CN102786407B - 一种制备(2r)-2-丙基辛酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备(2R)-2-丙基辛酸的方法，包括：(4R)-苄基-1,3-噁唑烷-2-苯亚胺在三乙胺和4-二甲氨基吡啶作用下，与辛酰氯反应得到(4R)-苄基-N-辛酰基-1,3-噁唑烷-2-苯亚胺；所得化合物与碘丙烷反应得到(2’R,4R)-苄基-N-(2-丙基辛酰基)-1,3-噁唑烷-2-苯亚胺；解脱得到(2R)-2-丙基辛酸。本发明用手性噁唑烷-2-苯亚胺作为手性辅助试剂诱导不对称烷基化反应合成(2R)-2-丙基辛酸，其光学纯度大于98.7%e.e.，所使用的手性噁唑烷-2-苯亚胺手性辅助试剂可回收循环使用。本发明反应路线可行，后处理简单，手性辅助试剂可回收循环使用，不需催化还原步骤，避免产物消旋化。

Description

一种制备(2R)-2-丙基辛酸的方法
技术领域
本发明涉及一种制备(2R)-2-丙基辛酸的方法，尤其是用手性噁唑烷-2-苯亚胺作为手性辅助试剂诱导不对称烷基化反应合成(2R)-2-丙基辛酸的方法。
以此方法制备的具有光学活性的(2R)-2-丙基辛酸可用作药物。
背景技术
手性药物对映体在生理过程中的不同作用越来越被人们认识，许多手性药物的有效成分只是对映体中的一种，而另外的对映体则是无效或者有毒的。因而，为了开发安全的药物，就需要使用具有光学活性的化合物来代替外消旋物，并且要求光学纯度几乎是100%。不对称合成是获得具有光学活性手性物质的重要方法之一，大量的不对称合成方法在工业生产中的广泛使用，极大地促进了制药工业的发展。
利用手性辅助试剂进行不对称合成是一种重要的不对称合成方法。其作用原理是首先将具有手性的手性辅助试剂和非手性物质通过化学键连接起来，然后诱导不对称反应，利用手性辅助试剂的空间位阻诱导产生新的手性中心，最后再把手性辅助试剂解脱下来，得到新的手性产物。手性噁唑烷-2-苯亚胺是一类新型的手性辅助试剂，诱导不对称烷基化反应，显示良好的不对称诱导效果，具有很好的化学产率。
(2R)-2-丙基辛酸可用作药物，例如：在JP-A-7-316092(EP632008)的实例7（33）中描述了作为治疗或预防由于星形细胞的功能反常而引起的神经变性疾病的药剂为(2R)-2-丙基辛酸的外消旋体。进一步研究发现，具有光学活性的R-构型的化合物表现出强烈的药效，而且毒性较小。因此，后来又进行了各种研究以摸索出一种可以有效地获取具有光学活性的R构型化合物的方法。
 (2R)-2-丙基辛酸的合成方法主要有手性拆分法和不对称合成法。例如在JP-A-8-291106 、JP-7-98328中，利用具有光学活性的胺对外消旋的2-(2-丙炔基)辛酸进行光学拆分得到具有光学活性的盐，所得到的盐用酸处理从而得到具有光学活性的(2S)-2-(2-丙炔基)辛酸，然后再进行催化还原反应得到所需产物。手性拆分法需要拆分5次才能得到光学纯度为90%ee的产物，产率很低。
此外，在WO9958513、EP1078921、US6333415、EP1153910、 WO0048982、WO0351852、CN00804013.3中，通过催化还原(2S)-2-(2-丙烯基)辛酸或(2S)-2-(2-丙炔基)辛酸来制备(2R)-2-丙基辛酸。在上述说明书中，(2S)-2-(2-丙烯基)辛酸或(2S)-2-(2-丙炔基)辛酸通过樟脑磺内酰胺或手性噁唑烷酮手性辅助试剂诱导不对称烷基化反应后解脱手性辅助试剂得到，此过程中昂贵的手性辅助试剂不能回收再利用，且催化还原反应会导致消旋化，不可避免地产生少量S构型的副产物。
在本发明中，我们用廉价易得的手性噁唑烷-2-苯亚胺作为手性辅助试剂与碘丙烷进行不对称烷基化反应，解脱手性辅助试剂后得到具有光学活性的(2R)-2-丙基辛酸，不需进一步的催化还原步骤，同时实现了手性辅助试剂的回收循环使用。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种制备(2R)-2-丙基辛酸的方法，该方法为手性辅助试剂诱导的不对称合成，反应路线可行，后处理简单，手性辅助试剂可回收循环使用，不需催化还原步骤，避免产物消旋化。
本发明提供的技术方案是，一种制备(2R)-2-丙基辛酸（化合物1）的方法，该方法包括以下步骤：
