JP2004503509A - メラガトラン及びVIIa因子阻害剤を含んでなる組合せ製品 - Google Patents
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Abstract
(A)メラガトラン又はその製剤的に許容される誘導体;及び(B)VIIa因子阻害剤又はその製剤的に許容される誘導体を含んでなり、成分(A)及び(B)のそれぞれが製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して製剤化される組合せ製品、並びに、抗凝固療法が必要とされる病態の処置におけるそのような組合せ製品の使用が提供される。
Description
【0001】
発明の分野
本発明は、医薬活性化合物の新規組合せ物に関する。
【0002】
背景技術と先行技術
血液凝固は、止血(即ち、損傷血管からの血液損失の予防)と血栓(即ち、血塊の血管中での形成、血管閉塞をもたらすことがある)の両方に関わる重要なプロセスである。
【0003】
凝固は、複雑な連続した酵素反応の結果である。
この連続した反応における最終工程の1つは、プロ酵素のプロトロンビンの、活性酵素のトロンビンへの変換である。
【0004】
トロンビンは、凝固において中心的な役割を果たすことが知られている。それは血小板を活性化し、血小板凝集をもたらし、フィブリノゲンをフィブリンモノマーへ変換し、これが自発的にフィブリンポリマーへ重合化するとXIII因子を活性化し、次にはそれがこのポリマーを架橋結合して不溶性のフィブリンを形成させる。さらに、トロンビンはV因子とVIII因子を活性化し、プロトロンビンからのトロンビンの「ポジティブ・フィードバック」産生をもたらす。
【0005】
国際特許出願WO94/29336は、一群のトロンビン阻害化合物を開示し、それにはメラガトランとしても知られている、HOOC−CH2−(R)Cgl−Aze−Pab−H(ここで、Cglはシクロヘキシルグリシンを表し、AzeはS−アゼチジン−2−カルボン酸を表し、Pab−Hは4−アミノメチルアミジノベンゼンを表す)が含まれる(WO94/29336の実施例1を参照のこと)。国際特許出願WO97/23499は、特にメラガトランのプロドラッグを開示する。
【0006】
VII因子は、外因系を介した血液凝固カスケードを始動させる原因となる2つのタンパク質の(組織因子と並ぶ)1つである。血液凝固は、物理的には、組織因子/VIIa因子複合体の形成ですぐに開始されると一般に受け入れられている。ひとたび形成されると、この複合体は、IX及びX因子を活性化することによって凝固を開始させる。
【0007】
ある種の化合物はVIIa因子阻害特性を保有することが知られている。例えば、国際特許出願WO96/25427、WO92/15686、WO92/06711、WO96/12021、WO98/50420、WO96/12800、WO97/47651、WO99/03498、WO94/07528、WO96/20689、WO95/23860、WO97/49684、WO99/41276、WO99/41231、WO99/48878、WO99/50254、WO99/50257、WO99/50263、WO99/12936、WO99/13063、WO99/67215、WO00/15658、WO00/30646、WO00/35858、WO00/35886、WO00/40601、WO00/41531、WO00/51989、WO00/58346、WO00/66545、WO00/69826、WO00/69832、WO00/69834、WO01/10892、WO94/27631、WO95/12674、WO97/20939、WO97/48687、WO97/48706、WO98/09987、WO98/22619、及びWO99/00371;米国特許第5,437,864号、5,833,982号、5,834,244号、5,863,893号、5,023,236号、6,020,331号、及び5,639,739号;ヨーロッパ特許出願EP 921 116、EP 931 793、EP 669 317、及びEP 987 274;及びドイツ特許出願DE 19829964、DE 19834751、DE 19835950、DE 19839499、DE 19845153、DE 19900355、及びDE19900471号を参照のこと。
【0008】
上記文書のなかで、メラガトラン又はその製剤的に許容される誘導体のVIIa因子阻害剤と一緒の投与を開示するか又は示唆するものは1つもない。我々は、ここに、驚くべきことに、まさにそのような組合せ物の投与が著しく相乗的な抗凝固効果を生じることを見出した。
【0009】
発明の開示
本発明の第一の側面によれば、
(A)メラガトラン又はその製剤的に許容される誘導体;及び、
(B)VIIa因子阻害剤又はその製剤的に許容される誘導体を含んでなり、成分(A)及び(B)のそれぞれが製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して製剤化される、組合せ製品が提供される。
【0010】
本発明による組合せ製品は、メラガトラン(又はその誘導体)の、VIIa阻害剤(又はその誘導体)と一緒の投与を提供し、従って、製剤の少なくとも1つがメラガトランを含み、少なくとも1つがVIIa因子阻害剤を含む別々の製剤(separate formulations)として提示され得るか、又は組合せた調製物として提示(即ち、製剤化)され得る(即ち、メラガトラン及びVIIa阻害剤を包含する単一製剤として提示され得る)。
【0011】
従って、さらに:
(1)メラガトラン又はその製剤的に許容される誘導体と、VIIa因子阻害剤又はその製剤的に許容される誘導体を製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して包含する医薬製剤(以下、この製剤を「組合せ調製物」と呼ぶ);及び
(2)以下の成分:
(a)メラガトラン又はその製剤的に許容される誘導体を製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して包含する医薬製剤;及び、
(b)VIIa因子阻害剤又はその製剤的に許容される誘導体を製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して包含する医薬製剤
を含んでなり、成分(a)及び(b)は他方と一緒の投与に適している形態でそれぞれ提供される、パーツのキットが提供される。
【0012】
本発明のさらなる側面によれば、上記に定義されるようなパーツのキットを製造する方法が提供され、前記方法は、上記に定義されるような成分(a)を、上記に定義されるような成分(b)と組合せることによりこの2つの成分を互いと一緒の投与に適合させることを含む。
【0013】
2つの成分を互いに「組合せる」ことには、パーツのキットの成分(a)及び(b)が:
(i)別々の製剤(即ち、互いに独立している)として提供されること(後に、併用療法において、互いと一緒の使用のために一緒にされる);又は
(ii)併用療法において、互いと一緒に使用される「組合せパック」の別個の成分として包装され、提示されることが含まれる。
【0014】
従って、さらに:
(I)本明細書に定義されるような成分(a)及び(b)の1つを;
(II)この2つの成分の他方と一緒にその成分を使用するための指示書とともに含んでなる、パーツのキットがさらに提供される。
【0015】
本明細書に記載のパーツのキットは、反復投薬を提供するために、適正な量/用量のメラガトラン又はその誘導体を包含する1つ以上の製剤、及び/又は適正な量/用量のVIIa因子阻害剤又はその誘導体を包含する1つ以上の製剤を含む場合がある。(いずれかの活性化合物を含んでなる)1つ以上の製剤が存在する場合、そのような製剤は、メラガトラン(又は誘導体)若しくはVIIa因子阻害剤(又は誘導体)の用量、化学組成、及び/又は物理形態に関して、同じであるか、又は異なる場合がある。
【0016】
本発明のさらなる側面は、抗凝固療法が必要とされる病態の処置の方法を提供し、これは、メラガトラン(又は製剤的に許容されるその誘導体)とVIIa因子阻害剤(又はその製剤的に許容される誘導体)を包含する医薬製剤を製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して投与することを含む。
【0017】
本発明のさらなる側面は、抗凝固療法が必要とされる(抗凝固が要求されることを意味する)病態の処置の方法を提供し、これは:
(a)メラガトラン又はその製剤的に許容される誘導体を製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して包含する医薬製剤を;
(b)VIIa因子阻害剤又はその製剤的に許容される誘導体を製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して包含する医薬製剤と一緒に、そのような病態に罹患しているか又は罹患しやすい患者へ投与することを含む。
【0018】
疑念の回避のために言えば、本明細書で使用されるように、「処置」という用語には、治療的、及び/又は予防的処置が含まれる。
本明細書に記載のパーツのキットに関して「〜と一緒の投与」には、メラガトラン(又はその誘導体)及びVIIa因子阻害剤(又はその誘導体)を含んでなるそれぞれの製剤が、急性又は慢性であり得る関連病態の処置の経過にわたり、連続して、別々に、及び/又は同時に投与されることが含まれる。
【0019】
このように、本発明による組合せ製品に関して「〜と一緒の投与」という用語には、この組合せ製品(メラガトラン/誘導体とVIIa阻害剤/誘導体)の2つの成分が、(組合せ調製物の場合)一緒にか、又は(パーツのキットの場合)十分近い時間の間に(所望により反復的に)投与されることで、関連病態の処置の経過にわたり、メラガトラン/誘導体を含んでなる製剤、又はVIIa因子阻害剤/誘導体を含んでなる製剤のいずれか一方が、他方の成分がないまま単独で(所望により反復的に)同一の処置の経過にわたり投与されるよりも、患者へのより大きい有益効果を可能にすることが含まれる。組合せ物が特殊な病態に関して、そしてその処置の経過にわたりより大きな有益効果を提供するかどうかの決定は、処置又は予防される病態に依存するが、通常は当業者によって達成され得る。
