JPS6191157A - テトラヒドロナフタレン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はテトラヒドロナフタレン誘導体に関する。殊に
、本発明はラセミ体及び光学的対掌体の形態における一
般式 式中、Ｒは水素または低級アルキルを表わし、Ｂ　Ｉ、
　Ｂ　ｔ、　Ｂ　ａ及びＲ４は各々独立して、水素、ハ
ロゲンまたは低級アルコキシを表わすか、或いは２個の
隣接残基は一緒になってメチレン２オキシまたはエチレ
ンジオキシを表わし、Ｒ１１Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９
は各々独立して、水素、ハロゲン、’ｌ〜Ｃ１゜−アル
コキシ、低級アルキルチオ、低級アルコキシ−低級アル
コキシまたはω、ω、ω−トリフルオロー低級アルコキ
シを表わすか、或いは２個の隣接残基は一緒になってメ
チレンジオキシまだはエチレンジオキシを表わし、Ｙは
ヒドロキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アル
コキシ−低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキ
シカルボニルオキシ、低級アルコキシ−１ｆアルコキシ
カルボニルオキシ、低級アルキルチオ−低級アルキルカ
ルボニルオキシ゛または随時置換されていてもよいベン
ジルカルボニルオキシを表わし、常は数１または２を表
わし、そしてｎは数１．２または３を表わす、 のテトラヒドロナフタレン誘導体並びにその製薬学的に
使用可能な酸付加塩に関する。

これらの化合物は新規なものでアシ、価値ある準理学的
特性を有することに特色がある。

本発明の目的は、一般式１の化合物それ自体及び治療的
に活性物質としての用途に対する該化合物の製造、該化
合物の製造に対する中間体、該化合物を含有する薬剤及
びかかる薬剤の製造、並びに病気の抑制または予防にお
ける、または健康の改善において、特に狭心症、虚血症
、不整脈及び高血圧の抑制首たは予防における一般式■
の化合物の用途である。

本明細書において用いる「低級アルキル」なる用語は一
単独または組合せであっても一炭素原子１〜６個、好ま
しくは１〜４個を有する直鎖状及び分枝鎖状の飽和炭化
水素残基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ、−ブチル
、ｔａｒｔ、−ブチル等を表わす。「低級アルコキシ」
なる用語は「低級アルキル」カる用語が上記の意味を有
する低級アルキルエーテル基を表ワ−ｔ−６ｒ　Ｃ１〜
Ｃ１０−アルコキシ」なる用語は同様にアルキル残基が
炭素原子１〜１０個を有するアルキルエーテル基に関す
る。「ハロゲン」々る用語は４種のハロゲン原子、フッ
素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。

「置換すれたベンジルカルボニルオキシ」なる用語は１
個豊たは２個の水素原子が低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロゲンまたはニトロで置換さレルペンジルカルボ
ニルオキシ基を包含スル。

「離脱性基」なる用語は公知の基、例えばハロゲン、好
ましくは塩素または臭素、アリールスルホニルオキシ、
何重ば、トシルオキシ、ブロモベンゼンスルホニルオキ
シ、ベンゼンスルホニルオキシまたはメシチレンスルホ
ニルオキシ、或いはアルキルスルホニルオキシ、例えば
メシルオキシまタハトリフルオロメチルスルホニルオキ
シを表わす。

Ｒが低級アルキル、殊にイソプロピルを表わす式！の化
合物が好ましい。Ｙは好ましくはヒドロキシ、低級アル
キルカルボニルオキシ、殊にアセトキシ、または低級ア
ルコキシ−低級アルキル−カルボニルオキシ、殊にメト
キシアセトキシを表わす。慨及びｎは好ましくは数１を
表わす。更に、置換基Ｂｚ　Ｂｚ　Ｂｓ及びＲ４の２個
が水素を表わし、そして他の２個が各々独立して、水素
、ハロゲンまたは低級アルコキシを表わす式ＩＯ化合物
が好ましい。Ｒ１及びＲ４が各々水素を表わし、そして
Ｒ２及びＲａが各々低級アルコキシを表わすか、または
Ｒ２がハロゲンを表わし、そしてＲ３が水素を表わす式
ｌの化合物が特に好ましい。同様に、置換基Ｂｌｌ、Ｂ
ｅ、Ｒ７、Ｒ８及びＲｏの２個が水素を表わし、そして
他の３個が各々独立して、水素、ハロゲン、ＣＩ”””
１０−アルコキシ、低級アルキルチオまたは低級アルコ
キシ−低級アルコキシを表わす式■の化合物が好ましい
。Ｂａ及びＲ１１が各々水素を表わし、Ｒ６が水素また
はＣ３〜Ｃ２゜−アルコキシを表わし、Ｒｏが水素、０
１〜ＣＩ。−アルコキシまたは低級アルコキシ−低級ア
ルコキシを表わし、モしてＲ？が水素、ハロゲン、０１
〜Ｃｌ０−アルコキシ、低級アルキルチオまたは低級ア
ルコキシ−低級アルコキシを表わす化合物が特に好まし
い。

上記によシ、Ｒがイソプロピルを表わし、Ｙがヒドロキ
シ、アセトキシまたはメトキシアセトキシを表わし、Ｒ
Ｉ　Ｒ４Ｒｇ’及びＲ９が各々水素を表わし　Ｂｔ及び
Ｒｓが各々低級アルコキシを表わすか、またＪ、ｌ　Ｒ
１がハロゲンを表わし、そしてＲｓが水素を表わし　Ｒ
３が水素またはＣｉ、Ｃ、。

−アルコキシを表わし　Ｂｅが水素、Ｃ１〜Ｃ１〜Ｃ１
０−アルコキシまたは低級アルコキシ−低級アルコキシ
を表わし、Ｒ７が水素、ハロゲン、Ｃｒｃ　ｔｏ　−ア
ルコキシ、低級アルキルチオまたは低級アルコキシ−低
級アルコキシを表わし、そしてｍ及びｎが各々数１を表
わす式Ｉの化合物が殊に好ましいことが理解できよう。

式ｌの最も好ましい化合物は次のものである：２−（２
−〔（３，４−ジメトキシフェネチル）メチルアミノ〕
エチル〕−６−フルオロ−１，２゜３．４−テトラヒド
ロ−１α−イソプロピル−２０、−す７チルメトキシア
セテート、 ６．７−ジメトキシ−２−（２−〔（３，４−ジメトキ
シフェネチル）メチルアミノ〕エチル〕−１，２，３，
４−テトラヒドロ−１α−イソプロピル−２０、−す７
チルメトキシアセテート、６．７−ジメトキシ−２−〔
２−〔（３，４−ジメトキシフェネチル）メチルアミノ
コエチル〕−１＊２ｅ３ｐ４−テトラヒドロ−１α−イ
ソプロピル−２０、−ナフチルアセテート及ヒ（１，５
，２Ｓ）−２−（２−〔（３，４−ジメトキシフェネチ
ル）メチルアミノ〕エチル）−６−フルオロ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−ナフチ
ルメトキシアセテート。

ラセミ体及び光学的対掌体型における式ｌの化合物並び
にその製薬学的に有用な酸付加塩は、α）　Ｙがヒドロ
キシを表わし、そして残りの記号が上記の意味を有する
式ｉの化合物を製造するために、一般式 式中、Ｘは離脱性基を表わし、そしてＲ，Ｒ’。

Ｒ宜、Ｒｍ、　７ｉｊ４及びｍは上記の意味を有する、
の化合物を一般式 式中、Ｒｏ、Ｒ６、ＲｍＢａ、Ｂｔｒ及び外は上記の意
味を有する、 のアミンと反応させるか、 ｂ）　Ｙがヒドロキシを表わし、ｍが数２を表わし、そ
して残りの記号が上記の意味を有する一般式ｆの化合物
を製造するために、一般式ｓ 式中、Ｒ，ＲｍＲ−Ｂｓ及びＲ４は上記の意味を有する
、 のアルデヒドを上記式■のアミンで還元的にアミノ化す
るか、或いは ｃ）　　Ｙが低級アルキルカルボニルオキシ、低級アル
コキシ−低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキ
シカルボニルオキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ
カルボニルオキシ、低級アルキルチオ−低級アルキルカ
ルボニルオキシまたは随時置換されていてもよいペンジ
ルヵルボニルオキシを表わし、そして残りの記号が上記
の意味を有する式１の化合物を製造するために、一般式
式中、Ｒ，７？（ＲＩ　ＲＩ　ＲＳ　ＲＳ　Ｒ’、Ｒｙ
、Ｒ”ｚＲＺ慴及びｎは上記の意味を有する、 の化合物を低級アルキルカルボニル、低級アルコキシ−
低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルホニル、
低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アル
キルチオ−低級アルキルカルボニルまたは随時置換され
ていてもよいベンジルカルボニル基を付与するアシル化
剤と反応させ、そして ｄ）　必要に応じて、得られるラセミ体を光学的対常体
に分割し、及び／または ｅ）　得られる化合物を製薬学的に有用な酸付加塩に転
化する ことによって製造することができる。

式■の化合物をそれ自体公知の方法に従って弐■のアミ
ンと反応させる。この反応は反応条件下で不活性な有機
溶媒の存在下においてまたは該溶媒なしに約２０乃至１
５０℃間、好ましくは約８０乃至１２０℃間の温度で行
われる。この反応において溶媒、例えばジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、アルコール類、例えば
イングロバノールまたはｔｅｒｔ、−ブタノール、エー
テル類、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、
芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエンまたはキシ
レン、塩素化された炭化水素、例えば環化メチレン、四
塩化炭素またはクロロベンゼン、等が考えられる。この
反応は酸結合剤、例えば棺三アミン、例えばトリメチル
アミノ、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミ
ンまたは１゜５−ジアザビシクロ（４，３，０）ノン−
５−二ンの存在下において有利に行われ、また過剰量の
式■のアミンが酸結合剤としての役割を果たすことがで
きる。便利なために、反応は大気圧下で行われるが、ま
た高圧を用いることもできる。

弐■の化合物の還元的アミノ化はまたそれ自体公知の方
法において、溶媒例えばアルコールまたは水性アルコー
ル、例えばメタノール、エタノールもしくはプロパツー
ルまたはその水溶液中で還元剤、例えばシアノ水素化ホ
ウ素ナトリウムまたは水素／触媒の存在下において弐■
のアミンとの反応によって行われる。便利なために、こ
の還元的アミノ化は大気圧下で行われるが、特に還元剤
として水素／触媒を用いる場合、またこの還元な昇圧下
で行うこともできる。適当な触媒は殊にラネーニッケル
及びパラジウムである。反応温度は、使用する還元剤に
応じて、シアノ水素化ホウ素ナトリウムに対しては約０
乃至５０℃間、そして水素／触媒に対しては約０乃至１
００℃間である。

またｌαの化合物のアシル化はそれ自体公知の方法に従
って行われる。適当なアシル化剤は殊に活性化された酸
誘導体、例えば酸ハロゲン化物及び酸無水物または混成
酸無水物である。この反応は反応条件下で不活性である
有機溶媒または溶媒混合物中にて約０℃乃至還流温度間
の温度で行われる。溶媒として、殊に芳香族炭化水素、
例えばベンゼン、トルエンまたはキシレン、塩素化され
た炭化水素、例えば°塩化メチレンまた′はクロロホル
ム、エーテル類、例えばジエチルエーテル、テトラヒド
ロフランまたはジオキサン、等が考えられる。

