WO1995021811A1 - Nouveau derive du benzylaminoethoxybenzene, son procede de production et ses utilisations - Google Patents

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Kiyotaka Shinoda
Mitsuru Takahashi
Shuhei Deguchi
Hiroaki Taguchi
Takeo Katsushima
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Toyo Boseki Kabushiki Kaisha
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    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton

Definitions

  • the present invention has excellent blocking effects on pharmaceuticals, particularly on adrenergic receptors, especially on adrenergic receptors, and has high blood pressure, pulmonary arterial hypertension, congestive heart failure, myocardial ischemia, arrhythmia, angina and peripheral blood vessels.
  • Gastrointestinal motility including cardiovascular disorders due to changes in vascular resistance due to diseases, abnormalities in serum lipids, benign prostatic hypertrophy, dysuria, diabetes, glaucoma, ocular hypertension, obesity, colon spasm, responsive bowel syndrome and constipation
  • Novel benzylaminoaminobenzene derivatives or pharmaceutically acceptable compounds useful for the prevention and treatment of sympathetic nervous system-related symptoms such as disorders, impotence and depression and central nervous system diseases such as senile dementia And a solvate thereof, a method for producing the same, and a pharmaceutical composition containing such a compound.
  • Conventional adrenergic receptor blockers are particularly useful for cardiovascular disorders due to changes in vascular resistance such as hypertension, pulmonary arterial hypertension, congestive heart failure, myocardial ischemia, arrhythmia, angina or peripheral vascular disease, abnormal serum lipids, Central nervous system such as benign prostatic hyperplasia, dysuria, diabetes, cataract, ocular hypertension, obesity, colon spasm, gastrointestinal dysfunction including sensitive bowel syndrome and constipation, impotence or depression and senile dementia It is hard to say that it is sufficiently effective in treating sympathetic nervous system-related symptoms such as systemic diseases. Also, the traditional adrenaline! It is also known that receptor blockers cause side effects such as orthostatic hypotension. The present invention overcomes the disadvantages of these conventional receptor blockers and provides a strong address. Adrenaline, which has a receptor blocking effect and has few side effects of orthostatic hypotension! It is to provide a receptor blocker.
  • the present inventors have studied cardiovascular disorders due to changes in vascular resistance such as hypertension, pulmonary arterial hypertension, congestive heart failure, myocardial ischemia, arrhythmia, angina pectoris and peripheral vascular disease, abnormal serum lipids, benign prostatic hyperplasia, urination
  • vascular resistance such as hypertension, pulmonary arterial hypertension, congestive heart failure, myocardial ischemia, arrhythmia, angina pectoris and peripheral vascular disease, abnormal serum lipids, benign prostatic hyperplasia, urination
  • the sympathetic nervous system such as disorders, diabetes, glaucoma, ocular hypertension, obesity, gastrointestinal motility disorders including colonic convulsions, responsive bowel syndrome and constipation, impotence and depression and senile dementia, etc.
  • Adrenaline which is excellent for the symptoms involved, synthesizes various compounds to obtain a drug having a receptor-blocking action, and examines its pharmacological action.As a result, a specific novel benzylaminoethoxybenzene derivative was found. Adrenaline! The present inventor has found that the present invention has an excellent receptor-blocking effect and is unlikely to cause side effects of orthostatic hypotension, and has completed the present invention.
  • the present invention relates to a novel benzylaminominoethoxybenzene derivative represented by the following one-branch formula (I), a salt thereof and a solvate thereof.
  • R 1 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower hydroxyalkyl group, a lower alkoxyalkyl group, an acrylyl group or a benzyl group:
  • R 2 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower acryl group, an aryl group Or benzyl group;
  • R 3 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxyalkyl group, a lower alkyl group or a lower acyl group;
  • R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkoxy group, an amino group Represents a lower acylamino group, a hydroxyl group, a lower acyloxy group, a lower acyl group, a carboxyl group or a lower alkoxycarbonyl group.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition containing such a compound, and also relates to a method for producing such
  • the present invention relates to a benzyl-aminoethoxybenzene derivative represented by the following general formula (1), a salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 1 ′ is a hydrogen atom, a low-alkyl group, a lower hydroxyalkyl group or a lower alkoxyalkyl group
  • R 2 ′ is a hydrogen atom or a lower acryl group
  • R 3 ′ is a hydrogen atom or a lower alkyl group. Or a lower alkoxyalkyl group
  • R 4 * represents a hydroxyl group or a lower alkoxy group.
  • each group means the following.
  • lowly treated alkyl group means a straight or branched hydrocarbon having 1 to 4 carbon atoms. Specific examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group and the like, preferably a methyl group and an ethyl group.
  • the "lower alkoxy group” is a group in which a hydrogen atom of a hydroxyl group (-OH) is substituted by the above-mentioned "lower alkyl group", and specifically, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, Examples include an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, a tert-butoxy group, and preferably a methoxy group.
  • lower hydroxyalkyl group refers to a straight-chain or technical hydroxyalkyl group having 2 to 4 carbon atoms, specifically, for example, a 2-hydroxyethyl group, a 2-hydroxydipropyl group. , 3-hydroxypropyl, 2-hydroxy-1-methylethyl, 2-hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl, 4-hydroxybutyl, 1,1-dimethyl-2-hydroxyethyl 2-hydroxy — 1-methylpropyl group, 2-hydroxy-2-methylpropyl group, 3-hydroxy-1-methylpropyl group, 3-hydroxy-2-methylpropyl group, preferably 2-hydroxyethyl group.
  • the “lower alkoxyalkyl group” is a group in which the hydrogen atom of the hydroxyl group (1 OH) in the above “lower hydroxyalkyl group” is S-substituted by a methyl group or an ethyl group.
  • Is for example, 2-methoxyethoxyl, 2-methoxypropyl, 3-methoxypropyl, 2-methoxy-1-methylethyl, 2-methoxybutyl, 3-methoxybutyl, 4-methoxybutyl, 1-methoxybutyl, , 1-Dimethyl-2-methoxyl, 2-Methoxy-1-methylpropyl, 2-Methoxy-2-methylpropyl, 3-Methoxy-1-methylpropyl, 3-Methoxy-2-methylpropyl , 2-ethoxysethyl group, 2-ethoxypropyl group, 3-ethoxypropyl group, 2-ethoxy-1-methylethyl group, 2-ethoxybutyl group, 3-ethoxyquinbutyl group, 4 1-ethoxybutyl group, 1,1-dimethyl-2-ethoxyquinethyl group, 2-ethoxy-1-methylpropyl group, 2-ethoxy-12-methylpropyl pyr group, 3-ethoxy-1-
  • lower acetyl group is a group in which a hydrogen atom of a formyl group (1-CHO) and a formyl group is represented by the above-mentioned "lower alkyl group", and an acetyl group is preferable.
  • the “lower acyloxy group” is a group in which a hydrogen atom of a hydroxyl group ( ⁇ ) is substituted by the above “lower acyl group”, and preferably an acetoxy group.
  • the “lower dialkylaminoalkyl group” is a group in which the hydroxyl group ( ⁇ ) of the “lower hydroxyalkyl group” is replaced by a dimethylamino group or a getylamino group, preferably And a cylaminoethyl group.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, and preferably a chlorine atom.
  • the “lower acylamino group” is a group substituted with one hydrogen atom of an amino group (— ⁇ 2 ) ⁇ the above “lower acyl group”, and is preferably an acetylamino group. Is mentioned.
  • lower alkoxycarbonyl group is a group in which a hydrogen atom of a carboxyl group (1-COOH) is substituted by the above “lower alkyl group”, preferably a methoxycarbonyl group.
  • novel compounds of the present invention also include those containing an asymmetric carbon atom depending on the type of the substituent. Therefore, the novel compound of the present invention includes a mixture of various optical isomers and an isolated one.
  • the novel compounds of the invention of the general formula (I) can be in the form of their salts, for example their acid addition salts, in particular their pharmaceutically acceptable non-toxic acid addition salts. Further, depending on the type of the substituent, the salt may be a salt with a base, particularly a pharmaceutically acceptable non-toxic base addition salt thereof.
  • salts include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, Organic acid such as fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, cunic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acid addition salt with acidic amino acid such as aspartic acid, glutamic acid, sodium,
  • inorganic bases such as potassium, magnesium, calcium, and aluminum
  • organic bases such as methylamine, ethylamine, and ethanolamine
  • salts with basic amino acids such as lysine and ordithine
  • ammonium salts include water, methanol,
  • Examples of specific compounds of the present invention include N- (3-hydroxy-6-methoxy-12,4,5-trimethylbenzyl) -1-N-methyl-2- (4-hydroxy-2-monoisopropyl-15-methylphenoxy) ethylamine , N— ⁇ 3-hydroxy-6- (2-hydroxyethoxy) 1-2,4,5-trimethylbenzyl ⁇ 1-N-methyl-12- (4-hydroxy-2-isopropyl-15-methylphenoxy) ethylamine, N— ( 3-Hydroxy-1-6-methoxy-2,4,5-trimethylbenzyl-1-2- (4-acetylamino-2 f-sopropyl-15-methylphenoxy) ethylamine, N— (2-ethoxy-15-hydroxy-3, 4, 6—Trim 1-N-methyl-2- (4-hydroxy-2-isopropyl-5-methylphenoxy) ethylamine, N- (3-acetoxy-6-ethoxy-2,4,5-trimethylbenzyl) 1N-methyl-1 2 — (4-
  • novel compound of the present invention and a salt thereof can be produced by applying various synthetic methods utilizing features based on the basic skeleton or the type of the substituent.
  • the typical manufacturing method is exemplified below.
  • R 1 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower hydroxyalkyl group, a lower alkoxyalkyl group, an aryl group or a benzyl group:! ?
  • 2 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower acyl group, an aryl group or a benzyl group;
  • 3 is a hydrogen atom, lower pole alkyl group, low grade alkoxyalkyl group, lower dialkyl ⁇ amino alkyl group or a lower Ashiru radical
  • R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkoxy group, an amino group, a lower Ashiruamino group, a hydroxyl group, a lower Ashiruokishi
  • X is a halogen atom, an alkylsulfonyloxy group having 1 to 4 carbon atoms or an aryl having 6 to 10 carbon atoms, a lower acyl group,
  • the compound represented by the general formula (II) and the compound represented by the general formula (III) or an acid addition salt thereof are dissolved in a suitable solvent or without a solvent in the presence or absence of a base.
  • a suitable solvent or without a solvent in the presence or absence of a base to obtain a novel compound of the present invention represented by the general formula (I), and if necessary, these free compounds can be treated with a suitable organic or inorganic acid or base to give a drug. Is a method of obtaining a chemically acceptable salt and solvate.
  • R 1 .!? 2 and!? 3 has a lower acryl group, or R 4 has a lower alkoxy group.
  • a lower acylamino group or a lower alkoxycarbonyl group can be prepared by a general method, in which R 1 .!? 2 ,!? 3, a hydrogen atom or R 4, is a hydroxyl group, an amino group or a carboxyl group. Can be converted.
  • R 1 ,!? 2 and!? 3 represents a hydrogen atom or R 4 represents a hydroxyl group, an amino group or a carboxyl group
  • an acylation reaction an alkylation reaction or an esterification reaction.
  • R 1.!? 2. !? the group appropriate for the current is lower Ashiru group of 3
  • the compound shows a benzyl group or a lower alkyl group or a! 4 can be converted to a compound showing a lower alkoxy group, a lower acylamino group or a lower alkoxycarbonyl group.
  • n Reaction solvents include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and isopropyl alcohol; hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; methylene chloride, ⁇ -open-form, carbon tetrachloride, and halogenation such as 1,2-dichloroethane.
  • a solvent inert to the reaction such as hydrocarbons or ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and getyl ether, acetonitrile, N, N-dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide, and ethyl acetate is used as appropriate; or The reaction can be performed without a solvent.
  • an organic base such as triethylamine and pyridine
  • an inorganic base such as sodium carbonate, carbonated lime and sodium hydride, or n-butyllithium.
  • the base may be used as a solvent.
  • reaction proceed under cooling or heating, but are usually performed under heating (reflux) to accelerate the reaction.
  • heating preferably, the reaction is performed at room temperature to under heating (under reflux).
  • R 1 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower hydroxyalkyl group, a lower alkoxyalkyl group, an aryl group or a benzyl group
  • R 2 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower acyl group, an aryl group or a benzyl group
  • R 31 is a hydrogen atom
  • R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkoxy group, an amino group, a lower acylamino group, a hydroxyl group, a lower acyloxy group, a lower acyl group, a carboxyl group or a lower alkoxycarbonyl group.
  • the compounds represented by the general formula (IV) and the one-branch type (V) are dehydrated and condensed in the presence or absence of an acid catalyst, and the benzylidene alkyl group represented by the general formula (VI) is obtained.
  • This is a method for obtaining a novel compound of the present invention represented by the general formula (I) by a reaction known as so-called reduction amino-reaction, in which a mine derivative is formed as a synthetic intermediate and then reduced, and if desired.
  • This is a method of obtaining pharmaceutically acceptable salts and solvates of these free compounds by adding an appropriate organic or inorganic acid or base.
  • R 1 and!? 2 represents a low-acceptable silyl group or R 4 represents a lower alkoxy group.
  • a compound showing a lower acylamino group or a lower alkoxycarbonyl group can be obtained by a general method, in which R 1 ,!? 2 is a hydrogen atom or R 4 is a hydroxyl group, an amino group or a carboxyl group. Can be converted.
  • R 1 ,!? 2 and!? 3 is a hydrogen atom or R 4 is a hydroxyl group, an amino group or a carboxyl group are appropriately subjected to an acylation reaction, an alkylation reaction or an esterification reaction.
  • a compound in which the above group represents a lower acyl group or a lower alkyl group, or! Can be converted to a compound wherein 4 represents a lower acyloxy group, a lower acylamino group or a lower alkoxycarbonyl group.
  • these free compounds can be converted into their pharmaceutically acceptable salts and solvates by the addition of a suitable organic or inorganic acid or base to give the compounds of the present invention of the general formula (I) This is a method for obtaining a compound.
  • Dehydration condensation reactions include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and isopropyl alcohol; ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and xylene; methylene chloride; and carbon tetrachloride. It can be carried out in a halogenated hydrocarbon-based solvent such as 1,2-dichloroethane, black-mouthed form and the like.
  • Organic acids such as p-toluenesulfonic acid and inorganic acids such as boron trifluoride can be used as the acid catalyst.
  • These reactions proceed under cooling or heating, but are usually performed under heating (under reflux) to promote the reaction, preferably at room temperature or under heating (under reflux).
  • the dehydration may be performed using a dehydrating agent such as an azeotropic dehydrator or a molecular sieve.
  • the reduction can be carried out in the same solvent as in the above-mentioned dehydration condensation reaction.
  • a benzylidene alkylamine derivative represented by the general formula (VI), which is a dehydration condensate of an intermediate of the novel compound of the present invention may be isolated and reduced; Two reactions of dehydration condensation reaction and reduction may be performed continuously or simultaneously.
  • a reducing agent such as sodium borohydride or sodium cyanoborohydride is appropriately used, and catalytic hydrogenation is carried out at normal pressure or under pressure in the presence of a catalyst such as palladium carbon or platinum oxide. Is also good. It is desirable that the present reduction reaction is carried out at 0 to under heating (under reflux).
  • the novel compound of the present invention is adrenaline! The strength of the blocking effect on the receptor and the orthostatic hypotensive effect were confirmed.
  • Adrenaline Blocking action on receptors, according to the method of Magnus, determined by measurement using a sample of Usagi thoracic aorta expressed as p A 2 values.
