JPH06312925A - 軟骨保護剤及び新規エスクレチン誘導体 - Google Patents
軟骨保護剤及び新規エスクレチン誘導体Info
- Publication number
- JPH06312925A JPH06312925A JP5351659A JP35165993A JPH06312925A JP H06312925 A JPH06312925 A JP H06312925A JP 5351659 A JP5351659 A JP 5351659A JP 35165993 A JP35165993 A JP 35165993A JP H06312925 A JPH06312925 A JP H06312925A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- esculetin
- group
- bis
- cartilage
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
- A61K31/37—Coumarins, e.g. psoralen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
- C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
- C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 軟骨保護剤及び新規エスクレチン誘導体を提
供する。 【構成】 軟骨保護剤は下記一般式（Ｉ）の化合物を含
有する。 【化１】 （Ｒ1 及びＲ2 は独立に、Ｈ、炭素数２〜２５の飽和又
は不飽和脂肪族アシル、ベンゾイル；Ｒ3 はＨ、アルキ
ル。）エスクレチン誘導体は、一般式（Ｉ）でＲ1 及び
Ｒ2 が独立に、Ｈ、ピバロイル、カプリロイル、ラウロ
イル、パルミトイル、ステアロイル、リノーレオイル、
ドコサヘキサエノイル、ベンゾイル；Ｒ3 がＨ、メチル
の化合物。 【効果】 一般式（Ｉ）の化合物は、軟骨マトリックス
を構成するＧＡＧの減少を強く抑制し、軟骨保護作用を
示し、低毒性である。従って、軟骨保護剤として、慢性
関節リウマチ、変形性関節症、肩関節周囲炎、頸肩腕症
候群、腰痛症等の関節症の治療に極めて有用である。
供する。 【構成】 軟骨保護剤は下記一般式（Ｉ）の化合物を含
有する。 【化１】 （Ｒ1 及びＲ2 は独立に、Ｈ、炭素数２〜２５の飽和又
は不飽和脂肪族アシル、ベンゾイル；Ｒ3 はＨ、アルキ
ル。）エスクレチン誘導体は、一般式（Ｉ）でＲ1 及び
Ｒ2 が独立に、Ｈ、ピバロイル、カプリロイル、ラウロ
イル、パルミトイル、ステアロイル、リノーレオイル、
ドコサヘキサエノイル、ベンゾイル；Ｒ3 がＨ、メチル
の化合物。 【効果】 一般式（Ｉ）の化合物は、軟骨マトリックス
を構成するＧＡＧの減少を強く抑制し、軟骨保護作用を
示し、低毒性である。従って、軟骨保護剤として、慢性
関節リウマチ、変形性関節症、肩関節周囲炎、頸肩腕症
候群、腰痛症等の関節症の治療に極めて有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、軟骨保護剤及び新規エ
スクレチン誘導体に関する。詳しくは、下記の一般式
（Ｉ）で表される化合物を有効成分として含有する軟骨
保護剤、及び下記一般式（Ｉ）で表される化合物に属す
る下記一般式（II）で表される化合物に関する。
スクレチン誘導体に関する。詳しくは、下記の一般式
（Ｉ）で表される化合物を有効成分として含有する軟骨
保護剤、及び下記一般式（Ｉ）で表される化合物に属す
る下記一般式（II）で表される化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】関節症には、慢性関節リウマチ、リウマ
チ熱、変形性関節症等がある。中でも慢性関節リウマチ
及び変形性関節症は患者数が多く、主要な関節症と考え
られている。変形性関節症には、先天性のもの或いは二
次性のものと、老化による関節軟骨の退行変性による一
次性のものがある。一次性の変形性関節症は、近年老齢
者人口の増大につれて増加している。慢性関節リウマチ
と変形性関節症では、病因、病態に大きな違いがある。
しかし何れも最終的には、軟骨破壊により関節機能が障
害される点では共通している。慢性関節リウマチ、リウ
マチ熱、全身性エリテマトーデス、変形性関節症等のリ
ウマチ性疾患に対する第一選択薬は、アスピリン、イン
ドメタシン等の鎮痛抗炎症剤である。慢性関節症治療薬
としては、他にシオゾール等の金製剤、免疫調節剤、ス
テロイド剤、Ｄ−ペニシラミン等が使用される。下記の
一般式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3
が共に水素原子である場合にはエスクレチンである。
又、Ｒ1 及びＲ2 が共に水素原子であり、Ｒ3 がメチル
基である場合には、４−メチルエスクレチンである。こ
れらのエスクレチン類はコレステロール低下、血管補
強、及び抗酸化作用を有することが知られている（特公
昭４２−１６６２６号公報）。４−メチルエスクレチン
の炭素数６〜２５のカルボン酸のジエステル、特にカプ
リル酸ジエステル、ラウリン酸ジエステル、及びパルミ
チン酸ジエステルは皮膚疾患治療に有用な抗炎症作用を
有することが知られている（ＦＲ ２２７６８１９）。
チ熱、変形性関節症等がある。中でも慢性関節リウマチ
及び変形性関節症は患者数が多く、主要な関節症と考え
られている。変形性関節症には、先天性のもの或いは二
次性のものと、老化による関節軟骨の退行変性による一
次性のものがある。一次性の変形性関節症は、近年老齢
者人口の増大につれて増加している。慢性関節リウマチ
と変形性関節症では、病因、病態に大きな違いがある。
しかし何れも最終的には、軟骨破壊により関節機能が障
害される点では共通している。慢性関節リウマチ、リウ
マチ熱、全身性エリテマトーデス、変形性関節症等のリ
ウマチ性疾患に対する第一選択薬は、アスピリン、イン
ドメタシン等の鎮痛抗炎症剤である。慢性関節症治療薬
としては、他にシオゾール等の金製剤、免疫調節剤、ス
テロイド剤、Ｄ−ペニシラミン等が使用される。下記の
一般式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3
が共に水素原子である場合にはエスクレチンである。
又、Ｒ1 及びＲ2 が共に水素原子であり、Ｒ3 がメチル
基である場合には、４−メチルエスクレチンである。こ
れらのエスクレチン類はコレステロール低下、血管補
強、及び抗酸化作用を有することが知られている（特公
昭４２−１６６２６号公報）。４−メチルエスクレチン
の炭素数６〜２５のカルボン酸のジエステル、特にカプ
リル酸ジエステル、ラウリン酸ジエステル、及びパルミ
チン酸ジエステルは皮膚疾患治療に有用な抗炎症作用を
有することが知られている（ＦＲ ２２７６８１９）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、下記の
一般式（Ｉ）の化合物が、軟骨保護剤として有用である
ことは知られていない。又、従来の上記鎮痛抗炎症剤
は、関節軟骨の破壊には効果がなく、軟骨細胞を用いた
実験においては、逆に、増悪する場合もある。更に、上
記慢性関節症治療薬にも、関節軟骨の破壊抑制作用は見
いだされていない。本発明者等は、関節軟骨の破壊を抑
制する軟骨保護剤を開発すべく鋭意研究を行った結果、
下記の一般式（Ｉ）で表される化合物が、軟骨マトリッ
クスを構成するグリコサミノグリカン（以下ＧＡＧと記
す）の減少を強く抑制することを見出した。又、下記の
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、下記の一般式
（II）で表される化合物は新規化合物である。
一般式（Ｉ）の化合物が、軟骨保護剤として有用である
ことは知られていない。又、従来の上記鎮痛抗炎症剤
は、関節軟骨の破壊には効果がなく、軟骨細胞を用いた
実験においては、逆に、増悪する場合もある。更に、上
記慢性関節症治療薬にも、関節軟骨の破壊抑制作用は見
いだされていない。本発明者等は、関節軟骨の破壊を抑
制する軟骨保護剤を開発すべく鋭意研究を行った結果、
下記の一般式（Ｉ）で表される化合物が、軟骨マトリッ
クスを構成するグリコサミノグリカン（以下ＧＡＧと記
す）の減少を強く抑制することを見出した。又、下記の
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、下記の一般式
（II）で表される化合物は新規化合物である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】従って、本発明は、一般
式（Ｉ）：
式（Ｉ）：
【化３】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ独立に、水素原子、炭
素数２〜２５個の飽和若しくは不飽和脂肪族アシル基又
はベンゾイル基であり、Ｒ3 は水素原子又はアルキル基
である）で表される化合物〔以下、本物質（Ｉ）と記
す〕を含有することを特徴とする、軟骨保護剤に関す
る。更に、本発明は一般式（II）：
素数２〜２５個の飽和若しくは不飽和脂肪族アシル基又
はベンゾイル基であり、Ｒ3 は水素原子又はアルキル基
である）で表される化合物〔以下、本物質（Ｉ）と記
す〕を含有することを特徴とする、軟骨保護剤に関す
る。更に、本発明は一般式（II）：
【化４】 （式中、Ｒ11及びＲ12はそれぞれ独立に、水素原子、ピ
バロイル基、カプリロイル基、ラウロイル基、パルミト
イル基、ステアロイル基、リノーレオイル基、ドコサヘ
キサエノイル基、又はベンゾイル基であり、Ｒ13は、水
素原子又はメチル基である）で表される化合物〔以下、
本物質（II）と記す〕にも関する。なお、新規化合物で
ある本物質（II）は、軟骨保護作用を有する本物質
（Ｉ）の一部であるので、本物質（Ｉ）に関する以下の
説明は、該当する場合には本物質（II）にも当てはま
る。
バロイル基、カプリロイル基、ラウロイル基、パルミト
イル基、ステアロイル基、リノーレオイル基、ドコサヘ
キサエノイル基、又はベンゾイル基であり、Ｒ13は、水
素原子又はメチル基である）で表される化合物〔以下、
本物質（II）と記す〕にも関する。なお、新規化合物で
ある本物質（II）は、軟骨保護作用を有する本物質
（Ｉ）の一部であるので、本物質（Ｉ）に関する以下の
説明は、該当する場合には本物質（II）にも当てはま
る。
【０００５】本物質（Ｉ）において、Ｒ1 及びＲ2 の好
ましい例は、水素原子、アセチル基、ピバロイル基、カ
プリロイル基、ラウロイル基、パルミトイル基、ステア
ロイル基、リノーレオイル基、ドコサヘキサエノイル
基、及びベンゾイル基であり、より好ましい例は、本物
質（II）におけるＲ11及びＲ12、すなわち、水素原子、
ピバロイル基、カプリロイル基、ラウロイル基、パルミ
トイル基、ステアロイル基、リノーレオイル基、ドコサ
ヘキサエノイル基、及びベンゾイル基であり、本物質
（Ｉ）及び（II）において更に好ましい例は水素原子、
ピバロイル基、ステアロイル基及びベンゾイル基であ
る。Ｒ3 の好ましい例は水素原子及び炭素数１〜４個の
低級アルキル基であり、より好ましい例は本物質（II）
におけるＲ13、すなわち水素原子又はメチル基である。
ましい例は、水素原子、アセチル基、ピバロイル基、カ
プリロイル基、ラウロイル基、パルミトイル基、ステア
ロイル基、リノーレオイル基、ドコサヘキサエノイル
基、及びベンゾイル基であり、より好ましい例は、本物
質（II）におけるＲ11及びＲ12、すなわち、水素原子、
ピバロイル基、カプリロイル基、ラウロイル基、パルミ
トイル基、ステアロイル基、リノーレオイル基、ドコサ
ヘキサエノイル基、及びベンゾイル基であり、本物質
（Ｉ）及び（II）において更に好ましい例は水素原子、
ピバロイル基、ステアロイル基及びベンゾイル基であ
る。Ｒ3 の好ましい例は水素原子及び炭素数１〜４個の
低級アルキル基であり、より好ましい例は本物質（II）
におけるＲ13、すなわち水素原子又はメチル基である。
【０００６】本物質（Ｉ）及び（II）としては、例え
ば、下記の化合物を例示することができる。エスクレチ
ン、４−メチルエスクレチン、エスクレチン ６，７−
ビス（アセテート）、４−メチルエスクレチン ６，７
−ビス（アセテート）、エスクレチン ６，７−ビス
（ピバレート）、４−メチルエスクレチン ６，７−ビ
ス（ピバレート）、エスクレチン ６−モノピバレー
