JP2019511556A - イソグリチルリチン酸またはその塩の吸入製剤および呼吸器疾患を治療する薬物の製造におけるそれらの応用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年4月15日に出願された中国特許出願第201610237175.3号の優先権を主張し、当該出願のすべての内容を参照によりここに援用する。
イソグリチルリチン酸マグネシウムのドライパウダー式吸入剤
1)所定量のイソグリチルリチン酸マグネシウムと、所定量の乳糖とを秤量する。
2)篩い分けて混合する。
3)1カプセルにイソグリチルリチン酸マグネシウム10mgを含んで、30mg/粒でカプセルに充填する。
4)「中国薬典(中国薬局方)」四部通則0111の関連記載に準拠してドライパウダー式吸入剤の主要品質指標を測定する。
1)所定量のイソグリチルリチン酸マグネシウムと、所定量の乳糖とを秤量する。
2)篩い分けて混合する。
3)1カプセルにイソグリチルリチン酸マグネシウム10mgを含んで、30mg/粒でカプセルに充填する。
4)「中国薬典」四部通則0111の関連記載に準拠してドライパウダー式吸入剤の主要品質指標を測定する。
1)所定量のイソグリチルリチン酸マグネシウムと、所定量の乳糖とを秤量する。
2)篩い分けて混合する。
3)1カプセルにイソグリチルリチン酸マグネシウム10mgを含んで、30mg/粒でカプセルに充填する。
4)「中国薬典」四部通則0111の関連記載に準拠してドライパウダー式吸入剤の主要品質指標を測定する。
イソグリチルリチン酸マグネシウムのドライパウダー式吸入剤
1)所定量のイソグリチルリチン酸マグネシウムと、所定量の乳糖とを秤量する。
2)篩い分けて混合する。
3)1カプセルにイソグリチルリチン酸マグネシウム10mgを含んで、30mg/粒でカプセルに充填する。
4)「中国薬典」四部通則0111の関連記載に準拠してドライパウダー式吸入剤の主要品質指標を測定する。
1)所定量のイソグリチルリチン酸マグネシウムと、所定量の乳糖とを秤量する。
2)篩い分けて混合する。
3)1カプセルにイソグリチルリチン酸マグネシウム10mgを含んで、30mg/粒でカプセルに充填する。
4)「中国薬典」四部通則0111の関連記載に準拠してドライパウダー式吸入剤の主要品質指標を測定する。
1)所定量のイソグリチルリチン酸マグネシウムと、所定量の乳糖とを秤量する。
2)篩い分けて混合する。
3)1カプセルにイソグリチルリチン酸マグネシウム10mgを含んで、30mg/粒でカプセルに充填する。
4)「中国薬典」四部通則0111の関連記載に準拠してドライパウダー式吸入剤の主要品質指標を測定する。
1)所定量のイソグリチルリチン酸マグネシウムと、所定量の乳糖とを秤量する。
2)篩い分けて混合する。
3)1カプセルにイソグリチルリチン酸マグネシウム10mgを含んで、30mg/粒でカプセルに充填する。
4)「中国薬典」四部通則0111の関連記載に準拠してドライパウダー式吸入剤の主要品質指標を測定する。
1)所定量のイソグリチルリチン酸マグネシウムと、所定量の乳糖とを秤量する。
2)篩い分けて混合する。
3)1カプセルにイソグリチルリチン酸マグネシウム10mgを含んで、30mg/粒でカプセルに充填する。
4)「中国薬典」四部通則0111の関連記載に準拠してドライパウダー式吸入剤の主要品質指標を測定する。
1)所定量のイソグリチルリチン酸マグネシウムと、所定量の乳糖とを秤量する。
2)篩い分けて混合する。
3)1カプセルにイソグリチルリチン酸マグネシウム10mgを含んで、30mg/粒でカプセルに充填する。
4)「中国薬典」四部通則0111の関連記載に準拠してドライパウダー式吸入剤の主要品質指標を測定する。
所定量のイソグリチルリチン酸マグネシウムと、塩化ナトリウムとを秤量し、注射用水1800mLに加えて完全に溶解するまで攪拌し、アンモニア水を加えて溶液のpHを6.5〜7.0に調整することにより溶液を得、前記溶液に注射用水を加えて2000mLとし、濾過と滅菌を行い、2mL/本で充填すると、イソグリチルリチン酸マグネシウム10mgを含むネブライザ用液体製剤を得た。
