JPH02215781A

JPH02215781A - ６’―デオキシ―６’―ハロゲノネプラノシンａおよびその製造法

Info

Publication number: JPH02215781A
Application number: JP1034748A
Authority: JP
Inventors: Satoshi Shuto; 智周東; Takumi Ohara; 尾原　巧; Hiromichi Ito; 伊東　裕通; Takehiro Koshio; 小塩　岳弘; Tatsuro Fujiwara; 達郎藤原; Masao Yaso; 八十　昌夫
Original assignee: Toyo Jozo KK
Current assignee: Toyo Jozo KK
Priority date: 1989-02-14
Filing date: 1989-02-14
Publication date: 1990-08-28
Also published as: DE69011356D1; EP0383531A3; DE69011356T2; EP0383531A2; EP0383531B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は抗腫瘍作用を有する新規ネブラノシンＡ誘導体
およびその製造法に関する。

〔従来の技術〕

ネブラノシンＡ　（Ｎｅｐｌａｎｏｓｉｎ＾）は、式０
式％で表され、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ細胞毒性およびｉｎ　ｖｉ
ｖｏ腹水移植マウス腫瘍に対する増殖抑制作用を有する
〔Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ　ｏｆ　１１ｔｈ　１ｎｔｅｒ
ｎａｔｉｏｎａｌ　ｃｏｎｇｒｅｓｓ　ｏｆＣｈｅｍｏ
ｔｈｒａｐｙ、Ｖｏｌ、２．１５５９−１５６０Ｉ９７
９）、文献ｌ〕が、その活性は抗腫瘍剤として使用する
には充分ではない、また、ネブラノシンＡＩ導体が種々
合成されている（特開昭５７−１６３３８３　、同５７
−１０２８８９、同５Ｂ−８５８９８、同５８−１１８
５８６　、同５８−１８３６９１　、同５９−２１９２
８４　）が、ネブラノシンＡより活性の優れた誘導体は
知られていない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

ネブラノシンへの細胞毒性作用（抗Ｂ瘍作用）は、６°
位水酸基が細胞のキナーゼの作用によりリン酸化を受け
た後に発現するとされている（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅ
ａｒｃｈ、４６．１０６３−１０６７（１９８６）、文
献２）ので、ネブラノシンへを基質と認識するキナーゼ
を有しない腫瘍に対しては、ネブラノシンＡは無効であ
ると考えられる。

また、ネプラノシンＡは、生体内に広く分布するアデノ
シンデアミナーゼの作用を受け、不活性な脱アミノ体（
ネブラノシンＤ）に速やかに変換される（文献１）ため
、ネプラノシンＡの１ｎｖｉｖｏでの抗腫瘍活性が軽減
されるものと推定される。

従って、アデノシンデアミナーゼにより不活化を受けな
い新規ネブラノシンＡ誘導体の出現が待たれる。

Ｃ１１８８点を解決するための手段〕そこで、本発明者らは、ネプラノシンＡより優れた抗腫
瘍作用を有する新規ネブラノシンＡｙ、導体を見出すべ
く種々研究を続けた結果、後記の式〔１〕で表される新
規６゛−デオキシ−６°　−ハロゲノネプラノシンＡが
、アデノシンデアミナーゼにより不活化を受けず、公知
のネプラノシンＡと同程度の細胞毒性作用を有すること
を知った。

しかも本発明の化合物〔１〕は、６°位の水酸基が酵素
的リン酸化を受けるべき水酸基を有していないにも関わ
らず、ネプラノシンＡと同程度の細胞毒性作用を有する
ことは全く予想に反して意外な事実であり、抗腫瘍剤と
して有用である。

本発明は、上記の知見に基づいて完成したものである。

即ち、本発明は、式％式％Ｃ式中、Ａはアデニン−９−イル基、Ｘはハロゲン原子
を示す）で表される化合物またはその塩およびその製造
法を提供するものである。

上記の塩としては、医薬上許容される非毒性塩である。

このような適当な塩としては、塩酸、硫酸、リン酸など
無機酸との塩、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸
、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、リンゴ酸、グ
ルタミン酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸などの
有機酸との塩が挙げられるが、上記の酸に限定されるこ
となくその他の酸との非毒性塩も包含される。

