CN109694376B - 新型β2受体激动剂化合物及其在治疗哮喘类疾病的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了新型β2受体激动剂化合物及其在治疗哮喘类疾病的用途，其具有式(1)结构，其中R1、R2、R3、X、n和m如说明书中所定义。该化合物具有较好的β2受体激动活性，能够用于预防或治疗β2受体相关的疾病，尤其是哮喘类疾病，优选为小儿哮喘类疾病。本发明还提供式(1)化合物的制备方法和包含式(1)化合物的药物组合物。

Description

新型β2受体激动剂化合物及其在治疗哮喘类疾病的用途
技术领域
本发明涉及新型β2受体激动剂化合物及其在治疗哮喘类疾病的用途，更具体为小儿哮喘疾病中的用途。
背景技术
哮喘的发病率和死亡率在逐年上升,这就使得开发高效、高选择性平喘药的研究显得十分重要。哮喘是由多种细胞(如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、淋巴细胞、嗜中性粒细胞、气道上皮细胞等)和细胞组分参与的气道慢性炎性症疾患。这种慢性炎症与气道高反应性相关。引起反复发作性的喘息、呼吸困难、胸闷或咳嗽等症状,通常出现广泛多变的可逆性气流受限,多数患者可自行缓解或经药物治疗缓解。目前药物治疗仍是防治支气管哮喘的最有效方法。
β2肾上腺素受体激动剂(简称β2受体激动剂)是以鸟苷酸结合调节蛋白质(G) -腺苷酸环化酶(AC)为效应器,通过提高细胞内cAMP水平,并以此为第二信使,始动级联反应,产生生物效应的；另一方面还可以刺激钙泵,使钙离子从细胞内进入肌浆网储存或排出细胞,通过降低细胞内钙离子浓度,使平滑肌松弛；β2AR激动剂尚可激活肥大细胞等致敏细胞膜上的腺苷酸环化酶,使细胞内 cAMP增加,游离Ca2+减少,因此能稳定细胞膜,从而抑制了过敏反应介质如组胺、慢反应物质、5-羟色胺、缓解肽和嗜酸性细胞趋化因子(ECF-A)等的释放。这不仅有利于解除支气管痉挛,还能减轻或消除支气管黏膜的充血和水肿。从而使得β2受体激动剂成为一种广泛应用的支气管舒张剂,是控制哮喘发作的首选药物。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种新型β2受体激动剂化合物，其具有式(1)结构，该化合物具有较好的β2受体激动活性，能够用于预防或治疗β2受体相关的疾病，尤其是哮喘类疾病。
其中：
R1可以是H、卤素、OH、NH2、NO2、CN、烷基、环烷基、烷氧基、烷氨基、烷氧基烷基或卤代烷基；
R2可以是H、卤素、OH、NH2、NO2、CN、烷基、烷氧基、烷氨基、烷氧基烷基或卤代烷基、羟基烷基；
R3可以是H、烷基，羟基烷基；
X可以是O或NH
n可以是0-5；
m可以是0-5。
进一步的，R1优选为H、卤素、OH、烷基，更优选为为H或卤素。
进一步的，R2优选为H、卤素、OH、羟基烷基；更优选为H、OH或羟基烷基；
进一步的，R3优选为H；
进一步的，n优选为1-3，优选n为1；
进一步的m优选为1-3，优选为2。
进一步，式(1)化合物优选为下列化合物：
化合物1：
化合物2：
化合物:3：
化合物4：
化合物5：
本发明还提供式(1)化合物的制备方法。
该制备方法包括下列步骤：
步骤(1)：
式(2)化合物与溴乙酰溴在有机碱的存在下于有机溶剂中反应生成式(3) 化合物；
有机溶剂优选无水二氯甲烷、无水甲苯、无水氯仿、无水乙腈或无水四氢呋喃；
有机碱优选吡啶、三乙胺或4-氨基吡啶；
反应温度优选0℃-室温。
式(2)与溴乙酰溴的摩尔比优选1:(1.1-3)；有机碱与溴乙酰溴的摩尔比优选(1-5):1。
步骤(2)：
式(3)化合物与式(4)在有机碱存在下于有机溶剂中反应生成式(1)化合物。
有机溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二乙基甲酰胺或二甲基亚砜；
有机碱优选吡啶、三乙胺或4-氨基吡啶；
反应方式优选将式(4)化合物溶于有机溶剂中，慢慢滴加与式(3)的溶液中；
反应温度优选-30℃至室温。
本发明还提供一种含式(1)化合物与药学上可接受的载体的组合物。该药物组合物包含至少一种作为活性成分的本发明所述式(1)化合物和一种或多种无机或有机、固体或液体的药学上可接受的载体或者赋形剂。术语“药学上可接受的”是指当给药至动物例如哺乳动物(例如人类)时生理学上可耐受且通常不会产生过敏或类似的不良反应(例如头晕等)的添加剂或组合物。药物载体和赋形剂可以包括但不限于稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、甘露糖和/或甘油；润滑剂；聚乙二醇；粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和 /或聚乙烯吡咯烷酮；并且，如果需要的话，还包括崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其盐如海藻酸钠；和/或吸附剂、着色剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂和甜味剂。
