WO1995021163A1

WO1995021163A1 - Derive d'acide pyridonecarboxylique substitue par un groupe amino bicyclique, ester et sel de celui-ci, et amine bicyclique utilisee en tant qu'intermediaire pour celui-ci

Info

Publication number: WO1995021163A1
Application number: PCT/JP1995/000135
Authority: WO
Inventors: Masato Sakamoto; Katsumi Chiba; Yukio Tominaga; Akira Minami
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1994-02-04
Filing date: 1995-02-02
Publication date: 1995-08-10
Also published as: PT812838E; DE69526595D1; EP0812838B1; JP2848538B2; DK0812838T3; EP0812838A4; AU1589695A; US5990106A; JPH10512800A; ATE216993T1; EP0812838A1; DE69526595T2; AU699636B2; ES2173175T3

Description

明 WW .

2環性ァミノ基で置換されたピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩ならびにこれらの中間体たる 2環性アミン技術分野

本発明は抗菌剤として有用な新規化合物およびその合成中間体たる 2 環性ァミンに関する。景技術

抗菌性ピリドンカルボン酸誘導体としては種々のものが知られている, 例えば、特開昭 6 4 - 5 6 6 7 3号公報には下記一般式

〔式中、 Rは低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基または置換基を有していてもよいフヱニル基を意味し、 Xは窒素原子または C— Aを意味し、ここに Aは水素原子またはハロゲン原子を意味し、 Yは水素原子またはハロゲン原子を意味し、 Zは下記式

で表される基を意味し、ここには水素原子、低級アルキルォキシカルボ二ル基を意味するか、またはハロゲン原子で置換されていてもよいァシル基を意味し、 R₂ 、 R₃ 、 R₄ および R₅ は、そのうちのふたつが、直接または低級アルキル鎖を介して結合して環を形成し、その他は水素原子を意味し、 nは 0または 1を意味する。

ただし、 R₂と^が結合している場合は直接結合である。〕で表されるピリドンカルボン酸が記載されているが、上記式（A) において R₄ と R₅ とがエチレン鎖を介して結合して環を形成している化合物は具体的には開示されていない。

また、ョ一口ッパ出願公開第 0 3 4 3 5 2 4号明細書には下記一般式

(B)

、 / 八，

R (CH₂)m-R₂ 〔式中、 Ri は水素、ヒドロキジ、 C, - C アルキル、 - C₄ アルコキン、ォキソ、ハロゲンまたは場合により C , - C₄ アルキルおよび Zまたは C , 一 C₄ アルカノィルで置換されていてもよいァミノであり； R₂ はアジド、ヒドロキシ、 C! 一 C₄ アルコキシ、 Ci - C₄ アルコキシカルボ二ル、 d — C₄ アルカノィルまたは場合により — C₄ ァルキルおよび/または Ci 一 C₄ アルカノィルで置換されていてもよぃァミノであり； Aは

15 であり； R₃ は水素またはカルボキシ保護基であり； R₄ は

C , — C₄ アルキル、 C₂ - C アルケニル、 C₃ - C シクロアルキル、モノ—またはジーフルオロフヱニルまたは場合によりハロゲンおよびまたは C, -C₄ アルキルで置換されていてもよい 5員もしくは 6員のへテロ環基であり； R₅

20 は水素、ァミノ、ヒドロキシまたは d — C₄ アルコキシであり； R₆ はハロゲンであり； XはCH— (C！ — C₄ アルキル）、 C = CH₂ 、 N— Hまたは N— (C , - C₄ アルキル）であり； Zは CQまたは Nであり； Qは水素、 d — C₄ アルコキシ、ノヽロゲン、 - C アルキルまたはシァノで

25 あり； mは 0または 1の整数であり； nおよび pはそれぞれ

1〜3の整数である〕で表されるピリドンカルボン酸誘導体が開示されているが、 nが 0の化合物は包含されていない。

また、ケミカルアブストラクト 6 6， 3 7 5 0 0 b ( 1 9 6 7 ) や特開昭 5 6 - 1 1 7 2 9号公報には次式で表される化合物が開示されている。

R

NH

〔式中、 Rは水素原子またはカルボキシル基意味する〕上記一般式（A ) または（B ) で表される化合物のような 2環性アミノ基が置換された従来のピリドンカルボン酸誘導体は抗菌剤として有用であるものの抗菌活性、特に生体内 ( in vivo ) における抗菌活性において、かならずしも十分とはいえない。

本発明は、抗菌活性、なかんずく生体内における抗菌活性がより増強されたピリドンカルボン酸誘導体を開発すべく種々検討した結果、完成されたものである。

発明の開示

本発明によれば下記一般式（ I ) で表される新規 2環性ァミノ基で置換されたピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩が提供される。

A - P r i ( I )

〔式中、 P r i はピリドンカルボン酸残基であり、 Aは該ピリドンカルボン酸の 7位または 7位相当位置に結合した下記式（C ) R₁

。ヽ

R₂— N

で表される 2環性アミノ基を意味し、ここでおよび R₂ は同一または相異なり、各々水素原子、低級アルキル基またはァミノ保護基を意味し、 R₃ および R₄ は同一または相異り、各々水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、水酸基、ォキソ基、低級アルコキシ基または低級アルキル基を意味し、 n は 0または 1の整数を意味する〕

また、本発明によれば一般式（ I) のピリドンカルボン酸誘導体の中間体として有用な下記一般式（ΠΙ) で表される 2環性ァミン化合物およびその塩も提供される。

〔式中、 R, 、 R₂ 、 R₃ 、 R₄ および nは前記の意味を有する〕

本明細書において、「P r i」で表されるピリドンカルボン酸残基は- 分子中に下記式（D ) で表される骨格構造を有する基を意味する。

〔式中、 X , yおよび zは同一または相異なり、各々炭素原子または窒素原子を意味し、 wは炭素原子を意味する〕また、「ピリドンカルボン酸の 7位または 7位相当位置」とは、上記式（D ) の wの位置をいい、例えば、キノリン構造およびし 8—ナフチリジン構造をもつピリドンカルボン酸においてはその 7位を、ピリド〔 2， 3 _ d〕ピリミジン構造をもつピリドンカルボン酸においてはその 2位を、また、オフロキサシン構造をもつピリドンカルボン酸においてはその 1 0位を意味するものとする。

従って、本発明によれば、好適には、下記一般式（ I 一 A ) で表される 2環性ァミノ基で置換されたピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルぉよびその塩が提供される。

( I一 A)

