UA80670C2 - Indole derivatives, process the production thereof, medicaments based thereon, method for treatment tumours - Google Patents

Indole derivatives, process the production thereof, medicaments based thereon, method for treatment tumours Download PDF

Info

Publication number
UA80670C2
UA80670C2 UA2003021677A UA2003021677A UA80670C2 UA 80670 C2 UA80670 C2 UA 80670C2 UA 2003021677 A UA2003021677 A UA 2003021677A UA 2003021677 A UA2003021677 A UA 2003021677A UA 80670 C2 UA80670 C2 UA 80670C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
residue
general formula
halogen
substituted
Prior art date
Application number
UA2003021677A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Emig
Gerald Bacher
Dietmar Reichert
Silke Basaner
Beata Aue
Bernd Nickel
Eckhard Guenther
Original Assignee
Zentaris Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentaris Gmbh filed Critical Zentaris Gmbh
Publication of UA80670C2 publication Critical patent/UA80670C2/uk

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Винахід стосується нових похідних індолу загальної формули 1, їх одержання та застосування як медикаментів, зокрема, для лікування від пухлин.
Похідні індол-З-ілу з певними 2-, 3-, 4- та 8-хіноліновими залишками описано у Інімецькій заявці ОЄЕ 19814838.0). Однак похідні індол-З-ілу з 5-, 6- або 7-хіноліновими замісниками у цій заявці не описуються і не згадуються.
Згідно з одним з аспектів винаходу, пропонуються похідні індолу загальної формули 1 в тої
З еру
В, її й
Кк, .
Формупа 1 де
К означає водень; лінійний або розгалужений (С.і-Св)-алкіл; одно- чи кількаразово заміщений арилом (С4-Св)-алкіл, причому арильний залишок може бути незаміщеним або від одного до п'яти разів однаково або по-різному заміщеним галогеном, (С4-Св)-алкілом, (С3-С7)-циклоалкілом, карбоксилом, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, в оптимальному варіанті - трет-бутоксикарбонілом, заміщений одним чи кількома су атомами фтору лінійний або розгалужений (С.-Св)-алкіл, в оптимальному варіанті - трифторометил, гідрокси, лінійний або розгалужений (Сі-Св)-алкокси, в оптимальному варіанті - метокси або етокси; бензилокси або о арил-(С1-Св)-алкіл, причому арильний залишок може бути незаміщеним або одно- або п'ятиразово однаково або по-різному заміщеним (С.4-Св)-алкілом, галогеном або заміщеним одним чи кількома атомами фтору лінійним або розгалуженим (С.і-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторометилом; лінійний або розгалужений («з (С4-Св)-алкоксі-(С4-Св)-алкіл, заміщений або незаміщений арил-(С--С65)-алкоксикарбоніл, в оптимальному варіанті - бензилоксикарбоніл, лінійний або розгалужений (С.-Св)-алкілоксикарбоніл, лінійний або розгалужений в (С1-Св)-алкілкарбоніл, в оптимальному варіанті - ацетил, (Со-Св)-алкеніл, в оптимальному варіанті - аліл, «о (Со-Св)-алкініл, в оптимальному варіанті - оетиніл або пропаргіл, або лінійний або розгалужений ціано-(С4-Св)-алкіл, в оптимальному варіанті - ціаанометил; о
Ку означає насичений, ненасичений або ароматичний (С2-С44)-гетероцикл, що містить один або кілька оз гетероатомів, вибраних з-поміж М, О та 5, який прямо або через (С 1-Св)-алкільний місток може бути зв'язаний з атомом азоту аміду, причому (С.4-С/)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С--Св)-алкілом, галогеном або оксо (5-0), і 2-, 4-, 5- або б-піримідинільний залишок може бути незаміщеним або від одного до трьох разів однаково або по-різному « 0 заміщеним воднем, (С.--Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-(С--Св)-алкіламіно, шщ с гідрокси, (С4-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно або й одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С.--Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, "» (Св-С10)-арилом або (Се-С10)-арил-(С4-Св)-алкілом, за умови, що К; не є незаміщеним 2- або 4-піримідинілом або одно- чи кількаразово заміщеним метильною групою 2- піримідинільним залишком; і за винятком заміщеного (С4-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно та (С4-Св)-алкіламіно або незаміщеного 2-, 3-, 4- та 8-хінолілу та 2-,
Ге | 3- та 4-хінолілметилу, при якому атоми вуглецю кільця піридилметильної частини є незаміщеними або заміщеними (С.-Св)-алкілом, (С4-Св)-алкокси, нітро, аміно та (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно; ші Ко означає водень, (С.і-Св)-алкіл, одно- чи кількаразово заміщений галогеном (С.--Св)-алкіл, одно- чи
Ге»! кількаразово заміщений фенілом (С-4-Св)-алкіл, причому фенільний залишок може бути незаміщеним або від одного до п'яти разів однаково або по-різному заміщеним галогеном, в оптимальному варіанті - хлором, бромом і або йодом, (С.і-Св)-алкілом, (С3-С7)-циклоалкілом, карбоксилом, (С.4-Сев)-алкоксикарбонілом, одно- чи о кількаразово заміщеним галогеном (С.-4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, в оптимальному варіанті - метокси або етокси, феніл-(С--Св)-алкокси, в оптимальному варіанті - бензилокси, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, (С4-Св)-ациламіно, феніл-(С41-Св)-алкіламіно, арилкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, (С4-Св)-алкілсоульфонамідо, арилсульфонамідо, малеїнімідо, сукцинімідо, фталімідо, бензилоксикарбоніламіно (2-аміно), іФ) трет-бутоксикарбоніламіно (ВОС-аміно), 9-флуоренілметокси-карбоніламіно (Етос-аміно), трифенілметиламіно ко (Тг-аміно), 2-(4-піридил)-етоксикарбоніламіно (Руос-аміно), дифенілметилсиліл-аміно (ОРМ5 - аміно), -МнН-СН.-СОоОНн; -МнН-СН(СНяз)-СООН; (Сназ»сн-СнН.-СН.-СнН(МН-)-СОоОН; НУС-СНо-СН(СН»ь)-СН(МН-)-СООН; во нОонЬС-СН(МН-)-СООН; феніл-СН.-СН(МН-)-СООН; (4-імідазоліл)-«СНо-СН(СН»)-СН(МН-)-СООН;
МнНеС(МН.)-МН-(СНо)з-СН(МН-)-СОоОН; НаМм-(СН.»)-СН(МН-)-СООН; Нам-СОо-СнН.-СН(МН-)-СООН; ноос-(сно»-сСнН(МН-)-СООН; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- та 8-хіноліл-(С4-С,/)-алкільний залишок, причому 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- та 8-хінолільний залишок може бути незаміщеним або від одного до шести разів однаково або по-різному заміщеним галогеном, бв5 (С41-С4)-алкілом або (С.-С.)-алкокси; 2-, 3- та 4-піридил-(С.--С/)-алкільний залишок, причому 2-, 3- та 4-піридинільний залишок може бути незаміщеним або від одного до чотирьох разів однаково або по-різному заміщеним галогеном, (С.--С./)-алкілом або (С.-С.)-алкокси; арилкарбонільний залишок, причому арильний залишок може бути незаміщеним або від одного до п'яти разів однаково або по-різному заміщеним галогеном, (С.4-С/)-алкілом, (С53-С7)-циклоалкілом, карбокси, ціано, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, одно- чи кількаразово заміщеним атомами фтору (С.--Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, гідроксилом, (Сі-С;)-алкокси, в оптимальному варіанті - метокси або етокси, арил-(С.-С))-алкокси, в оптимальному варіанті - бензилокси;
Ез та К., можуть бути приєднаними до атомів вуглецю індолу С-2, С-4, С-5, С-6 або С-7 і незалежно один від /о0 одного означати водень, гідрокси, (С.і-Св)-алкіл, (С3-С7)-циклоалкіл, (С41-Св)-алкілкарбоніл( (Сі-Св)-алкокси, галоген, арил-(С.і-С,)-алкокси, в оптимальному варіанті - бензилокси, нітро, аміно, моно-(С.--С))-алкіламіно, ді-(С.4-С.)-алкіламіно, (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно, (С4-Св)-алклксикарбоніламіно-(С 41-Св)-алкіл, ціано, лінійний або розгалужений ціано-(С4-Св)-алкіл, карбоксил, (С.4-С/)-алкоксикарбоніл, заміщений одним чи кількома атомами фтору (С--Св)-алкіл, в оптимальному варіанті - трифторометильну групу, карбокси-(С--Св)-алкіл або (С4-Св)-алклксикарбоніл-(С 1-Св)-алкіл; 74 означає кисень або сірку або подвійно зв'язаний водень та гідрокси; 72 означає кисень або сірку, їхні таутомери, стереоїзомери, включаючи діастереомери та енантіомери, а також їхні фармацевтично прийнятні солі.
