WO1989011852A1 - Agent for treating pancreatitis or the like - Google Patents

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WO1989011852A1
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inflammation
hydrogen atom
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Yasuhiro Katsuura
Norio Ohno
Morihiko Yamada
Yoshio Kimura
Akiko Okunomiya
Keiko Wanaka
Original Assignee
Showa Denko Kabushiki Kaisha
Okamoto, Shosuke
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Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for inflammatory inflammation, disseminated intravascular coagulation (hereinafter abbreviated as DI), shock, and associated multiple organ failure (hereinafter abbreviated as MOF).
  • DI disseminated intravascular coagulation
  • MOF multiple organ failure
  • Known diseases that are exacerbated by abnormal activation of proteolytic enzymes in the body include Tengitis, DIC and shock.
  • K Lebs (1868) has already cited the Teng enzyme as a cause of Teng flame, and Chiari (1896) has since introduced the concept of self-digestion by the enzyme.
  • the self-digestion of the tongue in ⁇ flame is mainly due to the action of proteolytic enzymes in ⁇ solution. That is, a small amount of trypsinogen is activated in Teng to become trypsin due to the etiology of knee inflammation (biliary tract disease, trauma, alcohol overdose, vascular disorder, metabolic disorder, infection, etc.). Activating calicrain, elastase, phospholipase A2, etc., causes Teng's autolysis, which is the cause of the inflammation.
  • DIC is activated by blood inflammation, shock, malignant tumors, infectious diseases, obstetric diseases, hepatitis, burns, and various other diseases. Is formed, and consequently, coagulation factors such as platelets, plasma recruitment, and fibrinogen are consumed to cause coagulation disorders, and the activation of fibrinolytic enzymes causes a delicate bleeding. It is a generic term. Therefore, administration of inhibitors of blood coagulation and fibrinolytic enzymes may be effective in treating DIC. In addition, it is considered as a problem that dysfunction occurs in various organs, especially lungs, kidneys, heart, liver, brain, pituitary gland, etc., due to DIC, resulting in dysfunction of those organs.
  • Shock is clinically defined as a condition in which the circulation of tissues decreases, resulting in hypoxia of cells throughout the body and damage to vital organs.Protease is involved in the exacerbation of symptoms. I know. Specifically, shocks associated with DIC based on infectious diseases, shocks associated with surgery or trauma, shocks associated with burns, shocks associated with the Arlergi reaction, etc. are known. Examples of symptomatic treatment of shock include administration of adrenal cortical steroids, strength of corticosteroids, and corticosteroids significantly impair adrenal function, and furthermore, the formation of gastrointestinal ulcers, It is known that it has the drawback of causing side effects such as increased blood sugar, and the development of safe anti-shock agents is desired. ing.
  • drugs having a pharmacological action relatively similar to the present invention include aprotune (tradirol ®) and gaseous mesylate.
  • aprotune tradirol ®
  • gaseous mesylate There are Vexart (FOY. EF-Y®) and Nahamostum mesilate (FUT-175'Fusan®), but they have problems in effectiveness and safety.
  • aprotinin is a protease inhibitor of polipeptide extracted from bovine lung, teng, and parotid gland.Aprotinin itself can be an antigen when administered to the human body, and allergic and shot by continuous administration. There is a possibility of side effects such as quenching.
  • Gabexyl mesylate inhibits not only trypsin but also thrombin and plasmin, and is expected to have therapeutic effects not only on inflammation but also on DIC, but is unstable in vivo. Yes, a large amount of administration is required to expect a therapeutic effect, which may cause side effects such as vascular inflammation.
  • Nahamostat, mesylate has a stronger enzyme inhibitory activity than gabexate mesylate, and is used to improve acute symptoms of inflammation.
  • An object of the present invention is to solve such a problem of the prior art and to provide a medicament which is effective for more essential treatment, has a longer half-life in vivo, and has a higher LD 50 value.
  • the present inventors have conducted intensive studies with the aim of developing a drug effective for treating inflammation, DIC, shock, and MOF, and as a result, have found that the following formula can be used: Showed an excellent therapeutic effect, leading to the present invention.
  • the present invention has a general formula
  • ⁇ is H 2 NCH 2 or
  • X 2 is a hydrogen atom
  • X 2 is a hydrogen atom, and X 2 is a hydrogen atom, a nitro group, a fuunoxy group (which may be substituted with a nitro group or a halogen atom), a benzyloxy group group, a Biko Li Ruokishi group or pyridyl Jiruokishi group (which may be substituted by a two-Toro group)
  • Y is kill group Ci ⁇ C 6, phenyl group (C, alkylcarbonyl ⁇ C 4, A phenylcarbonyl group, a carboxyl group or a carboxyl group or a C i -C 4 alkyl group which may be substituted with a C! -C 4 alkoxycarbonyl group), A pyridyl group (which may be substituted by a halogen atom) or a pyrimidyl group.
  • Examples of the above pharmaceutically acceptable salts include inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, phosphate, etc., succinate, succinate, and maleate.
  • Organic acid salts such as phosphate, dalicholate, phosphate, citrate, lactate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, methansulfonate, etc. Can be given.
  • the production method of the compound represented by the general formula is disclosed in JP-A-63-22031 and JP-A-63-239256.
  • Table 1 shows specific examples of the compounds represented by the above general formula of the present invention, and the physical properties thereof are also shown.
  • the compounds in the table are numbered, but in the following description, the respective compound numbers are replaced with the respective compounds for convenience.
  • the furanalanine derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used as a therapeutic agent for inflammation, DIC, shock, MOF, etc.
  • a simple or appropriate additive may be used.
  • injection or rehydration solution according to the method used for usual formulation, and inject or administer drip or tablet, capsule, granule, fine granule, powder, etc.
  • Administer orally The dose is determined appropriately according to the patient's age, body weight, and degree of symptoms. In the case of injection or infusion, the dose is generally 1 adult. Lmg to 300mg, for oral administration lOmg to: Administered in the range of LOOOmg.
