JP4817577B2 - 抗ロイコトリエン活性を持つチロシン誘導体 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明の対象は、下記一般式（Ｉ）で示される新規なチロシン誘導体である。
【化６】
［式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、水素、炭素数１〜４のアルキル基、フルオロ、クロロもしくはブロモ基のハロゲン基、メトキシ基、シアノ基またはトリフルオロメチル基から選ばれ；および
Ｒ3は、非置換のまたは炭素数１〜４のアルキルもしくはアルコキシ基で、フルオロもしくはクロロ基のハロゲン基で、トリフルオロメチル基で、シアノ基で、ニトロ基で、アミノ基であるいはフェニル基でモノもしくはジ置換されたフェニルまたは２（もしくは３もしくは４）−ピリジル基；１（もしくは２）−ナフチル基；２（もしくは３）−インドリル基またはその炭素数１〜３のアルキル基でＮ−アルキル化したもの；非置換のまたはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノあるいはニトロ基から選ばれる基でモノもしくはジ置換された２（もしくは３、４、５、６、７もしくは８）−キノリニルまたは１（もしくは３、４、５、６、７もしくは８）−イソキノリニル基；２（もしくは５もしくは６）−キノキサリル基；３（もしくは４、５、６、７もしくは８）−シンノリル基；または２（もしくは４、５、６もしくは７）−ベンズイミダゾリル基から選ばれる］
【０００２】
上記一般式（Ｉ）において、星印（＊）でしるしたキラル中心の立体配置は、Ｌ、ＤまたはＤＬ（ラセミ体）であってもよい。
好ましくは、Ｒ1は水素、Ｒ2は水素または７−メチルもしくは７−フルオロ基、およびＲ3は２−キノリニル基または３−イソキノリニル基である。
本発明化合物は、システイニル−ロイコトリエン類（leukotrienes）（またはＬＴＤ4ペプチジル−ロイコトリエン類、以下ロイコトリエン類と称す）の効力のあるレセプタ拮抗剤であることがわかった。
【０００３】
ロイコトリエン類は、細胞膜に関連するアラキドン酸から“新たに”合成される。それらは、肥満細胞、好塩基細胞、好酸球およびマクロファージなどの広範な種々の炎症性細胞によって産生される。これらの化合物は、ヒトの気管支ぜん息を含む主な化学的媒介物質の中にあると思われ；このことは、ヒトの肺実質、上皮および気管支平滑筋系が特にロイコトリエン・レセプタに富むという事実によって十分に正当であると思われる。ペプチド・ロイコトリエン類によって誘発されるレセプタ刺激は、平滑筋系の即座の収縮をひき起こし、かつ上皮細胞による粘液分泌を増大する。
【０００４】
従って、本発明化合物は、ロイコトリエン過刺激によって誘発されるヒトの種々の疾患、たとえば気道における気管支ぜん息、閉塞性肺疾患、枯草熱および鼻炎などの、並びにアレルギー性結膜炎のまたは他の器官もしくは部位の他の病的状態における、たとえば潰瘍性大腸炎、クローン病あるいは胃腸管での食物アレルギーおよび不耐症の処置に；あるいはロイコトリエン抑制に敏感な、心臓血管系の炎症性病的状態またはアテローム硬化に基づく病的状態の処置に、優位に使用できると思われる。
【０００５】
ぜん息の処置のために、最近使い始められているロイコトリエン・レセプタ拮抗剤、たとえばモンテルカスト（montelukast）（ＥＰ４８０７１７Ｂ１）、プランルカスト（pranlukast）（ＵＳ４７８０４６９）およびザフィールカスト（zafirlukast）（ＵＳ４８５９６９２）のほかに、抗ロイコトリエン活性を持つ新しい化合物が多くの刊行物や特許に記載されている。すなわち、たとえばＵＳ特許５５０８４０８には、ロイコトリエン−拮抗活性を有するキノリン誘導体、その中で化合物イラルカスト（iralukast）（ＣＧＰ４５７１５Ａ）が記載され、ヨーロッパ特許３３５３１５Ｂ１には、アルカノフェノン誘導体が、そしてＷＯ９６／３３１８１には、エチニルチアゾール誘導体が記載されている。
【０００６】
またＪ．Ｍed．Ｃhem．（１９９６），３９（２６２９−２６５４）に発表された研究論文に、多数のシステイニル−ロイコトリエン・レセプタ拮抗剤、その中で、既に上述したもの以外の他のもの、たとえば化合物トメルカスト（tomelukast）、スルカスト（sulukast）、リトルカスト（ritolukast）、バールカスト（verlukast）およびアブルカスト（ablukast）の化学構造と薬理学的活性が記載されている。最近、レセプタ作用剤と構造上相互に関連する２つの拮抗剤、すなわち、ポビルカスト（pobilukast）およびＳＫＦ１０６２０３に関する研究論文が発表されている（Ｇ．Ｆalco、Ｂ．Ｓamuelsson、Ｒ．Ｃ．Ｍurphy著，Ｂirkhauser Ｖerlag, １９９９，３１７頁，“ロイコトリエン類の新規抑制剤”参照）。
【０００７】
この研究の全てから、ロイコトリエン−拮抗活性を持ち、新規で常により効力があり、選択的で良好な耐性の薬物の発見が、治療上極めて必要であることが明らかである。この必要に従って、本発明の目的は、高度の合成および遊離のペプチド・ロイコトリエン類が、一般にアレルギー性疾患および特に気管支ぜん息の場合と同様、主たる役割を引き受けうる全ての病的状態の処置のため、効力がありかつ選択的なロイコトリエン−拮抗剤活性を有する新規薬物を、療法に役立たせることにある。
【０００８】
