에틸 아세테이트(10:9:1 v/v)를 사용한 실리카 겔 메가 본드 일루트 칼럼에서 구배 용출시킨 후 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시키므로서 정제하여 m.p. 123-124℃의 4-니트로페닐 2-(4-이소부틸페닐)피리딘-3-설포네이트(0.50g)을 수득하였다;1H NMR (d6-DMSO): 0.9(d, 6H), 1.9(m, 1H), 2.55(d, 2H), 7.2-7.3(m, 4H), 7.5(d, 2H), 7.7(dd, 1H) 8.2(d, 2H), 8.4(dd, 1H), 9.0(dd, 1H); 질량 스펙트럼(+ve FAB, NBA/DMSO):413(M+H)+.
출발 물질 2-아미노-5-클로로-3-메톡시피라진을 하기와 같이 수득하였다:
(a) 메틸 2-아미노피라진-3-카르복실레이트(5.4g)을 아세트산(40㎖)에 현탁시키고 물(140㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃로 가온시키고 염소 기체를 기포로 통과시켰다. 생성된 투명한 용액을 0℃로 냉각시키고 20분 동안 계속해서 염소를 첨가하였으며, 이때 반응 혼합물의 무게는 4.8g으로 증가하였다. 형성된 침전물을 여과시켜 수거하고 추가의 10분 동안 여과물에 염소 기포를 통과시켰으며, 이로인해 여과물의 중량이 2.2g이 추가로 증가되었다. 제 2 침전물을 여과시켜 수거하고 혼합된 고체를 1.5 시간 동안 물(60㎖)중에서 나트륨 비설파이트(9g)의 용액과 함께 교반하였다. 고체를 여과시켜 수거하고 얼음/물(2×100㎖)로 세척한 후 진공하에서 건조시켜 메틸 2-아미노-5-클로로피라진-3-카르복실레이트(4.3g)을 수득하였다;1H NMR(d6-DMSO): 3.87(s, 3H), 7.5(br s, 2H), 8.37(s, 1H); 질량 스펙트럼(+ve CI):188(M+H)+.
(b) 메틸 2-아미노-5-클로로피라진-3-카르복실레이트(3.75g)을 물(20㎖)중의 수산화 나트륨(2.0g) 용액에 첨가하고 용액을 1.5 시간 동안 환류하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 형성된 침전물을 여과시켜 수거하였다. 고체를 가열하면서 물(60㎖)중에서 재용해시키고 용액을 여과시켰다. 이어서, 여과물은 2M 염산을 사용하여 pH2로 산성화시켰다. 형성된 침전물을 여과시켜 수거하고 얼음/물(2×20㎖)로 세척한 후 진공하에서 건조시켰다. 고체를 디페닐 에테르(15㎖)중에 현탁시키고 15분 동안 아르곤 대기하에서 환류하에 가열시켰다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 헥산(15㎖)으로 희석시켰다. 형성된 침전물을 여과시켜 수거하고 헥산(3×25㎖)으로 세척하여 2-아미노-5-클로로피라진(1.78g)을 수득하였다;1H NMR(d6-DMSO): 6.55(br s, 2H), 7.67(d, 1H), 7.95(d, 1H); 질량 스펙트럼(+ve CI):130(M+H)+.
(c) 2-아미노-5-클로로피라진(1.7g)을 클로로포름(190㎖)에 용해시키고 피리딘(1.3㎖)을 아르곤 대기하에서 첨가하였다. 플라스크 및 그 내용물을 광선으로부터 보호하고 클로로포름(85㎖)중의 브롬 용액(0.7㎖)을 1시간 이상동안 첨가하였다. 2시간 동안 교반 한 후에 클로로포름(8.5㎖) 중의 브롬(0.07㎖)를 더 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후에, 피리딘(0.2㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가의 30분 동안 교반하고 물(50㎖)로 세척하고 유기상을 분리하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 잔여물을 헥산(200㎖)에 이어서 디클로로메탄으로 실리카 베드(90g)를 통해 용출시킨 크로마토그래피로 정제시켰다. 생성물을 포함하는 디클로로메탄 분획물을 증발시켜 2-아미노-3-브로모-5-클로로피라진(1.68g)을 수득하였다;1H NMR(d6-DMSO): 6.94(br s, 2H), 8.09(s, 1H); 질량 스펙트럼(+ve CI): 208(M+H)+.
(d) 나트륨(2.82g)을 아르곤 대기하에서 건조 메탄올(50㎖)중에 용해시키고 2-아미노-3-브로모-5-클로로피라진(1.68g)을 교반하면서 소량씩 첨가하였다. 교반된 용액을 4시간 동안 아르곤 대기하에서 환류시켜 가열하였다. 용액을 주변 온도로 냉각시키고 물(10㎖)를 첨가하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 물(10㎖)를 잔여물에 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(3×50㎖)으로 추출하고 혼합된 추출물을 건조(MgSO4) 및 증발시켜 m.p. 102-103℃의 2-아미노-5-클로로-3-메톡시피라진(1.28g)을 수득하였다;1H NMR(d6-DMSO): 3.90(s, 3H), 7.53(s, 1H); 질량 스펙트럼(+ve CI):160(M+H)+.
실시예 6
실시예 5와 유사한 방법을 사용하여 N-(5-클로로-3-메톡시피라진-2-일)-2-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]피리딘-3-설폰아미드(23% 수율)를 수득하였다;1H NMR(d6-DMSO): 3.0(s, 6H), 3.8(s, 3H), 6.7(d, 2H), 7.4(d, 2H), 7.5(dd, 1H), 7.7(s, 1H), 8.4(dd, 1H), 8.8(dd, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP):420(M+H)+; 4-니트로페닐 2-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]피리딘-3-설포네이트로부터 출발;1H NMR(d6-DMSO): 3.0(s, 6H), 6.8(d, 2H), 7.3(d, 2H)7.6(m, 3H), 8.2(d, 2H), 8.4(dd, 1H), 9.0(dd, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP):400(M+H)+; 이는 4-(N,N-디메틸아미노)페닐붕산(Annalen der Chemie, 1971, 753, 80에 기재된 방법으로 수득)을 사용한 것 외에는 실시예 5의 (ii)와 유사한 방법을 사용하여 수득하였다.
실시예 7
테트라부틸암모늄 플로라이드(THF중에 1.0M 용액 0.45 ㎖)를 건조 THF(2㎖)중의 4-(4-이소부틸페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-N-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]피리딘-3-설폰아미드(0.205g)에 첨가하고, 용액을 40분 동안 환류하에서 가열하였다. 테트라부틸암모늄 플로라이드 용액(0.95㎖)를 더 첨가하고 2시간 동안 계속하여 가열하였다. 반응 혼합물을 물(15㎖)로 희석시키고 에테르(2×30㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 포화된 염화 나트륨 용액으로 세척한 후 건조(MgSO4)시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고, 잔여물은 40-50% 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카 겔 메가 본드 일루트 칼럼에서 구배 용출시킨 후 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시키므로서 정제하여 m.p. 232-233℃의 4-(4-이소부틸페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(0.014g)을 수득하였다;1H NMR(d6-DMSO): 0.9(d, 6H), 1.8(br m, 1H), 2.1-2.5(br m, 5H), 3.8(s, 3H), 7.1-7.3(m, 4H), 7.35(d, 1H), 7.5(s, 1H), 8.75(d, 1H), 9.1(s, 1H), 10.4(s, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP):413(M+H)+.
출발 물질 4-(4-이소부틸페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-N-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]피리딘-3-설폰아미드를 하기와 같은 방법으로 수득하였다:
(i) 2-아미노-3-메톡시-5-메틸피라진(0.346g)을 DMF(10㎖)중의 나트륨 수화물의 현탁액(오일중에 60% 분산; 0.25g)에 첨가하였다. 30분 후에 4-클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드(0.58g)(Ann. Pharm. Fr., 1973, 31, 467에 개시된 방법으로 수득)를 고체로 첨가하고, DMF(1㎖)를 사용하여 세척하였다. 혼합물을 주변 온도에서 추가의 2시간 동안 교반한 후 1M 황산 수소 나트륨 용액(100㎖)내로 붓고 에틸 아세테이트(2×100㎖)로 추출하였다. 유기층을 물(2×100㎖) 및 포화된 염화 나트륨으로 세척한 후 혼합하고 건조(MgSO4)시킨다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고, 잔여물은 30-50% 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카 겔 메가 본드 일루트 칼럼에서 구배 용출시킨 후 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시키므로서 정제하여 약 130℃에서 녹지 않고 분해되는 4-클로로-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(0.117g)을 수득하였다;1H NMR(d6-DMSO): 2.3(d, 3H), 4.0(s, 3H), 8.2(d, 1H), 8.5(d, 1H), 9.0(d, 1H), 9.2(s, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP):315(M+H)+.
(ii) 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(0.22㎖)를 -15℃에서 5분 이상동안 건조 DMF(1㎖)중의 4-클로로-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(0.306g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.21㎖)의 교반 용액에 적가하였다. 생성 용액을 40분 동안 -5℃로 가온한 후 에틸 아세테이트(30㎖)를 첨가하고 혼합물을 2M 염산(30㎖), 물(30㎖) 및 포화된 염화 나트륨으로 세척한 후 건조(MgSO4)시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고, 잔여물을 30-50% 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카 겔 메가 본드 일루트 칼럼에서 구배 용출시키므로서 정제하여 오일성의 4-클로로-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-N-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]피리딘-3-설폰아미드(0.266g)를 수득하였다;1H NMR(d6-DMSO): -0.1(s, 9H), 0.7(t, 2H), 2.45(s, 3H), 3.6(t, 2H), 3.85(s, 3H), 5.2(s, 2H), 7.8(d, 1H), 8.0(s, 1H), 8.8(d, 1H), 9.1(s, 1H); 질량 스펙트럼(+ve FAB, DMSO/글리세롤):445(M+H)+.
(iii) 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.018g)을 4-클로로-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-N-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]피리딘-3-설폰아미드(0.225g), 4-이소부틸페닐붕산(0.019g), 톨루엔(4㎖), 에탄올(2㎖) 및 2M 탄산 나트륨 용액 (6㎖)의 탈산소화된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 교반하고 18시간 동안 환류하에 가열시켰다. 에테르(25㎖)를 첨가하고 혼합물을 물(2×25㎖) 및 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 수성 층을 에테르(25㎖)로 역 추출하였다. 유기 추출물을 혼합하고 건조(MgSO4)시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고, 잔여물은 25-50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 메가 본드 일루트 칼럼에서 구배 용출시키므로서 정제하여 오일성의 4-(4-이소부틸페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-N-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]피리딘-3-설폰아미드(0.213g)를 수득하였다;1H NMR(d6-DMSO): -0.1(s, 9H), 0.7(t, 2H), 0.9(d, 6H), 1.9(m, 1H), 2.45(s, 3H), 2.5(d, 2H), 3.5(t, 2H), 3.8(s, 3H), 4.7(s, 2H), 7.2(d, 2H), 7.3(d, 2H), 7.4(d, 1H), 8.0(s, 1H), 8.8(d, 1H), 9.2(s, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP): 543(M+H)+.
실시예 8
2M 수산화 나트륨 용액(1㎖)을 메탄올(5㎖)중의 N-(이소부톡시카르보닐)-2-(4-[1-(메톡시카르보닐)에톡시]페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(0.302g)에 첨가하고 용액을 3일 동안 교반하였다. 휘발성 물질은 증발시켜 제거하고 잔여물은 물(15㎖)에 용해시켰다. 용액을 에틸 아세테이트(2×15㎖)로 세척하고 6M 염산을 사용하여 pH3으로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2×10㎖)로 추출하고, 추출물은 포화된 중탄산 나트륨 용액으로 재 추출시켰다. 수용액을 2M 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트(2×10㎖)로 추출하였다. 추출물을 물(10㎖)로 세척한 후 건조(MgSO4)시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 잔여물은 에틸 아세테이트로부터 재결정화시키므로서 정제하여 m.p. 149-151℃의 2-[4-(1-카르복시에톡시)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(0.098g)을 수득하였다; 미세분석 실측치: C, 53.6; H, 4.9; N, 11.7%; C18H18N4O6S.0.2C4H8O 이론치: C, 54.1; H, 4.7; N, 12.1%.
출발 물질 N-(이소부톡시카르보닐)-2-[4-(1-메톡시카르보닐)에톡시페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드는 하기와 같이 수득하였다:
(i) 디클로로메탄(500㎖)중의 4-브로모페놀(86.5g), 3,4-디히드로-2H-피란(46.2g) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(1.25g) 용액을 24 시간 동안 아르곤 대기하에서 교반하였다. 용액을 2M 수산화 나트륨 용액(200㎖) 및 물(2×200㎖)로 세척한 후 건조(MgSO4)시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 잔여물은 헥산으로 분쇄하여 m.p. 51-53℃의 2-(4-브로모페녹시)-2H-테트라히드로피란(94.3g)을 수득하였다.
(ii) 펜탄중의 3차-부틸 리튬(1.7M, 200㎖)을 -90℃의 아르곤하에서 건조 테트라히드로푸란(450㎖)중의 2-(4-브로모페녹시)-2H-테트라히드로푸란(38.6g) 용액에 첨가하였다. 용액을 30분 동안 -90℃에서 교반한 후 건조 테트라히드로푸란(50㎖)중의 트리메틸 보레이트(30㎖) 용액을 15분 이상 동안 첨가하였다. 용액을 -90℃에서 30분 동안 교반한 후 -30℃로 가온하였다. 포화된 염화 암모늄 용액(100㎖)을 첨가하고 혼합물이 실온으로 가온되도록 방치시켰다. 물(100㎖)을 첨가하고 혼합물을 에테르(2×250㎖)로 추출하였다. 추출물을 물(2×200㎖)로 세척한 후 건조(MgSO4)시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고, 잔여물은 에테르 및 헥산의 혼합물로부터 재결정화시켜 m.p. 140-142℃의 4-(2H-테트라히드로피란-2-일옥시)페닐붕산(23.4g)을 수득하였다.
(iii) 물(100㎖)중의 칼륨 플루오라이드(6.5g) 용액을 톨루엔(100㎖)중의 2-클로로-N-이소부톡시카르보닐-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(7.8g), 4-(2-(2H)-테트라히드로피란일옥시)페닐붕산(10.0g), 트리-o-톨릴 포스핀(0.73g) 및 팔라듐 아세테이트(0.25g) 용액에 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 아르곤하에서 환류시키면서 가열하였다. 용액을 2M 수산화 나트륨 용액(100㎖) 및 물(250㎖)로 세척한 후 건조(MgSO4)시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고, 잔여물은 25-50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 용출시킨 섬광 크로마토그래피로 정제시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 m.p.142-144℃의 N-(이소부톡시카르보닐)-2-[4-(2H)-테트라히드로피란-2-일옥시)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(4.0g)를 수득하였다.
(vi) 에탄올(150㎖)중의 N-(이소부톡시카르보닐)-2-[4-(2H-테트라히드로피란-2-일옥시)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(5.9g) 및 피리듐 p-톨루엔설포네이트(0.27g) 용액을 3시간 동안 60℃에서 가열하였다. 휘발성물질은 증발시켜 제거하고, 잔여물은 에틸 아세테이트/헥산(2:3 v/v)으로 용출시킨 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트/헥산(1:9v/v)로 분쇄하여 m.p. 144-146℃의 2-(4-히드록시페닐)-N-(이소부톡시카르보닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(4.7g)을 수득하였다.
(v) 아세톤(20㎖) 중의 2-(4-히드록시페닐)-N-(이소부톡시카르보닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(0.472g), 메틸 2-브로모프로피오네이트(217mg) 및 탄산 칼륨(166mg) 혼합물을 15 시간 동안 환류하에 가열시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 물(25㎖)를 잔여물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(25㎖)로 추출하고, 추출물을 2M 수산화 나트륨 용액(10㎖) 및 물(20㎖)로 세척하였다. 용액을 건조(MgSO4)시키고 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔여물은 에틸 아세테이트/헥산(1:1v/v)으로 용출시킨 섬광 크로마토그래피로 정제하여 N-(이소부톡시카르보닐)-2-(4-[1-(메톡시카르보닐)에톡시]페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(0.32g)를 수득하였다;1H NMR(d6-DMSO): 0.6(d, 6H), 1.5-1.7(m, 4H), 2.5(s, 3H), 3.7(s, 3H), 3.8(d, 2H), 4.0(s, 3H), 5.1(q, 1H), 6.95(d, 2H), 7.5(d, 2H), 7.7-7.8(m, 1H), 8.2(s, 1H), 8.85(d, 1H), 8.9(d, 1H).
실시예 9
나트륨 메톡시드(0.115g)을 메탄올(10㎖)중의 2-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-N-(이소부톡시카르보닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(0.212g) 용액에 첨가하고 혼합물을 교반한 후 90분 동안 환류하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화된 수성 염화 암모늄 용액(30㎖)내로 붓고 에틸 아세테이트(3×30㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 혼합하고 건조(MgSO4)시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 잔여물은 에테르로 분쇄하여 m.p. 183-184.5℃의 고체 2-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(104mg)를 수득하였다;1H NMR(d6-DMSO): 2.2(s, 3H), 2.95(s, 6H), 3.8(s, 3H), 6.7(br s, 2H), 7.3-7.5(m, 4H), 8.37(dd, 1H), 10.1(br s, 1H); 질량 스펙트럼(+ve FAB, DMSO/메탄올/NBA): 400 (M+H)+.
4-(N,N-디메틸아미노)페닐붕산을 사용한 것 외에는 실시예 8의 (iii)과 유사한 방법을 사용하여 출발 물질 2-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-N-(이소부톡시카르보닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드를 51% 수율로 수득하였다;1H NMR(d6-DMSO): 0.6(d, 6H), 1.6(m, 1H), 2.55(s, 3H), 3.0(s, 6H), 3.8(d, 2H), 4.0(s, 3H), 6.7(d, 2H), 7.45(d, 2H), 7.6(dd, 1H), 8.2(s, 1H), 8.85(m, 2H); 질량 스펙트럼(+ve FAB, DMSO/NBA): 500 (M+H)+.
실시예 10
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여, 2-(4-클로로페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(수율 32%)를 수득하였다;1H NMR(CDCl3): 2.3(s, 3H), 3.85(s, 3H), 6.7(s, 1H), 7.25-7.45(m, 5H), 7.5(dd, 1H), 8.65(d, 1H), 8.8(d, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP): 391 (M+H)+; 2-(4-클로로페닐)-N-이소부톡시카르보닐-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드로부터의 출발;1H NMR(CDCl3): 0.65(d, 6H), 1.7(m, 1H), 2.5(s, 3H), 3.8(d, 2H), 4.0(s, 3H), 7.35-7.6(m, 5H), 7.9(s, 1H), 8.85(dd, 1H), 8.95(dd, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP): 491 (M+H)+; 이는 4-클로로페닐붕산을 사용한 것 외에는 실시예 1의 (iii)과 유사한 방법을 사용하여 수득하였다.
실시예 11
2M 수산화 나트륨(1㎖)를 메탄올(2㎖)중의 N-(이소부톡시카르보닐)-2-(4-프로필페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(0.7g) 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 주변 온도에서 17시간 동안 교반하였다. 메탄올을 증발시켜 제거하고 물(20㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(4×15㎖)로 추출하고, 혼합된 유기 추출물을 건조(MgSO4)시킨 후 증발시켜 용매를 제거하였다. 30% 에틸 아세테이트/이소헥산을 사용하여 실리카 겔 메가 본드 일루트 칼럼에서 구배 용출시키므로서 정제한 후 이소헥산/디에틸 에테르로 분쇄하여 m.p. 70-72℃의 고체 2-(4-프로필페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(0.4g)을 수득하였다; 질량 스펙트럼(+ve ESP):399(M+H)+.
출발 물질 N-(이소부톡시카르보닐)-2-(4-프로필페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드를 하기와 같이 수득하였다.
(i) n-부틸 리튬(헥산 중의 1.6M 용액 34㎖)을 -70℃에서 아르곤하에 건조 THF(30㎖) 중의 1-브로모-4-프로필벤젠(9.96g)의 교반 용액에 적가하였다. 트리이소프로필 보레이트(12.7㎖)를 첨가하기 전에 반응물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 수성 염화 암모늄 용액(30㎖)을 첨가하기 전에 -70℃에서 90분간 추가로 교반하였다. 반응물을 추가의 10분 동안 -70℃에서 교반하고, 물(100㎖)을 첨가한 후 반응물을 주변 온도로 가온하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르(3×50㎖)로 추출하고, 혼합된 유기층을 건조(MgSO4)시킨 후 용매를 증발시켜 제거하였다. 이소헥산을 사용하여 생성된 투명한 오일을 분쇄하므로서 백색 고체 6.7g의 4-프로필페닐붕산을 수득하였다; 질량 스펙트럼(음성 전자 분사(-ve ESP):163(M-H)-.