  • the anti-plasmin activity and anti-clearness of the compound of the present invention are shown below, showing that the fungal alanine derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof exhibits strong protease inhibitory activity.
  • Representative test examples are shown and described for the activity of anti-trypsin activity, anti-mouthlet kinase activity, and anticoagulant factor 10 (FXa) activity.
  • FXa anticoagulant factor 10
  • test drug was dissolved in 0.18M borate saline buffer (PH7.4) to make the whole 6001, and in a 37 incubator, a 0.2% solution of bovine fibrinogen dissolved in the same buffer in 200 was added.
  • 0.18M borate saline buffer PH7.4
  • bovine fibrinogen dissolved in the same buffer in 200 was added.
  • Human Brasmin 0.3 caseinunit / ml solution 100 1 and bovine trobin 50 unit / ml solution 1001 add and measure the dissolution time of fibrin clumps produced, and do not add test drug concentration of the drug to extend the dissolution time (about 5 minutes in this experimental condition) twice the case, 1 50 0 obtained (50% inhibitory concentration units i mol)
  • test drug was dissolved in 0.05M Tris-HCl buffer (PH8.8) to make the whole 400/1, and 50/1 of the S-2444 ImM solution was added thereto.
  • C Incubate for 5 minutes in a thermostatic oven, add 50 1 of human 500 ⁇ unit / m1 solution, incubate at 37 ° C for 5 minutes, and then add 50% acetic acid 50 // 1. Stop the reaction. 4 twelve preparative Roaniri down in absorbance generated in the system was measured at 405 nm, was determined concentration of drug showing a half of the absorbance when not put the test drug ( ⁇ (1101) as 1 50.
  • Table 2 shows the experimental results. As a comparative example, existing drugs The names and structures of the compounds are shown in Table 3-1 and the test results are shown in Table 2-2.
  • the test drug was dissolved in a 5% glucose solution for injection, and in the case of continuous infusion, it was administered from 10 minutes before the onset of seizures to 80 minutes. In the case of oral administration, it was administered using an oral probe 30 minutes before the induction of ⁇ inflammation. ⁇ The survival rate of the animals was calculated 24 hours and 48 hours after the inflammation, and compared with the control group. The experimental results are shown in Tables 4-1, 412 and 413.
  • test drug dissolved in 5% glucose solution for injection was continuously infused. 10 minutes after the start of infusion, 10 mg / kg body weight of endotoxin (E. coli 0127: B8, manufactured by Difco Inc.) dissolved in physiological saline is added. Injected gently from the tail vein. The abdomen was opened 4 hours after endotoxin administration, and blood was collected from the abdominal aorta to measure the following items. Platelet count (Pit), fibrinogen content (Fbg), fibrin degradation product (FDP) Glutamic oxaloacetic transami nase (GOT) (Creatinine phosphokinase (CP), urea nitrogen (BUN)
  • mice aged 5 to 10 weeks were used.
  • the test drug was dissolved in a 5% aqueous solution of dimethyl sulfoxide and administered intravenously in a volume of 0.1 to 0.2 m 1/10 g body weight.
  • LD 5 by the up-and-down method. Values were calculated.
  • Tables 7-1 and 7-2 The experimental results are as shown in Tables 7-1 and 7-2.
  • a 6- to 7-week-old SD rat was used.
  • the drug dissolved in 5% glucose solution for injection was administered via the tail vein.
  • blood was collected from the posterior large vein with time and collected in a heparin-added test tube.
  • the plasma was centrifuged and the drug was extracted with ethyl acetate. 200/1 after solvent removal Dissolved in methanol, and analyzed by high-performance liquid chromatography. The half-life in blood was determined based on the time course of drug concentration in blood. The results were as shown in Tables 8-1 and 8-2.
  • Table 2 the compounds described in Table 1 showed strong inhibitory effects on plasmin, trypsin, hemoglobin, FXa, and the like.
  • Tables 4-1, 412, 413, 6-1, and 6-2 show that they have a stronger effect on experimental seolitis and shock compared to existing control drugs.
  • Tables 5-1 and 5 show that experimental DIC not only strongly suppressed blood coagulation and activation of the fibrinolytic system at lower doses compared to existing control drugs, but also improved the concomitant organ failure. — Shown from 2 results.
  • the compound of the present invention has LD 5 as shown in Table 7-1. Value 50 or more: L00 rag / kg or more, and the safety margin is much wider than existing control drugs.
  • Tables 8-1, 8-2 show that the compounds selected from the compounds shown in Table 1 have longer half-lives in blood than those of the existing control agents.
  • the compounds of the present study are more effective and safer than existing control drugs, and can be said to be easy-to-use drugs for treating knee inflammation, DIC, shock, and MOF.