  • the compound of the present invention has a remarkably potent blocking effect on adrenergic receptors. Some of them showed significantly stronger effects compared to the control compounds moxicillate hydrochloride and brazosin hydrochloride.
  • Roarufa 2 value is a measure of adrenaline alpha 1 shielding sectional action showing equal or Despite showing a more high activity, the same 0.1. Value It was confirmed that the compound was large and hardly caused orthostatic hypotension.
  • the compound of the present invention had excellent adrenergic and blocking effects and weak orthostatic hypotension.
  • compositions containing one or more of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a solvate thereof as an active ingredient are usually formulated into It is prepared using the carrier used for the above-mentioned excipients and other additives.
  • Administration is oral, such as tablets, pills, capsules, granules, powders, and liquids, or injections such as intravenous and intramuscular injections, and parenteral administrations such as suppositories and transdermals. Is also good.
  • the dose is appropriately determined depending on the individual case in consideration of symptoms, age, sex, etc. of the administration subject.In general, in the case of oral administration, 0.1 to 100 mg / day, preferably 1 mg / day for an adult The dose is about 50 mg, which is administered once or in 2 to 4 divided doses.
  • IRCKBi cDr 1 3400. 2980, 2740. 1620. 1580, 1515. 1470. 1425. 1380, 1365, 1265. 1210. 1135, 1090, 1070.1020.980, 885.830.670
  • N-methyl-2- (4-hydroxy-2-isopropyl-15-methylphenoxy) ethylamine hydrochloride 10.4 g, 2-ethoxy-5-hydroxy-3,4,6 trimethylbenzyl chloride 9.15 g and triethylamine 8.10 g , N-dimethylformamide in 80 ml and continued stirring at room temperature for 4 hours. After the reaction, the solvent was distilled off, water was added, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After drying with thorium, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • IRCKBi cnT 1 3190.2980.1600, 1505.1460.1415, 1395, 1285.1265, 1210, 1140, 1085,
  • Ethylamine 3.16 g is dissolved in methylene chloride, and acetic anhydride 21.4 is added here. g and 1.66 g of pyridine were added dropwise, and the mixture was refluxed for 14 hours. After the reaction, the solvent was distilled off, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • N- ⁇ 2- (2-Isopropyl-5-methylphenoxy) ethyl ⁇ 5.85 g of ⁇ ′, ⁇ ′-Jethylethyldiamine and 4.29 g of 3-hydroxy-16-methoxy-2,4,5-trimethylbenzyl chloride was dissolved in 70 ml of N, N-dimethylformamide, and while stirring at room temperature, 2.02 g of triethylamine was added dropwise, and stirring was continued for 14 hours. Thereafter, the solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated under reduced pressure.
  • the obtained liquid was purified by silica gel chromatography (elution: ethyl acetate) to obtain 6.08 g of a colorless liquid. .
  • the obtained liquid was dissolved in methanol, 1.07 ml of concentrated hydrochloric acid was added, and the mixture was dried under reduced pressure, and recrystallized from ethanol-ethyl acetate-ethyl ether to give 5.74 g of the title compound (colorless crystals).
  • silica gel chromatography elution: ethyl acetate
  • the obtained organic layer was washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and distilled under reduced pressure.
  • the obtained liquid was dissolved in methanol, concentrated hydrochloric acid (1 ml) was added, the mixture was dried under reduced pressure, and recrystallized from ethanol-ethyl acetate to give 3.31 g of the title compound (colorless crystals).
  • IRCKBi cm— 1 3350.3160, 2980.1605, 1460, 1395, 1350.1290, 1255.1225, 1210, 1175,
  • IR (KBr) cm— 1 2970, 2930. 2880, 1655. 1610, 1580, 1510, 1450. 1390, 1350. 1290. 1265.
  • IR (KBr) cm- 1 3210, 2960.2940, 2870, 1680, 1610, 1560, 1515.1465.1375, 1355, 1315,
  • IRCKBi cnT 1 3500, 3280, 2940, 1650, 1535.1510, 1460.1405.1370, 1290, 1260.1210,
  • IR (KBr) cm- 1 2960, 1715, 1610, 1455, 1410, 1290.1255, 1165.1080, 1060.1030.980,
  • IRCKB cm- 1 3050.2955, 2930, 2865, 2670.1610.1505, 1455.1410, 1280, 1255.1240,
  • IRCKBi cnT 1 2960.1755, 1700, 1625.1450, 1410, 1370, 1290, 1250, 1200, 1075, 1055,
  • IR KBi cnf 1 2955, 2910, 2850, 1600.1495.1445, 1375.1245, 1160.1075, 1050.1030.
  • IR (KBr) era ' 1 3400.2960.1620.1510.1465, 1415, 1290.1265.1210.1090.1010.930.
  • N-methyl-2- (4-hydroxy-2-isopropyl-15-methylphenol) ethylamine hydrochloride (2.60 g) and 3-hydroxy-6-propoxy-1,2,4,5-trimethylbenzyl chloride (2.43 g) were added to N, N-dimethylformamide
  • 2.8 ml of triethylamine was added dropwise and stirred at room temperature for 16 hours.
  • the reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried and concentrated to obtain 3.79 g of a pale brown oil.
  • IRCKBr nr 1 3150, 2990, 1600. 1520. 1455, 1415. 1380. 1360. 1330, 1270. 1205, 1180,
  • N-methyl-2- (4-hydroxy-2-isopropyl-15-methylphenoxy) ethylamine hydrochloride 2.60 g and 2-butoxy-5-hydroxy 3,4,
  • N-dimethylformamide was added dropwise 2.8 ml of triethylamine, followed by stirring at room temperature for 16 hours.
  • the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with water, dried and concentrated to obtain 3.25 g of a light brown oily substance. This was dissolved in a small amount of ethanol, and 0.5 g of fumaric acid was added and dissolved by heating.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was recrystallized from ethanol monoethyl ether to obtain 2.2 g of the title compound (colorless crystals).
  • N-methyl-2- (4-hydroxy-2-isopropyl-5-methylphenoxy) ethylamine hydrochloride 5.20 g and 2,5-dimethoxy-3,4,6-trimethylbenzyl chloride 4.6 g N, N-dimethylformamide 5.6 ml of triethylamine was added dropwise to the solution dissolved in 50 ml, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried and concentrated to obtain 8.23 g of a pale brown oil.
  • IROiBi cnr 1 3430.2970, 1700, 1640.1505, 1460, 1405.1255, 1205, 1085, 1060.1005,
  • N-Pip mouth pill 2- (4-acetoxy-2-isopropyl-1-5-methylph Enoxy) 1.5 g of ethylethylamine and 5.28 g of 2-ethokin-5-hydroxy-3,4,6-trimethylbenzyl chloride in 20 ml of N, N-dimethylformamide were added dropwise with 7 ml of triethylamine. Stirred at room temperature for 16 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried and concentrated to obtain 1.42 g of a light brown oil.
  • IR (KBr) cm— 1 3400, 3220, 3170. 2960, 1600. 1520. 1455. 1415, 1375, 1355. 1265. 1210,
  • IR (KBr) cffl- 1 3450. 2970, 1720. 1655. 1605, 1580, 1500. 1465, 1410. 1305, 1255. 1210,
  • the compounds of the present invention have a blocking effect on the adrenergic receptor, and in particular, a very strong blocking effect on the adrenergic receptor, which is a subtype of the adrenergic ⁇ receptor. Therefore, the compounds of the present invention can be used for the treatment of various diseases involving the sympathetic nervous system, in particular, the adrenergic ⁇ receptor.
  • Such diseases include, for example, hypertension, pulmonary arterial hypertension, congestive heart failure, myocardial ischemia, arrhythmia, cardiovascular disorders due to changes in vascular resistance such as angina and peripheral vascular disease, abnormalities in serum lipids, , Urinary disorders, diabetes, glaucoma, ocular hypertension, obesity, colonic convulsions, gastrointestinal motility disorders including sensitive bowel syndrome and constipation, impairment and depression, and central nervous system disorders such as senile dementia. .

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Description

明細書
新規なベンジルァミノエトキシベンゼン誘導体、 その製造方法及びその用途 技術分野
本発明は、 医薬品として、 特にアドレナリンな受容体、 とりわけアドレナリン 受容体に対して優れた遮断作用を有し、 高血圧、 肺動脈高血圧、 うつ血性心 不全、 心筋虚血、 不整脈、 狭心症及び末梢血管疾患等の血管抵抗の変化による心 臓血管障害、 血清脂質の異常、 良性前立腺肥大、 排尿障害、 糖尿病、 緑内障、 眼 高血圧、 肥満症、 結腸痙攣、 感応性腸症候群及び便秘症を包含する胃腸運動障害、 不能症及びうつ病及び老人痴呆のような中枢神経系疾患等の交感神経系が関与す る症状の予防及び治療に対して有用な新規なベンジルァミノエトキシベンゼン誘 導体または医薬的に許容される塩及びその溶媒和物、 その製造方法、 かかる化合 物を含む医薬組成物に関するものである。
背景技術
従来より各種ァドレナリン ，受容体遮断剤の研究開発が行われており、 多く の化合物が報告されている。 アドレナリンな i受容体遮断作用を有する化合物と して、 例えばアルツナィミツテル ·フォルシユング （A r z n e i m. F o r s h . ) , 1 7巻， 3 0 5頁 （1 9 6 7年） に塩酸モキシシリ 卜が記載されている が 受容体遮断剤として充分な効果を挙げているとは言い難い。 また、 塩酸プ ラゾシンが高血圧及び排尿障害の治療薬として用いられているが、 起立性低血圧 等の副作用があることが報告されている。
従来のアドレナリン 受容体遮断剤は、 特に高血圧、 肺動脈高血圧、 うつ血 性心不全、 心筋虚血、 不整脈、 狭心症または末梢血管疾患等の血管抵抗の変化に よる心臓血管障害、 血清脂質の異常、 良性前立腺肥大、 排尿障害、 糖尿病、 綠内 障、 眼高血圧、 肥満症、 結腸痙攣、 感応性腸症候群及び便秘症を包含する胃腸運 動障害、 不能症またはうつ病及び老人痴呆のような中枢神経系疾患等の交感神経 系が関与する症状の治療に十分な効果を示しているとは言い難い。 また、 従来の ァドレナリンな！受容体遮断剤は、 起立性低血圧等の副作用を生じることも知ら れている。 本発明はこれら従来のな ,受容体遮断剤の欠点を克服し、 強いアドレ ナリンひ，受容体遮断作用を有すると共に、 起立性低血圧の副作用の少ないァド レナリン ！受容体遮断剤を提供することにある。