ト、４−メチルエスクレチン ６−モノピバレート、エ
スクレチン ７−モノピバレート、４−メチルエスクレ
チン ７−モノピバレート、エスクレチン ６，７−ビ
ス（カプリレート）、４−メチルエスクレチン ６，７
−ビス（カプリレート）、エスクレチン ６，７−ビス
（ラウレート）、４−メチルエスクレチン ６，７−ビ
ス（ラウレート）、エスクレチン ６，７−ビス（パル
ミテート）、４−メチルエスクレチン ６，７−ビス
（パルミテート）、エスクレチン ６，７−ビス（ステ
アレート）、４−メチルエスクレチン ６，７−ビス
（ステアレート）、エスクレチン ６，７−ビス（リノ
ーレート）、４−メチルエスクレチン ６，７−ビス
（リノーレート）、エスクレチン ６，７−ビス（ドコ
サヘキサエノエート）、４−メチルエスクレチン ６，
７−ビス（ドコサヘキサエノエート）、エスクレチン
６，７−ビス（ベンゾエート）、４−メチルエスクレチ
ン ６，７−ビス（ベンゾエート）
ば、下記の化合物を例示することができる。エスクレチ
ン、４−メチルエスクレチン、エスクレチン ６，７−
ビス（アセテート）、４−メチルエスクレチン ６，７
−ビス（アセテート）、エスクレチン ６，７−ビス
（ピバレート）、４−メチルエスクレチン ６，７−ビ
ス（ピバレート）、エスクレチン ６−モノピバレー
ト、４−メチルエスクレチン ６−モノピバレート、エ
スクレチン ７−モノピバレート、４−メチルエスクレ
チン ７−モノピバレート、エスクレチン ６，７−ビ
ス（カプリレート）、４−メチルエスクレチン ６，７
−ビス（カプリレート）、エスクレチン ６，７−ビス
（ラウレート）、４−メチルエスクレチン ６，７−ビ
ス（ラウレート）、エスクレチン ６，７−ビス（パル
ミテート）、４−メチルエスクレチン ６，７−ビス
（パルミテート）、エスクレチン ６，７−ビス（ステ
アレート）、４−メチルエスクレチン ６，７−ビス
（ステアレート）、エスクレチン ６，７−ビス（リノ
ーレート）、４−メチルエスクレチン ６，７−ビス
（リノーレート）、エスクレチン ６，７−ビス（ドコ
サヘキサエノエート）、４−メチルエスクレチン ６，
７−ビス（ドコサヘキサエノエート）、エスクレチン
６，７−ビス（ベンゾエート）、４−メチルエスクレチ
ン ６，７−ビス（ベンゾエート）
【０００７】上記に例示した化合物のうち、エスクレチ
ン ６−モノピバレート、エスクレチン ６，７−ビス
（ピバレート）、エスクレン ６，７−ビス（ステアレ
ート）、４−メチルエスクレチン ６，７−ビス（ステ
アレート）、４−メチルエスクレチン ６，７−ビス
（リノーレエート）、４−メチルエスクレチン ６，７
−ビス（ドコサヘキサエノエート）、４−メチルエスク
レチン ６，７−ビス（ベンゾエート）は、本物質（I
I）に属し、新規化合物である。
ン ６−モノピバレート、エスクレチン ６，７−ビス
（ピバレート）、エスクレン ６，７−ビス（ステアレ
ート）、４−メチルエスクレチン ６，７−ビス（ステ
アレート）、４−メチルエスクレチン ６，７−ビス
（リノーレエート）、４−メチルエスクレチン ６，７
−ビス（ドコサヘキサエノエート）、４−メチルエスク
レチン ６，７−ビス（ベンゾエート）は、本物質（I
I）に属し、新規化合物である。
【０００８】エスクレチン及び４−メチルエスクレチン
は試薬として入手可能である。例えば、エスクレチンは
東京化成工業株式会社から、４−メチルエスクレチンは
シグマケミカルカンパニーから入手できる。
は試薬として入手可能である。例えば、エスクレチンは
東京化成工業株式会社から、４−メチルエスクレチンは
シグマケミカルカンパニーから入手できる。
【０００９】エスクレチン或いは４−アルキルエスクレ
チンの各種カルボン酸モノ又はジエステルは、エスクレ
チン或いは４−アルキルエスクレチンと各種カルボン酸
とを下記の方法で反応させて得ることができる。 １）適当な溶媒を用いて、塩酸、硫酸、燐酸等の無機酸
或いは酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸のよう
な酸触媒存在下に、エスクレチン或いは４−アルキルエ
スクレチンとカルボン酸とを反応させる。 ２）ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カル
ボニルジ（２−メチルイミダゾール）、ジフェニルケテ
ン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、アルコキシアセチレ
ン、ポリ燐酸エチルエステル、塩化チオニル、塩化オキ
サリル等の縮合剤の存在下に、ジメチルホルムアミド、
アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホル
ム、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、ピリジン等の
有機溶媒中で、エスクレチン或いは４−アルキルエスク
レチンとカルボン酸とを反応させる。通常冷却下ないし
室温で行う。 ３）酸無水物とエスクレチン或いは４−アルキルエスク
レチンとをトリエチルアミン、ピリジン、メチルエチル
ピリジン等の塩基性物質存在下に反応させる。 ４）酸ハロゲン化物（ハロゲン化アシル：塩化物、臭化
物等）とエスクレチン或いは４−アルキルエスクレチン
とをトリエチルアミン、ピリジン、メチルエチルピリジ
ン等の塩基性物質を添加した溶媒中または塩基性溶媒例
えばピリジン中で反応させる。
チンの各種カルボン酸モノ又はジエステルは、エスクレ
チン或いは４−アルキルエスクレチンと各種カルボン酸
とを下記の方法で反応させて得ることができる。 １）適当な溶媒を用いて、塩酸、硫酸、燐酸等の無機酸
或いは酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸のよう
な酸触媒存在下に、エスクレチン或いは４−アルキルエ
スクレチンとカルボン酸とを反応させる。 ２）ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カル
ボニルジ（２−メチルイミダゾール）、ジフェニルケテ
ン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、アルコキシアセチレ
ン、ポリ燐酸エチルエステル、塩化チオニル、塩化オキ
サリル等の縮合剤の存在下に、ジメチルホルムアミド、
アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホル
ム、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、ピリジン等の
有機溶媒中で、エスクレチン或いは４−アルキルエスク
レチンとカルボン酸とを反応させる。通常冷却下ないし
室温で行う。 ３）酸無水物とエスクレチン或いは４−アルキルエスク
レチンとをトリエチルアミン、ピリジン、メチルエチル
ピリジン等の塩基性物質存在下に反応させる。 ４）酸ハロゲン化物（ハロゲン化アシル：塩化物、臭化
物等）とエスクレチン或いは４−アルキルエスクレチン
とをトリエチルアミン、ピリジン、メチルエチルピリジ
ン等の塩基性物質を添加した溶媒中または塩基性溶媒例
えばピリジン中で反応させる。
【００１０】上記原料の使用割合によってモノエステル
或いはジエステルを得ることができる。エスクレチン或
いは４−アルキルエスクレチンと等モル量ないし小過剰
量のカルボン酸、酸無水物、又は酸ハロゲン化物を使用
するときはモノエステルを得、又それらを大過剰量、通
常モル比２以上を使用するときはジエステルを得ること
ができる。後者の場合、ジエステルとモノエステルの混
合物を得ることがある。この場合はクロマトグラフィー
等の通常の分離法を用いることによりジエステルとモノ
エステルを容易に得ることができる。反応生成物の精製
法としては、抽出、クロマトグラフィー、結晶化、再沈
澱等を利用することができる。精製品の構造は、赤外線
吸収スペクトル、紫外線吸収スペクトル、核磁気共鳴吸
収スペクトル、元素分析、質量スペクトル等により確認
することができる。
或いはジエステルを得ることができる。エスクレチン或
いは４−アルキルエスクレチンと等モル量ないし小過剰
量のカルボン酸、酸無水物、又は酸ハロゲン化物を使用
するときはモノエステルを得、又それらを大過剰量、通
常モル比２以上を使用するときはジエステルを得ること
ができる。後者の場合、ジエステルとモノエステルの混
合物を得ることがある。この場合はクロマトグラフィー
等の通常の分離法を用いることによりジエステルとモノ
エステルを容易に得ることができる。反応生成物の精製
法としては、抽出、クロマトグラフィー、結晶化、再沈
澱等を利用することができる。精製品の構造は、赤外線
吸収スペクトル、紫外線吸収スペクトル、核磁気共鳴吸
収スペクトル、元素分析、質量スペクトル等により確認
することができる。
【００１１】本物質（Ｉ）について毒性を調べた。本物
質（Ｉ）の代表例を７５０ｍｇ／ｋｇ（体重）の量で、
雄マウスに連続４日間腹腔内投与したが、死亡例はな
く、特筆すべき毒性は見られなかった。本物質（Ｉ）は
きわめて安全な化合物である（後記実施例２参照）。本
物質（Ｉ）は、薬理効果として、培養軟骨細胞（家兎の
肩、膝関節軟骨細胞）における軟骨破壊抑制作用を有す
る（後記実施例３参照）。従って、本物質（Ｉ）は、関
節の軟骨破壊を伴う各種関節症の治療のための軟骨保護
剤として有用である。このような関節症の例は、慢性関
節リウマチ、変形性関節症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候
群、腰痛症等である。
質（Ｉ）の代表例を７５０ｍｇ／ｋｇ（体重）の量で、
雄マウスに連続４日間腹腔内投与したが、死亡例はな
く、特筆すべき毒性は見られなかった。本物質（Ｉ）は
きわめて安全な化合物である（後記実施例２参照）。本
物質（Ｉ）は、薬理効果として、培養軟骨細胞（家兎の
肩、膝関節軟骨細胞）における軟骨破壊抑制作用を有す
る（後記実施例３参照）。従って、本物質（Ｉ）は、関
節の軟骨破壊を伴う各種関節症の治療のための軟骨保護
剤として有用である。このような関節症の例は、慢性関
節リウマチ、変形性関節症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候
群、腰痛症等である。
【００１２】本物質（Ｉ）を有効成分とする軟骨保護剤
の製剤形態は、一般的な形態でよい。本物質（Ｉ）単
独、又は、本物質（Ｉ）と製剤上許容し得る担体又は希
釈剤との混合物の何れでも製剤として使用できる。製剤
中の有効成分の量は、０．０１〜１００重量％、好まし
くは０．１〜７０重量％である。本発明の軟骨保護剤
は、経口、非経口何れでも投与できる。本発明の軟骨保
護剤の投与量は、対象（動物あるいはヒト）、年齢、個
人差、病状等に依るので、下記範囲外量を投与する場合
もある。しかしながら、一般にヒトを対象とする場合、
本物質（Ｉ）の経口投与量は、１日当たり０．１〜５０
０ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは０．５〜２００ｍｇ
／ｋｇ（体重）である。通常、１日量を、１回または２
〜４回に分けて投与する。
の製剤形態は、一般的な形態でよい。本物質（Ｉ）単
独、又は、本物質（Ｉ）と製剤上許容し得る担体又は希
釈剤との混合物の何れでも製剤として使用できる。製剤
中の有効成分の量は、０．０１〜１００重量％、好まし
くは０．１〜７０重量％である。本発明の軟骨保護剤
は、経口、非経口何れでも投与できる。本発明の軟骨保
護剤の投与量は、対象（動物あるいはヒト）、年齢、個
人差、病状等に依るので、下記範囲外量を投与する場合
もある。しかしながら、一般にヒトを対象とする場合、
本物質（Ｉ）の経口投与量は、１日当たり０．１〜５０
０ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは０．５〜２００ｍｇ
／ｋｇ（体重）である。通常、１日量を、１回または２
〜４回に分けて投与する。
【００１３】
【実施例】以下、実施例によって本発明を具体的に説明
するが、これらは本発明の範囲を限定するものではな
い。実施例１：本物質（Ｉ）又は（II）の合成 （１）エスクレチン ６，７−ビス（アセテート）の合
成 ナス型フラスコ（５０ｍｌ）に、エスクレチン（東京化
成；８９０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）と４−（ジメチルアミ
