KR100220283B1 - 신규한 벤질아미노에톡시벤젠 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 아드레날린 α1수용체 차단제로서 유용한 신규한 벤질아미노에톡시벤젠 유도체를 제공하고자 한다. 또한. 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규한 벤질아미노에톡시벤젠 유도체, 이의 염 및 이의 용매화물에 관한 것이다:
상기 식에서, R1은 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 히드록시 알킬기, 저급알콕시 알킬기, 알릴기 또는 벤질기; R2는 수소 원자, 저급 알킬기, 저급아실기, 알릴 또는 벤질기; R3은 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시알킬기, 저급 디알킬 아미노 알킬기 또는 저급 아실기; R4는 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 아미노기, 저급 아실아미노기, 히드록시기, 저급 아실옥시기, 저급 아실기, 카르복실기 또는 저급 알콕시 카르보닐기를 나타낸다.
이는 강한 아드레날린 α1수용체 차단 작용을 갖는 동시에, 기립성 저혈압 등의 부작용이 적은 아드레날린 α1수용체 차단제를 얻을 수 있다.

Description

신규한 벤질아미노에톡시벤젠 유도체
본 발명은 의약품으로서, 특히 아드레날린 α 수용체, 특히 아드레날린 α1수용체에 대하여 뛰어난 차단 작용을 지니고, 고혈압, 폐동맥 고혈압, 울혈성심부전, 심근 허혈, 부정맥, 협심증 및 말초 혈관 질환 등의 혈관 저항의 변화로 인한 심장 혈관 장해, 혈청 지질 이상, 양성 전립선 비대, 배뇨 장해, 당뇨병, 녹내장, 안고혈압, 비만증, 결장 경련, 감응성 장증후군 및 변비증을 포함하는 위장 운동 장해, 불면증 및 울병 및 노인성 치매와 같은 중추 신경계질환 등의 교감 신경계가 관여하는 증상의 예방 및 치료에 대하여 유용한 신규한 벤질아미노에톡시벤젠 유도체 또는 의약적으로 허용 가능한 염 및 이의 용매화물, 이의 제조방법, 이와 같은 화합물을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
종래부터 각종 아드레날린 α1수용체 차단제의 연구개발이 행해지고 있고, 많은 화합물이 보고되고 있다. 아드레날린 α1수용체 차단작용을 지니는 화합물로서, 예컨대 알츠나이미텔·폴슝[참고 문헌:Arzneim. Forsh, 17권, 305면(1967년)]에 염산 목시실리트가 기재되어 있는 바, α1수용체차단제로서 충분한 효과를 달성하고 있다고는 말하기가 어렵다. 또한, 염산 플라조신이 고혈압 및 배뇨 장해의 치료약으로 사용되고 있으나, 기립성 저혈압 등의 부작용이 있음이 보고되고 있다.
종래의 아드레날린 α1수용체 차단제는, 특히 고혈압, 폐동맥 고혈압, 울혈성 심부전, 심근 허혈, 부정맥, 협심증 또는 말초 혈관 질환 등의 혈관저항의 변화로 인한 심장 혈관 장해, 혈청 지질 이상, 양성 전립선 비대, 배뇨장해, 당뇨병, 녹내장, 안고혈압, 비만증, 결장 경련, 감응성 장증후군 및 변비증을 포함하는 위장 운동 장해, 불능증 또는 울병 및 노인성 치매와 같은 중추 신경계 질환 등의 교감 신경계가 관여하는 증상의 치료에 충분한 효과를 나타내고 있다고는 말하기 어렵다. 또한, 종래의 아드레날린 α1수용체차단제는 기립성 저혈압 등의 부작용을 나타내는 것도 알려져 있다. 본 발명은 이들 종래의 α1수용체 차단제의 결점을 극복하고, 강한 아드레날린 α1수용체 차단 작용을 지님과 동시에 기립성 저혈압의 부작용이 적은 아드레날린 α1수용체 차단제를 제공하는데 있다.
본 발명자들은, 고혈압, 폐동맥 고혈압, 울혈성 심부전, 심근 허혈, 부정맥, 협심증 및 말초 혈관 질환 등의 혈관 저항의 변화로 인한 심장 혈관장해, 혈청 지질 이상, 양성 전립선 비대, 배뇨 장해, 당뇨병, 녹내장, 안고혈압, 비만증, 결장 경련, 감응성 장증후군 및 변비증을 포함하는 위장운동 장해, 불능증 및 울병 및 노인성 치매와 같은 중추 신경계 질환 등의 교감 신경계가 관여하는 증상에 대하여 뛰어난 아드레날린 α1수용체 차단작용을 지니는 약물을 얻으려고, 여러 가지 화합물을 합성하고, 이의 약리작용을 검토한 결과, 특정한 벤질아미노에폭시벤젠 유도체가 아드레날린 α1수용체 차단작용에 뛰어나다는 것과 기립성 저혈압의 부작용을 일으키기 어렵다는 것을 알고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 신규한 벤질아미노에톡시 벤젠유도체, 이의 염 및 이의 용매화물에 관한 것이다:
상기 식에서, R1은 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 히드록시 알킬기, 저급알콕시 알킬기, 알릴기 또는 벤질기; R2는 수소 원자, 저급 알킬기, 저급아실기, 알릴 또는 벤질기; R3은 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시알킬기, 저급 디알킬 아미노 알킬기 또는 저급 아실기; R4는 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 아미노기, 저급 아실아미노기, 히드록시기, 저급 아실옥시기, 저급 아실기, 카르복실기 또는 저급 알콕시 카르보닐기를 나타낸다.
또한, 본 발명은 이와 같은 화합물의 의약적으로 허용 가능한 염 및 이의 용매화물에 관한 것이며, 나아가서는 이러한 화합물을 함유하는 의약조성물이며, 또한 이러한 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 있어서의 「저급 알킬기」란 C1-C4직쇄상 또는 분지상 탄화수소를 의미한다. 구체적으로는 예컨대 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등, 바람직하게는 메틸기, 에틸기 등을 들 수 있다.
「저급 알콕시기」란 히드록시기 (-OH)의 수소 원자가, 상기 「저급 알킬기」로 치환될 수 있는 기이고, 구체적으로는 예컨대 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, 바람직하게는 메톡시기를 들 수 있다.
또한, 「저급 히드록시알킬기」란 C2-C4직쇄상 또는 분지상 히드록시알킬기이고, 구체적으로는 예컨대 2-히드록시에틸기, 2-히드록시프로필기, 3-히드록시프로필기, 2-히드록시-1-메틸에틸기, 2-히드록시부틸기, 3-히드록시부틸기, 4-히드록시부틸기, 1,1-디메틸-2-히드록시에틸기, 2-히드록시-1-메틸프로필기, 2-히드록시-2-메틸프로필기, 3-히드록시-1-메틸프로필기, 3-히드록시-2-메틸프로필기, 바람직하게는 2-히드록시에틸기를 들 수 있다.
또한, 「저급 알콕시알킬기」란 상기 「저급 히드록시 알킬기」의 히드록시기(-OH)의 수소 원자가 메틸기 또는 에틸기로 치환될 수 있는 기이고, 구체적으로는 예컨대 2-메톡시에틸기, 2-메톡시프로필기, 3-메톡시프로필기, 2-메톡시-1-메틸에틸기, 2-메톡시부틸기, 3-메톡시부틸기, 4-메톡시부틸기, 1,1-디메틸-2-메톡시에틸기, 2-메톡시-1-메 틸프로필기, 2-메톡시-2-메틸프로필기, 3-메톡시-1-메틸프로필기, 3-메톡시-2-메틸프로필기, 2-에톡시에틸기, 2-에톡시프로필기, 3-메톡시프로필기, 2-에톡시-1-메틸에틸기, 2-에톡시부틸기, 3-에톡시부틸기, 4-에톡시부틸기, 1,1-디메틸-2-에톡시에틸기, 2-에톡시-1-메틸프로필기, 2-에톡시-2-메틸프로필기, 3-에톡시-1-메틸프로필기, 3-에톡시-2-메틸프로필기, 바람직하게는 2-메톡시에틸기를 들 수 있다.
