WO1998004572A1

WO1998004572A1 - Nouveaux derives de coumarine et glycosides, et procedes pour la preparation de ces composes

Info

Publication number: WO1998004572A1
Application number: PCT/JP1997/002648
Authority: WO
Inventors: Yoshiyuki Takemura; Yuko Ikeda; Koichi Niimura
Original assignee: Kureha Chemical Industry Co., Ltd.
Priority date: 1996-07-31
Filing date: 1997-07-30
Publication date: 1998-02-05

Description

明細書新規クマリン誘導体及びその配糖体、

並びにそれらの製造方法技術分野

本発明は、新規クマリン誘導体及びその新規配糖体、並びにそれらの製造方法に関する。詳しくは、本発明は、 6位と 7位とに水酸基を有するエスクレチン誘導体の 6位水酸基に類残基を導入する場合に原料として用いることができる、 7—アルコキシメチルォキシー 6—ヒドロキシクマリン誘導体及びその配糖体、並びにそれらの製造方法に関する。更には、本発明は、前記の新規クマリン誘導体を中間体として使用する、エスクレチン誘導体 6位配糖体を製造する方法にも関する。更にまた、本発明は、前記の新規配糖体を含有する医薬組成物にも関する。背景技術

6位と 7位に水酸基を有するエスクレチンの 6位水酸基に単糖類残基を導入する場合、先ず 7位の水酸基をベンジル基などの保護基で保護してから残りの 6位水酸基に単糖類を導入し、その後で 7位の保護基を脱離して元の水酸基とする方法が用いられる。この場合、 7位の水酸基を保護する方法として、従来は 6位水酸基にグルコース残基を置換した形のエスクリン（即ち、 6—ダルコビラノシルォキシ _ 7—ヒドロキシクマリン）を原料として、 7位の水酸基に保護基を導入し、次いで加水分解により 6位のグルコビラノシルォキシ基を水酸基に変える方法が標準的であった。この方法は出発物質として高価な天然物エスクリンを利用して、その物質に対する保護基の導入と加水分解という 2段階の工程を必要とするため、天然物のエスクリン力⁵'必要であることに加え、操作が煩雑であり、収率力 ^¾'低下するという欠点があつた。

これに対して、エスクレチンの 7位水酸基に 1段階の反応工程で保護基を導入する試みがなされている〔P . G o r e c k i e t a に， H e r b a P ο 1. , V o l . 1 7, N o. 1 - 2 , p p. 4 6— 5 1 ( 1 9 7 1 ) 参照〕。これは、エスクレチンを、無水アセトン中でエスクレチンと等モル量の無水炭酸力リゥム及び触媒量のヨウ化ナトリゥムの存在下に、塩化ベンジルと反応させる方法である。 4 8. 6 %の収率で 7—ベンジルォキシー 6—ヒドロキシクマリンを得ており、更に副生物として 1 0%の収率で 6， 7—ジベンジルォキシクマリンを得ている。しかし、収率及び選択率の両者の面において合成化学的には、満足することのできるレベルではかった。

一方、エスクレチン又は 4—メチルエスクレチンの 6位と 7位の水酸基にメトキシメチル基を導入した、ビス（メトキシメチル）エスクレチン又はビス（メトキシメチル）一 4一メチルエスクレチン力 ^?報告されている〔S. Ma e d a e t a 1. ， C h e m. P h a rm. B u i 1. ， V o l . 4 2， N o. 1 2, p p. 2 5 0 6 - 2 5 1 3 ( 1 9 94 ) 及び S. Ma e d a e t a 1. , C h e m. P h a r m. B u l l . ， V o l . 4 3， N o. 9, p p. 1 5 88 - 1 5 9 1 ( 1 9 9 5) 参照〕。これらの化合物は、エスクレチン又は 4ーメチルエスクレチンと 2. 1 4当量の塩化メトキシメチルとをテトラヒドロフラン Z ジメチルホルムアミド混合溶媒中、水素化ナトリゥムの存在下に反応させて得ることができる。し力、し、エスクレチン誘導体の 7位の水酸基にのみアルコキシメチル基を導入した化合物は知られておらず、そのような化合物の製造方法も報告されていない。発明の開示

本発明の §果題は、従来支術の欠点を解決して、 6位と 7位とに水酸基を有するエスクレチン誘導体の 7位水酸基に対して選択的にしかも収率よくアルコキシメチル基を導人することにある。

また、本発明の課題は、こうして得られた新規クマリン誘導体を中間体として使用し、エスクレチン誘導体 6位配糖体を製造することにもある。

その他の課題及び効果は以下の説明から明らかになろう。

前記の課題は、本発明による、一般式（I ) ：

(式中、 R¹ は— COOR² 、水素原子、水酸基、炭素数〗〜 4のアルキル基、炭素数 4〜 8のシクロアルキル基、炭素数 6〜 12のァリール基、炭素数 7〜 1 6のァラルキル基、シァノ基又はニトロ基であって、 R¹ の結合位置は 3位又は 4位であり、 R² は水素原子、炭素数 1〜4のアルキル基、又は炭素数 4〜8のシクロアルキル基であり、 R³ は炭素数 1〜4のアルキル基又は炭素数 3〜8のシクロアルキル基である）で表されるクマリン誘導体又はその塩によって解決することができる。

更に、前記の課題は、本発明による、一般式（Π) ：

(式中、 R¹ は前記と同じ意味である）で表されるエスクレチン誘導体と、一般式（ΙΠ) ：

R³ OCH₂ —X¹ (III)

(式中、 R³ は前記と同じ意味であり、 X¹ はハロゲン原子である）で表される化合物とを、有機溶媒中で、金属炭酸塩の存在下に反応させることにより、前記一般式（I) で表されるクマリン誘導体の製造方法によって解決することができる。

更にまた、本発明は、一般式（IX) ：

(式中、 R¹ は— CO OR² 、水素原子、水酸基、炭素数 1〜 4のアルキル基、炭素数 4〜 8のシクロアルキル基、炭素数 6〜 12のァリール基、炭素数 7〜 1 6のァラルキル基、シァノ基又はニトロ基であって、 R¹ の結合位置は 3位又は 4位であり、 R² は水素原子、炭素数 1〜 4のアルキル基、又は炭素数 4〜 8のシクロアルキル基であり、 R³ は炭素数 1〜 4のアルキル基又は炭素数 3〜8のシクロアルキル基であり、 R⁶ は単糖類残基又はァシル化された単糖類残基である）で表されるクマリン誘導体配糖体又はその塩にも関する。

