SU1272984A3 - Способ получени производных фталазин-4-ил-уксусной кислоты или их солей - Google Patents

Способ получени производных фталазин-4-ил-уксусной кислоты или их солей Download PDF

Info

Publication number
SU1272984A3
SU1272984A3 SU813359216A SU3359216A SU1272984A3 SU 1272984 A3 SU1272984 A3 SU 1272984A3 SU 813359216 A SU813359216 A SU 813359216A SU 3359216 A SU3359216 A SU 3359216A SU 1272984 A3 SU1272984 A3 SU 1272984A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
dihydro
sorbitol
rats
administered
fluoro
Prior art date
Application number
SU813359216A
Other languages
English (en)
Inventor
Роберт Бриттэйн Дэвид
Вуд Робин
Original Assignee
Империал Кемикал Индастриз Лимитед (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Империал Кемикал Индастриз Лимитед (Фирма) filed Critical Империал Кемикал Индастриз Лимитед (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1272984A3 publication Critical patent/SU1272984A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

1. Способ получени  производньпс фталазин-4-ил-уксусной кислоты общей формулы различные галогеновые радикалы и водород; :) R - водород или фторрадикал, Rj и R - одинаковые или различные галогеновые радикалы и R, - водород; д) R, водород , R, и R - независимо друг от друга фтор или хлоррадикал, и R хлор , бром или йодрадикал и в бензольном кольце В заместители Rg, Rg и R выбраны из радикалов; водород , галоген, С -С алкил или С, -С алкоксирадиI кал при условии, что по крайней мере один из R , О) R и R - водород и X кислород или сера, или их солей, отличающийс   тем, что сложный эфир общей формулы СН2С (I) где R,Ri в бензольном кольце А выбраны из любого из следующих сочетаний: а) R - фтор или метоксирадикап, Rj - водород, RJ - хлор, бром или йодрадикал, R водород или галогеновый радикал; fi) R , ЕЗ и Rji - водород и RJ бром или йодрадикал; R) R, - водород или фторрадикал, Rj и Rj, - одинаковые или // V НаС -осн. Hat

