CN1447805A - 新吲哚衍生物及其作为药物的用途 - Google Patents
新吲哚衍生物及其作为药物的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1447805A CN1447805A CN01814318A CN01814318A CN1447805A CN 1447805 A CN1447805 A CN 1447805A CN 01814318 A CN01814318 A CN 01814318A CN 01814318 A CN01814318 A CN 01814318A CN 1447805 A CN1447805 A CN 1447805A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- replace
- list
- halogen
- aryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及通式(1)的新吲哚衍生物、所述衍生物的制备及其作为药物特别是用于***药物的用途。
Description
本发明涉及通式1的新吲哚衍生物、其制备及其作为药物特别是用于***的用途。
有某些2-、3-、4-和8-喹啉基的吲哚-3-基衍生物描述在DE19814 838.0中。但该文献中既未描述也未暗示有5-、6-或7-喹啉取代基的吲哚-3-基衍生物。
本发明的一方面,提供通式1的新吲哚衍生物
式1
其中
R代表氢;直链或支链的(C1-C6)-烷基;被芳基单-或多-取代的(C1-C6)-烷基,其中所述芳基可以是未取代或被选自卤素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基(优选叔丁氧基羰基)、被一或多个氟原子取代的直链或支链的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、羟基、直链或支链的(C1-C6)-烷氧基(优选甲氧基或乙氧基)的相同或不同取代基单-至五-取代的;苄氧基或芳基-(C1-C6)-烷基,其中所述芳基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和被一或多个氟原子取代的直链或支链的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)的相同或不同取代基单-或五-取代的;直链或支链的(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、取代或未取代的芳基-(C1-C6)-烷氧基羰基(优选苄氧基羰基)、直链或支链的(C1-C6)-烷氧基羰基、直链或支链的(C1-C6)-烷基羰基(优选乙酰基)、(C2-C6)链烯基(优选烯丙基)、(C2-C6)炔基(优选乙炔基或炔丙基)、或直链或支链的氰基-(C1-C6)-烷基(优选氰甲基);
R1代表含一或多个选自N、O和S的杂原子的可直接或通过(C1-C6)-烷基桥与酰胺氮相连的饱和、不饱和或芳族(C2-C14)-杂环,其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所有情况下所述2-、4-、5-或6-嘧啶基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至三-取代的,条件是R1不代表未取代的2-或4-嘧啶基或被甲基单-或多-取代的2-嘧啶基;而且(C1-C6)-烷基-、卤素-、硝基-、氨基-和(C1-C6)-烷基氨基-取代的或未取代的2-、3-、4-和8-喹啉基和其中吡啶基甲基部分的环碳原子未取代或被(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、硝基、氨基和(C1-C6)-烷氧基羰基氨基取代的2-、3-和4-喹啉基甲基除外;
R2代表氢、(C1-C6)-烷基、被卤素单-或多-取代的(C1-C6)-烷基、被苯基单-或多-取代的(C1-C6)-烷基,其中所述苯基可以是未取代或被选自卤素(优选氯、溴或碘)、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)环烷基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、被卤素单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、羟基、(C1-C6)-烷氧基(优选甲氧基或乙氧基)、苯基-(C1-C6)-烷氧基(优选苄氧基)、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、单-(C3-C6)-环烷基氨基、二-(C3-C6)-环烷基氨基、(C1-C6)-酰基氨基、苯基-(C1-C6)-烷基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、(C1-C6)-烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、马来酰亚氨基、琥珀酰亚氨基、苯二甲酰亚氨基、苄氧基羰基氨基(Z-氨基)、叔丁氧基羰基氨基(BOC-氨基)、9-芴基甲氧基羰基氨基(Fmoc-氨基)、三苯基甲基氨基(Tr-氨基)、2-(4’-吡啶基)-乙氧基羰基氨基(Pyoc-氨基)、二苯基甲基甲硅烷基氨基(DPMS-氨基)、-NH-CH2-COOH、-NH-CH(CH3)-COOH、(CH3)2CH-CH2-CH2-CH(NH-)-COOH、H3C-CH2-CH(CH3)-CH(NH-)-COOH、HOH2C-CH(NH-)-COOH、苯基-CH2-CH(NH-)-COOH、(4-咪唑基)-CH2-CH(NH-)-COOH、HN=C(NH2)-NH-(CH2)3-CH(NH-)-COOH、H2N-(CH2)4-CH(NH-)-COOH、H2N-CO-CH2-CH(NH-)-COOH、HOOC-(CH2)2-CH(NH-)-COOH的相同或不同取代基单-至五-取代的;2-、3-、4-、5-、6-、7-和8-喹啉基-(C1-C6)-烷基,其中所述2-、3-、4-、5-、6-、7-和8-喹啉基可以是未取代或被选自卤素、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基的相同或不同取代基单-至六-取代的;2-、3-和4-吡啶基-(C1-C6)-烷基,其中所述2-、3-和4-吡啶基可以是未取代或被选自卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基的相同或不同取代基单-至四-取代的;芳基羰基,其中所述芳基可以是未取代或被选自卤素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羧基、氰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、被氟原子单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、羟基、(C1-C4)-烷氧基(优选甲氧基或乙氧基)、芳基-(C1-C4)-烷氧基(优选苄氧基)的相同或不同取代基单-至五-取代的;
R3和R4可与所述吲哚碳原子C-2、C-4、C-5、C-6或C-7相连,相互独立地代表氢、羟基、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧基、卤素、芳基-(C1-C4)-烷氧基(优选苄氧基)、硝基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基-(C1-C6)-烷基、氰基、直链或支链的氰基-(C1-C6)-烷基、羧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、被一或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷基(优选三氟甲基)、羧基-(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基羰基-(C1-C6)-烷基;
Z1代表氧或硫或成对连接的氢和羟基;
Z2代表氧或硫,
其互变异构体、立体异构体(包括非对映体和对映体)、及其生理上可接受的盐。
例如,有一或多个手性中心而且以消旋体形式存在的本发明通式(1)的化合物可通过已知方法分离成其旋光异构体即对映体或非对映体。所述分离可通过在手性相上柱分离或通过从旋光溶剂中重结晶或用旋光性酸或碱或用旋光试剂如旋光醇衍生然后除去所述基团完成。
此外,可用无机或有机酸使本发明式(1)的吲哚衍生物转化成其盐,特别是对于药用而言,转化成其生理上可接受的盐。适用于此用途的酸是例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、扑酸(embonic acid)、丙二酸、柠檬酸、乙酸、酒石酸、三氟乙酸、甲磺酸、磺基乙酸或马来酸。
此外,本发明式(1)化合物如果含有足够的酸性基团如羧基,则可根据需要用无机或有机碱使之转化成其盐,特别是对于药用而言,转化成其生理上可接受的盐。适用于此用途的碱是例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、赖氨酸、环己胺、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。
根据一优选实施方案,提供以上通式(1)的吲哚衍生物,其中R、R2、R3、R4、Z1和Z2有上文所给意义,
R1代表2-、4-、5-或6-嘧啶基或2-、4-、5-或6-嘧啶基-(C1-C4)-烷基,其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述2-、4-、5-或6-嘧啶基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基或(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至三-取代的,条件是R1不代表未取代的2-或4-嘧啶基或被甲基单-或多-取代的2-嘧啶基;
3-、4-、5-或6-哒嗪基或3-、4-、5-或6-哒嗪基-(C1-C4)-烷基,其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述3-、4-、5-或6-哒嗪基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C14)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至三-取代的;
2-、3-、5-或6-吡嗪基或2-、3-、5-或6-吡嗪基-(C1-C4)-烷基,其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述2-、3-、5-或6-吡嗪基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至三-取代的;
3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基或3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基-(C1-C4)-烷基,其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至五-取代的;
