WO2002051422A1 - Agents preventifs/remedes destines a des maladies inflammatoires des voies aeriennes - Google Patents

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airway
inflammatory
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Teruo Komoto
Hiroyuki Mizuno
Yoshinori Takahashi
Koichi Takahashi
Susumu Sato
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Definitions

  • the present invention relates to a prophylactic and / or therapeutic agent for inflammatory airway diseases such as bronchial asthma and nasal hypersensitivity.
  • Akita
  • Respiratory tract diseases such as bronchial asthma and nasal hypersensitivity (allergic rhinitis, vasomotor rhinitis, etc.) are based on recent studies, based on chronic airways involving many inflammatory cells such as mast cells, eosinophils, and lymphocytes. It has been considered to be an inflammatory disease characterized by mucosal inflammation and the resulting increase in airway mucosal hypersensitivity. For this reason, therapeutic agents for this disease are also reduced from bronchodilators, antiallergic drugs or antihistamines, to reduce the number of basophil cells and eosinophils in the surface layer of the respiratory tract mucosa, to reduce lymphocytes and to suppress lymphokine release therefrom.
  • anti-inflammatory drugs which have the effect of inhibiting the release of mediators from basophils, inhibiting secretion of glandular secretory cells, and inhibiting vascular permeability.
  • topical treatment of steroid compounds that have a large therapeutic effect and have few side effects has attracted attention, and several inhaled steroids applicable to the respiratory tract have been developed.
  • steroids which are generally considered to have local anti-inflammatory activity, do not always exert local selectivity when applied to the respiratory tract, and local selectivity also occurs in currently used drugs.
  • the safety is not sufficiently ensured, for example, due to insufficient long-term use and serious side effects.
  • An object of the present invention is to provide a prophylactic and / or therapeutic agent for inflammatory airway diseases that has excellent antiallergic and antiinflammatory actions, has high local selectivity to the airways, and has low systemic side effects. I do.
  • the present inventors have studied existing steroidal compounds, and found that steroid derivatives represented by the following general formula (1) have excellent antiallergic and antiinflammatory effects and It has been found that, when applied directly, it has high local selectivity and can prevent and / or treat inflammatory airway diseases with little systemic effect, and completed the present invention.
  • R is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group or a group —OCOR 1 (where R 1 is a straight-chain or branched alkyl group which may be substituted with a halogen atom or a cycloalkyl group, a cycloalkyl group Or an aryl group). ]
  • the present invention provides a prophylactic and / or therapeutic agent for inflammatory airway disease comprising a steroid derivative represented by the following formula:
  • the present invention also provides use of the steroid derivative for the manufacture of a prophylactic and / or therapeutic agent for inflammatory airway disease.
  • the present invention provides a method for treating an inflammatory airway disease, which comprises administering the steroid derivative orally or intranasally.
  • FIG. 1 shows the area under the airway resistance curve in the late phase after administration of Compound 2.
  • FIG. 2 is a diagram showing the area under the nasal resistance curve in the late phase after administration of Compound 2.
  • FIG. 3 is a graph showing the number of eosinophils after administration of Compound 1.
  • FIG. 4 is a graph showing the number of eosinophils after administration of Compound 2.
  • the halogen atom represented by R is preferably fluorine, chlorine, bromine or iodine, particularly preferably chlorine or bromine.
  • the halogen atom which may be substituted with such an alkyl group, fluorine, chlorine, bromine or iodine, particularly chlorine or bromine is preferable, and the cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms is preferable.
  • Preferred specific examples of the linear alkyl group represented by R 1 include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an n-butyl group, an n_nonyl group, an n-undecanyl group, an n-tridecanyl group, and a Preferred examples of the branched-chain alkyl group are a benzyl group and an isopropyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a t-butyl group, an isopentyl group, a neopentyl group, a t-pentyl group, and an iso-alkyl group.
  • xyl group and the like are the following: 3-chloropropyl group, 3-bromopropyl group, 3-fluoropropyl group, 4-chlorobutyl group, 4-bromobutyl group, 4-fluorobutyl group, 5-fluorobutyl group, _____________ Pentyl group, 5-bromopentyl group, 5_ Fluoropentyl group, 6-cyclohexyl group, 6-bromohexyl group,
  • a 6-fluorohexyl group is a preferred specific example of a cycloalkylalkyl group.