Description

где На - галоген, X, а также замес тители в бензольных кольцах А и В имеют указанные значени , подвергают гидролизу и выдел ют целевой продукт в свободном виде или в виде соли. 2. Способ по п. I, о т л и ч а ю щ и и с   тем, что процесс 1 4 присутствии водной провод т кислоты при 45минеральной . 3. Способ по п. 1, отличаю щ ии с   тем, что процесс провод т в присутствии гидроокиси или карбоната щелочного м€1Тапла при 18ПО С .
Изобретение относитс  к способу получени  производных фталазин-4-ил-уксусной кислоты, которые способствуют торможению ферментативной альдозоредуктазы в живом организме, и могут найти применение в медицине . Цель изобретени  - способ получени  новых производных фталазин-4-ил-уксусной кислоты,которые способствуют торможению ферментативной альдозоредуктазы в живом организме. Пример 1. Смесь этил-1,2-дигидро-1-о КС офт алазин-4-ил-ацет ат а (11,5 г) и гидрида натри  (2,7 г, дисперси  с 50%-ным соотношением массы в нефти) в диметилформамиде (125 мл) перемешивают при в течение .1 ч в азотной среде. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры , затем в него добавл ют бромистый 4-бром-З-хлорбензил (15,0 г), после чего смесь перемешившот при в течение 2 ч. После охлаждени  до реакционную смесь вьтиваю1Т в воду (500 мл). Полученную водную смесь, экстрагируют зтилацетатом (400 мл). Экстракты промьшают водой, высушивают MgSO и вьтаривают, в результате чего получают твердое вещество , которое кристаллизуют из пропан-2-ола с получением этип-2-(3-клop -4-бpoмбeнзил)- ,2-дигидро-1-а1Ксофталазин-4-ил-ацетата (7,3 г), т.пл. 142-145°С. Примеры 2 иЗ, Процесс про вод т аналогично примеру 1„ Получают соединени , имеющие формул CH CO-iEi которых кольцо в  вл етс  незаменным , из этил-1,2-дигидро-2-оксоалазин-4-ил-ацетата и соответствуего бромида, имеющего формулу абл. 1). Вг--СН2 /А (V) Таблица 1 3,4-Ди- 40 i-PrOH хлор 2-Фтор-4-бром В качестве исходного вещества используют хлористый 3,4-дихлорбенПример 4, Раствор этил-2-. 3-хлор-4 бромбеизнл)-1,2-дигидро-оксофталазин-4-ил-ацетата (7,0 г) этаноле (70 мл), содержалщй гидроись капи  (7,0 г), нагревают с об31272 ратным холодильником в течение 30 мин. Поспе этого раствор выливают в воду ( 250 мл) и водный раствор экстрагируют простым эфиром (2x150 мл). Водную фазу подкисл ют до рН 2 концентриро- ; ванной сол ной кислотой. Твердое вещество , которое осаждалось, в результате этого процесса отдел ют, промывают водой, высушивают в вакууме, а затем перекристаллизовывают из смеси Ю толуола, пропан-2-ола и петрола (6080 ) с соотношением объемов 6:2:3, в результате чего получают 2-(3-хлор-4-6poM6eH3Hji )-1,2-ДИГИДРО-1-ОКСОфталазин-4-ил-уксусную кислоту(5 ( 3,9 г), т.пл. 186С.
2-Фтор-4-бром Прим Пример 2-(3,4-д1гхлорбензил )-7-метокси-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-уксусной кислоты (1,9 г) в хлористом ти ониле (10 мл), содержащую диметилформамид (0,1 мл), нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. После этого полученный раствор выпаривают . Остаток раствор ют в сухо толуоле и раствор выпаривают. Эту процедуру выполн ют три раза, позвол   получить хлорангидрид 2-(3,4-дихлор-бензил )-7-метокси-1,2-ди;гидро-1-оксофталазин-4-ип-карбоновой кислоты в виде твердого вещества , имеющего удовлетворительный инфракрасный спектр. Раствор указанного хлорангидрида в сухом тетрагидрофуране (50 мл) по капл м добавл ют к перемешанному раствору диазометана в сухом просто эфире (200 мл), охлажденном до N-мeтил-N-нитpoзoтepeфтaлaтoм (10 г
184-185
Метанол ечание: Соединение может кристаллизоватьс  в полиморфных формах, т.е. приобрета  форму т.пл. 184-185С (из метанола, содержащего некоторое количество воды) и форму т.пл. 180-182°С (в результате двух кристаллизации из сухого метанола). . Перемешанную смесь После окончани  добавлени  смесь еще 4 Примеры 5 и 6. Процесс; провод т аналогично примеру 4, Получают соединени , имеющие формулу СНаСО Н в которых кольцо в  вл етс  незамещенным . Соединени  получены посредством гидролиза соответствующего простого этилового эфира, имеющего формулу (I) (табл. 2). Таблица2 раз перемешивают и оставл ют дл  нагревани  до комнатной температуры в течение 2 ч. После этого смесь раздел ют посредством фильтровани . Полученный остаток промьшают сухим тетрагидрофураном (20 мл), после чего соединенные вместе промьшные воды и фильтрат выпаривают с образованием 2-(3,4-дихлорбензил)-4-(с(-диазо)-ацетил-7-метокси-1 ,2-дигидро-1-оксофталазина в виде твердого вещества,, которое используют без очистки или идентификации. Раствор бензоата серебра (0,2 г) в триэтиламине (1 мл) медленно по капл м добавл ют к раствору указанного производного 4-(а-диазо)-ацетИла в абсолютном этаноле (50 мл) и тетрагидрофуране (30 мл), нагреваемом с обратным холодильником, (После такого добавлени  происходит бурное вьщеление газа, последующее добавление раствора провод т только после окончани  этого процесса). После окончани  добавлени  реакционную смесь еще раз перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин, после чего ее гор чую фильтруют. Фильтрат выпаривают и полученный остаток раствор ют в этилацетате (200 мл). Раствор этил:ацетата промьшают водой (3x100 мл), высушивают MgSO и выпаривают. Этот остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле (100 г) с использованием увеличивающейс  концент рации этилацетата в толуоле в качест- 15 ной ве элюента. В результате этого из со ответствующих фракций (суд  по резул татам тонкослойной хроматографии) TLC на силикагельных пластинах с использованием соотношением этилацетата и толуола 1:3 (в качестве элюента ) получен этил-2-(3,4-дихлорбен .зил)-7-метокси-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-ацетат (0,9 г), т.пл. 129-130°С. Исходное вещество получают следующим образом. а) Смесь 7-метокси-1,2-дигидро-1 ,-оксофталазин-4-ил-карбоновой кислот ( 10,0 г), бикарбоната натри  (15,0 г и йодистого метила (15,0 г) в сухом диметилформамиде (200 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем эту смесь выливают в воду (600 мл). Осажденное твердое вещество отдел ют, промывгшэт сна чала водой, а затем холодным метанолом , после чего оно перекристаллизовьшаетс  из метанола с образованием метил-7-метокси-1,2-дигидро-1-оксофтапазин-4-ил-карбоксилата (8,6 г) т.пл. 222-225 С. S) Раствор сложного метилового Эфира (8,29 г), полученный по п.о , в сухом диметилформамиде (200 мл) об рабатьшают гидридом натри  (1,75 г, дисперси  в нефти с соотношением мас сы, равньпм 50%). Эту смесь перемешивают при в течение одного часа охлаждают до комнатной температуры, после чего в нее добавл ют хлористый 3,4-дихлорбензш1 (7,0 г). Полученную смесь перемешивают при комнатной тем пературе в течение 2 ч, после чего ее выливают в воду (600 мл). Образовавшеес  твердое вещество отдел ют , промывают водой, высушивают в в кууме, а затем перекристаллизовьшают из смеси пропан-2-ола и петрола (60-80) с соотношением объемов 3:3 с образованием метил-2-(3,4-дихлорбенэил )-7-метокси-1,2-дигидро-1-оксофтапазин-4-ил-карбоксилата (9,0 г), т.пл. 144-146°С. Б) Раствор Сложного метилового эфира (9,0 г), полученньм по п.S , в этаноле (100 мл) и воде (100 мл), содержащий гидроокись кали  (10,0 г), нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Полученный раствор разбавл ют водой (200 мл) и подкисл ют до рН 2 концентрированной сол кислотой . Осажденное в результате этого твердое вещество отдел ют, промьшают водой, высушивают в вакууме и перекристаллизовьшают из смеси пропан-2-ола и диметилформамида с соотношением объемов 1:1 с образованием 2-(3,4-диxлopбeнзил)-7-мeтoкcи-l ,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-карбоновой кислоты (6,1 г), т.