ノ）ピリジン（１．５２８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を入
れた後、塩化メチレン（１０ｍｌ）を加えて懸濁液とし
た。この懸濁液に、１０℃でゆっくりと塩化アセチル
（和光純薬；９１８ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を滴下し
た。反応は発熱的であった。反応液を１０℃で２時間攪
拌すると、白色沈澱を生じた。塩化メチレン（２５ｍ
ｌ）を加えると、沈澱は完全に溶解した。反応終了を確
認した後、反応液に蒸留水（４０ｍｌ）を加え、塩化メ
チレン（２５ｍｌ×２）で抽出した。集めた有機層を蒸
留水（２０ｍｌ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
後、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去して、結晶
性の粗生成物（１．２６５ｇ）を得た。粗生成物をエチ
ルアルコールから再結晶して、無色針状結晶として標記
化合物（１．０３ｇ、収率７８．６％）を得た。 融点：１３３−１３３．５℃ ＴＬＣ： Ｒｆ ０．３３（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル
１：１） 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ ｐｐｍ）：２．３２
（ｓ，３Ｈ，Ａｃ）、２．３３（ｓ，３Ｈ，Ａｃ）、
６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６２Ｈｚ，Ｃ３−Ｈ）、
７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．６
４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６２Ｈｚ，Ｃ４−Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，νｍａｘ）：１７７８ｓ、１７３８ｓ、
１６３６ｍ、１５７０ｍ、１５１０ｍ、１４３６ｍ、１
３７８ｍ、１２１８ｓ、１１２８ｓ
するが、これらは本発明の範囲を限定するものではな
い。実施例１：本物質（Ｉ）又は（II）の合成 （１）エスクレチン ６，７−ビス（アセテート）の合
成 ナス型フラスコ（５０ｍｌ）に、エスクレチン（東京化
成；８９０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）と４−（ジメチルアミ
ノ）ピリジン（１．５２８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を入
れた後、塩化メチレン（１０ｍｌ）を加えて懸濁液とし
た。この懸濁液に、１０℃でゆっくりと塩化アセチル
（和光純薬；９１８ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を滴下し
た。反応は発熱的であった。反応液を１０℃で２時間攪
拌すると、白色沈澱を生じた。塩化メチレン（２５ｍ
ｌ）を加えると、沈澱は完全に溶解した。反応終了を確
認した後、反応液に蒸留水（４０ｍｌ）を加え、塩化メ
チレン（２５ｍｌ×２）で抽出した。集めた有機層を蒸
留水（２０ｍｌ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
後、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去して、結晶
性の粗生成物（１．２６５ｇ）を得た。粗生成物をエチ
ルアルコールから再結晶して、無色針状結晶として標記
化合物（１．０３ｇ、収率７８．６％）を得た。 融点：１３３−１３３．５℃ ＴＬＣ： Ｒｆ ０．３３（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル
１：１） 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ ｐｐｍ）：２．３２
（ｓ，３Ｈ，Ａｃ）、２．３３（ｓ，３Ｈ，Ａｃ）、
６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６２Ｈｚ，Ｃ３−Ｈ）、
７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．６
４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６２Ｈｚ，Ｃ４−Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，νｍａｘ）：１７７８ｓ、１７３８ｓ、
１６３６ｍ、１５７０ｍ、１５１０ｍ、１４３６ｍ、１
３７８ｍ、１２１８ｓ、１１２８ｓ
【００１４】（２）４−メチルエスクレチン ６，７−
ビス（アセテート）の合成 ４−メチルエスクレチン（シグマ）を原料にして上記
（１）と同様の方法で標記化合物を合成した。黄色結晶
として標記化合物を得た。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ ｐｐｍ）：７．３３
（ｓ，３Ｈ）、７．４０（ｓ，３Ｈ）、６．３２（ｓ，
１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）
ビス（アセテート）の合成 ４−メチルエスクレチン（シグマ）を原料にして上記
（１）と同様の方法で標記化合物を合成した。黄色結晶
として標記化合物を得た。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ ｐｐｍ）：７．３３
（ｓ，３Ｈ）、７．４０（ｓ，３Ｈ）、６．３２（ｓ，
１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）
【００１５】（３）エスクレチン ６，７−ビス（ステ
アレート）の合成 ナス型フラスコ（５０ｍｌ）に、エスクレチン（８９０
ｍｇ、５ｍｍｏｌ）と４−（ジメチルアミノ）ピリジン
（１．５２８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を入れた後、塩化
メチレン（２０ｍｌ）を加えて懸濁液とした。この懸濁
液に、１０℃でゆっくりと塩化ステアロイル（東京化
成；３．７８７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反
応液は白濁して固化した。そこで、塩化メチレン（２０
ｍｌ）を更に加えると、反応液は再び懸濁液となった。
この懸濁液を室温で５時間攪拌した。反応終了を確認し
た後、反応液を氷水（２０ｍｌ）に注ぎ、塩化メチレン
（１００ｍｌ×１）で抽出した。分離した有機層を蒸留
水（２０ｍｌ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
後、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去して、白色
の粗生成物（３．９１ｇ）を得た。粗生成物を塩化メチ
レン／ｎ−ヘキサンから再結晶して、白色粉末状結晶と
して標記化合物（２．７７３ｇ、収率７８．０％）を得
た。 融点：８５−８６℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ ｐｐｍ）：０．８８
（ｔ，６Ｈ，ＣＨ3 ）、１．２６（ｍ，５６Ｈ，ＣＨ
2 ）、１．７２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2 ）、２．５５（ｑ，
４Ｈ，ＣＨ2 ＣＯ）、６．４２（ｄ，１Ｈ，Ｃ３−
Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）、７．
３３（ｓ，１Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）、７．６３（ｄ，
１Ｈ，Ｃ４−Ｈ）
アレート）の合成 ナス型フラスコ（５０ｍｌ）に、エスクレチン（８９０
ｍｇ、５ｍｍｏｌ）と４−（ジメチルアミノ）ピリジン
（１．５２８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を入れた後、塩化
メチレン（２０ｍｌ）を加えて懸濁液とした。この懸濁
液に、１０℃でゆっくりと塩化ステアロイル（東京化
成；３．７８７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反
応液は白濁して固化した。そこで、塩化メチレン（２０
ｍｌ）を更に加えると、反応液は再び懸濁液となった。
この懸濁液を室温で５時間攪拌した。反応終了を確認し
た後、反応液を氷水（２０ｍｌ）に注ぎ、塩化メチレン
（１００ｍｌ×１）で抽出した。分離した有機層を蒸留
水（２０ｍｌ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
後、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去して、白色
の粗生成物（３．９１ｇ）を得た。粗生成物を塩化メチ
レン／ｎ−ヘキサンから再結晶して、白色粉末状結晶と
して標記化合物（２．７７３ｇ、収率７８．０％）を得
た。 融点：８５−８６℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ ｐｐｍ）：０．８８
（ｔ，６Ｈ，ＣＨ3 ）、１．２６（ｍ，５６Ｈ，ＣＨ
2 ）、１．７２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2 ）、２．５５（ｑ，
４Ｈ，ＣＨ2 ＣＯ）、６．４２（ｄ，１Ｈ，Ｃ３−
Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）、７．
３３（ｓ，１Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）、７．６３（ｄ，
１Ｈ，Ｃ４−Ｈ）
【００１６】（４）４−メチルエスクレチン ６，７−
ビス（ステアレート）の合成 ４−メチルエスクレチンを原料にして上記（３）と同様
の方法で標記化合物を合成した。白色結晶として標記化
合物を得た。 融点：１２１−１２２℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：０．８５
（ｔ，６Ｈ，ＣＨ3 ）、１．２４（ｍ，５６Ｈ，ＣＨ
2 ）、１．４８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．６４（ｍ，
２Ｈ，ＣＨ２）、２．１８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．
３４（ｓ，３Ｈ，Ｃ４−ＣＨ３）、２．５７（ｍ，２
Ｈ，ＣＨ２）、６．１８（ｓ，１Ｈ，Ｃ３−Ｈ）、６．
８４（ｓ，１Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）、７．４２（ｓ，
１Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）
ビス（ステアレート）の合成 ４−メチルエスクレチンを原料にして上記（３）と同様
の方法で標記化合物を合成した。白色結晶として標記化
合物を得た。 融点：１２１−１２２℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：０．８５
（ｔ，６Ｈ，ＣＨ3 ）、１．２４（ｍ，５６Ｈ，ＣＨ
2 ）、１．４８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．６４（ｍ，
２Ｈ，ＣＨ２）、２．１８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．
３４（ｓ，３Ｈ，Ｃ４−ＣＨ３）、２．５７（ｍ，２
Ｈ，ＣＨ２）、６．１８（ｓ，１Ｈ，Ｃ３−Ｈ）、６．
８４（ｓ，１Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）、７．４２（ｓ，
１Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）
【００１７】（５）４−メチルエスクレチン ６，７−
ビス（リノーレート）の合成 塩化ステアロイルの代わりに塩化リノーレオイル（東京