该组合物可以被制备成药物制剂。可以将所述式(1)化合物作为活性成分混合在任何常用的口服剂型或局部(粉末、软膏或滴剂)或以喷雾或吸入剂的形式给药，包括片剂、胶囊剂和液体制剂(例如酏剂和混悬剂)，其中包含着色剂、矫味剂、稳定剂和掩盖味道的物质。对于混合口服剂型来说，所述式(1)化合物作为活性成分可以与各种普通片剂材料(例如淀粉、碳酸钙、乳糖、蔗糖和磷酸二钙)混合以助于压片和装入胶囊。可以将所述式(1)化合物在药学上可接受的无菌液体载体例如无菌水、无菌有机溶剂或者两者的混合物中溶解或混悬。液体载体可以是适合注射剂的载体，比如生理盐水、丙二醇或者聚乙二醇水溶液。在其他情况下，还可以将微粉化的活性成分分散在淀粉或羧甲基纤维素钠的水溶液中或分散在适当的油中来制得。液体药物制剂(指无菌溶液或混悬剂)可以用于静脉注射、肌肉注射、腹膜内注射或者皮下注射。
本发明还提供一种式(1)化合物预防或治疗与β2受体激动剂相关的疾病的用途，该用途优选哮喘，进一步优选小儿哮喘。
本发明的式(1)化合物可以与常见的哮喘药物联合用药，例如布***、强的松、西咪替丁、喹诺酮类、大环内酯类、沙丁胺醇、异丙托溴胺等药物。
本发明的β2受体激动剂有效成分的有效量根据给药途径、患者的症状、年龄、性别、体重、疾病的种类而不同，但通常为成人每天0.01-1000mg/Kg的范围，儿童药量减半。就给药次数而言，一般可以1天分1-3次给药，如果是吸入剂，则可以根据患者病情，随时使用。但是，由于给药量根据各种条件而变化，因此也有小于上述给药量的量即足够的情形，另外，也有需要超过上述范围的给药量的情形。
具体实施方式
以下实施方式对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
实施例1
步骤(1)：
将16.2g(0.1mol)式(5)化合物、2g(0.2mol)三乙胺和500ml无水二氯甲烷加入到1L圆底烧瓶中，于2h内在搅拌下缓慢滴加含有2g(0.2mol)的溴乙酰溴的100ml无水二氯甲烷，TLC监测反应至反应完全。加入100ml纯净水淬灭反应，然后分液，收集有机层并减压浓缩，用纯净水洗3次，无水硫酸钠干燥，直接蒸去有机溶剂，在二氯甲烷和甲醇(体积比1:1)的溶剂中结晶，得式(6)化合物 26.7g白色固体(产率94.6％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.01(d,2H),6.93(m,2H),4.79(d,1H),4.39(m, 1H)，4.20(t,1H),4.26(s,2H),1.97(m,2H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ171.0, 141.2,139.2,128.1,129.6,125.5,125.6,79.5,78.5,71.7,37.6,36.5；ESI-MS：283.12。
步骤(2)：
将27g(0.2mol)2-氨基-1-苯基-乙醇、28g(0.35mol)吡啶和500ml无水二氯甲烷加至1L圆底烧瓶中，于0℃下搅拌，将溶有50g(0.18mol)式(6)化合物的无水二氯甲烷溶液100ml缓慢滴加于反应液中，TLC监测反应至反应完全。除去溶剂后，柱层析分离得化合物1白色固体44.1g(产率72.3％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(m，2H)，7.23(m，1H)，7.31(d，2H)， 7.01(d,2H),6.93(m,2H),5.12(s,2H)，4.79(d,1H),4.92(d，2H)，4.85(s，1H)， 4.74(t，1H)，4.39(m,1H)，4.20(t,1H),3.12(s，1H)，1.97(m,2H)；13C-NMR (100MHz,CDCl3)δ171.9,141.2,140.9，139.2,129.6,128.7,128.1,127.6,127.3, 126.8，126.5,125.5,125.6,79.5，79.2,76.7,71.7,58.6,53.4，37.6；ESI-MS：339.39。
实施例2
将30g(0.2mol)3-(2-氨基-1-羟基-乙基)苯酚、28g(0.35mol)吡啶和500ml 无水二氯甲烷加至1L圆底烧瓶中，于-10℃下搅拌，将溶有50g(0.18mol)式(6) 化合物的无水二氯甲烷溶液100ml缓慢滴加于反应液中，TLC监测反应至反应完全。除去溶剂后，柱层析分离得化合物1白色固体33.5g(产率52.4％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.5(s，1H)，7.02(s，1H)，7.01(d,2H),6.93 (m，2H)，6.85(m，1H)，6.75(m,1H),6.67(d，1H)，4.79(d,1H),5.12(s,2H)， 4.92(d，2H)，4.85(s，1H)，4.74(t，1H)，4.39(m,1H)，4.20(t,1H),3.12(s， 1H)，1.97(m,2H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ171.9,157.5，142.2,130.2, 129.6,128.7,128.1,127.6,127.3,126.5,119.9,114.6,114.5,79.5，79.2,76.7,71.7, 58.6,53.4，37.6；ESI-MS：355.38。