式菖及び■の出発物質は新規なものであシ、そしてまた
本発明の一目的である。その製造方法を次の反応式■に
概要を示す。正確な反応条件に関しては、実験の節を参
照されたい。

〔（〜　　　　〜 式中、Ｒ，Ｒ１、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ４及ヒＸハ上記（７）
意味を有し、セしてＲＩＯは水素または低級アルキルを
表わす。

第一工程゛において、式Ｖのテトラロン誘導体をキれ自
体公知の方法において、亜鉛の存在下においてアルキル
ハロアセテートと反応させる、その−際にまたｔｅｒｔ
、−ブチルハロアセテートとの反応をマグネシウムの存
在下において行うこともできる。この反応は不活性有機
溶媒または溶媒混合物、何重ばエーテル例えばジエチル
エーテルもしくはテトラヒドロフラン、または芳香族炭
化水素、例えばベンゼンもしくはトルエン、またはその
混合物中に、て約０℃乃至溶媒の還流温度間の温度で行
われる。中間体として生成する付加物のその場での分解
により、弐■のエステルが得られ、このものをそれ自体
公知の方法において弐■の対応する酸に加水分解するこ
とができる。

また式■のエステルまたは酸を公知の方法に従って対応
する式■のアルコールに還元することができる。適当な
還元剤は例えば水素化リチウムアルミニウム、二本素化
ナトリウムビス−（２−メトキシエトキシ）アルミニウ
ム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミ
ニウムまたはジボラン等である。この還元は反応条件下
で不活性である有機非プロトン性溶媒、例えばエーテル
例えばジエチルエーテル、テトラヒドロ７ランもしくは
ジオキサン、炭化水素、例えばヘキサンもしくはシクロ
ヘキサン、または芳香族炭化水素、例えばベンゼンまた
はトルエン等中にてほぼ室温乃至１００℃間、好ましく
はほぼ室温乃至５０℃間の温度で行われる。

次に式■のアルコールを公知の方法においてアリール−
またはアルキルスルホニルノ１ライドとの反応によって
、Ｘが７リールーまたはアルキルスルホニル基を表わす
弐罵αの化合物に転化するととができる。この反応は有
利には酸結合剤、例えば第三アミン、例えばトリエチル
アミン、エチルジイソプロピルアミンまたはピリジンの
存在下において、反応条件下で不活性である有機溶媒の
存在下においてまたは不存在下において約０乃至８０℃
間の温度で行われる。溶媒として、エーテル類、例えば
ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキ
サン、芳香族炭化水素、例えばベンゼンもしくはトルエ
ン、塩素化された炭化水素、例えば塩化メチレンもしく
はクロロホルノ。

等、その混合物または過剰量の酸結合剤が考えられる。

Ｘがハロゲンを表わす式■αの化合物は、Ｘがアリール
−またはアルキルスルホニルを表すす式Ｔｌａの化合物
をア七トンまたはピリジン塩酸塩中にて約０乃至１００
℃間の温度でハロゲン化ナトリウムとの反応によって有
利に得られる。

次に式■αの化合物を公知の方法に従って、シアン化ナ
トリウムまたはカリウムとの反応によって式■の化合物
に転化する。このシアン化物との反応は反応条件下で不
活性である有機溶媒、例えばジメチルスルホキシド、ジ
メチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等
中にて、はぼ室温乃至１５０℃間、好ましくは約４０〜
８０℃間の温度で行われる。

その後、式■の化合物を公知の方法に従って式■の化合
物に還元することができる。この工程に対する適当な還
元剤は例えば工水素化ナトリウムビス−（２−メトキシ
エトキシ）アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニ
ウム等である。この還元は反応条件下で不活性である有
機溶媒、例えば塩素化された炭化水素、例えば塩化メチ
レン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒド
ロ７ランまたはジオキサン、炭化水素、例えばヘキサン
またはシクロヘキサン、等巾にて約２０乃至１００℃間
、好ましくは約３０乃至５０℃間の温度で行われる。

次に式■の化合物を更に対応する式■のアルコールに還
元することができ、またこのものを転化■→ｌαに対し
て上に示した方法と同様にして弐１ｂの化合物に転化す
ることができる。式■の化合物の還元はそれ自体公知の
方法において、反応条件下で不活性である有機溶媒、例
えばエーテル、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒ
ドロフラン、アルコール、例えばメタノールまたはエタ
ノール、等巾にて約２０乃至１００℃間の温度で、かか
る還元に対しては普通の還元剤、例えば触媒、例えばラ
ネーニッケルもしくはパラジウムの存在下における水素
、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウ
ムもしくは水素化ホウ素リチウム等によって行われる。

式■、■、■及び■の化合物は新規なものであり、そし
てまた本発明の一目的であり、一方、式Ｖのテトラロン
誘導体は公知のものであるか、或いは公知の化合物の製
造と同様にして得ることができる。

一般式Ｉの化合物は少なくとも１個の不斉中心（２−位
置）を含み、従って光学的対掌体として或いはラセミ体
として存在することができる。１より大の不斉中心を含
む式Ｉの化合物は式ｌによって示した相対立体配置で存
在する。

式！の化合物は顕著なカルシウム−拮抗活性を有し、従
って薬剤として、特に狭心症、虚血症、不整脈及び高血
圧の抑制または予防に対する薬剤として用いることがで
きる。

本発明における化合物のカルシウム−拮抗活性並びに血
圧降下特性を下記の試験において立証することができる
： Ａ、畠Ｈ−ニフｘ、ジビ７　（Ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）
結合性測定： この測定をウサギまたはモルモットの心臓の均質物（ｈ
ｏｍｏｇａｎαｔｅｓ）または部分的に清浄にした膜に
ついて行う。反応混合物（０，３ｄ　）は膜蛋白質０．
２〜０．８　’Ｆ％　畠Ｈ−；フエジビンｌ外ＡｆＣま
たはｓＨ−ニトレンジピン（ｎｉｔｒｅｎｄｉｐｉｎｅ
）０．２５ｓＪ／）及び種々の濃度の試験物質からなる
。インキュベーションを２５℃または３７℃で３０分間
続け、インキュベーション緩衝液で希釈して止める芥次
に一過を行う。フィルター結合した放射能をシンチレー
ション・カウンターによって測定する。特異的結合性（
即ち、レセプター結合性）を全放射能と非特異的に結合
した放射能との間の差異として定義する。非特異的結合
性は過剰量の非放射性＝７エジビン（１％Ｍ）の存在下
において測定する。

この試験における化合物の活性（効力）をＩＣｓ。

及び最大抑制チ値（最大抑制チ）として定義する。

ＩＣ３ｏは特異的５ｌｉ−ニフェジピン（または３Ｂ−
二トレンジビン）結合性の半一最大抑制（ｈａｌｆ−ｍ
ｔｔｘｉｍｌＬｍ　１ｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）を生ずる物
質濃度（モル／／）である。特異的結合性の最大抑制を
最大抑制チ値によって示す；この値を参照化合物ニフェ
ジピンに対して１００％として設定する。双方のパラメ
ータを濃度−結合曲想かも外挿する。

５ｔｒｉｐｓ）　： この実験においては、イヌの冠状動脈のらせん帯（ｓｐ
ｉｒａｌ　５ｔｒｉｐｓ）　（巾２〜’；、　５　ｍｍ
及び長さ１０＋ｒｍ）を切断し、初期張力１．５ｇで器
官室（ｏｒｇαｘ　Ｃｈαｍｂｅｒ）につるす。この帯
をオキシカーボン（ｏｙｃｙｃａｒｂｏｎ）　（酸素９
５チ及び二酸化炭素５チの混合物）で通気したクレプス
−ヘンセライト（Ｋｒｅｂｓ−１１ｅｎａｅｌｅｉｔ）
緩衝剤溶液中にて３７、℃で約１〜２時間予備インキュ
ベーションする。

次にこれらの物質の１つの弛緩活性を、器官室に試験物
質の濃度を増加させながら添加して、ＫＣｌ（８４，７
ｍＭ）痙縮（ｃｏｎｔｒａｃｔｗｒｅ）について試験す
る。従って、試験物質のカルシウム・チャンネル−ブロ
ッキング（ｃｈａｎｎｅｌ−ｂｌｏｃｋｉｎｇ）活性を
、張力−依存カルシウム・チャンネルを通るカルシウム
流によってもっばらＫＣ１痙縮が起こる際に立証するこ
とができる。

との試験における試験物質の活性をｒｃ７値によって示
す。この値はＫＣＩ痙縮の半−最大弛緩（ｈａげ−ｍｔ
Ｌｚ　ｉｍｒｂｔｎ　ｒ　ｅ　ｌαｚａｔｉｏｎ）を生
ずる物質濃度（モル／ｌ）として定義される。またこの
値を得られる濃度−活性曲線から外挿する。

血液動力学的実験の４つの最も重要な測定パラメータ（
測定単位に関して）は次の通シである：（１）ＣＢＦ：
冠状脈血液流（ｄ／分）−冠状動脈を通る血液流の速度
ｉ　（２）Ｊ７　Ｒ：６搏度数（搏動７分）−６搏頻度
；（３）ＢＰ：血圧（間Ｈｙ）−血圧；及び＜４）ｄｐ
／ｄｔ：心臓の収縮力（ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｔｔｙｆ
ｏデｃｍ）の測定として左心室圧（悶Ｈｃｔ／秒）にお
ける増加速度。この値を投与した投薬量当りの初期（ｉ
ｉＸ（△チ）からチ最太変動として示す。

かくして、本物質の活性の全体像（ｏｖｅｒａｌｌ　ｐ
ｉ−ｃｔｗｒｅ）のみならず、また全体の生体における
循環系の特定部位に対する可能な選択性に関する評価が
得られる。麻酔薬の投与後、イヌに管を差し込み、人工
的に呼吸させる。血液ｐＨ値、ｐＣＯ＊、ｐＯｔ及びヘ
モグロビンを血液−ガス分析装置によって毎時に測定す
る。血圧（収縮及び拡張期）を炭火動脈内の探針によっ
て測定する。６搏頻度を圧カバルスから解放される血流
速度計（ｔａｃｈｏ−ｍｅｔｅｒ）によって記録する。

他の測定のために、探針を圧力測定Ｃｄｐ／ｄｔ）に対
して左室（心室）内に挿入し得るように、心臓を最初に
開かなければならない。冠状血液流を左冠状動脈（下行
性）内の流れ探針（ｆｌｏｗｉｎｇ　ｐｒｏｂｅ）によ
って測定する。

これらの試験において得られた結果を次の第１表にまと
めて示す： 式ｌの化合物は例えば薬剤調製物の形態において薬剤と
して用いることができる。この薬剤調製物を例えば錠剤
、被覆された錠剤、糖衣丸、硬質及び軟質ゼラチンカプ
セル剤、溶液、乳液または懸？ｉ？ｆｆｌの形態で経口
的に投与することができる。