ют. 238240°С . 7-Метокси-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-карбоновую кислоту получают в виде твердого вещества, т. шт. 229-230°С, в соответствии с методом, разработанным Ваганом и др. Пример 8. Процесс провод т аналогично примеру 7, но начинают с 2- (3,4-дихлорбенэил)-7-хлор-1,2-дигидро- 1-оксофтапазин-4-ил-карбоновой кислоты (А). При этом получен 8%-ньй выход этил-2-(3,4-дихлорбензил)-7-хлор-1 ,2-дигидро-1-оксофталазин-4ил-ацетата в виде твердого вещества, имеквдего удовлетворительньй спектр  дерного магнитного резонанса. Исходное, производное карбоновой кислоты (А) получают по пп.а -6, но выполнение процедуры начинают с 7-хлор-1,2-дигидро-I-оксофталазин-4-ил-карбоновой кислоты (В). Промежуточные вещества характеризуютс  следукицими температурами плавлени : по п, а : метил-7-хлор-1,2-дигидро- 1-оксофтал азин-4-ил-карбоксилат, т.пл. 255-257°С (перекристаллизовывают из сме.си метанола и диметилформамида с соотношением объемов,2:1); по п.S : метил-2-(3,4-дихлорбензил )-7-хлор-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-карбоксилат , т.пл. 178-180°С (перекристаллизовьшают из смеси пропан-2-ола и петрола (60-80) с соотношением объемов 1:3); по П.& : 2-(3,4-дихлорбеизил)7-1 ,2-днгидро-1-окЕофталазин-4-ил-кар бонова  кислота, т.пл. 260-262С (перекристалл гзпвывают из смеси метанола и диметилформамида с соотношением объемов 1:1). Карбоновую кислоту (Б) получают в виде твердого вещества, . 241243 С; в соответствии с методом, раз работанным Ваганом и др., но выполнение процедуры начинают с 4-хлор-2метиладетофенона . Примеры 9и10. Процесс провод т аналогично примеру 4, но его начинают с соответствующего слож ного этилового эфира. По примеру 9 получают 2-(3,4-дихлорбензш1 )-7-метокси-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-уксусную кислоту, т.пл. 193-200°С (перекристаллизовывают из пропал-2-ола), выход 50%. По примеру 10 получают 2-(3,4-дихлорбензил )-7-хпор-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-уксусную кислоту, т.пл. 203-205°С (перекристаллизовывают из смеси пропан-2-ола и петрола (60-80) с соотношением объемов 1:1), выход 43%. Примеры 11 и 12. Процесс провод т аналогично примеру 1. В результате применени  бромистого или хлористого бензила получают следующие сложные эфиры. По примеру 11 получают этил-2-(2-фтор-4-хлорбензил )-1,2-дигидро-1-ок софтапазин-4-ил-аце,тат, т.пл. 102 С (перекристаллизовывают из петрола (60-80), а затем из этанола), выход 45%. По примеру 12 получают этил-2- (2-фтор-4-иодбензил)-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-ацетат , т.пл. 113°С (перекристаллизовьшают из петрола (60-80), выход 50%. Примеры 13-15. Процеее провод т аналогично примеру 4, но его начинают с соответствующего слож ного этилового эфира. По примеру 13 получают 2-(2-фтор-4-хлорбензил )-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-уксусную кислоту, т.пл. 193-194С (перекристаллизовь вают из смеси этанола и воды с соотношением объемов 3:1), выход 63%. По примеру 14 получают 2-(2-фтор-4-иодбензил )-I,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-уксусную кислоту, т.гш. 189С (перекристаллизовьтают из смеси этанола и воды с соотношением объемов 3:1), вьгход 55%. По примеру 15 получают 2-(3-хлор-4-бромбензил )-1,2-дигидро-1-тиоксофталазин-4-ил-уксусную кислоту, т.пл. 197-199°С (перекристаллизовьшают из пропан-2-ола), выход 25%. При этом гидролиз осуществл ют при помощи водного раствора гидроокиси натри  в метаноле в течение 10 мин с обратным холодильником. Пример 16. Смесь этил-2- (3-хлор-4-бромбензил)-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-ацетата (1,8 г) и п тиcepниctoгo фосфора (2,5 г) в ксилоле (.100 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционный раствор затем охлаждают до комнатной температуры , в него добавл ют этилацетат (25 мл), после чего смесь фильтруют через хроматографический силикагель (20 г), полученньй фильтрат выпаривают , и полученное твердое вещество перекристаллизовьшают из этанола с образованием этил-2-(З-хлор-4-бромбензил )-1,2-дигидро-1-тиоксофтапазин-4-ил-ацетата (1,1 г), т.пл. 124126°С . Примеры 17-22. Процесс проод т аналогично примеру I, но с приенением соответствующего бромистого ензила, имеющего формулу (V). Полуают соединени , имеющие формулу (IV), которых кольцо В  вл етс  незамеенным (табл. 3). ТаблицаЗ Примеры 23-25. Этил-4-метил 3-оксо-д1а-фталанацетат (2,29 г) нагревают и перемешивают с обратным холодильником в толуоле (200 м.л) в процессе добавлени  по капл м раство ра 3,4-дихлорбензилгидразина (1,9 мл в толуоле (50 мл). Смесь продолжают нагревать с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждают и выпаривают . Остаток из твердого вещества перекристаллизовьюают из CMecji изопропанола и петрола (60-80) с соотношением объемов 1:2 с образованием этил -2-(3 ,4;-дихлорбензил) -8-метш1-1,2-ди гидро-1-оксофтапазин-4-ил-ацетата (пример 23) (1,4 г), т.пл. 1341370С . Ан.алогичным образом, но начина  с этил-4-фтор-З-оксофталанацетата, получают этил-2-(3,4-дихлорбензил)-8-фтор-1 ,2-дигидро-1-оксофтапазин-4-Ш1-ацетат (пример 24), т.пл. 177178°С (перекристаллизовывают из смеси изопропанола и петрола (60--80) с соотношением объемов 1:2), выход 37%. Аналогичным образом, по начина  . со смеси 1: 1 5-метил- и 6 метш1-3-окco-ula-фталаначетата , получают смесь 1:1 этил-6-метил- и 7-метил-2-(3,4дихлорбензил )-1,2-дигидро-1-оксофт алазин-4-1ш-ацетата (пример 25), т.пл 120-122°С (перекристаш1изовыв.ают из изопропанола), выход 33%. Исходные вещества получают следую щим образом. Раствор 3-фторфталевого ангидрида (7,35 г) и (карбэтоксиметилен)-трифенилфосфорана (17,5 г) в сухом 1,2диметоксиэтане (200 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 16 ч Растворитель затем выпаривают и остаток адсорбируют на хроматографический силикаг(11ь (20 г). Этот силикагель затем добавл ют в верхнюю часть колонки такого же силикагел  (300 г), после чего колонку элюируют толуолом . Элюат анализируют посредством тонкослойной хроматографии (силикагель : элюат из смеси толуола и этилацетата с соотношением объемов 9:1), после чего первые фракции, содержащие видимое в ультрафиолетовом спектре вещество, соедин ют и выпаривают. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из изопропанола с образованием по примеру 24 этил-4-фтор-3-оксо- CilQ-фталанацетата (2,3 г), т.пл. 101-103°С. Аналогичным образом в виде твердого вещества получают этил-4-метил-3-оксо- ulQ-фтапанацетат (пример 23), т.пл. 84-86°С, выход 56% после перекристаллизации из изопропанола , причем выполнение процедуры начинают с 3-метилфталевого ангидрида . Аналогичньм образом получают смесь 1:1 этил-5-метил- и 6-метил-3-оксо-л1а-фталанацетат (пример 25) в виде твердого вещества, вькод 40% т.пл. 84-86 С (перекристаллизовьшают из изопроцанола), причем выполнение процедуры начинают с 4-метш1фталевого ангидрида. Примеры 26-28. Процесс провод т аналогично примеру 1 из соот ,ветствующего замещенного 1,2-дигидро-1 .-оксофталазин-4-ил-ацетата и 2-фтор-4-бромбензштгидразина. По примеру 26 получают этил-2- . -(2-фтор-4-бромбеизш1)-8-фтор-1,2-дигидро- 1-оксо-фталазин-4-ил-ацетат, т.пл. 128-130°С (перекристаллизовьшают из смеси изопропанола и петрола ( 60-80) с соотношением объемов 1:3) выход 36%. По примеру 27 получают этил-2- (2-фтор-4-бромбензил)-8-метил-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-ацетат , т.пл. 120-122С (г1ерекристаллизовьшают из смеси изопропанола и пет рола (60-80) с соотношением объемов 1:3),выход 4 3%. По примеру 28 получают этил-2- (2-фтор-4-бромбензш1)-6,7-метилендй окси-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил ацетат, т.пл. 163-165°С (перекристаллизовьшают из этилацетата), выход 50%. Исходные вещества получают следук цим образом. Q) Этш1-8-метил-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-ацетат (пример 27). Раствор этил-4-метил-З-оксо-Д1а--фтапанацетата (3,5 г) в этаноле (100 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в процессе добавлени  по капл м гидразингидрата (15 мл 1М раствора в этаноле). После окончани добавлени  смесь продолжают перемешивать и нагревать с обратным холодильником в течение 3 ч а затем оставл ют остьгеать до комнатной температуры. Осажденное твердое вещество собирают и хорошо промьшают петролом (60-80) и перекристаллизовьгоают из смеси изопропанола