本発明化合物の製剤は、常法に従い、たとえば錠剤、カプセル剤、懸濁液、溶液、エーロゾル剤またはパッチの形状で製造でき、かつ経口、非経口、吸入、経皮もしくは経粘膜の経路で、あるいは治療効果を達成するのに好適な他の剤形、たとえば時間経過（over time）の活性物質の制御放出を可能にする、経口用途用の作用遅延型固体製剤の形状で投与することができる。
【０００９】
活性成分は普通、１回用量当り０．０１〜１ｍｇ／体重（ｋｇ）で変化しうる基準用量にて、患者に投与される。非経口投与の場合、本発明化合物の水溶性塩、たとえばナトリウム塩、または他の非毒性かつ医薬的に許容しうる塩の使用が好ましい。吸入経路の場合も、水溶性塩、たとえばナトリウム塩の投与が好ましく；さらにこの経路の場合、活性成分を好ましくは１〜３ミクロンの平均粒径を有する、超微粉砕した微細粉末の形状で小出しするのが好ましい。
【００１０】
不活性成分として、医薬品に普通に用いられる物質、たとえば賦形剤、結合剤、フレーバー、凝結防止剤、経皮および経粘膜吸収を刺激する物質、着色剤、湿潤剤等を使用でき、そして、吸入のため加圧エアゾールによって小出しする生態的に許容しうる噴射剤もしくは噴射剤混合物も使用される。
【００１１】
本発明の誘導体の製造法は、
ａ）所定の立体配置のメチル・チロシンエステルを不活性無水溶媒中、式：
Ｒ3−ＣＯＯＨ （Ｖ）
（式中、Ｒ3は前記と同意義である）
の芳香族または複素環式酸と、−５〜＋１５℃の温度にて混合無水法により反応させて、式（ＩＶ）のＮ−アシルチロシン誘導体（下記一般合成反応式の工程１参照）を得；
ｂ）該化合物（ＩＶ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの不活性溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、式：
【化７】
（式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同意義で、Ｘはクロロまたはブロモであってよい）
のハロゲノメチル・キノリンと、２０℃〜使用溶媒の還流温度の温度にて反応させて、式：
【化８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同意義である）
のエステルを得（下記一般合成反応式の工程２参照）；
ｃ）該エステル（ＩＩ）をメタノールなどの不活性溶媒に溶解し、下記一般合成反応式の工程３に従って、水酸化ナトリウムなどの無機塩基で１〜１．５のモル比にて加水分解して、対応する式（Ｉ）（ここで、Ｒ1，Ｒ2およびＲ3は前記と同意義である）の最終誘導体を得る。
【００１２】
式（Ｖ）の芳香族または複素環式酸、並びに式（ＩＩＩ）のハロゲノメチル・キノリンは、商業上入手可能か、あるいは現存の文献による通常の方法に従って製造される。
式（Ｉ）の最終誘導体は、出発化合物がＬ、ＤまたはＤＬチロシンであるかどうかに従って、Ｌ、ＤまたはＤＬ（ラセミ体）で得られる。
【００１３】
一般合成反応式（反応式１）：
【化９】
【００１４】
次に実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明する。
実施例１
Ｎ−キナルドイル−Ｄ，Ｌ−チロシン・メチルエステルの製造
２０ｇのキナルジン酸（０．１１５モル）を、２００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解する。溶液を−１０℃に冷却し、攪拌下１６．４ｍｌのトリエチルアミン（０．１１７８モル）を加える。なお攪拌しながら、１１．３ｍｌのクロロギ酸エチル（０．１１７８モル）の溶液を滴下する。滴下終了時、攪拌をさらに−１０℃にて約１５分間続け、次いで５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の２５．０ｇのＤ，Ｌ−チロシン・メチルエステル（０．１２７モル）の溶液を滴下し、温度を周囲温度まで上げ、攪拌を一夜続ける。
【００１５】
懸濁液を減圧濃縮し、残渣を１Ｍ−クエン酸／エチルエーテルに溶かし、濾過し、水およびエチルエーテルで洗い、乾燥して３２．５ｇを得る。
化学式：Ｃ20Ｈ18Ｎ2Ｏ4（Ｍ．Ｗ．３５０．４）、収率８０％
ＴＬＣ（トルエン／酢酸エチル＝７：３），ｒｆ０．２８；（酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝９：１），ｒｆ０．８５、Ｍ．Ｐ．２１８℃
式（ＩＶ）の化合物の全ては、同じ方法を用いて合成した（反応式１／工程１参照）。
【００１６】
実施例２
Ｏ−（２−キノリニルメチル）−Ｎ−キナルドイル−Ｄ，Ｌ−チロシン・メチルエステルの製造
１６ｇのＮ−キナルドイル−Ｄ，Ｌ−チロシン・メチルエステル（０．０４６モル）、１１ｇの２−クロロメチルキノリン塩酸塩（０．０５モル）および１９ｇの炭酸カリウム（０．１３７モル）を、２００ｍｌのＤＭＦに懸濁する。懸濁液を攪拌下８０℃に８時間加熱する。懸濁液を周囲温度に冷却し、氷に注ぎ、クエン酸で酸性化する。酢酸エチルで抽出を行い、有機相を水洗し、再度２Ｎ塩酸で抽出する。酸性水性相をエーテルで洗い、ＮａＨＣＯ3でアルカリ性にし、再度酢酸エチルで抽出する。
【００１７】
有機相を水洗し、酸性化し、減圧蒸発する。２０ｇの濃厚な油状物を得、これを精製せずに、そのまま次工程に用いる。
化学式：Ｃ30Ｈ25Ｎ3Ｏ4（Ｍ．Ｗ．４９１．５）、収率９０％
ＴＬＣ（酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝９：１），ｒｆ０．８４
式（ＩＩ）の中間体化合物の全ては、同じ方法を用いて合成した（反応式１／工程２参照）。
【００１８】
