WO1998004572A1 - Novel coumarin derivatives and glycosides thereof, and processes for the preparation of both - Google Patents

Novel coumarin derivatives and glycosides thereof, and processes for the preparation of both Download PDF

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WO1998004572A1
WO1998004572A1 PCT/JP1997/002648 JP9702648W WO9804572A1 WO 1998004572 A1 WO1998004572 A1 WO 1998004572A1 JP 9702648 W JP9702648 W JP 9702648W WO 9804572 A1 WO9804572 A1 WO 9804572A1
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carbon atoms
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alkyl group
hydrogen atom
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PCT/JP1997/002648
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Yoshiyuki Takemura
Yuko Ikeda
Koichi Niimura
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Kureha Chemical Industry Co., Ltd.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/06—Benzopyran radicals
    • C07H17/065—Benzo[b]pyrans
    • C07H17/075—Benzo[b]pyran-2-ones

Definitions

  • the present invention relates to a novel coumarin derivative, a novel glycoside thereof, and a method for producing them.
  • the present invention provides a 7-alkoxymethyloxy 6-hydride that can be used as a raw material when a similar residue is introduced into the 6-position hydroxyl group of an esculetin derivative having a hydroxyl group at the 6-position and the 7-position.
  • the present invention relates to a roxycoumarin derivative and a glycoside thereof, and a method for producing them.
  • the present invention also relates to a method for producing an esculetin derivative 6-position glycoside using the above-mentioned novel coumarin derivative as an intermediate.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition containing the novel glycoside. Background art
  • a monosaccharide residue to the 6-position hydroxyl group of esculetin having a hydroxyl group at the 6-position and 7-position first protect the 7-position hydroxyl group with a protecting group such as a benzyl group, and then add the monosaccharide to the remaining 6-position hydroxyl group. Then, a method is used in which the protecting group at the 7-position is eliminated to obtain the original hydroxyl group.
  • a method of protecting the hydroxyl group at the 7-position conventionally, esculin (ie, 6-darcoviranosyloxy_7-hydroxycoumarin) in which the hydroxyl group at the 6-position is substituted with a glucose residue is used as a raw material.
  • the standard method was to introduce a protecting group into the hydroxyl group, and then change the glucoviranosyloxy group at position 6 to a hydroxyl group by hydrolysis.
  • This method utilizes an expensive natural product esculin as a starting material, because that require two steps of introducing a hydrolyzable protecting group for that matter, that is esculin force 5 'need natural products in addition, the operation is complicated, there has been a disadvantage that the yield strength 3 ⁇ 4 'decreases.
  • the objective of the present invention is to solve the drawbacks of the conventional surgery and to introduce an alkoxymethyl group selectively and with high yield to the 7-position hydroxyl group of an esculetin derivative having a hydroxyl group at the 6-position and the 7-position. To be a person.
  • Another object of the present invention is to use the novel coumarin derivative thus obtained as an intermediate to produce an esculetin derivative 6-position glycoside.
  • R 1 is —COOR 2 , a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group having 4 to 4 carbon atoms, a cycloalkyl group having 4 to 8 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, and 7 to 16 carbon atoms
  • R 1 is at the 3- or 4-position
  • R 2 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a cyclo group having 4 to 8 carbon atoms.
  • R 3 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms), or a salt thereof.
  • R 1 is —CO OR 2 , a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, A cycloalkyl group having 4 to 8 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 16 carbon atoms, a cyano group or a nitro group, and the bonding position of R 1 is at the 3 or 4 position.
  • R 2 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a cycloalkyl group having 4 to 8 carbon atoms
  • R 3 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms.
  • R 6 is a monosaccharide residue or an acylated monosaccharide residue), or a coumarin derivative glycoside represented by the formula:
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing, as an active ingredient, a coumarin derivative glycoside represented by the general formula (IX) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a coumarin derivative represented by the general formula (I) and a coumarin derivative represented by the general formula (IV):
  • R 1 contained in the coumarin derivative represented by the formula (I) and the esculetin derivative represented by the formula (II) of the present invention is —COOR 2 , a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl having 1 to 4 carbon atoms.
  • the one COOR 2 is a carboxyl group or its alkyl ester group or cycloalkyl ester group.
  • the lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms of R 2 is, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, an s-butyl group or a t-butyl group.
  • the cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms of R 2 is, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, or a cycloheptyl group, preferably a cyclopentyl group or a cyclohexyl group .
  • R 3 contained in the coumarin derivative represented by the formula (I) and the compound represented by the formula (III) of the present invention is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms.
  • the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, an s-butyl group or a t-butyl group, and particularly preferably. It is a methyl group.
  • the cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms is, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, or a cycloheptyl group, and a cyclopentyl group or a cyclohexyl group is preferable.
  • the lower alkyl group R ′ having 1 to 4 carbon atoms is, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, an s-butyl group or a t-butyl group.
  • a methyl group or Echiru group ' preferably a methyl group forces? particularly preferred.
  • the cycloalkyl group R 'having 3 to 7 carbon atoms is, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, or a cycloheptyl group, and is preferably a cyclopentyl group or a cyclohexyl group. .
  • the aryl group R 1 having 12 or more carbon atoms is, for example, a phenyl group, a naphthyl group, or These aryl groups are one or more substituents, for example, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a halogen atom (a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom). And / or may be substituted with a hydroxyl group. A phenyl group or a substituted phenyl group is preferred.
  • the aralkyl group R 1 having 7 to 16 carbon atoms is preferably a lower alkyl group having from 4 to 4 carbon atoms substituted by an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, such as a benzyl group and a phenylethyl group. Phenylpropyl group or phenylbutyl group.
  • the aryl moiety of the aralkyl group also has one or more substituents, for example, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a halogen atom (a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or a nitrogen atom) and Z or It may be substituted with a hydroxyl group, and is preferably a benzyl group or a substituted benzyl group. Above !? 1 may be a cyano group or a nitro group.
  • substituents for example, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a halogen atom (a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or a nitrogen atom) and Z or It may be substituted with a hydroxyl group, and is preferably a benzyl group or a substituted benzyl group.
  • Above !? 1 may be a cyano group or a nitro group.
  • esculetin derivative represented by the formula ( ⁇ ) of the present invention are esculetin and 4-methylesculetin.
  • X 1 of the compound represented by the formula (III) of the present invention is a halogen atom (a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom), and selectively introduces an alkoxymethyl group into the 7-position of the esculetin derivative.
  • a chlorine atom is preferred.
  • the metal carbonate used in the method for producing a coumarin derivative according to the present invention is not particularly limited, but is preferably an alkali metal carbonate or an alkaline earth metal carbonate, and more preferably an alkali metal carbonate.
  • the alkali metal lithium, sodium, potassium or cesium is preferable, and potassium is more preferable. That is, as the carbonate of the alkali metal, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, or cesium carbonate is preferable. Particularly preferred is potassium carbonate.
  • the metal carbonate is preferably used in a molar amount of 1 to 10 times, more preferably 1 to 4 times, the molar amount of the raw material esculetin derivative represented by the formula (III).
  • the organic solvent used in the method for producing a coumarin derivative according to the present invention is not particularly limited; for example, hydrocarbons such as toluene, cyclohexane, xylene, benzene or mesitylene, acetone or methyl ethyl ketone And amides such as dimethylformamide. Amides are preferred, and dimethylformamide is particularly preferred.
  • the reaction temperature in the reaction of the esculetin derivative represented by the general formula (II) with the compound represented by the general formula (III) can be appropriately set from room temperature to the boiling point of the solvent according to the progress of the reaction. it can. Preferred reaction temperatures are between 120 and +50. More preferably, it is 0 to 30.
  • the reaction time can be appropriately set according to the progress of the reaction. Preferred reaction times are between 1 and 40 hours.
  • a major feature of the method for producing a coumarin derivative according to the present invention is that a compound represented by the general formula (III) is reacted in an organic solvent in the presence of a metal carbonate to achieve high selectivity.
  • the present invention is to obtain an esculetin derivative in which the hydroxyl group at position 7 is selectively protected, that is, a coumarin derivative of the present invention at a high yield and high yield.
  • R ′, R 3 , R 5 and X 2 have the same meaning as described above.
  • the halogen atom X 2 is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the coumarin derivative represented by the general formula (I) and the monosaccharide derivative represented by the general formula (IV) are converted into an organic solvent such as, for example, chloroform, a7-tonitrile, or dichloromethane.
  • an organic solvent such as, for example, chloroform, a7-tonitrile, or dichloromethane.
  • an ammonium halide salt organic transfer catalyst having an organic group dissolved in an aqueous caustic solution at 0 to 50
  • Compound (V) can be obtained by reacting at 0 to 80 for 0.5 hours to 10 days.
  • the monosaccharide derivative represented by the general formula (IV) and an ammonium halide salt having an organic group dissolved in an aqueous caustic solution are added. Reaction at 10 o'clock.
  • the aqueous caustic solution is, for example, an aqueous sodium hydroxide solution
  • the halogenated ammonium salt having an organic group is, for example, benzyltriethylammonium chloride.
  • the phase transfer catalyst is a catalyst capable of freely moving between an aqueous layer and an organic layer, and includes, for example, benzyltriethylammonium chloride.
  • the acylated monosaccharide residue introduced into the 6-position hydroxyl group may be de-acylated, and in some cases, the mono-position at the 6-position may be removed.
  • An esculetin derivative represented by the above formula (IX) having a saccharide residue can be obtained.
  • This deacylation reaction is carried out, for example, in an organic solvent such as methanol, in an inert gas (eg, nitrogen gas or argon gas) stream, or in an alcohol such as methanol or sodium dissolved in an alcohol such as methanol. It can be carried out by reacting the metal.
  • the reaction temperature is usually from 0 to 70, and the reaction time is usually from 0.1 to 72 hours.
  • the 6-position glycoside of the esculetin derivative represented by the general formula (VI) can be obtained by removing the 7-position alkoxymethyl group of the esculetin derivative represented by the formula (IX).
  • This elimination reaction is performed by dissolving the compound represented by the general formula (IX) in anhydrous alcohol such as dehydrated methanol and adding an appropriate amount of halogenated acyl such as heptyl chloride at 0 to 80 ° C. The reaction can be carried out for 1 to 48 hours.
  • the 6-position glycoside of the esculetin derivative represented by the general formula (VI) is a compound having a physiological activity, for example, a cartilage protecting effect, and is useful as a cartilage protecting agent (Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-17994). No. 90 gazette).
  • the hydroxyl group at the 6-position is benzylated, and then the alkoxymethyl group at the 7-position is selectively converted.
  • a 6-benzyloxy-17-hydroxycoumarin derivative can be obtained.
  • a monosaccharide residue is introduced into the 7-position hydroxyl group, and then the 6-position benzyl group is eliminated. Deriving monosaccharide residues
  • the esculetin derivative containing the compound can be obtained.
  • the 7-alkoxymethyloxy 16-hydroxycoumarin derivative represented by the general formula (I) according to the present invention is useful even when a monosaccharide residue is introduced into the hydroxyl group at the 7-position of the esculetin derivative.
  • the reaction can be carried out at 0 to 80 for 1 to 48 hours.
  • Escletin used as a raw material in the production method of the present invention is commercially available as a reagent, and can be obtained, for example, from Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
  • esculetin can also be prepared by the method described in F as described in Examples described later.
  • the compound (B) (benzene triacetate) can be synthesized from benzoquinone by the method described in Org. Syn. Coll. Vol. I, page 317.
  • Monosubstituted esculetins are generally of the formula (VII):
  • the tri-substituted esculetin compound can be generally synthesized in good yield by subjecting salicyl aldehyde to KnoV Enagel reaction. For example, as described in E.C.Horning, J.Amer.Chem.Soc., 6_, 968 (1947).
  • R 1 has the same meaning as described above, AC is an acetyl group, and Et is an ethyl group), whereby a 3-substituted esculetin compound can be obtained.
  • These monosaccharide residues include not only the compound represented by (CH 20 ) n (n is an integer of 3 or more), but also their derivatives such as deoxy sugar, amino sugar, sugar acid, sugar alcohol, and the like. And esters such as sulfates and phosphates, salts of the esters, ethers such as methyl ether, salts of amino sugars or sugar acids, and the like.
  • Specific examples of the monosaccharide include, for example, compounds described in Taku Mizuno and Kazutoshi Nishizawa, “Illustrated Carbohydrate Chemistry K”, Kyoritsu Shuppan Co., Ltd. (1971).
  • Preferred monosaccharides are pentoses and hexoses.
  • vents are arabinose, xylose, ribose, and deoxyribose.
  • Preferred examples of hexoses are mannose, arose, altrose, talose, glucose, galactose, idose, growth, fructos, rhamnose, fucose, glucosamine, ⁇ -acylglucosamine.
  • More preferred monosaccharides are mannose, glucose, galactose, fructose, rhamnose, fucose, glucosamine, persylglucosamine, galactosamine, persylgalactosamine, and glucuronic acid. Also included are the sulfates, phosphates, and salts of these monosaccharides. Even more preferred monosaccharides are glucose, galactose, rhamnose, N-acylglucosamine, N-acylgalactosamine, and glucuronic acid. Also included are the sulfates, phosphates, and salts of these monosaccharides.
  • the acylated monosaccharide residue of the present invention is one in which one to all hydroxyl groups of the monosaccharide residue are acylated. Monosaccharide residues in which all hydroxyl groups are acylated are preferred.
  • the acyl group of the acylated monosaccharide residue is preferably an acyl group having 2 to 20 carbon atoms, more preferably an acyl group having 2 to 6 carbon atoms, and more preferably an acetyl group. Monosaccharide residues in which all hydroxyl groups are acetylated are most preferred.
  • the monosaccharide and the acylated monosaccharide of the present invention can be either a D-form or an L-body. In addition, it may be either a viranose type or a furanose type.
  • the bond between esculetin and a monosaccharide residue or an acylated monosaccharide residue is a glycosidic bond.
  • the configuration at the 1-position of the glycoside may be any one of a-dinomer or, 3-anomer.
  • the free form of the coumarin derivative represented by the formula (I) or the free form of the coumarin derivative glycoside represented by the formula (IX) according to the present invention is converted into a corresponding salt by a method known per se,
  • one salt can be changed to another corresponding salt, and further, a salt of a coumarin derivative or a salt of a coumarin derivative glycoside according to the present invention is a corresponding free coumarin derivative or free coumarin derivative glycoside
  • a salt can be formed.