Description

明 柳 脬 炎 等 治 療 剤 技術分野
本発明は塍炎、 播種性血管内凝固症 候群 （以下 D I じと 略す） 、 ショ ックおよびそれらに伴う多臓器不全 （以下 M O F と略す） の治療剤に関する。 背景技術
体内の蛋白分解酵素が異常に活性化されるこ とにより発症 悪化する疾患として、 滕炎、 D I C、 ショ ック等が知られて いる。
滕炎の原因としてすでに K l ebs (1868) は滕酵素をあげて おり、 その後 Ch i ar i ( 1896) は脬酵素による自己消化という 概念を導入している。 脬炎における滕臓の自己消化は、 主に 塍液中の蛋白分解酵素の作用による。 すなわち膝炎の成因因 子、 （胆道疾患、 外傷、 アルコ ール過飲、 血管障害、 代謝障 害、 感染等） により滕内で少量の ト リ プシノ ーゲンが活性化 され ト リ プシンとなり、 引き続いてカ リ ク レイ ン、 ェラスタ ーゼ、 ホスホリパーゼ A 2 等を活性化して滕の自己消化をき たすのが脬炎の原因である。 さ らに活性化された酵素は、 全 身を循環し-、 脬炎に見られる全身障害の発現に関与している, すなわち脬酵素が直接、 あるいは血液凝固系、 線溶系の酵素 の活性化を介して D I Cを惹起し、 その結果、 ショ ッ ク、 呼 吸不全、 腎不全、 肝障害、 消化管出血などを惹起し、 脬炎の 予後を悪く していると考えられる。 従って、 塍炎における薛 酵素の病態への閬与から、 薛酵素阻害剤.の投与が滕炎の治療 に有効ではないかと考えられる。
また D I Cは、 脬炎、 ショ ック、 悪性腫瘍、 感染症、 産科 疾患、 肝炎、 熱傷、 その他の種々の疾患により、 血液凝固因 子が活性化されて、 全身の細小血管に多数の微小血栓が形成 され、 そのため血小板、 血漿力リ ク レイ ン、 フイ ブリ ノ 一ゲ ン等の凝固因子が消費され凝固障害をきたし、 また線溶系酵 素の活性化により、 顕奢な出血をきたす症候群の総称である。 従って、 D I Cの治療に血液凝固、 線溶系の酵素の阻害剤の 投与が有効ではないかと考えられる。 また D I Cに伴い種々 の臓器、 特に肺、 腎臓、 心臓、 肝臓、 脳、 下垂体等に壌死巣 が生じて、 それら臓器の機能障害が生じることが問題として 重視されている。
またショ ック とは臨床上、 組織の血行が減少し、 全身の細 胞の低酸素と重要臓器の損傷をもたらす状態と定義されてお り、 症状の悪化に蛋白分解酵素が関与していることがわかつ ている。 具体的には、 感染症等に基づく D I Cに伴う ショ ッ ク、 手術や外傷に伴う ショ ック、 火傷に伴う ショ ック、 ァ レ ルギ一反応に伴う ショ ック等が知られている。 ショ ックの対 症療法の例としては副腎皮置ステロイ ドの投与があげられる, し力、し、 副腎皮質ステロイ ド剤は副腎機能を著し く損ね、 更 に消化器潰瘍の潘成、 血糖上昇等の副作用を呈する欠点のあ ることが知られており、 安全な抗ショ ック剤の開発が望まれ ている。
従来からかかる作用を有する酵素阻害剤の開発が進められ ており、 その中で本発明に比較的類似の薬理作用を有する薬 物としては、 ァプロチュン （ ト ラ ジロ ール ® ) 、 メ シル酸 ガべキサ― ト （ F O Y . エフ ォ一 ワイ ® ) 、 メ シル酸 ナハモスタ ツ ト （ F U T— 1 7 5 ' フサン ® ) などがあ るが、 有効性と安全性に問題点を有している。 例えばァプロ チニンについては、 牛の肺、 滕、 耳下腺から抽出されたボリ ペプチ ドの蛋白分解酵素阻害剤で、 ァプロチニン自身、 人体 に投与した場合抗原となり得、 連続投与によりア レルギー、 ショ ッ クなどの副作用発現の可能性がある。 メ シル酸 ガべ キサ一 ト は ト リ プシンばかりでな く ト ロ ンビン、 プラス ミ ン も阻害し、 脬炎ばかりでなく D I C等の治療効果も期待され ているが、 生体内で不安定であり、 治療効果を期待するため には大量の投与が必要となり、 血管炎症等の副作用を招く恐 れがある。 メ シル酸 ナハモスタ ツ ト はメ シル酸 ガべキサ - トに比べ酵素阻害活性が強く、 塍炎の急性症状の改善に使 用されているがその阻害スぺク トラムの広さ、 生体内半减期 の短さ、 強い血圧降下作用、 ならびに動物に投与した時の 50 %致死量 （以下 L D 5 0と略す） の小ささなどから臨床上使用 するには十分な監視が必要となり、 患者、 医師等の負担を大 き くするものである。 脬炎、 D I C、 ショ ック等の症状の進 行は非常に速く、 また M O Fを併発する率も高いので、 適切 な治療が行われないと患者を死に招く恐れも高く 、 今後、 こ れら疾患の内科的治療にあたり、 言わばきれの良い、 確実な 効果の期待できる酵素阻害剤の開発が期待されている。
本発明の目的は、 かかる従来技術の問題を解決し、 より本 質的な治療に有効で、 生体内半減期が長く、 および L D50値 が大きいなど、 より使いやすい医薬品を提供することである 発明を実施するための形態
本発明者らは、 塍炎、 D I C、 ショ ック、 MO Fの治療に 有効な医薬品の開発を目的に鋭意研究を重ねた結果、 次式で 表されるフヱ二ルァラ二ン誘暴^が優れた治療効果を示すこ とを見いだし、 本発明を成すに至った。
すなわち本発明は一般式
Figure imgf000006_0001
A- C O N H C H C O NH -Y
[式中 Αは H2N C H2 または
Figure imgf000006_0002