또한, 「저급 아실기」란 포르밀기(-CHO) 및 포르밀기의 수소 원자가 상기「저급 알킬기」로 표시되는 기이고, 바람직하게는 아세틸기를 들 수 있다.
또한, 「저급 아실옥시기」란 히드록시기(-OH)의 수소 원자가 상기 「저급아실기」로 치환될 수 있는 기이고, 바람직하게는 아세틸옥시기를 들 수 있다.
또한, 「저급 디알킬 아미노 알킬기」란, 상기 「저급 히드록시 알킬기」의 히드록시기 (-OH)가 디메틸 아미노기 또는 디에틸아미노기로 치환될 수 있는 기이며, 바람직하게는 2-디에틸아미노에틸기를 들 수 있다.
또한, 「할로겐 원자」로서는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드원자, 바람직하기로는 염소 원자를 들 수 있다.
또한, 「저급 아실아미노기」란 아미노기(-NH2)의 한 수소 원자가 상기 「저급아실기」로 치환될 수 있는 기이며, 바람직하게는 아세틸아미노기를 들 수 있다.
또한, 「저급 알콕시카르보닐기」란 카르복실기(-COOH)의 수소 원자가 상기「저급 알킬기」로 치환될 수 있는 기이며, 바람직하게는 메톡시카르보닐기를 들 수 있다.
또한, 본 발명의 신규한 화합물에는 치환기의 종류에 따라서는 부재 탄소원자를 함유하는 경우도 포함된다. 따라서, 본 발명의 신규한 화합물은 각종 광학 이성질체의 혼합물이나 단리된 것이 포함된다. 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 본 발명의 신규한 화합물은 이의 염, 예컨대 이의 산부가염의 형태, 특히 이의 의약적으로 허용 가능한 무독성 산부가염의 형태일 수 있다. 또한, 치환기의 종류에 따라서는 염기와의 염, 특히 이의 의약적으로 허용 가능한 무독성 염기 부가염일 수 있다.
이러한 염으로서는 구체적으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기 산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸말산, 말레인산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등의 유기산, 아스파라긴산, 글루타민산 등의 산성 아미노산과의 산부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올 아민 등의 유기염기, 리신, 오르니틴 등의 염기성 아미노산과의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다. 본 발명의 신규한 화합물의 염은 이의 용매화물일 수 있다. 이와 같은 용매로서 구체적으로는 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필알콜 등을 들 수 있다.
본 발명의 구체적인 화합물의 예로서는 N-(3-히드록시-6-메톡시-2,4,5-트리메틸벤질)-N-메틸-2-(4-히드록시-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민, N-{3-히드록시-6-(2-히드록시에톡시)-2,4,5-트리메틸벤질}-N-메틸-2-(4-히드록시-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민, N-(3-히드록시-6-메톡시-2,4,5-트리메틸벤질)-2-(4-아세틸아미노-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민, N-(2-에톡시-5-히 드록시-3,4,6-트리메틸벤질)-N-메틸-2-(4-히드록시-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민, N-(3-아세톡시-6-에톡시-2,4,5-트리메틸벤질)-N-메틸-2-(4-아세톡시-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민, N-(2-디에틸아미노에틸)-N-(3-히드록시-6-메톡시-2,4,5-트리메틸벤질)-2-(2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민, N-에틸-N-(3-히드록시-6-메톡시-2,4,5-트리메틸벤질)-2-(4-클로로-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민, N-{2-(2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸}-N-(2,5-디메톡시-3,4,6-트리메틸벤질)아세트아미도, N-(3-히드록시-6-메톡시-2,4,5-트리메틸벤질)-N-메틸-2-(4-아세틸-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민, N-(2,5-디메톡시-3,4,6-트리메틸벤질)-N-메틸-2-(4-아세틸아미노-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민, N-(2,5-디메톡시-3,4,6-트리메틸벤질)-N-메틸-2-(4-아미노-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민, N-(3-히드록시-6-메톡시-2,4,5-트리메틸벤질-N-메틸-2-(2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민, N-(3-벤질옥시-6-메톡시-2,4.5-트리메틸벤질)-N-메틸-2-(2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민, N-(3-이소프로폭시-6-메톡시-2,4,5-트리메틸벤질)-N-메틸-2-(2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민, N-(3-에톡시-6-메톡시-2,4,5-트리메틸벤질)-2-메틸-2-(2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민, N-(3-히드록시-6-(2-히드록시에톡시)-2,4,5-트리메틸벤질)-N-메틸-2-(2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민, N-(3-아세톡시-6-(2-프로페닐옥시)-2,4,5-트리메틸벤질)-N-메틸-2-(2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민, N-(3-아세톡시-6-이소프로폭시-2,4,5-트리메틸벤질)-N-에틸-2-(4-클로로-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민, N-(3-에톡시-6-히드록시-2,4,5-트리메틸벤질)-2-(2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민, N-(2-벤질옥시-5-에톡시-3,4,6-트리메틸벤질)-2-(2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민, N-(3-히드록시-6-메톡시-2,4,5-트리메틸벤질)-2-(4-히드록시-2-이소프로필-5메틸페녹시)에틸아민, N-(3-히드록시-6-메톡시-2,4,5-트리메틸벤질)-N-이소프로필-2-(4-히드록시-2이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민, N-(3-히드록시-6-메톡시-2,4,5-트리메틸벤질)-N-(2-메톡시에틸)-2-(4-히드록시-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민, N-(3-히드록시-6-프로폭시-2,4,5-트리메틸벤질)-N-메틸-2-(4-히드록시-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민, N-tert-부틸-N-(3-히드록시-6-메톡시-2,4,5-트리메틸벤질)-2-(4-히드록시-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민, N-(2-부톡시-5-히드록시-3,4,6-트리메틸벤질)-N-메틸-2-(4-히드록시-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민, N-(3-아세톡시-6-히드록시-2,4,5-트리메틸벤질)-N-메틸-2-(4-히드록시-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민, N-(2,5-디메톡시-3,4,6-트리메틸벤질)-N-메틸-2-(4-히드록시-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민, N-(3-히드록시-6-(2-메톡시에톡시)-2,4,5-트리메틸벤질)-N-메틸-2-(4-히드록시-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민, N-(2-에톡시-5-히드록시-3,4,6-트리메틸벤질)-N-이소프로필-2-(4-히드록시)-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민, N-에틸-N-(3-히드록시-6-메톡시-2,4,5-트리에틸벤질)-2-(4-히드록시-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민, N-(2,5-디메톡시-3,4,6-트리메틸벤질)-N-메틸-2-(2-이소프로필-4-메톡시-5-메틸페녹시)에틸아민 등을 들 수 있다.
[제조방법]
본 발명의 신규한 화합물 및 이의 종류에 의거한 특징을 이용하고 여러 가지 합성방법을 적용하여 제조할 수 있다. 이하에 이의 대표적인 제조법을 예시한다.
상기 식에서, R1은 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 히드록시 알킬기, 저급알콕시 알킬기, 알릴기 또는 벤질기; R2는 수소 원자, 저급 알킬기, 저급아실기, 알릴기 또는 벤질기, R3은 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시알킬기, 저급 디알킬 아미노 알킬기 또는 저급 아실기; R4는 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 아미노기, 저급 아실아미노기, 히드록시기, 저급아실 옥시기, 저급 아실기, 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기; R1'은 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 히드록시 알킬기, 저급 알콕시 알킬기, 알릴기 또는 벤질기; R2'는 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 아실기, 알릴기; X는 할로겐 원자, C1-C4알킬설포닐옥시기 또는 C6-C10아릴 설포닐옥시기, R3'은 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시 알킬기, 저급 디알킬 아미노 알킬기 또는 저급 아실기; R4'는 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 아미노기, 저급 아실아미노기, 히드록시기, 저급 아실옥시기, 저급 아실기, 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기률 나타낸다.