3,4-Дихлрр 26
7-Фтор
29
- -10
2-Фтор-4- 60 бром
Диазометан получают из 5ис -(N-мeтил-N-нитpoзo)-тepeфтaлaмидa при помощи метода Моора и Рида.
Исходные фталазин-4-ил-карбоновые7-Фтор-1,2-дигидро-1-оксофталакислоты получают следующим образом. зин-5-ил-карбоновую кислоту (полус ) 2-(3,4-Дихлорбензнл)-7-фтор-ченную в виде твердого вещества,
-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-карбо-т.пп. 241-243С, выход 52%, посредстнова  кислота.,вом процедуры разработанной Ваганом
i-PrOH
160-162 и петрола (60-80) с образованием этил-8-метил-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ип-ацетата (1,0 г), т.гш. 197-199°С. 5) Этил-8-фтор-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-ацетат (пример 26), Этот сложный эфир получают в виде твердого вещества, т.пп. 207-210°С (перекристаллизовывают из этилацетата ), вьгеод 51%, из этш1-4-фтор-3-оксо-д1а-фталанацетата и гидразингидрата с использованием процедуры, описанной в п. Q (пример 27). В) Этил-6,7-метилендиокси-1,2-дигидро- I -оксофталазин-4-ил-ацетат (пример 28). Этот сложный эфир получен в виде твердого вещества, т.пл. 226-228С, выход 70%, из этил-5,6-метилендиокси-3-оксо-а1а-фталанацетата (А) и гидразингидрата. Фталанацетат (А) получен в виде твердого вещества, т.пл. 189-191 с (перекристаллизовывают из этанола), выход 64%, из 4,5-метилен-диоЛсифталевого ангидрида с использованием промежуточных веществ , описанных в примерах 23-25. Пример 29-32. Процесс провод т аналогично примеру 7. Из соответствующих исходных веществ получают сложные эфиры, имеющие формулу (IV) (табл. 4). Таблица 4
и др.) превращают н ее соль натри  и подвергают взаимодействию с иодметаном по примеру 8й, с образованием cooтвeтcтвyюп eгo сложного метилового эфира в виде твердого вещества, т.пл. 234-237С (перекристаллизовывают из смеси метанола и диметилформамида с соотношением объемов 3:1), выход 68%. Этот сложный эфир затем алкилируют хлористым 3,4-дихлорбенз5-шом в соответствии с процедурой, описанной в примере ёб с образованием мети.л-2- (3,4-дихлорбензил)-7-фтор-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-карбоксилата , т.пл. 147-149°С (перекристаллизовывают из смеси т.олуола и петрола (60-80) с соотношением объемов 1:1), выход 68%. Этот сложный эфир затем подвергают гидролизу с использованием смеси водного раствора карбоната кали  и диоксана в соответствии с процедурой , описьшаемой в примере 36, с об .разованием 2-(3,4-дихлорбензил)-7-фтор-1 ,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-карбоновой кислоты в виде твердого вещества, т.пл. 222-224 С (перекристаллизовьгоают из изопропанола), выход 87%.
S) 2-(3,4-Дихлорбензил)-6,7-дихлор-1 ,2-дигидро-1-оксофтапазин-4-ил-карбопова  кислота.
Эту кислоту получают аналогично п.а, и соответству ощие промежуточные вещества, температура плавлени , растворители и выход следующее:
6,7-дихлор-15 2-дигидро-1-оксофталазин-4-карбонова  кислота: т.пл. 294296°С (перекристаллизовьш:ают из диметилформамида ), выход 42%5 соответствун ций сложный метиловый эфир: т,гш. 234-236°С (перекристаллизовывс1ют из диметилформамида), выход 51%;
метил-2-(3,4-дихлорбензш1)-6,7-дихлор-1 ,2-дигидро-1-оксофталазин-4-илкарбоксилат: т.пл. 155-156С (перекристаллизовьшают из диметилформамида ), выход 85%;
2-(3,4-дихлорбензил)-6,7-дихлор-1 ,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-карбонова  кислота: т.пл. 240-242°С
(перекристаллизовывают из этанола), выход 62%.
) 2-(3,4-Дд1Хлорбензил)-6-:хлор-1 ,2-дигидро-1-оксофталазин-4-Ш1карбонова  кислота.
Раствор литий бутила в гексане (165 мл 1,6М раствора) медленно добавл ют в перемешиваемый раствор
2-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-оксазолина (50,5 г); в натриевой соли высушенного эфира (600 мл) содержитс  при (-5)-(0)С и в атмосфере сухого аргона. После окончани  добавлени  перемешивание продолжают при этой температуре в течение 30 мин, после чего этот раствор медленно добавл ют к перемешиваемому раствору сухого диэтилоксалата (326 мл) в простом эфире (500 мл), наход щемус  при температуре 0°С. При переносе воздействи  воздуха и воды устран етс  использованием атмосферы сухого аргона. После окончали  добавлени  реакционную смесь продолжают перемешивать и оставл ют нагреватьс  до комнатной температуры в течение 1 ч. Эфирную смесь промьшают затем водой (2x150 мл), высушивают MgSO и выпаривают при пониженном давлврши (10мм рт.ст.), до тех пор, пока не удал етс  весь избьпок диэтилоксалата.Это остаток раствор ют в диоксане (.500 мл и этот раствор добавл ют к 5 н. сол ной кислоте (500 мл). Эту смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч, выпаривают до половины объема, после чего остаточньм раствор фильтруют. Фильтрат довод т до рН 8 в результате добавлени  гидразингидрата , и раствор нагревают в течение 30 мин при 90°С, а затем подкисл ют до рН 4 концентрированной сол ной кислотой. Эту смесь охлаждают и отделившеес  твердое вещество собирают посредством фильтрации, промьшают водой (2x500 мл) и высушивают в вакууме над п тиокисью фосфора с образованием 6-хлор-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-карбоновой кислоты (21,0 г.).
Эту кислоту суспензируют в диметилформамид (250 мл) и смесь обрабатывают бижарбоне.том натри  (21,0 г и изометаном (40 мл). Соединенную смесь перемешивают в течение ночи, а затем разбавл ют водой (250 мл).Осажденное твердое вещество собирают, промьгоают водой (2x200 мл) и перекристалл из овьшают из смеси изопропанола и диметилформамида с соотношением объемов 2:1, в результате чего получают метил-6-зшор-1,2-дигидро- -оксофтал:азин-4-ил-карбоксш1ат (17,0 г), т.пл. 248-250°С.