(ii) 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(60mg)을 물(5㎖), 에탄올(8㎖) 및 톨루엔(16㎖)의 혼합물 중의 탄산 나트륨(212mg), 4-프로필페닐붕산(328mg) 및 2-클로로-N-(이소부톡시카르보닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(828mg)의 탈산소화된 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 교반하고 80℃에서 17 시간 동안 아르곤하에서 가열시킨 후 주변 온도로 냉각시켰다. 얼음 물(25g)을 첨가하고 반응물을 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출하였다. 혼합된 유기 층을 건조(MgSO4)시킨 후 증발시켜 호박색 오일을 제공하였다. 20% 에틸 아세테이트/이소헥산으로 용출시킨 실리카 겔 메가 본드 일루트 칼럼상에서의 크로마토그래피로 정제시켜 고체 N-(이소부톡시카르보닐)-2-(4-프로필페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(760mg)를 수득하였다; 질량 스펙트럼(+ve ESP):499(M+H)+.
실시예 12
실시예 11과 유사한 방법을 사용하여, m.p. 73-75℃의 백색 결정 고체 2-(4-에틸페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(수율 72%)를 수득하였다;1H NMR(DMSO-d6): 1.2(t, 3H), 2.25(s, 3H), 2.65(q, 2H), 3.8(s, 3H), 7.2(d, 2H), 7.4(d, 2H), 7.6(dd, 1H), 8.45(dd, 1H), 8.8(dd, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP): 385 (M+H)+; N-(이소부톡시카르보닐)-2-(4-에틸페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드로부터의 출발.
출발 물질 N-(이소부톡시카르보닐)-2-(4-에틸페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드를 하기와 같은 방법으로 수득하였다:
(i) 1-브로모-4-에틸벤젠을 출발물질로 사용한 것 외에는 실시예 11의 (i)과 유사한 방법을 사용하여, 백색 고체의 4-에틸페닐붕산(수율 93%)을 수득하였다; 질량 스펙트럼(-ve ESP): 385 (M-H)-.
(ii) 4-에틸페닐붕산을 출발 물질로 사용한 것 외에는 실시예 11의 (ii)와 유사한 방법을 사용하여 백색 결정 고체 N-(이소부톡시카르보닐)-2-(4-에틸페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(수율 36%)를 수득하였다:질량 스펙트럼(+ve ESP): 485 (M+H)+.
실시예 13
실시예 11과 유사한 방법을 사용하여, m.p. 150-151℃의 백색 결정 고체 2-(4-3차-부틸페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(수율48%)를 수득하였다;1H NMR(DMSO-d6): 1.3(s, 9H), 2.25(s, 3H), 3.8(s, 3H), 7.4(m, 4H), 7.6(dd, 1H), 8.4(d, 1H), 8.8(d, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP): 413 (M+H)+; N-(이소부톡시카르보닐)-2-(4-3차-부틸페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드로부터 출발.
출발 물질 N-(이소부톡시카르보닐)-2-(4-3차-부틸페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드는 하기와 같은 방법으로 수득하였다:
(i) 1-브로모-4-3차-부틸벤젠을 출발물질로 사용한 것 외에는 실시예 11의 (i)과 유사한 방법을 사용하여, 백색 고체의 4-3차-부틸페닐붕산(수율 81%)을 수득하였다; 질량 스펙트럼(-ve ESP): 177 (M-H)-.
(ii) 4-3차-부틸페닐붕산을 출발 물질로 사용한 것 외에는 실시예 11의 (ii)와 유사한 방법을 사용하여 백색 결정 고체 N-(이소부톡시카르보닐)-2-(4-3차-부틸페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(수율 33%)를 수득하였다:질량 스펙트럼(+ve ESP): 513 (M+H)+.
실시예 14
실시예 11과 유사한 방법을 사용하여, m.p. 74-75℃의 백색 결정 고체 2-(4-이소프로필페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(수율42%)를 수득하였다; 질량 스펙트럼(+ve ESP): 399 (M+H)+; N-(이소부톡시카르보닐)-2-(4-이소프로필페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드로부터 출발.
출발 물질 N-(이소부톡시카르보닐)-2-(4-이소프로필페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드는 하기와 같은 방법으로 수득하였다:
(i) 1-브로모-4-이소프로필벤젠을 출발물질로 사용한 것 외에는 실시예 11의 (i)과 유사한 방법을 사용하여, 백색 고체의 4-이소프로필페닐붕산(수율 93%)을 수득하였다; 질량 스펙트럼(-ve ESP): 163 (M-H)-.
(ii) 4-이소프로필페닐붕산을 출발 물질로 사용한 것 외에는 실시예 11의 (ii)와 유사한 방법을 사용하여 백색 결정 고체 N-(이소부톡시카르보닐)-2-(4-이소프로필페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(수율 45%)를 수득하였다:질량 스펙트럼(+ve ESP): 499 (M+H)+.
실시예 15
실시예 11과 유사한 방법을 사용하여, m.p. 110-112℃의 백색 결정 고체 2-(4-비닐페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(수율33%)를 수득하였다; 질량 스펙트럼(+ve ESP): 383 (M+H)+; N-(이소부톡시카르보닐)-2-(4-비닐페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드로부터 출발.
출발 물질 N-(이소부톡시카르보닐)-2-(4-비닐페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드는 하기와 같은 방법으로 수득하였다:
(i) 1-브로모-4-비닐벤젠을 출발물질로 사용한 것 외에는 실시예 11의 (i)과 유사한 방법을 사용하여, 백색 고체의 4-비닐페닐붕산(수율 82%)을 수득하였다; 질량 스펙트럼(-ve ESP): 149 (M-H)-.
(ii) 4-비닐페닐붕산을 출발 물질로 사용한 것 외에는 실시예 11의 (ii)과 유사한 방법을 사용하여 백색 결정 고체 N-(이소부톡시카르보닐)-2-(4-비닐페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(수율 27%)를 수득하였다:질량 스펙트럼(+ve ESP): 483 (M+H)+.
실시예 16
실시예 11과 유사한 방법을 사용하여, m.p. 115-117℃의 백색 결정 고체 2-(4-(N,N-디에틸아미노)페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(수율30%)를 수득하였다; 질량 스펙트럼(+ve ESP): 428 (M+H)+; N-(이소부톡시카르보닐)-2-(4-(N,N-디에틸아미노)페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드로부터 출발.
출발 물질 N-(이소부톡시카르보닐)-2-(4-(N,N-디에틸아미노)페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드는 하기와 같은 방법으로 수득하였다:
(i) 4-브로모-N,N-디에틸아닐린을 출발물질로 사용한 것 외에는 실시예 11의 (i)과 유사한 방법을 사용하여, 백색 고체의 4-(N,N-디에틸아미노)페닐붕산(수율 76%)을 수득하였다; 질량 스펙트럼(-ve ESP): 192 (M-H)-.
(ii) 4-(N,N-디에틸아미노)페닐붕산을 출발 물질로 사용한 것 외에는 실시예 11의 (ii)와 유사한 방법을 사용하여 백색 결정 고체 N-(이소부톡시카르보닐)-2-(4-(N,N-디에틸아미노)페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(수율 31%)를 수득하였다:질량 스펙트럼(+ve ESP): 528 (M+H)+.
실시예 17
실시예 11과 유사한 방법을 사용하여, m.p. 134-135℃의 백색 결정 고체 2-(4-프로폭시페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(수율30%)를 수득하였다; 질량 스펙트럼(+ve ESP): 415 (M+H)+; N-(이소부톡시카르보닐)-2-(4-프로폭시페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드로부터 출발.
출발 물질 N-(이소부톡시카르보닐)-2-(4-프로폭시페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드는 하기와 같은 방법으로 수득하였다:
(i) 4-브로모페놀(8.65g), 요오드화 나트륨(83mg), 탄산 칼륨(6.9g) 및 프로필 브롬화물(6.15g)의 혼합물을 48 시간 동안 아세톤(100㎖)에서 환류하에 가열하였다. 반응을 주변 온도로 냉각시키고, 여과시킨 후 아세톤을 진공하에서 제거하여 호박색 오일을 수득하였다. 이를 20% 에틸 아세테이트/이소헥산으로 실리카 겔 메가 본드 일루트 칼럼으로 구배 용출시켜 투명한 오일의 1-브로모-4-프로폭시벤젠(9.4g)을 수득하였다; 질량 스펙트럼(+ve ESP): 214 (M+H)+.
(ii) 1-브로모-4-프로폭시벤젠을 출발물질로 사용한 것 외에는 실시예 11의 (i)과 유사한 방법을 사용하여, 백색 고체의 4-프로폭시페닐붕산(수율 95%)을 수득하였다; 질량 스펙트럼(-ve ESP): 179 (M-H)-.
(iii) 4-프로폭시페닐붕산을 출발 물질로 사용한 것 외에는 실시예 11의 (ii)와 유사한 방법을 사용하여 백색 결정 고체 N-(이소부톡시카르보닐)-2-(4-프로폭시페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(수율 46%)를 수득하였다:질량 스펙트럼(+ve ESP): 515 (M+H)+.
실시예 18
실시예 11과 유사한 방법을 사용하여, m.p. 162-163℃의 백색 결정 고체 2-(4-에톡시페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(수율46%)를 수득하였다; 질량 스펙트럼(+ve ESP): 401 (M+H)+; N-(이소부톡시카르보닐)-2-(4-에톡시페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드에서 출발.
출발 물질 N-(이소부톡시카르보닐)-2-(4-에톡시페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드는 하기와 같은 방법으로 수득하였다:
(i) 에틸 브롬화물을 출발 물질로 사용한 것 외에는 실시예 17의 (i)과 유사한 방법을 사용하여 , 투명한 오일의 1-브로모-4-에톡시벤젠(수율 76%)을 수득하였다;질량 스펙트럼(+ve CI): 200 (M+H)+.
(ii) 1-브로모-4-에톡시벤젠을 출발물질로 사용한 것 외에는 실시예 11의 (i)과 유사한 방법을 사용하여, 백색 고체의 4-에톡시페닐붕산(수율 96%)을 수득하였다; 질량 스펙트럼(-ve ESP): 165 (M-H)-.
(iii) 4-에톡시페닐붕산을 출발 물질로 사용한 것 외에는 실시예 11의 (ii)와 유사한 방법을 사용하여 백색 결정 고체 N-(이소부톡시카르보닐)-2-(4-에톡시페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(수율 36%)를 수득하였다:질량 스펙트럼(+ve ESP): 501 (M+H)+.
실시예 19
테트라부틸암모늄 플루오로화물(THF중의 1.0M 용액 0.4㎖)을 주변 온도에서 THF(5㎖)중의 2-[4-(2-((3차-부틸디메틸실록시)메틸)프로필)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(118mg) 용액에 첨가하였다. 테트라부틸암모늄 플루오로화물 용액을 0.25 시간(0.4㎖), 0.75시간(1.0㎖) 및 최종적으로 1.5시간(0.2㎖)후에 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가의 0.5 시간동안 교반하고, 물(10㎖)로 희석시킨 후 반응 혼합물을 디클로로메탄(4×10㎖)으로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고 증발시켜 호박색 오일을 수득하였다. 이를 0-50% 메탄올/디클로로메탄으로 실리카 겔 메가 본드 일루트 칼럼에서 구배 용출시켜 정제하므로서 m.p. 118-119℃의 백색 결정 고체 2-[4-(3--히드록시-2-메틸프로필)페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(75 mg)을 수득하였다;1H NMR(DMSO-d6): 0.95(d, 3H), 1.35(m, 1H), 2.0(m, 1H), 2.3(s, 3H), 2.5(m, 1H), 2.9(m, 1H), 3.5(m, 2H), 3.8(s, 3H), 6.65(s, 1H), 7.2(m, 4H), 7.35(s, 1H), 7.5(m, 1H), 8.7(d, 1H), 8.8(dd, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP):429(M+H)+.
출발 물질 2-[4-(2-(3차-부틸디메틸실록시)메틸)프로필)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드는 하기와 같은 방법으로 수득하였다:
(i) 에탄올(370㎖)에 나트륨(9.45g)을 첨가하여 나트륨 에톡시드를 형성시켰다. 생성 용액을 5℃로 냉각시키고 디에틸2-메틸말로네이트(68.8㎖)를 2분 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 5℃에서 교반한 후 4-브로모벤질 브롬화물(97.0g)을 20분 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하에 가열시켰다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 규조토를 통하여 여과시킨 후 증발시켰다. 잔여물은 물(500㎖) 및 디에틸에테르(1000㎖)에서 구배시켰다. 디에틸에테르를 분리하고 수성층을 디에틸에테르(2×500㎖)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 건조(MgSO4)시키고 증발시켜 호박색 오일을 수득하였다. 진공 증류로 정제시켜 디에틸 2-(4-브로모벤질)-2-메틸말로네이트(84.4g)(b.p. 122-125℃/0.1-0.2mmHg)를 수득하였다;질량 스펙트럼(+ve CI):343(M+H)+.
(ii) 물(155㎖)중의 수산화 나트륨(34.0g) 용액을 에탄올(165㎖)중의 디에틸 2-(4-브로모벤질)-2메틸말로네이트(29.2g) 용액에 첨가한 후 9시간 동안 환류하에 가열시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발시킨 후 잔여물을 물(150㎖)중에서 취하였다. 수산화 나트륨 펠렛을 첨가(25.4g)하고 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 냉각시키고 진한 염산으로 pH1이 되도록 산성화하여 고체의 침전을 일으켰다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르(3×150㎖)로 추출하고, 혼합된 유기층을 건조(MgSO4)시킨 후 용매를 증발시켜 백색 고체를 수득하였다. 이 고체를 20분 동안 205℃로 가열하고 주변 온도로 냉각시킨 후 규조토로 여과시켰다. 생성 투명 용액을 재-산성화시킨 후 디에틸 에테르(3×150㎖)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 건조(MgSO4)시키고 증발시켜 황색 오일을 수득하였으며, 이를 정치하여 결정화된 m.p. 69-70℃의 백색 고체 2-메탈-3-(4-브로모페닐)프로피온산(18.2g)을 수득하였다;질량 스펙트럼(+ve CI):243(M+H)+.
(iii) 디보란(THF 중의 1.0M 용액 192㎖)를 0℃에서 THF(240㎖)중의 2-메틸-3-(4-브로모페닐)프로피온산(38.9g)에 25분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반한 후 2시간 동안 주변 온도로 가온하였다. 물(120㎖) 및 고체 탄산 나트륨(144g)을 차례로 첨가한 후 물(80㎖)을 더 첨가하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르(3×250㎖)로 추출하고, 혼합된 유기층을 건조(MgSO)시킨 후 용매를 증발시켜 황색 오일의 2-메틸-3-(4-브로모페닐)프로판올(37.4g)을 수득하였다;질량 스펙트럼(+ve CI):248(M+H)+.
(iv) THF(100㎖)중의 이미다졸(27.2g)용액을 건조 DMF(100㎖)중의 2-메틸-3-(4-브로모페닐)프로판올(37.4g) 및 3차-부틸디메틸실릴 클로라이드(28.9g) 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 가온하면서 21시간 동안 교반한 후 얼음(500g)에 부었다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르(3×500㎖)로 추출하고, 혼합된 유기층을 건조(MgSO4)시킨 후 용매를 증발시켜 황색 오일의 1-(3차-부틸디메틸실록시)2-메틸-3-(4-브로모페닐)프로판(53.3g)을 수득하였다; 질량 스펙트럼(+ve CI):343(M+H)+.
(v) 1-(3차-부틸디메틸실록시)-2-메틸-3-(4-브로모페닐)프로판을 출발물질로 사용한 것 외에는 실시예 11의 (i)과 유사한 방법을 사용하여, 백색 고체의 4-[2-((3차-부틸디메틸실록시)메틸)프로필)-페닐붕산(수율 93%)을 수득하였다; 질량 스펙트럼(-ve ESP): 149 (M-H)-.
(vi) 4-[2-((3차-부틸디메틸실록시)메틸)프로필)페닐붕산을 출발 물질로 사용한 것 외에는 실시예 11의 (ii)와 유사한 방법을 사용하여 백색 결정 고체 N-(이소부톡시카르보닐)-2-[4-(2-((3차-부틸디메틸실록시)메틸)프로필)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(수율 36%)를 수득하였다:질량 스펙트럼(+ve ESP): 485 (M+H)+.
(vii)N-(이소부톡시카르보닐)-2-[4-(2-(3차-부틸디메틸실록시)메틸)프로필)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드를 출발 물질로 사용한 것 외에는 실시예 11과 유사한 방법을 사용하여, 투명한 오일의 2-[4-(2-((3차-부틸디메틸실록시)메틸)프로필)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(수율 55%)를 수득하였다;1H NMR(DMSO-d6): 0.0(s, 6H), 0.60(d, 6H), 0.8(d, 3H), 0.9(s, 9H), 1.6(m, 1H), 1.9(m, 1H), 2.4-2.6(m, 4H), 2.75(m, 1H), 3.4(dd, 2H), 3.8(d, 2H), 3.95(s, 3H), 7.2(d, 2H), 7.4(d, 2H), 7.8(s, 1H), 8.15(s, 1H), 8.8-8.9(m, 2H); 질량 스펙트럼(+ve ESP):643(M+H)+.
실시예 20
실시예 9와 유사한 방법을 사용하여, m.p. 208-209℃의 고체 2-(4-아세트아미도페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(52%수율)를 수득하였다 ;1H NMR(d6-DMSO): 2.1(s, 3H), 2.2(s, 3H), 3.8(s, 3H), 7.4(d, 2H), 7.4-7.6(m, 4H), 8.4(d, 1H), 8.8(d, 1H), 10.0(br s, 1H), 10.4(br s, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP):414(M+H)+; 2-(4-아세트아미도페닐)-N-이소부톡시카르보닐-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드로부터 출발;1H NMR(d6-DMSO): 0.6(d, 6H), 1.6(m, 1H), 2.1(s, 3H), 2.6(s, 3H), 3.8(d, 2H), 4.0(s, 3H), 7.4(d, 2H), 7.6(d, 2H), 7.8(dd, 1H), 8.15(s, 1H), 8.85(dd, 1H), 8.9(dd, 1H), 10.0(s, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP):514(M+H)+; 4-아세트아미도페닐붕산을 사용한 것 외에는 실시예 11의 (i)과 유사한 방법을 사용하여 수득하였다; NMR(d6-DMSO): 2.1(s, 3H), 7.5(d, 2H), 7.7(d, 2H), 7.8(s, 2H), 9.9(br s, 1H).
4'-브로모아세트아닐리드가 사용되는 것을 제외하고는 실시예 11의 (i)과 유사한 방법을 사용하여 4-아세트아미도붕산을 수득하였으며, 나트륨 수화물 1당량을 -78℃로 냉각하기 전에 첨가하고 생성물의 추출을 위해서 에틸 아세테이트가 사용되었다.
실시예 21
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여, 2-(4-아세틸페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(수율 45%)를 수득하였다;1H NMR(CDCl3): 2.3(s, 3H), 2.65(s, 3H), 3.8(s, 3H), 6.7(s, 1H), 7.35(s, 1H), 7.4(d, 2H), 7.5(dd, 1H), 7.95(d, 2H), 8.7(d, 1H), 8.8(d, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP):399(M+H)+; 2-(4-아세틸페닐)-N-이소부톡시카르보닐-N-(3-메톡시-5-메틸피라질)피리딘-3-설폰아미드로부터 출발;1H NMR(CDCl3): 0.7(d, 6H), 1.7(m, 1H), 2.5(s, 3H), 2.65(s, 3H), 3.85(d, 2H), 4.0(s, 3H), 7.5(dd, 1H), 7.7(d, 2H), 7.9(s, 1H), 8.0(d, 2H), 8.85(dd, 1H), 8.95(dd, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP):499(M+H)+; 이는 4-아세틸페닐붕산(영국 특허 출원 공고 제 2276160 호에 개시된 방법으로 수득)을 사용한 것 외에는 실시예 1의 (iii)과 유사한 방법을 사용하여 수득하였다.
실시예 22
나트륨 테트라히드리도보레이트(0.051g)을 에탄올(5㎖)중의 2-(4-아세틸페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(0.135g) 용액에 5분 동안 적가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 45분동안 교반하고, 물(20㎖)에 부은 후, 2M 염산으로 pH를 3으로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3×20㎖)로 추출하였다. 추출물을 혼합하고, 물 및 포화된 염화 나트륨 용액으로 세척한 후 건조(MgSO4)시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 잔여물은 10-70% 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카 겔 메가 본드 일루트 칼럼에서 구배 용출시켜 정제하므로서 포옴 형태의 2-[4-(1-히드록시에틸)페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(0.096g)을 수득하였다;1H NMR(CDCl3+CD3COOD): 1.55(d, 3H), 2.3(s, 3H), 3.85(s, 3H), 4.95(q, 1H), 7.25(s, 1H), 7.3(d, 2H), 7.35(d, 2H), 7.55(dd, 1H), 8.7(d, 1H), 8.85(d, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP):401(M+H)+.