  • Preferred examples of the cycloalkyl group include a butyl group, a 4-cyclopentylbutyl group, a 4-cyclohexylbutyl group, a 5-cyclopropylpentylcyclopentylhexyl group.
  • cycloalkyl group examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cycloalkyl group.
  • a hexyl group and the like, and preferable specific examples of the aryl group include a phenyl group, a naphthyl group, a 2-methylphenyl group, a 4-methylphenyl group, a 21-methylphenyl group, a 4-ethylphenyl group, and a 2-methoxyphenyl group.
  • R is a hydroxyl group or a group OCOR 1 (R 1 is a cyclohexyl group).
  • the steroid derivative represented by the above general formula (1) is a compound already known as having an excellent anti-inflammatory effect and being useful for treating chronic rheumatic diseases and the like, and all of them can be produced by a known method.
  • Japanese Patent Publication No. 7-1116162 Such steroid derivatives have high transdermal absorbability and local selectivity, and are known to be useful as steroids for external use, but they are not known to be directly applicable to the respiratory mucosa. The fact that it has a high local selectivity when applied to the respiratory tract and has almost no systemic effects is an unexpected fact.
  • the inflammatory airway diseases targeted by the therapeutic agent of the present invention include laryngeal allergy, chronic obstructive pulmonary disease, interstitial pneumonia, and the like, in addition to upper and lower respiratory inflammatory diseases.
  • the upper respiratory inflammatory diseases include, for example, allergic rhinitis, vasomotor (essential) rhinitis such as rhinitis, sinusitis, and the like.
  • the lower respiratory inflammatory diseases include, for example, bronchitis, bronchitis. Asthma, pediatric asthma and the like.
  • the allergic rhinitis referred to in the present invention means any allergic reaction of the nasal mucosa, and is characterized by sneezing, nasal discharge, nasal congestion, itching, ocular itching, redness and lacrimation. Allergic rhinitis) and perennial allergic rhinitis.
  • the pathology of the airway reaction is classified into an immediate asthmatic reaction, a delayed asthmatic reaction, and a late asthmatic reaction (allergic asthma) over time.
  • the present invention can be applied to any of these stages of asthmatic response, and is particularly effective for late-onset asthmatic response mainly consisting of airway inflammatory response occurring several hours after antigen exposure.
  • the prophylactic and / or therapeutic agent for inflammatory airway diseases of the present invention is used in the form of direct administration to the mucous membrane of the respiratory tract, for example, intranasal administration, oral inhalation administration and the like.
  • Formulations for intranasal administration can be administered as liquid or powder compositions using, for example, a pressurized metered dose sprayer, a dry powder sprayer, a dropping container, and the like.
  • Formulations for oral inhalation administration can be administered as liquid or powdery compositions using a pressurized metered dose inhaler, dry powder inhaler, jet nebulizer, ultrasonic nebulizer and the like.
  • the liquid or powder composition of the present invention which is a prophylactic and / or therapeutic agent for inflammatory airway diseases, comprises the compound (1) as an active ingredient and a liquid such as a solvent, a base, a diluent, a filler, a bulking agent and the like.
  • an excipient that gives the form of a powdery composition a solubilizer, a solubilizer, a buffer, a tonicity agent, an emulsifier, a surfactant, a stabilizer, a suspending agent, a dispersing agent, Helps to maintain liquid or powdered forms such as thickeners, lubricants, binders, anti-adhesives, and sprays Auxiliaries with functions; need additives such as preservatives, bactericides, preservatives, sweeteners, flavoring agents, fragrances, coloring agents, antioxidants, etc. added to improve the properties of use It is incorporated accordingly and manufactured as a preparation for nasal administration or a preparation for oral inhalation by a conventional method.
  • the effective amount of the active ingredient of the present invention for prevention and / or treatment depends on the administration route, the age of the patient, the sex, and the degree of the disease, but is usually about 50 to 200 ⁇ g / day, preferably about 50 to 200 ⁇ g / day.
  • the dose is about 100 to 800 g / day, and the number of doses is usually 1 to several times / day. It is preferable to prepare a preparation so as to satisfy such conditions.
  • the preventive and / or therapeutic agent for inflammatory airway disease of the present invention thus prepared is administered by inhalation to guinea pig and rat allergic asthma (airway constriction) models as shown in the Examples below.
