WO1997001534A1 - Prostaglandines et procede pour la production de celles-ci - Google Patents

Prostaglandines et procede pour la production de celles-ci Download PDF

Info

Publication number
WO1997001534A1
WO1997001534A1 PCT/JP1996/001662 JP9601662W WO9701534A1 WO 1997001534 A1 WO1997001534 A1 WO 1997001534A1 JP 9601662 W JP9601662 W JP 9601662W WO 9701534 A1 WO9701534 A1 WO 9701534A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
mixture
solution
substituted
methyl
Prior art date
Application number
PCT/JP1996/001662
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kenichiro Kataoka
Toru Minoshima
Tatsuki Shiota
Takaharu Tsutsumi
Takahiko Hada
Hiroko Tanaka
Takuya Morita
Noriaki Endo
Original Assignee
Teijin Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teijin Limited filed Critical Teijin Limited
Priority to US08/793,486 priority Critical patent/US5990346A/en
Priority to DE69610481T priority patent/DE69610481T2/de
Priority to AU60173/96A priority patent/AU6017396A/en
Priority to EP96917706A priority patent/EP0778269B1/en
Publication of WO1997001534A1 publication Critical patent/WO1997001534A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0033—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing sulfur
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups

Definitions

  • the present invention relates to novel prostaglandins which have cell migration inhibitory activity and are useful as pharmaceuticals, their production methods, their synthetically useful intermediates, and drugs containing them.
  • Prostaglandin derivatives have various physiological actions such as platelet aggregation inhibitory action, vasodilatory blood pressure lowering action, gastric acid secretion inhibitory action, smooth muscle contraction action, cytoprotective action, diuretic action, myocardial infarction, narrowing It is a useful compound for treating or preventing heart disease, arteriosclerosis, hypertension, duodenal ulcer, labor induction, abortion and the like.
  • 7-thiaprostaglandin E a derivative, has an inhibitory effect on platelet aggregation, an antihypertensive effect, an antithrombotic effect due to a vasodilator effect, an antianginal effect, an antimyocardial infarction, an antiarteriosclerosis, a metastasis preventing effect, It has been disclosed that it exhibits an antitumor effect (JP-A-53-68753, JP-A-58-110562, JP-A-59-296). No. 61, Japanese Patent Application Laid-Open No. 60-185857, and Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-204163).
  • this 7-thiaprostaglandin E, derivative is useful for neurobachi in diabetes.
  • Japanese Unexamined Patent Publication (Kokai) No. 645-25272 See Japanese Unexamined Patent Publication (Kokai) No. 645-25272).
  • the fact that the 7-thiaprostagrandin E or derivative has an inhibitory effect on vascular hypertrophy and an inhibitory effect on smooth muscle cell migration (see WO95Z000150), and that THP-11 It has also been reported to have a cell migration inhibitory effect (see Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-188025).
  • the 7 - thia prostaglandin Gras engine E with regard derivatives, corresponding to Rueno Ruesuteru derivative ( ⁇ 8 type prostaglandin derivatives) are known, having a migration inhibitory action of vascular hypertrophy inhibitory action and THP one 1 cells (See WO / 193340)
  • These enol ester derivatives of (7-thia) prostaglandin E and derivatives can be produced in vivo by the action of enzymes such as esterases. The monoester moiety is easily hydrolyzed and (7—thia
  • prostaglandin E is converted to a derivative (9-oxo type). Therefore, these enol ester derivatives are considered to be prodrugs of (7-thia) prostaglandin E! Derivatives.
  • Prostaglandin such delta 8-inch of the invention unlike these enol Rue ester derivative is a compound obtained by introducing a less susceptible substituent degradation by the action of enzymes such as the 9-position.
  • enzymes such as the 9-position.
  • delta 8-inch prostaglandin derivatives have been reported for luteal regression effects or fallen ⁇ and a child (DE 3 1 2 5 2 7 1 No. or JP 5 8 - 4 7 63 No. 3).
  • delta 8-inch prostaglandin derivatives that are shown in here, the 9-position substituent is 7-position hydrogen are only methylene derivatives, and it is not known at all that the compounds of the present invention have an inhibitory effect on chemokine-induced cell migration. Disclosure of the invention
  • the problem to be solved by the present invention is to inhibit cell migration induced by chemokines, for example, the monocytic migration factor MCP-1 / MCAF, and to be useful as a therapeutic drug for arteriosclerosis, diabetic vascular disorder, etc. And to provide new prostaglandins.
  • chemokines for example, the monocytic migration factor MCP-1 / MCAF
  • CHEMO KINES also known as INTERCRINES
  • INTERCRINES is produced by activated macrophages of leukocytes and inflammation sites, leukocytes, etc.
  • the main activity is cell migration-inducing activity, and interleukin-18, Ml P-l / ⁇ (abbreviation for Macrophage Inflammatory Protein-1) and MCP-1 (abbreviation for Onocyte C hemotactirotein-1) are involved in various chronic Z subacute inflammatory diseases.
  • Ml P-l / ⁇ abbreviation for Macrophage Inflammatory Protein-1
  • MCP-1 abbreviation for Onocyte C hemotactirotein-1
  • the monosite migration factor MCP-1 also known as MCAF (MA CROPHAGECHE MO TACTICA NDACTI VAT NG FACTOR is an abbreviation for T-lymphocytes, macrophages, smooth muscle cells, fibroblasts, vascular endothelial cells, etc. It is a chemokine having chemotactic activity for natural killer cells. Such chemokines are involved in the revascularization occurring after intimal injury in angioplasty or the like in which monosite Z macrophage cells and / or activated ⁇ cells and natural killer cells are deeply involved in the development of lesions.
  • vascular reocclusion Stenosis or vascular reocclusion, vascular stenosis or vascular occlusion mainly due to atherosclerotic lesion formation in the coronary artery or cervical aorta, arteriosclerosis occurring in the transplanted heart, transplanted organ rejection, rheumatoid arthritis, In diseases such as glomerulonephritis and diabetic microangiopathy, it induces accumulation of monocytic macrophages and z or activated T cells and natural killer cells in the blood at the site of the lesion, and further accumulates in monosites / It is strongly suggested that activation of macrophages, etc. is deeply involved in the onset and progression of these lesions.
  • Drugs that inhibit cell migration induced by such MCP-1 ZMC AF include vascular restenosis or revascularization following an intimal injury in angioplasty or the like, porosity in coronary arteries or cervical aorta, etc.
  • Therapeutic agents such as vascular stenosis or occlusion mainly due to formation of atherosclerotic lesions, transplantation, arteriosclerosis occurring in the heart, diabetic vascular disorders, glomerulonephritis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis or transplant organ rejection, etc. Or it is expected to be useful as a prophylactic.
  • the present inventors diligently studied the possibility of novel prostaglandins that inhibit cell migration induced by chemokines. As a result, the prostaglandins of the present invention were converted to chemokines such as the monosite migration factor MCP. — 1 The present inventors have found that this is a potent inhibitor of cell migration induced by ZMC AF, and arrived at the present invention.
  • R 1 is C, ⁇ C,.
  • C 3 a cycloalkyl group ⁇ C 8, Shiano group, formyl group, carboxy Sill group, (C Alkyl -C 5) O alkoxycarbonyl group, C 2 to c
  • Z represents a hydrogen atom or OR 2 .
  • R 2 and R 3 are the same also different properly represents hydrogen atom, Application Benefits a (C, -C 7 hydrocarbon) silyl group or a hydroxyl group to form a Asetaru bond with the oxygen atom of the,
  • R 4 is C 1 ⁇ linear be alkyl groups properly branched
  • linear even alkynyl groups properly is that branch of C 2 -C 8 of C 8
  • substituted Moshiku is unsubstituted phenyl group, substituted if Ku cycloalkyl group C 3 to c 8 unsubstituted, further, (c, to c
  • a prostaglandin which is an enantiomer thereof, or a mixture of any ratio thereof.
  • a prostaglandin which is a mixture of any of the compounds or enantiomers thereof, or a mixture thereof.
  • R 1 is C> to C ,.
  • Linear also rather are branched alkyl groups, shea click Roarukiru group C 3 -C 8, Shiano group, formyl group, carboxyl group, (C, 97/01534
  • C represents an alkyl group.
  • a C 3 ⁇ C 8 a cycloalkyl preferred correct Examples of groups are consequent Ropuro Pinore group, sik Ropenchinore group, Kishinore group to consequent Russia, Kiseninore group to consequent Russia, heptyl group sik b, sik Rookuchiru group, and No.
  • (C, a ⁇ C 5 alkyl) is a preferred correct example of O alkoxycarbonyl group, main butoxycarbonyl group, e butoxycarbonyl group, a propoxy carbonyl group, i Seo propoxycarbonyl group, blanking Tokishikarubo group, Lee Su Wu And a toxic canolevonyl group, sec-butoxycarbonyl group, tert-butoxy canolebonyl group, pentyloxycarbonyl group, and isopentyloxycarbonyl group.
  • C 7 -C 7 alkanol groups include acetyl, propionyl, butylyl, isoptyryl, valeryl, isovaleryl, and vivacotyl groups. .
  • Halogen atom or a substituted or is substituted by unsubstituted full alkenyl group C is a preferred correct examples of alkyl group of the alkyl group ⁇ C 5, the
  • One or more bonds may be bonded to any position of the phenyl group, and a preferable example of a halogen atom as a substituent bonded to the phenyl group is a fluorine atom or a chlorine atom.
  • One or more substituents may be substituted at any position of the phenyl group. Even if rather good, for multiple, exemplary may be any combination of substituents. Among these, as the R 1 methylation group is particularly preferred arbitrariness.
  • Z represents a water atom or OR 2,.
  • R 2 and R 3 are the same or different, and are the same as a hydrogen atom, a tri (C, to C 7 hydrocarbon) silyl group, or an oxygen atom of a hydroxyl group. Both represent a group that forms an acetal bond.
  • Such Application Benefits is in the preferred correct examples of silyl groups, Application Benefits main Chirushiriru group, tert- Puchirujime chill silyl group such as Application Benefits of (C, ⁇ C 4 Ryo alkyl) silyl group, tert- butyl diphenyl We alkenyl silyl groups such as Ziff Weniru (C, ⁇ C 4) alkyl Rushiriru group, or the like Application Benefits Benjirushi drill group.
  • Ma Preferred examples of groups which form an acetal bond with an oxygen atom of a hydroxyl group include methoxymethyl group, 1-ethoxyquinethyl group, 2-methoxy-2-propyl group, and W 97/01534.
  • R 2 and R 3 are preferably a hydrogen atom and a tert-butyldimethylsilyl group
  • Z is preferably a hydrogen atom or a hydroxyl group.
  • R 4 is C, straight chain also alkyl groups properly branched of ⁇ C 8, C 2 ⁇ ( : 8 linear also rather is branched alkenyl group, C 2 ⁇ linear also rather is branched alkynyl group C 8, substitution also properly unsubstituted off Yuniru groups, rather also substituted unsubstituted C 3 ⁇ a cycloalkyl group of C 8, et al is, (C;, and alkoxy group ⁇ C 5, is rather to be substituted or unsubstituted off Weniru group, also properly substituted or unsubstituted Fuyunokishi group, a substituted or unsubstituted of c 3 ⁇ c
  • a straight-chain is also properly substituted with also the properly substituted unsubstituted into the hetero ring group) alkyl group to c 5 branched alkenyl group of C 2 ⁇ C 5, such c representing the alkynyl group) of C 2 to c 5, the linear be properly in to c 8 as an example not to 'preferred alkyl groups branched, methylation group, Echiru group, propyl group, butyl Group, pentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group, 1-methyl_1-butyl group, 2-methylhexyl group, 2-hexyl group, 1,1-dimethylpentyl group .
  • Preferred examples of the C 2 -C 8 linear or branched alkenyl group include an aryl group, a 3-butenyl group, a 2-butenyl group and a 4-pentene group. A thenyl group and a 2-pentenyl group.
  • C 2 -C 8 linear or branched alkynyl groups include ethynyl, 2-propynyl, 1-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, and 3 —Hexynyl group, 1 —methyl— 3 monohexynyl group.
  • R 4 is a substituted phenyl group
  • substituents include a hydroxyl group, a C 2 to C 7 alkanoloxy group, and a C 4 to C 4 alkyl group.
  • a plurality of substituents may be substituted, and in the case of a plurality of substituents, any combination of the exemplified substituents may be used.
  • C 1 -C 5 alkoxy group, substituted or unsubstituted phenyl group, substituted or unsubstituted phenyl group, and substituted or unsubstituted c 3 -c 8 A linear or branched (C i-(: 5 alkyl group, C 2 -C 5 alkenyl) substituted with a cycloalkyl group of formula (I) or a substituted or unsubstituted heterocyclic group).
  • a substituent group, the C alkynyl group 2 ⁇ C 5), c of the substituent is an example not to 'preferred alkoxy groups of the ⁇ c 5, main butoxy group, e butoxy group, a propoxy group, i Sopuro epoxy group, butoxy group, tert -. butoxy group, is a C 3 ⁇ preferred correct example of a cycloalkyl group C 8 of the can be mentioned are substituents such as Kishiruokishi group to, in said R 1 Preferred examples of cycloalkyl groups can be given as they are.
  • Preferred examples of the heterocyclic group include phenyl, furanyl, imidazolyl, pyridyl, and virazinyl.
  • a benzyl group, a phenoxy group, a cycloalkyl group, or a heterocyclic group may be further substituted.
  • substituents correct example, a halogen atom, arsenic Dorokishiru groups, C Ashiruokishi group ⁇ C 7, but it may also be substituted by a halogen atom c, alkyl groups to c 4, substituted with a halogen atom C 4 , C 4 to C 4 alkoxy, cyano, nitro, carboxyl
  • These C, alkyl ⁇ C, alkenyl radical of C 2 ⁇ C 5, with respect to Al Kiniru group C 2 -C 5, said substituents may be attached to any of its positions.
  • R 4 is a C 3 -C 8 linear or branched alkyl group, or a substituted or unsubstituted C 3 -C,.
  • Sik Roaru kill group substituted or non-substituted off Yuniru linear substituted with group and is properly branched C, rather then preferred alkyl groups ⁇ C 5, among others downy pentyl group, 2 - Methylhexyl, cyclohexyl, and substituted or unsubstituted benzyl groups are particularly preferred.
  • Y represents a linear also alkyl groups properly branched of C ⁇ ⁇ C 5 or C 0 2 R 6,.
  • R 5 is a hydrogen atom, ⁇ C! .
  • c of the Y is rather to be linear to c 5 by the alkyl Le group branched, methylation group, Echiru group, propyl group, i Sopuro propyl group
  • R 5 is C, ⁇ C,.
  • C 2 to C When representing a linear or branched alkenyl group of the above, such C, -c,.
  • Preferred examples of the straight-chain or branched alkyl group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl. — Butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and the like. Also, C2-C ,.
  • linear or branched alkenyl group examples include vinyl, aryl, 3-butenyl, 2-butenyl, 4-pentenyl, 2-pentenyl, prenyl ( 3-methyl-2-butenyl group), 2,4-hexagenyl group, 2,6-octaenyl group and the like.
  • Preferred examples of one equivalent of cation are NH 4 + , tetramethylammonium, monomethylammonium, dimethylammonium, trimethylammonium, benzylammonium, phenethylammonium, morpholinummonium cation, morpholinummonium cation.
  • Ammonium cations such as piperidinium cations; alkali metal cations such as Na + and K +; Flip, 1/2 M g 2 " , 1 / is 2 Z n 2 ⁇ 1 Z 3 A 1 3 + 2 -valent also properly the like can be mentioned trivalent metal cations on such.
  • R 5 Of these a hydrogen atom or a methyl group is particularly preferred.
  • X represents a methylene group or an oxygen atom. Among them, X is preferably a methylene group.
  • W represents a sulfur atom, a sulfinyl group, or a methylene group. Of these, a sulfur atom is most preferable as W.
  • the notation 22 represents a double bond or a single bond.
  • those in which the notation 1- indicates a double bond are most preferred.
  • the configuration of the substituent bonded to the cyclopentenone ring is particularly useful because it has a configuration derived from natural prostaglandin. Although it is a stereoisomer, it is an enantiomer of the following formula (I) ent.
  • R ', R 3,, W, X, Y, Z, and signage - A is the same as the previous SL Definition
  • Preferred specific examples of the prostaglandins represented by the above formula (I) of the present invention include the following compounds. 0 1) (11 R, 12 R, 13 E, 15 S) — 11 Droxy 9 —methylpros 1, 8,13 — Jenoic acid 0 2) (1 R, 12 R, 13 E, 15 S)-11, 15 _dihydroxy —ethylprostar 8,1 3 — Jenoic acid
  • V represents a sulfur atom or a sulfinyl group
  • P TJP9601 P TJP9601
  • R 3 , X, Y, ⁇ , and notation 22 include, as specific examples of R 3 , R 4 , X, ⁇ , ⁇ , and notation ⁇ in the above formula (I). The ones listed can be cited as they are. Preferred examples of these are the same as those in the case of the above formula (I).
  • the configuration of the substituent bonded to the cyclopentenone ring is particularly useful because it has a configuration derived from natural prostaglandin.
  • its enantiomer is represented by the following formula (II) ent.
  • Preferred specific examples of the prostaglandins represented by the above formula (II) of the present invention include the following compounds.
  • W represents a sulfur atom or a methylene group, and a preferable example is a sulfur atom.
  • R 3 ,, X, Y, ⁇ , and a specific example of the notation are R 3 , R ⁇ , X, Y, ⁇ , and the notation: 1 _ :! in the above formula (I).
  • the specific examples described above can be used as they are. Preferred examples of these are the same as those in the above formula (I).
  • the configuration of the substituent bonded to the cyclopentenone ring is particularly useful because it has a configuration derived from natural prostaglandin.
  • an enantiomer of the following formula ( ⁇ 1) ent is particularly useful because it has a configuration derived from natural prostaglandin.
  • Preferred specific examples of the prostaglandins represented by the above formula (III) of the present invention include the following compounds. 3 0 1) (11 R, 12 R, 13 E, 15 S) — 9— Trifluoromethansulfonyloxy-1-1, 15—Dihydroxyprosta-1, 8, 13— Jenoic acid 3 0 2) (11 R, 12 R, 13 E, 15 S, 17 R)-9 — Trifluoromethansulfonyloxy 11, 15 — Dihydroxy 17, 20 — Dimethyl prostar 8,1 3 —Jenoic acid
  • Aryl ester of the compound of 3 15) 3 0 1) to 3 10 0)
  • the hydroxyl group (11-position and 15-position) of the compound of 3 18) 3 0 1) to 3 10) is tert-butyldimethylsilyl, and Z or trimethylsilyl, and Z or 2— Ethers protected with tetrahydroviranyl group
  • optical isomers of the hydroxyl group (15-position) portion of the ⁇ chain of the compounds of 31) to 318) and all of their enantiomers are also included.
  • the present invention also includes a method for producing the process glazines of the present invention represented by the above formulas (I), (II) and (III). That is, the following formula (IV):
  • R 4 is the same as defined above, and R 31 is a tri (C, -C 7 CT / JP9601 Hydrogen) Represents a group that forms an acetal bond with a silyl group or a hydroxyl group oxygen atom.
  • Q represents one hexynyl group, one pentynyl group, or a cyano group.
  • Z ′ represents a hydrogen atom or 0 R 21
  • R 2 ′ represents a tri (C, ⁇
  • C 7 hydrocarbon represents a silyl group or a group that forms an acetate bond with an oxygen atom of a hydroxyl group
  • Y 1 represents a linear or branched alkyl group of c, to c 5
  • A represents a hydrogen atom or a chlorine atom
  • D represents a nitrogen atom or Represents a methine group
  • Triorganic phosphorus compounds such as trialkyl phosphine (eg, triethyl phosphine, tributyl phosphine), and trialkyl phosphites (eg, trimethyl phosphine)
  • Conjugate addition reaction can be achieved by using phenylphosphite, triethylphosphite, triisobutylphosphite, tributylphosphite, etc.), hexylmethylphosphorus triamide, or triphenylphosphine. Proceed smoothly. Particularly, tributylphosphine and hexamethylphosphorus triamide are preferably used.
  • 2-Cyclopentenone reacts with an organocopper compound stoichiometrically in equimolar amounts, but is usually 0.5 to 5.0 times, preferably 0.5 to 5.0 times, per mole of 2-cyclopentenone.
  • the reaction is carried out using 0.8 to 2.0 times, particularly preferably 1.0 to 1.5 times by mole of the organic copper compound.
  • the conjugate addition reaction of 2-cyclopentenones and organocopper compounds is carried out at a temperature in the range of about 100 ° C to 50 ° C, particularly preferably about 178 ° C to 0 ° C. Done.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature.
  • reaction intermediate obtained by the conjugate addition reaction of cyclopentenones and organocopper compounds reacts with sulfonic acid imide in stoichiometric equimolar amounts, but usually excess sulfonic acid imide. React under conditions such that That is, the reaction is carried out using 1.0 to 10.0 times, preferably 1.0 to 5.0 moles, preferably 1.0 to 5.0 moles of sulfonic acid imide per mole of 2-cyclopentenone.
  • reaction between the reaction intermediate obtained by the conjugate addition reaction of cyclopentenones and an organocopper compound with a sulfonic acid imide is carried out at a temperature of 130 ° C to 50 ° C, particularly preferably 130 ° C.
  • the temperature is about 30 ° C to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, it is usually sufficient to carry out the reaction at 0 ° C to 20 ° C for about 15 minutes.
  • This reaction is performed in the presence of an organic solvent.
  • An inert, non-protonic organic solvent that is liquid at the reaction temperature and does not react with the reaction reagent is used.
  • Such non-protonic inert organic solvents include, for example, saturated hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane and cyclohexane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, etc., hexamethylphosphoramide (HMP), N, N— So-called non-protonic polar solvents such as dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMA), dimethylsulfoxide (DMS0), sulfolane, N-methylpyrrolidone It is also possible to use a mixture of two
  • the inert solvent used to prepare the product can be used as is. That is, in this case, 2-cyclopentenones may be added to the reaction system in which the organocopper compound has been prepared to carry out the reaction.
  • the amount of the organic solvent used may be an amount sufficient to allow the reaction to proceed smoothly, and usually 1 to 100 times, preferably 2 to 20 times the volume of the raw material is used.
  • the trivalent organic phosphorus compound can be present during the preparation of the organic copper compound, and the reaction can be carried out by adding 2-cyclopentenones to the system. And thus, among the compounds represented by the formula (III), a hydroxyl group is protected, and the compound R 5 moiety is an ester (VII) is obtained.
  • the starting material having the configuration represented by the formula (V) has the configuration represented by the formula (II I)
  • a compound having a configuration represented by the following formula (VII) ent is obtained from the enantiomer of the formula (V).
  • the obtained product is separated and purified from the reaction solution by a usual means. For example, it is purified by extraction, washing, chromatography, or a combination thereof.
  • the compound (VII) obtained by the above method, wherein the hydroxyl group is protected and the CO OR 5 moiety as Y is an ester, can be subjected to deprotection or hydrolysis as necessary.
  • a hydroxyl-protecting group R 21 And / or removal of R 31
  • R 21 and / or removal of R 31 can be carried out, for example, by catalyzing acetic acid, a pyridinium salt of p-toluenesulfonic acid or a cation exchange resin when the protecting group is a group that forms an acetal bond with the oxygen atom of the hydroxyl group
  • the reaction solvent for example, water, tetrahydrofuran, dioxane, acetone, acetonitrile and the like are used.
  • the reaction is usually performed in a temperature range of -78 ° C to 50 ° C for about 10 minutes to 3 days.
  • a protecting group tri (C, to C 7 hydrocarbon) silyl group for example, pyridinium salt of acetic acid, p-toluenesulfonic acid, tetrabutylammonium fluoride, cesium fluoride, fluorine, etc. Removal of protecting groups under similar conditions using hydrofluoric acid, hydrogen fluoride-pyridine, etc. as catalyst o
  • the hydrolysis of the ester of the compound in which the COOR 5 is an ester is performed using water or an enzyme such as lipase, esterase, etc.
  • the reaction can be carried out in a solvent containing water at a temperature in the range of 10 ° C to 60 ° C for 10 minutes to 24 hours.
  • R 1 is -C,.
  • R 11 is ⁇ C,. Represents a straight-chain or branched alkyl group, or a C, -C 5 alkyl group substituted by halogen or a substituted or unsubstituted phenyl group.
  • R ′ 2 is C, to C,. Represents a linear or branched alkyl group, or a C 5 to C 5 alkyl group substituted with a substituted or unsubstituted phenyl group.
  • R 13 is C, -C,. Linear be alkyl groups properly branched or,, C substituted with full Tsu atom, an organic zinc compound represented by an alkyl group having -C 5], or,
  • R 14 is C, ⁇ C,. Linear be alkyl groups properly branched or, substituted or represents unsubstituted off Weniru groups substituted C, Arukiru group -C 5]
  • a cyanide compound represented by the following formula (I-1) is subjected to force coupling in an inert gas atmosphere in the presence of a palladium catalyst.
  • R ' 5 is ⁇ C,.
  • Linear also rather are branched alkyl groups, Shiano group or, rather also halogen atom or a substituted represents unsubstituted off Weniru groups substituted C, alkyl groups -C 5, R 3 ' , R 4 , W, X, Y ′, Z ′, and the notations are as defined above, or a mixture thereof, or a mixture thereof. And, if necessary, deprotection and / or hydrolysis.
  • R ′ is C, to C,.
  • R 15 M the compound represented by the formula (VIII), to display the one of R 12 3 A l, R 13 Z n I, R 14 S n B u 3 or L CN,.
  • R '', R 12, R 13, R 14, R 15, R, R 31, R 4, W 1, X, Y, Y ', Z, Z 1, and notation eleven are the same as defined above .
  • a zero-valent or divalent complex can be used as a palladium catalyst.
  • a palladium catalyst for example, tris (benzylideneacetone) dipalladium (0), Bis [1,2-bis (diphenylphosphino) ethane] palladium (0), tetraxtriphenylphosphine palladium (0), palladium acetate, bistriphenylphosphine palladium (II) acetate, bis Triphenylphosphino, radium (II) chloride and the like can be mentioned.
  • a ligand such as phosphine
  • the reaction system may be better to add a ligand such as phosphine to the reaction system in order to reduce the amount of the palladium complex required to complete the reaction.
  • a ligand such as phosphine
  • the ligand is often added to the reaction system.
  • the ligand to be added include triphenylphosphine, diphenylphosphinoethane, tributylphosphine, triethylphosphine, and triethylphosphite.
  • the amount of the palladium complex used in the reaction is 0.1 to 50 mol% based on the substrate compound (VII). When the ligand is added, the amount added is about 0.2 to 8 equivalents to palladium.
  • the coupling reaction of the first step is performed in the presence of an organic solvent.
  • An inert, non-protonic organic solvent that is liquid at the reaction temperature and does not react with the reaction reagent is used.
  • organic solvents include saturated hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane and cyclohexane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, Ether solvents such as diethylene glycol dimethyl ether, and other substances such as hexamethylphosphoramide (HMP), N, N-dimethylformamide (DMF), and N, N-dimethylacetamide (DMA) , Dimethyl sulfoxide
  • HMP hexamethylphosphoramide
  • DMF N-dimethylformamide
  • DMA N, N-dimethylacetamide
  • Examples include non-protonic polar solvents such as (DMS 0), sulfolane and N-methylpyrrolidone, and it is possible to use a mixture of two or more solvents.
  • the amount of the organic solvent used may be an amount sufficient to allow the reaction to proceed smoothly, and usually 1 to 100 times, preferably 2 to 20 times the volume of the raw material is used.
  • the first step of the coupling reaction is performed using an organic boron compound, an organic aluminum compound, an organic zinc compound, an organic tin compound, or a cyanide compound. They may be stoichiometrically equimolar to the substrate compound (VII), but are actually used in an amount of 0.5 to 10.0 equivalents. Preferably, 1.0 to 5.0 equivalents are used.
  • the coupling reaction in the first step is carried out at a reaction temperature of about 0 to 100 ° C, preferably at a temperature of 15 to 70 ° C.
  • a base such as tribasic phosphate, sodium hydroxide, sodium ethoxide, lithium hydroxide, or sodium hydrogen carbonate is used. It must be present in the system.
  • a base may be stoichiometrically equimolar to the compound (VII) of the substrate, but is actually 0.5 to
  • the product obtained is a catalyst It is separated and purified from the reaction mixture by extraction, washing, chromatography, and other means.
  • the production of the prostaglandins of the present invention represented by the above formula (I), wherein R 1 is a formyl group, is carried out by preparing the compound represented by the above formula (VII), an enantiomer thereof, or a compound thereof.
  • the mixture at an arbitrary ratio is subjected to carboxylation using a palladium catalyst under a carbon monoxide atmosphere of, for example, 1 to 50 atm, and the obtained intermediate is treated with hydrogen gas or ammonium formate or formic acid.
  • Reacting with a salt of a graded amine to obtain the following formula (I-2):
  • R 16 is a formyl group
  • R 31 , R 4 , W 1 , X, ⁇ 1 , ⁇ 1 , and the notation ⁇ are as defined above.
  • the formylation reaction of the first step is performed in the presence of an organic solvent.
  • an organic solvent As the specific solvent and the amount used, the solvent and the amount used in the description of the reaction in the first step of Scheme 2 can be applied as they are.
  • reaction vessel is made of carbon monoxide at about 1 to 50 atm. Under pressure 4 P TJP9 01 must be present. In order to carry out the reaction quickly, it is advantageous that the carbon monoxide pressure is high.
  • the hydrogen source may be hydrogen gas or ammonium formate or Formic acid and tertiary amine salts can be used.
  • hydrogen gas it may be present in the reaction system as a mixed gas with carbon monoxide, and the mixture ratio of hydrogen gas and carbon monoxide is about 1: 9 to 9: 1.
  • ammonium formate or a salt of formic acid and tertiary amine is used as the hydrogen source, the stoichiometric amount is required to be stoichiometric with respect to the compound (VII) of the substrate. 0.5 to 10.0 equivalents are used as the acid.
  • Preferably 1.0 to 5.0 equivalents are used.
  • the amount of base used is basically equal to that of formic acid, so that the reaction system is neutral.However, in consideration of the acid resistance and base resistance of the reaction substrate, the conditions under which the compound is not decomposed Then, it is not always necessary to be neutral.
  • the reaction temperature of the formylation reaction in the first step of Scheme 3 is performed at about 0 to 150 ° C. It is difficult to carry out the reaction at a temperature higher than the boiling point of the solvent used in a normal reaction, but when a pressure-resistant vessel is used, the reaction can be carried out at a temperature higher than the boiling point of the solvent. Thus, a compound represented by the above formula (I-12) is obtained.
  • the obtained product is separated and purified from the reaction solution by means of removal of the catalyst by filtration with fluoride-cellite, or extraction, washing, chromatography and the like.
  • R 17 represents a carboxyl group or a C to C anoreoxycarbonyl group
  • R 31 , R 4 , W 1 XY 1 , Z 1 , and the notation 11 are the same as defined above. Is]
  • a zero-valent or divalent complex can be used as a palladium catalyst.
  • tris benzylidene acetate
  • Radium (0), tetrakistriphenylphosphine palladium (0), palladium acetate, bistriphenylphosphine palladium (II) acetate and the like can be mentioned.
  • the examples given in the description of the reaction in the first step of Scheme 2 can be directly applied.
  • the carbonylation reaction of the first step in Scheme 4 is performed in the presence of an organic solvent.
  • an organic solvent As the specific solvent and the amount used, the solvent and the amount used in the description of the reaction in the first step of Scheme 2 can be applied as they are.
  • the carbonylation reaction in the first step of Scheme 4 is carried out using compound (VII) It is necessary to perform carbonylation in a carbon monoxide atmosphere, and therefore, the reaction vessel needs to be applied with carbon monoxide at a pressure of about 1 to 50 atm. For faster reaction, a higher carbon monoxide pressure is advantageous.
  • reaction intermediate generated from compound (VII) and carbon monoxide reacts with water or alcohol present in the system.
  • the water or alcohol is stoichiometrically equimolar, but in practice it is used in 0.5-10.0 equivalents. Preferably, 1.0 to 5.0 equivalents are used.
  • the carbonylation reaction in the first step is performed at a reaction temperature of about 0 to 100 ° C. Preferably, it is performed at 15 to 70 ° C. Thus, a compound represented by the above formula (I-13) is obtained.
  • the resulting product is separated and purified from the reaction solution by removing the catalyst by filtration through a filtration filter, or by extraction, washing, chromatography or the like.
  • R 111 is a straight-chain or branched alkyl group of ⁇ C 6 Represents
  • R 121 represents a C 6 to C 6 linear or branched alkyl group.
  • R '31 Haji linear also properly of -C 6 represents a branched alkyl group
  • R '41 Haji linear also properly of -C S represents a branched alkyl group
  • R 18 represents C 2- (: represents an alkanoyl group of 7 ; R 31 , R 4 , W ] , X, Y 1 , Z ′ and the notations are as defined above]
  • This is performed by obtaining a compound of formula (I), its enantiomer, or a mixture of any ratio thereof, and subjecting it to deprotection and hydrolysis or hydrolysis as required.
  • R 1 () . M represents a compound represented by the above formula ( ⁇ ), R 12 ! 3 AR 131 Z nl, or R 141 S ⁇ ⁇ ⁇ 3 , and R 111 , R 121 , R 131 , R 141 , R 3 , R 31 , R 4. W 1 , X, Y, Y 1 , ⁇ , ⁇ 1 , and notation: ⁇ is the same as the definition.
  • a zero-valent complex can be used as a palladium catalyst.
  • a palladium catalyst for example, tris (benzylideneacetate) dipalladium (0), screw
  • the alkanoylation reaction of the first step in Scheme 5 is performed in the presence of an organic solvent.
  • an organic solvent As the specific solvent and amount used, the solvent and amount used in the description of the reaction in the first step of Scheme 2 can be applied as they are.
  • the first step of the alkanylation reaction in Scheme 5 requires that compound (VII) be carbonylated under a carbon monoxide atmosphere. For this reason, the reaction vessel needs to have a pressure of about 1 to 50 atmospheres of carbon monoxide. In order to carry out the reaction quickly, it is advantageous to increase the carbon monoxide pressure.
  • reaction intermediate formed from compound (VII) and carbon monoxide reacts with an organic boron compound, an organic aluminum compound, an organic zinc compound, or an organic tin compound. They are required stoichiometrically equimolar to the substrate compound (VI I), but in practice, 0.5 to 10.0 equivalents are used. Preferably, 1.0 to 5.0 equivalents are used.
  • the alkanolization reaction in the first step is carried out at a reaction temperature of about 0 to 150 ° C.
  • a compound represented by the above formula (I-14) was obtained.
  • the obtained product is separated and purified from the reaction solution by means of removal of the catalyst by filtration with fluoride-cellite, or extraction, washing, chromatography and the like.
  • Scheme 6 shows the synthesis route of the prostaglandins of the present invention represented by the above formula (11) from the compound (VII ′).
  • the catalyst and the amount used in the description of the reaction in the first step of Scheme 2 are directly applied. be able to.
  • the example of the description of the reaction in the first step of Scheme 2 can be directly applied.
  • the reduction reaction of the first step is performed in the presence of an organic solvent. Concrete As the solvent and amount used, the solvent and amount used in the description of the reaction in the first step in Scheme 2 can be applied as they are.
  • the reduction reaction in the first step is based on formic acid As formic acids, in addition to formic acid, ammonium formate or a salt of formic acid and tertiary amine can be used.
  • Ammonium formate, or a salt of formic acid and tertiary amine is stoichiometrically equimolar to the substrate compound (VII '), but is actually 0.5 to 10.0 equivalents are used. Preferably, 1.0 to 5.0 equivalents are used.
  • the reduction reaction in the first step is performed at a reaction temperature of about 0 to 100 ° C. Preferably, it is carried out at about 20 to 70 ° C.
  • a compound is obtained in which the hydroxyl group is protected and the COOR 5 moiety as Y is an ester.
  • the obtained product is separated and purified from the reaction solution by means of removal of the catalyst by filtration through a filter, or extraction, washing, chromatography or the like.
  • R 19 is a C 3 -C 8 cycloalkyl group, or a linear or branched C, -C,.
  • R 3 , R 31 , R 4 , W 1 , X, Y, Y 1 , ⁇ , ⁇ 1 , and the notation 11 are as defined above.
  • reaction of the first step of the method (Scheme 7) of the present invention is carried out by reacting an organic copper compound with the compound represented by the above formula (VII) in the presence of a nonprotonic inert organic solvent.
  • the compound represented by the above formula (VII) and the organocopper compound react stoichiometrically in an equimolar amount.
  • the compound represented by the formula (VII) is 0.5 to 5 mol per mol of the compound represented by the formula (VII).
  • the reaction is carried out with an organic copper compound having a molar ratio of 0, preferably 0.8 to 2.0, particularly preferably 1.0 to 1.5.
  • the reaction was 100. C. to 50.degree. C., particularly preferably at a temperature of 78 to 10.degree.
  • the reaction is performed in the presence of an organic solvent.
  • An inert nonprotonic organic solvent that is liquid at the reaction temperature and does not react with the reaction reagent is used. Examples of such nonprotonic inert organic solvents include the solvents mentioned in the description of Scheme 1, and can be used in a similar amount.
  • the obtained product is separated and purified from the reaction solution by a usual means. For example, extraction, washing, chromatography, or a combination thereof is performed.
  • the sulfur atom of the compound represented by is converted to a sulfinyl group by oxidation with a peracid or peroxide, and deprotection and
  • carboxy obtained by the above hydrolysis reaction The compound having a carboxylic acid group may be further subjected to a salt formation reaction, if necessary, to obtain a corresponding carboxylate.
  • the salt formation reaction is carried out in a basic compound such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, or the like in an amount substantially equal to that of carboxylic acid, or in ammonia, trimethylamine, monoethanol, or the like. It is carried out by neutralizing rumin, morpholine and the like by a usual method.
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the prostaglandins of the present invention, or a salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the prostaglandins of the present invention can be used by forming an inclusion compound with ⁇ , 3 or y-cyclodextrin.
  • the prostaglandins of the present invention are used as active ingredients.
  • a pharmaceutical composition consisting of a pharmaceutically acceptable carrier such as a solid or a liquid, and further, if necessary, a diluent, that is, an excipient, a stabilizer, etc., and an additive may be added to the composition. Is preferred.
  • injectable preparations of the prostaglandins of the invention to be used for therapeutic administration must generally be sterile. Sterilization is easily achieved by filtration through a sterile filtration membrane, such as a 0.2 m pore size membrane letter.
  • the ratio of the active ingredient to the carrier ingredient can be varied between 1.0 and 90% WZW.
  • the therapeutically effective dose varies depending on the administration method, age, target disease and the like, but is generally 1 g to 1 O mg Z days Z persons. For each route of administration, it is desirable to determine the absorption efficiency of each compound individually into the body by methods well known in pharmacy.
  • Dosage forms and administration forms include granules, fine granules, powders, pills, tablets , Capsules or liquids for oral administration, or suppositories, aerosols or topical preparations such as ointments and skin patches for parenteral administration .
  • the injection may be administered intravenously, intraarterially, intramuscularly, or subcutaneously. It may also be prepared as a powder for injection at the time of use.
  • a pharmaceutical organic or inorganic solid or liquid carrier or diluent suitable for oral, enteral or parenteral administration is prepared using the prostaglandins of the present invention as a pharmaceutical formulation.
  • Typical carriers or diluents that can be incorporated into tablets, capsules, etc. include binders such as acacia, corn starch or gelatin, excipients such as microcrystalline cellulose, corn starch and alginic acid. Examples include disintegrants, lubricants such as magnesium stearate, and sweeteners such as sucrose and lactose.
  • a liquid carrier such as a fatty oil.
  • Sterile compositions for injection can be formulated according to conventional pharmaceutical methods. For example, it is preferable to dissolve or suspend the active compound in excipients such as water and natural vegetable oils and in synthetic fat excipients such as ethyl oleate. Buffers such as citrate, acetate, and phosphate, and antioxidants such as ascorbic acid, may also be incorporated in accordance with accepted pharmaceutical methods.
  • excipients such as water and natural vegetable oils and in synthetic fat excipients such as ethyl oleate.
  • Buffers such as citrate, acetate, and phosphate, and antioxidants such as ascorbic acid, may also be incorporated in accordance with accepted pharmaceutical methods.
  • the reaction mixture was kept at 178 ° C for 15 minutes, then, the reaction temperature was increased, and the mixture was stirred at 150 to 130 ° C for 1 hour to obtain a conjugate adduct.
  • a solution of N-phenyl trifluorene sulfonimide (1.07 mg, 3.0 mmol) in tetrahydrofuran (6 mL) was added.
  • the mixture was stirred for 15 hours while raising the reaction temperature to room temperature.
  • the reaction solution was poured into saturated ammonium sulfate (10 O mL) to terminate the reaction.
  • the reaction mixture was kept at 178 ° C for 15 minutes, then, the reaction temperature was increased, and the mixture was stirred at 150 to 130 ° C for 1 hour to obtain a conjugate adduct.
  • the resulting conjugate adduct at 30 ° C was added with tetrahydrofuran (42.9 mg, 1.2 mmol) of N-phenyl trifluoride metastannoleimide (5 m). L), and the mixture was stirred for 15 hours while raising the reaction temperature to room temperature.
  • the reaction solution was poured into saturated ammonium sulfate (65 mL) to terminate the reaction.
  • the reaction mixture was kept at 178 ° C for 1 hour, then, the reaction temperature was increased, and the mixture was stirred at ⁇ 50 to ⁇ 40 ° C for 30 minutes to obtain a conjugate adduct.
  • a solution of N-phenyltrifluoromethane sulfonimide (1.47 mg) in tetrahydrofuran (13 mL) at 140 ° C was added to the obtained conjugate adduct.
  • the mixture was stirred for 1 hour while raising the reaction temperature with.
  • the reaction solution was poured into saturated ammonium sulfate (10 O mL) to terminate the reaction. After separating the mixture, the aqueous layer was extracted with ether.
  • Trifrenoleolomethanance Norehoni was added to tetrakistriphenylphosphine palladium prepared in advance.
  • Roxy 1 11, 15 Bis (tert-butyldimethylsiloxy) 17, 20 — Dimethylprostar 18, 13-Methyl dienate (379 mg, 0.5 mm ⁇ 1)
  • 1 and 2-Dichloroethane (5 mL) solution and 2 M trimethylamine in hexane solution (0.375 mL, 0.75 mmol) were added. Stirred at room temperature for hours.
  • Ether was added to dilute the reaction solution, and the solution was poured into a 1N aqueous hydrochloric acid solution.
  • the desired product was extracted from the mixture with ether.
  • the extract was washed with saturated saline and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the reaction solution was poured into a mixture of ethyl acetate and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate.
  • the target substance was extracted from the mixed solution with ethyl acetate. So The extract was washed with a saturated saline solution and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentrating the solution under reduced pressure, purify by silica gel column chromatography (30 to 50% ethyl ethyl hexane), (11R, 12S, 13E, 15S, 17). R) — 9 — methyl 11 1, 15 — dihydroxy 17, 20 — dimethyl 17 — thiaprostar 8, 13 — methyl genate (78 mg, 62%) Was.
  • the extract was washed with a saturated saline solution and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentrating the solution under reduced pressure, it is purified by preparative thin-layer chromatography (developing solution: ethyl acetate), and (11R, 12S, 13E, 15S, 1 7 R) -9 —Methyl 11, 15 —Dihydroxy 17, 20 —Dimethyl 7 —Thiaprosta-18,13 —Jenoic acid (5.4 mg, 14%) Was.
  • Nan (9-BBN, 0.5 MTHF solution, 2.0 mL, 1.05 mm 01) was added, and the mixture was stirred for 6 hours while gradually increasing the reaction temperature to room temperature.
  • Example 1 2 (11 R, 12 S, 13 E, 15 S, 17 R) — 9 —pentyl 1 11, 15 — dihydroxy 1 17, 20 — dimethyl 7 — thiaproster 8, 1 3 — Synthesis of genic acid
  • the extract was washed with a saturated saline solution and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentrating the solution under reduced pressure, it is purified by preparative thin-layer chromatography (developing solution: ethyl acetate), and (11R, 12S, 13E, 15S, 17R) ) —9—Pentyl-11,15—Dihydroxy-17,20—Dimethyl-17-thiaprostar 8,13—Genic acid (5.4 mg, 14%) was obtained.
  • the ice bath was removed, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours.
  • the reaction solution was poured into a mixture of ethyl acetate and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate.
  • the target substance was extracted from the mixed solution with ethyl acetate.
  • the extract was washed with a saturated saline solution and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the reaction solution was poured into a mixture of ethyl acetate and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
  • the target substance was extracted from the mixed solution with ethyl acetate.
  • the extract was washed with a saturated saline solution and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentrating the solution under reduced pressure, silica gel column chromatography (
  • reaction solution was poured into a mixture of ethyl acetate and a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate.
  • desired product was extracted from the mixed solution with ethyl acetate.
  • the extract was washed with a saturated saline solution and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentrating the solution under reduced pressure, silica gel column chromatography
  • Tetrahydrofuran (6 mL) solution was placed in an autoclave, carbon monoxide gas was injected, the internal pressure was set to 17 atm, and the temperature was set at 80 ° C for 15 hours. Heated and stirred. This was dissolved in dimethylformamide (2 mL), and methanol (810/20 mmol) and triethyl Luamin (1391, 1 mm ⁇ 1) was added, and the mixture was further stirred at room temperature under a carbon monoxide atmosphere (1 atm) for 18 hours. After cooling the reaction vessel to room temperature, the carbon monoxide in the reaction vessel was removed, the resulting reaction solution was passed through a fluorocarbon column, and the solution was concentrated under reduced pressure, followed by silica gel chromatography chromatography.
  • the reaction solution was poured into a mixture of ethyl acetate and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate.
  • the target substance was extracted from the mixed solution with ethyl acetate.
  • the reaction solution was poured into a mixture of ethyl acetate and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate.
  • the target substance was extracted from the mixed solution with ethyl acetate.
  • the extract was washed with a saturated saline solution and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solution was concentrated under reduced pressure, purified by silica gel chromatography (40-50% ethyl acetate hexane), and then purified (11R, 12S, 13E, 1E).
  • Carbon gas was injected, the internal pressure was adjusted to 5 atm, and the mixture was stirred for 15 minutes.
  • the reaction solution was poured into a mixture of ethyl acetate and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
  • the target substance was extracted from the mixed solution with ethyl acetate.
  • the extract was washed with a saturated saline solution and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentrating the solution under reduced pressure, it is purified by silica gel chromatography (40-50% ethyl acetate / hexane) and (11R, 12S, 13E, 1 5 S, 17 R)-11, 15-dihydroxy-17, 20-dimethyl-17-thiaprosta-18, 13-methylgenate (8
  • Example 3 (11 R, 12 S, 13 E, 15 S) — 11, 15 — Dihydroxy — 16 — Phenyl 1 17, 18, 19, 20 — Tetrano Nole 7 — Synthesis of Chiaprus Yuichi 8,13_ methyl methate
  • the reaction solution was poured into a mixture of ethyl acetate and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate.
  • the target substance was extracted from the mixed solution with ethyl acetate.
  • the extract was washed with a saturated saline solution and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • purify with silica gel chromatography (55% ethyl acetate / hexane) to obtain (11R, 12S, 13E, 15S).
  • silica gel chromatography 55% ethyl acetate / hexane
  • Tris (dibenzylideneaceton) diparadium (0) 132 mg, 0.12 mmol
  • triphenylphosphine 265 mg, 1.0 mm 0 1
  • tetraxtriphenylphosphino prepared beforehand.
  • the reaction solution was poured into a mixture of ethyl acetate and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate.
  • the target substance was extracted from the mixed solution with ethyl acetate.
  • the extract was washed with a saturated saline solution and dried over anhydrous sodium sulfate.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