실시예 23
반응물을 용해시키기 위해서 디메톡시에탄을 사용한 것 외에는 실시예 1과 유사한 방법을 사용하여, 2-(4-알릴페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(수율69%)를 수득하였다;1H NMR(CDCl3): 2.25(s, 3H), 3.5(d, 2H), 3.8(s, 3H), 5.15(m, 2H), 6.0(m, 1H), 6.65(s, 1H), 7.15-7.3(m, 4H), 7.35(s, 1H), 7.45(dd, 1H), 8.65(dd, 1H), 8.8(dd, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP):397(M+H)+; 2-(4-알릴페닐)-N-이소부톡시카르보닐-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드로부터 출발.
출발 물질 2-(4-알릴페닐)-N-이소부톡시카르보닐-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드는 하기와 같은 방법으로 수득하였다:
(i) 실시예 11의 (i)과 유사한 방법을 사용하여, 4-알릴페닐붕산(수율 37%)을 수득하였다;1H NMR(CDCl3): 3.38-3.53(m, 2H), 5.03-5.18(m, 2H), 5.88-6.10(m, 1H), 7.34(d, 2H), 8.15(d, 2H); 질량 스펙트럼(-ve ESP):161(M-H)-; 4-알릴-1-브로모벤젠(J.Org. Chem. 1970, 35, 1777에 기재된 방법으로 수득)으로부터 출발.
(ii) 4-알릴페닐붕산을 출발 물질로 사용한 것 이외에는 실시예 11의 (ii)와 유사한 방법을 사용하여 2-(4-알릴페닐)-N-이소부톡시카르보닐-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(수율 48%)를 수득하였다;1H NMR(CDCl3): 0.7(d, 6H), 1.7(m, 1H), 2.5(s, 3H), 3.45(d, 2H), 3.8(d, 2H), 4.0(s, 3H), 5.1(m, 2H), 6.0(m, 1H), 7.23(d, 2H), 7.5(dd, 2H), 7.55(d, 2H), 7.9(s, 1H), 8.85(dd, 1H), 9.0(dd, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP):497(M+H)+.
실시예 24
실시예 9와 유사한 방법을 사용하여, m.p.105-107℃의 고체 N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-[4-(이소프로필아미노)페닐]피리딘-3-설폰아미드(수율79%)를 수득하였다;1H NMR(d6-DMSO): 1.2(d, 6H), 2.3(s, 3H), 3.8(s, 3H), 3.6(m, 1H), 6.6(br s, 2H), 7.35(d, 2H), 7.4(br s, 1H), 7.45(dd, 1H), 8.4(dd, 1H), 8.7(dd, 1H), 10.1(br s, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP):414(M+H)+; N-이소부톡시카르보닐-N-(3-메톡시-5-메틸-피라진-2-일)-2-[4-(이소프로필아미노)페닐]피리딘-3-설폰아미드로부터 출발.
출발 물질 N-이소부톡시카르보닐-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-[4-(이소프로필아미노)페닐]피리딘-3-설폰아미드는 하기와 같은 방법으로 수득하였다:
(i) 출발 물질로 4-아미노페닐붕산의 비례량의 2배를 사용한 것 외에는 실시예 11의 (ii)와 유사한 방법을 사용하여, 고체 2-(4-아미노페닐)-N-(이소부톡시카르보닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(수율 50%)을 수득하였다;1H NMR(d6-DMSO): 0.6(d, 6H), 1.6(m, 1H), 2.55(s, 3H), 3.8(d, 2H), 4.0(s, 3H), 5.45(br s, 2H), 6.5(d, 2H), 7.3(d, 2H), 7.6(dd, 1H), 8.2(s, 1H), 8.8(m, 2H); 질량 스펙트럼(+ve ESP): 472(M+H)+.
(ii) 아세톤(3㎖) 및 물(3㎖)중의 2-(4-아미노페닐)-N-(이소부톡시카르보닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(0.17g) 용액을 빙초산을 사용하여 pH4로 산성화하였다. 나트륨 시안트리히드리도보레이트(0.045g)을 첨가하고 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 2M 염산(10㎖)내에 붓고 에틸 아세테이트(2×25㎖)로 추출하였다. 수성층을 2M 수산화 나트륨을 사용하여 pH 10으로 염기화시키고 에틸 아세테이트(2×25㎖)로 재추출하였다. 모든 유기 추출물을 혼합하고, 염수로 세척한 후 건조(MgSO4)시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 잔여물은 35-50% 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카 겔 메가 본드 일루트 칼럼에서 구배 용출시켜 정제하므로서 검 형태의 N-이소부톡시카르보닐-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-[4-(이소프로필아미노)페닐]피리딘-3-설폰아미드(0.11g)를 수득하였다;1H NMR(d6-DMSO): 0.6(d, 6H), 1.2(d, 6H), 1.6(m, 1H), 3.6(m, 1H), 3.8(d, 2H), 4.0(s, 3H), 5.8(d, 1H), 6.6(d, 2H), 7.35(d, 2H), 7.6(m, 1H), 8.2(s, 1H), 8.8(m, 2H); 질량 스펙트럼(+ve ESP): 514(M+H)+.
실시예 25
실시예 5와 유사한 방법을 사용하여, N-(5-클로로-3-메톡시피라진-2-일)-2-(4-메톡시카르보닐)피리딘-3-설폰아미드(수율 29%)를 수득하였다;1H NMR(CDCl3): 3.8(s, 3H), 4.0(s, 3H), 6.7(br s, 1H), 7.4(d, 2H), 7.55(s, 1H), 7.57(dd, 1H), 8.1(d, 2H), 8.7(dd, 1H), 8.65(dd, 1H); 질량 스펙트럼(+ve FAB, DMSO/NBA): 435(M+H)+; 4-니트로페닐 2-(4-메톡시카르보닐페닐)피리딘-3-설포네이트로부터 출발;1H NMR(d6-DMSO): 3.8(s, 3H), 7.3(d, 2H), 7.7(d, 2H), 7.75(dd, 1H), 8.05(d, 2H), 8.25(d, 2H), 8.45(dd, 1H), 9.05(dd, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP): 414(M+H)+; 4-(메톡시카르보닐)페닐붕산을 사용한 것 외에는 실시예 5의 (ii)와 유사한 방법을 사용하여 수득하였다.
실시예 26
리튬 테트라히드리도알루미네이트(에테르 중의 1M용액 20.5㎖)를 0℃에서 무수 THF중의 2-[4-(2,3-에폭시-2-메틸프로필)페닐]-N-(이소부톡시카르보닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(1.8g) 용액에 10분 동안 첨가하였다. 30분 후에 반응 혼합물을 포화된 수성 염화 암모늄 용액(50㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(4×50㎖)로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 잔여물은 0-80% 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카 겔 메가 본드 일루트 칼럼에서 구배 용출시켜 정제하므로서 포옴 형태의 2-[4-(2-히드록시-2-메틸프로필)페닐-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(0.115g)을 수득하였다;1H NMR(CDCl3+CD3COOD): 1.3(s, 6H), 2.3(s, 3H), 2.8(s, 2H), 3.8(s, 3H), 7.2-7.3(m, 5H), 7.55(dd, 1H), 8.7(dd, 2H), 8.85(dd, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP): 429(M+H)+.
출발 물질 2-[4-(2,3-에폭시-2-메틸프로필)페닐]-N-(이소부톡시카르보닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드는 하기와 같은 방법으로 수득하였다:
(i) 1-브로모-4-(2-메틸프로프-2-엔일)벤젠(Chemische Berichte, 1962, 95, 1921에 개시된 방법으로 수득)을 사용한 것 외에는 실시예 11의 (i)과 유사한 방법을 사용하고 0-70% 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카 겔 메가 본드 일루트 칼럼에서 구배 용출시키므로서 정제하여 고체 4-(2-메틸프로프-2-엔일)페닐붕산(수율 32%)을 수득하였다;1H NMR(CDCl3): 1.7(s, 3H), 3.4(s, 2H), 4.8(d, 2H), 7.35(d, 2H), 8.15(d, 2H)); 질량 스펙트럼(-ve ESP): 175(M-H)-.
(ii) 4-(2-메틸프로프-2-엔일)페닐붕산을 사용한 것 외에는 실시예 11의 (ii)와 유사한 방법을 사용하여, N-(이소부톡시카르보닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-[4-(2-메틸프로프-2-엔일)페닐]피리딘-3-설폰아미드(수율 61%)을 수득하였다;1H NMR(CDCl3): 0.7(d, 6H), 1.7(s, 3H), 1.75(m, 1H), 2.5(s, 3H), 3.35(s, 2H), 3.8(d, 2H), 4.0(s, 3H), 4.8(d, 2H), 7.25(d, 2H), 7.5(dd, 1H), 7.6(d, 2H), 7.9(s, 1H), 8.85(dd, 1H), 8.95(dd, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP): 511(M+H)+.
(iii) 3-클로로퍼옥시벤조산(50%, 2.4g)을 디클로로메탄(75㎖)중의 N-(이소부톡시카르보닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-[4-(2-메틸프로프-2-엔일)페닐]피리딘-3-설폰아미드(1.8g) 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 수성 탄산 수소 나트륨 용액(20㎖), 물 및 포화된 염화 나트륨 용액으로 세척한 후 건조(MgSO4)시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 잔여물은 0-40% 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카 겔 메가 본드 일루트 칼럼에서 구배 용출시키므로서 정제하여 고체 2-[4-(2,3-에폭시-2-메틸프로필)페닐]-N-(이소부톡시카르보닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(0.16g)을 수득하였다;1H NMR(CDCl3): 0.65(d, 6H), 1.3(s, 3H), 1.7(m, 1H), 2.5(s, 3H), 2.65(dd, 2H), 2.9(q, 2H), 3.85(d, 2H), 4.0(s, 3H), 7.3(d, 2H), 7.5(dd, 1H), 7.6(d, 2H), 7.95(s, 1H), 8.85(dd, 1H), 8.95(dd, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP): 527(M+H)+.
실시예 27
N-(이소부톡시카르보닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-메틸페닐)피리딘-3-설폰아미드로 출발한 것 외에는 실시예 1과 유사한 방법을 사용하여, m.p. 184-185℃의 N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-메틸페닐)피리딘-3-설폰아미드(수율 35%)를 수득하였다; 미세 분석 실측치: C, 58.0; H, 4.9;, N, 14.9%; C18H18N4O3S 이론치: C, 58.4; H, 4.9;, N, 15.1%.
m.p.143-145℃의 출발 물질 N-(이소부톡시카르보닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-메틸페닐)피리딘-3-설폰아미드는 4-메틸페닐붕산으로 출발한 것 외에는 실시예 1의 (iii)과 유사한 방법을 사용하여 수율 72%로 수득하였다.
실시예 28
오일이 없는 나트륨 수화물(240mg)을 메탄올(20㎖)에 교반하면서 첨가하였다. 수소 방출이 멈추면, 2-(4-브모로메틸페닐)-N-(이소부톡시카르보닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(549mg)를 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 포화된 염화 암모늄 용액(10㎖)을 잔여물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3×20㎖)로 추출하고 추출물을 건조(MgSO4)시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 잔여물은 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시킨 섬광 크로마토그래피로 정제하여 m.p. 129-130℃의 2-(4-메톡시메틸페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(170mg)를(에테르로 분쇄 후) 수득하였다; 미세 분석 실측치: C, 56.9; H, 4.9;, N, 13.9%; C19H20N4O4S 이론치: C, 57.0; H, 5.0;, N, 14.0%.
출발 물질 2-(4-브모로메틸페닐)-N-(이소부톡시카르보닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드는 하기와 같이 수득하였다:
N-브로모숙신아미드(2.99g) 및 아조비스이소부티로니트릴(275mg)을 사염화 탄소(150㎖)중의 N-(이소부톡시카르보닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-메틸페닐)피리딘-3-설폰아미드(7.9g) 용액에 첨가하고 혼합물을 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 불용성 물질을 여과시켜 제거하고, 여과물을 증발시켜 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트(200㎖)내에 재용해시키고 용액을 물(100㎖) 및 포화된 염화 나트륨(200㎖)으로 세척하였다. 용액을 건조(MgSO4)시키고 증발시켜 제거하였다. 잔여물은 에틸 아세테이트/헥산(3:7 v/v, 80㎖)으로 분쇄하여 m.p. 125-128℃의 2-(4-브모로메틸페닐)-N-(이소부톡시카르보닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(6.5g)를 수득하였다.
실시예 29
이소프로판올을 용매로 사용한 것 이외에는 실시예 28과 유사한 방법을 사용하여, m.p. 123-124℃의 2-(4-이소프로폭시메틸페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(수율 39%)를 수득하였다;1H NMR(DMSO-d6): 1.2(d, 6H), 2.25(s, 3H), 3.65-3.75(m, 1H), 3.85(s, 3H), 4.5(s, 2H), 7.25-7.5(m, 5H), 7.6(dd, 1H), 8.45(dd, 1H), 8.8(dd, 1H).
실시예 30
메탄올(25㎖)중의 N-(이소부톡시카르보닐)-2-(4-메톡시카르보닐페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(830mg) 및 나트륨 메톡시드(433mg)를 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고, 포화된 염화 암모늄 용액(20㎖)를 잔여물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2×20㎖)로 추출하고 추출물을 물(2×15㎖)로 세척한 후 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔여물은 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시킨 섬광 크로마토그래피로 정제하여 m.p. 144-146℃의 2-(4-메톡시카르보닐페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(190mg)를 수득하였다; 미세분석 실측치: C, 55.2; H, 4.3; N, 13.3%; C23H24BrN4O4S 이론치: C, 55.1; H, 4.4;, N, 13.5%.
출발 물질 N-(이소부톡시카르보닐)-2-(4-메톡시카르보닐페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드를 하기와 같이 수득하였다:
(i) 메탄올(250㎖)중의 4-카르복시페닐붕산(25g) 및 진한 황산(1㎖) 용액을 36 시간 동안 환류하에 가열하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 잔여물을 에틸 아세테이트(200㎖)에 용해시켰다. 물(100㎖)를 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고 포화된 중탄산 나트륨 용액 (50㎖), 물(100㎖) 및 포화된 염화 나트륨 용액(50㎖)으로 세척하였다. 용액을 건조(MgSO4)시키고 용매를 증발시켜 제거하여 m.p. 227-229℃의 4-메톡시카르보닐페닐붕산(27.7g)을 수득하였다.
(ii) 물(150㎖)중의 칼륨 플루오로화물(7.0g) 용액을 톨루엔(150㎖)중의 2-클로로-N-이소부톡시카르보닐-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(8.3g), 4-메톡시카르보닐페닐붕산(7.9g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(1.0g) 용액에 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 아르곤, 환류하에서 가열하였다. 에틸 아세테이트(150㎖)를 첨가하고 유기상을 분리하였다. 용액을 2M 수산화 나트륨 용액(100㎖) 및 물(250㎖)로 세척한 후 건조(MgSO4)시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 잔여물은 에틸 아세테이트/헥산(1:3v/v)으로 분쇄시켜 m.p. 134-136℃의 N-(이소부톡시카르보닐)-2-(4-메톡시카르보닐페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(8.5g)를 수득하였다.
실시예 31-32
화학식 VII의 적절한 아미노헤테로시클을 사용한 것 이외에는 실시예 5와 유사한 방법을 사용하여, 하기 화합물을 수율 23-27%로 수득하였다.
(실시예 31)
N-(5-브로모-3-메톡시피라진-2-일)-2-(4-이소부틸페닐)피리딘-3-설폰아미드:
미세분석 실측치: C, 50.0; H, 4.4; N, 11.7%; C20H21BrN4O3S 이론치: C, 50.3; H, 4.4;, N, 11.7%;1H NMR(CDCl3): 0.95(d, 6H), 1.9(m, 1H), 2.5(d, 2H), 3.8(s, 3H), 6.65(br s, 1H), 7.2(d, 2H), 7.3(d, 2H), 7.5(dd, 1H), 7.6(s, 1H), 8.6(dd, 1H), 8.8(dd, 1H); 2-아미노-5-브로모-3-메톡시피라진(Gazz, Chem. Ital. 1960, 90, 1807에 개시된 방법으로 수득)으로부터 출발.
(실시예 32)
N-(2-클로로-3-메톡시피리미딘-5-일)-2-(4-이소부틸페닐)피리딘-3-설폰아미드:
1H NMR(CDCl3): 0.95(d, 6H), 1.9(m, 1H), 2.5(d, 2H), 3.8(s, 3H), 6.15(s, 1H), 7.25(d, 2H), 7.4-7.5(m, 3H), 8.1(s, 1H), 8.5(dd, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP): 433(M+H)+; 5-아미노-2-클로로-4-메톡시피리미딘으로부터 출발하였으며, 이는 하기와 같은 방법으로 수득하였다.
5-아미노-2,4-디클로로피리미딘(0.32g)(Chem. Pharm. Bull., (일본), 1958, 6, 343-346에 개시된 방법으로 수득) 및 메탄올 중의 나트륨 메톡시드(나트륨(0.05g) 및 메탄올(25㎖))의 혼합물을 15분 동안 환류하에 가열하고 냉각시켰다. 휘발성물질을 증발시켜 제거하고 소량의 물을 첨가하였다. 혼합물을 에테르로 2회 추출하고 혼합된 추출물을 건조(MgSO4)시킨 후 증발시켜 오일의 5-아미노-2-클로로-4-메톡시피리미딘(0.2g)을 수득하였다;1H NMR(d6-DMSO): 3.92(s, 3H), 5.25(s, 2H), 7.72(s, 1H); 질량 스펙트럼(+ve CI): 160(M+H)+;
실시예 33
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(25mg)을 물(1.8㎖), 에탄올(3㎖) 및 톨루엔(6㎖)의 혼합물중의 탄산 나트륨(223mg), 디메톡시-(3-피리딜)보란(116mg) 및 2-(4-아이오도페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(828mg)의 탈산소화된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 17시간 동안 85℃의 아르곤하에서 가열한 후 주변 온도로 냉각시켰다. 물을 첨가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 세척하였다. 수성층을 2M 염산을 사용하여 pH7로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 6회 세척하였다. 이 추출물을 혼합하고, 포화된 염화 나트륨 용액으로 세척한 후 건조(MgSO4)시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 잔여물은 0-8% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시킨 실리카 겔 메가 본드 일루트 칼럼상에서 크로마토그래피로 정제하여 고체 N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-[3-피리딜]페닐)피리딘-3-설폰아미드(123mg)를 수득하였다;1H NMR(CDCl3): 2.3(s, 3H), 3.7(s, 3H), 7.3-7.7(m, 7H), 7.92(m, 1H), 8.55-8.75(m, 2H), 8.8(dd, 1H), 8.9(d, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP): 434(M+H)+.
출발 물질 2-(4-아이오도페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드는 하기와 같은 방법으로 수득하였다:
(i) 1-브로모-4-(트리메틸실릴)벤젠(J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 11723에 개시된 방법으로 제조)을 출발물질로 사용한 것 이외에는 실시예 11의 (i)과 유사한 방법을 사용하여 고체 4-트리에틸실릴페닐붕산(수율 58%)을 수득하였다; 질량 스펙트럼(-ve ESP): 193(M-H)-.
(ii) 4-트리메틸실릴페닐붕산을 출발 물질로 사용한 것 외에는 실시예 11의 (ii)와 유사한 방법을 사용하고 미정제 생성물을 20% 에틸 아세테이트/이소헥산으로 분쇄하므로서 정제하여, m.p. 132-134℃의 고체 N-(이소부톡시카르보닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-트리메틸실릴페닐)피리딘-3-설폰아미드(수율81%)를 수득하였다; 질량 스펙트럼(+ve ESP): 529(M+H)+.
(iii) N-아이오도숙신이미드(0.84g)를 아세토니트릴(15㎖)중의 N-(이소부톡시카르보닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-트리메틸실릴페닐)피리딘-3-설폰아미드(1.58g)용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하고 17시간 동안 65℃에서 가열하였다. 추가로 N-아이오도숙신아미드(50mg)를 첨가하고 24시간 동안 계속 가열하고, N-아이오도숙신이미드(100㎖)를 더 첨가하고 추가의 24시간 동안 계속 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 휘발성 물질을 증발시켜 제거하였다. 잔여물은 0-25% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시킨 실리카 겔 메가 본드 일루트 칼럼상에서 크로마토그래피한 후 헥산(2×25㎖)으로 분쇄하여 m.p.156-158℃의 고체 2-(4-아이오도페닐)-N-이소부톡시카르보닐-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드를 수득하였다;1H NMR(CDCl3): 0.7(d, 6H), 1.7(m, 1H), 2.5(s, 3H), 3.8(d, 2H), 4.0(s, 3H), 7.4(d, 2H), 7.5(dd, 1H), 7.7(d, 2H), 7.9(s, 1H), 8.8(dd, 1H), 8.9(dd, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP):583(M+H)+.