〔式中、 R₅ は低級アルキル基、低級アルケニル基、低級シクロアルキル基、フヱニル基、複素環式基（これらの基は更に置換されていてもよい）を意味し、 Gは C一 Eまたは窒素原子を意味し、ここで Eは水素原子を意味するか、あるいは R₅ と一緒になつて— S— CH (CH₃)—で表される架橋を形成し、 Tは C— Zまたは窒素原子を意味し、ここで Zは水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルキル基またはハロゲノ低級アルキル基を意味するか、あるいは R₅ と一緒になつて—〇 - CH₂ -CH (CH₃)—で表される架橋を形成し、 Xは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基または保護されていてもよいァミノ基を意味し、 Dは C— Yまたは窒素原子を意味し、ここで Yは水素原子またはハロゲン原子を意味し、 1¾₁ 、 1¾₂ 、 1^₃ 、 1^₄ および nは前記の意味を有する〕

本発明化合物（ I) の構造上の特徴は、前記式（C) で表される特定の 2環性ァミノ基をピリドンカルボン酸の 7位または 7位相当位置の置換基として選択したことにある。次に本明細書における置換基などに関する用語について説明する。

「ハロゲン原子」は特に限定されないが、フッ素、塩素または臭素が好適である。「低級」なる用語は、特に断らないかぎり、 1〜7個の炭素原子を含む基を意味する。「低級アルキル」としては、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 t ーブチル、ペンチルなどの直鎖状または分枝鎖状のアルキルが挙げられ、メチルが好適である。「低級アルケニル」としてはビニル、ァリル、 1 —プロぺニル、ィソプロぺニル等が挙げられ、ビニルが好適である。「低級シクロアルキル」にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシルなどが含まれ、シクロプロピルが好ましい。「低級アルコキシ」としてはメトキシゃエトキシがその例として挙げられる。

R ₅ の定義中の「更に置換されていてもよい低級アルキル基」、「更に置換されていてもよい低級アルケニル基」または「更に置換されていてもよい低級シクロアルキル基」における置換基としては、フッ素や塩素の如きハロゲン原子が挙げられ、また、「更に置換されていてもよいフヱニル基」における置換基としては、例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ァミノ等が挙げられる。 R ₅ の定義における「複素環式基」としては、例えばピロール、フラン、チォフェン、チアゾール、イソチアゾール、ォキサゾール、イソキサゾール、ピラゾール、イミダブール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ビラジン等のへテロ原子として N、〇または Sを含む 5員または 6員の複素環式基が挙げられ、これらの複素環式基は、例えば、ハロゲン、低級ァルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ァミノ等で更に置換されていてもよい。

「保護されていてもよいアミノ基」における「保護基」および「アミノ保護基」としては、加水分解または加水素分解などの通常の脱保護基反応により、他の構造部分に実質的に影響を与えることなく、容易に脱離できるものであればいずれもが採用できる。

加水分解により容易に脱離できる易加水分解性ァミノ保護基の例としては、ェトキシカルボニルゃ B 0 c と略称される t ーブトキシカルボ二ル、ベンジルォキシカルボニル、 ρ—メトキシベンジルォキシカルボ二ル、ビニルォキシカルボニル、 S— （p— トルエンスルホニル）ェトキシカルボニルの如きォキシカルボニル基；ホルミル、ァセチル、トリフルォロアセチルの如きァシル基； 0—二トロフエニルスルフヱニル、トリメチルシリル、テトラヒドロビラニル、ジフエニルホスフィニルなどが挙げられる。

また、加水素分解により容易に脱離される易加水素分解性ァミノ保護基としては、例えば、 p— トルエンスルホニルの如きァリ一ルスルホニル基；ベンジル、トリチル、ベンジルォキシメチルの如きフエニルもしくはべンジルォキシによって置換されたメチル基；ベンジルォキシカルボニルや 0—メトキシベンジルォキシカルボニルの如きァリールメトキシカルボニル基；， , — トリクロ口エトキンカルボニル、 β —ョ一ドエトキシカルボニルの如きハロゲノエトキシカルボニル基などが挙げられる。

「エステル」としては、化学的手段または酵素学的手段により脱離されて本発明の遊離カルボン酸体（ I ) に変換できるものが好適である。加水分解の如き化学的手段により対応する遊離力ルポン酸体に変換可能なエステルとしては、例えば、メチルエステルやェチルエステルの如き低級アルキルエステルが挙げられる。化学的手段のみならず、酵素学的手段により対応する遊離カルボン酸体に変換可能なエステルとしては、例えば、ァセトキシメチルエステルや 1 ーァセトキシェチルエステル、ビバロイルォキジメチルエステルの如き低級アル力ノィルォキシ低級ァルキルエステル； 1 一エトキシカルボニルォキシェチルエステルの如き低級アルコキシカルボニルォキシ低級アルキルエステル； 2—ジメチルァミノェチルエステルや 2 — （ 1 一ピぺリジニル）ェチルエステルの如きアミ.ノェチルエステル等のほか 3—ブチロラクトニルエステル、コリンエステル、フタリジルエステル、（ 5 —メチルー 2 _ォキソ一 1， 3

-ジォキソールー 4 一ィル）メチルエステルなどが挙げられる。

本発明化合物（ I ) の塩としては、特に薬学的に許容し得る塩が好ましく、トリフルォロ酢酸、酢酸、乳酸、コハク酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、マロン酸、グルコン酸、ァスパラギン酸やグルタミン酸の如きアミノ酸などの有機酸との塩；塩酸、リン酸などの無機酸との塩；ナトリウ厶塩、力リゥム塩、亜鉛塩、銀塩などの金属塩；アンモニゥ厶塩；トリメチルァミン、トリェチルァミン、 N—メチルモルホリンなどの有機塩基との塩がその例として挙げられる。

また、中間体として有用な本発明化合物（IE ) の塩としては、塩酸や硫酸などの無機酸との塩；ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸、 p - トルエンスルホン酸などの有機酸との塩が挙げられる。本発明化合物（ I ) および（M ) は、ときとして水和物や溶媒和物として存在することもあり、また、光学活性体や立体異性体（シス型、トランス型）などとして存在することもある。これらの化合物も本発明に包含される。

本発明化合物（ I ) の内で好適な化合物は、下記一般式（ I 一 B ) に包含される化合物である。

〔式中、 R₅ 、 G、 T、 X、 Yおよび nは前記の意味を有する〕

更に好適な本発明化合物（ I ) は、下記一般式（ I—C) に包含される化合物である。

〔式中、 R₅ ' はフッ素で置換されていてもよいシクロプロピル基、 2， 4—ジフルオロフェニル基または t _ブチル基であり、 X' は水素原子、ハロゲン原子またはアミノ基であり、 T' は CH、 CF、 C C C - 0CH₃、 C- 0CHF₂ または窒素原子である〕

より具体的には後記実施例記載の化合物が挙げられる。

また、以下の化合物およびその生理的に許容される塩も本発明化合物 ( I ) として好適である。 7— ( 1 —ァミノ一 3—ァザビシクロ [ 3. 2. 0] ヘプ夕一 3—ィル）一 8—シァノ一 1 —シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロ一 4—ォキソキノリン一 3—力ルボン酸