  • the coumarin derivative glycoside represented by the formula (IX) or a salt thereof according to the present invention has a monosaccharide residue or an acylated monosaccharide residue at the 6-position, and has alkoxymethyloxy at the 7-position.
  • the 7-alkoxymethyloxy group is gradually converted into a 7-hydroxyl group, and is converted into a 6-monosaccharide residue Z-acylated monosaccharide residue having a biological activity into a coumarin derivative glycoside.
  • the coumarin derivative bound to the acylated monosaccharide residue then releases the acyl group and eventually releases the active form of esculetin.
  • the above-mentioned physiological activity is typically an activity of inhibiting the production of matrix meta-oral protease, and includes a chondroprotective effect based on the inhibitory activity.
  • the coumarin derivative glycoside represented by the formula (IX) or a salt thereof has pharmacokinetic characteristics due to the presence of an alkoxymethyl group at the 7-position. It can be an effective drug precursor for obtaining the optimal effect in the treatment. That is, it is possible to maintain a preferable drug concentration by performing chemical modification.
  • the coumarin derivative glycoside represented by the formula (IX) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is contained as an active ingredient, and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent is used.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is particularly useful as a chondroprotective agent for treating various arthropathy accompanied by cartilage destruction of joints.
  • arthropathy include rheumatoid arthritis, osteoarthritis, periarthritis of the shoulder, neck-shoulder-arm syndrome, or low back pain.
  • Pharmaceutical compositions containing the coumarin derivative glycoside represented by the formula (IX) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient in particular, the formulation of a chondroprotective agent is a general form. be able to. That is, the derivative alone or a mixture of the derivative with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent can be used as a preparation. Without being an amount of the active ingredient also limited in the formulation, for example, 0.0 1-1 00 weight 0/0, preferably a 0.1 to 70 wt%.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered either transdermally or parenterally.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention, particularly the chondroprotectant depends on the subject (mammal, particularly human), age, individual difference, and disease or medical condition, and is not particularly limited.
  • the oral dose of the coumarin derivative glycoside of the present invention may be 0.1 to 500 mg / kg (body) per day, preferably 0.5 SO OmgZkg (body weight). it can. In general, one dose can be administered in 2 to 4 divided doses.
  • UV absorption spectrum UV 220 (Shimadzu Corporation)
  • 1,2,4-Benzene triacetate was obtained by the method described in Org.Syn.Coll.Voll.I, p. 3.18 g of the obtained 1,2,4-benzenebenzene triacetate and 3.0 ml of ethyl 3,3-diethoxypropionate were added to 18.5 ml of 85% phosphoric acid. The mixture was heated at 110-115 for 4 hours and then cooled to room temperature. After adding 100 ml of water to the mixture, the crude product was collected by filtration.
  • 6-benzyloxy-7-methoxymethyloxycoumarin (3.33 g) obtained in Reference Example 1 was suspended in methanol (45 ml). Acetyl chloride (25 1 mg) was added to the suspension, and the mixture was stirred at 50 for 17.5 hours. The reaction was quenched with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, poured into water and extracted with ethyl acetate (3 ⁇ ). The organic layer was washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The crude product was recrystallized (form-form Zn-hexane) to give the title compound (2.22 g, yield 76.7%) as pale yellow-white needles.
  • the identification data of the title compound are as follows.
  • the 7-alkoxymethyloxy 6-hydroxycoumarin derivative of the present invention is a novel compound.
  • the coumarin derivative is useful as an intermediate for guiding a monosaccharide residue at the 6-position, and by introducing a monosaccharide residue at the 6-position, a drug precursor having a favorable pharmacokinetics in a living body can be obtained.
  • the 7-alkoxymethyloxy-6-hydroxycoumarin derivative is also useful as an intermediate for introducing a hydroxyl-protecting group such as a benzyl group at the 6-position of the esculetin derivative. It is ffl as an intermediate to introduce a monosaccharide residue at position 7.
  • an esculetin derivative having a hydroxyl group at position 7 selectively protected with alkoxymethyl can be obtained at a high selectivity by using an esculetin derivative having hydroxyl groups at positions 6 and 7 as a raw material. Production at a high yield has become a dollno.

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Abstract

Novel coumarin derivatives of general formula (I), which are usable as the raw material in introducing a monosaccharide residue into the 6-hydroxyl group of an esculetin derivative having hydroxyl groups at both 6- and 7-positions; a process for the preparation of the novel coumarin derivatives of general formula (I) by reacting esculetin derivatives of general formula (II); with a compound of the general formula (III) R3OCH2-X1; and a process for the preparation of 6-glycosides of esculetin derivatives wherein the coumarin derivatives are used as the intermediate.

Description

明 細 書 新規クマリン誘導体及びその配糖体、  Description New coumarin derivatives and their glycosides,
並びにそれらの製造方法 技術分野  And their manufacturing methods
本発明は、 新規クマリン誘導体及びその新規配糖体、 並びにそれらの製造方法 に関する。 詳しくは、 本発明は、 6位と 7位とに水酸基を有するエスクレチン誘 導体の 6位水酸基に 類残基を導入する場合に原料として用いることができる、 7—アルコキシメチルォキシー 6—ヒ ドロキシクマリン誘導体及びその配糖体、 並びにそれらの製造方法に関する。 更には、 本発明は、 前記の新規クマリン誘導 体を中間体として使用する、 エスクレチン誘導体 6位配糖体を製造する方法にも 関する。 更にまた、 本発明は、 前記の新規配糖体を含有する医薬組成物にも関す る。 背景技術  The present invention relates to a novel coumarin derivative, a novel glycoside thereof, and a method for producing them. Specifically, the present invention provides a 7-alkoxymethyloxy 6-hydride that can be used as a raw material when a similar residue is introduced into the 6-position hydroxyl group of an esculetin derivative having a hydroxyl group at the 6-position and the 7-position. The present invention relates to a roxycoumarin derivative and a glycoside thereof, and a method for producing them. Furthermore, the present invention also relates to a method for producing an esculetin derivative 6-position glycoside using the above-mentioned novel coumarin derivative as an intermediate. Furthermore, the present invention also relates to a pharmaceutical composition containing the novel glycoside. Background art
6位と 7位に水酸基を有するエスクレチンの 6位水酸基に単糖類残基を導入す る場合、 先ず 7位の水酸基をベンジル基などの保護基で保護してから残りの 6位 水酸基に単糖類を導入し、 その後で 7位の保護基を脱離して元の水酸基とする方 法が用いられる。 この場合、 7位の水酸基を保護する方法として、 従来は 6位水 酸基にグルコース残基を置換した形のエスクリン （即ち、 6—ダルコビラノシル ォキシ _ 7—ヒドロキシクマリン） を原料として、 7位の水酸基に保護基を導入 し、 次いで加水分解により 6位のグルコビラノシルォキシ基を水酸基に変える方 法が標準的であった。 この方法は出発物質として高価な天然物エスクリンを利用 して、 その物質に対する保護基の導入と加水分解という 2段階の工程を必要とす るため、 天然物のエスクリン力5'必要であることに加え、 操作が煩雑であり、 収率 力 ¾'低下するという欠点があつた。 When introducing a monosaccharide residue to the 6-position hydroxyl group of esculetin having a hydroxyl group at the 6-position and 7-position, first protect the 7-position hydroxyl group with a protecting group such as a benzyl group, and then add the monosaccharide to the remaining 6-position hydroxyl group. Then, a method is used in which the protecting group at the 7-position is eliminated to obtain the original hydroxyl group. In this case, as a method of protecting the hydroxyl group at the 7-position, conventionally, esculin (ie, 6-darcoviranosyloxy_7-hydroxycoumarin) in which the hydroxyl group at the 6-position is substituted with a glucose residue is used as a raw material. The standard method was to introduce a protecting group into the hydroxyl group, and then change the glucoviranosyloxy group at position 6 to a hydroxyl group by hydrolysis. This method utilizes an expensive natural product esculin as a starting material, because that require two steps of introducing a hydrolyzable protecting group for that matter, that is esculin force 5 'need natural products in addition, the operation is complicated, there has been a disadvantage that the yield strength ¾ 'decreases.
これに対して、 エスクレチンの 7位水酸基に 1段階の反応工程で保護基を導入 する試みがなされている 〔P . G o r e c k i e t a に ， H e r b a P ο 1. , V o l . 1 7, N o. 1 - 2 , p p. 4 6— 5 1 ( 1 9 7 1 ) 参照〕 。 これは、 エスクレチンを、 無水アセトン中でエスクレチンと等モル量の無水炭酸 力リゥム及び触媒量のヨウ化ナトリゥムの存在下に、 塩化ベンジルと反応させる 方法である。 4 8. 6 %の収率で 7—ベンジルォキシー 6—ヒ ドロキシクマリン を得ており、 更に副生物として 1 0%の収率で 6， 7—ジベンジルォキシクマリ ンを得ている。 しかし、 収率及び選択率の両者の面において合成化学的には、 満 足することのできるレベルではかった。 On the other hand, attempts have been made to introduce a protecting group into the hydroxyl group at position 7 of esculetin in a one-step reaction process [P. Goreckieta, Herba P. 17, Vol. 17, No. 1-2, pp. 46-51 (197 1)). This is a method in which esculetin is reacted with benzyl chloride in anhydrous acetone in the presence of an equimolar amount of anhydrous carbon dioxide and a catalytic amount of sodium iodide in esculetin. 47-Benzyloxy-6-hydroxycoumarin was obtained with a yield of 4.8.6%, and 6,7-dibenzyloxycoumarin was obtained as a by-product with a yield of 10%. However, in terms of both yield and selectivity, the synthetic chemistry was not at a satisfactory level.
一方、 エスクレチン又は 4—メチルエスクレチンの 6位と 7位の水酸基にメ ト キシメチル基を導入した、 ビス （メ トキシメチル） エスクレチン又はビス （メ ト キシメチル） 一 4一メチルエスクレチン力 ?報告されている 〔S. Ma e d a e t a 1. ， C h e m. P h a rm. B u i 1. ， V o l . 4 2， N o. 1 2, p p. 2 5 0 6 - 2 5 1 3 ( 1 9 94 ) 及び S. Ma e d a e t a 1. , C h e m. P h a r m. B u l l . ， V o l . 4 3， N o. 9, p p. 1 5 88 - 1 5 9 1 ( 1 9 9 5) 参照〕 。 これらの化合物は、 エスクレチン又は 4ーメチ ルエスクレチンと 2. 1 4当量の塩化メ トキシメチルとをテトラヒ ドロフラン Z ジメチルホルムアミ ド混合溶媒中、 水素化ナトリゥムの存在下に反応させて得る ことができる。 し力、し、 エスクレチン誘導体の 7位の水酸基にのみアルコキシメ チル基を導入した化合物は知られておらず、 そのような化合物の製造方法も報告 されていない。 発明の開示 On the other hand, it was introduced esculetin or 4-methyl-es 6-position and 7-position of the hydroxyl group in the main bets Kishimechiru group incretin, bis (main Tokishimechiru) esculetin or bis (main preparative Kishimechiru) Single 4 one methyl esculetin force? Been reported [S. Ma edaeta 1., Chem. Pha rm. B ui 1., Vol. 42, No. 12, pp. 25 06-25 1 3 (1994) ) And S. Ma edaeta 1., Chem. Pharm. Bull., Vol. 43, No. 9, pp. 1588-1599-1 (19995) ]. These compounds can be obtained by reacting esculetin or 4-methylesculetin with 2.14 equivalents of methoxymethyl chloride in a mixed solvent of tetrahydrofuran Z dimethylformamide in the presence of sodium hydride. There is no known compound in which an alkoxymethyl group is introduced only into the 7-position hydroxyl group of an esculetin derivative, and no method for producing such a compound has been reported. Disclosure of the invention
本発明の §果題は、 従来支術の欠点を解決して、 6位と 7位とに水酸基を有する エスクレチン誘導体の 7位水酸基に対して選択的にしかも収率よくアルコキシメ チル基を導人することにある。  The objective of the present invention is to solve the drawbacks of the conventional surgery and to introduce an alkoxymethyl group selectively and with high yield to the 7-position hydroxyl group of an esculetin derivative having a hydroxyl group at the 6-position and the 7-position. To be a person.
また、 本発明の課題は、 こうして得られた新規クマリン誘導体を中間体として 使用し、 エスクレチン誘導体 6位配糖体を製造することにもある。  Another object of the present invention is to use the novel coumarin derivative thus obtained as an intermediate to produce an esculetin derivative 6-position glycoside.
その他の課題及び効果は以下の説明から明らかになろう。  Other problems and effects will be apparent from the following description.
前記の課題は、 本発明による、 一般式 （I ) ：
Figure imgf000005_0001
The above object is achieved according to the present invention by the general formula (I):
Figure imgf000005_0001
(式中、 R1 は— COOR2 、 水素原子、 水酸基、 炭素数〗〜 4のアルキル基、 炭素数 4〜 8のシクロアルキル基、 炭素数 6〜 12のァリール基、 炭素数 7〜 1 6のァラルキル基、 シァノ基又はニトロ基であって、 R1 の結合位置は 3位又は 4位であり、 R2 は水素原子、 炭素数 1〜4のアルキル基、 又は炭素数 4〜8の シクロアルキル基であり、 R3 は炭素数 1〜4のアルキル基又は炭素数 3〜8の シクロアルキル基である） で表されるクマリン誘導体又はその塩によって解決す ることができる。 (Where R 1 is —COOR 2 , a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group having 4 to 4 carbon atoms, a cycloalkyl group having 4 to 8 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, and 7 to 16 carbon atoms R 1 is at the 3- or 4-position, and R 2 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a cyclo group having 4 to 8 carbon atoms. R 3 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms), or a salt thereof.
更に、 前記の課題は、 本発明による、 一般式 （Π) ：  Further, the above object is achieved by the present invention, wherein the general formula (Π):
Figure imgf000005_0002
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(式中、 R1 は前記と同じ意味である） で表されるエスクレチン誘導体と、 一般 式 （ΙΠ) ： (Wherein R 1 has the same meaning as described above), and a general formula (ΙΠ):
R3 OCH2 —X1 (III) R 3 OCH 2 —X 1 (III)
(式中、 R3 は前記と同じ意味であり、 X1 はハロゲン原子である） で表される 化合物とを、 有機溶媒中で、 金属炭酸塩の存在下に反応させることにより、 前記 一般式 （I) で表されるクマリン誘導体の製造方法によって解決することができ る。 (Wherein, R 3 has the same meaning as described above, and X 1 is a halogen atom), by reacting the compound with an organic solvent in the presence of a metal carbonate. The problem can be solved by the method for producing a coumarin derivative represented by (I).