(iv) 2-(4-아이오도페닐)-N-이소부톡시카르보닐-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드를 출발 물질로 사용하고 미정제 생성물을 에틸 아세테이트로 분쇄하여 정제한 것 이외에는 실시예 9와 유사한 방법을 사용하여, m.p. 180-183℃의 고체 2-(4-아이오도페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(72%)를 수득하였다;1H NMR(CDCl3): 2.3(s, 3H), 3.9(s, 3H), 6.7(br s, 1H), 7.1(d, 2H), 7.3(br s, 1H), 7.5(dd, 1H), 7.7(br d, 2H), 8.7(br d, 1H), 8.8(d, 1H).
디메톡시-(3-피리딜)보란를 하기와 같은 방법으로 수득하였다:
n-부틸 리튬(헥산중의 1.6M 용액 31.3㎖)을 -65℃를 초과하지 않게 하는 속도로 건조 THF(100㎖)중의 3-브로모피리딘(4.8㎖) 및 트리메틸 보레이트(6.2㎖) 교반 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 16시간 동안 주변 온도로 가온하고 여과시켰다. 고체를 에테르로 세척하고, 여과물에서 수득한 고체를 더 혼합한 후 에테르로 재세척하여 고체 디메톡시-(3-피리딜)보란(3.5g)을 수득하였다;1H NMR(CD3OD): 3.4(s, 6H), 7.2(m, 1H), 7.9(m, 1H), 8.2(dd, 1H), 8.6(s, 1H); 질량 스펙트럼(+ve CI): 152(M+H)+.
실시예 34
디메톡시-(4-피리딜)보란을 출발물질로 사용한 것 이외에는 실시예 33과 유사한 방법을 사용하여, m.p. 218-220℃(분해)의 고체 N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-[4-피리딜]페닐)피리딘-3-설폰아미드(수율 28%)를 수득하였다;1H NMR(DMSO-d6): 1.2(s, 3H), 3.8(s, 3H), 7.3(br s, 1H), 7.5-7.7(m, 4H), 7.7-7.9(m, 4H), 8.45(dd, 1H), 8.7(d, 2H), 8.8(dd, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP): 434(M+H)+.
출발 물질 디메톡시-(4-피리딜)보란을 하기와 같이 수득하였다:
무수 탄산 나트륨(7.6g)을 물(50㎖)중의 4-브로모피리딘 히드로클로라이드(9.73g)용액에 첨가하였다. 혼합물을 에테르(100㎖)로 추출하고 건조(MgSO4)시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거한 후 잔여물은 무수 에테르(100㎖)에 용해시켰다. 생성 용액을 아르곤하에서 -100℃로 냉각시키고, -90℃ 이하를 유지하면서 n-부틸 리튬(헥산중 1.6M용액 31.3㎖)로 적가 처리하였다. 생성 침전물을 수거하고, 에테르계 염산 2-3방울을 포함하는 에테르로 세척한 후 진공에서 건조시켜 고체 디메톡시-(4-피리딜)보란(6.2g)을 수득하였다; 질량 스펙트럼(+ve CI): 152(M+H)+.
실시예 35
N-이소부톡시카르보닐-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-[2-피리딜]페닐)피리딘-3-설폰아미드를 출발 물질로 사용하고 생성물을 0-10% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시킨 실리카 겔 메가 본드 일루트 칼럼으로 크로마토그래피하므로서 정제시킨 것 이외에는 실시예 9와 유사한 방법을 사용하여, 고체 N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-[2-피리딜]페닐)피리딘-3-설폰아미드(수율 76%)를 수득하였다;1H NMR(CDCl3): 2.3(br s, 3H), 6.7(br s, 1H), 7.2-7.6(m, 4H), 7.7 (dd, 1H), 7.8(d, 2H), 8.05(m, 2H), 8.6-8.9(m, 2H), 8.8(br d, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP): 434(M+H)+.
출발 물질 N-이소부톡시카르보닐-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-[2-피리딜]페닐)피리딘-3-설폰아미드를 하기와 같이 수득하였다:
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(45mg)을 크실렌(15㎖)중의 (2-피리딜)트리부틸스탄난(294mg) 및 N-이소부톡시카르보닐-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-아이오도페닐)피리딘-3-설폰아미드(465mg)의 탈산소화된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 17시간 동안 25℃, 아르곤하에 가열시킨 후 주변 온도로 냉각시켰다. 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 포화된 염화나트륨 용액으로 세척한 후 건조(MgSO4)시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고, 잔여물은 0-65% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시킨 실리카 겔 메가 본드 일루트 칼럼에서 크로마토그래피로 정제하여 포옴 형태의 N-이소부톡시카르보닐-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-(2-피리딜)페닐)피리딘-3-설폰아미드(135mg)를 수득하였다;1H NMR(CDCl3): 0.7(d, 6H), 1.7(m, 1H), 2.5(s, 3H), 3.8(d, 2H), 4.0(s, 3H), 7.5(dd, 2H), 7.6-7.8(m, 4H), 7.9(s, 1H), 8.1(dd, 2H), 8.7(dd, 1H), 8.9(dd, 1H), 9.0(dd, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP): 534(M+H)+.
실시예 36
하이드라진 수화물(1.2㎖)를 메탄올(15㎖)중의 N-(이소부톡시카르보닐)-2-(4-메톡시카르보닐페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(1.54g) 용액에 첨가하고 혼합물을 가열하고 24시간 동안 환류하에 교반한 후 냉각시켰다. 고체를 수거하고 감압하에서 건조하여 유리 설폰아미도-아실히드라지드(0.857g)을 수득하였다;1H NMR(d6-DMSO): 2.2(s, 3H), 3.7(s, 3H), 6.7(br s, 2H), 7.3(s, 1H), 7.5(m, 3H), 7.8(d, 2H), 8.4(d, 1H), 8.75(dd, 1H), 9.8(br s, 1H). 트리에틸오르토포메이트(5㎖)중의 아실히드라지드(207mg) 용액을 17시간 동안 환류하에서 가열한 후 냉각시켰다. 생성 고체를 수거하고 0-10% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시킨 실리카 겔 메가 본드 일루트 칼럼에서 크로마토그래피로 정제시켜 고체 N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-[1,3,4-옥시디아졸-2-일]페닐)피리딘-3-설폰아미드(39mg)를 수득하였다;1H NMR(DMSO-d6): 2.2(br s, 3H), 3.8(s, 3H), 7.4(br s, 1H), 7.6-7.8(m, 3H), 8.0(m, 2H), 8.5(dd, 1H), 8.9(dd, 1H), 9.4(s, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP): 425(M+H)+.
실시예 37
n-부틸 리튬(펜탄 중의 1.6M 용액 1.63㎖)을 0℃에서 건조 THF(5㎖) 중의 아세톤 옥심(95mg)의 교반 용액에 첨가하였다. 1시간 후에 THF(5㎖)중의 2-(4-메톡시카르보닐페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(414mg)를 첨가하였다. 용액을 17시간 동안 가온시켰다. 혼합물을 THF(2.8㎖) 및 물(0.7㎖)중의 진한 황산(0.6g) 교반 용액에 붓고 환류하에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 포화된 탄산 나트륨 용액으로 처리하여 pH 5가 되도록 한 후 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 포화된 염화 나트륨 용액으로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 잔여물은 0-45% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시킨 실리카 겔 메가 본드 일루트 칼럼에서 크로마토그래피로 정제시켜 고체 N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-[3-메틸이소옥사졸-5-일]페닐)피리딘-3-설폰아미드(37mg)를 수득하였다;1H NMR(DMSO-d6): 2.2(s, 3H), 2.3(s, 3H), 3.8(s, 3H), 6.7(s, 1H), 7.4(br s, 1H), 7.5-7.7(m, 4H), 7.8(d, 2H), 8.5(dd, 1H), 8.8(dd, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP): 438(M+H)+.
실시예 38
나트륨 수소화물(오일중 60% 분산; 132mg)을 헥산으로 세척하고 건조 THF(5㎖)중에 재현탁시켰다. 4A 분자체(250mg)을 첨가한 후 아세트아미드 옥심 히드로클로라이드(133mg)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반 및 가열하였다. 건조 THF(2㎖)중의 2-(4-메톡시카르보닐페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(414mg)를 첨가하고 추가의 2시간 동안 계속 가열하였다. 생성 혼합물을 냉각시키고 여과시킨 후 증발에 의해 농축시켰다. 잔여물을 물로 처리하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 포화된 염화 나트륨 용액으로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 잔여물은 0-35% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시킨 실리카 겔 메가 본드 일루트 칼럼에서 크로마토그래피로 정제시켜 고체 N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4- [3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]페닐)피리딘-3-설폰아미드(115mg)를 수득하였다;1H NMR(CDCl3): 2.3(br s, 3H), 2.5(s, 3H), 3.8(s, 3H), 6.7(br s, 1H), 7.4(br s, 1H), 7.4-7.7(m, 3H), 8.2(br d, 2H), 8.7(br d, 1H), 8.8(m, 2H); 질량 스펙트럼(+ve ESP): 439(M+H)+.
실시예 39
에탄올(40㎖)중의 2-(4-시아노페닐)-N-이소부톡시카르보닐-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(1.96g), 히드록시아민 히드로클로라이드(0.849g) 및 무수 탄산 칼륨(2.2g)의 혼합물을 18시간 동안 교반하면서 환류시켜 가열한 후 냉각 및 여과시켰다. 여과물을 증발시켜 농축하고 0-8% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시킨 20g 실리카 겔 메가 본드 일루트 칼럼에서 크로마토그래피로 정제하여 유리 설폰아미도-N-히드록시아미딘(1.3g)을 포옴 형태로 수득하였다;1H NMR(CDCl3): 2.3(s, 3H), 3.8(s, 3H), 4.9(br s, 2H), 7.2(br s, 1H), 7.4(dd, 2H), 7.45-7.6(m, 2H), 7.6(d, 2H), 8.7(dd, 1H), 8.8(dd, 2H); 질량 스펙트럼(+ve ESP): 415(M+H)+. 상기 히드록시아미딘(1.3g) 및 트리에틸오르토포르메이트(20㎖)의 혼합물을 교반하고 7시간 동안 환류하에 가열한 후 냉각시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 잔여물을 0-50% 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용출시킨 실리카 겔 메가 본드 일루트 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여 N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-[1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐)피리딘-3-설폰아미드(405 mg)을 수득하였다;1H NMR(CDCl3): 2.3(s, 3H), 3.7(s, 3H), 6.7(br s, 1H), 7.4(br s, 1H; exch. with CD3COOD), 7.4(br s, 1H), 7.44-7.7(m, 1H), 8.2(br d, 2H), 8.7(br d, 1H), 8.8(m, 2H); 질량 스펙트럼(+ve ESP): 425(M+H)+.
출발 물질 2-(4-시아노페닐)-N-이소부톡시카르보닐-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드를 하기와 같은 방법으로 수득하였다:
탈산소화된 톨루엔(95㎖)중의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(0.532g) 및 팔라듐(II) 아세테이트(0.162g)의 교반된 혼합물을 30분 동안 아르곤하에서 50℃로 가열한 후 주변 온도로 냉각시켰다. 2-클로로-N-(이소부톡시카르보닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(10g), 4-시아노페닐붕산(8.47g), 칼륨 플루오로화물(8.37g) 및 물(95㎖)를 첨가하고 생성 혼합물을 8시간 동안 환류하에서 교반 및 가열한 후 냉각시켰다. 물(100㎖)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출한 후 규조토로 여과시켰다. 수성 층을 분리하고 에틸 아세테이트(2×100㎖)로 추가 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 수성 탄산 나트륨(2M 용액 100㎖) 및 물(100㎖)로 세척한 후 목탄으로 처리하고 건조(MgSO4)시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 잔여물은 에테르/이소헥산으로부터 재결정화시켜 고체 2-(4-시아노페닐)-N-이소부톡시카르보닐-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(9.58g)를 수득하였다;1H NMR(DMSO-d6): 0.6(d, 6H), 1.6(m, 1H), 2.6(s, 3H), 3.8(d, 2H), 4.0(s, 3H), 7.7(d, 2H), 7.9(m, 3H), 8.2(s, 1H), 8.9(d, 1H), 9.0(d, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP): 482(M+H)+.
실시예 40
피리딘(2㎖)중의 앞선 예의 히드록시아미딘 용액(173mg, 2-(4-시아노페닐)-N-이소부톡시카르보닐-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드로부터 제조, 288mg)을 아세틸 클로라이드(0.034mg)로 처리하고 3시간 동안 60℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석시킨 후 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 포화된 염화 나트륨 용액으로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고, 잔여물은 0-10% 메탄올/디클로로포름으로 용출시킨 실리카 겔 메가 본드 일루트 칼럼에서 크로마토그래피로 정제시켜 검(104mg)을 수득하였다; 질량 스펙트럼(+ve ESP): 457(M+H)+. 이 검(95mg)을 피리딘(3㎖)에 재용해시키고 4시간 동안 아르곤하에서 환류시키면서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 물로 희석시킨 후 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 잔여물은 0-60% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시킨 실리카 겔 메가 본드 일루트 칼럼에서 크로마토그래피로 정제시켜 고체 N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-[5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐)피리딘-3-설폰아미드(56mg)를 수득하였다;1H NMR(CDCl3): 2.3(s, 3H), 2.7(s, 3H), 3.7(s, 3H), 6.7(br s, 1H), 7.3-7.6(m, 4H), 8.1(br d, 2H), 8.7(br d, 1H), 8.8(br d, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP): 439(M+H)+.
실시예 41
N-이소부톡시카르보닐-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-[피리미딘-2-일]페닐)피리딘-3-설폰아미드를 출발물질로 사용한 것 외에는 실시예 9와 유사한 방법을 사용하여, 고체 N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-[피리미딘-2-일]페닐)피리딘-3-설폰아미드(수율40%)를 수득하였다;1H NMR(d6-DMSO): 2.2(br s, 3H), 3.8(s, 3H), 7.4(t, 1H), 7.5-7.6(br m, 3H), 7.65(dd, 1H), 8.4(br s, 2H), 8.5(dd, 1H), 8.8(dd, 1H), 8.9(d, 2H), 10.5(br s, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP): 435(M+H)+.
출발 물질 N-이소부톡시카르보닐-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-[피리미딘-2-일]페닐)피리딘-3-설폰아미드를 하기와 같이 수득하였다:
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(60mg)을 물(1.6㎖), 에탄올(4㎖) 및 톨루엔(8㎖)의 혼합물 중 탄산 나트륨(233mg), 1,4-벤젠디붕산(165mg), 2-클로로피리미딘(114.5mg) 및 2-클로로-N-(이소부톡시카르보닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(414mg)의 탈산소화된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 16시간 동안 아르곤, 환류하에 가열한 후 주변 온도로 냉각시켰다. 물(15㎖)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(2×20㎖)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척한 후 건조(MgSO4)시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 잔여물은 25-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시킨 실리카 겔 메가 본드 일루트 칼럼에서 크로마토그래피로 정제하여 고체 N-이소부시카르보닐-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-[피리미딘-2-일]페닐)피리딘-3-설폰아미드(95mg)를 수득하였다; 질량 스펙트럼(+ve ESP):535(M+H)+.
실시예 42
오일이 없는 나트륨 수화물(240mg)을 건조 THF(20㎖)중의 3-피리딜 카비놀(1.09g)용액에 교반하면서 첨가하였다. 수소 방출이 멈추면, 2-(4-브모로메틸페닐)-N-(이소부톡시카르보닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(549mg)를 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 포화된 염화 암모늄 용액(10㎖)을 잔여물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3×20㎖)로 추출하고 추출물을 건조(MgSO4)시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 잔여물은 메탄올/에틸 아세테이트로 용출시킨 섬광 크로마토그래피로 정제하고 에테르로 분쇄한 후, m.p. 183-185℃의 N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-{4-[(3-피리딜)메톡시메틸]페닐}피리딘-3-설폰아미드(187mg)을 수득하였다; 미세 분석 실측치: C, 60.9; H, 4.9;, N, 14.2%; C24H23N5O4S 이론치: C, 60.4; H, 4.85;, N, 14.7%.
실시예 43
출발 물질로 알릴 알코올을 사용한 것 외에는 실시예 42와 유사한 방법을 사용하여, m.p.72-76℃의 2-[4-(알릴옥시메틸)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(수율38%)를 수득하였다; 미세 분석 실측치: C, 59.1; H, 5.3;, N, 13.2%; C21H22N4O4S 이론치: C, 59.1; H, 5.2;, N, 13.1%.
실시예 44
출발 물질로 메틸-2-히드록시-2-메틸프로피오네이트를 사용한 것 외에는 실시예 42와 유사한 방법을 사용하여, m.p.125-127℃의 2-[4-([(1-메톡시카르보닐-1-메틸)에톡시]메틸)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(수율30%)를 수득하였다; 미세 분석 실측치: C, 56.8; H, 5.6;, N, 11.4%; C23H26N4O6S 이론치: C, 56.8; H, 5.4;, N, 11.5%.
실시예 45
물(2㎖)중의 수산화 리튬(150mg) 용액을 THF(8㎖) 및 메탄올(2㎖)중의 2-[4-([(1-메톡시카르보닐-1-메틸)에톡시]메틸)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(340mg) 용액에 첨가하고 20분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 잔여물을 물(25㎖)에 용해시켰다. 용액을 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 추출하고 추출물을 포화 탄산 중탄산 나트륨 용액(2×25㎖)으로 재추출하였다. 수용액을 20% 수성 구연산으로 산성화하고 에틸 아세테이트(2×25㎖)로 추출하였다. 추출물을 물(10㎖) 및 포화된 염화 나트륨 용액(50㎖)으로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 잔여물을 에테르로 분쇄시켜 2-[4-([1-카르복시-1-메틸)에톡시]메틸)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(255mg)을 수득하였다;1H NMR(d6-DMSO): 1.4(s, 6H), 2.2(s, 3H), 3.8(s, 3H), 4.5(s, 2H), 7.2-7.5(m, 5H), 7.6(d, 1H), 8.4(d, 1H), 8.8(d, 1H), 10.4(s, 1H), 12.45(br s, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP): 473(M+H)+.
실시예 46
테트라히드로푸란(5.6㎖)중의 1.0M 디보란 용액을 0℃에서 THF(10㎖)중의 2-[4-([(1-메톡시카르보닐-1-메틸)에톡시]메틸)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(500mg) 용액에 20분 동안 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 20분 동안 교반하였다. 포화된 염화 암모늄 용액(15㎖)을 첨가하고 용액을 2M 염산을 사용하여 pH3으로 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2×20㎖)로 추출하고 추출물을 건조(MgSO4)시킨 후 농축시켰다. 잔여물은 실리카 겔 메가 본드 일루트 칼럼에서 에틸 아세테이트로 용출시킨 후 에테르부터 재결정화시키므로서 정제하여 m.p.72-73℃의 2-[4-([(2-히드록시-1,1-디메틸)에톡시]메틸)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(60mg)을 수득하였다; 미세 분석 실측치: C, 57.1; H, 6.1;, N, 11.9%; C22H26N4O5S 이론치: C, 57.1; H, 5.7;, N, 12.2%.
실시예 47
N-이소부톡시카르보닐-2-{4-[(4-메톡시카르보닐페닐)메톡시]페닐}-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드로부터 출발한 것 외에는 실시예 45와 유사한 방법을 사용하여, m.p.204-205℃의 2-{4-[(4-카르복시페닐)메톡시]페닐}-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(수율71%)를 수득하였다;1H NMR(d6-DMSO): 2.25(s, 3H), 3.8(s, 3H), 4.5(s, 2H), 7.0(d, 1H), 7.5(d, 2H), 7.5-7.55(m, 1H), 7.6(d, 2H), 8.0(d, 2H), 8.4(d, 2H), 8.8(d, 2H), 10.4(s, 1H), 12.9(br s, 1H).
출발 물질 N-이소부톡시카르보닐-2-{4-[(4-메톡시카르보닐페닐)메톡시]페닐}-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드는 실시예 8과 유사한 방법을 사용하여 수득하였다(수율 68%, m.p. 134-135℃); 메틸 2-브로모프로피오네이트 대신에 메틸 4-브로모메틸벤조에이트 사용.
실시예 48
2-{4-[2-(3차-부틸디페닐실록시)에톡시메틸]페닐}-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드로부터 출발한 것 외에는 실시예 19와 유사한 방법을 사용하여, m.p.106-108℃의 2-{4-[(2-히드록시에톡시)메틸]페닐}-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(수율42%)를 수득하였다; 미세 분석 실측치: C, 55.3; H, 5.1;, N, 12.7%; C20H22N4O5S 이론치: C, 55.8; H, 5.15;, N, 13.0%.