2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基或2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基-(C1-C4)-烷基,其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至五-取代的;
2-、3-、5-、6-、7-或8-喹喔啉基或2-、3-、5-、6-、7-或8-喹喔啉基-(C1-C4)-烷基,其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述2-、3-、5-、6-、7-或8-喹喔啉基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至五-取代的;
1-、4-、5-、6-、7-或8-二氮杂萘基(phthalazinyl)或1-、4-、5-、6-、7-或8-二氮杂萘基-(C1-C4)-烷基,其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述1-、4-、5-、6-、7-或8-二氮杂萘基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至五-取代的;
2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基或2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基-(C1-C4)-烷基,其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基(优选甲基、特别优选2-甲基)、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、N,N-二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、(C6-C14)芳基-(C1-C6)-烷氧基(优选苄氧基)、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被卤素单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C14)-芳基和(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至六-取代的,(C1-C6)-烷基-、卤素-、硝基-、氨基-和(C1-C6)-烷基氨基-取代的或未取代的2-、3-、4-和8-喹啉基和其中吡啶基甲基部分的环碳原子未取代或被(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、硝基、氨基和(C1-C6)-烷氧基羰基氨基取代的2-、3-和4-喹啉基甲基除外;
1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基或1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基-(C1-C4)-烷基,其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至六-取代的;
2-、6-、8-或9-[9H]-嘌呤基或2-、6-、8-或9-[9H]-嘌呤基-(C1-C4)-烷基,其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述2-、6-、8-或9-[9H]-嘌呤基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至三-取代的;
2-、6-、7-或8-[7H]-嘌呤基或2-、6-、7-或8-[7H]-嘌呤基-(C1-C4)-烷基,其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述2-、6-、7-或8-[7H]-嘌呤基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至三-取代的;
1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基或1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基-(C1-C4)-烷基,其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至八-取代的;
1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基或1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基-(C1-C6)-烷基,其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷氧基(优选苄氧基)、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至八-取代的;
2-、3-、4-、5-或6-吡啶基,其中所述2-、3-、4-、5-或6-吡啶基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至四-取代的,条件是Z1、Z2、R2、R3和R4有上文或下文所给意义,没有任何限制,并且R代表(C2-C6)-链烯基(优选烯丙基)、(C2-C6)-炔基(优选乙炔基或炔丙基)、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、或直链或支链的氰基-(C1-C6)-烷基(优选氰甲基),或者条件是Z2、R、R2、R3和R4有上文或下文所给意义,没有任何限制,而Z1代表成对连接的氢和羟基;
2-、3-、4-、5-或6-吡啶基-(C1-C6)-烷基,其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述2-、3-、4-、5-或6-吡啶基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至四-取代的;
2-、3-、4-或5-噻吩基或2-、3-、4-或5-噻吩基-(C1-C6)-烷基,其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述2-、3-、4-或5-噻吩基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至三-取代的;
2-、4-或5-噻唑基或2-、4-或5-噻唑基-(C1-C6)-烷基,其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述2-、4-或5-噻唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至双-取代的;
3-、4-或5-异噻唑基或3-、4-或5-异噻唑基-(C1-C6)-烷基,其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述3-、4-或5-异噻唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至双-取代的;
2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基或2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基-(C1-C6)-烷基,其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至四-取代的;
1-、2-、4-或5-咪唑基或1-、2-、4-或5-咪唑基-(C1-C6)-烷基,其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述1-、2-、4-或5-咪唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至三-取代的;
1-、3-、4-或5-吡唑基或1-、3-、4-或5-吡唑基-(C1-C6)-烷基,其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述1-、3-、4-或5-吡唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至三-取代的;
1-、2-、3-、4-或5-吡咯基或1-、2-、3-、4-或5-吡咯基-(C1-C6)-烷基,其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述1-、2-、3-、4-或5-吡咯基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至四-取代的;
1-、3-或5-[1.2.4]-***基或1-、3-或5-[1.2.4]-***基-(C1-C6)-烷基,其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述1-、3-或5-[1.2.4]-***基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至双-取代的;
1-、4-或5-[1.2.3]-***基或1-、4-或5-[1.2.3]-***基-(C1-C6)-烷基,其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述1-、4-或5-[1.2.3]-***基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至双-取代的;
1-或5-[1H]-四唑基或1-或5-[1H]-四唑基-(C1-C6)-烷基,其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述1-或5-[1H]-四唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基取代的;
2-或5-[2H]-四唑基或2-或5-[2H]-四唑基-(C1-C6)-烷基,其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述2-或5-[2H]-四唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基取代的;
2-、4-或6-[1.3.5]-三嗪基或2-、4-或6-[1.3.5]-三嗪基-(C1-C6)-烷基,其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述2-、4-或6-[1.3.5]-三嗪基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至双-取代的;
2-、4-或5-噁唑基或2-、4-或5-噁唑基-(C1-C6)-烷基,其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述2-、4-或5-噁唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至双-取代的;