7 - ( 1 —アミノー 3—ァザビシクロ [ 3. 2. 0 ] ヘプ夕一 3—ィル） _ 8 _ブロモ一 1 —シクロプロピル _ 6—フルオローし 4ージヒドロ一 4 _ォキソキノリン一 3—カルボン酸

7 - ( 1 —ァミノ一 3—ァザビシクロ [ 3. 2. 0] ヘプ夕一 3—ィル）一 1 ーシクロプロピル— 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロー 8—メチルー 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸

7— （ 1 ーァミノ一 3—ァザビシクロ [3. 2. 0 ] ヘプター 3—ィル）一 1 —シクロプロピル一 6 _フルオロー 1 , 4ージヒドロ一 4ーォキソ一 8— トリフルォロメチルキノリン一 3—カルボン酸本発明化合物（I) は、例えば、以下に述べる（a) アミノ化反応、 (b) 加水分解反応および（c) 閉環反応により製造することができる,

( a ) ァミノ化反応

本発明化合物（ I ) そのエステルおよびその塩は、下記一般式（I) 一 P r i (H)

〔式中、 P r iは前記の意味を有し、 Lは P r iの 7位または 7位相当位置において P r iと結合している脱離基であり. ただし、 P r iで表されるピリドンカルボン酸残基中に存在するカルボキシル基およびォキソ基は、これらの基の間でホゥ素キレ一ト結合を形成していてもよい〕

で表される化合物、そのエステルまたはその塩と下記一般式（IE )

〔式中、 R > 、 R ₂ 、 R ₃ 、 R 4 および nは前記の意味を有する〕

で表される 2環性ァミン化合物とを反応させ、生成物中にホウ素キレート部分が存在するときは、これを加水分解することにより容易に製造することができる。

一般式（H ) における脱離基 Lとしては、例えば、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルォキシ基、ァリルスルホニルォキシ基などが挙げられ、中でもフッ素ゃ塩素の如きハロゲン原子が好適である。

本反応は、不活性溶媒中、 1 0〜 1 8 0 °C、好ましくは 2 0〜 1 3 0 でにおいて、化合物（I ) と化合物（IE) とを 1 0分〜 2 4時間、好ましくは 3 0分〜 3時間撹拌することにより実施することができる。溶媒としては、水、メタノール、ェタノ一ル、ァセトニトリル、クロ口ホル厶、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、 1—メチル— 2—ピロリドン等が挙げられる。これらの溶媒は単独あるいは混合物の形で使用される。

本反応は、酸受容体の存在下に化合物（ΠΙ) を化合物（H) に対して当量ないしゃや過剰量を使用して行うのが一般的である。化合物（ΠΙ) を過剰に用いて酸受容体としての役割を兼ねさせてもよい。酸受容体としては、例えば、トリェチルァミンや 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] — 7—ゥンデセン（DBU) 、ピリジン、キノリン、ピコリン等の有機塩基または水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸力リゥム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素力リゥム等の無機塩基が好適である。

化合物（I) は既知であるか、あるいは既知の方法に準じて製造することができる。 2環性ァミン化合物（ΠΙ) はいずれも新規であり、これらの製造方法については後述する。

(b) 加水分解反応

本発明化合物（ I ) の内、カルボン酸体は下記一般式（IV) で表される化合物を加水分解反応に付すことによつても製造することができる。

〔式中、 uは加水分解によりカルボキシル基に変換可能な基を意味し、、 R ₂ 、 R ₃ 、 R ₄ 、 R ₅ 、 n、 G、丁、 Xおよび Dは前記の意味を有する〕

ここにおいてカルボキシル基に変換可能な基である Uの例としては、例えばエステル、シァノ、アミド、アミジノ、または式— C ( = N H ) -〇—低級アルキルで表される基が挙げられる。

上記加水分解反応は、前記化合物（W) と水とを、適宜溶媒中で、接触せしめることにより実施することができる。本反応は、反応を促進せしめる意味において、通常、酸または塩基の如き触媒の存在下に行われる。使用し得る酸触媒としては、塩酸，臭化水素酸，硫酸，リン酸の如き無機酸あるいは酢酸，トリフルォロ酢酸，ギ酸， p— トルエンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。塩基触媒としては、水酸化ナトリウムや水酸化バリウムの如き金属水酸化物、炭酸ナトリウムや炭酸カリウムなどの炭酸塩、更には酢酸ナトリウ厶などが挙げられる。

溶媒としては、通常、水が用いられるが、化合物（1 の性質によつてはエタノール、エチレングリコールジメチルエーテル、ベンゼン、ジォキサンなどの水混和性有機溶媒が水とともに用いられる。反応温度は、通常、 0〜 1 5 0 °C、好ましくは 3 0〜 1 0 0 °Cの範囲内から選択することができる。本反応は前述の酸の存在下に化合物（IV) を直接加熱した後、水を加えることによつても実施することができる。

(c) 閉環反応

更に本発明化合物（ I ) は下記一般式（V)

〔式中、 L' は脱離基であり、 R₅ "は低級アルキル基、低級アルケニル基、低級シクロアルキル基、フヱニル基、複素環式基（これらの基は更に置換されていてもよい）を意味し、 G' は CHまたは窒素原子を意味し、 T" は C— Zまたは窒素原子を意味し、ここで Zは前記の意味を有し、 R₆ は低級アルキル基、ァリル基またはベンジル基を意味し、、 R₂ 、 R₃ 、 R₄ 、 n、 Xおよび Dは前記の意味を有する〕で表される化合物を閉環反応に付すことによつても製造することができる

ここにおける脱離基 L' としては、脱離基 Lについて前述した如き基、特にフッ素や塩素などのハ口ゲン原子が好適である。

本閉環反応は、化合物（V) に対して 1〜 3倍モルの塩基、例えば炭酸力リゥ厶ゃ炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウム t—ブトキシド、フッ化カリウムなどの存在下、化合物（V) と溶媒との混合物を 3 0〜 1 5 0 °C、好ましくは 3 0〜 1 0 0 °Cにおいて 1〜 6時間攪拌することにより実施することができる。溶媒としてはエタノールやジォキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが好適である。

原料として使用される化合物（V) もまた新規であり、これは例えば下記に示す反応式（ 1 ) に従って製造することができる。反応式（ 1 )

〔式中、 R₆'は水素原子であるか、または前記の R₆ と同じ意味を有し、 Rマおよび R₈ は同一または相異なり、各々低級アルキル基を意味し、 R, 、 R₂ 、 R₃ 、 R₄ 、 R₅"、 R ₆ 、 n、 G ' 、丁" 、 D、 X、 Lおよび L ' は前記の意味を有する〕以上の（a ) 、 ( b ) または（ c ) のいずれかの方法で製造される本発明化合物（ I ) がァミノ保護基を有する場合は、所望により加水分解反応または加水素分解反応に付して該ァミノ保護基が水素原子に変換された本発明化合物（ I ) に導くことができる。

