JPH05213862A - プロスタグランジン類縁体 - Google Patents
プロスタグランジン類縁体Info
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- JPH05213862A JPH05213862A JP29249391A JP29249391A JPH05213862A JP H05213862 A JPH05213862 A JP H05213862A JP 29249391 A JP29249391 A JP 29249391A JP 29249391 A JP29249391 A JP 29249391A JP H05213862 A JPH05213862 A JP H05213862A
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Abstract
縁体を提供する。 【構成】ブチル 9−ブチロキシ−11α,15S−ジ
ヒドロキシプロスタ−8,13E−ジエン−1−オアー
ト。
Description
のプロスタグランジン類縁体に関するものである。
う)は、1960年にPGE1 、PGE2 、PGE3 、
PGF1 α、PGF2 α、PGF3 αの6種の構造が決
定されてから、PG類縁体の発見が相次ぎ、また生理作
用も次々と明らかにされてきた。PGE1 類縁体として
は、例えば特公昭60− 33827号公報記載の化合物が知ら
れている。
体の薬剤が占める役割の大きいことを予測し、PG類縁
体が局所ホルモンの典型的なものであり、必要に応じて
局所で作られ、そして局所で作用するホルモンであるこ
とから、これらのPG関連薬剤は、オータコイド(auta
coid)としての特性や化学的性質を考慮に入れた薬剤放
出系(drug delivery system)が必要であることが提案さ
れ、従来のように全身へ投与するという方法では効果も
弱く、全身性副作用が強くあらわれてしまうことから、
リピド・ミクロスフェア(lipid microsphere、以下、L
Mという) をPG類縁体の薬剤放出系における担体(car
rier)として使用することが検討されている。
LMに封入したターゲット療法剤である、脂肪乳剤−P
GE1 とすることにより、生体内での安定性が増加し、
PGE1 単独より強い血管拡張作用や血小板凝集抑制作
用を示すことが報告されている(Sim,A.K.,et al,Arzne
im-Forsch/Drug Res.,1206-1209,1986)。さらに、脂肪
乳剤−PGE1 が生体内に投与された場合には、PGE
1 がLMから、かなり遊離することが明らかとなり、そ
の遊離量を抑える検討が報告されている(五十嵐理慧そ
の他、炎症、8,[3],243-246(1988) )。
ル、エチルエステル、ブチルエステル、ピバリン酸エス
テル及びオクチルエステルについて、エステル体のまま
では活性がなくても、生体内に入ってエステラーゼによ
りエステル結合が切れることにより、効果が発揮される
か否かを検討するために、PGE1 の各エステルの血小
板凝集抑制効果が測定されたこと、そして血中でのLM
製剤での安定性を予想する目的で、等張塩(BSA-salin
e)中でインキュベートし、LMからのPGE1 エステ
ルの遊離を検討するために、PGE1 の各エステルのL
M製剤としての安定性が測定されたこと、が報告されて
いる。
類の徐放性を高めるためにLM製剤の製造にあたり、P
GE1 エステル類をLM中に微細に分散させる必要があ
る。そのため、後述のように、PGE1 エステル類、油
脂及びその他の材料を80〜90℃程度の高温下にホモジナ
イズする必要があり、このような高温下においては、従
来のPGE1 エステル類では急速な分解が生じていた。
また、従来のPGE1 の脂肪乳剤は、商品流通経路にお
いても、PGE1 の分解が急速であった。
性の良好なPGE1 類縁体を開発することである。
1 類縁体である、ブチル 9−ブチロキシ−11α,1
5S−ジヒドロキシプロスタ−8,13E−ジエン−1
−オアートである。
α,15S−ジヒドロキシプロスタ−8,13E−ジエ
ン−1−オアートは、下記式[1]で表わされる化合物
である。
は、公知の方法で製造することができる。例えば、1−
ヨード−3−ヒドロキシ−1−オクテンの水酸基を保護
しアルキルリチウムと反応させて1−リチオアルケンと
した後、トリアルキルホスフィン−ヨウ化銅(I)錯体
と反応させ、オルガノリチオクプラートとする。次に、
このオルガノリチオクプラートを水酸基が保護された4