3-、4-或5-异噁唑基或3-、4-或5-异噁唑基-(C1-C6)-烷基,其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述3-、4-或5-异噁唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至双-取代的;
1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基或1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基-(C1-C6)-烷基,其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基(优选三氟甲基)、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至六-取代的,以及其异构体,特别是互变异构体、非对映体和对映体,和药学上可接受的盐,特别是酸加成盐。
根据另一实施方案,提供通式(1)的吲哚衍生物,其特征在于R、R2、R3、R4、Z1和Z2有上文所述意义,并且R1代表被直链或支链的(C1-C6-烷基)或(C1-C6)-烷氧基单或多取代的喹啉基。
根据另一实施方案,提供通式(1)的吲哚衍生物,其特征在于R、R2、R3、R4、Z1和Z2有上文所述意义,R1代表2-甲基-6-喹啉基。
根据另一实施方案,提供通式(1)的吲哚衍生物,其特征在于R、R2、R3、R4、Z1和Z2有上文所述意义,R1代表(2-甲基)-6-喹啉基,R2代表4-氯苄基,R3和R4各自代表氢,并且Z1和Z2各自代表氧。
根据本发明的另一方面,提供权利要求1至5之任一的通式(1)的吲哚衍生物的制备方法,特征在于使通式(2)的吲哚前体
式2
其中R2、R3和R4有上文所述意义,
与通式(3)的化合物反应
式3
其中Z1和Z2有上文所述意义,Y1和Y2相互独立地代表适合的离去基团如卤素、(C1-C6)-烷氧基、-O-甲苯磺酰基、-O-甲磺酰基或-N1-咪唑,
其中R和R1有上文所述意义,
得到所要通式(1)的吲哚衍生物(在与胺4反应的情况下)或通式(6)的化合物(在与胺5反应的情况下)
式6
其中R1、R2、R3、R4、Z1和Z2有上文所述意义,需要时使用稀释剂和助剂,然后可使通式(6)的化合物与通式(7)的化合物反应
R-Y3 (7)
其中R有上文所述意义,Y3代表适合的亲电子离去基团如卤素、(C1-C6)-烷氧基、-O-甲苯磺酰基、-O-甲磺酰基或-N1-咪唑,得到所要化合物(1),其中R不代表氢,需要时使用稀释剂和助剂。
合成路线:
通式1的化合物可按以下方案1获得:
此外,通式1的化合物也可通过方案2的合成路线获得
方案2
其中R=甲基、苄基、炔丙基或氰甲基而R1、R2、R3和R4有针对通式1所给意义的通式1的化合物也可按方案3的合成路线制备:
方案3
原料(2)、(3)和(4)可商购或者可通过已知的方法制备。原料(2)、(3)和(4)是适用于制备本发明式(1)吲哚衍生物的中间体。
关于原料和目标化合物的制备,可参考例如以下有机合成的标准操作,其内容引入本文供参考:
1)Houben-Weyl,Volume E 7a(part 1)pp.290-492,pp.571-740
Houben-Weyl,Volume E 7a(part 2)pp.119-156,pp.205-686,pp.157-204
2)Monograph“Heterocyclic Compounds”(Elderfield),
Volume 1,pp.119-207,pp.397-616
Volume 3,pp.1-274
Volume 6,pp.101-135,pp.234-323
3)Monograph“Comprehensive Organic Chemistry”(S.D.Barton,W.D.0llis)
Volume 4,pp.155-204,pp.205-232,pp.493-564
需要时使用的溶剂和助剂、所用反应参数如反应温度和反应时间为有专业知识的本领域技术人员已知。
本发明通式(1)的吲哚衍生物适合用作药物,特别是抗肿瘤药,用于治疗哺乳动物特别是人类,以及家畜如马、牛、狗、猫、兔、羊、和家禽等。
根据本发明的另一方面,提供一种控制哺乳动物特别是人类肿瘤的方法,特征在于给哺乳动物施用用于***的有效量的至少一种通式(1)的吲哚衍生物。所述治疗应施用本发明吲哚衍生物的有效剂量特别取决于肿瘤的性质和阶段、患者的年龄和性别、给药类型和治疗的持续时间。可通过口服、直肠、口腔(例如舌下)、肠道外(例如皮下、肌内、真皮内或静脉内)、局部或经皮给药。
根据本发明的另一方面,提供用于***的药物,特征在于它们包含作为活性成分的至少一种根据权利要求1至5之任一的吲哚衍生物或其药学上可接受的盐,以及适当时使用的药学上可接受的常用辅剂、添加剂和载体。这些可以是固体、半固体、液体或气雾制剂。适用的固体制剂是例如胶囊、粉末、颗粒、片剂。适用的半固体制剂是例如软膏、乳剂、凝胶、糊剂、悬浮液、水包油和油包水型乳液。适用的液体制剂是例如与患者的血液等渗的用于非肠道给药的无菌水制。
通过以下实施例更详细地说明本发明,但本发明不限于这些实施例。
实施例
实施例1(按方法1,步骤1反应):
1-(4-氯苄基)吲哚的制备
将5.86g(0.05mol)吲哚的DMSO(25ml)溶液加入1.32g氢氧化钠(0.055mol,在矿物油中的悬浮液)在50ml二甲亚砜的混合物中。将所述混合物在60℃下加热1.3小时,然后使之冷却,滴加17.7g(0.11mol)4-氯苄基氯。在60℃下加热所述溶液,使之静置过夜,然后在搅拌下倒入200ml水中。用CH2Cl2(总共75ml)反复地萃取所述混合物,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,使滤液在减压下浓缩。
产量:11.5g(理论值的95%)
实施例2(按方案1的步骤2反应):
N-(2-甲基-6-喹啉基)-[1-(4-氯苄基)吲哚-3-基]乙醛酰胺(glyoxylamide)(D-69429)的制备
在0℃和氮气下,将10.2g(42.2mmol)1-(4-氯苄基)吲哚的醚(50ml)溶液滴加至5.50ml草酰氯的醚(50ml)溶液中。将所述混合物在回流下加热2小时,然后使溶剂蒸发。然后向残留物中加入100ml四氢呋喃,使溶液冷却至-4℃,滴加15.66g(99.0mmol)6-氨基-2-甲基喹啉的THF(350ml)溶液。将所述混合物在回流下加热4小时,使之在室温下静置过夜。抽吸过滤出盐酸化6-氨基-2-甲基喹啉,将所述沉淀用THF洗涤,使滤液在减压下浓缩,残留物从甲乙酮/二氯甲烷中重结晶。
产量:14.8g(理论值的77.3%)
熔点:182-185℃
所述盐酸化物的制备:
将所述当量的盐酸(溶于异丙醇中)加入在20ml热乙醇中的0.453g(1mmol)N-(2-甲基-6-喹啉基)-[1-(4-氯苄基)吲哚-3-基]乙醛酰胺中,将所述混合物在70-80℃下加热,将所述溶液在40℃和减压下蒸发至于。重复地用甲苯蒸发,得到无色的结晶盐酸化物。
产量:0.49g(理论值的100%)
m.p.:196℃
甲磺酸盐的制备:
将0.453g(1mmol)N-(2-甲基-6-喹啉基)-[1-(4-氯苄基)吲哚-3-基]乙醛酰胺和0.67ml甲磺酸在15ml二氯甲烷中的混合物在50℃下加热30分钟,在35℃和减压下使所得溶液浓缩,再重复地用甲基叔丁基醚使残留物蒸发,使所述残留物在35℃和减压下干燥。
产量:0.46g(理论值的84%)
m.p.:>230℃
实施例3(按方案3反应):
N-炔丙基-N-(2-甲基-6-喹啉基)-[1-(4-氯苄基)吲哚-3-基]乙醛酰胺的制备
在室温和氮气下,将2.32g(5.13mmol)N-(2-甲基-6-喹啉基)-[1-(4-氯苄基)吲哚-3-基]乙醛酰胺在20ml DMF中的悬浮液加至0.154g氢化钠(5.13mmol,在矿物油中的悬浮液)在10ml DMF中的悬浮液中。这导致强烈地起泡,所述混合物变黄。滴加0.382g(5.13mmol)炔丙基氯的DMF(10ml)溶液,在氮气下将所述混合物在室温下搅拌24小时,使之在室温下静置4天。然后将所述深棕色溶液倒入120ml冰水中,分批地用250ml二氯甲烷萃取,混合的有机相用无水硫酸钠干燥。使萃取物在减压下浓缩,残留物用硅胶柱(硅胶60,来自Merck AG,Darmstadt,Germany)和流动相二氯甲烷/乙醇(97∶3,v/v)提纯。
产量:1.98g(理论值的78.6%)
质谱:m/e=491.9(M+)
生物试验
1.在各种肿瘤细胞系中的抗增殖作用
在增殖试验中,用确定的肿瘤细胞系考察物质D-69429的抗增殖活性。所用试验中,测定细胞的脱氢活性,可测定细胞的活力并间接地确定细胞数。所用细胞系是人类***细胞系KB/HeLa(ATCCCCL17)、鼠类淋巴细胞白血病L1210(ATCC CCL-219)、人类乳腺癌细胞系MCF7(ATCC HTB22)和卵巢腺癌细胞系SKOV-3(ATCCHTB77)。这些是很好表征的由ATCC得到和培养的确定细胞系。
表1中所示结果证明D-69429在细胞系SKOV-3、L-1210和HeLa/KB中的很有效的抗增殖作用。由于所述MCF7系的生长特别慢,在48h的试验周期中D-69429的作用很小(在3.16μg/ml下抑制18%;因而称为>3.16)。
2.方法
对细胞脱氢酶活性的XTT试验
在37℃、5%CO2和95%大气湿度下在有气体入口的培养器中在标准条件下培养粘附生长的肿瘤细胞系HeLa/KB、SKOV-3和MCF7和L1210白血病系(在悬浮液中生长)。在试验的第一天,用胰蛋白酶/EDTA分离所述粘附细胞,通过离心分离粒化。然后使所述细胞粒以适当的细胞数再悬浮于RPMI培养介质中,移至96孔微量滴定板中。然后将所述板在有气体入口的培养器中培养过夜。将测试物质制成DMSO储备溶液,在试验的第二天,用培养介质稀释至相应浓度。然后将培养介质中的物质加入所述细胞中,在有气体入口的培养器中培养45小时。未用测试物质处理的细胞作为对照。
对于所述XTT试验,使1mg/ml XTT(3’-[1-(苯基氨基羰基)-3,4-四唑]-双(4-甲氧基-6-硝基)苯磺酸钠)溶于没有酚红的RPMI-1640介质。此外,制备0.383mg/ml PMS(N-甲基二苯并吡嗪甲基硫酸酯)在磷酸盐缓冲的盐水(PBS)中的溶液。在试验的第四天,将75μl/孔所述XTT-PMS混合物吸移至已用测试物质培养45小时的所述细胞板上。为此,在要使用之前使所述XTT溶液与PMS溶液以50∶1(v/v)的比例混合。然后将所述细胞板在有气体入口的培养器中再培养3小时,在光度计中测定光密度(OD490nm)。
用所得OD490nm计算相对于对照的抑制率(%)。用回归分析评定抗增殖活性。
表1 D-69429在肿瘤细胞系中的体外细胞毒性(针对8种物质浓度测定的曲线)
实施例I
含50mg活性化合物的片剂
组成:(1)活性化合物 50.0mg(2)乳糖 98.0mg(3)玉米淀粉 50.0mg(4)聚乙烯吡咯烷酮 15.0mg(5)硬脂酸镁 2.0mg总计: 215.0mg
制备:
使(1)、(2)和(3)混合,用(4)的水溶液造粒。使干燥的颗粒与(5)混合。将此混合物压片。
实施例II
含50mg活性化合物的胶囊
组成:(1)活性化合物 50.0mg(2)玉米淀粉,干燥的 58.0mg(3)乳糖粉 50.0mg(4)硬脂酸镁 2.0mg总计: 160.0mg
制备:
使(1)与(3)一起研磨。在剧烈搅拌下将此研磨材料加至(2)和(4)的混合物中。在胶囊灌装机上将此粉状混合物填充至#3硬胶囊中。
Claims (10)
1.通式1的吲哚衍生物
式1
其中