更にまた、本発明は、前記一般式（IX)で表されるクマリン誘導体配糖体又は製剤学的に許容することのできるその塩を有効成分として含有する医薬組成物にも関する。

更にまた、本発明は、前記一般式（ I) で表されるクマリン誘導体と一般式 (IV) ：

R' -X² (IV)

(式中、 R⁵ はァシル化された単糖類残基であり、 X² はハロゲン原子である）で表される化合物とを相間移動触媒の存在下に反応させて、一般式（V) ：

(式中、 R¹ 、 R³ 及び R⁵ は前記と问じ意味である）で表される化合物を製造し、得られた一般式（V) で表される化合物において、必要に応じてァシル化された単糖類残基を脱ァシル化して、前記式（IX)で表されるクマリン誘導体配糖体を得た後、 7位のアルコキシメチル基を脱離する工程を含むことを特徴とする、一般式 (VI) ：

(式中、 R¹ 及び R⁶ は前記と同じ意味である）で表されるエスクレチン誘導体 6位配糖体の製造方法にも関する。発明を実施するための最良の形態

本発明の式（ I ) で表されるクマリン誘導体、及び式 (II) で表されるエスクレチン誘導体などに含まれる R ¹ は、 — C O O R ² 、水素原子、水酸基、炭素数 1〜 4のアルキル基、炭素数 4〜 8のシクロアルキル基、炭素数 6〜 1 2のァリール基、炭素数 7〜 1 6のァラルキル基、シァノ基又はニトロ基であって、クマリン環の 3位又は 4位の炭素原子と結合している。

前記の一 C O O R ² は、カルボキシル基又はそのアルキルエステル基あるいはシクロアルキルエステル基である。 R ² の炭素数 1 〜 4の低級アルキル基は、例えば、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、イソブチル基、 s —ブチル基又は t 一ブチル基である。 R ² の炭素数 3〜 7のシクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、又はシクロへプチル基であり、シクロペンチル基又はシクロへキシル基が好ましい。

本発明の式（ I ) で表されるクマリン誘導体、及び式 (III) で表される化合物などに含まれる R ³ は炭素数 1 〜 4のアルキル基又は炭素数 3〜 7のシクロアルキル基であり、炭素数 1〜 4のアルキル基は、例えば、メチル基、ェチル基、 n —プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、イソブチル基、 s—ブチル基又は t 一ブチル基、特に好ましくはメチル基である。炭素数 3〜 7のシクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シク口へキシル基、又はシクロへプチル基であり、シクロペンチル基又はシクロへキシル基が好ましい。

炭素数 1 〜 4の低級アルキル基 R ' は、例えば、メチル基、ェチル基、 n—プ口ピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、イソブチル基、 s—ブチル基又は t 一ブチル基であり、メチル基又はェチル基が'好ましく、メチル基力 ^?特に好ましい。炭素数 3〜 7のシクロアルキル基 R ' は、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、又はシクロへプチル基であり、シクロペンチル基又はシクロへキシル基カ子ましい。

炭素数 6〜； 1 2のァリール基 R ¹ は、例えば、フエニル基、ナフチル基、又はビフヱニル基であり、これらのァリール基は、 1個又は 2個以上の置換基、例えば、炭素数 1〜 4の低級アルキル基、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子）及び/又は水酸基で置換されていることができる。フヱニル基又は置換フヱニル基が好ましい。

更に、炭素数 7〜 1 6のァラルキル基 R ¹ は、好ましくは炭素数 6〜 1 2のァリール基で置換された炭素数】〜 4の低級アルキル基であり、例えば、ベンジル基、フエニルェチル基、フエニルプロピル基、又はフエニルブチル基である。前記ァラルキル基のァリール部分も 1個又は 2個以上の置換基、例えば、炭素数 1 〜 4の低級アルキル基、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はョゥ素原子）及び Z又は水酸基で置換されていてもよく、ベンジル基又は置換ベンジル基が好ましい。前記!？¹ はシァノ基やニトロ基であってもよい。

本発明の式（Π) で表されるエスクレチン誘導体として好ましいものは、エスクレチン及び 4—メチルエスクレチンである。

本発明の式（III) で表される化合物の X ¹ はハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子）であり、アルコキシメチル基をエスクレチン誘導体の 7位に選択的に導入する反応においては塩素原子が好ましい。

本発明によるクマリン誘導体の製造方法で用いる金属炭酸塩は、特に限定されるものではないが、アル力リ金属炭酸塩又はアル力リ土類金属炭酸塩が好ましく、アルカリ金属炭酸塩がより好ましい。アルカリ金属としては、リチウム、ナトリゥム、カリウム又はセシウムが好ましく、カリウムがより好ましい。即ちアル力リ金属の炭酸塩としては、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、又は炭酸セシウムが好ましい。特に炭酸力リウムカ好ましい。

金属炭酸塩を、式（III) で表される原料エスクレチン誘導体の 1 〜 1 0倍モル量で使用するのが好ましく、より好ましくは 1 〜 4倍モル量である。

本発明によるクマリン誘導体の製造方法で用いる有機溶媒は、特に限定されるものではない力 ;'、例えば、トルエン、シクロへキサン、キシレン、ベンゼン又はメシチレン等の炭化水素類、アセトン又はメチルェチルケトン等のケトン類、ジメチルホルムアミド等のアミド類を用いることができる。アミド類が好ましく、特にジメチルホルムアミドが好ましレ、。一般式（Π) で表されるエスクレチン誘導体と一般式（III) で表される化合物との反応における反応温度は、室温から溶媒の沸点迄の間で反応の進行に応じて適宜設定することができる。好ましい反応温度は、一 2 0で〜 + 5 0でである。より好ましくは 0〜3 0でである。反応時間は、反応の進行に応じて適宜設定することができる。好ましい反応時間は 1〜4 0時間である。

本発明によるクマリン誘導体の製造方法の主要な特徴は、一般式（III) で表される化合物を用いて、有機溶媒中で、金属炭酸塩の存在下に反応させることにより、高選択率でしかも高収率で 7位水酸基が選択的に保護されたエスクレチン誘導体、即ち本発明のクマリン誘導体を得る点にある。

こうして得られた一般式（I ) で表される 7—アルコキシメチルォキシ一 6 ーヒドロキシクマリン誘導体を用いて、 6位の水酸基に単糖類残基を導入することができる。