Так, наприклад, сполуки загальної формули (1) згідно з винаходом, які мають один або кілька центрів хіральності і трапляються у формі рацематів, традиційними способами розділяються на їхні оптичні ізомери, тобто енантіомери або діастереомери. Розділення може відбуватися через колонкове розділення на хіральних фазах або шляхом перекристалізації з оптично активного розчинника, або з застосуванням оптично активної кислоти чи основи, або шляхом дериватизації за допомогою оптично активного реагента, наприклад, оптично с ов активного спирту, з наступним відщепленням залишку.
Крім того, похідні індолу загальної формули (1) згідно з винаходом можуть бути перетворені на їхні солі з і) неорганічними або органічними кислотами, зокрема, на їхні фізіологічно прийнятні солі для фармацевтичного застосування. Придатними для цього кислотами є, наприклад, соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, фумарова кислота, бурштинова кислота, молочна кислота, яблучна о зо Кислота, ембонова кислота, малонова кислота, лимонна кислота, оцтова кислота, винна кислота, трифторооцтова кислота, метансульфонова кислота, сульфооцтова кислота або малеїнова кислота. -
Крім того, сполуки загальної формули (1) згідно з винаходом, якщо вони містять достатньо кислу групу, Ге таку як карбоксигрупа, у разі необхідності можуть бути перетворені на їхні солі з неорганічними або органічними основами, зокрема, для фармацевтичного застосування - на їхні фізіологічно прийнятні солі. о
Придатними для цього основами є, наприклад, гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид кальцію, лізин, со циклогексиламін, етаноламін, діетаноламін та триетаноламін.
Згідно з оптимальною формою втілення, пропонуються похідні індолу представленої вище загальної формули 1, які відрізняються тим, що К, К», Ку, Ка, 24 та 2» мають вищевказані значення, і
Ку є 2-, 4-, 5- або б-піримідинільним залишком або 2-, 4-, 5- або б-піримідиніл-(С.--С,)-алкільним залишком, « причому (С.4-С,)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному сплю) с заміщеним (С.--Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 2-, 4-, 5- або б-піримідинільний залишок може бути незаміщеним або від одного до трьох разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.4-Св)-алкілом, з галогеном, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-«С4і-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4і-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором /(С4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Се-С4о)-арилом або
Го! (Св-С10)-арил-(С4-Св)-алкілом, за умови, що Кі не є незаміщеним 2- або 4-піримідинілом або одно- чи кількаразово заміщеним метильною групою 2-піримідинільним залишком; о 3-, 4-, 5- або б-піридазинільним залишком або 3-, 4-, 5- або б-піридазиніл-(С.--С,;)-алкільним залишком,
Ге» причому (С4-Су)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному 5о заміщеним (С.-Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 3-, 4-, 5- або б-піридазинільний залишок може бути
Ш- незаміщеним або від одного до трьох разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.4-Св)-алкілом, о галогеном, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-«С4і-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4і-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С.4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором /(С.4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Се-С4о)-арилом або вв «Св-Сіо)-арил-(С4-Св)-алкілом; 2-, 3-, 5- або б-піразинільним залишком або 2-, 3-, 5- або б-піразиніл-(С.4-С.)-алкільним залишком, причому
Ф) (С1-С4)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному ка заміщеним (С.4-Св)-алкілом, галогеном або оксо (5-0), і 2-, 3-, 5- або б-піразинільний залишок може бути незаміщеним або від одного до трьох разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.4-Св)-алкілом, бо галогеном, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-(С4і-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4і-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С.4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором /(С.4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Се-С4о)-арилом або (Св-С40)-арил-(С4-Св)-алкілом; 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-цинолінільним залишком або 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-цинолініл-(С.4-С.)-алкільним 65 Залишком, причому (С4-С))-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С.--Св)-алкілом, галогеном або оксо (5-0), і 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-цинолінільний залишок може бути незаміщеним або від одного до п'яти разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С4-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С.4-Св)-алкоксикарбонілом, (С-4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С.4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С40)-арилом або (Св-С10)-арил-(С4-Св)-алкілом; 2-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіназолінільним залишком або 2-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіназолініл-(С--С.)-алкільним залишком, причому (С.4-С.)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.--Св)алкілом, галогеном або оксо (-0), і 2-, 4-, 5-, 6-, 7-або 70 8-хіназолінільний залишок може бути незаміщеним або від одного до п'яти разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.4-Св)-алкілом, нітро, аміно, моно-(С.4-Св)-алкіламіно, ді-(С4--Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С.4-Св)-алкоксикарбонілом, (С-4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С.4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С40)-арилом або (Св-С10)-арил-(С4-Св)-алкілом; 2-, 3-, 5-, 6-, 7- або 8-хіноксалінільним залишком 2-, 3-, 5-, 6-, 7- або 8-хіноксалініл-(С.4-С))-алкільним залишком, причому (С.4-С.)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С.4-Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 2-, 3-, 5-, 6-, 7- або 8-хіноксалінільний залишок може бути незаміщеним або від одного до п'яти разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С4-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С1-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С.4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С.4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С40)-арилом або (Св-С10)-арил-(С4-Св)-алкілом; 1-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-фталазинільним залишком або 1-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-фталазиніл-(С.4-С.)-алкільним залишком, причому (С.4-С.)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або сч ов по-різному заміщеним (С4-Св)-алкілом, галогеном або оксо (-0), і або 1-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-фталазинільний залишок може бути незаміщеним або від одного до п'яти разів однаково або по-різному заміщеним воднем, і) (Сі-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С.4-Св)-алкіламіно, ді-(С41-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С.4-Св)-алкоксикарбонілом, (С-4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С.4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С40)-арилом о зо або (Сев-С4о)-арил-(С41-Св)-алкілом; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хінолільним залишком або 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіноліл-(С.4-С))-алкільним - залишком, причому (С.4-С.)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або Ге по-різному заміщеним (С.4-Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хінолільний залишок може бути незаміщеним або від одного до шести разів однаково або по-різному заміщеним воднем, о (С4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - метилом, у найкращому варіанті - 2-метилом, галогеном, нітро, со аміно, моно-(С.4-Св)-алкіламіно, М, М-ді-«С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, (Св-С44)-арил-(С4-Св)-алкілокси, в оптимальному варіанті - бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним галогеном (С.4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Се-С44)-арилом або (Се-С14)-арил-(С4і-Св)-алкілом, за винятком заміщеного « 40. «С1-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно та (С.4-Св)-алкіламіно або незаміщеного 2-, 3-,4- та 8-хінолілу та 2-, ШУ с 3- та 4-хінолілметилу, при якому атоми вуглецю у кільці піридилметильної частини є незаміщеними або . заміщеними (С.-Св)-алкілом, (С4-Св)-алкокси, нітро, аміно та (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно; и? 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-ізохіноліл- або 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-ізохіноліл-(С.4-С.,)-алкільним залишком, причому (С.4-С.)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С--Св)-алкілом, галогеном або оксо (5-0), і 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-ізохінолільний залишок о може бути незаміщеним або від одного до шести разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С4-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, о (С4-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С.4-Св)-алкоксикарбонілом, (С-4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи
Ге» кількаразово заміщеним фтором (С.4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С40)-арилом або (Сев-С40)-арил-(С1-Св)-алкілом;
Ш- 2-, 6-, 8- або 9-ІЗНІ-пуринільним залишком або 2-, 6-, 8- або 9-ІЗНІ|-пуриніл-(С.4-С.)-алкільним залишком, о причому (С4-Су)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С.4-Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 2-, 6-, 8- або 9-(ЗНІ-пуринільний залишок може бути незаміщеним або від одного до трьох разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.4-Св)-алкілом, дв Галогеном, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-(С4і-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4і-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С.4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним
Ф) фтором /(С.4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Сев-С10о)-арилом або ка (Св-С40)-арил-(С4-Св)-алкілом; 2-, 6-, 7- або 8-(/НІ-пуринільним залишком або 2-, 6-, 7- або 8-І(7/Н|-пуриніл-(С4-С.)-алкільним залишком, бо причому (С4-С))-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С.--Св)-алкілом, галогеном або оксо (-0), і 2-, 6-, 7- або 8-(7/НІ|-пуринільний залишок може бути незаміщеним або від одного до трьох разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.4-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-«С4і-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4і-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С.4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним 65 фтором /(С.4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Се-С4о)-арилом або (Св-С40)-арил-(С4-Св)-алкілом;
1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або 9-акридиніл- або 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- або 9-акридиніл-(С.--С.)-алкільним залишком, причому (С.4-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С.-Св)-алкілом, галогеном або оксо (5-0), і 1 -, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-або 9-акридинільний залишок може бути незаміщеним або від одного до восьми разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С-4-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-«(С--Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С.4-Св)-алюкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С.--Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Се-С10)-арилом або (Се-С40)-арил-(С4-Св)-алкілом; 70 1-,.2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-фенантридинільним або 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9 або 10-фенантридиніл-(С.4-Св)-алкільним залишком, причому (С.4-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.4-Св)-алкілом, галогеном або оксо (-О), і 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-фенантридинільний залишок може бути незаміщеним або від одного до восьми разів однаково або по-різному заміщеним / (С.4-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, 7/5 Моно-(С1-Св)-алкіламіно, ді(С1-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С--Св)-алкокси, (Св-Сіо)-арил-(С--Св)-алкокси, в оптимальному варіанті - бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С.4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С.--Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Се-С10)-арилом або (Се-С40)-арил-(С4-Св)-алкілом; 2-, 3-, 4-, 5- або б-піридильним залишком, причому 2-, 3-, 4-, 5- або б-піридинільний залишок може бути 2о незаміщеним або від одного до чотирьох разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.4-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-«С4і-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4і-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С.4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором /(С.4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Се-С4о)-арилом або (Св-С10)-арил-(С4-Св)-алкілоМ| за умови, що 24, 275, Ко, Кз та К, без обмежень мають вищевказані або сч оре Нижчеописані значення, і МК означає (С 2-Св)-алкеніл, в оптимальному варіанті - аліл, (Со-Св)-алкініл, в оптимальному варіанті - етиніл або пропаргіл, (С4-Св)-алкокси-(С.4-Св)-алкіл, або лінійний або розгалужений і) ціано-(С4-Св)-алкіл, в оптимальному варіанті - ціанометил, або за умови, що 7272, К, Ко, Кз та КА без обмежень мають вищевказані або нижчеописані значення, і 25 означає подвійно зв'язаний водень та гідрокси; 2-, 3-, 4-, 5- або б-піридил-(С4і-С5)-алкільним залишком, причому (С.і-Св)-алкільний залишок може бути о зо незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С.--Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 2-, 3-, 4-, 5- або б-піридинільний залишок може бути незаміщеним або від одного до чотирьох - разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С--Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, Ге моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно або оодно- чи кількаразово заміщеним фтором о (С4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Се-С10)-арилом або (Се-С.40)-арил-(С.--Св)-алкілом; со 2-, 3-, 4- або Б5-тієнільним залишком або 2-, 3-, 4- або 5-тієніл-(С--Св)-алкільним залишком, причому (С4-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С.-Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 2-, 3-, 4- або Б-тієнільний залишок може бути незаміщеним або від одного до трьох разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.4-Св)-алкілом, « Галогеном, нітро, аміно, моно-(С.--Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4і-Св)-алкокси, бензилокси, пт») с карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С.4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором /(С.4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Се-С4о)-арилом або ;» (Св-Сі0о)-арил-(С4-Св)-алкілом; 2-, 4- або Б-тіазолільним залишком або 2-, 4- або б5-тіазоліл-(С4і-Св)-алкільним залишком, причому (С4-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному
Го! заміщеним (С.і-Св)-алкілом, галогеном або оксо (5-0), і 2-, 4- або б5Б-тіазолільний залишок може бути незаміщеним або одно- або дворазово однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.-Св)-алкілом, о галогеном, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-«С4і-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4і-Св)-алкокси, бензилокси,
Ге» карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С.4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним во фтором /(С4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Се-С4о)-арилом або ш- (Св-С40)-арил-(С4-Св)-алкілом; о 3-, 4- або 5-ізотіазолільним залишком або 3-, 4- або 5-ізотіазоліл-(С.4-С/)-алкільним залишком, причому (С4-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С.і-Св)-алкілом, галогеном або оксо (5-0), і 3-, 4- або 5-ізотіазолільний залишок може бути ов незаміщеним або одно- або дворазово однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-«С4і-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4і-Св)-алкокси, бензилокси,
Ф) карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним ка фтором /(С.4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Се-С4о)-арилом або (Св-С40)-арил-(С4-Св)-алкілом; 60 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензотіазолільним залишком або 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензотіазоліл (С.--Сб)-алкільним залишком, причому (С.4-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С.-4-Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензотіазолільний залишок може бути незаміщеним або від одного до чотирьох разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С4-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, 65 (С4-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С.4-Св)-алкоксикарбонілом, (С-4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С.4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С40)-арилом або (Св-С10)-арил-(С4-Св)-алкілом; 1-, 2-, 4- або 5-імідазолільним залишком або 1-, 2-, 4- або 5-імідазоліл-(С4-Св)-алкільним залишком, причому (С4-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С.4-Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 1-, 2-, 4- або 5-імідазолільний залишок може бути незаміщеним або від одного до трьох разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.4-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-«С4і-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4і-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С.4-Св)-алкюоксикарбоніламіно або одно-чи кількаразово заміщеним фтором (С4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Се-С10)-арилом або (Се-С.40)-арил-(С.