R代表氢;直链或支链的(C1-C6)-烷基;被芳基单-或多-取代的(C1-C6)-烷基,其中所述芳基可以是未取代或被选自卤素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基,优选叔丁氧基羰基、被一或多个氟原子取代的直链或支链的(C1-C6)-烷基,优选三氟甲基、羟基、直链或支链的(C1-C6)-烷氧基,优选甲氧基或乙氧基的相同或不同取代基单-至五-取代的;苄氧基或芳基-(C1-C6)-烷基,其中所述芳基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和被一或多个氟原子取代的直链或支链的(C1-C6)-烷基,优选三氟甲基的相同或不同取代基单-或五-取代的;直链或支链的(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、取代或未取代的芳基-(C1-C6)-烷氧基羰基,优选苄氧基羰基、直链或支链的(C1-C6)-烷氧基羰基、直链或支链的(C1-C6)-烷基羰基,优选乙酰基、(C2-C6)链烯基,优选烯丙基、(C2-C6)炔基,优选乙炔基或炔丙基、或直链或支链的氰基-(C1-C6)-烷基,优选氰甲基;
R1代表含一或多个选自N、O和S的杂原子的可直接或通过(C1-C6)-烷基桥与酰胺氮相连的饱和、不饱和或芳族(C2-C14)-杂环,其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所有情况下所述2-、4-、5-或6-嘧啶基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基,优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至三-取代的,条件是R1不代表未取代的2-或4-嘧啶基或被甲基单-或多-取代的2-嘧啶基;而且(C1-C6)-烷基-、卤素-、硝基-、氨基-和(C1-C6)-烷基氨基-取代的或未取代的2-、3-、4-和8-喹啉基和其中吡啶基甲基部分的环碳原子未取代或被(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、硝基、氨基和(C1-C6)-烷氧基羰基氨基取代的2-、3-和4-喹啉基甲基除外;
R2代表氢、(C1-C6)-烷基、被卤素单-或多-取代的(C1-C6)-烷基、被苯基单-或多-取代的(C1-C6)-烷基,其中所述苯基可以是未取代或被选自卤素,优选氯、溴或碘、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)环烷基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、被卤素单-或多-取代的(C1-C6)-烷基,优选三氟甲基、羟基、(C1-C6)-烷氧基,优选甲氧基或乙氧基、苯基-(C1-C6)-烷氧基,优选苄氧基、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、单-(C3-C6)-环烷基氨基、二-(C3-C6)-环烷基氨基、(C1-C6)-酰基氨基、苯基-(C1-C6)-烷基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、(C1-C6)-烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、马来酰亚氨基、琥珀酰亚氨基、苯二甲酰亚氨基、苄氧基羰基氨基即Z-氨基、叔丁氧基羰基氨基即BOC-氨基、9-芴基甲氧基羰基氨基即Fmoc-氨基、三苯基甲基氨基即Tr-氨基、2-(4’-吡啶基)-乙氧基羰基氨基即Pyoc-氨基、二苯基甲基甲硅烷基氨基即DPMS-氨基、-NH-CH2-COOH、-NH-CH(CH3)-COOH、(CH3)2CH-CH2-CH2-CH(NH-)-COOH、H3C-CH2-CH(CH3)-CH(NH-)-COOH、HOH2C-CH(NH-)-COOH、苯基-CH2-CH(NH-)-COOH、(4-咪唑基)-CH2-CH(NH-)-COOH、HN=C(NH2)-NH-(CH2)3-CH(NH-)-COOH、H2N-(CH2)4-CH(NH-)-COOH、H2N-CO-CH2-CH(NH-)-COOH、HOOC-(CH2)2-CH(NH-)-COOH的相同或不同取代基单-至五-取代的;2-、3-、4-、5-、6-、7-和8-喹啉基-(C1-C6)-烷基,其中所述2-、3-、4-、5-、6-、7-和8-喹啉基可以是未取代或被选自卤素、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基的相同或不同取代基单-至六-取代的;2-、3-和4-吡啶基-(C1-C6)-烷基,其中所述2-、3-和4-吡啶基可以是未取代或被选自卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基的相同或不同取代基单-至四-取代的;芳基羰基,其中所述芳基可以是未取代或被选自卤素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羧基、氰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、被氟原子单-或多-取代的(C1-C6)-烷基,优选三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基,优选甲氧基或乙氧基、芳基-(C1-C4)-烷氧基,优选苄氧基的相同或不同取代基单-至五-取代的;
R3和R4可与所述吲哚碳原子C-2、C-4、C-5、C-6或C-7相连,相互独立地代表氢、羟基、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧基、卤素、芳基-(C1-C4)-烷氧基,优选苄氧基、硝基、氨基、单-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基-(C1-C6)-烷基、氰基、直链或支链的氰基-(C1-C6)-烷基、羧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、被一或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷基,优选三氟甲基、羧基-(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基羰基-(C1-C6)-烷基;
Z1代表氧或硫或成对连接的氢和羟基;
Z2代表氧或硫,
其互变异构体、立体异构体,包括非对映体和对映体、及其生理上可接受的盐。
2.权利要求1所述通式(1)的吲哚衍生物,特征在于R、R2、R3、R4、Z1和Z2有上文所给意义,
R1代表2-、4-、5-或6-嘧啶基或2-、4-、5-或6-嘧啶基-(C1-C4)-烷基,其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述2-、4-、5-或6-嘧啶基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基,优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基或(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至三-取代的,条件是R1不代表未取代的2-或4-嘧啶基或被甲基单-或多-取代的2-嘧啶基;
3-、4-、5-或6-哒嗪基或3-、4-、5-或6-哒嗪基-(C1-C4)-烷基,其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述3-、4-、5-或6-哒嗪基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基,优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至三-取代的;
2-、3-、5-或6-吡嗪基或2-、3-、5-或6-吡嗪基-(C1-C4)-烷基,其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述2-、3-、5-或6-吡嗪基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基,优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至三-取代的;
3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基或3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基-(C1-C4)-烷基,其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述3-4-、5-、6-、7-或8-噌啉基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基,优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至五-取代的;
2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基或2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基-(C1-C4)-烷基,其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基,优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至五-取代的;
2-、3-、5-、6-、7-或8-喹喔啉基或2-、3-、5-、6-、7-或8-喹喔啉基-(C1-C4)-烷基,其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述2-、3-、5-、6-、7-或8-喹喔啉基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基,优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至五-取代的;
1-、4-、5-、6-、7-或8-二氮杂萘基或1-、4-、5-、6-、7-或8-二氮杂萘基-(C1-C4)-烷基,其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述1-、4-、5-、6-、7-或8-二氮杂萘基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基,优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至五-取代的;