先ず、ァシル化された単糖類の 1位のァシルォキシ基をハロゲン原子で置換して得られる一般式（IV)で表される化合物と一般式（ I ) で表されるクマリン誘導体とを反応させて、一般式（V) で表される化合物を得る。この反応式を以下に示す。

( I ) ( IV) (V) なお、式中、 R ' 、 R ³ 、 R ⁵ 及び X ² は、前記と同じ意味である。ハロゲン原子 X ² は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。

前記の反応において、一般式（I ) で表されるクマリン誘導体と一般式（IV) で表される単糖類誘導体とを、例えばクロ口ホルム、ァ七トニトリル、又はジクロロメタン等の有機溶媒に溶解し、そして場合により、アミルァミン等の安定剤を使用し、この溶液に、苛性アルカリ水溶液に溶解した有機基を有するハロゲン化アンモニゥム塩（相関移動触媒）を 0〜5 0でで加えた後、 0〜 8 0でで、 0 . 5時間〜 1 0日間反応させて化合物（V ) を得ることができる。必要に応じて、一般式（IV)で表される単糖類誘導体と、苛性アルカリ水溶液に溶解した有機基を有するハロゲン化アンモニゥム塩（相関移動触媒）を追加して、更に溶媒が還流する温度で 0 . 5 〜 1 0時問反応させる。前記の苛性アル力リ水溶液は、例えば、水酸化ナトリウム水溶液であり、有機基を有するハロゲン化アンモニゥム塩は、例えば、塩化べンジルトリェチルアンモニゥムである。なお、相関移動触媒とは、水層と有機層を自由に移動することのできる触媒のことであり、例えば、塩化べンジルトリエチルアンモニゥムを挙げることができる。

こうして得られた一般式（V ) で表される化合物において、必要に応じて、 6 位水酸基に導入されたァシル化された単糖類残基を脱ァシルして、場合により 6 位に単糖類残基を有する前記式（IX)で衮されるエスクレチン誘導体とすることができる。この脱ァシル化反応は、例えば、メタノール等の有機溶媒中で、不活性ガス（例えば、窒素ガス又はアルゴンガス）気流中、メタノール等のアルコ一ルに溶解した力リウム又はナトリゥム等のアル力リ金属を反応させて実施することができる。反応温度は通常、 0 〜 7 0 、反応時間は通常、 0 . 1 〜 7 2時間である。

次に、前記式（IX)で表されるエスクレチン誘導体の 7位のアルコキシメチル基を脱離して一般式（VI)で表されるエスクレチン誘導体の 6位配糖体を得ることができる。この脱離反応は、一般式（IX)で表される化合物を脱水メタノール等の無水アルコールに溶解し、適量の塩化ァ七チル等のハロゲン化ァシルを加えて、 0 〜 8 0 °Cで 1 〜 4 8時間反応させて実施することができる。

前記一般式（VI)で表されるエスクレチン誘導体の 6位配糖体は、生理活性、例えば、軟骨保護作用を有する化合物であり、軟骨保護剤として有用である（特開平 7— 1 7 9 4 9 0号公報参照）。

更に、本発明による一般式（ I ) で表される 7—アルコキシメチルォキシ一 6 —ヒドロキシクマリン誘導体を用いて、 6位の水酸基をべンジル化し、次いで 7 位のアルコキシメチル基を選択的に脱離することにより、 6 —べンジルォキシ一 7—ヒドロキシクマリン誘導体を得ることもできる。この 6—ベンジルォキシ —7—ヒドロキシクマリン誘導体を用いて、 7位の水酸基に単糖類残基を導入した後、 6位のベンジル基を脱離することにより、 7位の水酸基に単糖類残基を導入したエスクレチン誘導体を得ることができる。即ち、本発明による一般式（I) で表される 7—アルコキシメチルォキシ一 6—ヒドロキシクマリン誘導体は、ェスクレチン誘導体の 7位の水酸基に単糖類残基を導入する場合も、有用な中間体となる。

6位の水酸基のベンジル化は通常の方法で行うことができる。例えば、 7—ァルコキシメチルォキシ一 6—ヒドロキシクマリンと、塩化ベンジル、臭化べンジル、又はヨウ化べンジル等のハロゲン化ベンジルとを有機溶媒中で塩基の存在下に、 0〜 80でで、 0. 5〜 48時間反応させる。有機溶媒の例は、ジメチルホルムアミド、メタノール、又はエタノール等であり、塩基の例は、炭酸ナトリウムゃ炭酸力リウムである。

ここで得られた 6—べンジル才キシ一 7—アルコキシメチルォキシクマリン誘導体の 7位アルコキシメチル基の選択的脱離は、この化合物を脱水メタノ一ル等の無水アルコールに溶解し、適量の塩化ァセチル等のハロゲン化ァシルを加えて、

0〜80でで 1〜48時間反応させて実施することができる。

本発明の製造方法の原料として用いられるエスクレチンは、試薬として市販されており、例えば、東京化成工業株式会社から入手することができる。また、ェスクレチンは、後述する実施例で説明するとおり、 F記の方法によつて調製することもできる。

前記の反応式において、化合物（B) (ベンゼントリアセテート）は、ベンゾキノンより O r g. S y n. C o l l . V o l . I、 31 7頁に記載の方法で合成することができる。

3—置換又は 4—置換エスクレチン化^のうち、 4—メチルエスクレチンは、試薬として、例えば、東京化成工業株式会社から入手することができる。更

4一置換エスクレチンは、一般的に、式（VII) ：

(式中、 R¹ は Hである）で表される化合物と無水酢酸と酢酸ナトリウムとを反 ,'じ、させる Ko s t a ne c k i— R o b i n s o n /又) ΐ ( T . C . C h a d h a, H. S. Ma h a l , J. C h e m. S o c. , 1 933, p. 1495参照）により合成することができる。前記式（VII)中で R ¹ が水素原子である化合物を用いると、同様の反応によりエスクレチンを合成することができる。更に、一般式（II) において R¹ が水酸基である 4—置換エスクレチン化合物を得るには、一般式（VII) において R¹ 力保護基 Bを有する水酸基一 0B、例えばベンジルォキシ基等の化合物を用いて问様の反応により得たエスクレチン誘導体を水素化分解して保護基を脱離することにより合成することができる。この場合、前記の水素化分解を実施せずに保護基をもつエスクレチン誘導体を用いて、本発明の製造方法の反応を行い、後で保護基を脱離する方法が好ましい。