H2N C H2— < ~ あり、 X2は一方は水素原子で あり、 他方ば水素原子、 ニ トロ基、 フユノ キシ基 （ニ トロ基. またはハロゲン原子で置換されていてもよい） 、 ベンジルォ キシ基、 ビコ リ ルォキシ基またはピリ ジルォキシ基 （二 トロ 基で置換されていてもよい） であり、 Yは、 Ci〜C6のアル キル基、 フエニル基 （ C ,〜 C 4のアルキルカルボニル基、 フ ェニルカルボニル基、 力ルボキシル基または力ルボキシル基 もしく は C !〜 C 4のアルコキシカルボニル基で置換されてい てもよい C i〜 C 4のアルキル基で置換されていてもよい） 、 ピリ ジル基 （ハロゲン原子で置換されていてもよい） または ピ リ ミ ジル基である ]
にて示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を有効 成分とする脬炎等の治療剤を提供せんとするものである。
上記薬学的に許容し得る塩としては、 例えば塩酸塩、 臭化 水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 燐酸塩等の無 機酸塩、 篠酸塩、 コハク酸塩、 マレイ ン酸塩、 ダリ コ ール酸 塩、 リ ンゴ酸塩、 ク ェン酸塩、 乳酸塩、 ベンゼンスルホ ン酸 塩、 ト ルエ ンスルホ ン酸塩、 メ タ ンスルホ ン酸塩等の有機酸 塩等をあげることができる。 なお前記一般式で表される化合 物の製法については、 特開昭 63 - 22031および同 63 - 239256 に 開示されている。
本発明の前記一般式で表される化合物について代表的なも のを具体的に例示すれば表 1 の通りであり、 その物性値も併 記する。 なお表中の化合物には番号が付してあるが、 以下の 説明においては便宜上、 当該化合物番号にて偭々の化合物の 表示に代える。
本発明のフ ユ二ルァ ラニン誘導体、 またはその薬学的に許 容し得る塩を脬炎、 D I C、 ショ ック、 M O F等の治療剤と して用いる場合、 単昧、 あるいは適当な添加剤と混合した後- 通常の製剤に用いられる手法により注射剤、 あるいは補液製 剤と混合し、 注射、 または点滴投与するか、 あるいは錠剤、 カ プセル剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤などどして経口的に投与 する。 投与量は、 患者の年齢、 体重、 症状の度合により適宜 決定されるが、 注射、 または点滴投与の場合概ね成人 1 曰当 り lmg〜300mg、 経口投与の場合 lOmg〜： LOOOmgの範囲内で投与 される。
本発明の化合物を脬炎、 D I 、 ショ ッ ク、 M 0 Fの治療 剤として使用する場合例えば次のような処方により用いるこ とができる。 実施例 1. ？主 剂 ^m^^m m
(1) 本発明化合物 l.Og
(2) 塩化ナ ト リ ウ ム 6,0g
(3) 塩化カルシウム 0.4g
(4) 注射用蒸留水 全 量 1000.0ml
上記の（1)〜（3)を注射用蒸留水によ く溶かし、 ァンプル びんに分注し、 密封して 121 20分簡滅菌して製する。 ある いはバイアルびんに分注し同様に滅菌後、 凍結乾燥して製す る。
実施例 2. 注射 1ί *滴挖与用注射剤
(1) 本発明化合物 1.0g
(2) ブドウ糖 13.6g
(3) 塩化ナ ト リ ウ ム 6.0g
(4) 塩化カルシウム 0.25g
C5) 注射用蒸留水 全 量 1000. Oral 上記の（1 )〜（2)を注射用蒸留水によ く溶かし、 その後（3)、 (4)を溶かす。 ア ンプルびんに分注し、 密封して 115 'C 30分間 滅菌して製する。 あるいはバイ アルびんに分注し同様に滅菌 した後、 凍結乾燥して製する。
実施例 3. 錠剤
(1) 本発明化合物 100g
(2) 乳糖 13g
(3) カルボキ シメ チルセノレロ ース 4g
(4) ヒ ド ロ キ シプロ ピルマグネ シゥム 2g
(5) ステア リ ン酸マグネ シウ ム lg
1000錠 120g
全成分を混和し、 混合物を圧縮錠剤機で圧縮し、 錠剤 1錠 あたり （l) lOOmgを舍有する直径 7mmの錠剤
1000俪を製造する。
本発明のフユ二ルァ ラニン誘導体、 またはそれらの薬学的 に許容される塩が強い蛋 S分解酵素阻害活性を示すこ とを、 以下に本発明化合物の抗プラス ミ ン活性、 抗カ リ ク レイ ン活 性、 抗 ト リプシン活性、 抗ゥ口キナーゼ活性、 および抗血液 凝固第 1 0因子 （ F X a )活性について、 代表的な試験例を 示し説明する。 また急性塍炎、 D I C、 シ ョ ッ ク、 M O Fの 治療に有効であることは、 以下に示す動物実験での実施例か らも明らかに認められる。 [ I ]酵素阻害作用の測定
1) 抗プラス ミ ン活性の測定
(i) フ イ ブリ ン分解抑制の測定法
被験薬物を 0.18Mホウ酸生理食塩緩衝液 （PH7.4)に溶かし、 全体を 600 1とし、 37 恒温槽中、 これに同緩衝液に溶解 した牛のフイブリ ノ 一ゲンの 0.2%溶液を 200 1、 人のブラ スミ ン 0.3カゼィ ンュニッ ト /ml溶液を 100 1、 牛の トロビン 50ュニッ ト /ml溶液を 100 1加えた後生成したフィプリ ン塊 の溶解時間を測定し、 被験薬物を入れない場合の溶解時間 (本実験条件で約 5分） を 2倍に延長する薬物の濃度， 1 50 (50%阻害剤濃度 単位 i mol)を求めた 0
(ii) S-2251分解抑制の測定法
