JP3720861B2 - プロスタグランジン類およびその製造法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、細胞遊走阻害活性を有し、医薬品として有用な新規プロスタグランジンＥ1 類、およびそれらの製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
プロスタグランジン類は、血小板凝集抑制作用、血管拡張性血圧降下作用、胃酸分泌抑制作用、平滑筋収縮作用、細胞保護作用，利尿作用等多彩な生理作用を有しており、心筋梗塞、狭心症、動脈硬化、高血圧症、十二指腸潰瘍、分娩誘発、中絶等の治療または予防に有用な化合物である。なかでもプロスタグランジンＥ1 は強力な血小板凝集抑制作用、血管拡張作用を有しており、すでに臨床において用いられている。
【０００３】
また、７−チアプロスタグランジンＥ1類は血小板凝集阻害作用、降圧作用、血管拡張作用による抗血栓、抗狭心症、抗心筋梗塞、抗動脈硬化、悪性腫瘍転移防止作用を示したり、抗腫瘍作用を示すことが開示されている。（特開昭５３−６８７５３、特開昭５８−１１０５６２、特開昭５９−２９６６１、特開昭６０−１８５７６１、特開昭６１−２０４１６３号公報）。また、この７−チアプロスタグランジンＥ1 類が糖尿病における神経症に有用性を示すことが知られている（特開昭６４−５２７２１号）。
【０００４】
一方、プロスタグランジンＥ1 類縁体としてプロスタグランジンＥ1 のエノールエステル類が知られている（特開平５−２１３８６２、米国特許４３６３８１７号）が、高温になる製剤の際や酸・アルカリ条件下での安定性の向上や、プロスタグランジンＥ1 と同等の生理活性がプロスタグランジンＥ1 より持続させることが期待されることが示されているにすぎない。
【０００５】
本発明のエノールエーテル構造を有するプロスタグランジン類は新規な化合物である。（米国特許４３６３８１７号の実施例の構造式の中に、エノールエーテルの構造を有する化合物が記載されているようにもみえるが、実施例中の化合物名および反応に対応していない。そのため、単にカルボニル酸素を書き忘れたもので、直接的な先行技術にあたらないと判断できる。）さらに、上記２つのエノールエステル構造を有するプロスタグランジン類についての特許（特開平５−２１３８６２、米国特許４３６３８１７号）等にも、以下に述べる生理活性については何ら示唆するところはない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明が解決しようとする課題は、ケモカイン、例えばモノサイト遊走因子ＭＣＰ−１／ＭＣＡＦにより惹起される細胞遊走を阻害し、動脈硬化症、糖尿病性血管障害等の治療薬として有用な、新規のプロスタグランジンＥ1 誘導体を提供することである。
【０００７】
ここでケモカイン（ＣＨＥＭＯＫＩＮＥＳ；別称ＩＮＴＥＲＣＲＩＮＥＳ）とは、リンパ組織や炎症部位の活性化マクロファージや白血球などにより産生され、分子量が約１０Ｋｄで、４個のシステインを有し、塩基性かつヘパリン結合性を示す、ポリペプチド性の炎症／免疫制御因子の総称であるが、その主たる活性は細胞遊走惹起活性であり、インターロイキン─８、ＭＩＰ─１α／β(Macrophage Inflammatory Protein-1α／βの略称）、ＭＣＰ−１（Monocyte Chemotactic Protein-1の略称）などがこれにあたり、種々の慢性／亜急性炎症疾患への関与が示唆されている一群のサイトカイン・ファミリーである（例えば、MICHIEL, D. （1993年) BIOTECHNOLOGY 第11巻 739 頁、OPPENHEIM, J.J. ら（1991年）ANNUAL REVIEW OF IMMUNOLOGY 第９巻 617 〜648 頁、NEOTE, K. ら（1993年）CELL第72巻 415 〜425 頁、SCHALL, T.J.（1991年）CYTOKINE第３巻 165〜183 頁など参照）。
【０００８】
これらの中で、モノサイト遊走因子ＭＣＰ−１（別称ＭＣＡＦ(MACROPHAGE CHEMOTACTIC AND ACTIVATING FACTOR の略称))は、Ｔリンパ球、マクロファージ、平滑筋細胞、繊維芽細胞、血管内皮細胞などより種々の刺激に応じ産生される、モノサイト遊走活性を有するケモカインである。かかるケモカインは、モノサイト／マクロファージ系細胞が病変の進展に深く関与している、血管形成術等における血管内膜傷害後に発生する血管再狭窄あるいは血管再閉塞、冠状動脈あるいは頚部大動脈等での粥状動脈硬化巣形成を主因とする血管狭窄あるいは血管閉塞、移植心に発症する動脈硬化症、移植臓器の拒絶、リウマチ性関節炎、糸球体腎炎、糖尿病性細小血管症等の疾病において、病変部位への血中モノサイト／マクロファージの集積を惹起し、さらに集積したモノサイト／マクロファージを活性化することにより、これらの病変の発症・進展に深く関わっていることが強く示唆されている（例えば、LEONARD, E.J. 及び YOSHIMURA, T. (1990) IMMUNOLOGY TODAY第１１巻９７頁〜１０１頁、NELKEN, N.A.ら、THE JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION (1991)第８８巻１１２１頁〜１１２７頁、KOCH, A.E.ら、THE JOUNAL OF CLINICAL INVESTIGATION (1992) 第９０巻７７２頁〜７７９頁、HANAZAWA, S ら (1993) THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 第２６８巻９５２６頁〜９５３２頁、GRAVES, D.T.ら AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY (1992) 第１４０巻９頁〜１４頁、EDGINGTON, S.M. 、BIO/TECHNOLOGY (1993) 第11巻676 〜681 頁、ADAMS, D.H. ら IMMUNOLOGICAL REVIEWS (1993) 第134 号 ５〜19頁などを参照）。かかるＭＣＰ−１／ＭＣＡＦにより惹起される細胞遊走を阻害する薬剤は、血管形成術等における血管内膜傷害後に発生する血管再狭窄あるいは血管再閉塞、冠状動脈あるいは頚部大動脈等での粥状動脈硬化巣形成を主因とする血管狭窄あるいは血管閉塞、移植心臓に発症する動脈硬化、糖尿病性血管障害、糸球体腎炎、関節リウマチ、変形性関節炎あるいは移植臓器拒絶反応等の治療薬及び／または予防薬として有用であることが期待される。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ケモカインにより惹起される細胞遊走を阻害する新規のプロスタグランジンＥ1 類を合成して研究した結果、特定構造のプロスタグランジンＥ1 類が、ケモカイン、例えばモノサイト遊走因子ＭＣＰ−１／ＭＣＡＦにより惹起される細胞遊走の強力な阻害剤であることを見い出し、本発明に到達した。
【００１０】
すなわち、本発明は、下記式（Ｉ）
【００１１】
【化４】
【００１２】
［式中、Ｘは硫黄原子またはメチレン基を表す。Ｒ1 はＣ１〜Ｃ５の直鎖状もしくは分岐したアルキル基を表す。Ｒ2 は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分岐したアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖状もしく分岐したアルケニル基、置換もしくは非置換のフェニル基、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基、または一当量のカチオンを表す。Ｒ3 、Ｒ4 は同一もしくは異なり、水素原子、トリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基、または水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する基を表す。Ｒ5 は水素原子、メチル基、またはビニル基を表す。Ｒ6 はＣ３〜Ｃ８の直鎖状もしくは分岐したアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基；置換もしくは非置換のフェニル基；置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基；Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ基や、置換もしくは非置換のフェニル基や、フェノキシ基や、Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基で置換されている直鎖状もしくは分岐したＣ１〜Ｃ５のアルキル基を表す。ｎは０または１を表す。表記−−は単結合または二重結合を表す。］
で表されるプロスタグランジン類である。
【００１３】
上記式（Ｉ）で表されるプロスタグランジン類において、Ｒ1 はＣ１〜Ｃ５の直鎖状もしくは分岐したアルキル基を表すが、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖状もしくは分岐したアルキル基の好ましい例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec −ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基などが挙げらる。これらのなかでも、メチル基およびエチル基であるものが特に好ましい。
【００１４】
上記式（Ｉ）で表されるプロスタグランジン類において、Ｒ2 は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分岐したアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分岐したアルケニル基、置換もしくは非置換のフェニル基、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基、または一当量のカチオンを表すが、Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖状もしく分岐したアルキル基の好ましい例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec −ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基などが挙げられ、Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分岐したアルケニル基の好ましい例としては、ビニル基、アリル基，３−ブテニル基、２−ブテニル基、４−ペンテニル基、２−ペンテニル基、プレニル基（３−メチル−２−ブテニル基）、２，４−ヘキサジエニル基、２，６−オクタジエニル基、ネリル基、ゲラニル基、シトロネリル基、ファルネシル基、アラキジル基などが挙げられる。置換もしくは非置換のフェニル基の置換基の好ましい例としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ２〜Ｃ７のアシルオキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４のアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４のアルコキシ基、ニトリル基、カルボキシル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基などが挙げられる。置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基の好ましい例としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロデキシル基などが挙げられる。置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基の好ましい例としては、該フェニル基が上記したと同じ置換基で置換されているか、または非置換のベンジル基、α−フェネチル基、β−フェネチル基などが挙げられる。一当量のカチオンの好ましい例としては、ＮＨ4 +、テトラメチルアンモニウム、モノメチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、フェネチルアンモニウム、モルホリニウムカチオン、モノエタノールアンモニウム、ピペリジニウムカチオンなどのアンモニウムカチオン；Ｎａ+ 、Ｋ+ などのアルカリ金属カチオン；1/2 Ｃａ2+、1/2 Ｍｇ2+、1/2 Ｚｎ2+、1/3 Ａｌ3+などの２価もしくは３価の金属カチオン等を挙げることができる。これらのなかでもＲ2としては水素原子、Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分岐したアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖状もしく分岐したアルケニル基が好ましく、メチル基であるものが特に好ましい。
【００１５】
上記式（Ｉ）で表されるプロスタグランジン類において、Ｒ3 ，Ｒ4 は同一もしくは異なり、水素原子、トリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基、または水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する基を表す。かかるトリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基の好ましい例としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基の如きトリ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）シリル基、tert−ブチルジフェニルシリル基の如きジフェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルシリル基またはトリベンジルシリル基などが挙げられ、水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する基の好ましい例としては、メトキシメチル基、１−エトキシエチル基、２−メトキシ−２−プロピル基、２−エトキシ−２−プロピル基、（２−メトキシエトキシ）メチル基、ベンジルオキシメチル基、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、６，６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソビシクロ [３．１．０] ヘキス−４−イル基などが挙げられる。これらのなかでも、Ｒ3 、Ｒ4 としては水素原子、トリメチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基が特に好ましい。
【００１６】
上記式（Ｉ）で表されるプロスタグランジン類において、Ｒ5 は水素原子、メチル基、またはビニル基を表すが、なかでも水素原子またはメチル基が好ましい。
【００１７】
