UA73911C2 - Method of treatment employing sex steroid precursors (variants), pharmaceutical composition and transdermal patches - Google Patents

Description

Опис винаходу

Настоящее изобретение относится к способу профилактики и/или лечения атрофии влагалища, 2 гипогонадизма, сниженного либидо, остеопороза, недержания мочи, рака яичника, рака матки, а также для применения в период менопаузьй и с целью контрацепции у чувствительньїх теплокровньїх животньїх, в том числе человека, которьй включаєт введение дегидрозпиандростерона (ДГЗА), дегидрогидрозпиандростерон-сульфата (ДГЗА-С) или соединений, способньїх іп мімо превращаться в зти агентьї, а также к фармацевтическим продуктам, включая наборьі и фармацевтические композиции по настоящему изобретению, способствующие доставке активньїх ингредиентов.

Примать! уникальньі в связи с наличием у них надпочечников, которье секретируют большие количества стероидного предшественника дегидрозпиандростерона (ДГЗА) и особенно ДГЗА-сульфата (ДГЗА-С), которье затем превращаются в андростендион (Д4-дион) или в андростендиол (Д5-диол), а затем - в периферических тканях - уже в сильньюе андрогени и зстрогеньі! |Адатв, Мої. СеїЇ. ЕпаосгіпоІ.41: 1-17, 1985; І аргіє еї аї., іп 12 Ітрогіапі Адмапсез іп Опсоіоду (де Мійа 5., Нетап 5., Козеп-Вегд БА, еазв.), УВ Іірріпсой, РПпйадена РА, рр.193-200, 1985). ДГЗА-С, основной стеорид, присутствующий в крови как мужчин, так и женщин, превращаєется в периферических тканях в ДГЗА и Дб-диол, поддерживая таким образом тесную взаймосвязь между концентрациями зтих трех стеоридов в крови (Адатв, Мої. СеїЇ. Епдосгіпоі/.41: 1-17, 1985). В зависимости от соотношения активностей 17Б-гидроксистероид-дегидрогеназь! (176-ГСД) ароматазь и 5бБа-редуктазь,

Дгоди его производнье будут предпочтительно превращаться в андрогень и/или зстрогень.

Низкие значения содержания ДГЗА и ДГЗА-С в сьіворотке крови, показаннье на момент рождения, сохраняются вплоть до шестилетнего возраста. В течение 7-ого года жизни уровни зтих о двух стероидов в сьіворотке обьічно повьішаются, и зто повьішение продолжается до 16 лет как у мальчиков, так и у девочек (ІОгепігеїсп еї аї., У. СіІїп. Епдосг. Мейар. 59: 551-555, 1984). Дальнейшее повьішение затем наблюдается только с 29 у мужчин, достижение максимальньїх уровней в организме которьїх происходит в возрасте от 20 до 24 лет. У. (У женщин обьічно нет повьішения после 16 лет. С возрастом уровни ДГЗА и ДГЗА-С снижаются как у мужчин , так и у женщин |Мегтепіеєп и Мегдогеск, Т. 5іегоїй Віоспет. 7: 1-10, 1976; Мептепіеп еї аї., У. Сііп. Епадосг.

Мегаб. 54: 187-191, 1982). Фактически, к 70 годам жизни уровень ДГЗА-С в сьіворотке составляет примерно 2090 от их пиковьїх значений, тогда как они понижаются на 9595 в возрасте от 85 до 90 лет, |Мідеоп еї аї., 9. Сііп. -

Епдосг. Мейаб. 17: 1051-1062, 1957). От 7095 до 9596-ное уменьшение образования ДГЗА-С надпочечниками в «ч- процессе старения приводит к сереезному снижению образования андрогенов и зстрогенов в периферических целевьїх тканях, вьізьівая таким образом, вьіраженное подавление биохимических и клеточньїх функций, о индуцируемьїх половьіми гормонами. со

У мужчин, после 60-70 лет наблюдается, кроме снижения образования ДГЗА-С, постепенное уменьшение 3о концентрации тестостерона как в семенной вене |Сіпвії ей аЇ,, Ехр. Сегопіої. 10: 241-245, 1975), так и в в плазме крови (І еміз еї аїЇ., Асіа ЕпдосгіпоЇ. 82: 444-448, 1976: той еї аї., 9У. Сій. Епадосг. Мейар. 54: 534-538, 1982). Однако, такие даннье бьіли оспореньі (Мезспіад еї аї., 9. СіІїп. Епадосгіп. Мейїар. 55: 676-681, 19821.У женщин в постклимактерическом периоде уровни тестостерона в сьворотке ниже, чем во время « репродуктивной фазьй жизни (|Рогеві МО, РВПузіоіодісаї спапдевз іп сігсціайпуд аподгодепе, іп Апдгодепз іп З