  • guinea pig and allergic rhinitis models by inhalation or nasal application, it has a significant inhibitory effect on the increase in airway and nasal resistance and has almost no systemic effect, so it has low side effects and is safe It is clinically useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for highly inflammatory airway diseases.
  • the prophylactic and / or therapeutic agent of the present invention suppressed the late-onset response (LAR) of guinea pig allergic asthmatic response more strongly than FP.
  • LAR late-onset response
  • the compound 2 of the present invention suspended in 0.2% HCO-60 physiological saline was administered 20 times to each nose of a guinea pig three times, and a total of 40 L was administered to both nostrils.
  • a total of 40 L was administered to both nostrils.
  • the prophylactic and / or therapeutic agent of the present invention suppressed the late-onset reaction (LAR) of the guinea pig allergic rhinitis reaction.
  • LAR late-onset reaction
  • Rats (7 per group) were sensitized by intraperitoneal administration of a 1: 1 mixture of ovalbumin 20 gZmL solution and aluminum hydroxide gel 5 mg / mL solution at a rate of 1 mL per animal. As additional sensitization, sensitization was carried out in the same manner on the next day and the next two days. Thirteen days after the final sensitization, the antigen (2% ovalbumin solution) was inhaled for 25 minutes (challenge). Twenty-four hours after the challenge, the airways were washed with physiological saline, and the number of inflammatory cells (eosinophils) that migrated into the washings was measured as an indicator of the asthmatic response.
  • the antigen 2% ovalbumin solution
  • the powder for inhalation was obtained in the usual manner by the following formulation.
  • the following formulation was used to obtain a nasal spray by a conventional method.
  • the steroid derivative (1) of the present invention continuously suppresses airway inflammation and airway reaction progression, and when applied directly to the respiratory tract, has high local selectivity and shows almost no systemic effect. It is extremely useful clinically as a highly safe inflammatory airway disease preventive and / or therapeutic agent that can be administered.