被験薬物を 0.05M トリ ス塩酸緩衝液（PH7.4)に溶解し、 全 体を 400 1とし、 ここへ S- 2251の 3 mM溶液 50 / 1を加え 37 'Cの恒温槽中で 5分藺イ ンキユーペー ト し、 人のプラスミ ン 0.2カゼイ ンュニッ ト /mlを 50 // 1添加、 3TC 4分藺ィ ンキュ ベーショ ンした後、 50%酢酸 50 1を加え反応を止める。 系 内で生成した 4 一二 トロアユリ ンの吸光度を 405nmで測定し、 被験薬物なしの場合の 1/2の吸光度を示す薬物の濃度 （i/ mol) を I 50として求めた。
2) 抗血漿カリク レイ ン活性の測定
S-2302.分解抑制の測定法
被験薬物を 0.05Mト リ ス塩酸緩衝液（PH7.8)に溶解し、 全体 を とし、 ここへ S-2302の 2mM溶液を 50 / 1加え、 37'C 恒温槽中で 5分間ィ ンキュベーショ ンし、 人の血漿力 リ ク レ ィ ン 0.12ュニッ ト /ml溶液を 50 1添加、 37。Cで 5分間ィ ンキ ュべ— ショ ンした後 50%酢酸 50 / 1を加え反応を止める。 系 内で生成した 4 —二 ト ロアユリ ンの吸光度を 405nmで測定し、 被験薬物を入れない場合の 1/2の吸光度を示す薬物の濃度 ( mo 1)を 1 5。として求めた。
3 ) 抗ゥロキナーゼ活性の測定
S- 2444分解抑制の測定法
被験薬物を 0.05M ト リ ス塩酸緩衝液（PH8.8)に溶かし、 全体 を 400 / 1とし、 ここへ S-2444の ImM溶液を 50 / 1を加え、 37 。C恒温槽中で 5分間ィ ンキュベーショ ンし、 人のゥ ロキナー ゼ 500ュニッ ト /m 1溶液を 50 1添加、 37てで 5分間ィ ンキュ ベ—ショ ンした後 50%酢酸 50 // 1を加え反応を止める。 系 内で生成した 4 一二 ト ロアニリ ンの吸光度を 405nmで測定し、 被験薬物を入れない場合の 1/2の吸光度を示す薬物の濃度 (〃(1101)を 1 50として求めた。
H- 抗 F X a活性の測定
S-2222分解抑制の測定法
0.05Mト リ ス塩酸緩衝液（PH8.3)に溶解した被験薬物 0.4ml に、 3mMの S-2222溶液 0.05mlを加え、 37てで約 4分間ィ ンキ ュベーショ ン後、 0.3vial/mlの牛ファ クタ— Xa0.05mlを添加 し、 37'Cで 4分間反応させた後、 50%酢酸 0.05mlを加え反応 を止めた。 系内で生成した 4 一二 ト ロアユリ ンの吸光度を 40 5nmで測定し、 被験薬物を入れない場合の 1/2の吸光度を示す 薬物の濃度を I 50 ( ^ mol)と して求めた。
実験結果は表 2 の通りであった。 また比較例として既存薬 については表 3 — 1 に化合物の名称および構造を示し、 試験 の結果を表 3 — 2に示した。
[ E ] 実験的脬炎に対する効果
体重 200g前後の S D系ラ ッ トを一夜絶食し、 1群 10〜24匹 使用した。 ラ y トの腹腔内にペン トバルビタ一ルナ ト リ ウム を投与し麻酔した後、 大腿静脈に被験薬物投与用の力ニュー レを揷入した。 腹部を切開後、 総胆管の肝に最も近い部位を ク リ ツプで閉じた後、 総胆肝の十二指腸開口部に最も近い部 位にポリエチレンチューブを揷入し、 生理食塩水に溶解した ドリ プシン 1000Uとタウロコ一ル酸ナ ト リ ウム
2 mgの混液 O . lm lを逆行性に注入した。 ク リ ッブ、 およびチ ューブを除去後、 総胆管を結紮し、 腹部を縫合した。 なお被 験薬物は注射用 5 %ブドウ糖液にて溶解し、 持続注入の場合 は薛炎惹起 10分前から 80分間に渡り投与した。 経口投与の場 合は腠炎惹起 30分前に経口用ゾンデを用い投与した。 塍炎作 製 24時間後、 48時間後に動物の生存率を算出し、 対照群と比 較した。 実験結果は表 4 — 1 、 4 一 2 、 4 一 3 の通りであつ た。
[ DI ]実験的 D I Cに対する効果
体重 200g前後の S Dラ ッ トを一夜絶食し使用した。 ラ ッ ト の腹腔にペン トパルビタールナ ト リ ゥムを投与し麻酔した後. 大腿静脈に力ニュ ーレを揷入し、
注射用 5 %ブドウ糖液に溶解した被験薬物を持続注入した。 注入開始 10分後に生理食塩水に溶解した工ン ド トキシン （米 国ディ フコ社製 E. co l i 0127 : B8 ) を 10mg/kg体重になるよ うに尾静脈より靜注した。 ェン ド トキシ ン投与 4時間後に開 腹し、 腹部大動脈より採血し以下の項目を測定した。 血小板 数（Pit),フイ ブリ ノ 一ゲン量（Fbg),フ イ ブリ ン分解産物（FDP) Glutamic oxaloacetic transami— nase(GOT) (Creatinine phosphokinase (CP )，尿素窒素（BUN)
実験結果は表 5 — 1、 5 — 2 の通りであった。
[IV]実験的シ ョ ックに対する効果
体重 25g前後の ICR系マウスを一夜絶食し使用した。 注射 用 5 %ブ ドウ糖液に溶解した被験薬物を腹腔内投与し、 15分 後に生理食塩水に溶解したエ ン ド トキシ ン （米国ディ フコ社 製 E.coli 0127 ： B8) を 40mg/kg体重になるように腹腔内 投与した。 ェ ン ド トキシ ン投与 2 4時間後に動物の生死を観 察し、 生存率を求めた。 実験結果は表 6 — 1、 6 — 2の通り であった。
[V]急性毒性試験
