ES2283287T3 - Procedimiento para la preparacion de acido (2r)-2-propiloctanoico. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de ácido (2R)-2-propiloctanoico que se caracteriza por someter el ácido (2S)-2-(2-propinil)octanoico o el ácido (2S)-2-(2-propenil)octanoico a reducción utilizando platino sobre carbono sin isomerización substancialmente.
Description
Procedimiento para la preparación de ácido
(2R)-2-propiloctanoico
Esta invención se refiere a un procedimiento
para la preparación de ácido
(2R)-2-propiloctanoico. Más en
particular, esta invención se refiere a un procedimiento para la
preparación de ácido
(2R)-2-propiloctanoico, que se
caracteriza por someter al ácido
(2S)-2-(propinil)octanoico o ácido
(2S)-2-(2-propenil)octanoico
a una reducción utilizando platino sobre carbono como
catalizador.
El ácido
(2R)-2-propiloctanoico, ópticamente
activo, (en adelante se cita como el presente compuesto) preparado
por el procedimiento de la presente invención es útil para
productos farmacéuticos.
Para propósitos farmacéuticos, es importante la
pureza óptica del compuesto objeto. Con respecto a la actividad de
los isómeros ópticos, existen informes de la industria farmacéutica
que indican que uno de los isómeros es superior en actividad al
otro, o uno no tiene toxicidad mientras que el otro tiene una grave
toxicidad. Una ligera cantidad de impureza óptica causa un efecto
secundario peligroso e inesperado.
Según esto, para el desarrollo de productos
farmacéuticos seguros es necesario utilizar compuestos ópticamente
activos en lugar de racematos, y la pureza óptica tiene que ser,
prácticamente, del 100%.
El presente compuesto es útil para productos
farmacéuticos. Por ejemplo, el racemato de ácido
(2R)-2-propiloctanoico está
descrito en el Ejemplo 7(33) de la Patente
JP-A-7-316092 (EP
632008) como agente para el tratamiento o prevención de enfermedades
neurodegeneratativas derivadas de anormalidad funcional de
astrocitos.
Como resultado de posteriores estudios, se ha
encontrado que el compuesto ópticamente activo de configuración R
tiene una fuerte actividad y toxicidad más baja. Por esta razón, se
han llevado a cabo diversos estudios para encontrar un procedimiento
para obtener de forma eficaz el compuesto ópticamente activo de
configuración R.
El procedimiento para la preparación de ácido
(2R)-2-propiloctanoico está
descrito, por ejemplo, en la Patente
JP-A-8-291106, donde
se obtiene una sal ópticamente activa por resolución óptica de ácido
2-(2-propinil)octanoico racémico con amina
ópticamente activa, y la sal resultante se trata con un ácido para
llegar al ácido
(2S)-2-(2-propinil)octanoico
ópticamente activo, y luego se somete éste a reducción. En la
Patente internacional WO 99/58513, se prepara el ácido
(2R)-2-propiloctanoico sometiendo
ácido 2S-(2-propenil)octanoico o ácido
2S-(2-propinil)octanoico a reducción.
En las anteriores especificaciones, está
descrito que una reacción de reducción preferible es el método de
reducción catalítica, más en particular, esta se puede llevar a cabo
en un disolvente orgánico, por utilización de un catalizador (por
ejemplo, paladio sobre carbono, paladio, platino, óxido de platino,
níquel) bajo atmósfera de hidrógeno a 0-60ºC. El
ejemplo que utiliza paladio sobre carbono está descrito en ambas
especificaciones.
Sin embargo, se ha comprobado que, en estas
condiciones, se formará inevitablemente un pequeño porcentaje de
compuestos de configuración S como un subproducto, por isomerización
durante la reducción.
Se han llevado a cabo estudios de investigación
energética con el fin de resolver el problema de producción de
compuesto de configuración S como subproducto. Según ellos, los
autores de la presente invención han encontrado que en ella no
tiene lugar substancialmente una isomerización y se puede obtener el
presente compuesto con una elevada pureza óptica utilizando platino
sobre carbono en lugar de paladio sobre carbono. Es decir, por los
procesos de la presente invención, casi no tiene lugar isomerización
y se pueden obtener medicamentos muy puros y seguros.