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Description

炎症性気道疾患の予防 ·治療剤
技術分野
本発明は、 気管支喘息や鼻過敏症等の炎症性気道疾患の予防及び/又は治療剤 に関するものである。 明 田
背景技術
気管支喘息や鼻過敏症 （アレルギー性鼻炎、 血管運動性鼻炎等） 等の気道疾患 は、 最近の研究から、 肥満細胞、 好酸球、 リンパ球等、 多くの炎症細胞が関係す る慢性の気道粘膜炎症とそれに基づく気道粘膜過敏性の亢進を特徴とした炎症性 疾患と考えられるようになった。 このため、 当該疾患の治療薬も、 気管支拡張薬、 抗アレルギー薬又は抗ヒスタミン薬から、 気道粘膜表層の好塩基性細胞や好酸球 数の減少、 リンパ球の減少とそれからのリンホカインの遊離抑制、 好塩基性細胞 からのメディエーター遊離抑制、 腺分泌細胞の分泌抑制、 更には血管透過性の抑 制等の作用を有するいわゆる抗炎症薬を用いたものに変化しつつある。 中でも、 治療効果が大きく、 副作用の少ないステロイド化合物の局所療法が注目され、 こ れまでに気道に適用可能な吸入型のステロイド剤が幾つか開発されている。
しかしながら、 一般に局所的抗炎症活性を有するとされているステロイドであ つても、 気道に適用した場合に局所選択性が発揮されるとは限らず、 現在使用さ れている薬剤においても局所選択性が充分でなく、 長期使用による重篤な副作用 が出現する等、 安全性が充分確保されていないのが実状である。
従って、 炎症性気道疾患の治療薬として、 優れた抗炎症作用を有すると共に、 鼻腔内投与や吸入によって気道に直接適用した場合に、 高い局所選択性を有し、 バイオアべィラピリティ一が低く全身作用をもたらさないステロイド製剤の開発 が望まれている。 発明の開示
本発明は、 優れた抗アレルギー及び抗炎症作用を有し、 気道に対して局所選択 性が高く、 全身的副作用の低い炎症性気道疾患の予防及び/又は治療剤を提供す ることを目的とする。
本発明者らは、 斯かる実状に鑑み、 既存のステロイド系化合物について検討し たとろ、 下記一般式 （1 ) で示されるステロイド誘導体が、 優れた抗アレルギー 及び抗炎症作用を有すると共に、 気道に直接適用した場合に、 局所選択性が高く、 全身作用を殆ど示すことなく、 炎症性気道疾患を予防及び z又は治療できること を見出し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は下記式（1 ) :
Figure imgf000004_0001
〔式中、 Rは水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基又は基— O C O R 1 (ここで R 1 はハ口ゲン原子若しくはシクロアルキル基が置換することのある直鎖若しくは分 枝鎖アルキル基、 シクロアルキル基又はァリール基を示す） を示す。〕
で表されるステロイド誘導体を有効成分とする炎症性気道疾患の予防及び Z又は 治療剤を提供するものである。
また本発明は、 炎症性気道疾患の予防及び/又は治療剤の製造のための当該ス テロイド誘導体の使用を提供するものである。
更に本発明は、 当該ステロイド誘導体を経口吸入又は鼻腔内投与することを特 徵とする炎症性気道疾患の処置方法を提供するものである。 図面の簡単な説明
図 1は、 化合物 2投与後の遅発相の気道抵抗曲線下面積を示す図である。
図 2は、 化合物 2投与後の遅発相の鼻腔抵抗曲線下面積を示す図である。
図 3は、 化合物 1投与後の好酸球数を示す図である。
図 4は、 化合物 2投与後の好酸球数を示す図である。
(A) は、 化合物 2 ( 2 %、 4 %、 8 %) のチャレンジ 2 4時間前投与。
( B ) は、 化合物 2 ( 8 %) のチャレンジ 1 2 , 2 4， 4 8時間前投与。 発明を実施するための最良の形態
本発明炎症性気道疾患の予防及び Z又は治療剤の一般式 （1 ) 中、 Rで示され るハロゲン原子としては、 フッ素、 塩素、 臭素又はヨウ素、 特に塩素又は臭素が 好ましい。
R 1で示される直鎖若しくは分枝鎖アルキル基としては、 炭素数 1〜2 3、 特 に 1〜1 5であるものが好ましい。 斯かるアルキル基に置換することのあるハロ ゲン原子としては、 フッ素、 塩素、 臭素又はヨウ素、 特に塩素又は臭素が好まし く、 シクロアルキル基としては炭素数 3〜 6のものが好ましい。