所定量のイソグリチルリチン酸マグネシウムと、塩化ナトリウムとを秤量し、注射用水1800mLに加えて完全に溶解するまで攪拌し、アンモニア水を加えて溶液のpHを6.5〜7.0に調整することにより溶液を得、前記溶液に注射用水を加えて2000mLとし、濾過と滅菌を行い、2mL/本で充填すると、イソグリチルリチン酸マグネシウム5mgを含むネブライザ用液体製剤を得た。
所定量のイソグリチルリチン酸マグネシウムと、塩化ナトリウムとを秤量し、注射用水1800mLに加えて完全に溶解するまで攪拌し、アンモニア水を加えて溶液のpHを6.5〜7.0に調整することにより溶液を得、前記溶液に注射用水を加えて2000mLとし、濾過と滅菌を行い、2mL/本で充填すると、イソグリチルリチン酸マグネシウム1mgを含むネブライザ用液体製剤を得た。
所定量のイソグリチルリチン酸マグネシウムと、塩化ナトリウムとを秤量し、注射用水1800mLに加えて完全に溶解するまで攪拌し、アンモニア水を加えて溶液のpHを6.5〜7.0に調整することにより溶液を得、前記溶液に注射用水を加えて2000mLとし、濾過と滅菌を行い、2mL/本で充填すると、イソグリチルリチン酸マグネシウム0.4mgを含むネブライザ用液体製剤を得た。
所定量のイソグリチルリチン酸マグネシウムと、塩化ナトリウムとを秤量し、注射用水1800mLに加えて完全に溶解するまで攪拌し、アンモニア水を加えて溶液のpHを6.5〜7.0に調整することにより溶液を得、前記溶液に注射用水を加えて2000mLとし、濾過と滅菌を行い、2mL/本で充填すると、イソグリチルリチン酸マグネシウム0.2mgを含むネブライザ用液体製剤を得た。
ラット吸入/胃内投与後の薬物動態学評価
COPDラットにおけるイソグリチルリチン酸マグネシウム吸入製剤の薬力学実験
SD系雄ラットを用い、タバコの煙を吸入させてCOPD誘発モデルを構築した。のちに体重基準でラットを無作為に6群に分け、1群10匹とした。それぞれ高投与量気管点滴群(1.67mg/mLイソグリチルリチン酸マグネシウム、100μL/匹)、低投与量気管点滴群(1.67mg/mL、25μL/匹)、霧化吸入群、モデル群およびブランク群であった。実験期間中、ブランク群およびモデル群で生理食塩水を気管投与し、残り各群で15d連続的に薬物を投与した。投与期間中、各投与群では投与から30min経過後に煙刺激をかけた。毎日ラットの精神状態、呼吸状態、活動状態、毛髪の光沢、体重増加を記録した。最終回投与から12h経過後に、ラットの眼窩から全血を採取して白血球数の計測および細胞分類比較に用いる。ラットを屠殺し、開胸して気管と肺を露出させ、肺と気管の形態を肉眼で観察した。右肺を右主気管支にて結紮し、左肺で生理食塩水2mLを用いる肺胞洗浄を3回施行し、回収率は約80%であった。肺胞洗浄液(BALF)を得て白血球数の計測と細胞分類比較(白血球、好中球、リンパ球および単球)に用いる。最後に10%ホルマリンを用いてラットの右肺を固定し、HE染色をかけ、顕微鏡下において肺の傷害状態を観察し、病理学的に病変を評点した。すべての得点を加算し、各群における動物それぞれの平均得点を計算した(mean±SD)。
実験結果データをmean±SDで示す。Post−Hoc(LSD法)を組み合わせた単因子分散分析(One−way ANOVA)を用いて群間差異を分析した。P値が0.05未満であれば、統計的に有意差があると認める。モデル群とブランク群を比較したところ、#p<0.05、##p<0.01であった。イソグリチルリチン酸マグネシウムの各投与群とモデル対照群との比較では、*p<0.05、**p<0.01であった。
実験結果(表1)によると、COPDモデルの構築に成功したのち、ブランク群と比べて各投与群のラットは、体重増加が遅く有意差があった(p<0.01)。投与から16d経過後にモデル群と比べてイソグリチルリチン酸マグネシウムの高投与量、低投与量気管点滴群および霧化吸入群は、いずれも体重増加が遅かった。そのうち、霧化吸入群の体重増加が比較的高く、各群とブランク群の間に有意差があった(p<0.01)。