El hecho de que, utilizando platino sobre
carbono, no haya substancialmente isomerización y el presente
compuesto pueda obtenerse con una elevada pureza óptica no era
conocido hasta ahora y ha sido mostrado por primera vez en este
estudio.
El ácido
(2S)-2-(propinil)octanoico y el ácido
(2S)-2-(2-propenil)octanoico
utilizados como material de partida son compuestos conocidos, que
están descritos, por ejemplo, en la Patente internacional WO
99/58513.
En la presente invención, la hidrogenación del
material de partida se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico
(por ejemplo, acetato de etilo, tetrahidrofurano, dioxano,
dimetoxietano, éter dietílico, éter bifenílico, alcohol metílico,
alcohol etílico, alcohol isopropílico, benceno, tolueno, xileno,
HMPA, dimetilformamida, dimetilimidazolidina, mezclas de los
mismos), por utilización de platino sobre carbono bajo atmósfera de
hidrógeno a 0-60ºC.
El platino sobre carbono utilizado en la
presente invención es comercial.
Una cantidad preferible para ser utilizada es
0,1-20% en peso, más preferiblemente
0,1-10% en peso basado en el material.
Según el procedimiento de la presente invención,
no tiene lugar isomerización y se puede obtener ácido
(2R)-2-propiloctanoico con elevada
pureza óptica comparada a la que se obtiene con el procedimiento
convencional (en el que se emplea paladio sobre carbono como
catalizador).
Es decir, por el procedimiento convencional hay
una isomerización parcial y disminuye la pureza óptica, pero por
el procedimiento de la presente invención, no tiene lugar
substancialmente isomerización y se puede obtener el presente
compuesto con una pureza elevada.
La siguiente tabla muestra la pureza óptica del
presente compuesto cuando se prepara por el procedimiento de la
presente invención y cuando se prepara por el procedimiento
convencional (Ejemplos comparativos 1 y 2, como se describen
después).
\vskip1.000000\baselineskip
La tabla anterior muestra que la pureza óptica
del presente compuesto preparado por el procedimiento de la presente
invención es muy alta, en cambio la pureza óptica del compuesto
preparado por el procedimiento del ejemplo comparativo se reduce
notablemente.
De forma concreta, la pureza óptica del presente
compuesto preparado por el procedimiento de los ejemplos
comparativos se reduce en un 3,8% y 2,8% sobre el material de
partida, pero la pureza óptica del presente compuesto, preparado
por el procedimiento de la presente invención se reduce solamente en
un 0,4% y 0,6% y la pureza óptica del presente compuesto permanece
alta.
Como se ha mencionado antes, el mantener el
contenido de subproducto lo más bajo posible tiene un gran
significado para los productos farmacéuticos. Desde este punto de
vista, es importante conseguir que la cantidad de subproducto se
reduzca y la pureza óptica del presente compuesto permanezca alta.
No era de esperar que se pudieran obtener todos estos efectos por
la presente invención.
Según esto, por el procedimiento de la presente
invención, el presente compuesto se puede obtener sin isomerización,
y el presente compuesto tiene una elevada pureza llegar óptica, por
lo que se considera que el presente procedimiento es excelente.
De aquí en adelante, la presente invención se
describirá con detalle mediante los ejemplos y ejemplos
comparativos, pero estos ejemplos han de considerarse solamente como
ilustrativos y no como limitativos de la presente invención.