本発明化合物〔１〕は、ネブラノシンＡまたは２’　、
　　３’　−０−保護−ネプラノシンＡをハロゲン化剤
でその６°位の水酸基をハロゲンで置換し、次いでその
２°位および３“位の水酸基が保護されている場合には
、その保護基を脱離することにより得られる。

また、別法として、式％式％（式中、Ａはアデニン−９−イル基、Ｘｌは塩素原子ま
たは臭素原子、Ｒ２およびＲ３は各々水素原子または水
酸基の保１１基を示す）で表される化合物をヨード化剤
でその６°位のハロゲン原子をヨードで置換し、次いで
その２°位および３°位の水酸基が保護されている場合
には、その保ｉＪ基を脱離することを特徴とする、式％式％（式中、Ａは前記と同じ意味を有する）で表される化合
物またはその塩の製造法も包含される。

上記の２°、３°　−〇−保護−ネプラノシンＡは、ネ
ブラノシンＡの２°位および３°位の水酸基を核酸化学
において使用される公知の保護基で保護されたものであ
る。このような保護基としては、隣接する２個の酸素原
子と共に環状アセタールを形成するケトン化合物残基が
用いられる。ぼえば、イソプロピリデン、メトキシメチ
【／ン、メトキシエチリデン、エトキシメチレン、エト
キシエチリデン、ベンジリデン、シクロアルキリデン基
などが挙げられる。これらの保護基は酸触媒の存在下で
相当するアルデヒドまたはケトン化合物を反応させるこ
とにより導入される。

上記以外に、２°位および３°位の水酸基を各々ホルミ
ル、アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、
トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、ピバロイル
、ベンゾイル、β−ベンゾイルプロピオニル、トリチル
オキシアセチルなどのアシル基、トリチル、モノメトキ
シトリチル、ジメトキシトリチル、トリメトキシトリチ
ルなどのトリチル基、メトキシメチル基などの保護基で
保護してもよい。

本発明においては、式〔１〕で示されるＸの種類により
、例えば、次の製造工程により製造するのが望ましい。

（Ａ）＞ｌｃｘまたはＢｒである場合の目的化合物〔１
ａ〕の製造工程目的化合物〔１ａ〕は、ネブラノシンへを反応１容媒中
トリフエニルホスフインおよびＣＣｌ４またはＣＢ　ｒ
　ａを用いるハロゲン化剤でハロゲン化することにより
得られる。

上記の反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ヘキ
サメチルホスフォリンクトリアミドなどの有機溶媒が挙
げられる。上記のハロゲン化反応は通常、室温で充分に
進行する０反応の経過はシリカゲルなどの薄層クロマト
グラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（
ＨＰＬＣ）などにより追跡できるので、目的化合物（１
ａ）が最大に生成されるのを待って適宜反応を終了すれ
ばよい。

このようにして得られた目的化合物〔１ａ〕を反応液か
ら採取するには、メタノールなどのアルコールを添加し
て反応を停止させ、溶媒を留去させた後、クロロホルム
などの溶媒を加え、不溶性の目的化合物〔１ａ〕を濾取
することにより得られる。

別法として、上記のハロゲン化剤の代わりにＳＯＣｌ　
ｔまたは５ＯＢｒ、の如きハロゲン化剤を用いてハロゲ
ン化を行ってもよい、この場合は、特にｓｏｃ　ｌ、を
用いてＸがＣ１である目的化合物（１ａ）を製造するの
に好ましい。

このようにして得られた目的化合物〔１ａ〕をさらに精
製を必要する場合には、シリカゲル、吸着樹脂などの吸
着剤に吸着させ、クロロホルム−メタノール系など溶出
溶媒を用いるカラムクロマトグラフィーにより分離精製
することができる。

（Ｂ）ＸがＦである場合の目的化合物（Ｌｂｌの製造工
程目的化合物〔１ｂ〕は、２°、３′　−〇−保護ネブラ
ノシンＡ〔２〕を反応溶媒中ジエチルアミノサルファ　
トリフルオライドを用いるフルオロ化剤でフルオロ化し
、次いで２°位および３°位の水酸基の保護基を脱離す
ることにより得られる。