明 細 書 プロスタグラ ンジ ン類およびその製造法 技術分野
本発明は、 細胞遊走阻害活性を有し、 医薬品と して有用な新規プ ロスタグラ ンジン類、 それらの製造法、 それらの合成上有用な中間 体、 およびそれらを含有する薬剤に関する。 背景技術
プロスタ グラ ンジ ン誘導体は、 血小板凝集抑制作用、 血管拡張性 血圧降下作用、 胃酸分泌抑制作用、 平滑筋収縮作用、 細胞保護作用 , 利尿作用等多彩な生理作用を有しており、 心筋梗塞、 狭心症、 動 脈硬化、 高血圧症、 十二指腸潰瘍、 分娩誘発、 中絶等の治療または 予防に有用な化合物である。
これらプロスタグラ ンジン誘導体の中で、 Δ 8 型のプロスタグラ ンジ ン誘導体と して、 プロスタグラ ンジ ン E , 類縁体であるプロス タグラ ンジン E , のェノール酪酸エステルが知られている （特開平 5 - 2 1 3 8 6 2号公報参照） 。
一方、 7 —チアプロ スタグラ ンジ ン E , 誘導体は血小板凝集阻害 作用、 降圧作用、 血管拡張作用による抗血栓、 抗狭心症、 抗心筋梗 塞、 抗動脈硬化、 悪性腫瘍転移防止作用を示したり、 抗腫瘍作用を 示すことが開示されている （特開昭 5 3 — 6 8 7 5 3号公報、 特開 昭 5 8 — 1 1 0 5 6 2号公報、 特開昭 5 9 — 2 9 6 6 1号公報、 特 開昭 6 0 — 1 8 5 7 6 1号公報、 特開昭 6 1 — 2 0 4 1 6 3号公報 参照） 。 また、 この 7 —チアプロスタグラ ンジ ン E , 誘導体が糖尿 病におけるニューロバチ一に有用性を示すことが知られている （特 開昭 6 4 - 5 2 7 2 1 号公報参照） 。 さ らに、 この 7 —チアプロス タグラ ンジ ン E , 誘導体が血管肥厚抑制作用及び平滑筋細胞遊走阻 害作用を持つこ と （WO 9 5 Z 0 0 1 5 0号公報参照） や、 T H P 一 1 細胞の遊走阻害作用を持つこ と （特開平 7 — 1 8 8 0 2 5号公 報参照） も報告されている。
この 7 —チアプロスタグラ ンジン E , 誘導体に関しても、 対応す るェノ ールエステル誘導体 （厶 8 型のプロスタグラ ンジン誘導体） が知られており、 血管肥厚抑制作用及び T H P一 1 細胞の遊走阻害 作用を持つことが報告されている （WO/ 1 9 3 4 0号公報参照） これらの （ 7 —チア） プロスタグラ ンジン E , 誘導体のエノ一ル エステル誘導体は、 生体内においてエステラーゼ等の酵素の作用に よってエノ 一ルエステル部分が容易に加水分解を受け、 （ 7 —チア
) プロスタグラ ンジン E , 誘導体 （ 9 一ォキソ型） へ変換されると 考えられる。 そのためこれらのェノールエステル誘導体は、 （ 7 — チア） プロスタグラ ンジン E ! 誘導体のプロ ドラ ッ クであると考え られる。
本発明の Δ 8 型のプロスタグラ ンジン類は、 これらのエノ ールェ ステル誘導体とは異なり、 9位に酵素等の作用によって分解を受け 難い置換基を導入した化合物である。 このような化学的にも安定で 、 しかも Δ 8 型のままで生理活性を示すこ とを意図した化合物を種 々検討した結果、 これらの化合物がケモカイ ンにより惹起される細 胞遊走の阻害作用を持つことを発見し、 本発明に到達した。
—方、 Δ 8 型のプロスタグラ ンジン誘導体が、 黄体退縮作用や堕 胎作用を持つこ とが報告されている （D E 3 1 2 5 2 7 1 号公報ま たは特開昭 5 8 — 4 7 6 3号公報参照） 。 しかしこ こで示されてい る Δ 8 型プロスタグラ ンジン誘導体は、 9位の置換基が水素で 7位 がメチレンである誘導体のみであり、 本発明の化合物がケモカイ ン により惹起される細胞遊走の阻害作用を持つことは全く知られてい ない。 発明の開示
本発明が解決しょう とする課題は、 ケモカイ ン、 例えばモノサイ ト遊走因子 M C P— 1 /M C A Fにより惹起される細胞遊走を阻害 し、 動脈硬化症、 糖尿病性血管障害等の治療薬と して有用な、 新規 のプロスタグラ ンジン類を提供することである。
こ こでケモカイ ン （ C H E MO K I N E S ； 別称 I N T E R C R I N E S ) とは、 リ ンパ組織や炎症部位の活性化マクロフ ァージゃ 白血球などにより産生され、 分子量が約 1 O K dで、 4個のシステ イ ンを有し、 塩基性かつへパリ ン結合性を示す、 ポリぺプチ ド性の 炎症 免疫制御因子の総称であるが、 その主たる活性は細胞遊走惹 起活性であり、 イ ンタ一ロイキン一 8、 M l P - l / β (M a c r o p h g e I n f l a mm a t o r y P r o t e i n— 1 の略称） 、 M C P— 1 (M o n o c y t e C h e m o t a c t i r o t e i n— 1 の略称） などがこれにあたり、 種々の慢性 Z亜急性炎症疾患への関与が示唆されている一群のサイ トカイ ン · フ ァ ミ リ ーである （例えば、 M I C H I E L， D . ( 1 9 9 3年 ) B I O T E C H N O L O G Y第 1 1巻 7 3 9頁、 O P P E N H E I M, J . J . ら （ 1 9 9 1年） A N N U E V I EW O F I MMU N O L O G Y 第 9卷 6 1 7〜 6 4 8頁、 N E O T E , K . ら （ 1 9 9 3年） C E L L第 4 1 5〜 4 2 5頁、 S C H A L L ,
T. J . ( 1 9 9 1年） C Y T O K I N E第 3巻 1 6 5〜 1 8 3 頁など参照） 。 これらの中で、 モノサイ ト遊走因子 M C P— 1 (別 称 M C A F (MA C R O P H A G E C H E MO T A C T I C A N D A C T I VAT I NG F A C TORの略称） は、 Tリ ンパ 球、 マク ロフ ァージ、 平滑筋細胞、 繊維芽細胞、 血管内皮細胞など より種々の刺激に応じ産生される、 モノサイ ト、 活性化 T細胞、 及 びナチュラルキラー細胞に対し遊走活性を有するケモカイ ンである 。 かかるケモカイ ンは、 モノサイ ト Zマク ロフ ァージ系細胞及び/ または活性化 τ細胞、 ナチュラルキラー細胞が病変の進展に深く 関 与している、 血管形成術等における血管内膜傷害後に発生する血管 再狭窄あるいは血管再閉塞、 冠状動脈あるいは頸部大動脈等での粥 状動脈硬化巣形成を主因とする血管狭窄あるいは血管閉塞、 移植心 に発症する動脈硬化症、 移植臓器の拒絶、 リ ウマチ性関節炎、 糸球 体腎炎、 糖尿病性細小血管症等の疾病において、 病変部位への血中 モノサイ ト マク ロフ ァージ及び zまたは活性化 T細胞、 ナチユラ ルキラー細胞の集積を惹起し、 さ らに集積したモノサイ 卜/マク ロ フ ァージ等を活性化するこ とにより、 これらの病変の発症 · 進展に 深く 関わっていることが強く 示唆されている （例えば、 L E ON A RD， E. J. 及び YO S H I MURA, T. ( 1 9 9 0 ) 1 MM U N 0 L 0 G Y TODAY第 1 1巻 9 7頁〜 1 0 1頁、 NE L K E N, N. A. ら、 TH E J OURNA L O F C L I N I L I NVE S T I GAT I ON ( 1 9 9 1 ) 第 8 8巻 1 1 2 1 頁〜 1 1 2 7頁、 KO C H, A. E. ら、 E J OUNA L 0 F C L I N I CAL I NVE S T I GAT I ON ( 1 9 9 2 ) 第 9 0巻 7 7 2頁〜 7 7 9頁、 HANA Z AWA, Sら （ 1 9 9 3 ) T H E J OURNA L O F B I O L OG I C A L CH E M I S TRY第 2 6 8巻 9 5 2 6頁〜 9 5 3 2頁、 GRAV E S, D . T. ら AME R I C AN J OURNA L O F P ATHO L OGY ( 1 9 9 2 ) 第 1 4 0巻 9頁〜 1 4頁、 E D G I NGTO N, S . M. 、 B I O/TE CHNO L OGY ( 1 9 9 3 ) 第 1 1卷 6 7〜 6 8 1頁、 ADAMS, D . H. ら I MMUNO L O G I C A L R E V I EWS ( 1 9 9 3 ) 第 1 3 4卷 5〜 1 9頁、 C A RR M. W. ら （ 1 9 9 4 ) P RO C. NAT L. A C AD . S C I . , U S A第 9 1巻 3 6 5 2〜 3 6 5 6頁、 A L L AV E NA、 P. ら （ 1 9 9 4 ) E U R O P E AN J OURNA L 0 F I MMUN O L O G Y第 2 4巻 3 2 3 3〜 3 2 3 6頁などを参 照） 。 かかる MC P— 1 ZMC A Fにより惹起される細胞遊走を阻 害する薬剤は、 血管形成術等における血管内膜傷害後に発生する血 管再狭窄あるいは血管再閉塞、 冠状動脈あるいは頸部大動脈等での 粥状動脈硬化巣形成を主因とする血管狭窄あるいは血管閉塞、 移植 心臓に発症する動脈硬化、 糖尿病性血管障害、 糸球体腎炎、 関節リ ゥマチ、 変形性関節炎あるいは移植臓器拒絶反応等の治療薬及び Z または予防薬と して有用であることが期待される。
本発明者らは、 ケモカイ ンにより惹起される細胞遊走を阻害する 新規のプロスタグラ ンジン類の可能性を鋭意検討した結果、 本発明 のプロスタグラ ンジン類が、 ケモカイ ン、 例えばモノサイ ト遊走因 子 MC P— 1 ZMC A Fにより惹起される細胞遊走の強力な阻害剤 であることを見い出し、 本発明に到達した。
すなわち、 本発明に従えば、 下記式 （ I ) ：
Figure imgf000007_0001
イタ リ ッ ク体の小数字はプロスタ ン酸のナンバリ ングに基づく
[式中、 R 1 は C , 〜 C ,。の直鎖状もしく は分岐したアルキル基、
C 3 〜 C 8 のシク ロアルキル基、 シァノ基、 ホルミ ル基、 カルボキ シル基、 （C】 〜C5 のアルキル） ォキシカルボニル基、 C2 〜c
7 のアルカノィル基、 または、 ハロゲン原子や置換もしくは非置換 のフヱニル基で置換された C i 〜C5 のアルキル基を表し、 Zは水 素原子、 または OR 2 を表す。 R2 及び R3 は同一もしく は異なり 、 水素原子、 ト リ （C , 〜C7 炭化水素） シリル基、 または水酸基 の酸素原子とともにァセタール結合を形成する基を表し、 R4 は C 1 〜C8 の直鎖状もしく は分岐したアルキル基、 C2 〜C8 の直鎖 状もしく は分岐したアルケニル基、 C2 〜C8 の直鎖状もしく は分 岐したアルキニル基、 置換もしく は非置換のフエニル基、 置換もし く は非置換の C 3 〜c 8 のシクロアルキル基、 さらに、 （c , 〜c
5 のアルコキシ基や、 置換もしく は非置換のフエニル基や、 置換も しく は非置換のフユノキシ基や、 置換もしく は非置換の C3 〜C8 のシクロアルキル基や、 置換もしく は非置換のへテロ環の基） で置 換されている直鎖状もしく は分岐した （C , 〜C 5 のアルキル基、 C 2 〜C5 のアルケニル基、 または C2 〜C5 のアルキニル基） を 表し、 Yは C , 〜C5 の直鎖状もしくは分岐したアルキル基、 また は C 02 R 5 を表し、 R 5 は水素原子、 C , 〜C 10の直鎖状もしく は分岐したアルキル基、 または C2 〜C 10の直鎖状もしく は分岐し たアルケニル基、 または、 1 当量のカチオンを表し、 Xはメチレン 基、 または酸素原子を表し、 Wは硫黄原子もしく はスルフィニル基
、 またはメチレン基を表し、 表記—一は二重結合または単結合を表 す]
で表される化合物、 またはその鏡像体、 あるいはそれらの任意の割 合の混合物であるプロス夕グランジン類が提供される。
本発明に従えば、 また、 下記式 （II) ：
Figure imgf000009_0001
イ タ リ ッ ク体の小数字はプロスタ ン酸のナンバリ ングに基づく
[式中、 Vは硫黄原子も し く はスルフ ィ ニル基であり、 R3 、 R " 、 X、 Υ、 Ζ、 および表記 は、 上記式 （ I ) における定義と同 じである]
で表される化合物、 も し く はその鏡像体、 またはそれらの任意の割 合の混合物であるプロスタグラ ンジ ン類が提供される。
本発明に従えば、 さ らに、 下記式 （III) ：
Figure imgf000009_0002
イ タ リ ッ ク体の小数字はプロスタ ン酸のナンバリ ングに基づく
[式中、 は硫黄原子またはメ チ レ ン基を表し、 R3 、 R4 、 X 、 Υ、 Ζ、 および表記：^は、 上記式 （ I ) における定義と同 じで ある]
で表される化合物、 も し く はその鏡像体、 またはそれらの任意の割 合の混合物であるプロスタグラ ンジン類が提供される。 発明を実施するための最良の形態
上記式 （ I ) で表されるプロスタグラ ンジ ン類において、 R 1 は C > 〜C ,。の直鎖状も し く は分岐したアルキル基、 C 3 〜C 8 のシ ク ロアルキル基、 シァノ基、 ホルミ ル基、 カルボキシル基、 （ C , 97/01534
― C のアルキル） ォキシカルボニル基、 C 2 〜 c 7 のアルカノ ィ ル基 （炭素数はカルボニル炭素を含む、 以下同じ。 ） 、 または、 ハ ロゲン原子や置換も しく は非置換のフ エニル基で置換された C , 〜
C のアルキル基を表す。
C , 〜 c ,。の直鎖状も し く は分岐したアルキル基の好ま しい例と しては、 メ チル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 イ ソプロ ピル基、 プチ ル基、 イ ソブチル基、 s e c —ブチル基、 t e r t _ブチル基、 ぺ ンチル基、 イ ソペンチル基、 ネオペンチル基、 へキシル基、 3， 3 —ジメ チルブチル基、 ヘプチル基、 ォクチル基、 ノニル基、 デシル 基などが挙げられる。
C 3 〜 C 8 シク ロアルキル基の好ま しい例と しては、 シク ロプロ ピノレ基、 シク ロペンチノレ基、 シク ロへキシノレ基、 シク ロへキセニノレ 基、 シク ロへプチル基、 シク ロォクチル基、 などが挙げられる。
( C , 〜 C 5 のアルキル） ォキシカルボニル基の好ま しい例と し ては、 メ トキシカルボニル基、 エ トキシカルボニル基、 プロポキシ カルボニル基、 イ ソプロポキシカルボニル基、 ブ トキシカルボ二ル 基、 イ ソブ トキシカノレボニル基、 s e c —ブ トキシカルボニル基、 t e r t —ブ トキシカノレボニル基、 ペンチルォキシカルボニル基、 ィ ソペンチルォキシカルボニル基などが挙げられる。
C 〜 C 7 のアルカノ ィル基の好ま しい例と しては、 ァセチル基 、 プロ ピオニル基、 ブチリ ル基、 イ ソプチリ ル基、 バレリル基、 ィ ソバレリル基、 ビバ口ィル基などが挙げられる。
ハロゲン原子や置換も しく は非置換のフ ニル基で置換された C , 〜 C 5 のアルキル基のアルキル基の好ま しい例と しては、 上記の
C！ 〜 C ,。の直鎖状も し く は分岐したアルキル基の好ま しい例のう ち、 〜 c 5 のアルキル基をそのまま好ま しい例と して挙げるこ とができる。 C！ 〜C 5 のアルキル基に結合する置換基と してのハロゲン原子 と しては、 フ ッ素原子、 塩素原子を挙げるこ とができ、 それらハロ ゲン原子は C , 〜C 5 のアルキル基のいずれの位置に 1つない し複 数置換していてもよい。 〜 c 5 のアルキル基に結合する、 置換 基と しての置換も し く は非置換のフ ヱニル基は、 C , 〜（： 5 のアル キル基のいずれの位置に 1つないし複数置換していてもよ く 、 フヱ ニル基の置換基と しては、 c , 〜 c 5 のアルキル基、 ハロゲン原子 を好ま しい例と して挙げることができる。 フ エニル基に結合する置 換基と しての C , 〜（： 5 のアルキル基と しては、 上記の C , 〜C , 0 のアルキル基の好ま しい例のうちの炭素数が 1〜 5のものを挙げる こ とができ、 フ ヱニル基のいずれの位置にひとつまたは複数結合し ていてもよい。 フヱニル基に結合する置換基と してのハロゲン原子 と してはフ ッ素原子、 塩素原子を好ま しい例と して挙げることがで きる。 それらの置換基はフ ヱニル基のいずれの位置にひとつまたは 複数置換していてもよ く 、 複数の場合、 例示した置換基のどのよう な組み合わせであってもよい。 これらのなかでも、 R 1 と してはメ チル基が特に好ま しい。
上記式 （ I ) で表されるプロスタグラ ンジ ン類において、 Zは水 素原子、 または OR2 を表す。
上記式 （ I ) で表されるプロスタグラ ンジ ン類において、 R2 、 R 3 は同一も く は異なり、 水素原子、 ト リ （C , 〜C 7 炭化水素） シリル基、 または水酸基の酸素原子とと もにァセタール結合を形成 する基を表す。 かかる ト リ （C , 〜C 7 炭化水素） シ リル基の好ま しい例と しては、 ト リ メ チルシリル基、 t e r t—プチルジメ チル シ リル基の如き ト リ （ C , 〜 C 4 了ルキル） シリル基、 t e r t— ブチルジフヱニルシリル基の如きジフ ヱニル （ C , 〜 C 4 ) アルキ ルシリル基、 または、 ト リ ベンジルシ リル基などが挙げられる。 ま W 97/01534 た、 水酸基の酸素原子とと もにァセタール結合を形成する基の好ま しい例と しては、 メ トキシメ チル基、 1 —エ トキンェチル基、 2 — メ トキシー 2 —プロ ピル基、 2 —エ トキシ _ 2 _プロ ピル基、 （ 2 ーメ トキシエ トキン） メ チル基、 ベンジルォキシメ チル基、 2 —テ トラ ヒ ドロ ピラニル基、 2 —テ トラ ヒ ドロフラニル基、 6， 6 —ジ メ チル一 3 _ォキサ一 2 —ォキソ ビシク ロ [ 3. 1 . 0 ] へキサン 一 4 ーィル基などが挙げられる。 これらのなかでも、 R 2 、 R 3 と しては水素原子、 t e r t —プチルジメ チルシ リル基が好ま し く 、 Z と しては水素原子または水酸基が好ま しい。
上記式 （ I ) で表されるプロスタグラ ンジン類において、 R 4 は C , 〜 C 8 の直鎖状も しく は分岐したアルキル基、 C 2 〜（： 8 の直 鎖状も し く は分岐したアルケニル基、 C 2 〜 C 8 の直鎖状も し く は 分岐したアルキニル基、 置換も しく は非置換のフ ユニル基、 置換も し く は非置換の C 3 〜 C 8 のシク ロアルキル基、 さ らに、 （ C； , 〜 C 5 のアルコキシ基や、 置換も し く は非置換のフ ヱニル基や、 置換 も しく は非置換のフユノキシ基や、 置換も しく は非置換の c3 〜c
, 0のシク ロアルキル基や、 置換も しく は非置換のへテロ環の基） で 置換されている直鎖状も しく は分岐した 〜c 5 のアルキル基 、 C 2 〜 C 5 のアルケニル基、 C 2 〜c 5 のアルキニル基） を表す かかる c , 〜c8 の直鎖状も しく は分岐したアルキル基の好ま し い例と しては、 メ チル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 ブチル基、 ペン チル基、 へキシル基、 ヘプチル基、 ォクチル基、 1 —メ チル _ 1 — ブチル基、 2 —メ チルへキシル基、 2 —へキシル基、 1， 1 —ジメ チルペンチル基が挙げられる。
C 2 〜C 8 の直鎖状も しく は分岐したアルケニル基の好ま しい例 と しては、 ァ リル基、 3 —ブテニル基、 2 —ブテニル基、 4 —ペン テニル基、 2 —ペンテニル基が挙げられる。
C 2 〜 C 8 の直鎖状も しく は分岐したアルキニル基の好ま しい例 と してはェチニル基、 2 —プロ ピニル基、 1 _プロ ピニル基、 2 — ブチニル基、 3 —ブチニル基、 3 —へキシニル基、 1 —メ チル— 3 一へキシニル基が挙げられる。
また、 R 4 が、 置換されたフ エニル基である場合の置換基の好ま しい例と しては、 ヒ ドロキシル基、 C 2 〜 C 7 のアルカノ ィルォキ シ基、 C , 〜 C 4 のアルキル基、 C , 〜 C 4 のアルコキシ基、 シァ ノ基、 ニ ト ロ基、 カルボキシル基、 （ C , 〜 C 6 アルキル） ォキシ 力ルポニル基などが挙げられ、 それらはフ ェニル基のいずれの位置 にひとつまたは複数置換していてもよ く 、 複数の場合、 例示した置 換基のどのような組み合わせであってもよい。
( C 1 〜 C 5 のアルコキシ基や、 置換も し く は非置換のフ ヱニル 基や、 置換も し く は非置換のフ ノキシ基や、 置換も し く は非置換 の c 3 〜 c 8 のシク ロアルキル基や、 置換も しく は非置換のへテロ 環の基） で置換されている直鎖状も しく は分岐した （ C i 〜（： 5 の アルキル基、 C 2 〜 C 5 のアルケニル基、 C 2 〜 C 5 のアルキニル 基） において、 置換基と しての c , 〜 c 5 のアルコキシ基の好ま し い例と しては、 メ トキシ基、 エ トキシ基、 プロポキシ基、 イ ソプロ ポキシ基、 ブ トキシ基、 t e r t —ブ トキシ基、 へキシルォキシ基 などが挙げられる。 置換基と しての C 3 〜 C 8 のシク ロアルキル基 の好ま しい例と しては、 前記の R 1 におけるシク ロアルキル基の好 ま しい例をそのまま挙げるこ とができる。 置換基と してのヘテロ環 の基の好ま しい例と しては、 チェニル基、 フラニル基、 イ ミ ダゾリ ル基、 ピリ ジル基、 ビラ ジニル基などを挙げるこ とができる。 これ らの置換基のうち、 フ ヱニル基や、 フヱノキシ基や、 シク ロアルキ ル基や、 ヘテロ環の基は、 さ らに置換されていてもよ く 、 この場合 の置換基の好ま しい例と しては、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシル基、 C 〜 C 7 のァシルォキシ基、 ハロゲン原子で置換されていてもよ い c , 〜c 4 のアルキル基、 ハロゲン原子で置換されていてもよい C , 〜 C 4 のアルコキシ基、 シァノ基、 ニ トロ基、 カルボキシル基
、 ( C , 〜 C ) アルコキシカルボニル基などが挙げられ、 これら の置換基はフ ヱニル基上のオル ト、 メ タ、 パラのどの位置に置換し ていてもよ く 、 また、 任意の組み合わせの複数の置換基によって置 換されていてもよい。
直鎖状も し く は分岐した C , 〜 C 5 のアルキル基、 C 2 〜 C 5 の アルケニル基、 c 2 〜c 5 のアルキニルと してはメ チル基、 ェチル 基、 プロ ピル基、 イ ソプロ ピル基、 ブチル基、 イ ソブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t —ブチル基、 ペンチル基、 ァ リノレ基、 3 — ブテニル基、 2 —ブテニル基、 4 一ペンテニル基、 2 —ペンテニル 基、 ェチニル基、 2 —プロ ピニル基、 1—プロ ピニル基、 2 —ブチ ニル基、 3 —プチニル基などを挙げるこ とができる。 これら C , 〜 C のアルキル基、 C 2 〜 C 5 のアルケニル基、 C 2 〜C 5 のアル キニル基に対して、 上記の置換基はそのいずれの位置に結合してい てもよい。
これらの中でも、 R 4 と しては、 C 3 〜 C 8 の直鎖状も しく は分 岐したアルキル基、 置換も し く は非置換の C 3 〜 C ,。のシク ロアル キル基、 置換も しく は非置換のフ ユニル基で置換されている直鎖状 も しく は分岐した C , 〜 C 5 のアルキル基が好ま し く 、 なかでもべ ンチル基、 2 —メチルへキシル基、 シク ロへキシル基、 置換または 非置換のベン ジル基が特に好ま しい。
上記式 （ I ) で表されるプロスタグラ ンジ ン類において、 Yは C ■ 〜 C 5 の直鎖状も しく は分岐したアルキル基、 または C 02 R 6 を表す。 R 5 は水素原子、 〜 C！。の直鎖状も し く は分岐したァ ルキル基、 または C 2 〜 C ,。の直鎖状も し く は分岐したアルケニル 基、 または、 1 当量のカチオンを表す。
こ こで、 Yと しての c , 〜c 5 の直鎖状も し く は分岐したアルキ ル基と しては、 メ チル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 イ ソプロ ピル基
、 ブチル基、 イ ソブチル基、 s e c —ブチル基、 t e r t —ブチル 基、 ペンチル基などを挙げるこ とができる。
R 5 が C , 〜C ,。の直鎖状も し く は分岐したアルキル基、 または
C 2 〜C ,。の直鎖状も し く は分岐したアルケニル基を表す場合、 か かる C , 〜c ,。の直鎖状も しく は分岐したアルキル基の好ま しい例 と しては、 メ チル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 イ ソプロ ピル基、 ブ チル基、 イ ソブチル基、 s e c 一ブチル基、 t e r t —ブチル基、 ペンチル基、 イ ソペンチル基、 ネオペンチル基、 へキシル基、 ヘプ チル基、 ォクチル基、 ノニル基、 デシル基などが挙げられる。 また 、 C 2 〜C ,。の直鎖状も しく は分岐したアルケニル基の好ま しい例 と しては、 ビニル基、 ァ リル基， 3 —ブテニル基、 2 —ブテニル基 、 4 一ペンテニル基、 2 —ペンテニル基、 プレニル基 （ 3 —メ チル 一 2 —ブテニル基） 、 2， 4 一へキサジェニル基、 2， 6 —才ク タ ジェニル基などが挙げられる。 .
一当量のカチオンの好ま しい例と しては、 N H 4 + 、 テ トラメ チ ルアンモニゥム、 モノ メ チルアンモニゥム、 ジメ チルアンモニゥム 、 ト リ メ チルアンモニゥム、 ベンジルア ンモニゥム、 フ エネチルァ ンモニゥム、 モルホリニゥムカチオン、 モノエタノ ールアンモニゥ ム、 ピペリ ジニゥムカチオンなどのアンモニゥムカチオン ； N a + 、 K + などのアルカ リ金属カチオン ； ？ じ 、 1 / 2 M g 2 " 、 1 / 2 Z n 2 \ 1 Z 3 A 1 3 +などの 2価も しく は 3価の金属カチ オン等を挙げることができる。 これらのなかでも R 5 と しては、 水 素原子、 またはメ チル基が特に好ま しい。 上記式 （ I ) で表されるプロスタグラ ンジ ン類において、 Xはメ チ レ ン基、 または酸素原子を表す。 これらのなかでも Xと しては、 メ チレン基が好ま しい。
上記式 （ I ) で表されるプロスタグラ ンジ ン類において、 Wは硫 黄原子も し く はスルフ ィ ニル基、 またはメ チ レ ン基を表す。 これら のなかでも Wと しては、 硫黄原子が最も好ま .しい。
上記式 （ I ) で表されるプロスタグラ ンジ ン類において、 表記二 二は二重結合または単結合を表す。 これらのなかでも、 表記一—が 二重結合を示すものが最も好ま しい。
また上記式 （ I ) で表される化合物においてシク 口ペンテノ ン環 上に結合している置換基の立体配置は天然のプロスタグラ ンジ ンか ら導かれる立体配置を有しているために特に有用な立体異性体であ るが、 本発明ではその鏡像体である下記式 （ I ) e n t . ：
Figure imgf000016_0001
[式中、 R ' 、 R3 、 、 W、 X、 Y、 Z、 および表記—一は前 記定義と同 じである]
で表される立体異性体、 あるいはそれらの任意の割合の混合物をも 含むものである。 また OR3 、 R 4 が置換している炭素は不斉炭素 であるために 2種類の光学性体が存在するが、 いずれの光学異性体 でも、 あるいはそれらの任意の割合の混合物であってもよい。
本発明の上記式 （ I ) で表されるプロスタグラ ンジ ン類の好ま し い具体例と しては、 下記に示した化合物を挙げることができる。 0 1 ) ( 1 1 R, 1 2 R, 1 3 E , 1 5 S) — 1 1， 1 5— ジ ヒ ドロキシー 9 —メ チルプロス夕 一 8， 1 3 — ジェン酸 0 2 ) ( 1 R, 1 2 R, 1 3 E , 1 5 S ) - 1 1 , 1 5 _ジ ヒ ドロキシー —ェチルプロスタ ー 8， 1 3 — ジェン酸
0 3 ) ( 1 R, 1 2 R, 1 3 E， 1 5 S ) — 1 1， 1 5 — ジ ヒ ドロキシー —プロ ピルプロ スタ ー 8， 1 3 _ジェン酸
0 4 ) ( 1 R, 1 2 R, 1 3 E , 1 5 S ) — 1 1， 1 5 — ジ ヒ ドロキシー —イ ソプロ ピルプロ スタ— 8， 1 3 — ジェン酸
0 5 ) ( 1 R, 1 2 R, 1 3 E， 1 5 S ) — 1 1， 1 5 — ジ ヒ ドロキシー 一ブチルプロスタ ー 8， 1 3 — ジェン酸
0 6 ) ( 1 R, 1 2 R, 1 3 E , 1 5 S ) — 1 1， 1 5 — ジ ヒ ドロキシー ーィ ソブチルプロスタ ー 8， 1 3 — ジェン酸
0 7 ) ( 1 R, 1 2 R， 1 3 E, 1 5 S ) — 1 1， 1 5 — ジ ヒ ドロキシー 一 s e c —ブチルプロスター 8， 1 3 — ジェン酸
0 8 ) ( 1 R, 1 2 R, 1 3 E , 1 5 S ) - 1 1 , 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 — t e r t —ブチルプロスタ ー 8， 1 3 — ジェン酸
0 9 ) ( 1 R， 1 2 R， 1 3 E, 1 5 S ) — 1 1， 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 一ペンチルプロスタ 一 8， 1 3 — ジェン酸
1 0 ) ( 1 R, 1 2 R, 1 3 E , 1 5 S ) - 1 1 , 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 ー シク ロプロ ピルプロスタ一 8， 1 3 — ジェン酸
1 1 ) ( 1 R, 1 2 R， 1 3 E， 1 5 S ) — 1 1， 1 5 — ジ ヒ ドロキシー 一ネオペンチルプロスタ— 8， 1 3 — ジェン酸
1 2 ) ( 1 R, 1 2 R, 1 3 E , 1 5 S ) — 1 1， 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 —へキシルプロスタ ー 8， 1 3 — ジェン酸
1 3 ) ( 1 R, 1 2 R, 1 3 E， 1 5 S ) - 1 1 , 1 5 _ジ ヒ ドロキシ一 - ( 3 , 3 — ジメ チルブチル） プロスタ ー 8， 1 3 - ジェン酸
1 4 ) ( 1 R, 1 2 R, 1 3 E, 1 5 S ) - 1 1 , 1 5 — ジ ヒ ドロキシー 9 —ヘプチルプロスタ ー 8， 1 3 一 ジェン酸
1 5 ) ( 1 1 R, 1 2 R, 1 3 E, 1 5 S ) _ 1 1 ， 5 — ジ ヒ ドロキシ一 9 ーォク チルプロ スタ一 8， 1 3 — ジェン酸
1 6 ) ( 1 1 R, 1 2 R, 1 3 E , 1 5 S ) - 1 1 ， 5 — ジ ヒ ドロキシ一 9 — シク ロへキシルプロスタ ー 8， 1 3 — ジェン酸
1 7 ) ( 1 1 R, 1 2 R, 1 3 E , 1 5 S ) - 1 1 , 5 — ジ ヒ ドロキシ一 9 —デシルプロスタ _ 8， 1 3 一 ジェン酸
1 8 ) ( 1 1 R, 1 2 R, 1 3 E, 1 5 S ) _ 1 1 ， 5 — ジ ヒ ドロキシ一 9 — シァノ プロスタ 一 8， 1 3 一 ジェン酸
1 9 ) ( 1 1 R, 1 2 R, 1 3 E , 1 5 S ) 一 1 1 ， 5 — ジ ヒ ドロキシ一 9 —ホル ミ ノレプロ ス夕 _ 8， 1 3 _ ジェン酸
2 0 ) ( 1 1 R, 1 2 R, 1 3 E, 1 5 S ) - 1 1 ， 5 — ジ ヒ ドロキシ一 9 —カルボキシプロスター 8， 1 3 — ジェン酸
2 1 ) ( 1 1 R, 1 2 R, 1 3 E, 1 5 S ) — 1 1 ， 5 — ジ ヒ ドロキシ _ 9 ーメ トキシカルボニルプロスタ ー 8， 1 3 -ジェン酸
2 2 ) ( 1 1 R, 1 2 R, 1 3 E, 1 5 S ) 一 1 1， 5 — ジ ヒ ドロキシ一 9 —ェ トキシカルボニルプロスタ ー 8， 1 3 -ジェン酸
2 3 ) ( 1 1 R, 1 2 R, 1 3 E, 1 5 S ) 一 1 1 ， 5 — ジ ヒ ドロキシ一 9 一プロポキシカルボニルプロスター 8， 1 3 — ジェン
2 4 ) ( 1 1 R, 1 2 R, 1 3 E , 1 5 S ) — 1 1， 1 5 — ジ ヒ ドロキシ - 9 —イ ソプロポキシカルボニルプロス夕 一 8， 1 3 — ジ ェン酸
2 5 ) ( 1 1 R, 1 2 R, 1 3 E , 1 5 S ) - 1 1 , 1 5 — ジ ヒ ドロキシ - 9 —ブ トキシカルボニルプロスタ一 8 , 1 3 — ジェン酸 2 6 ) ( 1 1 R , 1 2 R, 1 3 E , 1 5 S ) - 1 1 , 1 5 — ジ ヒ ドロキシ - 9 - t e r t —ブ トキシカルボニルプロスター 8， 1 3 一 ジェン酸
2 7 ) ( 1 1 R, 1 2 R, 1 3 E , 1 5 S ) — 1 1， 1 5 — ジ ヒ ドロキシー 9 一ペンチルォキシカルボニルプロスタ 一 8， 1 3 — ジ ェン酸
2 8 ) ( 1 1 R, 1 2 R, 1 3 E, 1 5 S ) - 1 1 , 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 9 —ァセチルプロス夕 一 8 , 1 3 — ジェン酸
2 9 ) ( 1 1 R, 1 2 R, 1 3 E , 1 5 S ) — 1 1 , 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 9 一プロ ピオニルプロスタ ー 8， 1 3 — ジェン酸
3 0 ) ( 1 1 R , 1 2 R, 1 3 E , 1 5 S ) — 1 1 ， 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 9 —ブチ リ ルプロスタ 一 8， 1 3 — ジェン酸
3 1 ) ( 1 1 R, 1 2 R, 1 3 E, 1 5 S ) — 1 1 ， 1 5 — ジ ヒ ドロキシー 9 —イ ソブチ リ ルプロスタ 一 8， 1 3 _ジェン酸
3 2 ) ( 1 1 R, 1 2 R, 1 3 E , 1 5 S ) — 1 1 ， 1 5 — ジ ヒ ドロキシー 9 一ノく レ リ ルプロスタ ー 8， 1 3 — ジェン酸
3 3 ) ( 1 1 R, 1 2 R, 1 3 E , 1 5 S ) — 1 1 , 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 9 —イ ソノくレ リ ノレプロス夕 一 8， 1 3 _ジェン酸
3 4 ) ( 1 1 R, 1 2 R, 1 3 E , 1 5 S ) - 1 1 , 1 5 — ジ ヒ ドロキシー 9 — ビバロイルプロスタ一 8， 1 3 — ジェン酸
3 5 ) ( 1 1 R, 1 2 R, 1 3 E , 1 5 S ) — 1 1， 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 9 — ト リ フルォロ メ チルプロ スタ ー 8， 1 3 — ジェン酸
3 6 ) ( 1 1 R, 1 2 R, 1 3 E , 1 5 S ) — 1 1， 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 9 一 ト リ ク ロ ロメ チルプロスタ ー 8， 1 3 — ジェン酸
3 7 ) ( 1 1 R, 1 2 R, 1 3 E , 1 5 S ) — 1 1， 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 9 —フルォロメ チルプロスター 8， 1 3 — ジェン酸
3 8 ) ( 1 1 R, 1 2 R, 1 3 E , 1 5 S ) - 1 1 , 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 9 一 グロ ロ メ チルプロスタ ー 8， 1 3 — ジェン酸
3 9 ) ( 1 1 R, 1 2 R, 1 3 E, 1 5 S ) — 1 1， 1 5 — ジ ヒ 3 ドロキシ一 9 ーフ ヱネチルプロスタ ー 8， 1 3 — ジェン酸 ' 4 0 ) ( 1 1 R , 1 2 R， 1 3 E , 1 5 S ) — 1 1， 1 5 — ジ ヒ ドロキシー 9 一 （ 3 —フ エニルプロ ピル） プロス夕 一 8， 1 3 — ジ ェン酸
4 1 ) ( 1 1 R, 1 2 R, 1 3 E , 1 5 S ) — 1 1， 1 5 — ジ ヒ ドロキシー 9 一 （ 4 —フ ヱニルブチル） プロスタ ー 8， 1 3 — ジェ ン酸
4 2 ) ( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S ) — 1 1， 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 9 _メ チル一 7 —チアプロスタ ー 8， 1 3 — ジェン酸 4 3 ) ( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S ) — 1 1， 1 5 — ジ ヒ ド口キシ一 9 —ェチルー 7 —チアプロスタ 一 8， 1 3 —ジェン酸 4 4 ) ( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S ) — 1 1， 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 9 — シク ロプロ ピル一 7 —チアプロスタ 一 8， 1 3 — ジ ェン酸
4 5 ) ( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E, 1 5 S ) — 1 1， 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 9 一 （ 3， 3 — ジメ チルブチル） 一 7 —チアプロスター
8 , 1 3 -ジェン酸
4 6 ) ( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E, 1 5 S ) — 1 1， 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 9 — シァノ 一 7 —チアプロスタ 一 8， 1 3 — ジェン酸 4 7 ) ( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E， 1 5 S ) — 1 1， 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 9 ーホルミ ノレ一 7 —チアプロスタ 一 8， 1 3 — ジェン酸 4 8 ) ( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S ) — 1 1， 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 9 —カルボキシー 7 —チアプロスタ ー 8， 1 3 — ジェン
4 9 ) ( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E, 1 5 S ) — 1 1， 1 5 — ジ ヒ ドロキシー 9 —メ トキシカルボニル一 7 _チアプロスター 8， 1 3 — ジェン酸 5 0 ) ( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E, 1 5 S ) — 1 1 ， 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 9 ーァセチル一 7 _チアプロス夕 一 8， 1 3 — ジェン酸
5 1 ) ( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S ) — 1 1 ， 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 9 — ト リ フルォロ メ チル一 7 —チアプロ スタ ー 8， 1 3 — ジェン酸
5 2 ) ( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S ) — 1 1 ， 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 9 一 フ エネチル _ 7 —チアプロスタ ー 8， 1 3 — ジェン 酸
5 3 ) ( 1 1 R, 1 2 R, 1 3 E, 1 5 S , 1 7 R) - 1 1 ， 1 5 — ジ ヒ ドロキシー 9， 1 7， 2 0 — ト リ メ チルプロ スタ 一 8， 1 3 — ジェン酸
5 4 ) ( 1 1 R, 1 2 R, 1 3 E, 1 5 S , 1 7 R ) - 1 1 , 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 9 _ペンチル一 1 7， 2 0 — ジメ チルプロスタ — 8， 1 3 — ジェン酸
5 5 ) ( 1 1 R, 1 2 R, 1 3 E , 1 5 S , 1 7 R) — 1 1， 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 9 — シァノ ー 1 7， 2 0 — ジメ チルプロ スタ 一 8， 1 3 — ジェン酸
5 6 ) ( 1 1 R, 1 2 R, 1 3 E, 1 5 S , 1 7 R) - 1 1 , 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 9 —ホル ミ ノレ一 1 7， 2 0 — ジメ チルプロスタ — 8 , 1 3 — ジェン酸
5 7 ) ( 1 1 R, 1 2 R, 1 3 E , 1 5 S , 1 7 R ) - 1 1 , 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 9 —メ トキシカルボ二ルー 1 7， 2 0 — ジメ チ ルプロスタ ー 8， 1 3 — ジェン酸
5 8 ) ( 1 1 R, 1 2 R, 1 3 E, 1 5 S , 1 7 R) - 1 1 , 1 5 — ジ ヒ ドロキシー 9 —ァセチル一 1 7， 2 0 — ジメ チルプロスタ — 8， 1 3 — ジェン酸
5 9 ) ( 1 1 R, 1 2 R, 1 3 E , 1 5 S , 1 7 R ) - 1 1 , 1 5 — ジ ヒ ドロキシ _ 9 一 ト リ フルォロ メ チル一 1 7， 2 0 — ジメ チ ルプロスタ _ 8， 1 3 — ジェン酸
6 0 ) ( 1 1 R, 1 2 R, 1 3 E , 1 5 S , 1 7 R) - 1 1， 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 9 — シク ロプロ ピル一 1 7， 2 0 — ジメ チルプ ロスタ 一 8， 1 3 — ジェン酸
6 1 ) ( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S , 1 7 R ) - 1 1 , 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 9， 1 7， 2 0 — ト リ メ チル一 7 —チアプロス ター 8， 1 3 — ジェン酸
6 2 ) ( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S , 1 7 R) - 1 1， 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 9 —ペンチル一 1 7， 2 0 — ジメ チル一 7 —チ ァプロスタ ー 8， 1 3 — ジェン酸
6 3 ) ( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S , 1 7 R) - 1 1 , 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 9 — ( 3， 3 — ジメ チルブチル） 一 1 7， 2 0 — ジメ チル一 7 —チアプロスタ ー 8， 1 3 — ジェン酸
6 4 ) ( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S , 1 7 R) - 1 1 , 1
5 — ジ ヒ ドロキシ一 9 — シァノ 一 1 7， 2 0 _ジメ チルー 7 —チア プロスタ一 8， 1 3 — ジェン酸
6 5 ) ( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S , 1 7 R) - 1 1 , 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 9 —ホル ミ ノレ _ 1 7， 2 0 — ジメ チル一 7 —チ ァプロスタ 一 8， 1 3 — ジェン酸
6 6 ) ( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S , 1 7 R ) - 1 1 , 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 9 —メ トキシカルボニル一 1 7， 2 0 — ジメ チ ル— 7 —チアプロスタ — 8， 1 3 — ジェン酸
6 7 ) ( 1 1 R, 1 2 S, 1 3 E, 1 5 S , 1 7 R) - 1 1 , 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 9 —ァセチルー 1 7， 2 0 — ジメ チルー 7 —チ ァプロスタ一 8， 1 3 — ジェン酸
6 8 ) ( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S , 1 7 R) - 1 1 , 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 9 — ト リ フノレオロメ チルー 1 7 , 2 0 — ジメ チ ルー 7 _チアプロスタ ー 8， 1 3 _ジェン酸
6 9 ) ( 1 1 R , 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S , 1 7 R ) - 1 1 , 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 9 — フ エ二ネチル一 1 7， 2 0 — ジメ チル一 7 —チアプロスタ 一 .8， 1 3 — ジェン酸
7 0 ) ( 1 1 R, 1 2 R, 1 3 E , 1 5 S ) - 1 1， 1 5 — ジ ヒ ドロキシー 9 — メ チル _ 1 6 —フ エ二ルー 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 ーテ ト ラ ノ ルプロスタ 一 8 , 1 3 — ジェン酸
7 1 ) ( 1 1 R, 1 2 R, 1 3 E , 1 5 S ) - 1 1， 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 9 —ペンチルー 1 6 —フ エニル一 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ ト ラ ノ ルプロスタ ー 8， 1 3 — ジェン酸
7 2 ) ( 1 1 R, 1 2 R, 1 3 E, 1 5 S ) - 1 1 , 1 5 — ジ ヒ ドロキシー 9 — シァノ ー 1 6 —フ エ二ルー 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 ーテ ト ラ ノ ノレプロスタ 一 8， 1 3 — ジェン酸
7 3 ) ( 1 1 R, 1 2 R, 1 3 E , 1 5 S ) - 1 1， 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 9 一ホルミ ル一 1 6 —フ エニル一 1 Ί， 1 8， 1 9， 2 0 —テ ト ラ ノ ルプロスタ ー 8， 1 3 — ジェン酸
7 4 ) ( 1 1 R, 1 2 R, 1 3 E, 1 5 S ) - 1 1， 1 5 — ジ ヒ ドロキシー 9 —メ トキシカルボ二ルー 1 6 —フ エ二ルー 1 7， 1 8 ， 1 9， 2 0 —テ ト ラ ノ ルプロスタ ー 8， 1 3 —ジェン酸
7 5 ) ( 1 1 R, 1 2 R, 1 3 E , 1 5 S ) - 1 1， 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 9 —ァセチルー 1 6 —フ エ二ルー 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ ト ラ ノ ルプロスタ 一 8 , 1 3 — ジェン酸
7 6 ) ( 1 1 R, 1 2 R, 1 3 E , 1 5 S ) - 1 1， 1 5 ー ジ ヒ ドロキシ一 9 — ト リ フノレオロメ チルー 1 6 _フ エ二ルー 1 7， 1 8 , 1 9， 2 0 —テ ト ラ ノ ルプロスタ 一 8， 1 3 —ジェン酸
7 7 ) ( 1 1 R, 1 2 R, 1 3 E , 1 5 S ) - 1 1， 1 5 ー ジ ヒ ドロキシ一 9 — フ エネチル一 1 6 —フ ヱニルー 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ ト ラ ノ ルプロスタ ー 8， 1 3 _ジェン酸
7 8 ) ( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S ) — 1 1， 1 5 — ジ ヒ ドロキシー 9 ーメ チルー 1 6 —フ ヱニル一 1 7 , 1 8， 1 9， 2 0 ーテ ト ラ ノ ル一 7 —チアプロスタ _ 8， 1 3 — ジェン酸
7 9 ) ( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S ) — 1 1， 1 5 — ジ ヒ ドロキシー 9 一ペンチル一 1 6 —フ ヱニルー 1 7 , 1 8， 1 9， 2 0 —テ ト ラ ノ ル一 7 —チアプロ スタ ー 8， 1 3 — ジェン酸