上記式（Ｉ）で表される７−チアプロスタグランジン類において、Ｒ6 はＣ３〜Ｃ８の直鎖状もしくは分岐したアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基；置換もしくは非置換のフェニル基；置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基；またはＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基や、置換もしくは非置換のフェニル基や、フェノキシ基や、Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基で置換されている直鎖状もしくは分岐したＣ１〜Ｃ５のアルキル基を表す。かかるＣ３〜Ｃ８の直鎖状もしくは分岐したアルキル基、アルケニル基、アルキニル基の好ましい例としては、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、１−メチル−１−ブチル基、２−メチルヘキシル基、２−ヘキシル基、１，１−ジメチルペンチル基、アリル基，３−ブテニル基、２−ブテニル基、４−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ヘキシニル基、１−メチル−３−ヘキシニル基が挙げられ、置換もしくは非置換のフェニル基の置換基としてはＲ2 における置換フェニル基の置換基として挙げた置換基を好ましいものとして挙げることができる。また、置換または非置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基の好ましい例としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロデシル基などが挙げられる。Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ基や、置換もしくは非置換のフェニル基や、フェノキシ基や、Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基で置換されている直鎖状もしくは分岐したＣ１〜Ｃ５のアルキル基において、Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられ、置換されていてもよいフェニル基、フェノキシ基の置換基としては、前記Ｒ2 におけるフェニル基についての置換基をそのまま好ましいものとして挙げられる。Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基としても前記Ｒ2におけるものをそのまま好ましいものとして挙げられる。直鎖状もしくは分岐したＣ１〜Ｃ５のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、iso −プロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec −ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基などを挙げることができ、置換基はそのいずれの位置に結合していてもよい。これらの中でも、Ｒ6 としては、Ｃ３〜Ｃ８の直鎖状もしくは分岐したアルキル基、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のフェニル基で置換されている直鎖状もしくは分岐したＣ１〜Ｃ５のアルキル基が好ましく、ペンチル基と２−メチルヘキシル基が特に好ましい。
【００１８】
また、上記式（Ｉ）で表される化合物においてシクロペンテン環上に結合している置換基についての立体配置は天然のプロスタグランジンＥ1 から導かれる立体配置を有しているために特に有用な立体異性体であるが、本発明ではその鏡像体である下記式（Ｉ）ent
【００１９】
【化５】
【００２０】
［式中、Ｘ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、ｎ、および表示−−は前記定義と同じである。］
で表される立体異性体、あるいはそれらの任意の割合の混合物をも含むものである。またＯＲ4 、Ｒ5 およびＲ6 が置換している炭素は不斉炭素であるために、この炭素原子について２種類の光学異性体が存在するが、いずれの光学異性体でもあるいはそれらの任意の割合の混合物をも含むものである。
【００２１】
本発明の上記（Ｉ）で示されるプロスタグランジン類の好ましい具体例としては、下記に示した化合物を挙げることができる。
01) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシプロスタ−８，１３−ジエン酸
02) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−エトキシ−１１，１５−ジヒドロキシプロスタ−８，１３−ジエン酸
03) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチルプロスタ−８，１３−ジエン酸
04) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−エトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチルプロスタ−８，１３−ジエン酸
05) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチルプロスタ−８，１３−ジエン酸
06) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１５−メチルプロスタ−８，１３−ジエン酸
07) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１５−シクロペンチル−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノルプロスタ−８，１３−ジエン酸
08) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１５−シクロヘキシル−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノルプロスタ−８，１３−ジエン酸
09) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｒ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１５−シクロヘキシル−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノルプロスタ−８，１３−ジエン酸
10) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−８，１３−ジエン酸
11) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−フェニル−１８，１９，２０−トリノルプロスタ−８，１３−ジエン酸
12) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−シクロへキシル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−８，１３−ジエン酸
13) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルチアプロスタ−８，１３−ジエン酸
14) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１８−オキサプロスタ−８，１３−ジエン酸
15) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１６−ジメチルプロスタ−８，１３−ジエン酸
16) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシプロスタ−８，１３−ジエン−１８−イン酸
17) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，２０−ジメチルプロスタ−８，１３−ジエン−１８−イン酸
18) （１１Ｒ，１３Ｅ，１６Ｓ）−９−メトキシ−１１，１６−ジヒドロキシプロスタ−８，１３−ジエン酸
19) （１１Ｒ，１３Ｅ，１６Ｓ）−９−メトキシ−１１，１６−ジヒドロキシ−１６−メチルプロスタ−８，１３−ジエン酸
20) （２Ｅ，１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシプロスタ−２，８，１３−トリエン酸
21) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸
22) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−エトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸
23) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸
24) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−エトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸
【００２２】
25) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸
26) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１５−メチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸
27) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１５−シクロペンチル−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸
28) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１５−シクロヘキシル−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸
29) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｒ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１５−シクロヘキシル−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸
30) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸
31) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸
32) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−シクロへキシル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸
33) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸
34) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１８−オキサ−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸
35) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１６−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸
36) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン−１８−イン酸
37) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン−１８−イン酸
38) （１１Ｒ，１３Ｅ，１６Ｓ）−９−メトキシ−１１，１６−ジヒドロキシ−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸
39) （１１Ｒ，１３Ｅ，１６Ｓ）−９−メトキシ−１１，１６−ジヒドロキシ−１６−メチルー７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸
40) （２Ｅ，１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−７−チアプロスタ−２，８，１３−トリエン酸
41) 01) 〜 40)の化合物の鏡像体
42) 01) 〜 41)の化合物のメチルエステル
43) 01) 〜 41)の化合物のエチルエステル
44) 01) 〜 41)の化合物のブチルエステル
45) 01) 〜 41)の化合物のアリルエステル
46) 01) 〜 41)の化合物のベンジルエステル
47) 01) 〜 41)の化合物のナトリウム塩
48) 01) 〜 41)の化合物の水酸基（11位、および１５位または16位）がtert−ブチルジメチルシリル基、および／またはトリメチルシリル基、および／または２−テトラヒドロピラニル基で保護されたエーテル類
などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。また 01)〜48) の化合物のω鎖の水酸基（15位または16位）部分の光学異性体、およびこれらすべての鏡像体もあわせて挙げられる。
【００２３】
上記式（Ｉ）で表される本発明のプロスタグランジン類の製造法も本発明に包含される。すなわち、下記式（II）
【００２４】
【化６】
【００２５】
［式中、Ｒ5 、Ｒ6 およびｎは前記定義と同じであり、Ｒ41はトリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基、または水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する基を表す。Ｍはリチウム原子、またはトリ（Ｃ１〜Ｃ６炭化水素）スタンニオ基を表す。］
で表される有機リチウム化合物、または有機スズ化合物と
ＣｕＱ
［式中、Ｑはハロゲン原子、シアノ基、フェニルチオ基、１−ペンチニル基、または１−ヘキシニル基を表す。］
から調製した有機銅化合物と下記式（III ）
【００２６】
【化７】
【００２７】
［式中、Ｘは前記定義と同じであり、Ｒ21はＣ１〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分岐したアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分岐したアルケニル基、置換もしくは非置換のフェニル基、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、または置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基を表す。Ｒ31はトリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基、または水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する基を表す。表記−−は前記定義と同じである。］
で表される２−シクロペンテノン類またはその鏡像体、あるいはそれらの任意の割合の混合物と反応させた後、さらに、