化成）を用いて上記（４）と同様の方法で標記化合物を
合成した。黄色油状物として標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ ｐｐｍ）：０．９０
（ｔ，６Ｈ）、１．２〜１．４（ｍ，３２Ｈ）、１．４
〜２．０（ｍ，４Ｈ）、２．０〜２．２（ｍ，８Ｈ）、
２．４（ｓ，１Ｈ）、２．８（ｔ，４Ｈ）、５．３〜
５．５（ｍ，８Ｈ）、６．３（ｓ，１Ｈ）、７．２
（ｓ，１Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）
ビス（リノーレート）の合成 塩化ステアロイルの代わりに塩化リノーレオイル（東京
化成）を用いて上記（４）と同様の方法で標記化合物を
合成した。黄色油状物として標記化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ ｐｐｍ）：０．９０
（ｔ，６Ｈ）、１．２〜１．４（ｍ，３２Ｈ）、１．４
〜２．０（ｍ，４Ｈ）、２．０〜２．２（ｍ，８Ｈ）、
２．４（ｓ，１Ｈ）、２．８（ｔ，４Ｈ）、５．３〜
５．５（ｍ，８Ｈ）、６．３（ｓ，１Ｈ）、７．２
（ｓ，１Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）
【００１８】（６）４−メチルエスクレチン ６，７−
ビス（ドコサヘキサエノエート）の合成 塩化ステアロイルの代わりに塩化ドコサヘキサエノイル
（東京化成；塩化ドコサ−４，７，１０，１３，１６，
１９−ヘキサエノイル）を用いて上記（４）と同様の方
法で標記化合物を合成した。黄色油状物として標記化合
物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ ｐｐｍ）：０．９５
（ｔ，６Ｈ）、２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．２（ｓ，３
Ｈ）、２．４〜２．７（ｍ，８Ｈ）、２．７〜３．０
（ｍ，１２Ｈ）、５．３〜５．７（ｍ，２４Ｈ）、６．
３（ｓ，１Ｈ）、７．２（ｓ，１Ｈ）、７．４（ｓ，１
Ｈ）
ビス（ドコサヘキサエノエート）の合成 塩化ステアロイルの代わりに塩化ドコサヘキサエノイル
（東京化成；塩化ドコサ−４，７，１０，１３，１６，
１９−ヘキサエノイル）を用いて上記（４）と同様の方
法で標記化合物を合成した。黄色油状物として標記化合
物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ ｐｐｍ）：０．９５
（ｔ，６Ｈ）、２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．２（ｓ，３
Ｈ）、２．４〜２．７（ｍ，８Ｈ）、２．７〜３．０
（ｍ，１２Ｈ）、５．３〜５．７（ｍ，２４Ｈ）、６．
３（ｓ，１Ｈ）、７．２（ｓ，１Ｈ）、７．４（ｓ，１
Ｈ）
【００１９】（７）エスクレチン ６，７−ビス（ベン
ゾエート）の合成 ナス型フラスコ（５０ｍｌ）に、エスクレチン（８９０
ｍｇ、５ｍｍｏｌ）と４−（ジメチルアミノ）ピリジン
（１．５２８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を入れた後、塩化
メチレン（１０ｍｌ）を加えて懸濁液とした。この懸濁
液に、１０℃でゆっくりと塩化ベンゾイル（東京化成；
１．７５７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を滴下した。直ち
に、白色沈澱が生じたが、反応液を室温で４時間攪拌し
た。反応終了後、反応液を氷水（２０ｍｌ）に注ぎ、塩
化メチレン（２０ｍｌ×３）で抽出した。集めた有機層
を蒸留水（２０ｍｌ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥後、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去して、
結晶性の粗生成物（２．１３６ｇ）を得た。粗生成物を
塩化メチレン／ｎ−ヘキサンから再結晶して、白色粉末
状結晶として標記化合物（１．８９９ｇ、収率９８．４
％）を得た。 融点：１８３−１８４．５℃ ＴＬＣ： Ｒｆ ０．６９（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル
１：１）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ ｐｐｍ）：６．４７
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６２Ｈｚ）、７．３８（ｍ，６
Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．
５６（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６２
Ｈｚ）、８．０４（ｍ，４Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ） ＩＲ（ＫＢｒ，νｍａｘ）：１７６５ｓ、１７４５ｓ、
１６２５ｗ、１６０５ｗ、１５７０ｗ、１５１０ｍ、１
４７５ｍ、１４３０ｍ、１３９０ｍ、１３２５ｗ、１２
５５ｓ
ゾエート）の合成 ナス型フラスコ（５０ｍｌ）に、エスクレチン（８９０
ｍｇ、５ｍｍｏｌ）と４−（ジメチルアミノ）ピリジン
（１．５２８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を入れた後、塩化
メチレン（１０ｍｌ）を加えて懸濁液とした。この懸濁
液に、１０℃でゆっくりと塩化ベンゾイル（東京化成；
１．７５７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を滴下した。直ち
に、白色沈澱が生じたが、反応液を室温で４時間攪拌し
た。反応終了後、反応液を氷水（２０ｍｌ）に注ぎ、塩
化メチレン（２０ｍｌ×３）で抽出した。集めた有機層
を蒸留水（２０ｍｌ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥後、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去して、
結晶性の粗生成物（２．１３６ｇ）を得た。粗生成物を
塩化メチレン／ｎ−ヘキサンから再結晶して、白色粉末
状結晶として標記化合物（１．８９９ｇ、収率９８．４
％）を得た。 融点：１８３−１８４．５℃ ＴＬＣ： Ｒｆ ０．６９（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル
１：１）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ ｐｐｍ）：６．４７
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６２Ｈｚ）、７．３８（ｍ，６
Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．
５６（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６２
Ｈｚ）、８．０４（ｍ，４Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ） ＩＲ（ＫＢｒ，νｍａｘ）：１７６５ｓ、１７４５ｓ、
１６２５ｗ、１６０５ｗ、１５７０ｗ、１５１０ｍ、１
４７５ｍ、１４３０ｍ、１３９０ｍ、１３２５ｗ、１２
５５ｓ
【００２０】（８）４−メチルエスクレチン ６，７−
ビス（ベンゾエート）の合成 ナス型フラスコ（５０ｍｌ）に、４−メチルエスクレチ
ン（９６０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）と４−（ジメチルアミ
ノ）ピリジン（２．４４５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を入れた
後、塩化メチレン（１０ｍｌ）を加えて懸濁液とした。
この懸濁液に、１０℃でゆっくりと塩化ベンゾイル
（２．８１１ｇ、２０ｍｍｏｌ）を滴下した。直ちに、
白色沈澱が生じたが、反応液を室温で４時間攪拌した。
反応終了後、反応液を氷水（２０ｍｌ）に注ぎ、塩化メ
チレン（２０ｍｌ×３）で抽出した。集めた有機層を蒸
留水（２０ｍｌ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
後、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去して、結晶
性の粗生成物（２．２５０ｇ）を得た。粗生成物を塩化
メチレン／ｎ−ヘキサンから再結晶して、白色粉末状結
晶として標記化合物（１．９６０ｇ、収率９８．０％）
を得た。 融点：１４６−１５２℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ ｐｐｍ）：２．４１
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．３４（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．３３〜７．６４（ｍ，８Ｈ）、
８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．０９
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）
ビス（ベンゾエート）の合成 ナス型フラスコ（５０ｍｌ）に、４−メチルエスクレチ
ン（９６０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）と４−（ジメチルアミ
ノ）ピリジン（２．４４５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を入れた
後、塩化メチレン（１０ｍｌ）を加えて懸濁液とした。
この懸濁液に、１０℃でゆっくりと塩化ベンゾイル
（２．８１１ｇ、２０ｍｍｏｌ）を滴下した。直ちに、
白色沈澱が生じたが、反応液を室温で４時間攪拌した。
反応終了後、反応液を氷水（２０ｍｌ）に注ぎ、塩化メ
チレン（２０ｍｌ×３）で抽出した。集めた有機層を蒸
留水（２０ｍｌ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
後、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去して、結晶
性の粗生成物（２．２５０ｇ）を得た。粗生成物を塩化
メチレン／ｎ−ヘキサンから再結晶して、白色粉末状結
晶として標記化合物（１．９６０ｇ、収率９８．０％）
を得た。 融点：１４６−１５２℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ ｐｐｍ）：２．４１
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．３４（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．３３〜７．６４（ｍ，８Ｈ）、
８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．０９
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）
【００２１】（９）エスクレチン ６，７−ビス（ピバ
レート）（Ｉ）とエスクレチン ６−モノピバレート
（II）の合成 ナス型フラスコ（５０ｍｌ）に、エスクレチン（２００
ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）とピリジン（３ｍｌ）を入れ
た。この混合物に０℃で、塩化ピバロイル（２８３．６
ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２６時間
攪拌した。ＴＬＣで原料の消失と２つの生成物（Ｒｆ＝
０．８及び０．２３，塩化メチレン／メタノール＝９：
１）を確認した後、反応液を氷水（１０ｍｌ）に注ぎ、
エーテルで抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシ
リカゲルクロマトグラフィーで分離精製した。塩化メチ
レンを用いて、第１流出分として標記化合物（Ｉ）（無
色結晶、収率７２％）と第２流出分として標記化合物