しかしながら、また投与を例えば生薬の形態で肛門部に
、或いは注射溶液の形態で非経腸的に投与することもで
きる。

錠剤、被覆された錠剤、糖衣丸及び硬質ゼラチンカプセ
ル剤を製造するために、式Ｉの化合物を製薬学的に不活
性な無機または有機性賦形剤で処理することができる。

かかる賦形剤として、錠剤、糖衣丸及び硬質ゼラチンカ
プセル剤に対しては、ラクトース、トウモロコシ殿粉ま
たはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等
を用いることができる。

軟質ゼラチンカプセル剤に対する賦形剤として、例えば
植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等が適
当である。

溶液及びシロップを製造するために、賦形剤として例え
ば水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース
等が適当である。

注射溶液に対する賦形剤として例えば水、アルコール、
ポリオール、グリセリン、植物油等が適当である。

生薬に対する賦形剤として例えば天然油及び硬化油、ロ
ウ、脂肪、半固体または液体ポリオール等が適当である
。

更に、薬剤調製物には保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤
、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変えるための塩、
緩衝剤、被覆剤または酸化防止剤を含ませることができ
る。また該調製物には更に他の治療的に価値ある物質を
含ませることができる。

本発明に従い、一般式ｌの化合物を狭心症、虚血症、不
整脈及び高血圧の抑制または予防に用いることができる
。投薬量は広い範囲に変えることができ、勿論、各々特
定の場合に個々の必要性に調節することができる。一般
に、経口投与の場合には、１日当り一般式Ｉの化合物的
２５〜１５０■の投薬−ｍｌが適当であるが、しかしな
がら、また指示された場合には、この上限を越えること
もできる。

以下の実施例は本発明を説明するものであるが、決して
本発明を限定する意図はない。全ての温度は摂氏度で示
した。

実施例１ Ａ）　　２−（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２−ヒドロキシ−１α−イソプロピル−２β−
ナフチル）エチルｐ−トルエンスルホネート２０．　Ｏ
ｆ　（４９，２ミリモル）及びＮ−メチルホモペラトリ
ルアミン１９．２１（９８，４ミリモル）を無水ツメチ
ルスルホキシド７０ｍ１に溶解し、８０℃で１時間攪拌
した。反応混合物を氷水８００１１１／上に注ぎ、エー
テル４０ｍ１で抽出した。

抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そ
して蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカグ
ル；クロロホルム／メタノール３０：１）によって精製
した生成物を酢酸エチルに溶解し、エーテル中の塩化水
素の鍋剰量で処理し、そして再蒸発させた。非晶質残渣
を酢酸エチルに溶解し、エーテルで処理し、種結晶を入
れ、室温で一夜攪拌した。晶出物を戸別し、エーテルで
洗浄し、そして乾燥した。融点１９０〜１９２°Ｃの２
−［２−〔（３，４−ジメトキシフェネチル）メチルア
ミノ〕エチル〕−６−フルオロ−１，２゜３．４−テト
ラヒドロ−１α−イソプロピル−２０、−ナフタレノー
ル塩酸塩が得られた。

上記同様の方法において、置換された２　−（１゜２．
３．４−テトラヒドロ−１α−アルキル−２−ヒドロキ
シ−２β−ナフチル）エチルｐ−トルエンスルホネート
を対応するＮ−メチル−アリールアルキルアミンと縮合
させることにより、次の化合物が得られた： ６−クロロー２−［２−［（３，４−ジメトキシフェネ
チル）メチルアミノクエチル）−１，２゜３．４−テト
ラヒドロ−１α−イソプロピル−２０、−ナフタレノー
ル塩酸塩、融点１９５−１９８℃、 ２−Ｃ２−〔＜６．ａ−ジメトキシフェネチル）メチル
アミノクエチル：］−１，２，３，４−テトラヒドロ−
１α−イソプロピル−２０、−ナフタレノーＡ塩酸塩、
融点１７５−１７７℃、６．７−ソメトキシー２−［２
−［（３，４−ジメトキシフェネチル）メチルアミノ〕
−エチル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−１α−イ
ノプロピル−２０、−ナフタレノール、融点１１９−１
２０℃、 ２−（２−〔（３，４−ジメトキシフェネチル）メチル
アミノコエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１
α−イソプロピル−５，６，７−ドリメトキシー２０、
−ナフタレノール塩酸塩、融点１７０−１７２℃、 ６．７−ジメトキシ−２−（２−（［ｓ−（３゜４−ジ
メトキシフェニル）プロピル〕メチルアミノ〕エチル］
−１，２，３，４−テトラヒドロ−１α−イソゾロビル
−２０、−ナフタレノール塩酸塩、融点１１０−１１℃
１℃、 ６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１α−
イソプロピル−２−（２−Ｃ（２，４，６−トリットキ
シフェネチル）メチルアミノ〕エチル〕−２０、−ナフ
タレノール塩酸塩、融点１４６−１４８℃、 ６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１α−
イソプロピル−２−（２−（：（３，４，５−トリット
キシフェネチル）メチルアミノ〕エチル〕−２０、−ナ
フタレノール塩酸堪、融点１７３−１７５℃、 ［１５，２５］−２−４２−〔（３，４−ジメトキシフ
ェネチル）メチルアミノコエチル”］−］６−フルオロ
ー１．２．３．４−テトラヒドロ１−イソプロピル−２
−ナフタレノール塩酸場、融点１６４−１６５℃、 〔α〕ｔｊ：　＝：　＋　４５．５°　（Ｃ＝１．メタ
ノール）、２−［２−［（２，５−ジメトキシフェネチ
ル）メチルアミノ〕エチル〕−６−フルオロ−１，２゜
５．４−テトラヒドロ−１α−インゾロビル−２０、−
ナフタレノール塩酸塩、融点１６４−１６６゛Ｃ１ ６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１α−
イソプロピル−２４２−〔（２−（２゜２．２−１リフ
ルオロエトギシ）フェネチル）メチルアミノ〕エチル〕
−２０、−ナフタレノール塩酸塩、融、壱１１６−１４
８℃、 ６−フルオロ−１，２，５，４−テトラヒドロ−１α−
イソプロピル−２−（２−［（３−（２゜２．２−トリ
フルオロエトキシ）フェネチル）メチルアミノ〕エチル
〕−２０、−ナフタレノール塩酸塩、 ６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１α−
イソプロピル−２−［２−［（３−メトキシ−４−（メ
チルチオ）７エネチル）メチルアミノ〕エチル〕−２０
、−ナフタレノール塩酸塩、融点１９０−１９２℃、 ６−フルオロ−２−［２−〔（４−フルオロフェネチル
）メチルアミノコエチル’］−１，２，３゜４−テトラ
ヒドロ−１α−イソプロピル−２０、−ナフタレノール
塩酸塩、融点１４Ｂ−１５０℃、１α−ブチル−２−（
２−１５，４−ジメトキシフェネチル）メチルアミノ〕
エチル〕−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２０、−す７タレノール塩酸塙、融点１２３−１２
５℃、６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
１α−イソプロピル−２−［２−［（４−メトキシフェ
ネチル）メチルアミノ〕エチル〕−２０、−ナフタレノ
ール塩酸塩、融点１２５−１２５℃、２−［２−１４−
ブトキシフェネチル）メチルアミノ〕エチル〕−６−フ
ルオロ−１，２，３゜４−テトラヒドロ−１α−イソプ
ロピル−２０、−す７タレノール堪酸塩、融Ｊ、１６９
−１７０℃及び ２−（：２−〔（４−デシルオキシフェネチル）メチル
アミノコエチル）−６−フルオロ−１，２゜３．４−テ
トラヒドロ−１α−イソゾロ−ルー２０、−カフタレノ
ール塩酸塩、融点１５７−１３９℃。

節（、ｆ）において出発物質として用いた２−（６−フ
ルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ヒドロキ
シ−１α−イソプロピル−２β−ナフチル）エチルｐ−
トルエンスルホネートハ次の如くして製造することがで
きた： （Ｂ）　６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ヒドロキシ−１α−イソプロピル−２β−ナフタ
レンエタノール２０．　Ｏｆ　（７９，５ミリモル）を
ビリソン１４０ｍＫ溶解し、そして０て；Ｋ　冷ａした
。ｐ−トルエンスルホニルクロライド１８，２グ（９５
，５ミリモル）の添加後、混合物を冷却せずに３時間攪
拌し、次に水１１中に注いだ。生成物をエーテル６００
　ｖｎＦで抽出し、エーテル抽出液を３Ｎ塩酸６　Ｄ　
Ｏｔｒｒｅ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液６００Ｗ／及
び水６００ｄで洗浄した。

硫酸マグネシウム上で乾燥した後、エーテルを減圧下で
蒸発させ、後に残った油をシクロヘキサン３００−から
再結晶させた。融点９１〜９２℃の２−（６−フルオロ
−１，２，５，４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１
α−イソプロピル−２β−ナフチル）エチルｐ−トルエ
ンスルホネートー二得られた。

上記同様の方法において、対応する１、　２　、３゜４
−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１α−アルキル−２
β−ナフタレンエタノールとｐ−）ルエンスルホニルク
ロライドとの反応によって、次の化合物が得られた： ２−（６−クロロ−１，２，３，ａ−テトラヒドロ−２
−ヒドロキシ−１α−イソプロピル−２β−ナフチル）
エチルｐ−）ルエンスルホネート、２−（１＋２＋３＋
４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１α−イソプロピ
ル−２β−ナフチル）エチルｐ−トルエンスルホネ−）
、 ２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトうし
ドロー２−ビトロキシ−１α−イソプロピル−２β−ナ
フグール）エテルｐ−トルエンスルホネート、融Ｉコア
４−７５°Ｃｌ ２−Ｎ、２，３．４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−
１α−イソプロビル−５，６，フー１−リメトキシ−２
β−ナフチル）エテノＬｐ−）ルエンスルホネート、 ２−（１α−ブチル−６−フルオロ−１、２、３゜４−
テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−２β−ナフチノＬ）エ
チルｐ−トルエンスルポネ−）及ヒ［１，Ｓ、２Ｓ）−
２−（６−フルオロ−１，２゜３．４−テトラヒドロ−
２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−２−ナフチ／Ｌ）
エチルｐ−）ルエンスルホネート、融点６ロー６７℃。

室温で結晶性で々い誘導体は分光学的方法によってＯＦ
・ずけらｆｒだ。

上記節（１３）において出発物質として用いた６−フル
オロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ
−１α−イソゾロビル−２β−ナフタレンエタノールは
次の如くして製造することができた： 〔（１’）　　テトラヒドロフラン３３０　ｍｌ中の６
−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１−イソゾロビル−２
（１１１）−ナフタレノン５７９（０，２７６モル）及
びｔｅｒｔ、−ブチルブロモアセテート５９５Ｆ（０，
３０５モル）の溶液の殉を活性化されたマグネシウム１
０．６１（０，４３６モル）に加えた。

加熱によって反応開始が目で認められた後、残りの溶液
を３０分間以内に還流下で滴下した。添加終了後、反応
混合物を更に１捧時間還流下で加熱した。冷却した混合
物を水４００　ｍｌ中の塩化アンモニウム４０ｆ’の溶
液で徐々に処理し、次に水６００−及び塩化メチレン１
．５１間に分配させた。