예시한 제1제법은 일반식(Ⅱ)으로 표시되는 화합물과 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물 또는 이의 산부가염을 적당한 용매 중 또는 무 용매로 염기의 존재 또는 부재 하에 반응시켜서 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 본 발명의 신규한화합물을 얻는 방법이고, 필요에 따라, 이들 유리 화합물을 적당한 유기 또는 무기 산 또는 염기를 첨가하여 이의의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물을 얻는 방법이다.
또한, 이와 같이 하여 제조한 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 중 R1, R2, R3중 적어도 하나의 기가 저급 아실기의 화합물 또는 R4가 저급 아실옥시기, 저급 아실아미노기 또는 저급 알콕시카르보닐기 인 화합물은 일반적인 방법에 의하여 R1, R2, R3중 상기에 해당하는 기가 수소 원자 또는 R4를 히드록시기, 아미노기 또는 카르복실기를 나타내는 화합물로 변환시킬 수 있다.
또한, R1, R2, R3중 적어도 하나의 기가 수소 원자 또는 R4를 히드록시기, 아미노기 또는 카르복실기를 나타내는 화합물은 적절한 아실화 반응 또는 알킬화 반응 또는 에스테르화 반응 등의 일반적인 방법에 의하여 R1, R2, R3중 상기에 해당하는 기가 저급 아실기 또는 벤질기 또는 저급 알킬기를 나타내는 화합물 또는 R4가 저급 아실옥시기, 저급 아실아미노기 또는 저급 알콕시카르보닐기를 나타내는 화합물로 변환시킬 수 있다.
필요에 따라, 이들 유리 화합물은 적당한 유기 또는 무기 산 또는 염기를 첨가에 의하여 이의 의약적으로 허용 가능한 염 및 용매화물로 변환시킬 수 있다. 반응 용매로서는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필 알콜의 알콜, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소 화합물, 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소 화합물 또는 테트라히드로푸란, 디옥산, 에테르 등의 에테르, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭시드, 아세트산 에테르 등의 반응에 불활성인 용매가 적절히 사용되고, 또는 무 용매로 반응을 실시할 수 있다.
또한, 염기의 존재 하에 반응시킬 경우에는, 트리에틸아민, 피리딘의 유기염기, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화 나트륨 등의 무기 염기 또는 n-부틸리튬 등을 첨가하는 것이 바람직하고, 또는 염기가 이의 반응 온도에서 액체일 경우에는 이의 염기를 용매로서 사용해도 된다. 또한, 이들의 반응은 SOD각 내지 가온 하에서 진행하는데, 반응을 촉진하기 위하여 통상 가열 하(환류 하)에서 행하여진다. 바람직하게는 실온 내지 가열 하(환류 하)에서 행해지는 것이 바람직하다.
상기 식에서, R1은 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 히드록시 알킬기, 저급알콕시 안킬기, 알킬기 또는 벤질기; R2는 수소 원자, 저급 알킬기, 저급아실기, 알릴기 또는 벤질기; R3은 수소 원자; R4는 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 아미노기, 저급 아실아미노기, 히드록시기, 저급 아실 옥시기, 저급 아실기, 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기; R1"은 수소 원자, 저급알킬기, 저급 히드록시 알킬기, 저급 알콕시 알킬기, 알릴기 또는 벤질기; R2"는 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 아실기 또는 알릴기; R4"는 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 아미노기, 저급 아실아미노기, 히드록시기, 저급아실옥시기, 저급아실기, 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기를 나타낸다.
예시한 제2제법은 일반식(Ⅳ) 및 일반식(Ⅴ)으로 표시되는 화합물을 산촉매의 존재 하 또는 부재 하에 탈수 축합시키고, 일반식(Ⅵ)으로 표시되는 벤질리덴 알킬아민 유도체를 합성 중간체로 하여 생성한 후 환원한다. 이른 바 환원적 아미노화로서 알려진 반응으로 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 본 발명의 신규한 화합물을 얻는 방법이고, 필요에 따라, 이들의 유리 화합물을 적당한 유기 또는 무기 산 또는 염기를 첨가하여 이의 의약적으로 허용 가능한 염 및 용매화물을 얻는 방법이다.
또한, 이와 같이 하여 제조한 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 중, R1, R2중 적어도 1개의 기가 저급 아실기를 표시하는 화합물 또는 R4가 저급아실옥시기, 저급 아실아미노기 또는 저급 알콕시 카르보닐기를 표시하는 화합물은 일반적인 방법에 의하여 R1, R2중 상기에 해당하는 기가 수소 원자 또는 R4가 히드록시기, 아미노기 또는 카르복실기를 표시하는 화합물로 변환시킬 수가 있다.
또한, R1, R2, R3중 최소한 1개의 기가 수소 원자 또는 R4가 히드록시기, 아미노기 또는 카르복실기인 화합물은 적절히 아실화 반응 또는 알킬화 반응 또는 에스테르화 반응 등의 일반적인 방법에 의하여 R1, R2, R3중 상기에 해당하는 기가 저급 아실기 또는 저급 알킬기를 표시하는 화합물 또는 R4가 저급 아실옥시기, 저급 아실아미노기 또는 벤질기 또는 저급 알콕시카르보닐기를 표시하는 화합물로 변환시킬 수 있다.
필요에 따라, 이들의 유리 화합물을 적당한 유기 또는 무기 산 또는 염기의 첨가에 의하여 이의 의약적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로 변환하여 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 본 발명의 화합물을 구하는 방법이다. 탈수 축합반응은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필알콜 등의 알콜, 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르, 밴젠, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화루소계 용매, 염화메틸렌, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소계 용매 등으로 실시할 수 있다.
산 촉매로서는 p-톨루엔설폰산 등의 유기산이나 삼플루오르화 붕소 등의 무기산을 사용할 수 있다. 이들의 반응은 냉각 내지 가온 하에서 진행하는데, 반응을 촉진하기 위하여 통상 가열 하에서(환류 하) 실시되고, 바람직하게는 실온 내치 가열 하(환류 하)에서 실행하는 것이 좋고, 이때 공비탈수 장치 또는 분자체 등의 탈수제를 사용하여 탈수하면서 실시해도 좋다. 환원은 상기 탈수 축할 반응과 동일한 용매로 실시할 수 있다.
본 제법에 있어서는 본 발명의 신규한 화합물의 중간체의 탈수 축합체인 일반식(Ⅵ)으로 표시되는 벤질리덴 알킬아민 유도체를 단리하여 환원해도 되고, 탈수 축합 반응과 환원의 2개의 반응을 연속적 또는 동시에 실시해도 좋다. 환원제로서는 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨 등의 환원제를 적절하게 사용하고, 팔라듐 탄소, 산화 백금 등의 촉매의 존재 하에 상압 내지 가압 하에 촉매 수소 첨가를 실행해도 좋다. 또한, 본 환원 반응은 0℃ 내지 가열 하(환류 하)에서 실행되는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 아드레날린 α 수용체에 대하여 차단작용을 가지고 특히 아드레날린 α 수용체의 서브타입인 아드레날린 α1수용체에 대하여 극히 강한 차단작용을 나타낸다. 이것에 의하여 본 발명의 화합물은 교감 신경계, 특히 아드레날린 α1수용체가 관여하는 여러 가지의 질환 처치에 사용할 수 있다. 이와 같은 질환으로 예를 들어 고혈압, 폐동맥 고혈압, 울혈성 심부전, 심근허혈, 부정맥, 협심증 및 말초 혈관 질환 등의 혈관 저항의 변화에 의한 심장혈관 장해, 혈청 지질 이상, 양성 전립선 비대, 비뇨 장해, 당뇨병, 녹내장, 안고혈압, 비만증, 결장 경련, 감응성 장증후군 및 변비증을 포함하는 위장운동 장해, 불능증 및 우울증 및 노인성 치매와 같은 중추 신경계 질환 등을 들 수 있다. 이하에 본 발명의 신규한 화합물의 아드레날린 α1수용체에 대한차단작용 및 기립성 저혈압 작용의 강도를 확인했다.