【0020】
さらに、本発明によるパーツのキットの文脈では、「〜と一緒」という用語には、2つの製剤の一方若しくは他方が、他方の成分の投与に先立って、又はその後で、及び/又はそれと同時に(所望により反復的に)投与され得ることが含まれる。この文脈で使用される場合、「同時に投与される」及び「〜と同じときに投与される」という用語には、メラガトラン(又はその誘導体)及びVIIa因子阻害剤(又はその誘導体)の個別用量が互いの48時間以内(例えば、24時間)に投与されることが含まれる。
【0021】
メラガトラン及びVIIa因子阻害剤の「製剤的に許容される誘導体」には、塩(例、製剤的に許容される無毒の有機若しくは無機酸付加塩)と溶媒和物が含まれる。この用語には、メラガトラン、又はVIIa因子阻害剤と同一の生物学的機能及び/又は活性を有する誘導体が適宜含まれると理解されよう。さらに、本発明の目的では、この用語にはメラガトラン若しくはVIIa因子阻害剤のプロドラッグも含まれる。メラガトラン若しくはVIIa因子阻害剤の「プロドラッグ」には、経口若しくは非経口投与の後で、in vivo で代謝されてメラガトラン若しくは各VIIa因子阻害剤を、実験的に検出可能な量で、そして前決定された時間以内に(例、6〜24時間の投薬間隔(即ち、1日1〜4回)以内に)適宜形成する組成の物質が含まれる。疑念の回避のために言えば、「非経口」投与には、経口投与以外のあらゆる投与形態が含まれる。
【0022】
言及され得るメラガトランのプロドラッグには、国際特許出願WO97/23499に開示されるものが含まれる。好ましいプロドラッグは、式:R1O2C−CH2−(R)Cgl−Aze−Pab−OH(上記又はWO97/23499の略号リストを参照のこと)のものであり、ここでR1は、直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルキル(例、C1−4アルキル、特にメチル、n−プロピル、i−プロピル、t−ブチル、そして特別に、エチル)のような、C1−10アルキル又はベンジルを表し、OH基は、Pab中のアミジノ水素の1つに置き換わる。
【0023】
本発明による組合せ製品に利用され得るVIIa因子阻害剤には、国際特許出願WO96/25427、WO92/15686、WO92/06711、WO96/12021、WO98/50420、WO96/12800、WO97/47651、WO99/03498、WO94/07528、WO96/20689、WO95/23860、WO97/49684、WO99/41276、WO99/41231、WO99/48878、WO99/50254、WO99/50257、WO99/50263、WO99/12936、WO99/13063、WO99/67215、WO00/15658、WO00/30646、WO00/35858、WO00/35886、WO00/40601、WO00/41531、WO00/51989、WO00/58346、WO00/66545、WO00/69826、WO00/69832、WO00/69834、WO01/10892、WO94/27631、WO95/12674、WO97/20939、WO97/48687、WO97/48706、WO98/09987、WO98/22619、及びWO99/00371;米国特許第5,437,864号、5,833,982号、5,834,244号、5,863,893号、5,023,236号、6,020,331号、及び5,639,739号;ヨーロッパ特許出願EP 921 116、EP 931 793、EP 669 317、及びEP 987 274;及びドイツ特許出願DE 19829964、DE 19834751、DE 19835950、DE 19839499、DE 19845153、DE 19900355、及びDE19900471号に記載されるものが含まれ、これら文書のすべてにおける特定及び一般の開示は参照により本明細書に組込まれる。
【0024】
好ましいVIIa因子阻害剤には、国際特許出願WO98/50420、WO97/47651、WO99/03498、WO96/20689、WO00/15658、WO00/35858、WO00/35886、WO00/41531、WO00/58346、WO00/66545、WO00/69826、WO00/69832、WO00/69834、WO98/22619と米国特許第5,639,739号に記載されるもの、特に、国際特許出願WO92/15686、WO96/12021、及びWO99/41231とヨーロッパ特許出願EP 987 274及びEP 921 116に記載されるもの(これら文書のすべてにおける特定及び一般の開示は参照により本明細書に組込まれる)、並びに以下に記載の方法に従って製造され得る、N−[(3−カルボキシベンジル)スルホニル]−D−バリル−N1−{4−[アミノ(イミノ)メチル]ベンジル}−L−ロイシンアミドとその製剤的に許容される誘導体が含まれる。
【0025】
「抗凝固療法が必要とされる病態」という用語には、当業者により、以下が含まれると理解される:
ヒトを含む動物の血液及び/又は組織における血栓症及び凝固能亢進の処置及び/又は予防。凝固能亢進が血栓−塞栓症をもたらす場合があることが知られている。言及され得る、凝固能亢進及び血栓−塞栓症に関連した病態には、V因子突然変異(V因子Leiden)のような遺伝性若しくは獲得性の活性化プロテインC抵抗性、及び、抗トロンビンIII、プロテインC、プロテインS、又はヘパリン補因子IIの遺伝性若しくは獲得性欠乏症が含まれる。凝固能亢進及び血栓−塞栓症に関連していることが知られている他の病態には、循環性の抗リン脂質抗体(ループス抗凝固薬)、ホモシステイン血症、ヘパリン誘導性血小板減少症、及びフィブリン溶解の障害、並びに凝固症候群(例、播種性血管内凝固(DIC))及び(例えば、手術による)血管損傷全般が含まれる。
【0026】
凝固能亢進の徴候がないまま望ましくない過剰なトロンビンが存在する病態、例えばアルツハイマー病のような神経退行疾患の処置。
言及され得る特有の病態には、静脈血栓症(例、DVT)及び肺塞栓症、(例えば、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓症が基礎にある卒中、及び末梢動脈血栓症における)動脈血栓症、及び、通常、心房細動の間の心房に由来するか又は経壁的心筋梗塞後の左心室に由来する、又はうっ血性心不全により引き起こされる全身性塞栓症の治療的及び/又は予防的処置;血栓溶解、経皮経管的血管形成術(PTA)、及び冠バイパス手術の後の再閉塞(即ち、血栓症)の予防;マイクロ手術と血管手術全般後の再血栓症の予防が含まれる。
【0027】
さらなる適応症には、細菌、多数の外傷、中毒、又は他の機序により引き起こされる播種性血管内凝固の治療的及び/又は予防的処置;血管移植片、血管ステント、血管カテーテル、機械的及び生物学的な補綴弁や他の医療器具のように、血液が身体の中で異物表面と接触している場合の抗凝固療法;及び、心肺装置を使用する心臓血管手術の間や血液透析のように、血液が身体の外側で医療器具と接触している場合の抗凝固療法;特発性及び成人性呼吸窮迫症候群、放射線療法若しくは化学療法に後続する肺線維症、敗血症ショック、敗血症、炎症応答(限定されないが浮腫を含む)、冠状動脈疾患のような急性若しくは慢性のアテローム性動脈硬化症とアテローム性硬化巣の形成、脳動脈疾患、脳梗塞、脳塞栓症、末梢動脈疾患、虚血症、狭心症(不安定狭心症を含む)、再灌流損傷、経皮経管的血管形成術(PTA)及び冠動脈バイパス手術後の再狭窄の治療的及び/又は予防的処置が含まれる。
【0028】
好ましい病態には血栓症が含まれる。
本発明によれば、メラガトラン、VIIa因子阻害剤、及びいずれかの誘導体は、メラガトラン及び/又はVIIa因子阻害剤を製剤的に許容される剤形に含んでなる医薬調製物の形態で、経口、静脈内、皮下、頬内、直腸内、皮内、経鼻、気管内、気管支内、局所的、他の非経口経路によるか、又は吸入により投与され得る。治療される障害及び患者、並びに投与の経路に依存して、組成物は、様々な用量で投与され得る。
【0029】
好ましいデリバリーの形式は全身である。メラガトランとその誘導体では、好ましい投与の形式は非経口的、より好ましくは静脈内、そして特に皮下である。メラガトランのプロドラッグでは、好ましい投与の形式は経口である。
【0030】
哺乳動物、特にヒトの治療的処置では、メラガトラン、VIIa因子阻害剤、及びいずれもの誘導体は、意図される投与経路と標準的な製剤法を考慮して選択され得る、製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合した医薬製剤として一般に投与され得る。
【0031】
メラガトラン及びその(プロドラッグを含む)誘導体を投与する場合の使用に適した製剤は、例えば、特に国際特許出願WO94/29336、WO96/14084、WO96/16671、WO97/23499、WO97/39770、WO97/45138、WO98/16252、WO99/27912、WO99/27913、WO00/12043、及びWO00/13671に記載のような文献に記載され、その文書の開示内容は参照により本明細書に組込まれる。
【0032】
同様に、VIIa因子阻害剤とその(プロドラッグを含む)誘導体を投与する場合の使用に適した製剤は、例えば、上記に示されるVIIa因子阻害剤に関連した先行技術の文献に記載されるように文献に記載され、その文書中の開示内容は参照により本明細書に組込まれる。他のやり方では、好適な製剤、特にメラガトラン/誘導体とVIIa因子阻害剤/誘導体の両方を含む組合せ調製物の製造は、当業者により、定常的な技術を使用して非独創的に実施され得る。
【0033】