ＣＦ3 ＳＯ3 Ｒ1
［式中、Ｒ1 は前記定義と同じ。］
で表されるトリフルオロメタンスルホン酸エステルと反応させ、必要に応じて脱保護および／または加水分解および／または塩生成反応に付することにより上記式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法である。
【００２８】
かかる本発明のプロスタグランジン類の合成経路を図示すると次のようになる。
【００２９】
【化８】
【００３０】
［Ｘ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ21、Ｒ31、Ｒ41、Ｒ5 、Ｒ6 およびＭとＱは前記定義と同じである。］
前記式（III ）のうちＸが硫黄原子である２−オルガノチオ−２−シクロペンテノン類は公知の方法で得ることができる。（特開昭６０−１８５７６１号公報）なお、Ｘがメチレンである２−オルガノ−２−シクロペンテノン類は市販されている。
【００３１】
上記スキームにおいて、出発原料としてラセミ体を用いると、途中の中間体はスキーム中に示した化合物とその鏡像体との混合物として立体特異的に合成経路を進んで行くので、上記式（II）あるいは上記式（III ）で示される化合物のいずれか一方が光学活性ならば、適当な段階において分離することにより各々の立体異性体を純品として単離することができる。
【００３２】
本発明の方法では有機銅化合物とともに、三価の有機リン化合物、例えば、トリアルキルホスフィン（例えば、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィンなど）、トリアルキルホスファイト（例えば、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリイソブチルホスファイト、トリブチルホスファイトなど）、ヘキサメチルホスホラストリアミド、あるいは、トリフェニルホスフィンなどを用いると共役付加反応が円滑に進行する。特にトリブチルホスフィン、ヘキサメチルホスホラストリアミドが好適に用いられる。
【００３３】
本発明の方法は、非プロトン性不活性有機溶媒存在下、上記式（II）で表される有機リチウム化合物または有機スズ化合物と、ＣｕＱ（Ｑは前記定義と同じ）から調製した有機銅化合物と、上記式（III ）で表される２−シクロペンテノン類を反応させた後、トリフルオロメタンスルホン酸エステルと反応させることにより行われる。
【００３４】
上記式（III ）で表される２−シクロペンテノン類と有機銅化合物とは、化学量論的には等モル反応を行うが、通常、２−シクロペンテノン類１モルに対し、0.5 〜 5.0倍、好ましくは 0.8〜 2.0倍、特に好ましくは 1.0〜 1.5モル倍の有機銅化合物を用いて行われる。
【００３５】
２−シクロペンテノン類と有機銅化合物の共役付加反応の反応温度は− 100℃〜50℃、特に好ましくは−78℃〜 0℃程度の温度範囲が採用される。反応時間は反応温度により異なるが、通常−78℃〜−20℃にて約１時間反応させれば充分である。
【００３６】
また、２−シクロペンテノン類と有機銅化合物の共役付加反応で得られた反応中間体と、トリフルオロメタンスルホン酸エステルとは、化学量論的には等モル反応を行うが、通常、トリフルオロメタンスルホン酸エステルが過剰になるようにして反応を行わせる。すなわち、２−シクロペンテノン類１モルに対し、1.0 〜10.0倍、好ましくは 1.0〜 3.0モル倍のトリフルオロメタンスルホン酸エステルを使用して反応を行う。
【００３７】
２−シクロペンテノン類と有機銅化合物の共役付加反応で得られた反応中間体と、トリフルオロメタンスルホン酸エステルとの反応の反応温度は−30℃〜50℃、特に好ましくは−20℃〜 0℃程度の温度が採用される。反応時間は反応温度により異なるが、通常−20℃〜 0℃にて約 1時間反応させれば充分である。
【００３８】
反応は有機溶媒の存在下で行われる。反応温度下で液状であって、反応試剤とは反応しない不活性の非プロトン性の有機溶媒が用いられる。
【００３９】
かかる非プロトン性不活性有機溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンのような飽和炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル系溶媒、その他、ヘキサメチルホスホリックアミド（ＨＭＰ）、N,N −ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、N,N −ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スロホラン、N −メチルピロリドンのようないわゆる非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、二種以上の混合溶媒として用いることも可能である。また、かかる非プロトン性不活性有機溶媒として、有機銅化合物を製造するのに用いた不活性溶媒をそのまま用いることもできる。すなわち、この場合、有機銅化合物を製造した反応系内に２−シクロペンテノン類を添加して反応を行えばよい。有機溶媒の使用量は反応に円滑に進行させるのに十分な量があればよく、通常は原料の１〜 100倍容量、好ましくは２〜 20 倍容量が用いられる。
【００４０】
三価の有機リン化合物は有機銅化合物の前記した調製時に存在させておくこともでき、その系内に２−シクロペンテノン類を加えて反応を実施することもできる。
【００４１】
かくして、前記式（Ｉ）で表される化合物のうち、水酸基が保護され、かつ、１位のカルボン酸がエステルになったものが得られる。本発明の製造法は立体特異的に進行する反応を用いているために上記式（III ）で表される立体配置を持つ出発原料からは前記式（Ｉ）で表される立体配置を持つ化合物が得られ、上記式（III ）の鏡像体からは前記式（Ｉ）ent で表される前記式（Ｉ）の鏡像体が得られることになる。
【００４２】
反応後、得られる生成物は通常の手段により反応液から分離、精製される。例えば抽出、洗浄、クロマトグラフィーあるいはこれらの組み合わせにより行われる。
【００４３】
さらにここで得られた水酸基が保護され、かつ１位のカルボン酸がエステルになっている化合物は、必要に応じて脱保護、加水分解、あるいは塩生成反応に付すことができる。
【００４４】
水酸基の保護基が（Ｒ31および／またはＲ41）の除去は、保護基が水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する場合には、例えば酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸のピリジニウム塩または陽イオン交換樹脂を触媒として、例えば、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル等を反応溶媒とすることにより好適に実施される。反応は通常−78℃〜50℃の温度範囲で10分〜３日間程度行われる。また、保護基がトリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基の場合には、例えば酢酸、テトラブチルアンモニウムフルオライド、セシウムフルオライド、フッ化水素酸、フッ化水素−ピリジン等を触媒として、上記した反応溶媒中で同様の温度で同程度の時間実施される。
【００４５】
１位のカルボシキル基の保護基（Ｒ21）の除去、すなわち、エステルの加水分解反応は、例えば、リパーゼ、エステラーゼ等の酵素を用い、水または水を含む溶媒中で−10℃〜60℃の温度範囲で10分〜24時間程度行われる。エステルがアリルエステルである場合（Ｒ21＝Allyl ）には、パラジウム触媒を用いた加水素分解反応により保護基（Ｒ21）の除去を行うことができる。
【００４６】
本発明によれば、上記のようにして加水分解反応により得られたカルボキシル基を有する化合物は、次いで必要に応じて、さらに塩生成反応に付され、相当するカルボン酸塩を得ることができる。塩生成反応は、カルボン酸とほぼ等量の水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムなどの塩基性化合物、あるいはアンモニア、トリメチルアミン、モノエタノールアミン、モルホリンとを通常の方法で中和反応させることにより行われる。
【００４７】
【発明の効果】
本発明のプロスタグランジン類またはその薬学的に許容される塩を活性成分として含有する薬剤は、ケモカイン、例えばＭＣＰ−１／ＭＣＡＦにより惹起される細胞遊走を阻害する活性を有し、血管形成術等における血管内膜傷害後に発生する血管再狭窄あるいは血管再閉塞、冠状動脈あるいは頚部大動脈等での粥状動脈硬化巣形成を主因とする血管狭窄あるいは血管閉塞等の、血中モノサイトの病巣への集積を特徴のひとつとする疾患の予防、治療剤として有用である。
【００４８】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらのものに限定されることはない。
【００４９】
［実施例１］
（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ビス（ tert −ブチルジメチルシロキシ）プロスタ−８，１３−ジエン酸メチルの合成 （X=CH2, R1=R2=Me, R3=R4= t BuMe2 Si, R5=H, R6=Pentyl, n=0）
【００５０】
【化９】
【００５１】
（１Ｅ，３Ｓ）−１−ヨード−３−（tert−ブチルジメチルシロキシ）−１−オクテン (442 mg, 1.2mmol)のエーテル（３ml）溶液を−78℃まで冷却後、そこへtert−ブチルリチウム（1.54Ｍ，1.56 ml, 2.4 mmol ）を加え、−78℃のまま２時間攪拌した。さらにそこへ、ヘキシン銅 (174 mg) とヘキサメチルホスホラストリアミド (436 μl)のエーテル（６ml）溶液を加え、−78℃のままさらに１時間攪拌し、銅試薬を生成した。得られた銅試薬の中へ、（４Ｒ）−tert−ブチルジメチルシロキシ−２−（６−メトキシカルボニルヘキシル）−２−シクロペンテン−１−オン (355 mg, １mmol）のテトラヒドロフラン（20ml）溶液を滴下した。その反応混合液は−78℃のまま 15 分間、その後、反応温度を上昇させ、−40〜−30℃で１時間攪拌した。さらに−30℃でトリフルオロメタンスルホン酸メチル (305 μl ）を加え、室温まで反応温度を上げながら２時間攪拌した。反応溶液を飽和硫酸アンモニウム (40ml）へ注ぎ込み、その混合液を分液後、水層はエーテルで抽出し、抽出液と有機層を合わせた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。その溶液を減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１〜２％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ビス（tert−ブチルジメチルシロキシ）プロスタ−８，１３−ジエン酸メチル82mg（14％）を得た。
【００５２】
1H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl3)
0.02 (s), 0.04 (s)─ 12H
0.8 - 1.0 (m, 3H)
0.88 (s, 9H)
0.89 (s, 9H)
1.0 - 1.7 (m, 16H)
2.1 - 2.4 (m, 3H)
2.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H)
2.71 (dd, J = 5.3 & 16.3 Hz, 1H)
2.95 (d, J = 5.9 Hz, 1H)
3.56 (s, 3H)
3.66 (s, 3H)
3.9 - 4.1 (m, 2H)
5.24 (dd, J = 8.9 & 15.8 Hz, 1H)
5.48 (dd, J = 5.9 & 15.5 Hz, 1H)
【００５３】
［実施例２］
（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシプロスタ−８，１３−ジエン酸メチルの合成 （X=CH2, R1=R2=Me, R3=R4=R5=H, R6=Pentyl, n=0 ）
【００５４】
【化１０】
【００５５】
（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ビス（tert−ブチルジメチルシロキシ）プロスタ−８，１３−ジエン酸メチル（41mg, 66.3μmol ）のテトラヒドロフラン（１ml）溶液を氷冷し、そこへテトラブチルアンモニウムフロライドのテトラヒドロフラン溶液（1.0 M ）（663 μｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。その溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶液を減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（50〜70％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシプロスタ−８，１３−ジエン酸メチル（31mg,63 ％）を得た。
【００５６】
1H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl3)
0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H)
1.2 - 1.8 (m, 16H)
1.9 - 2.5 (m, 3H)
2.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H)
2.80 (dd, J = 6.8 & 15.7 Hz, 1H)
2.99 (dd, J = 3.6 & 8.6 Hz, 1H)
3.58 (s, 3H)
3.66 (s, 3H)
3.9 - 4.2 (m, 2H)
5.41 (dd, J = 8.9 & 15.5 Hz, 1H)
5.48 (dd, J = 6.9 & 15.5 Hz, 1H)
【００５７】
［実施例３］
（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−メトキシ−１１，１５−ビス（ tert −ブチルジメチルシロキシ）−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸メチルの合成 （X=S, R1=R2=Me, R3=R4= t BuMe2Si, R5=H, R6=2-Me-hexyl, n=0 ）
【００５８】
【化１１】
【００５９】