有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そ
して濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル
、ヘキサン／酢酸エチル５：１）で和製した後、ｔｔｒ
ｔ、−ブチル６−フルオロ−１゜２．５．４−テトラヒ
ドロ−２−ヒドロキシ−１α−イソゾロビル−２β−ナ
フタレンアセテートが得られた。この油状生成物をテト
ラヒドロ７ラン４１５ｍ／；に溶解し、テトラヒドロフ
ラン４００ｑｔ中の水素化リチウムアルミニウム１３．
４４ｆ（０，３５４モル）の攪拌された懸濁液に５０分
間以内に７＋Ｍ＋　Ｔ　Ｌ　、これによって反応温度が
６０℃に上昇した。この混合物を更に３［］分間攪拌し
、次に１０℃に冷却した。順次、水２２ｍ１１２Ｂ９６
水酸化ナトリウム水溶ｔ２２　ｍｌ及び水６６ｍ１を注
意して加えた。得られたＫｍ液を濾過し、フィルターケ
ーキをテトラヒドロフランで洗浄し、ｒ液ケ蒸発させた
。結晶性残渣をシクロヘキサン１２０ｒｔｒｔから再ｖ
ｇ晶させた。融点９７〜９８℃の６−フルオロ−１，２
，３，４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１α−イソ
プロピル−２β−ナフタレンエタノールが得うｔ’ｌ。

上記同様の方法において、対応する５、４−ジヒドロ−
１−アルキル−２（ＩＨ）−ナフタレノンをマグネシウ
ム／１ｅｒｔ、　　−ブテルブロモアセテトと反応させ
、次に還元することによって次の化合物が得られた： ６−クロロー１．２，３．４−テトラヒドロ−２−ヒド
ロキシ−１α−イソプロピル−２β−ナフタレンエタノ
ール、融点９９−１［］００℃６．７−ジメトキシ−１
．２，３．４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１α−
イソプロぎルー２β−ナフタレンエタノール、沸点１７
０℃／１５Ｐα、 １．２，３．４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１α
−イソゾロビル−５，６，７−）ジメトキシ−２β−ナ
フタレンエタノール、ｍｌ９６−９７℃、 １α−ブチル−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２−ヒドロキシ−２β−ナフタレンエタノール
及び ［１，５，２，Ｓ：ｌ−６−フルオロ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−
２−ナフタレンエタノール、融点７８−８０°Ｃ１ 〔α”Ｊ”；　＝＋ｓ　３°　（’　＝１　＋メタノー
ル）。

１）　　　１，２，３．４−テトラヒドロ−２−ヒドロ
キシ−１α−イソプロピル−２β−ナフタレンエタノー
ルは次の如くして製造することができた： メタノール１５０＋ｎｌ中の６−りｏｏ−ｉ１２＋３＋
４−テ）ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１α−イソゾロビ
ル−２β−ナフタレンエタノール１０．ＯＦ　（３７，
２ミリモル）及びトリエチルアミン４．５２を炭素に担
持させた５％パラジウム１．９ｆの存在下において室温
及び常圧下で水素添加した。沖鍋した反応溶液を蒸発さ
せ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカケ゛ル、
ヘキサン／酢酸エチル１：１）によって精製した。酢酸
エチル／ヘキサンから再結晶させた後、融点１０３〜１
０４°Ｃの１　＋　２．３　＋　４−テトラヒドロ−２
−ヒドロキシ−１α−イソプロピル−２β−す７タレン
エタノールが得られた。

上記節（Ｃ）において出発物質として用いた６−フルオ
ロ−５，４−ジヒドロ−１−イングロビル−２（１７）
−ナフタレノンは次の如くして製造することができた： ２−＜ｐ−フルオロフェニル）−３−，１’チル酪酸５
ｏｆ（０，２５ｓモル）をベンゼン２００ｒｎｔに溶解
し、チオニルクロライド５４．２ｆ’（０，４５６モル
）で処理した。混合物を６０℃で４５分間攪拌し、次に
２時間加熱選流させた。溶媒の蒸発後、残渣を蒸留し、
これによって沸点７０℃／　９３　ｐａの２−　（４−
フルオロフェニル）−３−メチルブチリルクロライドが
得られた。

上記の酸塩化物７９Ｆ（０，３６８モル）を塩化メチレ
ン２．７１に溶解し、−１０℃に冷却した。

エチレンカス気流をこの溶液中に１時間導入した。

次に無水塩化アンモニウム１２２．４Ｆ・（０，９１８
モル）を加え、エチレンガスを更に１５分間導入した。

混合物を０℃で１時間攪拌し、次に水９０〇−で徐々に
処理し、これによって温度を２５°Ｃ以下に保持した。

有機相を３Ｎ塩酸１ノ及び飽和重炭酸す）　ＩＪウム水
溶液１１で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そし
て蒸発させた。粗製の生成物を真空下で分留によって才
育製した。沸点１００〜１０５°Ｃ１５５Ｐαの６−フ
ルオロ−３，４−ジヒドロ−１−イソプロピル−２（Ｉ
Ｈ）−ナフタレノンが得られた。

上記同様の方法において、対応する酸塩化物をエチレン
及び塩化アルミニウムと反応させて、次の化合物が得ら
ｉまた： ６−クロロー３，４−ジヒドロ−１−イソプロールー２
（１＃）−ナフタレノン、沸点１００°Ｃ／ｏｐａｚ ３．４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソプロ
ぎルー２（ＩＨ）−ナフタレノン、融点７Ｂ−７９℃、 ３．４−ジヒドロ−１−イソグロビル−５，６゜７−ド
リメトキシー２（ＩＪ７）−ナフタレノン、沸点１４０
°Ｇ／１３７’α、 １−ブチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１
７／）−ナフタレノン、沸点１１０−１１２℃／６７Ｐ
α及び ［＝５）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１−イソ
プロピル−２（ＩＨ）−ナフタレノン、（α：ｔｙ＝−
１８８°　（Ｃ＝１．ヘキサン）。

実施例２ 実施例１に示したる、７−ソメトキシー１，２゜３．４
−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１α−イングロビル
−２β−ナフタレンエタノールをまた次の方法で製造す
ることができた＝ ６．４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２（１Ｂ）−
ナフタレノン２２．０２（［］、　Ｉ　Ｏ６モル）をツ
メチルホルムアミド３００ｍ１に溶解し、カリウＪＡ　
ｔｇｒｔ、−プチレー）１３Ｆ（０，１１６モル）　　
。

で処理した。この溶液を１８℃で３０分間攪拌した。イ
ングロビルアイオグイド１９．７１（０，１１６モル）
の添加後、混合物を更に３０分間攪拌し、温度を３０℃
以下に保持し、次に水中に注いだ。

生成物をエーテルで抽出し、抽出液を水で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させた。

後に残った油をカラムクロマトグラフィー（シリカグル
、ヘキサ／酢酸エチル６：１）によって杓製した。［，
１・１点７７〜７９℃の３，４−ジヒドロ−６，フーシ
メトキシー１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ナフタレノ
ンが得られた。

トノ・エン／ベンゼン１：１混合物１８０ｍｔ中の３．
４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−イソプロぎル
ー２（１Ｈ）−ナフタレノン２８．　Ｏｆ（０，１１３
モル）及びエチルブロモアセテート２０．９１（０，１
２５モル）の溶液の％を活性化された亜鉛末ａ３り（０
，１２７モル）に加えた。

還流下で２，３分間加熱した後、発熱反応が開始した。

次に１０分間以内に残りの溶液を滴下した。洋加終了後
、反応混合物を還流下で１時間加熱し、その仕、冷却し
、ベンゼン３００　ｍｅ及び３Ｎ硫Ｒ２５０ｍ／間に分
配させた。有機相を水及び飽ｆＯ重炭酸す）　＋１ウム
溶液で洗浄し、そして蒸発させた。油状残渣をメタノー
ル３００ゴに溶解し、水１５０ｍ／中の水酸化ナトリウ
ム２０ｆで処理し、この混合物を１時間加熱還流させた
。次に溶液を水１．６１で希釈し、中性成分をエーテル
９０Ｃ１ｔ／で抽出した。水相を塩酸で酸性にし、生成
物を水１２００ｍ１で抽出した。抽出液を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、そして蒸発させた。トルエンから再結
晶させ、融点９９〜１０１℃の６，７−ジメトキシ−１
，２，３．４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１α−
インプロビル−２β−ナフタレン酢酸を得た。

６．７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２−ヒドロキシ−１α−イソゾロビル−２β−ナフタレ
ン酢酸１６．９Ｆ（５５ミリモル）をテトラヒドロフラ
ン１７５−に溶解した。テトラヒドロ７ラン中のポラン
−メチルスルファイド錯体の１０Ｍ溶液１７．６　ｔｎ
ｌ（０，１７６モル）を２０℃で３０分間以内に滴下し
た。反応混合物を　・室温で４８時間攪拌した。メタノ
ール５０−の添加後、この溶液を蒸発させた。残渣をメ
タノール３００ｄに採シ入れ、３時間加熱還流させた。

メタノールの蒸発後に東った油をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカグル、クロロホルム／メタノール４０：１
）によって精製し、次に減圧下で蒸留した。沸点１８０
℃／　２７　Ｐ　ｃの６，７−ジメトキシ−１．２．３
．４−テトラヒトＣｌ−２−ヒドロキシ−１α−インゾ
ロビル−２β−ナフタレンエタノールが得られた。

実施例　３ ２・［２−〔（３１４−ジメトキシフェネチル）メチル
アミノコエチル）−６−フルオロ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１０−イソプロピル−２ａ−す７タレノー
ル１９．８ｇ（４６，１ミリモル）をクロロホルム１４
０ｍＡに溶解し、０℃に冷却した。メトキシアセチルク
ロライド１０．Ｏｇ（９２，２ミリモル）を加え、この
混合物を０℃で３時間攪拌した。この反応溶液を水冷し
たＩＮ水酸化ナトリウム水溶液５００■ｌ中に注ぎ、有
機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そし
て蒸発させた。

残渣を酢酸エチルに溶解し、エーテル中の塩化水素の過
剰量で処理し、そして再蒸発させた。非晶質の残渣を酢
酸エチルに溶解し、エーテルで処理し、種結晶を入れ、
室温で一夜攪拌した。晶出物を炉別し、エーテルで洗浄
し、そして乾燥した。

融点１５０〜１５２℃の２−（２−〔（３，４−ジメト
キシフェネチル）メチルアミノ〕エチル〕−６−フルオ
ロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ａ−イソプロピ
ル−２−（７−す７チルメトキシアセテート塩酸塩が得
られた。