2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基或2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基-(C1-C4)-烷基,其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基,优选甲基、特别优选2-甲基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、N,N-二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、(C6-C14)芳基-(C1-C6)-烷氧基,优选苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被卤素单-或多-取代的(C1-C6)-烷基,优选三氟甲基、(C6-C14)-芳基和(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至六-取代的,(C1-C6)-烷基-、卤素-、硝基-、氨基-和(C1-C6)-烷基氨基-取代的或未取代的2-、3-、4-和8-喹啉基和其中吡啶基甲基部分的环碳原子未取代或被(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、硝基、氨基和(C1-C6)-烷氧基羰基氨基取代的2-、3-和4-喹啉基甲基除外;
1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基或1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基-(C1-C4)-烷基,其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基,优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至六-取代的;
2-、6-、8-或9-[9H]-嘌呤基或2-、6-、8-或9-[9H]-嘌呤基-(C1-C4)-烷基,其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述2-、6-、8-或9-[9H]-嘌呤基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基,优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至三-取代的;
2-、6-、7-或8-[7H]-嘌呤基或2-、6-、7-或8-[7H]-嘌呤基-(C1-C4)-烷基,其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述2-、6-、7-或8-[7H]-嘌呤基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基,优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至三-取代的;
1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基或1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基-(C1-C4)-烷基,其中所述(C1-C4)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基,优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至八-取代的;
1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基或1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基-(C1-C6)-烷基,其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷氧基,优选苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基,优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至八-取代的;
2-、3-、4-、5-或6-吡啶基,其中所述2-、3-、4-、5-或6-吡啶基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基,优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至四-取代的,条件是Z1、Z2、R2、R3和R4有上文或下文所给意义,没有任何限制,并且R代表(C2-C6)-链烯基,优选烯丙基、(C2-C6)-炔基,优选乙炔基或炔丙基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、或直链或支链的氰基-(C1-C6)-烷基,优选氰甲基,或者条件是Z2、R、R2、R3和R4有上文或下文所给意义,没有任何限制,而Z1代表成对连接的氢和羟基;
2-、3-、4-、5-或6-吡啶基-(C1-C6)-烷基,其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述2-、3-、4-、5-或6-吡啶基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基,优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至四-取代的;
2-、3-、4-或5-噻吩基或2-、3-、4-或5-噻吩基-(C1-C6)-烷基,其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述2-、3-、4-或5-噻吩基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基,优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至三-取代的;
2-、4-或5-噻唑基或2-、4-或5-噻唑基-(C1-C6)-烷基,其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述2-、4-或5-噻唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基,优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至双-取代的;
3-、4-或5-异噻唑基或3-、4-或5-异噻唑基-(C1-C6)-烷基,其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述3-、4-或5-异噻唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基,优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至双-取代的;
2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基或2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基-(C1-C6)-烷基,其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基,优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至四-取代的;
1-、2-、4-或5-咪唑基或1-、2-、4-或5-咪唑基-(C1-C6)-烷基,其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述1-、2-、4-或5-咪唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基,优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至三-取代的;
1-、3-、4-或5-吡唑基或1-、3-、4-或5-吡唑基-(C1-C6)-烷基,其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述1-、3-、4-或5-吡唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基,优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至三-取代的;
1-、2-、3-、4-或5-吡咯基或1-、2-、3-、4-或5-吡咯基-(C1-C6)-烷基,其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述1-、2-、3-、4-或5-吡咯基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基,优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至四-取代的;
1-、3-或5-[1.2.4]-***基或1-、3-或5-[1.2.4]-***基-(C1-C6)-烷基,其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述1-、3-或5-[1.2.4]-***基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基,优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至双-取代的;
1-、4-或5-[1.2.3]-***基或1-、4-或5-[1.2.3]-***基-(C1-C6)-烷基,其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述1-、4-或5-[1.2.3]-***基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基,优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至双-取代的;
1-或5-[1H]-四唑基或1-或5-[1H]-四唑基-(C1-C6)-烷基,其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述1-或5-[1H]-四唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基,优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基取代的;
2-或5-[2H]-四唑基或2-或5-[2H]-四唑基-(C1-C6)-烷基,其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述2-或5-[2H]-四唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基,优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基取代的;
2-、4-或6-[1.3.5]-三嗪基或2-、4-或6-[1.3.5]-三嗪基-(C1-C6)-烷基,其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述2-、4-或6-[1.3.5]-三嗪基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基,优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至双-取代的;