上記の反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホル
ム、ジクロロエタンなどの有機溶媒が挙げられる。上記
のフルオロ化は水冷下で充分に進行する０反応の経過は
ＴＬＣ，ＨＰＬＣなどにより追跡できるので、目的化合
物〔１ｂ〕が最大に生成されるのを待って適宜反応を終
了すればよい。

このようにして得られた６“　−デオキシ−６゜−フル
オロ−２°、３’　　−０−保護−ネプラノシンＡ〔３
〕を反応液から採取するには、重曹水などのアルカリ水
溶液を加えて反応を停止させ、クロロホルムなどの抽出
溶媒を加え、不溶性物質を濾別し、濾液を濃縮すること
により得られる。さらに精製を必要とする場合には、得
られた粗生成物をシリカゲル、吸着樹脂などの吸着剤に
吸着させ、クロロホルム−メタノール系など溶出溶媒を
用いるカラムクロマトグラフィーにより分離精製するこ
とができる。

次に、生成物〔３〕の２°位および３°位の水酸基の保
護基を脱離して目的化合物〔１ｂ〕を得るのであるが、
この脱離化は核酸化学において用いられる公知の脱離方
法により行うことができる。

例えば、イソブリビリデン基は蟻酸水、酢酸水などの酸
性水で処理することにより行われる。

このようにして得られた目的化合物〔１ｂ〕を反応液か
ら採取するには、酸性水を留去し、残渣をテトラヒドロ
フランなどの有機溶媒で処理して結晶化させるか、ある
いはシリカゲル、吸着樹脂などの吸着剤に吸着させ、ク
ロロホルム−メタノール系など溶出溶媒を用いるカラム
クロマトグラフィーにより分離精製することができる。

（Ｃ）Ｘが■である場合の目的化合物【ＩＣ）の製造工
程目的化合物〔１ｃ〕は、目的化合物〔１ａ〕を反応溶媒
中アルカリ金属アイオダイドを用いるヨード化剤で６°
位のハロゲン原子をヨード化することにより得られる。

反応溶媒としては、アセトニトリルなどの有機溶媒が挙
げられる。アルカリ金属アイオダイドとしては、Ｌ　ｉ
Ｉ　ｒ　Ｎ　ａ　１などが挙げられる。上記のヨード化
は、通常、反応溶媒の還流下で行われる。

このようにして得られた目的化合物〔ＩＣ〕を反応液か
ら採取するには、反応溶媒を留去させ、残渣をメタノー
ルなどの溶媒に解かし、シリカゲル、吸着樹脂などの吸
着剤に吸着させ、クロロホルム−メタノール系など溶出
溶媒を用いるカラムクロマトグラフィーにより分離精製
することができる。

かくして得られた目的化合物（１）は、所望により、公
知の方法によって適当な塩を形成することができる。

〔発明の効果〕

次に、本発明化合物〔１〕のＬ５１７８Ｙ細胞に対する
増殖抑制作用およびアデノシンアミナーゼに対する抵抗
性について述べる。

＋１）Ｌ５１７８Ｙ細胞に対する増殖抑制作用〔試験方
法〕被検物を超音波処理により１０％牛血清を含むＲＲＭ１
１６４０培地に溶解または懸濁して希釈液を調製した。

一方、！、ｌＸ１０’／ｍｌの細胞濃度のＬ５１７８Ｙ
細胞を１．８ｍｌづつ試験管に分注し、これに前記の希
釈液０．２ｍｌづつ添加後、密栓して３７℃、４８時間
培養した。培養終了後、コールタ−カウンターを用いて
細胞数を測定し、増殖率を測定した。