更にまた、 本発明は、 一般式 （IX) ：  Furthermore, the present invention provides a compound represented by the following general formula (IX):
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(式中、 R1 は— CO OR2 、 水素原子、 水酸基、 炭素数 1〜 4のアルキル基、 炭素数 4〜 8のシクロアルキル基、 炭素数 6〜 12のァリール基、 炭素数 7〜 1 6のァラルキル基、 シァノ基又はニトロ基であって、 R1 の結合位置は 3位又は 4位であり、 R2 は水素原子、 炭素数 1〜 4のアルキル基、 又は炭素数 4〜 8の シクロアルキル基であり、 R3 は炭素数 1〜 4のアルキル基又は炭素数 3〜8の シクロアルキル基であり、 R6 は単糖類残基又はァシル化された単糖類残基であ る） で表されるクマリン誘導体配糖体又はその塩にも関する。 (Wherein R 1 is —CO OR 2 , a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, A cycloalkyl group having 4 to 8 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 16 carbon atoms, a cyano group or a nitro group, and the bonding position of R 1 is at the 3 or 4 position. R 2 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a cycloalkyl group having 4 to 8 carbon atoms, and R 3 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms. R 6 is a monosaccharide residue or an acylated monosaccharide residue), or a coumarin derivative glycoside represented by the formula:
更にまた、 本発明は、 前記一般式 （IX)で表されるクマリン誘導体配糖体又は 製剤学的に許容することのできるその塩を有効成分として含有する医薬組成物に も関する。  Furthermore, the present invention relates to a pharmaceutical composition containing, as an active ingredient, a coumarin derivative glycoside represented by the general formula (IX) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
更にまた、 本発明は、 前記一般式 （ I) で表されるクマリン誘導体と一般式 (IV) ：  Furthermore, the present invention relates to a coumarin derivative represented by the general formula (I) and a coumarin derivative represented by the general formula (IV):
R' -X2 (IV) R '-X 2 (IV)
(式中、 R5 はァシル化された単糖類残基であり、 X2 はハロゲン原子である） で表される化合物とを相間移動触媒の存在下に反応させて、 一般式 （V) ： (Wherein, R 5 is an acylated monosaccharide residue and X 2 is a halogen atom) in the presence of a phase transfer catalyst to obtain a compound represented by the general formula (V):
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(式中、 R1 、 R3 及び R5 は前記と问じ意味である） で表される化合物を製造 し、 得られた一般式 （V) で表される化合物において、 必要に応じてァシル化さ れた単糖類残基を脱ァシル化して、 前記式 （IX)で表されるクマリン誘導体配糖 体を得た後、 7位のアルコキシメチル基を脱離する工程を含むことを特徴とする、 一般式 (VI) ： (Wherein R 1 , R 3 and R 5 have the same meanings as described above). In the resulting compound represented by the general formula (V), if necessary, De-acylation of the modified monosaccharide residue to obtain a coumarin derivative glycoside represented by the formula (IX), and then removing the 7-position alkoxymethyl group. The general formula (VI):
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(式中、 R1 及び R6 は前記と同じ意味である） で表されるエスクレチン誘導体 6位配糖体の製造方法にも関する。 発明を実施するための最良の形態 (Wherein, R 1 and R 6 have the same meanings as described above). BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
本発明の式 （ I ) で表されるクマリン誘導体、 及び式 (II) で表されるエスク レチン誘導体などに含まれる R 1 は、 — C O O R 2 、 水素原子、 水酸基、 炭素数 1〜 4のアルキル基、 炭素数 4〜 8のシクロアルキル基、 炭素数 6〜 1 2のァリ ール基、 炭素数 7〜 1 6のァラルキル基、 シァノ基又はニ トロ基であって、 クマ リン環の 3位又は 4位の炭素原子と結合している。 R 1 contained in the coumarin derivative represented by the formula (I) and the esculetin derivative represented by the formula (II) of the present invention is —COOR 2 , a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl having 1 to 4 carbon atoms. A cycloalkyl group having 4 to 8 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 16 carbon atoms, a cyano group or a nitrogen atom, and Attached to the carbon atom at the 4- or 4-position.
前記の一 C O O R 2 は、 カルボキシル基又はそのアルキルエステル基あるいは シクロアルキルエステル基である。 R 2 の炭素数 1 〜 4の低級アルキル基は、 例 えば、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 s —ブチル基又は t 一ブチル基である。 R 2 の炭素数 3〜 7のシ クロアルキル基は、 例えば、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチ ル基、 シクロへキシル基、 又はシクロへプチル基であり、 シクロペンチル基又は シクロへキシル基が好ましい。 The one COOR 2 is a carboxyl group or its alkyl ester group or cycloalkyl ester group. The lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms of R 2 is, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, an s-butyl group or a t-butyl group. . The cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms of R 2 is, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, or a cycloheptyl group, preferably a cyclopentyl group or a cyclohexyl group .
本発明の式 （ I ) で表されるクマリン誘導体、 及び式 (III) で表される化合物 などに含まれる R 3 は炭素数 1 〜 4のアルキル基又は炭素数 3〜 7のシクロアル キル基であり、 炭素数 1〜 4のアルキル基は、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 n —プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 s—ブチル基又 は t 一ブチル基、 特に好ましくはメチル基である。 炭素数 3〜 7のシクロアルキ ル基は、 例えば、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シク 口へキシル基、 又はシクロへプチル基であり、 シクロペンチル基又はシクロへキ シル基が好ましい。 R 3 contained in the coumarin derivative represented by the formula (I) and the compound represented by the formula (III) of the present invention is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms. The alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, an s-butyl group or a t-butyl group, and particularly preferably. It is a methyl group. The cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms is, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, or a cycloheptyl group, and a cyclopentyl group or a cyclohexyl group is preferable.
炭素数 1 〜 4の低級アルキル基 R ' は、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 n—プ 口ピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 s—ブチル基又は t 一ブチル基であり、 メチル基又はェチル基が'好ましく、 メチル基力 ?特に好ましい。 炭素数 3〜 7のシクロアルキル基 R ' は、 例えば、 シクロプロピル基、 シクロブ チル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 又はシクロへプチル基であり、 シクロペンチル基又はシクロへキシル基カ 子ましい。 The lower alkyl group R ′ having 1 to 4 carbon atoms is, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, an s-butyl group or a t-butyl group. , a methyl group or Echiru group 'preferably a methyl group forces? particularly preferred. The cycloalkyl group R 'having 3 to 7 carbon atoms is, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, or a cycloheptyl group, and is preferably a cyclopentyl group or a cyclohexyl group. .
炭素数 6〜； 1 2のァリール基 R 1 は、 例えば、 フエニル基、 ナフチル基、 又は ビフヱニル基であり、 これらのァリール基は、 1個又は 2個以上の置換基、 例え ば、 炭素数 1〜 4の低級アルキル基、 ハロゲン原子 （フッ素原子、 塩素原子、 臭 素原子又はヨウ素原子） 及び/又は水酸基で置換されていることができる。 フヱ ニル基又は置換フヱニル基が好ましい。 The aryl group R 1 having 12 or more carbon atoms is, for example, a phenyl group, a naphthyl group, or These aryl groups are one or more substituents, for example, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a halogen atom (a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom). And / or may be substituted with a hydroxyl group. A phenyl group or a substituted phenyl group is preferred.
更に、 炭素数 7〜 1 6のァラルキル基 R 1 は、 好ましくは炭素数 6〜 1 2のァ リール基で置換された炭素数】〜 4の低級アルキル基であり、 例えば、 ベンジル 基、 フエニルェチル基、 フエニルプロピル基、 又はフエニルブチル基である。 前 記ァラルキル基のァリール部分も 1個又は 2個以上の置換基、 例えば、 炭素数 1 〜 4の低級アルキル基、 ハロゲン原子 （フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はョ ゥ素原子） 及び Z又は水酸基で置換されていてもよく、 ベンジル基又は置換ベン ジル基が好ましい。 前記!？1 はシァノ基やニトロ基であってもよい。 Further, the aralkyl group R 1 having 7 to 16 carbon atoms is preferably a lower alkyl group having from 4 to 4 carbon atoms substituted by an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, such as a benzyl group and a phenylethyl group. Phenylpropyl group or phenylbutyl group. The aryl moiety of the aralkyl group also has one or more substituents, for example, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a halogen atom (a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or a nitrogen atom) and Z or It may be substituted with a hydroxyl group, and is preferably a benzyl group or a substituted benzyl group. Above !? 1 may be a cyano group or a nitro group.
本発明の式 （Π) で表されるエスクレチン誘導体として好ましいものは、 エス クレチン及び 4—メチルエスクレチンである。  Preferred as the esculetin derivative represented by the formula (Π) of the present invention are esculetin and 4-methylesculetin.
本発明の式 （III) で表される化合物の X 1 はハロゲン原子 （フッ素原子、 塩素 原子、 臭素原子又はヨウ素原子） であり、 アルコキシメチル基をエスクレチン誘 導体の 7位に選択的に導入する反応においては塩素原子が好ましい。 X 1 of the compound represented by the formula (III) of the present invention is a halogen atom (a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom), and selectively introduces an alkoxymethyl group into the 7-position of the esculetin derivative. In the reaction, a chlorine atom is preferred.
本発明によるクマリン誘導体の製造方法で用いる金属炭酸塩は、 特に限定され るものではないが、 アル力リ金属炭酸塩又はアル力リ土類金属炭酸塩が好ましく、 アルカリ金属炭酸塩がより好ましい。 アルカリ金属としては、 リチウム、 ナトリ ゥム、 カリウム又はセシウムが好ましく、 カリウムがより好ましい。 即ちアル力 リ金属の炭酸塩としては、 炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 又は 炭酸セシウムが好ましい。 特に炭酸力リウムカ好ましい。  The metal carbonate used in the method for producing a coumarin derivative according to the present invention is not particularly limited, but is preferably an alkali metal carbonate or an alkaline earth metal carbonate, and more preferably an alkali metal carbonate. As the alkali metal, lithium, sodium, potassium or cesium is preferable, and potassium is more preferable. That is, as the carbonate of the alkali metal, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, or cesium carbonate is preferable. Particularly preferred is potassium carbonate.
金属炭酸塩を、 式 （III) で表される原料エスクレチン誘導体の 1 〜 1 0倍モル 量で使用するのが好ましく、 より好ましくは 1 〜 4倍モル量である。  The metal carbonate is preferably used in a molar amount of 1 to 10 times, more preferably 1 to 4 times, the molar amount of the raw material esculetin derivative represented by the formula (III).
本発明によるクマリン誘導体の製造方法で用いる有機溶媒は、 特に限定される ものではない力 ;'、 例えば、 トルエン、 シクロへキサン、 キシレン、 ベンゼン又は メシチレン等の炭化水素類、 アセトン又はメチルェチルケトン等のケトン類、 ジ メチルホルムアミ ド等のアミ ド類を用いることができる。 アミ ド類が好ましく、 特にジメチルホルムアミ ドが好ましレ、。 一般式 （Π) で表されるエスクレチン誘導体と一般式 （III) で表される化合物 との反応における反応温度は、 室温から溶媒の沸点迄の間で反応の進行に応じて 適宜設定することができる。 好ましい反応温度は、 一 2 0で〜 + 5 0でである。 より好ましくは 0〜3 0でである。 反応時間は、 反応の進行に応じて適宜設定す ることができる。 好ましい反応時間は 1〜4 0時間である。 The organic solvent used in the method for producing a coumarin derivative according to the present invention is not particularly limited; for example, hydrocarbons such as toluene, cyclohexane, xylene, benzene or mesitylene, acetone or methyl ethyl ketone And amides such as dimethylformamide. Amides are preferred, and dimethylformamide is particularly preferred. The reaction temperature in the reaction of the esculetin derivative represented by the general formula (II) with the compound represented by the general formula (III) can be appropriately set from room temperature to the boiling point of the solvent according to the progress of the reaction. it can. Preferred reaction temperatures are between 120 and +50. More preferably, it is 0 to 30. The reaction time can be appropriately set according to the progress of the reaction. Preferred reaction times are between 1 and 40 hours.
本発明によるクマリ ン誘導体の製造方法の主要な特徴は、 一般式 （III) で表さ れる化合物を用いて、 有機溶媒中で、 金属炭酸塩の存在下に反応させることによ り、 高選択率でしかも高収率で 7位水酸基が選択的に保護されたエスクレチン誘 導体、 即ち本発明のクマリン誘導体を得る点にある。  A major feature of the method for producing a coumarin derivative according to the present invention is that a compound represented by the general formula (III) is reacted in an organic solvent in the presence of a metal carbonate to achieve high selectivity. The present invention is to obtain an esculetin derivative in which the hydroxyl group at position 7 is selectively protected, that is, a coumarin derivative of the present invention at a high yield and high yield.
こうして得られた一般式 （I ) で表される 7—アルコキシメチルォキシ一 6 ーヒドロキシクマリン誘導体を用いて、 6位の水酸基に単糖類残基を導入するこ とができる。  Using the 7-alkoxymethyloxy-1-hydroxycoumarin derivative represented by the general formula (I) thus obtained, a monosaccharide residue can be introduced into the hydroxyl group at the 6-position.
先ず、 ァシル化された単糖類の 1位のァシルォキシ基をハロゲン原子で置換し て得られる一般式 （IV)で表される化合物と一般式 （ I ) で表されるクマリ ン誘 導体とを反応させて、 一般式 （V) で表される化合物を得る。 この反応式を以下 に示す。  First, the compound represented by the general formula (IV) obtained by substituting the acyloxy group at the 1-position of the acylated monosaccharide with a halogen atom reacts with the coumarin derivative represented by the general formula (I). Thus, a compound represented by the general formula (V) is obtained. The reaction formula is shown below.