8 0 ) ( 1 1 R , 1 2 S , 1 3 E, 1 5 S ) — 1 1， 1 5 — ジ ヒ ドロキシー 9 一 シァノ 一 1 6 —フ エ二ルー 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ ト ラ ノ ル一 7 —チアプロスタ ー 8， 1 3 — ジェン酸
8 1 ) ( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E, 1 5 S ) — 1 1， 1 5 — ジ ヒ ドロキシー 9 一ホル ミ ノレー 1 6 —フ エニル一 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ ト ラ ノ ル一 7 —チアプロスタ ー 8 , 1 3 — ジェン酸
8 2 ) ( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E, 1 5 S ) — 1 1， 1 5 — ジ ヒ ドロキシー 9 —メ トキシカルボニル _ 1 6 —フ エニル一 1 7， 1 8
， 1 9， 2 0 —テ ト ラ ノ ル一 7 —チアプロスタ ー 8， 1 3 —ジェン 酸
8 3 ) ( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E, 1 5 S ) — 1 1， 1 5 — ジ ヒ ドロキシー 9 一ァセチルー 1 6 —フ エニル— 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ ト ラ ノ ル一 7 _チアプロ スタ 一 8， 1 3 — ジェン酸
8 4 ) ( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S ) - 1 1 , 1 5 — ジ ヒ ドロキシー 9 — ト リ フルォロメ チルー 1 6 —フ ヱニルー 1 7， 1 8
， 1 9， 2 0 —テ ト ラ ノ ル一 7 —チアプロスタ ー 8， 1 3 — ジェン 酸
8 5 ) ( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E, 1 5 S ) - 1 1 , 1 5 — ジ ヒ ドロキシー 9 一フ エネチル一 1 6 —フ エ二ルー 1 7， 1.8， 1 9， 9 1534
2 0 —テ ト ラ ノ ル一 7 —チアプロスタ 一 8， 1 3 - ジェン酸
8 6 ) ( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S ) - 1 1， 1 5 — ジ ヒ ドロキシー 9 ー シク ロプロ ピル一 1 6 —フ エニル— 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ ト ラ ノ ル一 7 —チアプロスタ ー 8 , 1 3 — ジェン酸
8 7 ) ( 1 2 R, 1 3 E , 1 5 S ) — 1 5 — ヒ ドロキシー 9 — メ チルー 1 6 —フ エニル一 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 ーテ ト ラ ノ ル一 7 一チアプロスタ ー 8， 1 3 — ジェン酸
8 8 ) ( 1 1 R , 1 2 S , 1 5 R ) - 1 1 , 1 5 — ジ ヒ ドロキシ — 9 —メ チル一 1 6 —フ エ二ノレ一 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ ト ラ ノ ル一 7 —チアプロスタ ー 8 —ェン酸
8 9 ) ( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S ) - 1 1， 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 9 — ト リ フノレオロ メ チル一 1 6 — フ エ二ルー 1 7， 1 8 ， 1 9， 2 0 —テ ト ラ ノ ル一 7 —チアプロ ス夕 一 8， 1 3 _ ジェン 酸
9 0 ) ( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E, 1 5 S ) - 1 1， 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 9 —メ チルー 1 6 —フ エ二ルー 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 ーテ ト ラ ノ ル一 3 —ォキサ一 7 —チアプロ ス夕 一 8， 1 3 — ジェン 酸
9 1 ) ( 1 1 R, 1 2 R, 1 3 E , 1 5 S ) - 1 1， 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 9 一メ チル一 1 6 —フ エ二ルー 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ ト ラ ノ ルプロスタ ー 8， 1 3 _ジェン酸
9 2 ) ( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S ) - 1 1， 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 9 一メ チル一 1 6 —フ エニル一 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ ト ラ ノ ル一 3 —才キサ一 Ί —スルフ ィ ニルプロスタ ー 8， 1 3 ― ジェン酸
9 3 ) ( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E, 1 5 R, 1 6 S ) - 1 1， 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 9、 1 6 — ジメ チルー 1 6 —フ エニル一 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ トラノル一 3 —ォキサ一 7 —チアプロスター 8， 1 3 — ジェ ン酸
9 4 ) ( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E , 1 5 R , 1 6 R) - 1 1 ， 1
5 —ジヒ ドロキシ一 9、 1 6 —ジメ チルー 1 6 —フ エ二ルー 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ トラノル一 3 —ォキサ一 7 —チアプロスター 8， 1 3 — ジェ ン酸
9 5 ) ( 1 R, 1 3 E , 1 5 R) — 1 5 — ヒ ドロキシー 9、 1 6 —ジメ チル一 1 6 —フ エ二ルー 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ トラ ノル一 3 —才キサ一 7 —チアプロスタ - 8 , 1 3 — ジェ ン酸
9 6 ) ( 1 2 R, 1 3 E , 1 5 S ) — 1 5 — ヒ ドロキシー 9 —メ チル— 1 6 —フ ヱニルー 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ トラノノレー 3 一ォキサ一 7 —チアプロスター 8， 1 3 一 ジェ ン酸
9 7 ) ( 1 2 R, 1 3 E, 1 5 S ) 一 1 5 — ヒ ドロキシ一 9 ーメ チルー 1 6 —シク ロへキシルー 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ トラノ ルー 3 —ォキサ一 7 —チアプロスター 8， 1 3 — ジェ ン酸
9 8 ) ( 1 2 R, 1 5 R) - 1 5 - ヒ ドロキシー 9 一メ チル一 1
6 —フ エ二ルー 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ トラノノレ一 3 —ォキサ — 7 _チアプロスタ一 8 —ェン酸
9 9 ) ( 1 2 R, 1 5 R) - 1 5 - ヒ ドロキシ一 9 メ チルー 1 5 —シク ロへキシル一 1 6， 1 7， 1 8 , 1 9， 2 0 ペンタノノレ — 3 —ォキサ一 7 —チアプロスター 8 —ェ ン酸
1 0 0 ) ( 1 2 R, 1 3 E, 1 5 S ) — 1 5 —ヒ ドロキシ 9 メチル一 1 8 —フエ二ルー 1 9， 2 0 —ジノル一 3 —ォキサ 7 チアプロスター 8， 1 3 —ジェン酸
1 0 1 ) ( 1 2 R, 1 3 E, 1 5 S 1 7 R ) — 1 5 — ヒ ドロキ シ一 9， 1 7， 2 0 — ト リ メチル一 3 ォキサ一 7 —チアプロスタ — 8， 1 3 —ジェン酸 1 0 2 ) ( 1 2 R , 1 3 E , 1 5 S ) — 1 5 — ヒ ドロキシ _ 9 一 メ チル一 1 6 — ( 2 —チェ二ル） 一 1 7， 1 8， 1 9 ， 2 0 —テ ト ラノルー 3 —ォキサ一 7 —チアプロスタ _ 8， 1 3 —ジェン酸 1 0 3 ) ( 1 2 R, 1 3 E , 1 5 R) — 1 5 — ヒ ドロキシ _ 9 一 メ チルー 1 6 —フ エノキシ一 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ トラノル _ 3 —ォキサ一 7 —チアプロスタ一 8， 1 3 _ジェン酸
1 0 4 ) ( 1 2 R , 1 3 E , 1 5 S ) — 1 5 — ヒ ドロキシー 9 — メ チルー 3 —ォキサ一 7 —チアプロスタ一 8， 1 3 —ジェン _ 1 7 一イ ン酸
1 0 5 ) ( 1 2 R, 1 3 E , 1 5 S , 1 7 E ) — 1 5 —ヒ ドロキ シー 9， 1 7 —ジメ チルー 3 —ォキサ _ 7 _チアプロスター 8， 1 3 , 1 7 — ト リ ェン酸
1 0 6 ) ( 1 2 R, 1 3 E , 1 5 R) — 1 5 — ヒ ドロキシー 9 — メチル一 1 5 —フ ヱニル一 1 6， 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —ペンタ ノル一 3 —ォキサ一 7 —チアプロスタ一 8， 1 3 —ジェン酸
1 0 7 ) ( 1 2 R , 1 3 E , 1 5 R) — 1 5 —ヒ ドロキシ一 9 — メ チル一 1 6 —ェ小キシ一 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ トラノル一
3 —ォキサ一 7 _チアプロスター 8， 1 3 _ジェン酸
1 0 8 ) ( 1 2 R, 1 3 E , 1 5 S ) — 1 5 — ヒ ドロキシ一 9 _ メチル一 1 6 — ( 3 —ク ロ口フ エ二ル） 一 1 7， 1 8， 1, 9， 2 0
—テ トラノル一 3 —ォキサ一 7 —チアプロスター 8， 1 3 —ジェン 酸
1 0 9 ) ( 1 2 R, 1 3 E , 1 5 R, 1 6 E ) — 1 5 — ヒ ドロキ シ一 9 —メ チル一 1 7 — ( 3 — ヒ ドロキシフ エニル） 一 1 8， 1 9 ， 2 0 — ト リ ノル一 3 —ォキサ一 7 —チアプロスタ一 8， 1 3， 1 6 — ト リェン酸
1 1 0 ) ( 1 2 R, 1 3 E , 1 5 S ) — 1 5 —ヒ ドロキシ一 9 — メ チルー 1 6 — （ 3 —メ チルフ エニル） 一 1 7 1 8， 1 9， 2 0 —テ ト ラ ノ ル一 3 _ォキサ一 7 —チアプロス夕 8， 1 3 — ジェン
1 1 1 ) ( 1 2 R, 1 3 E, 1 5 R) - 1 5 ヒ ドロキシ一 9 — メ チル一 1 5 — ( 3 — シァノ フ エニル） 一 1 6 1 7， 1 8， 1 9 ， 2 0 —ペンタ ノ ル _ 3 —ォキサプロス夕 一 8 1 3 _ ジェン酸
1 1 2 ) ( 1 2 R, 1 3 E , 1 5 R) — 1 5 — ヒ ドロキシ一 9 一 メ チル一 1 5 — （ 3 —メ トキシフ エ二ル） 一 1 6， 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —ペンタ ノ ルー 3 —ォキサプロス夕 _ 8， 1 3 — ジェン酸
1 1 3 ) ( 1 2 R, 1 3 E , 1 5 R) — 1 5 — ヒ ドロキシー 9 _ メ チル一 1 5 — ( 4 — ヒ ドロキシフ エ二ル） 一 1 6， 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —ペンタ ノ ノレ一 3 _ォキサプロ スタ 一 8， 1 3 — ジェン
1 1 4 ) ( 1 2 R, 1 3 E , 1 5 R) — 1 5 — ヒ ドロキシー 9 — メ チル一 1 5 — ( 3 —ァセ トキシフ エ二ル） 一 1 6， 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —ペンタ ノ ルー 3 _ォキサプロスター 8， 1 3 — ジェン
1 1 5 ) ( 1 2 R, 1 3 E , 1 5 R) - 1 5 — ヒ ドロキシ一 9 — メ チノレ一 1 5 - ( 3 ニ ト ロフ ヱニル） 一 1 6， 1 7， 1 8， 1 9 , 2 0 -ペンタ ノ ル 3 —ォキサプロス夕 一 8， 1 3 — ジェン酸 1 1 6 ) ( 1 2 R, 1 3 E , 1 5 R) - 1 5 — ヒ ドロキシ一 9 — メ チゾレ一 1 5 - ( 3 カルボキシフ エ二ル） 一 1 6， 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —ペンタ ノ ルー 3 —ォキサプロスター 8， 1 3 — ジェン
1 1 7 ) ( 1 2 R, 1 3 E , 1 5 R) — 1 5 — ヒ ドロキシ一 9 — メ チルー 1 5 — ( 2 —メ トキシカルボニルフ エニル） ー 1 6， 1 7 ， 1 8 , 1 9， 2 0 —ペンタ ノ ルー 3 —ォキサプロスタ 一 8， 1 3 —ジェン酸
1 1 8 ) ( 1 2 R， 1 3 E, 1 5 R) — 1 5 — ヒ ドロキシ一 9 — メ チルー 1 5 — ( 4 —イ ミ ダゾリル） 一 1 6， 1 7， 1 8， 1 9，
2 0 —ペンタノノレ一 3 _ォキサプロスター 8， 1 3 —ジェン酸
1 1 9 ) ( 1 2 R， 1 3 E , 1 5 S ) — 1 5 — ヒ ドロキシ一 9 一 メ チル一 1 6 — ( 3 — ト リ フルォロメ チルフ エニル） 一 1 7， 1 8 ， 1 9， 2 0 —テ トラノル一 3 —ォキサプロスター 8， 1 3 — ジェ ン酸
1 2 0 ) ( 1 2 R , 1 3 E , 1 5 S ) _ 1 5 — ヒ ドロキシ一 9 — メ チルー 1 6 — ( 3 —ァセ トキシフ エ二ル） 一 1 7， 1 8 , 1 9， 2 0 —テ トラ ノノレ一 3 —ォキサプロスタ一 8， 1 3 —ジェン酸 1 2 1 ) ( 1 2 R, 1 3 E , 1 5 S ) — 1 5 — ヒ ドロキシ一 9 一 メ チル一 1 6 — [ 4 - ( 2 —ク ロ口エ トキン） フ エニル] — 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ トラノル一 3 —ォキサ一 7 —チアプロスター 8， 1 3 _ジェン酸
1 2 2 ) ( 1 2 R, 1 3 E, 1 5 S ) — 1 5 — ヒ ドロキシー 9 — メ チル一 1 6 — ( 4 —シァノ フ エニル） 一 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ トラ ノル一 3 —ォキサ一 7 —チアプロスタ一 8， 1 3 —ジェン 酸
1 2 3 ) ( 1 2 R, 1 3 E , 1 5 S ) — 1 5 — ヒ ドロキシ一 9 一 メ チル一 1 6 — ( 3 —カルボキシフ ヱ二ル） 一 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ トラノル一 3 —ォキサ一 7 —チアプロスタ一 8， 1 3 —ジ ェン酸
1 2 4 ) ( 1 2 R, 1 3 E, 1 5 S ) — 1 5 —ヒ ドロキシ一 9 — メチルー 1 6 — ( 4 —ニ トロフ エ二ル） 一 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ トラ ノル一 3 —ォキサ一 7 —チアプロスタ一 8， 1 3 —ジェン 酸 1 2 5 ) ( 1 2 R, 1 3 E , 1 5 S ) — 1 5 — ヒ ドロキシ一 9 _ メ チル一 1 6 — （ 4 —メ トキシカルボニルフ エニル） 一 1 7， 1 8 ， 1 9， 2 0 —テ トラ ノル一 3 —ォキサ一 7 —チアプロス夕 _ 8，
1 3 — ジェン酸
1 2 6 ) ( 1 2 R, 1 3 E , 1 5 S ) — 1 5 — ヒ ドロキシ一 9 _ メ チルー 1 6 — （ 3 _ ピリ ジル） 一 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ ト ラ ノル一 3 —ォキサ一 7 —チアプロス夕 _ 8， 1 3 —ジェン酸 1 2 7 ) ( 1 2 R, 1 3 E , 1 5 S ) — 1 5 — ヒ ドロキシ一 9 — メチル一 1 6 — （ 2 —フラニル） 一 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ ト ラノル一 3 —ォキサ一 7 —チアプロスタ一 8， 1 3 _ジェン酸 1 2 8 ) 0 1 ) 〜 1 2 7 ) の化合物の鏡像体
1 2 9 ) 0 1 ) 〜 1 2 7 ) の化合物のメ チルエステル
1 3 0 ) 0 1 ) 〜 1 2 7 ) の化合物のェチルエステル
1 3 1 ) 0 1 ) 〜 1 2 7 ) の化合物のブチルエステル
1 3 2 ) 0 1 ) 〜 1 2 7 ) の化合物のァ リルエステル
1 3 3 ) 0 1 ：) 〜 1 2 7 ) の化合物のナ ト リ ウム塩
1 3 4 ) 0 1 ) 〜 1 2 7 ) の化合物のカルボキシル基 （Yで表さ れる部分） をメ チル基で置き換えた化合物
1 3 5 ) 0 1 ) 〜 1 2 7 ) の化合物の水酸基 （ 1 1 位、 および 1 5位） 力く t e r t —プチルジメルシリル基、 および/または ト リ メ チルシ リル基、 および または 2 —テ トラ ヒ ドロ ビラニル基で保護 されたエーテル類
などを挙げるこ とができるが、 これらに限定されるものではない。 また、 0 1 ) 〜 1 3 5 ) の化合物の ω鎖の水酸基 （ 1 5位） 部分の 光学異性体、 およびこれらすベての鏡像体もあわせて挙げられる。 一方、 上記式 （II) で表されるプロスタグラ ンジ ン類において、 Vは硫黄原子またはスルフィニル基を表わし、 好ま しい例と しては P TJP9601
、 硫黄原子が挙げられる。 R 3 、 、 X、 Y、 Ζ、 および表記二 二の具体例と しては、 上記式 （ I ) における R 3 、 R 4 、 X、 Υ、 Ζ、 および表記^^の具体例と して挙げたものをそのまま挙げるこ とができる。 また、 これらの好ま しい例と しても上記の式 （ I ) の 場合と同様のものを挙げることができる。
また上記式 （ I I) で表される化合物において、 シク ロペンテノ ン 環上に結合している置換基の立体配置は天然のプロスタグラ ンジン から導かれる立体配置を有しているために特に有用な立体異性体で あるが、 本発明ではその鏡像体である下記式 （II) e n t . ：
Figure imgf000031_0001
[式中、 R 3 、 R 4 V、 X、 Υ、 Ζ、 および表記—一は前記定義 と同じである]
で表される立体異性体、 あるいはそれらの任意の割合の混合物をも 含むものである。 また O R 3 、 R 4 が置換している炭素は不斉炭素 であるために 2種類の光学性体が存在するが、 いずれの光学異性体 でも、 あるいはそれらの任意の割合の混合物であってもよい。
本発明の上記式 （II) で表されるプロスタグラ ンジ ン類の好ま し い具体例と しては、 下記に示した化合物を挙げることができる。
2 0 1 ) ( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S ) - 1 1， 1 5 -ジ ヒ ドロキシー 7 —チアプロ スタ ー 8， 1 3 — ジェン酸
2 0 2 ) ( 1 1 R , 1 2 S , 1 3 E, 1 5 S , 1 7 R) - 1 1 ,
1 5 — ジ ヒ ドロキシー 1 7， 2 0 — ジメ チル一 7 —チアプロ ス夕 一 8， 1 3 — ジェン酸
2 0 3 ) ( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S ) — 1 1 , 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 1 6 —フ エ二ルー 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ トラノ ルー 7 —チアプロスタ一 8， 1 3 —ジェン酸
2 0 4 ) ( 1 1 R , 1 2 S , 1 3 E, 1 5 S ) — 1 1， 1 5 -ジ ヒ ドロキシ一 1 6 —フ エニル一 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ トラノ ル一 7 —スルフ ィニルプロスター 8， 1 3 —ジェン酸
2 0 5 ) ( 1 2 R, 1 3 E , 1 5 R) — 1 5 —ヒ ドロキシ一 1 6
_ ( 4 一ク ロ口フ エ二ル） 一 1 6 —メ チル一 1 7， 1 8， 1 9， 2
0 —テ トラ ノル一 3 _ォキサ一 7 —チアプロスタ一 8， 1 3 —ジェ ン酸
2 0 6 ) ( 1 2 R, 1 5 R) — 1 5 — ヒ ドロキシー 1 6 — ( 4 — ニ トロフ エ二ル） 一 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ トラノル一 3 —ォ キサー 7 —チアプロスター 8 —ェン酸
2 0 7 ) 2 0 1 ) 〜 2 0 6 ) の化合物の鏡像体
2 0 8 ) 2 0 1 ) 〜 2 0 6 ) の化合物のメ チルエステル
2 0 9 ) 2 0 1 ) 〜 2 0 6 ) の化合物のェチルエステル
2 1 0 ) 2 0 1 ) 〜 2 0 6 ) の化合物のブチルエステル
2 1 1 ) 2 0 1 ) 〜 2 0 6 ) の化合物のァ リルエステル
2 1 2 ) 2 0 1 ) 〜 2 0 6 ) の化合物のナ ト リ ウム塩
2 1 3 ) 2 0 1：) 〜 2 0 6 ) の化合物のカルボキシル基 （Yで表 される部分） をメチル基で置き換えた化合物
2 1 4 ) 2 0 1 ) 〜 2 0 6 ) の化合物の水酸基 （ 1 1位、 および 1 5位） 力 t e r t —プチルジメ チルシリル基、 および または ト リ メチルシリル基、 および Zまたは 2 —テ トラ ヒ ドロ ビラ二ル基で 保護されたエーテル類
などを挙げることができるが、 これらに限定されるものではない。 また 2 0 1 ) 〜 2 1 4 ) の化合物の ω鎖の水酸基 （ 1 5位） 部分の 光学異性体、 およびこれらすベての鏡像体もあわせて挙げられる。 また、 上記式 （III)で表されるプロスタグラ ンジン類において、 W は硫黄原子またはメチレン基を表し、 好ま しい例と しては、 硫 黄原子が挙げられる。 R3 、 、 X、 Y、 Ζ、 および表記一一の 具体例と しては、 上記式 （ I ) における R3 、 R < 、 X、 Y、 Ζ、 および表記： 1_：！の具体例と して挙げたものをそのまま挙げることが できる。 また、 これらの好ま しい例と しても上記の式 （ I ) の場合 と同様のものを挙げることができる。
また、 上記式 （111)で表される化合物において、 シク ロペンテノ ン環上に結合している置換基の立体配置は、 天然のプロスタグラ ン ジンから導かれる立体配置を有しているために特に有用な立体異性 体であるが、 本発明ではその鏡像体である下記式 （ Π 1) e n t . ：
Figure imgf000033_0001
[式中、 W' 、 R3 、 、 X、 Y、 Z、 および表記一一は前記定 義と同じである]
で表される立体異性体、 あるいはそれらの任意の割合の混合物をも 含むものである。 また O R3 、 R 4 が置換している炭素は不斉炭素 であるために 2種類の光学性体が存在するが、 いずれの光学異性体 でも、 あるいはそれらの任意の割合の混合物であってもよい。
本発明の上記式 （III)で表されるプロスタグラ ンジン類の好ま し い具体例と しては、 下記に示した化合物を挙げることができる。 3 0 1 ) ( 1 1 R, 1 2 R , 1 3 E, 1 5 S) — 9— ト リ フルォ ロメ タ ンスルホニルォキシ一 1 1， 1 5—ジヒ ドロキシプロスタ一 8， 1 3— ジェン酸 3 0 2 ) ( 1 1 R, 1 2 R , 1 3 E, 1 5 S , 1 7 R) - 9 — ト リ フルォロメ タ ンスルホニルォキシー 1 1， 1 5 —ジヒ ドロキシー 1 7， 2 0 —ジメチルプロスター 8， 1 3 —ジェン酸
3 0 3 ) ( 1 1 R, 1 2 R, 1 3 E, 1 5 S ) — 9 — ト リ フルォ ロメ タ ンスルホニルォキシ一 1 1， 1 5 —ジヒ ドロキシ _ 1 6 —フ ェニルー 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ トラノルプロスタ _ 8， 1 3 —ジェン酸
3 0 4 ) ( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S ) — 9 — ト リ フルォ ロメ タ ンスルホニルォキシ一 1 1， 1 5 —ジヒ ドロキシ _.7 —チア プロスター 8， 1 3 —ジェン酸
3 0 5 ) ( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E, 1 5 S , 1 7 R) — 9 — ト リ フルォロメ タ ンスルホニルォキシ一 1 1， 1 5 —ジヒ ドロキシ一 1 7， 2 0 —ジメチルー 7 —チアプロスタ一 8， 1 3 —ジェン酸 3 0 6 ) ( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S ) — 9 — ト リ フルォ ロメ タ ンスルホニルォキシ一 1 1， 1 5 —ジヒ ドロキシ _ 1 6 —フ ェニル一 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ トラノル一 7 —チアプロスタ — 8， 1 3 —ジェン酸
3 0 7 ) ( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S ) — 9 — ト リ フルォ ロメ タ ンスルホニルォキシ一 1 1， 1 5 —ジヒ ドロキシ一 1 6 —フ ェニル一 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ トラノル一 3 _ォキサ一 7 — チアプロスター 8， 1 3 —ジェン酸
3 0 8 ) ( 1 2 R, 1 3 E, 1 5 S ) — 9 — ト リ フルォロメ タ ン スルホニルォキシ一 1 5 —ヒ ドロキシ一 1 6 —フ エニル一 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ トラノル一 3 —ォキサ一 7 —チアプロスター 8 ， 1 3 —ジェン酸
3 0 9 ) ( 1 2 R, 1 3 E, 1 5 S ) — 9 — ト リ フルォロメ タ ン スルホニルォキシ一 1 5 —ヒ ドロキシ一 1 6 —フエニル一 1 7， 1 8 , 1 9 , 2 0—テ トラノル一 7—チアプロスター 8 , 1 3—ジェ ン酸
3 1 0 ) ( 1 2 R, 1 3 E, 1 5 S) — 9— ト リ フルォロ メタ ン スルホニルォキシー 1 5— ヒ ドロキシー 1 6—フ エ二ルー 1 7， 1 8， 1 9 , 2 0—テ トラノル一プロスター 8 , 1 3—ジェン酸 3 1 1 ) 3 0 1 ) 〜 3 1 0 ) の化合物の鏡像体
3 1 2 ) 3 0 1 ) 〜 3 1 0 ) の化合物のメチルエステル
3 1 3 ) 3 0 1 ) 〜 3 1 0 ) の化合物のェチルエステル
3 1 4 ) 3 0 1 ) 〜 3 1 0 ) の化合物のブチルエステル
3 1 5 ) 3 0 1 ) 〜 3 1 0 ) の化合物のァ リ ルエステル
3 1 6 ) 3 0 1 ) 〜 3 1 0 ) の化合物のナ ト リ ウム塩
3 1 7 ) 3 0 1 ) 〜 3 1 0 ) の化合物のカルボキシル基 （Yで表 される部分） をメチル基で置き換えた化合物
3 1 8 ) 3 0 1 ) 〜 3 1 0 ) の化合物の水酸基 （ 1 1位、 および 1 5位） が t e r t —プチルジメチルシリ ル基、 および Zまたは ト リ メチルシリ ル基、 および Zまたは 2—テ トラ ヒ ドロ ビラニル基で 保護されたエーテル類
などを挙げるこ とができるが、 これらに限定される ものではない。 また 3 0 1 ) 〜 3 1 8 ) の化合物の ω鎖の水酸基 （ 1 5位） 部分の 光学異性体、 およびこれらすベての鏡像体もあわせて挙げられる。
さ らに、 上記式 （ I ) 、 （II) 、 （III)で表される本発明のプロ ス夕グラ ンジン類の製造法も本発明に含まれる。 すなわち、 下記式 (IV) ：
Figure imgf000035_0001
[式中、 R4 は前記定義と同じであり、 R31は ト リ （C , 〜C7 炭 CT/JP9601 2 化水素） シ リル基、 または水酸基の酸素原子とと もにァセタール結 合を形成する基を表す]
で表される有機リ チウム化合物と、
C u Q
[式中、 Qは、 1 一へキシニル基、 1 一ペンチニル基、 またはシァ ノ基を表す]
で表される銅試薬から調製した有機銅化合物と、 下記式 （V) ：
Figure imgf000036_0001
[式中、 Z ' は水素原子または 0 R 21を表し、 R 2'は ト リ （ C , 〜
C 7 炭化水素） シ リル基、 または水酸基の酸素原子とと もにァセタ ール結合を形成する基を表し、 Y 1 は c , 〜 c 5 の直鎖状も しく は 分岐したアルキル基、 または C 02 R 5'を表し、 R 5'は C , 〜 C I 0 の直鎖状も し く は分岐したアルキル基、 または C 2 〜C ,。の直鎖状 も しく は分岐したアルケニル基を表し、 ず および Xは前記定義と 同じである]
で表される 2— シク ロペンテノ ン類、 も し く はその鏡像体、 または それらの任意の割合の混合物とを反応させた後、 さ らに、 下記式 （ VI) ：
Figure imgf000036_0002
S02CF3
[式中、 Aは水素原子または塩素原子を表し、 Dは窒素原子または メチン基を表す]
で表されるスルホン酸ィ ミ ドと反応させ、 下記式 （VII)
Figure imgf000037_0001
[式中、 R3' R4 W1 X Y' Z ' 、 および表記—一は前 記定義と同じである]
で表される合成中間体、 もしく はその鏡像体、 またはそれらの任意 の割合の混合物が製造される。
化合物 （ΙΠ)への合成を含めて、 合成中間体である上記化合物 （ VII)の合成経路を図示するとスキーム 1のようになる。 スキーム 1
Figure imgf000037_0002
[スキーム中、 R3 R3 R4 W' X Y1 Y Z ' Z A D、 および表記：！ ^は前記定義と同じである。 ]
スキーム 1 において、 出発原料としてラセミ体を用いると、 途中 の中間体はこのスキーム中に示した化合物とその鏡像体との混合物 と して立体特異的に合成が進んでいく ので、 上記式 （IV) あるいは 上記式 （V) で表される化合物のいずれか一方が光学活性ならば、 適当な段階 （スキーム 1のいずれかの段階、 または化合物 （III)か ら化合物 （ I ) も しく は化合物 （II) を合成するいずれかの段階） において分離することにより、 各々の立体異性体を純品と して単離 することができる。
本発明の方法 （スキーム 1 ) の第一ステップの共役付加反応では
、 有機銅化合物とともに、 三価の有機リ ン化合物、 例えば ト リアル キルホスフ ィ ン （例えば、 ト リェチルホスフ ィ ン、 ト リ ブチルホス フ ィ ンなど） 、 ト リ アルキルホスフ ァイ ト （例えば、 ト リ メ チルホ スフ アイ ト、 ト リェチルホスフ ァイ ト、 ト リ イ ソブチルホスフ アイ ト、 ト リ ブチルホスフ ァイ トなど） 、 へキサメ チルホスホラス ト リ ア ミ ド、 あるいは ト リ フ ヱニルホスフィ ンなどを用いると共役付加 反応が円滑に進行する。 特に ト リブチルホスフ ィ ン、 へキサメチル ホスホラス ト リア ミ ドが好適に用いられる。
本発明の方法は、 非プロ ト ン性不活性有機溶媒存在下、 上記式 （
IV) で表される有機リチウム化合物と、 C u Q (Qは前記定義と同 じ） から調製した有機銅化合物と、 上記式 （V) で表される 2—シ クロペンテノ ン類を反応させた後、 上記式 （VI) で表されるスルホ ン酸イ ミ ドと反応させることにより行われる。
2—シクロペンテノ ン類は有機銅化合物と、 化学量論的には等モ ルで反応するが、 通常、 2—シク ロペンテノ ン類 1モルに対し、 0 . 5〜 5. 0倍、 好ま しく は 0. 8〜 2. 0倍、 特に好ま しく は 1 . 0〜 1. 5モル倍の有機銅化合物を用い行われる。
2—シク ロペンテノ ン類と有機銅化合物の共役付加反応は、 一 1 0 0 °C〜 5 0 °C、 特に好ま しく は一 7 8 °C〜 0 °C程度の温度範囲で 行われる。 反応時間は反応温度により異なるが、 通常一 7 8 °C
2 0 °Cにて約 1 時間反応させれば十分である。
2 —シクロペンテノ ン類と有機銅化合物の共役付加反応で得られ た反応中間体は、 スルホン酸イ ミ ドと化学量論的には等モルで反応 するが、 通常、 スルホン酸イ ミ ドが過剰になるような条件で反応さ せる。 すなわち、 2 —シク ロペンテノ ン類 1 モルに対し、 1 . 0〜 1 0 . 0倍、 好ま しく は 1 . 0〜 5 . 0 モルのスルホン酸イ ミ ドを 使用して反応を行う。
2 —シクロペンテノ ン類と有機銅化合物の共役付加反応で得られ た反応中間体と、 スルホン酸イ ミ ドとの反応は、 一 3 0 °C〜 5 0 °C 、 特に好ま しく は一 3 0 °C〜 3 0 °C程度の温度で行われる。 反応時 間は反応温度により異なるが、 通常 0 °C〜 2 0 °Cにて約 1 5分反応 させれば十分である。
この反応は有機溶媒の存在下で行われる。 反応温度下で液状であ つて、 反応試剤とは反応しない不活性の非プロ トン性の有機溶媒が 用いられる。 かかる非プロ トン性不活性有機溶媒と しては、 例えば 、 ペンタ ン、 へキサン、 ヘプタ ン、 シク ロへキサンのような飽和炭 化水素、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素、 ジェチルエーテル、 テ トラ ヒ ドロフラ ン、 ジォキサン、 ジメ トキシ ェタ ン、 ジエチレングリ コールジメ チルェ" ^テルのようなエーテル 系溶媒、 その他、 へキサメチルホスホリ ックア ミ ド （H M P ) 、 N , N—ジメ チルホルムア ミ ド （D M F ) 、 N , N—ジメ チルァセ ト ア ミ ド （D M A ) 、 ジメ チルスルホキシ ド （ D M S 0 ) 、 スルホラ ン、 N—メ チルピロ リ ドンのようないわゆる非プロ ト ン性極性溶媒 が挙げられ、 二種以上の溶媒を混合して用いることも可能である。 また、 かかる非プロ ト ン性不活性有機溶媒と して、 有機銅化合物を 調製するのに用いた不活性溶媒をそのまま用いることもできる。 す なわち、 この場合、 有機銅化合物を調製した反応系内に 2—シクロ ペンテノ ン類を添加して反応を行えばよい。 有機溶媒の使用量は反 応に円滑に進行させるのに十分な量であればよく、 通常は原料の 1 〜 1 0 0倍容量、 好ま しく は 2〜 2 0倍容量が用いられる。
前記の通り、 三価の有機リ ン化合物を有機銅化合物の調製時に存 在させておく こともでき、 その系内に 2—シクロペンテノ ン類を加 えて反応を実施することもできる。 かく して、 前記式 （III)で表さ れる化合物のうち、 水酸基が保護され、 かつ、 R5 部分がエステル である化合物 （VII)が得られる。
本発明の製造法は立体特異的に進行する反応を用いているために 前記式 （V) で表される立体配置を持つ出発原料からは前記式 （II I)で表される立体配置を持つ化合物が得られ、 前記式 （V) の鏡像 体からは下記式 （VII)e n t . で表される立体配置を持つ化合物が 得られることになる。
Figure imgf000040_0001
[式中、 R3'、 R4 、 W1 、 X、 Y1 、 Z 1 、 および表記一—は前 記式と同じである。 ]
反応後、 得られる生成物は通常の手段により反応液から分離、 精 製される。 例えば抽出、 洗浄、 クロマ トグラフィーあるいはこれら の組み合わせにより精製される。
以上の方法で得られた、 水酸基が保護され、 Yとしての C O OR 5 部分がエステルである化合物 （VII)は、 必要に応じて脱保護、 あ るいは加水分解を付すことができる。 かかる水酸基の保護基 （R21 および/または R31) の除去は、 保護基が水酸基の酸素原子と共に ァセタール結合を形成する基である場合には、 例えば酢酸、 p— ト ルエンスルホン酸のピリ ジニゥム塩または陽ィォン交換樹脂を触媒 と して、 例えば水、 テ トラ ヒ ドロフラン、 ジォキサン、 アセ ト ン、 ァセ トニ ト リル等を反応溶媒と して行われる。 反応は通常— 7 8 °C 〜 5 0 °Cの温度範囲で 1 0分〜 3 日間程度行われる。 また、 保護基 力 ト リ （C , 〜C 7 炭化水素） シリル基の場合には、 例えば酢酸、 p— トルエンスルホン酸のピリ ジニゥム塩、 テ トラプチルアンモニ ゥムフルオライ ド、 セシウムフルオライ ド、 フ ッ化水素酸、 フ ッ化 水素一ピリ ジン等を触媒と して、 同様の条件で保護基の除去が行わ る o
保護基の除去を行い、 水溶性が高まった化合物の場合は、 C OO R 5 部分がエステルである化合物のエステルの加水分解反応を、 例 えば、 リパーゼ、 エステラーゼ等の酵素を用いて、 水または水を含 む溶媒中で一 1 0 °C〜 6 0 °Cの温度範囲で 1 0分〜 2 4時間反応さ せることにより行う ことができる。
さ らに、 上記式 （VII)で表される化合物から上記式 （ I ) または (II) へは、 以下に示すように、 パラジウム触媒を用いた種々の反 応で導く ことができる。
上記式 （ I ) で表される本発明のプロスタグラ ンジン類のうち R 1 が 〜 C ,。の直鎖状も しく は分岐したアルキル基、 シァノ基、 または、 ハロゲンや置換もしく は非置換のフユニル基で置換された C > 〜C 5 のアルキル基である化合物の製造は、 前記式 （VII)で表 される化合物、 もしく はその鏡像体、 またはそれらの任意の割合の 混合物と、 下記式 （VIII) ： (VIII)
Figure imgf000042_0001
[式中、 R 11は 〜 C ,。の直鎖状も しく は分岐したアルキル基、 または、 ハロゲンや置換も しく は非置換のフヱニル基で置換された C , 〜C 5 のアルキル基を表す]
で表される有機ホウ素化合物、 または、
R 12 3 A 1
[式中、 R '2は C , 〜C ,。の直鎖状もしく は分岐したアルキル基、 または、 置換も しく は非置換のフ ヱニル基で置換された C , 〜C 5 のアルキル基を表す]
で表される有機アルミ ニウム化合物、 または、
R 13 Z n I
[式中、 R 13は C , 〜C ,。の直鎖状もしく は分岐したアルキル基、 または、 フ ッ素原子で置換された C , 〜C 5 のアルキル基を表す] で表される有機亜鉛化合物、 または、
R 14 S n B u
[式中、 R 14は C , 〜C，。の直鎖状も しく は分岐したアルキル基、 または、 置換もしく は非置換のフ ヱニル基で置換された C , 〜C 5 のァルキル基を表す]
で表される有機スズ化合物、 または、
L C N
[式中、 Lはナ ト リ ゥム原子または力 リ ゥム原子を表す]
で表されるシアン化合物を不活性ガス雰囲気下、 パラジゥム触媒存 在下で力 ップリ ングさせ、 下記式 （ I — 1 ) ：
Figure imgf000043_0001
[式中、 R '5は 〜C ,。の直鎖状も し く は分岐したアルキル基、 シァノ基、 または、 ハロゲン原子や置換も し く は非置換のフ ヱニル 基で置換された C , 〜C 5 のアルキル基を表し、 R3'、 R 4 、 W 、 X、 Y ' 、 Z ' 、 および表記一一は前記定義と同 じである] で表される化合物、 も し く はその鏡像体、 またはそれらの任意の割 合の混合物を得、 必要に応じて脱保護およびノまたは加水分解反応 を行う こ とにより行われる。
上記式 （ I ) で表される本発明のプロスタグラ ン ジ ン類のうち R ' が C , 〜C ,。の直鎖状も し く は分岐したアルキル基、 シァノ基、 または、 ハロゲンや置換も し く は非置換のフ ヱニル基で置換された C , 〜（： 5 のアルキル基である化合物の合成経路を、 化合物 （VII) から図示すると、 スキーム 2のよう になる。
スキーム 2
水
か
エ
加
Figure imgf000043_0002
[スキーム中、 R 15Mは上記式 （VIII) で表される化合物、 R12 3 A l、 R 13Z n I、 R 14S n B u 3 、 または L CNのいずれかを表 す。 R ''、 R 12、 R 13、 R 14、 R 15、 R 、 R31、 R4 、 W1 、 X 、 Y、 Y' 、 Z、 Z 1 、 および表記一一は前記定義と同じである。 ]
本発明の方法 （スキーム 2 ) の第一ステップのカップリ ング反応 では、 パラジウム触媒として、 0価または 2価の錯体を使う ことが でき、 例えば、 ト リス （ベンジリデンアセ トン） ジパラジウム （ 0 ) 、 ビス [ 1， 2— ビス （ジフエニルホスフイ ノ） ェタン] パラジ ゥム （ 0 ) 、 テ トラキス ト リ フエニルホスフィ ンパラジウム （ 0 ) 、 酢酸パラジゥム、 ビス ト リ フエニルホスフィ ンパラジウム （II) アセテー ト、 ビス ト リ フエニルホスフィ ンノ、'ラジウム （II) クロラ ィ ドなどを挙げることができる。 反応を完結させるのに必要なパラ ジゥム錯体の量を減らすために、 反応系中にホスフィ ンなどの配位 子を添加する方がよい場合がある。 特に、 ト リス （ジベンジリデン アセ トン） ジパラジウム （ 0 ) 、 酢酸パラジウムのように、 錯体に ホスフィ ン配位子が存在しないパラジゥ厶錯体では、 多くの場合、 反応系中に配位子を添加して反応を行う。 添加する配位子としては 、 ト リ フエニルホスフィ ン、 ジフエニルホスフイ ノェタン、 ト リブ チルホスフィ ン、 ト リェチルホスフィ ン、 ト リェチルホスフ ァイ ト などを挙げることができる。 反応に使用するパラジウム錯体の量は 、 基質の化合物 （VII)に対して、 0. l〜5 0 m o l %である。 配 位子を添加する場合の添加量は、 パラジウムに対して、 0. 2〜8 当量程度である。
第一ステップのカツプリ ング反応は有機溶媒の存在下で行われる 。 反応温度下で液状であって、 反応試剤とは反応しない不活性の非 プロ トン性の有機溶媒が用いられる。 かかる非プロ トン性不活性有 機溶媒としては、 例えば、 ペンタン、 へキサン、 ヘプタン、 シクロ へキサンのような飽和炭化水素、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンの ような芳香族炭化水素、 ジェチルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジエチレングリ コールジメチルェ —テルのようなエーテル系溶媒、 その他、 へキサメチルホスホリ ツ クアミ ド （HMP) 、 N, N—ジメチルホルムアミ ド （DMF) 、 N, N—ジメチルァセ トアミ ド （DMA) 、 ジメチルスルホキシ ド
(DMS 0) 、 スルホラン、 N—メチルピロ リ ドンのようないわゆ る非プロ トン性極性溶媒が挙げられ、 二種以上の溶媒を混合して用 いることも可能である。 有機溶媒の使用量は反応を円滑に進行させ るのに十分な量であればよく、 通常は原料の 1〜 1 0 0倍容量、 好 ましく は 2〜 2 0倍容量が用いられる。
第一ステップのカツプリ ング反応は有機ホウ素化合物、 有機アル ミニゥム化合物、 有機亜鉛化合物、 有機スズ化合物、 またはシアン 化化合物を用いて行われる。 それらは基質の化合物 （VII)に対して 、 化学量論的には等モルあればよいが、 実際には、 0. 5〜 1 0. 0当量用いられる。 好ましく は 1. 0〜5. 0当量使用する。 第一 ステップのカップリ ング反応は、 0〜 1 0 0°C程度の反応温度で行 い、 好ましく は、 1 5〜 7 0 °Cの間で行う。
なお、 有機ホウ素化合物を用いて力ップリ ング反応を行う場合は 、 リ ン酸三力 リウムゃ、 水酸化ナ ト リ ウム、 ナ ト リウムエトキシ ド 、 水酸化リチウム、 炭酸水素ナト リウムなどの塩基を系中に存在さ せておかなければならない。 かかる塩基は、 基質の化合物 （VII)に 対して、 化学量論的には等モルあればよいが、 実際には、 0. 5〜
1 0. 0当量用いられる。 好ましく は 1. 0〜5. 0当量使用する 。 かく して、 前記式 （ I一 1 ) で表される化合物が得られる。
反応後、 得られる生成物はフロ リ ジルゃセライ ト濾過による触媒 の除去、 または、 抽出、 洗浄、 クロマ トグラフィ ーなどの手段によ り反応液から分離、 精製される。
こ こで得られた化合物 （水酸基が保護されかつ Yとしての C〇〇 R 5 部分がエステルである化合物） の脱保護および加水分解は、 ス キー厶 1 の説明の中で挙げた方法と同様の方法で行う ことができる ο
上記式 （ I ) で表されるの本発明のプロスタグランジン類のうち R 1 がホルミル基である化合物の製造は、 前記式 （V I I )で表される 化合物、 またはその鏡像体、 あるいはそれらの任意の割合の混合物 を、 例えば 1〜 5 0気圧の一酸化炭素雰囲気下、 パラジゥ厶触媒を 用いてカルボ二ル化を行い、 得られた中間体を、 水素ガスまたは蟻 酸ァンモニゥムまたは蟻酸と 3級ア ミ ンの塩と反応させ、 下記式 （ I - 2 ) ：
(1-2)
Figure imgf000046_0001
[式中、 R 1 6がホルミル基であり、 R 3 1、 R 4 、 W 1 、 X、 Υ 1 、 Ζ 1 、 および表記^^は、 前記定義と同じである]
で表される化合物、 またはその鏡像体、 あるいはそれらの任意の割 合の混合物を得、 必要に応じて脱保護および Ζまたは加水分解反応 に付することにより行われる。
上記式 （ I ) で表される本発明のプロスタグランジン類のうち、 R 1 がホルミル基である化合物の合成経路を化合物 （V I I )から図示 するとスキーム 3のようになる。 スキーム 3
Figure imgf000047_0001
[スキーム中、 R 1 6、 R 3 、 R 3 '、 R 4 、 W 1 、 X、 Y、 Y Z Z 1 、 および表記一一は定義と同じである。 ]
かかる本発明の方法 （スキーム 3 ) の第一ステップのホルミ ル化 反応で用いるパラ ジウム触媒およびその使用量の具体例と しては、 前記スキーム 2 の第 1 ステツプの反応の説明で挙げた触媒および使 用量をそのまま当てはめる こ とができる。 また配位子の使用に関し ても、 前記スキーム 2 の第 1 ステップの反応の説明の例をそのまま 当てはめる こ とができる。
第一ステップのホルミ ル化反応は有機溶媒の存在下で行われる。 具体的な溶媒および使用量と しては、 前記スキーム 2 の第 1 ステツ プの反応の説明のところで挙げた溶媒および使用量をそのまま当て はめるこ とができる。
このスキーム 3 の第一ステップのホルミ ル化反応は、 化合物 （V I I )がー酸化炭素雰囲気化でカルボニル化される必要があるが、 その ため、 反応容器は一酸化炭素で 1 〜 5 0 気圧程度の圧力がかかって 4 P TJP9 01 いる必要がある。 反応を早く行うためには、 一酸化炭素圧が高い方 が有利である。
さ らに、 このホルミ ル化反応では、 化合物 （VII)と一酸化炭素か ら生成した反応中間体を水素と反応させる必要があるが、 その水素 源と しては、 水素ガスまたは蟻酸ァンモニゥムまたは蟻酸と 3級ァ ミ ンの塩を使う こ とができる。 水素ガスを使う場合は、 一酸化炭素 との混合ガスと して反応系内に存在させればよ く 、 水素ガスと一酸 化炭素の混合比は 1対 9〜 9対 1程度で行う。 水素源と して蟻酸ァ ンモニゥムまたは蟻酸と 3級ァ ミ ンの塩を使う場合は、 基質の化合 物 （VII)に対して、 化学量論的には等モル必要だが、 実際には、 蟻 酸と して、 0. 5〜 1 0. 0 当量用いる。 好ま し く は 1 . 0〜 5. 0 当量を使用する。 市販のアンモニゥム塩をそのまま使用するか、 予め蟻酸を溶かした溶媒に ト リェチルァ ミ ンなどの塩基を加えて、 酸性度を調整して使用する。 塩基の使用量は基本的には蟻酸と等モ ルを使い、 反応系が中性条件下になるようにするが、 反応基質の耐 酸性、 耐塩基性を考慮して、 化合物が分解しない条件なら、 必ずし も、 中性条件でなく てもよい。
スキーム 3の第一ステップのホルミ ル化反応の反応温度は、 0〜 1 5 0 °C程度で行う。 通常の反応では使用 した溶媒の沸点以上の温 度で反応を行う ことは難しいが、 耐圧容器を使った場合は溶媒の沸 点を超えた温度で反応を行う こ とができる。 かく して、 前記式 （ I 一 2 ) で表される化合物が得られる。
反応後、 得られる生成物はフロ リ ジルゃセライ ト濾過による触媒 の除去、 または、 抽出、 洗浄、 ク ロマ トグラフ ィ ーなどの手段によ り反応液から分離、 精製される。
ここで得られた化合物 （水酸基が保護されかつ Yと しての C 00 R 5 部分がエステルである化合物） の脱保護および加水分解は、 ス キーム 1の説明の中で挙げた方法と同様の方法で行う こ とができる 上記式 （ I ) で表される本発明のプロスタグラ ンジ ン類のう ち R