第一步：在有机溶剂中，(4R)-苄基-1,3-噁唑烷-2-苯亚胺（化合物2）在三乙胺和4-二甲氨基吡啶作用下，与辛酰氯反应得到(4R)-苄基-N-辛酰基-1,3-噁唑烷-2-苯亚胺（化合物3），反应温度为0～25℃，反应时间为0.5～2h，上述化合物的摩尔比为化合物2：三乙胺：4-二甲氨基吡啶：辛酰氯=1：1～1.5：0.1～0.3：1～1.5；
    第二步：在有机溶剂中，化合物3在有机碱作用下，与碘丙烷反应得到(2’R, 4R)-苄基-N-(2-丙基辛酰基)-1,3-噁唑烷-2-苯亚胺（化合物4），反应温度为-78～0℃，反应时间为2～5h，上述化合物的摩尔比为化合物3: 有机碱：碘丙烷=1：1～1.5：2～4；
    第三步：在混合溶剂中，化合物4在氢氧化锂和双氧水作用下解脱得到化合物1，反应温度为0～25℃，反应时间为24～48h，上述化合物的摩尔比为化合物4: 氢氧化锂：双氧水=1：1.5～3：3～6；
   上述化合物1，2，3，4具有如下结构式：
Figure 767711DEST_PATH_IMAGE001
所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、N, N’-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈或二氧六环。
所述有机碱为正丁基锂、二异丙基胺锂、六甲基二硅烷基胺钠、六甲基二硅烷基胺钾或六甲基二硅烷基胺锂。
所述混合溶剂为 N, N’-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二氧六环与水的混合溶剂，体积比为3～5：1。
上述反应过程由如下反应式表示：
Figure 327569DEST_PATH_IMAGE002
    本发明提出了一种制备(2R)-2-丙基辛酸1的方法。用手性噁唑烷-2-苯亚胺作为手性辅助试剂诱导不对称烷基化反应合成(2R)-2-丙基辛酸，得到高光学纯度的手性药物，其光学纯度大于 98.7 %e.e。本发明反应路线可行，后处理简单，所使用的手性噁唑烷-2-苯亚胺手性辅助试剂可回收循环使用，不需催化还原步骤，避免产物消旋化。
具体实施方式
通过以下实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1
(4R)-苄基-1,3-噁唑烷-2-苯亚胺（5.0 g, 19.82 mmol）溶于干燥的二氯甲烷（50 mL），加入4-二甲氨基吡啶（0.72 g，5.94 mmol）和干燥的三乙胺 (4.36 mL，29.73 mmol)，0℃以1滴/秒逐滴滴加辛酰氯（5.07 mL，29.73 mmol）的二氯甲烷溶液（10 mL）。继续反应2 h，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷萃取（3×20 mL）。合并有机相，分别用饱和碳酸氢钠溶液、蒸馏水、饱和食盐水洗有机相（3×20 mL），收集有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂后经柱层析(乙酸乙酯:石油醚=1:20，体积比)分离提纯得淡黄色油状物，即产物(4R)-苄基-N-辛酰基-1,3-噁唑烷-2-苯亚胺（6.8 g，90.7%）。[
Figure 189050DEST_PATH_IMAGE004
]D 25= -40.2 (c 1.2, CH2Cl2); IR (NaCl): υ1704, 1684, 1595, 1454, 1231, 748, 701 cm-1; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.32-6.91(10H, m), 4.78-4.75(1H, m), 4.14-4.11(2H, m), 3.22-3.14(2H, m), 3.09(1H, dd, J=6.6, 8.4 Hz), 2.83(1H, dd, J=9.6, 13.8 Hz), 1.73-1.69(2H, m), 1.30-1.26 (8H, m), 0.86(3H, t, J=7.2 Hz); 13C NMR (150MHz, CDCl3): δ 173.3, 145.6, 135.9, 129.5, 128.7, 128.5, 127.0, 123.3, 122.6, 67.7, 55.9, 37.6, 36.3, 34.1, 31,6, 29.1, 24.6, 22.5, 14.0。
实施例2