（１Ｅ，３Ｓ，５Ｒ）−１−ヨード−３−（tert−ブチルジメチルシロキシ）−５−メチル−１−ノネン (1.19 g, 3.0 mmol）のエーテル (7 ml）溶液を−78℃まで冷却後、そこへtert−ブチルリチウム (1.54M,3.90 ml, 6.0 mmol ）を加え、−78℃のまま 2時間攪拌した。さらにそこへ、ヘキシン銅 (434 mg) とヘキサメチルホスホラストリアミド (1.09 ml)のエーテル (15 ml)溶液を加え、−78℃のままさらに 1時間攪拌し、銅試薬を生成した。得られた銅試薬の中へ、（４Ｒ）−tert−ブチルジメチルシロキシ−２−（５−メトキシカルボニルペンチルチオ）−２−シクロペンテン−１−オン (932 mg, 2.5 mmol) のテトラヒドロフラン（50ml）溶液を滴下した。その反応混合液は−78℃のまま15分間、その後、反応温度を上昇させ、−40〜−30℃で 1時間攪拌した。さらに−30℃でトリフルオロメタンスルホン酸メチル (764 μl ）を加え、室温まで反応温度を上げながら 2時間攪拌した。反応溶液を飽和硫酸アンモニウム (100 ml) へ注ぎ込み、その混合液を分液後、水層はエーテルで抽出し、抽出液と有機層を合わせた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。その溶液を減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２〜５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−メトキシ−１１，１５−ビス（tert−ブチルジメチルシロキシ）−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸メチル (624 mg, 38％）を得た。
【００６０】
1H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl3)
0.04 (s), 0.05 (s), 0.06 (s)─ 12H
0.8 - 1.0 (m, 6H)
0.88 (s, 9H)
0.89 (s, 9H)
1.0 - 1.7 (m, 15H)
2.30 (t, J = 7.4 Hz, 2H)
2.3 - 2.7 (m, 4H)
3.04 (dd, J = 2.1 & 8.4 Hz, 1H)
3.66 (s, 3H)
3.73 (s, 3H)
4.0 - 4.1 (m, 1H)
4.1 - 4.2 (m, 1H)
5.35 (dd, J = 8.4 & 15.7 Hz, 1H)
5.55 (dd, J = 6.3 & 15.5 Hz, 1H)
【００６１】
［実施例４］
（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸メチルの合成 （X=S, R1=R2=Me,R3=R4=R5=H, R6=2-Me-hexyl, n=0）
【００６２】
【化１２】
【００６３】
（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−メトキシ−１１，１５−ビス（tert−ブチルジメチルシロキシ）−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸メチル (658 mg, 1.0 mmol) のテトラヒドロフラン (１ml) 溶液を氷冷し、そこへテトラブチルアンモニウムフロライドのテトラヒドロフラン溶液(1.0 M) (5.27 ml) を加え、室温で20時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、その溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶液を減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（50〜70％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸メチル（310 mg, 72％）を得た。
【００６４】
1H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl3)
0.8 - 1.0 (m, 6H)
1.0 - 1.7 (m, 15H)
2.31 (t, J = 7.4 Hz, 2H)
2.4 - 2.7 (m, 3H)
2.87 (ddd, J = 1.0 & 6.4 & 15.7 Hz, 1H)
3.09 (dd, J = 4.0 & 8.3 Hz, 1H)
3.67 (s, 3H)
3.75 (s, 3H)
4.0 - 4.2 (m, 1H)
4.1 - 4.3 (m, 1H)
5.50 (dd, J = 8.3 & 15.2 Hz, 1H)
5.62 (dd, J = 6.6 & 15.2 Hz, 1H)
【００６５】
［実施例５］
（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸の合成（X=S, R1=Me, R2=R3=R4=R5=H, R6=2-Me-hexyl, n=0 ）
【００６６】
【化１３】
【００６７】
（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸メチル (50 mg, 117μmmol) をアセトン (１ml) に溶解した。pH８リン酸バッファー10mlを加え、さらにそこへ、エステラーゼ含有溶液(3.2 MＤＭＳＯ溶液 114 μl)を加え、室温で24時間攪拌した。反応溶液に希塩酸を加え、溶液を pH ４とした。そして、硫酸アンモニウムで溶液を飽和させた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶液を減圧下濃縮後、分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸（3.4 mg, ８％）を得た。
【００６８】
1H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl3)
0.8 - 1.0 (m, 6H)
1.0 - 1.7 (m, 15H)
2.35 (t, J = 7.1 Hz, 2H)
2.4 - 2.7 (m, 3H)
2.89 (dd, J = 6.9 & 16.5 Hz, 1H)
3.10 (dd, J = 4.0 & 8.3 Hz, 1H)
3.75 (s, 3H)
4.1 - 4.2 (m, 1H)
4.2 - 4.4 (m, 1H)
5.50 (dd, J = 8.3 & 15.2 Hz, 1H)
5.64 (dd, J = 6.6 & 15.2 Hz, 1H)
【００６９】
［実施例６］
（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−エトキシ−１１，１５−ビス（ tert −ブチルジメチルシロキシ）−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸アリルの合成 （X=S, R1=Me, R2=Allyl, R3=R4=t BuMe2Si, R5=H, R6=2-Me-hexyl, n=0 ）
【００７０】
【化１４】
【００７１】
（１Ｅ，３Ｓ，５Ｒ）−１−ヨード−３−（tert−ブチルジメチルシロキシ）−５−メチル−１−ノネン (476 mg, 1.2 mmol) のエーテル（３ml）溶液を−78℃まで冷却後、そこへtert−ブチルリチウム (1.54Ｍ，1.56 ml, 2.4 mmol)を加え、−78℃のまま２時間攪拌した。さらにそこへ、ヘキシン銅 (173 mg) とヘキサメチルホスホラストリアミド（436 μl ）のエーテル（６ml）溶液を加え、−78℃のままさらに１時間攪拌し、銅試薬を生成した。得られた銅試薬の中へ、（４Ｒ）−tert−ブチルジメチルシロキシ−２−（５−アリルオキシカルボニルペンチルチオ）−２−シクロペンテン−１−オン (399 mg, 1.0 mmol) のテトラヒドロフラン（20ml）溶液を滴下した。その反応混合液は−78℃のまま15分間、その後、反応温度を上昇させ、−40〜−30℃で１時間攪拌した。さらに−30℃でトリフルオロメタンスルホン酸エチル (195 μl)を加え、室温まで反応温度を上げながら 1時間攪拌した。反応溶液を飽和硫酸アンモニウム (15 ml)へ注ぎ込み、その混合液を分液後、水層はエーテルで抽出し、抽出液と有機層を合わせた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。その溶液を減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−エトキシ−１１，１５−ビス（tert−ブチルジメチルシロキシ）−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸アリル (135 mg, 19 %) を得た。
【００７２】
1H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl3)
0.04 (s), 0.05 (s), 0.05 (s)─ 12H
0.8 - 1.0 (m, 27H)
1.0 - 1.7 (m, 15 H)
2.3 - 2.7 (m, 3H)
2.32 (t, J = 7.6 Hz, 2H)
2.5 - 2.8 (m, 3H)
2.76 (dd, J = 6.6 & 16.2 Hz, 1H)
3.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H)
4.00 (q, J = 6.9 Hz, 2H)
4.0 - 4.1 (m, 1H)
4.0 - 4.2 (m, 1H)
4.52 (dd, J = 1.3 & 4.6 Hz, 2H)
5.1 - 5.4 (m, 3H)
5.54 (dd, J = 6.3 & 15.5 Hz, 1H)
5.7 - 6.0 (m, 1H)
【００７３】
［実施例７］
（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−エトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸アリルの合成 （X=S, R1=Me, R2=Allyl, R3=R4=R5=H, R6=2-Me-hexyl, n=0）
【００７４】
【化１５】
【００７５】
（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−エトキシ−１１，１５−ビス（tert−ブチルジメチルシロキシ）−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸アリル (135 mg, 193 μmol)のテトラヒドロフラン (1.5 ml) 溶液を氷冷し、そこへテトラブチルアンモニウムフロライドのテトラヒドロフラン溶液(1.0 M) (1.5 ml)を加え、室温で20時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。その溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶液を減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（40〜60％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−エトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸アリル (67mg,74 ％）を得た。
【００７６】
1H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl3)
0.8 - 1.0 (m, 9H)
1.1 - 1.9 (m, 15 H)
2.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H)
2.45 (dd, J = 3.6 & 15.8 Hz, 1H)
2.5 - 2.8 (m, 2H)
2.85 (dd, J = 6.9 & 16.2 Hz, 1H)
3.09 (dd, J = 3.5 & 8.1 Hz, 1H)
4.0 - 4.2 (m, 1H)
4.02 (q, J = 7.3 Hz, 2H)
4.1 - 4.3 (m, 1H)
4.57 (dt, J = 5.6 & 1.3 Hz, 2H)
5.24 (dd, J = 1.3 & 10.6 Hz, 1H)
5.31 (dd, J = 1.3 & 17.4 Hz, 1H)
5.50 (dd, J = 8.3 & 15.5 Hz, 1H)
5.64 (dd, J = 6.3 & 15.2 Hz, 1H)
5.8 - 6.0 (m, 1H)
【００７７】
［実施例８］
ＭＣＰ−１惹起細胞遊走阻害活性の測定
表１に記載の被験化合物の細胞遊走阻害活性を調べる目的で、モノサイト遊走因子ＭＣＰ−１／ＭＣＡＦによって惹起される細胞遊走の測定をヒト前単球由来白血病細胞ＴＨＰ−１（ＡＴＣＣ ＴＩＢ２０３）を遊走細胞として用い、ＦａＬＬらの方法（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ第３３巻２３９〜２４７頁（１９８０））に準じて以下のように行った。すなわち９６穴マイクロケモタキシスチャンバー（Ｎｅｕｒｏｐｒｏｂｅ社製）のチャンバー上室（２００μｌ）にはＴＨＰ−１細胞を２×１０6 ／ｍｌ（ＲＰＭＩ１６４０（Ｆｌｏｗ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製）＋１０％ＦＣＳで懸濁したもの）、下室（３５μｌ）には同液でヒト・リコンビナントＭＣＰ−１（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社製）を最終濃度２０ｎｇ／ｍｌになるように希釈したものを入れ、両室の間にポリカルボネートフィルター（ポアサイズ５μｍ、ＰＶＰ−ｆｒｅｅ，Ｎｅｕｒｏｐｒｏｂｅ社製）を固定し、３７℃で５％ＣＯ2 下に２時間インキュベートを行った。フィルターを取り出し、Ｄｉｆｆ Ｑｕｉｃｋ液（国際試薬社製）にてフィルター下面に遊走した細胞を固定染色し、次いでプレートリーダー（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅ社製）にて、測定波長５５０ｎｍで測定し、３穴の平均値を求めることにより遊走細胞数の指標とした。このとき、被験化合物を上室にＴＨＰ−１細胞と共に各種濃度にして添加し、細胞遊走阻害活性（阻害度：ＩＣ50（Ｍ））を求めた。阻害度は、｛（上室に被験化合物添加の場合の下室に添加したＭＣＰ−１による遊走細胞数）−（上室に被験化合物無添加、下室にＭＣＰ−１無添加の場合の遊走細胞数）｝を｛（上室に被験化合物無添加の場合の下室に添加したＭＣＰ−１による遊走細胞数）−（上室に被験化合物無添加、下室にＭＣＰ−１無添加の場合の遊走細胞数）｝で除することによって求めた。そして、５０％の阻害を示した化合物の濃度をＩＣ50とした。結果を表１に示す。
【００７８】
【表１】
【産業上の利用分野】
本発明は、細胞遊走阻害活性を有し、医薬品として有用な新規プロスタグランジンＥ1 類、およびそれらの製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
プロスタグランジン類は、血小板凝集抑制作用、血管拡張性血圧降下作用、胃酸分泌抑制作用、平滑筋収縮作用、細胞保護作用，利尿作用等多彩な生理作用を有しており、心筋梗塞、狭心症、動脈硬化、高血圧症、十二指腸潰瘍、分娩誘発、中絶等の治療または予防に有用な化合物である。なかでもプロスタグランジンＥ1 は強力な血小板凝集抑制作用、血管拡張作用を有しており、すでに臨床において用いられている。
【０００３】
また、７−チアプロスタグランジンＥ1類は血小板凝集阻害作用、降圧作用、血管拡張作用による抗血栓、抗狭心症、抗心筋梗塞、抗動脈硬化、悪性腫瘍転移防止作用を示したり、抗腫瘍作用を示すことが開示されている。（特開昭５３−６８７５３、特開昭５８−１１０５６２、特開昭５９−２９６６１、特開昭６０−１８５７６１、特開昭６１−２０４１６３号公報）。また、この７−チアプロスタグランジンＥ1 類が糖尿病における神経症に有用性を示すことが知られている（特開昭６４−５２７２１号）。