출발 물질 2-{4-[2-(3차-부틸디페닐실록시)에톡시메틸]페닐}-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드는 실시예 42와 유사한 방법을 사용하여 수득하였다(수율 46%);1H NMR(d6-DMSO): 1.0(s, 9H), 2.25(s, 3H), 3.6-3.7(m, 2H), 3.75-3.9(m, 5H), 4.6(s, 2H), 7.3-7.5(m, 10H), 7.6-7.7(m, 6H), 8.45(dd, 1H), 8.85(d, 1H), 10.3-10.45(br s, 1H) 12.9; 그러나 3-피리딜카비놀 대신 2-(3차-부틸디페닐실록시)에탄올(J. Org. Chem., (1992), 57, 1707에 기재된 방법으로 수득)사용.
실시예 49
트리플루오로아세트산(1㎖)중의 2-{4-[(2-3차-부톡시-1-메틸에톡시)메틸)]페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(248mg) 용액을 30분 동안 정치시켰다. 포화된 염화 암모늄 용액(20㎖)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(2×20㎖)로 추출하였다. 추출물을 건조(MgSO4)시킨 후 농축시켰고 잔여물을 디클로로메탄(10㎖)중에 용해시켰다. 용액을 물(2×10㎖)로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 잔여물은 실리카 겔 메가 본드 일루트 칼럼으로 통하여 메탄올/에틸 아세테이트(1:24v/v)로 용출시킨 섬광 크로마토그래피로 정제하여 2-[4-([2-히드록시-1-메틸)에톡시]메틸)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(82mg)를 수득하였다;1H NMR(d6-DMSO): 1.15(s, 3H), 2.15(s, 3H), 2.25(s, 3H), 3.3-3.7(s, 3H), 3.8(s, 3H), 4.6(s, 2H), 7.3-7.55(m, 5H), 7.6(dd, 1H), 8.45(dd, 1H), 8.8(dd, 1H), 10.35-10.45(br s, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP): 445(M+H)+.
출발 물질 2-{4-[(2-3차-부톡시-1-메틸에톡시)메틸)]페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드는 실시예 42와 유사한 방법을 사용하여 수득하였다(수율 57%);1H NMR(d6-DMSO): 1.2(d+s, 12H), 2.3(s, 3H), 3.3(dd, 1H), 3.45(dd, 1H), 3.55-3.65(m, 1H), 3.8(s, 3H), 4.6(br s, 2H), 7.3-7.5(m, 5H), 7.6(dd, 1H), 8.4-8.5(m, 1H), 8.8-8.9(m, 1H); 3-피리딜 카비놀 대신에 1-3차-부톡시-2-프로판올로부터 출발.
실시예 50
N-(이소부톡시카르보닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-[4-모르폴리노페닐]피리딘-3-설폰아미드로부터 출발한 것 외에는 실시예 11과 유사한 방법을 사용하여, m.p. 197-198℃의 N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-[4-모르폴리노페닐]피리딘-3-설폰아미드(수율 55%)를 수득하였다; 미세 분석 실측치: C, 56.6; H, 5.3;, N, 15.5%; C21H23N5O4S 이론치: C, 57.1; H, 5.25;, N, 15.9%.
출발 물질 N-(이소부톡시카르보닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-[4-모르폴리노페닐]피리딘-3-설폰아미드를 하기와 같은 방법으로 수득하였다:
(i) 실시예 11의 (i)과 유사한 방법을 사용하여, 4-모르폴리노페닐붕산(수율 90%)을 수득하였다;1H NMR(CDCl3): 3.2-3.3(m, 4H), 4.8-4.9(m, 4H), 7.0(d, 2H), 8.1(d, 2H); 4-(4-브로모페닐)모르폴린(J. Chem. Soc(C), (1971), 132에 개시된 방법으로 수득)에서 출발.
(ii) 4-모르폴리노페닐붕산을 출발 물질로 사용한 것 외에는 실시예 11의 (ii)와 유사한 방법을 사용하여 N-(이소부톡시카르보닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-[4-모르폴리노페닐]피리딘-3-설폰아미드(수율 56%)를 수득하였다:1H NMR(CDCl3): 0.7(d, 6H), 1.5-1.7(m, 1H), 2.5(s, 3H), 3.2-3.3(m, 4H), 3.8-3.9(m, 4H), 4.0(s, 3H), 6.95(d, 2H), 7.4(dd, 1H), 7.6(d, 2H), 7.95(s, 1H), 8.8(dd, 1H), 8.95(dd, 1H).
실시예 51
2-(4-네오펜틸페닐)-N-(이소부톡시카르보닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드로부터 출발한 것 외에는 실시예 11과 유사한 방법을 사용하여, m.p. 159-160℃의 2-(4-네오펜틸페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(수율 56%)를 수득하였다; 미세 분석 실측치: C, 62.0; H, 6.3;, N, 13.0%; C22H26N4O3S 이론치: C, 62.0; H, 6.1; N, 13.1%.
출발 물질 2-(4-네오펜틸페닐)-N-(이소부톡시카르보닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드를 하기와 같은 방법으로 수득하였다:
(i) 실시예 11의 (i)과 유사한 방법을 사용하여, 4-네오펜틸페닐붕산(수율 92%)을 수득하였다;1H NMR(CDCl3): 0.9(s, 9H), 2.6(s, 2H), 7.3(d, 2H), 8.15(d, 2H);1-브로모-4-네오펜틸벤젠(J.C.S Perkin I, (1982), 181에 개시된 방법으로 수득)에서 출발.
(ii) 4-네오펜틸페닐붕산을 출발 물질로 사용한 것 외에는 실시예 11의 (ii)와 유사한 방법을 사용하여 2-(4-네오펜틸페닐)-N-(이소부톡시카르보닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(수율 59%)를 수득하였다:1H NMR(CDCl3): 0.7(d, 6H), 0.95(s, 9H), 1.6-1.8(m, 1H), 2.5(s, 3H), 3.85(d, 2H), 4.0(s, 3H), 7.2(d, 2H), 7.5(dd, 1H), 7.55(d, 2H), 7.95(s, 1H), 8.85(dd, 1H), 9.0(dd, 1H).
실시예 52
N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-{4-[2H-테트라히드로푸란-2-일옥시)에톡시]페닐}피리딘-3-설폰아미드로부터 출발한 것 외에는 실시예 8과 유사한 방법을 사용하여, m.p. 180-182℃의 2-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(수율 65%)를 수득하였다; 미세 분석 실측치: C, 54.9; H, 5.0;, N, 13.2%; C21H23N5O4S 이론치: C, 54.8; H, 4.8; N, 13.2%.
출발 물질 N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-{4-[2H-테트라히드로푸란-2-일옥시)에톡시]페닐}피리딘-3-설폰아미드를 하기와 같은 방법으로 수득하였다:
(i) 실시예 8의 (i)과 유사한 방법을 사용하여, 2-[(4-브로모페녹시)에톡시]-2H-테트라히드로피란(수율 95%)을 수득하였다;1H NMR(d6-DMSO): 1.4-1.8(m, 6H), 3.4-3.5(m, 1H), 3.65-3.85(m, 2H), 3.9-4.0(m, 1H), 4.1(t, 2H), 4.65(t, 1H), 6.9(d, 2H), 7.4(d, 2H); 2-(4-브로모페녹시)에탄올에서 출발.
(ii) [2-(4-브로모페녹시)에톡시]-2H-테트라히드로피란을 출발 물질로 사용한 것 외에는 실시예 8의 (ii)와 유사한 방법을 사용하여 4-[2-(2H-테트라히드로피란-2-일옥시)에톡시]페닐붕산(수율 51%)을 수득하였다:1H NMR(d6-DMSO): 1.4-1.8(m, 6H), 3.4-3.5(m, 1H), 3.65-3.85(m, 2H), 3.9-4.0(m, 1H), 4.2(t, 2H), 4.65(t, 1H), 6.9(d, 2H), 7.75(d, 2H), 7.8(s, 2H).
(iii) 4-[2-(2H-테트라히드로피란-2-일옥시)에톡시]페닐붕산을 사용한 것 외에는 실시예 11의 (ii)와 유사한 방법을 사용하여, N-(이소부톡시카르보닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-{4-[2H-테트라히드로푸란-2-일옥시)에톡시]페닐}피리딘-3-설폰아미드(수율 42%)를 수득하였다;1H NMR(d6-DMSO):0.6(d, 6H), 1.4-1.8(m, 7H), 2.5(s, 3H), 3.4-3.5(m, 1H), 3.7-3.8(m, 2H), 3.85(d, 2H), 3.9-4.0(m, 1H), 4.05(s, 3H), 4.2(t, 2H), 4.7(t, 1H), 7.0(d, 2H), 7.5(d, 2H), 7.75(dd, 1H), 8.15(s, 1H), 8.85(d, 1H), 8.9(d, 1H).
(ii) N-(이소부톡시카르보닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-{4-[2H-테트라히드로푸란-2-일옥시)에톡시]페닐}피리딘-3-설폰아미드를 사용한 것 외에는 실시예 45와 유사한 방법을 사용하여 N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-{4-[2-(2H-테트라히드로푸란-2-일옥시)에톡시]페닐}피리딘-3-설폰아미드(수율 39%)을 수득하였다:1H NMR(d6-DMSO): 1.4-1.8(m, 6H), 2.3(s, 3H), 3.4-3.5(m, 1H), 3.65-3.85(m, 5H), 3.9-4.0(m, 1H), 4.15(s, 2H), 4.7(s, 1H), 6.9(d, 2H), 7.4(d, 2H), 7.55-7.6(m, 2H), 8.4(d, 1H), 8.8(d, 1H), 10.3(s, 1H).
실시예 53
2-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-N-(이소부톡시카르보닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드로부터 출발한 것 외에는 실시예 45와 유사한 방법을 사용하여, m.p. 156-157℃의 2-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(수율 49%)를 수득하였다; 미세 분석 실측치: C, 56.7; H, 5.6;, N, 12.7%; C21H24N4O5S 이론치: C, 56.7; H, 5.4; N, 12.6%.
출발 물질 2-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-N-(이소부톡시카르보닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드를 하기와 같은 방법으로 수득하였다:
(i) 에테르(14.0㎖)중의 3.0M 메틸 마그네슘 요오드화물을 0℃, 아르곤 하에서 에테르(50㎖)중의 에틸-4-브로모페녹시아세테이트(5.2g) 용액에 10분 동안 적가하였다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 포화된 염화 암모늄 용액(50㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고 유기상을 분리하였다. 추가로 수성상을 에테르(50㎖)로 추출하고 유기 추출물을 혼합하였다. 추출물을 물(50㎖) 및 포화된 염화 나트륨 용액(50㎖)로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하여 오일 1-(4-브로모페녹시)-2-메틸프로판-2-올(4.7g)을 수득하였다;1H NMR(d6-DMSO): 1.2(s, 6H), 3.7(s, 2H), 4.55(s, 1H), 6.9(d, 2H), 7.4(d, 2H).
(ii) 테트라히드로푸란(25㎖)중의 1-(4-브로모페녹시)-2-메틸프로판-2-올(1.23g) 용액을 아르곤 대기하에서 오일이 없는 나트륨 수소화물(132mg)에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후 -78℃로 냉각시켰다. 헥산(6.9㎖)중의 1.6M 부틸 리튬을 5분 동안 첨가하고 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 트리메틸보레이트(1.14g)을 1분 동안 첨가하고 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화된 염화 암모늄 용액(25㎖)을 첨가하고 혼합물을 에테르(2×25㎖)로 추출하였다. 추출물을 물(25㎖) 및 포화된 염화 나트륨(25㎖)으로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 잔여물은 에틸 아세테이트/핵산(7:3 v/v)으로 용출시킨 섬광 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)페닐붕산(355mg)을 수득하였다;1H NMR(d6-DMSO): 1.2(s, 6H), 3.7(s, 2H), 4.5(br s, 1H), 6.85(d, 2H), 7.6-7.8(m, 4H).
(iii) 4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)페닐붕산을 출발 물질로 사용한 것 외에는 실시예 11의 (ii)와 유사한 방법을 사용하여 2-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-N-(이소부톡시카르보닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(수율 36%)를 수득하였다:1H NMR(d6-DMSO): 0.6(d, 6H), 1.25(s, 6H), 1.5-1.7(m, 1H), 2.55(s, 3H), 3.75(s, 2H), 3.8(d, 2H), 3.95(s, 3H), 4.6(s, 1H), 7.0(d, 2H), 7.5(d, 2H), 7.75(dd, 1H), 8.15(s, 1H), 8.8-8.95(m, 2H).
실시예 54
2-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-N-(이소부톡시카르보닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드로부터 출발한 것 외에는 실시예 45와 유사한 방법을 사용하여, m.p. 182-184℃의 2-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(수율 49%)를 수득하였다;1H NMR(d6-DMSO): 1.25(s, 6H), 2.25(s, 3H), 3.4(d, 2H), 3.8(s, 3H), 4.85(t, 1H), 6.95(d, 2H), 7.35(d, 2H), 7.4-7.5(m, 1H), 7.55(dd, 1H), 8.4(dd, 1H), 8.75(d, 1H), 10.25-10.5(br s, 1H).
출발 물질 2-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-N-(이소부톡시카르보닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드를 하기와 같은 방법으로 수득하였다:
(i) 2-(4-브로모페녹시)-2-메틸프로피온산으로부터 출발한 것 외에는 실시예 46과 유사한 방법을 사용하여, 오일 2-(4-브로모페녹시)-2-메틸프로판올(수율 87%)을 수득하였다;1H NMR(d6-DMSO): 1.2(s, 6H), 3.35(d, 2H), 4.85(t, 1H),7.0(d, 2H), 7.4(d, 2H).
(ii) 2-(4-브로모페녹시)-2-메틸프로판올을 사용한 것을 외에는 실시예 53의 (ii)와 유사한 방법을 사용하여 4-(2-히드록시-1,1,-디메틸에톡시)페닐붕산(355mg)(수율 23%)를 수득하였다:1H NMR(d6-DMSO): 1.15(s, 6H), 3.4(d, 2H), 4.8(t, 1H), 6.95(d, 2H), 7.65(d, 2H), 7.8(s, 2H).
(iii) 4-(2-히드록시-1,1,-디메틸에톡시)페닐붕산을 사용한 것 외에는 실시예 11의 (ii)와 유사한 방법을 사용하여 2-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에톡시)페닐]-N-(이소부톡시카르보닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(수율 40%)를 수득하였다:1H NMR(d6-DMSO): 0.6(d, 6H), 1.25(s, 6H), 1.5-1.7(m, 1H), 2.55(s, 3H), 3.45(d, 2H), 3.8(d, 2H), 3.95(s, 3H), 4.85(t, 1H), 7.05(d, 2H), 7.45(d, 2H), 7.7-7.8(m, 1H), 8.15(s, 1H), 8.8-8.95(m, 2H).
실시예 55
디메톡시에탄(5.6㎖)중의 1M 아세트산 용액을 45℃에서 건조 디메톡시에탄(20㎖)중의 2-[4-(2-[메톡시카르보닐]비닐)페닐]-N-이소부톡시카르보닐-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(250mg) 및 칼륨 아조디카르복실레이트(1.4g)의 혼합물에 3시간 동안 적가하였다. 혼합물을 18시간 동안 45℃에서 가열하였다. 불용성 물질을 여과시켜 제거하고 여과물을 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트/헥산(1:3v/v)을 사용한 실리카 겔 패드를 통하여 용출시키고 생성 고체(230mg)를 테트라히드로푸란(16㎖) 및 메탄올(4㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 물(4㎖)중의 수산화 리튬(118mg)을 첨가하고 용액을 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 잔여물을 물(15㎖)에 용해시켰다. 용액을 에틸 아세테이트(2×15㎖)로 세척하고 20% 수성 구연산으로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2×15㎖)로 추출하고 추출물을 물(10㎖) 및 포화된 염화 나트륨 용액(50㎖)으로 세척한 후 건조(MgSO4)시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 잔여물은 에테르로 분쇄하여 m.p. 166-168℃의 2-[4-(2-카르복시에틸)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(42mg)을 수득하였다;1H NMR(CDCl3): 2.25(s, 3H), 2.6(t, 2H), 3.0(t, 2H), 3.8(s, 3H), 7.2-7.3(m, 5H), 7.45-7.55(m, 1H), 8.65(d, 1H), 8.8(d, 1H), 10.25-10.5(br, 1H).
출발 물질 N-이소부톡시카르보닐-2-[4-(2-[메톡시카르보닐]비닐)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드를 하기와 같은 방법으로 수득하였다:
디메틸 포름아미드(45㎖) 및 물(5㎖)중의 2-(4-아이오도페닐)-N-이소부톡시카르보닐-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(1.5g), 메틸 아크릴레이트(0.25㎖), 팔라듐 아세테이트(58mg) 및 트리에틸아민(1.79㎖) 용액을 1시간 동안 100℃에서 가열하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 잔여물에 물(50㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 1M 염산을 사용하여 pH3으로 산성화시키고 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 추출하였다. 추출물을 물(50㎖) 및 포화된 염화 나트륨 용액(50㎖)으로 세척하고, 목탄으로 처리한 후 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔여물은 에테르/헥산(1:1v/v)으로 분쇄하여 m.p. 149-151℃의 N-이소부톡시카르보닐-2-[4-(2-[메톡시카르보닐]비닐)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(0.99g)을 수득하였다; 미세 분석 실측치: C, 57.8; H, 5.2; N, 10.6%; C26H28N4O7S 이론치: C, 57.7; H, 5.2; N, 10.4%.
실시예 56
수산화 리튬 일수화물(87mg)을 테트라히드로푸란(6.2㎖)중의 N-이소부톡시카르보닐-2-[4-(2-[메톡시카르보닐]비닐)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(250mg) 용액에 첨가한 후 메탄올(2.5㎖) 및 물(2.5㎖)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 잔여물을 물(50㎖)에 용해시키고 에틸 아세테이트(50㎖)로 세척한 후 8% 수성 구연산을 사용하여 pH3-4로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출하였다. 유기층을 포화된 중탄산 나트륨 용액(50㎖)으로 추출하고 수성상을 분리한 후 8% 수성 구연산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트(3×30㎖)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 건조(MgSO4) 및 증발시켜 m.p. 233-235℃ 2-[4-(2-카르복시비닐)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(108mg)을 수득하였다;1H NMR(d6-DMSO): 2.2(s, 3H), 3.8(s, 3H), 6.55(d, 1H), 7.35(br s, 1H), 7.45(d, 2H), 7.55-7.75 (m, 4H), 8.45(dd, 1H), 8.8(dd, 1H), 10.1(br s, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP): 427(M+H)+.
출발 물질 N-이소부톡시카르보닐-2-[4-(2-[메톡시카르보닐]비닐)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드를 하기와 같이 제조하였다:
(i) 4-포르밀페닐붕산을 출발 물질로 사용하는 외에는 실시예 11의 (ii)와 유사한 방법을 사용하여 m.p. 154-156℃의 N-이소부톡시카르보닐-2-(4-포르밀페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(수율 51%)를 수득하였다;1H NMR(CDCl3): 0.68(d, 6H), 1.7(septet, 1H), 2.53(s, 3H), 3.83(d, 2H), 4.0(s, 3H), 7.58(dd, 1H), 7.79(d, 2H), 7.9(s, 1H), 7.95(d, 2H), 8.87(dd, 1H), 8.97(dd, 1H), 10.1(s, 1H);질량 스펙트럼(+ve ESP):485(M+H)+
(ii) N-이소부톡시카르보닐-2-(4-포르밀페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(500mg)를 포화된 수산화 나트륨(1.25㎖) 및 염화 메틸렌(4㎖)의 혼합물 중의 카르복시메틸 트리페닐포스포늄 브롬화물(429mg)에 첨가하고 1.5 시간 동안 주변 온도에서 격렬하게 교반하였다. 물(20㎖)를 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄(2×20㎖)으로 추출하엿다. 혼합물 유기 추출물을 물(5㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 잔여물을 헥산 중의 0-30% 에틸 아세테이트로 구배 용출시킨 메가 본드 일루트 칼럼에서 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획물을 혼합한 후 건조시키고, 잔여물은 디에틸 에테르/이소헥산(1:1v/v)으로 분쇄하고 여과시켜 m.p. 155-156℃ N-이소부톡시카르보닐-2-[4-(2-[메톡시카르보닐]비닐)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(366mg)을 수득하였다;1H NMR(CDCl3): 0.65(d, 6H), 1.7(septet, 1H), 2.5(s, 3H), 3.82(s, 3H), 3.85(d, 2H), 3.98(s, 3H), 6.48(d, 1H), 7.4-7.8(m, 7H), 7.9(s, 1H), 8.86(dd, 1H), 8.98(dd, 1H).