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( I ) ( IV) (V) なお、 式中、 R ' 、 R 3 、 R 5 及び X 2 は、 前記と同じ意味である。 ハロゲン 原子 X 2 は、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子である。 (I) (IV) (V) In the formula, R ′, R 3 , R 5 and X 2 have the same meaning as described above. The halogen atom X 2 is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
前記の反応において、 一般式 （I ) で表されるクマリ ン誘導体と一般式 （IV) で表される単糖類誘導体とを、 例えばクロ口ホルム、 ァ七トニトリル、 又はジク ロロメタン等の有機溶媒に溶解し、 そして場合により、 アミルァミン等の安定剤 を使用し、 この溶液に、 苛性アルカリ水溶液に溶解した有機基を有するハロゲン 化アンモニゥム塩 （相関移動触媒） を 0〜5 0でで加えた後、 0〜 8 0でで、 0 . 5時間〜 1 0日間反応させて化合物 （V ) を得ることができる。 必要に応じて、 一般式 （IV)で表される単糖類誘導体と、 苛性アルカリ水溶液に溶解した有機基 を有するハロゲン化アンモニゥム塩 （相関移動触媒） を追加して、 更に溶媒が還 流する温度で 0 . 5 〜 1 0時問反応させる。 前記の苛性アル力リ水溶液は、 例え ば、 水酸化ナトリウム水溶液であり、 有機基を有するハロゲン化アンモニゥム塩 は、 例えば、 塩化べンジルトリェチルアンモニゥムである。 なお、 相関移動触媒 とは、 水層と有機層を自由に移動することのできる触媒のことであり、 例えば、 塩化べンジルトリエチルアンモニゥムを挙げることができる。 In the above-mentioned reaction, the coumarin derivative represented by the general formula (I) and the monosaccharide derivative represented by the general formula (IV) are converted into an organic solvent such as, for example, chloroform, a7-tonitrile, or dichloromethane. After dissolving, and optionally using a stabilizer such as amylamine, to this solution is added an ammonium halide salt (organic transfer catalyst) having an organic group dissolved in an aqueous caustic solution at 0 to 50, Compound (V) can be obtained by reacting at 0 to 80 for 0.5 hours to 10 days. If necessary, The monosaccharide derivative represented by the general formula (IV) and an ammonium halide salt having an organic group dissolved in an aqueous caustic solution (correlation transfer catalyst) are added. Reaction at 10 o'clock. The aqueous caustic solution is, for example, an aqueous sodium hydroxide solution, and the halogenated ammonium salt having an organic group is, for example, benzyltriethylammonium chloride. The phase transfer catalyst is a catalyst capable of freely moving between an aqueous layer and an organic layer, and includes, for example, benzyltriethylammonium chloride.
こう して得られた一般式 （V ) で表される化合物において、 必要に応じて、 6 位水酸基に導入されたァシル化された単糖類残基を脱ァシルして、 場合により 6 位に単糖類残基を有する前記式 （IX)で衮されるエスクレチン誘導体とすること ができる。 この脱ァシル化反応は、 例えば、 メタノール等の有機溶媒中で、 不活 性ガス （例えば、 窒素ガス又はアルゴンガス） 気流中、 メ タノール等のアルコ一 ルに溶解した力リウム又はナトリゥム等のアル力リ金属を反応させて実施するこ とができる。 反応温度は通常、 0 〜 7 0 、 反応時間は通常、 0 . 1 〜 7 2時間 である。  In the thus-obtained compound represented by the general formula (V), if necessary, the acylated monosaccharide residue introduced into the 6-position hydroxyl group may be de-acylated, and in some cases, the mono-position at the 6-position may be removed. An esculetin derivative represented by the above formula (IX) having a saccharide residue can be obtained. This deacylation reaction is carried out, for example, in an organic solvent such as methanol, in an inert gas (eg, nitrogen gas or argon gas) stream, or in an alcohol such as methanol or sodium dissolved in an alcohol such as methanol. It can be carried out by reacting the metal. The reaction temperature is usually from 0 to 70, and the reaction time is usually from 0.1 to 72 hours.
次に、 前記式 （IX)で表されるエスクレチン誘導体の 7位のアルコキシメチル 基を脱離して一般式 （VI)で表されるエスクレチン誘導体の 6位配糖体を得るこ とができる。 この脱離反応は、 一般式 （IX)で表される化合物を脱水メ タノール 等の無水アルコールに溶解し、 適量の塩化ァ七チル等のハロゲン化ァシルを加え て、 0 〜 8 0 °Cで 1 〜 4 8時間反応させて実施することができる。  Next, the 6-position glycoside of the esculetin derivative represented by the general formula (VI) can be obtained by removing the 7-position alkoxymethyl group of the esculetin derivative represented by the formula (IX). This elimination reaction is performed by dissolving the compound represented by the general formula (IX) in anhydrous alcohol such as dehydrated methanol and adding an appropriate amount of halogenated acyl such as heptyl chloride at 0 to 80 ° C. The reaction can be carried out for 1 to 48 hours.
前記一般式 （VI)で表されるエスクレチン誘導体の 6位配糖体は、 生理活性、 例えば、 軟骨保護作用を有する化合物であり、 軟骨保護剤として有用である （特 開平 7— 1 7 9 4 9 0号公報参照） 。  The 6-position glycoside of the esculetin derivative represented by the general formula (VI) is a compound having a physiological activity, for example, a cartilage protecting effect, and is useful as a cartilage protecting agent (Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-17994). No. 90 gazette).
更に、 本発明による一般式 （ I ) で表される 7—アルコキシメチルォキシ一 6 —ヒドロキシクマリ ン誘導体を用いて、 6位の水酸基をべンジル化し、 次いで 7 位のアルコキシメチル基を選択的に脱離することにより、 6 —べンジルォキシ 一 7—ヒドロキシクマリン誘導体を得ることもできる。 この 6—ベンジルォキシ —7—ヒ ドロキシクマリン誘導体を用いて、 7位の水酸基に単糖類残基を導入し た後、 6位のベンジル基を脱離することによ り、 7位の水酸基に単糖類残基を導 入したエスクレチン誘導体を得ることができる。 即ち、 本発明による一般式 （I) で表される 7—アルコキシメチルォキシ一 6—ヒ ドロキシクマリン誘導体は、 ェ スクレチン誘導体の 7位の水酸基に単糖類残基を導入する場合も、 有用な中間体 となる。 Furthermore, using a 7-alkoxymethyloxy 16-hydroxycoumarin derivative represented by the general formula (I) according to the present invention, the hydroxyl group at the 6-position is benzylated, and then the alkoxymethyl group at the 7-position is selectively converted. Thus, a 6-benzyloxy-17-hydroxycoumarin derivative can be obtained. Using this 6-benzyloxy-7-hydroxycoumarin derivative, a monosaccharide residue is introduced into the 7-position hydroxyl group, and then the 6-position benzyl group is eliminated. Deriving monosaccharide residues Thus, the esculetin derivative containing the compound can be obtained. That is, the 7-alkoxymethyloxy 16-hydroxycoumarin derivative represented by the general formula (I) according to the present invention is useful even when a monosaccharide residue is introduced into the hydroxyl group at the 7-position of the esculetin derivative. Intermediate.
6位の水酸基のベンジル化は通常の方法で行うことができる。 例えば、 7—ァ ルコキシメチルォキシ一 6—ヒ ドロキシクマリンと、 塩化ベンジル、 臭化べンジ ル、 又はヨウ化べンジル等のハロゲン化ベンジルとを有機溶媒中で塩基の存在下 に、 0〜 80でで、 0. 5〜 48時間反応させる。 有機溶媒の例は、 ジメチルホ ルムアミ ド、 メタノール、 又はエタノール等であり、 塩基の例は、 炭酸ナトリウ ムゃ炭酸力リウムである。  The benzylation of the hydroxyl group at the 6-position can be performed by a usual method. For example, 7-alkoxymethyloxy-16-hydroxycoumarin and a benzyl halide such as benzyl chloride, benzyl bromide or benzyl iodide in an organic solvent in the presence of a base, React at 0-80 for 0.5-48 hours. Examples of the organic solvent are dimethylformamide, methanol, and ethanol, and examples of the base are sodium carbonate and potassium carbonate.
ここで得られた 6—べンジル才キシ一 7—アルコキシメチルォキシクマリン誘 導体の 7位アルコキシメチル基の選択的脱離は、 この化合物を脱水メタノ一ル等 の無水アルコールに溶解し、 適量の塩化ァセチル等のハロゲン化ァシルを加えて、 The selective elimination of the 7-alkoxymethyl group of the 6-benzyl-7-alkoxymethyloxycoumarin derivative obtained here is accomplished by dissolving this compound in anhydrous alcohol such as dehydrated methanol, Of acetyl chloride and the like,
0〜80でで 1〜48時間反応させて実施することができる。 The reaction can be carried out at 0 to 80 for 1 to 48 hours.
本発明の製造方法の原料として用いられるエスクレチンは、 試薬として市販さ れており、 例えば、 東京化成工業株式会社から入手することができる。 また、 ェ スクレチンは、 後述する実施例で説明するとおり、 F記の方法によつて調製する こともできる。  Escletin used as a raw material in the production method of the present invention is commercially available as a reagent, and can be obtained, for example, from Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. In addition, esculetin can also be prepared by the method described in F as described in Examples described later.
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前記の反応式において、 化合物 （B) (ベンゼントリアセテート） は、 ベンゾ キノンより O r g. S y n. C o l l . V o l . I、 31 7頁に記載の方法で合 成することができる。
Figure imgf000011_0001
In the above reaction formula, the compound (B) (benzene triacetate) can be synthesized from benzoquinone by the method described in Org. Syn. Coll. Vol. I, page 317.
3—置換又は 4—置換エスクレチン化^のうち、 4—メチルエスクレチンは、 試薬として、 例えば、 東京化成工業株式会社から入手することができる。 更Of the 3-substituted or 4-substituted esculetins ^, 4-methylesculetin is As the reagent, for example, it can be obtained from Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. Change
4一置換エスクレチンは、 一般的に、 式 （VII) ：4 Monosubstituted esculetins are generally of the formula (VII):
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0001
(式中、 R1 は Hである） で表される化合物と無水酢酸と酢酸ナトリウムとを反 ,'じ、させる Ko s t a ne c k i— R o b i n s o n /又) ΐ ( T . C . C h a d h a, H. S. Ma h a l , J. C h e m. S o c. , 1 933, p. 1495参照） により合成することができる。 前記式 （VII)中で R 1 が水素原子である化合物を 用いると、 同様の反応によりエスクレチンを合成することができる。 更に、 一般 式 （II) において R1 が水酸基である 4—置換エスクレチン化合物を得るには、 一般式 （VII) において R1 力保護基 Bを有する水酸基一 0B、 例えばベンジルォ キシ基等の化合物を用いて问様の反応により得たエスクレチン誘導体を水素化分 解して保護基を脱離することにより合成することができる。 この場合、 前記の水 素化分解を実施せずに保護基をもつエスクレチン誘導体を用いて、 本発明の製造 方法の反応を行い、 後で保護基を脱離する方法が好ましい。 (Wherein R 1 is H), and reacts with acetic anhydride and sodium acetate to obtain a compound represented by the following formula: (T. C. Chadha, HS) Mahal, J. Chem. Soc., 1933, p. 1495). When a compound in which R 1 is a hydrogen atom in the formula (VII) is used, esculetin can be synthesized by the same reaction. Further, to obtain a 4-substituted esculetin compound in which R 1 is a hydroxyl group in the general formula (II), a compound such as a hydroxyl group 10B having a R 1 protecting group B in the general formula (VII), for example, a benzyloxy group or the like is used. It can be synthesized by hydrogenating the esculetin derivative obtained by the above-mentioned reaction and removing the protecting group. In this case, it is preferable to carry out the reaction of the production method of the present invention using an esculetin derivative having a protecting group without performing the above-mentioned hydrogenolysis, and then remove the protecting group later.
3一置換エスクレチン化合物は、 一般にサリチルアルデヒ ドに K n 0 V e n a g e 1反応を行うことによって、 収率よく合成することができる。 例えば、 E. C. Ho r n i n g, J . Ame r. C h em. S o c. , 6_ , 968 ( 1 9 47) に記載の  The tri-substituted esculetin compound can be generally synthesized in good yield by subjecting salicyl aldehyde to KnoV Enagel reaction. For example, as described in E.C.Horning, J.Amer.Chem.Soc., 6_, 968 (1947).
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000012_0002
で表される反応、 又は D. G. C r o s b y, J . O r g. C h em. , 27， 3083 ( 1 962) に記載の
Figure imgf000013_0001
Or the reaction described in DG Crosby, J. Org. Chem., 27, 3083 (1962).
Figure imgf000013_0001
(式中、 R 1 は前記と同じ意味であり、 A Cはァセチル基であり、 E tはェチル 基である） で表される反応により、 3—置換エスクレチン化合物を得ることがで きる。 (Wherein, R 1 has the same meaning as described above, AC is an acetyl group, and Et is an ethyl group), whereby a 3-substituted esculetin compound can be obtained.
本明細書において単糖類残基とは、 単糖類化合物の 1位の水酸基を除いた残基 である。  In the present specification, a monosaccharide residue is a residue obtained by removing a hydroxyl group at the 1-position of a monosaccharide compound.
これらの単糖類残基は、 （C H 2 0 ) n 〔nは 3以上の整数〕 で表される化合 物だけでなく、 それらの誘導体であるデォキシ糖、 アミノ糖、 糖酸、 糖アルコー ル等を含み、 更に硫酸エステル、 燐酸エステル等のエステル類、 及び該エステル 類の塩類、 メチルエーテル等のエーテル類、 アミノ糖もしくは糖酸の塩類等を含 む。 単糖類の具体例は、 例えば、 水野卓，西沢一俊共著 「図解糖質化学便 K」 共 立出版株式会社 （ 1 9 7 1 ) に記載されている化合物を挙げることができる。 好ましい単糖類は、 ペントース及びへキソースである。 ベン ト一スで好ましい 例は、 ァラビノース、 キシロース、 リボース、 及びデォキシリボースである。 へ キソースで好ま しい例は、 マンノース、 ァロース、 アルトロース、 タロース、 グ ルコ一ス、 ガラク ト一ス、 イ ドース、 グロース、 フルク ト一ス、 ラムノース、 フ コース、 グルコサミ ン、 Ν—ァシルグルコサミン、 ガラク トサミン、 Ν—ァシル ガラク トサミ ン、 Ν—ァシルムラミン酸、 グルクロン酸、 グロン酸、 ィズロン酸、 ァスコルビン酸、 マンニッ ト、 及びソルビッ ト等である。 これらの単糖類の可能 な硫酸エステル、 燐酸エステル、 並びに塩類も含まれる。 These monosaccharide residues include not only the compound represented by (CH 20 ) n (n is an integer of 3 or more), but also their derivatives such as deoxy sugar, amino sugar, sugar acid, sugar alcohol, and the like. And esters such as sulfates and phosphates, salts of the esters, ethers such as methyl ether, salts of amino sugars or sugar acids, and the like. Specific examples of the monosaccharide include, for example, compounds described in Taku Mizuno and Kazutoshi Nishizawa, “Illustrated Carbohydrate Chemistry K”, Kyoritsu Shuppan Co., Ltd. (1971). Preferred monosaccharides are pentoses and hexoses. Preferred examples of vents are arabinose, xylose, ribose, and deoxyribose. Preferred examples of hexoses are mannose, arose, altrose, talose, glucose, galactose, idose, growth, fructos, rhamnose, fucose, glucosamine, Ν-acylglucosamine. , Galactosamine, calcium galactosamine, calcium muramic acid, glucuronic acid, gulonic acid, isuronic acid, ascorbic acid, mannite, sorbit and the like. Possible sulfates, phosphates, and salts of these monosaccharides are also included.