【０００４】
一方、プロスタグランジンＥ1 類縁体としてプロスタグランジンＥ1 のエノールエステル類が知られている（特開平５−２１３８６２、米国特許４３６３８１７号）が、高温になる製剤の際や酸・アルカリ条件下での安定性の向上や、プロスタグランジンＥ1 と同等の生理活性がプロスタグランジンＥ1 より持続させることが期待されることが示されているにすぎない。
【０００５】
本発明のエノールエーテル構造を有するプロスタグランジン類は新規な化合物である。（米国特許４３６３８１７号の実施例の構造式の中に、エノールエーテルの構造を有する化合物が記載されているようにもみえるが、実施例中の化合物名および反応に対応していない。そのため、単にカルボニル酸素を書き忘れたもので、直接的な先行技術にあたらないと判断できる。）さらに、上記２つのエノールエステル構造を有するプロスタグランジン類についての特許（特開平５−２１３８６２、米国特許４３６３８１７号）等にも、以下に述べる生理活性については何ら示唆するところはない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明が解決しようとする課題は、ケモカイン、例えばモノサイト遊走因子ＭＣＰ−１／ＭＣＡＦにより惹起される細胞遊走を阻害し、動脈硬化症、糖尿病性血管障害等の治療薬として有用な、新規のプロスタグランジンＥ1 誘導体を提供することである。
【０００７】
ここでケモカイン（ＣＨＥＭＯＫＩＮＥＳ；別称ＩＮＴＥＲＣＲＩＮＥＳ）とは、リンパ組織や炎症部位の活性化マクロファージや白血球などにより産生され、分子量が約１０Ｋｄで、４個のシステインを有し、塩基性かつヘパリン結合性を示す、ポリペプチド性の炎症／免疫制御因子の総称であるが、その主たる活性は細胞遊走惹起活性であり、インターロイキン─８、ＭＩＰ─１α／β(Macrophage Inflammatory Protein-1α／βの略称）、ＭＣＰ−１（Monocyte Chemotactic Protein-1の略称）などがこれにあたり、種々の慢性／亜急性炎症疾患への関与が示唆されている一群のサイトカイン・ファミリーである（例えば、MICHIEL, D. （1993年) BIOTECHNOLOGY 第11巻 739 頁、OPPENHEIM, J.J. ら（1991年）ANNUAL REVIEW OF IMMUNOLOGY 第９巻 617 〜648 頁、NEOTE, K. ら（1993年）CELL第72巻 415 〜425 頁、SCHALL, T.J.（1991年）CYTOKINE第３巻 165〜183 頁など参照）。
【０００８】
これらの中で、モノサイト遊走因子ＭＣＰ−１（別称ＭＣＡＦ(MACROPHAGE CHEMOTACTIC AND ACTIVATING FACTOR の略称))は、Ｔリンパ球、マクロファージ、平滑筋細胞、繊維芽細胞、血管内皮細胞などより種々の刺激に応じ産生される、モノサイト遊走活性を有するケモカインである。かかるケモカインは、モノサイト／マクロファージ系細胞が病変の進展に深く関与している、血管形成術等における血管内膜傷害後に発生する血管再狭窄あるいは血管再閉塞、冠状動脈あるいは頚部大動脈等での粥状動脈硬化巣形成を主因とする血管狭窄あるいは血管閉塞、移植心に発症する動脈硬化症、移植臓器の拒絶、リウマチ性関節炎、糸球体腎炎、糖尿病性細小血管症等の疾病において、病変部位への血中モノサイト／マクロファージの集積を惹起し、さらに集積したモノサイト／マクロファージを活性化することにより、これらの病変の発症・進展に深く関わっていることが強く示唆されている（例えば、LEONARD, E.J. 及び YOSHIMURA, T. (1990) IMMUNOLOGY TODAY第１１巻９７頁〜１０１頁、NELKEN, N.A.ら、THE JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION (1991)第８８巻１１２１頁〜１１２７頁、KOCH, A.E.ら、THE JOUNAL OF CLINICAL INVESTIGATION (1992) 第９０巻７７２頁〜７７９頁、HANAZAWA, S ら (1993) THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 第２６８巻９５２６頁〜９５３２頁、GRAVES, D.T.ら AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY (1992) 第１４０巻９頁〜１４頁、EDGINGTON, S.M. 、BIO/TECHNOLOGY (1993) 第11巻676 〜681 頁、ADAMS, D.H. ら IMMUNOLOGICAL REVIEWS (1993) 第134 号 ５〜19頁などを参照）。かかるＭＣＰ−１／ＭＣＡＦにより惹起される細胞遊走を阻害する薬剤は、血管形成術等における血管内膜傷害後に発生する血管再狭窄あるいは血管再閉塞、冠状動脈あるいは頚部大動脈等での粥状動脈硬化巣形成を主因とする血管狭窄あるいは血管閉塞、移植心臓に発症する動脈硬化、糖尿病性血管障害、糸球体腎炎、関節リウマチ、変形性関節炎あるいは移植臓器拒絶反応等の治療薬及び／または予防薬として有用であることが期待される。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ケモカインにより惹起される細胞遊走を阻害する新規のプロスタグランジンＥ1 類を合成して研究した結果、特定構造のプロスタグランジンＥ1 類が、ケモカイン、例えばモノサイト遊走因子ＭＣＰ−１／ＭＣＡＦにより惹起される細胞遊走の強力な阻害剤であることを見い出し、本発明に到達した。
【００１０】
すなわち、本発明は、下記式（Ｉ）
【００１１】
【化４】
［式中、Ｘは硫黄原子またはメチレン基を表す。Ｒ1 はＣ１〜Ｃ５の直鎖状もしくは分岐したアルキル基を表す。Ｒ2 は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分岐したアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖状もしく分岐したアルケニル基、置換もしくは非置換のフェニル基、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基、または一当量のカチオンを表す。Ｒ3 、Ｒ4 は同一もしくは異なり、水素原子、トリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基、または水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する基を表す。Ｒ5 は水素原子、メチル基、またはビニル基を表す。Ｒ6 はＣ３〜Ｃ８の直鎖状もしくは分岐したアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基；置換もしくは非置換のフェニル基；置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基；Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ基や、置換もしくは非置換のフェニル基や、フェノキシ基や、Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基で置換されている直鎖状もしくは分岐したＣ１〜Ｃ５のアルキル基を表す。ｎは０または１を表す。表記−−は単結合または二重結合を表す。］
で表されるプロスタグランジン類である。
【００１３】
上記式（Ｉ）で表されるプロスタグランジン類において、Ｒ1 はＣ１〜Ｃ５の直鎖状もしくは分岐したアルキル基を表すが、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖状もしくは分岐したアルキル基の好ましい例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec −ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基などが挙げらる。これらのなかでも、メチル基およびエチル基であるものが特に好ましい。
【００１４】
上記式（Ｉ）で表されるプロスタグランジン類において、Ｒ2 は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分岐したアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分岐したアルケニル基、置換もしくは非置換のフェニル基、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基、または一当量のカチオンを表すが、Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖状もしく分岐したアルキル基の好ましい例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec −ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基などが挙げられ、Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分岐したアルケニル基の好ましい例としては、ビニル基、アリル基，３−ブテニル基、２−ブテニル基、４−ペンテニル基、２−ペンテニル基、プレニル基（３−メチル−２−ブテニル基）、２，４−ヘキサジエニル基、２，６−オクタジエニル基、ネリル基、ゲラニル基、シトロネリル基、ファルネシル基、アラキジル基などが挙げられる。置換もしくは非置換のフェニル基の置換基の好ましい例としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ２〜Ｃ７のアシルオキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４のアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４のアルコキシ基、ニトリル基、カルボキシル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基などが挙げられる。置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基の好ましい例としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロデキシル基などが挙げられる。置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基の好ましい例としては、該フェニル基が上記したと同じ置換基で置換されているか、または非置換のベンジル基、α−フェネチル基、β−フェネチル基などが挙げられる。一当量のカチオンの好ましい例としては、ＮＨ4 +、テトラメチルアンモニウム、モノメチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、フェネチルアンモニウム、モルホリニウムカチオン、モノエタノールアンモニウム、ピペリジニウムカチオンなどのアンモニウムカチオン；Ｎａ+ 、Ｋ+ などのアルカリ金属カチオン；1/2 Ｃａ2+、1/2 Ｍｇ2+、1/2 Ｚｎ2+、1/3 Ａｌ3+などの２価もしくは３価の金属カチオン等を挙げることができる。これらのなかでもＲ2としては水素原子、Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分岐したアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖状もしく分岐したアルケニル基が好ましく、メチル基であるものが特に好ましい。
【００１５】
上記式（Ｉ）で表されるプロスタグランジン類において、Ｒ3 ，Ｒ4 は同一もしくは異なり、水素原子、トリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基、または水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する基を表す。かかるトリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基の好ましい例としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基の如きトリ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）シリル基、tert−ブチルジフェニルシリル基の如きジフェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルシリル基またはトリベンジルシリル基などが挙げられ、水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する基の好ましい例としては、メトキシメチル基、１−エトキシエチル基、２−メトキシ−２−プロピル基、２−エトキシ−２−プロピル基、（２−メトキシエトキシ）メチル基、ベンジルオキシメチル基、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、６，６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソビシクロ [３．１．０] ヘキス−４−イル基などが挙げられる。これらのなかでも、Ｒ3 、Ｒ4 としては水素原子、トリメチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基が特に好ましい。
【００１６】
上記式（Ｉ）で表されるプロスタグランジン類において、Ｒ5 は水素原子、メチル基、またはビニル基を表すが、なかでも水素原子またはメチル基が好ましい。
【００１７】