実験結果によると、ブランク対照群は活動が正常であり、応答に異常はなく、体格が太く、咳、くしゃみと呼吸困難等症状が認められなかった。モデル群ではモデル構築に成功したのち、ラットがうつ伏せ姿勢を保ったまま身動きせず、精神が沈滞し、表情が鈍く、目を細めた状態が続き、集結する傾向にあり、歩調が安定せず、体重増加が遅く、毛色が薄暗い黄色を呈し、咳、くしゃみと呼吸困難等症状が認められた。高投与量と低投与量イソグリチルリチン酸マグネシウム気管点滴および霧化吸入治療を与える各群では症状がモデル群と比べて軽減し、そのうちイソグリチルリチン酸マグネシウム霧化吸入群がその他の群より症状軽減が顕著であった。
実験結果(表3)によると、モデル群ラットのBALF中白血球数および好中球数と割合はいずれも上昇しており、有意差があった(p<0.05またはp<0.01)。これは、COPDラットモデルの構築に成功したのち、肺で好中球浸潤をメインとする炎症反応が生じたことを示唆した。薬効的にみると、イソグリチルリチン酸マグネシウム霧化吸入は、好中球数と好中球割合を低減している。
実験結果(表4)は、ブランク群ラットでは肺組織が肺胞、肺内気管支枝と間質組織からなり、構造がはっきりしていて肺気腫は認められず、非常に少量の炎症細胞浸潤と杯細胞過形成が起きたことを示めした。モデル群ラットの肺組織における病変は主に間質性肺炎、血管周囲組織の浮腫、炎症細胞浸潤の併発、肺内気管支壁における杯細胞の増加および気管支壁細胞の変性と壊死であり、一部気管支腔内に少量の滲出が認められ、肺気腫と炎症細胞浸潤が特に有意であった(p<0.01またはp<0.05)。イソグリチルリチン酸マグネシウム高投与量、低投与量気管点滴群および霧化吸入群では、いずれも肺部炎症が軽減し気管支壁状態が改善し、気管支粘液分泌が低減し肺気腫が緩和されるなどの効果が有意に認められ、そのうちイソグリチルリチン酸マグネシウム霧化吸入群(0.4mg/mL、30min)の炎症浸潤軽減効果が最も優れていた。
COPDマウスにおけるイソグリチルリチン酸マグネシウム吸入製剤の薬力学的実験
体重18〜22gのICR系雄性マウス90匹を9群に分けた。それぞれブランク群、モデル群、イソグリチルリチン酸マグネシウム吸入製剤低投与量群(0.5mg/mL、q.d.)、中投与量群(1.5mg/mL、q.d.)、高投与量群(5.0mg/mL、q.d.)、低投与量群(0.5mg/mL、b.i.d.)、中投与量群(1.5mg/mL、b.i.d.)、高投与量群(5.0mg/mL、b.i.d.)および陽性対照群(Arformoterol)であった。マウスに麻酔をかけたのち、LPS30μLを気管点滴してモデルを構築し、30min経過後に霧化吸入装置を用いて薬物10mLを投与、霧化時間は30minとした。低投与量群(0.5mg/mL、b.i.d.)、中投与量群(1.5mg/mL、b.i.d.)、高投与量群(5.0mg/mL、b.i.d.)および陽性対照群で、LPSモデル構築成功から6h経過後に再び霧化吸入装置を用いて薬物10mLを投与し、24hにマウスに麻酔をかけ肺組織洗浄を行った。肺胞洗浄液を回収して炎症細胞数を計測し、肺組織を一部採取してHE染色をかけ病理スライドを作製し、炎症細胞の変化状況を測定した。
実験結果(表5−1)によると、LPS誘発モデル群マウスでは気管支気道に大量の炎症細胞(白血球)が生成し、ブランク群より490%増加し、COPD誘発モデルの構築に成功したことを示した。またマウスの肺組織構造に対する組織病理学的検査では、モデル群動物に顕著な炎症反応が認められ、炎症細胞浸潤が顕著であった。肺胞内と肺胞中隔の結合組織に滲出性炎症細胞が認められ、特に肺血管と各レベルの気管支あたりに好中球の保持と凝集が顕著に認められた。
イソグリチルリチン酸マグネシウム吸入製剤が気道分泌量に与える影響