Этот сложный эфир реагирует затем с хлористым 3,4-д11схлорбензилом аналс;гичн (1 тому, КПК описано в п. о и д После этого получают метил-2-(3,4-днхлорбензш1 )-6-хлор-1,2-дихлор-1-оксофтапазип-4-ил-карбоксилат , т.пл. 168-170 С (перекристаллизовывают из толуола) с 45%выходом. Это сложный эфир подвергают затем гидролизу по п.а, с образованием 2-(3,4-диxлopбeнзил)-6-xлop- 1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-карбо новой кислоты, т.пл. 222-223°С (перекристаллизовьшают из этанола) с 60% выходом. г) 2-(2-Фтор-4-бромбензил)-6-фто -1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-илкарбонова  кислота. Эту кислоту получают аналогично п. & , а относ щиес  промежуточные вещества, температуры плавлени ,рас ворители и величины выхода следующе метил-6-фтор-1,2-дигидро-1-оксофтапазин-4-ил-карбоксилат : т.пл.221 223 С (перекристаллизовьшают из смеси метанола и диметилформамида с соотношением объемов 2:1), выход 15%; метил-2-(2-фтор-4-бромбензш1)-6-фтор-1 ,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-карбоксилат: т.пл. 131-134°С (перекристаллизовывают из метанола), выход 51%; 2-(2-фтop-4-бpoмбeнзил)-6-фтop-1 ,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-карбонова  кислота: т.пл. 210-2 1°С (перекристаплизовьшают из изопропанола), выход 70%. Пример 33. Процесс провод т аналогично примеру 16. Получают этил-2- (2-фтор-4-бромбензил)-,2-дигидро- 1-тиоксофталазин-4 -ил-ацетат, т.пл. 97-99°С (перекристаллизовывают из этанола) с 22% выходом в результате тиатировани  этил-2-(2-фтор-4-бромбензил )-,2-дигидро-1-оксофтал азин-4-ил-ацетата . Примеры 34-37. Смесь карбоната кали  (1,5 г), воды (16 мл), диоксана (50 мл) и зтил-2-(2-фтор-4Таблица 5 -бромбензил )-8-фтор- 1 , 2-диг1щрс)- 1 -ovсофтапаз1 н-4-ил-аце .тата (1,0 г) нагревают с обратным холодильником н течение 24 ч, а затем выпаривает.0статок раствор ют в воде (100 мп), и раствор промывают простым эфиром (2x100 мл). Водную фазу подкисл ют до рН 2 в результате добавлени  концентрированной сол ной кислоты. Образовавшеес  твердое вещество собирают фильтрованием, промьшают водой и перекристаллизовывают из смеси толуола, изопропанола и петрола (60-80) с соотношением объемов 7:1:5, в результате чего получают 2-(2-фтор-4-бромбензил )-8-фтор- 1 , 2-дигидро- 1 -оксофталазин-4-ил-уксусна  кислота (пример 34) (0,5 г), т.пл. 173-175°С. Использу  аналогичную процедуру и начина  ее выполнение с соответствующих сложных этиловых эфиров, получают следующие производные уксусной кислоты: Пример 35. 2-(3,4-Дихлорбензил )-7-фтор-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-уксусна  кислота, Т.Ш1. 20)-202°С (перекристаллизовывают из смеси этилацетата и петрола (60-80) с соотношением объемов 1:2), выход 90%. Пример 36. 2-(3,4-,Ll Jxлopбензил )-6, 7-дихлор-1 ,2-д} Г1-щро-1-оксофтапазин-4-ил-уксусна  кислота, т.пл. 204-205°С (перекриста лизовывают из смеси метанола и диметилформамида ). Вькод 76%. Пример 37. 2-(3,4-Дихлорбензил )-6-хлор-1,2-дигидро-1-оксофталази} -4-1ш-уксусна  кислота, т.пл. 208-209°С (перекристаллизовывают из изопропанола), выход 55%. Примеры 38-50. Процесс провод т аналогично примеру 4. Посредством гидролиза соответствующих сложных этиловых эфиров с гидроокисью кали  получают следующие производные уксусной кислоты, имеющие формулу VI (табл. 5). Никакого 2-Фтор-4,5- 71 дибром - - 3,5-Дихлор- 60 -4-бром - - 2-Метокси- 55 -4-хлор 8-Фтор 3,4-Дихл:ор 68 6-Метил 3,4-Дихлор 43 7-Метил - 2-Фтор-48-Метил бром 3,4-Дихлор 44 47 6,7-Метн- 2-Фтор-4- 70 лендиокси бром 6-Фтор 8-Этокси 3,4-Дихлор 65 Смесь 1:2 6-метил и 7-метилпроизводных. Экзо-таутомер, определенный посредством
Аналогичным образом посредством гидролиза соответствующего сложного эфира с водным раствором гидроокиси натри  в метаноле получают 2-(2-фтор-4-бромбензил )-1,2-дигидро-1-тиоксофталазин-4-ил-уксусна  кислота (пример 50) в внце твердого вещества, т.пл. 194-196°С (перекристаллизовывают из метанола) с 30% выходом.
Пример 51. Этил-2-(3,4-дихлорбензил )-8-фтор-1,2-дигидро-1-оксофтапазин-4-ил-ацетат (1,8 г) добавл ют к раствору натри  (1,5 г) в сухом этаноле (150 мл). Полученный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч, а затем выпаривают . К остатку добавл ют воду (100 мл), полученное твердое вещество собирают посредством фильтровани  и высушивают с образованием этипПродолжение табл.5 1842191831 .43182195203209187204-2- (3,4-дихлорбензил)-8-этокси-1,2-дигидро-1-оксофтапазин-4-ил-ацетата (0,5 г).
Пример 52. Раствор метилата натри  (25 М.П 1,0 М раствора в метаноле ) добавл ют к раствору 2-(2-фтор-4-бромбензил )-1,2-дигидро-1-оксофтапазин-4-ил-уксусной кислоты (9,87 г) в метаноле (300 мл), после чего смесь нагревают до своей температуры кипени . Метанолу дают выкипеть до тех пор, пока объем смеси не составл ет -приблизительно 100 мл. После этого к этой смеси добавл ют изопропанол (150 мл), за которым (Следует петрол (60-80), до тех пор пока смесь не становитс  непрозрачной . Затем смесь оставл ют остьгеать до комнатной температуры. Образовавшеес  твердое вещество отдел ют i-PrOH 186 i-PrOH 220 i-PrOH 184 EtOA / толу145 ол (1:2) , 184 i-PrOH i-PrOH/пет197 рсл 60-80 (1:2) i-PrOH/пет205 рсл 60-30 (1:2) i-PrOH 210 i-PrOH 188 i-PrOH 206 спектроскопии ЯМР.
филь грп.1;)иием, 131 П1а) с помощью толуола (.2x400 мл), а затем Промывают простым эфиром (300 мл) с образованием 2-(2-фтор-4-бромбензнл)-1,2-дигидро-1 -оксофталазнн-4-1Ш-адетата натри  (6,5 г), т.пл. 2-44-247 С.
Пример 53. 2-(Фтор-4-бром бензил )-2-(2-фтop-4-бpoмбeнзиJI)- 1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-ацетат (0,9 г) раствор ют в этаноле
(40 мл), содержащем гидроокись кали  (2,0 г), после чего эту смесь нагревают с обратным холодильником в течение 90 мин. Растворитель выпаривают и добавл ют воду (100 мл). Полученный светльй раствор подкисл ют концентрированной сол ной кислотой до достижени  рН 2. Осадившеес  твердое вещество отдел ют фильтрованием, хорошо промывают водой и высушивают в вакууме с образованием 2-(2-фтор-4-бромбензил )-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-уксусной кислоты (0,35 г) т.пл. 181-183°С (после двух перекристаллизации из метанола).
Исходное вещество получают следующим образом.
1,2-Дигидро-1-oкcoфтaпaзин-4-ил-yкcycнyю кислоту (2,0 г) добавл ют к раствору карбоната кали  (4,0 г) в днметилфломамиде (50 мл). К этому раствору добавл ют бромистый 2-фтор-4-бромбензил (6,0 г), после чего эту смесь перемешивают в течение 15 ч при 60-70°С. Полученный раствор выливают в воде (400 мл). Осадившеес  твердое вещество отдел ют, хорошо промьшают водой, высушивают в вакууме и раствор ют в эт1-тацетате. Полученный раствор фильтруют через колонку с сухим хроматографическим силикагелем (50 г), после чего собирают фракции. Через колонку пропускают дополнительное количество этштацетата , соедин ют фракции, содержащие ос новной непол рный компонент (определенный с помощью тонкослойной хроматографии (SiO : толуол/EtOAc; процентное отношение объемов 3:1), и вьшаривают. Полученное твердое нещество дважды перекристаллизовьшают из пропан-2-ола с образованием 2-фто-4-бромбензил-2- (2-фтор-4-бромбензил )-,2-дигидро-1-оксофталазин-4-Ш1-ацетата (1,1 г), т.пл. 125-127°С
(разм гчаетс  при 85°С). I
Пример 54. Раствор этил-2- (2,4-дихлорбензил)-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-1 л-ацетата (Л) (1,0 г) .в метаноле (50 мл), содержащем 1М ipacTBOp гидроокиси натри  (10 мл), перемешивают при комр{атной температуре (18-20 С) в течение 36 ч. Этот раствор затем выпивают в воду (250 мл), и полученный водный раствор экстрагируют простым эфиром (2x100 мл). Водную фазу подкисл ют концентрированной сол ной кислотоГ (до рН 2). Выделившеес  твердое вещество собирают, промьшают водой, высушивают в вакууме, а затем перекристаллизовывают из метанола с образованием 2-(2,4-дихлорбензил)-1,2-дигидро-1 -оксофталазин-4-ил-уксусной кислоты (0,8 г, 82%), т.пл. 192193°С .
Пример 55. Процесс провод т аналогично примеру 54, но исходным продуктом  вл етс  раствор 0,55 г вещества А в диоксане (50 мл), содержащем 2М раствор сол ной кислоты (10 мл). Реакционную смесь нагревают при 45°С в течение 36 ч, и без экстрагировани  простым эфиром получают 2-(2,4-д1рслорбензил)-1,2-дигидрО-1-оксофталазин-4-ил-уксуснуто кислоту (0,39 г, 73%), т.пл. 192-194°С (рекристаллизованную из метанола).
Исходный материал (А) получен в виде твердого вещества, т.пл. , аналогично примеру 1.
Описанна  методика может быть повторена при в течение 18 ч с достижением 60%-ного выхода 2-(2,4-дихлорбензил )-,2-дигидро-I-оксофталазин-4-ил-уксусной кислоты.