1 がカルボキシル基または （ C , 〜 C のアルキル） ォキシカルボ ニル基である化合物の製造は、 前記式 （VII)で表される化合物、 ま たはその鏡像体、 あるいはそれらの任意の割合の混合物を、 一酸化 炭素雰囲気下、 C , 〜（： のアルコールまたは水を存在させ、 パラ ジゥム触媒を用いてカルボ二ル化を行い、 下記式 （ I — 3 ) ：
Figure imgf000049_0001
[式中、 R 1 7はカルボキシル基、 または C 〜 C のァノレコ キ シ カルボ二ル基を表し、 R31、 R 4 、 W 1 X Y 1 、 Z 1 、 および 表記一一は、 前記定義と同じである]
で表される化合物、 またはその鏡像体、 あるいはそれらの任意の割 合の混合物を得、 必要に応じて脱保護および Zまたは加水分解反応 に付することにより行われる。
上記式 （ I ) で表される本発明のプロスタグラ ンジン類のうち、 R 1 がカルボキシル基または （C , 〜C 5 のアルキル） ォキシカル ボニル基である化合物の合成経路を、 化合物 （VII)から図示すると スキーム 4のようになる。 スキーム 4
水
か
エ
加
Figure imgf000050_0001
[スキーム中、 R R 3 、 R 3 I、 R 4 、 W' 、 X、 Y、 Y Z Z 1 、 およひ表 §d —は定義と同 じである。 ]
この本発明の方法 （スキーム 4 ) の第一ステップのカルボニル化 反応では、 パラ ジウム触媒と して、 0価や 2価の錯体を使う こ とが でき、 例えば、 ト リ ス （ベンジ リ デンアセ ト ン） ジパラ ジウ ム （ 0 ) 、 ビス [ 1 ， 2 — ビス （ジフ エニルホスフ イ ノ ） ェタ ン] ノ、。ラ ジ ゥ ム （ 0 ) 、 テ ト ラキス ト リ フ エニルホスフ ィ ンパラ ジウ ム （ 0 ) 、 酢酸パラ ジウ ム、 ビス ト リ フ エニルホスフ ィ ンパラ ジウ ム （II) アセテー トなどを挙げる こ とができる。 パラ ジウム触媒の使用量や 配位子の使用に関しては、 スキーム 2の第 1 ステップの反応の説明 の例をそのまま当てはめるこ とができる。
スキーム 4の第一ステップのカルボニル化反応は有機溶媒の存在 下で行われる。 具体的な溶媒および使用量と しては、 スキーム 2の 第 1 ステップの反応の説明のところで挙げた溶媒および使用量をそ のまま当てはめるこ とができる。
スキーム 4 の第一ステップのカルボニル化反応は、 化合物 （VII) がー酸化炭素雰囲気化でカルボニル化される必要があるが、 そのた め、 反応容器は一酸化炭素で 1〜 5 0気圧程度の圧力がかかってい る必要がある。 反応を早く行うためには、 一酸化炭素圧が高い方が 有利である。
さ らに、 このカルボニル化反応では、 化合物 （VII)と一酸化炭素 から生成した反応中間体が、 系内に存在する水またはアルコールと 反応する。 その水またはアルコールは、 化学量論的には等モル必要 だが、 実際には、 0. 5〜 1 0. 0当量用いられる。 好ま しく は 1 . 0〜 5. 0当量使用する。
第一ステップのカルポニル化反応は、 0〜 1 0 0 °C程度の反応温 度で行う。 好ま しく は、 1 5 ~ 7 0 °Cで行う。 かく して、 前記式 （ I 一 3 ) で表される化合物が得られる。
反応後、 得られる生成物はフロ リ ジルゃセラィ ト濾過による触媒 の除去、 または、 抽出、 洗浄、 クロマ トグラフィ ーなどの手段によ り反応液から分離、 精製される。
ここで得られた化合物 （水酸基が保護されかつ Yと しての C 00 R 5 部分がエステルである化合物） の脱保護および加水分解は、 ス キ一ム 1の説明の中で挙げた方法と同様の方法で行う ことができる 上記式 （ I ) で表される本発明のプロスタグラ ンジン類のうち R 1 が C 2 〜C 7 のアルカノィル基である化合物の製造は、 前記式 （ VII)で表される化合物、 またはその鏡像体、 あるいはそれらの任意 の割合の混合物を、 一酸化炭素雰囲気下、 下記式 （VIII') :
(VIII')
R
[式中、 R 111 はじ， 〜C 6 の直鎖状もしく は分岐したアルキル基 を表す]
で表される有機ホウ素化合物、 または、
R '21 3Α 1
[式中、 R 121 は C , 〜C 6 の直鎖状もしく は分岐したアルキル基 を表す]
で表される有機アルミニウム化合物、 または、
R 131 Z n I
[式中、 R '31 はじ， 〜C 6 の直鎖状もしく は分岐したアルキル基 を表す]
で表される有機亜鉛化合物、 または、
R 141 S n B υ 3
[式中、 R '41 はじ， 〜C S の直鎖状もしく は分岐したアルキル基 を表す]
で表される有機スズ化合物と、 パラジゥ厶触媒を用いて反応させ、 了ルカノィル化した下記式 （ I一 4 ) ：
（1-4)
Figure imgf000052_0001
[式中、 R 18は C2 〜（： 7 のアルカノィル基を表し、 R31、 R 4 、 W] 、 X、 Y1 、 Z ' および表記一一は前記定義と同じである] で表される化合物、 またはその鏡像体、 あるいはそれらの任意の割 合の混合物を得、 必要に応じて脱保護およびノまたは加水分解反応 に付するこ とにより行われる。
上記式 （ I ) で表される本発明のプロスタグランジン類のうち、 R 1 が C , 〜(： 7 のアルカノィル基である化合物の合成経路を化合 物 （VII)から図示する と、 スキーム 5のようになる スキーム. 5
水
か エ
加
Figure imgf000053_0001
[スキーム中、 R 1 ()。 Mは上記式 （νΐΙΓ)で表される化合物、 R 12 ! 3A R 131 Z n l、 または R141 S η Β υ 3 のいずれかを表し 、 R 111 、 R 121 、 R 131 、 R 141 、 R3 、 R31、 R4 . W1 、 X 、 Y、 Y1 、 Ζ、 Ζ 1 、 および表記：^は定義と同じである。 ] 本発明の方法 （スキーム 5 ) の第一ステップのアルカノィル化反 応では、 パラジウム触媒と して、 0価の錯体を使う こ とができ、 例 えば、 ト リス （ベンジリ デンアセ ト ン） ジパラジウム （ 0 ) 、 ビス
[ 1， 2— ビス （ジフエニルホスフイ ノ） ェタ ン] ノ、'ラジウム （ 0 ) 、 テ トラキス ト リ フエニルホスフィ ンパラジウム （ 0 ) などが挙 げるこ とができる。 パラジウム触媒の使用量や配位子の使用に関し ては、 スキーム 2の第 1 ステップの反応の説明の例をそのまま当て はめるこ とができる。
スキーム 5の第一ステップのアルカノィル化反応は有機溶媒の存 在下で行われる。 具体的な溶媒および使用量としては、 スキーム 2 の第 1ステップの反応の説明で挙げた溶媒および使用量をそのまま 当てはめるこ とができる。 スキーム 5の第一ステップのアルカノ ィル化反応は、 化合物 （VI I)がー酸化炭素雰囲気下、 カルボニル化される必要がある。 そのた め、 反応容器は一酸化炭素で通常 1〜 5 0気圧程度の圧力がかかつ ている必要がある。 反応を早く 行うためには、 一酸化炭素圧が高い 方が有利である。
さ らに、 この反応では、 化合物 （VII)と一酸化炭素から生成した 反応中間体が有機ホウ素化合物、 有機アルミ化合物、 有機亜鉛化合 物、 または有機スズ化合物と反応する。 それらは基質の化合物 （VI I)に対して、 化学量論的には等モル必要だが、 実際には、 0. 5〜 1 0. 0当量用いられる。 好ま し く は 1. 0〜 5. 0当量使用する 。 第一ステップのアルカ ノ ィル化反応は、 0〜 1 5 0 °C程度の反応 温度で行う。 かく して、 前記式 （ I 一 4 ) で表される化合物が得ら れ 。
反応後、 得られる生成物はフロ リ ジルゃセライ ト濾過による触媒 の除去、 または、 抽出、 洗浄、 ク ロマ トグラフ ィ ーなどの手段によ り反応液から分離、 精製される。
こ こで得られた化合物 （水酸基が保護されかつ Yと しての C 00 R 5 部分がエステルである化合物） の脱保護および加水分解は、 ス キーム 1の説明の中で挙げた方法と同様の方法で行う こ とができる o
上記式 （II) で表される本発明のプロスタグラ ンジン類の製造法 は、 下記式 （vir) ：
OSO CF3
(νπ') [式中、 R :M、 R " 、 X、 Y ' 、 Z ' 、 および表記ニニは、 前記定 義と同じである]
で表される化合物、 も しく はその鏡像体、 またはそれらの任意の割 合の混合物を、 パラ ジウム触媒存在下で、 蟻酸で還元させ、 必要に 応じて脱保護および/または加水分解反応に付することにより行わ れる。
上記式 （11) で表される本発明のプロスタグラ ン ジ ン類の合成経 路を化合物 （VI I' ) から図示するとスキーム 6のようになる。 スキーム 6
Figure imgf000055_0001
水酸基の脱保護
かつ/または
エステルの
加水分解
Figure imgf000055_0002
[スキーム中、 R3 、 R3'、 R 、 X、 Y、 Y Z、 Z よ び表記一一は、 前記定義と同じである。 ]
かかる本発明の方法 （スキーム 6 ) の第一ステップの還元反応で 用いるパラジゥム触媒および使用量と しては、 スキーム 2の第 1 ス テップの反応の説明で挙げた触媒および使用量をそのまま当てはめ ることができる。 また配位子の使用に関しても、 スキーム 2の第 1 ステップの反応の説明の例をそのまま当てはめることができる。 第一ステツプの還元反応は有機溶媒の存在下で行われる。 具体的 な溶媒および使用量と しては、 スキーム 2の第 1 ステップの反応の 説明で挙げた溶媒および使用量をそのまま当てはめることができる 第一ステップの還元反応は、 化合物 （vir) に対し、 蟻酸類を水 素源と して行われるが、 蟻酸類と しては、 蟻酸のほか、 蟻酸アンモ 二ゥム、 または、 蟻酸と 3級ア ミ ンの塩を使う こ とができる。 蟻酸 アンモニゥム、 または、 蟻酸と 3級ァ ミ ンの塩は、 基質の化合物 （ VII' ) に対して、 化学量論的には等モル必要だが、 実際には蟻酸と して、 0. 5〜 1 0. 0当量用いられる。 好ま しく は 1. 0〜 5. 0当量使用する。 市販のアンモニゥム塩をそのまま使用するか、 予 め蟻酸を溶かした溶媒に ト リエチルァ ミ ンなどの塩基を加えて、 酸 性度を調整して使用する。 塩基の使用量は基本的には蟻酸と等モル を使い、 反応系が中性条件下になるようにするが、 反応基質の耐酸 性、 耐塩基性を考慮して、 化合物が分解しない条件なら、 必ずしも 、 中性条件でなく てもよい。 第一ステップの還元反応は、 0〜 1 0 0 °C程度の反応温度で行う。 好ま しく は、 2 0〜 7 0 °C程度で行う のがよい。
かく して、 前記式 （II) で表される化合物のうち、 水酸基が保護 され、 かつ、 Yと しての C OOR5 部分がエステルである化合物が 得られる。 反応後、 得られる生成物はフロ リ ジルゃセラィ ト濾過に よる触媒の除去、 または、 抽出、 洗浄、 ク ロマ トグラフィ ーなどの 手段により反応液から分離、 精製される。
ここで得られた化合物 （水酸基が保護されかつ Yと しての C 00 R 5 部分がエステルである化合物） の脱保護および加水分解は、 ス キーム 1の説明の中で挙げた方法と同様の方法で行う ことができる 上記式 （ I ) で表される本発明のプロスタグラ ンジン類のうち、 R 1 が C a 〜 C 8 のシク ロアルキル基、 または直鎖状または分岐し た C , 〜 C ,。のアルキル基である化合物は、 化合物 （ V 11 )から下記 (スキーム 7 ) の合成経路によっても合成される。 スキーム 7
水
か
エ
加
Figure imgf000057_0001
[スキーム中、 R 19は C 3 〜C 8 のシクロアルキル基、 または直鎖 状または分岐した C , 〜 C ,。のアルキル基を表し、 R 3 、 R 31、 R 4 、 W1 、 X、 Y、 Y 1 、 Ζ、 Ζ 1 、 および表記一一は前記定義と 同じである]
本発明の方法 （スキーム 7 ) の第一ステップの反応では、 非プロ ト ン性不活性有機溶媒存在下、 有機銅化合物と上記式 （VII)で表さ れる化合物反応させることにより行われる。
上記式 （VII)で表される化合物と有機銅化合物とは、 化学量論的 には等モルで反応するが、 通常、 （VII)で表される化合物 1 モルに 対し、 0. 5〜 5. 0倍、 好ま しく は 0. 8〜 2. 0倍、 特に好ま しく は 1 . 0〜 1. 5モル倍の有機銅化合物を用いて行われる。 反 応はー 1 0 0。C〜 5 0 °C、 特に好ま しく は— 7 8 °C〜 1 0 °Cの温度 で行われる。 反応は有機溶媒の存在下で行われる。 反応温度下で液状であって 、 反応試剤とは反応しない不活性の非プロ ト ン性の有機溶媒が用い られる。 かかる非プロ ト ン性不活性有機溶媒の例と しては、 スキー ム 1の説明の中で挙げた溶媒を挙げることができ、 同様の使用量で 使用することができる。
反応後、 得られる生成物は通常の手段により反応液から分離、 精 製される。 例えば抽出、 洗浄、 クロマ 卜グラフィ ーあるいはこれら の組み合わせにより行われる。
ここで得られた化合物 （水酸基が保護されかつ Yと しての C O O R 5 部分がエステルである化合物） の脱保護および加水分解は、 ス キーム 1の説明の中で挙げた方法と同様の方法で行う ことができる 上記式 （ I ) または （II) で表される本発明のプロスタグラ ンジ ン類のうち、 Wまたは Vがスルフィニル基である化合物は、 上記の 化合物 （ I 一 1 ) 、 （ 1 — 2 ) 、 （ 1 — 3 ) 、 （ 1 — 4 ) 、 ( I - 5 ) または下記式 （X) ：
[式中、 R
Figure imgf000058_0001
、 Bリ S己定 義と同じである]
で表される化合物の硫黄原子を、 過酸または過酸化物で酸化するこ とによってスルフィニル基へと変換し、 必要に応じて脱保護および
Zまたは加水分解反応を行う ことによって容易に合成することがで さる。
本発明によれば、 上記の加水分解反応により得られたカルボキシ ル基を有する化合物を、 必要に応じて、 さ らに塩生成反応に付し、 相当するカルボン酸塩を得るこ とができる。 塩生成反応は、 カルボ ン酸とほぼ等量の水酸化カ リ ウム、 水酸化ナ ト リ ウム、 炭酸ナ ト リ ゥムなどの塩基性化合物、 あるいはア ンモニア、 ト リ メ チルァ ミ ン 、 モノエタノ ールァ ミ ン、 モルホ リ ン等とを通常の方法で中和させ るこ とにより行われる。
さ らに本発明によれば、 治療有効量の本発明のプロスタグラ ンジ ン類、 またはその塩と薬学的に許容される担体とからなる医薬組成 物が提供される。 なお、 本発明のプロスタグラ ンジ ン類は α、 3 も し く は y—サイ ク ロデキス ト リ ン等と包接化合物を形成させて用い るこ と もできる。
本発明のプロスタグラ ンジン類、 またはその塩、 または包接化合 物を例えば P T C A後の再狭窄の予防または治療剤と して臨床に適 応するに際しては、 有効成分と して本プロスタグラ ンジ ン類を固体 または液体等の薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物と し 、 さ らに必要に応じて希釈剤、 すなわち賦形剤、 安定剤等の添加剤 を加えて製剤とするこ とが好ま しい。 治療的投与に使用すべき本発 明のプロスタグラ ンジン類の注射投与製剤は、 通常滅菌状態でなけ ればならない。 滅菌性は孔径 0 . 2 mのメ ンブレ ンフ イ ノレターな どの滅菌濾過膜を通して濾過するこ とによって容易に達成される。 かかる医薬組成物において上記有効成分の担体成分に対する割合 は 1 . 0〜 9 0 % W Z Wの間で変動させることができる。 治療的有 効投与量は、 投与方法、 年令、 対象疾患などにもよるが、 一般的に 1 g〜 1 O m g Z日 Z人である。 個々の投与経路について、 薬学 でよ く知られている方法によって各化合物について個別に体内への 吸収効率を決定するのが望ま しい。
剤形及び投与形態と しては、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 丸剤、 錠剤 、 カプセル剤も しく は液剤等の剤形にして経口投与してもよいし、 または、 座剤、 エアゾル剤、 あるいは軟膏及び皮膚パッチなどの局 部製剤などに して非経口投与してもよい。 注射剤と して静脈内投与 、 動脈内投与、 筋肉内投与、 皮下投与してもよい。 また注射用の粉 末にして用時調製してもよい。
経口、 経腸も し く は非経口投与に適した医薬用の有機または無機 の、 固体または液体の担体も し く は希釈剤を、 本発明のプロスタグ ラ ンジン類を医薬製剤と して調製するために用いるこ とができる。 錠剤、 カプセル剤などに組み込み得る代表的な担体も しく は希釈剤 は、 アカシア、 トウモロコシ澱粉またはゼラチンなどの結合剤、 微 結晶性セル口ースなどの賦形剤、 トウモロ コ シ澱粉やアルギン酸な どの崩壊剤、 ステア リ ン酸マグネシウムなどの潤滑剤、 蔗糖や乳糖 などの甘味料を挙げることができる。 剤形がカプセルである場合に は、 上記の物質に加えて脂肪油などの液体担体を含有してもよい。 様々な種類の他の物質を被覆剤と して、 あるいは投与単位の物理形 状の改良剤と して使用することができる。 注射用の滅菌組成物は従 来の医薬的方法に従って製剤化することができる。 例えば水や天然 の植物油などの賦形剤ゃォレイ ン酸ェチルなどの合成脂肪賦形剤に 活性化合物を溶解または懸濁することが好ま しい。 クェン酸塩、 酢 酸塩、 リ ン酸塩などの緩衝剤、 ァスコルビン酸などの抗酸化剤を許 容されている医薬的方法に従って組み込むこ ともできる。 実施例
以下、 実施例に従って本発明を更に証明するが、 本発明の範囲を これらの実施例に限定するものでないこ とはいうまでもない。
実施例 1
( 1 1 R , 1 2 R , 1 3 E , 1 5 S , 1 7 R ) — 9 — ト リ フルォロ メ タ ンスルホニルォキシー 1 1， 1 5— ビス （ t e t ーブチルジ メチルシロキシ） 一 1 7 , 2 0—ジメチルプロス夕 8 , 1 3—ジ ェン酸メチルの合成
Figure imgf000061_0001
( I E, 3 S , 5 R) — 1 —ョー ドー 3— （ t e r t —プチルジ メチルシロキシ） 一 5—メチルー 1 —ノ ネン （ 9 5 l m g, 2. 4 mm 0 1 ) のエーテル （ 6 mL) 溶液を一 7 8 °Cまで冷却後、 t e r t 一ブチルリ チウム （ 1. 5 4 m o l /L, 3. 1 2 m L , 4. 8 mm o 1 ) を加え、 一 7 8 °Cのまま 2時間撹拌した。 さ らにそこ へ、 1 —へキシニル銅 （ I ) ( 3 4 7 m g， 2. 4 mm o l ) とへ キサメチルホスホラス ト リア ミ ド （ 8 7 2 / 1 , 4. 8 mm 0 1 ) のエーテル （ 6 mL) 溶液を加え、 一 7 8 °Cのままさ らに 1時間撹 拌し、 銅試薬を生成した。 得られた銅試薬の中へ、 （ 4 R) - t e r t 一ブチルジメチルシロキシ— 2— （ 6—メ トキシカルボニルへ キシル） 一 2—シクロペンテン一 1 —オン （ 7 0 9 m g, 2. 0 m m o 1 ) のテ トラ ヒ ドロフラ ン （ 4 0 m L ) の溶液を滴下した。 そ の反応混合液を一 7 8 °Cのまま 1 5分間、 その後、 反応温度を上昇 させ、 一 5 0〜一 3 0 'Cで 1時間撹拌し、 共役付加体を得た。 得ら れた共役付加体に— 3 0てで N—フエニル ト リ フルォロメ夕 ンスル ホンイ ミ ド （ 1. 0 7 m g, 3. O mm o l ) のテ トラ ヒ ドロフラ ン （ 6 mL) の溶液を加え、 室温まで反応温度を上げながら 1 5時 間撹拌した。 その反応溶液を飽和硫酸ァンモニゥム （ 1 0 O mL) へ注ぎ込み、 反応を終了させた。 その混合液を分液後、 水層からェ —テルで抽出し、 抽出液と有機層を合わせた後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 その溶液を減圧下濃縮後、 シリ カゲルカラムクロ マ トグラフィ ー （ 2〜 5 %酢酸ェチルズへキサン） で精製し、 （ 1 1 R, 1 2 R, 1 3 E, 1 5 S, 1 7 R) — 9 一 ト リ フルォロメタ ンスルホニルォキシ一 1 1 , 1 5 — ビス （ t e r t - ブチルジメチ ルシロキシ） _ 1 7 , 2 0 —ジメチルプロスター 8 , 1 3 —ジェン 酸メチル （ 6 2 7 m g, 4 1 %) を得た。
!H - NMR ( 2 7 0 MH z , d p p m, C D C 1 3 ) ：
0. 0 0 , 0. 0 1 , 0. 0 5 ( s , 1 2 H)
0. 8 - 0. 9 (m, 6 H)
0. 8 7 ( s , 9 H)
0. 8 9 ( s , 9 H)
1 . 0 - 1 . 7 (m, 1 7 H)
2. 1 一 2. 3 (m, 2 H)
2. 3 0 ( t , J = 7. 6 H z , 2 H)
2. 4 6 ( d, J = 1 5. 8 H z， 1 H)
2. 9 1 ( d d, J = 6. 9 & 1 6. 2 H z , 1 H)
3. 0 4 ( d， J = 8. 9 H z , 1 H)
3. 6 7 ( s , 3 H)
4. 0 - 4. 2 (m, 2 H)
5. 3 2 ( d d, J = 9. 2 & 1 5. 5 H z , 1 H)
5. 5 6 ( d d, J = 5. 9 & 1 5. 5 H z , 1 H)
実施例 2
( 1 1 R, 1 2 R, 1 3 E, 1 5 S , 1 7 R) — 9 一 ト リ フルォロ メタンスルホニルォキシー 1 1 , 1 5 —ジヒ ドロキシー 1 7 , 2 0 ージメチルプロスター 8 , 1 3 —ジェン酸メチルの^成
Figure imgf000063_0001
実施例 6の反応の副生成物と して、 （ 1 1 R， 1 2 R, 1 3 E , 1 5 S , 1 7 R) — 9 _ ト リ フルォロメ タ ンスルホニルォキシ一 1 1 ， 1 5 — ジヒ ドロキシ一 1 7， 2 0 —ジメ チルプロス夕一 8， 1 3 — ジェン酸メチル （ 4 8 m g ) を得た。 実施例 6参照。
Ή - NMR ( 2 7 0 MH z , 5 p p m， C D C 1 3 ) ：
0. 8 — 1 . 0 (m， 6 H)
1 . 1 - 2. 0 (m, 1 7 H)
2. 1 — 2. 4 (m， 2 H )
2. 3 0 ( t , J = 7. 4 H z , 2 H)
2. 5 6 ( d d , J = 4. 5 & 1 6. 0 H z , 1 H)
2. 9 5 ( d d , J = 7. 3 & 1 5. 8 H z， l H)
3. 1 0 ( d d， J = 3. 6 & 8. 9 H z , 1 H)
3. 6 7 ( s， 3 H )
4. 1 - . 3 (m， 2 H)
5. 4 5 ( d d， J = 8. 9 & 1 5. 2 H z , 1 H)
5. 6 3 ( d d， J = 6. 6 & 1 5. 2 H z , 1 H)
実施例 3
( 1 1 R , 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S , 1 7 R) — 9 — ト リ フルォロ メ タ ンスルホニルォキシ一 1 1 , 1 5 — ビス （ t e r t —ブチルジ メ チルシロキシ） 一 1 7， 2 0 — ジメ チルー 7 —チアプロス夕一 8 ， 1 3 — ジェン酸メ チルの合成
Figure imgf000064_0001
( I E , 3 S , 5 R) — 1 —ョー ドー 3 — ( t e r t —ブチルジ メ チルシロキシ） 一 5 — メ チルー 1 —ノ ネ ン （ 4 7 6 m g， 1 . 2 mm o l ) のエーテル （ 3 m L ) 溶液を— 7 8。Cまで冷却後、 t e r t —ブチルリチウム （ 1 . 5 4 m o l Z L， 1 . 5 6 m L , 2. 4 mm o 1 ) を加え、 — Ί 8 °Cのまま 2時間撹拌した。 さ らにそこ へ、 1 —へキシニル銅 （ I ) ( 1 7 4 m g， 1 . 2 mm o l ) とへ キサメ チルホスホラ ス ト リ ア ミ ド （ 4 3 6 / 1， 2. 4 mm 0 1 ) のエーテル （ 6 m L ) 溶液を加え、 — 7 8 °Cのままさ らに 1 時間撹 拌し、 銅試薬を生成した。 得られた銅試薬の中へ、 ェノ ン （ 4 R) 一 t e r t ーブチルジメ チルシロキシ一 2 — ( 5 — メ ト シキカルボ ニルペンチルチオ） 一 2 — シク ロペンテ ン一 1 —オ ン （ 3 7 3 m g ， 1 . O mm o ） のテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （ 2 0 m L ) の溶液を滴 下した。 その反応混合液を一 7 8 °Cのまま 1 5分間、 その後、 反応 温度を上昇させ、 一 5 0 〜一 3 0 °Cで 1 時間撹拌し、 共役付加体を 得た。 得られた共役付加体に— 3 0 °Cで N—フヱニル ト リ フルォ口 メ タ ンスノレホ ンイ ミ ド （ 4 2 9 m g， 1 . 2 mm o l ) のテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （ 5 m L ) の溶液を加え、 室温まで反応温度を上げなが ら 1 5時間撹拌した。 その反応溶液を飽和硫酸ア ンモニゥム （ 6 5 m L ) へ注ぎ込み、 反応を終了させた。 その混合液を分液後、 水層 をェ"テルで抽出し、 抽出液と有機層を合わせた後、 無水硫酸マグ ネ シゥ ムで乾燥した。 その溶液を減圧下濃縮後、 シ リ カゲルカ ラ ム クロマ トグラフィー （ 2〜 5 %酢酸ェチル /へキサン） で精製し、 ( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S , 1 7 R) — 9 — ト リ フルォロ メ タ ンスルホニルォキシー 1 1， 1 5 — ビス （ t e r t ーブチルジ メ チルシロキシ） 一 1 7， 2 0 _ジメ チルー 7 —チアプロスタ一 8 ， 1 3 —ジェン酸メ チル （ 4 1 0 m g， 5 2 %) を得た。
Ή - NMR ( 2 7 0 MH z , 5 p p m， C D C ") :
0. 0 3， 0. 0 5， 0. 0 6 ( s , 1 2 H)
0. 8 — 0. 9 (m， 6 H)
0. 8 8 ( s， 9 H )
0. 8 9 ( s， 9 H)
1. 0 — 1. 7 (m， 1 5 H)
2. 3 1 ( t， J = 7. 4 H z , 2 H)
2. 4 - 2. 9 (m， 3 H)
2. 9 7 ( d d , J = 6. 3 & 1 6. 2 H z， 1 H)
3. 1 6 ( d， J = 7. 9 H z , 1 H)
3. 6 7 ( s， 3 H)
4. 0 — 4. 2 (m， 2 H)
5. 4 1 ( d d， J = 8. 4 & 1 5. 3 H z , 1 H)
5. 6 4 ( d d， J = 5. 4 & 1 5. 7 H z , 1 H)
実施例 4
( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S ) — 9 — ト リ フルォロメ タ ンス ルホニルォキシ一 1 1， 1 5 — ビス （ t e r t —ブチルジメ チルシ ロキシ） 一 1 6 —フエニル一 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ トラノル — 7 —チアプロスタ一 8， 1 3 —ジェン酸メ チルの合成
Figure imgf000066_0001
( I E, 3 S ) — 1 —ョー ド一 3 — （ t e r t —プチルジメ チル シロキシ） 一 4 —フ エ二ルー 1 —ブテン （ 6 9 9 m g) のエーテル
( m L ) 溶液を— 7 8 °Cまで冷却後、 t e r t 一ブチルリ チウム
( 1 . 5 0 m 0 1 / L , 2. 4 0 m L ) を加え、 一 7 8 °Cのまま 1 時間撹拌した。 さ らにそこへ、 1 —へキシニル銅 （ I ) ( 2 6 0 m g ) とへキサメ チルホスホラス ト リ ア ミ ド （ 6 5 4 1 ) のエーテ ル （ 1 0 m L ) 溶液を加え、 一 7 8 °Cのままさ らに 1 時間撹拌し、 銅試薬を生成した。 得られた銅試薬の中へ、 （ 4 R) - t e r t - ブチルジメ チルン CJキシー 2 — ( 5 —メ ト シキカルボ二ルペンチル チォ） 一 2 —シク ロペンテン一 1 —オン （ 5 6 0 m g) のテ トラ ヒ ドロフラ ン （ 2 0 m L ) の溶液を滴下した。 その反応混合液を一 7 8 °Cのまま 1 時間、 その後、 反応温度を上昇させ、 — 5 0〜― 4 0 °Cで 3 0分間撹拌し、 共役付加体を得た。 得られた共役付加体に一 4 0 °Cで N—フ エニル ト リ フルォロメ タ ンスルホンイ ミ ド （ 1. 4 7 m g ) のテ トラ ヒ ドロフラ ン （ 1 3 m L) の溶液を加え、 室温ま で反応温度を上げながら 1 時間撹拌した。 その反応溶液を飽和硫酸 アンモニゥム （ 1 0 O m L) へ注ぎ込み、 反応を終了させた。 その 混合液を分液後、 水層はエーテルで抽出し、 抽出液と有機層を合わ せた後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 その溶液を減圧下濃縮 後、 シリ カゲルカラムク ロマ トグラフ ィ ー （ 3〜 4 %酢酸ェチル へキサン） で精製し、 （ 1 1 R， 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S ) - 9 - ト リ フルォロメ タ ンスルホニルォキシー 1 1， 1 5 — ビス （ t e r t 一ブチルジメ チルシロキシ） _ 1 6 _フ エ二ルー 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ トラノル一 7 —チアプロスター 8， 1 3 —ジェン酸メ チル （ 9 8 3 m g， 8 6 % ) を得た。
Ή - NMR ( 2 7 0 MH z , 5 p p m, C D C 1 3) ：
— 0. 2 5 ( s， 3 H)
一 0 0 9 ( s， 3 H )
0. 0 4 ( s， 3 H)
0. 0 6 ( s， 3 H)
0. 8 5 ( s， 9 H)
0. 8 7 ( s， 9 H)
1. 3 - 1 . 7 (m, 6 H)
2. 3 1 ( t， J = 7. 3 H z 3 H)
2. 4 - 2. 6 (m， 2 H)
2， 6 5 — 2. 8 (m, 3 H)
2， 9 3 ( d d d， J = 1. 6 & 6. 2 & 1 4. 9 H z , 1 H)
3 1 4 ( d， J = 8. 9 H z , 1 H)
3 6 6 ( s， 3 H)
4 0 - 4. 0 3 (m， 1 H)
5 2 8 ( d d , J = 4. 9 & 1 1 6 H z , 1 H)
5 4 3 ( d d d， J = 1. 0 & 8 2 & 1 5. 5 H z 1 H) 5 6 7 ( d d， J = 5. 3 & 1 5 5 H z , 1 H)
7 1 - 7. 3 (m， 5 H)
実施例 5
( 1 1 R， 1 2 R， 1 3 E , 1 5 S , 1 7 R) — 9 ーメチルー 1 1 ， 1 5 — ビス （ t e r t _ブチルジメ チルシロキシ） 一 1 7， 2 0 ージメチルプロスタ一 8 , 1 3 —ジェン酸メ チルの合成
Figure imgf000068_0001
系内で ト リ ス （ジベンジ リ デンアセ ト ン） ジパラ ジウム （ 0 ) ( 4 6 m g , 0. 0 5 mm o l ) と ト リ フ エニルホスフ ィ ン （ 1 0 5 m g , 0. 4 mm o l ) よ り予め調製したテ ト ラキス ト リ フ エニル ホスフ ィ ンパラ ジウ ムに、 （ 1 1 R , 1 2 R , 1 3 E， 1 5 S， 1 7 R ) — 9 — ト リ フノレオロ メ タ ンスノレホニルォキシ一 1 1 , 1 5 — ビス （ t e r t —ブチルジメ チルシロキシ） 一 1 7 , 2 0 — ジメ チ ルプロ スタ 一 8， 1 3 — ジェン酸メ チル （ 3 7 9 m g， 0. 5 mm 〇 1 ) の 1 ， 2 — ジク ロ ロェタ ン （ 5 m L) 溶液と、 2 M ト リ メ チ ルアル ミ のへキサ ン溶液 （ 0. 3 7 5 m L， 0. 7 5 mm o l ) を 加え、 3時間室温で撹拌した。 エーテルを加え、 反応溶液を希釈し た後、 その溶液を 1 N塩酸水溶液へあけた。 その混合液から目的物 をエーテル抽出 した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 その溶液を減圧下濃縮後、 シ リ カゲルカ ラ ムク 口マ トグラフ ィ ー （ 2 %酢酸ェチル /へキサン） で精製し、 （ 1 1 R， 1 2 R, 1 3 E, 1 5 S , 1 7 R) — 9 _メ チル一 1 1， 1 5 一 ビス （ t e r t 一ブチルジメ チルシロキシ） 一 1 7， 2 0 — ジメ チルプロスター 8， 1 3 —ジェン酸メ チルを、 未反応の （ 1 1 R, 1 2 R, 1 3 E , 1 5 S , 1 7 R) — 9 — ト リ フルォロメ タ ンスル ホニルォキシ一 1 1 , 1 5 — ビス （ t e r t 一ブチルジメ チルシロ キシ） 一 1 7， 2 0 —ジメ チルプロ スタ 一 8， 1 3 — ジェン酸メ チ ルなどとの混合物と して得た （ 1 7 4 m g ) 。 混合物のため、 N M Rデータは測定したが解析できなかった。 この混合物については、 精製せずに実施例 6の操作を行った。
実施例 6
( 1 1 R , 1 2 R , 1 3 E, 1 5 S , 1 7 R) 一 9 一メ チル一 1 1 , 1 5 — ジヒ ドロキシ一 1 7， 2 0 - ジメ チルプロスター 8 , 1 3 - ジェン酸メ チルの合成
Figure imgf000069_0001
氷冷したァセ トニ ト リ ル （ 2 m L ) と ピリ ジン （ 0. 2 m L ) の 溶液に、 フ ッ化水素— ピリ ジン溶液 （ 0. 2 m L ) を加えた。 その 溶液に、 （ 1 1 R， 1 2 R , 1 3 E, 1 5 S , 1 7 R) — 9 —メ チ ルー 1 1 , 1 5 — ビス （ t e r t —ブチルジメ チルン口キシ） 一 1 7， 2 0 —ジメ チルプロスター 8， 1 3 —ジェン酸メ チルを含む混 合物 （ 1 7 4 m g ) のピリ ジン （ 0. 2 m L ) の溶液を加えた。 氷 浴を外し、 室温にしながら 1 5時間撹拌した。 反応溶液を酢酸ェチ ルと飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液の混合液に注ぎ込んだ。 その混 合溶液から酢酸ェチルで目的物を抽出 した。 その抽出液を飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 その溶液を減圧下濃 縮後、 シ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ ー （ 3 0〜 5 0 %酢酸ェ チル Zへキサン） と分取用薄層ク ロマ トグラフ ィ ー （酢酸ェチル ： へキサン = 4 ： 1 ) で精製し、 （ 1 1 R， 1 2 R, 1 3 E , 1 5 S ， 1 7 R) — 9 ーメ チルー 1 1 , 1 5 —ジヒ ドロキシー 1 7， 2 0 —ジメ チルプロスタ一 8， 1 3 — ジェン酸メ チル （ 2 1 m g， 2 s t e 1 0 %) と、 副生成物と して （ 1 1 R， 1 2 R, 1 3 E , 1 5 S, 1 7 R) — 9 一 ト リ フルォロメ タ ンスルホニルォキシー 1 1 ， 1 5 —ジヒ ドロキシ一 1 7， 2 0 —ジメ チルプロスタ一 8 1 3 一ジェン酸メ チル （ 4 8 m g , 2 s t e 1 8 % ) を得た。
1 H - NMR ( 2 7 0 M H z , 5 p p m , C D C 1 3)：
0. 8 - 1 . 0 (m， 6 H)
1 . 1 - 1 . 9 (m， 1 7 H)
1 . 6 4 ( d， J = 0. 7 H z 3 H)
2. 0 - 2. 4 (m， 3 H)
2. 3 0 ( t , J = 7. 4 H z 2 H)
2. 6 2 ( d d， J = 6. 6 & 1 6. 2 H z 1 H)
3. 0 4 ( d， J = 7. 3 H z， 1 H)
3. 6 6 ( s， 3 H)
4. 0 — 4. 2 (m， 1 H)
4. 1 - 4. 3 (m， 1 H)
5. 4 0 ( d d， J = 8. 9 & 1 5. 5 H z 1 H)
5. 5 4 ( d d， J = 6. 8 & 1 5. 3 H z 1 H)
13 C— NMR ( 6 7. 5 MH z (5 p p m, C D C 1 3) :
1 4. 0， 1 4. 1， 1 9. 6 2 2. 9， 2 5. 9， 2 6 • 3，
2 7. 5， 2 8. 9， 2 9. 0 2 9. 1， 2 9. 2， 3 4 . 0，
3 6 9 4 4. 9， 4 5. 7 5 1 . 4， 6 0. 3 , 7 0 • 8， 7 6 7 1 2 9. 9， 1 3 1 5， 1 3 5. 0， 1 3 5. 2， 1 7 4 3
実施例 7
( 1 1 R， 1 2 S , 1 3 E, 1 5 S , 1 7 R) — 9 —メ チルー 1 1 1 5 —ビス （ t e r t —ブチルジメチルシロキシ） 一 1 7， 2 0 -ジメチル一 7 —チアプロスタ一 8， 1 3 —ジェン酸メ チルの合成 'BuMe2SiO
lBuMe2SiO CH3
系内で ト リ ス （ジベンジ リ デンアセ ト ン） ジパラ ジウム （ 0 ) ( 9 2 m g , 0. l mm o l ) と ト リ フ ヱニルホスフ ィ ン （ 2 1 0 m g， 0. 8 mm o l ) より予め調製したテ トラキス ト リ フ ヱニルホ スフ イ ンパラ ジウムに、 （ 1 1 R， 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S , 1 7 R ) — 9 — ト リ フルォロメ タ ンスルホニルォキシ一 1 1 , 1 5 — ビ ス （ t e r t 一ブチルジメ チルシロキシ） 一 1 7， 2 0 — ジメ チル 一 7 —チアプロスター 8， 1 3 —ジェン酸メ チル （ 4 3 7 m g， 0 . 5 6 4 1111110 1 ) の 1 ， 2 —ジク ロロエタ ン （ 5 m L) 溶液と、 2 M ト リ メ チルアルミ¾へキサン溶液 （ 0. 4 2 3 m L， 0. 8 4
6 mm 0 1 ) を加え、 3 時間室温で撹拌した。 エーテルを加え、 反 応溶液を希釈した後、 その溶液を 1 N塩酸水溶液へあけた。 その混 合液から目的物をエーテル抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄後 、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 その溶液を減圧下濃縮後、 シ リ 力ゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ ー （ 2 %酢酸ェチル Zへキサン） で 精製し、 （ 1 1 R， 1 2 S , 1 3 E, 1 5 S , 1 7 R) — 9 —メチ ル一 1 1 ， 1 5 —ビス （ t e r t 一ブチルジメ チルシロキシ） 一 1
7 , 2 0 —ジメ チルー 7 —チアプロスタ一 8 , 1 3 —ジェン酸メ チ ル （ 1 9 3 m g， 5 4 % ) を得た。
Ή - NMR ( 2 7 0 MH z , <5 p p m， C D C 1 3) ：
0. 0 3， 0. 0 5 ( s , 1 2 H)
0. 8 — 0. 9 (m， 6 H )
0. 8 7 ( s， 9 H) 0. 8 8 ( s , 9 H )
1. 0 - 1 . 7 (m, 1 5 H )
1 . 7 9 ( s， 3 H)
2. 1 — 2. 7 (m， 5 H )
3. 1 2 ( d， J = 7. 9 H z , 1 H)
3. 6 6 ( s， 3 H )
4. 0 — 4. 2 (m， 2 H )
5. 3 4 ( d d , J = 8. 9 & 1 5. 5 H z 1 H)
5. 5 2 ( d d， J = 6. 3 & 1 5. 5 H z 1 H)
実施例 8
( 1 1 R , 1 2 S , 1 3 E， 1 5 S , 1 7 R ) - 9 メ チル一 1 1 ， 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 1 7， 2 0 — ジメ チル一 7 チアプロ スタ 一 8， 1 3 — ジェン酸メ チルの合成
Figure imgf000072_0001
氷冷したァセ トニ ト リ ル （ 2 m L ) とピ リ ジ ン （ 0. 2 m L ) の 溶液に、 フ ッ化水素—ピリ ジン溶液 （ 0. 2 m L) を加えた。 その 溶液に、 （ 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S , 1 7 R) — 9 —メ チ ル一 1 1， 1 5 — ビス （ t e r t —ブチルジメ チルシロキシ） 一 1 7 , 2 0 — ジメ チルー 7 —チアプロ スタ 一 8 , 1 3 — ジェン酸メ チ ル （ 1 9 6 m g， 0. 3 0 6 mm o l ) の ピ リ ジ ン （ 0. 2 m L) の溶液を加えた。 氷浴を外し、 室温にしながら 1 5時間撹拌した。 反応溶液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液の混合液に 注ぎ込んだ。 その混合溶液から酢酸ェチルで目的物を抽出した。 そ の抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 その溶液を減圧下濃縮後、 シ リ カゲルカラムク ロマ トグラフ ィ ー （ 3 0〜 5 0 %酢酸ェチルノへキサン） で精製し、 （ 1 1 R， 1 2 S , 1 3 E, 1 5 S , 1 7 R) — 9 —メ チルー 1 1 , 1 5 — ジ ヒ ドロ キシー 1 7， 2 0 —ジメチル一 7 —チアプロスター 8 , 1 3 — ジェ ン酸メ チル （ 7 8 m g , 6 2 %) を得た。
1 H - N M R ( 2 7 0 MH z , 5 p p m, C D C 1 3 )：
0. 8 — 0. 9 (m， 6 H )
1 . 1 — 1 . 7 (m， 1 5 H )
1. 8 2 ( d， J = 1 . 3 H z 3 H)
2. 3 — 2. 8 (m, 4 H )
2. 3 1 ( t , J = 7. 4 H z 2 H)
3. 1 一 3. 3 (m， 1 H)
3. 6 7 ( s， 3 H)
4. 0 — 4. 2 (m, 1 H)
4. 1 - 4. 3 (m， 1 H)
5. 5 0 ( d d , J = 7. 9 & 1 5 2 H z 1 H)
5. 6 1 ( d d， J = 6. 3 & 1 5 5 H z 1 H)
実施例 9
( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S 1 7 R ) — 9 一メ チル一 1 1 , 1 5 —ジヒ ドロキシー 1 7， 2 0 — ジメ チル一 7 —チアプロスタ 一 8 , 1 3 —ジェン酸の合成
Figure imgf000073_0001
( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S , 1 7 R) _ 9 —メ チルー 1 1， 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 1 7 , 2 0 — ジメ チルー 7 —チアプロス タ 一 8， 1 3 — ジェン酸メ チル （ 4 1 m g， 0. 0 9 9 m m o 1 ) のアセ ト ン （ l m L) 溶液に、 p H 8 リ ン酸バッ フ ァ一 （ 1 O m L ) を加え、 さ らにそこへ、 エステラーゼ含有溶液 （豚の肝由来シグ マ社製、 1 0 0 1 ) を加え、 室温で 1 5時間撹拌した。 反応溶液 に希塩酸を加え、 溶液を p H 4 と した。 さ らに、 硫酸ァンモニゥム で溶液を飽和させた後、 酢酸ェチルで目的物を抽出した。 抽出液は 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 その溶液を 減圧下濃縮後、 分取用薄層ク ロマ ト グラ フ ィ ー （展開液 ： 酢酸ェチ ル） で精製し、 （ 1 1 R， 1 2 S , 1 3 E, 1 5 S , 1 7 R) - 9 —メ チル一 1 1， 1 5 — ジ ヒ ドロキシー 1 7， 2 0 —ジメ チルー 7 —チアプロスタ一 8， 1 3 — ジェン酸 （ 5. 4 m g , 1 4 %) を得 た。
Ή - NMR ( 2 7 0 MH z , 5 p p m, C D C 1 3)：
0. 8 - 1. 0 (m， 6 H)
1. 1 一 1. 7 (m， 1 5 H)
1. 8 2 ( s， 3 H)
2. 2 - 2. 8 (m， 4 H)
3. 1 - 3. 2 (m， 1 H)
4. 1 — 4. 3 (m， 2 H)
5. 5 0 ( d d , J = 8. 3 & 1 5. 5 H z , 1 H)
5. 6 2 ( d d， J = 6. 4 & 1 5. 3 H z , 1 H )
実施例 1 0
( 1 1 R, 1 2 S， 1 3 E, 1 5 S , 1 7 R) — 9 —ペンチルー 1 1， 1 5 — ビス （ t e r t —ブチルジメ チルシロキシ） 一 1 7， 2 0 — ジメ チル一 7 —チアプロス夕 一 8， 1 3 — ジェン酸メ チルの合 成
Figure imgf000075_0001
1 —ペンテ ン （ 1 1 0 〃 1 ， 1 . O mm o l ) のテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （ 3 m L ) 溶液を氷冷後、 9 一ボラ ビシク ロ [ 3， 3 , 1 ] ノ ナン （ 9 — B B N， 0. 5 M T H F溶液， 2. 0 m L , 1 . 0 5 mm 0 1 ) を加え、 徐々に室温まで反応温度を上昇させながら、 6 時間撹拌した。 さ らにそこへ、 （ 1 1 R， 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S ， 1 7 R) — 9 — ト リ フルォロメ タ ンスルホニルォキシ一 1 1 ， 1 5 — ビス （ t e r t —ブチルジメ チルシロキシ） 一 1 7， 2 0 — ジ メ チル一 7 —チアプロスタ一 8 , 1 3 —ジェン酸メ チル （ 2 0 5 m g , 0. 2 6 4 mm o l ) と ビス ト リ フ エニルホスフ ィ ンノ、。ラ ジゥ ムク ロライ ド （ 1 4 0 m g， 0. 2 mm o l ) と リ ン酸三カ リ ウム
( 2 5 5 m g , 1. 2 mm o l ) のテ トラ ヒ ドロフラ ン （ 5 m L) の懸濁液を加えた。 その反応混合液を 6 0 °Cで 1 5時間撹拌した。 反応溶液を冷却後、 フ ロ リ ジルカラムク ロマ トグラフ ィ 一に通し、 金属錯体を除いた。 得られた溶液を減圧下濃縮後、 シ リ カゲルカラ ムク ロマ トグラフ ィ ー （ 2〜 4 %酢酸ェチル へキサン） で精製し 、 ( 1 1 R , 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S , 1 7 R) — 9 —ペンチル—
1 1 ， 1 5 — ビス （ t e r t 一ブチルジメ チルシロキシ） 一 1 7，
2 0 —ジメ チル一 7 —チアプロスタ一 8， 1 3 —ジェン酸メ チル （
7 1 m g， 3 8 % ) を得た。
Ή - NMR ( 2 7 0 MH z , S p p m， C D C 1 3) ：
0 , 0 3 , 0. 0 5 ( s , 1 2 H) 0. 8 — 0. 9 (m， 9 H )
0. 8 7 ( s， 9 H )
0. 8 8 ( s， 9 H )
0. 9 — 1 . 7 (m， 2 1 H)
2. 1 — 2. 7 (m， 3 H )
3. 1 4 ( d， J = 8. 3 H z , 1 H)
3. 6 6 ( s , 3 H)
4. 0 — 4. 2 (m, 2 H )
5. 3 4 ( d d , J = 8. 6 & 1 5. 5 H z 1 H)
5. 5 2 ( d d， J = 6. 3 & 1 5. 2 H z 1 H)
実施例 1 1
( 1 1 R , 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S , 1 7 R) — 9 —ペンチル一 1 1 , 1 5 —ジ ヒ ドロキシー 1 7， 2 0 —ジメ チルー 7 —チアプロス 夕 一 8， 1 3 — ジ主ン酸メ チルの合成
Figure imgf000076_0001
氷冷 したァセ トニ ト リ ル （ 1 m L ) と ピ リ ジ ン （ 0. 1 m L ) の 溶液に、 フ ッ化水素—ピリ ジ ン溶液 （ 0. 1 m L) を加えた。 その 溶液に、 （ 1 1 R， 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S , 1 7 R) — 9 —ペン チルー 1 1 ， 1 5 —ビス （ t e r t 一プチルジメ チルシ口キシ） 一 1 7， 2 0 —ジメ チル一 7 —チアプロスタ 一 8， 1 3 —ジェン酸メ チル （ 7 1 m g， 0. l O mm o l ) の ピ リ ジ ン （ 0. l m L) の 溶液を加えた。 氷浴を外し、 室温にしながら 1 5時間撹拌した。 反 応溶液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液の混合液に注 ぎ込んだ。 その混合溶液から酢酸ェチルで目的物を抽出 した。 その 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 そ の溶液を減圧下濃縮後、 シ リ カゲルカラムク ロマ トグラフ ィ ー （ 3 0〜 5 0 %酢酸ェチルダへキサン） で精製し、 （ 1 1 R， 1 2 S , 1 3 E, 1 5 S , 1 7 R) — 9 —ペンチルー 1 1， 1 5 — ジ ヒ ドロ キシー 1 7， 2 0 —ジメ チル一 7 —チアプロスタ一 8， 1 3 —ジェ ン酸メ チル （ 2 4 m g， 5 0 %) を得た。