[실시예 1]
아드레날린 α1수용체에 대한 차단작용
1) 실험방법
아드레날린 α1수용체에 대한 차단작용은 마그누스의 방법에 따라서 토끼 흉부 대동맥의 표본을 사용하여 측정함으로써 구하고 pA2값으로서 표시했다. 본 발명 화합물 및 대조 화합물로서 사용한 상기 염산 모키시시리트 및 염산플라조신의 pA2값을 하기 표 1에 표시한다.
2) 실험결과
이 결과 본 발명 화합물은 아드레날린 α수용체에 대한 차단작용이 현저하게 강력함을 알아냈다. 이중, 수치는 대조 화합물인 염산 모키시시리트 및 염산 플라조신과 비교해도 현저히 강력한 작용을 나타냈다.
[실험예 2]
기립성 저혈압 작용
1) 실험방법
참고 문헌[journal of Pharmacological Methods, 5권, 53페이지(1981년)]의 방법에 준해서 이하의 방법으로 검토했다. 토끼를 무마취하에서 배 위로 기립성 저혈압 측정 장치에 고정하고, 우대퇴 동정맥에 각각폴리에틸렌 카테터를 삽입하여 동맥에 삽입한 카테터를 압력 변환기에 접속했다.
토끼는 15분 간격으로 심장 위를 회전축으로 하여 수평위로부터 두부를 90°의 각도로 신속히 경사시키고, 1분 후에 재차 수평위로 복귀했다. 경사를 3회 반복하고, 일정한 반응을 얻을 수 있음을 확인하고 나서 정맥에 삽입한 폴리에틸렌 카페터로 약물을 투입했다. 약물에 의한 기립성 저혈압 작용의 강도는 하기 식으로 표시되는 기립성 지수(O.I.)로 평가하고, O.I.치가 90%를 나타내는 화합물의 용량으로 비교했다. 결과는 하기 표 2에 나타낸다.
기립성 반응(O.R.)=(경사 종료 직전의 혈압)/(경사 개시 직전의 혈압)
O.I.(%)=((약물 투여후의 O.R.)/(약물 투여전의 O.R.) X 100
2) 실험결과
본 발명의 화합물은 대조 화합물의 염산 플라조신과 비교해서 아드레날린 α차단 작용의 척도인 pA치는 동등 또는 그 이상의 높은 활성을 표시하는 데에도 불구하고, 동일한 O.I. 치를 표시하는 용량이 크고, 기립성 저혈압을 유발하기 어려운 화합물이라는 것을 확인할 수 있었다.
이들의 결과에 의하여 본 발명의 화합물은 우수한 아드레낱린 α차단작용을 가지며, 기립성 저혈압 작용이 약함을 확인할 수 있었다.
일반식(Ⅰ)으로 표시하는 화합물 또는 이의 의약적으로 허용 가능한 염 및 이의 용매화물의 1종류 또는 2종류 이상을 유효 성분으로 하여 함유하는 의약조성물은 통상 제제화에 사용되는 담체나 부형제, 기타의 첨가제를 사용하여 조정된다. 제제용의 담체나 부형제로서는 고체 또는 액체상의 비독성 의약물질을 예시할 수 있다. 이들의 예로서는 유당, 스테아린산 마그네슘, 전분, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아라비아 고무, 올리브유, 참기름, 코코아 버터, 에틸렌글리콜 등을 들 수 있고, 기타 상용의 것도 사용할 수 있다.
투여는 정제, 환제, 캅셀제, 과립제, 산제, 약제 등에 의한 경구 투여 또는 정맥 주사, 근육 주사 등의 주사제, 좌제, 경피 등에 의한 비경구투여의 어느 형태로도 무방하다. 투여량은 증상, 투여 대상의 연령, 성별 등을 고려하여 각각의 경우에 따라서 적절히 결정되는데, 통상 경구 투여의 경우 성인 1일당 0.1∼1000, 바람직하게는 1∼500정도이고, 이것을 1회 또는 2∼4회로 나누어서 투여한다.
[실시예]
이하에 실시예를 기재하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 단 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
[N-(3-히드록시-6-메톡시-2,4,5-트리메틸벤질)-N-메틸-2-(4-히드록시-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민 1/2푸마르산염의 합성]
N-메틸-2-(4-히드록시-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민 염산염 2.60g 및 3-히드록시-6-메톡시-2,4,5-트리메틸벤질 염화물 2.15g을 N,N-디메틸포름아미드 20ml에 용해한 용액에 트리에틸아민 2.8ml를 적하하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 빙수에 붓고, 아세트산 에틸으로 추출했다. 추출액을 물로 세척, 건조하여 농축해서 담갈색 오일형 물질 3.5g을 얻었다. 이것을 소량의 테트라히드로푸란에 용해하고, 푸마르산 0.5g을 첨가하여 가열하여 용해했다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 테트라히드로푸란-아세트산 에틸 혼합 용매로 재결정하여 표기의 화합물(무색결정) 3.2g을 얻었다.
동일하게 하여 푸마르산염을 제조했다.
동일하게 하여 황산염을 제조했다.
동일하게 하여 말레인산염을 제조했다.
동일하게 하여 인산염을 제조했다.
동일하게 하여 옥살산염을 제조했다.
[실시예 2]
[N-{3-히드록시-6-(2-히드록시에톡시)2,4,5-트리메틸벤질}-N-메틸-2-(4-히드록시-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민 염산염의 합성]
N-메틸-2-(4-히드록시-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민 염산염 2.60g 및 3-히드록시-6-(2-히드록시에톡시)-2,4,5-트리메틸벤질 염화물 2.45g을 N,N-디메틸포름아미드 20ml에 용해한 용액에 트리에틸아민 2.8ml를 적하하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 빙수에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출액을 물로 세척하고, 건조하여 농축해서 담갈색 오일형 물질 3.8g을 얻었다. 이것을 소량의 메탄올에 용해하고, 진한 염산 1.2ml를 첨가했다. 감압 하에 용매를 증류 제거하여 잔류물을 에탄올-디에틸에테르로부터 재결정하고, 표기의 화합물(무색 결정) 2.9g을 얻었다.
[실시예 3]
[N-(3-히드록시-6-메톡시-2,4,5-트리메틸벤질)-2-(4-아세틸아미노-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민 2-(4-아세틸아미노-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민의 합성]
2-(4-아세틸아미노-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민 1.0g 및 트리에틸아민 0.50g을 N,N-디메틸포름아미드 20ml에 용해하고, 실온에서 교반하면서 3-히드록시-6-메톡시-2,4,5-트리메틸벤질 염화물 0.86g을 N,N-디메틸포름아미드 10ml에 용해한 것을 적하하고, 교반을 5시간 계속했다. 반응 후 용매를 증류 제거하고, 물 및 아세트산 에틸을 첨가하고 교반하여 용용물을 여과하여 얻었다. 얻은 고체를 아세트산 에틸로 재결정함으로써 표기의 화합물 100을 얻었다.
융점:75℃에서부터 서서히 분해
[실시예 4]
[N-(2-에톡시-5-히드록시-3,4,6-트리메틸벤질)-N-메틸-2-(4-히드록시-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민 염산염의 합성]
N-메틸-2-(4-히드록시-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민 염산염 10.4g, 2-에톡시-5-히드록시-3,4,6-트리메틸벤질 염화물 9.15g 및 트리에틸아민 8.10g을 N,N-디메틸포름아미드 80ml에 용해하여 실온에서 4시간 계속 교반했다. 반응 후 용매를 증류 제거하고, 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하여 포화 식염수로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거했다. 얻은 액상물 1.0g을 취하여 메탄올에 용해하여 진한 염산 0.2ml 첨가하여 감압 건조하고, 에탄올-디에틸에테르로 재결정하여 표기의 화합물 910을 얻었다.