--Св)-алкілом; 70 1-, 3-, 4- або 5-піразолільним залишком або 1-, 3-, 4- або 5-піразоліл-(С--Св)-алкільним залишком, причому (С4-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С.4-Св)-алкілом, галогеном або оксо (5-0), і 1-, 3-, 4- або 5-піразолільний залишок може бути незаміщеним або від одного до трьох разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.4-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С.4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором /(С.4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Се-С4о)-арилом або (Св-С40)-арил-(С4-Св)-алкілом; 1-, 2,- 3,- 4- або 5-піролільним залишком або 1-, 2,- 3,- 4- або 5-піроліл-(С4-Св)-алкільним залишком, причому (С4-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному 2о заміщеним (С.-Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 1-,2,- 3,.- 4- або 5-піролільний залишок може бути незаміщеним або від одного до чотирьох разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С4-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-«С4і-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4і-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С.4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором /(С.4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Се-С4о)-арилом або сч (Св-Сіо)-арил-(С4-Св)-алкілом; 1-, 3- або 5-(1.2.4-триазолільним залишком або 1-, 3- або 5-(1.2.4|-триазоліл-(Сі-Св)-алкільним залишком, і) причому (С.4-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.4-Св)-алкілом, галогеном або оксо (5-0), і 1-, 3- або 5-(11.2.4І-триазолільний залишок може бути незаміщеним або одно- або дворазово однаково або по-різному заміщеним (С.4-Св)-алкілом, о
Зо Галогеном, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-(С4і-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4і-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним - фтором /(С.4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Се-С4о)-арилом або Ге (Св-С40)-арил-(С4-Св)-алкілом; 1-, 4- або 5-(11.2.3|Ї-триазолільним залишком або 1-, 4- або 5-(1.2.3|-триазоліл-(С4і-Св)-алкільним залишком, о зв причому (С4-С))-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному со заміщеним (С.--Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 1-, 4-, або 5-(1.2.3|-триазолільний залишок може бути незаміщеним або одно- або дворазово однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-( С.--Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4і-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С.4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним « фтором (Сі-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Се-С.о)-арилом або (Св-Сіо)-арил-( пт) с С1-Св)-алкілом; 1- або 5-П1НІ|-тетразолільним залишком або 1- або 5-(/1Н|-тетразоліл-(С4і-Св)-алкільним залишком, причому ;» (С4-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С.4-Св)-алкілом, галогеном або оксо (5-0), і 1- або 5-/1НІ|-тетразолільний залишок може бути незаміщеним або заміщеним воднем, (С.4-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С.4-Св)-алкіламіно,
Го! ді-«(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С.--Св)-алкілом, в оптимальному о варіанті - трифторметилом, (Св-С10)-арилом або (Се-С.40)-арил-(С4-Св)-алкілом;
Ге» 2- або 5-(2НІ-тетразолільним залишком або 2- або 5-(2Н|-тетразоліл-(С4і-Св)-алкільним залишком, причому (С4-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному
Ш- заміщеним (С.і-Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 2- або 5-(2НІ|-тетразолільний залишок може бути о незаміщеним або заміщеним воднем, (С.4-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С.4-Св)-алкіламіно, ді-«(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С.--Св)-алкілом, в оптимальному ов варіанті - трифторметилом, (Се-С4о)-арилом або (Св-Сі0о)-арил-(С4-Св)-алкілом; 2-, 4- або 6-(1.3.5Ї-триазинільним залишком або 2-, 4- або 6-(11.3.5І-триазиніл-(С--Св)-алкільним залишком,
Ф) причому (С.4-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному ка заміщеним воднем, (С.4-Св)-алкілом, галогеном або оксо (5-0), і 2-, 4- або 6-(11.3.5І-триазинільний залишок може бути незаміщеним або одно- або дворазово однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.-Св)-алкілом, бо галогеном, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-(С4і-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4і-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С.4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором /(С.4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Се-С4о)-арилом або (Св-С40)-арил-(С4-Св)-алкілом; 2-, 4- або 5-оксазолільним залишком або 2-, 4- або 5-оксазоліл-(Сі-Св)-алкільним залишком, причому 65 (С4-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С.-Св)-алкілом, галогеном або оксо (5-0), і 2-, 4- або 5-оксазолільний залишок може бути незаміщеним або одно- або дворазово однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-«С4і-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4і-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С.4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором /(С.4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Се-С4о)-арилом або (Св-С40)-арил-(С4-Св)-алкілом; 3-, 4- або 5-ізоксазолільним залишком або 3-, 4- або 5-ізоксазоліл-(С4і-Св)-алкільним залишком, причому (С4-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С.і-Св)-алкілом, галогеном або оксо (5-0), і 3-, 4- або 5-ізоксазолільний залишок може бути /о незаміщеним або одно- або дворазово однаково або по-різному заміщеним воднем, (С.-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-«С4і-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С4і-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С.4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором /(С.4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Се-С4о)-арилом або (Св-С10)-арил-(С4-Св)-алкілом; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індолільним залишком або 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індоліл-(С4-Св)-алкільним залишком, причому (С.4-Св)-алкільний залишок може бути незаміщеним або одно- чи кількаразово однаково або по-різному заміщеним (С.4-Св)-алкілом, галогеном або оксо (50), і 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індолільний залишок може бути незаміщеним або від одного до шести разів однаково або по-різному заміщеним воднем, (С4-Св)-алкілом, галогеном, нітро, аміно, моно-(С4-Св)-алкіламіно, ді-(С4-Св)-алкіламіно, гідрокси, (С1-Св)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С4-Св)-алкоксикарбонілом, (С.4-Св)-алкоксикарбоніламіно або одно- чи кількаразово заміщеним фтором (С.4-Св)-алкілом, в оптимальному варіанті - трифторметилом, (Св-С40)-арилом або (Се-С10)-арил-(С.4-Св)-алкілом, а також їхні ізомери, зокрема, таутомери, діастереомери та енантіомери, та їхні фармацевтично прийнятні солі, зокрема, кислотно-адитивні солі.
Згідно з іншою формою втілення, пропонуються похідні індолу загальної формули (1), які відрізняються тим, сч ру) К, Ро, Кз, Ку, 24 та 7» мають вищевказані значення, і К. означає хіноліл, який є одно- або багаторазово заміщеним лінійним або розгалуженим (С.4-Св)-алкілом або (С.4-Св)-алкокси. і)
Згідно з іншою формою втілення, пропонуються похідні індолу загальної формули (1), які відрізняються тим, що К, К», Ку, Ку, 24 та 72» мають вищевказані значення, і К. означає 2-метил-б-хіноліл.
Згідно з іншою формою втілення, пропонуються похідні індолу загальної формули (1), які відрізняються тим, о що К, Ко, Кз, Ку, 44 та 22 мають вищевказані значення, і Ку означає (2-метил)-б-хіноліл, Ко - 4-хлорбензил, Кз та К, - відповідно водень, і 24 та 22 - кисень. -
Згідно з іще одним аспектом винаходу, пропонується спосіб одержання похідних індолу за одним з пп. з 1 по Ге 5, який відрізняється тим, що попередню індольну сполуку загальної формули (2), п | «в) 3
К-АС со в я, «
Формула 2 - - де Ко, Кз та К, мають вищевказані значення, перетворюють за допомогою сполуки загальної формули (3)
І» з, со 45 ак ча 2, («в)
Ге» Формула З -І 20 де 74 та 72 мають вищевказані значення, і М та М» незалежно одне від одного означають відповідну відщеплювану групу, таку як галоген, (С 4-Св)-алкокси, -О-тозил, -О-мезил або М1-імідазол, і відразу після ме, цього - за допомогою аміну загальної формули (4) або (5), ій Н.М. ра й
Н В,
Ф) ко Формула 4 Формула 5 де К та К/ мають вищевказані значення, з утворенням потрібної похідної індолу загальної формули (1) (з 60 аміном 4) або сполуки загальної формули (6) (з аміном 5) б5
! н
В І
КІ М.
А,
М а
В, І вк, 70 Формула 6 де К, К»о, Кз, Ку, 24 та 75» мають вищевказані значення, за необхідності - з застосуванням розріджувачів та допоміжних засобів, причому відразу після цього сполуку загальної формули (6) перетворюють за допомогою сполуки загальної формули (7) в-у3 (7) де К має вищевказане значення, і УЗ означає відповідну електрофільну відщеплювану групу, таку, як галоген, (С4-Св)-алкокси, -О-тозил, -О-мезил або М1-імідазол, з одержанням потрібної сполуки (1), причому К не є воднем, у разі необхідності - з застосуванням розріджувачів та допоміжних засобів.