より好ましい単糖類は、 マンノース、 グルコース、 ガラク トース、 フルク トー ス、 ラムノース、 フコース、 グルコサミ ン， Ν—ァシルグルコサミン、 ガラク ト サミ ン、 Ν—ァシルガラク トサミ ン、 及びグルクロン酸である。 これらの単糖類 の可能な硫酸エステル、 燐酸エステル、 並びに塩類も含まれる。 更により好ましい単糖類は、 グルコース、 ガラク ト一ス、 ラムノース、 N—ァ シルグルコサミン、 N—ァシルガラク トサミン、 及びグルクロン酸である。 これ らの単糖類の可能な硫酸エステル、 燐酸エステル、 並びに塩類も含まれる。 More preferred monosaccharides are mannose, glucose, galactose, fructose, rhamnose, fucose, glucosamine, persylglucosamine, galactosamine, persylgalactosamine, and glucuronic acid. Also included are the sulfates, phosphates, and salts of these monosaccharides. Even more preferred monosaccharides are glucose, galactose, rhamnose, N-acylglucosamine, N-acylgalactosamine, and glucuronic acid. Also included are the sulfates, phosphates, and salts of these monosaccharides.
N—ァシル糖のァシル基は、 好ましくは炭素数 2〜 2 0のァシル基、 より好ま しくは炭素数 2〜 5のァシル基、 更により好ましくはァセチル基である。  The acyl group of the N-acyl sugar is preferably an acyl group having 2 to 20 carbon atoms, more preferably an acyl group having 2 to 5 carbon atoms, and even more preferably an acetyl group.
本発明のァシル化された単糖類残基は、 前記単糖類残基の水酸基が 1個〜全部 ァシル化されたものである。 全部の水酸基がァシル化された単糖類残基が好まし レ、。 ァシル化された単糖類残基のァシル基は、 好ましくは炭素数 2〜 2 0のァシ ル基、 より好ましくは炭素数 2〜 6のァシル基、 吏により好ましくはァセチル基 である。 全部の水酸基がァセチル化された単糖類残基が最も好ましい。  The acylated monosaccharide residue of the present invention is one in which one to all hydroxyl groups of the monosaccharide residue are acylated. Monosaccharide residues in which all hydroxyl groups are acylated are preferred. The acyl group of the acylated monosaccharide residue is preferably an acyl group having 2 to 20 carbon atoms, more preferably an acyl group having 2 to 6 carbon atoms, and more preferably an acetyl group. Monosaccharide residues in which all hydroxyl groups are acetylated are most preferred.
本発明の単糖類及びァシル化された単糖類は、 D—体、 又は L一体のいずれで あることもできる。 また、 ビラノース型、 又はフラノース型のいずれであること もできる。  The monosaccharide and the acylated monosaccharide of the present invention can be either a D-form or an L-body. In addition, it may be either a viranose type or a furanose type.
エスクレチンと単糖類残基又はァシル化された単糖類残基の結合はグリコシド 結合である。 グリコシド 1—位の立体配置は、 a - Ύノマ—、 又は ,3—ァノマ一 のいずれであってもよレ、。  The bond between esculetin and a monosaccharide residue or an acylated monosaccharide residue is a glycosidic bond. The configuration at the 1-position of the glycoside may be any one of a-dinomer or, 3-anomer.
反^生成物の精製法としては、 抽出、 クロマ トグラフィー、 結晶化、 及び Z又 は再沈澱等を利用することができる。 "体と 体を液体クロマトグラフィ一等に より分離することができる。 生成物の構造は、 赤外線吸収スぺク トル、 紫外線吸 収スぺク トル、 核磁気共鳴吸収スぺク トル、 元素分析、 及び Z又は質量スぺク ト ル等により確認することができる。  Extraction, chromatography, crystallization, and Z or reprecipitation can be used to purify the anti-product. "The body and the body can be separated by liquid chromatography or the like. The structure of the product is infrared absorption spectrum, ultraviolet absorption spectrum, nuclear magnetic resonance absorption spectrum, elemental analysis, And Z or mass spectrum.
本発明による式 （I ) で表されるクマリ ン誘導体の遊離体、 又は式 （IX)で表 されるクマリン誘導体配糖体の遊離体を、 それ自体公知の方法で相当する塩に変 え、 また或る塩を別の相当する塩に変えることができ、 更に、 本発明によるクマ リン誘導体の塩又はクマリ ン誘導体配糖体の塩を相当する遊離クマリン誘導体又 は遊離クマリ ン誘導体配糖体に変えることができる。 例えば、 6位が水酸基 （フエ ノール性水酸基） である遊離クマリ ン誘導体、 更には遊離カルボン酸を含む N —ァセチルグルコサミンゃゥロン酸を結合している遊離クマリン誘導体配糖体の 場合には、 塩を形成させることができる。 すなわち、 それらの遊離クマリ ン誘導 体又は遊離クマリン誘導体配糖体と等モルの水酸化アルカリ （例えば、 水酸化ナ トリウム又は水酸化カリウム） を作用させると、 フエノール性水酸基又は遊離力 ルボン酸基をアル力リ塩に変換させることができる。 またそれらの塩の水溶液を、 塩酸又は硫酸で酸性にすると遊離化合物に戻すことができる。 遊離アミノ基を有 する化合物に対しては、 有機酸 （リンゴ酸、 クェン酸、 酢酸） 等を等量作用させ ることにより対応する塩を形成させることができる。 無機酸、 例えば塩酸又は硫 酸を作用させると塩酸塩又は硫酸塩に導くことができる。 この塩にアルカリを作 用させると再び遊離塩基に導くことが可能である。 塩は水に可溶である力 ?遊離体 は難溶であるので析出させて単離することが可能である。 The free form of the coumarin derivative represented by the formula (I) or the free form of the coumarin derivative glycoside represented by the formula (IX) according to the present invention is converted into a corresponding salt by a method known per se, In addition, one salt can be changed to another corresponding salt, and further, a salt of a coumarin derivative or a salt of a coumarin derivative glycoside according to the present invention is a corresponding free coumarin derivative or free coumarin derivative glycoside Can be changed to For example, in the case of a free coumarin derivative in which the 6-position is a hydroxyl group (phenolic hydroxyl group), or a free coumarin derivative glycoside in which N-acetylglucosamine-peronic acid containing a free carboxylic acid is bound, A salt can be formed. In other words, their free coumarin induction When the compound or free coumarin derivative glycoside is reacted with an equimolar alkali hydroxide (for example, sodium hydroxide or potassium hydroxide), the phenolic hydroxyl group or the free radical can be converted to a salt. Can be. In addition, an aqueous solution of these salts can be returned to the free compound by acidifying it with hydrochloric acid or sulfuric acid. A compound having a free amino group can be reacted with an organic acid (malic acid, citric acid, acetic acid) or the like in an equivalent amount to form a corresponding salt. The reaction with an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid can lead to hydrochloride or sulfate. When an alkali is allowed to act on this salt, it is possible to lead to the free base again. Salt force? Educt is soluble in water can be isolated by precipitation because it is poorly soluble.
本発明による前記式 （IX)で表されるクマリン誘導体配糖体又はその塩は、 6 位に単糖類残基又はァシル化単糖類残基を有し、 7位にアルコキシメチルォキシ を有するので、 生体内において、 7—アルコキシメチルォキシ基が徐々に 7—ヒ ドロキシ基に変換し、 生理活性を有する 6—単糖類残基 Zァシル化単糖類残基 ークマリン誘導体配糖体に変換する。 ァシル化単糖残基結合クマリン誘導体は、 その後ァシル基がはずれて最終的に活性本態であるエスクレチンを遊離する。 前 記の生理活性は、 代表的には、 マトリ ックスメタ口プロテア一ゼ産生阻害活性で あり、 また、 その阻害活性を機序とする軟骨保護作用を含む。 更に、 前記式 （IX) で表されるクマリン誘導体配糖体又はその塩は、 7位にアルコキシメチル才キシ 基が存在することにより、 薬物動態学的に特徴のある性質を有し、 生体中におけ る至適な効果を得る上で有効な薬剤前駆体となることができる。 すなわち、 化学 的な修飾をほどこすことによって、 好ましい薬剤濃度を維持することが可能とな る。  The coumarin derivative glycoside represented by the formula (IX) or a salt thereof according to the present invention has a monosaccharide residue or an acylated monosaccharide residue at the 6-position, and has alkoxymethyloxy at the 7-position. In vivo, the 7-alkoxymethyloxy group is gradually converted into a 7-hydroxyl group, and is converted into a 6-monosaccharide residue Z-acylated monosaccharide residue having a biological activity into a coumarin derivative glycoside. The coumarin derivative bound to the acylated monosaccharide residue then releases the acyl group and eventually releases the active form of esculetin. The above-mentioned physiological activity is typically an activity of inhibiting the production of matrix meta-oral protease, and includes a chondroprotective effect based on the inhibitory activity. Further, the coumarin derivative glycoside represented by the formula (IX) or a salt thereof has pharmacokinetic characteristics due to the presence of an alkoxymethyl group at the 7-position. It can be an effective drug precursor for obtaining the optimal effect in the treatment. That is, it is possible to maintain a preferable drug concentration by performing chemical modification.
従って、 前記式 （IX)で表されるクマリン誘導体配糖体又は製剤学的に許容す ることのできるその塩を有効成分として含み、 そして製剤学的に許容することの できる担体又は希釈剤を含む医薬組成物を、 例えば、 軟骨保護剤として、 動物 Therefore, the coumarin derivative glycoside represented by the formula (IX) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is contained as an active ingredient, and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent is used. Pharmaceutical compositions containing, for example, as cartilage protective agents, animals
(例えば、 哺乳類、 特にはヒ ト） に投与することができる。 本発明の医薬組成物 は、 特には、 関節の軟骨破壊を伴う各種関節症の治療のための軟骨保護剤として 有用である。 このような関節症の例としては、 慢性関節リウマチ、 変形性関節症、 肩関節周囲炎、 頸肩腕症候群、 又は腰痛症を挙げることができる。 前記式 （IX)で表されるクマリン誘導体配糖体又は製剤学的に許容することの できるその塩を有効成分とする医薬組成物、 特に軟骨保護剤の製剤形態は、 一般 的な形態であることができる。 すなわち、 前記誘導体単独、 又は、 前記誘導体と 製剤上許容し得る担体又は希釈剤との混合物の何れでも製剤として使用すること ができる。 製剤中の有効成分の量も限定されるものではないが、 例えば、 0. 0 1〜 1 00重量0 /0、 好ましくは 0. 1〜 70重量％であることができる。 (Eg, mammals, especially humans). The pharmaceutical composition of the present invention is particularly useful as a chondroprotective agent for treating various arthropathy accompanied by cartilage destruction of joints. Examples of such arthropathy include rheumatoid arthritis, osteoarthritis, periarthritis of the shoulder, neck-shoulder-arm syndrome, or low back pain. Pharmaceutical compositions containing the coumarin derivative glycoside represented by the formula (IX) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, in particular, the formulation of a chondroprotective agent is a general form. be able to. That is, the derivative alone or a mixture of the derivative with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent can be used as a preparation. Without being an amount of the active ingredient also limited in the formulation, for example, 0.0 1-1 00 weight 0/0, preferably a 0.1 to 70 wt%.
本発明の医薬組成物、 特に軟骨保護剤は、 経 、 非経口何れでも投与すること ができる。 本発明の医薬組成物、 特に軟骨保護剤の投 量は、 対象 （哺乳動物、 特にはヒ ト） 、 年齢、 個人差、 及びノ又は病状等に依るので、 特に限定されない が、 例えば、 一般にヒトを対象とする場合、 本発明のクマリン誘導体配糖体の経 口投^量は、 1日当たり 0. l〜 500mg/k g (体 ) 、 好ましくは 0. 5 S O OmgZk g (体重） であることができる。 通常、 1 闩量を、 1问乂は 2 〜 4回に分けて投与することができる。 実施例  The pharmaceutical composition of the present invention, particularly the chondroprotector, can be administered either transdermally or parenterally. The dosage of the pharmaceutical composition of the present invention, particularly the chondroprotectant, depends on the subject (mammal, particularly human), age, individual difference, and disease or medical condition, and is not particularly limited. When the coumarin derivative glycoside of the present invention is used, the oral dose of the coumarin derivative glycoside of the present invention may be 0.1 to 500 mg / kg (body) per day, preferably 0.5 SO OmgZkg (body weight). it can. In general, one dose can be administered in 2 to 4 divided doses. Example
以下、 実施例により本発明を具体的に説明するが、 これらは本発明を限定する ものではない。 なお、 以下の実施例において、 理化学的物性の測定に使用した機 器は以下のとおりである。  Hereinafter, the present invention will be described specifically with reference to Examples, but these do not limit the present invention. In the following examples, instruments used for measuring physical and chemical properties are as follows.