実施例３
Ｏ−（２−キノリニルメチル）−Ｎ−キナルドイル−Ｄ，Ｌ−チロシン（表１の化合物１）の製造
１３ｇのＯ−（２−キノリニルメチル）−Ｎ−キナルドイル−Ｄ，Ｌ−チロシン・メチルエステル（０．０２６モル）を、２６０ｍｌのメタノールに溶解し、これに攪拌下、１５ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム（０．０３０モル）を加える。４時間後、溶液を減圧濃縮し、残渣を水に溶かし、クエン酸で酸性ｐＨに酸性化し、濾過し、水およびエチルエーテルで洗い、アセトニトリル／イソプロパノール（１：１、ｖ／ｖ）混合物より再結晶して、９．９ｇを得る。
【００１９】
化学式：Ｃ29Ｈ23Ｎ3Ｏ4（Ｍ．Ｗ．４７７．５）、収率８０％
ＴＬＣ（イソアミルアルコール／アセトン／水＝５：２：１），ｒｆ０．４９；（酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝９：１），ｒｆ０．０８、Ｍ．Ｐ．２３５℃
ＨＰＬＣ：保持時間（ｒｔ）１０．０±０．５分
ＨＰＬＣ条件：対称性Ｃ８カラム、４．６×１５０ｍｍ、溶離剤０．０１Ｍ−ＫＨ2ＰＯ4／ＭｅＯＨ（３５：６５）（ｐＨ４．１）、流量１ｍｌ／分、２３３ｎｍＵＶ検出器
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6），ｐｐｍ：３．２０（ｂｄ、２Ｈ）、４．７７（ｍ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、２Ｈ）、７．３９−８．６２（ｍ、１２Ｈ）、８．７９（ｄ、１Ｈ）、１１．０（ｂｓ、１Ｈ）
【００２０】
実施例４
Ｏ−（７−フルオロ−２−キノリニルメチル）−Ｎ−キナルドイル−Ｄ，Ｌ−チロシン（表１の化合物１７）の製造
化合物の製造に行なった方法は、実施例１〜３に記載の方法と同様で、かつ反応式１と一致する。２−クロロメチル・キノリン（実施例２）の代わりに、７−フルオロ−２−クロロメチル・キノリンを使用した。全収率は５５％。
【００２１】
化学式：Ｃ29Ｈ22ＦＮ3Ｏ4（Ｍ．Ｗ．４９５．５）、Ｍ．Ｐ．２４８℃
ＨＰＬＣ：ｒｔ１０．８±０．２分
クロマトグラフィー条件は、実施例３の条件と同一。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6），ｐｐｍ：３．１９（ｂｄ、２Ｈ）、４．７６（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、２Ｈ）、７．３３−８．６２（ｍ、１１Ｈ）、８．７８（ｄ、１Ｈ）、１１．０（ｂｓ、１Ｈ）
【００２２】
実施例５
Ｏ−（７−フルオロ−２−キノリニルメチル）−Ｎ−キナルドイル−Ｌ−チロシン（表１の化合物１８）の製造
化合物の製造に行なった方法は、Ｄ，Ｌ−チロシンの代わりにＬ−チロシンを用い、実施例４に記載の方法と同様である。
全収率は４９％。
化学式：Ｃ29Ｈ22ＦＮ3Ｏ4（Ｍ．Ｗ．４９５．５）、Ｍ．Ｐ．２２９℃
旋光力［α]D 21＝−４０°（ＤＭＦ）
光学純度（誘導化後ＨＰＬＣ）：＞９０％
【００２３】
誘導化（derivatization）の分析条件：
トリエチルアミン／ＭｅＣＮ（７μｌ／１０ｍｌ）の溶液中、０．５ｍｇ／ｍｌの濃度で、試験下の生成物の溶液を調製し、この溶液０．４ｍｌを−５／−１０℃に冷却する。約５分後、クロロギ酸エチル／ＭｅＣＮ（５６μｌ／１０ｍｌ）の溶液０．２ｍｌを加え、混合物を１０分間放置して冷反応させる。混合物を５ｍｌの水で希釈し、容量をＭｅＯＨで１０ｍｌに調整する。誘導化後、化合物をアキラルＨＰＬＣの場合に記載した条件のカラム（５０μｌ）に注入する（実施例３参照）。
保持時間：２２．６±０．７分
【００２４】
実施例６
Ｏ−（７−フルオロ−２−キノリニルメチル）−Ｎ−キナルドイル−Ｄ−チロシン（表１の化合物１９）の製造
化合物の製造に行なった方法は、Ｄ，Ｌ−チロシンの代わりにＤ−チロシンを用い、実施例４に記載の方法と同様である。
全収率は４５％。
【００２５】
化学式：Ｃ29Ｈ22ＦＮ3Ｏ4（Ｍ．Ｗ．４９５．５）、Ｍ．Ｐ．２２７℃
旋光力［α]D 21＝＋４４°（ＤＭＦ）
光学純度（誘導化後ＨＰＬＣ）：＞９０％
誘導化方法およびクロマトグラフィー条件は、化合物１８の場合（実施例５）に記載したそれらと同一である。
保持時間：２３．８±０．７分
【００２６】
本発明に従って製造した、式：
【化１０】
の誘導体についてその幾つかを、それらを同定する化学的および物理的特性値と共に、下記表１に示す。なお、かかる表記によって、いかなる場合も本発明の精神あるいは技術的範囲が制限されることはない。
【００２７】
表１
【表１】
【００２８】
全ての化合物の場合、Ｒ1＝Ｈ
注ａ）表示のものを除く化合物の全ては、（Ｄ，Ｌ）立体配置にある
注ｂ）結晶化溶剤として、Ａ（ＭｅＣＮ）；Ｂ（ＭｅＣＮ／ｉ−ＰｒＯＨ＝１：１）；Ｃ（ＡｃＯＥｔ／Ｅｔ2Ｏ＝１：１）；Ｄ（ＭｅＣＮ／ｉ−ＰｒＯＨ＝３：１）；Ｅ（ＭｅＣＮ／ｉ−ＰｒＯＨ＝２：１）；Ｆ（ＭｅＣＮ／ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ2Ｏ＝１：１：３）
注ｃ）溶離剤：イソアミルアルコール／アセトン／水（５：２：１、ｖ／ｖ）
注ｄ）塩酸塩で単離
【００２９】
薬理学的活性の説明：
ａ）本発明化合物のペプチド−ロイコトリエン・レセプタのレベルでの拮抗活性は、モルモットの肺膜への特異的作用剤［3Ｈ］−ＬＴＤ4の結合を抑制する能力で評価する。Ｆreyらが記載した方法［Ｅur．Ｊ．Ｐharmacol．２４４（１９９３）：２３９−２５０］を、少し改変して行った。