3一置換エスクレチン化合物は、一般にサリチルアルデヒドに K n 0 V e n a g e 1反応を行うことによって、収率よく合成することができる。例えば、 E. C. Ho r n i n g, J . Ame r. C h em. S o c. , 6_ , 968 ( 1 9 47) に記載の

で表される反応、又は D. G. C r o s b y, J . O r g. C h em. , 27， 3083 ( 1 962) に記載の

(式中、 R ¹ は前記と同じ意味であり、 A Cはァセチル基であり、 E tはェチル基である）で表される反応により、 3—置換エスクレチン化合物を得ることができる。

本明細書において単糖類残基とは、単糖類化合物の 1位の水酸基を除いた残基である。

これらの単糖類残基は、（C H ₂ 0 ) n 〔nは 3以上の整数〕で表される化合物だけでなく、それらの誘導体であるデォキシ糖、アミノ糖、糖酸、糖アルコール等を含み、更に硫酸エステル、燐酸エステル等のエステル類、及び該エステル類の塩類、メチルエーテル等のエーテル類、アミノ糖もしくは糖酸の塩類等を含む。単糖類の具体例は、例えば、水野卓，西沢一俊共著「図解糖質化学便 K」共立出版株式会社（ 1 9 7 1 ) に記載されている化合物を挙げることができる。好ましい単糖類は、ペントース及びへキソースである。ベント一スで好ましい例は、ァラビノース、キシロース、リボース、及びデォキシリボースである。へキソースで好ましい例は、マンノース、ァロース、アルトロース、タロース、グルコ一ス、ガラクト一ス、イドース、グロース、フルクト一ス、ラムノース、フコース、グルコサミン、 Ν—ァシルグルコサミン、ガラクトサミン、 Ν—ァシルガラクトサミン、 Ν—ァシルムラミン酸、グルクロン酸、グロン酸、ィズロン酸、ァスコルビン酸、マンニット、及びソルビット等である。これらの単糖類の可能な硫酸エステル、燐酸エステル、並びに塩類も含まれる。

より好ましい単糖類は、マンノース、グルコース、ガラクトース、フルクトース、ラムノース、フコース、グルコサミン， Ν—ァシルグルコサミン、ガラクトサミン、 Ν—ァシルガラクトサミン、及びグルクロン酸である。これらの単糖類の可能な硫酸エステル、燐酸エステル、並びに塩類も含まれる。更により好ましい単糖類は、グルコース、ガラクト一ス、ラムノース、 N—ァシルグルコサミン、 N—ァシルガラクトサミン、及びグルクロン酸である。これらの単糖類の可能な硫酸エステル、燐酸エステル、並びに塩類も含まれる。

N—ァシル糖のァシル基は、好ましくは炭素数 2〜 2 0のァシル基、より好ましくは炭素数 2〜 5のァシル基、更により好ましくはァセチル基である。

本発明のァシル化された単糖類残基は、前記単糖類残基の水酸基が 1個〜全部ァシル化されたものである。全部の水酸基がァシル化された単糖類残基が好ましレ、。ァシル化された単糖類残基のァシル基は、好ましくは炭素数 2〜 2 0のァシル基、より好ましくは炭素数 2〜 6のァシル基、吏により好ましくはァセチル基である。全部の水酸基がァセチル化された単糖類残基が最も好ましい。

本発明の単糖類及びァシル化された単糖類は、 D—体、又は L一体のいずれであることもできる。また、ビラノース型、又はフラノース型のいずれであることもできる。

エスクレチンと単糖類残基又はァシル化された単糖類残基の結合はグリコシド結合である。グリコシド 1—位の立体配置は、 a - Ύノマ—、又は ,3—ァノマ一のいずれであってもよレ、。

反^生成物の精製法としては、抽出、クロマトグラフィー、結晶化、及び Z又は再沈澱等を利用することができる。 "体と体を液体クロマトグラフィ一等により分離することができる。生成物の構造は、赤外線吸収スぺクトル、紫外線吸収スぺクトル、核磁気共鳴吸収スぺクトル、元素分析、及び Z又は質量スぺクトル等により確認することができる。

本発明による式（I ) で表されるクマリン誘導体の遊離体、又は式（IX)で表されるクマリン誘導体配糖体の遊離体を、それ自体公知の方法で相当する塩に変え、また或る塩を別の相当する塩に変えることができ、更に、本発明によるクマリン誘導体の塩又はクマリン誘導体配糖体の塩を相当する遊離クマリン誘導体又は遊離クマリン誘導体配糖体に変えることができる。例えば、 6位が水酸基（フエノール性水酸基）である遊離クマリン誘導体、更には遊離カルボン酸を含む N —ァセチルグルコサミンゃゥロン酸を結合している遊離クマリン誘導体配糖体の場合には、塩を形成させることができる。すなわち、それらの遊離クマリン誘導体又は遊離クマリン誘導体配糖体と等モルの水酸化アルカリ（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）を作用させると、フエノール性水酸基又は遊離力ルボン酸基をアル力リ塩に変換させることができる。またそれらの塩の水溶液を、塩酸又は硫酸で酸性にすると遊離化合物に戻すことができる。遊離アミノ基を有する化合物に対しては、有機酸（リンゴ酸、クェン酸、酢酸）等を等量作用させることにより対応する塩を形成させることができる。無機酸、例えば塩酸又は硫酸を作用させると塩酸塩又は硫酸塩に導くことができる。この塩にアルカリを作用させると再び遊離塩基に導くことが可能である。塩は水に可溶である力 ^?遊離体は難溶であるので析出させて単離することが可能である。

本発明による前記式（IX)で表されるクマリン誘導体配糖体又はその塩は、 6 位に単糖類残基又はァシル化単糖類残基を有し、 7位にアルコキシメチルォキシを有するので、生体内において、 7—アルコキシメチルォキシ基が徐々に 7—ヒドロキシ基に変換し、生理活性を有する 6—単糖類残基 Zァシル化単糖類残基ークマリン誘導体配糖体に変換する。ァシル化単糖残基結合クマリン誘導体は、その後ァシル基がはずれて最終的に活性本態であるエスクレチンを遊離する。前記の生理活性は、代表的には、マトリックスメタ口プロテア一ゼ産生阻害活性であり、また、その阻害活性を機序とする軟骨保護作用を含む。更に、前記式（IX) で表されるクマリン誘導体配糖体又はその塩は、 7位にアルコキシメチル才キシ基が存在することにより、薬物動態学的に特徴のある性質を有し、生体中における至適な効果を得る上で有効な薬剤前駆体となることができる。すなわち、化学的な修飾をほどこすことによって、好ましい薬剤濃度を維持することが可能となる。