Ejemplo de referencia
1
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
N-(2S-(2-propenil)octanoil)-(1S)-(-)-2,10-canforsultam
(descrito en la Patente internacional WO 99/58513) (300 g) en
dimetoxietano (DME) (3 litros), se añadieron
2-metil-2-buteno
(165 g) y solución acuosa de peróxido de hidrógeno (30%, 177 g) a
-5 a -10ºC. A esta solución se añadió, gota a gota, una solución de
hidróxido de tetra-n-butilamonio
(40%; 1015 g) en DME (749 ml) a lo largo de 30 minutos a -10ºC a
0ºC. La solución resultante se calentó a 0ºC, y se agitó durante 3
horas. A la mezcla de reacción se añadió, gota a gota, una solución
acuosa de sulfito de sodio (198,5 g/1050 ml) a lo largo de 10
minutos, y la mezcla se templó a temperatura ambiente, y se agitó
durante 30 minutos. Se añadió a la mezcla una solución acuosa de
ácido clorhídrico (1,5 litros/3 litros de agua) y el producto se
extrajo con éter t-butil metílico (3 litros). La
capa orgánica se lavó con una solución acuosa de ácido oxálico (151
g/1,5 litros de agua), agua (1,5 litros x 3 veces) y una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio (2 litros) y se concentró. A la
solución concentrada se añadió heptano (300 ml) y se concentró de
nuevo. Se añadió heptano (600 ml) al residuo, y se separó un
material insoluble por filtración. Se concentró el filtrado y el
residuo se disolvió en acetato de etilo (1 litro) y ciclohexilamina
(70,2 g) con calentamiento, y se dejó reposar a temperatura ambiente
durante toda la noche. La solución se enfrió en agua con hielo
durante 1 hora, y el cristal precipitado se recogió y se secó para
dar el compuesto del título (145 g; rendimiento 65%).
Ejemplo de referencia
2
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron n-hexano/acetato de
etilo (4/1; 2790 ml) y ácido clorhídrico 2 N (270 ml) al compuesto
preparado en el Ejemplo de referencia 1 (140 g) y la mezcla se agitó
durante 30 minutos. Se separó la capa acuosa desde la solución de
reacción, y la capa orgánica se lavó con agua (690 ml x 3 veces), y
el producto se extrajo con hidróxido de sodio 2,6 N (750 ml). Se
lavó la capa acuosa con n-hexano/acetato de etilo
(4/1; 2790 ml x 2 veces). A la capa acuosa se añadió ácido
clorhídrico 2 N (990 ml) y el producto se extrajo con
n-hexano/acetato de etilo (4/1; 2790 ml). La capa
orgánica se lavó con agua (690 ml x 3 veces) y con solución acuosa
saturada de cloruro de sodio, y se concentró para dar el compuesto
del título (89 g; rendimiento 98%). Pureza óptica (medida por
cromatografía de gases: 99,8% e.e..
Se añadió una solución del compuesto preparado
en el Ejemplo de referencia 2 (87 g) en alcohol
2-propílico (2,17 litros) a platino sobre carbono
al 5% (44% en húmedo) (9,91 g,) y la mezcla se hidrogenó a presión
de hidrógeno (5 kg/cm^{2}), a 30ºC durante 4 horas. La mezcla de
reacción se filtró y se concentró el filtrado. Se añadió al residuo
n-hexano/acetato de etilo (5/1; 1,7 litros), y el
producto se extrajo con hidróxido de sodio (511 ml). Se añadió
ácido clorhídrico concentrado (86 ml) a la capa acuosa, y el
producto se extrajo con n-hexano/acetato de etilo
(5/1; 1,7 litros). La capa orgánica se lavó con agua purificada (430
ml x 3 veces), una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se
secó y se concentró. Se destiló el residuo para dar el compuesto del
título (75,0 g; rendimiento:85%) que tenía los siguientes datos
físicos:
Pureza óptica (medida por cromatografía HPLC):
99,4% e.e.
Se añadió en húmedo platino sobre carbono al 5%
(270 g) a una solución de
(2S)-2-(2-propinil)octanoico
(descrito en la Patente japonesa
JP-A-8-291106) (43,0
kg; 99,90% e.e.) en alcohol isopropílico (344 litros) y la mezcla
se hidrogenó a presión de hidrógeno (3,9 - 15,0 kg/cm^{2}), a
20-30ºC durante 8 horas. De manera similar, se
añadió en húmedo platino sobre carbono al 5% (149 g) a una solución
de ácido
(2S)-2-(2-propinil)metanoico
(23,7 kg: 99,90% e.e.) en alcohol 2-propílico (190
litros), y la mezcla se hidrogenó a presión reducida de hidrógeno
(2,6 \sim 15,0 kg/cm^{2}), a 16 - 30ºC durante 5 horas. Se
separó el catalizador de las dos soluciones de reacción anteriores.
Estos filtrados se concentraron. Se destiló el residuo para dar el
compuesto del título (56,48 kg, rendimiento: 82,8%) que tenía los
siguientes datos físicos.