Шляхи синтезу:
Сполуки загальної формули 1 одержують за представленою нижче Схемою 1:
Схема 1 етап с
СО маномо СО о ї М с--сниф 0-9. но р
СІ
Стає о 9 пе ве
М
, о -сн в. 1. (сосіЬ з ри ни й 2 (Се) о д сі г)
Крім того, сполуки загальної формули (1) також можуть бути одержані шляхом синтезу за Схемою 2:
Схема 2 « - с 1. (сосу о то
МН
50 ба дон е Й а М В С з |! о де сн, іст (ее) о М ман, ом8о с Ком св, (е)) б | - ш се сну -0.20 У "с о шк ба
Сполуки загальної формули 1, у яких К - метилова група, бензиловий залишок, пропаргілова група або го Цціанометиловий залишок, і К., Ко, Кз та К. загальної формули 1 мають вказані значення, також можуть бути
ГФ! одержані шляхом синтезу за Схемою 3: іме) 60 б5
Схема З ) о й / со З дув ще й 9 а со й пн о в 2 ха 70 а
Вихідні сполуки (2), (3) та (4) або випускаються серійно, або можуть бути одержані традиційними способами. Продукти виділення (2), (3) та (4) являють собою цінні проміжні сполуки для одержання похідних т індолу формули (1) згідно з винаходом.
Для одержання вихідних та кінцевих сполук можна звернутися, наприклад, до робіт з органічного синтезу, зміст яких є складовою частиною опису даної заявки: |1, 2, З).
Застосовувані у разі необхідності розчинники та допоміжні засоби і такі необхідні параметри, як температура та тривалість реакції, є відомими з літератури або стануть зрозумілими спеціалістові на основі спеціальних знань.
Похідні індолу загальної формули (1) згідно з винаходом є придатними як лікарські засоби, зокрема, як протипухлинні засоби, для лікування ссавців, зокрема, людини, а також свійських тварин, таких як кінь, корова, собака, кішка, кріль, вівця, домашня птиця та ін.
Згідно з іще одним аспектом винаходу, пропонується спосіб боротьби з пухлинами ссавців, зокрема, людини, сч який відрізняється тим, що принаймні одну похідну індолу загальної формули (1) вводять ссавцеві в ефективній о для лікування від пухлин кількості. Призначену для введення з метою лікування терапевтично ефективну дозу відповідної похідної індолу згідно з винаходом визначають, крім іншого, за типом та стадією пухлинного захворювання, віком та статтю пацієнта, шляхом введення та тривалістю лікування. Введення може бути пероральним, ректальним, букальним (наприклад, під'язиковим), парентеральним (наприклад, підшкірним, о 3о внутрішньом'язовим, внутрішньошкірним або внутрішньовенним), місцевим або крізьшкірним. -
Згідно з іще одним аспектом винаходу, пропонуються ліки для лікування від пухлин, які відрізняються тим, що містять як активний компонент принаймні одну похідну індолу за одним з пп. з 1 по 5 або її фармацевтично ї-о прийнятну сіль, у відповідному разі - разом з традиційними фармацевтично прийнятними допоміжними (ав) додатковими речовинами та носіями. При цьому йдеться про тверді, напівтверді, рідкі або аерозольні композиції. Придатними композиціями є, наприклад, капсули, порошки, грануляти, таблетки. Придатними со напівтвердими композиціями є, наприклад, мазі, креми, гелі, пасти, суспензії, емульсії "олія у воді" та "вода в олії". Придатними рідкими композиціями є, наприклад, стерильні водні композиції для парентерального введення, які є ізотонічними з кров'ю пацієнта. « дю Винахід докладніше пояснюється на представлених нижче прикладах, але не обмежується ними. -о
Приклади втілення с Приклад 1 (перетворення за Схемою 1. 1-й етап): :з» Одержання 1-(4-хлорбензил)-індолу
До суміші 1,32г гідриду натрію (0,055моль, суспензія в мінеральній олії) у 5бОмл диметилсульфоксиду додають розчин 5,86бг (0,05моль) індолу у 25мл ЮМ5О. Нагрівають протягом 1,3 години до 602С, потім дають со що охолонути і по краплях додають 17,7г (0,11моль) 4-хлор-бензилхлориду. Розчин нагрівають до 602С, залишають стояти до наступного дня, а потім при перемішуванні виливають у 200мл води. Кілька разів екстрагують о загальною кількістю 7бмл СНоСі», органічну фазу висушують безводним сульфатом натрію, фільтрують і
ФО фільтрат звужують у вакуумі.
Вихід: 11,5г (95905 теор.) - Приклад 2 (перетворення за Схемою 1. 2-й етап): оз Одержання аміду М-(2-метил-6-хіноліл)-(1-(4-хлорбензил)-індол-3-іл|-гліоксилової кислоти (0-69429)
До розчину 5,50мл оксалілхлориду у 5Омл етеру при 02С в атмосфері азоту по краплях додають розчин 10,2г (42,2моль) 1-(4-хлорбензил)-індолу у 5Омл етеру. Нагрівають протягом 2год. До дефлегмації і відразу після в Цього розчинник випарюють. Потім до залишку додають 100мл тетрагідрофурану, розчин охолоджують до -496 і по краплях змішують з розчином 15,66бг (99,Оммоль) б-аміно-2-метил-хіноліну у З5Омл ТНЕ. 4 години нагрівають
Ф) з дефлегмацією і залишають стояти до наступного дня при кімнатній температурі. ко б-аміно-2-метил-хінолінгідрохлорид відсмоктують, осад промивають ТНЕ, фільтрат звужують у вакуумі і залишок перекристалізують із метилетилкетону/метиленхлориду. во Вихід: 14,8г (77,39 теор.)
Точка плавлення: 182-18590
Одержання гідрохлориду:
До 0,453г (Іммоль) аміду М-(2-метил-6-хіноліл)-(/1-(4-хлорбензил)-індол-3-іл|-гліоксилової кислоти у 20мл гарячого етанолу додають еквівалентну кількість ізопропанолової соляної кислоти, суміш нагрівають до 70-809С 65 і розчин у вакуумі при 409 концентрують до сухого стану. Кількаразове пропарювання з толуслом дає безбарвний кристалічний гідрохлорид.
Вихід: 0,49г (10095 теор.)
Т. пл.: 19620
Одержання метансульфонату:
Суміш 0,453г (Іммоль) аміду М-(2-метил-6-хіноліл)-(/1-(4-хлорбензил)-індол-З-іл|-гліоксилової кислоти та 0,67мл метансульфонової кислоти у ї5мл дихлорметану 30 хвилин нагрівають до 502С, утворений розчин звужують у вакуумі при 3523, залишок кількаразово пропарюють з метил-трет-бутиловим етером і залишок, що залишився, висушують при З352С у вакуумі.
Вихід: О,46г (84965 теор.)
Т. пл.: 5223096
Приклад З (перетворення за Схемою 3):
Одержання аміду М-пропаргіл-М-(2-метил-6б-хіноліл)-(1-(4-хлорбензил)-індол-3-іл|-гліоксилової кислоти
До суспензії 0,154г гідриду натрію (5,1З3ммоль, суспензія у мінеральній олії) у ТОмл ДМФ при кімнатній температурі в атмосфері азоту додають суспензію 2,32г (5,13ммоль) аміду 15... М-А(2-метил-6-хіноліл)-(1-(4-хлорбензил)-індол-3-іл|-ліоксилової кислоти у 20мл ДМФ. При забарвленні у жовтий колір відбувалося сильне спінювання. По краплях додавали розчин 0,382г (5,13ммоль) пропаргілхлориду у 1Омл
ДМФ, перемішували 24 години при кімнатній температурі в атмосфері азоту і на 4 дні залишали стояти при кімнатній температурі. Темно-бурий розчин після цього виливають на 120мл льодяної води, розчин порціями екстрагують 250мл метиленхлориду і об'єднані органічні фази висушують безводним сульфатом натрію.