発明の開示
本発明者らは、 高血圧、 肺動脈高血圧、 うつ血性心不全、 心筋虚血、 不整脈、 狭心症及び末梢血管疾患等の血管抵抗の変化による心臓血管障害、 血清脂質の異 常、 良性前立腺肥大、 排尿障害、 糖尿病、 緑内障、 眼高血圧、 肥満症、 結腸痙攣、 感応性腸症候群及び便秘症を包含する胃腸運動障害、 不能症及びうつ病及び老人 痴呆のような中枢神経系疾患等の交感神経系が関与する症状に対して優れたァド レナリン《,受容体遮断作用を有する薬物を得るべく種々の化合物を合成し、 そ の薬理作用を検討した結果、 特定の新規なベンジルアミノエトキシベンゼン誘導 体がァドレナリン ！受容体遮断作用に優れていること及び起立性低血圧の副作 用を起こし難いことを知り、 本発明を完成するに至った。
即ち本発明は次の一股式 （ I ) で表される新規なベンジル了ミノエトキシベン ゼン誘導体、 その塩及びその溶媒和物に関するものである。
Figure imgf000004_0001
[式中、 R 1は水素原子、 低級アルキル基、 低极ヒドロキシアルキル基、 低級アル コキシアルキル基、 了リル基またはべンジル基： R2は水素原子、 低极アルキル基、 低級ァシル基、 ァリル基またはべンジル基； R3は水素原子、 低級アルキル基、 低 級アルコキシアルキル基、 低极ジ了ルキルアミノ了ルキル基または低級ァシル基； R4は水素原子、 ハロゲン原子、 低极アルコキシ基、 アミノ基、 低級ァシルァミノ 基、 水酸基、 低級ァシルォキシ基、 低极ァシル基、 カルボキシル基または低級ァ ルコキシカルボ二ル基を表す。 ] また、 本発明は、 かかる化合物を含む医薬組成物であり、 加えてかかる化合物 の製造方法に関するものである。
就中、 本発明は、 次の一般式 （ ) で表されるベンジル了ミノエトキシベン ゼン誘導体、 その塩またはその溶媒和物に関する。
Figure imgf000005_0001
[式中、 R 1 'は水素原子、 低扱アルキル基、 低級ヒドロキシアルキル基または低 級アコキシアルキル基； R2 'は水素原子または低級ァシル基； R3 'は水素原子、 低 級アルキル基または低极アルコキシアルキル基；及び R4 *は水酸基または低級ァ シルォキシ基を表す。 ]
本明細書において、 各基は次のことを意味する。
『低扱アルキル基』 とは、 炭素数 1〜4個の直鎖状または分技状の炭化水素を 意味する。 具体的には例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチル基等、 好ましく はメチル基、 ェチル基が挙げられる。
『低級アルコキシ基』 とは、 水酸基 （一 O H) の水素原子が、 前記 『低級アル キル基』 で置換された基であり、 具体的には例えばメ トキシ基、 エトキシ基、 プ 口ポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s e c—ブトキ シ基、 t e r t—ブトキシ基、 好ましくはメ トキシ基が挙げられる。
また、 『低級ヒドロキシアルキル基』 とは、 炭素数 2〜4個の直鎖状または分 技状のヒドロキシアルキル基であり、 具体的には例えば 2—ヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキジプロピル基、 3—ヒドロキシプロピル基、 2—ヒドロキシ一 1 — メチルェチル基、 2—ヒドロキシブチル基、 3—ヒドロキシプチル基、 4—ヒド ロキシブチル基、 1 , 1—ジメチルー 2—ヒドロキシェチル基 2—ヒドロキシ — 1 ーメチルブロピル基、 2—ヒドロキシー 2—メチルプロピル基、 3—ヒ ドロ キシ一 1—メチルプロピル基、 3—ヒドロキシ— 2—メチルプロピル基、 好まし くは 2—ヒドロキシェチル基が挙げられる。
また、 『低級アルコキシアルキル基』 とは、 前記 『低极ヒ ドロキシアルキル基』 の水酸基 （一 O H) の水素原子が、 メチル基またはェチル基で S換された基であ り、 具体的には例えば、 2—メ トキシェチル基、 2—メ トキシプロピル基、 3— メ トキシプロピル基、 2—メトキシー 1一メチルェチル基、 2—メ トキシプチル 基、 3—メ トキシブチル基、 4ーメ トキシブチル基、 1 , 1一ジメチルー 2—メ トキシェチル基、 2—メ トキシー 1一メチルプロピル基、 2—メ トキシ— 2—メ チルプロピル基、 3—メ トキシー 1一メチルプロピル基、 3—メ トキシー 2—メ チルプロピル基、 2—エトキシェチル基、 2—エトキシプロピル基、 3—ェトキ シプロピル基、 2—エトキシー 1一メチルェチル基、 2—エトキシブチル基、 3 一エトキンブチル基、 4一エトキシブチル基、 1， 1一ジメチルー 2—エトキン ェチル基、 2—エトキシー 1ーメチルブロピル基、 2—エトキシ一 2—メチルプ 口ピル基、 3—エトキシー 1一メチルプロピル基、 3—エトキシー 2—メチルプ 口ピル基、 好ましくは 2—メ トキシェチル基が挙げられる。
また、 『低級ァシル基』 とは、 ホルミル基 （一 C H O ) 及びホルミル基の水素 原子が、 前記 『低級アルキル基 ΰ で示される基であり、 好ましくはァセチル基が 挙げられる。
また、 『低級ァシルォキシ基』 とは、 水酸基 （一 Ο Η) の水素原子が前記 『低 級ァシル基』 で置換された基であり、 好ましくはァセトキシ基が挙げられる。
また、 『低級ジアルキルアミノアルキル基』 とは、 前記 『低級ヒドロキシアル キル基』 の水酸基 （一〇Η) が、 ジメチルァミノ基またはジェチル了ミノ基で置 換された基であり、 好ましくは 2—ジェチルァミノェチル基が挙げられる。
また、 .『ハロゲン原子』 としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素 原子、 好ましくは塩素原子が挙げられる。
また、 『低級ァシルァミノ基』 とは、 アミノ基 （— Ν Η 2 ) の一方の水素原子 力 \ 前記 『低級ァシル基』 で置換された基であり、 好ましくはァセチルアミノ蕞 が挙げられる。
また、 『低級アルコキシカルボニル基』 とは、 カルボキシル基 （一 C O O H ) の水素原子が、 前記 『低級アルキル基』 で置換された基であり、 好ましくはメ 卜 キシカルボニル基が挙げられる。
また、 本発明の新規化合物には置換基の種類によっては不斉炭素原子を含む場 合も含まれる。 従って本発明の新規化合物は、 各種の光学異性体の混合物や単離 されたものが含まれる。 一般式 （ I ) で示される本発明の新規化合物はその塩、 例えばその酸付加塩の形で、 特にその医薬的に許容される無毒性酸付加塩の形で あることができる。 また、 置換基の種類によっては塩基との塩、 特にその医薬的 に許容される無毒性塩基付加塩であることができる。
かかる塩としては、 具体的には、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝 酸、 リン酸等の鉱酸、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 シユウ酸、 マロン酸、 コハク 酸、 フマル酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 メタンスルホ ン酸、 エタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機酸、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸等の酸性アミノ酸との酸付加塩、 ナトリウム、 カリウム、 マグネシ ゥム、 カルシウム、 アルミニウム等の無機塩基、 メチルァミン、 ェチルァミン、 エタノールァミン等の有機塩基、 リジン、 オル二チン等の塩基性アミノ酸との塩 やアンモニゥム塩等が挙げられる。 本発明の新規化合物の塩は、 その溶媒和物で あることができる。 かかる溶媒として、 具体的には、 水、 メタノール、 エタノー ル、 プロパノール、 イソプロピルアルコール等が挙げられる。
本発明の具体的な化合物の例としては、 N— （3—ヒドロキシー 6—メ トキシ 一 2 , 4 , 5—トリメチルベンジル） 一 N—メチルー 2— （4ーヒドロキシー 2 一イソプロピル一 5—メチルフエノキシ） ェチルァミン、 N— { 3—ヒドロキシ — 6— （ 2—ヒドロキシエトキシ） 一 2 , 4 , 5—トリメチルベンジル } 一 N— メチル一 2— （4ーヒドロキシー 2—イソプロピル一 5—メチルフエノキシ） ェ チルァミン、 N— （ 3—ヒドロキジ一 6—メ トキシー 2 , 4， 5—トリメチルベ ンジル） 一 2— （4ーァセチルアミノー 2 f ソプロピル一 5—メチルフエノキ シ） ェチルァミン、 N— （2—エトキシ一 5—ヒドロキシー 3， 4 , 6—トリメ チルベンジル） 一 N—メチル— 2 - ( 4—ヒドロキシー 2—イソプロピル一 5— メチルフエノキシ） ェチル了ミン、 N— （ 3—ァセトキシ一 6—エトキシー 2, 4， 5—トリメチルベンジル） 一N—メチル一 2— ( 4—ァセトキシ一 2—イソ プロピル一 5—メチルフエノキシ） ェチルァミン、 N— （ 2—ジェチルァミノエ チル） 一 N— （ 3—ヒドロキシー 6—メ トキシー 2, 4, 5—トリメチルベンジ ル） 一 2— (2—イソプロピル一 5—メチルフエノキシ） ェチルァミ ン、 N—ェ チルー N— （ 3—ヒドロキシー 6—メ トキシー 2, 4, 5—トリメチルベンジル） 一 2— (4—クロロー 2—イソプロピル一 5—メチルフエノキシ） ェチルァミン、 N- {2 - (2—イソプロピル一 5—メチルフエノキシ） ェチル } -N- (2， 5—ジメ トキシー 3, 4, 6—トリメチルベンジル） ァセト了ミ ド、 N— （ 3— ヒ ドロキシー 6—メ トキシー 2, 4, 5—トリメチルベンジル） 一 N—メチルー 2 - (4一ァセチルー 2—イソブロピル一 5—メチルフエノキシ） ェチルァミン、 N— （2， 5—ジメ トキシー 3, 4, 6—トリメチルベンジル） 一N—メチルー 2— （4ーァセチルアミノー 2—イソプロピル一 5—メチルフエノキシ） ェチル ァミン、 N— （2, 5—ジメ トキシー 3, 4, 6—トリメチルベンジル） 一N— メチル一 2— （4一アミノー 2—イソブロピル一 5—メチルフエノキシ） ェチル ァミン、 N— （ 3—ヒドロキシ一 6—メ トキシー 2, 4, 5—トリメチルベンジ ル） —N—メチル— 2— （2—イソプロピル一 5—メチルフエノキシ） ェチルァ ミン、 N— （ 3—ベンジルォキシー 6—メ トキシー 2, 4, 5—トリメチルベン ジル） 一 N—メチルー 2— （2—イソブロピル一 5—メチルフエノキシ） ェチル ァミン、 N— （ 3—イソプロボキン一 6—メ トキシー 2， 4, 5—トリメチルベ ンジル） 一 N—メチルー 2— （2—イソプロピル一 5—メチルフエノキシ） ェチ ルァミン、 N— （ 3—エトキシー 6—メ トキシー 2, 4, 5—トリメチルベンジ ル） 一 N—メチルー 2— ( 2—イソプロピル一 5—メチルフエノキシ） ェチルァ ミン、 N— {3—ヒドロキシー 6— （2—ヒ ドロキシエトキシ） 一 2, 4, 5— トリメチルベンジル } 一 N—メチルー 2— （2—イソプロピル- 5—メチルフエ ノキシ） ェチルァミ ン、 N— {3—ァセトキシー 6— （2—プロべニルォキシ） - 2, 4, 5—トリメチルベンジル } —N—メチルー 2— （2—イソブロピル一 5ーメチルフエノキシ） ェチルアミン、 N— （3—ァセトキシ一 6—イソプロボ キシー 2, 4, 5—トリメチルベンジル） 一 N—ェチルー 2— ( 4—クロロー 2 一イソプロピル— 5—メチルフエノキシ） ェチルァミ ン、 N— ( 3—エトキン一 6—ヒ ドロキシー 2， 4, 5—トリメチルベンジル） 一 2— （2—イソプロピル 一 5—メチルフエノキシ） ェチルァミン、 N— (2—ベンジルォキシー 5—エト キシ一 3， 4, 6—トリメチルベンジル） ー 2— （2—イソプロピル一 5—メチ ルフエノキシ） ェチルアミン、 N— （3—ヒドロキシー 6—メ トキシー 2， 4, 5—トリメチルベンジル） 一2— （4ーヒドロキシー 2—イソブロピル一 5—メ チルフエノキシ） ェチルァミン、 N— （ 3—ヒドロキシー 6—メ トキシー 2, 4, 5—トリメチルベンジル） 一 N—イソプロピル一 2— （4ーヒドロキシー 2—ィ ソブロピル一 5—メチルフエノキシ） ェチルァミン、 N— （ 3—ヒドロキシー 6 ーメ トキシー 2, 4, 5—トリメチルベンジル） 一 N— （ 2—メ トキシェチル） — 2— （ 4ーヒドロキシ一 2—イソプロピル一 5—メチルフエノキシ） ェチルァ ミ ン、 N— （ 3—ヒ ドロキシー 6—プロボキシ - 2, 4, 5—トリメチルベンジ ル） 一N—メチル一2— （4ーヒ ドロキシー 2—イソプロピル一 5—メチルフエ ノキシ） ェチルァミン、 N— t e r t—ブチルー N— （ 3—ヒドロキシー 6—メ トキシー 2, 4, 5—トリメチルベンジル） 一 2— （4ーヒドロキシ一 2—イソ プロピル一 5—メチルフエノキシ） ェチルァミン、 N— （2—ブトキシー 5—ヒ ドロキシー 3， 4, 6—トリメチルベンジル） 一 N—メチルー 2— （ 4ーヒ ドロ キシー 2—イソプロピル一 5—メチルフヱノキシ） ェチルァミン、 N— （ 3—ァ セトキシー 6—ヒドロキジ一 2, 4, 5—トリメチルベンジル） 一 N—メチルー 2— （4ーヒ ドロキシー 2—イソブロピル一 5—メチルフエノキシ） ェチルアミ ン、 N— （2, 5—ジメ トキシー 3, 4, 6—トリメチルベンジル） 一 N—メチ ルー 2— （ 4ーヒド αキジ一 2—イソブロピル一 5—メチルフエノキシ） ェチル ァミン、 Ν— { 3—ヒドロキシー 6— （ 2—メ トキシエトキジ） 一 2, 4, 5— トリメチルベンジル } 一 Ν—メチルー 2— （ 4—ヒドロキシー 2—イソプロピル 一 5—メチルフエノキシ） ェチルァミン、 Ν— （2—エトキシー 5—ヒドロキシ 一 3， 4, 6—トリメチルベンジル） 一Ν—イソブロピル一 2— f 4ーヒ ドロキ シ一 2—イソプロピル一 5—メチルフエノキシ） ェチルァミン、 N—ェチル一 N — ( 3—ヒ ドロキシー 6—メ トキシー 2 , 4 , 5—トリメチルベンジル） 一 2— ( 4—ヒドロキシ一 2—ィソプロピル一 5—メチルフエノキシ） ェチルァミン、 N— ( 2 , 5—ジメ トキシ一 3 , 4， 6—トリメチルベンジル） 一 N—メチルー 2— （ 2—イソプロピル一 4ーメ トキシー 5—メチルフエノキシ） ェチルァミ ン などが挙げられる。
[製造法]
本発明の新規化合物及びその塩は、 その基本骨格あるいは置換基の種類に基づ く特徵を利用し、 種々の合成法を適用して製造することができる。 以下にその代 表的な製造法を例示する。
第 1製法
Figure imgf000010_0001
塩基の存在または非存在下
H3C CH:
Figure imgf000010_0002
[式中、 R1は水素原子、 低級アルキル基、 低鈒ヒドロキシアルキル基、 低級アル コキシアルキル基、 ァリル基またはべンジル基：！?2は水素原子、 低級アルキル基、 低級ァシル基、 ァリル基またはべンジル基； I？3は水素原子、 低极アルキル基、 低 級アルコキシアルキル基、 低級ジアルキルァミノアルキル基または低級ァシル基 R4は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 低級ァシルァミノ 基、 水酸基、 低級ァシルォキシ基、 低級ァシル基、 カルボキシル基または低級ァ ルコキシカルボニル基；及び Xはハロゲン原子、 1〜4個の炭素原子を有するァ ルキルスルホニルォキシ基または 6〜 1 0個の炭素原子を有するァリ一ルスルホ 二ルォキシ基を表す。 ]
例示した第 1製法は一般式 （ I I ) で示される化合物と一般式 （ I I I ) で示 される化合物またはその酸付加塩を適当な溶媒中または無溶媒で、 塩基の存在ま たは非存在下に反応させて、 一般式 （ I ) で示される本発明の新規化合物を得る 方法であり、 所望により、 これらの遊離の化合物を適当な有機または無機の酸ま たは塩基の添加により、 その医薬的に許容される塩及び溶媒和物を得る方法であ る 0
更に、 この様にして製造した一般式 （ I ) で示される化合物のうち、 R1. !?2, !?3 のうち少なくとも一つの基が低級ァシル基の化合物または R4が低級了シルォキシ 基、 低級ァシルァミノ基または低級アルコキシカルボニル基の化合物は、 一般的 方法により、 R1. !?2, !?3のうち上記に該当する基が水素原子または R4を水酸基、 ァ ミノ基またはカルボキシル基を示す化合物に変換することができる。
また、 R1 , !?2, !?3のうち少なくとも一つの基が水素原子または R4が水酸基、 アミ ノ基またはカルボキシル基を示す化合物は、 適宜ァシル化反応またはアルキル化 反応またはエステル化反応等の一般的方法により、 R1. !?2. !?3のうち上記に該当す る基が低級ァシル基、 ベンジル基または低級アルキル基を示す化合物または！?4が 低級了シルォキシ基、 低級ァシルァミノ基または低級アルコキシカルボ二ル基を 示す化合物に変換することができる。
所望により、 これらの遊離の化合物は適当な有機または無機の酸または塩基の 添加により、 その医薬的に許容される塩及び溶媒和物に変換することができる n 反応溶媒としてはメタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロピルアル コール等のアルコール類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の炭化水素類、 塩化 メチレン、 ク π口ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化 炭化水素類またはテトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテル等のエー テル類、 ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミ ド （DMF) 、 ジメチル スルホキシド、 酢酸ェチル等の反応に不活性な溶媒が適宜用いられ、 または無溶 媒で反応を行うことができる。
また、 塩基の存在下に反応させる場合には、 トリェチルァミン、 ピリジン等の 有機塩基類、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム、 水素化ナトリゥ厶等の無機塩基類 または n—ブチルリチウム等を添加することが望ましく、 更に、 塩基がその反応 温度において液体である場合には、 その塩基を溶媒として用いてもよい。
なお、 これらの反応は冷却乃至加温下で進行するが、 反応を促進するため通常 加熱下 （還流下） で行われる。 好ましくは室温乃至加熱下 （還流下） で行われる のが望ましい。
第 2製法.