1 H - N M R ( 2 7 0 MH z , 5 p p m , C D C 1 3)：
0. 8 — 1 . 0 (m, 9 H)
1 . 1 一 1 . 7 (m， 2 1 H)
2. 2 6 ( t， J = 7. 3 H z , 2 H)
2. 3 - 2. 8 (m， 4 H)
2. 3 1 ( t , J = 7. 3 H z , 2 H)
3. 2 2 ( d d， J = 3. 1 & 7 . 8 H z , 1 H)
3. 6 7 ( s， 3 H)
4. 0 - 4. 2 (m, 1 H)
4. 2 0 ( d t， J = 8. 2 & 5. 6 H z , 1 H)
5. 5 1 ( d d， J = 7. 8 & 1 5. 3 H z， 1 H)
5. 6 2 ( d d , J - 6. 3 & 1 5. 2 H z , 1 H)
t 3 C一 NMR ( 6 7 5 MH z， 5 p p m， C D C ") :
1 4. 0， 1 4. 1 ， 1 9. 5 , 2 2. 5 , 2 2 . 9，
2 4. 5， 2 7. 4 ， 2 8. 0， 2 9. 1， 2 9 • 1，
2 9. 5， 2 9. 6 ， 3 1 . 1 , 3 1 . 6 , 3 3 , 9，
3 7. 0， 4 3. 1 ， 4 4. 8， 5 1 . 5 , 6 0. 1，
7 0. 6， 7 6. 4 ， 1 2 7. 8， 1 3 0. 4 , 1 3 5
6 ， 1 4 4 . 2， 1 7 4 . 1
実施例 1 2 ( 1 1 R， 1 2 S， 1 3 E , 1 5 S , 1 7 R) — 9 —ペンチル一 1 1， 1 5 —ジヒ ドロキシ一 1 7， 2 0 —ジメ チルー 7 —チアプロス タ一 8 , 1 3 —ジェン酸の合成
Figure imgf000078_0001
( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E, 1 5 S , 1 7 R) — 9 —ペンチル一 1 1 ， 1 5 —ジヒ ドロキシ一 1 7， 2 0 —ジメ チルー 7 —チアプロス 夕一 8， 1 3 —ジェン酸メ チノレ （ 2 O m g, 0. 0 4 2 mm o 1 ) のアセ ト ン （ l m L) 溶液に、 p H 8 リ ン酸バッ フ ァー （ 5 m L) を加え、 さ らにそこへ、 エステラーゼ含有溶液 （豚の肝由来、 シグ マ社製、 5 0 / 1 ) を加え、 室温で 2 4時間撹拌した。 反応溶液に 希塩酸を加え、 溶液を p H 4 と した。 さ らに、 硫酸アンモニゥムで 溶液を飽和させた後、 酢酸ェチルで目的物を抽出した。 抽出液は飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 その溶液を減 圧下濃縮後、 分取用薄層ク ロマ ト グラフ ィ ー （展開液 ： 酢酸ェチル ) で精製し、 （ 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S , 1 7 R) — 9 — ペンチルー 1 1 ， 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 1 7， 2 0 — ジメ チル一 7 一チアプロスター 8， 1 3 —ジェン酸 （ 5. 4 m g , 1 4 %) を得 た。
Ή - NMR ( 2 7 0 MH z , <5 p p m， C D C 1 3) ：
0. 8 - 1. 0 (m， 9 H)
1. 1 一 1 . 7 (m， 2 1 H)
2. 2 6 ( t , J = 7. 1 H z , 2 H)
2. 3 - 2. 8 (m， 4 H) 970 34 P TJP96
2. 3 4 ( t， J = 7. l H z， 2 H)
3. 2 3 ( d， J = 5. 0 H z , 1 H)
4. 1 — 4. 3 (m, 2 H)
5. 5 1 ( d d， J = 7. 9 & 1 5. 2 H z 1 H)
5. 6 2 ( d d， J = 6. 4 & 1 5. 3 H z 1 H)
実施例 1 3
( 1 1 R, 1 2 S， 1 3 E, 1 5 S , 1 7 R) - 9 - ( 3 , 3 — ジ メ チルブチル） — 1 1 , 1 5 — ビス （ t e r t ーブチルジメ チルシ 口キシ） 一 1 7， 2 0 — ジメ チル一 7 —チアプロスタ一 8， 1 3 — ジェン酸メ チルの合成
Figure imgf000079_0001
3 , 3 —ジメ チル一 1 ーブテン （ 1 2 9 / l ， 1 . 0 mm 0 1 ) のテ トラ ヒ ドロフラ ン （ 3 m L) 溶液を氷冷後、 9 — B B N ( 0. 5 M T H F溶液， 2. 1 m L , 1 . 0 5 mm o l ) を加え、 徐々 に室温まで反応温度を上昇させながら、 6時間撹拌した。 さ らにそ こへ、 （ 1 1 R， 1 2 S , 1 3 E, 1 5 S , 1 7 R) — 9 — ト リ フ ルォロメ タ ンスルホニルォキシー 1 1， 1 5 — ビス （ t e r t ーブ チルジメ チルシロキシ） — 1 7， 2 0 —ジメ チルー 7 —チアプロス 夕一 8， 1 3 — ジェン酸メ チル （ 2 3 3 m g， 0. 3 mm o l ) と ビス ト リ フ エニルホスフ ィ ンノ、。ラ ジウムク ロライ ド （ 7 0 m g , 0 . l mm o l ) と リ ン酸三カ リ ウム （ 2 5 5 m g， 1 . m m o 1 ) のテ トラ ヒ ドロフラ ン （ 5 m L) の懸濁液を加えた。 その反応混 合液を 6 0 で 1 5時間撹拌した。 反応溶液を冷却後、 フロ リ ジル カラムク ロマ ト グラフ ィ ーに通し、 金属錯体を除いた。 得られた溶 液を減圧下濃縮後、 シ リ カゲルカラムク ロマ トグラフ ィ ー （ 2〜 4 %酢酸ェチル /へキサン） で精製し、 （ 1 1 R， 1 2 S , 1 3 E, 1 5 S , 1 7 R ) - 9 - ( 3 , 3 — ジメ チルブチル） 一 1 1 ， 1 5 — ビス （ t e r t _ブチルジメ チルシロキシ） 一 1 7， 2 0 — ジメ チル一 7 —チアプロスター 8， 1 3 —ジェン酸メ チル （ 1 3 7 m g , 6 4 % ) を得た。
1 Η - N M R ( 2 7 0 MH z , ά p p m, C D C ") :
0. 0 3 ( s ) ， 0. 0 5 ( s ) …… 1 2 H
0. 8 — 0. 9 (m, 3 3 H )
1 . 0 — 1 . 7 (m， 1 7 H )
2. 1 — 2. 7 (m, 8 H)
3. 1 3 ( d， J = 7. 6 H z， 1 H)
3. 6 6 ( s， 3 H )
4. 0 - 4. 2 (m, 2 H)
5. 3 3 ( d d， J = 8. 6 & 1 5. 2 H z , 1 H)
5. 5 2 ( d d， J = 6. 2 & 1 5. 7 H z , 1 H)
実施例 1 4
( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S , 1 7 R) - 9 · ( 3 , 3 -ジ メ チルプチル） 一 1 1 ， 1 5 —ジヒ ドロキシ _ 1 7 , 2 0 —ジメ チ ル一 7 —チアプロスタ一 8， 1 3 ジェン酸メ チルの合成
H3C、
H3cTCH3丄 S、 COク Me 氷冷したァセ トニ ト リ ノレ （ 1. 5 m L ) とピ リ ジ ン （ 0. 1 5 m L ) の溶液に、 フッ化水素一ピリ ジン溶液 （ 0. 1 5 m L ) を加え た。 その溶液に、 （ 1 1 R， 1 2 S , 1 3 E, 1 5 S , 1 7 R) - 9 — ( 3， 3 — ジメ チルブチル） 一 1 1， 1 5 — ビス （ t e r t — ブチルジメ チルシロキシ） 一 1 7 , 2 0 — ジメ チル一 7 —チアプロ スタ ー 8， 1 3 — ジェン酸メチノレ （ 1 3 7 m g， 0. 1 9 2 m m o 1 ) のピリ ジ ン （ 0. 1 5 m L ) 溶液を加えた。 氷浴を外し、 室温 にしながら 1 5時間撹拌した。 反応溶液を酢酸ェチルと飽和炭酸水 素ナ ト リ ウム水溶液の混合液に注ぎ込んだ。 その混合溶液から酢酸 ェチルで目的物を抽出した。 その抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無 水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 その溶液を減圧下濃縮後、 シ リ カゲ ルカ ラ ムク ロマ ト グラ フ ィ ー （ 4 0〜 5 0 %酢酸ェチルダへキサン ) で精製し、 （ 1 1 R， 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S , 1 7 R) - 9 - ジメ チルブチルー 1 1， 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 1 7， 2 0 — ジメ チ ル一 7 —チアプロスタ 一 8， 1 3 — ジェン酸メ チル （ 6 1 m g， 6 6 %) を得た。
Ή - NMR ( 2 7 0 MH z , «5 p p m， C D C ") :
0. 8 — 0. 9 (m, 1 5 H)
1. 1 — 1. 7 (m, 1 7 H)
2. 1 — 2. 8 (m， 8 H)
3. 2 1 ( d d , J = 3. 3 & 7. 9 H z， 1 H)
3. 6 7 ( s , 3 H)
4. 0 — 4. 2 (m， 1 H)
4. 1 — 4. 3 (m， 1 H)
5. 5 1 ( d d , J = 7. 9 & 1 5 5 H z , 1 H)
5. 6 1 ( d d， J = 6. 3 & 1 5 2 H z， 1 H)
実施例 1 5 ( 1 1 R , 1 2 S , 1 3 E, 1 5 S , 1 7 R) — 9 —シァノ ー 1 1 ， 1 5 — ビス （ t e r t —ブチルジメ チルシロキシ） 一 1 7 , 2 0 一 ジメ チルー 7 —チアプロスター 8， 1 3 — ジェン酸メ チルの合成
Figure imgf000082_0001
系内で ト リ ス （ジベンジ リ デンアセ ト ン） ジパラ ジウム （ 0 ) ( 4 5. 8 m , 0. 0 5 mm o l ) と ト リ フ エニルホスフ ィ ン （ 1 0 5 m g , 0. 4 mm o l ) より、 予めテ トラキス （ ト リ フ ヱニル ホスフ ィ ン） ノ、'ラ ジウムを調製した。 そこへ、 （ 1 1 R， 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S , 1 7 R) — 9 — ト リ フルォロメ タ ンスルホニルォ キシー 1 1 ， 1 5 _ ビス （ t e r t 一ブチルジメ チルシロキシ） 一 1 7 , 2 0 —ジメ チル一 7 —チアプロスタ一 8， 1 3 —ジェン酸メ チノレ （ 3 8 8 m g , 0. 5 1111!10 1 ) と シァン化ナ ト リ ゥム （ 3 6 . 8 m g , 0. 7 5 mm o l ) のテ トラ ヒ ドロフラ ン （ 2 0 m L) 懸濁液を加え、 1 5時間還流した。 反応溶液を室温まで冷却し、 ェ —テルを加えて希釈した後、 その溶液を飽和食塩水で洗浄した。 そ のエーテル溶液を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した後、 減圧下濃縮し
、 シ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフィ ー （ 5 %酢酸ェチル /へキサ ン） で精製し、 （ 1 1 R， 1 2 S , 1 3 E, 1 5 S , 1 7 R) - 9 ーシァノ ー 1 1 ， 1 5 — ビス （ t e r t ーブチルジメ チルシロキシ ) - 1 7 , 2 0 — ジメ チル一 7 —チアプロスター 8， 1 3 —ジェン 酸メ チル （ 1 7 0 m g , 5 2 % ) を得た。
Ή - NMR ( 2 7 0 MH z , <5 p p m, C D C 1 3) ：
0. 0 2 , 0. 0 5 , 0. 0 5 ( s , 1 2 H) 0. 8 — 0. 9 (m， 6 H )
0. 8 7 ( s， 9 H )
0. 8 9 ( s， 9 H )
1. 0 — 1 . 7 (m, 1 5 H )
2. 3 2 ( t， J = 7. 4 H z , 2 H)
2. 4 9 ( d d， J = 2. 1 & 1 5. 7 H z , 1 H)
2. 8 — 3. 2 (m， 3 H )
3. 2 4 ( d d , J = 2. 1 & 8. 4 H z， l H)
3. 6 7 ( s， 3 H)
4. 0 — 4. 2 (m， 2 H )
5. 3 4 ( d d d， J = 1 . 0 & 8. 4 & 1 5. 3 H z , 1 H) 5. 6 1 ( d d， J = 5. 6 & 1 5. 5 H z , 1 H)
実施例 1 6
( 1 1 R , 1 2 S , 1 3 E, 1 5 S , 1 7 R) — 9 — シァノ 一 1 1 ， 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 1 7 , 2 0 — ジメ チル一 7 —チアプロ ス夕 一 8， 1 3 — ジェン酸メ チルの合成
Figure imgf000083_0001
氷冷 したァセ トニ ト リ ル （ 2 m L ) と ピ リ ジ ン （ 0. 2 m L ) の 溶液に、 フ ッ化水素—ピリ ジ ン溶液 （ 0. 2 m L ) を加えた。 その 溶液に、 （ 1 1 R， 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S , 1 7 R) — 9 — シァ ノ ー 1 1， 1 5 — ビス （ t e r t —ブチルジメ チルシロキシ） _ 1 7 , 2 0 —ジメ チル一 7 —チアプロスタ 一 8， 1 3 — ジェン酸メ チ ル （ 1 7 0 m g， 0. 2 6 1 mm o l ) の ピ リ ジ ン （ 0. 2 m L) の溶液を加えた。 氷浴を外し、 室温にしながら 1 5時間撹拌した。 反応溶液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液の混合液に 注ぎ込んだ。 その混合溶液から酢酸ェチルで目的物を抽出した。 そ の抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥した。 その溶液を減圧下濃縮後、 シ リ カゲルカラムクロマ トグラフィ ー （
4 0〜 5 0 %酢酸ェチル /へキサン） で精製し、 （ 1 1 R， 1 2 S ， 1 3 E, 1 5 S , 1 7 R) — 9 ーシァノ ー 1 1， 1 5 —ジヒ ドロ キシ一 1 7， 2 0 —ジメ チル一 7 —チアプロスター 8， 1 3 —ジェ ン酸メチル （ 9 6 m g， 8 7 %) を得た。
Ή - NMR ( 2 7 0 MH z , <5 p p m, C D C 1 3)：
0. 8 - 1 . 0 (m， 6 H)
1. 0 0 ( t， J = 7. 4 H z , 3 H)
1. 1 - 1. 8 (m， 1 5 H)
2. 3 2 ( t， J = 7. 4 H z， 2 H)
2. 5 6 ( d d d， J = 1. 0 & 4. 3 & 1 5. 5 H z , 1 H)
2. 9 1 ( d d， J = 6. 3 & 1 5. 5 H z , 1 H)
3. 0 - 3. 2 (m， 2 H)
3. 2 9 ( d d， J = 4. 0 & 8. 6 H z , 1 H)
3. 6 7 ( s， 3 H)
4. 1 — 4. 3 (m， 2 H)
5. 4 5 ( d d， J = 8. 6 & 1 5. 5 H z ， 1 H)
5. 6 5 ( d d， J = 6. 6 & 1 5. 5 H z， 1 H)
13 C - NMR ( 6 7. 5 MH z， (5 p p m, C D C 1 3)：
1 4 1 1 9 4， 2 2. 9 , 2 4 . 2， 2 7. 6 ,
2 9 0 2 9 0， 2 9. 2， 3 0 . 9 , 3 3. 7 ,
3 6 8 4 2 4， 4 4. 6， 5 1 . 6， 6 1. 3 , 7 0 3 7 5. 9， 1 0 1. 4 1 1 6. 7， 1 2 6 8， 1 3 7. 9 , 1 5 7. 5 , 1 7 4. 1
I R ( n e a t )
3 7 7 5 /W 3 4 3 1 / S 2 9 2 6 / S 2 8 5 8 / S 2 7 3 1 /W 2 3 6 3 /W 2 2 0 8 / S 1 7 3 8 / S 1 5 6 8 / S 1 4 5 6 / S 1 4 3 7 / S 1 3 7 7 / S 1 2 6 1 / S l 2 0 3 / S 1 1 7 6 / S 1 0 4 9 / S 9 7 0 / S 8 6 2 /M 7 2 9 /M
実施例 1 Ί
( 1 1 R， 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S , 1 7 R) — 9 — ト リ フルォロ メ チル一 1 1， 1 5 — ビス （ t e r t —ブチルジメ チルシロキシ） 一 1 7， 2 0 — ジメ チル一 7 —チアプロスター 8， 1 3 —ジェン酸 メ チルの合成
Figure imgf000085_0001
ト リ ス （ジベンジ リ デンアセ ト ン） ジパラ ジウム （ 0 ) ( 1 1 . 4 m g , 0. 0 1 2 5 mm o 1 ) . ト リ フ エニルホスフ ィ ン （ 1 3 . 1 m g , 0. 0 5 m m o 1 ) 、 亜鉛 （粉末） （ 3 6. 8 m g , 5 6. 3 mm o l ) と （ 1 1 R， 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S , 1 7 R) 一 9 — ト リ フルォロメ タ ンスルホニルォキシー 1 1 , 1 5 — ビス （ t e r t —ブチルジメ チルシロキシ） 一 1 7， 2 0 —ジメ チルー 7 一チアプロス夕一 8， 1 3 —ジェン酸メチル （ 2 1 8 11 8， 0. 2 8 2 mm 0 1 ) のテ トラ ヒ ドロフラ ン （ 5 m L) 溶液を、 オー ト ク レーブ反応器に入れ、 ヨウ化 ト リ フルォロメチルの小型ボンべをつ なぎ、 反応容器内が小型ボンべ内の圧力と同じになるようにした。 ヨウ化ト リ フルォロメチル雰囲気下の反応容器を 1 時間超音波洗浄 器で振動させた。 その後、 反応容器中の未反応のヨウ化 ト リ フルォ ロメ チルを除いて得た反応溶液をフロ リ ジルカラムに通し、 得られ た溶液を減圧下濃縮後、 シ リ カゲルカラムク ロマ トグラフ ィ ー （ 4 〜 1 0 %酢酸ェチル Zへキサン） で精製し、 （ 1 1 R， 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S , 1 7 R) — 9 — ト リ フルォロメ チル一 1 1， 1 5 — ビス （ t e r t —ブチルジメ チルシロキシ） 一 1 7， 2 0 —ジメ チ ルー 7 —チアプロスタ一 8， 1 3 —ジェン酸メ チル （ 7 2 m g， 3 6 % ) を得た。
Ή - NMR ( 2 7 0 MH z , 5 p p m， C D C 1 3)：
0. 0 6 ( s， 6 H)
0. 8 — 1. 0 (m, 6 H )
0. 8 8 ( s， 1 8 H )
1. 0 — 1. 7 (m, 1 5 H )
2. 3 1 ( t , J - 7. l H z， 2 H)
2. 4 - 2. 8 (m， 3 H)
2. 8 — 3. 0 (m， 1 H)
3. 1 一 3. 3 (m， 1 H)
3. 6 7 ( s， 3 H)
4. 0 - 4. 3 (m, 2 H)
5. 4 — 5. 8 (m， 2 H)
実施例 1 8
( 1 1 R， 1 2 S , 1 3 E, 1 5 S， 1 7 R) _ 9 — ト リ フルォロ メチル一 1 1， 1 5 —ジヒ ドロキシ一 1 7， 2 0 —ジメチル一 7 _ チアプロスタ一 8， 1 3 —ジェン酸メチルの合成
Figure imgf000087_0001
氷冷したァセ トニ ト リ ル （ 1 m L ) とピリ ジン （ 0. 1 m L ) の 溶液に、 フ ッ化水素一ピリ ジン溶液 （ 0. 1 m L ) を加えた。 その 溶液に、 （ 1 1 R， 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S， 1 7 R ) — 9 — ト リ フルォロメ チルー 1 1 , 1 5 — ビス （ t e r t ーブチルジメ チルシ ロキシ） 一 1 7， 2 0 — ジメ チルー 7 —チアプロスタ一 8， 1 3 — ジェン酸メ チル （ 3 6 m g， 0. 0 5 2 1111110 1 ) のピリ ジン （ 0 , 1 m L ) の溶液を加えた。 氷浴を外し、 室温にしながら 1 5時間 撹拌した。 反応溶液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液 の混合液に注ぎ込んだ。 その混合溶液から酢酸ェチルで目的物を抽 出した。 その抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで 乾燥した。 その溶液を減圧下濃縮後、 薄層ク ロマ トグラフィ ー （酢 酸ェチル / へキサン = 4 Z 1 ) で精製し、 （ 1 1 R， 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S , 1 7 R) — 9 一 ト リ フルォロメ チルー 1 1 ， 1 2 —ジ ヒ ドロキシー 1 7， 2 0 —ジメ チルー 7 —チアプロスタ一 8， 1 3 一ジェン酸メ チル （ 1 2 m g， 4 8 %) を得た。
Ή - NMR ( 2 7 0 MH z , <5 p p m , C D C ") :
0. 8 - 1 . 0 (m, 6 H)
1 . 1 - 1 . 8 (m, 1 5 H)
2. 3 2 ( t， J = 7. 3 H z , 2 H)
2. 5 - 2. 9 (m， 3 H)
3 . 0 3 ( d d d， J = 1 . 7 & 6. 6 & 1 6. 5 H z , 1 H)
3. 2 7 ( b r . d , J = 6. 3 H z , 1 H) 9701534
3. 6 7 ( s， 3 H)
4. 1 — 4. 3 (m, 2 H )
5. 5 6 ( d d， J = 8. 3 & 1 5. 5 H z , 1 H)
5. 7 2 ( d d , J = 5. 9 & 1 5. 5 H z , 1 H)
実施例 1 9
( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E, 1 5 S , 1 7 R) — 9 一フ エネチルー 1 1， 1 5 — ビス （ t e r t —プチルジメ チルシ口キシ） 一 1 7 , 2 0 — ジメ チルー 7 —チアプロスター 8， 1 3 —ジェン酸メ チルの 合成
Figure imgf000088_0001
スチレン （ 1 5 0 〃 し 1 . O mm o l ) のテ トラ ヒ ドロフラ ン ( 3 m L) 溶液を氷冷後、 9 一 B B N 0. 5 M T H F溶液， 2 . 1 m L , 1. 0 5 mm o l ) を加え、 徐々に室温まで反応温度を 上昇させながら、 6時間撹拌した。 さ らにそこへ、 （ 1 1 R， 1 2 S， 1 3 E, 1 5 S， 1 7 R) — 9 一 ト リ フルォロメ タ ンスルホ二 ルォキシー 1 1， 1 5 _ビス （ t e r t ーブチルジメ チルシロキシ ) - 1 7 , 2 0 —ジメ チルー 7 —チアプロスター 8， 1 3 —ジェン 酸メ チノレ （ 2 3 3 m g， 0. 3 mm o l ) と ビス ト リ フ エニルホス フ ィ ンパラ ジウムク ロライ ド （ 7 0 m g， 0. l mm o l ) と リ ン 酸三力 リ ウム （ 2 5 5 m g, 1 . 2 mm o l ) のテ トラ ヒ ドロフラ ン （ 5 m L) の懸濁液を加えた。 その反応混合液を 6 0 °Cで 1 5時 間撹拌した。 反応溶液を冷却後、 フロ リ ジルカラムク ロマ トグラフ ィ 一に通し、 金属錯体を除いた。 得られた溶液を減圧下濃縮後、 シ 9 リ カゲルカラムク ロマ 卜グラフ ィ ー （ 2〜 4 %酢酸ェチルノへキサ ン） で精製し、 （ 1 1 R， 1 2 S , 1 3 E, 1 5 S , 1 7 R) - 9 —フ エネチルー 1 1， 1 5 — ビス （ t e r t —ブチルジメ チルシロ キシ） 一 1 7， 2 0 — ジメ チルー 7 —チアプロス夕一 8， 1 3 — ジ ェン酸メ チル （ 1 0 4 m g, 4 8 %) を得た。
1 H - N M R ( 2 7 0 MH z , 5 p p m, C D C 1 3) ：
0. 0 3 ( s ) ， 0. 0 4 ( s ) …… 1 2 H
0. 8 — 1 . 0 (m, 6 H)
0. 8 7 ( s， 9 H)
0. 9 4 ( s , 9 H )
1 . 0 — 1 . 7 (m， 1 5 H )
2. 1 - 2. 7 (m， 1 0 H )
3. 1 2 ( d， J = 7. 3 H z , 1 H)
3. 6 6 ( s , 3 H)
4. 0 — 4. 2 (m, 2 H)
5. 2 9 ( d d， J = 8. 3 & 1 5. 2 H z , 1 H)
5. 4 6 ( d d， J = 6. 3 & 1 5. 2 H z , 1 H)
7. 1 — 7. 3 (m， 5 H)
実施例 2 0
( 1 1 R. 1 2 S , 1 3 E, 1 5 S , 1 7 R) — 9 —フ エネチル一 1 1， 1 5 —ジヒ ドロキシ一 1 7 , 2 0 —ジメ チル一 7 —チアプロ スター 8， 1 3 —ジェン酸メ チルの合成
Figure imgf000089_0001
氷冷したァセ トニ ト リル （ 1 m L ) と ピリ ジン （ 0. 1 m L ) の 溶液に、 フ ッ化水素一 ピリ ジン溶液 （ 0. 1 m L ) を加えた。 その 溶液に、 （ 1 1 R， 1 2 S , 1 3 E, 1 5 S , 1 7 R) 一 9 一フ エ ネチル一 1 1， 1 5 _ビス （ t e r t _ブチルジメ チルシロキシ） — 1 7， 2 0 —ジメ チル一 7 _チアプロス夕一 8 , 1 3 —ジェン酸 メ チル （ 5 2 m g， 0. 0 7 2 mm o l ) のピリ ジン （ 0. 1 m L ) の溶液を加えた。 氷浴を外し、 室温にしながら 1 5時間撹拌した 。 反応溶液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液の混合液 に注ぎ込んだ。 その混合溶液から酢酸ェチルで目的物を抽出 した。 その抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥した 。 その溶液を減圧下濃縮後、 シリ カゲルカラムク ロマ トグラフ ィ ー
( 4 0〜 5 0 %酢酸ェチル Zへキサン） で精製し、 （ 1 1 R， 1 2 S , 1 3 E, 1 5 S , 1 7 R) — 9 _フ エネチル一 1 1， 1 5 —ジ ヒ ドロキシ一 1 7， 2 0 —ジメ チル一 7 —チアプロス夕一 8 , 1 3 一ジェン酸メ チル （ 3 2 m g , 9 0 %) を得た o
Ή - NMR ( 2 7 0 MH z , 5 p p m, C D C 1 3 )：
0. 8 — 1. 0 (m， 6 H)
1. 1 — 1. 8 (m， 1 5 H)
2. 2 - 2. 8 (m, 1 0 H)
3. 1 8 ( d， J = 6. 6 H z， 1 H)
3. 6 6 ( s， 3 H)
4. 0 — 4. 1 (m， 1 H)
4. 1 — 4. 3 (m， 1 H)
5. 4 4 ( d d， J = 7. 9 & 1 5. 5 H z， 1 H)
5. 4 6 ( d d， J = 5. 9 & 1 5. 5 H z , 1 H)
7. 1 - 7. 3 (m， 5 H)
13C - NMR ( 6 7. 5 MH z， δ p p m, C D C 1 3) 1 4. 6 , 1 9. 9 2 3. 4 2 4 9， 2 8. 5
2 9. 6， 2 9. 6 3 0. 1 3 1 4， 3 1 . 5
3 4， 4， 3 7. 6 4 3. 8 4 5 3 , 5 2. 0 6 0. 5， 7 1 . 0 7 6. 7 1 2 6. 4， 1 2 8
, 1 2 8. 9， 1 2 9. 9 , 1 3 0 0， 1 3 6. 1 1 4 1 . 9， 1 4 2. 8， 1 7 4. 6
実施例 2 1
( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 Ε , 1 5 S , 1 7 R) — 9 —ホルミ ノレー 1 1， 1 5 — ビス （ t e r t —ブチルジメ チルシロキシ） 一 1 7， 2
0 — ジメ チル チアプロス夕一 8， 1 3 —ジェン酸メ チルの合 成
Figure imgf000091_0001
( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S , 1 7 R) — 9 — ト リ フルォ ロメ タ ンスルホニルォキシー 1 1 , 1 5 — ビス （ t e r t —ブチル ジメ チルン口キシ） 一 1 7 , 2 0 —ジメ チル一 7 —チアプロス夕一
8 , 1 3 —ジェン酸メ チル （ 1 2 0 m g, 0. 1 5 4 mm o l ) 、 酢酸パラ ジウム （ 1 1. 2 m g, 0. 0 5 mm o l ) 、 ト リ フ エ二 ルホスフ ィ ン （ 2 6 m g, 0. l mm o l ) 、 蟻酸 （ 1 2 1 ， 0 . 3 0 9 mm o l ) と ト リエチルァ ミ ン （ 6 5 l， 0 6 3 m m o
1 ) のテ トラ ヒ ドロフラ ン （ 6 m L) の溶液を、 オー ト ク レーブに 入れ、 一酸化炭素ガスを圧入して、 内圧を 1 7気圧と して、 8 0 °C で 1 5時間加熱 ' 撹拌した。 これをジメ チルホルムア ミ ド （ 2 m L ) に溶解し、 メ タ ノ ール （ 8 1 0 / し 2 0 mm o l ) 、 ト リ ェチ ルア ミ ン （ 1 3 9 1， 1 mm ο 1 ) を加え、 一酸化炭素雰囲気下 ( 1 気圧） 、 室温でさ らに 1 8時間撹拌した。 反応容器を室温まで 冷却した後、 反応容器中の一酸化炭素を抜き、 得られた反応溶液を フ ロ リ ジルカ ラ ムに通し、 溶液を減圧下濃縮後、 シ リ カゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （ 2〜 5 %酢酸ェチル Ζへキサン） で精製し、 ( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 Ε , 1 5 S , 1 7 R) _ 9 —ホル ミ ノレ一 1 1， 1 5 — ビス （ t e r t —ブチルジメ チルシロキシ） _ 1 7， 2 0 — ジメ チル一 7 —チアプロスタ ー 8， 1 3 — ジェン酸メ チルを混 合物と して （ 2 1 m g) 得た。
Ή - NMR ( 2 7 0 MH z , 5 p p m, C D C 1 3) :
0. 0 0 2 (m， 1 2 H )
0， 8 1 0 (m， 2 4 H)
1. 1 1 7 (m， 1 5 H)
2. 2 2 4 (m， 2 H)
2. 5 3 ( d， J = 1 7. 2 H z 1 H)
2. 6 - 3. 1 (m， 3 H)
3. 4 9 ( d， J = 8. 3 H z , 1 H)
3. 6 7 ( s , 3 H)
4. 1 - 4. 3 (m， 2 H)
5. 4 4 ( d d , J = 7. 9 & 1 5 7 H z 1 H)
5. 6 2 ( d d， J = 5. 9 & 1 5 1 H z 1 H)
1 0 • 0 4 ( s， 1 H)
実施例 2 2
( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S， 1 7 R) - 9 ーホノレ ミ ノレ一 1 1， 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 1 7， 2 0 — ジメ チル - 7 —チアプロス タ一 8， 1 3 — ジェン酸メ チルの合成
Figure imgf000093_0001
氷冷 したァセ トニ ト リ ル （ 1 m L ) と ピ リ ジ ン （ 0. 1 m L ) の 溶液に、 フ ッ化水素一 ピリ ジ ン溶液 （ 0. 1 m L ) を加えた。 その 溶液に、 （ 1 1 R， 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S , 1 7 R ) — 9 —ホル ミ ル一 1 1 ， 1 5 — ビス （ t e r t 一プチルジメ チルシ口キシ） 一 1 7， 2 0 —ジメ チルー 7 —チアプロ ス夕 一 8， 1 3 — ジェン酸メ チルを含む混合物 （ 2 1 m g ) のピリ ジ ン （ 0. 1 m L ) の溶液を 加えた。 氷浴を外し、 室温にしながら 1 5時間撹拌した。 反応溶液 を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液の混合液に注ぎ込ん だ。 その混合溶液から酢酸ェチルで目的物を抽出した。 その抽出液 を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 その溶液 を減圧下濃縮後、 薄層ク ロマ ト グラ フ ィ ー （酢酸ェチル Zへキサ ン = 4 Z 1 ) で精製し、 （ 1 1 R， 1 2 S , 1 3 E, 1 5 S , 1 7 R ) — 9 —ホノレ ミ ノレ一 1 1 , 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 1 7， 2 0 — ジメ チルー 7 —チアプロ ス夕 一 8， 1 3 — ジェン酸メ チル 3. 4 m g ( 5. 2 % ) を得た。
Ή - NMR ( 2 7 0 MH z , <5 p p m， C D C 1 3) ：
0. 8 — 1 . 0 (m， 2 4 H)
1. 1 — 1 . 8 (m， 1 5 H )
2. 3 3 ( t , J = 7. 3 H z , 2 H)
2. 5 9 ( d， J = 1 6. 8 H z , 1 H)
2. 6 — 3. 1 (m， 3 H )
3. 6 3 ( d， J = 7. 3 H z， 1 H) 3. 6 7 ( s， 3 H)
4. 1 - 4 . 3 (m， 2 H )
5. 5 9 ( d d， J = 7 . 6 & 1 5 5 H z , 1 H)
5. 7 1 ( d d， J = 5 6 & 1 5 . 5 H z , 1 H)
1 0. 0 5 ( s， 1 H)
I R ( n e a t )
3 4 1 8 / S , 2 9 2 6 S， 2 8 5 8 / S , 2 7 2 3 /W, 1 7 3 8 / S , 1 6 5 1 / S 1 5 5 6 /M, 1 4 3 7 /M,
1 3 7 9 /M, 1 2 5 7 /M， 1 2 0 3 /M, 1 0 4 7 /M， 9 7 4 /M, 8 6 2 /W, 7 2 9 /W
実施例 2 3
( 1 1 R， 1 2 S , 1 3 E, 1 5 S , 1 7 R) — 9 —メ トキシカル ボニル一 1 1 , 1 5 — ビス （ t e r t —ブチルジメ チルシロキシ） 一 1 7， 2 0 —ジメ チルー 7 —チアプロスタ一 8， 1 3 —ジェン酸 メ チルの合成
Figure imgf000094_0001
( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E， 1 5 S , 1 7 R) — 9 一 ト リ フルォ ロメ タ ンスルホニルォキシ一 1 1， 1 5 — ビス （ t e r t —ブチル ジメ チルン口キシ） 一 1 7， 2 0 —ジメ チル一 7 —チアプロスター 8， 1 3 —ジェン酸メ チル （ 3 8 8 m g， 0. 5 mm o l ) 、 酢酸 パラ ジウム （ 1 1 . 2 m g， 0. 0 5 m m 0 1 ) 、 ト リ フ エニルホ スフ イ ン （ 2 6. 2 g , 0. l mm o l ) をジメ チルホルムア ミ ド ( 2 m L ) に溶解し、 メ タノール （ 8 1 0 \ , 2 O mm o 1 ) 、 ト リェチルァ ミ ン （ 1 3 9 / 1 , l mm o l ) を加え、 一酸化炭素 雰囲気下 （ 1 気圧） 、 室温で 1 8時間撹拌した。 水 1 O m Lを加え て分液し、 水相からさ らにエーテル抽出し、 有機相と合わせた。 そ の有機溶液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥した その溶液を減圧下濃縮後、 シ リ カゲルカラムク ロマ トグラフ ィ ー
( 4 %酢酸ェチル /へキサン） で精製し、 （ 1 1 R， 1 2 S , 1 3 E， 1 5 S， 1 7 R ) — 9 —メ トキシカルボ二ルー 1 1， 1 5 — ビ ス （ t e r t 一ブチルジメ チルシロキシ） 一 1 7， 2 0 —ジメ チル 一 7 —チアプロスタ一 8， 1 3 — ジェン酸メ チル （ 1 3 4 m g， 3 8 % ) を得た。
Ή - NMR ( 2 7 O MH z , <5 p p m， C D C 1 3)：
0. 0 1 ( s ) , 0. 0 3 ( s ) , 0. 0 6 ( s ) , 0. 0 7…… 1 2 Η 0. 8 - 1. 0 (m， 6 H)
0. 8 8 ( s， 9 Ή)
0. 8 8 ( s， 9 H)
1. 0 - 1. 7 (m， 1 5 H)
2. 3 0 ( t， J = 7. 4 H z , 2 H )
2. 5 4 ( d， J = 1 5. 5 H z , 1 H)
2. 6 - 2. 9 (m， 3 H)
3. 4 5 ( t , J = 6. 9 H z， 1 H)
3. 6 6 ( s , 3 H)
3. 7 5 ( s， 3 H)
4. 0 - 4. 2 (m， 1 H)
4. 0 7 ( d， J = 5. 3 H z , 1 H)
5. 4 8 ( d d， J = 7. 1 & 1 5. 7 H z , 1 H)
5. 6 0 ( d d， J = 5. 8 & 1 5. 7 H z， 1 H)
実施例 2 4 ( 1 1 R , 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S , 1 7 R) — 9 —メ トキシカル ボニル _ 1 1 ， 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 1 7， 2 0 — ジメ チル一 7 _ チアプロ スタ 一 8， 1 3 — ジェ ン酸メ チルの合成
Figure imgf000096_0001
氷冷したァセ トニ ト リ ル （ 1 m L ) と ピリ ジ ン （ 0. 1 m L ) の 溶液に、 フ ッ化水素一 ピリ ジ ン溶液 （ 0. 1 m L ) を加えた。 その 溶液に、 （ 1 1 R， 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S , 1 7 R) - 9 ーメ 卜 キシカルボニル _ 1 1 ， 1 5 — ビス （ t e r t —ブチルジメ チルン ロキシ） 一 1 7， 2 0 — ジメ チル一 7 —チアプロス夕 一 8 , 1 3 - ジェン酸メ チル （ 6 7 m g , 0. 0 9 7 m m o 1 ) の ピ リ ジ ン （ 0 . 1 m L ) の溶液を加えた。 氷浴を外し、 室温にしながら 1 5時間 撹拌した。 反応溶液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液 の混合液に注ぎ込んだ。 その混合溶液から酢酸ェチルで目的物を抽 出 した。 その抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで 乾燥した。 その溶液を減圧下濃縮後、 シ リ カゲルカ ラ ムク ロマ ト グ ラ フ ィ 一 （ 4 0〜 5 0 %酢酸ェチル へキサン） で精製し 、 （ 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S , 1 7 R) — 9 —メ トキシカルボ二ノレ — 1 1， 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 1 7 , 2 0 — ジメ チル一 7 一チアプ ロス夕 一 8， 1 3 — ジェン酸メ チル （ 3 5 m g， 7 8 %) を得た。 Ή - NMR ( 2 7 0 MH z , <5 p p m， C D C 1 3) ：
0. 8 — 1 . 0 (m， 6 H)
1. 1 - 1 . 7 (m, 1 5 H)
2. 3 1 ( t , J = 7. 4 H z , 2 H) 2. 6 0 ( d， J = 1 6. 8 H z , 1 H)
2. 7 - 3. 0 (m， 3 H )
3. 6 1 ( d , J = 5. 3 H z , 1 H)
3. 6 7 ( s， 3 H )
3. 7 6 ( s， 3 H )
4. 1 3 ( d， J = 4. 6 H z , 1 H)
4. 1 9 ( d t， J = 8. 6 & 4. 6 H z , 1 H)
5. 5 — 5. 8 (m， 2 H )
実施例 2 5
( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E, 1 5 S , 1 7 R) — 9 —ァセチルー 1 1 ， 1 5 — ビス （ t e r t _ブチルジメ チルシロキシ） 一 1 7， 2 0 — ジメ チルー 7 —チアプロスター 8， 1 3 —ジェン酸メ チルの合 成
Figure imgf000097_0001
( 1 1 R， 1 2 S , 1 3 E， 1 5 S , 1 7 R) — 9 — ト リ フルォ ロメ タ ンスノレホニルォキシ一 1 1， 1 5 — ビス （ t e r t 一ブチル ジメ チルシロキシ） 一 1 7， 2 0 — ジメ チル一 7 —チアプロスター 8， 1 3 —ジェン酸メ チル （ 3 8 8 m g， 0. 5 mm o l ) 、 ト リ ス （ベンジ リ デンアセ ト ン） ジパラ ジウム （ 1 1 . 4 m g, 0. 0 1 2 5 m m 0 1 ) ト リ フ エニルホスフ ィ ン （ 1 3. 1 m g , 0. 0 5 mm o 1 ) 、 塩化リ チウム （ 5 5. 3 m g , 1 . 3 mm o l ) 、 ト リ メ チルスズ （ 6 9 1 ， 0. 5 mm o l ) のテ トラ ヒ ドロフラ ン （ 5 m L) 溶液を、 オー ト ク レープ反応器に入れ、 そこに、 一酸 化炭素ガスを圧入して、 内圧を 5気圧にして、 1 5分間撹拌した。 その後、 一旦容器中の一酸化炭素を抜いた後、 オー トク レープ反応 器の蓋を空け、 反応容器の中に塩化亜鉛 （ 6 8. 1 m g， 0. 5 m m o 1 ) を入れ、 再び 5気圧まで一酸化炭素を圧入し、 7 5 で 1 5時間加熱 · 撹拌した。 反応容器を室温まで冷却した後、 反応容器 中の一酸化炭素を抜き、 得られた反応溶液をフ ロ リ ジルカラ ムに通 し、 溶液を減圧濃縮後、 シ リ カゲルカ ラ ムク口マ ト グラ フ ィ ー （ 2 〜 5 %酢酸ェチル /へキサン） で精製し、 （ 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S , 1 7 R) — 9 ーァセチル— 1 1， 1 5 — ビス （ t e r t 一ブチルジメ チルシロキシ） 一 1 7， 2 0 — ジメ チル _ 7 —チア プロスタ 一 8， 1 3 — ジェン酸メ チル 2 4 m g ( 8 %) を得た。
Ή - NMR ( 2 7 0 MH z , <5 p p m, C D C 1 3)：
0. 0 1 ( s ) , 0. 0 3 ( s ) , 0. 0 7 ( s ) …… 1 2 H 0. 8 — 1. 0 (m， 6 H)
0. 8 8 ( s， 9 H)
0. 8 8 ( s， 9 H)
1. 0 - 1. 7 (m， 1 5 H)
2. 2 6 ( s， 3 H)
2. 3 0 ( t , J = 7. 3 H z , 2 H)
2. 5 6 ( d , J = 1 6. 2 H z， 1 H)
2. 6 - 3. 0 (m， 3 H)
3. 4 9 ( d， J = 6. 6 H z , 1 H)
3. 6 6 ( s， 3 H)
4. 0 — 4. 2 (m, 2 H)
5. 4 8 ( d d， J = 6. 2 & 1 5. 7 H z 1 H)
5. 6 0 ( d d， J = 5. 6 & 1 5. 5 H z 1 H)
実施例 2 6 ( 1 1 R , 1 2 S , 1 3 E, 1 5 S , 1 7 R) — 9 —ァセチル— 1 1 , 1 5 —ジ ヒ ドロキシ一 1 7， 2 0 —ジメ チル一 7 —チアプロス タ ー 8， 1 3 —ジェン酸メ チルの合成
Figure imgf000099_0001
氷冷したァセ トニ ト リ ル （ 1 m L ) とピ リ ジ ン （ 0. 1 m L ) の 溶液に、 フ ッ化水素一 ピリ ジ ン溶液 （ 0. 1 m L ) を加えた。 その 溶液に、 （ 1 1 R， 1 2 S， 1 3 E , 1 5 S , 1 7 R) — 9 —ァセ チル一 1 1 ， 1 5 — ビス （ t e r t —ブチルジメ チルシロキシ） 一
1 7 , 2 0 —ジメ チル一 7 —チアプロ スタ ー 8， 1 3 —ジェン酸メ チノレ （ 1 2 m g， 0. 0 1 9 mm o l ) の ピ リ ジ ン （ 0. l m L) の溶液を加えた。 氷浴を外し、 室温にしながら 1 5時間撹拌した。 反応溶液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液の混合液に 注ぎ込んだ。 その混合溶液から酢酸ェチルで目的物を抽出した。 そ の抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥した。 その溶液を減圧下濃縮後、 分取用薄層クロマ トグラフィー （酢酸ェ チル ： へキサン = 3 : 1 ) で精製し、 （ 1 1 R， 1 2 S , 1 3 E ,
1 5 S , 1 7 R) — 9 —ァセチル一 1 1 ， 1 5 —ジ ヒ ドロキシ一 1
7， 2 0 —ジメ チルー 7 —チアプロス夕 一 8， 1 3 —ジェン酸メ チ ル （ 3. 2 m g , 3 9 % ) を得た。
Ή - NMR ( 2 7 0 MH z , 5 p p m , C D C ") :
0. 8 — 1 . 0 (m, 6 H)
1. 1 — 1 . 7 (m, 1 5 H)
2. 2 8 ( s， 3 H) 2. 3 1 ( t， J = 7. 3 H z , 2 H )
2. 6 4 ( d， J = 1 6. 5 H z , 1 H)
2. 7 — 3. 0 (m, 2 H)
3. 0 3 ( d d， J = 5. 1 & 1 6. 3 H z , 1 H)
3. 6 — 3. 7 (m, 1 H)
3. 6 7 ( s， 3 H )
4. 1 一 4. 3 (m， 2 H)
5. 5 - 5. 8 (m， 2 H)
実施例 2 7
( 1 1 R, 1 2 S， 1 3 E， 1 5 S， 1 7 R) - 1 1 , 1 5 — ビス ( t e r t —ブチルジメ チルシロキシ） 一 1 7， 2 0 - ジメ チル一 7 —チアプロスター 8， 1 3 —ジェン酸メ チルの合成
Figure imgf000100_0001
( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E， 1 5 S , 1 7 R) — 9 — ト リ フルォ ロメ タ ンスルホニルォキシー 1 1， 1 5 — ビス （ t e r t 一ブチル ジメ チルシロキシ） 一 1 7， 2 0 —ジメ チルー 7 —チアプロスター 8， 1 3 — ジェン酸メ チル （ 2 3 3 m g， 0. 3 mm o l ) 、 ビス ト リ フ エニルホスフ ィ ンパラ ジウム （II) アセテー ト （ 4 5 m g, 0. 0 6 m 0 1 ) 、 蟻酸 （ 2 2. 6 ^ 1， 0. 6 mm o l ) と ト リ ェチルァ ミ ン （ 1 2 5 ^ 1， 0. 9 mm o l ) のジメ チルホルムァ ミ ド （ 1 m L ) 溶液を 6 0 °Cで 3時間撹拌した。 反応溶液を冷却し 、 フロ リ ジルカラムク ロマ トグラフ ィ ーに通し、 金属錯体を除いた 。 得られた溶液を減圧下濃縮後、 シ リ カゲルカラムク ロマ トグラフ ィ 一 （ 2 %酢酸ェチルズへキサ ン） で精製し、 （ 1 1 R， 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S , 1 7 R ) - 1 1 , 1 5 — ビス （ t e r t —ブチル ジメ チルシロキ シ） 一 1 7， 2 0 — ジメ チル一 7 —チアプロ ス夕一 8， 1 3 — ジェン酸メ チノレ （ 1 5 O m g， 7 9 %) を得た。
Ή - NMR ( 2 7 0 MH z , 5 p p m , C D C ") :
0. 0 0 ( s ) , 0. 0 5 ( s ) …… 1 2 H
0. 8 — 0. 9 (m, 6 H)
0. 8 7 ( s， 9 H )
0. 8 9 ( s， 9 H )
1 . 1 - 1 . 8 (m， 1 5 H )
2. 2 — 2. 4 (m， 3 H)
2. 6 - 2. 8 (m， 3 H )
3. 1 0 ( d , J = 6. 6 H z 1 H)
3. 6 6 ( s， 3 H )
4. 1 — 4. 3 (m， 2 H)
5. 2 7 ( d， J = 1 . 7 H z 1 H)
5. 3 4 ( d d， J = 9 4 & 1 5. 3 H z 1 H)
5. 5 6 ( d d， J = 6 3 & 1 5. 5 H z 1 H)
実施例 2 8