[실시예 5]
[N-(3-아세톡시-6-에톡시-3,4,5-트리메틸벤질)-N-메틸-2-(4-아세톡시-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민 염산염의 합성]
N-(3-아세톡시-6-에톡시-2,4,5-트리메틸벤질)-N-메틸-2-(4-히드록시-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민 3.16g을 염화메틸렌에 용해하여 여기에 무수아세트산 21.4g 및 피리딘 1.66g을 적하하고, 14시간 가열 환류했다. 반응 후 용매를 증류 제거하고, 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하여 포화식염수로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거했다. 얻은 액상물을 실리카겔 크로마토그래피로 처리하여(용출:아세트산 에틸/벤젠=1/9) 무색 액체 2.0g을 얻었다. 이것을 에탄올에 용해하여 푸마르산 0.23g을 첨가하고 감압 건조하여 표기의 화합물 2.02g을 얻었다.
[실시예 6]
[N-(2-디에틸아미노에틸)-N-(3-히드록시-6-메톡시-2,4,5-트리메틸벤질)-2-(2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민 이염산염의 합성]
N-{2-(2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸}-N',N'-디에틸에틸렌디아민 5.85g및 3-히드록시-6-메톡시-2,4,5-트리메틸벤질 염화물 4.29g을 N,N-디메틸포름아미드 70ml에 용해하여 실온에서 교반하면서 트리에틸아민 2.02g을 적하하고, 교반을 14시간 계속했다. 반응 후 용매를 증류 제거하여 물을 첨가하고 아세트산에틸으로 추출했다. 얻은 유기층을 포화 식염수로세척하고, 무수 용산 나트륨으로 건조한 후 감압 증류 제거해서 얻은 액상물을 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하고(용출:아세트산 에틸), 무색액체 6.08g을 얻었다. 얻은 액상물을 메탄올에 용해하고, 진한 염산 1.07ml을 첨가하여 감압 건조하고, 에탄올-아세트산 에틸-디에틸에테르로부터 재결정함으로써 표기의 화합물(무색 결정) 5.74g을 얻었다.
[실시예 7]
[N-에틸-N-(3-히드록시-6-메톡시-2,4,5-트리메틸벤질)-2-(4-클로로-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민 염산염의 합성]
N-에틸-2-(4-클로로-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민 6.42g 및 3-히드록시-6-메톡시-2,4,5-트리메틸벤질 염화물 5.39g을 N,N-디메틸포름아미드 100ml에 용해하고, 실온에서 교반하면서 트리에틸아민 2.53g을 적하하고, 교반을 14시간 계속했다. 반응 후 용매를 증류 제거하고, 뭍을 첨가하여 탄산수소나트륨으로 중화한 후 아세트산 에틸로 추출했다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압 증류 제거하여 얻은 액상물을 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제(용출:아세트산에틸/벤젠=1/4)하여 무색 액체 4.57g을 얻었다. 얻은 액상물을 메탄올에 용해하여 진한 염산 1ml를 첨가하여 감압 건조하여 에탄올-아세트산에틸로부터 재결정함으로써 표기의 화합물(무색 결정) 3.31g을 얻었다.
[실시예 8]
[N-{2-(2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸}-N-(2,5-디메톡시-3,4,6-트리메틸벤질)아세트아미드의 합성]
60% 수소화나트륨 2g을 질소 분위기하에서 n-헥산으로 세척하고, 테트라히드로푸란 50ml에 실온에서 현탁하면서 N-{2-(2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸}아세트아미드 11.7g을 테트라히드로푸란 50ml에 용해한 것을 적하하고, 또한, 2,5-디메톡시-3,4,6-트리메틸벤질 염화물 11.5g을 테트라히드로푸란 10ml에 용해한 것을 적하한 후, 12시간 가열 환류를 계속했다. 반응 후 용매를 증류 제거하여 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 증류 제거하여 얻은 액상물을 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여(용출:아세트산 에틸/벤젠=1/9), 무색 액체 15.2g을 얻었다. 얻은 담황색 고체를 n-헥산-이소프로필 알콜로부터 재결정함으로써 표기의 화합물(무색 결정) 10.1g을 얻었다.
[실시예 9]
[N-(3-히드록시-6-메톡시-2,4,5-트리메틸벤질)-N-메틸-2-(4-아세틸-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민의 합성]
N-메틸-2-(4-아세틸-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민 6.75g 및 3-히드록시-6-메톡시-2,4,5-트리메틸벤질 염화물 5.48g을 N,N-디메틸포롬아미드 80ml에 용해하여 실온에서 교반을 계속하면서 트리에틸아민 2.58g을 적하하고, 실온에서 교반을 16.5시간 계속했다. 반응 후 용매를 증류 제거하고, 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출했다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세척하여 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압 증류 제거하여 얻은 액상물을 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여(용출:아세트산 에틸/벤젠=1/1), 담황색 고체 10.38g을 얻었다. 얻은 액상물은 이소프로필 알콜로부터 재결정함으로써 표기의 화합물(백색 고체) 7.22g을 얻었다.
[실시예 10]
[N-(2,5-디메톡시-3,4,6-트리메틸벤질)N-메틸-2-(4-아세틸아미노-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민의 합성]
N-메틸-2-(4-아세틸아미노-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민 4.94g 및 2,5-디메톡시-3,4,6-트리메틸벤질 염화물 4.29g을 N,N-디메틸포름아미드 70ml에 용해하여 실온에서 교반을 계속하면서 트리에틸아민 1.89g을 적하하고, 실온에서 교반을 16.5시간 계속했다. 반응 후 용매를 증류 제거하고, 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출했다. 얻은 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 증류 제거하여 얻은 미가공 정제물을 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하고(용출:아세트산에틸/벤젠=1/1), 담황색 고체 6.40g을 얻었다. 수득한 것 중 1.0g을 취하여 이소프로필에테르로 재결정함으로써 표기의 화합물(무색 결정) 0.62g을 얻었다.
[실시예 11]
[N-(2,5-디메톡시-3,4,6-트리메틸벤질)-N-메틸-2-(4-아미노-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민의 합성]
N-(2,5-디메톡시-3,4,6-트리메틸벤질)-N-메틸-2-(4-아세틸아미노-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민 5.40g을 진한 염산 20ml 및 물 27ml에 용해하고, 1시간 가열 환류시켰다. 반응 후, 수산화나트륨으로 염기성으로 하여 아세트산 에틸으로 추출했다. 수득한 유기층을 포화 식염수로세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압 증류 제거하여 적갈색 액체 5.0g을 얻었다. 수득한 것을 메탄올에 용해하고, 진한 염산 2ml를 가하여 강압 건조하고, 에탄올-아세트산 에틸로 재결정함으로써 표기의 화합물(백색분말) 5.31g을 얻었다.
[실시예 12]
[N-(3-히드록시-6-메톡시-2,4,5-트리메틸벤질)N-메틸-2-(2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민의 합성]
3-히드록시-6-메톡시-2,4,5-트리메틸벤질 염화물 10.73g과 N-메틸-2-(2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민 10.37g을, N,N-디메틸포름아미드 60ml에 녹인 용액에 실온에서 교반하면서 트리에틸아민 7.0ml을 적하했다. 적하 후 즉시 발열하여 염이 석출했다. 이후 실온으로 2시간 교반하고, 트리에틸아민 2.0ml을 가하여 다시 1시간 교반했다. 반응액을 빙수에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하여 미가공 생성물을 얻었다. 이것을 실리카 겔크로마토그래피로 정제하여(용출:아세트산 에틸/벤젠=1/1), 표기의 화합물(담갈색 고체) 18.03g을 얻었다.
[실시예 13]
[N-(3-벤질옥시-6-메톡시-2,4,5-트리메틸벤질)-N-메틸-2-(2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민 일푸마르산염의 합성]
무수 에탄올 70ml에 금속 나트륨 0.35g을 용해하고, 이것에 N-(3-히드록시-6-메톡시-2,4,5-트리메틸벤질)-N-메틸-2-(2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민 4.00g을 가하고, 30분간 교반한 후, 브롬화 벤질 1.4ml을 적하하고, 16시간 가열 환류했다. 반응액을 방냉한 후 물을 가하고, 수층이 될 때까지 농축하여, 이것을 아세트산 에틸로 추출해서 수득한 미가공추출물을, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용출:아세트산에틸/벤젠=1/1), 황색 유상 물질 3.09g을 얻었다.