Figure imgf000012_0001
脱水縮合
Figure imgf000013_0001
3SJC
Figure imgf000013_0002
( I )
[式中、 R1は水素原子、 低級アルキル基、 低級ヒドロキシアルキル基、 低級アル コキシアルキル基、 ァリル基またはベンジル基； R2は水素原子、 低級アルキル基、 低級ァシル基、 ァリル基またはべンジル基： R3 1は水素原子；及び R4は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 低級ァシルァミノ基、 水酸基、 低 級ァシルォキシ基、 低級ァシル基、 カルボキシル基または低級アルコキシカルボ 二ル基を表す。 ]
例示した第 2製法は一般式 （ I V) 及び一股式 （V) で示される化合物を酸触 媒の存在下または非存在下、 脱水縮合させ、 一般式 （V I ) で示されるベンジリ デンアルキルァミン誘導体を合成中間体として生成した後還元する、 いわゆる還 元的了ミノ化として知られる反応にて、 一般式 （ I ) で示される本発明の新規化 合物を得る方法であり、 所望により、 これらの遊離の化合物を適当な有機または 無機の酸または塩基の添加により、 その医薬的に許容される塩及び溶媒和物を得 る方法である。 更に、 このようにして製造した一投式 （ I ) で示される化合物のうち、 R1, !?2 のうち少なく とも一つの基が低扱了シル基を示す化合物または R4が低級ァシルォ キシ基、 低級ァシルアミノ基または低极アルコキシカルボ二ル基を示す化合物は、 一般的方法により、 R1 , !?2 のうち上記に該当する基が水素原子または R4が水酸基、 アミノ基またはカルボキシル基を示す化合物に変換することができる。
また、 R1 , !?2, !?3のうち少なくとも一つの基が水素原子または R4が水酸基、 アミ ノ基またはカルボキシル基の化合物は、 適宜ァシル化反応またはアルキル化反応 またはエステル化反応等の一般的方法により、 R1 , !?2, !?3のうち上記に該当する基 が低級ァシル基または低极アルキル基を示す化合物または！?4が低級ァシルォキシ 基、 低級ァシルァミノ基または低級アルコキシカルボ二ル基を示す化合物に変換 することができる。
所望により、 これらの遊離の化合物を適当な有機または無機の酸または塩基の 添加により、 その医薬的に許容される塩及び溶媒和物に変換して、 一般式 （ I ) で示される本発明の化合物を得る方法である。
脱水縮合反応はメタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロピルアルコ ール等のアルコール類ゃジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等 のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の炭化水素系溶媒、 塩化メチレ ン、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水 素系溶媒中等で行うことができる。
酸触媒としては、 p —トルエンスルホン酸等の有機酸類や三フッ化ホウ素等の 無機酸類を用いることができる。
これらの反応は冷却乃至加温下で進行するが、 反応を促進するため通常加熱下 (還流下） で行われ、 好ましくは室温乃至加熱下 （還流下） で行うことが望まし く、 その際、 共沸脱水装置あるいは分子ふるい等の脱水剤を用いて脱水しながら 行ってもよい。
還元は上記の脱水縮合反応と同様な溶媒で行うことができる。
本製法においては、 本発明の新規化合物の中間体の脱水縮合体である一般式 （ VI) で示されるベンジリデン了ルキルアミン誘導体を単離して還元してもよいし、 脱水縮合反応と還元の二つの反応を連続的または同時に行ってもよい。 還元剤と しては、 水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤が 適宜用いられ、 パラジウム炭素、 酸化白金などの触媒の存在下に常圧乃至加圧下 に接触水素添加を行ってもよい。 また、 本還元反応は 0で乃至加熱下 （還流下） にて行われるのが望ましい。
以下に本発明の新規化合物のァドレナリンな！受容体に対する遮断作用及び起 立性低血圧作用の強さを確認した。
[実験例 1 ]
ァドレナリ ンな】受容体に対する遮断作用
1 ) 実験方法
アドレナリンひ！受容体に対する遮断作用は、 マグヌスの方法に従い、 ゥサギ 胸部大動脈の標本を用いて測定することにより求め、 p A 2値として表した。 本 発明化合物及びお照化合物として用いた前記の塩酸モキシシリ ト及び塩酸ブラゾ シンの p A 2値を下記表 1 に示す。
2 ) 実験結果
表 1 (pA2 値測定結果）
Figure imgf000016_0001
この結果、 本発明化合物は、 アドレナリン 受容体に対する遮断作用が著し く強力であることが知見された。 そのうちの数種は、 対照化合物である塩酸モキ シシリ ト及び塩酸ブラゾシンと比較しても、 著しく強力な作用を示した。
[実験例 2 ]
起立性低血圧作用
1 ) 実験方法
ジャーナル ォブ ファーマコロジカル メソッド （J o u r n a l o f Ph a rma c o l o g i c a l me t h o d s) , 5巻， 5 3頁 ( 1 9 8 1 年） の方法に準じて、 以下の方法で検討した。 ゥサギを無麻酔下背位に、 起立性 低血圧測定装置に固定し、 右大腿動静脈にそれぞれポリェチレンカテーテルを挿 入し、 動脈に挿入したカテーテルを、 圧トランスデューザに接続した。 ゥサギは
1 5分間隔で心臓位を回転軸として、 水平位から頭部を 900 の角度ですみやか に傾斜 (Tilting) させ、 1分後に再び水平位に戻した。 Tiltingを 3回反復し、 一定の反応が得られることを確認してから、 静脈に揷入したポリエチレンカテー テルより薬物を投与した。 薬物による起立性低血圧作用の強さは、 次式で示され る Orthostatic IndexC 0.1.) で評価し、 0.1.値が 90%を示す化合物の用量で 比較した。 結果は下記表 2に示す。
Orthostatic Responce (0. R. ) =
(Ti 11 ing終了直前の血圧） Z(Ti 11 ing開始直前の血圧）
0.1. (¾) = { (薬物投与後の O.R.)/ (薬物投与前の O.R.)} X 1 00 2 ) 実験結果
表 2 (起立性低血圧作用）
Figure imgf000017_0001
本発明の化合物は対照化合物の塩酸プラゾシンと比べて、 アドレナリン α 1遮 断作用の尺度である ρΑ2値は同等またはそれ以上の高い活性を示すにもかかわ らず、 同じ 0.1.値を示す用量が大きく、 起立性低血圧を起こしにくい化合物であ ることが確認できた。
これらの結果より、 本癸明の化合物は優れたァドレナリン ,遮断作用を持ち、 起立性低血圧作用の弱いことを確認できた。
一般式 （I) で示される化合物またはその医薬的に許容される塩及びその溶媒 和物の 1種または 2種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、 通常製剤化 に用いられる担体ゃ賦形剤、 その他の添加剤を用いて調製される。 製剤用の担体 ゃ賦形剤としては、 固体または液体状の非毒性医薬用物質が挙げられる。 これら の例としては、 乳糖、 ステアリン酸マグネシウム、 スターチ、 タルク、 ゼラチン、 寒天、 ぺクチン、 アラビアゴム、 ォリーブ油、 ゴマ油、 カカオバタ一、 エチレン グリコール等が挙げられ、 その他常用のものも使用することができる。
投与は錠剤、 丸剤、 カブセル剤、 顆粒剤、 散剤、 液剤等による経口投与あるい は静注、 筋注等の注射剤、 坐剤、 経皮等による非経口投与のいずれの形態であつ てもよい。 投与量は症状、 投与対象の年齢、 性別等を考慮して個々の場合に応じ て適宜決定されるが、 通常経口投与の場合成人 1 日あたり 0 . 1〜1 0 0 0 m g、 好ましくは 1〜5 0 O m g程度であり、 これを 1回で、 あるいは 2〜4回に分け て投与する。
以下に実施例を掲記して本発明をさらに詳細に説明する。 ただし、 本発明はこ れらに限定されるものではない。
実施例 1
〔N— （ 3—ヒドロキシー 6—メトキシー 2， 4 , 5—トリメチルベンジル） 一 N—メチルー 2— （4ーヒドロキシー 2—イソプロピル一 5—メチルフエノキ シ） ェチル了ミン 1 / 2フマル酸塩の合成〕
N—メチルー 2— ( 4—ヒドロキシー 2—イソプロピル一 5—メチルフエノキ シ） ェチルァミン 塩酸塩 2. 60g 及び 3—ヒドロキシー 6—メトキシー 2 , 4 , 5—トリメチルベンジルクロライド 2. 15g を N, N—ジメチルホルムアミ ド 20ml に溶解した溶液にトリェチルァミン 2. 8ml を滴下し、 室温で 16時間撹拌した。 反 応終了後、 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗、 乾燥し 濃縮して淡褐色油状物 3. 5gを得た。 これを少量のテトラヒドロフランに溶解し、 フマル酸 0. 5gを加え加熱して溶かした。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をテトラヒド 口フラン—酢酸ェチル混合溶媒から再結晶し、 表記の化合物 （無色結晶） 3. 2gを 得た。
融点： 173. 9〜： 175. 0。C
IRCKBi cDr 1 : 3400. 2980, 2740. 1620. 1580, 1515. 1470. 1425. 1380, 1365, 1265. 1210. 1135, 1090, 1070.1020.980, 885.830.670
NMRCDMS0-d6) δ 6.60 (2H, s), 6.59(1H, s), 3.93 (2H, t), 3, 56(2H. s).3.54(3H. s).
3.13C1H, m).2.75 (2H. t), 2.21 (3H. s), 2.19(3H. s), 2.09(3H. s), 2.08C3H, s), 2.05(3H, s), 1.07C6H, d)
元素分析値 (C24H35N04'1/2C4H404)
計算値: C, 67.95 ;H.8.11:N.3.05
実測値： C, 67.69 :H, 8.32 ;N.2.88
同様にして、 1フマル酸塩を製造した。
融点： 92 —106 "C
元素分析値 (C !35N04 · C4H404'2H20)
計算値： C, 60.74;H, 7.83;N.2.53
実測値： 60.89.-H.7.70 ;N, 2.50
同様にして、 硫酸塩を製造した。
融点： 205〜210 °C
元素分析値 ( 24H3SN04 -H2S04)
計算値： 57.70； H, 7.46； N, 2.80： S, 6.42
実測値： 57.52； H, 7.34； N.2.81： S, 6.40
同様にして、 マレイン酸塩を製造した。
融点： 118°Cより徐々に分解
元素分析値 (C24H35N04 · C4H404-1/2H20)
計算値： C.63.86;H, 7.66;N， 2.66
実測値: 63.97 ;H, 7.68 ;N.2.76
同様にして、 リン酸塩を製造した。
融点： 139〜： 144 "C
元素分析値 (C24H35N04 · Η3Ρ04 2Η20)
計算値： C.53.82； Η, 7.90； Ν, 2.62： Ρ, 5.78
実測値： C.53.44; Η.7.72： Ν, 2.63； Ρ, 5.59 同様にして、 シユウ酸塩を製造した。
融点： 157〜163 °C
元素分析値（C24H35N04 · C2H2O4)
計算値： 63.53 ;H, 7.59;N.2.81
実測値: C.63.28 :H, 7.55; N, 2.85
実施例 2
〔N— { 3—ヒドロキシー 6— （2—ヒドロキシエトキシ） 一 2, 4. 5—ト リメチルベンジル } 一 N—メチル一2— （4—ヒドロキシー 2—イソプロピル一 5—メチルフユノキシ） ェチルアミン 塩酸塩の合成〕
N—メチルー 2— （4ーヒドロキシー 2—イソプロピル一 5—メチルフエノキ シ） ェチルアミン 塩酸塩 2.60g 及び 3—ヒドロキシー 6— （2—ヒドロキシェ トキシ） 一 2, 4, 5—トリメチルベンジルクロライド 2.45g を N, N—ジメチ ルホルムアミ ド 20mlに溶解した溶液にトリェチルァミン 2.8ml を滴下し、 室温で 16時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽 出液を水洗、 乾燥し濃縮して淡褐色油状物 3.8gを得た。 これを少量のメタノール に溶解し、 濃塩酸 1.2ml を加えた。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をエタノールージ ェチルエーテルから再結晶し、 表記の化合物 （無色結晶） 2.9gを得た。
融点： 110°Cより徐々に分解
IR(KBr)cm-* :3300, 2980, 1620.1510, 1460, 1415.1385, 1295.1270, 1210, 1150.1085,
1040.890.820.675
NM (DMSO-de) δ :9.42(1H. brs).8.83(1Η. s).8.25(1Η. s).6.71 (1Η, s), 6.69(1H, s),
5.44(1H， brs), 4.51C2H. m).4.31(2H, brs), 3, 74(2H, m),
3.65 (2H, brs), 3.39 (2H. brs).3.18(1H, m)2.82C3H. d).
2.27(3H, s) , 2.15C3H. s), 2.14(3H. s).2.08 (3H. s), 1.09C6H, m) 元素分析値 (C25H37N05， HC1 ·5/4Η20)
計算値： 61.22 ;Η, 8.32 ;Ν, 2.86;C1, 7.23
実測値： C, 61.23 ;H, 8.22 ;N.2.78:C1, 7.24
実施例 3 〔N— （ 3—ヒドロキシー 6—メ トキシー 2, 4, 5— トリメチルベンジル） 一 2— （4—ァセチルァミノ一 2—イソプロピル一 5—メチルフエノキシ） ェチ ル了ミンの合成〕
2— （ 4—ァセチルアミノー 2—イソブロピル一 5—メチルフエノキシ） ェチ ルァミン l,0g 及びトリェチルァミン 0.50g を N, N—ジメチルホルムアミ ド 20 mlに溶解し、 室温で攪拌しているところへ 3—ヒドロキシー 6—メ トキシー 2， 4， 5—トリメチルベンジルクロライド 0.86g を N, N—ジメチルホルムアミ ド 10mlに溶かしたものを滴下し、 攪拌を 5時間続けた。 反応終了後溶媒を留去し、 水及び酢酸ェチルを加え攪拌し不溶物を濾取した。 得られた固体を酢酸ェチルか ら再結晶することにより、 表記の化合物 lOOrag を得た。
融点： 75 °Cより徐々に分解
IR(KBr)cm-1:3410.3300, 2970.1660, 1515.1460, 1410, 1350， 1255, 1215.1090.1015,
890
N R(DMSO-de) δ :9.14(1H, s).7.76(1Η, s), 7.01 (1Η, s), 6.75(1H. s).4.00C2H. t),
3.72C2H, s), 3.59(3H, s), 3.15C1H. m), 2.92(2H. t), 2.16(3H. s), 2.10(3H, s), 2.08 (3H. s).2.07(3H, s), 1.99(3H, s), 1.09(6H, d) 元素分析値 (C25H38N204 · 2Η20)
計算値： C, 65.91;H, 8.63;N, 6.15
実測値： C.65.54;H,8.33;N.6.12
実施例 4
〔N— (2—エトキシー 5—ヒドロキシー 3, 4， 6—トリメチルベンジル） 一 N—メチルー 2— （4ーヒドロキシー 2—イソプロピル一 5—メチルフヱノキ シ） ェチルァミン 塩酸塩の合成〕
N—メチルー 2— （ 4ーヒドロキシー 2—イソプロピル一 5—メチルフエノキ シ） ェチルァミン 塩酸塩 10.4g、 2—エトキシー 5—ヒドロキシー 3， 4, 6 一トリメチルベンジルクロライ ド 9.15g 及びトリエチルァミン 8.10g を N, N— ジメチルホルムアミ ド 80mlに溶解し、 室温で 4時間攪拌を続けた。 反応後溶媒を 留去し、 水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 得られた液状物 l.Ogを取ってメタノー ルに溶解し、 濃塩酸 0.2πιΙ 加えて減圧乾固し、 ェ夕ノ一ルージェチルエーテルか ら再結晶することにより、 表記の化合物 910mg を得た。
融点： 140°Cより徐々に分解
IRCKBi cnT1 :3190.2980.1600, 1505.1460.1415， 1395, 1285.1265, 1210, 1140， 1085,
1065.1025.955,910, 885,810
N R(DMSO-de) δ :9.62(1H, brs).8.85C1H. s), 8.23C1H, s), 6.72(1H, s).6.69C1H, s),
4.54-4.23 (4H. m), 3.73-3.55 (4H, m), 3.17(1H, m).2.74 (3H, d), 2.27(3H, s).2.13C6H. s), 2.09(3H, s), 1.34(3H, t), 1.09C6H. d) 元素分析値 (C25H37N04 - HC1)
計算値: C, 66.43 :H, 8.47 ;N, 3.10;C1, 7.84
実測値: C.66.17;H, 8.43 ;N.3.19;C1.7.93
実施例 5
〔N— （ 3—ァセトキシー 6—エトキシ一 2， 4, 5—トリメチルベンジル） 一 N—メチルー 2— （4—ァセトキシー 2—イソプロピル一 5—メチルフエノキ シ） ェチルァミン 1フマル酸塩の合成〕
N— （2—エトキシー 5—ヒドロキシー 3, 4, 6—トリメチルベンジル） 一 N—メチルー 2— （4ーヒドロキシー 2—イソプロピル一 5—メチルフヱノキシ） ェチルァミン 3.16g を塩化メチレンに溶解し、 ここに無水酢酸 21.4g 及びピリジ ン 1.66g を滴下し、 14時間加熱還流した。 反応後溶媒を留去し、 水を加えて酢酸 ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒 を減圧留去した。 得られた液状物をシリカゲルクロマトで処理して （溶出：酢酸 ェチル Zベンゼン = 1 9) 無色液体 2.0gを得た。 これをエタノールに溶解し、 フマル酸 0.23g を加えて減圧乾固し、 表記の化合物 2.02g を得た。
融点： 60 でより徐々に分解
IR(KBr)cm-1:3450.2980, 1755.1675, 1615.1505.1460.1370.1215.1185.1145.1065.
