WO2000048982A1 - Procede de preparation d'acide (2r)-2-propyloctanoique - Google Patents

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Norikazu Toda
Kaoru Yamaguchi
Youichi Iguchi
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Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.
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    • C07C51/36—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by hydrogenation of carbon-to-carbon unsaturated bonds

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing (2R) -2-propyloctanoic acid. More specifically, the present invention reduces (2S) -2- (2-propynyl) octanoic acid or (2S) -2- (2-probenyl) octanoic acid using platinum carbon as a catalyst.
  • the present invention relates to a method for producing (2R) -2-propylactanoic acid, which is characterized by subjecting to a reaction.
  • optically active (2R) -2-propyl oxalic acid (hereinafter abbreviated as target compound) produced by the method of the present invention is useful as a pharmaceutical.
  • the optical purity of the target compound is an important issue.
  • one optical isomer has a significantly stronger main effect than the other, or one optical isomer has no toxicity while the other has severe toxicity.
  • an optically active form is required rather than a racemic form, and its optical purity is required to be infinitely close to 100%.
  • the target compound of the present invention is a compound useful as a pharmaceutical.
  • a racemate of (2R) -12-propyloctanoic acid has been disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-316092 (EP632008) as a therapeutic or preventive agent for a neurological disease caused by dysfunction of astrocytes. This is described in Example 7 (33).
  • EP632008 Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-316092
  • Example 7 33
  • it was found that the R-form has a particularly strong action and low toxicity, and various studies were conducted on a method for efficiently obtaining an optically active R-form.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 8-291106 discloses an optical method using a salt of racemic 2- (2-propynyl) octanoic acid and an optically active amine.
  • a method is described in which an optically active salt is separated by resolving, and after acid treatment, the obtained optically active (2S) -2- (2-propynyl) octanoic acid is reduced.
  • W099 / 58513 describes a method obtained by reducing 2S- (2-propenyl) octanoic acid or 2S- (2-propynyl) octanoic acid.
  • the catalytic reduction method is suitably used as the reduction reaction.
  • a catalyst (palladium carbon, palladium, platinum, platinum oxide, nickel, etc.) is used in an organic solvent under a hydrogen atmosphere. And 0 to 60 are described. As specific examples, examples using a palladium carbon catalyst are described.
  • the present inventors conducted intensive studies and found that isomerization hardly occurs when platinum catalyst is used in place of palladium catalyst as a catalyst for the reduction reaction.
  • the present inventors have found that a target compound having high optical purity can be obtained, and completed the present invention. That is, according to the method of the present invention, it is possible to provide a safer drug having a high purity without causing the compound to be catabolized.
  • the starting materials (2S) -2- (2-propynyl) octanoic acid and (2S) —2- (2-probenyl) octanoic acid are known compounds, and are described, for example, in WO99 / 58513. It is described in.
  • the reduction of the starting material is carried out in an organic solvent (eg, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, dimethyl ether, biphenyl ether, methyl alcohol, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, benzene, toluene) , Xylene, HMPA, dimethylformamide, dimethylimidazolidine, a mixed solvent thereof, etc.) in a hydrogen atmosphere at a temperature of 0 to 60 ° C. using a platinum catalyst.
  • an organic solvent eg, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, dimethyl ether, biphenyl ether, methyl alcohol, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, benzene, toluene
  • Xylene, HMPA dimethylformamide, dimethylimidazolidine, a mixed
  • a commercially available platinum carbon catalyst can be obtained, and this commercial product is used in the present invention.
  • the amount used is preferably 0 ::! 220%, more preferably 0.1 ;; L 0%.
  • the target compound when the target compound is obtained by the conventional method, the optical purity is reduced due to partial isomerization.
  • the target compound is obtained with high purity with almost no isomerization. be able to.
  • the optical purity of the target compound by the method of the comparative example is reduced by 3.8% and 2.8% in each starting material, whereas the optical purity by the method of the present invention is only 0.4%. % And 0.6%, and the optical purity of the target compound is kept high.