それぞれの製剤中のメラガトラン、VIIa因子阻害剤、又は両者の誘導体の量は、病態の重症度や治療される患者、並びに利用される化合物に依存するが、当業者により非独創的に決定され得る。
【0034】
哺乳動物、特にヒト患者の治療的及び/又は予防的処置におけるメラガトラン、VIIa因子阻害剤、及び両者の誘導体に適した量は、医師又は他の専門家により定常的に決定され得て、上記に示されるメラガトラン(又はその(プロドラッグを含む)誘導体)とVIIa因子阻害剤に関連した先行技術の文書に論じられているそれぞれの量が含まれる。この文献の開示内容は参照により本明細書に組込まれる。
【0035】
メラガトランの場合、哺乳動物、特にヒト患者の治療的及び/又は予防的処置における活性化合物、そのプロドラッグ及び誘導体に適した用量には、5μモル/Lまで、例えば、関連病態の処置の経過にわたり0.001〜0.5μモル/Lの範囲にある平均血清濃度を与えるものが含まれる。従って、好適な用量は、メラガトランでは、「0.1mg、1日1回」〜「25mg、1日3回」の範囲、及び/又は、「24時間にわたり100mgまで非経口注入」であり、特に上記に記載のものを含むメラガトランのプロドラッグでは、「0.1mg、1日1回」〜「100mg、1日3回」の範囲であり得る。
【0036】
VIIa因子阻害剤の場合、治療若しくは予防の目的に適した用量は、分割用量で必要とされるならば、例えば10〜500mgが服用されるような範囲である。一般に、非経口ル−トが利用される場合はより低い用量が投与され、例えば、静脈内投与では、例えば1〜50mgの範囲の用量が一般に使用される。連続注入では、0.1〜5mg/kg/時間の用量が一般に使用される。
【0037】
どんな場合でも、個々の患者に最も適している現実の投与量を決定し得るのは医師、又は熟練者であり、それは、処置されるべき病態、並びに、処置される特定の患者の年齢、体重、性別、及び応答により変化するものである。上記の投与量は平均的な症例の典型であり、当然ながら、より高いか又はより低い投与量の範囲が有利である個別の事例があり得て、それらも本発明の範囲内にある。
【0038】
別々の製剤が投与される場合、メラガトラン(又はその誘導体)、及びVIIa因子阻害剤(又はその誘導体)を含んでなる製剤が投与される順序(即ち、連続、別々、及び/又は同時の投与のどれがどの時点でなされるのか)は、医師若しくは熟練者により決定され得る。例えば、この順序は、処置の経過若しくは期間のいつでも、現実的な理由のために特定の患者へある製剤を投与し得ないこと(例えば、その患者は意識がないので、メラガトラン若しくはVIIa因子阻害剤を含んでなる経口製剤を服用し得ないこと)といった、熟練者には明白である多くの要因に依存し得る。
【0039】
本明細書に記載の方法は、抗凝固療法が必要とされる病態の処置において、そのような病態の処置のために先行技術で知られている同様の方法よりも、医師及び/又は患者にとってより簡便であり、より有効であり、より毒性が低く、より広い範囲の活性を有し、より強力であり、副作用をより生じないか、又は他の有用な薬理学的特性を有する可能性があるという点で、利点を有する可能性がある。
【0040】
本発明を以下の実施例により例示するが、本発明はそれにより決して制限されるものではない。
【0041】
【実施例】
実施例1
N−[(3−カルボキシベンジル)スルホニル]−D−バリル−N1−{4−[アミノ(イミノ)メチル]−ベンジル}−L−ロイシンアミド
(a)N2−(tert−ブトキシカルボニル)−N1−(4−シアノベンジル)−L−ロイシンアミド
DMF(200mL)中の4−アミノメチルベンゾニトリル(15.0g,41.0ミリモル)、DMAP(37.0g、303ミリモル)、及びEDC(13.8g,72ミリモル)の氷浴上で撹拌された溶液へ2−tert−(L)−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチル−ペンタン酸(5.4g)を加えた。氷浴を外した。24時間後に水(500mL)を加えた。生成物をDCM(500mL)で抽出した。有機相を1M HCl(2x250mL)、H2O(250mL)、1M NaHCO3(2x250mL)、H2O(250mL)、及び塩水(250mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して16.92gの乾燥固形物を得た。収率75%。
【0042】
【化1】
【0043】
(b)N1−(4−シアノベンジル)−L−ロイシンアミド
N2−(tert−ブトキシカルボニル)−N1−(4−シアノベンジル)−L−ロイシンアミド(16.9g,48.9ミリモル、上記の工程(a)を参照のこと)を含有する氷浴上の反応フラスコへ、HCl−飽和EtOAc(250mL)を1滴ずつ加えた。氷浴を外した。30分後、この反応物を蒸発させて、副題生成物のHCl塩(13.0g,46.1ミリモル)を得た。収率94%。
【0044】
【化2】
【0045】
(c)N−{[3−(メトキシカルボニル)ベンジル]スルホニル}−D−バリル−N1−(4−シアノベンジル)−L−ロイシンアミド
DMF(10mL)中のN1−(4−シアノベンジル)−L−ロイシンアミド(0.56g,2.0ミリモル、上記の工程(b)を参照のこと)、DMAP(1.1g,9ミリモル)、及びEDC(0.42g,2.2ミリモル)の氷浴上で撹拌された溶液へN−{[3−(メトキシカルボニル)ベンジル]スルホニル}−D−バリン(0.60g,1.8ミリモル)を加えた。氷浴を外し、24時間後、H2O(80mL)を加えた。この混合物をEtOAc(3x30mL)で抽出した。合わせた有機相を1M HCl(2x100mL)、H2O(100mL)、1M NaHCO3(2x100mL)、H2O(100mL)、及び塩水(100mL)で洗浄した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して0.79gの副題化合物を乾燥固形物として得た。収率71%。
【0046】
【化3】
【0047】
(d)N−[(3−カルボキシベンジル)スルホニル]−D−バリル−N1−(4−シアノベンジル)−L−ロイシンアミド
THF中のN−{[3−(メトキシカルボニル)ベンジル]スルホニル}−D−バリル−N1−(4−シアノベンジル)−L−ロイシンアミド(0.76g,1.37ミリモル、上記の工程(c)を参照のこと)の撹拌された溶液へ、H2O(20mL)中の0.4M 水酸化リチウム溶液を1滴ずつ加えた。2時間後、この反応液のpHを1M HClで7へ調整した。この反応混合物を真空で蒸発乾固させた(1.06g)。LiClが混入したこの粗生成物を、さらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【0048】
【化4】
【0049】
(e)N−[(3−カルボキシベンジル)スルホニル]−D−バリル−N1−{4−[(Z)−アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル}−L−ロイシンアミド
エタノール中のN−[(3−カルボキシベンジル)スルホニル]−D−バリル−N1−(4−シアノベンジル)−L−ロイシンアミド(0.89g,粗製、上記の工程(d)を参照のこと)の撹拌された溶液へ、窒素気体下で、トリエチルアミン(0.74mL)と塩酸ヒドロキシルアミン(0.22g)を加えた。この反応混合物を還流まで加熱した。18時間後、この反応混合物を真空下で濃縮乾固させた(0.74g)。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
MS m/e 576(M+H)+
(f)N−[(3−カルボキシベンジル)スルホニル]−D−バリル−N1−{4−[アミノ(イミノ)メチル]−ベンジル}−L−ロイシンアミド
酢酸(40mL)中のN−[(3−カルボキシベンジル)スルホニル]−D−バリル−N1−{4−[(Z)−アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル}−L−ロイシンアミド(0.74g,粗製、上記の工程(e)を参照のこと)の撹拌された溶液へ10% Pd/C(0.13g)と無水酢酸(0.13mL)を加えた。この反応は水素気体(5気圧)下で行った。3.5時間後、この反応混合物をセライトに通して濾過した。セライトを酢酸で洗浄し、合わせた濾液を真空で濃縮し、残渣をアセトニトリル/1M NH4OAcから沈殿させ、濾過し、乾燥させて、0.34gの表題生成物を得た。
【0050】
【化5】
【0051】
略号
DCM=ジクロロメタン
DMF=ジメチルホルムアミド
DMAP=4−ジメチルアミノピリジン
EDC=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
MS=質量分析法
実施例1の化合物を以下の試験法で試験した。
試験A
VIIa因子の発色ロボット法