−ヒドロキシ−2−(6−カルボブトキシヘキシル)−
2−シクロペンテン−1−オンに、1,4 共役付加させ、
次いで反応混合物に無水酪酸あるいは酪酸ハライドをク
エンチングすることにより製造される。この方法の詳細
については、たとえば前記特公昭60− 33827号公報や文
献(Sih,et al., J.Am.Chem.Soc.,97,857-865(1975),
J.Am.Chem.Soc.,110,3588(1988 )) 等に記載されてい
る。
15S−ジヒドロキシプロスタ−8,13E−ジエン−
1−オアートを脂肪乳剤化した場合の保存安定性(40℃
の温度下に2週間保存後の残存率)は80.9%であった。
PGE1 を用い、同一条件で試験した結果、その安定性
は15.0%であった。さらに別の安定化試験によれば、P
GE1 アルキルエステルの脂肪乳剤の保存安定性はPG
E1 のそれよりも低いものであった。
精製大豆油10gに精製卵黄レシチン1.2gを加え、90℃で
ホモジナイザーを用い、90℃で加熱溶解させ、これに日
本薬局方グリセリン2.5g及び注射用蒸留水90mlを加え、
90℃でホモジナイザーを用い粗乳化し、これをマントン
−ガウリン型ホモジナイザーを用いて乳化させ、最終濃
度5μg/mlの脂肪乳剤とすることにより行なったもので
ある。
本発明化合物の合成法はこの例に限られるものではな
い。
ブチルジメチルシロキシ)−1−オクテン(1.11g,3.
03mmol) のエーテル(12.7ml)溶液を−78℃に冷却し、t
−ブチルリチウム(f=1.6 ヘキサン溶液 3.8ml, 5.68
mmol)を滴下した。同温度で2時間撹拌した後、トリブ
チルホスフィン−ヨウ化銅(I) 錯体( 1.04g, 2.78mmo
l) 、トリブチルホスフィン(0.69ml, 2.75mmol)のエー
テル(10.1ml)溶液を滴下した。−78℃で50分撹拌後、
(4R)−t−ブチルジメチルシロキシ−2−(6−カ
ルボブトキシヘキシル)−2−シクロペンテン−1−オ
ン( 1.00g, 2.53mmol) のエーテル(40.3ml)溶液を滴下
した。
分間撹拌した後、無水酪酸(1.12ml,6.82mmol)を0℃で
滴下し、0℃〜室温で15時間撹拌した。飽和硫酸アンモ
ニウム水溶液(100ml) に注ぎ、有機層を分離した後、水
層をエーテル(100ml) で抽出した。有機層を合せ、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、溶媒を減圧留去し
た。
トグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル= 100:1〜63:
1) で精製し、付加体を得た。製造した付加体(461mg,
0.7mmol)をアセトニトリル(14.3ml)に溶解し、0℃で46
%フッ化水素酸水溶液(1.88ml)を加え、同温度で1時
間撹拌した。反応液を20%炭酸カリウム水溶液(100ml)
と塩化メチレン(30ml)の混液に注いだ。硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣を0℃
でシリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン:アセ
トン=5:1〜3:1)で精製し、ブチル 9−ブチロ
キシ−11α,15S−ジヒドロキシプロスタ−8,1
3E−ジエン−1−オアートを得た(243mg,収率73.6
%) 。
(29H,m),2.8-2.95(1H,m), 3.0-3.1(1H,m),4.0-4.2(4H,
m),5.4-5.7(2H,m)
α,15S−ジヒドロキシプロスタ−8,13E−ジエ
ン−1−オアートは新規なPGE1 類縁体であり、生体
内でPGE1 と同等の生理活性の発揮を期待でき、医薬
として有用な化合物である。
Claims (1)
- 【請求項1】ブチル 9−ブチロキシ−11α,15S
−ジヒドロキシプロスタ−8,13E−ジエン−1−オ
アート。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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-
1991
- 1991-10-11 JP JP29249391A patent/JP2849608B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (3)
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