〔試験結果〕

測定した結果を示すと第１表の通りである。

第１表　Ｌ５１Ｔ８Ｙ細胞増殖抑制作用（２）　　アデ
ノシンアミナーゼに対する抵抗性〔試験方法〕被検物を０．５ｍＭの濃度となるよう０．０５Ｍ　）　
ＩＪスス−酸緩衝液（ｐＨ７，２）に溶解して被検液と
した。一方、アデノシンデアミナーゼ（Ｃａｌｆ　　Ｉ
ｎｔｅｓｔｉｎｅ、４００Ｕ／ｍｌグリセリン、Ｂｏｅ
ｈｒｉｎｇｅｒ　　１０２０９１）を０．０５Ｍ）リス
−塩酸緩衝液（ｐＨ７゜２）で１０倍に希釈してアデノ
シンデアミナーゼ（Ａ　Ｄ）溶液とした。

上記の被検液Ｑ、５ｍｌにＡＤ溶液１０μｌを加えて混
合した。これを２５℃水浴中に放置し、０．１０，２０
．３０分後に各々４μｌを分取した後、次の条件による
高速液体クロマトグラフィー　（ＨＰＬＣ）により残存
被検物量を測定した。

ＨＰＬＣ条件カラム；Ｌｉｃｒｏｓｏｒｂ　　ＲＰ−１８−５溶出溶
媒；対照品　；１５％メタノール本発明品；２５％メタ
ノール流出速度；１．Ｑｍｌ／分温度　　；５０℃ 検出　　；２６０ｎｍＵＶ注入量　；４μｌ保持時間５対照品本発明品（１）Ｘ−Ｃ１。

Ｘ−Ｂｒ；Ｘ−Ｆ　　；Ｘ＝１２分９分５分４分５分（試験結果〕測定した結果を示すと第２表の通りである。

上記の結果より、本発明化合物（１）のＬ５１７．８Ｙ
細胞に対する増殖抑制作用は公知のネプラノシンＡと同
程度の活性しか有していないが、アデノシンアミナーゼ
に対しては３０分後においても殆ど分解せず、公知のネ
プラノシンＡと比較にならない程に極めて高い抵抗性を
示している。ネプラノシンＡの細胞毒性は、６゛位の水
酸基が酵素的にリン酸化を受けて発現するとされている
が、本発明化合物〔１〕は、このようなリン酸化を受け
るべき６゛位の水酸基を有していないにもかかわらず、
細胞毒性を有することは全く予想に反して意外な事実で
あり、抗腫瘍剤として有用である。

〔実施例〕

次に、実施例を挙げて本発明の製造例について述べる。

実施例　１６°　−デオキシ−６゛　−クロロネブラノシンＡの製
造ネプラノシンＡ８０ｍｇ　（０，３ｍモル）にヘキサメ
チルホスファリンクトリアミド（ＨＭＰＡ）１ｍｌおよ
びチオニルクロライド１５０／７１を加え、この混合物
を室温で２時間攪拌した０反応液をシリカゲル（和光純
薬社製、Ｃ−２００）のカラム（２Ｘ５ｃｍ）にチャー
ジし、クロロホルム、クロロホルム−メタノール（２０
１）、クロロホルム−メタノール（５１）の順で溶出し
た。クロロホルム−メタノール（５：１）で溶出される
区分を減圧濃縮した。残渣にイソプロパツールを加えて
減圧濃縮する工程を２回行った後、残渣を冷蔵庫に一夜
保存した。この生成物を少量のメタノールに溶解し、０
．５Ｎ重曹水で中和した後、溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルプレート（メルク社製、Ａｒｔ５７１７）を用
いる分取りロマトグラフィー〔展開溶媒；クロロホルム
−メタノール（６：　１）　、抽出溶媒；クロロホルム
−メタノール（２ｉ　１）　）により分離精製し、エタ
ノールから結晶化して標題の化合物５２ｍｇを得た。

元素分析（Ｃ＋＋Ｈ＋ｍＮｓ　Ｏｘ　ＣＩ　・１　／　
２　Ｈｚｏとして〕理論値　Ｃ１４５，４５；Ｈ，４，８５；Ｎ、　　２３
．３７；Ｃ１，１１，８３測定値　Ｃ，４５，０３、Ｈ
，４，５４。