発色基質のSpectrozyme FVIIa、CH3SO2−D−CHA−But−Arg−pNA(pefachrome 5979、ペンタファーム、スイスより)をアメリカン・ジアグノスティカ(American Diagnostica)社(グリニッジ、CT、アメリカ)から購入した。このアッセイ下の条件でのKMを別に決定した。組換えヒトVIIa因子(rFVIIa、製品番号407)と非脂肪化(non−lipidated)組換えヒト組織因子(rTF、製品番号4500)をアメリカン・ジアグノスティカ社から購入した。rFVIIaのストック溶液(1.08mgのタンパク質を1mLの水に溶かし、20mM Tris−HCl,100mM NaCl,pH7.4中で21.6μMとする)とrTFのストック溶液(1mgのタンパク質を1.5mLの水に溶かし、50mM Tris−HCl(pH8.0),150mM NaCl,CHAPS(3−((3−クロルアミドプロピル)ジメチルアンモニオール)−1−プロパンスルホネート;10mM中で19μMとする)、及び200mM マンニトールを0.5mL試薬管において−80℃で保存した。8μLの21.6μM rFVIIaと22μLの19μM rTFを、0.1% ウシ血清アルブミン(BSA)を有する6mLのアッセイ緩衝液へ加えることにより、29nM rFVIIa及び68nM TFの混合液を調製した。この混合液を室温で30分インキュベートした。アッセイ緩衝液には、50mM Trisと100mM NaCl、0.1% BSA、5mM CaCl2が含まれ、37℃でHClを用いてpH7.4へ調整した。96穴マイクロタイタープレートにおいて化合物を100% DMSOに溶かし、10mMの濃度とした。新たなプレートを用意し、DMSOを用いて1:3の希釈工程を繰り返し、最終的に、カラム2〜カラム11まで、10種の濃度とした。最終アッセイでは、プレートの全ウェルから4μLを測定プレートへ移し、ウェルあたり2.7% DMSO/150μLの最終アッセイ濃度とした。VIIa因子ロボットアッセイは、150μLの全アッセイ量において、ROSYS Plato 3000 ロボット用マイクロプレートプロセッサーにおいて実施した。カラム2〜11中の4μLの阻害剤へ、室温で122μLのアッセイ緩衝液を加えてから、12μLのFVIIa−rTF作業溶液を全ウェルへ一度に分配し、最終的に12μLのSpectrozyme FVIIa作業溶液を加えて混合し、0.2mMの最終濃度とした。混合して37℃で40分のインキュベーションの後で、吸光度の差を405nmで読み取った。各化合物のIC50値を以下の非線形回帰式により計算した:
AI/A0=1/(1+([I]/IC50)S)
(ここで、AI=阻害剤存在下での405nmでの最終吸光度、A0=阻害剤不在下での405nmでの最終吸光度、S=用量滴定曲線の傾き、純粋な競合阻害剤では1の理論値となる)。次いで、Ki値を以下の関係から推定し得る:
Ki=IC50/(1+S/Km)=IC50/1.32
試験B
発色ロボットアッセイを用いたトロンビン阻害の決定
トロンビン阻害剤の効力を、発色基質法により、96穴半量マイクロタイタープレート(コスター、ケンブリッジ、MA、アメリカ;カタログ番号3690)を使用して、Plato 3300 ロボット用マイクロプレートプロセッサー(Rosys AG,CH−8634 Hombrechtikon,スイス)において測定した。DMSO(72μL)中の試験物質のストック溶液、0.1〜1ミリモル/LをDMSOで1:3(24+48μL)連続希釈して10種の異なる濃度を得て、これをアッセイ中のサンプルとして分析した。2μLの試験サンプルを124μLのアッセイ緩衝液で希釈し、アッセイ緩衝液中の12μLの発色基質溶液(S−2366,クロモジェニクス、Molndal,スイス)と、最後にアッセイ緩衝液中の12μLのα−トロンビン溶液(ヒトα−トロンビン、シグマケミカル社、又はヘマトロジック・テクノロジーズ)を加え、このサンプルを混合した。最終アッセイ濃度は:試験物質 0.00068〜13.3μモル/L、S−2366 0.30ミリモル/L、α−トロンビン 0.020NIHU/mLであった。37℃で40分のインキュベーションの間で吸光度が直線増加する部分を使用して、阻害剤がないブランクと比較した、試験サンプルの阻害率を計算した。トロンビン活性の50%阻害を引き起こす阻害剤濃度に対応するIC50ロボット値を、対数濃度vs(対)阻害率(%)曲線から算出した。
【0052】
試験C
プロトロンビン時間(PT)アッセイ
以下の試薬を調製した:クエン酸塩を抗凝固剤として含有する凍結ヒト血漿プールのアリコートを、37℃で急速に融かした。DMSO中の阻害剤の10mMストック溶液を、0.1% BSA含有生理食塩水で希釈し、最終的に1%のDMSOとした。用量応答滴定のために連続希釈を1:3の工程で行った。デイド・ベーリング社(マーブルグ、ドイツ)のThromborel(登録商標)Sを、製造業者の指示書に従って、25mM MgCl2で1:10に再構成した。ハインリッヒ・アメルング社(レマーゴ、ドイツ)のアメルングKC10マイクロ凝固計のカップにおいて、2.5μLの阻害剤を22.5μLのヒト血漿と混合し、37℃で1分間インキュベートした。予め37℃に温めておいた50μL Thromborel Sの追加により凝固を開始させた。各阻害剤濃度([I])につき、血塊形成への時間(CTI)を同一2検体で決定した。阻害剤濃度に対して凝固時間の逆数をプロットすることによって、滴定曲線を作成した。IC50値、凝固時間を2倍にする時間を以下の非線形回帰式により決定した:
CT0/CTI=1/(1+([I]/IC50)S)
(ここで、CT0=阻害剤を加えない凝固時間、sは傾きである)。
【0053】
実施例1の表題化合物についての結果は:
試験A−IC50(VIIa因子)=64nM
試験B−IC50(トロンビン)=6.2μM
試験C−IC50(PT)=3.8μM
であり、該化合物が選択的なVIIa因子阻害剤であることを示す。
【0054】
実施例2
メラガトラン及びVIIa因子阻害剤の相乗効果
健常ボランティア、男性と女性からのヒト血液を、0.13モル/Lの緩衝化クエン酸三ナトリウムの5mLを含有する50mLのコニカル・プラスチック管に採取した。この血液をすぐに氷上で冷やし、200xgで20分遠心分離させた。次いで、血小板がほとんどない血漿をそれぞれ10mLの分画へ分割し、メラガトラン(化合物A)又は上記実施例1の化合物(化合物B)で「スパイク」して、APTTをそれぞれ約20%、40%、60%、及び100%だけ延長させる最終濃度にした。
【0055】
APTTは以下のように決定した:予め加温した100μLのAPTT試薬(Stago Diagnostica)を、予め加温した100μLの血漿へ加え、37℃で180秒インキュベートした。100μLのCaCl2(0.025モル/L)の追加により凝固を開始させた。CR−A計算機、CR10プリンター、及びPR60熱遮断器(アメルング社、レマーゴ、ドイツ)が連結したKC10凝固計で凝固時間を測定した。各凝固実験を同一2検体で実施し、平均凝固時間を使用した。
【0056】
化合物A及び化合物BのAPTTを4つの異なる濃度で試験し、その結果を表1に示す。ここで、Cp AとCp Bは、それぞれ化合物AとBの血漿濃度である。APTT値を秒で表し、ベースライン値に対する延長の比率を括弧内に示す。
【0057】
【表1】
【0058】
APTTは、両化合物について試験した濃度の範囲内では線形関数によく相関し、以下の式により記述され得る:
化合物A:y=52.9x+43.3R2=0.98 (式1)
化合物B:y=4.2x+38.2R2=1.00 (式2)
化合物A及びBの間にあり得る相乗効果を検証するために、以下のモデルを使用した。APTTの約20%、40%、及び60%の延長を引き起こす化合物A及びBの濃度をはじめに決定した(表1)。次いで、等力濃度の化合物A及びB(例えば、0.08μモル/LのAと1.5μモル/LのB)を混合し、その混合物のAPTTを上記のように決定した。この混合物のAPTTが等力濃度の化合物Aそのものの「混合物」(即ち、APTTを20%だけ延長させる濃度の化合物A+化合物A(0.08μモル/L+0.08μモル/L=0.16μモル/L)のAPTTより長ければ、相乗効果の証拠が得られる。しかしながら、2つの化合物間の真の相乗効果は、両化合物の用量応答曲線が知られていて、すべてのデータがBerenbaum式の代数モデルに適合しなければ、決して確定され得ない(Clin. Exp. Immunol. (1977) を参照のこと):
(混合物中のCp A/Ae)+(混合物中のCp B/Be)<1
上記の式ではCpA及びCpBは、それぞれ、化合物A及びBの混合物中の血漿濃度であり、AeとBeは、その混合物と同じAPTT結果を得るのに必要とされる化合物A及びBのそれぞれの濃度である。これらの濃度は、化合物A及びBの線形用量応答からそれぞれ計算され得る(式1及び2)。化合物A単独、又は化合物Bとの組合せを用いた実験からのすべてのAPTT結果を表2に要約する。
【0059】
【表2】
【0060】
表2は、化合物A単独、又は化合物Bとの様々な混合物のAPTTを示す。右端の2列はその混合物と同じAPTT延長に達するために必要とされるA及びBの濃度を示す。
【0061】
表2からの結果をBerenbaumの式へ適用すると、以下の分数が得られた:
A(μモル/L) B(μモル/L)
混合物1:(0.08/0.21)+(1.5/3.87)=0.38+0.38=0.76
混合物2:(0.18/0.53)+(3.2/7.98)=0.34+0.40=0.74
混合物3:(0.27/0.83)+(4.9/11.8)=0.33+0.41=0.74
このように、Berenbaumによる相乗の判定基準が満たされた。真の相乗効果が示された。
発明の分野
本発明は、医薬活性化合物の新規組合せ物に関する。
【0002】
背景技術と先行技術
血液凝固は、止血(即ち、損傷血管からの血液損失の予防)と血栓(即ち、血塊の血管中での形成、血管閉塞をもたらすことがある)の両方に関わる重要なプロセスである。
【0003】
凝固は、複雑な連続した酵素反応の結果である。
この連続した反応における最終工程の1つは、プロ酵素のプロトロンビンの、活性酵素のトロンビンへの変換である。
【0004】
トロンビンは、凝固において中心的な役割を果たすことが知られている。それは血小板を活性化し、血小板凝集をもたらし、フィブリノゲンをフィブリンモノマーへ変換し、これが自発的にフィブリンポリマーへ重合化するとXIII因子を活性化し、次にはそれがこのポリマーを架橋結合して不溶性のフィブリンを形成させる。さらに、トロンビンはV因子とVIII因子を活性化し、プロトロンビンからのトロンビンの「ポジティブ・フィードバック」産生をもたらす。
【0005】
国際特許出願WO94/29336は、一群のトロンビン阻害化合物を開示し、それにはメラガトランとしても知られている、HOOC−CH2−(R)Cgl−Aze−Pab−H(ここで、Cglはシクロヘキシルグリシンを表し、AzeはS−アゼチジン−2−カルボン酸を表し、Pab−Hは4−アミノメチルアミジノベンゼンを表す)が含まれる(WO94/29336の実施例1を参照のこと)。国際特許出願WO97/23499は、特にメラガトランのプロドラッグを開示する。