【００３０】
使用するラジオ−リガンド［3Ｈ］−ＬＴＤ4の濃度は０．３ｎＭで、膜量は１サンプル当りの１００〜１２０μｇたん白のたん白量に相当し、培養時間は２５℃で３０分である。自由（the free）からの結合（the bound）の分離は、ワットマンＧＦ／Ｂ濾紙上の急速濾過で行なう。得られる結果を下記表２に示すが、表中、ＩＣ50、すなわち、レセプタから５０％の［3Ｈ］−ＬＴＤ4リガンドを置換しうる拮抗剤の濃度（ナノモル）を、表１に具体例として記載した本発明化合物の幾つかについて記載する。
【００３１】
表２：モルモット肺膜への［3Ｈ］−ＬＴＤ4の結合の抑制
【表２】
【００３２】
表２のデータから、本発明化合物の幾つかは、モルモット肺膜のレセプタへの［3Ｈ］−ＬＴＤ4の結合の効力ある抑制剤であることが認められる。すなわち、たとえば、この実験モデルで化合物１７、１８および２２は、ナノモルレベルで、特異的ＬＴＤ4作用剤のそれに匹敵する親和力を有する。
【００３３】
ｂ）モルモット肺膜への［3Ｈ］−ＬＴＤ4の結合の抑制に最も活性な幾つかの化合物の場合、Ｊonesらの方法［Ｃan．Ｊ．Ｐhysiol．Ｐharmacol．６７（１９８９）：１７−２８］を少し改変したものに従って、単離したモルモット気管を用いる機能試験で、ＬＴＤ4に対する抗ロイコトリエン活性を評価することが望まれる。拮抗剤の非存在下（対照製剤）および浴に加えた拮抗剤の存在下での、累積ＬＴＤ4用量−レスポンス曲線の変化をもたらし（effected）、１５分前に単離した器官の場合の累積ＬＴＤ4曲線の変化をもたらす。結果は、３００μＭアセチルコリンによって誘発される最大収縮の割合を効果として表わす。このようにして得られる結果を、下記表３に示す。
【００３４】
試験に供した本発明化合物は、モルモット気管片でＬＴＤ4によって誘発される収縮の累積用量−レスポンス曲線の右側への濃度依存性シフトをひき起した。このように得られる曲線のシルド（Schild）に従う分析から、相対ｐＡ2を算定することが可能で；試験に供した本発明化合物もまた、この機能試験で効力あるロイコトリエン拮抗剤であることが認められ、たとえば化合物２２は、１．７３ｎＭのＫｂ値に相当する、８．７６の算定ｐＡ2を有した。
【００３５】
表３：インビトロの単離モルモット気管のＬＴＤ4誘発収縮（累積用量−レスポンス曲線）に関する本発明化合物によってはたらく拮抗作用と、回帰線およびＳchild(*)に従って算定したｐＡ2
【表３】
【００３６】
表中、
Ａ’／Ａ＝拮抗剤を有しおよび有さない場合の、５０％の最大収縮をひき起こす、作用剤の濃度の比
Ｂ＝拮抗剤濃度の負対数
(*)Ｖan ＲossumらのＡrch．Ｉnt．Ｐharmacodyn．Ｔher．１４３（１９６３）、２４０頁
【００３７】
インビボの活性
上記具体例としてのモデルのインビトロで示した効力に加えて、本発明化合物の有利で重要な特性は、最適な経口バイオアベイラビリティである。すなわち、たとえば化合物１は、２０ｍｇ／ｋｇの用量でラットに投与すると、投与の１時間後に約２０ｍｃｇ／ｍｌの最大血漿濃度（ＣMAX）を付与した。算定したＡＵＣは約５０ｍｃｇ／ｍｌ・ｈで、投与の８ｈ後でも、血漿レベルは２ｍｃｇ／ｍｌ以上の濃度であった。
【００３８】
これらの特性の両方、すなわち、インビトロ試験で示された最適バイオアベイラビリティおよび効力は、本発明化合物の幾つかのインビボにおける高活性を明白にする。すなわち、例えば、Ｍakovecらが記載した方法［Ｊ．Ｍed．Ｃhem．３５（１９９２）、３６３３−３６４０］に従って予め感作したモルモットにおいて、オボアルブミン（食塩水中、０．５％ｗ／ｖ）をエーロゾル投与して行なう攻撃の３０分前に化合物１７を０．３ｍｇ／Ｋｇの用量で投与すると、気管支収縮の微候が完全に阻害され、該微候を腹収縮の第１出現として記録した。
【００３９】
また本発明に係る化合物は、低毒性プロフィールをも有する。すなわち、たとえば、上述の如く０．３ｍｇ／ｋｇの用量でその経***性を遂行しうる化合物１７は、マウスにおいて、静脈注射で５０ｍｇ／ｋｇより多く、かつ経口投与で３００ｍｇ／ｋｇより多い急性毒性（ＬＤ50）を有する。マウスにおいて経口経路による急性毒性用量は、薬理学的有効な量の１０００倍以上であるという事実は、化合物１７や本発明の他の対象が極めて好都合な治療プロフィールを示しうるという予測を可能ならしめる。
本発明の対象は、下記一般式（Ｉ）で示される新規なチロシン誘導体である。
【化６】
Ｒ3は、非置換のまたは炭素数１〜４のアルキルもしくはアルコキシ基で、フルオロもしくはクロロ基のハロゲン基で、トリフルオロメチル基で、シアノ基で、ニトロ基で、アミノ基であるいはフェニル基でモノもしくはジ置換されたフェニルまたは２（もしくは３もしくは４）−ピリジル基；１（もしくは２）−ナフチル基；２（もしくは３）−インドリル基またはその炭素数１〜３のアルキル基でＮ−アルキル化したもの；非置換のまたはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノあるいはニトロ基から選ばれる基でモノもしくはジ置換された２（もしくは３、４、５、６、７もしくは８）−キノリニルまたは１（もしくは３、４、５、６、７もしくは８）−イソキノリニル基；２（もしくは５もしくは６）−キノキサリル基；３（もしくは４、５、６、７もしくは８）−シンノリル基；または２（もしくは４、５、６もしくは７）−ベンズイミダゾリル基から選ばれる］
【０００２】