이것을 에탄올에 용해하고 푸마르산 0.74g에 가하고 가온해서 녹였다. 용매증류 제거 후, 아세트산 에틸-n-헥산으로 재결정하여, 표기의 화합물(무색 결정) 2.42g을 얻었다.
[실시예 14]
[N-(3-이소프로폭시-6-메톡시-2,4,5-트리메틸벤질)N-메틸-2-(2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민 p-톨루엔설폰산염의 합성]
무수 에탄올 50ml에 금속 나트륨 0.35g을 용해하고, 이것에 N-(3-히드록시-6-메톡시-2,4,5-트리메틸)벤질-N-메틸-2-(2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민 4.00g을 가하고, 30분간 교반한 다음, 요오드화 이소프로필 1.2ml을 적하하고, 16시간 가열 환류했다. 반응액을 방냉한 다음 물을 가하고, 메탄올을 증류 제거했다. 이것을 아세트산 에틸로 추출하고, 얻어진 미가공추출물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용출:아세트산에틸/벤젠=1/1), 미황색 오일형 물질 1.65g을 얻었다.
이것을 에탄올에 용해하고, p-톨루엔설폰산 일수화물 0.67g을 가하여 가온해서 녹였다. 용매 증류 제거 후, 아세트산 에틸-n-헥산에서 재결정하여 표기의 화합물(미황색 침상 결정) 1.58g을 얻었다.
[실시예 15]
[N-(3-에톡시-6-메톡시-2,4,5-트리메틸벤질)-N-메틸-2-(2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민 1/2 푸마르산염의 합성]
무수 에탄올 70 ml에 금속 나트륨 0.35g을 용해하고, 이것에 N-(3-히드록시-6-메톡시-2,4,5-트리메틸벤질)-N-메틸-2-(2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민 4.00g을 가하고, 30분간 교반한 다음, 요오드화 에틸 1.2ml을 적하하고, 16시간 가열 환류했다. 반응액을 방냉한 다음 물을 가하고, 에탄올을 증류 제거했다. 이것을 아세트산 에틸로 추출하고, 얻어진 미가공 추출물올, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용출:아세트산 에틸/벤젠=1/1), 미황색 오일형 물질 3.46g을 얻었다.
이것을 에탄올에 용해하여 푸마르산 0.41g을 가하소 가온해서 녹였다. 용매 증류 제거 후, 아세트산 에틸-에탄올로 재결정하여, 표기의 화합물(무색결정) 1.95g을 얻었다.
[실시예 16]
[N-{3-히드록시-6-(2-히드록시에톡시)-2,4,5-트리메틸벤질)-N-메틸-2-(2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민의 합성
3-히드록시-6-(2-히드록시에톡시)-2,4,5-트리메틸벤질 염화물 2.45g과 N-메틸-2-(2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민 2.07g을 N,N-디메틸포름아미드 30ml에 녹인 용액에 트리에틸아민 2.1ml을 적하하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응액을 빙수에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 얻어진 아세트산 에틸 추출물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용출:아세트산 에틸/벤젠=1/1)한 다음, 메탄올-물로 재결정하여, 표기의 화합물(무색 침상 결정) 2.51g을 얻었다.
[실시예 17]
[N-{3-아세톡시-6-(2-프로페닐옥시)-2,4,5-트리메틸벤질}-N-메틸-2-(2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민 푸마르산염의 합성]
3-아세톡시-2-(2-프로페닐옥시)-2,4,5-트리메틸벤질 염화물 2.83g과 N-메틸-2-(2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민 2.07g을 N,N-디메틸포롬아미드 30ml에 녹인 용액에 트리에틸아민 2.1ml을 적하하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응액을 빙수에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 얻어진 아세트산 에틸 추출물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용출아세트산 에틸/밴젠=1/1), 담갈색 오일형 물질 3.13g을 얻었다.
상기 오일형 물질 2.93g을 아세트산 에틸에 용해하여 푸마르산 0.70g과 함께 가열해서 용해하고, 감압하 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 아세트산에틸-n-헥산 혼합 용매로 재결정하여, 표기의 화합물(무색 결정) 2.12g을 얻었다.
[실시예 18]
[N-(3-아세톡시-6-이소프로폭시-2,4,5-트리메틸벤질)-N-에틸-2-(4-클로로-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민 푸마르산염의 합성]
3-아세톡시-6-이소프로폭시-2,4,5-트리메틸벤질 염화물 2.36g과 N-에틸-2-(4-클로로-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민 2.56g을 N,N-디메틸포롬아미드 30ml에 녹인 용액에 트리에틸아민 1.4ml을 적하하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응액을 빙수에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 얻어진 아세트산 에틸 추출물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용출:아세트산 에틸/벤젠=1/1), 담갈색 오일형 물질 3.61g을 얻었다.
상기 오일형 물질 3.12g을 아세트산 에틸에 용해하여 푸마르산 0.70g과 함께 가열해서 용해하고, 감압 하 용매를 증류 제거했다. 이것을 아세트산 에틸-n-헥산 혼합 용매로 재결정하여, 표기의 화합물(무색 결정) 0.91g을 얻었다.
[실시예 19]
[N-(3-에톡시-6-히드록시-2,4,5-트리메틸벤질02-(2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민의 합성]
3-에톡시-6-히드록시-2,4,5-트리메틸벤즈알데히드 2.08g과 2-(2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민 1.93g을 벤젠 50ml에 녹인 용액을 딘스타터를 사용하여 6시간 가열 환류했다. 용매를 감압하 증류 제거하여 에탄올 100ml에 현탁해서 빙냉하면서 수소화붕소나트륨 0.40g을 가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 물을 가하여 아세트산 에틸로 추출했다. 얻어진 추출물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용출:아세트산 에틸/ 벤젠=1/1), 무색 고체 3.06g을 얻었다. 이것을 에탄올-메탄올 혼합 용매로 재결정하여 표기의 화합물(무색 침상 결정) 1.99g을 얻었다.
[실시예 20]
[N-(2-벤질옥시-5-에톡시-3,4,6-트리메틸벤질)-2-(2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민의 합성]
2-벤질옥시-5-에톡시-3,4,6-트리메틸벤즈알데히드 2.98g과 2-(2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민 1.93g을 벤젠 50ml에 녹인 용액을 딘스타터를 사용하여 5시간 가열 환류했다. 용매론 감압하 증류 제거하고, 에탄올 100ml에 현탁하여 빙냉시키면서 수소화붕소나트륨 0.40g을 가하고 실온에서 16시간 교반했다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 물을 가하여 아세트산 에틸로 추출해서 얻어진 추출물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용출:아세트산 에틸/벤젠=1/1), 무색 고체 4.16g을 얻었다. 이것을 메탄올로 재결정하여 표기의 화합물(무색 침상 결정) 1.62g을 얻었다.
[실시예 21]
[N-(3-히드록시-6-메톡시-2,4,5-트리메틸벤질)-2-(4-히드록시-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민 염산염의 합성]
3-히드록시-6-메톡시-2,4,5-트리메틸벤즈알데히드 1.94g과 2-(4-아세톡시-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민 2.51g을 벤젠 50ml에 녹인 용액을 딘스타터를 사용하여 6시간 가열 환류했다. 용매를 감압하 증류 제거하여, 에탄올 100ml에 현탁하고 빙냉하면서 수소화붕소나트륨 0.40g을 가하여, 실온에서 16시간 교반했다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 물을 가하여 아세트산 에틸로 추출했다. 추출액을 물로 세척, 건조해서 농축하여 담갈색오일형 물질 2.3g을 얻었다. 이것을 메탄올 50ml에 용해하고, 진한 염산 2ml을 가하여 5시간 가열 환류했다. 냉각 후 감압하 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 에탄올-디에틸에테르로 재결정하여, 표기의 화합물(무색 결정) 1.45g을 얻었다.