Спідноса (Рогезі МО, ей), Кагдег Вазеї, р.104-129, 1989). с Кожа представляет собой важную область образования половьїх стероидов, и , как известно, ее з» функционирование регулируется половьіми стероидами. Половье стероидь могут действовать непосредственно в коже или же стимулировать секрецию передней долей гипофиза, ростового гормона и пролактина. Фактически известно, что дефицит ростового гормона, приводит к атрофии кожи, по-видимому, через механизм вторичного снижения секреции инсулин-подобного ростового фактора (ИРФ-Ї). Известно, что с 7 возрастом в сьіворотке крови у мужчин и у женщин происходит снижение уровней ростового гормона (РГ) и оз инсулин-подобного ростового фактора (ИРФ-Ї).

Бьіло вьісказано предположение о том, что концентрация ДГЗА-С в плазме может рассматриваться в о качестве прогностического фактора относительно развития остеопороза |Могдіп еї аї., У. Сіїп. Епдосг. Мегаб. -ь 20 во; 651-657, 1985; ЮОепівсп еї аї., Іпї 9. СупісоЇ. Обрвіеї, 25: 217-220, 1987). Бьіло обнаружено, что в случає щ остеопороза уровень ДГЗА в сьіворотке таких больньїх значительно ниже, чем в норме (Могаїп еї аї., у. Епаосг. "7 Меїар. 60: 651-657, 1985). Вероятно также, что низкие уровни ДГЗА-С сопровождаются также низким содержанием в ткани Д4-диона. Поскольку Д4-дион является предшественником зстрона, которьій представляет собой основной источник зкстрадиола у женщин в постклимактерическом периоде (|Магеспаїй! еї аї., Сіїп. 29 Епдостгіпої. 9: 407, 19781, для развития остеопороза вероятно важньі именно зти вторично обусловленнье низкие

ГФ) уровни зстрогенов |Могаїп еї аї., І апсеї 2: 277, 19811.

По другому механизму, низкие сьівороточнье уровни ДГЗА-С, приводящие к снижению образования о андрогенов в периферических тканях, могут сказаться в слабости остеогенеза, характерного для постклимактерического остеопороза (|Мецпіег ей аї., іп Нівіоіодіса! Пефегодепейу ої аррагепцЦу іаіорафвіс бо овіеороговіз апа їеайтепі (Осії иса НЕ, Рогві НМ, дее МУЗ, доппвіоп г СС, Рапій АМ, едв), Опімегейу Раск

Ргезв, Вайітоге р.293)|. Практически ЮОепівзсй еї аї., (йбї У. Супесої, орвіеї. 25: 217-222, 1987| обнаружили наличие вьіраженной корреляции между проявлением остеопороза и уровнями в сьіворотке крови ДГЗА-С и андростендиона у женщин в позднем постклимактерическом периоде, при зтом не обнаружена корреляция между содержанием в сьіворотке зкстрогенов и плотностью костной ткани, что позволяет предположить важную бо роль андрогенов в процессе постклимактерической потери костной ткани.

При исследованиях на животньх бьіло показано, что недостаток андрогена приводит к нарушению процессе костеобразования, а введение тестостерона увеличиваеєт общее количество костной массь! |бЗімегрегу и зіїмеІбего, 1971; См. РіпКеївівїп еї аїЇ.,, Апп. пі Мей. 106: 354-361, 1987)Ї. Орхизктомия у крьіс может Вьізвать обнаруживаємьй в течение двух месяцев остеопороз |ММіпк5 и Мегпаз еї аї., Саїісії. Тізвце Кев. 32: 77-82, 1980; Мегпаз еї аї., Саїсії. Тізвцие Кез. 39:74-77, 19861.

Как упоминалось ранее, при остеопорозе понижаются уровни андрогенов, секретируемьх надпочечниками

ІМогаїп ей аї., У. Сіїп. Епдосг. Меїйар., 60: 651, 1985). При зтом бьло также показано, что повьішенное содержание андрогенов у женщин в постклимактерическом периоде вьіполняет защитную функцию, замедляя 7/0 течение процесса потери костной ткани (Оецісй еї аї., Іпб 9. Обреїеї 25: 217-222, 1987; Айюоїа еї аї., Агсп,

Іпї. Мед. 143: 1700-1704, 19831.