Ｎ、　　２３．　３１；Ｃ１，１１，８７ＵＶｉλｘａ
ｘ２６０ｎｍ（水） ’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤｓ　　ＯＤ）　　δ；
４．３４　　（ｔ、２Ｈ，Ｈ−６’　　）、４．４３　
　（ｄｄ、　　ＬＨ，Ｈ２’　　、Ｊｚ・、＋・　−Ｊ
ｒ、ｓ・　”５．３７ｔｌｚ）　　、４．７３　　（ｄ
、　　ＬＨ，Ｈ−３、Ｊｚ・、ｘ・　＝５．３７Ｈｚ）
　、５．５０　　（ｍ、　　ＬＨ。

Ｈ−１’　　）　、６．０８　　（ｔｌｄ、ＩＨ，Ｈ−
５’　　、Ｊ＝１．５，３．５Ｈｚ）　　、８．０８　
　（ｓ、　　ＩＨ。

Ｈ−２）　　、８．　１９　　（ｓ、　　ＬＨ，Ｈ−８
）ＴＬＣｉＲｆ＝Ｑ、２８　（メルク社製、Ａｒｔ５７
１５プレート、展開溶媒；クロロホルム−メタノール（
５：　１）　）実施例　２６°　−デオキシ−６゛　−クロロネブラノシンＡの製
造ネブラノシンＡ２６３ｍｇ　（Ｉｎモル）をジメチルホ
ルムアミド５ｍｌに懸濁し、これにトリフェニルホスフ
ィン３４１ｍｇ　（１，３倍モル）および四塩化炭素１
４５μ＋　　（１，５倍モル）を加え、室温で３０分間
攪拌した。この混合物に前記と同量のトリフェニルホス
フィンおよび四塩化炭素を追加し、２時間攪拌した６反
応液にメタノール５ｍｌを加えて３０分間攪拌した後、
溶媒を減圧下留去した。残渣にクロロホルムを加え、不
溶物を濾取した。この不溶物を少量のメエタノールに溶
解した。この溶液をシリカゲル（メルク社製、Ａｒｔ９
３８５）にまぶし、これをカラムに充填して、クロロホ
ルム−メタノール（３０：１）、クロロホルム−メタノ
ール（２０：１）、クロロホルム−メタノール（１５：
　１）の順で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーを行った８クロロホルム−メタノール（１５：　１
）で溶出される区分を減圧乾固して、標題の化合物２３
４ｍｇ（収率８３％）を得た。

上記化合物は、実施例１の６゛　−デオキシ−６−クロ
ロネブラノシンＡと物理化学的性状が一致した。

実施例　３６°　−デオキシ−６°　−・プロモネブラノシンＡの
製造実施例２において、四塩化炭素の代わりに四臭化炭素を
用いて標題の化合物を得た。収量２１６ｍｇ（収率６６
％）。

ＭＳ　（ＦＡＢ）；ｍ／ｅ　　３０６，３２８　（Ｍｌ ’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；４
．２２　（ｄ、ＩＨ，Ｈ−６°　ｂ）　、４．３０　（
ｄ、ＩＨ，Ｈ−６°　ａ＋　　Ｊｈ−Ｉｌｖ　　”　１
１　Ｈｚ）　、４．３７　（ｍ、ＩＨ，Ｈ−２’　）　
、４．５７（ｄｄ、ＩＨ，Ｈ−３’　、Ｊｔ・、、・　
＝５．３７Ｈｚ）　、５．１９　（ｄ、ＩＨ，ＯＨ）　
、５．２８　（ｄ、ＩＨ，ＯＨ）、５．３７　（ｄｄ、
ＩＨ，Ｈ−１’　　　Ｊｌ、ｒ　　−Ｊｈ・、ｓ・−２
，４４Ｈｚ）　、６．０４　（ｂｓ、ＩＨ，Ｈ−５’　
）　、７．２３　（ｂｓ、２Ｈ，ＮＨｉ　）　、８．０
８　（ｂｓ、ＬＨ，Ｈ−２）　、８．１５　（ｂｓ、Ｉ
Ｈ，Ｈ−８）ＴＬＣｌｆ−０，３２（メルク社製、Ａｒ
ｔ５７１５プレート、展開溶媒；クロロホルムーメタノ
ール（５：　１）　）実施例　４６°−デオキシ−６゛　−フルオロネブラノシンＡの製
造２゛、３″　−〇−イソブロビリデンーネブラノシンＡ
３６３ｍｇ　（１，２ｍモル）をジクロロメタン２４ｍ
１に懸濁し、反応容器内をアルゴンガスで置換した後、
ジエチルアミノサルフプ　トリフルオライド３７５μｍ
　　（２倍モル）を注入し、０℃で１時間撹拌した０反
応液を室温にし、これに０．７５Ｎ重曹水１２ｍ１を加
え、３分間撹拌した後、クロロホルム５Ｑｍｌを加えた
。不溶物を濾去し、クロロホルム３０ｍ１で洗浄した。