加水分解によるアミノ保護基の脱離反応は、前記（b ) 法に記載の方法と同様にして実施することができる。

また、加水素分解によるアミノ保護基の脱離反応は、溶媒中、触媒の存在下、易加水素分解性ァミノ保護基を有する本発明化合物（ I ) を水素ガスで処理することにより有利に実施することができ、該ァミノ保護基が水素原子である本発明化合物に変換することができる。本反応に用い得る触媒としては、例えば、白金、パラジウム、ラネ一ニッケルなどが挙げられる。また、溶媒としては、例えば、エチレングリコール、ジォキサン、ジメチルホルムアミド、エタノール、酢酸、水などを用いることができる。本反応は 6 0 °C以下、通常は室温で実施することができる。

易加水素分解性ァミノ保護基が、ベンジル、トリチル、ベンジルォキシカルボニル、 p — トルエンスルホニルなどであるとき、かかる保護基は液体アンモニア中、 — 5 0〜一 2 0 °Cで金属ナトリゥ厶処理をすることによっても脱離することができる。前述の（a ) 法において、原料として使用される化合物（HI ) は、例えば、下記一般式（VI) R₂—

〔式中、 R₉ および R₁₀は、各々前記の R 3 および R₄ と同じ意味を有するか、またはこれらに変換し得る基であり、 R Hはァミノ保護基であり、、 R₂ および nは前記の意味を有する〕

で表される化合物の保護基を脱離して水素原子に変換し、そして、 R₉ および/または R,。が R₃ および Zまたは R₄ に変換し得る基である場合には、 R₉ およびまたは。を R₃ およびまたは R₄ に変換することにより製造することができる。

ここにおけるアミノ保護基 R！ ,としては、例えば前掲の易加水素分解性ァミノ保護基や易加水分解性ァミノ保護基を挙げることができる。化合物（VI) のまたは R₂ がァミノ保護基であるとき、 R Hのァミノ保護基は R! または R₂ のァミノ保護基とは性格を異にするものを採用するのが、後の反応にとって好ましい。例えば、 Ri または R₂ のアミノ保護基が t 一ブトキシカルボニル基の如き易加水分解性ァミノ保護基であるときには、 R Hとしてはベンジルゃトリチルの如き易加水素分解性ァミノ保護基が好適に選択される。

本脱離反応は、化合物（VI) を先に説明した加水素分解反応や加水分解反応に付すことにより実施することができる。

また、 R₉ および R₁₀において、「R₃ および R₄ に変換し得る基」としては、例えばメタンスルホニルォキジや p— トルエンスルホニルォキシ、ベンジルォキシ、カルボキシ、力ルバモイル、ヒドロキシィミノメチル、ベンジリデン、環状ァセタール、ジチオアセタールなどが挙げられる。

メタンスルホニルォキシゃ p— トルエンスルホニルォキシは求核,置換反応により R₃ または R₄ としてのハロゲン原子やシァノ基、低級アルコキシ基に変換することができる。

ベンジルォキシは加水素分解反応や加水分解反応により R₃ またはとしての水酸基に変換することができ、カルボキシは酸ハロゲン化物に導いた後、ウィルキンソン錯体 {RhCl[P(C₆H₅)₃]₃ } で処理することにより R₃ または R₄ としてのハロゲン原子に変換することができる。さらに、力ルバモイルゃヒドロキシィミノメチルは塩化チォニルまたはクロロスルホニルイソシァネ一トで処理することにより R₃ または R 4 としてのシァノ基に変換することができ、ベンジリデンは酸化反応により、環状ァセタールは酸触媒による加水分解反応により、ジチオアセタールは塩化第二水銀の存在下における加水分解反応により、それぞれ R₃ または R₄ としてのォキソ基に変換することができる。

なお、化合物（VI) も新規であり、例えば、後記実施例 I〜！ Πに記載の方法またはこれらに準ずる方法により製造することができる。かくして製造される本発明の化合物（ I ) およびその中間体化合物 (Π) は、常法に従い単離、精製することができる。これらの化合物は単離、精製条件によって、塩の形や遊離の形、水和物の形などの形態で得られるが、これらは目的に応じて相互に変換され、目的とする形態の本発明化合物を製造することができる。

本発明の化合物（ I ) および（ΠΠ の立体異性体は通常の方法、例えば分別結晶法、クロマトグラフィー法などにより互いに分離することができ、また、光学活性体はそれ自体既知の光学分割方法を適用することによって、単離することができる。

このようにして得られる本発明化合物（ I ) およびその塩はいずれも新規化合物であり、それらは優れた抗菌活性を示し抗菌剤として価値あるものである。本発明化合物（ I ) およびその塩はヒトおよび動物用医薬は勿論のこと、魚病薬、農薬、食品の保存剤などとしても使用することが可能である。

本発明化合物（ I ) のエステル体は、本発明化合物（ I ) の内のカルボン酸体の合成原料として価値あるものであるが、エステル体自身が生体内において容易にカルボン酸体に変換される場合にはカルボン酸体と同等の作用効果を発揮し、抗菌剤としても有用である。

また、本発明化合物（HI) は、本発明化合物（ I ) の直接の中間体として有用である。発明を.実施するための最良の形態

次に本発明化合物（ I) の in vitroならびに in vivo における抗菌活性について、以下にデータを挙げて説明する。結果は表 1に示す。表中の数字は Chemotherapy 29 (1), 76 (1981)の記載に準じて測定した最小発育阻止濃度（MIC ; g/ml) を示し、〔〕内はマウス全身感染症に対する効果（ED₅。；nig/kg) を示す。

マウス全身感染症に対する効果（ED_5fl;nig/kg) は、 Std-ddy 系雄性マウス（体重約 20g) に一匹あたり表 1に記載の病原菌（生菌） 5 X10³ 個を腹腔内投与して感染せしめ、テスト化合物を 0.4 %カルボキシメチルセルロースに懸濁したものを感染直後および 6時間後の 2回経口投与し、感染 7日後のマウス生存率からプロビット法により算出した。対照化合物としては、優れた抗菌剤としてすでに市販されているピぺミド酸および前記した特開昭 64- 56673号公報の実施例 6に開示されている下記構造の 7 _ ( 1 —アミノー 3—ァザビシクロ [3.1.0] へキサー 3 一ィル）一 1 —シクロプロピル一 6 , 8—ジフルォロ一 1 , 4 _ジヒド σ— 4 —ォキソキノリン— 3—力ルボン酸を用いた。

表 1 抗菌活性

Ph-F₂:2, 4-ジフル才 πフエニル Me:メチル前記表 1に示すように、本発明化合物（ I ) は試験管内においても、動物実験においても、優れた抗菌活性を示す。特に in vivo においては- 本発明化合物は比較対照化合物よりも優れた抗菌活性を示す。