( 1 1 R , 1 2 S , 1 3 E, 1 5 S , 1 7 R) - 1 1 , 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 1 7， 2 0 —ジメ チル一 7 —チアプロスタ ー 8， 1 3 — ジェン酸メ チルの合成
Figure imgf000101_0001
氷冷したァセ トニ ト リ ル （ 1. 5 m L ) と ピリ ジ ン （ 0. 1 5 m L) の溶液に、 フ ッ化水素一 ピリ ジン溶液 ( 0. 1 5 m L ) を加え た。 その溶液に、 （ 1 1 R， 1 2 S , 1 3 E， 1 5 S， 1 7 R) - 1 1， 1 5 — ビス （ t e r t —プチルジメ チルシ口キシ） 一 1 7， 2 0 — ジメ チル一 7 —チアプロ スタ 一 8， 1 3 _ジェン酸メ チル （ 1 5 0 m g , 0. 2 3 8 mm o l ) のピ リ ジ ン （ 0. 1 5 m L ) の 溶液を加えた。 氷浴を外し、 室温にしながら 1 5時間撹拌した。 反 応溶液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液の混合液に注 ぎ込んだ。 その混合溶液から酢酸ェチルで目的物を抽出した。 その 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 そ の溶液を減圧下濃縮後、 シ リ カゲルカ ラ ムク ロマ ト グラ フ ィ ー （ 4 0〜 5 0 %酢酸ェチル /へキサン） で精製し、 （ 1 1 R， 1 2 S , 1 3 E, 1 5 S , 1 7 R) - 1 1， 1 5 —ジ ヒ ドロキシ一 1 7， 2 0 — ジメ チル一 7 —チアプロスタ 一 8， 1 3 — ジェン酸メ チル （ 8
2 m g , 8 6 %) を得た。
1 H - NMR ( 2 7 0 M H z , (5 p p m, C D C I 3)
0. 8 — 1. 0 (m， 6 H)
1. 1 - 1. 8 ( m， 1 5 H)
2. 2 - 2. 4 (m， 3 H)
2. 6 - 2. 8 (m， 3 H)
3. 0 - 3. 2 ( m， 1 H)
3. 6 7 ( s， 3 H)
4. 1 - 4. 3 (m, 2 H)
5. 2 7 ( d， J = 2. 0 H z， 1 H)
5. 4 6 ( d d， J = 8. 9 & 1 5. 2 H z , 1 H)
5. 5 6 ( d d， J = 7. 3 & 1 5. 2 H z， 1 H)
13 C - NMR ( 6 7. 5 MH z , 5 p p m， C D C 1 3) P 9
1 4 . 1 ， 1 9 6， 2 2 9， 2 4 . 4 2 8 . 2，
2 8. 4， 2 9 0， 2 9 0， 3 1 . 1 3 3， 8，
3 6 . 8， 3 9 9， 4 4 6， 5 1 . 4 6 0 . 0，
7 0 . 7 , 7 8 2， 1 1 8 . 4， 1 3 0 1 ， 1 3 6 7， 1 3 8. 1 1 7 4 0
実施例 2 9
( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S , 1 7 R) - 1 1 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 1 7 , 2 0 — ジメ チル一 7 —チアプロ ス夕 8， 1 3 - ジェン酸の合成
Figure imgf000103_0001
( 1 1 R， 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S , 1 7 R ) - 1 1 , 1 5 - ジ ヒ ドロキシ一 1 7， 2 0 —ジメ チルー 7 —チアプロ ス夕一 8， 1 3 — ジェン酸メ チル （ 3 7 . 2 m g , 0. 0 9 3 mm o l ) のァセ ト ン （ l m L ) 溶液に、 p H 8 の リ ン酸バッ フ ァ ー （ 1 O m L ) を加 え、 さ らにそこへ、 エステラーゼ含有溶液 （豚の肝由来、 シグマ社 製、 1 0 0 1 ) を加え、 室温で 1 5時間撹拌した。 反応溶液に希 塩酸を加え、 溶液を P H 4 と した。 さ らに、 硫酸アンモニゥムで溶 液を飽和させた後、 酢酸ェチルで目的物を抽出した。 抽出液は飽和 食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 その溶液を減圧 下濃縮後、 分取用薄層ク ロマ ト グラ フ ィ ー （展開液 ： 酢酸ェチル） で精製し、 （ 1 1 R， 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S , 1 7 R) - 1 1 , 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 1 7， 2 0 — ジメ チル一 7 —チアプロスタ ー 8， 1 3 — ジェン酸 （ 4. 6 m g , 1 2 %) を得た。 Ή - NMR ( 2 7 0 MH z , <5 p p m , C D C 1 3)：
0. 8 — 1 . 0 (m， 6 H )
1 . 1 — 1 . 8 (m， 1 5 H )
2. 2 — 2. 4 (m, 3 H )
2. 6 - 2. 8 (m, 3 H)
3. 1 — 3. 2 (m, 1 H)
4. 1 — 4. 3 (m, 2 H )
5. 3 2 ( d， J = 1 . 3 H z , 1 H)
5. 5 0 ( d d， J = 8. 4 & 1 5. 3 H z 1 H)
5. 6 5 ( d d , J = 6. 4 & 1 5. 3 H z 1 H)
実施例 3 0
( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E, 1 5 S ) - 1 1 1 5 — ビス （ t e r t —プチルジメ チルシ口キシ） 一 1 6 —フ エニル一 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ トラソノレ一 7 —チアプロス夕一 8 , 1 3 —ジェン酸メ チルの合成
Figure imgf000104_0001
( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E, 1 5 S ) — 9 — ト リ フルォロメ タ ン スルホニルォキシー 1 1， 1 5 — ビス （ t e r t —ブチルジメチル シロキシ） 一 1 6 —フ エ二ルー 1 7， 1 8， 1 9 , 2 0 —テ トラ ノ ルー 7 —チアプロスタ一 8， 1 3 —ジェン酸メ チル （ 2 3 0 m g , 0. 3 m m o 1 ) 、 ビス ト リ フ エニルホスフ ィ ンパラ ジウム （ 11) アセテー ト （ 4 5 m g， 0. 0 6 mm o l ) 、 蟻酸 （ 2 7. 6 m g ) と ト リエチルァ ミ ン （ 9 1 m g ) のジメ チルホルムア ミ ド （ l m L ) 溶液を 6 0 °Cで 3時間撹拌した。 反応溶液を冷却し、 フロ リ ジ ルカラムク ロマ トグラフ ィ ーに通し、 金属錯体を除いた。 得られた 溶液を減圧下濃縮後、 シ リ カゲルカラムク ロマ トグラフ ィ ー （ 3. 5 %酢酸ェチル /へキサン） で精製し、 （ 1 1 R， 1 2 S , 1 3 E ， 1 5 S ) _ 1 1， 1 5 — ビス （ t e r t —ブチルジメ チルシロキ シ） 一 1 6 —フ エ二ルー 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ トラノル一 7 一チアプロスタ _ 8， 1 3 —ジェン酸メ チル （ 1 3 4 m g， 7 4 % ) を得た。
Ή - NMR ( 2 7 0 MH z , 5 p p m , C D C 1 3)：
一 0. 2 0 ( s， 3 H)
— 0. 0 7 ( s， 3 H)
0. 0 1 ( s， 6 H)
0. 8 2 ( s， 9 H)
0. 8 8 ( s， 9 H)
1. 3 — 1. 5 (m， 2 H)
1. 5 2 — 1. 7 5 (m， 4 H)
2. 2 — 2. 4 (m， 3 H )
2. 5 5 - 2. 8 (m， 5 H)
3. 0 8 ( d d , J = l . 9 & 8. 7 H z , 1 H)
3. 6 6 ( s， 3 H)
4. 1 — 4. 1 7 (m， 1 H)
4. 2 2 - 4. 2 9 (m, 1 H)
5. 2 7 ( d d， J = 1. 0 & 1. 0 H z， 1 H)
5. 3 9 ( d d d， J = 1. 0 & 8. 9 & 1 5. 5 H z， 1 H)
5. 6 2 ( d d， J = 1 5. 5 & 5. 4 H z , 1 H)
7. 1 - 7. 3 (m， 5 H)
実施例 3 1 ( 1 1 R , 1 2 S， 1 3 E , 1 5 S ) — 1 1 ， 1 5 — ジ ヒ ドロキシ — 1 6 —フ エニル一 1 7， 1 8 , 1 9， 2 0 —テ ト ラ ノ ノレ一 7 —チ ァプロス夕一 8， 1 3 _ ジェン酸メ チルの合成
Figure imgf000106_0001
氷冷したァセ トニ ト リ ノレ （ 1 . 0 m L ) と ピ リ ジ ン （ 0. 2 5 m L ) の溶液に、 フ ッ化水素一 ピリ ジ ン溶液 （ 0. 2 5 m L ) を加え た。 その溶液に、 （ 1 1 R， 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S ) — 1 1 ， 1 5 — ビス （ t e r t 一ブチルジメ チルン口キシ） _ 1 6 —フ ヱニル — 1 7， 1 8 , 1 9， 2 0 —テ ト ラ ノ ル _ 7 —チアプロ スタ ー 8， 1 3 — ジェン酸メ チル （ 1 2 0 m g ) の ピ リ ジ ン （ 0. 2 5 m L ) の溶液を加えた。 氷浴を外し、 室温にしながら 1 9 時間撹拌した。 反応溶液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液の混合液に 注ぎ込んだ。 その混合溶液から酢酸ェチルで目的物を抽出した。 そ の抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 その溶液を減圧下濃縮後、 シ リ カゲルカ ラ ムク ロマ ト グラ フ ィ ー （ 5 5 %酢酸ェチル /へキサン） で精製し、 （ 1 1 R， 1 2 S , 1 3 E , 1 5 S ) — 1 1 ， 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 1 6 —フ エニル一 1 7 ， 1 8， 1 9， 2 0 —テ トラ ノル一 7 —チアプロス夕一 8 , 1 3 — ジェン酸メ チル （ 5 8 m g , 7 8 %) を得た。
Ή - NMR ( 2 7 0 MH z , <5 p p m， C D C 1 3) ：
1 . 3 5 - 1 . 5 (m， 2 H )
1 . 6 — 1 . 7 2 (m， 4 H )
1 . 8 4 ( b r — d， J = 5. 6 H z , 1 H) 2. 3 2 ( t， J = 7. 3 H z , 2 H )
2. 3 4 ( b r， 1 H)
2. 6 5 - 2. 9 5 (m， 5 H)
3. 0 8 ( d d， J = 3. 0 & 7 9 H z， 1 H)
3. 6 7 ( s， 3 H )
4. 1 — 4. 2 ( b r , 1 H)
4. 3 — 4. 4 ( b r， 1 H)
5. 3 0 ( d d， J = 2. 3 & 4 0 H z , 1 H)
5. 4 9 ( d d d， J = 2. 3 & 8 6 & 1 5. 2 Η ζ , 1 Η) 5. 7 1 ( d d， J = 6. 3 & 1 5 2 H z , 1 H)
7. 2 - 7. 3 5 (m， 5 H )
実施例 3 2
( 1 1 R , 1 2 S , 1 3 E) - 1 1 1 5 — ビス （ t e r t —ブチ ルジメ チルシ口キシ） 一 9 メ チル一 1 6 —フ ヱニルー 1 7 , 1 8 , 1 9 , 2 0 —テ トラ ノル 7 —チアプロスタ一 8， 1 3 — ジェン 酸メ チルの合成
Figure imgf000107_0001
ラセ ミ体の （ 1 E) — 1 ーョー ドー 3 — （ t e r t —ブチノレジメ チルシ口キシ） 一 4 —フエ二ルー 1 —ブテンを原料と して用いて、 実施例 4の方法に従って合成した、 （ 1 1 R， 1 2 S , 1 3 E) - 9 — ト リ フルォロメ タ ンスルホニルォキシ一 1 1 , 1 5 — ビス （ t e r t —ブチルジメ チルシロキシ） 一 1 6 —フ エ二ルー 1 7， 1 8 ， 1 9， 2 0 —テ トラ ノノレ一 7 —チアプロスタ一 8， 1 3 — ジェン 酸メ チルを用いた。 系内で ト リ ス （ジベ ン ジ リ デンアセ ト ン） ジパ ラ ジ ウ ム （ 0 ) ( 1 3 2 m g , 0 . 1 2 m m o l ) と ト リ フ エニル ホス フ ィ ン （ 2 6 5 m g , 1 . 0 mm 0 1 ) よ り 予め調製 したテ ト ラ キス ト リ フ エニルホス フ ィ ン ノ、。ラ ジ ゥ ムに、 （ 1 1 R , 1 2 S ,
1 3 E ) 一 9 - ト リ フ ルォ ロ メ タ ンスルホニルォキ シ ー 1 1 , 1 5 一 ビス （ t e r t 一プチルジメ チルシ 口キ シ） 一 1 6 —フ エ二ルー
1 7 , 1 8 , 1 9 , 2 0 —テ ト ラ ノ ル一 7 —チアプロスタ ー 8 , 1
3 —ジェ ン酸メ チノレ （ 4 8 6 m g , 0 . 6 3 5 mm o l ) の 1 , 2 ー ジ ク ロ ロェタ ン （ 1 O m L ) 溶液と、 1 . 0 M ト リ メ チルァノレ ミ ニ ゥ ムのへキサ ン溶液 （ 1 . O m L , 1 . O mm o l ) を加え、 5
0 °Cで 2 時間撹拌した。 エーテルを加え、 反応溶液を希釈した後、 その溶液を 1 N塩酸水溶液へあけた。 その混合液から 目的物をエ ー テル抽出 した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ゥ ム で乾燥した。 その溶液を減圧下濃縮後、 シ リ カゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （ 4 %齚酸ェチルズへキサ ン） で精製し、 （ 1 1 R , 1
2 S , 1 3 E ) - 1 1 , 1 5 — ビス （ t e r t — ブチノレジ メ チルシ 口キ シ） 一 9 ー メ チルー 1 6 —フ エ二ルー 1 7 , 1 8 , 1 9 , 2 0 ー テ ト ラ ノ ル一 7 — チアプロスタ ー 8 , 1 3 —ジェン酸メ チル （ 3
0 5 m g , 7 6 % ) を得た。
1 H - N M R ( 2 7 0 MH z 5 ρ ρ m , C D C 1 3)
一 0 . 2 5 ( s , 3 H )
一 0 . 1 0 ( s , 3 H )
0 . 0 4 ( s ， 6 H )
0. 8 2 ( s , 9 H )
0 . 8 7 ( s ， 9 H )
1 . 2 7 - 1 . 6 8 (m, 6 H )
1 . 7 9 ( s , 3 H ) 2. 1 5 - . 4 5 (m, 2 H )
2. 2 9 ( t， 2 H, J = 7. 3 H z )
2. 5 2 - 2. 7 0 (m， 2 H )
2. 7 0 - 2. 8 1 (m, 2 H)
3. 1 1 ( d， 1 H, J = 8. 3 H z )
3. 6 6 ( s， 3 H )
3. 9 7 - 4. 0 8 (m, 1 H)
4. 1 9 - 4. 3 0 (m, 1 H)
5. 3 9 ( d d , 1 H, J = 1 5. 3， 8 6 H z )
5. 5 7 ( d d， 1 H, J = 1 5. 3 , 5 6 H z )
7. 1 0 - 7. 2 9 (m， 5 H )
実施例 3 3
( 1 1 R , 1 2 S , 1 3 E) — 9 —メ チルー 1 1 , 1 5 — ジ ヒ ドロ キシ一 1 6 —フ エニル一 1 7 , 1 8， 1 9 , 2 0 —テ ト ラ ノ ノレ一 7 一チアプロ スタ ー 8 , 1 3 —ジェン酸メ チルの合成
Figure imgf000109_0001
氷冷したァセ トニ ト リ ル （ 2 m L ) とピ リ ジ ン （ 0. 5 m L ) の溶 液に、 フ ッ化水素— ピリ ジ ン溶液 （ 0. 5 m L ) を加えた。 その溶 液に、 （ 1 1 R， 1 2 S , 1 3 E ) - 1 1 , 1 5 —ビス （ t e r t —ブチルジメ チルシ口キシ） 一 9 —メ チルー 1 6 —フ エ二ルー 1 7 ， 1 8， 1 9， 2 0 —テ ト ラ ノ ル一 7 —チアプロスタ ー 8， 1 3 — ジェン酸メ チル （ 3 0 5 m g， 0. 4 8 mm o l ) の ピ リ ジ ン （ 0 . 5 m L) の溶液を加えた。 氷浴を外し、 室温にしながら 1 4時間 撹拌した。 反応溶液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液 の混合液に注ぎ込んだ。 その混合溶液から酢酸ェチルで目的物を抽 出した。 その抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで 乾燥した。 その溶液を減圧下濃縮後、 シ リ カゲルカラムクロマ トグ ラフ ィ 一 （酢酸ェチル Zへキサン） で精製し、 （ 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E ) — 9 一メチル一 1 1， 1 5 —ジヒ ドロキシ一 1 6 —フ エ二 ル一 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ トラノル一 7 —チアプロスタ一 8 ， 1 3 —ジェン酸メ チルの 1 5位の立体異性体をそれぞれ別々 に （ 低極性化合物 ： 7 5 m g， 3 9 % ; 高極性化合物 ： 7 6 m g， 3 9 %) を得た。
1 H - NMR ( 2 7 0 MH z , <5 p p m， C D C ") :
低極性化合物
1. 2 0 - 1. 8 0 (m， 6 H)
1 8 1 ( s， 3 H)
1 8 5 ( b r . s， 1 H)
2 1 9 - 2. 3 0 (m, 1 H)
2 3 1 ( t , 2 H, J = 7. 3 H z )
2 4 0 - 2. 5 3 (m， 1 H)
2 5 5 - 2. 7 4 (m， 2 H)
2 7 8 - 2. 9 5 (m， 2 H)
3 2 ( d， 1 H, J = 8 3 H z )
3 6 6 ( s， 3 H)
3 9 2 - 4. 0 3 (m， 1 H)
4 3 0 - 4. 4 2 (m, 1 H)
5 4 4 ( d d , 1 H, J = 1 5 5 8 6 H z )
5 6 5 ( d d， 1 H, J = 1 5 5 6 3 H z )
7 1 8 — 7. 3 6 (m， 5 H) 高極性化合物
1 . 3 5 - 1 . 7 1 (m， 6 H)
8 2 ( s， 3 H)
0 0 ( b r . s， 1 H)
2 2 - 2. 3 3 (m, 1 H)
3 1 ( t , 2 H, J = 7. 3 H z )
3 8 - 2. 5 1 (m， 1 H)
5 3 - 2. 7 5 (m, 2 H )
7 5 - 2. 9 4 (m, 2 H )
2 1 ( d , 1 H, J = 7. 3 H z )
6 6 ( s， 3 H )
0 4 - 4. 1 2 (m, 1 H)
3 2 - 4. 4 4 (m, 1 H)
5 2 ( d d， 1 H, J = 1 5. 5， 8. 3 H z )
6 7 ( d d， 1 H, J = 1 5. 5， 6. 3 H z )
1 9 - 7. 3 5 (m， 5 H )
実施例 3 4
( 1 1 R , 1 2 S , 1 3 E) — 9 ーメ チルー 1 1 , 1 5 ジ ヒ ドロ キシ一 1 6 —フ エニル一 1 7 , 1 8， 1 9， 2 0 —テ ト ノ ル一 7 一チアプロス夕一 8， 1 3 — ジェン酸の合成
Figure imgf000111_0001
実施例 3 3で得られた （ 1 1 R， 1 2 S , 1 3 E) — 9 —メ チル 1 1 ， 1 5 — ジ ヒ ドロキン一 1 6 —フ エニル一 1 7， 1 8， 1 9 97/01534
， 2 0 —テ トラノル一 7 —チアプロスター 8， 1 3 —ジェン酸メ チ ルの 2種の異性体のうち、 高極性化合物 （ 3 0. 6 m g , 0. 0 7 6 m m o 1 ) をアセ ト ン （ l m L) 溶液に溶解させ、 p H 8 リ ン酸 ノくッファー （ 1 O m L) を加え、 さ らにそこへ、 エステラーゼ含有 溶液 (豚の肝由来シグマ社、 1 0滴） を加え、 室温で 1 5時間撹拌 した。 反応溶液に希塩酸を加え、 溶液を p H 4 と した。 さ らに、 硫 酸ァンモニゥムで溶液を飽和させた後、 酢酸ェチルで目的物を抽出 した。 抽出液は飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し た。 その溶液を減圧下濃縮後、 H P L C (順相カラム ； へキサン エタノール/酢酸， 8 0 : 2 0 : 0. 1 ) で精製し、 （ 1 1 R， 1 2 S， 1 3 £) — 9 ーメ チル一 1 1， 1 5 —ジヒ ドロキシ一 1 6 — フェ二ルー 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ トラノル一 7 —チアプロス タ一 8， 1 3 —ジェン酸 （ 1 5 m g， 5 1 %) を得た。
Ή - NMR ( 2 7 0 MH z , S p p m, C D C ") :
1. 3 0 - 1. 8 2 (m， 6 H)
1. 8 1 ( s 3 H)
2. 2 1 - 2 4 7 (m， 2 H)
2. 3 3 ( t 2 H, J = 7. 3 H z )
2. 5 0 - 2 8 3 (m， 2 H)
2. 8 5 - 2 9 3 (m， 2 H)
3. 1 5 - 3 2 4 (m， 1 H)
3. 5 3 ( b r , 2 H)
3. 7 5 ( s， 3 H)
4. 0 6 ( d t , 1 H, J = 6. 9， 3. 3 H z )
4. 3 6 ( d t , 1 H, J = 6. 6， 6. 6 H z )
5. 5 1 ( d d， 1 H， J = 1 5. 5， 7. 9 H z )
5. 6 5 ( d d， 1 H， J = 1 5. 5 , 6. 6 H z ) 7. 1 6 — 7 3 5 (m, 5 H )
実施例 3 5
( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E) — 9 — シク ロプロ ピル一 1 1 , 1 5 — ビス （ t e r t —ブチルジメ チルシロキシ） 一 1 6 —フ エニル一 1 7 , 1 8， 1 9 , 2 0 —テ トラノル一 7 —チアプロスタ一 8， 1 3 一ジェン酸メチルの合成
Figure imgf000113_0001
シク ロプロピルブロマイ ド （ 0. 4 0 m L， 5. O mm o l ) を 乾燥エーテル 2 5 m Lに溶かし、 — 7 8 °Cに冷却した。 これに し 5 0 M t e r t —ブチノレリ チウム （ 0. 3 5 m L, 5. 3 mm o 1 ) を加えて、 一 7 8 °Cで 3時間撹拌し、 シクロプロピルリチウム 溶液を調製した。 これを、 C u C N ( 2 3 3 m g , 2. 6 0 m m o 1 ) を乾燥エーテル 4 5 m Lに溶かした溶液に一 7 8 °Cで加えた。 一 5 0 °Cで 3 0分間撹拌した後、 再び— 7 8 °Cに冷却し、 （ 1 1 R ， 1 2 S , 1 3 E) — 9 — ト リ フルォロメ タ ンスルホニルォキシ一 1 1， 1 5 — ビス （ t e r t 一ブチルジメ チルシロキシ） 一 1 6 — フ エ二ルー 1 7 , 1 8， 1 9， 2 0 —テ トラノル一 7 —チアプロス ター 8， 1 3 —ジェン酸メチル [ラセミ体の （ 1 E) — 1 —ョ一 ド 一 3 — ( t e r t —ブチルジメ チルシロキシ） 一 4 一フ エニル一 1 —ブテンを原料と して用いて、 実施例 4の方法に従って合成] の乾 燥エーテル溶液 （ 2 m L) を加えた。 室温まで徐々に温度を上げな がら 1 5時間撹拌した。 反応溶液を飽和硫酸アンモニゥム水溶液と 濃ア ンモニア水の混液 （ 9 : 1 ) 3 O m Lへ注ぎ込み、 反応を終了 させた。 その混合液を分液後、 水層からエーテル （ 3 O m L) で抽 出し、 抽出液と有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 シ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ 一 （ 0. 5 %酢酸ェチルダへキサン） 続いて H P L C (順 相カラム ； 1. 5 %酢酸ェチルダへキサン） で精製し、 （ 1 1 R， 1 2 S， 1 3 E ) — 9 — シク ロプロ ピル一 1 1， 1 5 — ビス （ t e r t —ブチルジメ チルシロキシ） 一 1 6 —フ エ二ルー 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ トラノル一 7 —チアプロスタ一 8， 1 3 —ジェン酸 メ チル （ 1 5位立体混合物 ： 3 2 m g， 1 0 %) を得た。
1 H - N M R ( 2 7 0 MH z , <5 p p m， C D C 1 3)：
— 0 , 2 3 ( s， 3 H)
0 1 0 ( s， 3 H)
0 0 2 ( s 6 H)
0 4 5 - 0 6 0 (m， 2 H)
0 6 4 - 0 7 5 (m， 2 H)
0 8 1 ( s 9 H)
0 8 6 ( s 9 H)
1 2 0 - 1 6 9 (m， 6 H)
1 9 7 - 2 1 1 (m， 1 H)
2 1 8 - 2 8 0 (m， 6 H)
2 3 0 ( t J = 7. 3 H z , 2 H)
3 0 9 - 3 1 7 (m, 1 H)
3 6 6 ( s 3 H)
4 9 1 - 4 0 3 (m， 1 H)
4 1 9 - 4 3 0 (m, 1 H)
5 3 3 - 5 4 5 (m, 1 H) 5. 5 8 ( d d， J = 1 5. 5 , 6. 3 H z , 1 H)
7. 1 3 - 7. 3 0 (m, 5 H)
実施例 3 6
( 1 1 R , 1 2 S , 1 3 E ) — 9 — シ ク ロプロ ピル一 1 1 , 1 5 ー ジ ヒ ドロキシ一 1 6 — フ エニル一 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ ト ラ ノル一 7 —チアプロスタ一 8， 1 3 — ジェン酸メ チルの合成
Figure imgf000115_0001
氷冷したァセ トニ ト リ ノレ （ 1 m L ) と ピリ ジ ン （ 0. 2 5 m L ) の溶液に、 フ ッ化水素一 ピリ ジン溶液 （ 0. 2 5 m L ) を加えた。 その溶液に、 （ 1 1 R， 1 2 S , 1 3 E ) - 1 1 , 1 5 — ビス （ t e r t —ブチルジメ チルシロキシ） 一 9 — シク ロプロ ピル一 1 6 — フ エニル一 1 7， 1 8， 1 9 , 2 0 —テ ト ラ ノ ル一 7 —チアプロ ス ター 8， 1 3 — ジェン酸メ チル （ 3 2 m g， 0. 0 4 9 m m o 1 ) のピリ ジ ン （ 0. 2 5 m L ) 溶液を加えた。 氷浴を外し、 室温にし ながら 1 7時間撹拌した。 反応溶液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液の混合液に注ぎ込んだ。 その混合溶液から酢酸ェチ ルで目的物を抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで 乾燥した。 減圧下濃縮後、 H P L C (順相カ ラ ム Z 0 R B A X— S I L ； 5 %酢酸ェチル Zへキサン） で精製し、 （ 1 1 R， 1 2 S , 1 3 E ) — 9 — シク ロプロ ピル一 1 1， 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 1 6 一フ エ二ルー 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ ト ラ ノ ル一 7 —チアプロ スター 8， 1 3 —ジェン酸メ チルの 1 5位の立体異性体をそれぞれ 別々 に （低極性化合物 ： 3 m g， 1 4 % ; 高極性化合物 9 m g， 3 3 % ) を得た。
Ή - NMR ( 2 7 0 MH z , (5 p p m， C D C ") :
低極性 （H P L C) 化合物
0. 4 7 - 0. 6 5 (m, 2 H )
0. 6 6 - 0. 7 8 (m, 2 H )
1. 2 3 - 2. 0 9 (m， 8 H)
2. 2 5 - 2. 4 0 (m， 1 H)
2. 3 1 ( t , J = 7. 3 H z , 2 H)
2. 4 1 - 2. 6 8 (m， 2 H)
2. 7 6 - 2. 9 3 (m, 2 H)
3. 1 5 - 3. 2 6 (m， 1 H)
3. 6 6 ( s， 3 H)
3. 9 7 — 4. 0 6 (m， 1 H)
4. 3 1 - 4. 4 4 (m, 1 H)
5. 5 3 ( d d , J = 1 5. 5， 7. 6 H z , 1 H)
5. 6 8 ( d d， J = 1 5. 5， 5. 9 H z , 1 H)
7. 1 8 — 7. 3 6 (m, 5 H)
高極性 （H P L C) 化合物
0 4 6 - 0 6 5 (m, 2 H)
0 6 6 - 0 7 8 (m， 2 H)
1 3 2 - 2 0 8 (m， 8 H)
2 2 3 - 2 3 8 (m, 1 H)
2 3 1 ( t J = 7. 6 H z， 2 H)
2 4 3 - 2 7 1 (m, 2 H)
2 8 6 - 2 9 5 (m， 2 H)
3 1 2 - 3 2 4 (m， 1 H) 3. 6 6 ( s， 3 H )
3. 8 3 - 3 . 9 5 (m， 1 H)
4 . 3 1 - 4 . 4 3 (m, 1 H)
5. 4 4 ( d d , J = 1 5. 5 , 8 6 H z , 1 H)
5. 6 6 ( d d， J = 1 5. 5， 6 6 H z , 1 H)
7. 1 5 - 7. 3 6 (m， 5 H )
実施例 3 7
( 1 3 E , 1 5 S ) — 1 5 — （ t e r t —プチルジメ チルシロキシ ) — 9 — ト リ フルォロメ タ ンスルホニルォキン一 1 6 —フ エ二ルー 1 7 , 1 8， 1 9 , 2 0 —テ トラノル一 7 —チアプロスター 8 , 1 3 —ジェン酸メ チルの合成
Figure imgf000117_0001
( I E , 3 S ) — 1 —ョー ドー 3 — （ t e r t —ブチルジメ チルシ 口キシ） 一 4 —フ エ二ルー 1 —ブテン （ 2 5 0 m g ) のエーテル （ 2. 5 m L ) 溶液を— 7 8。Cまで冷却後、 t e r t —プチルリ チウ ム （ 1 . S O m o l Z L , 0. 8 5 8 1111^ ) を加ぇ、 — 7 8 °0のま ま 2 時間撹拌した。 さ らにそこへ、 1 —へキシニル銅 （ I ) ( 9 3 m g ) とへキサメ チルホスホラス ト リ ア ミ ド （ 2 3 A L ) のエー テル （ 3. 5 m L ) 溶液を加え、 — 7 8 °Cのままさ らに 1 時間撹拌 し、 銅試薬を生成した。 得られた銅試薬の中へ、 2 — （ 5 —メ ト シ キカルボニルペンチルチオ） 一 2 —シク ロペンテン一 1 —オン （ 1 5 9 m g ) のテ トラ ヒ ドロフラ ン （ 5. 0 m L ) の溶液を滴下した 。 その反応混合液は一 7 8 °Cのまま 3 0分間撹拌し、 その後反応温 度を上昇させ、 — 5 0〜一 3 0 °Cで 2時間撹拌した。 得られた共役 付加体に _ 5 0 °Cで N—フ エニル ト リ フルォロメ タ ンスルホンィ ミ ド （ 6 2 0 m g ) のテ トラ ヒ ドロフラ ン （ 6 m L) の溶液を加え、 室温まで反応温度を上げながらさ らに 1 時間撹拌した。 その反応溶 液を飽和硫酸アンモニゥム水溶液 （ 1 0 O m L ) へ注ぎ込み、 反応 を終了させた。 その混合液を分液後、 水層からェ一テルで抽出した 。 抽出液と有機層を合わせた後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した 減圧下濃縮後、 シ リ 力ゲルカラムク ロマ トグラフィ ー （ 5 %酢酸 ェチル Zへキサン） で精製し、 （ 1 3 E， 1 5 S ) - 1 5 - ( t e r t 一ブチルジメチルシロキシ） 一 9 一 ト リ フルォロメ タ ンスルホ ニルォキシ一 1 6 —フ エニル一 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ トラノ ル— 7 —チアプロスタ— 8 , 1 3 —ジェン酸メチル （ 1 2位立体混 合物 ： 2 3 9 m g， 5 9 %) を得た。
Ή - NMR ( 2 7 0 MH z , <5 p p m， C D C 1 3)：
— 0. 2 1 ( s， 3 / 2 H)
— 0. 2 0 ( s， 3 / 2 H)
— 0. 1 0 ( s， 3 / 2 H)
— 0. 0 8 ( s， 3 / 2 H)
0. 8 3 ( s， 9 H)
1. 3 - 1. 8 (m， 8 H)
2. 3 1 ( t， 2 H， J = 7. 4 H z )
2. 1 — 2. 7 5 (m， 6 H)
3. 3 ( b r , 1 H)
3. 6 6 ( s， 3 H)
4. 2 6 ( t - 1 i k e , 1 H, J = 6. 1 H z )
5. 3 7 - 5. 6 5 (m， 2 H)
7. 1 — 7. 3 (m， 5 H) 実施例 3 8
( 1 3 E , 1 5 S ) - 1 5 ( t e r t 一プチルジ メ チルシ ロ キ シ ) — 9 ー メ チルー 1 6 — フ 二ルー 1 7 , 1 8 , 1 9 , 2 0 — テ ト ラ ノ ノレ一 7 — チアプロ ス 夕 8 , 1 3 — ジェ ン酸メ チルの合成
Figure imgf000119_0001
ト リ ス （ ジベ ン ジ リ デ ンアセ ト ン） （ク ロ 口ホルム） ジパラ ジ ゥ ム （ 0 ) ( 6 5 m g , 0 . 0 6 3 m m o ) と ト リ フ ヱ ニルホス フ ィ ン （ 1 3 1 m g . 0 . 5 1 mm o l ) と 力、 ら、 反応系内であ らか じ め調製 したテ ト ラ キス ト リ フ エニルホス フ ィ ンノ、'ラ ジ ウ ムに、 ( 1 3 E , 1 5 S ) 一 1 5 — ( t e r t 一プチルジ メ チルシ ロキ シ） 一 9 一 ト リ フ ルォ ロ メ タ ンスルホニルォキ シ ー 1 6 — フ ヱ ニル一 1 7 , 1 8 . 1 9 , 2 0 — テ ト ラ ノ ノレー 7 —チアプロ ス タ ー 8 , 1 3 一 ジェ ン酸メ チノレ （ 2 3 9 m g , 0 . 3 8 m m o l ) の 1 , 2 ー ジ ク ロ ロェタ ン （ 6 . O m L ) 溶液と、 1 . 0 2 M ト リ メ チルァル ミ 二 ゥ ムのへキサ ン溶液 （ 0 . 5 5 O m L , 0 . 5 7 m m o 1 ) を加え 、 5 0 でで 1 時間室温で撹拌 した。 エーテルを加えて反応溶液を希 釈 した後、 その溶液を 0 . 5 N塩酸水溶液へあけた。 目 的物をエ ー テル抽出 し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥 した 。 その溶液を減圧下濃縮後、 シ リ カゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ
( 5 %酢酸ェチルズへキサ ン） で精製 し、 （ 1 3 E , 1 5 S ) 一 1 5 - ( t e r t — ブチノレジ メ チノレシ 口キ シ） 一 9 ー メ チルー 1 6 - フ エ二ルー 1 7 , 1 8 , 1 9 , 2 0 — テ ト ラ ノ ル一 7 —チアプロ ス タ ー 8 , 1 3 —ジェ ン酸メ チル （ 1 2位立体混合物 ： 1 4 4 m g， 7 6 % ) を得た。
1 H - N M R ( 2 7 0 M H z , <5 p p m , C D C 1 3) ：
- 0 . 2 2 ( s ， 5 / 4 H )
- 0 . 2 0 ( s , 7 / 4 H )
— 0 . 1 3 ( s , 5 / 4 H )
— 0 . 1 9 ( s , 7 / 4 H )
0 . 8 0 ( s , 1 5 / 4 H )
0 . 8 1 ( s , 2 1 / 4 H )
1 . 2 — 1 . 7 ( m , 8 H )
1 . 7 8 ( s , 3 H )
2 . 3 0 ( t , 2 H , J = 7 . 4 H z )
2 . 0 0 - 2 . 6 5 (m, 4 H )
2 . 7 4 ( d - 1 i k e , 2 H , J = 7 . 5 H z )
3 . 2 8 ( b r , 1 H )
3 . 6 6 ( s , 3 H )
4 . 2 7 - 4 . 3 (m, 1 H )
5 . 3 7 - 5 . 5 3 (m, 2 H )
7 . 1 — 7 . 3 5 (m, 5 H )
実施例 3 9
( 1 3 E , 1 5 S ) - 1 5 — ヒ ド ロ キ シ ー 9 ー メ チルー 1 6 — フ ニノレー 1 7 , 1 8 , 1 9 , 2 0 — テ ト ラ ノ ル一 7 — チ ア プロ ス タ 8 , 1 3 — ジェ ン酸メ チルの合成
Figure imgf000120_0001
P 氷冷したァセ トニ ト リ ノレ （ 1 m L ) と ピ リ ジ ン （ 0. 2 5 m L ) の溶液に、 フ ッ化水素一 ピリ ジ ン溶液 （ 0. 2 5 m L ) を加えた。 その溶液に、 （ 1 3 E， 1 5 S ) _ 1 5 — （ t e r t —プチルジメ チルシ口キシ） 一 9 一 メ チル一 1 6 —フ エ二ルー 1 7， 1 8， 1 9 ， 2 0 —テ トラノル一 7 —チアプロス夕一 8， 1 3 —ジェン酸メ チ ル （ 1 4 0 m g ) のピリ ジン （ 0. 2 5 m L ) 溶液を加えた。 氷浴 を外し、 室温にしながら 2 0時間撹拌した。 反応溶液を酢酸ェチル と飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液の混合液に注ぎ込んだ。 その混合 溶液から酢酸ェチルで目的物を抽出 し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 H P L C (逆相カ ラ ム I n e r t s i l P R E P - O D S ; 7 0 % 水/ァセ トニ ト リ ル ) で精製し、 （ 1 3 E， 1 5 S ) — 1 5 — ヒ ドロキシ一 9 —メ チル — 1 6 —フ エ二ルー 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ ト ラ ノ ノレ一 7 —チ ァプロスタ— 8， 1 3 —ジェン酸メ チルの 1 2位の立体異性体をそ れぞれ別々 に （低極性化合物 ： 3 6 m g ； 高極性化合物 ： 2 8 m g ) を得た。
Ή - NMR ( 2 7 0 MH z , 5 p p m, C D C ") :
低極性 （H P L C) 化合物
1. 3 5 - 1. 7 5 (m， 8 H )
1. 8 0 ( s， 3 H)
2. 0 - 2. 1 5 (m， 2 H)
2. 3 0 ( t , 2 H, J = 7. 6 H z )
2. 2 — 2. 6 5 (m， 3 H)
2. 8 4 ( d d d， 2 H， J = 6. 6 H z )
3. 3 ( b r， 1 H)
3. 6 6 ( s , 3 H)
4. 2 8 - 4. 3 8 (m, 1 H) 5. 5 - 5. 6 5 (m， 2 H )
7. 1 8 - 7. 3 5 (m， 5 H )
高極性 （H P L C ) 化合物
1. 3 — 1 . 7 5 (m, 8 H )
1 7 9 ( s， 3 H )
1 9 7 - 2. 1 4 (m, 2 H )
2 3 0 ( t， 2 H， J = 7. 5 H z )
2 1 7 — 2. 6 5 (m, 3 H)
2 8 3 ( d， 2 H, J = 2 4 H z , 1 3. 5 H z , 6 H z ) 3 3 ( b r， 1 H)
3 6 6 ( s， 3 H)
4 3 — 4. 4 (m, 1 H)
5 5 - 5. 7 (m, 2 H )
7 2 — 7. 3 5 (m, 5 H)
実施例 4 0
( 1 1 R, 1 2 S ) — 9 一 ト リ フルォロメ タ ンスルホニルォキシー
1 1， 1 5 — ビス （ t e r t —ブチルジメ チルシロキシ） 一 1 6 — フ エ二ルー 1 7， 1 8 , 1 9 , 2 0 —テ トラ ノル一 7 —チアプロス ター 8 —ェン酸メ チルの合成
Figure imgf000122_0001
1 —ョー ドー 3 — ( t e r t —ブチルジメ チルシロキシ） 一 4 一 フ エニル—ブタ ン （ 7 0 2 m g ) のエーテル （ 4. 0 m L ) 溶液を — 7 8 °Cまで冷却後、 t e r t —ブチルリ チウム （ 1. 5 0 m o 1
1 2 o Z L， 2. 4 0 m L ) を加え、 — 7 8 °Cのまま 1 . 5時間撹拌した 。 さ らにそこへ、 1 —へキシニル銅 （ I ) ( 2 6 0 m g) とへキサ メ チルホスホラス ト リ ア ミ ド （ 6 5 4 / L ) のエーテル （ 1 O m L ) 溶液を加え、 一 7 8 °Cのままさ らに 1 時間撹拌し、 銅試薬を生成 した。 得られた銅試薬の中へ、 （ 4 R) — t e r t _ブチルジメチ ノレシロキシ一 2 — （ 5 —メ ト シキカルボニルペンチルチオ） 一 2 — シク ロペンテン一 1 —オン （ 5 5 9 m g ) のテ トラ ヒ ドロフラ ン （ 1 5 m L ) の溶液を滴下した。 その反応混合液は一 7 8 °Cのまま 3 0分間撹拌し、 その後反応温度を上昇させ、 一 5 0〜一 3 0 °Cで 3 0分間撹拌した。 得られた共役付加体に一 5 0 °Cで N _フ ヱニルト リ フルォロメ タ ンスルホンイ ミ ド （ 1. 4 5 g ) のテ トラ ヒ ドロフ ラ ン （ 1 5 m L ) の溶液を加え、 室温まで反応温度を上げながら 1 時間撹拌した。 その反応溶液を飽和硫酸アンモニゥム水溶液 （ 1 0 O m L) へ注ぎ込み、 反応を終了させた。 その混合液を分液後、 水 層からエーテルで抽出した。 抽出液と有機層を合わせた後、 無水硫 酸マグネシゥムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 シリ 力ゲル力ラムクロ マ トグラフィ ー （ 3 %酢酸ェチルズへキサン） で精製し、 （ 1 1 R ， 1 2 S ) — 9 — ト リ フルォロメ 夕 ンスルホニルォキシ一 1 1， 1 5 — ビス （ t e r t —ブチルジメ チルシロキシ） 一 1 6 —フ エニル — 1 7， 1 8， 1 9 , 2 0 —テ トラノル一 7 —チアプロスタ一 8 — ェン酸メ チル （ 1 5位立体混合物 ： 8 8 8 m g， 7 7 %) を得た。
Ή - NMR ( 2 7 O MH z , S p p m， C D C ") :
— 0. 0 6 — 0. 0 1 (m， 1 2 H)
0. 8 3 ( s， 9 H)
0. 8 5 ( s , 9 H)
1. 2 - 1. 7 (m， 1 0 H)
2. 2 8 ( t， 2 H， J = 7. 6 H z ) 2. 3 5 - 2. 9 5 (m, 7 H)
3. 6 4 ( s , 3 H )
3. 8 (m, 1 H)
4. 0 2 ( b r — t， 1 H， J = 6. 3 H z )
7. 1 — 7. 3 (m, 5 H )
実施例 4 1
( 1 1 R , 1 2 S ) - 1 1 , 1 5 — ビス （ t e r t —ブチルジメ チ ルンロキシ） _ 9 —メ チル一 1 6 —フ エニル一 1 7 , 1 8， 1 9，
2 0 —テ ト ラ ノ ル一 7 —チアプロ スタ 一 8 —ェン酸メ チルの合成
Figure imgf000124_0001
ト リ ス （ジベンジ リ デンアセ ト ン） （ク ロ 口ホルム） ジパラ ジゥ ム （ 0 ) ( 9 5 m g， 0. 0 9 l mm o ) と ト リ フ エニルホスフ ィ ン （ 1 9 1 m g， 0. 7 2 mm o l ) とから、 反応系内であらかじ め調製したテ ト ラキス ト リ フ エニルホスフ ィ ンパラ ジウ ムに、 （ 1 1 R, 1 2 S ) 一 9 — ト リ フルォロ メ タ ンスルホニルォキシ一 1 1 ， 1 5 — ビス （ t e r t 一ブチルジメ チルシロキシ） 一 1 6 —フ エ 二ルー 1 7， 1 8 , 1 9， 2 0 —テ ト ラ ノ ル一 7 —チアプロスタ ー 8 —ェン酸メ チノレ （ 4 2 3 m g， 0. 5 5 mm o l ) の 1 , 2 — ジ ク ロ 口エタ ン （ 1 0 m L ) 溶液と、 1. 0 2 M ト リ メ チルァノレ ミ の へキサン溶液 （ 0. 8 3 0 m L， 0. 8 3 mm o l ) を加え、 6 0 で 1 時間室温で撹拌した。 エーテルを加えて反応溶液を希釈した 後、 その溶液を 0. 5 N塩酸水溶液へあけた。 目的物をエーテル抽 出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥した。 その P TJP9 01 溶液を減圧下濃縮後、 シ リ カゲルカラムク ロマ トグラフ ィ ー （ 3 % 酢酸ェチル Zへキサン） で精製し、 （ 1 1 R， 1 2 S ) — 1 1， 1
5 — ビス （ t e r t _ブチルジメ チルシロキシ） 一 9 —メ チル一 1
6 —フ エ二ルー 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ トラノル一 7 —チアプ ロスター 8 —ェン酸メ チル （ 1 5位立体混合物 ： 2 1 6 m g , 6 2 %) を得た。
Ή - NMR ( 2 7 0 MH z , <5 p p m， C D C 1 3)：
— 0. 0 8 ( s， 3 H)
— 0. 5 7 ( s， 3 H )
一 0. 0 1 ( s， 3 H )
0. 0 1 し s， 3 H )
0. 8 3 ( s， 9 H)
0. 8 4 ( s , 9 H)
1. 2 - 1. 7 (m， 1 0 H)
1. 7 6 ( s， 3 H)
2. 1 - 2. 7 5 (m， 7 H)
2. 2 8 ( t , 2 H, J = 7. 6 H z )
3. 6 5 ( s， 3 H)
3. 7 5 - 3. 8 5 (m， 1 H)
3. 9 5 — 4. 0 5 (m， 1 H)
7. 1 - 7. 3 (m, 5 H)
実施例 4 2
( 1 1 R， 1 2 S ) - 1 1， 1 5 ジヒ ドロキシ一 9 —メ チルー 1 6 —フユ二ルー 1 7， 1 8， 1 9 , 2 0 —テ トラノル一 7 —チアプ ロスター 8 —ェン酸メ チルの合成
Figure imgf000126_0001
氷冷したァセ トニ ト リ ノレ （ 1 . 5 m L ) と ピ リ ジ ン （ 0. 4 m L ) の溶液に、 フ ッ化水素— ピリ ジ ン溶液 ( 0. 4 m L ) を加えた。 その溶液に、 （ 1 1 R， 1 2 S ) — 1 1， 1 5 — ビス （ t e r t — ブチルジメ チルシロキシ） 一 9 —メ チル一 1 6 —フ エニル一 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ ト ラ ノ ル一 7 —チアプロスタ ー 8 —ェン酸メ チノレ （ 2 1 4 m g ) の ピ リ ジ ン （ 0. 4 m L) 溶液を加えた。 氷浴 を外し、 室温に しながら 2 0時間撹拌した。 反応溶液を酢酸ェチル と飽和炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水溶液の混合液に注ぎ込んだ。 その混合 溶液から酢酸ェチルで目的物を抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水 硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 シ リ カゲルカ ラ ムク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ 5 5 %酢酸ェチル /へキサン） で精製し、 （ 1 1 R, 1 2 S ) - 1 1 , 1 5 — ジ ヒ ドロキシー 9 一メ チル一 1 6 —フ 工ニル一 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ ト ラ ノ ノレ一 7 —チアプロスタ — 8 —ェン酸メ チル （ 1 5位立体混合物 ： 1 1 7 m g， 8 5 %) を 得た。
Ή - NMR ( 2 7 0 MH z , 5 p p m， C D C 1 3)：
1. 2 — 2. 1 5 (m， 1 2 H)
2. 3 0 ( t , 2 H, J = 7. 3 H z )
2. 2 - 2. 9 (m， 7 H )
3. 6 5 ( s， 1 H)
3. 7 5 - 3. 9 5 (m, 1 H)
4. 1 — 4. 2 ( b r , 1 H) 7. 1 5 - 7. 3 5 (m， 5 H )
実施例 4 3
( 3 S , 4 R) 一 4 一 （ t e r t —ブチルジメ チルン口キシ） 一 2
—へキシルチオ一 3 — [ ( 1 E ) — 4 —フ エニル一 3 — ( t e r t ーブチノレジメ チルシ口キシ） 一 1 —ブテニル] — 1 ー シク ロペンテ ニル ト リ フルォロメ タ ンスルホナー 卜の合成
Figure imgf000127_0001