上記同様の方法において、対応する１、２，３゜４−テ
トラヒドロ−２−す７タレ一ル誘導体をカルボン酸クロ
ライドと反応させ、次の化合物が得られた： ６・クロａ−２−（２−（３１４−ジメトキシフェネチ
ル）メチルアミ／〕エチル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１ａ−イソプロピル−２ａ−す７チルメトキシ
アセテート塩酸塩、融点１７７−１８０℃、２−〔シ゛
−〔（３，４−ジメトキシフェネチル）メチルアミノコ
エチル）１ｔ２＋３−４−テトラヒドロ−１ａ−イソプ
ロピル−２ａ−す７チルメトキシアセテート塩酸塩、融
点１７６−１７８℃、 ６．７−ノメトキシー２−（２−（３，４−ジメトキシ
フェネチル）メチルアミノコエチル）−１，２，３，４
−テトラヒドロ−１ａ−イソプロピル−２ａ−す７チル
メトキシアセテート、塩酸塩、融点１８３−１８６℃、 ２−（２−〔（３，４−ジメトキシフェネチル）メチル
アミノコエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１
α−イソプロピル−５＝　６　＊　７−　）リメトキシ
ー２ａ−す７チルメトキシアセテート塩酸堪、融点１６
２−１６４℃、 ６．７−クメトキシー２−（２−〔（３−／３，４−ジ
メトキシフェニル／プロピル）メチルアミノコエチル）
−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ａ−イソプロピル
−２ａ−す７チルメトキシアセテート塩酸堪、融点１４
Ｂ−１５０℃、 ６−フルオロ・１，２，３，４−テトラヒドロ−１α−
イソプロピル−２−〔（２＊＋、ｅ−トリメトキシ７エ
ネチル）メチルアミ／〕エチル）−２ａ−す７チルメト
キシアセテート塩酸塩、融点１３８−１４０℃、６−フ
ルオロ・１．２．３．４−テトラヒドロ−１ａ−イソプ
ロピル−２−（２−〔（３，４，５−トリメトキシ７エ
ネチル）メチルアミノコエチル〕−２ａ−す７チルメ）
４ジアセテート塩酸塩、融点１５７−１５９℃、 ２−（２−〔（２，５−ジメトキシフェネチル）メチル
アミノコエチル）−６−フルオロ−１，２，３，４−テ
トラヒトｏ−３Ｑ−イソプロピル−２ａ−す７チルメト
キシアセテート塩酸塩、融点１６１−１６３℃、６−フ
ルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ａ−イソプ
ロピル−２−（２−〔（２−／２，２．２−）　１７フ
ルオロエトキシ／７エネチル）メチルアミノコエチル〕
−２ａ−す７チルメトキシアセテート塩酸塩、融点１６
９−１７１℃、 ６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ａ−
イソプロピル−２−（２−〔（３−２，２，２−）リフ
ルオロエトキシ）７エネル）メチルアミノコエチル〕−
２０−す７チルメトキシアセテート塩酸塩、融点１６７
−１６９℃、 ６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ａ−
イソプロピル−２−（２−（３−７トキシー４−（メチ
ルチオ）７エネチル）メチルアミノコエチル）−２ｆｆ
−す７チルメトキシアセテート塩酸塩、融点１５７−１
５９℃、 ６−フルオロ−２−［２−〔（４−フルオロ７エネチル
）メチルアミノコエチル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１ａ−イソプロピル−２ａ−す７チルメトキシア
セテート堪酸塩、融点１９３−１９５℃、１ａ−ブチル
−２−（２−〔（３，４−ジメトキシフェネチル）メチ
ルアミノコエチル）−６−フルオロ−１゜２．３．４−
テトラヒドロ−２ａ−す７チルメトキシアセテート塩酸
塩、融点１０８−１１０℃、６−フルオロ−１，２，３
，４−テトラヒドロ−１ａ−イソプロピル−２−（２−
〔（４−７トキシ７エネチル）エチルアミ／）エチル〕
−２ａ−す７チルメトキシアセテート塩酸塩、融点２０
４−２０６℃、２−（２−〔（４−ブトキシ７エネチル
）メチルアミノコエチル）−６−フルオロ−１，２，３
，４−テトラヒドロ−１ａ−イソプロピル−２ａ−す７
チルメトキシアセテート塩酸塩、融点１３４−１３５℃
、２−（２−〔（４−デシルオキシ７エネチル）メチル
アミ／〕エチル）−６−フルオロ−１＊２ｔ３ｔ４−テ
トラヒドロ−１ａ−イソプロピル−２ａ−す７チルメト
キシアセテート塩酸塩、融点１０５−１０６℃、２−（
２−〔（３，４−ジメトキシフェネチル）メチルアミノ
）エチル）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１ａ−イソプロピル−２ａ−す７チルエチルカル
ボネート塩酸堪、融６．９４−９７℃、２−（２−〔（
３，４−ジメトキシフェネチル）メチルアミ／）エチル
）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１
ａ−イソプロピル−２０、−す７チル（２−メトキシエ
チル）カルボネート塩酸塩、融点１１３−１１　ｂ℃、 ２−（２−〔（３，４−ジメトキシフェネチル）メチル
アミ／〕エチル）−６−フルオロ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１α−イソプロピル−２ａ−す７チル（メ
チルチオ）アセテート塩酸塩、融点１１０−１１２℃、 ２−［２−〔（３，４−ジメトキシフェネチル）メチル
アミ／］エチル）−６−フルオロ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１ａ−イソプロピル−２０−す７チル（４
−７トキシフエニル）アセテート塩酸塩、融点１２９−
１３１℃、 ６．７−ジメトキシ−２−（２−〔（３，４−ジメトキ
シフェネチル）エチルアミノ〕エチル）−１＊２＋３ｓ
４−テトラヒドロ−１ａ−イソプロピル−２ａ−す７チ
ルブチレート、融点１０４−１０６℃及び（Ｉ　Ｓ、２
３　）−２−［２−〔（３，４−ジメトキシフェネチル
）メチルアミノコエチル）−６−フルオロ−１，２，３
，４−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−す７チル
メトキシアセテート塩酸塩、融点１７５−１７６℃、 （Ｑ　）　”＝＋３５．２°（ｃ＝１．メタ／−ル）。

実施例　４ ２−（０，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２−ヒドロキシ−１ａ−イソプロピル−２β−す
７チル）エチルｐ−）ルエンスルホネー）３．９７ｇ（
８，８５ミリモル）及び４−〔（３，４−ジメトキシフ
ェニル）ブチルコメチルアミノ３．９６ｇ（１７，７ミ
リモル）をジメチルスルホキシド７ＩＩｌｊ２に溶解し
、８０℃で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及
び水量に分配させ、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル、クロロホルム／メタ／−ル２５：
１）で精製した生成物を上記の如くして塩酸塩に転化し
た。融点１３７〜１３９℃の６．７−ジメトキシ−２−
（２−〔（４−（３゜４−ジメトキシフェニル）ブチル
〕メチルアミ／〕エチル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１ａ−イソプロピル−２ａ−す７タレノール堪酸
塩が得られた。

上記同様の方法において、実施例１にホした置栖された
２−（１ｔ２＋３ｔ４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ
−１０−イソプロピル−２β−す７チル）エチルｐ−）
ルエンスルホネートを対応するＮ−メチル−７リールア
ルキルアミンと縮合させ、次の化合物が得られた： ６−フルオロ−Ｌ２ｔ：（ｔ４−テトラヒドロ−１ａ−
イソプロピル−２−［２−〔（７エネチル）メチルアミ
ノコエチル〕−２ａ−す７タレノール塩酸塩、融点１７
６〜１７７℃、 ６．７−ジメトキシ−１．２，３．４−テトラヒドロ−
１ａ−イソプロピル−２−［２−［［４−メトキシ−３
−（３−メトキシプロポキシ）７エネチル］ノチルアミ
ノ］エチル］−２ａ−す７タレノール及び ６．７′−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−１ａ−イソプロピル−２−（２−〔（３−メトキシ−
４−（３−メトキシプロポキシ）フェネチル〕メチルア
ミ／〕エチル〕−２ａ−す７タレノール。

実施例　５ 無水酢酸２０論ｒ中の６，７−ジメトキシ−２−〔２−
［（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブチル］メチ
ルアミノ〕エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−
１ａ−インプロルー２ａ−す７タレノール２．３ｇ（４
，６ミリモル）の溶液を室温で１６時間攪件した１反応
混合物を氷水２００ｍ／に加え、２８％水酸化ナトリウ
ム水溶液でアルカリ性にし、生成物を酢酸エチルで抽出
した。抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして蒸発させた。

残渣を酢酸エチルに溶解し、エーテル中の塩化水素の過
剰量で処理し、そして再蒸発させた。非晶質の残渣を酢
酸エチルに溶解し、エーテルで処理し、２時間攪拌した
。生じた結晶を炉別し、エーテルで洗浄し、そして乾燥
した。融点１４３〜１４５℃の６．７−ジメトキシ−２
−（２−［（４−（３゜４−ジメトキシフェニル）ブチ
ル］メチルアミノ〕エチル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１ａ−イソプロピル・２ａ−す７チルアセテー
ト塩酸塩が得られた。

」二足同様の方法において、対応する１ｙ２ｙ３＋４−
テトラヒドロ−２−す７タレノ一ル誘導体を無水１１酸
と反応させ、次の化合物が得られた二６−クロロ−２−
Ｃ２−［（３，４−ジメトキシフェネチル）メチルアミ
／〕エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ａ−
イソプロピル−２ａ−す７チルアセテート塩酸堪、融点
１７２−１７４℃、２−［２−〔（３，４−ジメトキシ
フェネチル）メチルアミ７〕エチル）−１，２，３，４
−テトラヒドロ−１ａ−イソプロピル−２ａ−す７チル
アセテート塩酸堪、融点１８４−１８５℃、 ６．７−ジメトキシ−２−（２−〔（３，４−ジメトキ
シフェネチル）メチルアミ／〕エチル）−１ｓ２＊３＊
４−テトラヒドロ−１ａ−イソプロピル−２ａ−す７チ
ルアセテート、塩酸塩、融、α１９４−１９６℃、２−
（２−〔（３，４〜ジメトキシ７エネチル）メチルアミ
ノコエチルＬｌ　、２．３．４−テトラヒドロ−１α−
イソプロピル−５，６，７−）ジメトキシ−２ａ−す７
チルアセテート塩酸塩、（非晶質）、６．７−ジメトキ
シ−２−〔（３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロ
ピルメチルアミ／〕エチル）−１゜２．３．４−テトラ
ヒドロ−１ａ−イソプロピル−２ａ−す７チルアセテー
ト塩酸塩、融点１５１−１５３℃、 ６−フルオロ−１ｔ２ｔ３ｔ４−テトラヒドロ−１ａ−
イソプロピル−２−（２−〔（２，４，６−）ジメトキ
シ７エネチル）メチルアミ／〕エチル）−２ｃｒ−す７
チルアセテート塩酸塩、融点１５９−１６１℃、６−フ
ルオロ−１，２ｔ３ｙ４−テトラヒドロ−１ａ−イソプ
ロピル−２−（２−〔（２，２，２−）　＋）ｙルオロ
エトキシ）７エネチル）メチルアミノコエチル〕−２ａ
−す７チルアセテート塩酸塩、融点１５２−１５４℃、 ６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ａ−
イソプロピル−２−〔（３−（２，２，２−）リフルオ
ロエトキン）７エチル）メチルアミノコエチル〕−２ａ
−す７チルアセテート塩酸塩、融点１６３−１６５℃、 １ａ・ブチル−２−（２−〔（３，４−ジメトキシフェ
ネチル）メチルアミ／〕エチル）−６−フルオロ−１゜
２．３．４−テトラヒドロ−２ａ−す７チルアセテート
堪酸塩、融点１１７−１１９℃、 ６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ａ−
イソプロピル−２−〔（７エネチル）メチルアミノコエ
チル〕−２ａ−す７チルアセテート塩酸堪、融点２２５
−２２７℃、 ２−〔ン一〔（３，４−ジメトキシフェネチル）メチル
アミ７〕エチル〕６−フルオロ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−１α−イソプロピル−２ａ−す７チルアセテ
ー　ト塩酸塩、　融点１６９−１７１　　℃、６．７−
ジメトキシ−１，２，３．４−テトラヒドロ−１ａ−イ
ソプロピル−２−（２−（［４−メトキシ−３−（３−
メトキシプロポキシ）７エネ、チル］／チルアミノ）エ
チル〕−２０、−す７チルアセテート堪酸塩、融点１４
３−１４５℃及び ６．７−ジメトキシ−１．２，３．４−テトラヒドロ−
１α−イソプロピル−２−［２−〔（３−７トキシー４
−（３−メ）＋ジプロポキシ）７エネチル〕メチルアミ
／］エチル〕−２０、−す７チルアセテート塩酸塩、融
点１３６　１３８℃。