Claims (1)

  1. I
    Пример 56. Процедуру, описанную в примере 54, выполн ют с использованием раствора бутил-2-(2-фтор-4-бромбензил )-1,2-дигидро-1 -оксофталазин-4-ил-ацетата , полученного в виде твердого вещества, т.пл. 87-88°С, в результате применени  процедуры , аналогичной процедуре, описанной в примере 1 (1,0 г) в этаноле (50 мл), содержащем 1М раствор гидроокиси натри  (10 мл); причем перемешивание производ т при 40С в течение 1 ч. При применении той же разработанной процедуры, что и в примере 54, получают 2-(2-фтор-4-бромбензил )-1,2-диг1адро-I-оксофталазин-4-ил-уксусную кислоту (0,6 г, 69%), т.пл. 184-186 с (рекристаллизованную из метанола). 2112 Способность ингибировани  ферментативной альдозоредуктазы может быть продемонстрирована в следующем стандартном лабораторном испытании. Так, крысам прививаетс  диабет в результате введени  стрептозотоцина, после чего им в течение п ти дней вводитс  испытуемое соединение. Затем животных убивают и удал ют у i-гих хрусталики глаза и седалищные нервы. После стандартной процедуры обработки в каждой ткани определ ютс  остаточные уровни сорбита, что осуществл етс  посредством газожидкостной хроматографии после превращени  его в производное политриметилсилила. Ингибирование альдозоредуктазы в живом организме затем оцениваетс  посредством сравнени  остаточных уровней сорбита в ткан х, вз тых у страдающей диабетом группы крыс, которым вводилось испытуемое соединение, с группой страдающих диабетом крыс, которым не вводилось испытуемое соединение , и с группой, здоровых крыс, которым не вводилось испытуемое соедине 1ие . Альтернативно может Использоватьс  модифицированное испытание, в соответствии с которым страдающем диабетом крысам, вызванным введением стрептозотоцина, в течение двух дней ежедневно вводились дозы испьпуемого соединени . Через 2-А ч после вве дени  последней дозы животных убивали , удал ли у них седалищные нервы и определ ли в них остаточные уровни сорбита в соответствии с описанным Bbmie методом. Активные соединени , используемые в любом из этих испытаний, снижают остаточные уровни сорбита до уровней аналогичным уровн м у здоровых; крыс, которым не вводилось это соединение. Однако в общем соединени , имеющие формулу (I), обеспечивают значительное Ингибирование ферментативной аль дозоредуктазы при дозе, вводимой через ротовую полость, равной 100 мг/кг или меньше. Таким образом, посредством иллюстрировани  быпо установлено , что 2-(2-фтор-4-бромбензил)-1 ,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-уксусна  кислота позволила получить ос таточный уровень сорбита в седалищном нерве, равный примерно 60% уровн , обнаруженного у контрольных стра даюпщх диабетом крыс, которым не вво дилось это соединение, через п ть дней после приема этого соединени  через ротовую полость в количестве, равном 100 мг/кг. При приеме соединений , имеющих формулу (I), . в количестве , равном 100 мг/кг, в процессе описанных испытаний не было обнаружено  вных токсических или других нежелательных  влений. Способность ингибировани  ферментативной альдозоредуктазы можно также продемонстрировать в лабораторных услови х. Дл  этого очищенна  альдозоредуктаза вьщел етс  известным способом из бычьих хрусталиков глаз. Затем посредством стандартных спектрофотометрических методов производитс  определение процентного значени  ингибировани  этого фермента в лабора;торных услови х в результате восстановлени  альдозов в многоатомные спирты, в частности в результате восстановлени  глюкозы в сорбит под воздействием испытуемого соединени . В этом испытании соединени  формулы (I), в которой R представл ют гидроксильный радикал, показьшают значительное Ингибирование ферментативной альдозоредуктазы при концентрации в диапазоне 10 -10 моль или меньше. Таким образом, 2-(2-фтор-4-бромбензил )-,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-уксусна  кислота характеризуетс  коэффициентом ингибировани  (К J), равным 2,0x10 моль. Когда предлагаемое соединение используетс  дл  оказани  воздействи  на ферментативную альдозоредуктазу у теплокровных животных, оно может вводитьс  прежде всего через ротовую полость при ежедневной дозе 2-50 мг/кг, что эквивалентно дл  человека общей ежедневной дозе в диапазоне 20-750 мг на человека, даваемой при необходимости отдельными дозами. Данные об ингибирующих альдозоредуктазу свойствах, характерных дл  фталазин-4-ш1-уксусных кислот. Испытани  провод т в течение 2-5 дней. В течение этого периода  вные признаки токсическог.о действи  отсутствовали при использовании любого Из испытуемых -соединений. Ингибкрующа  активность характерных фталазин-4-ил-уксусных кислот по отношению к альдозоредуктазе. Q) Самцов крыс (110-130 г, лини  Alder ey Park специфическа  патогенность отсутствует) привод т в диабетическое состо ние известным способом , ввод  стрептозотоцин, и вьщерживают в течение двух недель, после чего провер ют наличие у них состо ни  т желой глюкозурий. После этого группам по шесть животных ежедневно орально ввод т испытуемое соединение в течение 5 дней. Затем животных забивают и быстро удал ют у них седали ные нервы. Образцы ткани взвешивают и углеводы экстрагируют кип чением в воде, в которую добавл ют известное количество о( метил-В-маннозида в качестве внутреннего стандарта. Белковые соединени  удал ют, после чего свободные от белка растворы лио филизуют. Оставшеес  углеводное соединение после этого превращают в со ответствующее тринетилсилильное производное и остаточную концентрацию сорбита определ ют газожидкостной хр матографией на колонке с носителем 2,5% SE-52,(диатомит, С 80-100 меш) полученным с кислотой и затем силированным с помощью дихлорметилсилана при 185°С. Ингибирование апьдозоредуктазы оценивают затем, сравни ва  остаточные концентрации сорбита в ткан х группы крыс-диабетиков с введенным соединением и в ткан х группы крыс-диабетиков, которым вводили только инвертньй фармацевтический носитель. Это испытание известно как П тидневное испытание.
    4-Вг
    ет 4-13-Ct-4-Br ОН О
    2-F-4-Br ОН S
    ет
    Таблица 6
    36 66 32 80 33 31
    50
    ОН О 100 20 50 20 ОН О
    10
    66 100
    36
    20 5) Группам по 6 крыс, у которых стрептозотоцйном вызвано диабетическое состо ние, дважды орально ввод тс  дозы соединени , с интервалом между введением доз, равным 17 ч. Через 2-4 ч после последней дозы животньсх забивают, удал ют седалищные нервы и измер ют остаточный сорбит по способу , описанному по п.Q . Это испытание известно как Двухдневное испытание . Испытуемые соединени  считаютс  активными в испытани х а или 5 , если они снижают концентрацию сорбита в седалищном нерве по крайней мере на 25% по сравнению с этой концентрацией у крыс-диабетиков, которым вводили только инертный фармацевтический носитель, при оральной дозе, равной 100 мг/кг или меньше. Результаты С использованием методики а или S было установлено следующее действие на концентрацию сорбита в седалищном нерве с использованием представителей производных фталазин-4-ил-уксусной-кислоты , имеющих следующую формулу. Результаты приведены в табл. 6.
    25
    26
    1272984 Продолжение табл.6
    Процент снижени  концентрации сорбита в седалищном нерве по сравнению с концентрацией у контрольных крыс-диабетиков, которым не вводили лекарства (,1, обычно 0,01); Смесь 1:1 6-метильного и 7-метильного производных. Дл  сравнени  указываем, что струк турно подобное соединение 1-бензил-1 ,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-уксусна  кислота вызывает повышение на 2% (при оральной дозе 200 мг/кг) и повьшение на 12% (при оральной дозе 100 мг/кг) концентрации сорбита в седалищном нерве по сравнению с концентрацией у, контрольных- животных .
SU813359216A 1977-12-29 1981-12-04 Способ получени производных фталазин-4-ил-уксусной кислоты или их солей SU1272984A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB5414277 1977-12-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1272984A3 true SU1272984A3 (ru) 1986-11-23