1025.985.910.805.650
NMR(DMS0-d6) δ :6.80(1H. s), 6.79(1Η. s).6.62C2H. s).4.01C2H.0, 3.72C2H. q). 3.58(2H, s), 3.13(1H, m), 2.77 (2H. t).2.32(3H, s), 2.25(3H, s), 2.23 (3H. s).2.14C3H. s), 2.10 (3H, s).2.03(3H, s), 1.98(3H, s). 1.33(3H, t).1.08(6H, d)
元素分析値（C2flH41N0e · C4H4O4 · H2O)
計算値: 62.54 ;H, 7.47 ;N, 2.21
実測値: 62.85 ;H, 7.32 ;N, 2.22
実施例 6
CN- (2—ジェチルアミノエチル） 一 N— （3—ヒドロキシ一 6—メトキシ 一 2, 4, 5—トリメチルベンジル） 一 2— （ 2—イソプロピル一 5—メチルフ エノキシ） ェチルァミン 2塩酸塩の合成〕
N- {2— (2—イソプロピル一 5—メチルフヱノキシ） ェチル } 一 Ν' , Ν' ージェチルエチレンジァミン 5.85g 及び 3—ヒドロキシ一 6—メトキシー 2， 4, 5—トリメチルベンジルクロライド 4.29g を N, N—ジメチルホルムアミ ド 70ml に溶解し室温で攪拌しているところへトリェチルァミン 2.02g を滴下し、 攪拌を 14時間続けた。 反 後溶媒を留去し、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 得られた 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後減圧留去した得 られた液状物をシリカゲルクロマトにより精製し （溶出：酢酸ェチル） 、 無色液 体 6.08g を得た。 得られた液状物をメタノールに溶解し、 濃塩酸 1.07mlを加えて 減圧乾固し、 エタノール一酢酸ェチルージェチルエーテルから再結晶することに より、 表記の化合物 （無色結晶） 5.74g を得た。
融点： 163てより徐々に分解
IRCKB cm"1 :3480, 2980.2650.1610, 1575, 1510, 1455, 1420.1300, 1265.1225.1175,
1125.1085.1060.1030.980.950, 820.670, 600
NMR(DMS0-d6) 5:11.39C1H. brs), 10.27(1H. brs), 7.08(1H, d), 6.78C1H. s),
6.75(1H, d).4.51(4H,m), 3.71 (4H, m), 3.61 (3H, s), 3.13C5H, m), 2.32C3H. s), 2.27(3H. s).2.1確， s).1.2確. m).1.10(6H. d) 元素分析値（C28H46N203 - 2HC1)
計算値: C.64.07 ;H.8.90 ;N.5.15;C1.13.04 実測値： C， 63.82;H.8.89;N.5.28;C1.13.11
実施例 7
〔N—ェチルー N— （ 3—ヒドロキシー 6—メ トキシー 2, 4 , 5—トリメチ ルベンジル） 一 2— (4—クロロー 2—イソプロピル一 5—メチルフエノキシ） ェチルァミン 塩酸塩の合成〕
N—ェチルー 2— （4—クロロー 2—イソブロビル一 5—メチルフエノキシ） ェチルァミン 6.42g 及び 3—ヒドロキシー 6—メ トキシ - 2, 4, 5—トリメチ ルベンジルクロライ ド 5.39g を N, N—ジメチルホルムアミ ド 100mlに溶解し、 室温で攪拌しているところへトリェチルァミン 2· 53g を滴下し、 攪拌を 14時間続 けた。 反応後溶媒を留去し、 水を加え炭酸水素ナトリウムで中和した後、 酢酸ェ チルで抽出した。 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した後、 減圧留去して得られた液状物をシリカゲルクロマトにより精製し （ 溶出：酢酸ェチル Zベンゼン = 1 /4) 、 無色液体 4.57g を得た。 得られた液状 物をメタノールに溶解し、 濃塩酸 lmlを加えて減圧乾固し、 エタノール一酢酸ェ チルから再結晶することにより、 表記の化合物 （無色結晶） 3.31g を得た。
融点： 203〜205 'C
IRCKBi cm—1 :3350.3160, 2980.1605, 1460, 1395， 1350.1290, 1255.1225, 1210, 1175,
1130, 1085, 1065, 1040, 960, 880, 845, 810, 770, 645
NMR(DMSO-de) δ :9, 15(1H. brs), 8.25C1H, s).7.18C1H, s).6.97(1H, s), 4.41 (4H. m).
3.61 (3H, s), 3.52C2H. m), 3.28 (4H. m).3.13(1H, m).2.29 (3H, s), 2.26C3H. s), 2.14(6H, s), 1.37(3H, t).1.11(6H， dd) 元素分析値 (C25H36N03C1， HC1)
計算値： 63.82 ;H.7.93: N.2, 98: CI, 15.07
実測値： 64.26 : H, 7.93 : N.3.02 : C 1 , 15.06
実施例 8
〔Ν— { 2 - (2—イソプロピル一 5—メチルフエノキシ） ェチル } -Ν- ( 2, 5—ジメ トキシー 3, 4, 6—トリメチルベンジル） ァセトアミ ドの合成〕 60%水素化ナトリゥム 2gを窒素雰囲気下 η-へキサンで洗浄し、 テトラヒドロフ ラン 50mlに室温で懸濁しているところへ、 N— { 2— ( 2—イソプロピル一 5— メチルフエノキシ） ェチル } ァセトアミ ド 11. 7g をテトラヒドロフラン 50inlに溶 かしたものを滴下し、 さらに、 2， 5—ジメ トキシー 3， 4 , 6—トリメチルベ ンジルクロライド 11. 5g をテトラヒドロフラン 10mlに溶解したものを滴下した後、 12時間加熱還流を続けた。 反応後溶媒を留去し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧留去して得られた液伏物をシリカゲルカラムクロマトにより精製し （溶出； 酢酸ェチル //ベンゼン = 1ノ9 ) 、 淡黄色固体 15. 2g を得た。 得られた固体を n- へキサン一イソプロピルアルコールから再結晶することにより、 表記の化合物 （ 無色結晶） 10. lg を得た。
融点： 103〜106 。C
IR(KBr)cm— 1 :2970, 2930. 2880, 1655. 1610, 1580, 1510, 1450. 1390, 1350. 1290. 1265.
1170. 1120, 1090, 1075, 1005, 965, 930, 855. 810. 745, 665, 615, 595. 495 NMR(CDC13) δ : 7. 08(1Η, d). 6. 75C1H. d), 6. 55(1Η. s) , 4. 82(2Η, s), 3, 90C2H, t).
3. 62C3H. s), 3. 58 (3H, s). 3. 45C2H. t). 3. 20(1H, m) , 2. 31 (3H, s), 2. 29(3H, s), 2. 27(3H， s), 2. 20(6H. s), 1. 17(6H, d)
元素分析値 (C2 eH3 7N04)
計算値： C. 73. 04 ;H. 8. 72;N. 3. 28
実測値： C. 72. 97 ;H, 8. 74 :N, 3. 24
実施例 9
〔N— （ 3—ヒドロキシー 6—メ トキシー 2 , 4， 5—トリメチルベンジル） 一 N—メチルー 2— （ 4—ァセチルー 2—イソプロピル一 5—メチルフエノキシ） ェチルァミンの合成〕
N—メチルー 2— （4—ァセチル一 2—イソプロピル一 5—メチルフエノキシ） ェチルァミン 6. 75g 及び 3—ヒドロキシー 6—メ トキシー 2 , 4 , 5—トリメチ ルベンジルクロライド 5. 48g を N, N—ジメチルホルムアミ ド 80mlに溶解し室温 で攪拌しているところへトリェチルァミン 2. 58g を滴下し、 室温で攪拌を 16. 5時 間続けた。 反応後溶媒を留去し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出' た。 得られた有 機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧留去して得 られた液状物をシリ力ゲルクロマトにより精製し （溶出；酢酸ェチル Zベンゼン = 1/1 ) 、 淡黄色固体 10.38gを得た。 得られた固体をイソプロピルアルコール から再結晶することにより、 表記の化合物 （無色結晶） 7.22g を得た。
融点： 109〜： 114 。C
IR(KBr)cm-1:3210, 2960.2940， 2870, 1680, 1610, 1560, 1515.1465.1375, 1355, 1315,
1265, 1170, 1135, 1120, 1100.1085, 1055.1010.975.950.900.850, 800, 755.675, 595
NMRCCDCh) c5- :7.59(1H, s), 6.60(1H. s), 4.55(1H, brs), 4.09 (2H. t), 3.64 (3H. s).
3.60C2H, s).3.24(1H, m), 2.85C2H. t), 2.55C3H. s).2.52(3H. s). 2.31 (3H. s), 2.26C3H, s).2.20 (3H. s), 2.17(3H. s), 1.19(6H, d) 元素分析値〔C2eH37N04)
計算値: 73.04 :H, 8.72;N, 3.28
実測値: C, 72.78;H.8.89;N.3.15
実施例 1 0
〔N— （2, 5—ジメトキシー 3, 4, 6—トリメチルベンジル） 一 N—メチ ルー 2— （4ーァセチル了ミノー 2—イソプロピル一 5—メチルフエノキシ） ェ チルァミンの合成〕
N—メチルー 2— （4ーァセチルァミノー 2—イソプロピル一 5—メチルフエ ノキシ） ェチルァミン 4.94g 及び 2, 5—ジメ トキシー 3, 4, 6—トリメチル ベンジルクロライド 4.29g を N， N—ジメチルホルムアミ ド 70mlに溶解し室温で 攪掙しているところへトリェチルァミン 1.89g を滴下し、 室温で攪拌を 16.5時間 続けた。 反応後溶媒を留去し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機 層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧留去して得ら れた粗精製物をシリカゲルクロマトにより精製し （溶出：酢酸ェチル /ベンゼン = 1/1 ) ^ 淡黄色固体 6.40g を得た。 得られたもののうち l.Ogを取って、 ジィ ソプロビルェ一テルから再結晶することにより、 表記の化合物 （無色結晶） 0.62 g を得た。 融点： 114.5〜116。C
IRCKBi cnT1 :3500， 3280,2940, 1650, 1535.1510, 1460.1405.1370, 1290, 1260.1210,
1155.1090, 1050， 1020, 895, 850, 805
N RCCDC ) δ :7.25C1H. s), 6.85(1H, dd), 6.62(1H, s), 4.02C2H, t).3.67C3H, s),
3.64(3H, s), 3.58 (2H. s), 3.23(1H, in).2, 83C2H. t).2.32(3H, s). 2.28 (3H, s), 2.19(3H. s), 2.18(3H, s), 2.16(3H, s), 1.15(6H, d) 元素分析値 (C21H4DN204)
計算値： C.71.02;H, 8.83;N.6.13
実測値： 70.76;H, 8.93;N, 6.07
実施例 1 1
〔N— (2， 5—ジメ トキシー 3, 4, 6—トリメチルベンジル） 一 N—メチ ル一 2— (4—アミノー 2—イソプロピル一 5—メチルフエノキシ） ェチルアミ ン 2塩酸塩の合成〕
N- (2, 5—ジメトキシー 3， 4, 6—トリメチルベンジル） 一 N—メチル - 2 - ( 4ーァセチルアミノー 2—イソプロピル一 5—メチルフエノキシ） ェチ ルァミン 5.40gを濃塩酸 20ml及び水 27mlに溶解して、 1時間加熱還流させた。 反 応後、 水酸化ナトリウムでアルカリ性にして、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧留去して 赤褐色液体 5.0gを得た。 得られたものをメタノールに溶解し、 濃塩酸 2mlを加え て減圧乾固し、 エタノール一酢酸ェチルから再結晶することにより、 表記の化合 物 （白色粉末） 5.31g を得た。
融点: 234〜235。C
IRCKB^cra"1 :3450, 3140, 2900, 2550, 1625, 1570, 1515.1460.1395, 1280.1260, 1245,
1220, 1195, 1140.1115, 1090, 1065.1035, 1010.950, 905
N R(DMS0-d6) δ :10.20(1Η, brs).9.92(1Η, brs).7.40(1Η, s)， 6.97(1Η. s),
4.45 (4Η. m).3.63(3Η, s), 3.59 (3Η. s).3.42(2H. m), 3.25(1H, m), 2.77C3H. s).2.36(3H. s), 2.35C3H. s)， 2.18(3H. s), 2.16(3H, s), 1.13C6H. d) 元素分析値（C2sH38N203 - 2HC1)
計算値： 61.59;H, 8.27;N, 5.75; CI.14.54
実測値： 61.60 ;H.8.45 ;N.5.71 ;C1, 14.41
実施例 1 2
〔N— （ 3 -ヒドロキシー 6 -メ トキシー 2, 4, 5—トリメチルベンジル） 一 N—メチルー 2— （2—イソプロピル一 5—メチルフエノキシ） ェチルァミン の合成〕
3—ヒドロキシー 6—メ トキシー 2， 4, 5—トリメチルベンジルクロリ ド 10.73gと N—メチルー 2— （2—イソプロピル一 5—メチルフエノキシ） ェチル ァミン 10.37gを N， N—ジメチルホルムアミ ド 60ιπ1に溶かした溶液に室温で撹拌 しながらトリェチルァミン 7. Oral を滴下した。 滴下後直ちに発熱し、 塩が析出し た。 その後、 室温で 2時間撹拌し、 トリェチルァミン 2.0ml を加えさらに 1時間 撹拌した。 反応液を氷水にあけ、 酢酸ェチルで抽出し粗生成物を得た。 これをシ リカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し （溶出；酢酸ェチル /ベンゼン - 1 / 1 ) , 表記の化合物 （淡褐色固体） 18.03gを得た。
融点： 75〜77で
IR(KBr)cm-I:3420, 2940.2860, 1605, 1570, 1455, 1345, 1285.1250.1170.1090, 1065,
1000, 970.945.855.805.755.605
NMRCCDCl 3)5:7.08(1H. d).6.72(1H. d), 6.63(1H， s).4.60(1H, brs).4.05 (2H. t),
3.6 C3H. s).3.60(2H. s).3.29(1H. m).2.85 (2H. t), 2.29(6H, s), 2.26C3H. s).2.20(3H， S)， 2.16(3H, s), 1.16C6H, d)
元素分析値 (C24H3SN0S)
計算値： C.74.77:H, 9.15;N, 3.63
実測値: 74.50;H, 9.22;N, 3.42
実施例 1 3
〔N— （ 3—ベンジルォキシー 6—メトキシー 2, 4, 5—トリメチルベンジ ル 一N—メチルー 2— (2—イソプロピル一 5—メチルフエノキシ） ェチルァ ミン 3 2フマル酸塩の合成〕 s6fcvld f ム^夺 9 ^Λ、Λロ, Ι, IΙ
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( 2—イソプロピル一 5—メチルフエノキン） ェチルァミン 4.00g を加え、 30分 間撹拌した後、 沃化イソプロピル 1.2ml を滴下し、 16時間加熱還流した。 反応液 を放冷した後水を加え、 エタノールを留去した。 これを酢酸ェチルで抽出し、 得 られた粗抽出物を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し （溶出；酢 酸ェチル Zベンゼン = 1 1 ) 、 微黄色油状物質 1.65g を得た。
NMRCCDCh) δ :7.08(1H, d), 6.72(1H, d), 6.62C1H. s).4.03(3H. m), 3.67(3H. s),
3.59C2H. s), 3.28(1H. m), 2.31 (3H, s).2.29C3H. s).2.28 (3H. s), 2.17C6H. s).1.26(6H, d).1.16C6H. d)
これをエタノールに溶解し、 p-トルエンスルホン酸 1水和物 0.67gを加え加 温して溶かした。 溶媒留去後、 酢酸ェチルー n-へキサンから再結晶し、 表記の化 合物 （微黄色針状結晶） 1.58g を得た。
融点： 120〜122 "C
II KB CDT1 :2970, 1610, 1455, 1405, 1255, 1230.1170.1120, 1030.1005, 810.680,
555
NMR(DMSO-de) δ :8.85C1H. brs), 7.48(2H. d).7.08(3H， d)， 6.79(1H. s), 6.76(1H, d),
4.54(1H. dd), 4.38 (3H, brs).4.00(1H, m).3.64 (5H. brs).