  • the content of by-products has a very significant meaning in pharmaceuticals. From this point of view, it is epoch-making that the ratio of generated by-products was kept low and the optical purity was kept high. It could not be predicted at all that such an effect would be obtained by the method of the present invention.
  • n-hexane Z ethyl acetate (215LZ43L) was added and stirred.
  • Concentrated hydrochloric acid 13 L was added to the mixed solution.
  • the organic layer was washed three times with water and once with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to obtain the crude title compound (12.25 kg).
  • the crude product was distilled, and the title compound (8399.7 g; yield 63.2%) having the following physical properties was obtained from the main fraction.
  • (2R) -2-propyloctanoic acid useful as a pharmaceutical can be obtained with high optical purity, and a safe pharmaceutical product free from impurities that cause side effects can be provided.

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Description

明 細 書
(2 R) 一 2—プロピルオクタン酸の製造方法 技術分野
本発明は、 （2 R) — 2 _プロピルオクタン酸の製造方法に関する。 さら に詳しく言えば、 本発明は白金カーボンを触媒として用いて （2 S) -2 - (2—プロピニル） オクタン酸または （2 S) - 2 - (2—プロべニル） ォ クタン酸を還元反応に付すことを特徴とする （2 R) — 2—プロピルォクタ ン酸の製造方法に関する。
本発明の方法により製造される光学活性な （2R) — 2—プロピルォク夕 ン酸 （以下、 目的化合物と略記する。 ） は、 医薬品として有用である。 背景技術
医薬品においては、 対象化合物の光学純度は重要な問題である。 光学異性 体間の生理活性において、 一方の光学異性体が他方に比べ著しく主作用が強 力であったり、 一方の光学異性体は毒性を有さないが、 他方は重篤な毒性を 有しているということが、 これまでいくつかの医薬品で報告されている。 極 微量の光学不純物の混在が、 思わぬ副作用を招く恐れがある。
従って、 より安全な医薬品を開発するためには、 ラセミ体よりも光学活性 体が求められ、 しかもその光学純度が限りなく 1 00%に近いことが求めら れている。
本発明の目的化合物は医薬品として有用な化合物である。 例えば、 （2 R) 一 2—プロピルオクタン酸のラセミ体は、 ァストロサイトの機能異常に よる神経性疾患の治療または予防剤として、 特開平 7-316092 号明細書 （E P632008号） の実施例 7 (33) に記載されている。 その後の研究の結果、 その R体が特に作用が強く、 毒性も低いことが見出 され、 そのため光学活性な R体を効率よく得る方法について種々検討が行な われた。