上記式（Ｉ）で表される７−チアプロスタグランジン類において、Ｒ6 はＣ３〜Ｃ８の直鎖状もしくは分岐したアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基；置換もしくは非置換のフェニル基；置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基；またはＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基や、置換もしくは非置換のフェニル基や、フェノキシ基や、Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基で置換されている直鎖状もしくは分岐したＣ１〜Ｃ５のアルキル基を表す。かかるＣ３〜Ｃ８の直鎖状もしくは分岐したアルキル基、アルケニル基、アルキニル基の好ましい例としては、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、１−メチル−１−ブチル基、２−メチルヘキシル基、２−ヘキシル基、１，１−ジメチルペンチル基、アリル基，３−ブテニル基、２−ブテニル基、４−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ヘキシニル基、１−メチル−３−ヘキシニル基が挙げられ、置換もしくは非置換のフェニル基の置換基としてはＲ2 における置換フェニル基の置換基として挙げた置換基を好ましいものとして挙げることができる。また、置換または非置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基の好ましい例としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロデシル基などが挙げられる。Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ基や、置換もしくは非置換のフェニル基や、フェノキシ基や、Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基で置換されている直鎖状もしくは分岐したＣ１〜Ｃ５のアルキル基において、Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられ、置換されていてもよいフェニル基、フェノキシ基の置換基としては、前記Ｒ2 におけるフェニル基についての置換基をそのまま好ましいものとして挙げられる。Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基としても前記Ｒ2におけるものをそのまま好ましいものとして挙げられる。直鎖状もしくは分岐したＣ１〜Ｃ５のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、iso −プロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec −ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基などを挙げることができ、置換基はそのいずれの位置に結合していてもよい。これらの中でも、Ｒ6 としては、Ｃ３〜Ｃ８の直鎖状もしくは分岐したアルキル基、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のフェニル基で置換されている直鎖状もしくは分岐したＣ１〜Ｃ５のアルキル基が好ましく、ペンチル基と２−メチルヘキシル基が特に好ましい。
【００１８】
また、上記式（Ｉ）で表される化合物においてシクロペンテン環上に結合している置換基についての立体配置は天然のプロスタグランジンＥ1 から導かれる立体配置を有しているために特に有用な立体異性体であるが、本発明ではその鏡像体である下記式（Ｉ）ent
【００１９】
【化５】
［式中、Ｘ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、ｎ、および表示−−は前記定義と同じである。］
で表される立体異性体、あるいはそれらの任意の割合の混合物をも含むものである。またＯＲ4 、Ｒ5 およびＲ6 が置換している炭素は不斉炭素であるために、この炭素原子について２種類の光学異性体が存在するが、いずれの光学異性体でもあるいはそれらの任意の割合の混合物をも含むものである。
【００２１】
本発明の上記（Ｉ）で示されるプロスタグランジン類の好ましい具体例としては、下記に示した化合物を挙げることができる。
01) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシプロスタ−８，１３−ジエン酸
02) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−エトキシ−１１，１５−ジヒドロキシプロスタ−８，１３−ジエン酸
03) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチルプロスタ−８，１３−ジエン酸
04) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−エトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチルプロスタ−８，１３−ジエン酸
05) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチルプロスタ−８，１３−ジエン酸
06) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１５−メチルプロスタ−８，１３−ジエン酸
07) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１５−シクロペンチル−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノルプロスタ−８，１３−ジエン酸
08) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１５−シクロヘキシル−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノルプロスタ−８，１３−ジエン酸
09) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｒ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１５−シクロヘキシル−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノルプロスタ−８，１３−ジエン酸
10) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−８，１３−ジエン酸
11) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−フェニル−１８，１９，２０−トリノルプロスタ−８，１３−ジエン酸
12) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−シクロへキシル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ−８，１３−ジエン酸
13) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルチアプロスタ−８，１３−ジエン酸
14) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１８−オキサプロスタ−８，１３−ジエン酸
15) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１６−ジメチルプロスタ−８，１３−ジエン酸
16) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシプロスタ−８，１３−ジエン−１８−イン酸
17) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，２０−ジメチルプロスタ−８，１３−ジエン−１８−イン酸
18) （１１Ｒ，１３Ｅ，１６Ｓ）−９−メトキシ−１１，１６−ジヒドロキシプロスタ−８，１３−ジエン酸
19) （１１Ｒ，１３Ｅ，１６Ｓ）−９−メトキシ−１１，１６−ジヒドロキシ−１６−メチルプロスタ−８，１３−ジエン酸
20) （２Ｅ，１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシプロスタ−２，８，１３−トリエン酸
21) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸
22) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−エトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸
23) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸
24) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−エトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸
【００２２】
25) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸
26) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１５−メチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸
27) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１５−シクロペンチル−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸
28) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１５−シクロヘキシル−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸
29) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｒ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１５−シクロヘキシル−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸
30) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸
31) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸
32) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−シクロへキシル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸
33) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸
34) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１８−オキサ−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸
35) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１６−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸
36) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン−１８−イン酸
37) （１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン−１８−イン酸
38) （１１Ｒ，１３Ｅ，１６Ｓ）−９−メトキシ−１１，１６−ジヒドロキシ−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸
39) （１１Ｒ，１３Ｅ，１６Ｓ）−９−メトキシ−１１，１６−ジヒドロキシ−１６−メチルー７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸
40) （２Ｅ，１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−７−チアプロスタ−２，８，１３−トリエン酸
41) 01) 〜 40)の化合物の鏡像体
42) 01) 〜 41)の化合物のメチルエステル
43) 01) 〜 41)の化合物のエチルエステル
44) 01) 〜 41)の化合物のブチルエステル
45) 01) 〜 41)の化合物のアリルエステル
46) 01) 〜 41)の化合物のベンジルエステル
47) 01) 〜 41)の化合物のナトリウム塩
48) 01) 〜 41)の化合物の水酸基（11位、および１５位または16位）がtert−ブチルジメチルシリル基、および／またはトリメチルシリル基、および／または２−テトラヒドロピラニル基で保護されたエーテル類
などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。また 01)〜48) の化合物のω鎖の水酸基（15位または16位）部分の光学異性体、およびこれらすべての鏡像体もあわせて挙げられる。
【００２３】
上記式（Ｉ）で表される本発明のプロスタグランジン類の製造法も本発明に包含される。すなわち、下記式（II）
【００２４】
【化６】
［式中、Ｒ5 、Ｒ6 およびｎは前記定義と同じであり、Ｒ41はトリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基、または水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する基を表す。Ｍはリチウム原子、またはトリ（Ｃ１〜Ｃ６炭化水素）スタンニオ基を表す。］
で表される有機リチウム化合物、または有機スズ化合物と
ＣｕＱ
［式中、Ｑはハロゲン原子、シアノ基、フェニルチオ基、１−ペンチニル基、または１−ヘキシニル基を表す。］
から調製した有機銅化合物と下記式（III ）
【００２６】
【化７】
［式中、Ｘは前記定義と同じであり、Ｒ21はＣ１〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分岐したアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分岐したアルケニル基、置換もしくは非置換のフェニル基、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、または置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基を表す。Ｒ31はトリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基、または水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する基を表す。表記−−は前記定義と同じである。］
で表される２−シクロペンテノン類またはその鏡像体、あるいはそれらの任意の割合の混合物と反応させた後、さらに、
ＣＦ3 ＳＯ3 Ｒ1
［式中、Ｒ1 は前記定義と同じ。］
で表されるトリフルオロメタンスルホン酸エステルと反応させ、必要に応じて脱保護および／または加水分解および／または塩生成反応に付することにより上記式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法である。
【００２８】
かかる本発明のプロスタグランジン類の合成経路を図示すると次のようになる。
【００２９】
【化８】
［Ｘ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ21、Ｒ31、Ｒ41、Ｒ5 、Ｒ6 およびＭとＱは前記定義と同じである。］
前記式（III ）のうちＸが硫黄原子である２−オルガノチオ−２−シクロペンテノン類は公知の方法で得ることができる。（特開昭６０−１８５７６１号公報）なお、Ｘがメチレンである２−オルガノ−２−シクロペンテノン類は市販されている。
【００３１】
上記スキームにおいて、出発原料としてラセミ体を用いると、途中の中間体はスキーム中に示した化合物とその鏡像体との混合物として立体特異的に合成経路を進んで行くので、上記式（II）あるいは上記式（III ）で示される化合物のいずれか一方が光学活性ならば、適当な段階において分離することにより各々の立体異性体を純品として単離することができる。
【００３２】