赤外線吸収スぺク トル ； J A S C 0— A 2 02 ( Γ1本分光）  Infrared absorption spectrum; J ASC 0—A 202 (Γ1 spectrum)
紫外線吸収スぺク トル ； U V— 220 (島津製作所）  UV absorption spectrum; UV 220 (Shimadzu Corporation)
核磁気共鳴吸収スぺク トル ； J E〇 L G X 500 ( Π本電子）  Nuclear magnetic resonance absorption spectrum; JE〇 L G X 500 (Nippon Denshi)
元素分析； MT— 3 (柳本）  Elemental analysis; MT-3 (Yanagimoto)
質量スペク トル ； J EOL J MS— DX303 (Π本電子）  Mass spectrum: J EOL J MS—DX303 (Nippon Denshi)
実施例 1 ： 7—メ トキシメチルォキシ一 6—ヒ ドロキシクマリ ンの合成 Example 1: Synthesis of 7-methoxymethyloxy-6-hydroxycoumarin
エスクレチン （2. 94 g、 1 6. 5 mm 0 1 ) をジメチルホルムアミ ド （ 2 0m l ) に溶解し、 炭酸力リウム （4. 56 g、 33. Ommo 1 ) を加え、 0 でに冷却した。 その後、 クロロメチルメチルエーテル （2. 1 2 g、 26. 4 m mo 1 ) を滴下し、 室温にて 1 6時間攪拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液を 加えて反応を停止させ、 これを水に注いで酢酸ェチルで抽出 （3回） した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた粗 生成物をクロ口ホルム Zn—へキサンから再結晶し、 標記の化合物 （2. 9 6 g、 収率 8 0. 7%) を淡黄色針状結晶として得た。 Dissolve esculetin (2.94 g, 16.5 mm 01) in dimethylformamide (20 ml), add potassium carbonate (4.56 g, 33. Ommo 1) and cool to 0 did. Thereafter, chloromethyl methyl ether (2.12 g, 26.4 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction was stopped by adding a saturated aqueous solution of ammonium chloride, and the mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate (three times). Organic The layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The obtained crude product was recrystallized from chloroform-form Zn-hexane to give the title compound (2.96 g, yield 80.7%) as pale yellow needles.
融点： 1 6 1— 1 6 2で Melting point: 1 6 1— 1 6 2
R f ： 0. 5 6 (ジクロロメタン メタノール = 1 0Z 1 )  R f: 0.56 (dichloromethane methanol = 10Z1)
質量スぺク トル （m/e， E I ) ： 2 2 2 (M+ ) Mass spectrum (m / e, EI): 2 2 (M + )
'H-NMR (5 00MHz, CDCに" δ ρ ρ m) ： 3. 53 ( s， 3Η) ， 5. 3 0 ( s， 2 Η) , 5. 74 (b s， 1 H) ， 6. 3 0 (d, 1 H， J = 9. 6H z) ， 7. 0 0 (s， 1 H) , 7. 1 2 ( s , 1 H) ， 7. 5 9 (d， 1 H， J二 9. 6 H z )  'H-NMR (500 MHz, “δρρm” in CDC): 3.53 (s, 3Η), 5.30 (s, 2Η), 5.74 (bs, 1H), 6.3 0 (d, 1 H, J = 9.6 Hz), 7.00 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 7.59 (d, 1 H, J . 6 H z)
I Rスペク トル （KB r— d i s k， レ c m 1) : 3 1 6 8， 1 6 8 7, 1 6 6 7, 1 6 1 7， 1 56 5, 1 4 3 8， 1 3 7 6， 1 2 8 9, 1 2 1 6, 1 1 4 6， 1 0 7 4， 9 8 0, 86 7 IR spectrum (KB r- disk, Les cm 1): 3 1 6 8 , 1 6 8 7, 1 6 6 7, 1 6 1 7, 1 56 5, 1 4 3 8, 1 3 7 6, 1 2 8 9, 1 2 1 6, 1 1 4 6, 1 0 7, 4, 9 8 0, 86 7
本実施例において出発材料として用いたエスクレチンは、 以下の方法で調製し た。  Escretin used as a starting material in this example was prepared by the following method.
1 , 2 , 4—ベンゼン トリアセテートを O r g. S y n. C o l l . V o l . I， 3 1 7頁に記載の方法によって得た。 得られた 1， 2， 4一ベンゼン トリア セテート 3. 1 8 gとェチル 3， 3—ジエトキシプロピオネート 3. 0m l とを、 8 5%リン酸 1 8. 5m lに加えた。 この混合物を 1 1 0〜 1 1 5 で 4時間加 熱し、 その後室温まで冷やした。 この混合物に、 水 1 0 0m l を加えた後、 粗生 成物を濾過により集めた。 得られた濾液をクロ口ホルムで抽出し、 得られた粗生 成物をシリ力ゲルクロマトグラフィ一 （酢酸ェチル Zメタノール Z酢酸 = 1 2. 5/0. 5) によって処理し、 更に、 シリカゲルクロマトグラフィー （ジク ロルメタン Zメタノール 酢酸 = 3 0 2. 5/0. 5) によって分離精製する ことにより、 エスクレチン （ 1. 5 g) を得た。  1,2,4-Benzene triacetate was obtained by the method described in Org.Syn.Coll.Voll.I, p. 3.18 g of the obtained 1,2,4-benzenebenzene triacetate and 3.0 ml of ethyl 3,3-diethoxypropionate were added to 18.5 ml of 85% phosphoric acid. The mixture was heated at 110-115 for 4 hours and then cooled to room temperature. After adding 100 ml of water to the mixture, the crude product was collected by filtration. The obtained filtrate was extracted with a chromatographic form, and the obtained crude product was subjected to silica gel chromatography (ethyl acetate Z methanol Z acetic acid = 12.5 / 0.5), and further subjected to silica gel chromatography. Esculetin (1.5 g) was obtained by separation and purification by chromatography (dichloromethane Z methanol acetic acid = 302.5 / 0.5).
R f ： 0. 1 5 (トルエン/ジォキサン/酢酸 = 9 0ノ 2 5Z4) R f: 0.15 (toluene / dioxane / acetic acid = 90 ノ 25Z4)
融点： 2 7 1〜 2 7 3で Melting point: 2 7 1 ~ 2 7 3
質量スぺク トル （mZe、 E I ) : 1 7 8 Mass spectrum (mZe, EI): 1 7 8
実施例 2 : 7 ' —メ トキシメチルォキシクマロー _6 ' —ィルー 2—ァセトアミ _ド ー2—デ才キシ一 3， 4, 6— ト リー 0—ァセチルー， 3— D—ダルコビラノシ ド の合成 Example 2: 7'-Methoxymethyloxymallow_6'-Iru2-acetamide_ -2,3,4,6-Three 0-Acetyl-, 3-D-Darcoviranoside
実施例 1で得た 7—メ トキシメチルォキシ _ 6—ヒ ドロキシクマリ ン （ 0. 5 g) と 2—ァセ トアミ ドー 3， 4， 6— ト リ一 0—ァセチルー 1—クロ口一 2 —デォキシーひ 一D—ダルコビラノシ ド （ 1. 23 g) を無水ジクロロメ タン (関東化学、 安定剤としてアミルァミ ンを使用） （ 1 0m l ) に溶解し、 ベンジ ルト リ メチルアンモニゥムクロリ ド （0. 2 0 g) と 1 N水酸化ナトリウム水溶 液 （2. 5m l ) を加えて、 室温でー晚反応を行った。 次いで、 2—ァセ トアミ ドー 3， 4, 6— ト リ一 0—ァセチルー 1一クロロー 2—デォキシー ひ 一 D—グ ルコビラノシ ド （ 0. 82 g ) 、 ベンジルト リ メチルアンモニゥムクロリ ド （ 0. 1 0 g) と 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 （ 1. 75m l ) を追加し、 ジクロロメ 夕ンが還流する温度で 4時間反応させた。 反応液を氷水にあけ、 ジクロロメタン で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リ ウムで乾燥した後、 濃縮し、 減圧下で乾燥した。 褐色残渣 （2. 3 1 g) をメタノールに溶解して結 晶を析出させ、 更に母液についてカラムクロマ トグラフ ィー （ 1 %メ タ ノール/ 酢酸ェチル） を行い、 標記の化合物 （全量 0. 7 1 g、 収率 5 7. 3%) を白色 ； ι¾日日としてイ た。  7-methoxymethyloxy-6-hydroxycoumarin (0.5 g) obtained in Example 1 and 2-acetamide 3,4,6-tri-1 0-acetyl-1-chloro-2 —Doxy-H-D-Darcoviranoside (1.23 g) is dissolved in anhydrous dichloromethane (10 ml of Kanto Kagaku, using amylamine as a stabilizer) and benzyltrimethylammonium chloride (0 ml) is dissolved. 20 g) and a 1 N aqueous solution of sodium hydroxide (2.5 ml) were added, and the mixture was reacted at room temperature. Then, 2-acetamide 3,4,6-tri-0-acetyl-1-chloro-2-deoxy-H-D-glucoviranoside (0.82 g), benzyltrimethylammonium chloride (0 10 g) and 1 N aqueous sodium hydroxide solution (1.75 ml) were added, and the mixture was reacted at a temperature at which dichloromethan refluxed for 4 hours. The reaction solution was poured into ice water and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and dried under reduced pressure. The brown residue (2.31 g) was dissolved in methanol to precipitate crystals, and the mother liquor was subjected to column chromatography (1% methanol / ethyl acetate) to give the title compound (total 0.71). g, yield 57.3%) as white;
融点： 2 1 0— 2 1 2 （ 1 80 で発泡） Melting point: 210-212 (foamed at 180)
R f ： 0. 2 8 (酢酸ェチル） R f: 0.28 (ethyl acetate)
質量スぺク トル （m/e, FAB) : 552 (Μ' + 1 ) Mass spectrum (m / e, FAB): 552 (Μ '+ 1)
Ή-NMR ( 500MH z, C D C " δ p p m) ： 1. 99 ( s， 3 H, NAc) , 2. 04 (s， 3H， CH3 ) ， 2. 05 (s , 3 H， CH3 ) ， 3. 5 1 ( s， 3 H, CH3 ) , 3. 77 (m， 1 H， C 5 - H) , 4. 06 (m， 1H， C 2 -H) , 4. 1 6 (d d， 1 H, J = 1 2. 4 H z, J = 2. 3H z， C 6 -H) , 4. 27 (d d， 1 H, J = 1 2. 4 H z, J = 5. 0 H z , C 6 _H) ， 5. 1 5 ( t , 1 H， J = 9. 6 H z , C 4— H) ， 5. 1 9 (d， 1 H, J = 8. 3 H z, C 1 -H) ， 5. 24 (d d， 2 H， J = 8. 7 H z , J =6. 9 H z , CH2 ) ， 5. 4 3 ( t， 1 H， J = 9. 6 H z , C 3— H) ， 5. 76 (d， 1 H, NH) , 6. 30 (d, 1 H, J = 9. 2 H z , C 3 一 H) , 7. 10 (s， 1H， C， 8-H) , 7. 23 (s , 1 H， C 5 - H) ， 7. 58 (d， 1 H, J = 9. 2 H z, C， 4一 H) Ή-NMR (500MH z, CDC "δ ppm): 1. 99 (s, 3 H, NAc), 2. 04 (s, 3H, CH 3), 2. 05 (s, 3 H, CH 3), 3. 5 1 (s, 3 H , CH 3), 3. 77 (m, 1 H, C 5 - H), 4. 06 (m, 1H, C 2 -H), 4. 1 6 (dd, 1 H, J = 12.4 Hz, J = 2.3 Hz, C 6 -H), 4.27 (dd, 1 H, J = 12.4 Hz, J = 5.0 Hz , C 6 _H), 5.15 (t, 1H, J = 9.6Hz, C4—H), 5.19 (d, 1H, J = 8.3Hz, C1 -H), 5. 24 (dd, 2 H, J = 8. 7 H z, J = 6. 9 H z, CH 2), 5. 4 3 (t, 1 H, J = 9. 6 H z , C 3—H), 5.76 (d, 1 H, NH), 6.30 (d, 1 H, J = 9.2 Hz, C 3 1H), 7.10 (s, 1H, C, 8-H), 7.23 (s, 1H, C5-H), 7.58 (d, 1H, J = 9.2 Hz) , C, 41-H)
I Rスペク トル （KB r— d i s k , v cm— 1) : 3284 (m〉 ， 1 74 7 (s) ， 1 668 (m) , 1 6 1 7 (m) ， 1 559 (m) , 1 507 (m) 実施例 3 : 7' —メ トキシメチルォキシクマロー 6' —ィルー 2—ァセトアミ ド 一 2—デォキシ一 /?一 D—グルコビラノシドの合成 IR spectrum (KB r-disk, vcm- 1 ): 3284 (m), 1747 (s), 1668 (m), 1617 (m), 1559 (m), 1507 ( m) Example 3: Synthesis of 7'-methoxymethyloxycoumarol 6'-yl 2-acetoamide-l- 2-doxy-l /?-l-D-glucoviranoside
実施例 2で得た 7' —メ トキシメチルォキシクマロー 6' —ィルー 2—ァセト アミ ドー 2—デォキシ一 3， 4, 6—トリ一 0—ァセチルー, 3— D—グルコビラ ノシ ド （ 0. 1 9 g ) をメタノール （ 1 5 m 1 ) に溶解し、 ¾1温で攪袢しな力；ら、 この溶液に 2 8 %ナトリウムメ トキシドのメタ ノ一ル溶液 3滴を滴下した後、 1. 5時間攪拃した。 薄厂 クロマトグラフィー （TLC) で反ビ、の終 を確認し、 氷 冷しながら、 酢酸ノメタノール混合液を加えて中和した。 析出した結晶を濾過し て、 標記の化合物 （0. 1 5 g) を結晶として得た。  7'-Methoxymethyloxymallow 6 'obtained in Example 2 -Iru 2-acetoamide 2-Doxy-1,3,4,6-tri-1 0-acetyl-, 3-D-glucoviranoside (0 Dissolve 19 g) in methanol (15 ml) and add 3 drops of a 28% sodium methoxide methanol solution to this solution under agitation without heating. 1. Shake for 5 hours. The end of the reaction was confirmed by Tatsuta Chromatography (TLC), and the mixture was neutralized by adding a methanol-acetate mixture while cooling with ice. The precipitated crystals were filtered to give the title compound (0.15 g) as crystals.
融点： 2 1 9. 0-2 1 9. Melting point: 2 1 9.0 -2 1 9.