( 2 R ) 一 2—プロピルオクタン酸の製造方法として、 例えば、 特開平 8- 291106号明細書には、 ラセミ体の 2— ( 2—プロピニル） オクタン酸と光 学活性なァミンの塩から光学分割により光学活性な塩を分離し、 酸処理後、 得られた光学活性な （2 S ) — 2— （2—プロピニル） オクタン酸を還元す る方法が記載されている。 また、 W099/58513号明細書には、 2 S— ( 2 - プロべニル） オクタン酸、 または 2 S— ( 2—プロピニル） オクタン酸を還 元することによって得る方法が記載されている。
上記した両明細書には還元反応として接触還元法が好適に用いられること、 詳しくは、 有機溶媒中、 水素雰囲気下、 触媒 （パラジウムカーボン、 パラジ ゥム、 白金、 酸化白金、 ニッケル等） を用いて、 0〜6 0 で行なわれるこ とが記載されている。 その具体例として、 パラジウムカーボン触媒を用いた 実施例がそれぞれに記載されてる。
しかし、 この還元方法では反応中に異性化が起こり、 目的化合物以外に、 どうしても数％の光学異性体である S体が副成することが明らかになった。 発明の開示
そこで S体副成の問題を解決するため、 本発明者らは鋭意検討を行なった 結果、 還元反応の触媒として、 パラジウム力一ボンの代わりに白金力一ボン を用いると殆ど異性化が起こらず、 光学純度の高い目的化合物を得られるこ とを見出し本発明を完成した。 すなわち、 本発明の方法によれば化合物の異 性化が起こらず純度の高いより安全な医薬品を提供することができる。
白金カーボンを用いるとことにより異性化が起こらずに光学純度の高い目 的化合物が得られるとう事実はこれまで全く知られておらず、 今回の検討に より初めて判明したことである。
出発物質の （2 S ) - 2 - ( 2—プロピニル） オクタン酸、 および （2 S ) — 2— （2—プロべニル） オクタン酸は公知の化合物であり、 例えば、 W099/58513号明細書に記載されている。
本発明の方法では、 出発物質の還元は、 有機溶媒 （例えば、 酢酸ェチル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジェチルエーテル、 ビフエ二ルェ一テル、 メチルアルコール、 エチルアルコール、 イソプロピル アルコール、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 HM P A、 ジメチルホルムァ ミド、 ジメチルイミダゾリジン、 これらの混合溶媒等） 中で白金力一ボン触 媒を使用し水素雰囲気下で、 温度 0〜 6 0 °Cで行なわれる。
白金カーボン触媒は、 市販品を入手することができ、 本発明ではこの市販 品を使用する。
その使用量は、 原料に対し、 好ましくは 0.：！〜 2 0 %、 より好ましくは 0.1 〜； L 0 %である。
本発明の方法によれば異性化が起こらず、 従来の方法 （触媒としてパラジ ゥムカーボンを用いる還元方法） に比べて、 光学純度の高い （2 R) - 2 - プロピルオクタン酸を得ることができる。
すなわち、 従来の方法で目的化合物を得ようとすると、 一部異性化するた め、 光学純度が低下するが、 本発明の方法によれば異性化が殆ど起こらず目 的化合物を高純度に得ることができる。
以下の表は、 本発明の方法および従来の方法 （後記の比較例 1および比較 例 2に記載の方法） によって得られた、 目的化合物の光学純度の結果である。 表 1
Figure imgf000006_0001
表から明らかなように、 本発明の方法によって得られた目的化合物の光学 純度は高いまま保持されているのに対し、 比較例の方法によって得られたそ の光学純度は大きく低下している。
具体的には、 比較例の方法による目的化合物の光学純度は、 それぞれの出 発原料において 3.8%および 2.8%も低下するのに対して、 本発明の方法によ るその光学純度は、 わずか 0.4%および 0.6%しか低下せず、 目的化合物の光 学純度は高いまま保持されている。
前述したように、 医薬品においては副生成物の含有率は非常に大きな意味 を有している。 このような観点から、 生成する副生成物の比率が低く抑えら れ、 光学純度を高いまま保持できたことは画期的なことである。 本発明の方 法により、 このような効果が得られることは全く予測できなかった。
従って、 本発明の方法によれば目的化合物が異性化を起こすことなく、 よ り光学純度が高い化合物を得ることができ、 大変優れた製造方法であること がわかる。 発明を実施するための最良の形態