従って、前記式（IX)で表されるクマリン誘導体配糖体又は製剤学的に許容することのできるその塩を有効成分として含み、そして製剤学的に許容することのできる担体又は希釈剤を含む医薬組成物を、例えば、軟骨保護剤として、動物

(例えば、哺乳類、特にはヒト）に投与することができる。本発明の医薬組成物は、特には、関節の軟骨破壊を伴う各種関節症の治療のための軟骨保護剤として有用である。このような関節症の例としては、慢性関節リウマチ、変形性関節症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、又は腰痛症を挙げることができる。前記式（IX)で表されるクマリン誘導体配糖体又は製剤学的に許容することのできるその塩を有効成分とする医薬組成物、特に軟骨保護剤の製剤形態は、一般的な形態であることができる。すなわち、前記誘導体単独、又は、前記誘導体と製剤上許容し得る担体又は希釈剤との混合物の何れでも製剤として使用することができる。製剤中の有効成分の量も限定されるものではないが、例えば、 0. 0 1〜 1 00重量⁰ /₀、好ましくは 0. 1〜 70重量％であることができる。

本発明の医薬組成物、特に軟骨保護剤は、経、非経口何れでも投与することができる。本発明の医薬組成物、特に軟骨保護剤の投量は、対象（哺乳動物、特にはヒト）、年齢、個人差、及びノ又は病状等に依るので、特に限定されないが、例えば、一般にヒトを対象とする場合、本発明のクマリン誘導体配糖体の経口投^量は、 1日当たり 0. l〜 500mg/k g (体 ) 、好ましくは 0. 5 S O OmgZk g (体重）であることができる。通常、 1 闩量を、 1问乂は 2 〜 4回に分けて投与することができる。実施例

以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。なお、以下の実施例において、理化学的物性の測定に使用した機器は以下のとおりである。

赤外線吸収スぺクトル； J A S C 0— A 2 02 ( Γ1本分光）

紫外線吸収スぺクトル； U V— 220 (島津製作所）

核磁気共鳴吸収スぺクトル； J E〇 L G X 500 ( Π本電子）

元素分析； MT— 3 (柳本）

質量スペクトル； J EOL J MS— DX303 (Π本電子）

実施例 1 ： 7—メトキシメチルォキシ一 6—ヒドロキシクマリンの合成

エスクレチン（2. 94 g、 1 6. 5 mm 0 1 ) をジメチルホルムアミド（ 2 0m l ) に溶解し、炭酸力リウム（4. 56 g、 33. Ommo 1 ) を加え、 0 でに冷却した。その後、クロロメチルメチルエーテル（2. 1 2 g、 26. 4 m mo 1 ) を滴下し、室温にて 1 6時間攪拌した。飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて反応を停止させ、これを水に注いで酢酸ェチルで抽出（3回）した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をクロ口ホルム Zn—へキサンから再結晶し、標記の化合物（2. 9 6 g、収率 8 0. 7%) を淡黄色針状結晶として得た。

融点： 1 6 1— 1 6 2で

R f ： 0. 5 6 (ジクロロメタンメタノール = 1 0Z 1 )

質量スぺクトル（m/e， E I ) ： 2 2 2 (M⁺ )

'H-NMR (5 00MHz, CDCに" δ ρ ρ m) ： 3. 53 ( s， 3Η) ， 5. 3 0 ( s， 2 Η) , 5. 74 (b s， 1 H) ， 6. 3 0 (d, 1 H， J = 9. 6H z) ， 7. 0 0 (s， 1 H) , 7. 1 2 ( s , 1 H) ， 7. 5 9 (d， 1 H， J二 9. 6 H z )

I Rスペクトル（KB r— d i s k，レ c m ¹) : 3 1 6 8， 1 6 8 7, 1 6 6 7, 1 6 1 7， 1 56 5, 1 4 3 8， 1 3 7 6， 1 2 8 9, 1 2 1 6, 1 1 4 6， 1 0 7 4， 9 8 0, 86 7

本実施例において出発材料として用いたエスクレチンは、以下の方法で調製した。

1 , 2 , 4—ベンゼントリアセテートを O r g. S y n. C o l l . V o l . I， 3 1 7頁に記載の方法によって得た。得られた 1， 2， 4一ベンゼントリアセテート 3. 1 8 gとェチル 3， 3—ジエトキシプロピオネート 3. 0m l とを、 8 5%リン酸 1 8. 5m lに加えた。この混合物を 1 1 0〜 1 1 5 で 4時間加熱し、その後室温まで冷やした。この混合物に、水 1 0 0m l を加えた後、粗生成物を濾過により集めた。得られた濾液をクロ口ホルムで抽出し、得られた粗生成物をシリ力ゲルクロマトグラフィ一（酢酸ェチル Zメタノール Z酢酸 = 1 2. 5/0. 5) によって処理し、更に、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロルメタン Zメタノール酢酸 = 3 0 2. 5/0. 5) によって分離精製することにより、エスクレチン（ 1. 5 g) を得た。

R f ： 0. 1 5 (トルエン/ジォキサン/酢酸 = 9 0ノ 2 5Z4)

融点： 2 7 1〜 2 7 3で

質量スぺクトル（mZe、 E I ) : 1 7 8

実施例 2 : 7 ' —メトキシメチルォキシクマロー _6 ' —ィルー 2—ァセトアミ _ドー2—デ才キシ一 3， 4, 6— トリー 0—ァセチルー， 3— D—ダルコビラノシドの合成

実施例 1で得た 7—メトキシメチルォキシ _ 6—ヒドロキシクマリン（ 0. 5 g) と 2—ァセトアミドー 3， 4， 6— トリ一 0—ァセチルー 1—クロ口一 2 —デォキシーひ一D—ダルコビラノシド（ 1. 23 g) を無水ジクロロメタン (関東化学、安定剤としてアミルァミンを使用）（ 1 0m l ) に溶解し、ベンジルトリメチルアンモニゥムクロリド（0. 2 0 g) と 1 N水酸化ナトリウム水溶液（2. 5m l ) を加えて、室温でー晚反応を行った。次いで、 2—ァセトアミドー 3， 4, 6— トリ一 0—ァセチルー 1一クロロー 2—デォキシーひ一 D—グルコビラノシド（ 0. 82 g ) 、ベンジルトリメチルアンモニゥムクロリド（ 0. 1 0 g) と 1 N水酸化ナトリゥム水溶液（ 1. 75m l ) を追加し、ジクロロメ夕ンが還流する温度で 4時間反応させた。反応液を氷水にあけ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、減圧下で乾燥した。褐色残渣（2. 3 1 g) をメタノールに溶解して結晶を析出させ、更に母液についてカラムクロマトグラフィー（ 1 %メタノール/ 酢酸ェチル）を行い、標記の化合物（全量 0. 7 1 g、収率 5 7. 3%) を白色； ι¾日日としてイた。