Family

ID=10470067

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU782698853A SU1087075A3 (ru) 1977-12-29 1978-12-20 Способ получени производных фталазин-4-ил-уксусной кислоты или их солей
SU813359636A SU1072803A3 (ru) 1977-12-29 1981-12-04 Способ получени производных фталазин-4-илуксусной кислоты или их солей
SU813359216A SU1272984A3 (ru) 1977-12-29 1981-12-04 Способ получени производных фталазин-4-ил-уксусной кислоты или их солей

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU782698853A SU1087075A3 (ru) 1977-12-29 1978-12-20 Способ получени производных фталазин-4-ил-уксусной кислоты или их солей
SU813359636A SU1072803A3 (ru) 1977-12-29 1981-12-04 Способ получени производных фталазин-4-илуксусной кислоты или их солей

Country Status (31)

Country Link
US (2) US4251528A (ru)
EP (1) EP0002895B1 (ru)
JP (2) JPS5495582A (ru)
AT (1) AT365581B (ru)
AU (1) AU516264B2 (ru)
BG (1) BG34336A3 (ru)
CA (1) CA1107732A (ru)
CS (1) CS241015B2 (ru)
CY (1) CY1219A (ru)
DD (1) DD141021A5 (ru)
DE (1) DE2861170D1 (ru)
DK (1) DK151253C (ru)
ES (1) ES476496A1 (ru)
FI (1) FI64357C (ru)
GR (1) GR65303B (ru)
HK (1) HK22484A (ru)
HU (1) HU182585B (ru)
IE (1) IE47592B1 (ru)
IL (1) IL56099A0 (ru)
IN (1) IN150196B (ru)
IT (1) IT1110885B (ru)
MY (1) MY8500359A (ru)
NO (1) NO154346C (ru)
NZ (1) NZ189034A (ru)
PH (1) PH15435A (ru)
PL (1) PL118443B1 (ru)
PT (1) PT68956A (ru)
SG (1) SG68683G (ru)
SU (3) SU1087075A3 (ru)
YU (3) YU41607B (ru)
ZW (1) ZW24978A1 (ru)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE47592B1 (en) * 1977-12-29 1984-05-02 Ici Ltd Enzyme inhibitory phthalazin-4-ylacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions thereof,and process for their manufacture
CA1143733A (en) * 1979-07-31 1983-03-29 Masao Yoshida Producing 7-alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4- hydroxymethyl-1-phthalazone and intermediates
US4762839A (en) * 1985-06-06 1988-08-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Quinazolinone copmpounds useful for the prophyloxis and treatment of diabetic complications
EP0222576B1 (en) * 1985-11-07 1992-03-18 Pfizer Inc. Heterocyclic oxophthalazinyl acetic acids
JPS63132889A (ja) * 1986-11-21 1988-06-04 Tanabe Seiyaku Co Ltd キナゾリノン誘導体
WO1993013092A1 (en) * 1986-11-24 1993-07-08 Reinhard Sarges Imidazolidinedione derivatives
GB8704569D0 (en) * 1987-02-26 1987-04-01 Ici America Inc Therapeutic agent
US4868301A (en) * 1987-06-09 1989-09-19 Pfizer Inc. Processes and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids having benzothiazole or other heterocyclic side chains
JPH0676391B2 (ja) * 1987-06-09 1994-09-28 フアイザー・インコーポレイテツド ベンゾチアゾール等の複素環側鎖を有するオキソフタラジニル酢酸類の製造方法
IL88150A0 (en) * 1987-11-02 1989-06-30 Merck & Co Inc Pharmaceutical tablet compositions containing phthalizine acetic acid compounds
DK607188A (da) * 1987-11-02 1989-06-22 Merck & Co Inc Tablet indeholdende en phthalazineddikesyreforbindelse
US4880928A (en) * 1987-12-21 1989-11-14 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 3-((4-bromo-2-fluorophenyl)methyl)-3,4-dihydro-4-oxo-1-phthalazine-acetic acid
US4940791A (en) * 1988-02-29 1990-07-10 Pfizer Inc. Process for the production of phthalazineacetic acid ester derivatives and a novel hydrazine containing intermediate
US4904782A (en) * 1988-02-29 1990-02-27 Pfizer Inc. Process for the production of phthalazineacetic acid ester derivatives and a novel intermediate
US4954629A (en) * 1989-05-11 1990-09-04 Pfizer Inc. Process and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof
US4996204A (en) * 1989-05-11 1991-02-26 Pfizer Inc. Pyrido[2,3-d]pyridazinones as aldose reductase inhibitors
EP0397930A1 (en) * 1989-05-18 1990-11-22 Merck & Co. Inc. Process for the preparation of 3-[(4-bromo-2-fluorophenyl) methyl]-3,4-dihydro-4-oxo-1-phthalazineacetic acid
FR2647676A1 (fr) * 1989-06-05 1990-12-07 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de pyridazinone, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme inhibiteurs de l'aldose reductase
WO1991009019A1 (en) * 1989-12-15 1991-06-27 Pfizer Inc. Substituted oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof
US5037831A (en) * 1990-05-21 1991-08-06 American Home Products Corporation Spiro-isoquinoline-pyrrolidines and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors
FR2682108B1 (fr) * 1991-10-07 1994-01-07 Lipha Acide 3,4-dihydro-4-oxo-3(prop-2-enyl)-1-phtalazineacetiques et derives, leurs preparations et medicaments les contenant.
JP2789134B2 (ja) * 1992-09-28 1998-08-20 ファイザー・インク． 糖尿病の合併症を制御する置換ピリミジン類
EP0666851A4 (en) * 1992-11-02 1995-08-30 Merck & Co. Inc. Substituted phthalazinones as nerotensin antagonists.
CH683965A5 (it) * 1993-02-19 1994-06-30 Limad Marketing Exp & Imp Composti della classe dei ftalidrazidici come sostanza attiva in agenti antinfiammatori ed antitossici.
WO1995003053A1 (en) * 1993-07-26 1995-02-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Oxophthalazines for treating cachexia
WO1998042324A2 (en) * 1997-03-21 1998-10-01 The Regents Of The University Of California Methods for modulating neurotrophic factor-associated activity using aldose reductase inhibitors
US6696407B1 (en) 1997-03-21 2004-02-24 The Regents Of The University Of California Huntington's disease treatment comprising administering aldose reductase inhibitors to increase striatal CNTF
HUP0000838A3 (en) * 1997-04-15 2001-04-28 Csir Extract containing steroid-glucosid, process for its isolation and synthesis, pharmaceutical composition containing it having appetite suppressant activity
CN1205207C (zh) 1998-03-31 2005-06-08 药品发现学会公司 取代的吲哚链烷酸
TNSN99224A1 (fr) * 1998-12-01 2005-11-10 Inst For Pharm Discovery Inc Methodes de reduction des niveaux de glucose et triglyceride en serum et pour suppression de l'antigenese utilisant les acides la indolealkanoique
GB2355657B (en) * 1999-10-27 2004-07-28 Phytopharm Plc Inhibitors Of Gastric Acid Secretion
DE19963607B4 (de) * 1999-12-23 2005-12-15 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von 4-(Heteroaryl-methyl) halogen-1(2H)-phthalazinonen
GB2363985B (en) * 2000-06-30 2004-09-29 Phytopharm Plc Extracts,compounds & pharmaceutical compositions having anti-diabetic activity and their use
MXPA03004871A (es) * 2000-11-30 2003-08-19 Pfizer Prod Inc Combinacion de agonistas de gaba e inhibidores de aldosa-reductasa.
ATE297902T1 (de) 2001-02-28 2005-07-15 Pfizer Prod Inc Sulfonyl-pyridazinon-derivate zur verwendung als aldose-reduktase-inhibitoren
YU71403A (sh) 2001-03-30 2006-05-25 Pfizer Products Inc. Piridazinoni kao inhibitori aldoza reduktaze
JP2004528344A (ja) * 2001-04-30 2004-09-16 ファイザー・プロダクツ・インク アルドースレダクターゼ阻害薬とシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬の併用
AU761191B2 (en) 2001-05-24 2003-05-29 Pfizer Products Inc. Therapies for tissue damage resulting from ischemia
WO2003092696A1 (en) * 2002-04-30 2003-11-13 Novartis Ag Method for decreasing capillary permeability in the retina
US20060100255A1 (en) * 2002-07-26 2006-05-11 Van Zandt Michael C Substituted indolealkanoic acids derivative and formulations containing same for use in the treatment of diabetic complications
US7572910B2 (en) * 2003-02-20 2009-08-11 Pfizer, Inc. Pyridazinone aldose reductase inhibitors
US20110092566A1 (en) * 2004-11-19 2011-04-21 Srivastava Satish K Treatment of cancer with aldose reductase inhibitors
JP4838582B2 (ja) * 2004-12-27 2011-12-14 岐阜プラスチック工業株式会社 台車用本体
ES2371393T3 (es) 2007-03-12 2011-12-30 Zadec Aps Extracto antidiabético de rooibos.
EP2139330B1 (en) 2007-03-23 2014-09-24 The Board of Regents of The University of Texas System Methods involving aldose reductase inhibitors
US20090270490A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods involving aldose reductase inhibition
EP2654749B1 (en) 2010-12-23 2017-05-10 The Board of Regents of The University of Texas System Methods for treating copd
JP6357292B2 (ja) * 2012-12-14 2018-07-11 フューシス セラピューティクス、インク． Ｃｎｋｓｒ１を阻害するための方法及び組成物
US10227356B2 (en) 2015-04-20 2019-03-12 Phusis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions and methods for inhibiting CNKSR1
CN112789149B (zh) * 2018-10-04 2023-06-06 日东电工株式会社 耐热脱模片和热压接方法
JP6751974B1 (ja) * 2019-10-16 2020-09-09 株式会社コバヤシ 離型フィルム及び離型フィルムの製造方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3833579A (en) * 1935-11-11 1974-09-03 Inoue Michiro 4-carbamoyl phthalazones
JPS5116430B2 (ru) * 1971-08-05 1976-05-24
GB1398549A (en) * 1972-11-06 1975-06-25 Boots Co Ltd Phthalazine derivatives and their use in pharmaceutical compo sitions
AR205004A1 (es) * 1973-10-30 1976-03-31 Ishikawa M Procedimiento para preparar derivados de 6,8-dialquil-7-alcoxi-carbonil-4-hidroximetil-1-ftalazona y la 7,8-lactona
DE2451117A1 (de) * 1973-10-31 1975-05-22 Boots Co Ltd Therapeutisch wirksame verbindungen
IE43079B1 (en) * 1975-03-20 1980-12-17 Ici Ltd Quinolone derivatives
GB1502312A (en) 1975-03-20 1978-03-01 Ici Ltd Quinolone derivatives
JPS5214788A (en) * 1975-07-21 1977-02-03 Fuji Photo Film Co Ltd Process for preparing phthalazinone and its derivatives
NL7702763A (nl) * 1976-03-18 1977-09-20 Takio Shimamoto En Masayuki Is Werkwijze voor de bereiding van thromboxaan- -antagonisten en van preparaten die deze stof- fen bevatten.
IE47592B1 (en) * 1977-12-29 1984-05-02 Ici Ltd Enzyme inhibitory phthalazin-4-ylacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions thereof,and process for their manufacture
US4293553A (en) * 1978-08-11 1981-10-06 Masayuki Ishikawa 1-Phthalazone derivatives, and use thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. - М.: Хими , 1968, с. 365. *