2-、4-或5-噁唑基或2-、4-或5-噁唑基-(C1-C6)-烷基,其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述2-、4-或5-噁唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基,优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至双-取代的;
3-、4-或5-异噁唑基或3-、4-或5-异噁唑基-(C1-C6)-烷基,其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述3-、4-或5-异噁唑基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基,优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至双-取代的;
1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基或1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基-(C1-C6)-烷基,其中所述(C1-C6)-烷基可以是未取代或被选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧(=O)的相同或不同取代基单-或多-取代的,所述1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基可以是未取代或被选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、苄氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟单-或多-取代的(C1-C6)-烷基,优选三氟甲基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基的相同或不同取代基单-至六-取代的。
3.权利要求1或2的吲哚衍生物,特征在于R、R2、R3、R4、Z1和Z2有上文所述意义,R1代表被直链或支链的(C1-C6-烷基)或(C1-C6)-烷氧基单或多取代的喹啉基。
4.权利要求1至3之任一的吲哚衍生物,特征在于R、R2、R3、R4、Z1和Z2有上文所述意义,R1代表2-甲基-6-喹啉基。
5.权利要求1至4之任一的吲哚衍生物,其特征在于R、R2、R3、R4、Z1和Z2有上文所述意义,R4代表(2-甲基)-6-喹啉基,R2代表4-氯苄基,R3和R4各自代表氢,并且Z1和Z2各自代表氧。
6.用作药物的权利要求1至5之任一的通式(1)的吲哚衍生物。
7.权利要求1至5之任一的通式(1)的吲哚衍生物用于制备治疗哺乳动物肿瘤的药物的用途。
式2
其中R2、R3和R4有上文所述意义,
与通式(3)的化合物反应
式3
其中Z1和Z2有上文所述意义,Y1和Y2相互独立地代表适合的离去基团如卤素、(C1-C6)-烷氧基、-O-甲苯磺酰基、-O-甲磺酰基或-N1-咪唑,
其中R和R1有上文所述意义,
式6
其中R1、R2、R3、R4、Z1和Z2有上文所述意义,需要时使用稀释剂和助剂,然后可使通式(6)的化合物与通式(7)的化合物反应
R-Y3 (7)
其中R有上文所述意义,Y3代表适合的亲电子离去基团如卤素、(C1-C6)-烷氧基、-O-甲苯磺酰基、-O-甲磺酰基或-N1-咪唑,得到所要化合物(1),其中R不代表氢,需要时使用稀释剂和助剂。
9.哺乳动物肿瘤的治疗方法,特征在于给哺乳动物施用用于***的有效量的至少一种权利要求1至5之任一的通式(1)的吲哚衍生物。
10.一种药物,特征在于它包含作为活性成分的至少一种权利要求1至5之任一的吲哚衍生物,以及适当时使用的药学上可接受的常用辅剂、添加剂和载体。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10037310.0 | 2000-07-28 | ||
DE10037310A DE10037310A1 (de) | 2000-07-28 | 2000-07-28 | Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1447805A true CN1447805A (zh) | 2003-10-08 |
CN1215066C CN1215066C (zh) | 2005-08-17 |
Family
ID=7650860
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB018143180A Expired - Fee Related CN1215066C (zh) | 2000-07-28 | 2001-07-26 | 新吲哚衍生物及其作为药物的用途 |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7365081B2 (zh) |
EP (3) | EP1309585B1 (zh) |
JP (1) | JP5113973B2 (zh) |
KR (1) | KR100810453B1 (zh) |
CN (1) | CN1215066C (zh) |
AR (1) | AR055209A1 (zh) |
AT (1) | ATE392420T1 (zh) |
AU (2) | AU2001289758B2 (zh) |
BG (1) | BG66457B1 (zh) |
BR (1) | BR0112807A (zh) |
CA (3) | CA2704693A1 (zh) |
CY (1) | CY1108770T1 (zh) |
CZ (1) | CZ304197B6 (zh) |
DE (2) | DE10037310A1 (zh) |
DK (1) | DK1309585T3 (zh) |
ES (1) | ES2303532T3 (zh) |
HK (1) | HK1058201A1 (zh) |
HU (1) | HU229254B1 (zh) |
IL (2) | IL153930A0 (zh) |
MX (1) | MXPA03000644A (zh) |
NO (1) | NO324594B1 (zh) |
NZ (1) | NZ524404A (zh) |
PL (1) | PL208673B1 (zh) |
PT (1) | PT1309585E (zh) |
RU (1) | RU2270196C9 (zh) |
SI (1) | SI1309585T1 (zh) |
SK (1) | SK288085B6 (zh) |
TW (1) | TWI291955B (zh) |
UA (1) | UA80670C2 (zh) |
WO (1) | WO2002010152A2 (zh) |
ZA (1) | ZA200300584B (zh) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS52155013A (en) | 1976-06-18 | 1977-12-23 | Hitachi Ltd | Image pickup unit |
DE10037310A1 (de) * | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Asta Medica Ag | Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
WO2003022280A2 (en) * | 2001-09-13 | 2003-03-20 | Synta Pharmaceuticals Corp. | 3-glyoxlylamideindoles for treating cancer |
US7205299B2 (en) * | 2003-06-05 | 2007-04-17 | Zentaris Gmbh | Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect |
EP1484329A1 (de) * | 2003-06-06 | 2004-12-08 | Zentaris GmbH | Indolderivate mit Apoptose induzierender Wirkung |
CN1816543B (zh) * | 2003-06-05 | 2011-01-19 | 赞塔里斯有限公司 | 具有细胞凋亡诱导效应的吲哚衍生物 |
US7211588B2 (en) * | 2003-07-25 | 2007-05-01 | Zentaris Gmbh | N-substituted indolyl-3-glyoxylamides, their use as medicaments and process for their preparation |
US20050124623A1 (en) | 2003-11-26 | 2005-06-09 | Bender John A. | Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents |
US20060100432A1 (en) | 2004-11-09 | 2006-05-11 | Matiskella John D | Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione |
GB2431927B (en) | 2005-11-04 | 2010-03-17 | Amira Pharmaceuticals Inc | 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
US7977359B2 (en) | 2005-11-04 | 2011-07-12 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
US8399666B2 (en) | 2005-11-04 | 2013-03-19 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
US7851476B2 (en) | 2005-12-14 | 2010-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine |
US7807671B2 (en) | 2006-04-25 | 2010-10-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents |
NZ596024A (en) | 2006-08-07 | 2013-07-26 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Indole compounds |
BRPI0912267A2 (pt) | 2008-05-23 | 2015-10-13 | Amira Pharmaceuticals Inc | sal farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, artigo de fabricação, métodos para tratar asma, rinite alérgica, doença, lesões gástricas e dor, métodos para prevenir broncoconstrição e rinite alérgica, uso de um sal farmaceuticamente aceitável, e, processo para a preparação de um sal farmaceuticamente aceitável. |