以下に、 実施例および比較例を挙げて本発明を具体的に説明するが、 これ らは本発明の範囲を限定するものではない。
参考例 1
(2 S) 一 2— (2—プロべニル） オクタン酸 シクロへキシルァミン塩
Figure imgf000007_0001
N— (2 S- (2—プロぺニル） ォクタノィル） — （1 S) _ (—） 一2, 10一カンファースルタム （W099/58513号明細書に記載の化合物） （30 0 g) のジメトキシェタン （DME) (3D 溶液に、 —5〜― 10でで、 2—メチルー 2—ブテン （165 g) および過酸化水素水 （30% ; 177 g) を加えた。 この溶液に、 — 10〜0 :で水酸化テトラ— n—プチルアン モニゥム （40% ; 1015g) の DME (749m l) 溶液を、 30分かけて 滴下した。 混合溶液を、 0 に昇温し、 3時間撹拌した。 反応溶液に亜硫酸 ナトリウム水溶液 （198.5 gZ 1050m 1 ) を 10分かけて滴下し、 室温まで 昇温後、 30分間撹拌した。 反応溶液に、 塩酸水溶液 （1.5LZ水 3 L) を 加え、 t一ブチルメチルエーテル （3L) で抽出した。 有機層をシユウ酸水 溶液 （151 gZ水 1.5L) 、 水 （1.5LX 3回） および飽和食塩水 （2 L) で洗浄後、 濃縮した。 残渣にヘプタン （300m l) を加え、 再び濃縮した。 残渣にヘプタン （600m l ) を加え、 不溶物をろ過した。 ろ液を濃縮し、 残渣に酢酸ェチル （1 L) とシクロへキシルァミン （70.2 g) を加え加熱し、 一晩放冷した。 溶液を氷水で 1時間冷却し、 結晶をろ取し、 乾燥して、 標題 化合物 （ 145 g；収率 65 %) を得た。 参考例 2
(2 S) — 2— (2—プロべニル） オクタン酸
Figure imgf000008_0001
参考例 1で製造した化合物 （1 4 0 g) に、 n—へキサン Z酢酸ェチル (4/1 ； 2790m l ) および 2 N塩酸 （2 7 0m l ) を加え、 3 0分間撹拌 した。 水層を除去し、 有機層を水 （6 9 0m I X 3回） で洗浄し、 2.6N水 酸化ナトリウム （7 5 0m l ) で抽出した。 水層を n—へキサン 酢酸ェチ ル （4/ 1 ； 2790m I X 2回） で洗浄した。 水層に、 2 N塩酸 （9 9 0m 1 ) を加え、 n—へキサン/ /酢酸ェチル （4/1 ； 2790m l ) で抽出した。 有機層を水 （6 9 0m I X 3回） 、 飽和食塩水で洗浄後、 濃縮して、 標題化 合物 （ 8 9 g ；収率 9 8 %) を得た。
光学純度 （ガスクロマトグラフィにより測定） ： 99.8%e.e -。 実施例 1
白金カーボン触媒による （2 R) — 2—プロピルオクタン酸の製造
Figure imgf000008_0002
5 %白金力一ボン （44 we t %) (9.91 g) に、 参考例 2で製造した化 合物 （8 7 g) の、 イソプロピルアルコール （2.17L) 溶液を加え、 水素加 圧下 （5 k gZcm2) 、 3 O で 4時間接触還元を行なった。 反応液をろ 過し、 ろ液を濃縮した。 残渣に n—へキサンノ酢酸ェチル （5ノ 1 ； 1.7 L) を加え、 2 N水酸化ナトリウム （51 1m l ) で抽出した。 水層に濃塩 酸 （86m l ) を加え、 n—へキサン Z酢酸ェチル （5Z1 ； 1.7 L) で抽 出後、 有機層を精製水 （430m I X 3回） 、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 濃縮した。 残渣を蒸留精製して、 次の物性値を有する標題化合物 （75.0g ； 収率 85 %) を得た。
光学純度 （HP LCにより測定） ： 99.4%e.e.。 実施例 2
白金力一ボン触媒による （2R) —2—プロピルオクタン酸の製造
Figure imgf000009_0001