[실시예 22]
[N-(2-히드록시-6-메톡시-2,4,5-트리메틸벤질)-N-이소프로필-2-(4-히드록시-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민 염산염의 합성]
N-이소프로필-2-(4-아세톡시-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민 2.93g 및 3-히드록시-6-메톡시-2,4,5-트리메틸벤질 염화물 2.15g을 N,N-디메틸포름아미드 20ml에 용해한 용액에 트리에틸아민 2.8ml을 적하하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 종료 후 반응액을 빙수에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출액을 물로 세척, 건조하여 농축해서 담갈색 오일형 물질 4.43g을 얻었다. 이것을 메탄올 50ml에 용해하고, 진한 염산 2ml를 가하여 5시간 가열 환류했다. 냉각 후 감압 하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 에탄올-디에틸에테르로 재결정하여, 표기의 화합물(무색 결정0 1.13g을 얻었다.
[실시예 23]
[N-(3-히드록시-6-메톡시-,4,5-트리메틸벤질)-N-(2-메톡시에틸)-2-(4-히드록시-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민 염산염의 합성]
N-(2-메톡시에틸)-2-(4-아세톡시-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민 4.38g 및 3-히드록시-6-메톡시-2,4,5-트리메틸벤질 염화물 3g을 N,N-디메틸포름아미드 50ml에 용해한 용액에 트리에틸아민 2ml을 적하하고, 실온에서16시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 빙수에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출액을 물로 세척, 건조해서 농축하여 담갈색 오일형 물질 4.2g을 얻었다. 이것을 메탄올 50ml에 용해하고, 진한 염산 2ml을 가하여 5시간 가열 환류했다. 냉각 후, 감압하 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 에탄올-디에틸에테르로 재결정하여, 표기의 화합물(무색 결정) 3.76g을 얻었다.
[실시예 24]
[N-(3-히드록시-6-프로폭시-2,4,5-트리메틸벤질)-N-메틸-2-(4-히드록시-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민 1/2 푸마르산염의 합성]
N-메틸-2-(4-히드록시-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민 염산염 2.60g 및 3-히드록시-6-프로폭시-2.4,5-트리메틸벤질 염화물 2.43g을 N,N-디메틸포름아미드 40ml에 용해한 용액에 트리에틸아민 2.8ml을 적하하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 빙수에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출액을 물로 세척, 건조해서 농축하여 담갈색 오일형 물질 3.79g을 얻었다. 이것을 소량의 에탄올에 용해하고, 푸마르산 0.4g을 가해서 가열하여 녹였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 에탄올-디에틸에테르에서 재결정하여, 표기의 화합물(무색 결정) 2.2g을 얻었다.
[실시예 25]
-N-tert-부틸-N-(3-히드록시-6-메톡시-2,4,5-트리메틸벤질)-2-(4-히드록시-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민 염산염의 합성]
N-tert-부틸-2-(4-아세톡시-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민 3.13g 및 3-히드록시-메톡시-2,4,5-트리메틸벤질 염화물 10.6g을 N,N-디메틸포름아미드 50ml에 용해한 용액에 트리에틸아민 11.5ml을 적하하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 빙수에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출액을 물로 세척, 건조해서 농축하여 담갈색 오일형 물질 3.38g을 얻었다. 이것을 메탄올 50ml에 용해하고, 진한 염산 2ml을 가하여 5시간 가열 환류했다. 냉각 후 감압하, 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 에탄올-디에틸에테르로 재결정하여, 표기의 화합물(무색 결정) 2.95g을 얻었다.
[실시예 26]
[N-(2-부톡시-5-히드록시-3,4,6-트리메틸벤질)-N-메틸-2-(4-히드록시-2-이소프필-5-메틸페녹시)에틸아민 1/2 푸마르산염의 합성]
N-메틸-2-(4-히드록시-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민 염산염 2.60g 및 2-부톡시-5-히드록시-3,4,6-트리메틸벤질 염화물 2.57g을 N,N-디메틸포름아미드 20ml에 용해한 용액에 트리에틸아민 2.8ml을 적하하여, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 종료 후 반응액을 빙수에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출액을 물로 세척, 건조해서 농축하여 담갈색 오일형 물질 3.25g을 얻었다. 이것을 소량의 에탄올에 용해하고, 푸마르산 0.5g을 가해서 가열하여 녹였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 에탄올-디에틸에테르로 재결정하여, 표기의 화합물(무색 결정) 2.2g을 얻었다.
[실시예 27]
[N-(3-아세톡시-6-히드록시-2,4,5-트리메틸벤질)-N-메틸-2-(4-히드록시-2-이소프로필-5-메틸페녹시) 에틸아민 푸마르산염의 합성]
N-메틸-2-(4-히드록시-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민 염산염 2.60g 및 2-아세톡시-5-히드록시-3,4,6-트리메틸벤질 염화물 8g을 N,N-디메틸포름아미드 40ml에 용해한 용액 에트리에틸아민 7ml을 적하하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 빙수에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출액을 물로 세척, 건조하고 농축해서 담갈색 오일형 물질 3.7g을 얻었다. 이를 소량의 에탄올에 용해하고, 푸마르산 1.2g을 가하고, 가열하여 녹였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 에탄올-디메틸에테르로 재결정하여 표기의 화합물(무색 결정) 1.3g을 얻었다.
[실시예 28]
[N-(2,5-디메톡시-3,4,6-트리메틸벤질)-N-메틸-2-(4-히드록시-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민 푸마르산염의 합성]
N-메틸-2-(4-히드록시-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민 염산염 5.20g 및 2,5-디메톡시-3,4,6-트리메틸벤질 염화물 4.6g을 N,N-디메틸포름아미드 50ml에 용해한 용액에 트리에틸아민 5.6ml을 적하하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 빙수에 부어, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출액을 물로 세척, 건조해서 농축하여 담갈색 오일형 물질 8.23g을 얻었다. 이 오일형 물질 1.8g을 에탄올에 용해하고, 푸마르산 1g을 가해서 가열하여 녹였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 에탄올-디에틸에테르로 재결정하여, 표기의 화합물(무색 결정) 1.74g을 얻었다.
[실시예 29]
[N-{3-히드록시-6-(2-메톡시에톡시)-2,4,5-트리메틸벤질}-N-메틸-2-(4-히드록시-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민 염산염의 합성]
N-메틸-2-(4-히드록시-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민 염산염 2.60g 및 3-히드록시-6-(2-메톡시에톡시)-2,4,5-트리메틸벤질 염화물 2.59g을 N,N-디메틸포름아미드 40ml에 용해한 용액에 트리에틸아민 3ml을 적하하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 빙수에 붓고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 물로 세척, 건조해서 농축하여 담갈색 오일형 물질 3.2g을 얻었다. 이것을 메탄을 50ml에 용해하고, 진한 염산 2ml을 가하여 5시간 가열 환류했다. 냉각 후, 감압하 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 물로 재결정하여, 표기의 화합물(무색 결정) 3.32g을 얻었다.
[실시예 30]
[N-(2-에톡시-6-히드록시-3,4,6-트리메틸벤질)-N-이소프로필-2-(4-히드록시-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민 염산염의 합성]
N-이소프로필-2-(4-아세톡시-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민 1.5g 및 2-에톡시-5-히드록시-2,4,5-트리메틸벤질 염화물 5.28g을 N,N-디메틸포름아미드 20ml에 용해한 용액에 트리에틸아민 7ml을 적하하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 빙수에 붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 추출액을 물로 세척, 건조해서 농축하여 담갈색 오일형 물질 1.42g을 얻었다. 이것을 메탄올 50ml에 용해하고 진한 염산 2ml을 가하여 5시간 가열 환류했다. 냉각 후, 감압하 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 에탄올-디에틸에테르에서 재결정하여 표기의 화합물(무색 결정) 1.27g을 얻었다.