Звужують у вакуумі, залишок очищують на колонці з силікагелем (КіезеЇде! 60, Ба. Мегск АС, ОагтвіадО з використанням як елюента метиленхлориду/етанолу (97:3, об'єм/об'єм).
Вихід: 1,98г (78,695 теор.) Мас-спектр: т/е-491,9 (М")
Біологічні дослідження 1. Антипроліферативна дія на різних клітинних лініях пухлин с
Речовину 0-69429 піддавали випробуванню проліферації на клітинних лініях стійких пухлин на її г) антипроліферативну активність. Застосоване випробування визначає клітинну активність дегідрогенази і дозволяє визначити життєздатність та, непрямо, кількість клітин. Під застосованими лініями клітин слід розуміти лінію клітин карциноми шийки матки людини КВ/Неї а (АТСС ССІ 17), лімфоцитарну лейкемію мишей 1210 (АТСС СсСІ-219), лінію аденокарциноми молочної залози людини МСЕ7 (АТСС НТВ22) та лінію о аденокарциноми матки ЗКОМ-3 (АТСС НТВ77). При цьому йдеться про дуже добре охарактеризовані, стійкі лінії М клітин, які одержували від АТСС і переносили в культуру.
Представлені у Таблиці результати підтверджують дуже ефективну антипроліферативну дія О-69429 у ісе) клітинних лініях ЗКОМ-3, І-1210 та Не! а/кВ. Через особливість повільного росту лінії МСЕ7 дія О-69429 за о 48-годинний період досліду є незначною (18595 інгібування при З,1бмкг/мл; отже, показник становить 23,16). 3о 2. Спосіб со
ХТТ-випробування на клітинну активність дегідрогенази
Суміжно вирощувані клітинні лінії пухлин Не а/кВв, ЗКОМ-3 та МСЕ7, а також вирощувані у суспензії лінію лейкемії 1210 культивували за стандартних умов в інкубаторі з фумігацією при 372С, 595 СО» і 9595 вологості « повітря. У 1-й день експерименту суміжні клітини відокремлюють трипсином/ЕЮТА і гранулюють шляхом центрифугування. Після цього гранули клітин повторно суспендують у культуральному середовищі КРМІ у не) с відповідній кількості клітин і переносять до 96-лункового мікротитрувального планшета. Потім планшети до "» наступного дня культивують в інкубаторі з фумігацією. Випробувані речовини приготовляють як основні розчини " у ОМ5БО і на 2-й день експерименту розводять культуральним середовищем до відповідної концентрації.
Речовини в культуральному середовищі після цього додають до клітин і протягом 45год інкубують в інкубаторі з фумігацією. Контрольними служать клітини, які не обробляються випробуваною речовиною. бо Для ХтТТ-аналізу 1мг/мл ХТ о (натрій-3-11-(феніламінокарбоніл)-3,4-тетразоль!)|-біс(4-метокси-6б-нітро)бензолсульфонової кислоти) розчиняють у середовищі КРМІ-1640 без фенольного червоного. Додатково одержують 0,38З3мг/мл розчину РМ5
Фо (М-метилдибензопіразинметилсульфату) у фосфатно-буферному сольовому розчині (РВ5). На 4-й день -І 20 експерименту на планшети з клітинами, які протягом 45год інкубували з випробуваною речовиною, піпетками переносять 7/5мкл/лунку суміші ХТТ-РМ5. Незадовго до застосування домішували розчин ХТТ з розчином РМ5 у с співвідношенні 50:11 (об'єм:об'єм). Відразу після цього планшети з клітинами інкубують в інкубаторі з фумігацією ще з години і у фотометрі визначають оптичну густину (ОЮдорпт).
За допомогою визначеної О049Опт розраховують відсоток інгібування відносно контрольних зразків. 29 Антипроліферативну дію оцінюють за допомогою регресійного аналізу.
Ф) іме) 60 б5
Таблиця //Цитотоксичність 0-69429 на клітинких пініях пухлин іп мйго (Криві представлено для 8 різних концентрацій речовини)
О-89429 викликає інгібування росту клітин різних пухлин . квВібесяішижалюедия 1101 ВКОМЗ (ясчниюлюдина) --- Ж -- 2 - -- є т5. 5 Е -й в - й
ІЗ ' Із 5725 В . ше | вн щі - - т в -- Щ я -в Й -й -й ро ооєнясюм 1717 Баба ев Мі 1711
ГО Мов? (молочна залоза/людина) ЩЕ 1121 (лейкеміліниша) то І | 2еч -- Е 1 -й- й : 15 г 8 то.
Ф я ж ж вк
В 5 В ге о. Ге .
І 5 х и я Е.І т -й 5 1 -9 - 7 І - и
М Няни и 1 7опремокам
Інгібування росту, ІС50 (мкм
КВ/НеГа 07 с
ЗКОУ-3 017
МСЕ? 0,26 і) але 20085.
Приклад | о
Таблетка з 5Омг активної речовини
Склад: і - (1) Активна речовина 50,Омг ї-оі (2у Молочний цукор 98,Омг («в 3) Кк й 50,0 (3) Уукурудаяний крохмаль МГ со (4) Полівінілпіролідон 15,Омг (5) Стеарат магнію 2,0мг
Загалом: 215,Омг «
Одержання: 7 70 (1), (2) та (3) змішують і гранулюють з водним розчином (4). До висушеного грануляту домішують (5). Із с цієї суміші штампують таблетки. з Приклад ІІ
Капсула з 50мг активної речовини
Склад: со (1) Активна речовина 50,Омг
І ав | (2) Кукурудзяний крохмаль, висушений 58,Омг (3) Молочний цукор, порошкоподібний 50,Омг
Ме (4) Стеарат магнію 2,0мг -І 20 Загалом: 160,Омг
Одержання: (42) (1) розтирають із (3). Потім при інтенсивному перемішуванні додають суміш із (2) та (4). Цією порошкоподібною сумішшю за допомогою фасувальної машини заповнюють тверді желатинові капсули розміру 25 3.
ГФ) Література 1) Ноширеп-МУеуї, Том Е 7а (Частина 1) стор.290-492, стор.571-740 Ноцреп-МУеу!Ї, Том Е 7а (Частина 2) де стор.119-156, стор.205-686, стор.157-204. 2) Монографія "Нейегосусіс Сотроицпавз" (ЕІдепіеід), Том 1, стор.119-207, стор.397-616 Том 3, стор.1-274 60 Том 6, стор.101-135, стор.234-323.
З) Монографія "Сотргепепвзіме Огдапіс СПетівігу" (5.О0.Вапоп, МУ.О.Оїїв) Том 4, стор.155-204, стор.205-232, стор.493-564.

Claims (9)

65 Формула винаходу
1. Похідні індолу загальної формули (І) гі е () Ез М т в. щ-о м 2 Кк, ке ще у якій К позначає - водень; - лінійний або розгалужений (С.-Св)алкілкарбоніл; - лінійний або розгалужений (С.4-Св)алкілоксикарбоніл;
Кк. позначає - 5-,6-,7-хіноліл; - піридо|2,3-В|Іпіразиніл; індазоліл; ізотіазоліл; - індоліл; - ізоксазоліл; необов'язково заміщені (С4-Св)алкільною групою або (С.4-Св)алкоксигрупою; Е» позначає бензил, заміщений галогеном; Кз, К. позначають водень; 274, 7о позначають 0, 5.
2. Похідна індолу за п. 1, яка відрізняється тим, що К, К», Кз, Ку, 24 та 7» приймають значення, вказані вище, і К/ представляє хіноліл, який є моно- чи полізаміщеним лінійним або розгалуженим (С --Св)алкілом або сч (С4-Св)алкокси.
3. Похідна індолу за будь-яким з пп. 1 або 2, яка відрізняється тим, що К, К», Кз, Ка, 74 та 72 приймають о значення, вказані вище, а К. представляє 2-метил-6б-хіноліл.