【0006】
VII因子は、外因系を介した血液凝固カスケードを始動させる原因となる2つのタンパク質の(組織因子と並ぶ)1つである。血液凝固は、物理的には、組織因子/VIIa因子複合体の形成ですぐに開始されると一般に受け入れられている。ひとたび形成されると、この複合体は、IX及びX因子を活性化することによって凝固を開始させる。
【0007】
ある種の化合物はVIIa因子阻害特性を保有することが知られている。例えば、国際特許出願WO96/25427、WO92/15686、WO92/06711、WO96/12021、WO98/50420、WO96/12800、WO97/47651、WO99/03498、WO94/07528、WO96/20689、WO95/23860、WO97/49684、WO99/41276、WO99/41231、WO99/48878、WO99/50254、WO99/50257、WO99/50263、WO99/12936、WO99/13063、WO99/67215、WO00/15658、WO00/30646、WO00/35858、WO00/35886、WO00/40601、WO00/41531、WO00/51989、WO00/58346、WO00/66545、WO00/69826、WO00/69832、WO00/69834、WO01/10892、WO94/27631、WO95/12674、WO97/20939、WO97/48687、WO97/48706、WO98/09987、WO98/22619、及びWO99/00371;米国特許第5,437,864号、5,833,982号、5,834,244号、5,863,893号、5,023,236号、6,020,331号、及び5,639,739号;ヨーロッパ特許出願EP 921 116、EP 931 793、EP 669 317、及びEP 987 274;及びドイツ特許出願DE 19829964、DE 19834751、DE 19835950、DE 19839499、DE 19845153、DE 19900355、及びDE19900471号を参照のこと。
【0008】
上記文書のなかで、メラガトラン又はその製剤的に許容される誘導体のVIIa因子阻害剤と一緒の投与を開示するか又は示唆するものは1つもない。我々は、ここに、驚くべきことに、まさにそのような組合せ物の投与が著しく相乗的な抗凝固効果を生じることを見出した。
【0009】
発明の開示
本発明の第一の側面によれば、
(A)メラガトラン又はその製剤的に許容される誘導体;及び、
(B)VIIa因子阻害剤又はその製剤的に許容される誘導体を含んでなり、成分(A)及び(B)のそれぞれが製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して製剤化される、組合せ製品が提供される。
【0010】
本発明による組合せ製品は、メラガトラン(又はその誘導体)の、VIIa阻害剤(又はその誘導体)と一緒の投与を提供し、従って、製剤の少なくとも1つがメラガトランを含み、少なくとも1つがVIIa因子阻害剤を含む別々の製剤(separate formulations)として提示され得るか、又は組合せた調製物として提示(即ち、製剤化)され得る(即ち、メラガトラン及びVIIa阻害剤を包含する単一製剤として提示され得る)。
【0011】
従って、さらに:
(1)メラガトラン又はその製剤的に許容される誘導体と、VIIa因子阻害剤又はその製剤的に許容される誘導体を製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して包含する医薬製剤(以下、この製剤を「組合せ調製物」と呼ぶ);及び
(2)以下の成分:
(a)メラガトラン又はその製剤的に許容される誘導体を製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して包含する医薬製剤;及び、
(b)VIIa因子阻害剤又はその製剤的に許容される誘導体を製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して包含する医薬製剤
を含んでなり、成分(a)及び(b)は他方と一緒の投与に適している形態でそれぞれ提供される、パーツのキットが提供される。
【0012】
本発明のさらなる側面によれば、上記に定義されるようなパーツのキットを製造する方法が提供され、前記方法は、上記に定義されるような成分(a)を、上記に定義されるような成分(b)と組合せることによりこの2つの成分を互いと一緒の投与に適合させることを含む。
【0013】
2つの成分を互いに「組合せる」ことには、パーツのキットの成分(a)及び(b)が:
(i)別々の製剤(即ち、互いに独立している)として提供されること(後に、併用療法において、互いと一緒の使用のために一緒にされる);又は
(ii)併用療法において、互いと一緒に使用される「組合せパック」の別個の成分として包装され、提示されることが含まれる。
【0014】
従って、さらに:
(I)本明細書に定義されるような成分(a)及び(b)の1つを;
(II)この2つの成分の他方と一緒にその成分を使用するための指示書とともに含んでなる、パーツのキットがさらに提供される。
【0015】
本明細書に記載のパーツのキットは、反復投薬を提供するために、適正な量/用量のメラガトラン又はその誘導体を包含する1つ以上の製剤、及び/又は適正な量/用量のVIIa因子阻害剤又はその誘導体を包含する1つ以上の製剤を含む場合がある。(いずれかの活性化合物を含んでなる)1つ以上の製剤が存在する場合、そのような製剤は、メラガトラン(又は誘導体)若しくはVIIa因子阻害剤(又は誘導体)の用量、化学組成、及び/又は物理形態に関して、同じであるか、又は異なる場合がある。
【0016】
本発明のさらなる側面は、抗凝固療法が必要とされる病態の処置の方法を提供し、これは、メラガトラン(又は製剤的に許容されるその誘導体)とVIIa因子阻害剤(又はその製剤的に許容される誘導体)を包含する医薬製剤を製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して投与することを含む。
【0017】
本発明のさらなる側面は、抗凝固療法が必要とされる(抗凝固が要求されることを意味する)病態の処置の方法を提供し、これは:
(a)メラガトラン又はその製剤的に許容される誘導体を製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して包含する医薬製剤を;
(b)VIIa因子阻害剤又はその製剤的に許容される誘導体を製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して包含する医薬製剤と一緒に、そのような病態に罹患しているか又は罹患しやすい患者へ投与することを含む。
【0018】
疑念の回避のために言えば、本明細書で使用されるように、「処置」という用語には、治療的、及び/又は予防的処置が含まれる。
本明細書に記載のパーツのキットに関して「〜と一緒の投与」には、メラガトラン(又はその誘導体)及びVIIa因子阻害剤(又はその誘導体)を含んでなるそれぞれの製剤が、急性又は慢性であり得る関連病態の処置の経過にわたり、連続して、別々に、及び/又は同時に投与されることが含まれる。
【0019】
このように、本発明による組合せ製品に関して「〜と一緒の投与」という用語には、この組合せ製品(メラガトラン/誘導体とVIIa阻害剤/誘導体)の2つの成分が、(組合せ調製物の場合)一緒にか、又は(パーツのキットの場合)十分近い時間の間に(所望により反復的に)投与されることで、関連病態の処置の経過にわたり、メラガトラン/誘導体を含んでなる製剤、又はVIIa因子阻害剤/誘導体を含んでなる製剤のいずれか一方が、他方の成分がないまま単独で(所望により反復的に)同一の処置の経過にわたり投与されるよりも、患者へのより大きい有益効果を可能にすることが含まれる。組合せ物が特殊な病態に関して、そしてその処置の経過にわたりより大きな有益効果を提供するかどうかの決定は、処置又は予防される病態に依存するが、通常は当業者によって達成され得る。
【0020】
さらに、本発明によるパーツのキットの文脈では、「〜と一緒」という用語には、2つの製剤の一方若しくは他方が、他方の成分の投与に先立って、又はその後で、及び/又はそれと同時に(所望により反復的に)投与され得ることが含まれる。この文脈で使用される場合、「同時に投与される」及び「〜と同じときに投与される」という用語には、メラガトラン(又はその誘導体)及びVIIa因子阻害剤(又はその誘導体)の個別用量が互いの48時間以内(例えば、24時間)に投与されることが含まれる。
【0021】
メラガトラン及びVIIa因子阻害剤の「製剤的に許容される誘導体」には、塩(例、製剤的に許容される無毒の有機若しくは無機酸付加塩)と溶媒和物が含まれる。この用語には、メラガトラン、又はVIIa因子阻害剤と同一の生物学的機能及び/又は活性を有する誘導体が適宜含まれると理解されよう。さらに、本発明の目的では、この用語にはメラガトラン若しくはVIIa因子阻害剤のプロドラッグも含まれる。メラガトラン若しくはVIIa因子阻害剤の「プロドラッグ」には、経口若しくは非経口投与の後で、in vivo で代謝されてメラガトラン若しくは各VIIa因子阻害剤を、実験的に検出可能な量で、そして前決定された時間以内に(例、6〜24時間の投薬間隔(即ち、1日1〜4回)以内に)適宜形成する組成の物質が含まれる。疑念の回避のために言えば、「非経口」投与には、経口投与以外のあらゆる投与形態が含まれる。
【0022】
言及され得るメラガトランのプロドラッグには、国際特許出願WO97/23499に開示されるものが含まれる。好ましいプロドラッグは、式:R1O2C−CH2−(R)Cgl−Aze−Pab−OH(上記又はWO97/23499の略号リストを参照のこと)のものであり、ここでR1は、直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルキル(例、C1−4アルキル、特にメチル、n−プロピル、i−プロピル、t−ブチル、そして特別に、エチル)のような、C1−10アルキル又はベンジルを表し、OH基は、Pab中のアミジノ水素の1つに置き換わる。