上記一般式（Ｉ）において、星印（＊）でしるしたキラル中心の立体配置は、Ｌ、ＤまたはＤＬ（ラセミ体）であってもよい。
好ましくは、Ｒ1は水素、Ｒ2は水素または７−メチルもしくは７−フルオロ基、およびＲ3は２−キノリニル基または３−イソキノリニル基である。
本発明化合物は、システイニル−ロイコトリエン類（leukotrienes）（またはＬＴＤ4ペプチジル−ロイコトリエン類、以下ロイコトリエン類と称す）の効力のあるレセプタ拮抗剤であることがわかった。
【０００３】
ロイコトリエン類は、細胞膜に関連するアラキドン酸から“新たに”合成される。それらは、肥満細胞、好塩基細胞、好酸球およびマクロファージなどの広範な種々の炎症性細胞によって産生される。これらの化合物は、ヒトの気管支ぜん息を含む主な化学的媒介物質の中にあると思われ；このことは、ヒトの肺実質、上皮および気管支平滑筋系が特にロイコトリエン・レセプタに富むという事実によって十分に正当であると思われる。ペプチド・ロイコトリエン類によって誘発されるレセプタ刺激は、平滑筋系の即座の収縮をひき起こし、かつ上皮細胞による粘液分泌を増大する。
【０００４】
従って、本発明化合物は、ロイコトリエン過刺激によって誘発されるヒトの種々の疾患、たとえば気道における気管支ぜん息、閉塞性肺疾患、枯草熱および鼻炎などの、並びにアレルギー性結膜炎のまたは他の器官もしくは部位の他の病的状態における、たとえば潰瘍性大腸炎、クローン病あるいは胃腸管での食物アレルギーおよび不耐症の処置に；あるいはロイコトリエン抑制に敏感な、心臓血管系の炎症性病的状態またはアテローム硬化に基づく病的状態の処置に、優位に使用できると思われる。
【０００５】
ぜん息の処置のために、最近使い始められているロイコトリエン・レセプタ拮抗剤、たとえばモンテルカスト（montelukast）（ＥＰ４８０７１７Ｂ１）、プランルカスト（pranlukast）（ＵＳ４７８０４６９）およびザフィールカスト（zafirlukast）（ＵＳ４８５９６９２）のほかに、抗ロイコトリエン活性を持つ新しい化合物が多くの刊行物や特許に記載されている。すなわち、たとえばＵＳ特許５５０８４０８には、ロイコトリエン−拮抗活性を有するキノリン誘導体、その中で化合物イラルカスト（iralukast）（ＣＧＰ４５７１５Ａ）が記載され、ヨーロッパ特許３３５３１５Ｂ１には、アルカノフェノン誘導体が、そしてＷＯ９６／３３１８１には、エチニルチアゾール誘導体が記載されている。
【０００６】
またＪ．Ｍed．Ｃhem．（１９９６），３９（２６２９−２６５４）に発表された研究論文に、多数のシステイニル−ロイコトリエン・レセプタ拮抗剤、その中で、既に上述したもの以外の他のもの、たとえば化合物トメルカスト（tomelukast）、スルカスト（sulukast）、リトルカスト（ritolukast）、バールカスト（verlukast）およびアブルカスト（ablukast）の化学構造と薬理学的活性が記載されている。最近、レセプタ作用剤と構造上相互に関連する２つの拮抗剤、すなわち、ポビルカスト（pobilukast）およびＳＫＦ１０６２０３に関する研究論文が発表されている（Ｇ．Ｆalco、Ｂ．Ｓamuelsson、Ｒ．Ｃ．Ｍurphy著，Ｂirkhauser Ｖerlag, １９９９，３１７頁，“ロイコトリエン類の新規抑制剤”参照）。
【０００７】
この研究の全てから、ロイコトリエン−拮抗活性を持ち、新規で常により効力があり、選択的で良好な耐性の薬物の発見が、治療上極めて必要であることが明らかである。この必要に従って、本発明の目的は、高度の合成および遊離のペプチド・ロイコトリエン類が、一般にアレルギー性疾患および特に気管支ぜん息の場合と同様、主たる役割を引き受けうる全ての病的状態の処置のため、効力がありかつ選択的なロイコトリエン−拮抗剤活性を有する新規薬物を、療法に役立たせることにある。
【０００８】
本発明化合物の製剤は、常法に従い、たとえば錠剤、カプセル剤、懸濁液、溶液、エーロゾル剤またはパッチの形状で製造でき、かつ経口、非経口、吸入、経皮もしくは経粘膜の経路で、あるいは治療効果を達成するのに好適な他の剤形、たとえば時間経過（over time）の活性物質の制御放出を可能にする、経口用途用の作用遅延型固体製剤の形状で投与することができる。
【０００９】
活性成分は普通、１回用量当り０．０１〜１ｍｇ／体重（ｋｇ）で変化しうる基準用量にて、患者に投与される。非経口投与の場合、本発明化合物の水溶性塩、たとえばナトリウム塩、または他の非毒性かつ医薬的に許容しうる塩の使用が好ましい。吸入経路の場合も、水溶性塩、たとえばナトリウム塩の投与が好ましく；さらにこの経路の場合、活性成分を好ましくは１〜３ミクロンの平均粒径を有する、超微粉砕した微細粉末の形状で小出しするのが好ましい。
【００１０】
不活性成分として、医薬品に普通に用いられる物質、たとえば賦形剤、結合剤、フレーバー、凝結防止剤、経皮および経粘膜吸収を刺激する物質、着色剤、湿潤剤等を使用でき、そして、吸入のため加圧エアゾールによって小出しする生態的に許容しうる噴射剤もしくは噴射剤混合物も使用される。
【００１１】
本発明の誘導体の製造法は、
ａ）所定の立体配置のメチル・チロシンエステルを不活性無水溶媒中、式：
Ｒ3−ＣＯＯＨ （Ｖ）
（式中、Ｒ3は前記と同意義である）
の芳香族または複素環式酸と、−５〜＋１５℃の温度にて混合無水法により反応させて、式（ＩＶ）のＮ−アシルチロシン誘導体（下記一般合成反応式の工程１参照）を得；
ｂ）該化合物（ＩＶ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの不活性溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、式：