融点： 2 1 0— 2 1 2 （ 1 80 で発泡）

R f ： 0. 2 8 (酢酸ェチル）

質量スぺクトル（m/e, FAB) : 552 (Μ' + 1 )

Ή-NMR ( 500MH z, C D C " δ p p m) ： 1. 99 ( s， 3 H, NAc) , 2. 04 (s， 3H， CH₃ ) ， 2. 05 (s , 3 H， CH₃ ) ， 3. 5 1 ( s， 3 H, CH₃ ) , 3. 77 (m， 1 H， C 5 - H) , 4. 06 (m， 1H， C 2 -H) , 4. 1 6 (d d， 1 H, J = 1 2. 4 H z, J = 2. 3H z， C 6 -H) , 4. 27 (d d， 1 H, J = 1 2. 4 H z, J = 5. 0 H z , C 6 _H) ， 5. 1 5 ( t , 1 H， J = 9. 6 H z , C 4— H) ， 5. 1 9 (d， 1 H, J = 8. 3 H z, C 1 -H) ， 5. 24 (d d， 2 H， J = 8. 7 H z , J =6. 9 H z , CH₂ ) ， 5. 4 3 ( t， 1 H， J = 9. 6 H z , C 3— H) ， 5. 76 (d， 1 H, NH) , 6. 30 (d, 1 H, J = 9. 2 H z , C 3 一 H) , 7. 10 (s， 1H， C， 8-H) , 7. 23 (s , 1 H， C 5 - H) ， 7. 58 (d， 1 H, J = 9. 2 H z, C， 4一 H)

I Rスペクトル（KB r— d i s k , v cm— ¹) : 3284 (m〉， 1 74 7 (s) ， 1 668 (m) , 1 6 1 7 (m) ， 1 559 (m) , 1 507 (m) 実施例 3 : 7' —メトキシメチルォキシクマロー 6' —ィルー 2—ァセトアミド一 2—デォキシ一 /?一 D—グルコビラノシドの合成

実施例 2で得た 7' —メトキシメチルォキシクマロー 6' —ィルー 2—ァセトアミドー 2—デォキシ一 3， 4, 6—トリ一 0—ァセチルー, 3— D—グルコビラノシド（ 0. 1 9 g ) をメタノール（ 1 5 m 1 ) に溶解し、 ¾1温で攪袢しな力；ら、この溶液に 2 8 %ナトリウムメトキシドのメタノ一ル溶液 3滴を滴下した後、 1. 5時間攪拃した。薄厂クロマトグラフィー（TLC) で反ビ、の終を確認し、氷冷しながら、酢酸ノメタノール混合液を加えて中和した。析出した結晶を濾過して、標記の化合物（0. 1 5 g) を結晶として得た。

融点： 2 1 9. 0-2 1 9.

R f ： 0. 4 7 (クロ口ホルムメタノール水 = 7ノ 3/0. 5)

質量スぺクトル（ra/e， FAB) : 4 26 (M⁺ + 1 )

'Η - NMR (500 MH z, DMS 0 - d ₍； , δ p pm) : 1. 80 (s， 3 H， NA c) ， 3. 2 1 (m, 1 H, C 4 - H) ， 3. 3 1 (m， 1 H， C 5 — H) ， 3. 40 (s， 3H， CH₃ ) , 3. 4 3 (m, 1 H, C 3一 H) ， 3. 52 (m, 1 H, C 6-H) ， 3. 68 (m, 1 H, C 2 -H) , 3. 74 (m, 1 H， C 6— H) ， 4. 58 ( t , 1 H， J = 6. 0 H z , C 6 -OH, 重水交換で消失）， 4. 99 (d, 1 H， J =8. 7 H z， C I一 H) , 5. 06 (d， 1 H, J = 5. 5 H z, C 3— H，重水交換で消失〉， 5. 1 0 (d， 1 H， J = 5. 5 H z , C 4— H, 重水交換で消失）， 5. 2 2 ( d， 1 H, J = 6. 4 H z, CH, ) , 5. 26 (d, 1 H, J = 6. 4 H z， CH, ) , 6. 34

(d, 1 H， J = 9. 2 Hz, C， 3-H) , 7. 13 (s, 】 H， C' 8 - H) ， 7. 4 5 ( s , 1 H， C 5— H) , 7. 8 1 (d, 1 H， J = 8. 7 H z， N H, 重水交換で消失）， 7. 92 (d, 1 H, J = 9. 6 H z, C 4— H) I Rスペクトル（KB r— d i s k, cm" ¹) : 33 92 (s ) , 1 7 1 ( s ) ， 1 6 58 ( s ) , 1 6 1 5 (m) ， 1 53 7 (m) ， 1 5 1 3 (m) 実施例 4 : 7' —ヒドロキシクマ口一 6，一ィル 2 ァセトアミド一 2—デォキシ一ー D グルコビラノシドの合成

実施例 3で得た 7' —メトキシメチルォキシクマ口一 6，一ィルー 2—ァセトアミドー 2—デォキシ一一 D—グルコビラノシド（ 0. 05 g) をメタノール

(2m l ) に懸濁させた。この懸濁液に、室温で攪袢しながら塩化ァセチル（2. 8mg) を滴下し、 50ででー晚攪拌した。 TLCで反応の終了を確認し、析出している結晶を濾過し、標記化合物（0. 04 g、収率 88. 9%) を白色結晶として得た。

融点： 253. 0 - 254. O

R f ： 0. 3 5 (クロ口ホルム/メタノール水 = 7/3 Z0. 5)

質量スぺクトル（mZe， FAB) : 382 (M⁺ — 1 )