体重21g前後の雄性ICR系マウス50匹を用い、無作為に5群に分けた。それぞれ対照群1(生理食塩水、NS)、対照群2(生理食塩水、NS)、陽性群(塩化アンモニウム、1g/kg)、投与群1(イソグリチルリチン酸マグネシウムのネブライザ用液体製剤0.2mg/mL、霧化30min)、投与群2(イソグリチルリチン酸マグネシウムのネブライザ用液体製剤0.2mg/mL、霧化15min)であった。対照群1および陽性群は薬物を胃内投与し(0.1mL/10g)、対照群2および投与群1はネブライザを用いて30min霧化投与し、投与群2は15min霧化投与した。6d連続で毎日1回投与した。6回目投与直前にマウスを16〜18h絶食させ、水だけ摂取させ、投与から30min経過後に1%フェノールレッド生理食塩水溶液をi.p.し(0.2mL/10g)、フェノールレッド注射から30min経過後に頚椎脱臼により安楽死を施行した。頚部皮膚を切る際に顕著な出血がないようしばらく待ち、マウス体内の血液を凝固させた(洗浄液への血液中フェノールレッド混入を避けるため)、気管を分離して気管挿管を行い(針先を事前に磨いた6番針を用いて喉頭から気管内約3mmに挿入し、ワイヤーで結紮して固定した)、注射器をつなげ、5%NaHCO30.6mLを気管に徐々に注入して軽く吸引し、このように3回繰り返した。3回の洗浄液を合わせて4000rpmで5min遠心分離し上澄み液を得た。
[フェノールレッド検量線のプロット]
フェノールレッド1.95mgを秤量し、5%NaHCO3を加えて溶解し3.9mLとし、フェノールレッドを0.5mg/mL含む原液を作製した。原液0.1mLに5%NaHCO33.9mLを加えて12.5μg/mLとし、順に10μg/mL、7.5μg/mL、5μg/mL、2.5μg/mL、1.25μg/mLおよび0.625μg/mLに希釈した。マイクロプレートリーダを用いて波長546nmにて比色しOD値を測定することでフェノールレッド検量線をプロットした。
実験結果データをmean±SDで示す。P値が0.05未満であれば統計的に有意差があると認める。各投与群は対照群2と比べて△△p<0.01であった。実験結果を表6に示す。投与群2(イソグリチルリチン酸マグネシウムのネブライザ用液体製剤0.2mg/mL、霧化15min)は対照群2と比べてフェノールレッド***量が有意に増加した。
Claims (22)
- 有効成分がイソグリチルリチン酸またはその塩であることを特徴とする吸入製剤。
- 前記塩は、マグネシウム塩、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、または各種のアミノ酸塩であり、マグネシウム塩であることが好ましいことを特徴とする請求項1に記載の吸入製剤。
- エアゾール式吸入剤、ドライパウダー式吸入剤、ネブライザ用液体製剤、または蒸気に変換可能な製剤から選ばれ、ドライパウダー式吸入剤またはネブライザ用液体製剤であることが好ましいことを特徴とする請求項1または請求項2に記載の吸入製剤。
- 微粉化されたイソグリチルリチン酸マグネシウムと、1種または複数種の薬学的に許容される担体とを含むドライパウダー式吸入剤であり、前記イソグリチルリチン酸マグネシウムの粒径は、0.5〜10μmであり、0.5〜5μmであることが好ましいことを特徴とする請求項1〜請求項3のいずれか一項に記載の吸入製剤。
- 前記薬学的に許容される担体は、乳糖、マンニトール、トレハロースまたはグリシンから選ばれ、乳糖であることが好ましいことを特徴とする請求項4に記載の吸入製剤。
- 前記薬学的に許容される担体は、研磨乳糖、篩い分け乳糖または篩い分け乳糖と細粒乳糖の混合物であり、研磨乳糖の粒径分布範囲は、1〜350μmにあり、篩い分け乳糖の粒径分布範囲は、1〜200μmにあり、細粒乳糖の粒径分布範囲は、1〜60μmにあり、好ましくは、前記研磨乳糖はX50<30〜110μmの粒度分布を有し、前記篩い分け乳糖はX50<35〜115μmの粒度分布を有し、前記細粒乳糖はX90<45μmの粒度分布を有することを特徴とする請求項4または請求項5に記載の吸入製剤。
- 微粉化されたイソグリチルリチン酸マグネシウムと担体とを混合してカプセルまたはブリスターパックに充填することを特徴とする請求項4〜請求項6のいずれか一項に記載の吸入製剤。