【0023】
本発明による組合せ製品に利用され得るVIIa因子阻害剤には、国際特許出願WO96/25427、WO92/15686、WO92/06711、WO96/12021、WO98/50420、WO96/12800、WO97/47651、WO99/03498、WO94/07528、WO96/20689、WO95/23860、WO97/49684、WO99/41276、WO99/41231、WO99/48878、WO99/50254、WO99/50257、WO99/50263、WO99/12936、WO99/13063、WO99/67215、WO00/15658、WO00/30646、WO00/35858、WO00/35886、WO00/40601、WO00/41531、WO00/51989、WO00/58346、WO00/66545、WO00/69826、WO00/69832、WO00/69834、WO01/10892、WO94/27631、WO95/12674、WO97/20939、WO97/48687、WO97/48706、WO98/09987、WO98/22619、及びWO99/00371;米国特許第5,437,864号、5,833,982号、5,834,244号、5,863,893号、5,023,236号、6,020,331号、及び5,639,739号;ヨーロッパ特許出願EP 921 116、EP 931 793、EP 669 317、及びEP 987 274;及びドイツ特許出願DE 19829964、DE 19834751、DE 19835950、DE 19839499、DE 19845153、DE 19900355、及びDE19900471号に記載されるものが含まれ、これら文書のすべてにおける特定及び一般の開示は参照により本明細書に組込まれる。
【0024】
好ましいVIIa因子阻害剤には、国際特許出願WO98/50420、WO97/47651、WO99/03498、WO96/20689、WO00/15658、WO00/35858、WO00/35886、WO00/41531、WO00/58346、WO00/66545、WO00/69826、WO00/69832、WO00/69834、WO98/22619と米国特許第5,639,739号に記載されるもの、特に、国際特許出願WO92/15686、WO96/12021、及びWO99/41231とヨーロッパ特許出願EP 987 274及びEP 921 116に記載されるもの(これら文書のすべてにおける特定及び一般の開示は参照により本明細書に組込まれる)、並びに以下に記載の方法に従って製造され得る、N−[(3−カルボキシベンジル)スルホニル]−D−バリル−N1−{4−[アミノ(イミノ)メチル]ベンジル}−L−ロイシンアミドとその製剤的に許容される誘導体が含まれる。
【0025】
「抗凝固療法が必要とされる病態」という用語には、当業者により、以下が含まれると理解される:
ヒトを含む動物の血液及び/又は組織における血栓症及び凝固能亢進の処置及び/又は予防。凝固能亢進が血栓−塞栓症をもたらす場合があることが知られている。言及され得る、凝固能亢進及び血栓−塞栓症に関連した病態には、V因子突然変異(V因子Leiden)のような遺伝性若しくは獲得性の活性化プロテインC抵抗性、及び、抗トロンビンIII、プロテインC、プロテインS、又はヘパリン補因子IIの遺伝性若しくは獲得性欠乏症が含まれる。凝固能亢進及び血栓−塞栓症に関連していることが知られている他の病態には、循環性の抗リン脂質抗体(ループス抗凝固薬)、ホモシステイン血症、ヘパリン誘導性血小板減少症、及びフィブリン溶解の障害、並びに凝固症候群(例、播種性血管内凝固(DIC))及び(例えば、手術による)血管損傷全般が含まれる。
【0026】
凝固能亢進の徴候がないまま望ましくない過剰なトロンビンが存在する病態、例えばアルツハイマー病のような神経退行疾患の処置。
言及され得る特有の病態には、静脈血栓症(例、DVT)及び肺塞栓症、(例えば、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓症が基礎にある卒中、及び末梢動脈血栓症における)動脈血栓症、及び、通常、心房細動の間の心房に由来するか又は経壁的心筋梗塞後の左心室に由来する、又はうっ血性心不全により引き起こされる全身性塞栓症の治療的及び/又は予防的処置;血栓溶解、経皮経管的血管形成術(PTA)、及び冠バイパス手術の後の再閉塞(即ち、血栓症)の予防;マイクロ手術と血管手術全般後の再血栓症の予防が含まれる。
【0027】
さらなる適応症には、細菌、多数の外傷、中毒、又は他の機序により引き起こされる播種性血管内凝固の治療的及び/又は予防的処置;血管移植片、血管ステント、血管カテーテル、機械的及び生物学的な補綴弁や他の医療器具のように、血液が身体の中で異物表面と接触している場合の抗凝固療法;及び、心肺装置を使用する心臓血管手術の間や血液透析のように、血液が身体の外側で医療器具と接触している場合の抗凝固療法;特発性及び成人性呼吸窮迫症候群、放射線療法若しくは化学療法に後続する肺線維症、敗血症ショック、敗血症、炎症応答(限定されないが浮腫を含む)、冠状動脈疾患のような急性若しくは慢性のアテローム性動脈硬化症とアテローム性硬化巣の形成、脳動脈疾患、脳梗塞、脳塞栓症、末梢動脈疾患、虚血症、狭心症(不安定狭心症を含む)、再灌流損傷、経皮経管的血管形成術(PTA)及び冠動脈バイパス手術後の再狭窄の治療的及び/又は予防的処置が含まれる。
【0028】
好ましい病態には血栓症が含まれる。
本発明によれば、メラガトラン、VIIa因子阻害剤、及びいずれかの誘導体は、メラガトラン及び/又はVIIa因子阻害剤を製剤的に許容される剤形に含んでなる医薬調製物の形態で、経口、静脈内、皮下、頬内、直腸内、皮内、経鼻、気管内、気管支内、局所的、他の非経口経路によるか、又は吸入により投与され得る。治療される障害及び患者、並びに投与の経路に依存して、組成物は、様々な用量で投与され得る。
【0029】
好ましいデリバリーの形式は全身である。メラガトランとその誘導体では、好ましい投与の形式は非経口的、より好ましくは静脈内、そして特に皮下である。メラガトランのプロドラッグでは、好ましい投与の形式は経口である。
【0030】
哺乳動物、特にヒトの治療的処置では、メラガトラン、VIIa因子阻害剤、及びいずれもの誘導体は、意図される投与経路と標準的な製剤法を考慮して選択され得る、製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合した医薬製剤として一般に投与され得る。
【0031】
メラガトラン及びその(プロドラッグを含む)誘導体を投与する場合の使用に適した製剤は、例えば、特に国際特許出願WO94/29336、WO96/14084、WO96/16671、WO97/23499、WO97/39770、WO97/45138、WO98/16252、WO99/27912、WO99/27913、WO00/12043、及びWO00/13671に記載のような文献に記載され、その文書の開示内容は参照により本明細書に組込まれる。
【0032】
同様に、VIIa因子阻害剤とその(プロドラッグを含む)誘導体を投与する場合の使用に適した製剤は、例えば、上記に示されるVIIa因子阻害剤に関連した先行技術の文献に記載されるように文献に記載され、その文書中の開示内容は参照により本明細書に組込まれる。他のやり方では、好適な製剤、特にメラガトラン/誘導体とVIIa因子阻害剤/誘導体の両方を含む組合せ調製物の製造は、当業者により、定常的な技術を使用して非独創的に実施され得る。
【0033】
それぞれの製剤中のメラガトラン、VIIa因子阻害剤、又は両者の誘導体の量は、病態の重症度や治療される患者、並びに利用される化合物に依存するが、当業者により非独創的に決定され得る。
【0034】
哺乳動物、特にヒト患者の治療的及び/又は予防的処置におけるメラガトラン、VIIa因子阻害剤、及び両者の誘導体に適した量は、医師又は他の専門家により定常的に決定され得て、上記に示されるメラガトラン(又はその(プロドラッグを含む)誘導体)とVIIa因子阻害剤に関連した先行技術の文書に論じられているそれぞれの量が含まれる。この文献の開示内容は参照により本明細書に組込まれる。
【0035】
メラガトランの場合、哺乳動物、特にヒト患者の治療的及び/又は予防的処置における活性化合物、そのプロドラッグ及び誘導体に適した用量には、5μモル/Lまで、例えば、関連病態の処置の経過にわたり0.001〜0.5μモル/Lの範囲にある平均血清濃度を与えるものが含まれる。従って、好適な用量は、メラガトランでは、「0.1mg、1日1回」〜「25mg、1日3回」の範囲、及び/又は、「24時間にわたり100mgまで非経口注入」であり、特に上記に記載のものを含むメラガトランのプロドラッグでは、「0.1mg、1日1回」〜「100mg、1日3回」の範囲であり得る。
【0036】
VIIa因子阻害剤の場合、治療若しくは予防の目的に適した用量は、分割用量で必要とされるならば、例えば10〜500mgが服用されるような範囲である。一般に、非経口ル−トが利用される場合はより低い用量が投与され、例えば、静脈内投与では、例えば1〜50mgの範囲の用量が一般に使用される。連続注入では、0.1〜5mg/kg/時間の用量が一般に使用される。
【0037】
どんな場合でも、個々の患者に最も適している現実の投与量を決定し得るのは医師、又は熟練者であり、それは、処置されるべき病態、並びに、処置される特定の患者の年齢、体重、性別、及び応答により変化するものである。上記の投与量は平均的な症例の典型であり、当然ながら、より高いか又はより低い投与量の範囲が有利である個別の事例があり得て、それらも本発明の範囲内にある。
【0038】