【化７】
のハロゲノメチル・キノリンと、２０℃〜使用溶媒の還流温度の温度にて反応させて、式：
【化８】
のエステルを得（下記一般合成反応式の工程２参照）；
ｃ）該エステル（ＩＩ）をメタノールなどの不活性溶媒に溶解し、下記一般合成反応式の工程３に従って、水酸化ナトリウムなどの無機塩基で１〜１．５のモル比にて加水分解して、対応する式（Ｉ）（ここで、Ｒ1，Ｒ2およびＲ3は前記と同意義である）の最終誘導体を得る。
【００１２】
式（Ｖ）の芳香族または複素環式酸、並びに式（ＩＩＩ）のハロゲノメチル・キノリンは、商業上入手可能か、あるいは現存の文献による通常の方法に従って製造される。
式（Ｉ）の最終誘導体は、出発化合物がＬ、ＤまたはＤＬチロシンであるかどうかに従って、Ｌ、ＤまたはＤＬ（ラセミ体）で得られる。
【００１３】
一般合成反応式（反応式１）：
【化９】
次に実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明する。
実施例１
Ｎ−キナルドイル−Ｄ，Ｌ−チロシン・メチルエステルの製造
２０ｇのキナルジン酸（０．１１５モル）を、２００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解する。溶液を−１０℃に冷却し、攪拌下１６．４ｍｌのトリエチルアミン（０．１１７８モル）を加える。なお攪拌しながら、１１．３ｍｌのクロロギ酸エチル（０．１１７８モル）の溶液を滴下する。滴下終了時、攪拌をさらに−１０℃にて約１５分間続け、次いで５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の２５．０ｇのＤ，Ｌ−チロシン・メチルエステル（０．１２７モル）の溶液を滴下し、温度を周囲温度まで上げ、攪拌を一夜続ける。
【００１５】
懸濁液を減圧濃縮し、残渣を１Ｍ−クエン酸／エチルエーテルに溶かし、濾過し、水およびエチルエーテルで洗い、乾燥して３２．５ｇを得る。
化学式：Ｃ20Ｈ18Ｎ2Ｏ4（Ｍ．Ｗ．３５０．４）、収率８０％
ＴＬＣ（トルエン／酢酸エチル＝７：３），ｒｆ０．２８；（酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝９：１），ｒｆ０．８５、Ｍ．Ｐ．２１８℃
式（ＩＶ）の化合物の全ては、同じ方法を用いて合成した（反応式１／工程１参照）。
【００１６】
実施例２
Ｏ−（２−キノリニルメチル）−Ｎ−キナルドイル−Ｄ，Ｌ−チロシン・メチルエステルの製造
１６ｇのＮ−キナルドイル−Ｄ，Ｌ−チロシン・メチルエステル（０．０４６モル）、１１ｇの２−クロロメチルキノリン塩酸塩（０．０５モル）および１９ｇの炭酸カリウム（０．１３７モル）を、２００ｍｌのＤＭＦに懸濁する。懸濁液を攪拌下８０℃に８時間加熱する。懸濁液を周囲温度に冷却し、氷に注ぎ、クエン酸で酸性化する。酢酸エチルで抽出を行い、有機相を水洗し、再度２Ｎ塩酸で抽出する。酸性水性相をエーテルで洗い、ＮａＨＣＯ3でアルカリ性にし、再度酢酸エチルで抽出する。
【００１７】
有機相を水洗し、酸性化し、減圧蒸発する。２０ｇの濃厚な油状物を得、これを精製せずに、そのまま次工程に用いる。
化学式：Ｃ30Ｈ25Ｎ3Ｏ4（Ｍ．Ｗ．４９１．５）、収率９０％
ＴＬＣ（酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝９：１），ｒｆ０．８４
式（ＩＩ）の中間体化合物の全ては、同じ方法を用いて合成した（反応式１／工程２参照）。
【００１８】
実施例３
Ｏ−（２−キノリニルメチル）−Ｎ−キナルドイル−Ｄ，Ｌ−チロシン（表１の化合物１）の製造
１３ｇのＯ−（２−キノリニルメチル）−Ｎ−キナルドイル−Ｄ，Ｌ−チロシン・メチルエステル（０．０２６モル）を、２６０ｍｌのメタノールに溶解し、これに攪拌下、１５ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム（０．０３０モル）を加える。４時間後、溶液を減圧濃縮し、残渣を水に溶かし、クエン酸で酸性ｐＨに酸性化し、濾過し、水およびエチルエーテルで洗い、アセトニトリル／イソプロパノール（１：１、ｖ／ｖ）混合物より再結晶して、９．９ｇを得る。
【００１９】
化学式：Ｃ29Ｈ23Ｎ3Ｏ4（Ｍ．Ｗ．４７７．５）、収率８０％
ＴＬＣ（イソアミルアルコール／アセトン／水＝５：２：１），ｒｆ０．４９；（酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝９：１），ｒｆ０．０８、Ｍ．Ｐ．２３５℃
ＨＰＬＣ：保持時間（ｒｔ）１０．０±０．５分
ＨＰＬＣ条件：対称性Ｃ８カラム、４．６×１５０ｍｍ、溶離剤０．０１Ｍ−ＫＨ2ＰＯ4／ＭｅＯＨ（３５：６５）（ｐＨ４．１）、流量１ｍｌ／分、２３３ｎｍＵＶ検出器
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6），ｐｐｍ：３．２０（ｂｄ、２Ｈ）、４．７７（ｍ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、２Ｈ）、７．３９−８．６２（ｍ、１２Ｈ）、８．７９（ｄ、１Ｈ）、１１．０（ｂｓ、１Ｈ）
【００２０】
実施例４
Ｏ−（７−フルオロ−２−キノリニルメチル）−Ｎ−キナルドイル−Ｄ，Ｌ−チロシン（表１の化合物１７）の製造
化合物の製造に行なった方法は、実施例１〜３に記載の方法と同様で、かつ反応式１と一致する。２−クロロメチル・キノリン（実施例２）の代わりに、７−フルオロ−２−クロロメチル・キノリンを使用した。全収率は５５％。