( I E ) — 1 —ョー ド一 3 — ( t e r t —ブチルジメチルシロキ シ） 一 4 —フ エ二ルー 1 —ブテン （ 4 0 6 m g ) のエーテル （ 3. 0 m L ) 溶液を— 7 8 °Cまで冷却後、 t e r t 一ブチルリチウム （ 1 . 5 0 m 0 1 / L , 1 . 6 0 m L ) を加え、 一 7 8 °Cのまま 1 時 間撹拌した。 さ らにそこへ、 1 一へキシニル銅 （ I ) ( 1 7 4 m g ) とへキサメ チルホスホラス ト リ ア ミ ド （ 4 3 6 L ) のエーテル
( 1 0 m L ) 溶液を加え、 — Ί 8 °Cのままさ らに 1 時間撹拌し、 銅 試薬を生成した。 得られた銅試薬の中へ、 （ 4 R) — t e r t —ブ チルジメ チルシロキシ一 2 — ( 5 —へキシルチオ） 一 2 — シク ロべ ンテン一 1 一オン （ 3 2 9 m g ) のテ トラ ヒ ドロフラ ン （ 1 O m L ) の溶液を滴下した。 その反応混合液は一 7 8 °Cのまま 3 0分間撹 拌し、 その後反応温度を上昇させ、 一 5 0〜一 3 0 °Cでさ らに 2時 間撹拌した。 得られた共役付加体に一 5 0 °Cで N—フヱニル ト リ フ ルォロメ タ ンスルホンイ ミ ド （ 9 2 5 m g ) のテ トラ ヒ ドロフラ ン
( 1 O m L ) の溶液を加え、 室温まで反応温度を上げながら 1 8時 間撹拌した。 その反応溶液を飽和硫酸アンモニゥム水溶液 （ 7 0 m L ) へ注ぎ込み、 反応を終了させた。 その混合液を分液後、 水層か らェ一テルで抽出 した。 抽出液と有機層を合わせた後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 シ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ ー （ 2 %酢酸ェチル Zへキサン） で精製し、 （ 3 S， 4 R ) - 4 - ( t e r t —ブチルジメ チルシロキシ） 一 2 —へキシルチ ォ一 3 — [ ( 1 E ) — 4 —フ エニル一 3 — ( t e r t —ブチルジメ チルシ口キシ） _ 1 —ブテニル] 一 1 ーシク ロペンテニル ト リ フル ォロメ タ ンスルホナ一 ト （ 4 7 6 m g， 6 6 %) を得た。
Ή - NMR ( 2 7 Ο ΜΗ ζ , δ p p , C D C 1 3)：
- 0. 2 1 ( s， 3 / 2 H)
- 0. 2 0 ( s， 3 / 2 H )
- 0. 0 9 ( s， 3 / 2 H)
- 0. 8 ( s， 3 / 2 H)
0 0 5 ( s， 6 H)
0 8 4 ( s， 9 / 2 H)
0 8 5 ( s， 9 / 2 H)
0 8 8 ( s， 9 H)
0 8 6 ( t , 3 H, J = 8 H z )
1 2 - 1 . 6 (m, 8 H)
2 7 5 ( d， 2 H, J = 6 6 H z )
2 4 — 3. 0 (m， 4 H)
3 1 6 ( d— l i k e , 2 H, J = 7. 9 H z )
4 0 ( b r， 1 H)
4 2 5 - 4. 3 5 (m， 1 H)
5 3 5 - 5. 5 0 (m， 1 H)
5 6 3 - 5. 7 3 (m， 1 H)
7 1 5 - 7. 3 5 (m， 5 H) 実施例 4 4
( 3 S , 4 R ) - 4 一 （ t e r t ブチノレジ メ チル シ 口 キ シ） 一 2 一へキ シルチオ一 3 — [ ( 1 E ) 4 一フ エ ニノレー 3 — ( t e r t 一プチル ジ メ チルシ 口 キ シ） 一 1 ブテニル ] 一 1 ー メ チルー 1 一 シ ク ロペ ンテ ンの合成
Figure imgf000129_0001
ト リ ス （ ジベ ン ジ リ デ ンアセ ト ン） （ ク ロ 口 ホルム） ジパラ ジ ゥ ム （ 0 ) ( 6 8 m g , 0 . 0 6 5 m m o ) と ト リ フ エ 二ノレホス フ ィ ン （ 1 3 8 m g , 0 . 5 2 m m o l ) とから、 反応系内であ らか じ め調製 したテ ト ラ キス ト リ フ ニ ニルホス フ ィ ンノ、0ラ ジ ウ ムに、 （ 3 S . 4 R ) - 4 - ( t e r t ー ブチノレジメ チノレシ 口キ シ） 一 2 —へ キ シルチオ一 3 - [ ( 1 E ) 一 4 一フ エ二ルー 3 — （ t e r t — ブ チルジ メ チル シ ロキ シ） 一 1 ー ブテニル ] 一 1 ー シ ク ロペ ンテニル ト リ フ ルォ ロ メ タ ンスルホナー ト （ 4 7 0 m g , 0 . 6 5 m m o 1 ) の 1 , 2 - ジ ク ロ ロェタ ン （ 6 m L ) 溶液と、 1 . 0 2 M ト リ ノ チルアル ミ 二 ゥ ムのへキサ ン溶液 （ 0 . 9 5 6 m L , 0 . 9 8 m m o 1 ) を加え、 5 0 °Cで 1 . 5 時間室温で撹拌 した。 エーテルを加 えて反応溶液を希釈した後、 その溶液を 0 . 5 N塩酸水溶液へあけ た。 目的物をエーテル抽出 し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥した。 その溶液を減圧下濃縮後、 シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ 一 （ 1 %酢酸ェチル Zへキサ ン） で精製し、 （ 3 S , 4 R ) — 4 - ( t e r t 一プチルジ メ チルシ 口 キ シ） 一 2 — へキ シルチオ一 3 一 [ ( 1 E ) 一 4 一フ ヱニルー 3 — （ t e r t —プチ ル ジ メ チノレ シ 口 キ シ） 一 1 —ブテニル ] 一 1 —メ チノレ一 1 ー シ ク ロ ペ ンテ ン （ 3 1 4 m g , 8 3 %) を得た。
1 H - N M R ( 2 7 0 M H z , 5 p p m , C D C 1 3) ：
一 0. 2 4 ( s , 3 H )
一 0. 2 3 ( s , 3 H )
一 0. 1 1 ( s , 3 H )
一 0. 1 0 ( s , 3 H )
0. 8 1 ( s， 9 / 2 H )
0. 8 3 ( s , 9 / 2 H )
0. 8 7 ( s , 9 H )
0. 8 6 ( t , 3 H , J = 8 H z )
1 . 2 - 1 . 7 (m, 8 H )
1 . 7 9 ( s , 3 H )
2. 2 0 ( d , 1 H , J = 1 6. 5 H z )
2. 3 2 - 2. 4 6 (m, 1 H )
2. 5 1 - 2. 6 9 (m, 2 H )
2. 7 5 ( d , 2 H , J = 6. 6 H z )
3. 1 3 ( d , 1 H , J = 7. 9 H z )
3. 9 5 - 4. 0 5 (m, 1 H )
4. 1 9 - 4. 2 9 (m, 1 H )
4. 3 4 - 4. 4 5 (m， 1 H )
5. 5 4 ( d d , 1 H , J = 1 5. 6 H z , 6. 1 H z )
7. 1 — 7. 3 (m, 5 H )
実施例 4 5
( 3 S , 4 R ) 一 2 —へキ シルチオ 一 4 ー ヒ ドロ キ シ ー 3 — [ ( 1 E ) 一 4 一フ ヱ ニルー 3 — ヒ ドロ キ シ ー 1 ー ブテニル ] 一 1 ー メ チ ルー 1 — シ ク ロペ ンテ ンの合成 4 P
Figure imgf000131_0001
氷冷したァセ トニ ト リル （ 2 m L ) と ピリ ジン （ 0. 5 m L ) の 溶液に、 フ ッ化水素— ピリ ジン溶液 （ 0. 5 m L) を加えた。 その 溶液に、 （ 3 S， 4 R ) — 4 — （ t e r t —ブチルジメ チルンロキ シ） _ 2 _へキシルチオ一 3 — [ ( 1 E ) — 4 一フ エ二ルー 3 — ( t e r t —ブチルジメ チルシロキシ） 一 1 —ブテニル] — 1 ーメ チ ル一 1 ー シク ロペンテン （ 2 9 5 m g ) のピリ ジン （ 1 . 5 m L ) 溶液を加えた。 氷浴を外し、 室温に しながら 2 0時間撹拌した。 反 応溶液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液の混合液に注 ぎ込んだ。 その混合溶液から酢酸ェチルで目的物を抽出 し、 飽和食 塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 シ リ カゲルカラムク ロマ トグラフ ィ ー （ 3 0 %酢酸ェチル へキサン ) で精製し、 （ 3 S , 4 R) — 2 —へキシルチオ一 4 — ヒ ドロキシ 一 3 — [ ( 1 E ) — 4 —フ ヱニル一 3 — ヒ ドロキシー 1 —ブテニル ] 一 1 ーメ チルー 1 — シク ロペンテ ンの立体異性体をそれぞれ別々 に （低極性化合物 ： 4 8. 6 m g , 2 7 % ; 高極性化合物 ： 5 3. 5 m g , 3 0 %) を得た。
Ή - NMR ( 2 7 0 MH z , 5 p p m, C D C ") :
低極性化合物
0. 8 8 ( t， 3 H, J = 6. 8 H z )
1 . 1 5 - 1 . 5 5 (m, 8 H)
1 . 6 9 ( b r， 1 H)
1. 8 1 ( s， 3 H) 2. 0 3 ( b r， 1 H)
2. 2 - 2. 9 0 (m， 6 H)
3. 1 4 - 3. 2 4 (m， 1 H)
4. 0 6 ( b r， 1 H)
4. 3 4 ( q - 1 i k e , 1 H， J = 6. 4 H z )
5. 5 3 ( d d， 1 H, J = 1 5. 6 H z， 8. 3 H z )
5. 6 4 ( d d， 1 H, J = 1 5. 6 H z , 6. 3 H z )
7. 1 5 - 7. 3 5 (m， 5 H )
高極性化合物
0 8 8 ( t , 3 H, J = 6. 8 H z )
1 1 5 - 1. 5 5 (m， 8 H )
1 6 7 ( b r， 1 H)
1 8 1 ( s， 3 H)
1 8 5 ( b r， 1 H)
2 2 5 ( d d， 1 H， J = 1 6. 8 H z , 3. 0 H z )
2 3 8 - 2. 5 2 (m, 1 H)
2 5 3 — 2. 7 4 (m， 2 H)
2 8 5 ( d d - 1 i k e , 2 H, J = 6. 8 H z , 3 6 H z ) 3 1 8 ( b r _ d， 1 H, J = 7 . 9 H z )
3 9 2 - 4. 0 2 (m， 1 H)
4 3 5 ( q - 1 i k e , 1 H, J - 6 6 H z )
5 4 5 ( d d， 1 H, J = 1 5. 5 H z 8 6 H z )
5 6 5 ( d d， 1 H, J = 1 5. 5 H z 6 2 H z )
7 1 5 - 7. 3 5 (m， 5 H)
実施例 4 6
( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E) — 1 1， 1 5 ビス （ e r 一プチ ルジメ チルシロキシ） _ 1 6 —フエ二ルー 1 7， 1 8， 1 9 2 0 ーテ ト ラ ノ ノレー 7 —スルフ ィ ニルプロ ス夕 一 8 , 1 3 — ジェン酸メ チルの合成
Figure imgf000133_0001
3 0 m Lフ ラ スコ に （ 1 1 R， 1 2 S , 1 3 E ) - 1 1 , 1 5 — ビス （ t e r t —ブチルジメ チルシロキシ） 一 1 6 —フ エニル一 1 7 , 1 8， 1 9， 2 0 —テ ト ラ ノ ル一 7 —チアプロ ス夕 一 8， 1 3 — ジェン酸メ チノレ （ 1 0 1 m g， 0. 1 6 mm o l ) のジ ク ロ ロ メ タ ン （ 3 m L) 溶液を入れ、 氷冷し、 m—クロ口過安息香酸 （ 3 6 m g, 0. 2 1 mm o 1 ) を加えた。 氷冷下 5時間攪拌した後、 飽 和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液 （ 2 0 m L ) を加え、 酢酸ェチル （ 3 O m L) で抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥、 濾過 、 濃縮後、 シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （へキサ ン/酢酸 ェチル 7 : 3 ) により精製し、 （ 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E ) - 1 1 ， 1 5 — ビス （ t e r t —ブチルジメ チルシロキシ） 一 1 6 — フ エ ニル一 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ ト ラ ノ ノレ一 7 —スルフ ィ ニルプ ロスタ — 8， 1 3 — ジェン酸メ チル （ 7 8 m g, 7 7 %) を無色油 状物と して得た。
Ή - NMR ( 2 7 0 MH z , <5 p p m， C D C 1 3) ：
一 0 2 5 ( s , 3 / 4 H)
一 0 2 4 ( s , 3 / 4 H)
一 0 2 3 ( s , 3 / 4 H)
一 0 2 2 ( s , 3 / 4 H)
一 0 1 3 ( s , 3 / 4 H) — 0. 1 0 ( s， 3 / 2 H)
— 0. 0 9 ( s， 3 / 4 H)
0. 0 4 ( s , 3 H)
0. 0 5 ( s , 3 H)
0. 8 2 ( s , 9 / 4 H)
0. 8 3 ( s , 9 / 2 H)
0. 8 4 ( s , 9 / 4 H)
0. 8 7 ( s , 9 / 4 H)
0. 8 7 ( s , 9 / 2 H)
0. 8 8 ( s , 9 / 4 H)
1. 2 5 - 1. 8 5 (m， 6 H )
2. 3 2 ( t , J = 7. 3 H z , 2 H)
2. 3 3 - 2. 8 5 (m， 7 H)
3. 0 2 - 3. 1 1 (m， 1 / 2 H)
3. 3 5 - 3. 4 4 (m， 1 / 2 H )
3. 6 5 ( s , 3 / 2 H )
3. 6 6 ( s , 3 / 2 H)
4. 1 2 - 4. 3 5 (m， 2 H)
5. 3 4 - 5. 5 2 (m， 1 H )
5. 5 5 - 5. 7 3 (m， 1 H)
6. 3 8 (b r• s， 1 H)
7. 1 0 - 7. 3 0 (m， 5 H)
実施例 4 7
( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E ) - 1 1 , 1 5 — ジ ヒ ドロキシー 1 6 フ エ二ルー 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ ト ラ ノ ノレー 7 —スルフ ィ ルプロスタ ー 8， 1 3 — ジェン酸メ チルの合成
Figure imgf000135_0001
氷冷したァセ トニ ト リ ノレ （ 1 m L ) と ピリ ジ ン （ 0. 2 5 m L ) の溶液に、 フ ッ化水素— ピリ ジ ン溶液 （ 0. 2 5 m L ) を加えた。 その溶液に、 （ 1 1 R， 1 2 S , 1 3 E ) - 1 1 , 1 5 — ビス （ t e r t —ブチルジメ チルン口キシ） 一 1 6 —フ エニル一 1 7， 1 8 ， 1 9， 2 0 —テ ト ラ ノ ル一 7 —スルフ ィ ニルプロ スタ ー 8， 1 3 — ジェ ン酸メ チル （ 2 0. 1 m g , 0. 0 3 3 mm o l ) の ピ リ ジ ン （ 0. 2 5 m L ) 溶液を加えた。 氷浴を外し、 室温に しながら 1 5 時間撹拌した。 反応溶液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナ ト リ ウム 水溶液の混合液に注ぎ込んだ。 その混合溶液から酢酸ェチルで目的 物を抽出 し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した 減圧下濃縮後、 H P L C (順相力ラ ム Z O R B A X— S I L ; へ キサ ン/エタ ノ ールノ酢酸、 8 0 ： 2 0 ： 0. 1 ) で精製し、 （ 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E ) - 1 1 , 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 1 6 —フ エ ニル一 1 7， 1 8 , 1 9， 2 0 —テ ト ラ ノ ル— 7 —スルフ ィ ニルプ ロスター 8， 1 3 —ジェン酸メ チルを （ 8. 0 m g , 6 0 %) を得 た。
Ή - NMR ( 2 7 0 MH z , 5 p p m， C D C 1 3) ：
1 . 3 5 - 1 . 8 5 (m， 6 H)
2. 2 5 - 2. 8 5 (m， 8 H )
3. 1 7 - 3. 2 5 ( s， 1 / 2 H )
3 . 3 6 - 3. 5 0 ( s， 1 / 2 H )
3. 6 4 ( s， 3 / 2 H) 3. 6 6 ( s , 3 / 2 H )
Figure imgf000136_0001
5. 3 8 - 5 . 6 2 (m, 1 H )
5. 6 4 - 5. 7 9 (m, 1 H)
6. 4 2 ( b r . s， 1 H)
7. 1 5 - 7. 3 7 (m， 5 H )
実施例 4 8
( 1 1 R , 1 2 R , 1 3 E ) - 1 1 , 1 5 — ビス （ t e r t —プチ ルジメ チルシ口キシ） 一 9 — ト リ フルォロメ タ ンスルホニルォキシ 一 1 6 —フ エニル一 1 7， 1 8 , 1 9， 2 0 —テ トラ ノルプロス夕 一 8， 1 3 — ジェン酸メ チルの合成
Figure imgf000136_0002
( I E ) 一 1 —ョ一 ドー 3 — ( t e r t —プチルジメ チルシロキ シ） 一 4 一フ エ二ルー 1 —ブテン （ 3 8 8 m g ) のエーテル （ 3. 0 m L ) 溶液を一 7 8 °Cまで冷却後、 t e r t 一ブチルリ チウム （ 2. 1 m 0 1 / L , 1 . 2 m L ) を加え、 一 7 8 °Cのまま 1 . 5時 間攪拌した。 さ らにそこへ、 1 一へキシニル銅 （ I ) ( 1 4 4 m g ) とへキサメ チルホスホラス 卜 リ ア ミ ド （ 3 2 7 z L ) のエーテル ( 5. 0 m L ) 溶液を加え、 一 7 8 °Cのままさ らに 1 . 5時間攪拌 し、 銅試薬を生成した。 得られた銅試薬の中へ、 （ 4 R) — t e r t 一ブチルジメ チルシロキシ一 2 — ( 5 —メ ト シキカルボ二ルへキ シル） 一 2 — シク ロペンテン一 1 —オン （ 2 5 6 m g ) のテ トラ ヒ ドロフラ ン （ 5. 0 m L ) の溶液を滴下した。 その反応混合液は— 7 8 °Cのまま 1 時間攪拌し、 その後反応温度を一 4 0 °Cに上昇させ た。 反応の進行を確認後、 得られた共役付加体に一 4 0 °Cで N—フ ェニル ト リ フルォロメ タ ンスルホンイ ミ ドのテ トラ ヒ ドロフラ ンの 溶液 （ 0. 3 M， 6. 0 m L ) を加え、 室温まで反応温度を上げな がら 1 時間攪拌した。 その反応溶液を飽和硫酸ァンモニゥム水溶液
( 1 0 m l ) へ注ぎ込み、 反応を終了させた。 この混合液を分液後 、 水層からエーテルで抽出した。 抽出液と有機層を合わせた後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 シリ カゲルカラム クロマ トグラフィ ー （ 1 %— 5 %酢酸ェチル /へキサン） で精製し 、 ( 1 1 R, 1 2 R, 1 3 E) — 1 1， 1 5 —ビス （ t e r t —ブ チルジメ チルシロキシ） 一 9 — ト リ フルォロメ タ ンスルホ二ルォキ シ一 1 6 —フ ヱニル一 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ トラ ノノレプロス ター 8， 1 3 —ジェン酸メ チル （ 1 5位立体混合物 ： 3 0 8 m g ,
5 7 %) を得た。
Ή - NMR ( 2 7 0 MH z , 5 p p m， C D C 1 3)：
- 0. 2 4 ( s， 3 H )
— 0. 1 2 ( s， 3 H)
0 0 4 ( d J = 2 0 H z , 6 H)
0 8 1 ( d J - 5 6 H z , 9 H)
0 8 7 ( s 9 H)
1 1 5 - 1 4 1 (m， 8 H)
1 5 6 - 1 6 6 (m, 1 H)
2 3 2 - 2 4 8 (m， 2 H)
2 2 9 ( t J = 7. 6 H z , 2 H)
2 7 5 - 2 9 2 (m， 1 H)
2 2 9 ( d J = 6. 6 H z , 2 H)
2 9 4 - 3 0 4 (m， 1 H) 3 . 6 6 ( s 3 H )
3 . 9 4 - 4 0 5 ( m 1 H )
4 . 1 9 - 4 2 9 ( m 1 H )
5 . 2 3 - 5 3 5 (m 1 H )
5 . 4 4 - 5 5 6 (m 1 H )
7 . 1 3 - 7 3 0 (m 5 H )
実施例 4 9
( 1 1 R , 1 2 R , 1 3 E ) - 1 1 , 1 5 — ビス （ t e r t — プチ ルジ メ チルシ 口 キ シ） 一 9 ー メ チル - 1 6 — フ エ 二 ル ー 1 7 , 1 8 , 1 9 , 2 0 — テ ト ラ ノ ルプロ ス 夕 - 8 , 1 3 — ジェ ン酸メ チルの 合成
Figure imgf000138_0001
ト リ ス （ ジベ ン ジ リ デンアセ ト ン） （ ク ロ 口 ホルム） ジノ、。ラ ジ ゥ ム （ 0 ) ( 8 5 . 4 m g , 0 . 0 8 2 mm o l ) と ト リ フ エニルホ ス フ イ ン （ 1 7 2 m g , 0 . 6 5 m m o l ) と 力、 ら、 反応系内であ らか じめ調製 したテ ト ラ キス ト リ フ エニルホス フ ィ ンパラ ジ ウ ムに 、 （ 1 1 R , 1 2 R , 1 3 E ) — 1 1 , 1 5 — ビス （ t e r t — ブ チノレジメ チルシ 口キ シ） 一 9 一 ト リ フ ルォ ロ メ タ ンス ノレホニルォキ シ ー 1 6 — フ エ二ルー 1 7 , 1 8 , 1 9 , 2 0 — テ ト ラ ノ ルプロ ス 夕 一 8 . 1 3 — ジェ ン酸メ チル （ 3 0 8 m g , 0 . 4 1 m m o 1 ) の 1 . 2 — ジ ク ロ ロェタ ン （ 8 . O m L ) 溶液と 、 1 . 0 M ト リ メ チルアル ミ ニ ウ ムのへキサ ン溶液 （ 0 . 7 m L , 0 . 7 m m 0 1 ) を加え、 5 0 でで 5 時間、 さ ら に室温で 1 5 時間攪拌 した。 エ ーテ ルを加えて反応溶液を希釈した後、 その溶液を 0. 5 Ν塩酸水溶液
( 3 0 m L ) へあけた。 目的物をエーテル抽出 し、 飽和食塩水で洗 浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥した。 その溶液を減圧下濃縮後、 シ リ 力 ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （ 5 %酢酸ェチル Ζへキサ ン ) で精製し、 （ 1 1 R , 1 2 R , 1 3 Ε ) - 1 1 , 1 5 — ビス （ t e r t 一ブチルジ メ チルシ ロキ シ） 一 9 一メ チル一 1 6 —フ エ ニル 一 1 7， 1 8 , 1 9 , 2 0 — テ ト ラ ノ ルプロ スタ ー 8 , 1 3 — ジェ ン酸メ チル （ 1 5位立体混合物 ： 7 5 m , 3 0 % ) を得た。
' H一 N M R ( 2 7 0 MH z， 5 p p m , C D C 1 3) ：
一 0. 2 4 ( s， 3 H )
一 0. 1 2 ( s ， 3 H )
0. 0 4 ( d , J = 2. 0 H z , 6 H )
0 1 ( d , J = 5. 6 H z , 9 H )
0 7 ( s , 9 H )
1 5 - 1 . 4 1 ( m , 8 H )
1 6 - 1 . 6 6 ( m , 1 H )
1 2 ( s , 3 H )
2 2 - 2. 2 4 ( m , 1 H )
2 9 ( t , J = 7. 6 H z , 2 H )
2 2 - 2. 5 8 ( m , 1 H )
2 9 ( d , J = 6. 6 H z , 2 H )
2 4 - 3. 0 4 (m, 1 H )
3 6 ( s , 3 H )
3 4 - 4. 0 5 ( m , 1 H )
4 9 一 4. 2 9 ( m , 1 H )
5 3 - 5. 3 5 (m， 1 H )
5 4 - 5. 5 6 (m, 1 H ) P JP9601
7. 1 3 - 7. 3 0 (m, 5 H)
実施例 5 0
( 1 1 R， 1 2 R， 1 3 E ) — 1 1 , 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 9 —メ チノレ一 1 6 — フ エニル一 1 7， 1 8， 1 9 , 2 0 —テ ト ラ ノ ノレプロ スタ ー 8， 1 3 — ジェン酸メ チルの合成
Figure imgf000140_0001
氷冷したァセ トニ ト リ ル （ 1 m L ) と ピリ ジン （ 0. 2 m L ) の 溶液に、 フ ッ化水素— ピリ ジ ン溶液 （ 0. 2 5 m L ) を加えた。 そ の溶液に、 （ 1 1 R， 1 2 R, 1 3 E ) - 1 1 , 1 5 — ビス （ t e r t —ブチルジメ チルシロキシ） 一 9 —メ チルー 1 6 —フ エ二ルー 1 7 , 1 8， 1 9， 2 0 —テ ト ラ ノ ルプロ スタ 一 8， 1 3 —ジェン 酸メ チル （ 7 4 m g ) のピリ ジン （ 0. 2 m L ) 溶液を加えた。 氷 浴を外し、 室温に昇温しながら 1 5時間攪拌した。 反応溶液を酢酸 ェチルと飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液の混合液に注ぎ込んだ。 そ の混合溶液から酢酸ェチルで目的物を抽出し、 飽和食塩水で洗浄後 、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 シ リ 力ゲル力ラ ムク ロマ トグラフ ィ ー （ 5 0 %酢酸ェチル /へキサン） で精製し、
( 1 1 R, 1 2 R, 1 3 E) — 1 1， 1 5 — ジ ヒ ドロキシ一 9 —メ チルー 1 6 — フ ヱニル一 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ ト ラ ノ ルプロ スター 8， 1 3 — ジェン酸メ チルの 1 5位の立体異性体をそれぞれ 別々 に （低極性化合物 ： 1 5 m g ； 高極性化合物 ： 1 9 m g) を得 た。 合計収率 7 3 %。
Ή - NMR ( 2 7 0 MH z , <5 p p m , C D C 1 3) ： 低極性化合物
. 1 一 1 . 4 (m, 8 H )
. 5 — 1. 8 (m， 2 H)
. 6 1 ( s , 3 H)
. 5 5 - 1. 7 1 (m, 1 H)
. 7 0 - 1. 9 5， (m, 2 H) 2. 1 2 - 2. 2 5 (m, 1 H)
2. 3 0 ( t , J = 7. 2 H z , 2 H)
2. 5 0 - 2. 6 4 (m， 1 H)
2. 8 2 ( d， J = 6. 3 H z , 2 H)
2. 9 6 - 3. 0 7 (m, 1 H)
3. 6 5 ( s , 3 H)
3. 8 5 - 3. 9 5 (m, 1 H)
4. 2 7 - 4. 3 8 ( m， 1 H)
5. 2 5 - 5. 4 0 (m， 1 H )
5. 5 0 - 5. 6 5 (m， 1 H)
7. 1 5 - 7. 3 3 (m, 5 H) 高極性化合物
1. 1 一 1. 4 (m， 8 H)
1. 5 - 1. 8 (m， 2 H)
1. 6 1 ( s , 3 H)
1. 9 - 2. 1 (m， 3 H)
2. 1 2 - 2. 2 5 (m， 1 H)
2. 3 0 ( t , J = 7. 2 H z , 2 H )
2. 5 0 - 2. 6 4 (m， 1 H)
2. 8 2 ( d， J = 6. 3 H z , 2 H )
2. 9 6 - 3. 0 7 (m, 1 H) 3. 6 5 ( s 3 H )
3. 9 5 - 4 0 7 (m， 1 H)
4. 2 7 - 4 3 8 (m， 1 H)
5. 3 0 - 5 4 5 (m, 1 H)
5. 5 0 - 5 6 3 (m, 1 H)
7. 1 5 - 7 3 3 (m， 5 H )
実施例 5 1
( 1 1 R , 1 2 S , 1 3 E ) - 1 1 , 1 5 — ビス （ t e r t —プチ ルジメ チルシ口キシ） 一 9 — ト リ フルォロメ タ ンスルホニルォキシ — 1 6 —フ エ二ルー 1 7 , 1 8 , 1 9， 2 0 —テ トラ ノノレ 一 3 —ォ キサ一 7 —チアプロスター 8， 1 3 — ジェン酸メ チルの合成
Figure imgf000142_0001
( I E) 一 1 一ョー ド一 3 — （ t e r t —ブチルジメ チルンロキ シ） 一 4 —フ エニル一 1 —ブテン （ 4 7 0 m g ) のエーテル （ 3. 0 m L ) 溶液を一 7 8 °Cまで冷却後、 t e r t —ブチルリ チウム （ 2. 1 m 0 1 / L , 1 . 2 m L) を加え、 — 7 8 °Cのまま 1. 5時 間攪拌した。 さ らにそこへ、 1 一 へキシニル銅 （ I ) ( 1 7 5 m g ) とへキサメ チルホスホラス ト リ ア ミ ド （ 3 9 0 〃 L) のエーテル ( 6. 0 m L ) 溶液を加え、 一 7 8 °Cのままさ らに 1 . 5時間攪拌 し、 銅試薬を生成した。 得られた銅試薬の中へ、 （ 4 R) — t e r t 一ブチルジメ チルシロキシ） 一 1— ( 3 — (メ ト シキカルボニメ チルォキシ） プロ ピルチオ） 一 2 —シク ロペンテン一 1 —オン （ 3 5 0 m g ) のテ トラ ヒ ドロフラ ン （ 1 8 m L) の溶液を滴下した。 その反応混合液は一 7 8 °Cのまま 1 時間攪拌し、 その後反応温度を - 4 0 °Cに上昇させた。 反応の進行を確認後、 得られた共役付加体 に一 4 0 °Cで N—フ ヱニル ト リ フルォロメ タ ンスルホンイ ミ ドのテ トラ ヒ ドロフラ ンの溶液 （ 0. 3 M， 6. 5 m L) を加え、 室温ま で反応温度を上げながら 1 時間攪拌した。 その反応溶液を飽和硫酸 アンモニゥム水溶液 （ 1 0 m l ) へ注ぎ込み、 反応を終了させた。 この混合液を分液後、 水層からエーテルで抽出し、 抽出液と有機層 を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 シリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィ ー （ 1 %— 5 %酢酸ェチルダへキサ ン） で精製し、 （ 1 1 R， 1 2 S , 1 3 E) — 1 1 , 1 5 — ビス （ t e r t _ブチルジメ チルシロキシ） 一 9 一 ト リ フルォロメ タ ンス ルホニルォキシー 1 6 —フ ヱニル— 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ ト ラ ノル一 3 —ォキサ一 7 —チアプロスタ一 8， 1 3 —ジェン酸メ チ ル （ 1 5位立体混合物 ： 2 6 8 m g , 3 7 %) を得た。
Ή - NMR ( 2 7 Ο ΜΗ ζ , ά p p m, C D C ") :
- 0. 2 2 ( s , 3 H)
— 0. 0 9 ( s， 3 H)
0. 0 5 ( d， J = 3. 0 H z , 6 H)
0. 7 9 ( d， J - 3. 0 H z , 9 H )
0. 8 2 ( s， 9 H)
1. 7 — 1 . 9 (m， 1 H)
2. 3 8 - 2. 4 5 (m， 1 H)
2. 5 5 - 2. 9 2 (m， 2 H)
2. 7 0 ( d， J = 8. 6 H z， 2 H)
3. 0 9 - 3. 1 6 (m, 1 H)
3. 5 2 - 3. 6 0 (m， 2 H )
3. 7 0 ( s， 3 H) 3. 9 3 - 3 9 8 (m, 1 H)
4. 0 2 ( s 2 H)
4. 2 2 - 4 3 0 (m, 1 H)
5. 3 8 - 5 4 4 (m, 1 H)
5. 5 7 - 5 6 8 (m， 1 H)
7. 0 8 - 7 2 2 (m, 5 H)
実施例 5 2
( 1 1 R , 1 2 S， 1 3 E ) - 1 1 , 1 5 — ビス （ t e r t —プチ ルジメチルシ口キシ） 一 9 — メチルー 1 6 —フエ二ルー 1 7 , 1 8 , 1 9 , 2 0 —テ トラノル一 3 —ォキサ一 7 —チアプロス夕一 8 ,
1 3 —ジェン酸メチルの合成
Figure imgf000144_0001
ト リ ス （ジベンジリ デンアセ ト ン） （ク ロ口ホルム） ジパラジゥ ム （ 0 ) ( 1 0 8 m g, 0. 1 0 4 mm o l ) と ト リ フエニルホス フィ ン （ 2 1 8 m g， 0. 8 3 mm o l ) とから、 反応系内であら かじめ調製したテ トラキス ト リ フエニルホスフィ ンパラジウムに、 ( 1 1 R, 1 2 S , 1 3 E) — 1 1 , 1 5 — ビス （ t e r t —プチ ルジメチルシ口キシ） 一 9 一 ト リ フルォロメタンスルホニルォキシ 一 1 6 —フエ二ルー 1 7， 1 8， 1 9 , 2 0 —テ トラノル一 3 —ォ キサー 7—チアプロスター 8， 1 3 —ジェン酸メチル （ 4 0 0 m g , 0. 5 2 mm o l ) の 1， 2—ジクロロェタ ン （ 8. O m L) 溶 液と、 1. 0 Mト リ メチルアルミニウムのへキサン溶液 （ 0. 8 5 m L, 0. 7 mm 0 1 ) を加え、 5 0てで 5時間、 室温で 1 5時間 攪拌した。 エーテルを加えて反応溶液を希釈した後、 その溶液を 0 . 5 N塩酸水溶液 （ 3 0 mL) へあけた。 目的物をエーテル抽出し 、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 その溶液 を減圧下濃縮後、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィ ー （ 5 %酢酸 ェチル Zへキサン） で精製し、 （ 1 1 R， 1 2 S, 1 3 E) - 1 1 ， 1 5 — ビス （ t e r t一ブチルジメチルシロキシ） 一 9一メチル 一 1 6—フエ二ルー 1 7 , 1 8 , 1 9 , 2 0—テ トラノル一 3—ォ キサー 7—チアプロス夕— 8， 1 3—ジェン酸メチル （ 1 5位立体 混合物 ： 1 2 0 m g， 3 6 %) を得た。
Ή - NMR ( 2 7 0 MH z , 5 p p m, C D C 1 3) ：
一 0. 2 3 ( s , 3 Η)
一 0. 1 0 ( s， 3 H)
0. 0 3 ( d, J = 2. 6 H z , 6 H)
0. 7 8 ( d , J = 2. 6 H z , 9 H)
0. 8 2 ( s , 9 H)
1 . 6 5 - 1 . 8 6 (m, 1 H)
1 . 7 6 ( s , 3 H)
2. 1 3 - 2. 3 2 (m, 1 H)
2. 4 2 - 2. 6 8 (m, 2 H)
2. 7 1 ( d , J = 6. 6 H z , 2 H)
3. 0 7 - 3. 1 2 (m, 1 H)
3. 4 7 - 3. 6 0 (m, 2 H)
3. 7 1 ( s， 3 H)
3. 9 2 - 4. 0 1 (m, 1 H)
4. 0 3 ( s , 2 H)
4. 1 3 - 4. 2 2 (m, 1 H)
5. 2 5 - 5. 4 8 (m， 1 H) 5. 5 3 - 5. 4 8 ( d d， J = 1 5. 5 H z , 6. 3 H z , 1 H
) 7. 0 5 - 7. 2 2 (m, 5 H)
実施例 5 3
( 1 1 R , 1 2 S， 1 3 E ) - 1 1 , 1 5 — ジヒ ドロキシ一 9 —メ チル一 1 6 —フ エニル一 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ トラ ノノレ一 3 —ォキサ一 7 —チアプロスタ一 8， 1 3 — ジェン酸メ チルの合成
Figure imgf000146_0001
氷冷したァセ トニ ト リ ル （ 1 m L ) とピリ ジン （ 0. 3 m L ) の 溶液に、 フ ッ化水素一ピリ ジン溶液 （ 0. 3 m L ) を加えた。 その 溶液に、 （ 1 1 R， 1 2 S , 1 3 E ) - 1 1 , 1 5 — ビス （ t e r t 一ブチルジメ チルシロキシ） 一 9 —メ チル一 1 6 —フ エ二ルー 1 7 , 1 8 , 1 9 , 2 0 —テ トラ ノル一 3 —ォキサ一 7 —チアプロス 夕一 8， 1 3 — ジェン酸メ チル （ 1 2 O m g ) のピリ ジン （ 0 . 3 m L ) 溶液を加えた。 氷浴を外し、 室温に昇温しながら 1 5時間攪 拌した。 反応溶液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液の 混合液に注ぎ込んだ。 その混合溶液から酢酸ェチルで目的物を抽出 し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥した。 減圧下 濃縮後、 シ リ カゲルカラムク ロマ トグラフ ィ ー （ 5 0 %酢酸ェチル /へキサン） で精製し、 （ 1 1 R， 1 2 S , 1 3 E ) — 1 1， 1 5 —ジヒ ドロキシ一 9 —メ チル一 1 6 —フ エ二ルー 1 7， 1 8， 1 9 ， 2 0 —テ トラ ノル一 3 —ォキサ一 7 —チアプロス夕一 8， 1 3 — ジェン酸メチルの 1 5位の立体異性体をそれぞれ別々に （低極性化 合物 ： 4 2 m g ； 高極性化合物 ： 2 8 m g ) を得た。 合計収率 8 9 70 o
Ή - NMR ( 2 7 0 MH z , <5 p p m， C D C ") 低極性化合物
1. 7 - 1. 9 (m， 2 H)
1. 8 2 ( s， 3 H)
2. 1 5 - 2. 3 5 (m, 3 H )
2. 5 0 - 2. 9 5 (m, 4 H )
3. 1 7 - 3. 2 8 (m, 1 H)
3. 5 9 ( t , J = 6. 9 H z , 2 H)
3. 7 4 ( s， 3 H)
3. 9 1 - 4. 0 2 (m, 1 H)
4. 0 7 ( s， 2 H)
4. 2 9 - 4. 3 9 (m， 1 H)
5. 3 5 - 5. 4 8 (m， 1 H)
5. 6 0 - 5. 7 1 (m， 1 H)
7. 1 5 - 7. 3 3 (m， 5 H )
高極性化合物
1 . 7 - 1. 9 (m, 2 H)
1. 8 2 ( s， 3 H)
2. 1 5 - 2. 3 5 (m, 3 H )
2. 5 0 - 2. 9 5 (m， 4 H)
3. 1 7 - 3. 2 8 (m， 1 H)
3. 5 9 ( t , J = 6. 9 H z， 2 H)
3. 7 4 ( s， 3 H)
4. 0 - 4. 1 (m， 1 H)
4. 0 7 ( s， 2 H)
4. 2 9 - 4. 3 9 (m， 1 H) 5. 3 0 - 5. 4 5 (m, 1 H)
5. 6 0 - 5. 7 1 (m, 1 H)
7. 1 5 - 7. 3 3 (m， 5 H)
実施例 5 4
M C P— 1惹起細胞遊走阻害活性の測定
後記表に記載の被験化合物の細胞遊走阻害活性を調べる目的で、 モ ノサイ ト遊走因子 M C P— 1 ZM C A Fによって惹起される細胞遊 走の測定を、 ヒ ト前単球由来白血病細胞 T H P— 1 (A T C C T I B 2 0 3 ) を遊走細胞と して用い、 F A L Kらの方法 （J . I mm u n o l . M e t h o d s第 3 3巻 2 3 9〜 2 4 7頁 （ 1 9 8 0 ) ) に準じて以下のように行った。 すなわち 9 6穴マイクロケモタキ シスチャ ンバ一 （N e u r o p r o b e社製） のチ ャ ンバ一上室 （ 2 0 0 1 ) には T H P— 1細胞を 2 X 1 0 6 /m l ( 1 0 %牛胎 仔血清 （F C S ) 添加 R P M I — 1 6 4 0培地 （F 1 o w L a b o r a t 0 r i e s社製） 、 下室 （ 3 5 / 1 ) には同液でリ コンビナ ン ト · ヒ ト M C P— 1 ( P e p r o t e c h社製） を最終濃度 2 0 n g /m 1 になるように希釈したものを入れ、 両室の間にポリ力ル ボネー トフィルター （ポアサイズ 5 〃 m、 P V P— f r e e , N e u r o p r o b e社製） を固定し、 3 7 で 5 %〇 02 下に 2時間 イ ンキュベー トを行った。 フ ィ ルタ一を取り出し、 D i f f Q u i c k液 （国際試薬社製） にてフ ィ ルター下面に遊走した細胞を固定 染色し、 次いでプレー ト リーダー （M o 1 e c u 1 a r D e v i c e社製） にて、 測定波長 5 5 0 n mで測定し、 3穴の平均値を求め ることにより遊走細胞数の指標と した。 このとき、 被験化合物を上 室に T H P— 1細胞と共に各種濃度にして添加し、 細胞遊走阻害活 性を求めた。 細胞遊走阻害％は、 ί (上室に被験化合物添加の場合 の下室に添加した M C Ρ— 1 による遊走細胞数） 一 （上室に被験化 合物無添加、 下室に M C P— 1無添加の場合の遊走細胞数） } を { (上室に被験化合物無添加の場合の下室に添加した M C P— 1 によ る遊走細胞数） 一 （上室に被験化合物無添加、 下室に M C P— 1無 添加の場合の遊走細胞数） } で除することによって求めた。 そして 、 5 0 %の阻害を示した化合物の濃度を阻害度 ： I C 5。と した。 結 果を以下の表に示す。
1
細胞遊走阻害活性
被 Sま化合物 I C 5。' （M)
Figure imgf000150_0001
2
細胞遊走阻害活性
被験化合物 I C 5 0 ( )
Figure imgf000151_0001
Figure imgf000151_0002
Figure imgf000151_0003
3
細胞遊走阻害活性
被 ¾化合物 I C (M) 7 8
Figure imgf000152_0001
4
細胞遊走阻害活性 被 Sま化合物 I C 5 0 (M)
Figure imgf000153_0001
実施例 5 5
P D G F惹起細胞遊走阻害活性の測定
後記表に記載の被験化合物の P D G F惹起細胞遊走阻害活性を調べ る目的で、 ヒ ト血小板由来成長因子 （P GD F) によって引き起こ される細胞遊走の測定を、 正常ヒ ト大動脈由来平滑筋細胞 （クラボ ゥ社製） を遊走細胞と して用い、 M a C a r t h yらの方法に準じ て以下のよう に行った。 すなわち、 トラ ンスゥ ヱルチヤ ンバー （ C o s t a r社 ； 登録商標） を使用して、 阻害活性を測定した。 この チャ ンバ一は、 孔径 8 mのメ ンブレンフ イ ノレター （P V P—フ リ 一ポリカーボネー トフ ィルタ一、 N u c 1 e o p o r e社 ； 登録商 標） を境に上、 下 2層に区画されており、 フ ィ ルタ一は、 その下部 表面を 5 〃 gのラ ッ ト ' ティノレ · コラーゲン、 タイプ I (B e e t o n D i c k i n s o n社） で表面加工した。 チャ ンバ一上層 （ 1 0 O w l ) には、 細胞を 1. 5 x l 06 Zm l (DMEM (F l o
1 5 l 9 wL a b o r a t o r i e s社製） + 0. 1 % B S A (ナカラィテ スク社製） で懸濁したもの） を入れ、 下層 （ 6 0 0 // 1 ) には、 同 液で、 ヒ ト P D G F (B e c t o n D i c k i n s o n社製） を 最終濃度 1 0 n g / m 1 になるように希釈したものをいれた。 この とき、 被験化合物を上、 下層ともに各種濃度添加した。 3 7 °Cで 5 % C 02 下に 6時間放置した後、 フ ィ ルタ一を除去し、 9 9. 7 % メ 夕ノ ールで固定化し、 へマ トキシ リ ンおよびェォジンで染色した 。 フ ィ ルタ一上部表面に接着した細胞を綿棒で除去し、 下部表面に 移動した細胞数を、 光顕微鏡下において （ X 2 0 0 ) 細胞核を計数 して決定した。 フ ィ ルター 1枚あたり、 5力所の視野を計測し、 5 視野の平均細胞数を遊走細胞数と した。 阻害率 （％) は無処置の場 合の遊走細胞数に対する被験化合物処理の場合の遊走細胞数の割合 で示した。 被験化合物濃度 1 0 -8Mにおける阻害率 （％) を表 5に 示した。
表 5
P D G F惹起細胞遊走阻害活性 被眹化合物 I C ( )
Figure imgf000154_0001
実施例 5 6
バルーンカテーテルによるラ ッ ト頸動脈内皮傷害後の内膜肥厚に対 する抑制作用
被験化合物 ： （ 1 1 R, 1 2 S, 1 3 E, 1 5 S , 1 7 R) - 1 1 、 1 5— ジ ヒ ドロキシ一 1 7 , 2 0 —ジメ チル一 7 —チアプロ スタ — 8， 1 3 —ジェン酸メ チル
Figure imgf000155_0001
ク ロウズらの方法 （L a b. I n v e s t . , 4 9卷 2 0 6頁、 1 9 8 3年） に従って以下の方法で行った。 体重 3 0 0〜 3 5 0 g の W i s t a r系雄性ラ ッ トを用いた。 ラ ッ トをペン トバルビター ルナ ト リ ウムにて麻酔下に頸部を切開し、 右外頸動脈よりバルーン カテーテル （フ ォガティ ー、 2 F ) を総頸動脈の起始部にまで揷入 した。 軽く抵抗が生じる程度に生理食塩水にてバル一ンを拡張させ た後、 その状態のままカテーテルを外頸動脈まで引く ことにより内 膜に傷害を与えた。 この操作を 3回繰り返した後、 カテーテルを抜 き去り外頸動脈を結さっした。 1 4 日後、 ジェチルエーテル麻酔下 に開胸し、 大動脈弓部よりカルノア液 （メ タノール ： クロ口ホルム ： 酢酸 = 6 : 3 : 1 ) で灌流固定した後、 右総頸動脈を摘出し中性 ホルマリ ン液にて固定した。 固定した頸動脈を E 1 a s t i c a v a n G i e s o n染色した後、 中膜 （M e d i a ) および内膜 肥厚部 （ I n t i m a ) の面積を画像解析装置 （ L U Z E X 2 D) で測定した。 被験化合物はラ ッ 卜の背中に埋め込んだミニォスモテ ィ ッ クポンプを用いて手術の 3 日前より皮下投与を開始し、 手術後 1 1 日目まで 3. 2 μ. g / r a t / h rの割合で連続して連日投与 した。 被験化合物の内膜肥厚抑制活性は以下の式により求めた。 内膜肥厚抑制率 （％) = ( 1 — T/C) X 1 0 0
(但し、 式中 Tは被験化合物投与群の、 Cは対照群 （溶媒投与群） のラ ッ 卜より得られた内膜肥厚部の面積と中膜部の面積との比 [ I n t i m a /M e d i a ] を示す。 ） 試験結果を表 6に示す。
表 6
ラ ッ ト内膜肥厚抑制活性
薬剤 例数 Intima I Media 抑制率
(%)
(平均土摞 ^偏差） 対照 12 0.935 ±0.377
被眹化合物 10 0.702 ±0.241 25
試験結果から明らかなように、 被験化合物は血管の内膜の肥厚を 抑制する。
実施例 5 7
ラ ッ ト血小板凝集阻害活性の測定
W i s t a rラ ッ ト （ォス、 約 4 0 0 g) を 1 日絶食させた後、 エーテル麻酔下に腹部大動脈より全血採血し、 3. 8 %クェン酸ナ ト リ ウム水溶液を 1 / 1 0量加えて直ちに混和した。 l O O O r p mで 1 0分間遠心して上層を富血小板血漿と し、 下層を 3 0 0 0 r p mで 1 0分間遠心して、 その上層を乏血小板血漿と した。 富血小 板血漿を乏血小板血漿で血小板数が 3. 5 X 1 0 8 /mm3 になる ように希釈したものを測定に用いた。 なお、 血小板の測定は自動血 球計数器 M E K— 4 5 0 0 (日本光電） を用いた。 血小板凝集の測 定は N B S H E MA T R A C E R 8 0 1 (ェム ' シ一 ' メ ディ カル ) を用いて濁度を測定することにより行った。 キュべッ 卜に血小板 液 9 0 n 1 を入れ、 各種の被験化合物を 5 1加えることで目的と する終濃度になるように調製して加え、 1 分間 3 7 °Cで加熱した後 、 1 0 0 z Mのアデノ シン 2 リ ン酸水溶液 （ェム . シ一 · メ デイ カ ル） を 5 1加えて、 血小板凝集を惹起させた。 凝集阻害活性は以 下の式により求めた。
凝集阻害率 （％) = { 1 — （被験化合物添加時の最大濁度変化）
÷ (被験化合物不添加時の最大濁度変化） } X 1 0 0 そして、 5 0 %の阻害を示した化合物の濃度を I C 5。と した。 そ の結果を表 Ί に示す。
7
血小板凝集抑制活性 （ラ ッ ト） 被眹化合物 I C 5 0 (M)
Figure imgf000158_0001
6 X T O-
Figure imgf000158_0002
Figure imgf000158_0003
産業上の利用可能性
本発明のプロスタグラ ンジン類およびその鏡像体、 あるいはそれ らの任意の割合の混合物、 またはそれらの薬学的に許容される塩を 活性成分と して含有する薬剤は、 ケモカイ ン、 例えば M C P— 1 M C A Fにより惹起される細胞遊走を阻害する活性を有し、 血管形 成術等における血管内膜傷害後に発生する血管再狭窄あるいは血管 再閉塞、 冠状動脈あるいは頸部大動脈等での粥状動脈硬化巣形成を 主因とする血管狭窄あるいは血管閉塞等の、 血中モノサイ トの病巣 への集積を特徴のひとつとする疾患の予防、 治療剤と して有用であ
0 さ らには、 本発明のプロスタ グラ ンジ ン類は、 プロスタ グラ ンジ ン誘導体の代表的な生理作用である血小板凝集阻害活性を有してお り、 従来プロスタグラ ン ジ ン誘導体が有用とされてきた血栓症、 心 筋梗塞、 狭心症等の予防、 治療剤と しても有用である。