（II）（無色結晶、収率２５％）を得た。 標記化合物（Ｉ） 融点：１４８−１４９℃1 Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δ ｐｐ
ｍ）：１．３５（ｓ，１８Ｈ）、６．４０（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．２９
（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈ
ｚ） 標記化合物（II） 融点：１５９−１６２℃1 Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δ ｐｐ
ｍ）：１．３９（ｓ，９Ｈ）、６．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝９．５Ｈｚ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、７．１８
（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）
レート）（Ｉ）とエスクレチン ６−モノピバレート
（II）の合成 ナス型フラスコ（５０ｍｌ）に、エスクレチン（２００
ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）とピリジン（３ｍｌ）を入れ
た。この混合物に０℃で、塩化ピバロイル（２８３．６
ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２６時間
攪拌した。ＴＬＣで原料の消失と２つの生成物（Ｒｆ＝
０．８及び０．２３，塩化メチレン／メタノール＝９：
１）を確認した後、反応液を氷水（１０ｍｌ）に注ぎ、
エーテルで抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシ
リカゲルクロマトグラフィーで分離精製した。塩化メチ
レンを用いて、第１流出分として標記化合物（Ｉ）（無
色結晶、収率７２％）と第２流出分として標記化合物
（II）（無色結晶、収率２５％）を得た。 標記化合物（Ｉ） 融点：１４８−１４９℃1 Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δ ｐｐ
ｍ）：１．３５（ｓ，１８Ｈ）、６．４０（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．２９
（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈ
ｚ） 標記化合物（II） 融点：１５９−１６２℃1 Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δ ｐｐ
ｍ）：１．３９（ｓ，９Ｈ）、６．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝９．５Ｈｚ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、７．１８
（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）
【００２２】実施例２：マウスを用いた連続４日腹腔内
投与による毒性試験 ６週齢のＣｒｊ：ＣＤ−１（ＩＣＲ）雄マウス（１群５
匹）に、エスクレチン或いはエスクレチン ６，７−ビ
ス（ベンゾエート）を０．５％メチルセルロース水溶液
に懸濁した液を、１日１回連続４日間、腹腔内投与し
た。投与量は７５０ｍｇ／ｋｇとした。いずれの化合物
についても、死亡例はなく、特筆すべき毒性は見られな
かった。 ４−メチルエスクレチン、エスクレチン ６，７−ビス
（アセテート）、４−メチルエスクレチン ６，７−ビ
ス（アセテート）、エスクレチン ６，７−ビス（ステ
アレート）、４−メチルエスクレチン ６，７−ビス
（ステアレート）、４−メチルエスクレチン ６，７−
ビス（リノーレート）、４−メチルエスクレチン ６，
７−ビス（ドコサヘキサエノエート）、４−メチルエス
クレチン６，７−ビス（ベンゾエート）、エスクレチン
６，７−ビス（ピバレート）及びエスクレチン ６−
モノピバレートについても、同様の毒性試験を実施した
が、死亡例は見られなかった。
投与による毒性試験 ６週齢のＣｒｊ：ＣＤ−１（ＩＣＲ）雄マウス（１群５
匹）に、エスクレチン或いはエスクレチン ６，７−ビ
ス（ベンゾエート）を０．５％メチルセルロース水溶液
に懸濁した液を、１日１回連続４日間、腹腔内投与し
た。投与量は７５０ｍｇ／ｋｇとした。いずれの化合物
についても、死亡例はなく、特筆すべき毒性は見られな
かった。 ４−メチルエスクレチン、エスクレチン ６，７−ビス
（アセテート）、４−メチルエスクレチン ６，７−ビ
ス（アセテート）、エスクレチン ６，７−ビス（ステ
アレート）、４−メチルエスクレチン ６，７−ビス
（ステアレート）、４−メチルエスクレチン ６，７−
ビス（リノーレート）、４−メチルエスクレチン ６，
７−ビス（ドコサヘキサエノエート）、４−メチルエス
クレチン６，７−ビス（ベンゾエート）、エスクレチン
６，７−ビス（ピバレート）及びエスクレチン ６−
モノピバレートについても、同様の毒性試験を実施した
が、死亡例は見られなかった。
【００２３】実施例３：培養軟骨細胞における軟骨破壊
抑制作用 ａ）培養軟骨細胞の調製 家兎（Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ Ｗｈｉｔｅ Ｒａｂｂ
ｉｔ）（体重１〜１．５ｋｇ、北山ラベスより購入）の
肩、膝関節より無菌的に軟骨を取り出した。これをＰＢ
Ｓ（Ｃａ2+、Ｍｇ2+フリー）、ハンクス、及び０．１％
ＥＤＴＡ−ＰＢＳでよく洗浄した後、約１ｍｍ角に刻ん
だ。これに、０．１％ＥＤＴＡ含有ＰＢＳ（Ｃａ2+、Ｍ
ｇ2+フリー）を加え、３７℃の恒温槽で３０分間処理し
た。更に、トリプシン溶液（０．２５％）で、３７℃
で、１時間処理し、軟骨に付着した結合組織を取り除い
た。次に、上清を除去した後、軟骨を牛胎児血清（ＦＢ
Ｓ）１０％及びコラゲナーゼ０．２％を含有したＨａｍ
Ｆ−１２メディウム中で約２〜２．５時間処理した。
このコラゲナーゼ溶液を遠心分離（１５００ ｒ．ｐ．
ｍ．）した後、１０％ＦＢＳ含有ハムメディウム（軟骨
メディウム）で２回洗浄し、最終的に軟骨細胞を、軟骨
メディウムに細胞数３×１０5 個／ｍｌの細胞濃度にな
るように調整した。この分散液を１ｍｌずつ２４穴プレ
ートに播種し、４日後コンフルエントに達した後、２週
間以内に実験に供した。
抑制作用 ａ）培養軟骨細胞の調製 家兎（Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ Ｗｈｉｔｅ Ｒａｂｂ
ｉｔ）（体重１〜１．５ｋｇ、北山ラベスより購入）の
肩、膝関節より無菌的に軟骨を取り出した。これをＰＢ
Ｓ（Ｃａ2+、Ｍｇ2+フリー）、ハンクス、及び０．１％
ＥＤＴＡ−ＰＢＳでよく洗浄した後、約１ｍｍ角に刻ん
だ。これに、０．１％ＥＤＴＡ含有ＰＢＳ（Ｃａ2+、Ｍ
ｇ2+フリー）を加え、３７℃の恒温槽で３０分間処理し
た。更に、トリプシン溶液（０．２５％）で、３７℃
で、１時間処理し、軟骨に付着した結合組織を取り除い
た。次に、上清を除去した後、軟骨を牛胎児血清（ＦＢ
Ｓ）１０％及びコラゲナーゼ０．２％を含有したＨａｍ
Ｆ−１２メディウム中で約２〜２．５時間処理した。
このコラゲナーゼ溶液を遠心分離（１５００ ｒ．ｐ．
ｍ．）した後、１０％ＦＢＳ含有ハムメディウム（軟骨
メディウム）で２回洗浄し、最終的に軟骨細胞を、軟骨
メディウムに細胞数３×１０5 個／ｍｌの細胞濃度にな
るように調整した。この分散液を１ｍｌずつ２４穴プレ
ートに播種し、４日後コンフルエントに達した後、２週
間以内に実験に供した。
【００２４】ｂ）被験物質及び軟骨破壊因子の添加 これまで軟骨細胞の培養に使用した軟骨メディウムを取
り除き、新たに血清フリーのＳ−Ｃｌｏｎｅメディウム
８００μｌ（０．１％ヒト血清アルブミン含有）を加
え、これに各濃度の被験物質１００μｌ（最終濃度の１
０倍Ｓ−Ｃｌｏｎｅメディウム液、ＤＭＳＯ濃度２．５
％）を加え、二酸化炭素（５％）と空気（９５％）の存
在下で２時間培養した後、軟骨破壊因子ＰＭＡ（フォル
ボールミリステートアセテート）（最終濃度０．１μｇ
／ｍｌ）或いはインターロイキン１α（ＩＬ−１α）
（最終濃度２０ｕ／ｍｌ）を軟骨細胞培養液中に加え
た。
り除き、新たに血清フリーのＳ−Ｃｌｏｎｅメディウム
８００μｌ（０．１％ヒト血清アルブミン含有）を加
え、これに各濃度の被験物質１００μｌ（最終濃度の１
０倍Ｓ−Ｃｌｏｎｅメディウム液、ＤＭＳＯ濃度２．５
％）を加え、二酸化炭素（５％）と空気（９５％）の存
在下で２時間培養した後、軟骨破壊因子ＰＭＡ（フォル
ボールミリステートアセテート）（最終濃度０．１μｇ
／ｍｌ）或いはインターロイキン１α（ＩＬ−１α）
（最終濃度２０ｕ／ｍｌ）を軟骨細胞培養液中に加え
た。
【００２５】ここで使用した被験物質は以下の通りであ
る。 本発明の化合物：エスクレチン（東京化成）、４−メチ
ルエスクレチン（シグマ）、４−メチルエスクレチン
６，７−ビス（アセテート）、４−メチルエスクレチン
６，７−ビス（ステアレート）、４−メチルエスクレ
チン ６，７−ビス（リノーレート）、４−メチルエス
クレチン ６，７−ビス（ドコサヘキサエノエート）、
エスクレチン ６，７−ビス（ベンゾエート）、４−メ
チルエスクレチン ６，７−ビス（ベンゾエート）、エ
スクレチン ６，７−ビスアセテート、エスクレチン
６，７−ビス（ピバレート）、及びエスクレチン ６−
モノピバレート（以上実施例１で合成した化合物） 比較物質：インドメタシン（シグマ）
る。 本発明の化合物：エスクレチン（東京化成）、４−メチ
ルエスクレチン（シグマ）、４−メチルエスクレチン
６，７−ビス（アセテート）、４−メチルエスクレチン
６，７−ビス（ステアレート）、４−メチルエスクレ
チン ６，７−ビス（リノーレート）、４−メチルエス
クレチン ６，７−ビス（ドコサヘキサエノエート）、
エスクレチン ６，７−ビス（ベンゾエート）、４−メ
チルエスクレチン ６，７−ビス（ベンゾエート）、エ
スクレチン ６，７−ビスアセテート、エスクレチン
６，７−ビス（ピバレート）、及びエスクレチン ６−
モノピバレート（以上実施例１で合成した化合物） 比較物質：インドメタシン（シグマ）
【００２６】ｃ）ＧＡＧの定量 ２日後、軟骨培養細胞上清を取り除いた後、残りの軟骨
マトリックス層に、０．０３％パパイン溶液１ｍｌを加
え、６５℃で、１時間反応させ、マトリックス層からＧ
ＡＧを遊離させた。処理したパパイン溶液中のＧＡＧ含
有量を１，９−ジメチルメチレンブルー法を用いて定量
した（定量法：Ｒ．Ｗ．Ｆａｒｎｄａｌｅ，Ｂｉｏｃｈ
ｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．，Ｖｏｌ．８８３，
ｐｐ．１７３〜１７７，１９８６参照）。軟骨破壊因子
無添加群（コントロール）の軟骨マトリックス中のＧＡ
Ｇ含有量を１００とした時の、各サンプルのＧＡＧ相対
量を下記の式で求めた。コントロールのＧＡＧ含有量
は、軟骨細胞がコンフルエントに達した後、実験に供す
るまでの経過日数の違いにより、ある幅（１０．９〜９
９．９μｇ／ｍｌ）を示した。
マトリックス層に、０．０３％パパイン溶液１ｍｌを加
え、６５℃で、１時間反応させ、マトリックス層からＧ
ＡＧを遊離させた。処理したパパイン溶液中のＧＡＧ含
有量を１，９−ジメチルメチレンブルー法を用いて定量
した（定量法：Ｒ．Ｗ．Ｆａｒｎｄａｌｅ，Ｂｉｏｃｈ
ｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．，Ｖｏｌ．８８３，
ｐｐ．１７３〜１７７，１９８６参照）。軟骨破壊因子
無添加群（コントロール）の軟骨マトリックス中のＧＡ
Ｇ含有量を１００とした時の、各サンプルのＧＡＧ相対
量を下記の式で求めた。コントロールのＧＡＧ含有量
は、軟骨細胞がコンフルエントに達した後、実験に供す
るまでの経過日数の違いにより、ある幅（１０．９〜９
９．９μｇ／ｍｌ）を示した。
【００２７】
【数１】ＧＡＧ相対量％ ＝ （Ｂ／Ａ）×１００ Ａ：軟骨破壊因子無添加群（コントロール）のＧＡＧ含
有量 Ｂ：軟骨破壊因子添加群又は（軟骨破壊因子＋被験物
質）添加群のＧＡＧ含有量
有量 Ｂ：軟骨破壊因子添加群又は（軟骨破壊因子＋被験物
質）添加群のＧＡＧ含有量
【００２８】結果を表１〜表５に示す。表中のＧＡＧ含