実施例　６ （Ａ）　　２−（５，８−ノメトキシー１．２．３．４
−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−２−す７チル）エチ
ルｐ−トルエンスルホネートｌ　７．Ｏｇ（４１，８ミ
リモル）及びＮ−メチルホモベラトリルアミン１６．３
ＦＫ（８３，６ミリモル）を１００℃に３０分間加熱し
た。

反応混合物を酢酸エチル及び水量に分配させ、有機相を
硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させた。カラ
ムクロマトグラフィー（シリカゾル、クロロホルム／メ
タノール４０：１　）によりで精製した後、５，８−ジ
メトキシ−２−（２−〔（３，４−ジメトキシフェネチ
ル）メチルアミノコエチル）−１゜２．３．４−テトラ
ヒドロ−２−す７タレ７−ルが得られ、このものを塩酸
塩に転化した、融点１５６〜１５８℃。

同様の方法において、２−（６，７−ジメトキシ）−１
，２，３，４−テトラヒドロ−２−ヒトａキシ−２−す
７チル）エナルｐｌルエンスネホネートから、融点１７
５〜１７７℃の６．７−ジメトキシ−２−（，２−〔（
３１４−ジメトキシフェネチル）メチルアミ／〕エチル
）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−す７タレ７−
ル塩酸塩が得られた。

上記ｍ（Ａ）において出発物質として用いた２−（５，
８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
ヒドロキシ−２−す７チル）エチルｐ−トルエンスルホ
ネートは次の如くして製造することができた：（Ｂ）　
　５．８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ヒドロキシ−２−す７タレンエタ／−ル１１．５
ｇ（４５，６ミリモル）をピリジン７０＠ｌに溶解し、
ｐ−トルエンスルホニルクロライドＬ０゜５ｇ（５５ミ
リモル）で処理した。混合物を０℃で１６時間攪件し、
次に水５００ｍｊｔ中に注いだ。

生成物をエーテル５００＋ａｊで抽出し、抽出液を０．
５Ｎ塩酸及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥した。蒸発後、２−（５，８−
ジメトキシ−１＊２ｔ３ｔ４−テトラヒドロ−２−ヒド
ロ今シー２−す７チル）エチルｐ−）ルエンスルホネー
トが後に残った。

同様の方法においで、６，７−ジメトキシ−１．２ｗ３
．４−テトラビシ−−２−ヒドロ袴シー２−す７タレン
エタノールの選択的トシル化によって、２−（６゜７−
ジメトキシ−１．２．３．４−テトラヒドロ−２−ヒド
ロキシ−２−す７チル）エチルｐ−トルエンスルホネー
トが得られた。

上記節（１３）において出発物質として用いた５゜８−
ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ヒド
ロキシ−２−す７タレンエタノールは次の如くして製造
することができた。

（Ｃ）　　テトラヒドロ７ラン１５０曽！中の５ｆ８−
ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ヒド
ロキシ・２−す７タレン酢酸１５．５ｇ（５８，２ミリ
モル）をテトラヒドロ７ラン１５０ｍｊｊ中の水素化リ
チ１ンムアルミニウム３．３２ｇ（８７，５ミリモＩし
）に１５分以内に滴下した０反応混合物を１時間加熱還
流させ、次に冷却した。酢酸エチル１５ｅｎＪ及び水２
０ｍ１の滴下後、この懸濁液を濾過し、ｔＦ’ＷＬを濃
縮した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゾル、クロロホルム／メタノール３．０：１）によ
って精製した。融、ｙ、　１２１〜１２２℃の５，８−
ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒト０−２−ヒド
ロキシ−２−す７タレンエタ／　−１しが得られた。

同様の方法において、６，７−シメＩＦシー１，２゜３
．４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−２−す７タレン
酢酸の還元によって融点９１〜９３℃の６．７−ジメト
キシ−１，２，３．４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ
−２−す７タレンエタノールが得られた。

（Ｄ）　　上記節（Ｃ）において出発物質として用いた
５、８−ジメト〜シー１，２，３．４−テトフヒドロー
２・ヒドロキシ−２−す７タレン酢酸は次の如くして製
造することかで訃た： トルエン／ベンゼン（１：１　）、１’００曽ｌ中の３
゜４−ジヒドロ−５，８−ジメトキシ−２（ＩＨ）−す
７タレン２０．６ｇ（０，１モル）及びエチルブロモア
セテート１８．４ｇ（０，１１モル）の溶液の１７５を
活性化された亜鉛末７．４ｇ（０，１１３モル）に加え
た。

２．３分間加熱還流させた後、発熱反応が開始した１次
に残りの溶液を１０分間以内に滴下した。

次に反応混合物をＩＸ時間加熱還元させ、冷却し、ベン
ゼン３００ｍ／及び３Ｎ硫酸３００鋤！間に分配させた
。有機相を水及び飽和重炭酸す）　＋７ウム水淋液で洗
浄し、そして蒸発させた。残渣をメタノール２００＋＊
＃に溶解、し、水１００＋ｊ！中の水酸化ナトリウム１
０ｇの溶液で処理し、混合物を３時間加熱還流させた。

この溶液を半分の容量に濃縮し、水５００ｓｆで処理し
、中性成分をクロロホルム５００ｍｆｆ１で抽出した。

水相を硫酸で酸性にし、生成物をエーテル９００論！で
抽出した。

抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させ
た。残渣を再結晶させ、融点１１２〜１１４℃の５，８
−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ヒ
ドロキシ−２−す７タレン酢酸を得た。

同様の方法において、３，４−ジヒドロ−６，フーシノ
Ｆ〜シー２（ＩＨ）−す７タレノンを亜鉛／エチルブロ
モアセテートと反応させ、次にケン化し、融点１００〜
１０２℃の６，７−ジメトキシ−１，２゜３．４−ナト
２ヒドロー２−ヒドロキシ−２−す７タレンｍ°酸を得
ることができた。

実施例　７ （Ａ）　　５．８−ジメトキシ−２（２−〔（３，４−
ジメトキシフェネチル）メチルアミノコエチル〕−１゜
２　、３　、４−テトラヒドロ−２−す７タレ／−ル４
．３Ｂ（１０ミリモル）を無水酢ｌ１％２１５ａ＋ｊ２
に溶解し、室温で１８時間攪押した。反応混合物を水中
に注ぎ、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、生成
物をクロロホルムで抽出した。溶媒を蒸発させ、残渣を
酢酸エチルに溶解し、エーテル中の塩化水素の過剰量で
処理し、そして再蒸発させた。非晶質の残渣をｌ’ｌ￥
酸エチルから結晶させ、融点１１５〜１１７℃の５．８
−ノットキシー２−（２−〔（３，４−ジメトキシフェ
ネチル）メチルアミノコエチル〕−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２−す７チルアセテート堪酸塩を得た。

同様の方法において、６，７−ジメトキシ−２−〔２−
〔（３ｔ４−ジメトキシフェネチル）メチルアミ／）エ
チル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−す７タレ
／−ルのアシル化によって、ｆｉ魚１６２〜１６４℃の
６，７−ノットキシー２−（２−〔（３，４−ジメトキ
シフェネチル）エチルアミノ〕エチル）−１゜２．３．
４−テトラヒドロ−２−す７チルアセテート塩酸塩が得
られた。

実施例　８ メタノール：４Ｓｔａｌ中の６．°７−ジメトキシ−１
゜２．３．４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１ａ−
イソプロピル−２β−す７クレンプロビオンアルデヒＦ
２．Ｏｇ（６，５ミリモル）、Ｎ−メチルホモベラトリ
ルアミン塩酸塩１．５１ｇ（６，５ミリモル）及びトリ
エチルアミン０．３３ｇ（３，３ミリモル）の混合物を
シア／水素化ホウ素ナトリウム０．４１８＜６．５ミリ
モル）で処理し、室温で２時間攪拌した６３６％塩酸３
．５ｗｊ！を添加した後、反応混合物を蒸発させ、残渣
を３Ｎ水酸化ナトリウム水溶性及びエーテルｉ００ｍｆ
開に分配させた。有機相を蒸発させ、粗製の生成物をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／
メタ／−ル２０：１）によって処理した。融点９７〜９
９℃の６，７−ジメトキシ−２−（３−［（３，４−ノ
ットキシ７エネチル）メチルアミ／］プロピル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１ａ−イソプロピ、ルー２
ａ−す７タレ／−ルが得られた。

出発物質として用いた６、７−ノットキシー１ｆ２゜３
．４−ナト２ヒドロー２−ヒドロキシ−１ａ−イソプロ
ピル−２β−す７タレンブロビオンアルデヒドは次の如
（して製造することができた： ６．７−ジメトキシ−１ｔ２ｔ３ｔ４−テトラヒドロ−
２−ヒドロキシ−１ａ−イソプロピル−２β−す７タレ
ンプロビオニトリル２Ｌ８ｇ（９，２ミリモル）を塩化
メチレン５０輪ｌに溶解し、そして０℃に冷却した。こ
の温度で１０分以内に、トルエン中の水素化ノイソプチ
ルアルミニウムの１．２ＭＳ液１０ｍｆ（１２ミリモル
）を滴下し、次に混合物を室温で２時間攪件した０次に
これに順次、メタ／−ル４−１１水２．２ｗｊ’及びメ
グノール５艶ｌを加え、この懸濁液を３０分間攪伸し、
そして濾過した６枦液を濃縮し、粗製の生成物をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチ
ル１：２）によって精製した。シクロヘキサンから１１
１結晶させた後、融点１３３〜１３５℃の６，７−ノ／
トキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ヒドロキ
シ−１α−イソプロピル−２β−す７タレンプロビオン
アルデヒドが得られた。分光学的データ（ＮＭ　Ｒ・、
ＩＲ）はこの物質がヘミアセタールとして存在すること
を示した。