濾液を分液し、クロロホルム層を−ａｔ＋ｍａｎ　ｌｐ
ｓ濾紙で濾過した後、減圧乾固した。残渣を少量のクロ
ロホルムに棟かし、シリカゲル（和光純薬社製Ｃ−２０
０）カラム（４Ｘ１５ｃｍ）に充填し、クロロホルム、
クロロホルム：メタノール（２０：１）の順で溶出した
。クロロホルム：メタノール（２０：１）で溶出される
区分を減圧乾固して６′　−デオキシ−６゛−フルオロ
−２°、３°　−〇−イソフロピリデンネブラノシンＡ
を白色粉末として１２３ｍｇ　（収率３４％）を得た。

ＭＳ　（ＦＡＢ）；ｍ／ｅ　　３０６　（ＭＨ”）’Ｈ
−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ、）δ；１．５０．
１．３７（各々３．各々３Ｈ，ｉｓ。

ｐ　　ＣＨ３Ｘ２）、４．７８　（ｄ、　　目１．　Ｈ
−２’）　、５．１７　（ｄｄａ、２Ｈ，Ｈ−６°ｌＪ
＆’−Ｆ＝４６．９Ｈｚ）　、５．４４　（ｄ、ＩＨ，
４Ｉ−３Ｊｒ、ｓ・　＝５．４Ｈｚ）　、５．６１　　
（ｍ、ＬＨ，Ｈ−１°）　、５．６２　（ｂｓ、２Ｈ，
ＮＨｇ）、５．８９　（ｍ、ＬＨ，Ｈ−５°）、７．６
９（ｓ、ＩＨ，Ｈ−２）　、８．３４　（ｓ、１！（、
ＨＴＬＣ，Ｒｆ＝０．７２　（メルク社製、Ａｒｔ５７
１５プレート、展開溶媒；クロロホルムーメタノール（
５：　１）　）上記生成物１００ｍｇ　（０，３３ｍモル）を５０％蟻
酸ＩＱｙｎｌに溶かし、室温で２０時間撹拌した。溶媒
を減圧下留去し、残渣に水を加えて減圧乾固した。また
、残渣にテトラヒドロフランを加え、生じた結晶を濾取
してｍ題の化合物３１ｍｇを得た。濾液を減圧濃縮した
。残渣をシリカゲルプレート（メルク社製、Ａｒｔ５７
１７）を用いる分取りロマトグラフィー〔展開溶媒；ク
ロロホルム−メタノール（５：　１）　、抽出溶媒；ク
ロロホルム−メタノール（２：　ｌ）　）により分離精
製し、標題の化合物３３ｍｇをさらに得た０合計６９ｍ
ｇ（収率７９．４％）。

ＭＳ　（ＦＡＢ）；ｍ／ｅ　　２６６　（ＭＨ”）’Ｈ
−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６・Ｄ、Ｏ添加。

４００ＭＨｚ）　δ、４．３８　（ｄｄ、ＩＨ，ｆ（−
２’　　　Ｊ＝５．９，５．４Ｈｚ）　、４．５１　　
（ｄＩＨ，Ｈ−３’　　　Ｊ＝５．４Ｈｚ）　、５．０
６（ｄｄ、ＩＨ，Ｈ−６’　　ｂ、Ｊ−１３，２，４６
，９Ｈｚ）　、５．ｉ３　（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｈ−６ａ、
Ｊ”２．０．１３．２，４６．９Ｈｚ）　、５゜４０　
（ｒｎ、ＬＨ，Ｈ−１’　）、ｓ、９６　（ｄｄ。