また、本発明化合物（ I ) は、毒性も低く、ヒトを含む哺乳動物に対する抗菌剤として、哺乳動物における細菌性疾患の予防、処置のために有用である。

本発明化合物（ I ) を抗菌剤としてヒトに使用する場合、その投与量は、年齢、体重、症状、投与経路などにより異なる力一般に 1 日当たり 5 m g〜5 gを 1回ないし数回に分けて投与することが推奨される。投与経路は経口、非経口のいずれでもよい。

本発明化合物（ I ) は原末のままヒトなどに投与してもよいが、通常は、薬学的に許容される添加剤と共に調製された製剤の形で投与される。そのような製剤としては、錠剤、液剤、カプセル剤、顆粒剤、紬粒剤、散剤、シロップ剤、注射剤、軟膏剤などが挙げられる。これらの製剤は通常の添加剤を用いて、常法に従って製造することができる。例えば、経口用の添加剤としては、デンプン、マンニット、結晶セルロース、力ルポキシメチルセルロース一 C a、水、エタノール等の製剤分野において常用され、かつ本発明化合物と反応しない担体または希釈剤が用いられる。注射用の添加剤としては、水、生理食塩水、グルコース溶液、輸液剤などの注射剤の分野で常用されるものが挙げられる。

なお、上記の液剤や軟膏剤は、耳鼻咽喉科や眼科における治療、処置においても使用されうる。次に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する。実施例 I〜！ Πは中間体（ΠΙ ) の製造方法に関するものであり、実施例 1〜 1 6は目的化合物（ I ) の製造方法に関するものであり、実施例 Aは製剤に関する実施例である。実施例 I

1 - ( t—ブトキシカルボニルァミノ）一 3—ァザビシクロ〔3. 2. 0〕ヘプ夕ン

(A) 1 ーシクロブテン一 1 —カルボン酸（J. C em. So ，第 3002頁- 1953年） 35. lgを塩化メチレン 2 5 0 m 1 に溶解し、これに室温でジフェニルジァゾメ夕ンの塩化メチレン溶液を赤色が消失しなくなるまで滴下した。室温で 1時間撹拌した後ジクロロメタンを留去し、得られた粗生成物にテトラヒドロフラン 7 5 0 ml、 N—べンジルー N— （メトキシメチル）トリメチルシリルメチルァミン（Chem. Pharm. Bull., 第 33巻，第 2762頁、 1985年） 93，4g、フッ化セシウム 10.9 gおよびトリメチルシリルトリフラート 15.9 gを加え、 6 0°Cで 1 8時間加熱した。反応混合物を 0°Cに冷却し、 1 5 %水酸化ナトリウム水溶液 3 5 0 m 1を滴下し、同温度で 3 0分間撹拌した。有機層を分取し、乾燥（無水硫酸マグネシゥ厶）後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶離液 n—へキサン：酢酸ェチル = 3 0 ： 1 ) および再結晶（ジイソプロピルエーテル）により精製し、 3—ベンジル _ 1 ージフエニルメトキシカルボ二ルー 3—ァザビジクロ〔3. 2. 0〕へプ夕ン 52. lgを得た。融点： 9 6 _ 9 9 °C

^]H-NMR (C DC1₃) δ 1.69-2.32 (m, 4 H) ， 2.40-3.50 (m， 5 H) , 3.71 ( s , 2 H) ， 6.87 ( s , 1 H) , 7.17— 7.44 (m, 1 5

H) I R (K B r ) cm-¹ : 1 7 2 0

MS (m/z) : 3 9 8 (MH⁺ )

(B) 前項（A) で得た化合物 45.8gおよび 2 0 %水酸化ナトリウム水溶液 9 2m lをメタノール 7 0 0m lに加え、 5時間加熱還流した。冷後 2 0 %塩酸を加えて中和し、減圧濃縮した。水およびジイソプロピルエーテルを加えて激しく撹拌し、水層を分取した。クロ口ホルムで連続抽出し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、クロ口ホルムを留去した _c 得られた粗生成物を tーブ夕ノール 4 5 0 m lに溶解し、アジ化ジフエニルホスホリル（DPPA) 88.2gおよびトリェチルァミン 32.4gを加えて

1 5時間加熱還流した。つぎに減圧濃縮したのち酢酸ェチルを加え、 1

0 %水酸化ナトリウム水溶液で 2回洗浄した。有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液 n—へキサン：酢酸ェチル = 9 : 1 ) および再結晶

(n—へキサン）により精製して、 3—べンジルー 1 _ ( t一ブトキシカルボニルァミノ）一 3—ァザビシクロ〔 3. 2. 0〕ヘプタン 17.6g を得た。融点： 6 9— 7 0 °C

'H-NMR (CDC ) (5 ： 1.42 (s, 9 H) , 1.50- 1.77 (m, 1 H) , 2.03-2.45 (m, 5 H) , 2.60-2.80 (m, 1 H) , 2.73 ( d , 1 H, J = 9 H z ) , 3.01 ( d , 1 H， J = 9 H z ) , 3.68 ( s , 2 H) , 4.73 (b r s , 1 H) , 7.19- 7.41 (m， 5 H)

1 R (KB r ) cm— ¹ : 3 3 8 0， 1 6 8 5 MS (mZz) : 3 0 3 (MH⁺ )

(C) 前項（B) で得た化合物 5 gをエタノール 1 0 0m l に溶解し- 1 0 %パラジウム炭素 1 gを加え、理論量の水素を添加した。触媒を濾別後、溶媒を留去し、得られた粗結晶を n—へキサンージイソプロピルエーテルより再結晶して 1 — ( t一ブトキシカルボニルァミノ）一 3— ァザビシクロ〔3. 2. 0〕ヘプタン 3 gを得た。融点： 1 1 3 - 1 1 6 °C

^-NMR (CDCh ) δ 1.25-1.41 (m, 1 H) , 1.45 ( s, 9 H) ， 1.96-2.35 (m， 4 H) ， 2.65-2.87 (m， 3 H) , 2.95-3.15 (m， 2 H) ， 4.82 (b r, 1 H)

I R (K B r ) c m- ¹ : 3 2 9 4， 3 1 8 5, 2 9 8 2, 1 6 9 2 MS (m/z ) : 2 1 3 (MH+ ) 実施例 H

1 ーメチルァミノ _ 3—ァザビシクロ〔 3. 2. 0〕ヘプタン (A) 3—ベンジル _ 1 一（ t—ブトキジカルボニルァミノ） — 3— ァザビシクロ〔3. 2. 0〕ヘプタン 6.8 gを塩化メチレン 2 0mlに溶解し、トリフルォロ酢酸 5 0mlを加えて 3時間攪拌した。反応液を濃縮した後、氷冷下に水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、クロ口ホルムを留去した。得られた粗生成物をギ酸 4 7 mlに溶解し、氷冷下、 9 0分間を要して無水酢酸 1 7 gを滴下した。氷水を加え、氷冷下に水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧濃縮し、残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィ

― (溶離液クロ口ホルム：メタノール = 3 0 ： 1 ) により精製して 3 —ベンジルー 1 一ホルミルァミノ一 3—ァザビシクロ〔 3. 2. 0〕へプ夕ン 3.1 gを得た。

Ή-NMR (C DCh ) δ ： 1.61-1.82 (m， 1 H) ， 2.08— 2.50 (m， 5 H) , 2.61-3.14 (m, 3 H) ， 3.69 ( s, 2 H) ， 5.90 (br， 1 H) , 7.18— 7.42 (m, 5 H) ,8.05 (d， 1 H, J = 2 H z )

I R (neat) cm^-1 : 3270, 3028， 2940, 2791, 1659, 1530

MS (mZz) : 2 3 1 (MH⁺ )

(B) 前項（A) で得た化合物 3.1 gをトルエン 3 0mlに溶解し、水素化ビス（ 2—メトキシエトキン）アルミニウムナトリウムの 7 0 %トルェン溶液 2 0mlを加えて 2 時間加熱還流した。冷後、反応液を氷冷下に 2 0 %硫酸にゆつくりと加え不溶物を濾別した。濾液に 2 0 %水酸化ナトリゥ厶水溶液を加えて pH 1 1 となし、クロ口ホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液 n—へキサン：酢酸ェチル = 100 ： 1 ) により精製して 3 _ベンジルー 1 一メチルアミノー 3—ァザビシクロ〔3. 2. 0〕ヘプタン 1.97gを得た。

^!H-NMR (CDCh ) δ ： 1.40- 1.72 (m， 2 H) ， 1.89-2.55 (m, 6 H) ， 2.33 ( s , 3 Η) , 2.79 (d, 1 Η， J = 2 Ο Ηζ) , 2.83 (d, 1 Η, J = 2 Ο Η ζ) , 3.66 ( s， 2 Η) ， 7.18-7.43 (m, 5 H)

I R (neat) cm— ¹ : 3 2 7 0， 2 9 3 7, 2 7 8 8

MS (mZz ) : 2 1 7 (MH⁺ ) , 1 8 7

(C) 前項（B) で得た化合物 1.95gをエタノール 3 0 mlに溶解し、 1 0 %パラジウム炭素 0.4 g、濃塩酸 2 mlを加え、 5 0°Cにて理論量の水素を添加した。触媒を濾別し、メタノールで洗浄した。溶媒を留去し. 残渣に水酸化ナトリウム水溶液を加えて P H 1 1 となし、クロ口ホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し 1 ーメチルアミノー 3—ァザビシクロ〔 3. 2. 0〕ヘプタン 0.96gを得た。

^]H-NMR (CDCh ) δ ： 1.21-1.45 (m， 1 H) , 1.77-3.00 (m， 10Η) ， 2.38 ( s， 3 H)

I R (neat) cm— ¹ : 3 2 7 0, 2 9 4 2, 1 6 9 2 実施例 HI

1 — ( t—ブトキシカルボニルァミノメチル） 3—ァザビシクロ〔 3. 2. 0〕ヘプ夕ン

(A) 3—べンジルー 1 ージフエニルメトキシカルボニル一 3—ァザビシクロ〔 3. 2. 0〕ヘプ夕ン 1 3 gをテトラヒドロフラン 1 0 0ml に溶解し、塩化リチウム 2.8 gを加えた。水素化ホウ素ナトリウム 2.5 gを少しずつ加えたのち、メタノール 3 0 mlを徐々に加え室温で 1 5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、氷水を加え、酢酸ェチルで抽出した。 1 0 %塩酸を加えて激しく攪拌したのち、水層を分取した。 1 0 %水酸化ナトリゥ厶水溶液を加えて p H 8 となし、酢酸ェチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶離液 n—へキサン：アセトン二 4 ： 1 ) により精製して 3—ベンジル一 1 —ヒドロキシメチルー 3—ァザビシクロ〔 3. 2. 0〕ヘプタン 5.4 gを得た。

】H— NMR (CDCh ) δ ： 1.64-2.19 (m, 6 H) , 2.28— 2.80 (m， 4 Η) ， 3.52-3.77 (m, 4 Η) , 7.18— 7.43 (m， 5 Η)

1 R (neat) c m"¹ : 3 3 4 6, 2 9 3 4, 2 7 8 5

MS ( /z ) : 2 1 8 (MH⁺ )

(B) 前項（A) で得た化合物 5.3 gをテトラヒドロフラン 2 0 0 ml に溶解し、トリフエニルホスフィン 7.1 g、ァゾジカルボン酸ジェチル 5.2 gおよびアジ化ジフヱニルホスホリル 7.4 gを順次加え、室温で 48 時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸ェチルおよび 1 0 %塩酸を加えて激しく攪拌したのち、水層を分取した。 2 0 %水酸化ナトリウム水溶液を加えて p H I 1 となし、クロ口ホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶離液 n—へキサン：酢酸ェチル = 3 0 : 1 により精製して 1 一アジドメチルー 3—ベンジル一 3—ァザビシクロ〔 3.

2. 0〕ヘプ夕ン 5.4 gを得た。

'H— NMR (CDC" ) δ ： 1.65-2.26 (m, 6 H) , 2.39-2.52 (m, 1 H) , 2.80 (d, 1 Η, J= 9 H z) , 2.81 (d, 1 Η， J = 9 Η z) , 3.37 (d, 1 H， J = 2 0 H z) ,3.43 (d, 1 H， J = 2 0 H z ) , 3.64 ( d, 1 H， J=16.5Hz) , 3.71 (d, 1 H, J =16.5H z ) , 7.18-7.44 (m, 5 H) I R (neat) cm- , : 2 9 3 7, 2 7 8 7, 2 0 9 6

MS (m/z ) : 2 4 3 (MH⁺ )

(C) 前項（B) で得た化合物 3.4 gをテトラヒドロフラン 7 0 mlに溶解し、トリフエニルホスフィン 5.9 gを加え、 5 0°Cで 2時間攪拌した。 2 8 %アンモニア水溶液 5 5 mlを加え 5 0 °Cで 3時間攪拌した。有機層を分取し、水層をジェチルエーテルで抽出した。合わせた有機層に 1 N塩酸を加えて激しく攪拌したのち、水層を分取した。 1 0 %水酸化ナトリウ厶水溶液を加えて p H 1 1 となし、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をテトラヒド口フラン 1 0 0mlに溶解した。これに二炭酸ジ— t—ブチル 7.7 gを加え、室温で 1 5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶離液 n—へキサン：酢酸ェチル = 9 : 1 ) および再結晶（n—へキサン）により精製して 3—ベンジルー 1 - ( t—ブトキシカルボニルアミノメチル）一 3—ァザビシクロ〔3. 2. 0〕ヘプタン 3.92gを得た。融点： 7 8— 7 9 °C