【００２１】
化学式：Ｃ29Ｈ22ＦＮ3Ｏ4（Ｍ．Ｗ．４９５．５）、Ｍ．Ｐ．２４８℃
ＨＰＬＣ：ｒｔ１０．８±０．２分
クロマトグラフィー条件は、実施例３の条件と同一。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6），ｐｐｍ：３．１９（ｂｄ、２Ｈ）、４．７６（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、２Ｈ）、７．３３−８．６２（ｍ、１１Ｈ）、８．７８（ｄ、１Ｈ）、１１．０（ｂｓ、１Ｈ）
【００２２】
実施例５
Ｏ−（７−フルオロ−２−キノリニルメチル）−Ｎ−キナルドイル−Ｌ−チロシン（表１の化合物１８）の製造
化合物の製造に行なった方法は、Ｄ，Ｌ−チロシンの代わりにＬ−チロシンを用い、実施例４に記載の方法と同様である。
全収率は４９％。
化学式：Ｃ29Ｈ22ＦＮ3Ｏ4（Ｍ．Ｗ．４９５．５）、Ｍ．Ｐ．２２９℃
旋光力［α]D 21＝−４０°（ＤＭＦ）
光学純度（誘導化後ＨＰＬＣ）：＞９０％
【００２３】
誘導化（derivatization）の分析条件：
トリエチルアミン／ＭｅＣＮ（７μｌ／１０ｍｌ）の溶液中、０．５ｍｇ／ｍｌの濃度で、試験下の生成物の溶液を調製し、この溶液０．４ｍｌを−５／−１０℃に冷却する。約５分後、クロロギ酸エチル／ＭｅＣＮ（５６μｌ／１０ｍｌ）の溶液０．２ｍｌを加え、混合物を１０分間放置して冷反応させる。混合物を５ｍｌの水で希釈し、容量をＭｅＯＨで１０ｍｌに調整する。誘導化後、化合物をアキラルＨＰＬＣの場合に記載した条件のカラム（５０μｌ）に注入する（実施例３参照）。
保持時間：２２．６±０．７分
【００２４】
実施例６
Ｏ−（７−フルオロ−２−キノリニルメチル）−Ｎ−キナルドイル−Ｄ−チロシン（表１の化合物１９）の製造
化合物の製造に行なった方法は、Ｄ，Ｌ−チロシンの代わりにＤ−チロシンを用い、実施例４に記載の方法と同様である。
全収率は４５％。
【００２５】
化学式：Ｃ29Ｈ22ＦＮ3Ｏ4（Ｍ．Ｗ．４９５．５）、Ｍ．Ｐ．２２７℃
旋光力［α]D 21＝＋４４°（ＤＭＦ）
光学純度（誘導化後ＨＰＬＣ）：＞９０％
誘導化方法およびクロマトグラフィー条件は、化合物１８の場合（実施例５）に記載したそれらと同一である。
保持時間：２３．８±０．７分
【００２６】
本発明に従って製造した、式：
【化１０】
【００２７】
表１
【表１】
全ての化合物の場合、Ｒ1＝Ｈ
注ａ）表示のものを除く化合物の全ては、（Ｄ，Ｌ）立体配置にある
注ｂ）結晶化溶剤として、Ａ（ＭｅＣＮ）；Ｂ（ＭｅＣＮ／ｉ−ＰｒＯＨ＝１：１）；Ｃ（ＡｃＯＥｔ／Ｅｔ2Ｏ＝１：１）；Ｄ（ＭｅＣＮ／ｉ−ＰｒＯＨ＝３：１）；Ｅ（ＭｅＣＮ／ｉ−ＰｒＯＨ＝２：１）；Ｆ（ＭｅＣＮ／ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ2Ｏ＝１：１：３）
注ｃ）溶離剤：イソアミルアルコール／アセトン／水（５：２：１、ｖ／ｖ）
注ｄ）塩酸塩で単離
【００２９】
薬理学的活性の説明：
ａ）本発明化合物のペプチド−ロイコトリエン・レセプタのレベルでの拮抗活性は、モルモットの肺膜への特異的作用剤［3Ｈ］−ＬＴＤ4の結合を抑制する能力で評価する。Ｆreyらが記載した方法［Ｅur．Ｊ．Ｐharmacol．２４４（１９９３）：２３９−２５０］を、少し改変して行った。
【００３０】
使用するラジオ−リガンド［3Ｈ］−ＬＴＤ4の濃度は０．３ｎＭで、膜量は１サンプル当りの１００〜１２０μｇたん白のたん白量に相当し、培養時間は２５℃で３０分である。自由（the free）からの結合（the bound）の分離は、ワットマンＧＦ／Ｂ濾紙上の急速濾過で行なう。得られる結果を下記表２に示すが、表中、ＩＣ50、すなわち、レセプタから５０％の［3Ｈ］−ＬＴＤ4リガンドを置換しうる拮抗剤の濃度（ナノモル）を、表１に具体例として記載した本発明化合物の幾つかについて記載する。
【００３１】
表２：モルモット肺膜への［3Ｈ］−ＬＴＤ4の結合の抑制
【表２】
表２のデータから、本発明化合物の幾つかは、モルモット肺膜のレセプタへの［3Ｈ］−ＬＴＤ4の結合の効力ある抑制剤であることが認められる。すなわち、たとえば、この実験モデルで化合物１７、１８および２２は、ナノモルレベルで、特異的ＬＴＤ4作用剤のそれに匹敵する親和力を有する。
【００３３】
ｂ）モルモット肺膜への［3Ｈ］−ＬＴＤ4の結合の抑制に最も活性な幾つかの化合物の場合、Ｊonesらの方法［Ｃan．Ｊ．Ｐhysiol．Ｐharmacol．６７（１９８９）：１７−２８］を少し改変したものに従って、単離したモルモット気管を用いる機能試験で、ＬＴＤ4に対する抗ロイコトリエン活性を評価することが望まれる。拮抗剤の非存在下（対照製剤）および浴に加えた拮抗剤の存在下での、累積ＬＴＤ4用量−レスポンス曲線の変化をもたらし（effected）、１５分前に単離した器官の場合の累積ＬＴＤ4曲線の変化をもたらす。結果は、３００μＭアセチルコリンによって誘発される最大収縮の割合を効果として表わす。このようにして得られる結果を、下記表３に示す。
【００３４】
試験に供した本発明化合物は、モルモット気管片でＬＴＤ4によって誘発される収縮の累積用量−レスポンス曲線の右側への濃度依存性シフトをひき起した。このように得られる曲線のシルド（Schild）に従う分析から、相対ｐＡ2を算定することが可能で；試験に供した本発明化合物もまた、この機能試験で効力あるロイコトリエン拮抗剤であることが認められ、たとえば化合物２２は、１．７３ｎＭのＫｂ値に相当する、８．７６の算定ｐＡ2を有した。