4. Похідна індолу за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що КЕ, Ко», Кз, Ка, 24 та 7» приймають значення, вказані вище, і Кі представляє (2-метил)-6-хіноліл, К» представляє 4-хлорбензил, Кз та К, кожен позначає о зр Водень, а 74 та 7» кожен позначає кисень.
5. Похідна індолу загальної формули (І) за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що вона призначена /ї- для застосування як лікарський засіб. с
6. Похідна індолу загальної формули (І) за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що вона призначена для застосування як лікарський засіб для лікування пухлинних захворювань у ссавців. | «в)
7. Спосіб одержання похідних індолу загальної формули (І) за будь-яким з пп. 1-4, у якому попередник со індолу загальної формули (2) Кз (2 в щі - с Що "» Е п у якій Ко, Кз та К. мають значення, вказані вище, піддають реакції зі сполукою загальної формули (3) й ,З ! 8) в о ті (о) а -І 20 у якій 24 та 7» мають значення, вказані вище, і У та Мо» незалежно один від одного представляють відхідну о групу, таку як галоген, (С 41-Св)-алкокси, -О-тозил, -О-мезил або -М1-імідазол, а потім з аміном загальної формули (4) або (5) Кк (4) ІЧ от з Нам. (5)
Н., во у якій К та К. мають значення, вказані вище, з одержанням бажаної сполуки загальної формули (І) (з аміном 4), або сполуки загальної формули (6) (з аміном 5) б5
2 Н ' (6) Ез м - | К, щ-о м 2 Кк, ке 70 у якій К., Б», Кз, Ка, 24 та 7» мають значення, вказані вище, використовуючи при необхідності розріджувачі та допоміжні речовини, де сполуку загальної формули (б) можуть потім піддавати реакції зі сполукою загальної формули (7) В-Ма, (7) у якій К має значення, вказане вище, і М з представляє придатну електрофільну відхідну групу, таку як галоген, (С4-Св)-алкокси, -О-тозил, -О-мезил або -М1-імідазол, з одержанням бажаної сполуки (І), де К не являє собою водень, використовуючи при необхідності розріджувачі та допоміжні речовини.
8. Спосіб лікування пухлинного захворювання ссавця, який відрізняється тим, що ссавцеві вводять принаймні одну похідну індолу за будь-яким з пп. 1-4 у дозі, ефективній для лікування пухлинного захворювання.
9. Лікарський засіб, який відрізняється тим, що містить як активний компонент принаймні одну похідну індолу го За будь-яким з пп. 1-4, за необхідності у суміші зі стандартними фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, добавками і носіями. Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 17, 25.10.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і сч ов Науки України. «в) їч- (Се) «в) г) -
с . и? (ее) («в) (о) - 50 (42) іме) 60 б5
UA2003021677A 2000-07-28 2001-07-26 Indole derivatives, process the production thereof, medicaments based thereon, method for treatment tumours UA80670C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10037310A DE10037310A1 (de) 2000-07-28 2000-07-28 Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2001/008644 WO2002010152A2 (de) 2000-07-28 2001-07-26 Neue indolderivate und deren verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA80670C2 true UA80670C2 (en) 2007-10-25

Family

ID=7650860

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2003021677A UA80670C2 (en) 2000-07-28 2001-07-26 Indole derivatives, process the production thereof, medicaments based thereon, method for treatment tumours

Country Status (31)

Country Link
US (3) US7365081B2 (uk)
EP (3) EP1939195A1 (uk)
JP (1) JP5113973B2 (uk)
KR (1) KR100810453B1 (uk)
CN (1) CN1215066C (uk)
AR (1) AR055209A1 (uk)
AT (1) ATE392420T1 (uk)
AU (2) AU2001289758B2 (uk)
BG (1) BG66457B1 (uk)
BR (1) BR0112807A (uk)
CA (3) CA2704693A1 (uk)
CY (1) CY1108770T1 (uk)
CZ (1) CZ304197B6 (uk)
DE (2) DE10037310A1 (uk)
DK (1) DK1309585T3 (uk)
ES (1) ES2303532T3 (uk)
HK (1) HK1058201A1 (uk)
HU (1) HU229254B1 (uk)
IL (2) IL153930A0 (uk)
MX (1) MXPA03000644A (uk)
NO (1) NO324594B1 (uk)
NZ (1) NZ524404A (uk)
PL (1) PL208673B1 (uk)
PT (1) PT1309585E (uk)
RU (1) RU2270196C9 (uk)
SI (1) SI1309585T1 (uk)
SK (1) SK288085B6 (uk)
TW (1) TWI291955B (uk)
UA (1) UA80670C2 (uk)
WO (1) WO2002010152A2 (uk)
ZA (1) ZA200300584B (uk)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS52155013A (en) 1976-06-18 1977-12-23 Hitachi Ltd Image pickup unit
DE10037310A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
JP2005504790A (ja) 2001-09-13 2005-02-17 シンタ ファーマスーティカルズ コーポレイション 癌を治療するための3−グリオキシリルアミドインドール
EP1484329A1 (de) * 2003-06-06 2004-12-08 Zentaris GmbH Indolderivate mit Apoptose induzierender Wirkung
US7205299B2 (en) * 2003-06-05 2007-04-17 Zentaris Gmbh Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect
KR101132599B1 (ko) * 2003-06-05 2012-06-21 아에테르나 젠타리스 게엠베하 아폽토시스 유도 효과를 갖는 인돌 유도체
US7211588B2 (en) * 2003-07-25 2007-05-01 Zentaris Gmbh N-substituted indolyl-3-glyoxylamides, their use as medicaments and process for their preparation
US20050124623A1 (en) 2003-11-26 2005-06-09 Bender John A. Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents
US20060100432A1 (en) 2004-11-09 2006-05-11 Matiskella John D Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
GB2431927B (en) 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7851476B2 (en) 2005-12-14 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine
US7807671B2 (en) 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
CA2660704A1 (en) 2006-08-07 2008-02-14 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Indole compounds
EP2285803A4 (en) 2008-05-23 2011-10-05 Amira Pharmaceuticals Inc Inhibitor of 5-Lipoxygenase Activating Protein
AR084433A1 (es) 2010-12-22 2013-05-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3632M (fr) 1962-10-31 1965-10-25 Thomae Gmbh Dr K Dérivés de l'acide 6-amino-pénicillanique.