'Η - NMR (C DC" ) 5 ： 1.44 ( s， 9 H) ， 1.64 - 2.47 (m， 7 H) , 2.72 ( d， 1 H， J二 9 H z ) , 2.74 (d, 1 H, J = 9 H z ) , 3.20 ( d d , 1 H, J =23H z, 6 Hz) , 3.28 ( d d, 1 H， J =23 Hz, 6 Hz) I R (K B r ) cm"¹ : 3372, 2972. 2932, 2797, 1688, 1530

MS (m/z) 3 1 7 (MH+ ), 2 5 9

(D) 前項（C) で得た化合物 2.9 gをエタノール 6 Ondに溶解し、 1 0 %パラジウム炭素 0.6 gを加え、 5 0 °Cにて理論量の水素を添加した。触媒を濾別後、溶媒を留去し、得られた粗結晶を n—へキサン -ジィソプロピルエーテルより再結晶して 1 — ( t一ブトキシカルボニルァミノメチル）一 3—ァザビシクロ〔 3. 2. 0〕ヘプタン 1.58gを得た _c 融点： 8 3 _ 8 6 °C

I R (K B r ) cm"¹ : 3 3 1 1 , 3 1 9 2, 2 9 6 0， 1 7 2 0, 1 5 5 6 実施例 1

7 _ ( 1 —ァミノ一 3—ァザビシクロ〔 3. 2. 0〕ヘプ夕一 3—ィル）一 1 ーシクロプロピル一 6， 8—ジフルオロ- 1， 4—ジヒドロ一 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸 (A) 1 - ( t—ブトキジカルボニルァミノ）一 3—ァザビシクロ

〔 3. 2. 0〕ヘプタン 1.9 g、 1 ーシクロプロピル _ 6， 7， 8— トリフルオロー 1， 4ージヒドロー 4—ォキソキノリン一 3—力ルボン酸 0.83gをピリジン 1 5m lに加え、 4時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液クロロホル厶：メタノール = 1 0 0 : 1 ) および再結晶（酢酸ェチル—ジイソプ口ピルエーテル）により精製し、 0.99gの.7— 〔 1 — ( t一ブトキシカルボニルァミノ）一 3—ァザビシクロ〔 3. 2. 0〕ヘプ夕一 3—ィル〕一 1 —シクロプロピル一 6 , 8—ジフルオロー 1， 4—ジヒドロー 4一ォキソキノリン一 3—カルボン酸（融点 2 1 1 — 2 1 5 °C) を得た _c (B) 前項（A) で得た化合物 0.97gを 3 5 %塩化水素一エタノール溶液 2 0 m 1 に溶解し、 8 0°Cで 1 0分間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、ァセトニトリルおよびジェチルエーテルを加えて析出結晶を濾取した。 CHP— 2 0 Pカラムクロマトグラフィー（溶離液水：ァセトニトリル: = 7 ： 3 ) で精製して 2 4 4 mgの目的物〔融点 2 4 2 - 2 4 7 °C (分解）〕を得た。実施例 2

7— ( 1 —ァミノ一 3—ァザビシクロ〔 3. 2. 0〕ヘプ夕一 3—ィル）一 8—クロロー 1 —シクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4—ジヒドロー 4—ォキソキノリン _ 3—力ルボン酸トリフルォロ酢酸塩

( A ) 1 - ( t —ブトキシカルボニルァミノ） — 3—ァザビシクロ〔 3. 2. 0〕ヘプタン 1.22g、 8—クロロー 1 —シクロプロピル一 6， 7—ジフルオロー 1， 4—ジヒドロ一 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸 0.96gおよび 1， 8—ジァザビシクロ〔5. 4. 0〕一 7—ゥンデセン 0.58gをァセトニトリル 2 0 m l に加え、 3.5 時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液クロ口ホルム：メタノール = 1 0 0 : 1 ) および再結晶（酢酸ェチルージィソプロピルエーテル）により精製し 0.96gの 7— 〔 1 _ ( t —ブトキシカルボニルァミノ）一 3—ァザビシクロ〔 3. 2. 0〕ヘプター 3—ィル〕一 8—クロロー 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4 —ジヒドロー 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸（融点 2 0 0— 2

0 2 °C) を得た。

(B) 前項（A) で得た化合物 0.94gを塩化メチレン 1 0m l に溶解し、トリフルォロ酢酸 2 0 m 1 を加え室温で 1 5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ァセトニトリルおよびジェチルェ一テルを加えて、析出した結晶を濾取した。ァセトニトリルで洗浄し、 6 5 0 mgの目的物〔融点 2 3 6— 2 4 0 °C (分解）〕を得た。実施例 3

7— （ 1 —ァミノ一 3—ァザビシクロ〔 3. 2. 0〕ヘプ夕一 3—ィル）一 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4—ジヒドロ一 8—メトキシ— 4一ォキソキノリン一 3—力ルボン酸トリフルォロ酢酸塩 (A) 1 一（ t —ブトキシカルボニルァミノ）一 3—ァザビシクロ

〔 3. 2. 0〕ヘプタン 1.07g、 1 ーシクロプロピル一 6, 7—ジフルオロー 1 , 4ージヒドロ一 8—メトキシー 4一ォキソキノリン一 3—力ルボン酸— B F₂ —キレート 1.15gおよトリェチルアミン 0.68gをジメチルスルホキシド 1 8 m l に加え、室温で 1 6時間攪拌した。水を加え、クロ口ホルムで抽出し、溶媒を留去した。得られた残渣に 8 0 %ェタノ —ル水 3 0 0 m 1 およびトリェチルァミン 5 0 m 1 を加え、 3時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水を加え、クロ口ホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液クロロホルム：メ夕ノール = 100 ： 1 ) および再結晶（酢酸ェチル—ジイソプロピルエーテル）により精製し、 1.17gの 7— 〔 1 — ( t —ブトキシカルボニルァミノ） — 3—ァザビシクロ〔 3. 2. 0〕ヘプター 3—ィル〕一 1 ーシクロプロピル—

6—フルオローし 4ージヒドロ一 8—メトキシー 4一ォキソキノリン一 3—カルボン酸（融点 2 1 1 — 2 1 3 °C) を得た。 (B) 実施例 2 (B) と同様にして、前項（A) で得た化合物から目的物〔融点 2 3 0 - 2 3 5 °C (分解）〕を得た。実施例 4一 1 1

実施例 2と同様に反応 ·処理して以下の表 2に示す化合物を得た。

表 2

Boc :t-ブトキシ力/けヒル Ph-F₂:2， 4-ジフルオロフェニル Me:メチル t- Bu:t -ブチル実施例 1 2 - 1 6

実施例 3と同様に反応 ·処理して以下の表 3に示す化合物を得た表 3

Boc : t-ブトキシカルボニル Me :メチル

実施例 A ：錠剤の製法

実施例 1 または 2の化合物 2 5 0 g コーンスターチ 5 4 g カルボキシメチルセルロース一 C a 4 0 g 微結晶セルロース 5 0 g ステアリン酸マグネシウム 6 g 上記成分をエタノールとともに混合し、常法により顆粒化し、打錠して 4 0 0 m 重量の錠剤 1 0 0 0錠を得た。産業上の利用可能性