5〜 10週令の I C R系雄性マウ スを用いた。 被験薬物は 5 %ジメ チルスルホキシ ド水溶液に溶解させ、 0.1〜 0.2m 1/10 g体重の容量で静脈内投与した。 ア ップ アン ド ダウ ン法 により L D 5。 値を算出した。 実験結果は表 7 — 1、 7 — 2 の通りであった。
[VI] 血中半減期の測定
6〜7週令の S D系ラ ッ トを使用した。 注射用 5 %ブ ドウ糖 液に溶解した薬物を尾静脈投与した。 投与後経時的に後大静 脈より採血しへパリ ン添加試験管に採取した。 血漿を遠心分 離し、 酢酸ヱチルにて薬物を抽出した。 溶媒除去後、 200 / 1 のメタノ ールに溶解し、 高速液体ク口マ トグラフィ 一にて分 折した。 血中の薬物濃度の経時的変化から血中半減期を箕出 した。 結果は表 8— 1、 8— 2の通りであった。
表 2に示すように、 表 1 に記載した化合物はプラス ミ ン、 ト リ プシ ン、 血槳カ リ ク レイ ン、 F X a等に強い阻害作用を 示した。 実験的薛炎、 ショ ックに対して、 既存対照薬と比べ 強い効果を示すことが、 表 4— 1、 4 一 2 、 4 一 3、 6— 1， 6 - 2の結果より示されている。 また実験的 D I Cにおいて， 血液凝固、 線溶系の活性化を、 既存対照薬に比べ低用量で強 く抑制するばかりでなく、 併発する臓器不全も改善している ことが、 表 5— 1、 5— 2の結果より示されている。 また本 発明の化合物は、 表 7— 1に示すように L D 5。 値が 50〜： L00 rag/kg以上で、 既存対照薬と比べ安全域が非常に広い。 また、 表 1 に記載の化合物から選んだ化合物ば血中半減期が既存対 照薬より も長いことが表 8— 1、 8 - 2の結果より示されて いる。 以上のように本究明の化合物は、 既存対照薬に比べ、 有効でかつ安全性が高く、 使いやすい膝炎、 D I C、 ショ ッ ク、 M O F治療剤と言える。
衷 1— 1
Figure imgf000015_0001
O68M8 ZS1/，J3fc068df 19S
Figure imgf000016_0001
表 1— 1 (つづき）
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
） τ一
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000020_0001
N o
T υ H
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
r-)
LO C 表 1一 2 化合物 性 値
丄ヾ o
1 隠: -
CD30D,T«S
δ 1.93〜2.00 (9H,m) 2.20- '2.40 (1Η7η)
2.78 (2Hyd) 2.90- '8.20 (2H,m)
4.68 (lH,m) 5.02 (2H,s)
6.84 CD—7.40 (9H,m) 8.00 (lH,m)
8.44〜8.60 (2H,ni) 9.32 (lH,s)
2 瞧： 一—，
Figure imgf000022_0001
δ 0.80〜2.20 (10H,m) 2.52 (211, d)
2.60 (3H,s) 2.90- -3.24 (2H,d)
7.12- -7.96 (9H，m)
3 蒙：
CD THS
δ 0,8δ〜2,36 (10H,m) 2.56 (3H，s)
2.76- -3.22 (4H,m)
4.64〜4.76 (lH，m) 5.02 (2H,s)
6.M〜7.96'(12n，m)
4 HR:
CD30D,TMS
δ 0.94〜2.32 (10H,m) •2.76- -3.25 (4H,m)
4.64〜4.72 (lH，m) 5.01 (2H，s)
6.S4〜8.60 (L3 ,m)
5
CD30D,THS
δ 0.94〜2.40-(10H;m) 2.60 (31l,s)
2.80〜3. 0 (4H,m) 4.70 (lH,m)
5.44 (2H,s) 6.98' -8.88 (1211, m) 表； L一 2 (つづき: 化全物 物 性 値
o
6 隠：
Figure imgf000023_0001
δ 0.96 2·40 (ΙΟΗ,π 2.56 • (3H,s)
2.80 3.20 (4H,m)' 4.66- '4.77 (lH.m)
5.55. (2H,s) 7.04- -5.90 (12H,m)
7 HR:
CD30D TMS .
δ 0.80 2.32 (10H,m) 250 (3H s)
2.78 (2H,d) 2.90- '3.30 (2H,m)
4.70 4.δ2 (lH,m) 6.76- -7.96 (13H,m)
8 :
CD30D,T S
δ 0.86 2.35 (ΙΟΙί,πι) 2.70- '3.15 (4H,m)
3.55 (2H s) 4.62- '4.72 (lH,m)
5.01 (2H,s) 6.84- -7.45 (13H,m)
9 醒： · 、
CD30D,TMS
δ 0.90 2.40 (10li,m) 2.58 (3H,s)
2.80 (2H,d) 3.10 (2H,m)
7.0 8.90 (lll,m)
1〇 顏：
CD30D,THS
δ 0.90 2.20 (10H,m) 275
3.60 3.70 (211, ni) (HI )
7.30-^7.90 (llH,m)
11 亂
CD30D,TMS
δ 0.88 2.40 (ΙΟΗ,η) 2.82 (2H,d)
2.92 3.30 (211, m) 4.70- •4.82 (lll,m)
6.7S 7.36 (9H,m) 7.6δ -7.75 (lH m)
8.03 (lH d) 8.