实施例3
将34g(0.2mol)4-(2-氨基-1-羟基-乙基)苯-1,2-二酚、28g(0.35mol)吡啶和500ml无水二氯甲烷加至1L圆底烧瓶中，于-10℃下搅拌，将溶有50g(0.18mol) 式(6)化合物的无水二氯甲烷溶液100ml缓慢滴加于反应液中，TLC监测反应至反应完全。除去溶剂后，柱层析分离得化合物1白色固体24.3g(产率35.8％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.5(s，1H)，7.3(s，1H)，7.11(s，1H)， 7.01(d,2H),6.93(m，2H)，6.58(d，1H)，6.49(d，1H)，5.12(s,2H)，4.79(d, 1H),4.92(d，2H)，4.85(s，1H)，4.74(t，1H)，4.39(m,1H)，4.20(t,1H),3.12 (s，1H)，1.97(m,2H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ171.8,144.5，143.4，139.2, 138.8，134.9,130.2,129.6,128.7,127.6,127.3,126.5,119.9，79.5，79.2,76.7,71.7, 58.6,53.4，37.6；ESI-MS：371.38。
实施例4
将37g(0.2mol)4-(2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟甲基苯酚、28g(0.35mol) 吡啶和500ml无水二氯甲烷加至1L圆底烧瓶中，于-10℃下搅拌，将溶有50g(0.18 mol)式(6)化合物的无水二氯甲烷溶液100ml缓慢滴加于反应液中，TLC监测反应至反应完全。除去溶剂后，柱层析分离得化合物1白色固体24.3g(产率35.8％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(s，1H)，7.01(d,2H),6.95(s，1H)，6.93 (m，2H)，6.58(d，1H)，6.56(d，1H)，5.12(s,2H)，4.92(s，2H)，4.79(d, 1H),4.92(d，2H)，4.85(s，1H)，4.74(t，1H)，4.39(m,1H)，4.20(t,1H),3.7 (s，1H)，3.12(s，1H)，1.97(m,2H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ171.7, 155.0，139.2,138.8，133.7,129.6,128.7,128.2，127.6,127.3,126.5,125.4，116.1， 79.5，79.2,76.7,71.7,60.3，58.6,53.4，37.6；ESI-MS：385.15。
实施例5
将37g(0.2mol)5-(2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟甲基苯酚、28g(0.35mol) 吡啶和500ml无水二氯甲烷加至1L圆底烧瓶中，于-10℃下搅拌，将溶有50g(0.18 mol)式(6)化合物的无水二氯甲烷溶液100ml缓慢滴加于反应液中，TLC监测反应至反应完全。除去溶剂后，柱层析分离得化合物1白色固体26.8g(产率39.5％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(s，1H)，7.12(d,2H),7.05(s，1H)，6.92 (m，2H)，6.61(d，1H)，6.55(d，1H)，5.12(s,2H)，4.92(s，2H)，4.79(d, 1H),4.92(d，2H)，4.85(s，1H)，4.74(t，1H)，4.39(m,1H)，4.20(t,1H),3.7 (s，1H)，3.12(s，1H)，1.97(m,2H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ171.7, 155.3，140.1,138.9，133.7,129.6,128.7,128.2，127.6,127.3,126.5,125.4，116.1， 79.5，79.2,76.7,71.7,60.3，58.6,53.4，37.6；ESI-MS：385.15。
实施例6β2肾上腺素激动活性测试
实验化合物制备
在4％DMSO中将化合物1-5的10mM/100％DMSO(二甲亚砜)储备溶液稀释值所需的最高剂量。将这种最高剂量用于构建10-点半对数稀释曲线，所有的均在4％DMSO中。在每次实验中并且对每个平板上的对照孔而言，均将异丙肾上腺素用作标准品。
细胞培养
使重组表达人β2肾上腺素能受体的CHO细胞生长在补充了10％胎牛血清 (Sigma，F4135，Lot 90K8404Exp 09/04)、2mM谷氨酰胺(Sigma，G7513)、500μg/ml 遗传霉素(Sigma，G7034)和10μg/ml嘌罗霉素(puromycin)(Sigma，P8833)的Dulbeccos MEM/NUT MIX F12(Gibco，21331-020)中。接种细胞而得到约90％融合率以便进行测试。