以上のように本発明化合物（ I ) はヒトを含む哺乳動物の医薬品（抗菌剤）として有用であり、また、本発明化合物（m) は、化合物（ I ) の直接的な合成中間体として有用である。

Claims

請求の範囲下記一般式（ I )

A-P r i ( I )

〔式中、 P r iはピリドンカルボン酸残基であり、 Aは該ピリドンカルボン酸の 7位または 7位相当位置に結合した下記式（C)

。

R₂—ヽ N

(CH₂)n (C) て

4ん N- R

で表される 2環性ァミノ基で置換されたピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩。 2 P r iが下記式

〔式中、 R₅ は低級アルキル基、低級アルケニル基、低級シクロアルキル基、フエニル基、複素環式基（これらの基は更に置換されていてもよい）を意味し、 Gは C— Eまたは窒素原子を意味し、ここで Eは水素原子を意味するか、あるいは R₅ と一緒になつて一 S_CH (CH₃)—で表される架橋を形成し、 Tは C一 Zまたは窒素原子を意味し、ここで Zは水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルキル基またはハロゲノ低級アルキル基を意味するか、あるいは R₅ と一緒になつて _〇 -CH₂ -CH (CH₃)—で表される架橋を形成し、 Xは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基または保護されていてもよいアミノ基を意味し、 Dは C一 Yまたは窒素原子を意味し、ここで Yは水素原子またはハロゲン原子を意味する〕

で表されるピリドンカルボン酸残基である請求の範囲第 1項記載の 2環性ァミノ基で置換されたピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩。 3 下記一般式

〔式中、 nは請求の範囲第 1項記載の意味を有し、 R ₅ 、 G -

T、 Xおよび Υは請求の範囲第 2項記載の意味を有する〕で表される請求の範囲第 1 または 2項記載の 2環性アミノ基で置換されたピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩。

4 下記一般式

〔式中、 R ₅ ' はフッ素で置換されていてもよいシクロプロピル基、 2 , 4—ジフルオロフェニル基または t 一ブチル基であり、 X ' は水素原子、ハロゲン原子またはアミノ基であり、 T' は CH、 C F、 C C K C-OCHs. C-OCHF2 または窒素原子である〕

で表される請求の範囲第 1、 2または 3項記載の 2環性ァミノ基で置換されたピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩。

5 下記一般式（III)

〔式中、 R, 、 R₂ 、 R₃ 、 R₄ および nは請求の範囲第 1項記載の意味を有する〕

で表される 2環性ァミン化合物およびその塩。

6 R, 、 R₂ 、 R₃ および R₄ がいずれも水素原子であり、 nが 0である請求の範囲第 5項記載の 2環性ァミン化合物およびその塩。

7 下記一般式（ I )

A-P r i ( I )

〔式中、 P r iおよび Aは請求の範囲第 1項記載の意味を有する〕で表される 2環性ァミノ基で置換されたピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルまたはその塩を有効成分として含有することを特徴ととする抗菌剤。 8 下記一般式（ I )

A - P r i ( I )

〔式中、 P r iおよび Aは請求の範囲第 1項記載の意味を有する〕

で表される 2環性ァミノ基で置換されたピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルまたはその塩と薬学的に許容される添加剤からなる抗菌組成物。

9 下記一般式（ I )

A - P r i ( I ) 〔式中、 P r iおよび Aは請求の範囲第 1項記載の意味を有する〕

で表される 2環性ァミノ基で置換されたピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルまたはその塩と薬学的に許容される添加剤とを配合することを特徴とする抗菌組成物の製造方法。

10 下記一般式（ I )

A - P r i ( I )

で表される 2環性ァミノ基で置換されたピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルまたはその塩を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物の細菌性疾患の処理方法 c

11 (a) 下記一般式（H)

L - P r i (I)

〔式中、 P r iは請求の範囲第 1項記載の意味を有し、 Lは P r iの 7位または 7位相当位置において P r iに結合している脱離基であり、ただし、 P r iで表されるピリドンカルボン酸残基中に存在するカルボキシル基およびォキソ基は、これらの基の間でホウ素キレート結合を形成していてもよい〕

で表される化合物、そのエステルまたはその塩と下記一般式（m)

で表される 2環性ァミン化合物とを反応させ、生成物中にホウ素キレート部分が存在するときは、これを加水分解するか、または、 (b) 下記一般式 (N)

〔式中、 Uは加水分解により力ルボキシル基に変換可能な基を意味し、、 R₂ 、 R₃ 、 R₄ および nは請求の範囲第 1項記載の意味を有し、 R₅ 、 G、 T、 Xおよび Dは請求の範囲第 2項記載の意味を有する〕

で表される化合物を加水分解して置換基 Uをカルボキシル基に変換する力、、または、

(c) 下記一般式（V)

〔式中、 L' は脱離基であり、 Ι¾₅Ίま低級アルキル基、低級アルケニル基、低級シクロアルキル基、フヱニル基、複素環式基（これらの基は更に置換されていてもよい）を意味し、 G' は CHまたは窒素原子を意味し、 T" は C一 Zまたは窒素原子を意味し、ここで Zは請求の範囲第 2項記載の意味を有し、 R₆ は低級アルキル基、ァリル基またはベンジル基を意味し、 Ri Rz Rs Rd iu Xおよび Dは前記の意味を有する〕

で表される化合物を閉環反応に付し、そして、

(d) 得られる化合物において保護基が存在するときは，所望によりこれを脱離し、そして、必要に応じて、

(e) 遊離体が得られたときは塩に変換し、塩が得られたときは遊離体に変換する

ことを特徴とする請求の範囲第 1項記載の一般式（ I ) で表される 2環性ァミノ基で置換されたピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルまたはその塩の製造方法。

12 (a) 下記一般式（^)

〔式中、 R₉ および。は各々請求の範囲第 I項記載のおよび R₄ と同じ意味を有するか、またはこれらに変換し得る基であり、 RHはァミノ保護基であり、 R, 、 R₂ および nは請求の範囲第 1項記載の意味を有する〕

で表される化合物のァミノ保護基 R!,を脱離して水素原子に変換し、そして、 R_s および Zまたは R ,。が R₃ および Zまたは R₄ に変換し得る基である場合には、 R₉ および Zまたは R ,。を R₃ および/または R₄ に変換し、そして

(b) 得られる化合物における R , および Zまたは R₂ がァミノ保護基でああるときは、所望によりこれを脱離し、そして、必要に応じて、

(c) 遊離体が得られたときは塩に変換し、塩が得られたときは遊離体に変換する

ことを特徴とする請求の範囲第 5項記載の一般式（IE) で表される 2環性ァミン化合物またはその塩の製造方法。