また R 1で示される直鎖アルキル基の好ましい具体例としては、 メチル基、 ェ チル基、 n—プロピル基、 n—ブチル基、 n _ノニル基、 n—ゥンデカニル基、 n—トリデカニル基、 n—ペン夕デカニル基等が、 分枝鎖アルキル基の好ましい 具体例としては、 イソプロピル基、 イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t—プチ ル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 t—ペンチル基、 イソへキシル基等が、 ノ ロゲノアルキル基の好ましい具体例としては、 3—クロ口プロピル基、 3— ブロモプロピル基、 3 _フルォロプロピル基、 4一クロロブチル基、 4—ブロモ ブチル基、 4一フルォロブチル基、 5 _クロ口ペンチル基、 5—ブロモペンチル 基、 5 _フルォロペンチル基、 6—クロ口へキシル基、 6—ブロモへキシル基、
6—フルォ口へキシル基等が、 シクロアルキルアルキル基の好ましい具体例とし ては、 2—シクロへキシルェチル基、 2—シクロプロピルェチル基、 2—シクロ ペンチルェチル基、 3—シクロプロピルプロピル基、 3—シクロペンチルプロピ ル基、 3—シクロへキシルプロピル基、 4—シクロプロピルブチル基、 4ーシク 口ペンチルブチル基、 4ーシクロへキシルプチル基、 5—シクロプロピルペンチ クロペンチルへキシル基等が、 シクロアルキル基の好ましい具体例としては、 シ クロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基等が、 また、 ァリール基の好ましい具体例としては、 フエニル基、 ナフチル基、 2— メチルフエニル基、 4一メチルフエニル基、 2一ェチルフエニル基、 4一ェチル フエニル基、 2—メトキシフエ二ル基、 4ーメトキシフエ二ル基、 2—エトキシ フエニル基、 4—エトキシフエニル基、 2—ァミノフエ二ル基、 4—ァミノフエ ニル基、 4ージメチルァミノフエニル基、 2—ヒドロキシフエニル基、 4—ヒド ロキシフエニル基、 2—ニトロフエニル基、 4 _ニトロフエニル基、 2 _クロ口 フエニル基、 4 _クロ口フエ二ル基、 2—ブロモフエニル基、 4—ブロモフエ二 ル基、 2—フルオロフェニル基、 4 _フルオロフェニル基、 2， 6—ジクロロフ ェニル基、 2 , 6—ジブロモフエニル基、 ビフエニル基等が挙げられる。
このうち、 効果の点から、 Rが水酸基又は基一 O C O R 1 (R 1がシクロへキ シル基） である場合が特に好ましい。
上記一般式 （1 ) で示されるステロイド誘導体は、 優れた抗炎症作用を有し、 慢性リウマチ疾患等の治療に有用であるとして既に公知の化合物であり、 何れも 公知の方法よつて製造することができる （特公平 7— 1 1 6 2 1 5号公報)。 斯かるステロイド誘導体は、 高い経皮吸収性と局所選択性を有し、 外用ステロ ィド剤として有用であることは知られているが、 気道粘膜に直接適用できること は全く知られておらず、 気道に適用した場合に高い局所選択性を有し、 全身作用 を殆ど伴わないという優れた性質があることは、 全く予想することができなかつ た事実である。 本発明治療剤の対象となる炎症性気道疾患としては、 上気道炎症性疾患、 下気 道炎症性疾患の他、 喉頭アレルギー、 慢性閉塞性肺疾患、 間質性肺炎等が含まれ る。 当該上気道炎症性疾患としては、 例えばアレルギー性鼻炎、 血管運動性 （本 態性） 鼻炎等の鼻過敏症、 副鼻腔炎等が挙げられ、 下気道炎症性疾患としては、 例えば気管支炎、 気管支喘息、 小児喘息等が挙げられる。
尚、 本発明でいうアレルギー性鼻炎とは、 鼻腔粘膜の任意のアレルギー性反応 を意味し、 くしゃみ、 鼻汁、 鼻閉、 かゆみ、 眼のかゆみ、 充血及び流涙を特徴と する花粉症 （季節性アレルギー性鼻炎） や通年性アレルギー性鼻炎を含むもので める。
また、 気管支喘息においては、 その気道反応の病態として、 経時的に即時型喘 息反応、 遅発型喘息反応及び後遅発型喘息反応 （アレルギー性喘息） に区別され るが、 本発明においては、 これらの何れの段階の喘息反応についても適用できる ものであり、 特に、 抗原暴露数時間後に生じる気道の炎症反応を主体とする遅発 型喘息反応に対して有効である。
本発明の炎症性気道疾患の予防及び/又は治療剤は、 気道粘膜に直接投与する 形態、 例えば鼻腔内投与、 経口吸入投与等によって用いられる。