С такой функцией андрогенов согласуются данньіе по снижению в сравнениий с контролем уровней в моче метаболитов андрогенов в период симптоматической постклимактерической менопаузь!і, и бьіло обнаружено значительное уменьшение в плазме больньх с остеопорозом коньюгированного дегидрозпиандростерона (ДГЗА) |Ноїйо и Репег, Асіа Мед. Нипо. 20: 133, 1964; МУгівї и Міпсепі, У. Сіп. Опйод. 18; 199, 1961; Неїо ег аЇ, Асіа Мей. Нипо. 27: 155, 1970). Бьло вьісказано предположение о том, что на развитие постклимактерического остеопороза оказьівает воздействие как гипозстрогенизм, так и гипоандрогенизм (|Ноїо еб аїЇ.,, Іапсейї 1357, 1976) Хотя старение (и остеопороз) как сопровождаемое понижением почти неорганиченного числа параметров, и всякие тканевье реакции (включая также отсутствие реакции зависят от 2о наличия етероидогенньїх ферментов, до получения представленньїх далее в настоящей заявке сведений, касающихся участия ДГЗА в потере костной ткани, нельзя бьло вьявить никакой корреляции между изменениями в уровнях ДГЗА и потерей костной ткани.

В качестве механизма, способного обьяснить описанную вьіше роль как зстрогенов, так и андрогенов в развитии остеопороза, наличие в остеобластях рецепторов как зстрогена |Котт еї аї., Зсіепсе 241: 81-84, сч

ЕпікКвеп еї аїЇ., Зсіепсе 241: 84-86, 1988), так и андрогена |Соїмага еї аї., Рос. Май. Асай. зЗсі. 86: 854-857, 1989) позволяет обьяснить повьішенную резорбцию костной ткани, наблюдаемой после истощения і) уровней звтрогенов и андрогенов.

Тогда как у женщин, начиная с менопаузьії, наблюдается бьістрое развитие процессе потери кострой ткани, у мужчин зтот процесс можно распознать при б5 летнем возрасте |Кедоз еї аї., У. Сп. Іпмеві, 67: 328-335, «-- зо 19871. Найиболее значительная потеря костной ткани наблюдаєтся у мужчин примерно в возрасте 80 лет, которая вьражаєтся, в том числе, сопровождающими его переломами костей тазобедренного сустава, - позвоночника и запястья. Различнье исследования указьвают на то, что остеопороз представляет собой б клиническое вьіражение недостатка андрогена у мужчин |Вагап еї аї., СаЇсід. Тіввпе Кев. 26: 103-106, 1978;

Одеїї апа Буегатога, МУеві 9. Мей. 124: 446-475, 1976; Зтійфт апа УУаїКег, Саїсії. Тіввце Кев. 22 (Биррі.): і) з5 225-228, 1976). ча

Лечение женщин в постклимактерическом периоде с применением нандролона повьішаєет содержание минеральньхх компонентов кортикального слоя кости (|Сіп. Оппор. 225: 273-277). Побочнье зффекть андрогенного проийсхождения однако, отмеченьй у 5095 пациентов. Зти даннье представляют интерес, поскольку, в отличие от других видов терапии, результат которьїх ограничивается только остановкой процесса « Костной ткани, при использовании анаболического стероида нандролона бьіло обнаружено увеличение костной 7-3) с массь. Бьіло вьсказано предположение об аналогичной стимуляции костеобразования под действием андрогенов у мужчин с гипогонадизмом |Вагап еї а/!., Саїісії. Тіззпе Кезв. 26: 103, 19781. ;» Снижение с возрастом в сьіворотке крови содержания ДГЗА-С и ДГЗА приводит к далеко идущему предположению о возможной связи низких уровней ДГЗА и ДГЗА-С с развитием таких заболеваний, как рак

Молочной железьі и сердечно-сосудистье заболевания. М действительно, ряд проведенньїх исследований -І указьівают на то, что снижение в сравнений с нормой уровней ДГЗА сопровождается вьісоким риском развития рака груди ІВиїЇргос еї аї., Іапсе( 2: 395-398, 1971; Козе еї аї., Ециг. У. Сапсег 13: 43-47, 1977; ТНпі|їввеп еї і аІ., 9У. іегоїд Віоспет. 6: 729-734, 1975; МУапд еї аїЇ., Еиг. 9). Сапсег 10: 477-482, 1974; Сотевз еї аї.,, С.К.