(4R)-苄基-1,3-噁唑烷-2-苯亚胺（5.0 g, 19.82 mmol）溶于干燥的二氯甲烷（50 mL），加入4-二甲氨基吡啶（0.24 g，1.98 mmol）和干燥的三乙胺 (2.91 mL，19.82 mmol)，25℃以1滴/秒逐滴滴加辛酰氯（3.38 mL，19.82 mmol）的二氯甲烷溶液（10 mL）。继续反应0.5 h，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷萃取（3×20 mL）。合并有机相，分别用饱和碳酸氢钠溶液、蒸馏水、饱和食盐水洗有机相（3×20 mL），收集有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂后经柱层析(乙酸乙酯:石油醚=1:20，体积比)分离提纯得淡黄色油状物，即产物(4R)-苄基-N-辛酰基-1,3-噁唑烷-2-苯亚胺（6.3 g，84.0%）。[
Figure 409423DEST_PATH_IMAGE004
]D 25= -40.2 (c 1.2, CH2Cl2); IR (NaCl): υ1704, 1684, 1595, 1454, 1231, 748, 701 cm-1; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.32-6.91(10H, m), 4.78-4.75(1H, m), 4.14-4.11(2H, m), 3.22-3.14(2H, m), 3.09(1H, dd, J=6.6, 8.4 Hz), 2.83(1H, dd, J=9.6, 13.8 Hz), 1.73-1.69(2H, m), 1.30-1.26 (8H, m), 0.86(3H, t, J=7.2 Hz); 13C NMR (150MHz, CDCl3): δ 173.3, 145.6, 135.9, 129.5, 128.7, 128.5, 127.0, 123.3, 122.6, 67.7, 55.9, 37.6, 36.3, 34.1, 31,6, 29.1, 24.6, 22.5, 14.0。
Figure 273605DEST_PATH_IMAGE005
实施例 3
干燥的(4R)-苄基-N-辛酰基-1,3-噁唑烷-2-苯亚胺（3.2 g，8.45 mmol）溶于无水四氢呋喃(15 mL)，通入氮气， -78℃下加入六甲基二硅烷基胺钠（6.36 mL，12.67 mmol，2 M in hexane），搅拌0.5 h后加入碘丙烷（3.32 mL，33.8 mmol），维持-78℃反应4h。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，浓缩，二氯甲烷萃取（3×10 mL）。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，除去溶剂后经柱层析(乙酸乙酯:石油醚=1:30，体积比)分离提纯得淡黄色油状物，即产物(2’R, 4R)-苄基-N-(2-丙基辛酰基)-1,3-噁唑烷-2-苯亚胺（3.04 g，85.5 %）。[
Figure 74202DEST_PATH_IMAGE004
]D 25= +56.25 (c 0.2, CH2Cl2); de＞99% [HPLC, Chiralcel OJ-RH, MeCN–H2O (80:20), 流速1.0 mL/min, 254 nm]; IR (NaCl): υ 1703, 1682, 1595, 1455, 1220, 748, 700 cm-1; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ7.33-6.95(10H, m), 4.81-4.78(1H, m), 4.36-4.32(1H, m), 4.10-4.05(2H, m), 3.25(1H, dd, J=2.4, 13.2 Hz), 2.80(1H, dd, J=9.6, 13.2 Hz), 1.52-1.49(2H, m), 1.45-1.42(2H, m), 1.29-1.24(10H, m), 0.95(3H, t, J=7.2 Hz), 0.86(3H, t, J=6.0 Hz); 13C NMR(150 MHz, CDCl3): δ 176.8, 145.8, 136.0, 129.5, 128.7, 128.5, 127.0, 123.3, 122.6, 67.4, 56.2, 42.1, 37.7, 34.6, 32.3, 31.7, 29.4, 27.4, 22.5, 20.4, 14.3, 14.0。