鼻腔内投与のための製剤は、 例えば、 加圧式定量噴霧器、 ドライパウダー噴霧 器、 滴下容器等を用いて、 液状又は粉末状の組成物として投与することができる。 経口吸入投与のための製剤は、 加圧式定量吸入器、 ドライパウダー吸入器、 ジ エツトネブライザ一、 超音波ネブライザ一等を用いて、 液状又は粉末状の組成物 として投与することができる。
本発明の炎症性気道疾患の予防及び 又は治療剤である液状又は粉末状の組成 物は、 有効成分の化合物 ( 1 ) に、 溶剤、 基剤、 希釈剤、 充填剤、 増量剤等の液 状又は粉末状の組成物の形態を付与する賦形剤；溶解補助剤、 可溶化剤、 緩衝剤、 等張化剤、 乳化剤、 界面活性剤、 安定化剤、 懸濁化剤、 分散剤、 増粘剤、 滑沢剤、 結合剤、 付着防止剤、 噴霧剤等の液状又は粉末状の形態が保持されるのを助ける 機能を有する補助剤；保存剤、 殺菌剤、 防腐剤、 甘味剤、 香味剤、 芳香剤、 着色 剤、 抗酸化剤等の使用上の性質を改善する目的で添加される添加剤等を必要に応 じて含有させ、 常法により経鼻投与製剤又は経口吸入投与製剤として製造される。 本発明の有効成分の予防及び/又は治療のための有効量は、 投与経路、 患者の 年齢、 性別、 疾患の程度によって異なるが、 通常 5 0〜2 0 0 0 ^ g /日程度、 好ましくは 1 0 0〜8 0 0 g /日程度であり、 投与回数は通常 1〜数回/日で あり、 このような条件を満足するように製剤を調製するのが好ましい。
かくして調製された本発明の炎症性気道疾患の予防及び Z又は治療剤は、 後記 実施例で示されるように、 モルモット及びラットのアレルギー性喘息 （気道収 縮） モデルに対して吸入投与することにより、 また、 モルモット ·アレルギー性 鼻炎モデルに対して、 吸入又は点鼻適用により、 気道及び鼻腔抵抗の増大に対し 有意な抑制効果を示し、 且つ全身的作用を殆ど示さないことから、 副作用が低く 安全性の高い炎症性気道疾患の予防及び/又は治療剤として臨床上有用である。 実施例
製造例
特公平 7— 1 1 6 2 1 5号公報記載の方法に準じて、 9一フルオロー 1 1 β , 1 7 , 2 1—トリヒドロキシ一 1 6 α—メチル _ 1， 4一プレダナジェン一 3， 2 0 -ジオン 1 7—シクロプロパンカルポキシレート (化合物 1 ) 及び 9ーフ ルオロー 1 1 /3， 1 7 , 2 1—卜リヒドロキシ一 1 6 «—メチル _ 1， 4—プレ グナジェンー 3， 2 0—ジオン 2 1 —シクロへキサンカルポキシレート 1 7 ーシクロプロパンカルポキシレート （化合物 2 ) を合成した。
すなわち、 デキサメタゾンにオルトシクロプロパンカルボン酸の卜リアルキル を酸存在下反応させて分子内オルトエステル体とし、 次いで酸加水分解により化 合物 1を得、 これにシクロへキサンカルボン酸の反応性誘導体を反応させて、 ィ匕 合物 2を得た。 実施例 1 モルモット ·ァレルギ一性喘息モデルに対する作用
雄性モルモット （1群 8匹） に 1 %卵白アルブミン溶液を 1日 10分間連続 8 日間吸入させた。 最終感作の 1週間後、 2%卵白アルブミン溶液を 5分間吸入さ せた (チャレンジ）。 チャレンジ 24時間前及び 1時間前にメチラボン （10m g/k g) を静脈内に、 30分前にピリラミン （l OmgZkg) を腹腔内に投 与した。 総合呼吸機能解析システム （Pu 1 mo s— I , M. I. P. S. 社） を用い気道抵抗 （s Raw) を測定した。 チャレンジ 4〜 8時間後の s R awの 増加率の曲線下面積を求め、 遅発型反応とした。 本発明化合物 2及びプロピオン 酸フルチカゾン （FP) は、 0. 2 %HCO— 60生理食塩液に懸濁し、 チヤレ ンジ 24時間前及び 1時間前にそれぞれ 30分間吸入適用した。 結果を図 1に示 す。
これより、 本発明の予防及び Z又は治療剤は、 モルモット ·アレルギー性喘息 反応の遅発型反応 （LAR) を FPより強く抑制した。 実施例 2 モルモット ·アレルギー性鼻炎モデルに対する作用
雄性モルモット （1群 9匹） に 20 AigZmLの卵白アルブミン溶液と 2 Om gZmLの水酸化アルミニウムゲル溶液を等量混合したものを lmLZ匹 腹腔 内投与した。 さらに、 1週間後に同様の操作を行った。 最終感作の 1週間後から
1回/週で鼻炎誘発を繰り返し、 5回目の誘発時の 2、 1日前及び 1時間前の計
3回、 0. 2 %HCO— 60生理食塩液に懸濁した本発明化合物 2をモルモット の片鼻にそれぞれ 20 xLずつ両鼻に計 40 Lを投与した。 鼻炎はモルモット の片鼻に 0. lmgZmLの卵白アルブミン溶液を 20 /xLずつ両鼻に計 40 n