Also Published As

Publication number Publication date
PT68956A (en) 1979-01-01
IN150196B (ru) 1982-08-14
JPS6326110B2 (ru) 1988-05-27
AU4204078A (en) 1979-07-05
FI783844A (fi) 1979-06-30
US4393062A (en) 1983-07-12
ZW24978A1 (en) 1980-10-22
SU1087075A3 (ru) 1984-04-15
IE47592B1 (en) 1984-05-02
EP0002895A1 (en) 1979-07-11
HK22484A (en) 1984-03-23
JPH0262532B2 (ru) 1990-12-26
NO784397L (no) 1979-07-02
PH15435A (en) 1983-01-18
YU312778A (en) 1983-01-21
SU1072803A3 (ru) 1984-02-07
IL56099A0 (en) 1979-01-31
CA1107732A (en) 1981-08-25
DK151253C (da) 1988-05-16
FI64357C (fi) 1983-11-10
HU182585B (en) 1984-02-28
YU42054B (en) 1988-04-30
YU232182A (en) 1983-01-21
MY8500359A (en) 1985-12-31
DE2861170D1 (en) 1981-12-24
CS241015B2 (en) 1986-03-13
NO154346B (no) 1986-05-26
CY1219A (en) 1984-04-06
DK541878A (da) 1979-06-30
IT7852480A0 (it) 1978-12-28
ATA937678A (de) 1981-06-15
EP0002895B1 (en) 1981-10-14
YU41607B (en) 1987-12-31
AU516264B2 (en) 1981-05-28
JPS5495582A (en) 1979-07-28
NO154346C (no) 1986-09-03
SG68683G (en) 1984-08-03
JPS63119469A (ja) 1988-05-24
DK151253B (da) 1987-11-16
IT1110885B (it) 1986-01-06
IE782337L (en) 1979-06-29
YU42807B (en) 1988-12-31
BG34336A3 (en) 1983-08-15
ES476496A1 (es) 1979-04-16
US4251528A (en) 1981-02-17
PL118443B1 (en) 1981-10-31
FI64357B (fi) 1983-07-29
NZ189034A (en) 1981-11-19
AT365581B (de) 1982-01-25
GR65303B (en) 1980-08-01
YU232082A (en) 1983-01-21
DD141021A5 (de) 1980-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1272984A3 (ru) Способ получени производных фталазин-4-ил-уксусной кислоты или их солей
EP0269378A1 (en) Quinazolinone derivative and processes for preparing the same
JP2001505198A (ja) Ｐｄｅ阻害剤としての置換ジヒドロベンゾフラン
NO154426B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive trans-3-(4-okso-4h-kinazolin-3-yl)-2-propensyrederivater.
JP2961013B2 (ja) 〔（アリールアルキルピペリジン−４−イル）メチル〕−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−１（２Ｈ）−アセナフチレン−１−オン類および関連化合物
JPS6052157B2 (ja) スピロ−多環式イミダゾリジンジオン誘導体
FR2731708A1 (fr) Derives de piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
NO173938B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrido-pyridazinon-eddiksyrer
JP3107784B2 (ja) 光学活性ピペリジン誘導体の酸付加塩及びその製法
US4168380A (en) 7-Methoxy-5-oxo-5H-thiazolo[2,3-b]quinazoline-2-carboxylic acid
US4209527A (en) Benzimidazolone derivatives
EP0014079B1 (en) Spiro-quinolylhydantoins, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
JPH03141244A (ja) アラルキルアミン誘導体
WO1993013092A1 (en) Imidazolidinedione derivatives
JP3042902B2 (ja) ヘキサヒドロピロロ〔２，３−ｂ〕インドールカルバメート、−尿素、−アミドおよび関連化合物
JPS58167573A (ja) 新規な６−アリ−ル−４，５−ジヒドロ−３（２ｈ）−ピリダジノン、その製法及び用途
JPS6136830B2 (ru)
JPS6183179A (ja) 新規フラボン誘導体
IE49659B1 (en) Spiro-quinolone hydantoins,pharmaceutical compositions containing them,and processes for their preparation
CA1217185A (en) Bronchodilatory azepino [1,2-a] pyrimideine derivatives and acid addition salts thereof and pharmaceutical compositions containing same
JP3059572B2 (ja) ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体及びこれを有効成分とする高血圧治療剤
JPH0751566B2 (ja) ２−ピペラジノピリミジン誘導体
KR860001870B1 (ko) 이미다졸리딘디온 유도체의 제조방법
NO147561B (no) Analogifremgangsmaater for fremstilling av 6,11-dihydro-11-oksodibenz(b,e)oksepinalkan-syrer, estere og salter derav
JPH07316135A (ja) アクリドン誘導体及びその製造法