【００３５】
表３：インビトロの単離モルモット気管のＬＴＤ4誘発収縮（累積用量−レスポンス曲線）に関する本発明化合物によってはたらく拮抗作用と、回帰線およびＳchild(*)に従って算定したｐＡ2
【表３】
表中、
Ａ’／Ａ＝拮抗剤を有しおよび有さない場合の、５０％の最大収縮をひき起こす、作用剤の濃度の比
Ｂ＝拮抗剤濃度の負対数
(*)Ｖan ＲossumらのＡrch．Ｉnt．Ｐharmacodyn．Ｔher．１４３（１９６３）、２４０頁
【００３７】
インビボの活性
上記具体例としてのモデルのインビトロで示した効力に加えて、本発明化合物の有利で重要な特性は、最適な経口バイオアベイラビリティである。すなわち、たとえば化合物１は、２０ｍｇ／ｋｇの用量でラットに投与すると、投与の１時間後に約２０ｍｃｇ／ｍｌの最大血漿濃度（ＣMAX）を付与した。算定したＡＵＣは約５０ｍｃｇ／ｍｌ・ｈで、投与の８ｈ後でも、血漿レベルは２ｍｃｇ／ｍｌ以上の濃度であった。
【００３８】
これらの特性の両方、すなわち、インビトロ試験で示された最適バイオアベイラビリティおよび効力は、本発明化合物の幾つかのインビボにおける高活性を明白にする。すなわち、例えば、Ｍakovecらが記載した方法［Ｊ．Ｍed．Ｃhem．３５（１９９２）、３６３３−３６４０］に従って予め感作したモルモットにおいて、オボアルブミン（食塩水中、０．５％ｗ／ｖ）をエーロゾル投与して行なう攻撃の３０分前に化合物１７を０．３ｍｇ／Ｋｇの用量で投与すると、気管支収縮の微候が完全に阻害され、該微候を腹収縮の第１出現として記録した。
【００３９】
また本発明に係る化合物は、低毒性プロフィールをも有する。すなわち、たとえば、上述の如く０．３ｍｇ／ｋｇの用量でその経***性を遂行しうる化合物１７は、マウスにおいて、静脈注射で５０ｍｇ／ｋｇより多く、かつ経口投与で３００ｍｇ／ｋｇより多い急性毒性（ＬＤ50）を有する。マウスにおいて経口経路による急性毒性用量は、薬理学的有効な量の１０００倍以上であるという事実は、化合物１７や本発明の他の対象が極めて好都合な治療プロフィールを示しうるという予測を可能ならしめる。
Claims (7)
- 一般式：
Ｒ3は、非置換のまたは炭素数１〜４のアルキルもしくはアルコキシ基で、フルオロもしくはクロロ基のハロゲン基で、トリフルオロメチル基で、シアノ基で、ニトロ基で、アミノ基であるいはフェニル基でモノもしくはジ置換されたフェニルまたは２（もしくは３もしくは４）−ピリジル基；１（もしくは２）−ナフチル基；２（もしくは３）−インドリル基またはその炭素数１〜３のアルキル基でＮ−アルキル化したもの；非置換のまたはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノあるいはニトロ基から選ばれる基でモノもしくはジ置換された２（もしくは３、４、５、６、７もしくは８）−キノリニルまたは１（もしくは３、４、５、６、７もしくは８）−イソキノリニル基；２（もしくは５もしくは６）−キノキサリル基；３（もしくは４、５、６、７もしくは８）−シンノリル基；または２（もしくは４、５、６もしくは７）−ベンズイミダゾリル基から選ばれ；
星印（＊）でしるしたキラル中心の立体配置は、Ｌ、ＤまたはＤＬ（ラセミ体）であってもよい］
で示される化合物。 - Ｒ1が水素（Ｈ）；Ｒ2がＨまたは７−メチルもしくは７−フルオロ基；およびＲ3が２−キノリニル基または３−イソキノリニルで、星印（＊）でしるしたキラル中心の立体配置がＬ、ＤまたはＤＬ（ラセミ体）である請求項１に記載の化合物。
- 活性物質として請求項１に記載の化合物もしくはその医薬的に許容しうる塩の少なくとも１種を包含する医薬製剤。
- ロイコトリエン過刺激によって誘発される疾患の治療に用いる請求項３に記載の医薬製剤。
- 気管支ぜん息または閉塞性肺疾患の治療に用いる請求項４に記載の医薬製剤。
- ビヒクル、結合剤、フレーバー、甘味剤、凝結防止剤、保存剤、湿潤剤およびこれらの混合物からなる群から選ばれる医薬的に許容しうる不活性成分、または経皮もしくは経粘膜吸収を促進する成分、あるいは時間経過の活性物質の制御放出を可能にする成分、あるいは吸入のため加圧エアゾールによって小出しする生態的に許容しうる噴射剤もしくは噴射剤混合物をさらに包含する請求項３に記載の医薬製剤。
- 請求項１に記載の、Ｒ1，Ｒ2およびＲ3が請求項１の記載と同意義で、星印（＊）でしるしたキラル中心の置換基がＬ、ＤまたはＤＬ（ラセミ体）立体配置を有する一般式（Ｉ）の誘導体の製造法であって、
ａ）所定の立体配置のメチル・チロシンエステルを不活性無水溶媒中、式：
Ｒ3−ＣＯＯＨ （Ｖ）
（式中、Ｒ3は前記と同意義である）
の芳香族または複素環式酸と、−５〜＋１５℃の温度にて混合無水法により反応させて、式：
ｂ）該化合物（ＩＶ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の不活性溶媒中、炭酸カリウムの塩基の存在下、式：
のハロゲノメチル・キノリンと、２０℃〜使用溶媒の還流温度の温度にて反応させて、式：
のエステルを得；
ｃ）該エステル（ＩＩ）をメタノールの不活性溶媒に溶解し、水酸化ナトリウムの無機塩基で１〜１．５のモル比にて加水分解して、式：
の対応する最終化合物を得、反応物から該最終化合物（Ｉ）自体をまたは医薬的に許容しうる塩として回収し、次いで常法によって精製する
工程から成る製造法。
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