[실시예 31]
[N-에틸-N-(3-히드록시-6-메톡시-2,4,5-트리메틸벤질)-2-(4-히드록시-4-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민 염산염의 합성]
N-에틸-2-(4-아세톡시-2-이소프로필-5-에틸페녹시)에틸아민 3.85g 및 3-히드록시-6-메톡시-2,4,5-트리메틸벤질 염화물 6.44g을 N,N-디메틸포름아미드 50ml에 용해한 용액에 트리에틸아민 5.6ml을 적하하여, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 빙수에 붓고, 아세트산에틸로 추출했다. 추출액을 물로 세척, 건조해서 농축하여 담갈색 오일형 물질 3.85g을 얻었다. 이것을 메탄올 50ml에 용해하고, 진한 염산 2ml을 가하여 5시간 가열 환류했다. 냉각 후 감압하 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 에탄올-디에틸에테르 내에서 재결정하여 표기의 화합물(무색 결정) 3.16g을 얻었다.
[N-(2,5-디메톡시-3,4,6-트리메틸벤질)-N-메틸-2-(2-이소프로필-4-메톡시-5-메틸페녹시)에틸아민 염산염의 합성]
N-(2,5-디메톡시-3,4,6-트리메틸벤질)-N-메틸-2-(4-히드록시-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민 2.32g에 요오드화 메틸 0.6ml과 벤질트리메틸 암모늄염화물 0.8g을 40% 수산화나트륨 수용액 40ml와 염화메틸렌 80ml의 혼합용매에 가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 염화메틸렌 층을 분리 수득하여 물로 세척, 건조 후 농축해서 담갈색 오일형 물질 2.1g을 얻었다. 이것을 에탄올에 용해하고, 푸마르산 0.5g을 가하여 가열해서 녹였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 에탄올-디에틸에테르로 재결정하여 표기의 화합물(무겐 결정) 1.05g을 얻었다.

Claims (12)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 신규한 벤질아미노에톡시벤젠 유도체, 이의 염 및 이의 용매화물:
    상기 식에서, R1은 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 히드록시 알킬기, 저급 알콕시 알킬기, 알릴기 또는 벤질기; R2는 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 아실기, 알릴 또는 벤질기; R3은 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시 알킬기, 저급 디알킬 아미노 알킬기 또는 저급 아실기; R4는 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 아미노기, 저급아실아미노기, 히드록시기, 저급 아실옥시기, 저급 아실기, 카르복실기 또는 저급 알콕시 카르보닐기를 나타낸다.
  2. 하기 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 신규한 벤질아미노에톡시벤젠 유도체, 이의 염 및 이의 용매화물:
    상기 식에서, R1은 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 히드록시 알킬기 또는 저급 알콕시 알킬기; R2는 수소 원자 또는 저급 아실기; R3은 수소 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시 알킬기; R4는 히드록시기 또는 저급 아실옥시기를 나타낸다.
  3. 하기 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 신규한 벤질아미노에톡시벤젠 유도체, 이의 염 및 이의 용매화물을 함유하는 α1-아드레날린 수용체 차단제:
    상기 식에서, R1은 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 히드록시 알킬기, 저급 알콕시 알킬기, 알릴기 또는 벤질기; R2는 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 아실기, 알릴기 또는 벤질기; R3은 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시 알킬기, 저급 디알킬 아미노 알킬기 또는 저급 아실기; R4는 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 아미노기, 저급아실 아미노기, 히드록시기 저급 아실 옥시기, 저급 아실기, 카르복실기 또는 저급 알콕시 카르보닐기를 나타낸다.
  4. 하기 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 신규한 벤질아미노에톡시벤젠 유도체, 이의 염 및 이의 용매화물을 함유하는 α1-아드레날린 수용체 차단제:
    상기 식에서, R1은 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 히드록시 알킬기 또는 저급 알콕시 알킬기; R2는 수소 원자 또는 저급 아실기; R3은 수소 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시 알킬기; R4는 히드록시기 또는 저급 아실 옥시기를 나타낸다.
  5. N-(3-히드록시-6-메톡시-2,4,5-트리메틸벤질)-N-메틸-2-(4-히드록시-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민, 이의 염 및 이의 용매화물.
  6. N-(3-히드록시-6-메톡시-2,4,5-트리메틸벤질)-2-(4-히드록시-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민, 이의 의약적으로 허용 가능한 염 및 이의 용매화물.
  7. N-(2-에톡시-5-히드록시-3,4,6-트리메틸벤질)-2-(4-히드록시-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민, 이의 염 및 이의 용매화물.
  8. N-(3-히드록시-6-메톡시-2,4,5-트리메틸벤질)-N-메틸-2-(4-히드록시-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민, 이의 염 및 이의 용매화물을 함유하는 α1-아드레날린 수용체 차단제.
  9. N-(3-히드록시-6-메톡시-2,4,5-트리메틸벤질)-2-(4-히드록시-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민, 이의 염 및 이의 용매화물을 함유하는 α1-아드레날린 수용체 차단제.
  10. N-(2-에톡시-5-히드록시-3,4,6-트리메틸벤질)-2-(4-히드록시-2-이소프로필-5-메틸페녹시)에틸아민, 이의 염 및 이의 용매화물을 함유하는 α1-아드레날린 수용체 차단제.
  11. 제1항에 기재한 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 신규한 벤질아미노에톡시벤젠 유도체의 제조방법으로서, 하기 일반식(Ⅱ)으로 표시되는 벤젠 유도체를, 염기의 존재 하 또는 부재 하, 통상의 용매 중 또는 무 용매로 하기 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 아민 또는 이의 산 부가염과 냉각하 내지 가열 하(환류 하) 축합함으로써, 목적하는 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 벤질아미노에톡시벤젠 유도체를 제조하고, 필요에 따라, 벤질아미노에톡시벤젠 유도체의 유리 염기 형태를 적당한 유기 또는 무기 산 또는 염기를 첨가하여 이의 의약적으로 허용 가능한 염 및 용매화물을 형성시키는 방법:
    상기 식에서, R1'은 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 히드록시 알킬기, 저급 알콕시 알킬기, 알릴기 또는 벤질기; R2'는 수소 원자, 저급알킬기, 저급 아실기 또는 알릴기; R3'은 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시 알킬기, 저급 디알킬 아미노 알킬기 또는 저급 아실기, R4'는 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 아미노기, 저급 아실아미노기, 히드록시기, 저급 아실옥시기, 저급 아실기, 카르복실기 또는 저급 알콕시 카르보닐기; X는 할로겐 원자, C1-C4알킬 설포닐옥시기 또는 C6-C10아릴 설포닐 옥시기를 나타낸다.
  12. 제1항에 기재한 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 신규한 벤질아미노에톡시벤젠 유도체의 제조방법으로서 하기 일반식(Ⅳ)으로 표시되는 벤즈알데히드 유도체를 산 또는 염기 촉매의 존재 하 또는 부재 하, 통상의 용매 중 또는 무 용매로, 하기 일반식(Ⅴ)으로 표시되는 아민과 탈수제의 존재 하 또는 부재 하에 냉각 하 내지 가열 하(환류 하), 탈수 축합함으로써 하기 일반식(Ⅵ)으로 표시되는 벤질리덴 알킬 아민 유도체를 합성 중간체로서 제조한 후, 이것을 통상의 용매 중 또는 무 용매로 환원제를 사용하여, 냉각 하 내지 가열 하(환류 하) 환원시킴으로써, 목적하는 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 벤질아미노에톡시벤젠 유도체를 제조하고, 필요에 따라 벤질아미노에톡시벤젠 유도체의 유리 염기 형태를, 적당한 유기 또는 무기 산 또는 염기를 첨가하여 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물을 형성시키는 방법:
    상기 식에서, R1"은 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 히드록시 알킬기, 저급 알콕시 알킬기, 알릴기 또는 벤질기; R2"는 수소 원자, 저급알킬기, 저급 아실기 또는 알릴기; R4"는 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 아미노기, 저급 아실 아미노기, 히드록시기, 저급 아실 옥시기, 저급 아실기, 카르복실기 또는 저급 알콕시 카르보닐기를 나타낸다.
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