R f ： 0. 4 7 (クロ口ホルム メタノール 水 = 7ノ 3/0. 5)  R f: 0.47 (Form form methanol water = 7 3 / 0.5)
質量スぺク トル （ra/e， FAB) : 4 26 (M+ + 1 ) Mass vector (ra / e, FAB): 426 (M + + 1)
'Η - NMR (500 MH z, DMS 0 - d (； , δ p pm) : 1. 80 (s， 3 H， NA c) ， 3. 2 1 (m, 1 H, C 4 - H) ， 3. 3 1 (m， 1 H， C 5 — H) ， 3. 40 (s， 3H， CH3 ) , 3. 4 3 (m, 1 H, C 3一 H) ， 3. 52 (m, 1 H, C 6-H) ， 3. 68 (m, 1 H, C 2 -H) , 3. 74 (m, 1 H， C 6— H) ， 4. 58 ( t , 1 H， J = 6. 0 H z , C 6 -OH, 重水交 換で消失） ， 4. 99 (d, 1 H， J =8. 7 H z， C I一 H) , 5. 06 (d， 1 H, J = 5. 5 H z, C 3— H， 重水交換で消失〉 ， 5. 1 0 (d， 1 H， J = 5. 5 H z , C 4— H, 重水交換で消失） ， 5. 2 2 ( d， 1 H, J = 6. 4 H z, CH, ) , 5. 26 (d, 1 H, J = 6. 4 H z， CH, ) , 6. 34'Η-NMR (500 MHz, DMS 0-d ( ;, δ p pm): 1.80 (s, 3 H, NA c), 3.21 (m, 1 H, C 4 -H), 3.3 1 (m, 1 H, C 5 — H), 3.40 (s, 3 H, CH 3 ), 3.43 (m, 1 H, C 3 H), 3.52 (m, 1 H, C 6-H), 3.68 (m, 1 H, C 2 -H), 3.74 (m, 1 H, C 6—H), 4.58 (t, 1 H, J = 6.0 Hz, C 6 -OH, disappeared by heavy water exchange), 4.99 (d, 1 H, J = 8.7 Hz, CI-H), 5.06 (d, 1 H, J) = 5.5 Hz, C 3—H, disappeared by heavy water exchange>, 5.10 (d, 1 H, J = 5.5 Hz, C 4—H, disappeared by heavy water exchange), 5.2 2 (d, 1H, J = 6.4Hz, CH,), 5.26 (d, 1H, J = 6.4Hz, CH,), 6.34
(d, 1 H， J = 9. 2 Hz, C， 3-H) , 7. 13 (s, 】 H， C' 8 - H) ， 7. 4 5 ( s , 1 H， C 5— H) , 7. 8 1 (d, 1 H， J = 8. 7 H z， N H, 重水交換で消失） ， 7. 92 (d, 1 H, J = 9. 6 H z, C 4— H) I Rスペク トル （KB r— d i s k, cm" 1) : 33 92 (s ) , 1 7 1 ( s ) ， 1 6 58 ( s ) , 1 6 1 5 (m) ， 1 53 7 (m) ， 1 5 1 3 (m) 実施例 4 : 7' —ヒドロキシクマ口一 6， 一ィル 2 ァセ トアミ ド一 2—デォ キシ一 ー D グルコビラノシ ドの合成 (d, 1H, J = 9.2 Hz, C, 3-H), 7.13 (s,) H, C'8-H), 7.45 (s, 1H, C5—H ), 7.8 1 (d, 1 H, J = 8.7 Hz, NH, disappeared by heavy water exchange), 7.92 (d, 1 H, J = 9.6 Hz, C 4—H) IR spectrum (KB r—disk, cm " 1 ): 33 92 (s), 1 7 1 (s), 1658 (s), 1615 (m), 1537 (m), 1513 (m) Example 4: 7'-hydroxy bear mouth 16-yl Synthesis of acetate 2-Doxy-1-D-glucoviranoside
実施例 3で得た 7' —メ トキシメチルォキシクマ口一 6， 一ィルー 2—ァセト アミ ドー 2—デォキシ一 一 D—グルコビラノシ ド （ 0. 05 g) をメタノール 7′-Methoxymethyloxykuma mouth 1,6-yl 2-acetoamide 2-Doxy-11 D-glucoviranoside (0.05 g) obtained in Example 3 was dissolved in methanol.
(2m l ) に懸濁させた。 この懸濁液に、 室温で攪袢しながら塩化ァセチル （2. 8mg) を滴下し、 50ででー晚攪拌した。 TLCで反応の終了を確認し、 析出 している結晶を濾過し、 標記化合物 （0. 04 g、 収率 88. 9%) を白色結晶 として得た。 (2 ml). To this suspension, acetyl chloride (2.8 mg) was added dropwise while stirring at room temperature, and the mixture was stirred at 50 at −50 ° C. The completion of the reaction was confirmed by TLC, and the precipitated crystals were filtered to give the title compound (0.04 g, yield 88.9%) as white crystals.
融点： 253. 0 - 254. O Melting point: 253.0-254. O
R f ： 0. 3 5 (クロ口ホルム/メタノール 水 = 7/3 Z0. 5)  R f: 0.35 (cloth form / methanol water = 7/3 Z0.5)
質量スぺク トル （mZe， FAB) : 382 (M+ — 1 ) Mass spectrum (mZe, FAB): 382 (M + — 1)
'Η -麵 R (50 OMH z, DMSO— d fi ， δ p p m) : 1. 80 ( s , 3H， NAc) , 3. 2 1 (m， 1 H, C 4 - H) ， 3. 3 0 (m, 1 H, C 5 — H) ， 3. 4 6 (m， 1 H, C 3 - H) , 3. 5 1 (m, 1 H， C 6 -H) ， 3. 63 (m, 1 H， C 2 - H) ， 3. 73 (m， 1 H， C 6—H) ， 4. 59 (s， 1 H， C 6 -OH, 重水交換で消失） ， 4. 97 (d, 1 H， J - 8. 7 H z， C 1 -H) , 5. 07 (d， 1 H, J = 5. 5 H z , C 3 - H， 重水交換 で消失） ， 5. 1 0 (d, 1 H， J - 4. 8 H z, C 4— H, 重水交換で消失） ， 6. 2 3 (d， 1 Η, J = 9. 6 Η ζ， C 3 - Η) , 6. 80 ( s， 1 Η, C 8 -Η) ， 7. 3 5 (s， 1 H, C， 5— H) ， 7. 86 (d， 1 H, J = 9. 6 H z, C 4 -H) ， 7. 90 (d， 1 H， J = 8. 3 H z , NH, 重水交換 で消失） ， 9. 73 (s, 1 H， C' 7— OH， :水交換で消失） 'Η-麵 R (50 OMH z, DMSO—d fi , δ ppm): 1.80 (s, 3H, NAc), 3.21 (m, 1H, C4-H), 3.30 (m, 1 H, C 5 — H), 3.46 (m, 1 H, C 3 -H), 3.51 (m, 1 H, C 6 -H), 3.63 (m, 1H, C2-H), 3.73 (m, 1H, C6-H), 4.59 (s, 1H, C6-OH, disappeared by heavy water exchange), 4.97 (d, 1 H, J-8.7 Hz, C 1 -H), 5.07 (d, 1 H, J = 5.5 Hz, C 3 -H, disappeared by heavy water exchange), 5.10 ( d, 1 H, J-4.8 Hz, C 4—H, disappeared by heavy water exchange), 6.23 (d, 1 Η, J = 9.6 Η, C 3-Η), 6. 80 (s, 1 1, C8- 8), 7.35 (s, 1H, C, 5—H), 7.86 (d, 1H, J = 9.6Hz, C4- H), 7.90 (d, 1H, J = 8.3Hz, NH, disappeared by heavy water exchange), 9.73 (s, 1H, C'7—OH,: disappeared by water exchange)
I Rスペク トル （KB r— d i s k, レ c m 1) : 33 74 (s ) ， 1 685 (s) ， 1 66 2 (s) ， 1 6 03 ( s) ， 1 570 ( s) ， 1 556 ( s ) 参考例 1 ： 6 ベンジルォキシ _ 7 メ トキシメチルォキシクマリンの合成 IR spectrum (KB r- disk, Les cm 1): 33 74 (s ), 1 685 (s), 1 66 2 (s), 1 6 03 (s), 1 570 (s), 1 556 (s Reference Example 1: Synthesis of 6-benzyloxy-7-methoxymethyloxycoumarin
実施例 1で得た 7—メ トキシメチルォキシ一 6 ヒ ドロキシクマリン （ 2. 6 1 g) をジメチルホルムアミ ド （2 5m l ) に溶解し、 炭酸力リウム （ 1. 79 g) を加え、 0°Cに冷却した。 次に臭化べンジル （2. 6 2 g) を滴下し、 室温 で 4. 5時間、 更に 6 で 2時間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水 溶液を加えて反応を停止させ、 これを水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出 （3回） した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 粗生成 物を再結晶 （ジクロロメタン Zn—へキサン） し、 標記化合物 （3. 5 1 g、 収 率 95. 3%) を淡黄白色針状結晶として得た。 7-Methoxymethyloxy-16-hydroxycoumarin (2.61 g) obtained in Example 1 was dissolved in dimethylformamide (25 ml), and lithium carbonate (1.79 g) was added. In addition, it was cooled to 0 ° C. Next, benzil bromide (2.62 g) was added dropwise. The mixture was stirred for 4.5 hours and further for 2 hours. A saturated aqueous solution of ammonium chloride was added to the reaction mixture to stop the reaction, and the mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate (three times). The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The crude product was recrystallized (dichloromethane Zn-hexane) to give the title compound (3.51 g, yield 95.3%) as pale yellow-white needles.
融点： 1 24— 1 2 5で Melting point: 1 24—1 2 5
R f ： 0. 88 (ジクロロメタン/メタノール = 1 0Z 1 )  R f: 0.88 (dichloromethane / methanol = 10Z1)
質量スぺク トル （mZe， E I ) : 3 1 2 (M+ ) Mass spectrum (mZe, EI): 3 1 2 (M + )
1 H-NMR (500MHz， CDC 1 " δ p p m) ： 3. 52 (s， 3H) , 5. 1 7 (s， 2 H) , 5. 2 7 (s， 2H) ， 6. 2 7 (d， 1 H， J = 9. 6H z) ， 7. 1 6 ( s, 1 H) ， 7. 26 (s, 1 H) , 7. 3 1— 7. 4 4 1 H-NMR (500 MHz, CDC 1 "δ ppm): 3.52 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.27 (d , 1H, J = 9.6Hz), 7.16 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.3 1—7.44
(m, 5H) ， 7. 54 (d， 1 H， J = 9. 6 H z ) (m, 5H), 7.54 (d, 1H, J = 9.6Hz)
I Rスペク トル （KB r— d i s k， v crrT1) : 1 7 1 9， 1 566， 1 5 09， 1 43 1 , 1 269, 1 244, 1 1 38, 1 066, 994, 979, 9 1 9, 8 55， 8 1 2 IR spectrum (KB r-disk, v crrT 1 ): 1719, 1566, 15009, 1431, 1269, 1244, 1138, 1066, 994, 979, 919 , 8 55, 8 1 2
参考例 2 ： 6—ベンジルォキシー 7—ヒドロキシクマリンの合成 Reference Example 2: Synthesis of 6-benzyloxy-7-hydroxycoumarin
参考例 1で得た 6—ベンジルォキシー 7—メ トキシメチルォキシクマリン （ 3. 33 g) をメタノ一ル （4 5m l ) に懸濁させた。 懸濁液に塩化ァセチル （2 5 1 mg) を加え、 50でで 1 7. 5時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加えて反応を停止させ、 水に注ぎ酢酸ェチルで抽出 （3问） した。 有機層を飽和食塩水で洗诤し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 粗生成 物を再結晶 （クロ口ホルム Zn—へキサン） し、 標記化合物 （2. 22 g、 収率 76. 7%) を淡黄白色針状結晶として得た。  6-benzyloxy-7-methoxymethyloxycoumarin (3.33 g) obtained in Reference Example 1 was suspended in methanol (45 ml). Acetyl chloride (25 1 mg) was added to the suspension, and the mixture was stirred at 50 for 17.5 hours. The reaction was quenched with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, poured into water and extracted with ethyl acetate (3 问). The organic layer was washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The crude product was recrystallized (form-form Zn-hexane) to give the title compound (2.22 g, yield 76.7%) as pale yellow-white needles.
融点： 1 63— 1 64で Melting point: 1 63— 1 64
R f ： 0. 69 (ジクロロメタン/メタノール = 1 0ノ 1 )  R f: 0.69 (dichloromethane / methanol = 10 1)
質量スぺク トル （mZe， E I ) : 2 6 8 (M+ ) Mass spectrum (mZe, EI): 268 (M + )
1 H-NMR (500 MHz , C DC 13 , S ρ ρ m) ： 5. 16 (s， 2H) , 6. 2 1 (s， 1 H) ， 6. 25 (d， 1H， J = 9. 6 H z) , 6. 92 (s， 1 H) , 6. 93 (s， 1 H) ， 7. 38 - 7. 4 5 (m, 5 H) , 7. 56 (d， 1 H, J = 9. 6 H z) 1 H-NMR (500 MHz, C DC 1 3, S ρ ρ m): 5. 16 (s, 2H), 6. 2 1 (s, 1 H), 6. 25 (d, 1H, J = 9 6 Hz), 6.92 (s, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 7.38-7.45 (m, 5 H), 7.56 (d, 1 H, J = 9.6 Hz)
I Rスペク トル （KB r— d i s k, レ cm 】） ： 3 502, 3 1 1 8, 3 0 74， 1 73 5， 1 685, 1 682, 1 608, 1 573, 1 522, 1 5 1 3， 1 44 1, 1 425， 1 4 0 1 , 1 384， 1 2 97, 12 74， 1 267, 1 260, 1 1 75, 1 1 44  IR spectrum (KB r-disk, cm): 3 502, 3 11 8, 30 74, 1735, 1685, 1 682, 1 608, 1 573, 1 522, 15 13 1 44 1, 1 425, 1 4 0 1, 1 384, 1 2 97, 12 74, 1 267, 1 260, 1 1 75, 1 1 44
比較例 1 ： 7—ベンジルォキシ一 6—ヒ ドロキシー 4—メチルクマリ ンの合成Comparative Example 1: Synthesis of 7-benzyloxy-6-hydroxy-4-methylcoumarin
4一メチルエスクレチン （5. 0 g) をジメチルホルムァミ ド （52 m l ) に 溶解し、 この溶液に室温で炭酸ナトリウム （ 1. 80 g) を加えた。 1 0でで攪 拌しな力 ら、 塩化べンジル （4. 94 g) を滴下した後、 そのまま一晩攪拌した。 T L Cにより生成物を確認し、 反応液を氷水にあけ、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リ ウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣にクロ口ホルムを加え、 不溶物を濾取し、 エタノールよ り再結晶を行い標記 化合物 （0. 858、 収率1 1. 6%) を得た。 更に、 母液をカラムクロマトグ ラフィ一 〔K i e s e l g e l、 Me r c k社製、 クロ口ホルム Z酢酸ェチル (24 : 1 ) 〕 で精製し、 6—ベンジルォキシ一 7—ヒ ドロキシ一 4—メチルク マリ ンと 6, 7—ジベンジルォキシ一 4ーメチルクマリ ンを単離した。 4-Monoethylesculetin (5.0 g) was dissolved in dimethylformamide (52 ml), and sodium carbonate (1.80 g) was added to the solution at room temperature. Benzyl chloride (4.94 g) was added dropwise with stirring at 10 and the mixture was stirred overnight. The product was confirmed by TLC, the reaction solution was poured into iced water, and extracted with black hole form. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. To the residue was black port Holm added, and filtered the insoluble matter, the title compound was recrystallized Ri by ethanol (0.85 8, yield 1 1. 6%) was obtained. Further, the mother liquor was purified by column chromatography [Kieselgel, Merck Co., Ltd., chromatoform Z ethyl acetate (24: 1)] to give 6-benzyloxy 7-hydroxy-14-methyl coumarin and 6,6-benzyloxy. 7-Dibenzyloxy-1-methylcoumarin was isolated.