Lを投与し誘発した。 鼻腔抵抗 （s Raw) は、 総合呼吸機能解析システム （P u 1 mo s - I , M. I . P. S. 社） を用いて測定した。 チャレンジ 3〜7時 間後の s Rawの増加率の曲線下面積を求め、 遅発型反応とした。 結果を図 2に 示す。
これより、 本発明の予防及び Z又は治療剤は、 モルモット ·アレルギー性鼻炎 反応の遅発型反応 （LAR) を抑制した。 実施例 3 ラット ·ァレルギ一性喘息モデルに対する作用
ラット （1群 7匹） に卵白アルブミン 20 gZmL溶液と水酸化アルミニゥ ムゲル 5mg/mL溶液の 1 ： 1混液を動物当たり 1 mLの割合で腹腔内投与し て感作を行った。 また追加感作として、 その翌日と翌々日にも同様の方法で感作 を行った。 最終感作の 13日後、 抗原 （2%卵白アルブミン溶液） を 25分間吸 入させた （チャレンジ）。 チャレンジ 24時間後に気道内を生理食塩液で洗浄し、 洗浄液中に遊走した炎症細胞 （好酸球） の数を、 喘息反応の指標として測定した。
(1) 本発明化合物 1を、 乳糖で希釈 （8%) し、 その粉体製剤をチャレンジの 12時間前及び 24時間前に気管内に投与 （l OmgZラット） した。 結果を図 3に示す。
(2) ①本発明化合物 2を、 乳糖で希釈 （2%、 4%、 8%) し、 その粉体製剤 をチャレンジの 24時間前に気管内に投与 （l OmgZラット） した。 結果を図 4 (A) に示す。
②本発明化合物 2を 8%含有する粉体製剤をチャレンジの 12、 24、 4 8時間前に気管内に投与 （l OmgZラット） した。 結果を図 4 (B) に示す。 この結果、 本発明の予防及び Z又は治療剤は、 粉体の投与で 24時間以上持続 する抗喘息作用を示すことが明らかとなつた。 実施例 4 単回投与毒性試験
本発明化合物 1及び 2をラットに単回投与し、 致死量を求めた。 結果を表 1に 示す。 これより、 本発明化合物 1及び 2は低毒性であることが確認された。 動物種 （性） 投与経路 概略の致死量
ラット （雄、 雌） 経口投与 200 Omg/k g以上
ラット （雄、 雌） 皮下投与 2000mg/kg以上 実施例 5 製剤例
(1) 吸入剤
下記処方で、 常法により吸入用パウダーを得た。
化合物 1又は 2 0. 8mg
乳糖 19. 2mg
合計 20. Omg
(2) 点鼻薬
下記処方で、 常法により点鼻用噴霧液を得た。
化合物 1又は 2 0 01 %w/w
カルボキシメチルセルロースナ卜リゥム 1 0 %w/ w
塩化ナトリウム 0 9
精製水にて全量 100%とする。
産業上の利用可能性
本発明ステロイド誘導体 （1) は、 気道炎症及び気道反応宂進を持続的に抑制 し、 且つ気道に直接適用した場合に、 局所選択性が高く、 全身作用を殆ど示すこ とないことから、 長期投与が可能な安全性の高い炎症性気道疾患の予防及び/又 は治療剤として、 臨床上極めて有用性が高い。

Claims

求の範囲 下記式 (1)
Figure imgf000012_0001
〔式中、 Rは水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基又は基一 OCOR1 (ここで R1 はハ口ゲン原子若しくはシクロアルキル基が置換することのある直鎖若しくは分 枝鎖アルキル基、 シクロアルキル基又はァリール基を示す） を示す。〕
で表されるステロイド誘導体を有効成分とする炎症性気道疾患の予防及び Z又は 治療剤。
2. ステロイド誘導体が、 9一フルオロー 11 j3， 1 7， 21—トリヒドロキ シ一 16 α—メチル—1， 4—プレダナジェン— 3, 20—ジオン 17—シク 口プロパンカルボキシレート又は 9 _フルオロー 1 1 /3， 17 , 21—トリヒド 口キシ一 16ひーメチルー 1 , 4 - -プレダナジェン— 3, 20—ジオン 21 - シクロへキサンカルポキシレ一卜 1 7—シクロプロパンカルポキシレートであ る請求項 1記載の炎症性気道疾患の予防及び Ζ又は治療剤。
3. 炎症性気道疾患が、 気管支喘息、 鼻過敏症、 喉頭アレルギー及び副鼻腔炎 から選ばれるものである請求項 1又は 2記載の炎症性気道疾患の予防及び Ζ又は 治療剤。
4. 経口吸入又は鼻腔内投与製剤である請求項 1〜 3のいずれか 1項記載の炎 症性気道疾患の予防及び/又は治療剤。
5. 炎症性気道疾患の予防及び Ζ又は治療剤の製造のための請求項 1又は 2記 載のステロイド誘導体の使用。
6 . 請求項 1又は 2記載のステロイド誘導体を経口吸入又は鼻腔内投与する とを特徴とする炎症性気道疾患の処置方法。
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