有量は、平均値±標準誤差（ｎ＝３）の値である。各実
験について、コントロール及び軟骨破壊因子添加群を入
れた。有意差検定は、各実験の軟骨破壊因子添加群に対
し、Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ−ｔｅｓｔで行った。検定
結果の表示は次の通りである。＊：Ｐ＜０．０５、＊
＊：Ｐ＜０．０１、＊＊＊：Ｐ＜０．００１。軟骨破壊
因子無添加群（コントロール）のＧＡＧ含有量に対し
て、軟骨破壊因子であるＰＭＡやＩＬ−１αを添加する
ことにより、ＧＡＧの減少が誘導された。この条件下
で、本物質は、ＧＡＧの減少を抑制し、軟骨破壊抑制作
用を有することが確認された。これに対して、従来の鎮
痛抗炎症剤であるインドメタシンでは、軟骨破壊抑制作
用は見られず、逆に軟骨破壊の促進作用が見られた。
有量は、平均値±標準誤差（ｎ＝３）の値である。各実
験について、コントロール及び軟骨破壊因子添加群を入
れた。有意差検定は、各実験の軟骨破壊因子添加群に対
し、Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ−ｔｅｓｔで行った。検定
結果の表示は次の通りである。＊：Ｐ＜０．０５、＊
＊：Ｐ＜０．０１、＊＊＊：Ｐ＜０．００１。軟骨破壊
因子無添加群（コントロール）のＧＡＧ含有量に対し
て、軟骨破壊因子であるＰＭＡやＩＬ−１αを添加する
ことにより、ＧＡＧの減少が誘導された。この条件下
で、本物質は、ＧＡＧの減少を抑制し、軟骨破壊抑制作
用を有することが確認された。これに対して、従来の鎮
痛抗炎症剤であるインドメタシンでは、軟骨破壊抑制作
用は見られず、逆に軟骨破壊の促進作用が見られた。
【００２９】
【表１】 サンプル名 ＧＡＧ含有量μg/ml （ＧＡＧ相対量％） コントロール ７２．１±３．２０*** （１００） ＩＬ−１α ３７．８±２．２１ （５２．４） ＋エスクレチン １００μＭ ６３．９±３．８０** （８８．６） コントロール ５８．８±２．６０*** （１００） ＰＭＡ ３７．９±１．３７ （６４．５） ＋エスクレチン １００μＭ ７８．０±２．３２*** （１３３） コントロール ９９．９±１．１０*** （１００） ＰＭＡ ５９．１±０．８０ （５９．２） ＋４−メチルエスクレチン １００μＭ ７２．１±０．７０*** （７２．２）
【００３０】
【表２】 サンプル名 ＧＡＧ含有量μg/ml （ＧＡＧ相対量％） コントロール ２０．３±２．３３*** （１００） ＩＬ−１α １４．３±２．５７ （７０．４） ＋４−メチルエスクレチン ６，７−ビス（アセテート） １００μＭ ２７．３±３．６６* （１３４） コントロール ３９．７±０．５５** （１００） ＩＬ−１α ３３．０±０．５５ （８３．１） ＋４−メチルエスクレチン ６，７−ビス（リノーレート） １００μＭ ３７．３±０．７３** （９４．０） ＋４−メチルエスクレチン ６，７−ビス（ステアレート） １００μＭ ４３．７±０．３７*** （１１０） ＋４−メチルエスクレチン ６，７−ビス（ドコサヘキサエノエート） １００μＭ ４３．０±０．１２*** （１０８） ＋４−メチルエスクレチン ６，７−ビス（ベンゾエート） １００μＭ ４４．７±０．９３*** （１１３） コントロール １０．９±０．２３** （１００） ＩＬ−１α ８．７１±０．２３ （７９．９） ＋エスクレチン ６，７−ビス（ベンゾエート） １００μＭ ９．５４±０．１５* （８７．５）
【００３１】
【表３】 サンプル名 ＧＡＧ含有量μg/ml （ＧＡＧ相対量％） コントロール ２４．３±３．３３*** （１００） ＰＭＡ １１．３±１．７６ （４６．５） ＋４−メチルエスクレチン ６，７−ビス（アセテート） １００μＭ ２５．４±３．８４** （１０５） コントロール ４４．３±０．６１*** （１００） ＰＭＡ ３７．９±１．６７ （８５．６） ＋４−メチルエスクレチン ６，７−ビス（リノーレート） １００μＭ ４２．３±０．８２* （９５．５） ＋４−メチルエスクレチン ６，７−ビス（ステアレート） １００μＭ ４７．０±１．１０** （１０６） ＋４−メチルエスクレチン ６，７−ビス（ドコサヘキサエノエート） １００μＭ ４７．６±０．４９** （１０８） ＋４−メチルエスクレチン ６，７−ビス（ベンゾエート） １００μＭ ４８．１±１．５６* （１０９）
【００３２】
【表４】 サンプル名 ＧＡＧ含有量μg/ml （ＧＡＧ相対量％） コントロール ２４．０±０．４４*** （１００） １Ｌ−１α １６．０±０．６８ （６６．７） ＋エスクレチン ６，７−ビス（アセテート） １００μＭ ２０．９±１．８６ （８７．１） ＋エスクレチン ６，７−ビス（ピバレート） １０μＭ １９．２±１．５８ （８０．０） ＋エスクレチン ６−モノピバレート １００μＭ ２１．８±２．１９* （９０．８）
【００３３】
【表５】 サンプル名 ＧＡＧ含有量μg/ml （ＧＡＧ相対量％） コントロール ２８．０±０．７*** （１００） ＰＭＡ １５．４±０．５ （５５．０） ＋インドメタシン １０ １３．２±０．６* （４７．１） ３３μＭ １１．７±０．８** （４１．８）
【００３４】実施例４：製剤例（顆粒剤） エスクレチン ２０重量部 乳糖 ６８重量部 低置換ヒドロキシプロピルセルロース １０重量部 ヒドロキシプロピルセルロース ２重量部 を均一に混合した後、湿潤剤エタノール３２重量部を用
いて練合した。次いで湿式造粒を行い、乾燥して顆粒剤
を得た。
いて練合した。次いで湿式造粒を行い、乾燥して顆粒剤
を得た。
【００３５】
【発明の効果】本物質（Ｉ）は、軟骨マトリックスを構
成するＧＡＧの減少を強く抑制し、軟骨保護作用を示
す。又、低毒性である。従って、本物質（Ｉ）は、軟骨
保護剤として、慢性関節リウマチ、変形性関節症、肩関
節周囲炎、頸肩腕症候群、腰痛症等の関節症の治療に極
めて有用な用途を有する。
成するＧＡＧの減少を強く抑制し、軟骨保護作用を示
す。又、低毒性である。従って、本物質（Ｉ）は、軟骨
保護剤として、慢性関節リウマチ、変形性関節症、肩関
節周囲炎、頸肩腕症候群、腰痛症等の関節症の治療に極
めて有用な用途を有する。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成６年４月２５日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００９】エスクレチン或いは４−アルキルエスクレ
チンの各種カルボン酸モノ又はジエステルは、エスクレ
チン或いは４−アルキルエスクレチンと各種カルボン酸
とを下記の方法で反応させて得ることができる。 １）適当な溶媒を用いて、塩酸、硫酸、燐酸等の無機酸
或いは酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸のよう
な酸触媒存在下に、エスクレチン或いは４−アルキルエ
スクレチンとカルボン酸とを反応させる。 ２）ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カル
ボニルジ（２−メチルイミダゾール）、ジフェニルケテ
ン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、アルコキシアセチレ
ン、ポリ燐酸エチルエステル、塩化チオニル、塩化オキ
サリル等の縮合剤の存在下に、ジメチルホルムアミド、
アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホル
ム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ピリジン等の
有機溶媒中で、エスクレチン或いは４−アルキルエスク
レチンとカルボン酸とを反応させる。通常冷却下ないし
室温で行う。 ３）酸無水物とエスクレチン或いは４−アルキルエスク
レチンとをトリエチルアミン、ピリジン、４−（ジメチ
ルアミノ）ピリジン、又はジエチルメチルアミン等の塩
基性物質存在下に反応させる。 ４）酸ハロゲン化物（ハロゲン化アシル：塩化物、臭化
物等）とエスクレチン或いは４−アルキルエスクレチン
とをトリエチルアミン、ピリジン、４−（ジメチルアミ
ノ）ピリジン、又はジエチルメチルアミン等の塩基性物
質を添加した溶媒中または塩基性溶媒例えばピリジン中
で反応させる。
チンの各種カルボン酸モノ又はジエステルは、エスクレ
チン或いは４−アルキルエスクレチンと各種カルボン酸
とを下記の方法で反応させて得ることができる。 １）適当な溶媒を用いて、塩酸、硫酸、燐酸等の無機酸
或いは酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸のよう
な酸触媒存在下に、エスクレチン或いは４−アルキルエ
スクレチンとカルボン酸とを反応させる。 ２）ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カル
ボニルジ（２−メチルイミダゾール）、ジフェニルケテ
ン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、アルコキシアセチレ
ン、ポリ燐酸エチルエステル、塩化チオニル、塩化オキ
サリル等の縮合剤の存在下に、ジメチルホルムアミド、
アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホル
ム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ピリジン等の
有機溶媒中で、エスクレチン或いは４−アルキルエスク
レチンとカルボン酸とを反応させる。通常冷却下ないし
室温で行う。 ３）酸無水物とエスクレチン或いは４−アルキルエスク
レチンとをトリエチルアミン、ピリジン、４−（ジメチ
ルアミノ）ピリジン、又はジエチルメチルアミン等の塩
基性物質存在下に反応させる。 ４）酸ハロゲン化物（ハロゲン化アシル：塩化物、臭化
物等）とエスクレチン或いは４−アルキルエスクレチン
とをトリエチルアミン、ピリジン、４−（ジメチルアミ
ノ）ピリジン、又はジエチルメチルアミン等の塩基性物
質を添加した溶媒中または塩基性溶媒例えばピリジン中
で反応させる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１０】上記原料の使用割合によってモノエステル
或いはジエステルを得ることができる。エスクレチン或
いは４−アルキルエスクレチンと等モル量ないし小過剰
量のカルボン酸、酸無水物、又は酸ハロゲン化物を使用
するときはモノエステルを得、又それらを大過剰量、通
常モル比２以上を使用するときはジエステルを得ること
ができる。後者の場合、ジエステルとモノエステルの混
合物を得ることがある。この場合はクロマトグラフィー
等の通常の分離法を用いることによりジエステルとモノ
エステルを容易に得ることができる。反応生成物の精製
法としては、抽出、クロマトグラフィー、再結晶化、再
沈澱等を利用することができる。精製品の構造は、赤外
線吸収スペクトル、紫外線吸収スペクトル、核磁気共鳴
吸収スペクトル、元素分析、質量スペクトル等により確
認することができる。
或いはジエステルを得ることができる。エスクレチン或
いは４−アルキルエスクレチンと等モル量ないし小過剰
量のカルボン酸、酸無水物、又は酸ハロゲン化物を使用
するときはモノエステルを得、又それらを大過剰量、通
常モル比２以上を使用するときはジエステルを得ること
ができる。後者の場合、ジエステルとモノエステルの混
合物を得ることがある。この場合はクロマトグラフィー
等の通常の分離法を用いることによりジエステルとモノ
エステルを容易に得ることができる。反応生成物の精製
法としては、抽出、クロマトグラフィー、再結晶化、再
沈澱等を利用することができる。精製品の構造は、赤外
線吸収スペクトル、紫外線吸収スペクトル、核磁気共鳴
吸収スペクトル、元素分析、質量スペクトル等により確
認することができる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１４】（２）４−メチルエスクレチン ６，７−
ビス（アセテート）の合成 ４−メチルエスクレチン（シグマ社製）を原料にして上
記（１）と同様の方法で標記化合物を合成した。黄色結
晶として標記化合物を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ ｐｐｍ）：７．３３
（ｓ，３Ｈ）、７．４０（ｓ，３Ｈ）、６．３２（ｓ，