ＩＨ，Ｈ−５′、Ｊ−２，９，１，５Ｈ２）　、８１２
゜８．１１（各々Ｓ、各々ＬＨ，Ｈ−２゜Ｈ−８） ”Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　６　　１　００ＭＨｚ）
　δ　；６４．　１８　　（Ｃ−１’　　）、７１．　
４８　　（ｃ−３°　）、？６．　１１　　（Ｃ−２’
　　）、７９．　８３（Ｃニー６’　　、　　Ｊｈ・、
ｒ−１６１，７Ｈｚ）　　、１　１９１１　　（Ｃ−５
）、１２７．　７６　　（Ｃ−５’　　、　　Ｊｈ−、
Ｗ−１，６Ｈｚ）　　、　１３９．　８３　　（（、−
８）　　、１４３、　８７　　（Ｃ−４’　　、　　Ｊ
、・、、＝１５．　２Ｈｚ）　　、　１４９．　６１　
　（Ｃ−４）　　、　１５２．　３４　　（Ｃ２）　　
、　１５５．　８８　　（Ｃ〜６）ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．
２４　　（メルク社製、Ａｒｔ５７１５プレート、展開
溶媒；クロロホルム−メタノール（５＋　１）　）実施例５６°　−デオキシ−６°　−ヨードネブラノシンＡの製
造６°　−デオキシ−６°−クロロネブラノシンＡ２８ｍ
ｇ　（０，１ｎモル）とＬｌＩ６７ｍｇ　（５倍モル）
をアセトニトリル３ｒｎｌ中で１５分間遠流した１反応
液を氷冷し、溶媒を減圧留去した。

残渣を少量のメタノールに溶かし、これをシリカゲルプ
レート（メルク社製、Ａｒｔ５７１７）を用いる分取り
ロマトグラフィー〔展開溶媒；クロロホルム−メタノー
ル（，５：　ｌ）　、抽出溶媒；クロロホルム−メタ、
ノール（２：　１）　）により分離精製し、目的化合物
１２ｍｇを得た（収率３２％）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３　０Ｄ、　　９０ＭＨｚ）　　δ
　；４、　３６　　（ｄｄ、　　ＩＨ，Ｈ−２’　　、
　　Ｊ−４，７Ｈｚ、５．　６Ｈｚ）　　、４．　８４
　　（ｄ、　　ＩＨ，Ｈ−３’）、５．　４３　　（ｍ
、　　ＩＨ，Ｈ−Ｌ”　　）、δ、１０（ｍ、　　ＩＨ
，Ｈ−５’　　）　　、７．　９９　　（ｓ、　　ＩＨ
。

Ｈ−２）　　、８．　１８　　（ａ、　　ＩＨ，Ｈ−８
）ＴＬＣ，Ｒｆ−０，３８（メルク社製、Ａｒｔ５７１
５プレート、展開溶媒；クロロホルム−メタノール（５
：　１）　）

Claims

【特許請求の範囲】１）、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａはアデニン−９−イル基、Ｘはハロゲン原子
を示す）で表される化合物またはその塩。２）、ネプラノシンＡまたは２′，３′−Ｏ−保護−ネ
プラノシンＡをハロゲン化剤でその６′位の水酸基をハ
ロゲンで置換し、次いでその２′位および３′位の水酸
基が保護されている場合には、その保護基を脱離するこ
とを特徴とする、式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａはアデニン−９−イル基、Ｘはハロゲン原子
を示す）で表される化合物またはその塩の製造法。３）、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａはアデニン−９−イル基、Ｘ＿１は塩素原子
または臭素原子、Ｒ＿２およびＲ＿３は各々水素原子ま
たは水酸基の保護基を示す）で表される化合物をヨード
化剤でその６′位のハロゲン原子をヨードで置換し、次
いでその２′位および３′位の水酸基が保護されている
場合には、その保護基を脱離することを特徴とする、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは前記と同じ意味を有する）で表される化合
物またはその塩の製造法。