3.23(1H. m), 2.80(3H, d), 2.27(9H, s)， 2.16(6H, s), 1.20(6H, d), 1.11C6H, m)
元素分析値（C27H41N03- CTH8S03)
計算値： 68.08 ; H， 8.23 ; N.2.34 : S.5.35
実測値： C.67.85;H.8.36;N.2.15; S, 5.33
実施例 1 5
〔N— （3—エトキジ一 6—メ トキシー 2， 4， 5—トリメチルベンジル） 一 N—メチルー 2— （2—イソプロピル一 5—メチルフエノキシ） ェチルアミン 1 Z2フマル酸塩の合成〕
乾燥エタノール 70mlに金属ナトリウム 0.35gを溶解し、 これに N— （3—ヒド 口キシー 6—メ トキシー 2, 4, 5—トリメチルベンジル） 一 N—メチルー 2— (2—イソプロピル一 5—メチルフエノキシ） ェチルァミン 4.00g を加え、 30分 間撹拌した後、 沃化工チル 1.2mlを滴下し、 16時間加熱還流した。 反応液を放冷 した後水を加え、 エタノールを留去した。 これを酢酸ェチルで抽出し、 得られた 粗抽出物を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し （溶出；酢酸ェチ ル ベンゼン = 1Z1 ) 、 微黄色油状物質 3.46g を得た。
NMRCCDC ) δ :7.08(1H, d).6.72(1H, d), 6.63(1H, s), 4.04C2H, t), 3.72 (2H. q),
3.66(3H. s), 3.59C2H. s), 3.28(1H, m), 2.85 (2H. t).2.32(3H, s)， 2.29(6H, s), 2.18(6H, s), 1, 40(3H. t), 1.16(6H. d)
これをエタノールに溶解しフマル酸 0.41gを加え加温して溶かした。 溶媒留去 後、 酢酸ェチルーエタノールから再結晶し、 表記の化合物 （無色結晶） 1.95g を 得た。
融点： 115〜120 "C
IR(KBr)cm— 1 :2960, 1715, 1610, 1455, 1410, 1290.1255, 1165.1080, 1060.1030.980,
810, 640
NMR(D SO-de) δ :7.03C1H. d), 6.69(1H. s), 6.68C1H, d).6.63(2H, s), 4.04(2H.0,
3.64C2H, q).3.63(2H, s)， 3.58 (3H. s).3.19(1H. m).2.85C2H, t), 2.27(3H, s), 2.25(3H, s), 2· 23C3H. s), 2.12(6H, s), 1.31 (3H, t), 1.09C6H. d)
元素分析値 (C2eH39N03'l/2C4H404'5/4H20)
計算値: 68.06;H, 8.87;N.2.83
実測値： 67.98 ;H.8.69 :N, 2.61
実施例 1 6
〔N— {3—ヒドロキシー 6— （2—ヒドロキシエトキシ） 一 2, 4， 5—ト リメチルベンジル } 一 N—メチルー 2— （2—イッブ口ピル一 5—メチルフエノ キシ） ェチルァミンの合成〕
3—ヒド π»キシー 6— （2—ヒドロキシエトキシ） 一 2, 4, 5—トリメチル ベンジルクロリ ド 2.45g と N—メチルー 2— （2—イソプロピル一 5 —メチルフ エノキシ） ェチル了ミン 2.07g を N, N-ジメチルホルムアミ ド 30mlに溶かした 溶液にトリェチルァミン 2, lml を滴下し、 室温で 16時間撹拌した。 反応液を氷水 に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた酢酸ェチル抽出物をシリカゲルカラム クロマトグラフィ一にて精製 （溶出；酢酸ェチル Zベンゼン = 1 1 ) した後、 メタノール—水から再結晶し、 表記の化合物 （無色針状結晶） 2.51g を得た。 融点： 115〜118 °C
IRCKB cm-1 :3050.2955, 2930, 2865, 2670.1610.1505, 1455.1410, 1280, 1255.1240,
1085,1055.875,810
N R(D SO-de) δ :7.70(1Η. brs).7, 03(1Η. d).6.69(1Η, s).6.67(1Η, d),
4.90(1Η. brs).4, 02C2H. t).3.66C4H, brs).3.53 (2H. s),
3.190H. m).2.74C2H, t).2.23 (3H, s).2.19(6H. s), 2.11 (3H. s), 2.08(3H, S),1.09(6H, d)
元素分析値 (C2SH37N04)
計算値: C, 72.26 ;H, 8.97;N, 3.37
実測値： C,71.99:H.9.11;N, 3.29
実施例 1 7
〔N— { 3—ァセトキシー 6— （2—プロぺニルォキシ） 一 2, 4， 5—トリ メチルベンジル } —N—メチルー 2— （2—イソプロピル一 5—メチルフエノキ シ） ェチルァミン 3 2フマル酸塩の合成〕
3—ァセトキシー 6— （ 2—プロぺニルォキシ） 一 2, 4, 5—トリメチルベ ンジルクロリ ド 2.83g と N-メチルー 2— （2—イソブロピル一 5—メチルフエ ノキシ） ェチルァミン 2.07g を N， N—ジメチルホルムアミ ド 30mlに溶かした溶 液にトリェチルァミン 2. lml を滴下し、 室温で 16時間撹拌した。 反応液を氷水に 注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた酢酸ェチル抽出物をシリカゲルカラ厶ク 口マトグラフィ一にて精製し （溶出；酢酸ェチル /ベンゼン = 1ノ 1) 、 淡褐色 油状物 3.13g を得た。
M CCDC13) δ :7.08C1H. d)， 6.73(1H. d), 6.63(1H, s).6.1K1H, m), 5.47(1H, m),
5.27C1H. m), 4.38 (2H, d).4.03 (2H. t), 3.59(2H, s), 3.27(1H, m).
2.85 (2H. t), 2.33C3H, s), 2.29C6H. s), 2.18(6H, s).2.04(3H, s)， 1.16C6H. d) この油状物 2.93g を酢酸ェチルに溶解しフマル酸 0,70g と共に加熱し溶解し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣を酢酸ェチルー n-へキサン混合溶媒から再結晶し、 表記の化合物 （無色結晶） 2.12g を得た。
融点： 155〜： 156 。C
IRCKBi cnT1 :2960.1755, 1700, 1625.1450, 1410, 1370, 1290, 1250, 1200, 1075, 1055,
970.640
N R(DMSO-de) δ :7.04(1Η, d), 6.70(1Η. s), 6, 68(1Η. d), 6.65 (3Η, s).6. ΙΚΙΗ, m),
5.48(1H. m), 5.25C1H, m).4.28 (2H, d), 4.07(2H, t), 3.71 (2H. s), 3.20(1H, m), 2.92(2H, t), 2.33(3H, s), 2.31 (3H, s), 2.24C3H, s), 2.15C3H, s).2.13C3H, s).2.00C3H. s)， 1.09C6H. d) 元素分析値 (C28H33N04'3/2C4H4( )
計算値： 65.06; 7.23 ，2.23
実測値： 65.13;H.7.25 ;N.2.22
実施例 1 8
〔N— （ 3—ァセトキシー 6—イソブロポキシー 2, 4, 5—トリメチルベン ジル） 一 N—ェチルー 2— （4—クロロー 2—イソプロピル一 5—メチルフエノ キシ） ェチルァミン 1フマル酸塩の合成〕
3—ァセトキシー 6—イソプロボキシー 2， 4, 5—トリメチルベンジルクロ リ ド 2.36g と N—ェチルー 2— （4一クロロー 2—イソプロピル一 5—メチルフ エノキシ） ェチルァミン 2.56g を N, N—ジメチルホルムアミ ド 30mlに溶かした 溶液にトリェチルァミン 1.4ml を滴下し、 室温で 16時間撹拌した。 反応液を氷水 に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた酢酸ェチル抽出物をシリカゲルカラム クロマトグラフィ一にて精製し （溶出：酢酸ェチル Zベンゼン = 1ノ 1 ) 、 淡褐 色油状物 3.61g を得た。
NMR(CDCh) δ :7.09(1H， s), 6.58C1H. s), 4.00(1H, m), 3.87(2H. t).3.68(2H， s),
3.22C1H. ra), 2.79(2H. t), 2.60 (2H, q), 2.32C3H. s), 2.28 (3H, s), 2.16C6H. s), 2.03(3H, s).1.24C6H. d).1.14(6H. d).1.06 (3H. t) この油状物 3.12g を酢酸ェチルに溶解しフマル酸 0.70g と共に加熱し溶解し、 減圧下溶媒を留去した。 これを酢酸ェチルー n-へキサン混合溶媒から再結晶し、 表記の化合物 （無色結晶） 0.91g を得た。
融点： 156〜157 。C
IRCKB cm-1 :2975, 2645.1760.1710.1450, 1300.1250.1210.1175, 1080, 645
(D S0-d6) δ :7.09(1Η. s).6.82C1H, s), 6.63C3H, s).3.97C3H, m).3.70 (2H. s).
3.14(1H, m).2.75 (2H. t).2.50 (2H. m), 2.31 (3H, s), 2.24C3H. s). 2.12(3H, s), 2.10C3H, s), 1.97(3H. s), 1.19(6H, d), 1.09(6H, d), 1.00C3H. t)
元素分析値（C23H42N04C1* C4H4( 'l/2H20)
計算値： C, 63.00 ;H.7.53; N, 2.23
実測値: 62.60 ;H.7.35;N, 2.11
実施例 1 9
〔N— （ 3—エトキン一 6—ヒドロキシー 2, 4, 5—トリメチルベンジル） 一 2— （2—イソプロピル一 5—メチルフエノキシ） ェチルアミンの合成〕
3—エトキシ— 6—ヒドロキジ一 2, 4, 5—トリメチルベンズアルデヒド 2.08g と 2— （2—イソプロピル一 5—メチルフエノキシ） ェチルアミン 1.93g をべンゼン 50mlに溶かした溶液をディーンスタークを用いて 6時間加熱還流した c 溶媒を減圧下留去し、 エタノール lOOnil に懸濁し水冷しながら水素化ホウ素ナト リウム 0.40g を加え、 室温で 16時間撹拌した。. 溶媒を減圧下留去し、 水を加え酢 酸ェチルで抽出した。 得られた抽出物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーに て精製し （溶出：酢酸ェチル Zベンゼン = 1ノ 1 ) 、 無色の固体 3.06g を得た。 これをエタノール一メタノール混合溶媒から再結晶し、 表記の化合物 （無色針伏 結晶） 1.99g を得た。
融点： 99 〜101 。C
IR(KBr)cnf 1 :3320.2950, 2860.1600.1500, 1455.1410.1380, 1285.1250, 1160.1080.
1035, 895, 800
NMRCCDCh) δ :7.10(1Η. d).6.75(1H. d).6.65C1H. s), 4.08C4H. m).3.70 (2H. q),
3.28(1H. m).3.07(2H, t).2.32(3H. s).2.19(6H, s).2.13C3H. s), 1.39C3H. t),1.19(6H. d)
元素分析値 (C24H3SN03)
計算値： C.74.77;H.9.15;N, 3.63
実測値： 74.62 ;H, 9.23;N, 3.48
実施例 2 0
〔N— （ 2—ベンジルォキシー 5—エトキシ一 3, 4 , 6—トリメチルベンジ ル） 一 2— （2—イソプロピル一 5—メチルフエノキシ） ェチルァミンの合成〕 2—ベンジルォキシー 5—エトキシー 3, 4, 6—トリメチルベンズアルデヒ ド 2.98g と 2— （2—イソプロピル一 5—メチルフエノキシ） ェチルァミ ン 1.93 g をべンゼン 50mlに溶かした溶液をディーンスタークを用いて 5時間加熱還流し た。 溶媒を減圧下留去し、 エタノール 100ml に懸濁し氷冷しながら水素化ホウ素 ナトリウム 0.40g を加え、 室温で 16時間撹捽した。 溶媒を減圧下留去し、 水を加 え酢酸ェチルで抽出し得られた抽出物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーに て精製し （溶出；酢酸ェチル Zベンゼン = 1 1 ) 、 無色の固体 4.16g を得た。 これをメタノールから再結晶し、 表記の化合物 （無色針伏結晶） 1.62g を得た。 融点：60DCより徐々に分解
IR KBi cnf1 :2955, 2910, 2850, 1600.1495.1445, 1375.1245, 1160.1075, 1050.1030.
805.735.685
N RCCDCls) δ :7.40(5H, ra), 7.05(1Η. d).6.71 (1Η. d), 6.60(1H, s), 4.83 (2H. s)，
4.03 (2H. t).3.88 (2H, s).3.76(2H. q), 3.22(1H. m), 3.02(2H, t), 2.31 (3H. s).2.28 (3H. s)， 2.22(3H, s), 2.20(3H, s), 1.42(3H, t), 1.12C6H. d)
元素分析値 (C31H N03)
計算値： C.78.28 :H, 8.69 ;N, 2.94
実測値: 78.21:H,8.85:N,2.86
実施例 2 1
〔N— （ 3—ヒ ドロキシー 6—メ トキシ一 2, 4, 5—トリメチルベンジル） - 2 - (4ーヒドロキシー 2—イソブロピル一 5—メチルフエノキシ） ェチルァ ミン 塩酸塩の合成〕
3—ヒドロキシー 6—メ トキシー 2, 4, 5—トリメチルベンズアルデヒ ド 1.94g と 2— （4—ァセトキシー 2—イソプロピル一 5—メチルフエノキシ） ェ チルァミン 2.51g をベンゼン 50πιΠこ溶かした溶液をディ一ンスタークを用いて 6 時間加熱還流した。 溶媒を減圧下留去し、 エタノール 100ml に懸濁し氷冷しなが ら水素化ホウ素ナトリウム 0.40g を加え、 室温で 16時間撹拌した。 溶媒を減圧下 留去し、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗、 乾燥し濃縮して淡褐色 油状物 2.3gを得た。 これをメタノール 50ralに溶解し、 濃塩酸 2ml を加え 5 時間加 熱還流した。 冷却後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をエタノールージェチルエー テルから再結晶し、 表記の化合物 （無色結晶） l,45g を得た。
融点： 195°Cより徐々に分解
IR(KBr) era'1 :3400.2960.1620.1510.1465, 1415, 1290.1265.1210.1090.1010.930.