AR084433A1 (es) | 2010-12-22 | 2013-05-15 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen |
Family Cites Families (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR3632M (fr) | 1962-10-31 | 1965-10-25 | Thomae Gmbh Dr K | Dérivés de l'acide 6-amino-pénicillanique. |
US6204261B1 (en) | 1995-12-20 | 2001-03-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors |
US3573294A (en) | 1968-03-14 | 1971-03-30 | Glaxo Lab Ltd | 7 - (arylglyoxamido)cephalosporanic acids and their salts and alpha-carbonyl derivatives |
US5192770A (en) | 1990-12-07 | 1993-03-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serotonergic alpha-oxoacetamides |
US5480883A (en) * | 1991-05-10 | 1996-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
US5965582A (en) * | 1994-08-03 | 1999-10-12 | Asta Medica Aktiengesellschaft | N-benzylindole and benzopyrazole derivatives with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory and immunemodulating effect |
US5732113A (en) | 1996-06-20 | 1998-03-24 | Stanford University | Timing and frequency synchronization of OFDM signals |
DE19636150A1 (de) * | 1996-09-06 | 1998-03-12 | Asta Medica Ag | N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung |
US6514977B1 (en) | 1997-05-22 | 2003-02-04 | G.D. Searle & Company | Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors |
PL343007A1 (en) | 1998-02-25 | 2001-07-30 | Genetics Inst | Inhibitors of phospholipase enzymes |
WO1999046267A1 (en) | 1998-03-12 | 1999-09-16 | Novo Nordisk A/S | Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases) |
DE19814838C2 (de) | 1998-04-02 | 2001-01-18 | Asta Medica Ag | Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung |
DE19946301A1 (de) * | 1998-04-02 | 2001-04-19 | Asta Medica Ag | Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften |
AU5947399A (en) | 1998-04-27 | 1999-11-16 | Hoechst Marion Roussel Deutschland Gmbh | A new glucose-6-phosphate translocase inhibitor L 970885 from an actinomycete SP., and chemical derivatives thereof, a process for the preparation and theirv use as pharmaceuticals |
ES2262072T3 (es) | 1998-04-28 | 2006-11-16 | Elbion Ag | Derivados de indol y su utilizacion como inhibidores de la fosfodiesterasa 4. |
WO1999064044A1 (en) | 1998-06-08 | 1999-12-16 | Advanced Medicine, Inc. | Novel therapeutic agents that modulate 5-ht receptors |
EP2272839B1 (en) | 1998-06-17 | 2012-08-22 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Intermediate compounds for the preparation of halichondrin analogs |
GB9823871D0 (en) | 1998-10-30 | 1998-12-23 | Pharmacia & Upjohn Spa | 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents |
WO2000031603A1 (de) * | 1998-11-19 | 2000-06-02 | Infineon Technologies Ag | Schaltungsanordnung zum erzeugen einer stabilisierten versorgungsspannung für mehrere verbraucher |
WO2000067802A1 (en) | 1999-05-10 | 2000-11-16 | Protarga, Inc. | Fatty acid-n-substituted indol-3-glyoxyl-amide compositions and uses thereof |
IL146309A0 (en) | 1999-05-21 | 2002-07-25 | Scios Inc | Indole-type derivatives as inhibitors of p38 kinase |
EE200200065A (et) | 1999-08-12 | 2003-04-15 | Pharmacia Italia S.P.A. | 3-aminopürasooli derivaadid, nende valmistamine ja kasutamine vähivastaste toimeainetena ning neid sisaldav farmatseutiline kompositsioon |
AU6985200A (en) | 1999-09-10 | 2001-04-17 | Novo Nordisk A/S | Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases) |
EP1214060A2 (en) | 1999-09-10 | 2002-06-19 | Novo Nordisk A/S | Method of inhibiting protein tyrosine phosphatase 1b and/or t-cell protein tyrosine phosphatase and/or other ptpases with an asp residue at position 48 |
TWI269654B (en) | 1999-09-28 | 2007-01-01 | Baxter Healthcare Sa | N-substituted indole-3-glyoxylamide compounds having anti-tumor action |
IT1315267B1 (it) | 1999-12-23 | 2003-02-03 | Novuspharma Spa | Derivati di 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetammidi ad attivita'antitumorale |
DE19962300A1 (de) | 1999-12-23 | 2001-06-28 | Asta Medica Ag | Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung |
AU2001269769A1 (en) | 2000-06-07 | 2001-12-17 | The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University | Methods for making bis-heterocyclic alkaloids |
DE10035927A1 (de) * | 2000-07-21 | 2002-03-07 | Asta Medica Ag | Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
IT1318641B1 (it) | 2000-07-25 | 2003-08-27 | Novuspharma Spa | Ammidi di acidi 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetici ad attivita'antitumorale. |
DE10037310A1 (de) * | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Asta Medica Ag | Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
US7205299B2 (en) * | 2003-06-05 | 2007-04-17 | Zentaris Gmbh | Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect |
GB0525623D0 (en) | 2005-12-16 | 2006-01-25 | Hill Nicholas P R | RFID reader |
WO2008105081A1 (ja) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Ibiden Co., Ltd. | ハニカムフィルタ |