別々の製剤が投与される場合、メラガトラン(又はその誘導体)、及びVIIa因子阻害剤(又はその誘導体)を含んでなる製剤が投与される順序(即ち、連続、別々、及び/又は同時の投与のどれがどの時点でなされるのか)は、医師若しくは熟練者により決定され得る。例えば、この順序は、処置の経過若しくは期間のいつでも、現実的な理由のために特定の患者へある製剤を投与し得ないこと(例えば、その患者は意識がないので、メラガトラン若しくはVIIa因子阻害剤を含んでなる経口製剤を服用し得ないこと)といった、熟練者には明白である多くの要因に依存し得る。
【0039】
本明細書に記載の方法は、抗凝固療法が必要とされる病態の処置において、そのような病態の処置のために先行技術で知られている同様の方法よりも、医師及び/又は患者にとってより簡便であり、より有効であり、より毒性が低く、より広い範囲の活性を有し、より強力であり、副作用をより生じないか、又は他の有用な薬理学的特性を有する可能性があるという点で、利点を有する可能性がある。
【0040】
本発明を以下の実施例により例示するが、本発明はそれにより決して制限されるものではない。
【0041】
【実施例】
実施例1
N−[(3−カルボキシベンジル)スルホニル]−D−バリル−N1−{4−[アミノ(イミノ)メチル]−ベンジル}−L−ロイシンアミド
(a)N2−(tert−ブトキシカルボニル)−N1−(4−シアノベンジル)−L−ロイシンアミド
DMF(200mL)中の4−アミノメチルベンゾニトリル(15.0g,41.0ミリモル)、DMAP(37.0g、303ミリモル)、及びEDC(13.8g,72ミリモル)の氷浴上で撹拌された溶液へ2−tert−(L)−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチル−ペンタン酸(5.4g)を加えた。氷浴を外した。24時間後に水(500mL)を加えた。生成物をDCM(500mL)で抽出した。有機相を1M HCl(2x250mL)、H2O(250mL)、1M NaHCO3(2x250mL)、H2O(250mL)、及び塩水(250mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して16.92gの乾燥固形物を得た。収率75%。
【0042】
【化1】
【0043】
(b)N1−(4−シアノベンジル)−L−ロイシンアミド
N2−(tert−ブトキシカルボニル)−N1−(4−シアノベンジル)−L−ロイシンアミド(16.9g,48.9ミリモル、上記の工程(a)を参照のこと)を含有する氷浴上の反応フラスコへ、HCl−飽和EtOAc(250mL)を1滴ずつ加えた。氷浴を外した。30分後、この反応物を蒸発させて、副題生成物のHCl塩(13.0g,46.1ミリモル)を得た。収率94%。
【0044】
【化2】
【0045】
(c)N−{[3−(メトキシカルボニル)ベンジル]スルホニル}−D−バリル−N1−(4−シアノベンジル)−L−ロイシンアミド
DMF(10mL)中のN1−(4−シアノベンジル)−L−ロイシンアミド(0.56g,2.0ミリモル、上記の工程(b)を参照のこと)、DMAP(1.1g,9ミリモル)、及びEDC(0.42g,2.2ミリモル)の氷浴上で撹拌された溶液へN−{[3−(メトキシカルボニル)ベンジル]スルホニル}−D−バリン(0.60g,1.8ミリモル)を加えた。氷浴を外し、24時間後、H2O(80mL)を加えた。この混合物をEtOAc(3x30mL)で抽出した。合わせた有機相を1M HCl(2x100mL)、H2O(100mL)、1M NaHCO3(2x100mL)、H2O(100mL)、及び塩水(100mL)で洗浄した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して0.79gの副題化合物を乾燥固形物として得た。収率71%。
【0046】
【化3】
【0047】
(d)N−[(3−カルボキシベンジル)スルホニル]−D−バリル−N1−(4−シアノベンジル)−L−ロイシンアミド
THF中のN−{[3−(メトキシカルボニル)ベンジル]スルホニル}−D−バリル−N1−(4−シアノベンジル)−L−ロイシンアミド(0.76g,1.37ミリモル、上記の工程(c)を参照のこと)の撹拌された溶液へ、H2O(20mL)中の0.4M 水酸化リチウム溶液を1滴ずつ加えた。2時間後、この反応液のpHを1M HClで7へ調整した。この反応混合物を真空で蒸発乾固させた(1.06g)。LiClが混入したこの粗生成物を、さらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【0048】
【化4】
【0049】
(e)N−[(3−カルボキシベンジル)スルホニル]−D−バリル−N1−{4−[(Z)−アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル}−L−ロイシンアミド
エタノール中のN−[(3−カルボキシベンジル)スルホニル]−D−バリル−N1−(4−シアノベンジル)−L−ロイシンアミド(0.89g,粗製、上記の工程(d)を参照のこと)の撹拌された溶液へ、窒素気体下で、トリエチルアミン(0.74mL)と塩酸ヒドロキシルアミン(0.22g)を加えた。この反応混合物を還流まで加熱した。18時間後、この反応混合物を真空下で濃縮乾固させた(0.74g)。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
MS m/e 576(M+H)+
(f)N−[(3−カルボキシベンジル)スルホニル]−D−バリル−N1−{4−[アミノ(イミノ)メチル]−ベンジル}−L−ロイシンアミド
酢酸(40mL)中のN−[(3−カルボキシベンジル)スルホニル]−D−バリル−N1−{4−[(Z)−アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル}−L−ロイシンアミド(0.74g,粗製、上記の工程(e)を参照のこと)の撹拌された溶液へ10% Pd/C(0.13g)と無水酢酸(0.13mL)を加えた。この反応は水素気体(5気圧)下で行った。3.5時間後、この反応混合物をセライトに通して濾過した。セライトを酢酸で洗浄し、合わせた濾液を真空で濃縮し、残渣をアセトニトリル/1M NH4OAcから沈殿させ、濾過し、乾燥させて、0.34gの表題生成物を得た。
【0050】
【化5】
【0051】
略号
DCM=ジクロロメタン
DMF=ジメチルホルムアミド
DMAP=4−ジメチルアミノピリジン
EDC=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
MS=質量分析法
実施例1の化合物を以下の試験法で試験した。
試験A
VIIa因子の発色ロボット法
発色基質のSpectrozyme FVIIa、CH3SO2−D−CHA−But−Arg−pNA(pefachrome 5979、ペンタファーム、スイスより)をアメリカン・ジアグノスティカ(American Diagnostica)社(グリニッジ、CT、アメリカ)から購入した。このアッセイ下の条件でのKMを別に決定した。組換えヒトVIIa因子(rFVIIa、製品番号407)と非脂肪化(non−lipidated)組換えヒト組織因子(rTF、製品番号4500)をアメリカン・ジアグノスティカ社から購入した。rFVIIaのストック溶液(1.08mgのタンパク質を1mLの水に溶かし、20mM Tris−HCl,100mM NaCl,pH7.4中で21.6μMとする)とrTFのストック溶液(1mgのタンパク質を1.5mLの水に溶かし、50mM Tris−HCl(pH8.0),150mM NaCl,CHAPS(3−((3−クロルアミドプロピル)ジメチルアンモニオール)−1−プロパンスルホネート;10mM中で19μMとする)、及び200mM マンニトールを0.5mL試薬管において−80℃で保存した。8μLの21.6μM rFVIIaと22μLの19μM rTFを、0.1% ウシ血清アルブミン(BSA)を有する6mLのアッセイ緩衝液へ加えることにより、29nM rFVIIa及び68nM TFの混合液を調製した。この混合液を室温で30分インキュベートした。アッセイ緩衝液には、50mM Trisと100mM NaCl、0.1% BSA、5mM CaCl2が含まれ、37℃でHClを用いてpH7.4へ調整した。96穴マイクロタイタープレートにおいて化合物を100% DMSOに溶かし、10mMの濃度とした。新たなプレートを用意し、DMSOを用いて1:3の希釈工程を繰り返し、最終的に、カラム2〜カラム11まで、10種の濃度とした。最終アッセイでは、プレートの全ウェルから4μLを測定プレートへ移し、ウェルあたり2.7% DMSO/150μLの最終アッセイ濃度とした。VIIa因子ロボットアッセイは、150μLの全アッセイ量において、ROSYS Plato 3000 ロボット用マイクロプレートプロセッサーにおいて実施した。カラム2〜11中の4μLの阻害剤へ、室温で122μLのアッセイ緩衝液を加えてから、12μLのFVIIa−rTF作業溶液を全ウェルへ一度に分配し、最終的に12μLのSpectrozyme FVIIa作業溶液を加えて混合し、0.2mMの最終濃度とした。混合して37℃で40分のインキュベーションの後で、吸光度の差を405nmで読み取った。各化合物のIC50値を以下の非線形回帰式により計算した:
AI/A0=1/(1+([I]/IC50)S)
(ここで、AI=阻害剤存在下での405nmでの最終吸光度、A0=阻害剤不在下での405nmでの最終吸光度、S=用量滴定曲線の傾き、純粋な競合阻害剤では1の理論値となる)。次いで、Ki値を以下の関係から推定し得る:
Ki=IC50/(1+S/Km)=IC50/1.32
試験B
発色ロボットアッセイを用いたトロンビン阻害の決定