实施例4
干燥的(4R)-苄基-N-辛酰基-1,3-噁唑烷-2-苯亚胺（3.2 g，8.45 mmol）溶于无水四氢呋喃(15 mL)，通入氮气， -78℃下加入六甲基二硅烷基胺锂（8.45 mL，8.45 mmol，1 M in THF），搅拌0.5 h后加入碘丙烷（1.66 mL，16.9 mmol），-78℃反应0.5 h后升温到0℃继续反应1h。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，浓缩，二氯甲烷萃取（3×10 mL）。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，除去溶剂后经柱层析(乙酸乙酯:石油醚=1:30，体积比)分离提纯得淡黄色油状物，即产物(2’R,4R)-苄基-N-(2-丙基辛酰基)-1,3-噁唑烷-2-苯亚胺（2.83 g，79.8 %）。[]D 25= +56.25 (c 0.2, CH2Cl2); de＞99% [HPLC, Chiralcel OJ-RH, MeCN–H2O (80:20), 流速1.0 mL/min, 254 nm]; IR (NaCl): υ 1703, 1682, 1595, 1455, 1220, 748, 700 cm-1; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ7.33-6.95(10H, m), 4.81-4.78(1H, m), 4.36-4.32(1H, m), 4.10-4.05(2H, m), 3.25(1H, dd, J=2.4, 13.2 Hz), 2.80(1H, dd, J=9.6, 13.2 Hz), 1.52-1.49(2H, m), 1.45-1.42(2H, m), 1.29-1.24(10H, m), 0.95(3H, t, J=7.2 Hz), 0.86(3H, t, J=6.0 Hz); 13C NMR(150 MHz, CDCl3): δ 176.8, 145.8, 136.0, 129.5, 128.7, 128.5, 127.0, 123.3, 122.6, 67.4, 56.2, 42.1, 37.7, 34.6, 32.3, 31.7, 29.4, 27.4, 22.5, 20.4, 14.3, 14.0。
实施例 5
(2’R,4R)-苄基-N-(2-丙基辛酰基)-1,3-噁唑烷-2-苯亚胺（2.1 g，4.99 mmol）溶于四氢呋喃和水（4:1，体积比）的混合溶剂（50 mL），25℃下依次加入氢氧化锂(0.18 g，7.48 mmol)和双氧水（1.72 mL, 14.97 mmol, 30%），25℃反应24 h。加入亚硫酸钠溶液淬灭反应，浓缩除去四氢呋喃，用碳酸氢钠溶液调pH至9-10，二氯甲烷萃取（3×10mL）。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂后回收(4R)-苄基-1,3-噁唑烷-2-苯亚胺（1.12 g，回收率89.0%）。水相用盐酸调pH至1-2，乙酸乙酯萃取（3×20 mL），合并有机相，饱和食盐水洗（3×20mL），无水硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂后经柱层析(乙酸乙酯:石油醚=1:10，体积比)分离提纯得无色油状物，即产物(2R) -2-丙基辛酸（0.40 g，43.0%）。[
Figure 98154DEST_PATH_IMAGE004
]D 20= -5.9(c 1.7, EtOH); ee=98.7%，ee值通过将(2R)-丙基辛酸与溴代苯乙酮反应转化为相应的苯甲酰甲酯测得[HPLC, Chiralcel OJ-RH, MeCN–H2O (60:40), 流速0.5 mL/min, 244 nm]; IR (NaCl): υ1706, 1419, 944 cm-1; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 2.38-2.34(1H, m), 1.64-1.59(2H, m), 1.49-1.43(2H, m), 1.38-1.26(10H, m), 0.91(3H, t, J=7.2 Hz), 0,87(3H, t, J=6.6 Hz); 13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 183.0, 45.2, 34.2, 32.0, 31.5, 29.1, 27.2, 22.5, 20.4, 13.9, 13.8。