'Η -麵 R (50 OMH z, DMSO— d _fi ， δ p p m) : 1. 80 ( s , 3H， NAc) , 3. 2 1 (m， 1 H, C 4 - H) ， 3. 3 0 (m, 1 H, C 5 — H) ， 3. 4 6 (m， 1 H, C 3 - H) , 3. 5 1 (m, 1 H， C 6 -H) ， 3. 63 (m, 1 H， C 2 - H) ， 3. 73 (m， 1 H， C 6—H) ， 4. 59 (s， 1 H， C 6 -OH, 重水交換で消失）， 4. 97 (d, 1 H， J - 8. 7 H z， C 1 -H) , 5. 07 (d， 1 H, J = 5. 5 H z , C 3 - H，重水交換で消失）， 5. 1 0 (d, 1 H， J - 4. 8 H z, C 4— H, 重水交換で消失）， 6. 2 3 (d， 1 Η, J = 9. 6 Η ζ， C 3 - Η) , 6. 80 ( s， 1 Η, C 8 -Η) ， 7. 3 5 (s， 1 H, C， 5— H) ， 7. 86 (d， 1 H, J = 9. 6 H z, C 4 -H) ， 7. 90 (d， 1 H， J = 8. 3 H z , NH, 重水交換で消失）， 9. 73 (s, 1 H， C' 7— OH， :水交換で消失）

I Rスペクトル（KB r— d i s k, レ c m ¹) : 33 74 (s ) ， 1 685 (s) ， 1 66 2 (s) ， 1 6 03 ( s) ， 1 570 ( s) ， 1 556 ( s ) 参考例 1 ： 6 ベンジルォキシ _ 7 メトキシメチルォキシクマリンの合成

実施例 1で得た 7—メトキシメチルォキシ一 6 ヒドロキシクマリン（ 2. 6 1 g) をジメチルホルムアミド（2 5m l ) に溶解し、炭酸力リウム（ 1. 79 g) を加え、 0°Cに冷却した。次に臭化べンジル（2. 6 2 g) を滴下し、室温で 4. 5時間、更に 6 で 2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて反応を停止させ、これを水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出（3回）した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を再結晶（ジクロロメタン Zn—へキサン）し、標記化合物（3. 5 1 g、収率 95. 3%) を淡黄白色針状結晶として得た。

融点： 1 24— 1 2 5で

R f ： 0. 88 (ジクロロメタン/メタノール = 1 0Z 1 )

質量スぺクトル（mZe， E I ) : 3 1 2 (M⁺ )

¹ H-NMR (500MHz， CDC 1 " δ p p m) ： 3. 52 (s， 3H) , 5. 1 7 (s， 2 H) , 5. 2 7 (s， 2H) ， 6. 2 7 (d， 1 H， J = 9. 6H z) ， 7. 1 6 ( s, 1 H) ， 7. 26 (s, 1 H) , 7. 3 1— 7. 4 4

(m, 5H) ， 7. 54 (d， 1 H， J = 9. 6 H z )

I Rスペクトル（KB r— d i s k， v crrT¹) : 1 7 1 9， 1 566， 1 5 09， 1 43 1 , 1 269, 1 244, 1 1 38, 1 066, 994, 979, 9 1 9, 8 55， 8 1 2

参考例 2 ： 6—ベンジルォキシー 7—ヒドロキシクマリンの合成

参考例 1で得た 6—ベンジルォキシー 7—メトキシメチルォキシクマリン（ 3. 33 g) をメタノ一ル（4 5m l ) に懸濁させた。懸濁液に塩化ァセチル（2 5 1 mg) を加え、 50でで 1 7. 5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて反応を停止させ、水に注ぎ酢酸ェチルで抽出（3问）した。有機層を飽和食塩水で洗诤し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を再結晶（クロ口ホルム Zn—へキサン）し、標記化合物（2. 22 g、収率 76. 7%) を淡黄白色針状結晶として得た。

融点： 1 63— 1 64で

R f ： 0. 69 (ジクロロメタン/メタノール = 1 0ノ 1 )

質量スぺクトル（mZe， E I ) : 2 6 8 (M⁺ )

¹ H-NMR (500 MHz , C DC 1₃ , S ρ ρ m) ： 5. 16 (s， 2H) , 6. 2 1 (s， 1 H) ， 6. 25 (d， 1H， J = 9. 6 H z) , 6. 92 (s， 1 H) , 6. 93 (s， 1 H) ， 7. 38 - 7. 4 5 (m, 5 H) , 7. 56 (d， 1 H, J = 9. 6 H z)

I Rスペクトル（KB r— d i s k, レ cm 】）： 3 502, 3 1 1 8, 3 0 74， 1 73 5， 1 685, 1 682, 1 608, 1 573, 1 522, 1 5 1 3， 1 44 1, 1 425， 1 4 0 1 , 1 384， 1 2 97, 12 74， 1 267, 1 260, 1 1 75, 1 1 44

比較例 1 ： 7—ベンジルォキシ一 6—ヒドロキシー 4—メチルクマリンの合成

4一メチルエスクレチン（5. 0 g) をジメチルホルムァミド（52 m l ) に溶解し、この溶液に室温で炭酸ナトリウム（ 1. 80 g) を加えた。 1 0でで攪拌しな力ら、塩化べンジル（4. 94 g) を滴下した後、そのまま一晩攪拌した。 T L Cにより生成物を確認し、反応液を氷水にあけ、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣にクロ口ホルムを加え、不溶物を濾取し、エタノールより再結晶を行い標記化合物（0. 85₈、収率1 1. 6%) を得た。更に、母液をカラムクロマトグラフィ一〔K i e s e l g e l、 Me r c k社製、クロ口ホルム Z酢酸ェチル (24 : 1 ) 〕で精製し、 6—ベンジルォキシ一 7—ヒドロキシ一 4—メチルクマリンと 6, 7—ジベンジルォキシ一 4ーメチルクマリンを単離した。

標記化合物の同定データは下記の通りである。

R f ： 0. 4 6 (クロ口ホルムノ酢酸ェチル = 1 2 Z 1 )

1 H-NMR (5 00 MH z, DMSO - d(, , δ p p m) ： 2. 33 (s， 3 H, C 4 -Me ) , 5. 24 (s, 2 H, C 7 - C H , ) ， 6. 1 7 (s, 1 H， C 3— H) ， 7. 05 (s, 1 H, C 8 - H， C 5 -H) , 7. 34 (m， 1 H, A r oma t i c) , 7. 4 1 (m, 2 H, A r oma t i c ) , 7. 5 1 (m， 2 H, A r oma t i c) , 9. 4 2 (s， 1 H， C 6 -OH)