Figure imgf000023_0002
表 1一 2 (つづき） 化合物 物 te
N o
12 MR:
CD30D,THS
δ 0;90〜2.36 (10H,m) 2.80 (2H,d) 3.10 (211, m) 6·90〜8.64 (HH,m)
13 NMR:
CD30D,THS
δ 0.92〜2.35 (ΙΟΗ,ιη) 2.80 (2H,d) 2.95〜3.33 (2!I,m) 4.70〜4.84 (lH，m) 6.δ6〜7.36 (9H,ra) 8.14 (2H,d) 8.60 (2H,d)
14 IR:
3400 ， 2940 , 2860 1650， 1555 ， 1495 1460 , 1250 ， 1212
15 賺：
CD30D,THS
δ 0.92〜2.36 (10H,m) 2.76〜3.22 (4H,n)
4.72〜4:86 Clll.,m) 5.03 (2H,s)
6.77〜9.16 (12H,m)
16 IR:
3524 , 2930 ， 1715 1642 , 1610 , 1537 1510 ， 1240:
17 NHR:
CD.30D,TNS
δ 0.8S〜2.32 (10H,m) 2.75 (2H,d) 2.92-3.22 (211,口） 3.56 (2H,s) 4.70〜4:78 -(ΙΗ,ιπ) 7.08—7.48 (9H,m)
Figure imgf000025_0001
表 1一 2 (つづき) 化合物 物 性 i
N o
24 NHR: ■
CD30D,T S
δ 0.88〜2.36 (10H，m) 2.55 (3H,s) 2.78 (2fi，d) 2.88- '3.19 (2H,m) 4.61〜4.75 (lH，m) 5.49 (2H,s) 6.92〜δ.84 (12H,m)
化合物 プラスミン トリプシン 血漿カリクレイン ゥ口キナーゼ FXa
No S-2251 フイブリン S- 2238 S-2302 S-2444 S-2222
1 6. 1 2. 9 4 . 4 1. 7 45
2 36 21 1 . 3 0. 85 58 540
3 〇 . 8 0. 1 1 . 0 0. 38 40 35
4 3. 4 0. 7 " 1. 2 .32 90
5 1. 2 0. 7 1 . 0 1. 2 25 6
6 2. 7 1. 4 2 . 4 2. 0 75 160
7 19 14 2 . 3 0. 38 110 >200
8 25 9. 2 5 . 3 3. 0 260 290
9 1. 0 0. 4 〇 . 2 0. 18 19 27
10 7. 0 1， 8 〇 . 08 2. 7 5. 0
11 31 10 2 . 3 0. 43 190
12 〇. 9 0. Ό 1 . 2 0. 66 37 68
13 65 24 8 . 8 0. 83 87 >200
表 2 (つづき） プラ ミン トリプシン 血漿カリクレイン ソ口キナーセ
化合物 ス Λ a
No S-2251 フイブリン S- 2238 S-2302 0" LLLL n
14 98 70 15 2. 0 2 c r
D 0
15 15 · 6. 8 5 . 7 ' 5, 1 丄 1 ϋ
16 12 - 9. 0 1 - 1. 8 210
17 760 460 . 12 1. 8 610 - ι 000
18 36 31 14 3.. 6 >500
19 4. 2 2. 5 4 . 2 12
20 65 32 24 1. 4 700
21 0 . 8
22! 〉10〇0 560 26 2. 7 >1000 〉400 ·
23 1 0 140 160 360 >1000
24 78 240 230 〉1000 〉1000
25 240 58 8 . 5 >250 170
表 3—1 照薬
Figure imgf000029_0001
表 3— 2
Figure imgf000030_0001
1 実験的薛炎に対する作用 化合物 (投与≤50 μ ^/分ズ80分 での 24,.48時間後の生存率°/0)
N o 24時間後 48時間後 対照群 22. 7 13, 6
1 ο 5. ο 29， 1
5 43. 3 26. 7
6 62. 5 54. 1
8 · 58. 3 58. 3
9 66. 58. 3
10 50. 0 · 33. 3
1 1 42. 0 26. 7
12 58. 3 41. 7
1 58. 3 ' 41. 7
15 50. 〇 25. 0
1 6 58. 3 58. 3
17 .46. 4 37. 3
18 41. 7· 33. 3
19 50. 0 33. 3
20 58. 3 41. 7
21 45.. 5 3 6. 4 2 実験的薛炎に対する作用 化合物 (1 OOmgZkg経口投与）
IN O 24時間後 48時間後 対照群 28. 3 2上. 6
6 66. 7 53. 3
8 58. 3 33. 3
9 76. 9 53. 8
10 66. 7 53. 3
20 58. 3 41. 7
4 - 3 既存'対 照薬 の 実験 炎 に 対 す る 作用
Figure imgf000033_0001
'(以下余白）
表 5—1
Figure imgf000034_0001
表 5 - 1 (つづき） 爽^的 DIC、 M〇Fに対する作用
化合物 投与 · P l a t Fb g FDP GOT CPK BUN
No Χΐ04/ .Ι m g/ d 1 μ g/m 1 U/ml U/l m z/ d 1 正 ^ 11フ ± 12: 281±21 1〜21 125±6 8 ± 1 12±2
45±5 71 ± 12 32〜256 378 ± 51 35±5 37 ± 2 丄 7 100 63±2 143±2 16〜64 146±21 22±6 34 ±11 丄 9 100 80± 11 147±16 16〜32 2·19±39 19 ± 2 30±4
2 2 100 62±12 107±18 32〜64 丄 95±35 JL.4±3 - 30±3
表 5— 2 既存対照藥の突験的 D I C、 M〇Fに対する作用
〜
化合物 投 ^ P l a t t し b g Li ΠリΤ丄
No XlOV^l mg/d 1 U/ml 正常群 一■ 117+ 12 281±21 1〜21 125±6 ti ±丄 丄 ·£ Z 対照群 45 ± 5 • 71 ±12 32〜256 378±51 35 + 5 37± 2
FOY 5.8 + 10 90±27 16〜丄 28 332±67 3 & ±7 ' 4' 2±5
1 β J- Q R
丄（J U , " / 丄 1 -： 34-：丄 1 Π U 丄 D / O O 32〜64 9t Q Ό βj + F54 4_0±2 • 43±5
1000 34 ±8 37 ± 20 32〜256 426 ± 94 35±2 ' 31 ± 2
FUT-175 1 35±5 77±8 64〜128 300±31 37±17 34 ±2
1〇 66±11 27±6 32〜： L 28 346±90 48± 14 32± 1
100 24±4 69± 18 16〜64 425± 69 50±10 34±5
≥で 表 6—1 化合物 寒験的ショックに対する作用
. (投与量 .3 Omg/kSでの
No 24時間後の生存°/0) 対照群 35
1 82
2 50
3 67
4 82
6 7〇
7 9〇
1〇 79
11 84
12 ' 67
13 : 79
23 51
25 70
表 6— 2
Figure imgf000038_0001
表 7—1 化合物 No 急性 性（LD53 nig/kg)
1 70
2 . 5.0
3 , >1.00
4 ' 85
5 ' 5〇
6 85
7 6〇
8 >100
9 6〇
1〇 85
11 >1〇〇
12 6〇
13 . 85
. 14 , 50
15 . >100
16 >1〇〇
17 >1〇〇
18 >100
20 >100
21 100
22 >1〇〇
23 - 6〇
表 7— 2
既存封照薬の急性毒性 薬物名 (■Lu53 mg/kg) OY- 248 FUT-175 24
表 8—1 会物 o ilU. |- (3ArVJ 、刀ノ
1 ' 15. 3
6 •12. 2
8 ' 10. 6
10 6. 8
12 8. 〇
20 14， 0
表 8 - 2 薬物名 · 既存対照薬の血中半減期
(分）
FOY 0. 4
FUT-175 2〜3

Claims

請 求 の 範 囲 一般式
Figure imgf000042_0001
A- C 0 N H C H C 0 NH-Y
[式中 Aば HZN C H2—^H )— または