US6204261B1 (en) 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
US3573294A (en) 1968-03-14 1971-03-30 Glaxo Lab Ltd 7 - (arylglyoxamido)cephalosporanic acids and their salts and alpha-carbonyl derivatives
US5192770A (en) 1990-12-07 1993-03-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Serotonergic alpha-oxoacetamides
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
EP0775131A2 (de) * 1994-08-03 1997-05-28 ASTA Medica Aktiengesellschaft Indol-, indazol-, pyridopyrrol- und pyridopyrazol-derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender wirkung
US5732113A (en) 1996-06-20 1998-03-24 Stanford University Timing and frequency synchronization of OFDM signals
DE19636150A1 (de) * 1996-09-06 1998-03-12 Asta Medica Ag N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
CN1310706A (zh) 1998-02-25 2001-08-29 遗传研究所有限公司 磷脂酶抑制剂
WO1999046267A1 (en) 1998-03-12 1999-09-16 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
DE19946301A1 (de) * 1998-04-02 2001-04-19 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften
DE19814838C2 (de) * 1998-04-02 2001-01-18 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
AU5947399A (en) 1998-04-27 1999-11-16 Hoechst Marion Roussel Deutschland Gmbh A new glucose-6-phosphate translocase inhibitor L 970885 from an actinomycete SP., and chemical derivatives thereof, a process for the preparation and theirv use as pharmaceuticals
TR200003130T2 (tr) 1998-04-28 2001-01-22 Arzneimittelwerk Dresden Gmbh Yeni hidroksiindoller, bunların fosfodiesteraz 4 inhibitörleri olarak kullanımları ve hazırlanmaları için işlemler
AU4425399A (en) 1998-06-08 1999-12-30 Advanced Medicine, Inc. Novel therapeutic agents that modulate 5-ht receptors
IL139960A0 (en) 1998-06-17 2002-02-10 Eisai Co Ltd Macrocylic analogs and methods of their use and preparation
GB9823871D0 (en) 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
WO2000031603A1 (de) * 1998-11-19 2000-06-02 Infineon Technologies Ag Schaltungsanordnung zum erzeugen einer stabilisierten versorgungsspannung für mehrere verbraucher
AU4834200A (en) 1999-05-10 2000-11-21 Protarga, Inc. Fatty acid-n-substituted indol-3-glyoxyl-amide compositions and uses thereof
AU772295B2 (en) 1999-05-21 2004-04-22 Scios Inc. Indole-type derivatives as inhibitors of p38 kinase
CN1373662A (zh) 1999-08-12 2002-10-09 法玛西雅意大利公司 3(5)-氨基-吡唑衍生物、其制备方法及其用作抗肿瘤剂的用途
EP1214060A2 (en) 1999-09-10 2002-06-19 Novo Nordisk A/S Method of inhibiting protein tyrosine phosphatase 1b and/or t-cell protein tyrosine phosphatase and/or other ptpases with an asp residue at position 48
WO2001019830A1 (en) 1999-09-10 2001-03-22 Novo Nordisk A/S MODULATORS OF PROTEIN TYROSINE PHOSPHATASES (PTPases)
TWI269654B (en) 1999-09-28 2007-01-01 Baxter Healthcare Sa N-substituted indole-3-glyoxylamide compounds having anti-tumor action
DE19962300A1 (de) * 1999-12-23 2001-06-28 Asta Medica Ag Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
IT1315267B1 (it) 1999-12-23 2003-02-03 Novuspharma Spa Derivati di 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetammidi ad attivita'antitumorale
WO2001094310A1 (en) 2000-06-07 2001-12-13 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University Methods for making bis-heterocyclic alkaloids
DE10035927A1 (de) * 2000-07-21 2002-03-07 Asta Medica Ag Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
IT1318641B1 (it) 2000-07-25 2003-08-27 Novuspharma Spa Ammidi di acidi 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetici ad attivita'antitumorale.
DE10037310A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
US7205299B2 (en) * 2003-06-05 2007-04-17 Zentaris Gmbh Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect
GB0525623D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Hill Nicholas P R RFID reader
JPWO2008105082A1 (ja) * 2007-02-28 2010-06-03 イビデン株式会社 ハニカム構造体
WO2008105081A1 (ja) * 2007-02-28 2008-09-04 Ibiden Co., Ltd. ハニカムフィルタ
WO2008120291A1 (ja) * 2007-02-28 2008-10-09 Ibiden Co., Ltd. ハニカム構造体の製造方法
WO2008126334A1 (ja) * 2007-03-30 2008-10-23 Ibiden Co., Ltd. ハニカム構造体の製造方法
WO2008126333A1 (ja) * 2007-03-30 2008-10-23 Ibiden Co., Ltd. ハニカム構造体
KR101025465B1 (ko) * 2007-03-30 2011-04-04 이비덴 가부시키가이샤 허니컴 구조체 및 허니컴 구조체의 제조 방법
WO2008139608A1 (ja) * 2007-05-14 2008-11-20 Ibiden Co., Ltd. ハニカム構造体及び該ハニカム構造体の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
NO324594B1 (no) 2007-11-26
CA2354210C (en) 2010-09-14
EP2163552A1 (de) 2010-03-17
WO2002010152A3 (de) 2002-08-01
PT1309585E (pt) 2008-06-09
RU2270196C9 (ru) 2007-11-27
AU2001289758B2 (en) 2006-07-06
ZA200300584B (en) 2003-07-18
KR20030017658A (ko) 2003-03-03
AR055209A1 (es) 2007-08-15
SK2222003A3 (en) 2004-04-06
AU8975801A (en) 2002-02-13
CA2354210A1 (en) 2002-01-28
US8008324B2 (en) 2011-08-30
IL153930A0 (en) 2003-07-31
DE10037310A1 (de) 2002-02-07
HU229254B1 (en) 2013-10-28
EP1309585A2 (de) 2003-05-14
EP1309585B1 (de) 2008-04-16
ATE392420T1 (de) 2008-05-15
JP5113973B2 (ja) 2013-01-09
NZ524404A (en) 2004-08-27
BG66457B1 (bg) 2014-10-31
US20080108819A1 (en) 2008-05-08
DK1309585T3 (da) 2008-06-23
KR100810453B1 (ko) 2008-03-07
TWI291955B (en) 2008-01-01
SI1309585T1 (sl) 2008-08-31
NO20030382D0 (no) 2003-01-24
CZ304197B6 (cs) 2013-12-27
CA2704693A1 (en) 2002-01-28
CA2704691A1 (en) 2002-01-28
CN1215066C (zh) 2005-08-17
JP2004505075A (ja) 2004-02-19
PL361356A1 (en) 2004-10-04
NO20030382L (no) 2003-02-20
IL153930A (en) 2008-11-03
CY1108770T1 (el) 2014-04-09
ES2303532T3 (es) 2008-08-16
US7989453B2 (en) 2011-08-02
DE50113867D1 (de) 2008-05-29
HUP0300677A2 (hu) 2003-11-28
US20030100597A1 (en) 2003-05-29
BG107560A (bg) 2003-10-31
HK1058201A1 (en) 2004-05-07
US20080153875A1 (en) 2008-06-26
EP1939195A1 (de) 2008-07-02
SK288085B6 (sk) 2013-06-03
US7365081B2 (en) 2008-04-29
CN1447805A (zh) 2003-10-08
PL208673B1 (pl) 2011-05-31
WO2002010152A2 (de) 2002-02-07
BR0112807A (pt) 2003-07-01
CZ2003500A3 (cs) 2004-03-17
MXPA03000644A (es) 2003-06-06
RU2270196C2 (ru) 2006-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA80670C2 (en) Indole derivatives, process the production thereof, medicaments based thereon, method for treatment tumours
US8071786B2 (en) Indole compounds useful as serotonin selective agents
TWI536993B (zh) 治療β-地中海型貧血及鐮刀型貧血症之方法及組合物
CA2913840A1 (en) Compounds with anti-cancer activity
UA100867C2 (uk) Похідна (аза)індолу, заміщена в положенні 5, фармацевтична композиція, що містить її, проміжні сполуки та спосіб їх одержання
TWI250152B (en) N,N-substituted cyclic amine compounds used as calcium antagonizer
UA75067C2 (en) Diphenyl ethers, pharmaceutical composition containing them, use thereof, a method for treatment (variants), a method for obtaining thereof and method for producing intermediary compounds
TW201930268A (zh) 吲哚胺2,3-雙加氧酶抑制劑以及它們在醫學上的應用
TW201922690A (zh) 環-amp反應元素結合蛋白的抑制劑
JP7370032B2 (ja) Parr阻害剤としてのキナゾリン―2.4―ジオン誘導体
WO2018214814A1 (zh) 氨基亚甲基环己烷1,3-二酮化合物的用途
KR102253721B1 (ko) 벤조티오펜 화합물
US20230322797A1 (en) Solid forms, pharmaceutical compositions and preparation of heteroaromatic macrocyclic ether compounds
JPWO2021168313A5 (uk)
KR101761682B1 (ko) 신규한 인돌-2-카르복실레이트 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
WO2016188421A1 (zh) 含丙炔酰胺基的2-苯基咪唑类衍生物及其制法和药物组合物与用途
ITMI951687A1 (it) Composti indolici