(2 S) - 2 - (2_プロピニル） オクタン酸 （特開平 8-291106号明細 書に記載の化合物） （43.0k g ； 99.90 %e.e.) のイソプロピルアルコール (344 L) 溶液に、 5%白金力一ポン we t ( 270 g) を加え、 水素加 圧下 （3.9〜：5.0k gZcm2) 、 内温 20〜 30 で 8時間接触還元を行な つた。 また同様に、 （2 S) —2— （2—プロピニル） オクタン酸 （23.7k g ； 99.90 %e.e.) のイソプロピルアルコール （1 90 L) 溶液に、 5%白金 カーボン we t ( 149 g) を加え、 水素加圧下 （2.6〜15.0k gZcm2) 、 内温 16〜30 で 5時間接触還元を行なった。 上記 2つの反応溶液からそ れぞれ触媒を除去した。 2つのろ液を合わせて濃縮した。 残留物を蒸留し、 本留より以下の物性値を有する標題化合物 （56.48k g ；収率 82.8%) を得 た。
光学純度 （H P L Cにより測定） ： 99.34 %e.e.。 比較例 1
パラジウム炭素触媒による （2R) —2—プロピルオクタン酸の製造
Figure imgf000010_0001
(2 S) —2— （2—プロピニル） オクタン酸 （168mg ； 99.0%e.e. (ガ スクロマトグラフィにより測定） ） のメタノール （1.2m l ) および酢酸ェ チル （1.2m l ) の混合溶液に、 10%パラジウム炭素 （1 7mg) を加え た。 反応混合物を水素雰囲気下、 室温、 常圧で 1時間撹拌した。 反応混合物 をセライト （商品名） を通してろ過し、 ろ液を濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムグラフィ （へキサン：酢酸ェチル =9 ： 1→4 ： 1) によって精製し、 下記の物性値を有する標題化合物 （109mg ；収率 65%) を得た。
光学純度 （H P L Cにより測定） ： 95.2%e.e.。 比較例 2
パラジウム炭素触媒による （2R) _ 2—プロピルオクタン酸の製造
Figure imgf000010_0002
(2 S) - 2 - (2—プロピニル） オクタン酸 （13.0k g ； 99.88 %e.e.) の DME (23.0 k g) 溶液に、 5%パラジウム炭素 we t (2.60 k g) と D ME (250 kg) を加え、 水素加圧下 （5.1m3) 、 内温 20〜30°Cで、 19時間接触還元を行なった。 反応溶液をろ過し、 DME (40 L) で洗浄 した。 合わせたろ液と洗液を濃縮した。 残留物を n—へキサンノ酢酸ェチル (21 5LZ43L) に溶解し、 2 N水酸化ナトリウム （72L) を加え、 抽出した。 抽出した水相に n—へキサン Z酢酸ェチル （215LZ43L) を加え、 撹拌した。 混合溶液に濃塩酸 （1 3L) を加えた。 有機層を水で 3 回、 飽和食塩水で 1回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮し、 粗 製標題化合物 （12.25k g) を得た。 粗製物を蒸留し、 本留から下記の物性 値を有する標題化合物 （8399.7g ；収率 63.2%) を得た。
光学純度 （HP LCにより測定） ： 97.14%e.e.。 産業上の利用可能性
本発明の方法によれば、 医薬品として有用な （2R) —2—プロピルォク タン酸を高い光学純度で得ることができ、 副作用を招く不純物の混在のない 安全な医薬品を提供することができる。

Claims

請 求 の 範 囲
1. (2 S) - 2 - (2—プロピニル） オクタン酸または （2 S) — 2— (2—プロべニル） オクタン酸を、 白金力一ボン触媒を用いて還元反応に付 すことを特徴とする （2R) — 2—プロピルオクタン酸の製造方法。
2. (2 S) -2- (2—プロピニル） オクタン酸を、 白金カーボン触媒を 用いて還元反応に付すことを特徴とする請求の範囲第 1項に記載の製造方法。
3. (2 S) - 2 - (2—プロべニル） オクタン酸を、 白金力一ボン触媒を 用いて還元反応に付すことを特徴とする請求の範囲第 1項に記載の製造方法。
PCT/JP2000/000900 1999-02-18 2000-02-17 Procede de preparation d'acide (2r)-2-propyloctanoique WO2000048982A1 (fr)

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