880.815
N R(D SO-de) δ :8.82(2Η, brs), 8.80(1Η. s), 8.17(1Η, s), 6.70(1Η, s), 6.65(1Η, s),
4.20 (4Η. m , 3.61 (3Η, s), 3.34 (2H. m), 3.30(1H. m), 2.23(3H, s), 2.13(6H. s).2.08C3H. s).1.10(6H. d)
元素分析値 (C23H33N04* HC1 · H20)
計算値： 62.50 ;H, 8.21； .3, 17:C1， 8.02
実測値： C.62.46 ;H, 7.99 ;N.3.18: CI, 7.81
実施例 22
〔N— （ 3—ヒドロキシー 6—メ トキシー 2, 4, 5—トリメチルベンジル） 一 N—イソプロピル一 2— （4ーヒドロキシー 2—イソプロピル一 5—メチルフ ュノキシ） ェチルァミン 塩酸塩の合成〕
N—イソプロピル一 2— （4ーァセトキシ一 2—イソプロピル一 5—メチルフ エノキシ） ェチルァミン 2.93g 及び 3—ヒドロキシー 6—メ トキシー 2, 4, 5 一トリメチルベンジルクロライド 2.15g を N, N-ジメチルホルムアミ ド 20ralに 溶解した溶液にトリェチルァミン 2.8ral を滴下し、 室温で 16時間撹拌した。 反応 終了後、 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗、 乾燥し濃 縮して淡褐色油状物 4. 43g を得た。 これをメタノール 50mlに溶解し、 濃塩酸 2 ml を加え 5時間加熱還流した。 冷却後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をエタノール ージェチルエーテルから再結晶し、 表記の化合物 （無色結晶） L 13g を得た。 融点： 222. 4〜222. 9 "C
IR(KBr)cm- 3 : 3210. 3130, 2960. 1600, 1510, 1455, 1415. 1380, 1360. 1270, 1210. 1185,
1090. 1075, 1030, 970, 910, 870, 830, 740, 660, 600
NMR(DMS0-d6) <5 : 8. 87C1H, brs), 8. 68(1H, brs). 8. 32C1H. brs). 6. 69(1H. s),
6. 58(1H, s), 4. 51-4. 13(4h, m), 3. 76(1H, m). 3. 60 (3H. s),
3. 50-3. 22C2H. m)， 3. 09(1H, m), 2. 28C3H, s). 2. 14(3H, s),
2. 12(3H. s). 2. 06(3H, s). 1. 45(6H, dd), 1. 09 (6H. d) 元素分析値 (C2 SH3 BN04 * HC1 · 1/4Η20)
計算値： C, 66. 36;H. 8. 68 ;N, 2. 98;C1. 7.53
実測値： C, 66. 48 :H, 8. 64 ;N, 3. 00 ; CI, 7. 57
実施例 2 3
〔N— （ 3—ヒドロキシー 6—メトキシ一 2 , 4 , 5—トリメチルベンジル） 一 N— （ 2—メトキシェチル） 一 2— （4ーヒドロキシー 2—イソプロピル一 5 一メチルフヱノキシ） ェチルァミン 塩酸塩の合成〕
N - ( 2—メ トキシェチル） 一 2— （4ーァセトキシー 2—イソプロピル一 5 ーメチルフエノキシ） ェチルァミン 4. 38g 及び 3—ヒドロキシー 6—メ トキシー 2， 4 , 5—トリメチルベンジルクロライド 3gを N, N—ジメチルホルムアミ ド 50mlに溶解した溶液にトリェチルァミン 2ml を滴下し、 室温で 16時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗、 乾燥 し濃縮して淡褐色油状物 4. 2gを得た。 これをメタノール 50mlに溶解し、 濃塩酸 2ml を加え 5時間加熱還流した。 冷却後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をエタノール ージェチルエーテルから再結晶し、 表記の化合物 （無色結晶） 3. 76g を得た。 融点： 198. 6〜199. 6 "C
IR(KBr)cm— ' 3400, 3170. 2970, 1610. 1515. 1455. 1415, 1375. 1265. 1205, 1175. 1085.
1030. 970. 950, 870. 840, 820 N R(D SO-de) 6 :8.88(1H. brs).8.45(1H, brs).8.33(1H, brs), 6.71 s),
6.63C1H, s).4.60 (2H, m).4.25(2H, s), 3.78C2H, m).3.58(3H, s), 3.46C4H. m), 3.26(3H. s), 3.16(1H, m).2.27(3H. s), 2.13(3H, s), 2.10 (3H, s), 2.06C3H, s).1.09(6H, dd)
元素分析値 (C2eH3SN05* HC1)
計算値： 64.78 ;H, 8.36;N.2.91； CI, 7.35
実測値： 64.49:H, 8.28 ;N.2.92;C1.7.33
実施例 2 4
〔N— (3—ヒドロキシー 6—プロボキシー 2, 4, 5—トリメチルベンジル） 一 N—メチルー 2— （4ーヒドロキシー 2—イソプロピル一 5—メチルフエノキ シ） ェチルァミン 1 Z2フマル酸塩の合成〕
N—メチルー 2— （4ーヒドロキシー 2—イソプロピル一 5—メチルフヱノキ シ） ェチルァミン 塩酸塩 2.60g 及び 3—ヒドロキシー 6—プロポキシ一 2， 4, 5—トリメチルベンジルクロライド 2.43g を N, N—ジメチルホルムアミ ド 40ml に溶解した溶液にトリェチルァミン 2.8ml を滴下し、 室温で 16時間撹拌した。 反 応終了後、 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗、 乾燥し 濃縮して淡褐色油状物 3.79g を得た。 これを少量のエタノールに溶解し、 フマル 酸 0.4gを加え加熱して溶かした。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をェタノ一ルージェ チルエーテルから再結晶し、 表記の化合物 （無色結晶） 2.2gを得た。
融点： 176.4〜178.5 "C
IR( Br)cm-I:3430.2980.2700, 1620.1580, 1515.1465.1415.1375.1260, 1200, 1135.
1085.1070.1020.955, 900.880.830.755, 665.575
MR(DMS0-de) δ： 6.60(2H, s).6.59(1H, s), 3.95C2H. t).3.58 (2H. s).3.54 (2H. t).
3.13C1H. m), 2.78C2H. t), 2.23C3H. s), 2.19(3H, s).2.09 (6H. s), 2.06C3H, s), 1.73 (2H. m), 1.08(6H. d).1.02C3H. t) 元素分析値 (C2 SH39N04 · 1/2C4H404 · 1/2H20)
計算値: C.67.72 ;H.8.52;N, 2.82
実測値： C, 67.60;H.8.55;N, 2.85 実施例 2 5
〔N— t e r t—ブチル一 N— （ 3—ヒドロキン一 6—メ トキシー 2 , 4 , 5 一 トリメチルベンジル） 一 2— （4ーヒドロキシ _ 2—イソブロピル一 5—メチ ルフニノキシ） ェチルァミ ン 塩酸塩の合成〕
N - t e r t一プチルー 2— （4ーァセトキシー 2—イソプロピル一 5—メチ ルフエノキシ） ェチルアミン 3. 13g 及び 3—ヒドロキシー 6—メ トキシー 2 , 4 , 5— ト メチルベンジルクロライ ド 10. 6g を N, N—ジメチルホルムアミ ド 50ml に溶解した溶液にトリェチルァミン 11. 5mlを滴下し、 室温で 16時間撹拌した。 反 応終了後、 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗、 乾燥し 濃縮して淡褐色油状物 3. 38g を得た。 これをメタノール 50mlに溶解し、 濃塩酸 2 mlを加え 5時間加熱還流した。 冷却後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をエタノー ルージェチルエーテルから再結晶し、 表記の化合物 （無色結晶） 2. 95g を得た。 融点： 188°Cより徐々に分解
IRCKBr nr1 : 3150, 2990, 1600. 1520. 1455, 1415. 1380. 1360. 1330, 1270. 1205, 1180,
1080, 1030, 1010, 980. 885, 855, 835. 810. 740
— MR(DMS0-de) δ :8. 79(1H, s), 8. 28(2Η· s). 6. 62(1Η. s). 6. 25(1Η. s), 4. 54C1H. d),
4. 20C1H, dd), 3. 72(1H, ra), 3. 62(3H， s), 3.55(1H, m). 3. 35(1H. m), 2. 90C2H. m), 2. 32(3H, s). 2. 11 (3H, s), 2. 02C3H. s). 1. 95(3H, s), 1. 58C9H. s). 1. 03(6H, dd)
元素分析値 ( 27Η4 1Ν04 · HC1)
計算値： C. 67. 55： H, 8. 82： N, 2. 92： C 1 , 7. 38
実測値: C, 67. 25 ;H, 8. 81； , 2. 94:C1, 7, 31
実施例 2 6
〔N— （2—ブトキシー 5—ヒドロキシー 3 , 4， 6—トリメチルベンジル） 一 N—メチルー 2— （4ーヒドロキシー 2—イソプロピル一 5—メチルフヱノキ シ） ェチルァミン 1ノ 2フマル酸塩の合成〕
N—メチルー 2— （4ーヒドロキシー 2—イソプロピル一 5—メチルフエノキ シ） ェチルァミン 塩酸塩 2. 60g 及び 2—ブトキシー 5—ヒ ドロキシー 3 , 4， 6—トリメチルベンジルクロライ ド 2.57g を N， N—ジメチルホルムアミ ド 20ml に溶解した溶液にトリェチルァミン 2.8ml を滴下し、 室温で 16時間撹拌した。 反 応終了後、 反応液を水水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗、 乾燥し 濃縮して淡褐色油状物 3.25g を得た。 これを少量のエタノールに溶解し、 フマル 酸 0.5gを加え加熱して溶かした。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をェタノ一ルージェ チルエーテルから再結晶し、 表記の化合物 （無色結晶） 2.2gを得た。
融点： 171.0〜173.7 "C
IRCKBr)cm-1:3450.2970, 2680, 1615.1580, 1515, 1465, 1420, 1395, 1365, 1260.1200,
1130,1085.1015.900.875, 670
NMR(DMSO-ds) δ :6.59(2H, s), 6.58(1Η, s), 3.92(2Η, t), 3.57(2Η, t), 3.53 (2Η, s),
3.12(1H, m), 2.73(2H, t), 2.20 (3H, s), 2.18C3H, s), 2.08(6H, s), 2.05 (3H, s), 1.68C2H. in), 1.49(2H， m), 1.07(6H, d), 0.93 (3H, t) 元素分析値 (C27H41N04'1/2C4H404'1/4H20)
計算値: C,68.81:H, 8.66:N, 2.77
実測値： C;69.04 ;H.8.92:N.2.78
実施例 27
〔N— ( 3—ァセトキシー 6—ヒドロキシー 2， 4, 5—トリメチルベンジル） 一 N—メチルー 2— （4ーヒドロキシー 2—イソプロピル一 5—メチルフエノキ シ） ェチルァミン 1フマル酸塩の合成〕
N—メチルー 2— （4ーヒドロキン一 2—イソブロピル一 5—メチルフエノキ シ） ェチルァミン 塩酸塩 2.60g 及び 3—ァセトキシー 6—ヒドロキシー 2， 4, 5—トリメチルベンジルクロライ ド 8gを N, N—ジメチルホルムアミ ド 40mlに溶 解した溶液にトリェチルァミン 7ml を滴下し、 室温で 16時間撹拌した。 反応終了 後、 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗、 乾燥し濃縮し て淡褐色油状物 3.7gを得た。 これを少量のエタノールに溶解し、 フマル酸 1.2gを 加え加熱して溶かした。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をェタノ一ルージェチルエー テルから再結晶し、 表記の化合物 （無色結晶） 1.3gを得た。
融点： 151.3〜153.8 "C IRCKBr)cm-1:3450.2960, 1755, 1715, 1570.1465, 1395.1290.1255, 1215.1175, 1135, 1080, 1005, 985, 650
NMR(D S0-de) δ :6.71(2H， s).6.62(2:i s), 3.96 (2H. t), 3.71 (2H. s), 3.58 (2H, s),
3.18C1H. m), 2.73(2H, t).2, 25(3H, s), 2.20 (3H, s), 2.12(3H, s), 2.1K3H. s).2.08 (3H, s),l.ll(6H, d)
元素分析値 (C25H35N0s* CJ 04)
計算値： 63·84:Η, 7.20 ;Ν.2 56
実測値： C, 63.65;H.7.32 ;N.2.75
実施例 2 8
〔N— （2, 5—ジメ トキシー 3, 4， 6—トリメチルベンジル） 一 N—メチ ルー 2— （4ーヒドロキシー 2—イソプロピル一 5—メチルフエノキシ） ェチル 了ミ ン 3 2フマル酸塩の合成〕
N—メチルー 2— （4ーヒドロキシー 2—イソプロピル一 5—メチルフエノキ シ） ェチルァミン 塩酸塩 5.20g 及び 2， 5—ジメ トキシー 3, 4， 6—トリメ チルベンジルクロライド 4.6gを N, N—ジメチルホルムアミ ド 50mlに溶解した溶 液にトリェチルァミン 5.6ml を滴下し、 室温で 16時間撹拌した。 反応終了後、 反 応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗、 乾燥し濃縮して淡褐 色油状物 8.23g を得た。 この油状物 1.8gをエタノールに溶解し、 フマル酸 lgを加 え加熱して溶かした。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をエタノールージェチルェ一テ ルから再結晶し、 表記の化合物 （無色結晶） 1.74g を得た。
融点： 85 'Cより徐々に分解
IROiBi cnr1 :3430.2970, 1700, 1640.1505, 1460, 1405.1255, 1205, 1085, 1060.1005,
980.895.795.645
NMR(DMSO-de) δ :6.62(3H, s), 6.61 (IH. s), 6.58(1H. s).3.95 (2H. t), 3.61 (2H, s),
3.58(3H, s).3.55C3H. s).3.13(1H. m).2.79(2H, t).2.25 (6H, s), 2.13C3H. s), 2.12C3H. s), 2.05 (3H. s).1.07(6H. d) 元素分析値 (C 2 sH37N04 · 3/2C4H404)
計算値: C, 63.14;H.7.35 ;N.2.38 実測値： C, 62. 85 ;H. 7. 36 ;N, 2. 58
実施例 2 9
〔N— { 3 —ヒド nキシー 6— （ 2—メ トキシェトキシ） 一 2， 4 , 5 —トリ メチルベンジル } —Ν—メチルー 2— （ 4ーヒ ドロキシ一 2—イソプロピル一 5 一メチルフヱノキシ） ェチルァミン 塩酸塩の合成〕
Ν—メチルー 2— ( 4—ヒドロキシー 2—イソプロピル一 5 —メチルフエノキ シ） ェチルァミ ン 塩酸塩 2. 60g 及び 3—ヒドロキシー 6— （2 —メ トキシェト キシ） ー 2 , 4 , 5—トリメチルベンジルクロライ ド 2. 59g を N, N—ジメチル ホルムアミ ド 40mlに溶解した溶液にトリェチルァミン 3ral を滴下し、 室温で 16時 間撹拌した。 反応終了後、 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液 を水洗、 乾燥し濃縮して淡褐色油状物 3. 2gを得た。 これをメタノール 50mlに溶解 し、 濃塩酸 2 mlを加え 5時間加熱還流した。 冷却後、 減圧下溶媒を留去した。 残 渣を水から再結晶し、 表記の化合物 （無色結晶） 3. 32g を得た。
融点： 106. 8〜108. 8。C
iRCKBr)cm- 1 : 3480, 3200. 2970, 1625, 1520. 1460. 1410. 1265. 1240. 1210, 1110. 1095,
1070. 1030. 945, 905, 880, 825, 740, 670
NMR(D SO-de) <5 : 9. 45C1H. brs). 8. 81 (1H. s). 8. 24(1Η, s), 6. 70(1Η, s), 6. 68(1Η, s),
4. 53-4. 30C4H. m). 3. 82(2Η· m), 3. 62C2H. m), 3. 54(2H, m),
3, 32(3H, s), 3. 17(1H, s). 2. 76 (3H, d), 2. 26(3H, s), 2. 15(3H, s), 2. 13(3H, s), 2. 08 (3H, s), 1. 09(6H. dd)
元素分析値 (C2 6H3 9N05， HC1 · H20)
計算値： C. 62. 45 : H, 8. 47： N, 2· 80 ; CI , 7. 09
実測値： C, 62. 58;Η. 8. 45;Ν. 2. 90 ;C1 ;7. 18
実施例 3 0
〔N— ( 2 —エトキシー 5—ヒドロキシー 3 , 4 , 6—トリメチルベンジル） 一 N—イソプロピル一 2— （4ーヒドロキシ一 2—ィソプロピル一 5—メチルフ エノキシ） ェチルァミン 塩酸塩の合成〕
N—イッブ口ピル一 2— （4ーァセトキシー 2 —イソプロピル一 5—メチルフ エノキシ） ェチルァミン 1.5g及び 2—エトキン一 5—ヒ ドロキシ一 3, 4, 6— トリメチルベンジルクロライ ド 5.28g を N, N—ジメチルホルムアミ ド 20mlに溶 解した溶液にトリェチルァミン 7mlを滴下し、 室温で 16時間撹拌した。 反応終了 後、 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗、 乾燥し濃縮し て淡褐色油状物 1.42g を得た。 これをメタノール 50mlに溶解し、 濃塩酸 2ralを加 え 5時間加熱還流した。 冷却後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をエタノールージ ェチルエーテルから再結晶し、 表記の化合物 （無色結晶） 1.27g を得た。
融点：2Π.4〜219.2 "C
IR(KBr)cnr! :3450.3200, 3150， 2970, 1605, 1510.1460.1410， 1380.1260.1205, 1185,
1075.1025.865.830.650
N R(D SO-CIB) δ :8.78C1H. s), 8.60(1Η, brs), 8.24C1H. s).6.65(1H, s), 6.53(1H. s).