本発明の方法では有機銅化合物とともに、三価の有機リン化合物、例えば、トリアルキルホスフィン（例えば、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィンなど）、トリアルキルホスファイト（例えば、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリイソブチルホスファイト、トリブチルホスファイトなど）、ヘキサメチルホスホラストリアミド、あるいは、トリフェニルホスフィンなどを用いると共役付加反応が円滑に進行する。特にトリブチルホスフィン、ヘキサメチルホスホラストリアミドが好適に用いられる。
【００３３】
本発明の方法は、非プロトン性不活性有機溶媒存在下、上記式（II）で表される有機リチウム化合物または有機スズ化合物と、ＣｕＱ（Ｑは前記定義と同じ）から調製した有機銅化合物と、上記式（III ）で表される２−シクロペンテノン類を反応させた後、トリフルオロメタンスルホン酸エステルと反応させることにより行われる。
【００３４】
上記式（III ）で表される２−シクロペンテノン類と有機銅化合物とは、化学量論的には等モル反応を行うが、通常、２−シクロペンテノン類１モルに対し、0.5 〜 5.0倍、好ましくは 0.8〜 2.0倍、特に好ましくは 1.0〜 1.5モル倍の有機銅化合物を用いて行われる。
【００３５】
２−シクロペンテノン類と有機銅化合物の共役付加反応の反応温度は− 100℃〜50℃、特に好ましくは−78℃〜 0℃程度の温度範囲が採用される。反応時間は反応温度により異なるが、通常−78℃〜−20℃にて約１時間反応させれば充分である。
【００３６】
また、２−シクロペンテノン類と有機銅化合物の共役付加反応で得られた反応中間体と、トリフルオロメタンスルホン酸エステルとは、化学量論的には等モル反応を行うが、通常、トリフルオロメタンスルホン酸エステルが過剰になるようにして反応を行わせる。すなわち、２−シクロペンテノン類１モルに対し、1.0 〜10.0倍、好ましくは 1.0〜 3.0モル倍のトリフルオロメタンスルホン酸エステルを使用して反応を行う。
【００３７】
２−シクロペンテノン類と有機銅化合物の共役付加反応で得られた反応中間体と、トリフルオロメタンスルホン酸エステルとの反応の反応温度は−30℃〜50℃、特に好ましくは−20℃〜 0℃程度の温度が採用される。反応時間は反応温度により異なるが、通常−20℃〜 0℃にて約 1時間反応させれば充分である。
【００３８】
反応は有機溶媒の存在下で行われる。反応温度下で液状であって、反応試剤とは反応しない不活性の非プロトン性の有機溶媒が用いられる。
【００３９】
かかる非プロトン性不活性有機溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンのような飽和炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル系溶媒、その他、ヘキサメチルホスホリックアミド（ＨＭＰ）、N,N −ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、N,N −ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スロホラン、N −メチルピロリドンのようないわゆる非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、二種以上の混合溶媒として用いることも可能である。また、かかる非プロトン性不活性有機溶媒として、有機銅化合物を製造するのに用いた不活性溶媒をそのまま用いることもできる。すなわち、この場合、有機銅化合物を製造した反応系内に２−シクロペンテノン類を添加して反応を行えばよい。有機溶媒の使用量は反応に円滑に進行させるのに十分な量があればよく、通常は原料の１〜 100倍容量、好ましくは２〜 20 倍容量が用いられる。
【００４０】
三価の有機リン化合物は有機銅化合物の前記した調製時に存在させておくこともでき、その系内に２−シクロペンテノン類を加えて反応を実施することもできる。
【００４１】
かくして、前記式（Ｉ）で表される化合物のうち、水酸基が保護され、かつ、１位のカルボン酸がエステルになったものが得られる。本発明の製造法は立体特異的に進行する反応を用いているために上記式（III ）で表される立体配置を持つ出発原料からは前記式（Ｉ）で表される立体配置を持つ化合物が得られ、上記式（III ）の鏡像体からは前記式（Ｉ）ent で表される前記式（Ｉ）の鏡像体が得られることになる。
【００４２】
反応後、得られる生成物は通常の手段により反応液から分離、精製される。例えば抽出、洗浄、クロマトグラフィーあるいはこれらの組み合わせにより行われる。
【００４３】
さらにここで得られた水酸基が保護され、かつ１位のカルボン酸がエステルになっている化合物は、必要に応じて脱保護、加水分解、あるいは塩生成反応に付すことができる。
【００４４】
水酸基の保護基が（Ｒ31および／またはＲ41）の除去は、保護基が水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する場合には、例えば酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸のピリジニウム塩または陽イオン交換樹脂を触媒として、例えば、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル等を反応溶媒とすることにより好適に実施される。反応は通常−78℃〜50℃の温度範囲で10分〜３日間程度行われる。また、保護基がトリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基の場合には、例えば酢酸、テトラブチルアンモニウムフルオライド、セシウムフルオライド、フッ化水素酸、フッ化水素−ピリジン等を触媒として、上記した反応溶媒中で同様の温度で同程度の時間実施される。
【００４５】
１位のカルボシキル基の保護基（Ｒ21）の除去、すなわち、エステルの加水分解反応は、例えば、リパーゼ、エステラーゼ等の酵素を用い、水または水を含む溶媒中で−10℃〜60℃の温度範囲で10分〜24時間程度行われる。エステルがアリルエステルである場合（Ｒ21＝Allyl ）には、パラジウム触媒を用いた加水素分解反応により保護基（Ｒ21）の除去を行うことができる。
【００４６】
本発明によれば、上記のようにして加水分解反応により得られたカルボキシル基を有する化合物は、次いで必要に応じて、さらに塩生成反応に付され、相当するカルボン酸塩を得ることができる。塩生成反応は、カルボン酸とほぼ等量の水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムなどの塩基性化合物、あるいはアンモニア、トリメチルアミン、モノエタノールアミン、モルホリンとを通常の方法で中和反応させることにより行われる。
【００４７】
【発明の効果】
本発明のプロスタグランジン類またはその薬学的に許容される塩を活性成分として含有する薬剤は、ケモカイン、例えばＭＣＰ−１／ＭＣＡＦにより惹起される細胞遊走を阻害する活性を有し、血管形成術等における血管内膜傷害後に発生する血管再狭窄あるいは血管再閉塞、冠状動脈あるいは頚部大動脈等での粥状動脈硬化巣形成を主因とする血管狭窄あるいは血管閉塞等の、血中モノサイトの病巣への集積を特徴のひとつとする疾患の予防、治療剤として有用である。
【００４８】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらのものに限定されることはない。
【００４９】
［実施例１］
（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ビス（ tert −ブチルジメチルシロキシ）プロスタ−８，１３−ジエン酸メチルの合成 （X=CH2, R1=R2=Me, R3=R4= t BuMe2 Si, R5=H, R6=Pentyl, n=0）
【００５０】
【化９】
（１Ｅ，３Ｓ）−１−ヨード−３−（tert−ブチルジメチルシロキシ）−１−オクテン (442 mg, 1.2mmol)のエーテル（３ml）溶液を−78℃まで冷却後、そこへtert−ブチルリチウム（1.54Ｍ，1.56 ml, 2.4 mmol ）を加え、−78℃のまま２時間攪拌した。さらにそこへ、ヘキシン銅 (174 mg) とヘキサメチルホスホラストリアミド (436 μl)のエーテル（６ml）溶液を加え、−78℃のままさらに１時間攪拌し、銅試薬を生成した。得られた銅試薬の中へ、（４Ｒ）−tert−ブチルジメチルシロキシ−２−（６−メトキシカルボニルヘキシル）−２−シクロペンテン−１−オン (355 mg, １mmol）のテトラヒドロフラン（20ml）溶液を滴下した。その反応混合液は−78℃のまま 15 分間、その後、反応温度を上昇させ、−40〜−30℃で１時間攪拌した。さらに−30℃でトリフルオロメタンスルホン酸メチル (305 μl ）を加え、室温まで反応温度を上げながら２時間攪拌した。反応溶液を飽和硫酸アンモニウム (40ml）へ注ぎ込み、その混合液を分液後、水層はエーテルで抽出し、抽出液と有機層を合わせた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。その溶液を減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１〜２％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ビス（tert−ブチルジメチルシロキシ）プロスタ−８，１３−ジエン酸メチル82mg（14％）を得た。
【００５２】
1H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl3)
0.02 (s), 0.04 (s)─ 12H
0.8 - 1.0 (m, 3H)
0.88 (s, 9H)
0.89 (s, 9H)
1.0 - 1.7 (m, 16H)
2.1 - 2.4 (m, 3H)
2.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H)
2.71 (dd, J = 5.3 & 16.3 Hz, 1H)
2.95 (d, J = 5.9 Hz, 1H)
3.56 (s, 3H)
3.66 (s, 3H)
3.9 - 4.1 (m, 2H)
5.24 (dd, J = 8.9 & 15.8 Hz, 1H)
5.48 (dd, J = 5.9 & 15.5 Hz, 1H)
【００５３】
［実施例２］
（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシプロスタ−８，１３−ジエン酸メチルの合成 （X=CH2, R1=R2=Me, R3=R4=R5=H, R6=Pentyl, n=0 ）
【００５４】
【化１０】
（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ビス（tert−ブチルジメチルシロキシ）プロスタ−８，１３−ジエン酸メチル（41mg, 66.3μmol ）のテトラヒドロフラン（１ml）溶液を氷冷し、そこへテトラブチルアンモニウムフロライドのテトラヒドロフラン溶液（1.0 M ）（663 μｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。その溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶液を減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（50〜70％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシプロスタ−８，１３−ジエン酸メチル（31mg,63 ％）を得た。
【００５６】
1H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl3)
0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H)
1.2 - 1.8 (m, 16H)
1.9 - 2.5 (m, 3H)
2.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H)
2.80 (dd, J = 6.8 & 15.7 Hz, 1H)
2.99 (dd, J = 3.6 & 8.6 Hz, 1H)
3.58 (s, 3H)
3.66 (s, 3H)
3.9 - 4.2 (m, 2H)
5.41 (dd, J = 8.9 & 15.5 Hz, 1H)
5.48 (dd, J = 6.9 & 15.5 Hz, 1H)
【００５７】
［実施例３］
（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−メトキシ−１１，１５−ビス（ tert −ブチルジメチルシロキシ）−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸メチルの合成 （X=S, R1=R2=Me, R3=R4= t BuMe2Si, R5=H, R6=2-Me-hexyl, n=0 ）
【００５８】
【化１１】
（１Ｅ，３Ｓ，５Ｒ）−１−ヨード−３−（tert−ブチルジメチルシロキシ）−５−メチル−１−ノネン (1.19 g, 3.0 mmol）のエーテル (7 ml）溶液を−78℃まで冷却後、そこへtert−ブチルリチウム (1.54M,3.90 ml, 6.0 mmol ）を加え、−78℃のまま 2時間攪拌した。さらにそこへ、ヘキシン銅 (434 mg) とヘキサメチルホスホラストリアミド (1.09 ml)のエーテル (15 ml)溶液を加え、−78℃のままさらに 1時間攪拌し、銅試薬を生成した。得られた銅試薬の中へ、（４Ｒ）−tert−ブチルジメチルシロキシ−２−（５−メトキシカルボニルペンチルチオ）−２−シクロペンテン−１−オン (932 mg, 2.5 mmol) のテトラヒドロフラン（50ml）溶液を滴下した。その反応混合液は−78℃のまま15分間、その後、反応温度を上昇させ、−40〜−30℃で 1時間攪拌した。さらに−30℃でトリフルオロメタンスルホン酸メチル (764 μl ）を加え、室温まで反応温度を上げながら 2時間攪拌した。反応溶液を飽和硫酸アンモニウム (100 ml) へ注ぎ込み、その混合液を分液後、水層はエーテルで抽出し、抽出液と有機層を合わせた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。その溶液を減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２〜５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−メトキシ−１１，１５−ビス（tert−ブチルジメチルシロキシ）−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸メチル (624 mg, 38％）を得た。
【００６０】
1H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl3)
0.04 (s), 0.05 (s), 0.06 (s)─ 12H
0.8 - 1.0 (m, 6H)
0.88 (s, 9H)
0.89 (s, 9H)
1.0 - 1.7 (m, 15H)
2.30 (t, J = 7.4 Hz, 2H)
2.3 - 2.7 (m, 4H)