실시예 57
실시예 19로부터의 2-[4-(3-히드록시-2-메틸프로필)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(100mg)을 아세트산(0.5㎖) 및 아세트산 무수물(0.5㎖)의 혼합물에서 10분 동안 80℃로 가열한 후 주변 온도로 냉각시켰다. 16시간 후에 과량의 포화된 수성 탄산 수소 나트륨을 조심스럽게 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트(3×20㎖)내로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 잔여물은 0-30% 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카 겔 메가 본드 일루트 칼럼(1g)에서 구배 용출로 정제시켜 백색 포옴 형태의 2-[4-(3-아세톡시-2-메틸프로필)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(70mg)를 수득하였다;1H NMR(CDCl3): 0.98(d, 3H), 1.58(s, 3H), 2.11(s, 3H), 2.1-2.3(m, 1H), 2.51(q, 1H), 2.85(q, 1H), 3.80(s, 3H), 3.97(m, 2H), 6.69(s, 1H), 7.2(d, 2H), 7.29(d, 2H), 8.67(d, 1H), 8.80(dd, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP): 471.1(M+H)+
실시예 58
2-(4-(2-카르복시프로필)페닐)-N-(이소부톡시카르보닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드로부터 출발한 것 외에는 실시예 9와 유사한 방법을 사용하여, 백색 분말의 2-[4-(2-카르복시프로필)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(수율 31%)를 수득하였다;1H NMR(CDCl3): 1.23(d, 3H), 2.28(s, 3H), 2.80(m, 1H), 3.13(m, 1H), 3.83(s, 3H), 7.71-7.33(m, 5H), 7.51(q, 1H), 8.68(dd, 1H), 8.80(dd, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP):443.1(M+H)+.
출발 물질 2-(4-(2-카르복시프로필)페닐)-N-(이소부톡시카르보닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드를 하기와 같이 수득하였다:
(i) 무수 에탄올(100㎖)중의 디에틸 메틸말로네이트(87g) 용액을 아르곤하에서 예비 형성된 에탄올(400㎖)중의 나트륨(11.5g) 용액에 첨가하였다. 무수 알코올(200㎖)중의 p-브로모벤질브롬화물(125g)의 고온 용액을 격렬하게 교반하면서 신속하게 첨가하였으며, 이를 3일 동안 계속하고, 이렇게 형성된 고체를 여과시켜 제거하였다. 여과물을 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트(1ℓ)내에 용해시키고 염수(250㎖)로 세척한 후 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 잔여 오일을 진공하에 증류시켜 디에틸(4-브로모페닐)메틸말로네이트(150.7g)를 수득하였다(b.p. 130-133/ 0.03 mmHg);1H NMR(d6-DMSO): 1.33(t, 6H), 1.4(s, 3H), 3.27(s, 2H), 4.30(q, 4H), 7.23(d, 2H), 7.6(d, 2H).
(ii) 물(800㎖)중의 수산화 나트륨(175g) 용액을 에탄올(850㎖)중의 디에틸(4-브로모페닐)메틸말로네이트(150g)용액에 첨가하고, 혼합물을 9시간 동안 환류하에 가열하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 잔여물을 물(250㎖)중의 수산화 나트륨(130g) 용액에 용해시켰다. 용액을 환류하에 2.5 시간 동안 가열하고, 규조토 베드를 통하여 여과시키고, 여과물을 6M 황산으로 산성화시켰다. 혼합물을 에테르(4×500㎖)로 추출하고 추출물을 건조(MgSO4)시켰다. 용액을 농축하고 잔여물을 이산화 탄소의 발생이 정지될 때까지 200℃에서 가열하였다. 잔여물을 1M 수산화 나트륨 용개(500㎖)에 용해시키고 용액을 6M 황산으로 산성화시켰다. 혼합물을 에테르(4×500㎖)로 추출하고 추출물을 건조(MgSO4)시켰다. 용매 물질을 증발시켜 제거하여 m.p.72-73℃의 3-(4-브로모페닐)-2-메틸프로피온산(91g)을 수득하였다;1H NMR(d6-DMSO): 1.0(d, 3H), 2.05-2.15(m, 2H), 2.85-2.9(m, 1H), 7.1(d, 2H), 7.4(d, 2H).
(iii) 3-(4-브로모페닐)-2-메틸프로피온산(40g)을 세분하여 티오닐 클로라이드(75㎖)에 30분 동안 분할 첨가하였다. 혼합물을 48시간 동안 교반한 후 톨루엔(300㎖)을 첨가하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고 잔여물은(300㎖) 톨루엔에 재용해시켰다. 용액을 목탄으로 처리하고 농축시켰다. 잔여 오일(36.6g)을 디클로로메탄(150㎖)에 용해시키고 용액을 -20℃에서 1시간 동안 디클로로메탄(300㎖) 및 톨루엔(300㎖)중의 2-아미노-2-메틸프로판올(25g) 용액에 적가하였다. 혼합물을 17시간 동안 교반하고 물(300㎖)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조(MgSO4)시키고 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 m.p.120-121℃의 N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-3-(4-브로모페닐)-2-메틸프로피온아미드(34.4g)를 수득하였다; 미세 분석 실측치: C, 53.9; H, 6.5; N, 4.5%; C14H20BrNO2이론치: C, 53.5; H, 6.4; C, 4.5%
(iv) 디클로로메탄(50㎖)중의 메탄설포닐 클로라이드(11.4g) 용액을 디클로로메탄(400㎖)중의 N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-3-(4-브로모페닐)-2-메틸프로피온아미드(31.4g) 및 트리에틸아민(20.2g)의 교반된 혼합물에 1시간 동안 적가하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 교반한 후 물(300㎖)을 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 물(200㎖) 및 포화된 염화 나트륨 용액(200㎖)으로 세척한 후 건조(MgSO4)시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하여 시럽 형태의 2-[1-(4-브로모페닐)프로판-2-일]-4,4-디메틸옥사졸린(26.4g)을 수득하였다;1H NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 1.2(s, 3H), 1.25(s, 3H), 2.25-2.35(m, 2H), 2.95-3.0(m, 1H), 3.85(s, 2H), 7.05(d, 2H), 7.4(d, 2H).
(v) 2-[1-(4-브로모페닐)프로판-2-일]-4,4-디메톡시옥사졸린로부터 출발한 것 외에는 실시예 8의 (ii)와 유사한 방법을 사용하여, m.p. 155-156℃의 4-[2-(4,4-디메톡시옥사졸린-2-일)프로필]페닐붕산(수율 51%)을 수득하였다;1H NMR(d6-DMSO): 1.05(s, 6H), 1.15(d, 3H), 2.6-2.7(m, 2H), 2.8-2.9(m, 1H), 3.85(s, 2H), 7.15(d, 2H), 7.7(d, 2H), 7.9(s, 2H).
(vi) 4-[2-(4,4-디메톡시옥사졸린-2-일)프로필]페닐붕산(2.68g)을 3M 염산(200㎖)에 첨가하고 45분 동안 교반하면서 90℃로 가열하였다. 주변 온도로 냉각한 후에, 용액을 염화 나트륨으로 추출하고 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 잔여물을 이소헥산으로 분쇄하여 4-(2-카르복시프로필)페닐붕산(1.59g)을 수득하였다;1H NMR(d6-DMSO): 1.02(d, 3H), 2.55-2.68(m, 2H), 2.83-2.97(m, 1H), 7.15(d, 2H), 7.68(d, 2H), 7.85(s, 2H), 11.98(br s, 1H).
(vii)테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(500mg)을 물(30㎖), 에탄올(75㎖) 및 톨루엔(75㎖)의 혼합물중의 탄산 나트륨(3.74g), 4-(2-카르복시프로필)페닐붕산(3.67g) 및 2-클로로-N-(이소부톡시카르보닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(6.1g)의 탈산소화된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 17시간 동안 80℃, 아르곤하에서 가열한 후 주변 온도로 냉각시켰다. 얼음물(5g)을 첨가하고 반응물을 에틸 아세테이트(75㎖)로 추출하였다. 혼합된 유기 층을 포화된 수성 탄산 나트륨 용액(2×15㎖)로 추출하고 혼합된 수성 추출물은 2M 염산을 사용하여 pH2로 산성화시킨 후 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 저 용적으로 건조(MgSO4) 및 증발시키고, 여과하고 디에틸 에테르로 세척하면 결정 물질인 N-(이소부톡시카르보닐)-2-(4-(2-카르복시프로필)페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(3.11g)를 수득하였다;1H NMR(d6-DMSO): 0.61(d, 6H), 1.09(d, 3H), 1.50-1.73(m, 1H), 2.25(DMSO에 의해 부분적으로 분명치 않음, 3H), 2.6-2.77(m, 2H), 2.72-3.09(m, 1H), 2.83(d, 2H), 3.96(s, 3H), 7.25(d, 2H), 7.43(d, 2H), 7.78(dd, 1H), 8.15(s, 1H), 8.83-8.96 (m, 2H), 12.14(br s, 1H); 질량 스펙트럼(-ve ESP): 541.1(M-H)-.
실시예 59
실시예 19로부터의 디클로로메탄(1㎖)중의 2-[4-(3-히드록시-2-메틸프로필)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(100mg)를 아르곤하에서 트리플루오로아세트산(133mg)으로 처리한 후 n-부틸이소시아네이트(254mg)으로 처리하였다. 반응물을 16시간 동안 정치시켰다. 과량의 포화된 수성 탄산 수소 나트륨을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄(2×10㎖)으로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 염수(10㎖)로 세척한 후 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 잔여물을 0-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 구배용출 시킨 실리카 겔 메가 본드 일루트 칼럼(1g)에서 크로마토그래피로 정제시켰다. 추가로 생성물이 농축된 분획물은 물중에 10-80% 아세토니트릴의 구배로 용출 시킨 Dynamax 60A C18의 역상 HPLC로 정제시켰다. 무색 오일 2-[4-(2-메틸-3-[N-부틸카바모일옥시)프로필]페닐-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(17.1mg)를 수득하였다;1H NMR(CDCl3): 0.94(m, 6H), 1.25-1.60(m, 4H), 2.15(br m, 1H), 2.50(q, 1H), 2.81(q, 1H), 3.19(t, 2H), 3.83(s, 3H), 4.0(d, 2H), 7.13-7.32(m, 5H), 7.62(q, 1H), 8.78(dd, 1H), 8.85(d, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP):528.2(M+H)+
실시예 60
실시예 19에 기재된 방법으로 수득한 2-[4-(3-히드록시-2-메틸프로필)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(100mg)를 피리딘(3㎖)에 용해시키고 피바로일 클로라이드(309mg; 0.32㎖)를 첨가하였다. 주변 온도에서 2시간 후에 과량의 8% 수성 구연산을 첨가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2×15㎖)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 염수(15㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 잔여물은 물중에 20-80% 아세토니트릴의 구배로 용출 시킨 Dynamax 60A C18의 역상 HPLC로 정제시켜, 2-[4-(2-메틸-3-피바로일옥시프로필)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(64mg)를 수득하였다;1H NMR(CDCl3): 0.95(d, 3H), 1.23(s, 12H), 2.05-2.25(br m, 4H), 2.6-2.9(br m, 1H), 2.3(s, 3H), 2.75-2.9(br m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.09-4.08(m, 2H), 6.55-6.8(br, 1H), 7.1-7.4(m, 5H), 7.5(q, 1H), 8.68(dd, 1H), 8.80(dd, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP): 513.3(M+H)+, 535.3(M+Na)+.
실시예 61
N-(이소부톡시카르보닐)-2-(4-프로파노일페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드로부터 출발한 것 외에는 실시예 9와 유사한 방법을 사용하여, m.p. 125.5-127.3℃의 2-(4-프로파노일페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(수율 13%)를 수득하였다;1H NMR(CDCl3): 1.25(t, 3H), 2.27(s, 3H), 3.04(q, 2H), 3.77(s, 3H), 6.7(s, 1H), 7.35-7.6(m, 4H), 8.0(d, 2H), 8.7(d, 1H), 8.8(d, 1H); 질량 스펙트럼(+ve CI): 413(M)+.
출발 물질 N-(이소부톡시카르보닐)-2-(4-프로파노일페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드를 하기와 같은 방법으로 수득하였다:
4-프로파노일페닐붕산(UK 특허 출원 GB2276161에 개시된 방법으로 제조)으로부터 출발한 것 외에는 실시예 11의 (ii)와 유사한 방법을 사용하여 N-(이소부톡시카르보닐)-2-(4-프로파노일페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(수율 51%)를 수득하였다:1H NMR(CDCl3): 0.65(d, 6H), 1.25(t, 3H), 1.6-1.85(m, 1H), 2.5(s, 3H), 3.02(q, 2H), 3.82(d, 2H), 4.0(s, 3H), 7.55(dd, 1H), 7.7(d, 2H), 7.9(s, 1H), 8.02(d, 2H), 8.86(dd, 1H), 8.95(dd, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP): 513(M+H)+.
실시예 62
N-(이소부톡시카르보닐)-2-(4-부타노일페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드로부터 출발한 것 외에는 실시예 9와 유사한 방법을 사용하여, m.p. 130-131℃의 2-(4-부타노일페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(수율 39%)를 수득하였다;1H NMR(CDCl3): 1.05(t, 3H), 1.8(m, 2H), 2.25(s, 3H), 2.95(t, 2H), 3.8(s, 3H), 6.68(br s, 1H), 7.3-7.6(m, 4H), 7.85-8.05(m, 2H), 8.7(d, 1H), 8.8(dd, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP): 427(M)+.
출발 물질 N-(이소부톡시카르보닐)-2-(4-부타노일페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드를 하기와 같은 방법으로 수득하였다:
(i) 1-브로모-4-부타노일벤젠(4.8g), 1,2-에탄디올(4.48㎖) 및 p-톨루엔설폰산을 6일 동안 벤젠(50㎖)중에서 환류시켜 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 포화된 수성 중탄산 나트륨 용액(50㎖)내로 붓고 톨루엔(3×50㎖)으로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 잔여 오일을 진공하에서 증류하여 0.2mmHg에서 b.p. 102℃인 2-(4-브로모페닐)-2-프로필-1,3-디옥살란(4.25g)을 수득하였다;1H NMR(산이 없는 CDCl3): 0.85(t, 3H), 1.2-1.4(m, 2H), 1.75-1.9(m, 2H), 3.65-3.8(m, 2H), 3.85-4.05(m, 2H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.4-7.5(m, 2H).
(ii) 2-(4-브로모페닐)-2-프로필-1,3-디옥살란(4.2g)을 무수 테트라히드로푸란(50㎖)에 용해시키고 아르곤 대기하에서 -78℃로 냉각시켰다. 헥산(12.65㎖)중의 n-부틸 리튬 1.25M 용액을 교반하면서 첨가하고, -70℃미만의 온도를 유지하였다. 추가의 30분 후에, 트리메틸 보레이트(1.96㎖)를 천천히 첨가하고 용액을 추가의 4시간 동안 -78℃에서 교반하였다. -5℃로 가온한 후에, 2M 염산(50㎖)을 첨가하고 18시간 동안 혼합물을 교반하였다. 유기상을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트(50㎖)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 포화된 수성 중탄산 나트륨 용액(50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 생성 고체를 디에틸 에테르/헥산으로 재결정화시켜 m.p. 173-177℃의 4-부타노일페닐붕산(2.03g)을 수득하였다;1H NMR(CDCl3): 1.05(q, 3H), 1.8(m, 2H), 2.9-3.1(m, 2H), 7.8-8.1(m, 3H), 8.3(d, 1H); 질량 스펙트럼(-ve ESP): 191(M-H)-.
(iii) 4-부타노일페닐붕산으로부터 출발한 것 이외에는 실시예 11의 (ii)와 유사한 방법을 사용하여 m.p.141-143℃의 N-(이소부톡시카르보닐)-2-(4-부타노일페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(수율 71%)를 수득하였다:1H NMR(CDCl3): 0.65(d, 6H), 1.0(t, 3H), 1.6-1.9(m, 3H), 2.5(s, 3H), 2.95(t, 2H), 3.8(d, 2H), 4.0(s, 3H), 7.55(m, 1H), 7.7(d, 2H), 7.9(s, 1H), 8.0(d, 2H), 8.87(dd, 1H), 8.98(dd, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP): 527(M+H)+.
실시예 63
N-(이소부톡시카르보닐)-2-[4-(2-메틸프로파노일)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드로부터 출발한 것 외에는 실시예 9와 유사한 방법을 사용하여, 2-[4-(2-메틸프로파노일)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(수율 71.5%)를 수득하였다;1H NMR(CDCl3): 1.25(d, 6H), 2.3(s, 3H), 3.45-3.7(m, 1H), 3.8(s, 3H), 6.7(br s, 1H), 7.3-7.6(m, 4H), 7.87-8.07(m, 2H), 8.68(d, 1H), 8.82(dd, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP): 427(M+H)+.
출발 물질 N-(이소부톡시카르보닐)-2-[4-(2-메틸프로파노일)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드를 하기와 같은 방법으로 수득하였다:
(i) 4-브로모벤조니트릴(10g)을 무수 디에틸 에테르(125㎖)에 용해시키고 디에틸 에테르(30.24㎖)중의 2M 이소프로필 마그네슘 클로라이드를 교반하면서 첨가하였다. 생성 용액을 18시간 동안 환류시켜 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 포화된 염화 암모늄 수성 용액을 교반하면서 천천히 첨가하였다. 추가의 2시간 동안 계속 교반하였다. 유기상을 분리하고 수성 상을 디에틸 에테르(3×100㎖)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 물(50㎖), 염수(50㎖)로 차례로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켜 1-브로모-4-(2-메틸프로파노일)벤젠(11.6g)을 수득하였다;1H NMR(CDCl3): 1.15(d, 6H), 3.1(septet, 1H), 7.5-7.6(m, 4H); 질량 스펙트럼(+ve ESP): 226(M+H)+.
(ii) 1-브로모-4-(2-메틸프로파노일)벤젠 및 1,3-프로판디올로부터 출발한 것 외에는 실시예 62와 유사한 방법을 사용하여, 0.4mmHg에서 b.p.116℃의 2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필-1,3-디옥산(4.25g)(수율 42%)을 수득하였다;1H NMR(산이 없는 CDCl3): 0.8(d, 3H), 1.15-1.25(m, 1H), 1.85(m, 2H), 2.0-2.1(m, 1H), 3.68(d of t, 2H), 3.75-3.85(m, 2H), 7.15-7.25 (m, 2H), 7.45-7.55(m, 2H); 질량 스펙트럼(-ve CI): 285(M+H)+.
(iii) 2-(4-브로모페닐)-2-이소프로필-1,3-디옥산으로부터 출발한 것 이외에는 실시예 62의 (ii)와 유사한 방법을 사용하여 4-(2-메틸프로파노일)페닐붕산(수율 82%)을 수득하였다;1H NMR(CDCl3): 1.15-1.25(m, 6H), 3.4-3.85(m, 2H), 7.75-8.1(m, 3H), 8.25-8.4(d, 1H); 질량 스펙트럼(-ve ESP): 191(M-H)-, 이량체-H2O 365(M-H)-.
(iii) 4-(2-메틸프로파노일)페닐붕산으로부터 출발한 것 외에는 실시예 11의 (ii)와 유사한 방법을 사용하여, N-(이소부톡시카르보닐)-2-(4-(2-메틸프로파노일)페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(수율48%)를 수득하였다:1H NMR(CDCl3): 0.68(d, 6H), 1.25(d, 6H), 1.7(septet, 1H), 2.5(s, 3H), 3.58(septet, 1H), 3.82(d, 2H), 4.0(s, 3H), 7.55(q, 1H), 7.7(d, 2H), 7.9(s, 1H), 8.02(d, 2H), 8.9(dd, 1H), 8.98(dd, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP): 527(M+H)+.
실시예 64
2-[4-(2-카르복시-2-메틸프로필)페닐]-N-(이소부톡시카르보닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(334mg)를 메탄올(10㎖)에 용해시키고 나트륨 메톡시(324mg)를 첨가하였다. 용액을 4시간 동안 환류시켜 가열하고, 냉각시킨 후 건조를 위해 증발시켰다. 잔여물을 물(20㎖) 및 에틸 아세테이트(15㎖)사이에서 분배시키고, 유기층을 분리한 후 물(20㎖)로 세척하였다. 혼합된 수성 상을 2M염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(3×25㎖)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 잔여물을 이소헥산으로 분쇄하여 2-[4-(2-카르복시-메틸프로필)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(117mg)를 수득하였다;1H NMR(d6-DMSO): 1.1(s, 6H), 2.24(s, 3H), 2.85(br, 2H), 3.80(s, 3H), 7.13(br, 2H), 7.35(br d, 2H), 7.50(br s, 1H), 7.57(q, 1H), 8.78(dd, 1H), 10.41(br s, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP): 457.2(M+H)+.