Claims

1 . 下記式 （ I )
ニ αー-青
Figure imgf000160_0001
[式中、 R 1 はじ ， 〜 C ,。の直鎖状も し く は分岐したアルキル基、 の
C 〜 C B のシク ロアルキル基、 シァノ基、 ホルミ ル基、 カルボキ シル基、 （ C , 〜 C 5 のアルキル） ォキシカルボニル基、 C 2 〜 C のアルカノ ィル基、 または、 ハロゲン原囲子や置換も し く は非置換 のフ ヱニル基で置換された C , 〜 C 5 のアルキル基を表し、 Zは水 素原子、 または O R 2 を表し、 R 2 及び R 3 は同一も し く は異なり 、 水素原子、 ト リ （ C , 〜 C 7 炭化水素） シ リ ル基、 または水酸基 の酸素原子とと もにァセタール結合を形成する基を表し、 R 4 はじ , 〜 C « の直鎖状も し く は分岐したアルキル基、 C 2 〜 C 8 の直鎖 状も しく は分岐したアルケニル基、 C 2 〜 C 8 の直鎖状も しく は分 岐したアルキニル基、 置換も し く は非置換のフ ユ二ル基、 置換も し く は非置換の C 〜 C 8 のシク ロアルキル基、 さ らに、 （ C , 〜 C のアルコキシ基や、 置換も し く は非置換のフユニル基や、 置換も し く は非置換のフ エノ キシ基や、 置換も し く は非置換の C 3 〜 C 8 のシク ロアルキル基や、 置換も しく は非置換のへテロ環の基） で置 換されている直鎖状も しく は分岐した （ C , 〜 C 5 のアルキル基、
C 〜 c 5 のアルケニル基、 または c 2 〜 c 5 のアルキニル基） を 表し、 Yは 〜c 5 の直鎖状も し く は分岐したアルキル基、 また は C 02 R 5 を表し、 R 5 は水素原子、 C , 〜 C ,。の直鎖状も し く は分岐したアルキル基、 または C 2 〜 C ,。の直鎖状も し く は分岐し たアルケニル基、 または、 1 当量のカチオンを表し、 Xはメ チレン 基、 または酸素原子を表し、 Wは硫黄原子も し く はスルフ ィ ニル基
、 またはメ チレン基を表し、 表記——は二重結合または単結合を表 す]
で表される化合物、 も し く はその鏡像体、 またはそれらの任意の割 合の混合物であるプロスタグラ ンジ ン類。
2. 上記式 （ I ) において、 R ' が C , 〜 C 5 の直鎖状も し く は 分岐したアルキル基、 シク ロプロ ピル基、 シァノ基、 ホルミ ル基、 メ トキシカルボニル基、 ァセチル基、 ト リ フルォロメ チル基、 また はフ ユネチル基を表し、 Zが水素原子または OR2 を表し、 R2 と R 3 が同一も し く は異なって、 水素原子または t e r t—プチルジ メ チルシ リ ル基を表し、 が C , 〜C 8 の直鎖状も しく は分岐し たアルキル基またはベンジル基を表し、 Yがメ チル基または C 02 R 5 を表し、 R5 が水素原子またはメ チル基を表し、 Xがメ チ レ ン 基または酸素原子を表し、 Wが硫黄原子も し く はスルフ ィ 二ル基ま たはメ チ レ ン基を表し、 表記一 —が二重結合または単結合を表す、 請求の範囲第 1項に記載のプロスタグラ ンジ ン類。
3. 下記式 （ II) ：
Figure imgf000161_0001
[式中、 Vは硫黄原子も しく はスルフ ィ ニル基であり、 R3 、 R 4 、 X、 Υ、 Ζ、 および表記 ^!j!は、 上記式 （ I ) における定義と同 じである]
で表される化合物、 も し く はその鏡像体、 またはそれらの任意の割 合の混合物であるプロスタグラ ンジ ン類。
4. 上記式 （Π) において、 Zが水素原子または OR2 を表し、 R2 と R3 が同一も し く は異なって、 水素原子または t e r t —ブ チルジメ チルシ リ ル基を表し、 R4 が C , 〜C 8 の直鎖状しく は分 岐したアルキル基またはベンジル基を表し、 Yがメ チル基または C 02 R 5 を表し、 R が水素原子またはメ チル基を表し、 Xがメ チ レ ン基または酸素原子を表し、 表記一一が二重結合または単結合を 表す、 請求の範囲第 3項に記載のプロスタグラ ンジ ン類。
5. 下記式 （III)：
Figure imgf000162_0001
[式中、 は硫黄原子またはメ チレン基を表わし、 R3 、 R4 、 X、 Y、 Z、 および表記 ^は、 上記式 （ I ) における定義と同じ である]
で表される化合物、 も し く はその鏡像体、 またはそれらの任意の割 合の混合物であるプロスタグラ ンジ ン類。
6. 下記式 （IV) ：
Figure imgf000162_0002
[式中、 R4 および表記^^は前記定義と同じであり、 R3'は ト リ (C , 〜C7 炭化水素） シ リ ル基、 または水酸基の酸素原子とと も にァセタール結合を形成する基を表す]
で表される有機リ チウム化合物と、 C u Q
[式中、 Qは、 1 一へキシニル基、 1 —ペンチニル基、 またはシァ ノ基を表す]
で表される銅試薬から調製した有機銅化合物と、 下記式 （V) ：
Figure imgf000163_0001
[式中、 Z ' は水素原子、 または OR2'を表し、 R21は ト リ （C , 〜C 7 炭化水素） シ リ ル基、 または水酸基の酸素原子とと もにァセ タール結合を形成する基を表し、 Y ' は C , 〜C 5 の直鎖状も し く は分岐したアルキル基、 または C O 2 R5'を表し、 RS iC , 〜C 1 0の直鎖状も し く は分岐したアルキル基、 または C 2 〜C ,。の直鎖 状も し く は分岐したアルケニル基を表し、 および Xは前記定義 と同じである]
で表される 2— シク ロペンテノ ン類、 も し く はその鏡像体、 または それらの任意の割合の混合物とを反応させた後、 さ らに、 下記式 （ VI) ：
、 ノ
Figure imgf000163_0002
[式中、 Aは水素原子または塩素原子を表し、 Dは窒素原子または メ チン基を表す]
で表されるスルホン酸イ ミ ドと反応させ、 下記式 （VII) :
Figure imgf000164_0001
[式中、 R 3 '、 R 4 、 W X、 Y 1 、 Z ' および表記—一は、 前 記定義と同じである]
で表される化合物、 も し く はその鏡像体、 またはそれらの任意の割 合の混合物を得、 さ らに必要に応じて脱保護および/または加水分 解反応を行う こ とを特徴とする請求の範囲第 5項に記載のプロス夕 グラ ンジン類の製造法。
7. 上記式 （VII)で表される化合物、 も し く はその鏡像体、 また はそれらの任意の割合の混合物と、 下記式 （VIII) ：
Figure imgf000164_0002
[式中、 R ''は C , 〜C ,。の直鎖状も しく は分岐したアルキル基、 または、 ハロゲンや置換も しく は非置換のフ エニル基で置換された C , 〜C 5 のアルキル基を表す]
で表される有機ホウ素化合物、 または、
R 1 A 1
[式中、 R '2は 〜C ,。の直鎖状も しく は分岐したアルキル基、 または、 置換も しく は非置換のフ ヱニル基で置換された C , 〜（： のアルキル基を表す]
で表される有機アルミ ニウム化合物、 または、
R 13 Z n I
[式中、 R 13は C , 〜C ,。の直鎖状も しく は分岐したアルキル基、 または、 フ ッ素原子で置換された C , 〜C 5 のアルキル基を表す] で表される有機亜鉛化合物、 または、
R S n B u 3
[式中、 は 〜C ,。の直鎖状も しく は分岐したアルキル基、 または、 置換もしく は非置換のフヱニル基で置換された C , 〜C 5 のアルキル基を表す]
で表される有機スズ化合物、 または、
L C N
[式中、 Lはナ ト リ ウム原子またはカ リ ウム原子を表す]
で表されるシアン化合物を不活性ガス雰囲気下、 パラジウム触媒存 在下でカ ップリ ングさせ、 下記式 （ I — 1 ) ：
Figure imgf000165_0001
[式中、 R 15は C , 〜 C ,。の直鎖状もしく は分岐したアルキル基、 シァノ基、 または、 ハロゲン原子や置換も しく は非置換のフヱニル 基で置換された C , 〜C 5 のアルキル基であり、 R3 I、 R 4 、 W1 、 X、 Y ' 、 Ζ ' 、 および表記:^!は、 前記定義と同じである] で表される化合物、 も しく はその鏡像体、 またはそれらの任意の割 合の混合物を得、 必要に応じて脱保護および Ζまたは加水分解反応 に付することからなる請求の範囲第 1項または第 2項に記載のプロ スタグラ ンジン類 （ただし、 R 1 が上記 R 15であるもの） の製造法 ο
8. 上記式 （VII)で表される化合物、 もしく はその鏡像体、 また はそれらの任意の割合の混合物を一酸化炭素雰囲気下、 パラジウム 触媒存在下でカルボ二ル化を行い、 得られた中間体を、 水素ガスま たは蟻酸ア ンモニゥムまたは蟻酸と 3級ァ ミ ンの塩で反応させ、 下 記式 （ I — 2 ) ：
Figure imgf000166_0001
[式中、 R ' 6がホルミ ル基であり、 R 3'、 R 、 W X、 Y Z 1 、 および表記一 —は、 前記定義と同じである]
で表される化合物、 も し く はその鏡像体、 またはそれらの任意の割 合の混合物を得、 必要に応じて脱保護および または加水分解反応 に付するこ とからなる請求の範囲第 1 項または第 2項に記載のプロ スタグラ ンジン類 （ただし、 R ' が上記 R 1 6であるもの） の製造法 o
9. 上記式 （VII)で表される化合物、 も し く はその鏡像体、 また はそれらの任意の割合の混合物を C , 〜 C 5 のアルコールまたは水 存在下、 一酸化炭素雰囲気下かつパラ ジゥム触媒存在下でカルボ二 ル化するこ とにより、 下記式 （ I — 3 ) ：
Figure imgf000166_0002
[式中、 R 1 7はカルボキシル基、 または、 C , 〜 C 5 のアルコキシ カルボ二ル基を表し、 R 3'、 R 4 、 W 1 、 X、 Y ' 、 Z 1 、 および 表記—一は、 前記定義と同じである] で表される化合物、 も しく はその鏡像体、 またはそれらの任意の割 合の混合物を得、 必要に応じて脱保護および Zまたは加水分解反応 ν'
に付することからなる請求の範囲第 1項に記載のプロスタグラ ンジ ン類 （ただし、 R 1 が上記 R '7であるもの） の製造法。
1 0. 上記式 （VII)で表される化合物、 も しく はその鏡像体、 ま たはそれらの任意の割合の混合物を一酸化炭素雰囲気下、 下記式 （ VIII') ：
Figure imgf000167_0001
[式中、 R ' ' ' は 〜C 6 の直鎖状もしく は分岐したアルキル基 を表す]
で表される有機ホウ素化合物、 または、
R 12 ' n A 1
[式中、 R 12' は 〜C 6 の直鎖状もしく は分岐したアルキル基 を表す]
で表される有機アル ミ ニウ ム化合物、 または、
R 131 Z n I
[式中、 R 13' は C , 〜C 6 の直鎖状も しく は分岐したアルキル基 を表す]
で表される有機亜鉛化合物、 または、
R 141 S n B υ 3
[式中、 R 14' は C , 〜C 6 の直鎖状もしく は分岐したアルキル基 を表す]
で表される有機スズ化合物と、 パラジゥム触媒存在下で反応させ、 アルカノィル化された下記式 （ I 一 4 ) ：
Figure imgf000168_0001
[式中、 R 1"は C 2 〜（： 7 のアルカノ ィル基を表し、 R3 I、 R 4 、 ず 、 X、 Y ' 、 Z 1 、 および表記^：:は、 前記定義と同じである
]
で表される化合物、 も しく はその鏡像体、 またはそれらの任意の割 合の混合物を得、 必要に応じて脱保護および/または加水分解反応 に付するこ とからなる請求の範囲第 1項または第 2項に記載のプロ スタグラ ンジン類 （ただし、 R 1 が上記 R '8である もの） の製造法 o
1 1. 下記式 （vir ) ：
Figure imgf000168_0002
[式中、 R31、 R 4 、 X、 Y ' 、 Z ' 、 および表記： ^は、 前記定 義と同じである]
で表される化合物、 も し く はその鏡像体、 またはそれらの任意の割 合の混合物をパラ ジウム触媒存在下、 蟻酸類を用いて還元させ、 さ らに、 必要に応じて脱保護および/または加水分解反応に付するこ とからなる請求の範囲第 3項または第 4項に記載のプロスタグラ ン ジン類の製造法。
1 2. 上記式 （VII)で表される化合物、 も しく はその鏡像体、 ま たはそれらの任意の割合の混合物と、
( R 1つ 2 C u L i
または
(R 19) 2 C u (C N) L i 2
[式中、 R 19は C 3 〜C 8 のシクロアルキル基、 または C C 10 の直鎖状も しく は分岐したアルキル基を表す]
で表される有機銅化合物とを反応させ、 下記式 （ I 一 5 )
(I-5)
Figure imgf000169_0001
[式中、 R '9は C 3 〜C 8 のシクロアルキル基、 または C , 〜C I 0 の直鎖状も しく は分岐したアルキル基を表し、 R3'、 R4 、 W' 、 X、 Y 1 、 Z 1 、 および表記:^:は、 前記定義と同じである] で表される化合物、 もしく はその鏡像体、 またはそれらの任意の割 合の混合物を得、 必要に応じて脱保護および Zまたは加水分解反応 に付することからなる請求の範囲第 1項に記載のプロスタグラ ンジ ン類 （ただし、 R 1 が上記 R '9であるもの） の製造法。
1 3. 下記式 （IX) ：
Figure imgf000169_0002
[式中、 R 1'' は水素原子、 〜C ,。の直鎖状もしく は分岐した アルキル基、 C 3 〜C 8 のシク ロアルキル基、 シァノ基、 ホルミ ル 基、 カルボキシル基、 （ C , 〜 C のアルキル） ォキシカルボニル 基、 C 2 〜 c 7 のアルカノ ィル基、 または、 ハロゲン原子や置換も し く は非置換のフヱニル基で置換された C , 〜（： のアルキル基を 表す。 Zは水素原子、 または O R 2 を表し、 R 2 、 R 3 は同一も し く は異なり、 水素原子、 ト リ （ C , 〜 C 7 炭化水素） シリル基、 ま たは水酸基の酸素原子とと もにァセタール結合を形成する基を表す 。 R 4 はじ ， 〜 C 8 の直鎖状も し く は分岐したアルキル基、 C 2 〜 C の直鎖状も し く は分岐したアルケニル基、 C 2 〜 C 8 の直鎖状 も しく は分岐したアルキニル基、 置換も し く は非置換のフュニル基
、 置換も しく は非置換の C 3 〜 C 8 のシク ロアルキル基、 さ らに、 ( C , 〜 C 5 のアルコキシ基や、 置換も しく は非置換のフヱニル基 や、 置換も しく は非置換のフ ノキシ基や、 置換も し く は非置換の
C 〜 C 8 のシク ロアルキル基や、 置換も し く は非置換のへテロ環 の基） で置換されている直鎖状も しく は分岐した （c , 〜c 5 のァ ルキル基、 C 2 〜C 5 のアルケニル基、 または C 2 〜 C 5 のアルキ ニル基） を表し、 Yは 〜 C 5 の直鎖状も し く は分岐したアルキ ル基、 または C 02 R 5 を表す。 R 5 は水素原子、 C , 〜 C ,。の直 鎖状も し く は分岐したアルキル基、 または C 2 〜 c ,。の直鎖状も し く は分岐したアルケニル基、 または、 1 当量のカチオンを表し、 X はメ チレン基、 または酸素原子を表し、 Wは硫黄原子も しく はスル フィニル基、 またはメ チレン基を表し、 表記一一は二重結合または 単結合を表す]
で表される化合物、 も しく はその鏡像体、 またはそれらの任意の割 合の混合物であるプロスタグラ ンジン類を活性成分と して含有する 、 ケモカイ ンにより惹起される細胞遊走の阻害剤。
PCT/JP1996/001662 1995-06-26 1996-06-17 Prostaglandines et procede pour la production de celles-ci WO1997001534A1 (fr)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/793,486 US5990346A (en) 1995-06-26 1996-06-17 Prostaglandins and processes for production thereof
DE69610481T DE69610481T2 (de) 1995-06-26 1996-06-17 Prostaglandine und verfahren zu deren herstellung
AU60173/96A AU6017396A (en) 1995-06-26 1996-06-17 Prostaglandins and process for producing the same
EP96917706A EP0778269B1 (en) 1995-06-26 1996-06-17 Prostaglandins and process for producing the same

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP15918995 1995-06-26
JP7/159189 1995-06-26
JP32708595 1995-12-15
JP7/327085 1995-12-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1997001534A1 true WO1997001534A1 (fr) 1997-01-16

Family

ID=26486062

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1996/001662 WO1997001534A1 (fr) 1995-06-26 1996-06-17 Prostaglandines et procede pour la production de celles-ci

Country Status (5)

Country Link
US (1) US5990346A (ja)
EP (1) EP0778269B1 (ja)
AU (1) AU6017396A (ja)
DE (1) DE69610481T2 (ja)
WO (1) WO1997001534A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6172109B1 (en) 1997-03-07 2001-01-09 Alcon Laboratories, Inc. 13-Thia prostaglandins for use in glaucoma therapy

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6043275A (en) * 1998-04-16 2000-03-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 3,7-dithiaprostanoic acid derivative
ATE281432T1 (de) 1999-03-05 2004-11-15 Univ Duke C-16 ungesätigte fp-selektive prostaglandin analoge
US6894175B1 (en) * 1999-08-04 2005-05-17 The Procter & Gamble Company 2-Decarboxy-2-phosphinico prostaglandin derivatives and methods for their preparation and use
US20020172693A1 (en) 2000-03-31 2002-11-21 Delong Michell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins
US20020013294A1 (en) 2000-03-31 2002-01-31 Delong Mitchell Anthony Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives
US20020037914A1 (en) * 2000-03-31 2002-03-28 Delong Mitchell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins
US8623918B2 (en) 2008-10-29 2014-01-07 Novaer Holdings, Inc. Amino acid salts of prostaglandins
US8722739B2 (en) 2008-10-29 2014-05-13 Novaer Holdings, Inc. Amino acid salts of prostaglandins
CA2839102A1 (en) 2011-06-29 2013-01-03 The Penn State Research Foundation Compositions, methods and kits for treating leukemia

Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4931647A (ja) * 1972-07-27 1974-03-22
JPS5368753A (en) 1976-12-01 1978-06-19 Teijin Ltd Thiaprostanoic acid derivatives and their preparation
JPS584763A (ja) 1981-06-24 1983-01-11 シエ−リング・アクチエンゲゼルシヤフト Δ８，９―プロスタグランジン誘導体及びその製法
JPS5839660A (ja) * 1981-08-27 1983-03-08 マイルス・ラボラトリ−ス・インコ−ポレ−テツド プロスタグランジンｃ−９のエノ−ルアシレ−ト同族体
JPS58110562A (ja) 1981-12-25 1983-07-01 Teijin Ltd 新規な７−チアプロスタグランジンｅ↓１誘導体類、それらの製造方法及びそれらを活性成分とする薬剤
JPS5929661A (ja) 1982-08-12 1984-02-16 Teijin Ltd ７−チアプロスタグランジンｅ↓１類およびその製造法並びにそれを有効成分とする血小板凝集阻止剤
JPS60185761A (ja) 1984-03-05 1985-09-21 Teijin Ltd ７−チアプロスタグランジンｅ↓１類およびその製造法
JPS61204163A (ja) 1985-03-06 1986-09-10 Teijin Ltd ７−チアプロスタグランジンｅ↓１アルケニルエステル類
JPS6212756A (ja) * 1986-07-21 1987-01-21 Teijin Ltd ９―デオキシ―９―ホルミル―６―オキソプロスタグランジンｅ１類
JPS6452721A (en) 1987-05-28 1989-02-28 Teijin Ltd Diabetic remedy containing 7-thiapprostaglandin e1 as active ingredient
JPH05213862A (ja) 1990-10-12 1993-08-24 Yutaka Mizushima プロスタグランジン類縁体
WO1995000150A1 (fr) 1993-06-18 1995-01-05 Teijin Limited Inhibiteur d'epaississement des vaisseaux sanguins et inhibiteur de migration dans les fibres de muscles lisses renfermant l'un et l'autre un compose 7-thiaprostaglandine e1 comme principe actif
JPH0748344A (ja) * 1993-08-06 1995-02-21 Asahi Glass Co Ltd プロスタグランジン類縁体
WO1995019340A1 (fr) 1994-01-18 1995-07-20 Teijin Limited 7-thiaprostaglandines et procede de production de ces composes
JPH07188025A (ja) 1993-11-17 1995-07-25 Teijin Ltd 細胞遊走阻害剤

Patent Citations (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4931647A (ja) * 1972-07-27 1974-03-22
JPS5368753A (en) 1976-12-01 1978-06-19 Teijin Ltd Thiaprostanoic acid derivatives and their preparation
JPS584763A (ja) 1981-06-24 1983-01-11 シエ−リング・アクチエンゲゼルシヤフト Δ８，９―プロスタグランジン誘導体及びその製法
DE3125271A1 (de) 1981-06-24 1983-01-13 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen (delta)(pfeil hoch)8(pfeil hoch),(pfeil hoch)9(pfeil hoch)-prostaglandinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JPS5839660A (ja) * 1981-08-27 1983-03-08 マイルス・ラボラトリ−ス・インコ−ポレ−テツド プロスタグランジンｃ−９のエノ−ルアシレ−ト同族体
JPS58110562A (ja) 1981-12-25 1983-07-01 Teijin Ltd 新規な７−チアプロスタグランジンｅ↓１誘導体類、それらの製造方法及びそれらを活性成分とする薬剤
JPS5929661A (ja) 1982-08-12 1984-02-16 Teijin Ltd ７−チアプロスタグランジンｅ↓１類およびその製造法並びにそれを有効成分とする血小板凝集阻止剤
JPS60185761A (ja) 1984-03-05 1985-09-21 Teijin Ltd ７−チアプロスタグランジンｅ↓１類およびその製造法
JPS61204163A (ja) 1985-03-06 1986-09-10 Teijin Ltd ７−チアプロスタグランジンｅ↓１アルケニルエステル類
JPS6212756A (ja) * 1986-07-21 1987-01-21 Teijin Ltd ９―デオキシ―９―ホルミル―６―オキソプロスタグランジンｅ１類
JPS6452721A (en) 1987-05-28 1989-02-28 Teijin Ltd Diabetic remedy containing 7-thiapprostaglandin e1 as active ingredient
JPH05213862A (ja) 1990-10-12 1993-08-24 Yutaka Mizushima プロスタグランジン類縁体
WO1995000150A1 (fr) 1993-06-18 1995-01-05 Teijin Limited Inhibiteur d'epaississement des vaisseaux sanguins et inhibiteur de migration dans les fibres de muscles lisses renfermant l'un et l'autre un compose 7-thiaprostaglandine e1 comme principe actif
JPH0748344A (ja) * 1993-08-06 1995-02-21 Asahi Glass Co Ltd プロスタグランジン類縁体
JPH07188025A (ja) 1993-11-17 1995-07-25 Teijin Ltd 細胞遊走阻害剤
WO1995019340A1 (fr) 1994-01-18 1995-07-20 Teijin Limited 7-thiaprostaglandines et procede de production de ces composes

Non-Patent Citations (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ADAMS, N.H. ET AL., IMMUNOLOGICAL REVIEWS, vol. 134, 1993, pages 5 - 19
ALLAVENA, P. ET AL., EUROPEAN JOURNAL OF IMMUNOLOGY, vol. 24, 1994, pages 3233 - 3236
CARR, M.W., PROC. NATL. ACAD. SCI., USA, vol. 91, 1994, pages 3652 - 3656
CROSE ET AL., LAB. INVEST., vol. 49, 1983, pages 206
EDGINGTON, S.M., DIO/TECHNOLOCY, vol. 11, 1993, pages 676 - 681
GRAVES, D.T. ET AL., AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY, vol. 140, 1992, pages 9 - 14
HANAZAWA, S. ET AL., THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. 268, 1993, pages 9526 - 9532
KOCH, A.E. ET AL., E. JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION, vol. 90, 1992, pages 772 - 779
LEONARD, E.J.; YOSHIMURA, '1'., IMMUNOLOGY TODAY, vol. 11, 1990, pages 97 - 101
MACARTHY ET AL., J. CELL. BIOL. II, 1983, pages 772 - 777
MICHIEL, D., BIOTECHNOLOGY, vol. 11, 1993, pages 739
NELKEN, N.A. ET AL., THE JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION, vol. 88, 1991, pages 1121 - 1127
NEOTE, K. ET AL., CELL, 1993, pages 415 - 425
OPPENHEIM, J.J. ET AL., ANNUAL REVIEW OF IMMUNOLOGY, vol. 9, 1991, pages 617 - 648
SCHALL, T.J., CYTOKINE, vol. 3, 1991, pages 165 - 183
See also references of EP0778269A4 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6172109B1 (en) 1997-03-07 2001-01-09 Alcon Laboratories, Inc. 13-Thia prostaglandins for use in glaucoma therapy

Also Published As

Publication number Publication date
EP0778269A4 (en) 1997-10-22
AU6017396A (en) 1997-01-30
US5990346A (en) 1999-11-23
DE69610481T2 (de) 2001-04-26
EP0778269A1 (en) 1997-06-11
EP0778269B1 (en) 2000-09-27
DE69610481D1 (de) 2000-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2926008B2 (ja) １９−ノル−ビタミンｄ化合物の中間体及びその製造方法
US5284858A (en) Prostaglandins E and anti ulcers containing same
US6265440B1 (en) Prostaglandins E and anti ulcers containing same
JP3992297B2 (ja) ビタミンｄ３誘導体、およびそれを用いる炎症性呼吸器疾患治療剤
WO1997001534A1 (fr) Prostaglandines et procede pour la production de celles-ci
HU199781B (en) Process for producing prostaglandin analogues and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient
WO1995033716A1 (fr) Derive de la vitamine d3 et son procede de production
EP0051284A1 (en) Novel thiaprostaglandin E1 derivatives, process for production thereof, and pharmaceuticals containing these compounds
EP0106576B1 (en) Novel 5-membered cyclic compounds, process for the production thereof, and pharmaceutical use thereof
JP2818381B2 (ja) ７−チアプロスタグランジン類およびその製造法
FI90661B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-oksoprostaglandiini-E1-johdannaisten valmistamiseksi
WO1995019340A1 (fr) 7-thiaprostaglandines et procede de production de ces composes
US4841091A (en) Process for producing 16-substituted prostaglandin es.
EP0338796A2 (en) 2-Substituted-2-cyclopentenones
EP0216585B1 (en) 2,6,7-Trisubstituted-3-methylenebicyclo [3.3.0]octanes and process for production thereof
JP2503073B2 (ja) ２―置換―２―シクロペンテノン類およびそれを含有する骨形成促進剤又は制ガン剤
JP3720861B2 (ja) プロスタグランジン類およびその製造法
CA1202968A (en) Process for the preparation of new cis-bi- cyclo[3.3.0]octane derivatives
JPS604154A (ja) １３−アザトロンボキサン類似化合物、その製造方法及びその化合物を有効成分として含有するトロンボキサン起因疾患治療剤
JPH05286956A (ja) ドコサペンタエン酸モノエポキシ体、及びその製造法
JPH08169832A (ja) ７−チアプロスタグランジン類を含有する皮膚適用組成物
JPH0859607A (ja) プロスタグランジンｅ１ 類の製造法、及びその合成中間体
JPS61233664A (ja) ５−チアプロスタグランジンｅ↓１類およびその製造法
WO1985003936A1 (en) 7-thiaprostaglandin e1&#39;s and process for their preparation
JPH08310956A (ja) ７−チアプロスタグランジン類を活性成分として含有する細胞遊走阻害剤およびその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU CA CN JP KR US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1996917706

Country of ref document: EP

Ref document number: 08793486

Country of ref document: US

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1996917706

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: CA

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1996917706

Country of ref document: EP