试验方法
将25μl/孔的各化合物剂量转入cAMP-Flashplate(NEN，SMP004B)，其中 1％DMSO作为基础对照并且100nM异丙肾上腺素作为最高对照。通过添加25μl/ 孔PBS按照1∶2将其进行稀释。将细胞进行胰蛋白酶消化(0.25％Sigma，T4049)，用PBS(Gibco，14040-174)洗涤并且重新悬浮于刺激缓冲液(NEN，SMP004B)中而得到1×106个细胞/ml CHOhB2。将化合物与50μl/孔的细胞一起保温1小时。然后通过添加含有0.18μCi/ml125I-cAMP(NEN，NEX-130)的100μl/孔的检测缓冲液 (NEN，SMP004B)裂解细胞并且将平板在室温下再保温2小时。使用正常计数效率1分钟的Topcount NXT(Packard)对与Flashplate结合的125I-cAMP的量进行定量。将剂量响应数据表示为异丙肾上腺素活性的％并且使用四参数S形拟合进行拟合。
表1：β2肾上腺素激动活性测试结果
实施例化合物 IC50(nM)
化合物1 151.2
化合物2 72.8
化合物3 43.3
化合物4 25.0
化合物5 12.9
通过上述药效实验可以看出，化合物1-5具有很好的β2肾上腺素受体活性。
实施例7哮喘药效实验
实验动物：采用健康清洁级雄性BN大鼠60只，体重180～220g，分为模型组和对照组。
制备模型：
(1)制备哮喘模型
模型组和对照组均是第一天给与含卵蛋白100mg加氢氧化铝凝胶混合液 1ml，第15天时，以5％的卵蛋白生理盐水溶液5L/min雾化吸入20分钟诱发哮喘发作，每天1次，连续7天，停止雾化7天后，再连续激发7天；
动物行为学观察：大鼠吸入卵蛋白雾化后出现打喷嚏、咳嗽、呼吸急促、张口呼吸、弓背滞伏，反复发作出现毛色干枯，体重增长缓慢；大气道炎症改变明显，支气管腔内渗出增多，支气管壁及支气管周围组织中有明显增多的炎性细胞。
将实验化合物1-5按照0.01mg/Kg给药，每天给药三次，连续给药3天，三天后使用IL-4和IL-5试剂盒进行雄性BN大鼠血清内IL-4和IL-5检测，以观察模型组和对照组使用药物后的IL-4和IL-5的变化。
表2是BN大鼠模型组与对照组血清IL-4(pg/ml)和IL-5(pg/ml)
实验化合物 IL-4(pg/ml) IL-5(pg/ml)
化合物1 12.1±1.2 23.8±3.6
化合物2 16.3±0.9 29.4±2.8
化合物3 8.6±0.8 18.1±1.6
化合物4 7.3±1.3 13.1±1.1
化合物5 4.9±0.5 9.8±1.4
对照组 38.72±2.1 68.2±6.5
通过上述药效实验可以看出，化合物1-5具有很好的哮喘治疗效果。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (10)

1.一种下面式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于式(1)结构如下：
其中：
R1选自H、卤素、OH、NH2、NO2或CN；
R2选自H、卤素、OH、NH2、NO2或CN；
R3选自H；
X选自O或NH
n选自1-3；
m选自1-3。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R1为H、卤素或OH。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R2为H、卤素或OH。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R3为H。
5.一种如下所示的化合物：
化合物1：
化合物2：
化合物:3：
化合物4：
化合物5：
6.根据权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于该制备方法包括下列步骤：
步骤(1)：
式(2)化合物与溴乙酰溴在有机碱的存在下于有机溶剂中反应生成式(3)化合物；
有机溶剂为无水二氯甲烷、无水甲苯、无水氯仿、无水乙腈或无水四氢呋喃；
有机碱为吡啶、三乙胺或4-氨基吡啶；
反应温度为0℃-室温；
式(2)与溴乙酰溴的摩尔比为1:(1.1-3)；有机碱与溴乙酰溴的摩尔比为(1-5):1；
步骤(2)：
式(3)化合物与式(4)在有机碱存在下于有机溶剂中反应生成式(1)化合物；
有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二乙基甲酰胺或二甲基亚砜；
有机碱为吡啶、三乙胺或4-氨基吡啶；
反应温度为-30℃至室温。
7.一种包含权利要求1-5任一项化合物与药学上可接受的载体的组合物。
8.权利要求1-5任一项化合物在制备预防或治疗与β2受体激动剂相关的疾病的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于所述用途为哮喘。
10.根据权利要求8所述的用途，其特征在于所述用途为小儿哮喘。
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