1³C— NMR ( 500MH z, DMSO - dい d p p m) : 1 8. 1 4 (C 4—Me) , 70. 02 (C 7—CH₂ ) ， 1 0 1. 4 0 (C 8) , 1 09. 4 1 (C 5) , 1 1 1. 32 (C I O) , 1 1 2. 52 (C 3) , 1 2 7〜 1 28 (A r oma t i c) , 1 36. 36 (A r oma t i c) , 1 4 3. 7 1 (C 7) , 1 4 7. 3 7 (C 4 ) , 1 50. 37 (C 6) , 1 52. 98 (C 9) , 1 60. 4 2 (C 2 ) 産業上の利用可能性

本発明の 7—アルコキシメチルォキシ 6—ヒドロキシクマリン誘導体は新規な化合物である。そのクマリン誘導体は、 6位に単糖類残基を導人する中間体として有用であり、 6位に単糖類残基を導入することによって、生体中の薬剤動態学上好ましい薬剤前駆体を得ることができる。また、前記の 7—アルコキシメチルォキシ _ 6—ヒドロキシクマリン誘導体は、エスクレチン誘導体の 6位にベンジル基などの水酸基保護基を導入する中間体としても有用であり、従って、エスクレチン誘導体の 7位に単糖類残基を導入する中間体として有 fflである。

更に、本発明の製造方法により、 6位と 7位とに水酸基を有するエスクレチン誘導体を原料として、 7位水酸基が選択的にアルコキシメチルで保護されたェスクレチン誘導体を、高選択率で、しかも高収率で製造することが叮能となつた。以上、本発明を特別な態様に沿って説明したが、当業者に明の変形は本発明の範囲に含まれる。

Claims

請求の範囲

1. 一股式 ( I

(式中、 R' は一 COO R ² 、水素原子、水酸基、炭素数 1〜 4のアルキル基、炭素数 4〜 8のシクロアルキル基、炭素数 6〜 1 のァリール基、炭素数 7〜 1 6のァラルキル基、シァノ基又はニトロ基であって、 R ¹ の結合位置は 3位又は 4位であり、 R² は水素原子、炭素数 1〜 4のアルキル ¾、义は炭素数 4〜 8のシクロアルキル基であり、 R³ は炭素数 1〜 4のアルキル基又は炭素数 3〜 8のシクロアルキル基である）で表されるクマリン誘導体又はその塩。

2. —般式（II) ：

(式中、 R ¹ は一 COOR² 、水素原子、水酸基、炭素数 1〜 4のアルキル基、炭素数 3〜8のシクロアルキル基、炭素数 6〜 1 2のァリール基、炭素数 7〜 1 6のァラルキル基、シァノ基又はニトロ基であって、 R¹ の結合位置は 3位乂は 4位であり、 R² は水素原子、炭素数 1〜4のアルキル基、又は炭素数 4〜 8のシクロアルキル基である）で表されるエスクレチン誘導体と、一般式（III) ：

R^;i OCH₂ -X¹ (III)

(式中、 R³ はアルキル基又はシクロアルキル ¾であり、 X¹ はハロゲン原子である) で表される化合物とを、有機溶媒中で、金属炭酸塩の存在下に反応させることにより、一般式（ I ) ：

(式中、 R¹ 及び R³ は前記と同じ意味である）で表されるクマリン誘導体の製造方法。

3. 金属炭酸塩がアル力リ金属炭酸塩である請求項 2に記載の製造方法。

4. アル力リ金属炭酸塩が炭酸力リウムである請求項 3に記載の製造方法。

5. X ¹ が塩素原子である請求項 2〜 4のいずれか一項に記載の製造方法。

6. 一般式（IX) ：

(式中、 R¹ は— C00R² 、水素原子、水酸基、炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 4〜 8のシクロアルキル基、炭素数 6〜 12のァリール基、炭素数？〜 1 6のァラルキル基、シァノ基又はニトロ基であって、 R¹ の結合位置は 3位又は 4位であり、 R² は水素原子、炭素数 1〜 4のアルキル基、又は炭素数 4〜 8のシクロアルキル基であり、 R³ は炭素数 1〜 4のアルキル基又は炭素数 3〜 8のシクロアルキル基であり、 R⁶ は単糖類残基又はァシル化された単糖類残基である）で表されるクマリン誘導体配糖体又はその塩。

7. 一般式 (IX) ：

(式中、 R¹ は一 C00R² 、水素原子、水酸基、炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 4〜 8のシクロアルキル基、炭素数 6〜 1 2のァリール基、炭素数？〜 1 6のァラルキル基、シァノ基又はニトロ基であって、 R¹ の結合位置は 3位又は 4位であり、は水素原子、炭素数 1〜 4のアルキル基、又は炭素数 4〜 8のシクロアルキル基であり、 R³ は炭素数 1〜 4のアルキル基又は炭素数 3〜 8のシクロアルキル基であり、 R⁶ は単糖類残基又はァシル化された単糖類残基である）で表されるクマリン誘導体配糖体又は製剤学的に許容することのできるその塩を有効成分として含有する医薬組成物。

8. 一般式（ I ) ：

(式中、 R¹ は— COOR² 、水素原子、水酸基、炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 4〜 8のシクロアルキル基、炭素数 6〜 12のァリール基、炭素数 7〜 1 6のァラルキル基、シァノ基又はニトロ基であって、 R¹ の結合位置は 3位乂は 4位であり、 R² は水素原子、炭素数 1〜 4のアルキル基、又は炭素数 4〜 8のシクロアルキル基であり、 R³ は炭素数 1〜 4のアルキル基又は炭素数 3〜 8のシクロアルキル基である）で表されるクマリン誘導体と一般式（IV) ：

R^f) -X² (IV)

(式中、 R^f' はァシル化された単糖類残基であり、 X² はハロゲン原子である）で表される化合物とを相間移動触媒の存在下に反応させて、一般式（V) ：

(式中、 R¹ 、 R³ 及び R⁵ は前記と I口 1じ意味である）で表される化合物を製造し、得られた一般式（V) で表される化合物において、必要に応じてァシル化された単糖類残基を脱ァシル化した後、 7位のアルコキシメチル基を脱離する工程を含むことを特徴とする、一般式（VI) ： 25

(式中、 R¹ は前記と同じ意味であり、 R⁶ は単糖類残基又はァシル化された単糖類残基である）で表されるエスクレチン誘導体 6位配糖体の製造方法。