標記化合物の同定データは下記の通りである。  The identification data of the title compound are as follows.
R f ： 0. 4 6 (クロ口ホルムノ酢酸ェチル = 1 2 Z 1 ) R f: 0.46 (Ethyl ethyl formnoacetate = 1 2 Z 1)
1 H-NMR (5 00 MH z, DMSO - d(, , δ p p m) ： 2. 33 (s， 3 H, C 4 -Me ) , 5. 24 (s, 2 H, C 7 - C H , ) ， 6. 1 7 (s, 1 H， C 3— H) ， 7. 05 (s, 1 H, C 8 - H， C 5 -H) , 7. 34 (m， 1 H, A r oma t i c) , 7. 4 1 (m, 2 H, A r oma t i c ) , 7. 5 1 (m， 2 H, A r oma t i c) , 9. 4 2 (s， 1 H， C 6 -OH)  1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d (,, δ ppm): 2.33 (s, 3 H, C 4 -Me), 5.24 (s, 2 H, C 7 -CH,) , 6.17 (s, 1H, C3—H), 7.05 (s, 1H, C8-H, C5 -H), 7.34 (m, 1H, Aromatic ), 7.41 (m, 2H, Aromatic), 7.51 (m, 2H, Aromatic), 9.42 (s, 1H, C6-OH)
13C— NMR ( 500MH z, DMSO - dい d p p m) : 1 8. 1 4 (C 4—Me) , 70. 02 (C 7—CH2 ) ， 1 0 1. 4 0 (C 8) , 1 09. 4 1 (C 5) , 1 1 1. 32 (C I O) , 1 1 2. 52 (C 3) , 1 2 7〜 1 28 (A r oma t i c) , 1 36. 36 (A r oma t i c) , 1 4 3. 7 1 (C 7) , 1 4 7. 3 7 (C 4 ) , 1 50. 37 (C 6) , 1 52. 98 (C 9) , 1 60. 4 2 (C 2 ) 産業上の利用可能性 1 3 C- NMR (500MH z, DMSO - d have dppm): 1 8. 1 4 ( C 4-Me), 70. 02 (C 7-CH 2), 1 0 1. 4 0 (C 8), 1 09. 4 1 (C 5), 1 1 1.32 (CIO), 1 1 2.52 (C 3), 1 27 to 1 28 (A r oma tic), 1 36.36 (A r oma tic), 1 43.71 (C 7), 1 47.37 (C 4), 150.37 (C 6), 152.98 (C 9), 160.42 (C 2) Industrial applicability
本発明の 7—アルコキシメチルォキシ 6—ヒドロキシクマリン誘導体は新規 な化合物である。 そのクマリン誘導体は、 6位に単糖類残基を導人する中間体と して有用であり、 6位に単糖類残基を導入することによって、 生体中の薬剤動態 学上好ましい薬剤前駆体を得ることができる。 また、 前記の 7—アルコキシメチ ルォキシ _ 6—ヒ ドロキシクマリン誘導体は、 エスクレチン誘導体の 6位にベン ジル基などの水酸基保護基を導入する中間体としても有用であり、 従って、 エス クレチン誘導体の 7位に単糖類残基を導入する中間体として有 fflである。  The 7-alkoxymethyloxy 6-hydroxycoumarin derivative of the present invention is a novel compound. The coumarin derivative is useful as an intermediate for guiding a monosaccharide residue at the 6-position, and by introducing a monosaccharide residue at the 6-position, a drug precursor having a favorable pharmacokinetics in a living body can be obtained. Obtainable. The 7-alkoxymethyloxy-6-hydroxycoumarin derivative is also useful as an intermediate for introducing a hydroxyl-protecting group such as a benzyl group at the 6-position of the esculetin derivative. It is ffl as an intermediate to introduce a monosaccharide residue at position 7.
更に、 本発明の製造方法により、 6位と 7位とに水酸基を有するエスクレチン 誘導体を原料として、 7位水酸基が選択的にアルコキシメチルで保護されたェス クレチン誘導体を、 高選択率で、 しかも高収率で製造することが叮能となつた。 以上、 本発明を特別な態様に沿って説明したが、 当業者に 明の変形は本発明 の範囲に含まれる。  Further, according to the production method of the present invention, an esculetin derivative having a hydroxyl group at position 7 selectively protected with alkoxymethyl can be obtained at a high selectivity by using an esculetin derivative having hydroxyl groups at positions 6 and 7 as a raw material. Production at a high yield has become a dollno. As described above, the present invention has been described in accordance with the special embodiments, but modifications obvious to those skilled in the art are included in the scope of the present invention.

Claims

請 求 の 範 囲 The scope of the claims
1. 一股式 ( I 1. Single branch (I
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0001
(式中、 R' は一 COO R 2 、 水素原子、 水酸基、 炭素数 1〜 4のアルキル基、 炭素数 4〜 8のシクロアルキル基、 炭素数 6〜 1 のァリール基、 炭素数 7〜 1 6のァラルキル基、 シァノ基又はニトロ基であって、 R 1 の結合位置は 3位又は 4位であり、 R2 は水素原子、 炭素数 1〜 4のアルキル ¾、 义は炭素数 4〜 8の シクロアルキル基であり、 R3 は炭素数 1〜 4のアルキル基又は炭素数 3〜 8の シクロアルキル基である） で表されるクマリン誘導体又はその塩。 (Wherein R ′ is one COO R 2 , a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a cycloalkyl group having 4 to 8 carbon atoms, an aryl group having 6 to 1 carbon atoms, and 7 to 1 carbon atoms. 6 is an aralkyl group, a cyano group or a nitro group, the bonding position of R 1 is at the 3- or 4-position, R 2 is a hydrogen atom, an alkyl having 1 to 4 carbon atoms, and 义 is a 4 to 8 carbon atoms. Wherein R 3 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms) or a salt thereof.
2. —般式 （II) ： 2. —General formula (II):
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000024_0002
(式中、 R 1 は一 COOR2 、 水素原子、 水酸基、 炭素数 1〜 4のアルキル基、 炭素数 3〜8のシクロアルキル基、 炭素数 6〜 1 2のァリール基、 炭素数 7〜 1 6のァラルキル基、 シァノ基又はニトロ基であって、 R1 の結合位置は 3位乂は 4位であり、 R2 は水素原子、 炭素数 1〜4のアルキル基、 又は炭素数 4〜 8の シクロアルキル基である） で表されるエスクレチン誘導体と、 一般式 （III) ： (Wherein R 1 is COOR 2 , a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, and 7 to 1 carbon atoms. 6 is an aralkyl group, a cyano group or a nitro group, and the bonding position of R 1 is the 4-position in the 3-position, R 2 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or 4 to 8 carbon atoms. An esculetin derivative represented by the general formula (III):
R;i OCH2 -X1 (III) R ; i OCH 2 -X 1 (III)
(式中、 R3 はアルキル基又はシクロアルキル ¾であり、 X1 はハロゲン原子で ある) で表される化合物とを、 有機溶媒中で、 金属炭酸塩の存在下に反応させる ことにより、 一般式 （ I ) ：
Figure imgf000025_0001
(Wherein, R 3 is an alkyl group or a cycloalkyl group, and X 1 is a halogen atom), in an organic solvent in the presence of a metal carbonate, Equation (I):
Figure imgf000025_0001
(式中、 R1 及び R3 は前記と同じ意味である） で表されるクマリン誘導体の製 造方法。 (Wherein, R 1 and R 3 have the same meanings as described above).
3. 金属炭酸塩がアル力リ金属炭酸塩である請求項 2に記載の製造方法。  3. The method according to claim 2, wherein the metal carbonate is an alkali metal carbonate.
4. アル力リ金属炭酸塩が炭酸力リウムである請求項 3に記載の製造方法。 4. The production method according to claim 3, wherein the alkali metal carbonate is lithium carbonate.
5. X 1 が塩素原子である請求項 2〜 4のいずれか一項に記載の製造方法。5. method for producing X 1 is according to any one of claims 2-4 is chlorine atom.
6. 一般式 （IX) ：6. General formula (IX):
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000025_0002
(式中、 R1 は— C00R2 、 水素原子、 水酸基、 炭素数 1〜4のアルキル基、 炭素数 4〜 8のシクロアルキル基、 炭素数 6〜 12のァリール基、 炭素数？〜 1 6のァラルキル基、 シァノ基又はニトロ基であって、 R1 の結合位置は 3位又は 4位であり、 R2 は水素原子、 炭素数 1〜 4のアルキル基、 又は炭素数 4〜 8の シクロアルキル基であり、 R3 は炭素数 1〜 4のアルキル基又は炭素数 3〜 8の シクロアルキル基であり、 R6 は単糖類残基又はァシル化された単糖類残基であ る） で表されるクマリン誘導体配糖体又はその塩。 (Where R 1 is —C00R 2 , hydrogen atom, hydroxyl group, alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, cycloalkyl group having 4 to 8 carbon atoms, aryl group having 6 to 12 carbon atoms, carbon number? To 16 Is an aralkyl group, a cyano group or a nitro group, wherein R 1 is at the 3- or 4-position, and R 2 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a cyclo group having 4 to 8 carbon atoms. R 3 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and R 6 is a monosaccharide residue or an acylated monosaccharide residue. A coumarin derivative glycoside represented or a salt thereof.
7. 一般式 (IX) ：7. General formula (IX):
Figure imgf000025_0003
Figure imgf000025_0003
(式中、 R1 は一 C00R2 、 水素原子、 水酸基、 炭素数 1〜4のアルキル基、 炭素数 4〜 8のシクロアルキル基、 炭素数 6〜 1 2のァリール基、 炭素数？〜 1 6のァラルキル基、 シァノ基又はニトロ基であって、 R1 の結合位置は 3位又は 4位であり、 は水素原子、 炭素数 1〜 4のアルキル基、 又は炭素数 4〜 8の シクロアルキル基であり、 R3 は炭素数 1〜 4のアルキル基又は炭素数 3〜 8の シクロアルキル基であり、 R6 は単糖類残基又はァシル化された単糖類残基であ る） で表されるクマリン誘導体配糖体又は製剤学的に許容することのできるその 塩を有効成分として含有する医薬組成物。 (Wherein, R 1 is C00R 2 , a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a cycloalkyl group having 4 to 8 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, and a carbon number? To 1 6 is an aralkyl group, a cyano group or a nitro group, and the bonding position of R 1 is the 3-position or At the 4-position, is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a cycloalkyl group having 4 to 8 carbon atoms, and R 3 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms. An alkyl group, and R 6 is a monosaccharide residue or an acylated monosaccharide residue), or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. Pharmaceutical composition containing.
8. 一般式 （ I ) ： 8. General formula (I):
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0001
(式中、 R1 は— COOR2 、 水素原子、 水酸基、 炭素数 1〜4のアルキル基、 炭素数 4〜 8のシクロアルキル基、 炭素数 6〜 12のァリール基、 炭素数 7〜 1 6のァラルキル基、 シァノ基又はニトロ基であって、 R1 の結合位置は 3位乂は 4位であり、 R2 は水素原子、 炭素数 1〜 4のアルキル基、 又は炭素数 4〜 8の シクロアルキル基であり、 R3 は炭素数 1〜 4のアルキル基又は炭素数 3〜 8の シクロアルキル基である） で表されるクマリン誘導体と一般式 （IV) ： (Wherein R 1 is —COOR 2 , a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a cycloalkyl group having 4 to 8 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, and 7 to 16 carbon atoms Is an aralkyl group, a cyano group or a nitro group, wherein the bonding position of R 1 is 3-position, 4-position is R-position, R 2 is a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, or a C 4-8 A cycloalkyl group, wherein R 3 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms) and a general formula (IV):
Rf) -X2 (IV) R f) -X 2 (IV)
(式中、 Rf' はァシル化された単糖類残基であり、 X2 はハロゲン原子である） で表される化合物とを相間移動触媒の存在下に反応させて、 一般式 （V) ： Wherein R f ′ is an acylated monosaccharide residue and X 2 is a halogen atom, in the presence of a phase transfer catalyst. :
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000026_0002
(式中、 R1 、 R3 及び R5 は前記と I口 1じ意味である） で表される化合物を製造 し、 得られた一般式 （V) で表される化合物において、 必要に応じてァシル化さ れた単糖類残基を脱ァシル化した後、 7位のアルコキシメチル基を脱離する工程 を含むことを特徴とする、 一般式 （VI) ： 25 (Wherein, R 1 , R 3 and R 5 have the same meanings as described above for the I-port). In the resulting compound represented by the general formula (V), if necessary, General formula (VI), which comprises a step of removing the alkoxymethyl group at the 7-position after deacylation of the monosaccharide residue that has been acylated. twenty five
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0001
(式中、 R1 は前記と同じ意味であり、 R6 は単糖類残基又はァシル化された単 糖類残基である） で表されるエスクレチン誘導体 6位配糖体の製造方法。 (Wherein, R 1 has the same meaning as described above, and R 6 is a monosaccharide residue or an acylated monosaccharide residue).
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