出発物質として用いた上記の６，７−ノットキシー１．
２．３．４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１ａ−イ
ソプロピル−２β−す７タレンプロピｇリルは次の如く
して製造することがでトたニ ジアン化ナトリウム１．６ｇ（３３ミリモル）を１００
℃でジノチルスルホキシド２０ｍ１に溶解し、４０℃に
冷却した。これにジメチルスルホキシド１０−１中の２
−（６，７−ジメシキシー１，２．３．４−テトフヒド
ロ・２−ヒドロキシ−１ａ−イソプロピル−２β−す７
チル）エチルＰ−トルエンスルホネート７゜３ｇ（１６
，３ミリモル）を加えた。この混合物を室温で２ｇ間攪
件し、次に水２００＋ａｊ！及びエーテル２００ｍｆ間
に分配させた。有機相を水で洗浄しデモして蒸発させ、
残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゾル、ヘキサ
ン／酢酸エチル４：１）によって精製した。融点８２〜
８３℃の６，７−ジメトキシ−１，２ｔ：（＊４−テト
ラヒドロ−２−ヒドロキシ−１α−イソプロピル−２β
−す７タレンプロピオニトリルが得られた。

実施例　９ ６．７−ジメトキシ−２−（３−〔（３，４−ジメトキ
シフェネチル）メチルアミノコプロピル）−１，２゜３
．４−テトラヒドロ−１α−イソプロピル−２ａ−す７
タレ／−ル１．１ｇ（２，３ミリモル）を無水酢酸１５
ｍ／に溶１１イし、この溶液を７０℃で２０時開！＆４
′ｌた。反応ｊＨ合物を氷水に注ぎ、水酸化ナトリウム
溶液でアルカリ性にし、生成物を酢酸エチルで抽出した
。蒸発させた抽出液をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル、クロロホルム／メタノール２５：１）によって
精製し、生成物を塩酸塩１こ転化した。融点１４５〜１
４７℃の６．７−シ／トキシー２−［３−〔（３，４−
ジメトキシフェネチル）メチルアミ７〕プロピル）−１
，２，３，４−テトラヒドロ−１α−イソプロピル−２
０、す７チルアセテート堪酸塩が得られた。

実施例　Ａ な−削一 鼾Ｌ　Ｕ士 ｉ　　）２−（２−〔（３＋４　−シｆ　メ　ト　−（
シ７エネチル）メチル゛７ミノ〕 エチル）−＋３−フルオロ−１，２゜ ３．４−テトラヒドロ−１α−イソ プロピル−２ａ−ナフチルメトキ シアセテート堪酸塩　　　　　　　　フ５ｎ１２）ラク
トース粉末　　　　　　　　　　１３５■３）トウモロ
コシ澱粉、白色　　　″′５５ｍｇ４）ポビドン（Ｐｏ
ｖｉｄｏｎｅ）Ｋ　３０　　　　　１５＋ｎｇ５）トウ
モロコシ澱粉、白色　　　　　　１５却ｇ６）タルク　
　　　　　　　　　　　　　　　３ｍｇ７）スタアリン
酸マグネシウム　　　　〜ζニエー錠剤重景　　３００
仔ｇ ＬｊＵユ 項１〜３をはげしく攪拌した。その後、この混合物を項
４の水溶液で湿らせ、こねまぜ、生じた塊を造粒し、乾
燥し、そしてふるいに通した。その顆粒を項５〜７と混
合し、圧縮して適当な大きさの錠剤にした。

実施例　Ｂ 碇−削一 順一艮二一 １　）２−［２−［（３，４−ジメト キシフェネチル）メチルア ミ／〕エチル）−６−フルオ ロ−１，２，３，４−テトラヒ ドロ−１ａ−イソプロピル−２ ａ−す７チルメトキシアセ テート塩酸塩　　　　　　　７５ｍｇ　　　６０ｍｇ２
）ラクトース粉末　　　　　　１００ｍＨ１００１１１
１１！（）トウモロコシ澱粉　　　　　ＢＯｍｇ　　　
６０ｍＨ４）ポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）Ｋ２Ｏ５Ｉ
Ｉ１ｇ　　　’ａｎｇ５）トウモロコシ澱粉　　　　　
】５丘ｇ　　　１５１１１＆６ンナトリ゛ンムカルボ八
・ジメチ ル澱粉　　　　　　　　　　　　５１１１ｇ５輸８７）
タルク　　　　　　　　　　　　３＋＊８　３Ｂ８）ス
タアリン酸マグネシウム−２ｍ１１　　２　ｍ　Ｂ−錠
剤重量　　２６５艶ｇ２５０舘ｇ 製　法： 項１〜３をはげしく攪拌した。その後、この混合物を項
４の水溶液で湿らせ、こねまぜ、生じた塊を造粒し、乾
燥し、そしてふるいに通した。この顆粒を項５〜７と混
合し、圧縮して適当な大きさの錠剤にした。

実施例　Ｃ １）２−（２−〔（３，４−ジメト キシフェネチル）メチルア ミノ〕エチル）−６−フル オロ−１，２，３，４−テトラ ヒドロ−１ａ−イソプロピ ル−２ａ−す７チルメトキ シアセテー１堪酸塩　　　　７５輸ｇ９０ｍｇ２）ラク
トース粉末　　　　　　　４６ｔａ　ｇ　　　４６　ｍ
　ｇ３）セルロース、微結晶性　　　６０ｍｇ　　　６
０＋ｎＨ４）ポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）Ｋ２Ｏ１０
ｍｇ　　　１０ｔＩ１ｇ５）ナトリウムカルボキシメチ ル澱粉　　　　　　　　　　　　”ｎ　８　　４　ｍ　
Ｂ６）タルク　　　　　　　　　　　　３　ｎ＋　ｇ　
　　：３　ｍ　Ｒ７）ステアリン酸マグネジ′ンム　−
カ卦　　２μｊ−錠剤重量　２００ｍｇ２１５ｍ８ 對−」Ｋ： Ｊ丁（１〜３をはげしく攪拌した。その後、この混合物
を項４の水溶液で湿らせ、こねまぜ、生じた塊を造粒、
シ、乾燥し、そしてふるいに辿した。この顆粒を項５〜
７と混合し、圧縮し適当な大きさの錠剤にした。

実施例　１〕 ２ヤ！ニブ；−ノシ：、γ１リーー 剰［彪： １　）２４２−〔（３，４−ジメト キシフェネチル）メチルア ミ／〕エチル）−６−フル オロー１．２，３．４−テトラ ヒドロ−１ａ−イソプロピ ル−２ａ−す７チルメトキ シアセテート塩酸塩　　　　　　　　７５ＩＩ１ｇ２）
ラクトース、結晶性　　　　　　　　１００＋ｎｇ、（
）トウモロコシ澱粉、白色　　　　　　２０諭ε４）タ
ルク　　　　　　　　　　　　　　　　９＋ｎε”Ｉ　
）ステアリン酸マグネシウム　　　　−一」邦−一カプ
セル剤光」直重’ｔｃ　　　　　　　２０５　ｍビ３１
： 活性物質をラクト−又とはげしく攪拌した。その後、こ
の混合物をトウモロコシ澱粉、タルク′及びステアリン
酸マグネシウムと混合し、この混合物を適当な大きさの
カプセルに充填した。

冥権利　Ｅ たｆ九吏爪 オ［」（： １）２−（２−〔（コ（，４−ジメト キシフェネチル）メチルア ミノ〕エチル）−６−フル オロ−１，２，３，４−テトラ ヒドロ−１ａ−イソプロピ ル−２ａ−す７チルメトキ シアセテート塩酸塩　　　　　　　　７５＋＋＋Ｈ２）
セルロース、微結晶性　　　　　　　１００Ｂ３）すｌ
リウムカルボキシメチ ル澱粉　　　　　　　　　　　　　　　５＋ｎｇ４）タ
ルク　　　　　　　　　　　　　　　　９ｍｇ５）ステ
アリン酸マグネシウム　　　　−１ｎ＋ｇカプセル剤充
填重駄　　　　　　１９０■”ｊ’Ｊ　　ｊＬ： 活性物τ′（をセルロースとはげしく攪拌した。その後
、この？）Ａ合物をナトリウムカルボキシメチル澱粉、
タルク及びステアリン酸マグネシウムと混合し、この混
合物を適当な大きさのカプセルに充填した。