3.04 (dd, J = 2.1 & 8.4 Hz, 1H)
3.66 (s, 3H)
3.73 (s, 3H)
4.0 - 4.1 (m, 1H)
4.1 - 4.2 (m, 1H)
5.35 (dd, J = 8.4 & 15.7 Hz, 1H)
5.55 (dd, J = 6.3 & 15.5 Hz, 1H)
【００６１】
［実施例４］
（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸メチルの合成 （X=S, R1=R2=Me,R3=R4=R5=H, R6=2-Me-hexyl, n=0）
【００６２】
【化１２】
（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−メトキシ−１１，１５−ビス（tert−ブチルジメチルシロキシ）−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸メチル (658 mg, 1.0 mmol) のテトラヒドロフラン (１ml) 溶液を氷冷し、そこへテトラブチルアンモニウムフロライドのテトラヒドロフラン溶液(1.0 M) (5.27 ml) を加え、室温で20時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、その溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶液を減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（50〜70％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸メチル（310 mg, 72％）を得た。
【００６４】
1H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl3)
0.8 - 1.0 (m, 6H)
1.0 - 1.7 (m, 15H)
2.31 (t, J = 7.4 Hz, 2H)
2.4 - 2.7 (m, 3H)
2.87 (ddd, J = 1.0 & 6.4 & 15.7 Hz, 1H)
3.09 (dd, J = 4.0 & 8.3 Hz, 1H)
3.67 (s, 3H)
3.75 (s, 3H)
4.0 - 4.2 (m, 1H)
4.1 - 4.3 (m, 1H)
5.50 (dd, J = 8.3 & 15.2 Hz, 1H)
5.62 (dd, J = 6.6 & 15.2 Hz, 1H)
【００６５】
［実施例５］
（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸の合成（X=S, R1=Me, R2=R3=R4=R5=H, R6=2-Me-hexyl, n=0 ）
【００６６】
【化１３】
（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸メチル (50 mg, 117μmmol) をアセトン (１ml) に溶解した。pH８リン酸バッファー10mlを加え、さらにそこへ、エステラーゼ含有溶液(3.2 MＤＭＳＯ溶液 114 μl)を加え、室温で24時間攪拌した。反応溶液に希塩酸を加え、溶液を pH ４とした。そして、硫酸アンモニウムで溶液を飽和させた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶液を減圧下濃縮後、分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−メトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸（3.4 mg, ８％）を得た。
【００６８】
1H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl3)
0.8 - 1.0 (m, 6H)
1.0 - 1.7 (m, 15H)
2.35 (t, J = 7.1 Hz, 2H)
2.4 - 2.7 (m, 3H)
2.89 (dd, J = 6.9 & 16.5 Hz, 1H)
3.10 (dd, J = 4.0 & 8.3 Hz, 1H)
3.75 (s, 3H)
4.1 - 4.2 (m, 1H)
4.2 - 4.4 (m, 1H)
5.50 (dd, J = 8.3 & 15.2 Hz, 1H)
5.64 (dd, J = 6.6 & 15.2 Hz, 1H)
【００６９】
［実施例６］
（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−エトキシ−１１，１５−ビス（ tert −ブチルジメチルシロキシ）−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸アリルの合成 （X=S, R1=Me, R2=Allyl, R3=R4=t BuMe2Si, R5=H, R6=2-Me-hexyl, n=0 ）
【００７０】
【化１４】
（１Ｅ，３Ｓ，５Ｒ）−１−ヨード−３−（tert−ブチルジメチルシロキシ）−５−メチル−１−ノネン (476 mg, 1.2 mmol) のエーテル（３ml）溶液を−78℃まで冷却後、そこへtert−ブチルリチウム (1.54Ｍ，1.56 ml, 2.4 mmol)を加え、−78℃のまま２時間攪拌した。さらにそこへ、ヘキシン銅 (173 mg) とヘキサメチルホスホラストリアミド（436 μl ）のエーテル（６ml）溶液を加え、−78℃のままさらに１時間攪拌し、銅試薬を生成した。得られた銅試薬の中へ、（４Ｒ）−tert−ブチルジメチルシロキシ−２−（５−アリルオキシカルボニルペンチルチオ）−２−シクロペンテン−１−オン (399 mg, 1.0 mmol) のテトラヒドロフラン（20ml）溶液を滴下した。その反応混合液は−78℃のまま15分間、その後、反応温度を上昇させ、−40〜−30℃で１時間攪拌した。さらに−30℃でトリフルオロメタンスルホン酸エチル (195 μl)を加え、室温まで反応温度を上げながら 1時間攪拌した。反応溶液を飽和硫酸アンモニウム (15 ml)へ注ぎ込み、その混合液を分液後、水層はエーテルで抽出し、抽出液と有機層を合わせた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。その溶液を減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−エトキシ−１１，１５−ビス（tert−ブチルジメチルシロキシ）−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸アリル (135 mg, 19 %) を得た。
【００７２】
1H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl3)
0.04 (s), 0.05 (s), 0.05 (s)─ 12H
0.8 - 1.0 (m, 27H)
1.0 - 1.7 (m, 15 H)
2.3 - 2.7 (m, 3H)
2.32 (t, J = 7.6 Hz, 2H)
2.5 - 2.8 (m, 3H)
2.76 (dd, J = 6.6 & 16.2 Hz, 1H)
3.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H)
4.00 (q, J = 6.9 Hz, 2H)
4.0 - 4.1 (m, 1H)
4.0 - 4.2 (m, 1H)
4.52 (dd, J = 1.3 & 4.6 Hz, 2H)
5.1 - 5.4 (m, 3H)
5.54 (dd, J = 6.3 & 15.5 Hz, 1H)
5.7 - 6.0 (m, 1H)
【００７３】
［実施例７］
（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−エトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸アリルの合成 （X=S, R1=Me, R2=Allyl, R3=R4=R5=H, R6=2-Me-hexyl, n=0）
【００７４】
【化１５】
（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−エトキシ−１１，１５−ビス（tert−ブチルジメチルシロキシ）−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸アリル (135 mg, 193 μmol)のテトラヒドロフラン (1.5 ml) 溶液を氷冷し、そこへテトラブチルアンモニウムフロライドのテトラヒドロフラン溶液(1.0 M) (1.5 ml)を加え、室温で20時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。その溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶液を減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（40〜60％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−エトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸アリル (67mg,74 ％）を得た。
【００７６】
1H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl3)
0.8 - 1.0 (m, 9H)
1.1 - 1.9 (m, 15 H)
2.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H)
2.45 (dd, J = 3.6 & 15.8 Hz, 1H)
2.5 - 2.8 (m, 2H)
2.85 (dd, J = 6.9 & 16.2 Hz, 1H)
3.09 (dd, J = 3.5 & 8.1 Hz, 1H)
4.0 - 4.2 (m, 1H)
4.02 (q, J = 7.3 Hz, 2H)
4.1 - 4.3 (m, 1H)
4.57 (dt, J = 5.6 & 1.3 Hz, 2H)
5.24 (dd, J = 1.3 & 10.6 Hz, 1H)
5.31 (dd, J = 1.3 & 17.4 Hz, 1H)
5.50 (dd, J = 8.3 & 15.5 Hz, 1H)
5.64 (dd, J = 6.3 & 15.2 Hz, 1H)
5.8 - 6.0 (m, 1H)
【００７７】
［実施例８］
ＭＣＰ−１惹起細胞遊走阻害活性の測定
表１に記載の被験化合物の細胞遊走阻害活性を調べる目的で、モノサイト遊走因子ＭＣＰ−１／ＭＣＡＦによって惹起される細胞遊走の測定をヒト前単球由来白血病細胞ＴＨＰ−１（ＡＴＣＣ ＴＩＢ２０３）を遊走細胞として用い、ＦａＬＬらの方法（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ第３３巻２３９〜２４７頁（１９８０））に準じて以下のように行った。すなわち９６穴マイクロケモタキシスチャンバー（Ｎｅｕｒｏｐｒｏｂｅ社製）のチャンバー上室（２００μｌ）にはＴＨＰ−１細胞を２×１０6 ／ｍｌ（ＲＰＭＩ１６４０（Ｆｌｏｗ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製）＋１０％ＦＣＳで懸濁したもの）、下室（３５μｌ）には同液でヒト・リコンビナントＭＣＰ−１（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社製）を最終濃度２０ｎｇ／ｍｌになるように希釈したものを入れ、両室の間にポリカルボネートフィルター（ポアサイズ５μｍ、ＰＶＰ−ｆｒｅｅ，Ｎｅｕｒｏｐｒｏｂｅ社製）を固定し、３７℃で５％ＣＯ2 下に２時間インキュベートを行った。フィルターを取り出し、Ｄｉｆｆ Ｑｕｉｃｋ液（国際試薬社製）にてフィルター下面に遊走した細胞を固定染色し、次いでプレートリーダー（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅ社製）にて、測定波長５５０ｎｍで測定し、３穴の平均値を求めることにより遊走細胞数の指標とした。このとき、被験化合物を上室にＴＨＰ−１細胞と共に各種濃度にして添加し、細胞遊走阻害活性（阻害度：ＩＣ50（Ｍ））を求めた。阻害度は、｛（上室に被験化合物添加の場合の下室に添加したＭＣＰ−１による遊走細胞数）−（上室に被験化合物無添加、下室にＭＣＰ−１無添加の場合の遊走細胞数）｝を｛（上室に被験化合物無添加の場合の下室に添加したＭＣＰ−１による遊走細胞数）−（上室に被験化合物無添加、下室にＭＣＰ−１無添加の場合の遊走細胞数）｝で除することによって求めた。そして、５０％の阻害を示した化合物の濃度をＩＣ50とした。結果を表１に示す。
【００７８】
【表１】
Claims (4)
- 下記式（Ｉ）
で表される化合物またはその鏡像体であるプロスタグランジン類。 - Ｘが硫黄原子またはメチレン基であり、Ｒ１がメチル基またはエチル基であり、Ｒ２が水素原子、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖状もしくは分岐したアルキル基、またはアリル基であり、Ｒ３、Ｒ４が同一もしくは異なり、水素原子、トリメチルシリル基、またはtert−ブチルジメチルシリル基であり、Ｒ５が水素原子またはメチル基であり、Ｒ６がＣ３〜Ｃ８の直鎖状もしく分岐したアルキル基、または、｛ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ２〜Ｃ７のアシルオキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４のアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４のアルコキシ基、ニトリル基、カルボキシル基、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基｝で置換されていてもよいフェニル基で置換されている直鎖状もしくは分岐したＣ１〜Ｃ５のアルキル基であり、表記−−が単結合である請求項１記載のプロスタグランジン類。
- Ｘが硫黄原子であり、Ｒ１がメチル基またはエチル基であり、Ｒ２がメチル基またはアリル基であり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が水素原子であり、Ｒ６がペンチル基または２−メチルヘキシル基であり、ｎが０であり、表記−−が単結合である請求項１記載のプロスタグランジン類。
- 下記式（II）
で表される有機リチウム化合物、または有機スズ化合物と
ＣｕＱ
［式中、Ｑはハロゲン原子、シアノ基、フェニルチオ基、１−ペンチニル基、または１−ヘキシニル基を表す。］
から調製した有機銅化合物と下記式（III）
で表される２−オルガノチオ−２−シクロペンテノン類またはその鏡像体と反応させた後、さらに、
ＣＦ３ＳＯ３Ｒ１
［式中、Ｒ１は請求項１における定義と同じ。］
で表されるトリフルオロメタンスルホン酸エステルと反応させ、必要に応じて脱保護および／または加水分解および／または塩生成反応に付することを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載のプロスタグランジン類の製造法。
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