トロンビン阻害剤の効力を、発色基質法により、96穴半量マイクロタイタープレート(コスター、ケンブリッジ、MA、アメリカ;カタログ番号3690)を使用して、Plato 3300 ロボット用マイクロプレートプロセッサー(Rosys AG,CH−8634 Hombrechtikon,スイス)において測定した。DMSO(72μL)中の試験物質のストック溶液、0.1〜1ミリモル/LをDMSOで1:3(24+48μL)連続希釈して10種の異なる濃度を得て、これをアッセイ中のサンプルとして分析した。2μLの試験サンプルを124μLのアッセイ緩衝液で希釈し、アッセイ緩衝液中の12μLの発色基質溶液(S−2366,クロモジェニクス、Molndal,スイス)と、最後にアッセイ緩衝液中の12μLのα−トロンビン溶液(ヒトα−トロンビン、シグマケミカル社、又はヘマトロジック・テクノロジーズ)を加え、このサンプルを混合した。最終アッセイ濃度は:試験物質 0.00068〜13.3μモル/L、S−2366 0.30ミリモル/L、α−トロンビン 0.020NIHU/mLであった。37℃で40分のインキュベーションの間で吸光度が直線増加する部分を使用して、阻害剤がないブランクと比較した、試験サンプルの阻害率を計算した。トロンビン活性の50%阻害を引き起こす阻害剤濃度に対応するIC50ロボット値を、対数濃度vs(対)阻害率(%)曲線から算出した。
【0052】
試験C
プロトロンビン時間(PT)アッセイ
以下の試薬を調製した:クエン酸塩を抗凝固剤として含有する凍結ヒト血漿プールのアリコートを、37℃で急速に融かした。DMSO中の阻害剤の10mMストック溶液を、0.1% BSA含有生理食塩水で希釈し、最終的に1%のDMSOとした。用量応答滴定のために連続希釈を1:3の工程で行った。デイド・ベーリング社(マーブルグ、ドイツ)のThromborel(登録商標)Sを、製造業者の指示書に従って、25mM MgCl2で1:10に再構成した。ハインリッヒ・アメルング社(レマーゴ、ドイツ)のアメルングKC10マイクロ凝固計のカップにおいて、2.5μLの阻害剤を22.5μLのヒト血漿と混合し、37℃で1分間インキュベートした。予め37℃に温めておいた50μL Thromborel Sの追加により凝固を開始させた。各阻害剤濃度([I])につき、血塊形成への時間(CTI)を同一2検体で決定した。阻害剤濃度に対して凝固時間の逆数をプロットすることによって、滴定曲線を作成した。IC50値、凝固時間を2倍にする時間を以下の非線形回帰式により決定した:
CT0/CTI=1/(1+([I]/IC50)S)
(ここで、CT0=阻害剤を加えない凝固時間、sは傾きである)。
【0053】
実施例1の表題化合物についての結果は:
試験A−IC50(VIIa因子)=64nM
試験B−IC50(トロンビン)=6.2μM
試験C−IC50(PT)=3.8μM
であり、該化合物が選択的なVIIa因子阻害剤であることを示す。
【0054】
実施例2
メラガトラン及びVIIa因子阻害剤の相乗効果
健常ボランティア、男性と女性からのヒト血液を、0.13モル/Lの緩衝化クエン酸三ナトリウムの5mLを含有する50mLのコニカル・プラスチック管に採取した。この血液をすぐに氷上で冷やし、200xgで20分遠心分離させた。次いで、血小板がほとんどない血漿をそれぞれ10mLの分画へ分割し、メラガトラン(化合物A)又は上記実施例1の化合物(化合物B)で「スパイク」して、APTTをそれぞれ約20%、40%、60%、及び100%だけ延長させる最終濃度にした。
【0055】
APTTは以下のように決定した:予め加温した100μLのAPTT試薬(Stago Diagnostica)を、予め加温した100μLの血漿へ加え、37℃で180秒インキュベートした。100μLのCaCl2(0.025モル/L)の追加により凝固を開始させた。CR−A計算機、CR10プリンター、及びPR60熱遮断器(アメルング社、レマーゴ、ドイツ)が連結したKC10凝固計で凝固時間を測定した。各凝固実験を同一2検体で実施し、平均凝固時間を使用した。
【0056】
化合物A及び化合物BのAPTTを4つの異なる濃度で試験し、その結果を表1に示す。ここで、Cp AとCp Bは、それぞれ化合物AとBの血漿濃度である。APTT値を秒で表し、ベースライン値に対する延長の比率を括弧内に示す。
【0057】
【表1】
【0058】
APTTは、両化合物について試験した濃度の範囲内では線形関数によく相関し、以下の式により記述され得る:
化合物A:y=52.9x+43.3R2=0.98 (式1)
化合物B:y=4.2x+38.2R2=1.00 (式2)
化合物A及びBの間にあり得る相乗効果を検証するために、以下のモデルを使用した。APTTの約20%、40%、及び60%の延長を引き起こす化合物A及びBの濃度をはじめに決定した(表1)。次いで、等力濃度の化合物A及びB(例えば、0.08μモル/LのAと1.5μモル/LのB)を混合し、その混合物のAPTTを上記のように決定した。この混合物のAPTTが等力濃度の化合物Aそのものの「混合物」(即ち、APTTを20%だけ延長させる濃度の化合物A+化合物A(0.08μモル/L+0.08μモル/L=0.16μモル/L)のAPTTより長ければ、相乗効果の証拠が得られる。しかしながら、2つの化合物間の真の相乗効果は、両化合物の用量応答曲線が知られていて、すべてのデータがBerenbaum式の代数モデルに適合しなければ、決して確定され得ない(Clin. Exp. Immunol. (1977) を参照のこと):
(混合物中のCp A/Ae)+(混合物中のCp B/Be)<1
上記の式ではCpA及びCpBは、それぞれ、化合物A及びBの混合物中の血漿濃度であり、AeとBeは、その混合物と同じAPTT結果を得るのに必要とされる化合物A及びBのそれぞれの濃度である。これらの濃度は、化合物A及びBの線形用量応答からそれぞれ計算され得る(式1及び2)。化合物A単独、又は化合物Bとの組合せを用いた実験からのすべてのAPTT結果を表2に要約する。
【0059】
【表2】
【0060】
表2は、化合物A単独、又は化合物Bとの様々な混合物のAPTTを示す。右端の2列はその混合物と同じAPTT延長に達するために必要とされるA及びBの濃度を示す。
【0061】
表2からの結果をBerenbaumの式へ適用すると、以下の分数が得られた:
A(μモル/L) B(μモル/L)
混合物1:(0.08/0.21)+(1.5/3.87)=0.38+0.38=0.76
混合物2:(0.18/0.53)+(3.2/7.98)=0.34+0.40=0.74
混合物3:(0.27/0.83)+(4.9/11.8)=0.33+0.41=0.74
このように、Berenbaumによる相乗の判定基準が満たされた。真の相乗効果が示された。
Claims (13)
- (A)メラガトラン又はその製剤的に許容される誘導体;及び、
(B)VIIa因子阻害剤又はその製剤的に許容される誘導体を含んでなり、成分(A)及び(B)のそれぞれが製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して製剤化される、組合せ製品。 - メラガトラン又はその製剤的に許容される誘導体と、VIIa因子阻害剤又はその製剤的に許容される誘導体を製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して包含する医薬製剤を含む、請求項1に記載の組合せ製品。
- 成分:
(a)メラガトラン又はその製剤的に許容される誘導体を製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して包含する医薬製剤;及び、
(b)VIIa因子阻害剤又はその製剤的に許容される誘導体を製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して包含する医薬製剤を含んでなるパーツのキットを含み、成分(a)及び(b)が他方と一緒の投与に適している形態でそれぞれ提供される、請求項1に記載の組合せ製品。 - 成分(a)及び(b)が、抗凝固療法が必要とされる病態の処置における連続、別々、及び/又は同時の使用に適している、請求項3に記載のパーツのキット。
- メラガトランの誘導体がメラガトランのプロドラッグである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組合せ製品。
- プロドラッグが式:
R1O2C−CH2−(R)Cgl−Aze−Pab−OH
のものであり、ここでR1は直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルキルを表し、OH基はPab中のアミジノ水素の1つに置き換わる、請求項5に記載の組合せ製品。 - R1が、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、又はt−ブチルを表す、請求項6に記載の組合せ製品。
- VIIa因子阻害剤の誘導体がその阻害剤のプロドラッグである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組合せ製品。
- 請求項3〜8のいずれか1項に記載のパーツのキットを製造する方法であって、請求項3〜8のいずれか1項に記載の成分(a)を、請求項3〜8のいずれか1項に記載の成分(b)と組合せることによりこの2つの成分を互いと一緒の投与に適合させることを含む、前記方法。
- (I)請求項3〜8のいずれか1項に記載の成分(a)及び(b)の1つを;
(II)この2つの成分の他方と一緒にその成分を使用するための指示書とともに含んでなる、パーツのキット。 - 抗凝固療法が必要とされる病態の処置の方法であって、請求項1〜8のいずれか1項に記載の組合せ製品、又は請求項10に記載のパーツのキットを、そのような病態に罹患しているか又は罹患しやすい患者へ投与することを含む、前記方法。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の組合せ製品、又は請求項10に記載されるパーツのキットの、抗凝固療法が必要とされる病態の処置若しくは予防への医薬品を製造するための使用。
- メラガトラン又はその製剤的に許容される誘導体と、VIIa因子阻害剤又はその製剤的に許容される誘導体の、抗凝固療法が必要とされる病態の処置若しくは予防への医薬品を製造するための使用。
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