4.45(1H, ώ), 4.25(3H. m), 3.84-3.55C4H, m), 3.30(1H, m).
3.08(1H, m), 2.27C3H. s), 2.13(3H, s).2.09(3H. s)， 2.05C3H. s), 1.51 (3H. d), 1.41 (3H, d).1.33(3H, t).1.08 (6H. d) 元素分析値 (C27H41N04* HC1)
計算値： 67.55； H.8.82： N, 2, 92： C 1.7.38
実測値： C, 67.20;H， 8.83 ;N, 3.06; CI, 7.66
実施例 3 1
〔N—ェチルー N— （ 3—ヒドロキシー 6—メ トキシー 2, 4, 5—トリメチ ルベンジル） 一 2— （ 4ーヒドロキシー 2—イソプロピル一 5—メチルフエノキ シ） ェチル了ミン 塩酸塩の合成〕
N—ェチルー 2— （4ーァセトキシー 2—ィソブロピル一 5—メチルフ Xノキ シ） ェチルァミン 3.85g 及び 3—ヒドロキシー 6—メトキシー 2, 4, 5—トリ メチルベンジルクロライド 6.44g を N, N—ジメチルホルムアミ ド 50mlに溶解し た溶液にトリェチルァミン 5.6ml を滴下し、 室温で 16時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗、 乾燥し濃縮して淡 褐色油状物 3.85g を得た。 これをメタノール 50ralに溶解し、 濃塩酸 2mlを加え 5 時間加熱還流した。 冷却後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をェ夕ノールージェチ ルエーテルから再結晶し、 表記の化合物 （無色結晶） 3. 16g を得た。
融点： 208. 7〜209. 7 V
IR(KBr) cm—1 : 3400, 3220, 3170. 2960, 1600. 1520. 1455. 1415, 1375, 1355. 1265. 1210,
1190, 1095. 1070, 1020, 970, 875, 840, 805, 660, 595
NMR(DMSO-de) δ : 9. 24(1Η, brs). 8. 85(1Η, brs), 8. 27(1Η, brs), 6. 68 (2Η, s),
4. 40(2Η, d), 4. 31 (2Η. 0, 3· 61 (3Η. s), 3. 47(2Η. m) . 3. 25(2Η， m), 3. 13C1H. in). 2. 28 (3H. s), 2. 14(6H. s), 2. 08 (3H, s). 1. 36C3H. t), 1. 08C6H. m)
元素分析値 (C2 SH3 7N04， HCl)
計算値: C, 66. 43 ;H. 8. 47 ;N, 3. 10 ;C1. 7. 84
実測値： 66. 05 :H, 8. 66:N, 3. 19 : CI, 8. 06
実施例 3 2
〔N— （2， 5—ジメ トキシー 3 , 4 , 6—トリメチルベンジル） 一 N—メチ ルー 2— （2—イソプロピル一 4ーメ トキシー 5—メチルフエノキシ） ェチルァ ミン 1フマル酸塩の合成〕
N— （2 , 5—ジメ トキシー 3， 4， 6—トリメチルベンジル） 一N—メチル 一 2— （4ーヒドロキシー 2—イソプロピル一 5—メチルフエノキシ） ェチルァ ミ ン 2, 32g 、 沃化メチル 0. 6ml とべンジルトリメチルアンモニゥムクロライ ド 0. 8gとを 40%水酸化ナトリゥ厶水溶液 40mlと塩化メチレン 80rolの混合溶媒に加え、 室温で 16時間撹捽した。 塩化メチレン層を分取し、 水洗、 乾燥後、 濃縮して淡褐 色油状物 2. lgを得た。 これをエタノールに溶解し、 フマル酸 0, 5gを加え加熱して 溶かした。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をェタノ一ルージェチルエーテルから再結 晶し、 表記の化合物 （無色結晶） 1. 05g を得た。
融点： 126. 1〜128. 4 。C
IR(KBr)cffl- 1 : 3450. 2970, 1720. 1655. 1605, 1580, 1500. 1465, 1410. 1305, 1255. 1210,
1090. 1005. 795, 760, 645
NMR(D SO-ds) δ : 6. 71 (2Η, s). 6. 62C2H. s). 3. 97(2H, t), 3. 72(3H, s), 3. 58 (5H. s),
3. 55(3H, s), 3.20(1H, m), 2. 77(2H, t). 2. 25C3H. s). 2. 23(3H, s), 2. 12(3H， s)， 2. 11 (3H, s), 2. 08 (3H, s) , 1. 12C6H. d)
元素分析値（C2 6H3 SN04 * C4H4 O4 )
計算値： 66. 03 ; H. 7. 94 ;N. 2. 57
実測値： 65. 81 ;H, 7. 88 ;N, 2. 84
産業上の利用可能性
本発明の化合物は了ドレナリン 受容体に対して遮断作用を有し、 とりわけァ ドレナン α受容体のサブタイプであるァドレナリン ^^受容体に対して、 非常に 強い遮断作用をす。 このため、 本発明の化合物は、 交感神経系、 特にアドレナリ ン α受容体が関与する種々の疾患の処置に用いることができる。 このような疾患 としては、 例えば高血圧、 肺動脈高血圧、 うつ血性心不全、 心筋虚血、 不整脈、 狭心症及び末梢血管疾患等の血管抵抗の変化による心臓血管障害、 血清脂質の異 常、 良性前立腺肥大、 排尿障害、 糖尿病、 緑内障、 眼高血圧、 肥満症、 結腸痙攣、 感応性腸症候群及び便秘症を包含する胃腸運動障害、 不能症及びうつ病及び老人 痴呆のような中枢神経系疾患等が挙げられる。

Claims

請求の範囲
1 . 次の一般式 （ I ) で表される新規なベンジルァミノエトキシベンゼン誘導体、 その塩またはその溶媒和物。
Figure imgf000046_0001
[式中、 R 1は水素原子、 低級アルキル基、 低級ヒドロキシアルキル基、 低极アル コキシアルキル基、 ァリル基またはべンジル基； R2は水素原子、 低級アルキル基、 低級了シル基、 ァリル基またはべンジル基：！?3は水素原子、 低級アルキル基、 低 級アルコキシアルキル基、 低級ジアルキルァミノアルキル基または低級ァシル基; 及び R4は水素原子、 ハロゲン原子、 低扱アルコキシ基、 了ミノ基、 低級ァシルァ ミノ基、 水酸基、 低級ァシルォキシ基、 低极ァシル基、 カルボキシル基または低 級了ルコキシカルボ二ル基を表す。 ]
2 . ベンジルアミノエトキシベンゼン誘導体が、 次の一般式 （Γ ) で表される 請求の範囲第 1項記載のベンジルァミノエトキシベンゼン誘導体、 その塩または その溶媒和物。
Figure imgf000046_0002
[式中、 R 1 'は水素原子、 低級アルキル基、 低級ヒドロキシアルキル基または低 級アルコキシアルキル基： R2 eは水素原子または低級ァシル基； R3 *は水素原子、 低級アルキル基または低級アルコキシアルキル基：及び R4 'は水酸基または低級 了シルォキシ基を表す。 ]
3 . N— ( 3—ヒ ドロキシー 6—メ トキシ— 2 , 4 , 5—トリメチルベンジル） —N—メチルー 2— （4ーヒド σキシー 2—イソプロピル一 5—メチルフエノキ シ） ェチルァミン、 Ν— （ 3—ヒドロキシー 6—メ トキシー 2， 4 , 5—トリメ チルベンジル） 一 2— （ 4ーヒドロキシー 2—イソプロビル一 5—メチルフエノ キシ） ェチルァミン及び Ν— （2—エトキシ一 5—ヒドロキシー 3 , 4 . 6— ト リメチルベンジル） 一 Ν—メチルー 2— （ 4ーヒ ド πキシー 2—イソプロピル一 5—メチルフエノキシ） ェチルアミンからなる群れより選ばれるベンジルァミノ ェトキシベンゼン誘導体、 その塩またはその溶媒和物である請求の範囲第 1項記 載のベンジルァミノエトキシベンゼン誘導体。
4 . 次の一股式 （ I ) で表されるベンジルアミノエトキシベンゼン誘導体、 その 塩またはその溶媒和物、 およびキヤリア一とを含む医薬組成物。
Figure imgf000047_0001
[式中、 R1は水素原子、 低极了ルキル基、 低扱ヒド πキシアルキル基、 低級アル コキシアルキル基、 ァリル基またはベンジル基： R2は水素原子、 低級アルキル基、 低极ァシル基、 ァリル基またはべンジル基： R3は水素原子、 低扱アルキル基、 低 級アルコキシアルキル基、 低极ジアルキルアミノアルキル基または低极ァシル基: 及び R4は水素原子、 ハロゲン原子、 低极アルコキシ基、 アミノ基、 低級ァシルァ ミノ基、 水酸基、 低扱ァシルォキシ基、 低极ァシル基、 カルボキシル基または低 級アルコキシカルボ二ル基を表す。 ]
5 . ベンジルアミノエトキシべゼン誘導体が、 次の一般式 （Γ ) で表されるベ ンジルアミノエトキシべゼン誘導体、 その塩またはその溶媒和物とキヤリア一と を含む請求の範囲第 4項記載の医栗組成物。
Figure imgf000048_0001
[式中、 R は水素原子、 低級アルキル基、 低級ヒドロキシアルキル基または低 級アルコキシアルキル基； R2 aは水素原子または低极ァシル基； R3 "は水素原子、 低級アルキル基または低扱アルコキシアルキル基；及び R4 eは水酸基または低級 ァシルォキシ基を表す。 ]
6 . ベンジルアミノエトキシベンゼン誘導体が、 N— （3—ヒ ドロキシー 6—メ トキシー 2， 4 , 5—トリメチルベンジル） 一 N—メチルー 2— ( 4—ヒ ドロキ シー 2—イソプロピル一 5—メチルフエノキシ） ェチルァミ ン、 N— （ 3—ヒ ド 口キシー 6—メ トキシー 2 , 4， 5—トリメチルベンジル） 一 2— ( 4—ヒドロ キシ _ 2—イソプロピル一 5—メチルフエノキシ） ェチルァミン及び N— （2— エトキシー 5—ヒドロキシ一 3， 4 , 6— トリメチルベンジル） 一N—メチルー 2— （ 4ーヒドロキシー 2—イソプロピル一 5—メチルフエノキシ） ェチルアミ ンからなる群れより選ばれる化合物、 その塩またはその溶媒和物とキヤリァ一と を含む請求の範囲第 4項記载の医薬組成物。
7 . 一般式 （ I I )
OR1
Figure imgf000048_0002
[式中、 R1は水素原子、 低級アルキル基、 低級ヒドロキシアルキル基、 低級アル コキシアルキル基、 ァリル基またはべンジル基； R2は水素原子、 低級アルキル基, 低級ァシル基、 了リル基またはべンジル基；及び Xはハロゲン原子、 1〜 4個の 炭素原子を有するアルキルスルホニルォキシ基または 6〜 1 0個の炭素原子を有 するァリールスルホニルォキシ基を表す。 ]
で示されるベンゼン誘導体を、 塩基の存在下または非存在下、 溶媒中または無溶 媒で、一股式 （Π Ι)
Figure imgf000049_0001
[式中、 R3は水素原子、 低級アルキル基、 低扱アルコキシ了ルキル基、 低級ジァ ルキルァミノ了ルキル基または低級ァシル基；及び R4は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 低极ァシルァミノ基、 水酸基、 低极ァシルォキシ 基、 低級ァシル基、 カルボキシル基または低极アルコキシカルボ二ル基を表す。 ] で示されるァミンまたはその酸付加塩と、 冷却下乃至加熱下 （還流下） 縮合する ことからなる一般式 （ I )
Figure imgf000049_0002
[式中、 R R2、 R3及び R*は前記と同義] で示されるベンジルアミノエトキシべ ンゼン誘導体の製造方法。
8. —股式 （IV)
( IV)
Figure imgf000049_0003
[式中、 Ι? Ίま水素原子、 低級アルキル基、 低扱ヒドロキシアルキル基、 低极アル コキシアルキル基、 ァリル基またはべンジル基；及び R2は水素原子、 低級了ルキ ル基、 低級ァシル基、 ァリル基またはベンジル基を表す。 ]
で示されるベンズアルデヒド誘導体を、 酸または塩基触媒の存在下または非存在 下、 溶媒中または無溶媒で、 一般式 （V)
Figure imgf000050_0001
[式中、 R4は水素原子、 ハロゲン原子、 低极アルコキシ基、 アミノ基、 低級ァシ ルァミノ基、 水酸基、 低級ァシルォキシ基、 低級ァシル基、 カルボキシル基また は低扱アルコキシカルボ二ル基を表す。 ]
で示されるァミンと、 脱水剤の存在下または非存在下に冷却下乃至加熱下 （還流 下） 、 脱水縮合することにより、 一般式 （V I )
Figure imgf000050_0002
[式中、 R '、 R2及び R4は前記と同義]
で示されるベンジリデンアルキルァミン誘導体を合成中間体として製造した後、 これを溶媒中または無溶媒で還元剤を用い、 冷却下乃至加熱下 （還流下） 還元す ることからなる一股式 （ I )
Figure imgf000051_0001
(I)
[式中、 R'、 R2及び R4は前記と同義、 及び R33 は水素原子を示す。 ] で示される ベンジルァミノエトキシベンゼン誘導体の製造方法。
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