Pureza óptica (medida por cromatografía HPLC):
99,34 e.e.
Ejemplo comparativo
1
Se añadió paladio sobre carbono al 10% (17 mg) a
una solución de
(2S)-2-(2-propinil)octanoico
(168 mg; 99,0% e.e. (medido por cromatografía de gases) a una
solución mixta de metanol (1,2 ml) y acetato de etilo (1,2 ml). La
mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente bajo atmósfera
de gas hidrógeno. Se filtró el residuo a través de Celite (nombre
comercial), y se concentró el filtrado. Se purificó el residuo por
cromatografía de columna de gel de sílice (hexano : acetato de
etilo = 9 : 1 \rightarrow 4 : 1) para dar el compuesto del título
(109 mg; rendimiento: 65%) con los siguientes datos físicos.
Pureza óptica (medida por HPLC) : 95,2% e.e.
Ejemplo comparativo
2
Se añadieron paladio sobre carbono en húmedo
(2,69 kg) y DME (250 kg) a una solución de ácido
(2S)-2-(2-propinil)octanoico
(13,0 kg; 89,88% e.e.) en DME (23,0 kg). La mezcla se hidrogenó bajo
presión de hidrógeno (5,1 m^{3}), a 20 a 30ªC durante 19 horas. La
mezcla de reacción se filtró y se lavó con DME (40 litros). Se
combinaron el filtrado y las soluciones de lavado y se
concentraron. El residuo se disolvió en
n-hexano/acetato de etilo (215 litros/43 litros), y
el producto se extrajo con hidróxido de sodio 2 N (72 litros). A la
capa acuosa extraida se añadió n-hexano/acetato de
etilo (215 litros/43 litros) y se agitó la mezcla. Se añadió a la
mezcla ácido clorhídrico concentrado (13 litros). La capa orgánica
se lavó con agua (3 veces), una solución acuosa saturada de cloruro
de sodio (1 vez), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se
concentró para dar el compuesto del título bruto (12,25 kg). El
producto bruto se destiló para dar el compuesto del título (8399,7
g; rendimiento: 63,2%) que tenía los siguientes datos físicos.
Pureza óptica (medida por HPLC) : 97,14%
e.e.
Por el procedimiento de la presente invención se
puede obtener ácido
(2R)-2-propiloctanoico que tiene una
elevada pureza óptica, que es útil en productos farmacéuticos y se
pueden suministrar medicamentos seguros, que no tienen efectos
secundarios.
Claims (8)
1. Un procedimiento para la preparación de
ácido (2R)-2-propiloctanoico que se
caracteriza por someter el ácido
(2S)-2-(2-propinil)octanoico
o el ácido
(2S)-2-(2-propenil)octanoico
a reducción utilizando platino sobre carbono sin isomerización
substancialmente.
2. El procedimiento según la reivindicación
1, que se caracteriza por someter ácido
(2S)-2-(2-propinil)octanoico
a reducción empleando platino sobre carbono.
3. El procedimiento según la reivindicación
1, que se caracteriza por someter ácido
(2S)-2-(2-propenil)octanoico
para reducción utilizando platino sobre carbono.
4. El procedimiento según la reivindicación
1, donde la pureza óptica del ácido
(2R)-2-propiloctanoico solo decrece
un 0,4% a 0,6% de la pureza óptica de ácido
(2S)-2-(2-propinil)octanoico
o ácido
(2S)-2-(2-propenil)octanoico.
5. El procedimiento según la reivindicación
2, donde la pureza óptica de ácido
(2R)-2-propiloctanoico es superior
al 99% e.e., y la pureza óptica de ácido
(2S)-2-(2.propinil)octanoico es 99,9%
e.e.
6. El procedimiento según la reivindicación
5, donde la pureza óptica de ácido
(2R)-2-propiloctanoico es de al
menos 99,3% e.e.
7. El procedimiento según la reivindicación
3, donde la pureza óptica de ácido
(2R)-2-propiloctanoico es superior a
99% e.e., y la pureza óptica de ácido
(2S)-2-propeniloctanoico es de 99,8%
e.e.
8. El procedimiento según la reivindicación
7, donde la pureza óptica de ácido
(2R)-2-propiloctanoico es de al
menos 99,4% e.e.
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