１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）
ビス（アセテート）の合成 ４−メチルエスクレチン（シグマ社製）を原料にして上
記（１）と同様の方法で標記化合物を合成した。黄色結
晶として標記化合物を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ ｐｐｍ）：７．３３
（ｓ，３Ｈ）、７．４０（ｓ，３Ｈ）、６．３２（ｓ，
１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１６】（４）４−メチルエスクレチン ６，７−
ビス（ステアレート）の合成 ４−メチルエスクレチンを原料にして上記（３）と同様
の方法で標記化合物を合成した。白色結晶として標記化
合物を得た。 融点；１２１−１２２℃１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：０．８５
（ｔ，６Ｈ，ＣＨ３）、１．２４（ｍ，５６Ｈ，Ｃ
Ｈ２）、１．４８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．６４
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．１８（ｍ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ２）、２．３４（ｓ，３Ｈ，Ｃ４−ＣＨ３）、２．５
７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、６．１８（ｓ，１Ｈ，Ｃ３−
Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）、７．
４２（ｓ，１Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）
ビス（ステアレート）の合成 ４−メチルエスクレチンを原料にして上記（３）と同様
の方法で標記化合物を合成した。白色結晶として標記化
合物を得た。 融点；１２１−１２２℃１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：０．８５
（ｔ，６Ｈ，ＣＨ３）、１．２４（ｍ，５６Ｈ，Ｃ
Ｈ２）、１．４８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．６４
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．１８（ｍ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ２）、２．３４（ｓ，３Ｈ，Ｃ４−ＣＨ３）、２．５
７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、６．１８（ｓ，１Ｈ，Ｃ３−
Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）、７．
４２（ｓ，１Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２３】実施例３：培養軟骨細胞における軟骨破壊
抑制作用 ａ）培養軟骨細胞の調製 家兎（Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ Ｗｈｉｔｅ Ｒａｂｂ
ｉｔ）（体重１〜１．５ｋｇ、北山ラベスより購入）の
肩、膝関節より無菌的に軟骨を取り出した。これをＰＢ
Ｓ（−）（Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋フリー）、ハンクス、及
び０．１％ＥＤＴＡ−ＰＢＳ（−）でよく洗浄した後、
約１ｍｍ角に刻んだ。これに、０．１％ＥＤＴＡ含有Ｐ
ＢＳ（−）を加え、３７℃の恒温槽で３０分間処理し
た。更に、トリプシン溶液（０．２５％）で、３７℃
で、１時間処理し、軟骨に付着した結合組織を取り除い
た。次に、上清を除去した後、軟骨を牛胎児血清（ＦＢ
Ｓ）１０％及びコラゲナーゼ０．２％を含有したＨａｍ
Ｆ−１２メディウム中で約２〜２．５時間処理した。
このコラゲナーゼ溶液を遠心分離（１５００ ｒ．ｐ．
ｍ．）した後、１０％ＦＢＳ含有ハムメディウム（軟骨
メディウム）で２回洗浄し、最終的に軟骨細胞を、軟骨
メディウムに細胞数３×１０５個／ｍｌの細胞濃度にな
るように調整した。この分散液を１ｍｌずつ２４穴プレ
ートに播種し、４日後コンフルエントに達した後、２週
間以内に実験に供した。
抑制作用 ａ）培養軟骨細胞の調製 家兎（Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ Ｗｈｉｔｅ Ｒａｂｂ
ｉｔ）（体重１〜１．５ｋｇ、北山ラベスより購入）の
肩、膝関節より無菌的に軟骨を取り出した。これをＰＢ
Ｓ（−）（Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋フリー）、ハンクス、及
び０．１％ＥＤＴＡ−ＰＢＳ（−）でよく洗浄した後、
約１ｍｍ角に刻んだ。これに、０．１％ＥＤＴＡ含有Ｐ
ＢＳ（−）を加え、３７℃の恒温槽で３０分間処理し
た。更に、トリプシン溶液（０．２５％）で、３７℃
で、１時間処理し、軟骨に付着した結合組織を取り除い
た。次に、上清を除去した後、軟骨を牛胎児血清（ＦＢ
Ｓ）１０％及びコラゲナーゼ０．２％を含有したＨａｍ
Ｆ−１２メディウム中で約２〜２．５時間処理した。
このコラゲナーゼ溶液を遠心分離（１５００ ｒ．ｐ．
ｍ．）した後、１０％ＦＢＳ含有ハムメディウム（軟骨
メディウム）で２回洗浄し、最終的に軟骨細胞を、軟骨
メディウムに細胞数３×１０５個／ｍｌの細胞濃度にな
るように調整した。この分散液を１ｍｌずつ２４穴プレ
ートに播種し、４日後コンフルエントに達した後、２週
間以内に実験に供した。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２５】ここで使用した被験物質は以下の通りであ
る。 本発明の化合物：エスクレチン（東京化成）、４−メチ
ルエスクレチン（シグマ社製）、４−メチルエスクレチ
ン ６，７−ビス（アセテート）、４−メチルエスクレ
チン ６，７−ビス（ステアレート）、４−メチルエス
クレチン ６，７−ビス（リノーレート）、４−メチル
エスクレチン ６，７−ビス（ドコサヘキサエノエー
ト）、エスクレチン ６，７−ビス（ベンゾエート）、
４−メチルエスクレチン ６，７−ビス（ベンゾエー
ト）、エスクレチン ６，７−ビスアセテート、エスク
レチン ６，７−ビス（ピバレート）、及びエスクレチ
ン ６−モノピバレート（以上実施例１で合成した化合
物） 比較物質：インドメタシン（シグマ社製）
る。 本発明の化合物：エスクレチン（東京化成）、４−メチ
ルエスクレチン（シグマ社製）、４−メチルエスクレチ
ン ６，７−ビス（アセテート）、４−メチルエスクレ
チン ６，７−ビス（ステアレート）、４−メチルエス
クレチン ６，７−ビス（リノーレート）、４−メチル
エスクレチン ６，７−ビス（ドコサヘキサエノエー
ト）、エスクレチン ６，７−ビス（ベンゾエート）、
４−メチルエスクレチン ６，７−ビス（ベンゾエー
ト）、エスクレチン ６，７−ビスアセテート、エスク
レチン ６，７−ビス（ピバレート）、及びエスクレチ
ン ６−モノピバレート（以上実施例１で合成した化合
物） 比較物質：インドメタシン（シグマ社製）
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ独立に、水素原子、炭
素数２〜２５個の飽和若しくは不飽和脂肪族アシル基又
はベンゾイル基であり、Ｒ3 は水素原子又はアルキル基
である）で表される化合物を含有することを特徴とす
る、軟骨保護剤。 - 【請求項２】 一般式（II）： 【化２】 （式中、Ｒ11及びＲ12はそれぞれ独立に、水素原子、ピ
バロイル基、カプリロイル基、ラウロイル基、パルミト
イル基、ステアロイル基、リノーレオイル基、ドコサヘ
キサエノイル基、又はベンゾイル基であり、Ｒ13は、水
素原子又はメチル基である）で表される化合物。 - 【請求項３】 Ｒ11及びＲ12はそれぞれ独立に、水素原
子、ピバロイル基、ステアロイル基、又はベンゾイル基
であり、Ｒ13は、水素原子又はメチル基である請求項２
に記載の化合物。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5351659A JPH06312925A (ja) | 1993-03-02 | 1993-12-27 | 軟骨保護剤及び新規エスクレチン誘導体 |
| CA002116617A CA2116617C (en) | 1993-03-02 | 1994-02-28 | Novel esculetin derivatives and pharmaceutical composition |
| KR1019940003709A KR0135723B1 (ko) | 1993-03-02 | 1994-02-28 | 신규한 에스큘레틴 유도체 및 약학 조성물 |
| EP94103036A EP0614896B1 (en) | 1993-03-02 | 1994-03-01 | Esculetin derivatives and pharmaceutical composition |
| DE69415570T DE69415570T2 (de) | 1993-03-02 | 1994-03-01 | Esculetin Derivate und pharmazeutische Zusammenstellung |
| NO940710A NO940710L (no) | 1993-03-02 | 1994-03-01 | Nye Esculetin-derivater og farmasöytisk blanding |
| AU56438/94A AU660870B2 (en) | 1993-03-02 | 1994-03-01 | Novel esculetin derivatives and pharmaceutical composition |
| CNB941022374A CN1147297C (zh) | 1993-03-02 | 1994-03-02 | 新型七叶亭衍生物及医药组合物 |
| US08/204,445 US5455268A (en) | 1993-03-02 | 1994-03-02 | Esculetin derivatives and pharmaceutical composition |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6616493 | 1993-03-02 | ||
| JP5-66164 | 1993-03-02 | ||
| JP5351659A JPH06312925A (ja) | 1993-03-02 | 1993-12-27 | 軟骨保護剤及び新規エスクレチン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06312925A true JPH06312925A (ja) | 1994-11-08 |
Family
ID=26407334
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5351659A Pending JPH06312925A (ja) | 1993-03-02 | 1993-12-27 | 軟骨保護剤及び新規エスクレチン誘導体 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5455268A (ja) |
| EP (1) | EP0614896B1 (ja) |
| JP (1) | JPH06312925A (ja) |
| KR (1) | KR0135723B1 (ja) |
| CN (1) | CN1147297C (ja) |
| AU (1) | AU660870B2 (ja) |
| CA (1) | CA2116617C (ja) |
| DE (1) | DE69415570T2 (ja) |
| NO (1) | NO940710L (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998004572A1 (fr) * | 1996-07-31 | 1998-02-05 | Kureha Chemical Industry Co., Ltd. | Nouveaux derives de coumarine et glycosides, et procedes pour la preparation de ces composes |