출발 물질 2-[4-(2-카르복시-2-메틸프로필)페닐]-N-(이소부톡시카르보닐)-N- (3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드를 하기와 같은 방법으로 수득하였다:
(i) 헥산(32㎖)중의 n-부틸 리튬 1.25M 용액을 아르곤 대기하에서 0℃로 냉각시키고 디이소프로필아민(4.05g; 5.24㎖)를 천천히 첨가하였다. 생성 혼합물을 -70℃로 냉각시키고 -60℃의 온도를 유지하면서 메틸 이소부틸레이트(4.08g; 4.58㎖)를 적가하는 동안 교반하였다. -70℃에서 추가의 30분 후에 무수 테트라히드로푸란(20㎖)중의 4-브로모벤질 브롬화물(10.0g) 용액을 첨가하고 추가의 1.5 시간 동안 온도를 -70℃로 유지하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 한 후 18시간 동안 환류시켜 가열하였다. 냉각시, 혼합물을 8% 수성 구연산으로 산성화하고 에틸 아세테이트(3×75㎖)로 추출하였다. 계면의 불용성 물질을 여과시켜 제거하고 혼합된 유기 상을 염수(20㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 잔여물을 헥산중 0-10% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시킨 실리카상의 섬광 크로마토그래피로 정제하여 1-브로모-4-(2-메톡시카르보닐-2-메틸프로필)벤젠(7.79g)을 수득하였다;1H NMR(d6-DMSO): 1.13(s, 3H), 2.79(s, 2H), 3.60(s, 3H), 7.04(m, 2H), 7.46(d of t, 2H); 질량 스펙트럼(+CI): 272(M+H)+.
(ii) 1-브로모-4-(2-메톡시카르보닐-2-메틸프로필)벤젠(7.79g)을 메탄올(60㎖)에 용해시키고 2M 수성 수산화 나트륨(30㎖)을 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 환류시켜 가열한 후 냉각시켰다. 증발에 의해 부피를 ~25㎖로 감소시키고 잔여물을 에틸 아세테이트(15㎖)로 추출한 후 2M 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트(3×25㎖)로 재추출하였다. 산성화된 상의 혼합된 유기 추출물을 건조(MgSO4) 및 증발시켜 1-브로모-4-(2-카르복시-2-메틸프로필)벤젠(6.1g)을 수득하였다;1H NMR(d6-DMSO): 1.08(s, 6H), 2.78(s, 2H), 7.11(m, 2H), 7.46(m, 2H); 질량 스펙트럼(CI+): 256(M+H)+.
(iii) 1-브로모-4-(2-카르복시-2-메틸프로필)벤젠(1.93g)을 무수 테트라히드로푸란(20㎖)에 용해시키고 -70℃로 냉각시켰다. 헥산 중의 n-부틸 리튬 1.25M 용액을 아르곤 대기하에서 교반하면서 첨가하여 온도가 -65℃를 초과하지 않도록 하였다. 추가의 20분 후에, 트리메틸 보레이트를 -65℃에서 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 -15℃가 되게 하였다. 포화된 수성 염화 암모늄용액(50㎖)을 첨가시켜 종결시키고 혼합물에 2M 염산을 첨가하여 산성화시켰다. 유기 상을 포화시키고, 수성층을 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수(15㎖)로 세척한 후 증발시키고 잔여물은 헥산으로 분쇄하여 4-(2-카르복시-2-메틸프로필)벤젠붕산(1.2g)을 수득하였다;1H NMR(DMSO-d6): 1.06(s, 6H), 2.78(s, 2H), 7.11(d, 2H), 7.67(d, 2H), 7.9(br s, 2H), 12.2(br s, 1H); 질량 스펙트럼(-ve ESP): 221 (M-H)-.
(iv) (2-카르복시-2-메틸프로필)페닐붕산(608mg), 2-클로로-N-이소부톡시카르보닐-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(1.03g) 및 탄산 나트륨(583mg)을 톨루엔(25㎖), 에탄올(25㎖) 및 물(10㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물은 또한 아르곤 기포의 통과 및 진공(3 주기)으로 탈산소화시키고 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) (100mgs)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 85℃로 가열한 후 주변 온도로 냉각시키고 물(15㎖) 및 에틸 아세테이트(25㎖)사이에서 분배시켰다. 유기상을 포화된 탄산 나트륨 용액(15㎖)으로 추출하고 혼합된 수성 상을 에틸 아세테이트(15㎖)로 세척하엿다. 수성 상을 2M 염산을 사용하여 pH 1로 산성화시키고 에틸 아세테이트(3×30㎖)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 건조(MgSO4) 및 증발시켜 2-[4-(2-카르복시-2-메틸프로필)페닐]-N-(이소부톡시카르보닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(495mg)를 수득하였다;1H NMR(d6-DMSO): 0.6(d, 6H), 1.10(s, 6H), 1.51-1.69(m, 1H), 2.52(s-DMSO에 의해서 부분적으로 불분명함), 2.87(s, 2H), 3.82(d, 2H), 3.95(s, 3H), 7.20(d, 2H), 7.43(d, 2H), 7.79(dd, 1H), 8.16(s, 1H), 8.84-8.97(m, 2H); 질량 스펙트럼(+ve ESP): 557.2(M+H)+.
실시예 65
실시예 63에 개시된 방법으로 수득한 2-[4-(2-메틸프로파노일)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(55mg)를 에탄올(2㎖)에 용해시키고 나트륨 보로하이드리드(20mgs)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 45분 동안 주변 온도에서 교반한 후 물(5㎖)을 첨가하였다. 혼합물에 2M 염산을 첨가하여 pH 2로 산성화시키고 에틸 아세테이트(150㎖)로 추출하였다. 유기상을 건조(MgSO4), 증발시키고 잔여물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화시켜 2-[4-(1-히드록시-2-메틸프로필)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(33mg)을 수득하였다;1H NMR(CDCl3+CD3CO2D): 0.83(d, 3H), 0.95(d, 3H), 1.95(m, 1H), 2.25(s, 3H), 3.8(s, 3H), 4.4(d, 1H), 17.3(s, 5H), 7.45(dd, 1H), 8.65(dd, 1H), 8.75(dd, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP):429(M+H)+.
실시예 66
2-(4-시클로프로필메틸페닐)-N-이소부톡시카르보닐-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(1.02g)를 테트라히드로푸란(30㎖) 및 에탄올(8㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 이어서 물(8㎖) 및 수산화 리튬 일수화물(420mg)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 주변 온도에서 교반하고 2M 염산을 첨가하여 산성화 시킨 후 에테르(4×30㎖)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 잔여물은 헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트로 구배 용출시킨 메가 본드 일루트 칼럼에서 섬광 크로마토그래피로 정제하고 생성물을 함유하는 분획물을 혼합하고 증발시켰다. 잔여물을 1:10 에틸 아세테이트:헥산(50㎖)으로 결정화시켜 2-[4-(2-시클로프로필메틸페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(378mg)를 수득하였다;1H NMR(d6-DMSO): 0.23(q, 2H), 0.52(m, 2H), 1.0(br m, 1H), 2.24(s, 3H), 2.51(DMSO에 의해 부분적으로 불분명함), 3.32(s, 3H), 7.23(br d, 2H), 7.38(d, 2H), 7.57(dd, 1H), 8.42(dd, 1H), 8.78(dd, 1H), 10.1-10.7(br s, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP): 411.1(M+H)+.
출발 물질 2-(4-시클로프로필메틸페닐)-N-이소부톡시카르보닐-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드를 하기와 같은 방법으로 수득하였다:
(i) 4-브로모 시클로프로필 케톤(5.63g), 하이드라진 일수화물(2.5㎖) 및 수산화 칼륨(3.33g)을 에틸렌 글리콜(25㎖)에 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 환류시켜 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물(20㎖) 및 에틸 아세테이트(30㎖)사이에서 분배시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(30㎖)로 추출하고 혼합된 유기상을 2M 염산(15㎖) 및 물(15㎖)로 세척하고 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 잔여물은 헥산으로 용출시킨 메가 본드 일루트 칼럼상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-브로모-4-(시클로프로필메틸)벤젠(2.11g)을 수득하였다;1H NMR(CDCl3): 0.2(m, 2H), 0.55(m, 2H), 2.50(d, 2H), 7.14(d, 2H), 7.41(d, 2H); 질량 스펙트럼(EI+): 210(M)+.
(ii) 1-브로모-4-(시클로프로필메틸)벤젠(2.6g)을 무수 테트라히드로푸란(20㎖)에 용해시키고 아르곤 대기하에서 -70℃로 냉각시켰다. 헥산 중의 n-부틸 리튬 1.25M 용액(8.8㎖)을 온도가 -65℃를 초과하지 않는 속도로 첨가하였으며, 이를 추가의 30분 동안 유지하였다. 트리메틸 보레이트를 -60℃ 미만을 유지하면서 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 -70℃에서 추가의 1.5 시간 동안 교반하였다. -5℃로 가온한 후에, 포화된 수성 염화 암모늄용액(50㎖)을 첨가시켜 반응을 종결시키고 유기상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(2×30㎖)로 추출하고 혼합된 유기상을 건조(MgSO4) 및 증발시켜 4-(시클로프로필메틸)페닐붕산(1.52g)을 수득하였다;1H NMR(d6-DMSO): 0.2(d, 2H), 0.5(d, 2H), 0.9-1.07(m, 1H), 2.5(DMSO에 의해 부분적으로 불분명), 7.2(d, 2H), 7.7(d, 2H); 질량 스펙트럼(-ve ESP): 175 (M-H)-.
(iii) 4-(시클로프로필메틸)벤젠붕산(1.5g), 2-클로로-N-이소부톡시카르보닐-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(2.99g) 및 탄산 나트륨(912mg)을 톨루엔(66㎖), 에탄올(33㎖) 및 물(24㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 기포의 통과 및 진공(3 주기)을 이용하여 탈산소화시키고 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) (347mgs)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 충분히 교반하면서 18시간 동안 80℃로 가열하고 냉각후에 에틸 아세테이트(50㎖) 및 물(30㎖)을 첨가하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트 (2×30㎖)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수(15㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 잔여분은 헥산 중의 에틸 아세테이트(0-100%) 구배 용출시킨 메가 본드 일루트 칼럼에서 크로마토그래피로 정제하여. 2-(4-시클로프로필메틸페닐)-N-(이소부톡시카르보닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(1.85g)를 수득하였다;1H NMR(d6-DMSO): 0.25(q, 2H), 0.54(m, 2H), 1.03(m, 1H), 1.64(m, 1H), 2.55(s, 3H), 2.60(d, 2H), 3.83(d, 2H), 3.98(s, 3H), 7.33(d, 2H), 7.46(d, 2H), 7.77(dd, 1H), 8.15(s, 1H), 8.10-8.95(m, 2H); 질량 스펙트럼(+ve ESP): 511(M+H)+.
실시예 67
실시예 58에 기재된 바와 같이 수득한 라세믹 2-[4-(2-카르복시프로필)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(50mg)는 헥산:에탄올:트리플루오로아세트산(85:15:0.1)의 혼합물로 용출시킨 Chiralpak A.D.키랄 칼럼상에서 소량의 분취량으로 HPLC하므로서 개개의 광학적으로 거의 순수한 이성체로 분리하였다. 짧은 보유 시간의 이성체를 포함하는 분획물을 혼합하고 용매를 증발시켜 2-[4-(2-카르복시프로필)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드 이성체 A (2.5mg)을 수득하였다; 1㎖/min의 유속, 240nm의 방향 파장에서 헥산:에탄올:트리플루오로아세트산(85:15:0.1)으로 용출시킨, 보유 시간이 10.832분인 분획물을 Chiralpak A.D. 키랄 칼럼상의 분석용 키랄 HPLC로 분석하여 99% 광학 순도를 측정하였다. 더 긴 보유 시간의 이성체를 함유하는 분획물을 또한 혼합하고 용매를 증발시켜 2-[4-(2-카르복시프로필)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드 이성체 B (1.1mg)을 수득하였다; 1㎖/min의 유속, 240nm의 방향 파장에서 헥산:에탄올:트리플루오로아세트산(85:15:0.1)로 용출시킨, 보유 시간이 12.336분인 분획물을 Chiralpak A.D. 키랄 칼럼상의 분석용 키랄 HPLC로 분석하여 91% 광학 순도를 측정하였다.
실시예 68
실시예 64에서 수득한 2-[4-(2-카르복시-2-메틸프로필)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(229mg)을 아르곤 대기하에서 건조 디메틸 포름아미드(6㎖)내에 용해시키고 중탄산 나트륨(42mg) 및 요오드화 메틸(30㎕)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고 물(20㎖)을 첨가하였다. 용매를 버리고 잔여 고체를 에틸 아세테이트(15㎖)에 용해시키고, 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 잔여물을 에테르(15㎖)로 분쇄하고 여과시켜 2-[4-(2-메톡시카르보닐-메틸프로필)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(36mg)를 수득하였다;1H NMR(CDCl3): 1.20(s, 6H), 2.40(s, 3H), 2.75(s, 3H), 2.92(s, 2H), 3.80(s, 3H), 7.23(d, 2H), 7.41(dd, 1H), 7.54(d, 2H), 7.19(s, 1H), 8.48(dd, 1H), 8.81(dd, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP): 471.2(M+H)+.
실시예 69
실시예 64에서 수득한 2-[4-(2-카르복시-2-메틸프로필)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(229mg)을 프로판-1-올(5㎖)에 용해시키고 진한 황산(5방울)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시켜 가열하고, 냉각하고, 포화된 수성 중탄산 나트륨을 첨가하여 pH 8로 염기화한 후 에틸 아세테이트(3×10㎖)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 증발시키고 잔여물은 헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트로 구배 용출시킨 메가 본드 일루트 칼럼(1g)상에서 크로마토그래피로 정제하여 2-[4-(2-프로필카르보닐-2-메틸프로필)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(24mg)를 수득하였다;1H NMR(CDCl3): 0.94(t, 3H), 1.20(s, 6H), 1.66(q, 2H), 2.28(s, 3H), 2.92(s, 2H), 3.84(s, 3H), 4.05(t, 2H), 7.14(br d, 2H), 7.27(CHCl3에 의해 부분적으로 불분명), 7.48(dd, 1H), 8.66(dd, 1H), 8.79(dd, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP): 499.1(M+H)+.
실시예 70
미네랄 오일내에 나트륨 수소화물의 60% 분산액(50mg)을 건조 디메틸 포름아미드(10㎖)에 현탁시키고 2-아미노-5-클로로-3-메톡시피라진(실시예 5(a-d)에 기술된 방법으로 제조)을 일부분 첨가하였다. 혼합물을 45분 동안 주변 온도에서 교반하고 0℃로 냉각시킨 후 건조 디메틸 포름아미드(10㎖)중의 4-니트로페닐-2-(4-아세틸페닐)피리딘-3-설포네이트(250mg)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 되게 한 후 18시간 동안 교반하였다. 물(30㎖) 및 에틸 아세테이트(150㎖)를 첨가한 후 2M 염산으로 pH4가 되게 하였다. 유기 상을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 건조(MgSO4) 및 증발시키고, 잔여물은 이소 헥산중의 25% 에틸 아세테이트로 용출시킨, 메가 본드 일루트 칼럼상에서 크로마토그래피로 정제하였다. m.p. 225-226℃의 2-(4-아세틸페닐)-N-(5-클로로-3-메톡시피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드(35mg)를 수득하였다;1H NMR(CDCl3): 2.15(s, 3H), 3.85(s, 3H), 6.75(s, 1H), 7.45-7.6(m, 4H), 7.95-8.05(m, 2H), 8.7(dd, 1H), 8.85(dd, 1H).
출발 물질 4-니트로페닐-2-(4-아세틸페닐)피리딘-3-설포네이트는 4-아세틸페닐 붕산(이는 영국 특허 출원 GB 2276161의 방법으로 제조)으로부터 출발한 것 외에는 실시예 5(ii)와 유사한 방법을 사용하여 수득하였다;1H NMR(CDCl3): 2.7(s, 3H), 7.0-7.1(m, 2H), 7.5-7.6(m, 1H), 7.7-7.8(m, 2H), 8.0-8.1(m, 2H), 8.1-8.2 (m, 2H), 8.45(dd, 1H), 9.0(dd, 1H); 질량 스펙트럼(+ve ESP): 399(M+H)+.
실시예 71(주의:모든 부는 중량 기준)
본 발명의 화합물은 치료 또는 예방용으로 사람과 같은 항온 동물에게 통상적인 약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있으며, 전형적인 예는 하기와 같다:
a) 캡슐(경구 투여용)
활성 성분* 20
락토스 분말 578.5
마그네슘 스테아레이트 1.5
b) 정제(경구 투여용)
활성 성분* 50
미세 결정 셀룰로스 400
전분(프리젤라틴화) 47.5
마그네슘 스테아레이트 2.5
c)주사액(정맥 투여용)
활성 성분* 0.05-1.0
프로필 글리콜 5.0
폴리에틸렌 글리콜(300) 3.0-5.0
정제수 100% 로
d)주사 현탁액(근육내 투여용)
활성 성분 0.05-1.0
메틸셀룰로스 0.5
Tween 80 0.05
벤질 알코올 0.9
벤즈알코늄 클로라이드 0.1
정제수 100%로
주의: 활성 성분*는 전형적으로 전술한 실시예의 성분 또는 약학적으로 허용 가능한 염이다. 정제 및 캡슐 제제는 할성 성분의 용해를 유지하기 위해서 통상적인 방법으로 코팅될 수 있다. 따라서, 예를 들어 통상적으로 장내 소화 가능한 코팅으로 피복할 수 있다.