H2N C Hz— <^— であり、 X X 2は一方は水素原子で あり、 他方は水素原子、 ニ トロ基、 フエノキシ基 （ニ トロ基, またはハロゲン原子で置換されていてもよい） 、 ベンジルォ キシ基、 ピコ リルォキシ基、 またはビリ ジルォキシ基 （ニ ト 口基で置換されていてもよい） であり、 Yは Ci〜C6のアル キル基、 フエニル基 （ Ci〜C4のアルキルカルボニル基、 フ ェニゾレカルボ二 レ基、 カルボキシル基または力ルボキシル基 もしく は C t〜 C 4のアルコキシカルボニル基で置換されてい てもよい C ,〜 C 4のァルキル基で置換されていてもよい） 、 ピリジル基 （ハロゲン原子で置換されていてもよい） または ピリ ミジル基である ] にて示される化合物またはその薬学的 に許容し得る塩を有効成分とする脬炎等の治療剤。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015044167A1 (de) 2013-09-26 2015-04-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte phenylalanin-derivate als faktor xia modulatoren
WO2015044170A1 (de) 2013-09-26 2015-04-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte phenylalanin-derivate und ihre verwendung zur behandlung von thrombotischen / thromboembolischen erkrankungen
WO2015044174A1 (de) 2013-09-26 2015-04-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte phenylalanin-derivate als faktor xia modulatoren
WO2016146605A1 (de) 2015-03-19 2016-09-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte phenylalanin-derivate
WO2016146604A1 (de) 2015-03-19 2016-09-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-{4-[(2s)-2-({[trans-4-(aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-(phenylamino)-3-oxopropyl]phenyl}-6-methyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure-derivate als faktor xia inhibitoren zur behandlung von fibrinolytischen erkrankungen

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7652041B2 (en) 2005-01-14 2010-01-26 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Cinnamide and hydrocinnamide derivatives with kinase inhibitory activity
ES2608177T3 (es) * 2010-12-27 2017-04-06 Gemphire Therapeutics Inc. Gemcabeno y derivados para el tratamiento de la pancreatitis

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS611651A (ja) * 1984-06-12 1986-01-07 Toyama Chem Co Ltd Ｎ−アシル酸性アミノ酸ジアミド類およびその製造法並びにそれらを含有する抗潰瘍剤
JPS626681A (ja) * 1985-07-02 1987-01-13 Showa Denko Kk 抗蛋白分解酵素阻害剤
JPS6272656A (ja) * 1985-09-27 1987-04-03 Showa Denko Kk リジン誘導体及び蛋白分解酵素阻害剤
JPS6322061A (ja) * 1985-09-27 1988-01-29 Showa Denko Kk フエニルアラニン誘導体および蛋白分解酵素阻害剤
JPS63239256A (ja) * 1987-03-27 1988-10-05 Showa Denko Kk フエニルアラニン誘導体および蛋白分解酵素阻害剤
EP0284632A1 (en) * 1987-03-30 1988-10-05 Shosuke Okamoto Phenylalanine derivative and proteinase inhibitor
EP0183271B1 (en) * 1984-11-30 1990-05-16 Shosuke Okamoto Lysin derivative and proteinase inhibitor

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS611651A (ja) * 1984-06-12 1986-01-07 Toyama Chem Co Ltd Ｎ−アシル酸性アミノ酸ジアミド類およびその製造法並びにそれらを含有する抗潰瘍剤
EP0183271B1 (en) * 1984-11-30 1990-05-16 Shosuke Okamoto Lysin derivative and proteinase inhibitor
JPS626681A (ja) * 1985-07-02 1987-01-13 Showa Denko Kk 抗蛋白分解酵素阻害剤
JPS6272656A (ja) * 1985-09-27 1987-04-03 Showa Denko Kk リジン誘導体及び蛋白分解酵素阻害剤
JPS6322061A (ja) * 1985-09-27 1988-01-29 Showa Denko Kk フエニルアラニン誘導体および蛋白分解酵素阻害剤
JPS63239256A (ja) * 1987-03-27 1988-10-05 Showa Denko Kk フエニルアラニン誘導体および蛋白分解酵素阻害剤
EP0284632A1 (en) * 1987-03-30 1988-10-05 Shosuke Okamoto Phenylalanine derivative and proteinase inhibitor

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP0369035A4 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015044167A1 (de) 2013-09-26 2015-04-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte phenylalanin-derivate als faktor xia modulatoren
WO2015044170A1 (de) 2013-09-26 2015-04-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte phenylalanin-derivate und ihre verwendung zur behandlung von thrombotischen / thromboembolischen erkrankungen
WO2015044174A1 (de) 2013-09-26 2015-04-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte phenylalanin-derivate als faktor xia modulatoren
WO2016146605A1 (de) 2015-03-19 2016-09-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte phenylalanin-derivate
WO2016146604A1 (de) 2015-03-19 2016-09-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-{4-[(2s)-2-({[trans-4-(aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-(phenylamino)-3-oxopropyl]phenyl}-6-methyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure-derivate als faktor xia inhibitoren zur behandlung von fibrinolytischen erkrankungen

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KR900701262A (ko) 1990-12-01

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