実施例　Ｉパ 社」４」−縁−１１（ ２−（２−〔（３，４−ジメトキシ フェネチル）メチルアミノ〕エ チル）　−６−フルオロ−３，２，３゜４−テトラヒド
ロ−１ａ−イソプ ロピル−２ａ−す７チルメトキ シアセテート塩酸塩　　　　　　　　８Ｂ塩化ナトリウ
ム結晶　　　　　　　　　８．５ｍｇ注射用の水、１餠
ｌにするために　　十分な置火権利　Ｇ 実施例Ａ−Ｆに述べた方法に従った場合、同様に次の好
ましい化合物から、錠剤、カプセル剤及び注射用調製物
を製造することができた：（Ｉ　Ｓ、２　Ｓ　）−２−
（２−〔（３，４−ジメトキシフェネチル）メチルアミ
／〕エチル）−６−フルオロ−１＊２＋３，４−テトラ
ヒドロ−１−イソプロピル−２−す７チルメトキシアセ
テート塩酸堪、６．７−ノメトキシー２−［２−〔（３
，４−ジメトキシフェネチル）メチルアミ／〕エチル）
−１，２，３゜４−テトラヒドロ−１ａ−イソプロピル
−２ａ−ナフチルメトキシアセテート塩酸塩、 ６．７−クメトキシー２−（２−〔（３，４−ジメトキ
シフェネチル）メチルアミノ）エチル）−１，２，３゜
４−テトラヒドロ−１ａ−イソプロピル−２ａす７チル
メトキシアセテート塩酸塩。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ラセミ体及び光学的対掌体の形態の一般式▲数式、
   化学式、表等があります▼ I 式中、Ｒは水素または低級アルキルを表わし、Ｒ＾１、
   Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は各々独立して、水素、ハロ
   ゲンまたは低級アルコキシを表わすか、或いは２個の隣
   接残基が一緒になつてメチレンジオキシまたはエチレン
   ジオキシを表わし、 Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８及びＲ＾９は各々独立
   して、水素、ハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０−アルコキ
   シ、低級アルキルチオ、低級アルコキシ−低級アルコキ
   シまたはω，ω，ω−トリフルオロ−低級アルコキシを
   表わすか、或いは２個の隣接残基が一緒になつてメチレ
   ンジオキシまたはエチレンジオキシを表わし、Ｙはヒド
   ロキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキ
   シ−低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカ
   ルボニルオキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシカル
   ボニルオキシ、低級アルキルチオ−低級アルキルカルボ
   ニルオキシまたは随時置換されていてもよいベンジルカ
   ルボニルオキシを表わし、ｍは数１または２を表わし、
   そしてｎは数１、２または３を表わす、 のテトラヒドロナフタレン誘導体、並びにその製薬学的
   に使用可能な酸付加塩。 ２、Ｒが低級アルキルを表わす特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ３、Ｒがイソプロピルを表わす特許請求の範囲第２項記
   載の化合物。 ４、Ｙがヒドロキシ、低級アルキルカルボニルオキシま
   たは低級アルコキシ−低級アルキルカルボニルオキシを
   表わす特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の化
   合物。 ５、Ｙがヒドロキシ、アセトキシまたはメトキシアセト
   キシを表わす特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ６、ｍ及びｎが各々数１を表わす特許請求の範囲第１〜
   ５項のいずれかに記載の化合物。 ７、置換基Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４の２個が
   水素を表わし、そして他の２個が各々独立して、水素、
   ハロゲンまたは低級アルコキシを表わす特許請求の範囲
   第１〜６項のいずれかに記載の化合物。 ８、Ｒ＾１及びＲ＾４が各々水素を表わし、そしてＲ＾
   ２及びＲ＾３が各々低級アルコキシを表わすか、或いは
   Ｒ＾２がハロゲンを表わし、そしてＲ＾３が水素を表わ
   す特許請求の範囲第７項記載の化合物。 ９、置換基Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８及びＲ＾９
   の２個が水素を表わし、そして他の３個が各々独立して
   、水素、ハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０−アルコキシ、
   低級アルキルチオまたは低級アルコキシ−低級アルコキ
   シを表わす特許請求の範囲第１〜８項のいずれかに記載
   の化合物。 １０、Ｒ＾５が水素またはＣ＿１〜Ｃ＿１＿０−アルコ
   キシを表わし、Ｒ＾６が水素、Ｃ＿１−Ｃ＿１＿０−ア
   ルコキシまたは低級アルコキシ−低級アルコキシを表わ
   し、Ｒ＾７が水素、ハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０アル
   コキシ、低級アルキルチオまたは低級アルコキシ−低級
   アルコキシを表わし、そしてＲ＾８及びＲ＾９が各々水
   素を表わす特許請求の範囲第９項記載の化合物。 １１、Ｒ＾がイソプロピルを表わし、Ｙがヒドロキシ、
   アセトキシまたはメトキシアセトキシを表わし、Ｒ＾１
   、Ｒ＾４、Ｒ＾８及びＲ＾９が各々水素を表わし、Ｒ＾
   ２及びＲ＾３が各々低級アルコキシを表わすか、或いは
   Ｒ＾２がハロゲンを表わし、そしてＲ＾３が水素を表わ
   し、Ｒ＾５が水素またはＣ＿１〜Ｃ＿１＿０〜アルコキ
   シを表わし、Ｒ＾６が水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０−アル
   コキシまたは低級アルコキシ−低級アルコキシを表わし
   、Ｒ＾７が水素、ハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０−アル
   コキシ、低級アルキルチオまたは低級アルコキシ−低級
   アルコキシを表わし、そしてｍ及びｎが各々数１を表わ
   す特許請求の範囲第１〜１０項のいずれかに記載の化合
   物。 １２、２−〔２−〔（３，４−ジメトキシフェネチル）
   メチルアミノ〕エチル〕−６−フルオロ−１，２，３，
   ４−テトラヒドロ−１α−イソプロピル−２α−ナフチ
   ルメトキシアセテートである特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 １３、６，７−ジメトキシ−２−〔２−〔（３，４−ジ
   メトキシフェネチル）メチルアミノ〕エチル〕−１，２
   ，３，４−テトラヒドロ−１α−イソプロピル−２α−
   ナフチルメトキシアセテートである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 １４、６，７−ジメトキシ−２−〔２−〔（３，４−ジ
   メトキシフェネチル）メチルアミノ〕エチル〕−１，２
   ，３，４−テトラヒドロ−１α−イソプロピル−２α−
   ナフチルアセテートである特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 １５、〔１Ｓ，２Ｓ〕−２−〔２−〔（３，４−ジメト
   キシフェネチル）メチルアミノ〕エチル〕−６−フルオ
   ロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソプロピル
   −２−ナフチルメトキシアセテートである特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 １６、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒは水素または低級アルキルを表わし、Ｒ＾１、
   Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は各々独立して、水素、ハロ
   ゲンまたは低級アルコキシを表わすか、或いは２個の隣
   接残基は一緒になつてメチレンジオキシまたはエチレン
   ジオキシを表わし、そしてＺはヒドロキシ、ヒドロキシ
   メチル、ホルミル、シアノ、離脱性基またはＸが離脱性
   基を表わす基−ＣＨ＿２−Ｘを表わす、 の化合物。 １７、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼VI 式中、Ｒは水素または低級アルキルを表わし、Ｒ＾１、
   Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は各々独立して、水素、ハロ
   ゲンまたは低級アルコキシを表わすか、或いは２個の隣
   接残基は一緒になつてメチレンジオキシまたはエチレン
   ジオキシを表わし、そしてＲ＾１＾０は水素または低級
   アルキルを表わす、 の化合物。 １８、治療的に活性物質として使用するための特許請求
   の範囲第１〜１５項のいずれかに記載のテトラヒドロナ
   フタレン誘導体。 １９、狭心症、虚血症、不整脈及び高血圧の抑制または
   予防において使用するための特許請求の範囲第１〜１５
   項のいずれかに記載のテトラヒドロナフタレン誘導体。 ２０、治療的に活性な物質として使用するための〔１Ｓ
   、２Ｓ〕−２−〔２−〔（３，４−ジメトキシフェネチ
   ル）メチルアミノ〕エチル〕−６−フルオロ−１，２，
   ３，４−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−ナフチ
   ルメトキシアセテート。 ２１、狭心症、虚血症、不整脈及び高血圧の抑制または
   予防において使用するための〔１Ｓ，２Ｓ〕−２−〔２
   −〔（３，４−ジメトキシフェネチル）メチルアミノ〕
   エチル〕−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒド
   ロ−１−イソプロピル−２−ナフチルメトキシアセテー
   ト。 ２２、ａ）Ｙがヒドロキシを表わし、そして残りの記号
   が特許請求の範囲第１項記載の意味を有する式 I の化
   合物を製造するために、一般式▲数式、化学式、表等が
   あります▼II 式中、Ｘは離脱性基を表わし、そしてＲ、Ｒ＾１、Ｒ＾
   ２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びｍは特許請求の範囲第１項記載
   の意味を有する、 の化合物を一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼III 式中、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９及びｎ
   は特許請求の範囲第１項記載の意味を有する、 のアミンと反応させるか、 ｂ）Ｙがヒドロキシを表わし、ｍが数２を表わし、そし
   て残りの記号が特許請求の範囲第１項記載の意味を有す
   る式 I の化合物を製造するために、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV 式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は特許請
   求の範囲第１項記載の意味を有する、 のアルデヒドを上記式IIIのアミンで還元的にアミノ化
   するか、或いは ｃ）Ｙが低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキ
   シ−低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカ
   ルボニルオキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシカル
   ボニルオキシ、低級アルキルチオ−低級アルキルカルボ
   ニルオキシまたは随時置換されていてもよいベンジルカ
   ルボニルオキシを表わし、そして残りの記号が特許請求
   の範囲第１項記載の意味を有する式 I の化合物を製造
   するために、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ 式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、
   Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９、ｍ及びｎは特許請求
   の範囲第１項記載の意味を有する、 の化合物を低級アルキルカルボニル、低級アルコキシ−
   低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、
   低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アル
   キルチオ−低級アルキルカルボニルまたは随時置換され
   ていてもよいベンジルカルボニル基を付与するアシル化
   剤と反応させ、そして ｄ）必要に応じて、得られるラセミ体を光学的対掌体に
   分割し、及び／または ｅ）得られる化合物を製薬学的に使用可能な酸付加塩に
   転化する ことを特徴とする特許請求の範囲第１〜１５項のいずれ
   かに記載の化合物の製造方法。 ２３、特許請求の範囲第１〜１５項のいずれかに記載の
   テトラヒドロナフタレン誘導体及び治療的に不活性な賦
   形剤を含有する薬剤。 ２４、特許請求の範囲第１〜１５項のいずれかに記載の
   テトラヒドロナフタレン誘導体及び治療的に不活性な賦
   形剤を含有する狭心症、虚血症、不整脈及び高血圧を抑
   制または予防するための薬剤。 ２５、〔１Ｓ，２Ｓ〕−２−〔２−〔（３，４−ジメト
   キシフェネチル）メチルアミノ〕エチル〕−６−フルオ
   ロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソプロピル
   −２−ナフチルメトキシアセテートまたはそのラセミ体
   及び治療的に不活性な賦形剤を含有する薬剤。 ２６、〔１Ｓ、２Ｓ〕−２−〔２−〔（３，４−ジメト
   キシフェネチル）メチルアミノ〕エチル〕−６−フルオ
   ロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソプロピル
   −２−ナフチルメトキシアセテートまたはそのラセミ体
   及び治療的に不活性な賦形剤を含有する狭心症、虚血症
   、不整脈及び高血圧を抑制または予防するための薬剤。 ２７、病気の抑制または予防における特許請求の範囲第
   １〜１５項のいずれかに記載のテトラヒドロナフタレン
   誘導体の使用。 ２８、狭心症、虚血症、不整脈及び高血圧の抑制または
   予防における特許請求の範囲第１〜１５項のいずれかに
   記載のテトラヒドロナフタレン誘導体の使用。 ２９、狭心症、虚血症、不整脈及び高血圧に対する薬剤
   の製造における特許請求の範囲第１〜１５項のいずれか
   に記載のテトラヒドロナフタレン誘導体の使用。 ３０、特許請求の範囲第２７〜２９項のいずれかにおけ
   る〔１Ｓ，２Ｓ〕−２−〔２−〔（３，４−ジメトキシ
   フェネチル）メチルアミノ〕エチル〕−６−フルオロ−
   １，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２
   −ナフチルメトキシアセテートまたはそのラセミ体の使
   用。 ３１、特許請求の範囲第２２項記載の方法或いは明らか
   にその化学的に同等の方法で製造した、ラセミ体及び光
   学的対掌体の形態の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Ｒは水素または低級アルキルを表わし、Ｒ＾１、
   Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は各々独立して、水素、ハロ
   ゲンまたは低級アルコキシを表わすか、或いは２個の隣
   接残基は一緒になつてメチレンジオキシまたはエチレン
   ジオキシを表わし、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８及
   びＲ＾９は各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿１＿０−アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルコ
   キシ−低級アルコキシまたはω，ω，ω−トリフルオロ
   −低級アルコキシを表わすか、或いは２個の隣接残基は
   一緒になつてメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ
   を表わし、Ｙはヒドロキシ、低級アルキルカルボニルオ
   キシ、低級アルコキシ−低級アルキルカルボニルオキシ
   、低級アルコキシカルボニルオキシ、低級アルコキシ−
   低級アルコキシカルボニルオキシ、低級アルキルチオ−
   低級アルキルカルボニルオキシまたは随時置換されてい
   てもよいベンジルカルボニルオキシを表わし、ｍは数１
   または２を表わし、そしてｎは数１、２または３を表わ
   す、 のテトラヒドロナフタレン誘導体並びにその製薬学的に
   使用可能な酸付加塩。 ３２、特許請求の範囲第２２項記載の方法或いは明らか
   にその化学的に同等の方法で製造した、〔１Ｓ，２Ｓ〕
   −２−〔２−〔（３，４−ジメトキシフェネチル）メチ
   ルアミノ〕エチル〕−６−フルオロ−１，２，３，４−
   テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−ナフチルメトキ
   シアセテートまたはそのラセミ体。