实施例6
(2’R,4R)-苄基-N-(2-丙基辛酰基)-1,3-噁唑烷-2-苯亚胺（2.1 g，4.99 mmol）溶于四氢呋喃和水（4:1，体积比）的混合溶剂（50 mL），0℃下依次加入氢氧化锂(0.36 g，14.97 mmol)和双氧水（3.44 mL, 29.94 mmol, 30%），0℃反应48 h。加入亚硫酸钠溶液淬灭反应，浓缩除去四氢呋喃，用碳酸氢钠溶液调pH至9-10，二氯甲烷萃取（3×10mL）。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂后回收(4R)-苄基-1,3-噁唑烷-2-苯亚胺（1.18 g，回收率93.8%）。水相用盐酸调pH至1-2，乙酸乙酯萃取（3×20 mL），合并有机相，饱和食盐水洗（3×20mL），无水硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂后经柱层析(乙酸乙酯:石油醚=1:10，体积比)分离提纯得无色油状物，即产物(2R) -2-丙基辛酸（0.49 g，52.6%）。[
Figure 572997DEST_PATH_IMAGE004
]D 20= -6.0(c 1.7, EtOH); ee=99.2%，ee值通过将(2R)-丙基辛酸与溴代苯乙酮反应转化为相应的苯甲酰甲酯测得[HPLC, Chiralcel OJ-RH, MeCN–H2O (60:40), 流速0.5 mL/min, 244 nm]; IR (NaCl): υ1706, 1419, 944 cm-1; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 2.38-2.34(1H, m), 1.64-1.59(2H, m), 1.49-1.43(2H, m), 1.38-1.26(10H, m), 0.91(3H, t, J=7.2 Hz), 0,87(3H, t, J=6.6 Hz); 13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 183.0, 45.2, 34.2, 32.0, 31.5, 29.1, 27.2, 22.5, 20.4, 13.9, 13.8。

Claims (2)

1.一种制备(2R)-2-丙基辛酸1的方法，包括以下步骤：
    第一步：在有机溶剂中，化合物2在三乙胺和4-二甲氨基吡啶作用下，与辛酰氯反应得到化合物3，反应温度为0～25℃，反应时间为0.5～2h，上述化合物的摩尔比为化合物2：三乙胺：4-二甲氨基吡啶：辛酰氯=1：1～1.5：0.1～0.3：1～1.5；
    第二步：在有机溶剂中，化合物3在有机碱作用下，与碘丙烷反应得到化合物4，反应温度为-78～0℃，反应时间为2～5h，上述化合物的摩尔比为化合物3: 有机碱：碘丙烷=1：1～1.5：2～4；所述有机碱为六甲基二硅烷基胺钠或六甲基二硅烷基胺锂；
    第三步：在混合溶剂中，化合物4在氢氧化锂和双氧水作用下解脱得到化合物1，反应温度为0～25℃，反应时间为24～48h，上述化合物的摩尔比为化合物4: 氢氧化锂：双氧水=1：1.5～3：3～6；所述混合溶剂为乙二醇二甲醚、四氢呋喃或二氧六环与水的混合溶剂，体积比为3～5：1；
   上述化合物1，2，3，4具有如下结构式：
Figure 142910DEST_PATH_IMAGE001
所述有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、乙二醇二甲醚、乙二醇二***或二氧六环。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所使用的化合物2手性噁唑烷-2-苯亚胺手性辅助试剂可回收循环使用。
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