| WO2000020000A1 (fr) * | 1998-10-06 | 2000-04-13 | Kureha Chemical Industry Co., Ltd | Preparations orales a liberation regulee d'esculetine et de derives de cette derniere |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4323409A1 (de) * | 1993-07-13 | 1995-01-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von Cumarinen und Carbostyrilen als PLA¶2¶-Inhibitoren, neue Cumarine und Carbostyrile, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
| US5736522A (en) * | 1993-11-15 | 1998-04-07 | Kureha Chemical Industry Co., Ltd. | Esculetin derivatives and method for manufacture thereof, use thereof, and pharmaceutical composition |
| JP2902318B2 (ja) * | 1994-12-28 | 1999-06-07 | 呉羽化学工業株式会社 | エスクレチン誘導体、その製造方法及びマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤 |
| GB9609024D0 (en) * | 1996-05-01 | 1996-07-03 | Idg Uk Ltd | Compounds |
| WO1998055644A1 (en) * | 1997-06-04 | 1998-12-10 | Freeman Group Of Hospitals Nhs Trust | Identification of salmonella |
| US7067144B2 (en) * | 1998-10-20 | 2006-06-27 | Omeros Corporation | Compositions and methods for systemic inhibition of cartilage degradation |
| CN1186336C (zh) * | 2002-08-29 | 2005-01-26 | 成都迪康药物研究所 | 秦皮总香豆素的制备方法及其在制药中的应用 |
| WO2005091960A2 (en) * | 2004-03-05 | 2005-10-06 | Rush University Medical Center | Method for inhibiting fibrocartilage degradation |
| CN100428934C (zh) * | 2006-09-07 | 2008-10-29 | 中国人民解放军第二军医大学 | 香豆素类化合物在制备诱导神经干细胞定向分化药物中的应用 |
| CN104557831B (zh) * | 2015-02-11 | 2016-03-23 | 施维雅(青岛)生物制药有限公司 | 七叶内酯衍生物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2276819A1 (fr) * | 1974-07-05 | 1976-01-30 | Fabre Sa Pierre | Facteurs p lipophile a action anti-inflammatoire locale utilisables dans le traitement de syndromes dermatologiques |
-
1993
- 1993-12-27 JP JP5351659A patent/JPH06312925A/ja active Pending
-
1994
- 1994-02-28 KR KR1019940003709A patent/KR0135723B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-02-28 CA CA002116617A patent/CA2116617C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-01 AU AU56438/94A patent/AU660870B2/en not_active Ceased
- 1994-03-01 NO NO940710A patent/NO940710L/no unknown
- 1994-03-01 DE DE69415570T patent/DE69415570T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-01 EP EP94103036A patent/EP0614896B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-02 CN CNB941022374A patent/CN1147297C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-02 US US08/204,445 patent/US5455268A/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998004572A1 (fr) * | 1996-07-31 | 1998-02-05 | Kureha Chemical Industry Co., Ltd. | Nouveaux derives de coumarine et glycosides, et procedes pour la preparation de ces composes |
| WO2000020000A1 (fr) * | 1998-10-06 | 2000-04-13 | Kureha Chemical Industry Co., Ltd | Preparations orales a liberation regulee d'esculetine et de derives de cette derniere |
| US6750249B1 (en) | 1998-10-06 | 2004-06-15 | Kureha Chemical Industry Co., Ltd. | Controlled release oral preparations of esculetin and its derivatives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR0135723B1 (ko) | 1998-04-23 |
| DE69415570T2 (de) | 1999-06-24 |
| CN1101259A (zh) | 1995-04-12 |
| AU660870B2 (en) | 1995-07-06 |
| CA2116617A1 (en) | 1994-09-03 |
| KR940021058A (ko) | 1994-10-17 |
| EP0614896B1 (en) | 1998-12-30 |
| DE69415570D1 (de) | 1999-02-11 |
| AU5643894A (en) | 1994-09-15 |
| US5455268A (en) | 1995-10-03 |
| NO940710L (no) | 1994-09-05 |
| CA2116617C (en) | 2001-02-20 |
| CN1147297C (zh) | 2004-04-28 |
| NO940710D0 (no) | 1994-03-01 |
| EP0614896A1 (en) | 1994-09-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100191774B1 (ko) | 피라졸로[1,5-알파] 피리미딘 유도체 및 이것을 함유하는 항염증제 | |
| KR100417275B1 (ko) | 2,3,5-트리메틸-4-히드록시아닐리드유도체,이의제조방법및이의치료용도 | |
| JPH06312925A (ja) | 軟骨保護剤及び新規エスクレチン誘導体 | |
| JPH0541626B2 (ja) | ||
| SU976850A3 (ru) | Способ получени производных 5-замещенных @ -пиронов | |
| EP0245687B1 (en) | Substituted pyrimidine amides of oleic or linoleic acid as inhibitors of acyl-coa cholesterol acyltransferase | |
| JPH01117879A (ja) | 新規なフラボン誘導体及びその製造方法 | |
| US4255446A (en) | Cysteine derivatives | |
| US3812109A (en) | Substituted indenyl glucoronide esters | |
| JPS6368584A (ja) | 抗高コレステロール血症化合物のプロドラッグ | |
| JPH0725759A (ja) | 軟骨保護剤 | |
| EP0737476A2 (en) | A pharmaceutical preparation containing a 3-(2H)-furanone derivative for prevention and/or treatment of cataracts | |
| JPH01258667A (ja) | 高脂血症治療用組成物 | |
| US4464379A (en) | Indol acetic acid derivatives and anti-inflamatory and related uses thereof | |
| EP0047358B1 (en) | Indol acetic derivatives, process for producing the same and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| US4407825A (en) | Novel bis- and poly-disulfides having immunostimulant activity | |
| RU2176144C2 (ru) | Фармацевтические композиции | |
| US5073568A (en) | Antipsoriatic agents | |
| US5516921A (en) | Thiono-lactone inhibitors of protein trafficking and uses therefor | |
| JPH04178359A (ja) | テトラサイクリン誘導体 | |
| EP0324472B1 (en) | Ketenedithioacetal derivatives and processes for producing the same as well as a composition containing the same | |
| EP0147174B1 (en) | Dihydroxybenzaldehyde derivatives as anti-inflammatory agents | |
| JPH07196598A (ja) | ヒドロキサム酸誘導体およびそれを有効成分とする医薬組成物 | |
| US5730157A (en) | Method for treating viral infection | |
| JPH1059938A (ja) | Ｎ−フェニルイミド系化合物又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20040203 |