JPWO2008105082A1 (ja) * | 2007-02-28 | 2010-06-03 | イビデン株式会社 | ハニカム構造体 |
JP5241235B2 (ja) * | 2007-02-28 | 2013-07-17 | イビデン株式会社 | ハニカム構造体の製造方法 |
WO2008126333A1 (ja) * | 2007-03-30 | 2008-10-23 | Ibiden Co., Ltd. | ハニカム構造体 |
JPWO2008126335A1 (ja) * | 2007-03-30 | 2010-07-22 | イビデン株式会社 | ハニカム構造体及びハニカム構造体の製造方法 |
WO2008126334A1 (ja) * | 2007-03-30 | 2008-10-23 | Ibiden Co., Ltd. | ハニカム構造体の製造方法 |
WO2008139608A1 (ja) * | 2007-05-14 | 2008-11-20 | Ibiden Co., Ltd. | ハニカム構造体及び該ハニカム構造体の製造方法 |
-
2000
- 2000-07-28 DE DE10037310A patent/DE10037310A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-07-20 US US09/910,140 patent/US7365081B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-26 JP JP2002515883A patent/JP5113973B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-26 PL PL361356A patent/PL208673B1/pl unknown
- 2001-07-26 WO PCT/EP2001/008644 patent/WO2002010152A2/de active IP Right Grant
- 2001-07-26 IL IL15393001A patent/IL153930A0/xx unknown
- 2001-07-26 MX MXPA03000644A patent/MXPA03000644A/es active IP Right Grant
- 2001-07-26 CA CA2704693A patent/CA2704693A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-26 AU AU2001289758A patent/AU2001289758B2/en not_active Ceased
- 2001-07-26 CN CNB018143180A patent/CN1215066C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-26 KR KR1020037001300A patent/KR100810453B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-07-26 PT PT01969522T patent/PT1309585E/pt unknown
- 2001-07-26 UA UA2003021677A patent/UA80670C2/uk unknown
- 2001-07-26 RU RU2003105891/04A patent/RU2270196C9/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-26 EP EP01969522A patent/EP1309585B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-26 SI SI200130834T patent/SI1309585T1/sl unknown
- 2001-07-26 EP EP09175005A patent/EP2163552A1/de not_active Withdrawn
- 2001-07-26 DE DE50113867T patent/DE50113867D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-26 SK SK222-2003A patent/SK288085B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-07-26 CZ CZ2003-500A patent/CZ304197B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-07-26 DK DK01969522T patent/DK1309585T3/da active
- 2001-07-26 ES ES01969522T patent/ES2303532T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-26 AU AU8975801A patent/AU8975801A/xx active Pending
- 2001-07-26 HU HU0300677A patent/HU229254B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-07-26 BR BR0112807-8A patent/BR0112807A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-26 NZ NZ524404A patent/NZ524404A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-26 EP EP07123142A patent/EP1939195A1/de not_active Withdrawn
- 2001-07-26 CA CA2704691A patent/CA2704691A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-26 CA CA2354210A patent/CA2354210C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-26 AT AT01969522T patent/ATE392420T1/de active
- 2001-07-27 AR ARP010103614A patent/AR055209A1/es unknown
- 2001-08-07 TW TW090118479A patent/TWI291955B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-14 IL IL153930A patent/IL153930A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-01-22 ZA ZA200300584A patent/ZA200300584B/en unknown
- 2003-01-24 NO NO20030382A patent/NO324594B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-02-14 BG BG107560A patent/BG66457B1/bg unknown
-
2004
- 2004-02-13 HK HK04100997A patent/HK1058201A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-12-20 US US12/004,168 patent/US7989453B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-03-06 US US12/074,845 patent/US8008324B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-07-01 CY CY20081100685T patent/CY1108770T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1215066C (zh) | 新吲哚衍生物及其作为药物的用途 | |
CN1296359C (zh) | 杂芳基衍生物及其作为药物的应用 | |
CN1443171A (zh) | 新的杂芳基衍生物及其作为药物的应用 | |
TWI429628B (zh) | 吲哚基或吲哚啉基羥肟酸化合物 | |
RU2528386C2 (ru) | Новые производные пиримидина | |
CN1100540C (zh) | 具有选择性抑制her-2自磷酸化性质的蛋白质酪氨酸激酶芳基和杂芳基喹唑啉化合物 | |
KR101879908B1 (ko) | 퀴놀릴기를 함유하는 히드록삼산계 화합물 및 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 약물 조성물 및 이의 용도 | |
EP2412706B1 (en) | Novel hydroxamate derivative, a production method for the same, and a pharmaceutical composition comprising the same | |
NZ524156A (en) | Novel heteroaryl derivatives and their use as medicaments | |
CN1736371A (zh) | 选择性雄激素受体调节剂及其使用方法 | |
CN1139929A (zh) | 取代的3-亚芳基-7-氮杂羟吲哚化合物及其制备方法 | |
CN1299280A (zh) | 具有抗肿瘤作用的吲哚基-3-乙醛酸衍生物 | |
CN1275938C (zh) | 治疗心脏和代谢紊乱ⅱ型的甲状腺激素受体拮抗物 | |
CN1365972A (zh) | 吲哚类衍生物及其抗肿瘤用途 | |
CN101193861A (zh) | 具有抗肿瘤活性的吲哚衍生物 | |
CN1378447A (zh) | 穿透细胞膜的靛类双吲哚衍生物的用途 | |
CN1147485C (zh) | 用作5-ht-2c受体拮抗剂的二氢吲哚衍生物 | |
CN1295216C (zh) | 吲哚酮类衍生物及其用于制备抗肿瘤药物的用途 | |
CN1668604A (zh) | 新颖的蒽衍生物及其作为药物的用途 | |
CN1068001C (zh) | 作为nmda拮抗剂的杂环取代的丙烯酸衍生物 | |
KR20190013254A (ko) | 아조벤젠과 이중결합을 이용한 2,3-이중치환 인돌 유도체의 제조방법, 이를 이용한 화합물, 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
CN1829693A (zh) | 慢性闭塞性肺病治疗剂与使用该治疗剂的慢性闭塞性肺病的治疗方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20050817 Termination date: 20150726 |
|
EXPY | Termination of patent right or utility model |