Claims (17)

  1. 화학식 I의 헤테로시클릭 화합물; 또는 이의 N-옥시드; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 이의 선구약물 :
    화학식 I
    상기 식에서 A1, A2, A3, 및 A4는 질소이며 A1, A2, A3및 A4의 나머지는 CH이고;
    Ar은 비치환된 페닐기이거나, 또는 각각 (C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, N-[(C1-C4)알킬]아미노(C1-C6)알킬, N,N-[디-(C1-C4)알킬]아미노(C1-C6)알킬, 카르복시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카르보닐옥시(C1-C6)알킬, 카바모일(C1-C6)알킬, N-(C1-C6)알킬카르바모일(C1-C6)알킬, 디-N-(C1-C6)알킬카바모일(C1-C6)알킬, N-(C1-C6)알킬카바모일옥시(C1-C6)알킬, 카르복시(C1-C6)알콕시, 카르복시(C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬티오, 카바모일(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬카바모일(C1-C6)알콕시, 디(C1-C6)알킬카바모일(C1-C6)알콕시, 카바모일(C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬카바모일(C1-C6)알킬티오, 디(C1-C6)알킬카바모일(C1-C6)알킬티오, (C2-C6)알케닐, 카르복시(C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 카르복시(C2-C6)알키닐, 할로게노(C2-C6)알킬, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리브로모메틸, (C1-C6)알콕시, 히드록시(C1-C6)알콕시, 디할로게노(C1-C6)알콕시, 트리할로게노(C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐옥시(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐옥시, (C1-C4)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 카르복시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬티오(C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬설피닐(C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬설포닐(C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬렌디옥시, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, 페닐, 페닐(C1-C6)알킬, 페녹시, 페닐(C1-C6)알콕시, 피리딜(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로게노, 히드록시, 메르캅토, 시아노, 니트로, 카르복시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C2-C6)알케닐옥시카르보닐, 페닐옥시카르보닐, 페닐(C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알카노일, 벤조일, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, 페닐티오, 페닐설피닐, 페닐설포닐, (C1-C6)알카노일아미노, 트리플루오로아세틸, 트리플루오로아세트아미도, N-[(C1-C4)알킬]트리플루오로아세트아미도, 벤즈아미도, N-[(C1-C4)알킬]벤즈아미도, 카바모일, (C1-C4)알킬카바모일, 디-(C1-C4)알킬카바모일, 페닐카바모일, 설파모일, N-(C1-C4)알킬설파모일, N,N-디(C1-C4)알킬설파모일, N-페닐설파모일, (C1-C6)알칸설폰아미도, 벤젠설폰아미도, 우레이도, 3-(C1-C6)알킬우레이도, 3-페닐우레이도, 티오우레이도, 3-(C1-C6)알킬티오우레이도, 3-페닐티오우레이도, 질소, 산소 및 황에서 각각 선택된 1, 2, 3 또는 4의 헤테로 원자를 포함하는 5원소 헤테로시클릴 기, 질소, 산소 및 황에서 각각 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는 6원소 헤테로시클릴 기, 및 Ra 및 Rb가 수소, (C1-C6)알킬, 페닐(C1-C4)알킬 및 카르복시, (C1-C6)알콕시카르보닐, 카바모일, (C1-C6)알킬카바모일 또는 디(C1-C6)알킬카바모일기를 갖는 (C1-C6)알킬, 에서 각각 선택된 -NRaPb기, 또는 함께 취해져서 1-피롤리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 2-옥소-1-피페리디닐, 모르폴리노 또는 티아모르폴리노 고리를 완결하는 -NRaRb기에서 각각 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체를 갖는 페닐기이며;
    B1는 (C1-C4)알킬, 할로게노 및 (C1-C4)알콕시에서 선택된 A1, A2, A3또는 A4의 탄소원자상에 임의의 치환체이고; m은 0, 1, 2 또는 3이며; W, X, Y 및 Z를 포함하고 치환체 R1을 갖는 고리는 하기 (a) 내지 (c)에서 선택된다:
    (a) W는 질소; X는 CH; Y는 질소; 및 Z는 Ry가 수소, 할로게노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 트리플루오로메톡시인 CRy이며; 치환체 R1은 수소, 할로게노, (C1-C4)알킬, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸 또는 에티닐인 고리;
    (b) W는 Rz가 수소, 할로게노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 트리플루오로메톡시인 CRz; X는 질소; Y는 질소; 및 Z는 CH이며; 치환체 R1는 할로게노, (C1-C4)알킬, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸 또는 에티닐인 고리; 및
    (c) W 및 X는 모두 질소; Y는 CH; 및 Z는 Rx가 수소, 할로게노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 트리플루오로메톡시인 CRx이며; 치환체 R1은 할로게노, (C1-C4)알킬, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸 또는 에티닐인 고리; 상기 임의의 Ar상의 페닐 또는 벤젠 또는 헤테로시클릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로게노, 시아노, 카르복시 및 트리플루오로메틸에서 각각 선택된 하나 또는 두 개의 치환체를 갖을 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서, Ar은 비치환된 페닐이거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 3차-부틸, 2차 부틸, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시-2-메틸프로필, 1-히드록시-2-메틸프로필, 메틸아미노메틸, 2-(메틸아미노)에틸, 디메틸아미노메틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 카르복시메틸, 1-카르복시에틸, 2-카르복시에틸, 2-카르복시프로필, 2-카르복시-2-메틸프로필, 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 1-(메톡시카르보닐)에틸, 2-(메톡시카르보닐)에틸, 1-(에톡시카르보닐)에틸, 2-(에톡시카르보닐)에틸, 2-(메톡시카르보닐)프로필, 2-(에톡시카르보닐)프로필, 2-메톡시카르보닐-2-메틸프로필, 2-프로폭시카르보닐-2-메틸프로필, 아세톡시메틸, 프로필카르보닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 3-아세톡시-2-메틸프로필, 2-메틸-3-피발로일옥시프로필, 카르복시메톡시, 1-카르복시에톡시, 2-카르복시에톡시, 2-카르복시프로폭시, 카르복시메틸티오, 1-카르복시에틸티오, 2-카르복시에틸티오, 2-카르복시프로필티오, 메톡시카르보닐메톡시, 에톡시카르보닐메톡시, 1-(메톡시카르보닐)에톡시, 1-(에톡시카르보닐)에톡시, 2-(메톡시카르보닐)에톡시, 2-(에톡시카르보닐)에톡시, 2-(메톡시카르보닐)프로폭시, 2-(에톡시카르보닐)프로폭시, (메톡시카르보닐)메틸티오, 에톡시카르보닐메틸티오, 1-(메톡시카르보닐)에틸티오, 1-(에톡시카르보닐)에틸티오, 2-(메톡시카르보닐)에틸티오, 2-(에톡시카르보닐)에틸티오, 2-(메톡시카르보닐)프로필티오, 2-(에톡시카르보닐)프로필티오, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 2-부테닐, 카바모일메틸, 1-카바모일에틸, 2-카바모일에틸, 2-카바모일프로필, (N-메틸카바모일)메틸, (N-에틸카바모일)메틸, 1-(N-메틸카바모일)에틸, 2-(N-메틸카바모일)에틸, 1-(N-에틸카바모일)에틸, 2-(N-에틸카바모일)에틸, 2-(N-메틸카바모일)프로필, 2-(N-에틸카바모일)프로필, (N,N-디메틸카비모일)메틸, (N,N-디에틸카바모일)메틸, 1-(N,N-디메틸카바모일)에틸, 2-(N,N-디메틸카바모일)에틸, 1-(N,N-디메틸카바모일)에틸, 2-(N,N-디에틸카바모일)에틸, 2-(N,N-디메틸카바모일)프로필, 2-(N,N-디에틸카바모일)프로필, N-메틸카바모일옥시메틸, N-에틸카바모일옥시메틸, N-프로필카바모일옥시메틸, N-부틸카바모일옥시메틸, 2-메틸-N-에틸카바모일옥시에틸, 2-메틸-N-프로필카바모일옥시에틸, 2-메틸-N-부틸카바모일옥시에틸, 2-메틸-3-(N-프로필카바모일옥시)프로필, 2-메틸-3-(N-부틸카바모일옥시)프로필, 카바모일메톡시, 1-카바모일에톡시, 2-카바모일에톡시, 2-카바모일프로폭시, (N-메틸카바모일)메톡시, (N-에틸카바모일)메톡시, 1-(N-메틸카바모일)에톡시, 2-(N-메틸카바모일)에톡시, 1-(N-에틸카바모일)에톡시, 2-(N-에틸카바모일)에톡시, 2-(N-메틸카바모일)프로폭시, 2-(N-에틸카바모일)프로폭시, (N,N-디메틸카바모일)메톡시, (N,N-디에틸카바모일)메톡시, 1-(N,N-디메틸카바모일)에톡시, 2-(N,N-디메틸카바모일)에톡시, 1-(N,N-디에틸카바모일)에톡시, 2-(N,N-디에틸카바모일)에톡시, 2-(N,N-디메틸카바모일)프로폭시, 2-(N,N-디에틸카바모일)프로폭시, 카바모일메틸티오, 1-카바모일에틸티오, 2-카바모일에틸티오, 2-카바모일프로필티오, (N-메틸카바모일)메틸티오, (N-에틸카바모일)메틸티오, (N-에틸카바모일)메틸티오, 1-(N-메틸카바모일)에틸티오, 2-(N-메틸카바모일)에틸티오, 1-(N-에틸카바모일)에틸티오, 2-(N-에틸카바모일)에틸티오, 2-(N-메틸카바모일)프로필티오, 2-(N-에틸카바모일)프로필티오, (N,N-디메틸카바모일)메틸티오, (N,N-디에틸카바모일)메틸티오, 1-(N,N-디메틸카바모일)에틸티오, 2-(N,N-디메틸카바모일)에틸티오, 1-(N,N-디에틸카바모일)에틸티오, 2-(N,N-디에틸카바모일)에틸티오, 2-(N,N-디메틸카바모일)프로필티오, 2-(N,N-디에틸카바모일)프로필티오, 2-카르복시에테닐, 3-카르복시-1-프로페닐, 4-카르복시-2-부테닐 카르복시에티닐, 3-카르복시-1-프로피닐, 4-카르복시-2-부티닐, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-플루오로에틸, 디클로로메틸, 디플루오로메틸, 2,2,2,-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리브로모메틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 히드록시메톡시, 1-히드록시에톡시, 2-히드록시에톡시, 2-히드록시-2-메틸프로폭시, 2-히드록시-1,1-디메틸에톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시, 펜타플루오로에톡시, 알릴옥시메틸, (2-메틸-2-프로페닐옥시)메틸, (3-메틸-3-부테닐옥시)메틸, 비닐옥시, 알릴옥시, 1-프로페닐옥시, 2-부테닐옥시, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 3-메톡시프로필, (1-메톡시카르보닐-1-메틸)에톡시메틸, (1-에톡시카르보닐-1-메틸)에톡시메틸, 메톡시카르보닐메톡시메틸, 에톡시카르보닐메톡시메틸, (1-메톡시카르보닐에톡시)메틸, (1-에톡시카르보닐에톡시)메틸, 카르복시메톡시메틸, (1-카르복시-1-메틸)에톡시메틸, (1-카르복시에톡시)메틸, (1-메틸-2-히드록시에톡시)메틸, (1,1-디메틸-2-히드록시에톡시)메틸, (2-히드록시에톡시)메틸, 메틸티오메틸, 1-메틸티오에틸, 2-메틸티오에틸, 2-메틸티오프로프-2-일, 에틸티오메틸, 1-에틸티오에틸, 2-에틸티오에틸, 2-에틸티오프로프-2-일, 메틸설피닐메틸, 1-메틸설피닐에틸, 2-(메틸설피닐)에틸, 2-(메틸설피닐)프로프-2-일, 에틸설피닐메틸, 1-(에틸설피닐)에틸, 2-(에틸설피닐)에틸, 2-(에틸설피닐)프로프-2-일, 메틸설포닐메틸, 1-(메틸설포닐)에틸, 2-(메틸설포닐)에틸, 2-(메틸설포닐)프로프-2-일, 에틸설포닐메틸, 1-(에틸설포닐)에틸, 2-(에틸설포닐)에틸, 2-(에틸설포닐)프로프-2-일, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 이소프로필리덴디옥시, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로프로필메틸, 1-시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 페닐, 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 페녹시, 벤질옥시, 1-페닐에톡시, 2-페닐에톡시, 2-페닐프로폭시, 3-페닐프로폭시, 피리딜메톡시메틸, (2-피리딜에톡시)메틸, 2-(피리딜메톡시)에틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 히드록시, 메르캅토, 시아노, 니트로, 카르복시, 메톡시카르보닐, 페닐옥시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 2-메틸-2-프로페닐옥시카르보닐, 3-메틸-3-부테닐옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 1-페닐에톡시카르보닐, 2-페닐에톡시카르보닐, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 벤조일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 페닐티오, 페닐설피닐, 페닐설포닐, 포름아미도, 아세트아미도, 프로피온아미도, 트리플루오로아세틸, 트리플루오로아세트아미도, N-메틸트리플루오로아세트아미드, N-에틸트리플루오로아세트아미드, N-메틸벤즈아미도, N-에틸벤즈아미도, 카바모일, N-메틸카바모일, N-에틸카바모일, N,N-디메틸카바모일, N,N-디에틸카바모일, 페닐카바모일, 설파모일, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일, N-페닐설파모일, 메탄설폰아미도, 에탄설포닐아미도, 벤젠설폰아미도, 우레이도, 3-메틸우레이도, 3-에틸우레이도, 3-프로필우레이도, 3-페닐우레이도, 티오우레이도, 3-메틸티오우레이도, 3-에틸티오우레이도, 3-프로필티오우레이도, 3-페닐티오우레이도, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피라다지닐, 트리아지닐 및 피라닐, 및 Ra 및 Rb가 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 카르복시메틸, 1-(카르복시)에틸, 2-(카르복시)에틸, 2-(카르복시)프로필, 메톡시카르보닐메틸, 1-(메톡시카르보닐)에틸, 2-(메톡시카르보닐)에틸, 1-(에톡시카르보닐)에틸, 2-(에톡시카르보닐)에틸, 2-(메톡시카르보닐)프로필, 2-(에톡시카르보닐)프로필, 카바모일메틸, 1-카바모일에틸, 2-카바모일에틸, 2-카바모일프로필, (N-메틸카바모일)메틸, (N-에틸카바모일)메틸, 1-(N-메틸카바모일)에틸, 2-(N-메틸카바모일)에틸, 1-(N-에틸카바모일)에틸, 2-(N-에틸카바모일)에틸, 2-(N-메틸카바모일)에틸, 1-(N-에틸카바모일)에틸, 2-(N-에틸카바모일)에틸, 2-(N-메틸카바모일)프로필, 2-(N-에틸카바모일)프로필, (N,N-디메틸카바모일)메틸, (N,N-디에틸카바모일)메틸, 1-(N,N-디메틸카바모일)에틸, 2-(N,N-디메틸카바모일)에틸, 1-(N,N-디에틸카바모일)에틸, 2-(N,N-디에틸카바모일)에틸, 2-(N,N-디메틸카바모일)프로필, 2-(N,N-디에틸카바모일)프로필, 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸인 -NRaRb 기, 또는 함께 취해져서 1-피롤리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 2-옥소-1-피페리디닐, 모르폴리노 또는 티아모르폴리노 고리를 완결하는 -NRaRb기로 구성된 군에서 각각 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 갖는 페닐이며;
    B1는 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도에서 선택된 A1, A2, A3또는 A4의 탄소원자상에 임의의 치환체이고; m은 0, 1, 2 또는 3이며; W, X, Y 및 Z를 포함하고 치환체 R1을 갖는 고리는 하기 (a) 내지 (c)에서 선택된다:
    (a) W는 질소; X는 CH; Y는 질소; 및 Z는 Ry가 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 트리플루오로메톡시인 CRy이며; 치환체 R1은 수소, 클로로, 브로모, 아이오도, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸 또는 에티닐인 고리;
    (b) W는 Rz가 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 또는 트리플루오로메톡시인 CRz; X는 질소; Y는 질소; 및 Z는 CH이며; 치환체 R1는 클로로, 브로모, 아이오도, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸 또는 에티닐인 고리; 및
    (c) W 및 X는 모두 질소; Y는 CH; 및 Z는 Rx가 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 또는 트리플루오로메톡시인 CRx이며; 치환체 R1은 클로로, 브로모, 아이오도, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸 또는 에티닐인 고리; 상기 임의의 Ar상의 페닐 또는 벤젠 또는 헤테로시클릴 부분은 치환되지 않거나, 또는 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 시안, 카르복시 및 트리플루오로메틸에서 각각 선택된 하나 또는 두 개의 치환체를 갖을 수 있는 화합물, 또는 이의 N-옥시드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 선구약물.
  3. 제 1 항에 있어서, Ar이 (C1-C6)알킬카르보닐옥시(C1-C6)알킬, N-(C1-C6)알킬카바모일옥시(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐옥시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 카르복시(C1-C6)악콕시(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 피리딜-(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 질소, 산소 및 황에서 각각 선택된 1, 2, 3 또는 4의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환 5원소 헤테로시클릴 기, 질소, 산소 및 황에서 각각 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환 6원소 헤테로시클릴 기, 모르폴리노 또는 티아모르폴리노 고리인 화합물 및 이의 N-옥시드 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 선구약물은 제외하고; Ar상 치환체의 페닐 또는 벤젠 부분이 카르복시기를 갖는 화합물 및 이의 N-옥시드 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 선구약물을 제외한, 전술한 화합물, 또는 이의 N-옥시드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 선구약물.
  4. 제 1 항에 있어서, Ar이 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, N,N-디(C1-C4)알킬아미노, 카르복시(C1-C4)알킬, 카르복시(C1-C4)알콕시, 할로겐, (C2-C4)알케닐, 히드록시(C1-C4)알킬, (C2-C4)알카노일아미노, (C2-C4)알카노일, N-(C1-C4)-알킬아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐 및 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬에서 선택된 치환체가 파라-위치에 치환된 페닐인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, Ar기가 피리딜, 피리미디닐, 옥사디아졸릴, 3-메틸이소옥사졸-5-일, 3-메틸,1,2,4-옥사디아졸-5-일, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 피리딜(C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐옥시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시카르보닐(C1-C4)알콕시(C1-C2)알킬, 카르복시(C1-C4)알콕시(C1-C2)알킬, 히드록시(C1-C4)알콕시(C1-C2)알킬, 페닐(C1-C4)알콕시, 히드록시(C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 카르복시(C1-C4)알킬, 카르복시(C2-C4)알케닐, (C1-C4)알콕시카르보닐(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬카르보닐옥시(C1-C4)알킬, N-(C1-C4)알킬카바모일옥시(C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬(C1-C4)알킬, 카르복시(C1-C4)알콕시 및 히드록시(C1-C4)알콕시에서 선택된 치환체가 파라-위치에 치환된 페닐인 화합물.
  6. 제 3 항에 있어서, Ar이 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, N,N-디(C1-C4)알킬아미노 및 카르복시(C1-C4)알킬에서 선택된 치환체가 파라-위치에 치환된 페닐인 화합물.
  7. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 II
    상기 식에서, B1, m, Ar, W, X, Y, Z 및 R은 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에서 정의한 임의의 의미를 갖는다.
  8. 제 7 항에 있어서, W, X, Y, Z를 포함하고 R1을 갖는 고리에서 W는 질소; X는 CH; Y는 질소; 및 Z는 Ry가 수소, 할로게노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 트리플로오로메톡시인 CRy이며; R1는 수소, 할로게노, (C1-C4)알킬, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸 또는 에티닐인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서, m는 0; Ar은 (C1-C4)알킬, 히드록시(C1-C4)알킬, (C2-C6)알케닐, 3-피리딜, 2-피리미디닐, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 히드록시(C1-C4)알콕시(C1-C2)알킬, 히드록시(C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬카르보닐옥시(C1-C4)알킬, 카르복시(C1-C4)알킬, (C2-C4)알카노일, (C3-C6)시클로알킬(C1-C2)알킬 및 (C1-C4)알콕시카르보닐(C1-C4)알킬에서 선택된 파라-치환체를 갖는 페닐기이며; Ry는 메톡시이고, R1은 메틸, 클로로 또는 브로모인 화합물.
  10. 2-(4-이소부틸페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드;
    N-(5-클로로-3-메톡시피라진-2-일)-2-(4-이소부틸페닐)피리딘-3-설폰아미드;
    2-[4-(1-카르복시에틸)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드;
    2-(4-에틸페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드;
    2-(4-3차-부틸페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드;
    2-[4-(3-히드록시-2-메틸프로필)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드;
    2-(4-아세틸페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드;
    2-[4-(1-히드록시에틸)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드;
    2-(4-알릴페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드;
    및
    2-[4-(2-히드록시-2-메틸프로필)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드에서 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-[3-피리딜]페닐)피리딘-3-설폰아미드;
    N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-[2-피리딜]페닐)피리딘-3-설폰아미드;
    N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-[1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐)피리딘-3-설폰아미드;
    N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-[1,2,4-옥사디아졸-2-일]페닐)피리딘-3-설폰아미드;
    N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-[피리미딘-2-일]페닐)피리딘-3-설폰아미드;
    2-{4-[(2-히드록시에톡시)메틸]페닐}-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드;
    2-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드;
    2-[4-(3-아세톡시-2-메틸프로필)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드;
    2-[4-(2-카르복시프로필)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드;
    2-[4-(2-메틸프로파노일)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드;
    2-[4-(2-카르복시-2-메틸프로필)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드;
    2-(4-시클로프로필메틸페닐)-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드;
    및
    2-[4-(2-프로폭시카르보닐-2-메틸프로필)페닐]-N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)피리딘-3-설폰아미드인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서, 생리학적으로 허용가능한 양이온을 제공하는 염기와의 염, 및 충분히 염기인 화학식 I의 화합물을 위해 생리적으로 허용 가능한 음이온을 형성하는 산과의 염에서 선택된 염.
  13. 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 제 1 항 내지 제 12 항의 어느 한 항에서 정의한 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물.
  14. a) 하기 화학식 III의 화합물을 탈보호시키는 단계; 또는
    b) 하기 화학식 VII의 아민, 또는 이의 알카리 금속 염을 하기 화학식 XI의 설포닐 할라이드 또는 화학식 XIa의 설포네이트와 반응시키는 단계를 특징으로 하며,
    화학식 I의 화합물이 통상적인 작용기 상호 전환에 의해 화학식 I의 다른 화합물로 변할 수 있으며;
    그 후 보호기가 존재하는 경우에 보호기를 제거할 수 있으며;
    이어서, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염이 필요한 경우, 생리적으로 허용 가능한 이온을 제공하는 적절한 산 또는 염기와 반응시켜, 또는 임의의 기타 통상적인 염 형성 과정을 이용하여 염을 수득하며;
    화학식 I의 화합물의 임의의 활성 형태가 필요한 경우, 전술한 단계(a) 및 (b)중 하나를 임의의 활성 출발 물질을 사용하여 수행하거나, 또는 화학식 I의 화합물의 라세믹 형태를 키랄 지지체를 사용한 크로마토그래피로 개개의 이성체로 분해하거나 또는 분리하여 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법:
    화학식III
    (P는 보호기)
    화학식 VII
    화학식 XI
    (Hal.은 할로게노기)
    화학식 XIa
    (Re는 전자-부족 페닐기)
    상기 식에서 특별한 지시가 없다면 A1, A2, A3, A4, B1, m, Ar, W, X, Y, Z 및 R1은 제 1 항 내지 제 9 항의 임의의 한 항에서 정의한 의미를 갖는다.
  15. 하기 화학식 III의 화합물:
    화학식 III
    상기 식에서 A1, A2, A3, A4, B1, m, Ar, W, X, Y, Z 및 R1이 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에서 정의한 임의의 의미를 갖으며; P는 보호기이다.
  16. 제 1 항에서 정의한 화학식 I의 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 길항 작용적 유효량을 인간 또는 기타 항온 동물에게 투여하는 것을 포함하여 치료를 요하는 인간 또는 기타 항온 동물에게 엔도텔린의 하나 이상의 작용을 길항시키는 방법.
  17. 고혈압, 폐 고혈압, 충혈성 심부전, 지방 이상증, 아테롬성 동맥 경화증, 재발 협착증, 급성 및 만성 신부전, 국소 뇌일혈, 지주막하 출혈, 간헐성 파행, 위험 사지 허혈, 천식, 또는 일반적 수술 또는 이식 후의 기관 부전의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 제 1 항에서 정의한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
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