- 1カプセルまたはブリスターパックあたり、微粉化されたイソグリチルリチン酸マグネシウム1〜50mgと、乳糖0〜50mgとを含むことを特徴とする請求項7に記載の吸入製剤。
- 1カプセルまたはブリスターパックあたり、微粉化されたイソグリチルリチン酸マグネシウム1〜30mgと、乳糖1〜40mgとを含むことを特徴とする請求項7または請求項8に記載の吸入製剤。
- 前記ドライパウダー式吸入剤は、1種または複数種の薬学的に許容される添加剤をさらに含み、好ましくは、前記添加剤は、界面活性剤、潤滑剤、及び矯味剤から選ばれる1種または複数種であることを特徴とする請求項4に記載の吸入製剤。
- 前記薬学的に許容される添加剤は、界面活性剤および/または潤滑剤であり、ステアリン酸マグネシウムおよび/またはリン脂質であることが好ましいことを特徴とする請求項10に記載の吸入製剤。
- イソグリチルリチン酸マグネシウムと、等張剤と、pH調節剤と、注射用水とを含み、pHが6.0〜8.0であるネブライザ用液体製剤であり、前記ネブライザは、連続式ネブライザまたは定量式ネブライザであることを特徴とする請求項1〜請求項3のいずれか一項に記載の吸入製剤。
- 前記イソグリチルリチン酸マグネシウムの含有量は、0.1〜5mg/mLであり、0.1〜2.5mg/mLであることが好ましいことを特徴とする請求項12に記載の吸入製剤。
- 前記等張剤は、グルコース、塩化ナトリウム、塩化カリウム、またはマンニトールから選ばれる1種または複数種の組合せであり、塩化ナトリウムであることが好ましいことを特徴とする請求項12に記載の吸入製剤。
- 前記pH調節剤は、水酸化ナトリウム、アンモニア水、塩酸、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、希硫酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸、酒石酸、酢酸ナトリウム、またはリン酸水素二ナトリウムから選ばれる1種または複数種の組合せであり、アンモニア水または水酸化ナトリウムであることが好ましいことを特徴とする請求項12に記載の吸入製剤。
- 前記pHは、6.5〜7.0であることを特徴とする請求項12〜請求項15のいずれか一項に記載の吸入製剤。
- 1mL、2mLまたは5mLの仕様の包装により単回投与量で提供され、2mLであることが好ましいことを特徴とする請求項12〜請求項15のいずれか一項に記載の吸入製剤。
- 前記吸入製剤を被験者に投与する頻度は、1日3回、1日2回、1日1回、または2日1回であり、1日2回であることが好ましいことを特徴とする請求項1〜請求項17のいずれか一項に記載のイソグリチルリチン酸またはその塩の吸入製剤。
- 前記イソグリチルリチン酸またはその塩は、イソグリチルリチン酸マグネシウムであることが好ましいことを特徴とする、COPDを治療する薬物の製造における請求項1〜請求項18のいずれか一項に記載のイソグリチルリチン酸またはその塩の吸入製剤の応用。
- 前記イソグリチルリチン酸またはその塩は、イソグリチルリチン酸マグネシウムであることが好ましいことを特徴とする、去痰薬物の製造における請求項1〜請求項18のいずれか一項に記載のイソグリチルリチン酸またはその塩の吸入製剤の応用。
- 慢性ウイルス性肝炎を治療する薬物の製造における請求項1〜請求項18のいずれか一項に記載のイソグリチルリチン酸またはその塩の吸入製剤の、イソグリチルリチン酸マグネシウム注射液とイソグリチルリチン酸マグネシウム吸入製剤を用いる逐次療法による、応用。
- 請求項1〜請求項18のいずれか一項に記載のイソグリチルリチン酸またはその塩の吸入製剤と、イソグリチルリチン酸マグネシウム注射液とを含み、前記イソグリチルリチン酸またはその塩は、イソグリチルリチン酸マグネシウムであることが好ましいことを特徴とする配合。
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