Ге) Асайд. 5сі. Рагів 306: 261-264, 1978; Вгом/пзел, еї аІЇ.,, Еиг. 9). Сапсег 8:131-137, 1972). Біло обнаружено, что 5о ЖжЖенщинь с раком груди имеют сниженное содержание в моче двух метаболитов ДГЗА-андроетерона и - зтиохоланолона |ВиргооК еї аїЇ., Гапсеї 2: 1238-1240, 1962; Сатегоп еї аїЇ., Вг. Мей. у. 4:768-771, 1970). як Позже ВиїбгоокК с сотр. представили даннье (І апсеї 2: 1235-1240, 1962) о том, что у женщин с первичньім операбельньм раком молочной железьі имеет место снижение относительно нормь! содержание в моче

ІПІ-дезокси-17-кетостероидов) (происходящих в основном из ДГЗА-С и ДГЗА), и зто дает основание полагать, что низкий уровень секреции ДГЗА и ДГЗА-С может предшествовать развитию рака молочной железь.

Основньсе подходь к лечению уже развившегося рака молочной железь! связань! с ингибированием действия (Ф, и/или образования зстрогена. Роль зстрогенов в стимуляции роста зстроген-зависимого рака молочной железьї ка бьіла установлена в работах ряда исследователей | ірртап. Зетіп. Опсої. 10 (Зиррі. 4): 11-19, 1083; .ЗІедде и

МеОпіге, Сапсег Кевз. 38: 61-75, 1984; МУШІИЙ, Сапсег 53: 630-643, 1984; Роцііп и Іабгіє, Сапсег Кез. 46: бо 2933-4937, 1986).

Введение ДГЗА (45Омг/кг веса тела в неделю, З раза в неделю) приводило к вьіраженному замедлению проявления опухолей молочной железьі у мьішей линии СЗН, которье имели заложенную в них при созданий линии генетическую предрасположенность к развитию рака молочной железьі! |Зспугагі7, Сапсег Кев. 39: 1129-1132, 1979). Кроме того, бьіло показано, что у мужчин, имеющих в сьіворотке крови сниженньій уровень 65 ДГЗА, увеличивается риск развития рака мочевого пузьря |Согаоп еї аіІ., Сапсег Кев. 51: 1366-1396, 1991).

Одновременно находящаяся на рассмотрениий заявка на патент США Мо07/785890, поданная 4 ноября 1991г.,

относится Кк способу лечения рака молочной железьй и рака зндометрия у чувствительньїх теплокровньх животньІх, которьій включает в качестве составной части комбинированной терапии ингибирование секреции гормонов яичников хирургическим путем (оваризктомию) или химическими методами (использование агонистов

ЛГРФ (рилизинг-фактора лютеийнизирующего гормона|, т.е. (Д-Трп?, -дез--Гли - НІВ | ЛГР;Г-зтиламида или антагониста). В настоящее время обсуждаеєется возможность использования антизстрогенов, андрогенов, прогестинов. ингибиторов образования половьїх стеоридов (особенно образования половьїх стероидов, катализируемое 17рБ-гидроксистероид-дегидрогеназой или ароматазой), ингибиторов секреции пролактина, а также секреции ростового гормона и секреции АКТГ. Частично зтот способ нашел отражение в международной 70 публикации под номером УМО 90/10462.

Одновременно находящиеся на рассмотрении заявки на Патент США 07/724532 и 07/900817, поданнье 28 июня 1991г. и 24 июня 1992г., соответственно, относятся к способу использования низкой дозьі андрогенньх соединений для профилактики и лечения рака молочной железь, рака зндометрия, остеопороза и зндрметриоза. Частично данньсе заявки 1992г. опубликованьі в УМО 93/00070. 19 В недавних исследованиях іп мйго полученьї даннье по антипролиферативной активности андрогенов относительно роста зстроген-зависимой клеточной линии карциномь! молочной железьї человека 2К-75-І! |Роціїп еї аї.,, "Апагодепз іппірії раза! апа евіегодеп-іпдисей сеї! ргоїЇйегайоп іп (Ще 2К-75-І питап бБгеаві сапсег сеї! ІПпе", Вгеазі Сапсе! Кев. Тгеайт. 12: 213-225, 1989). Как упоминалось вьше, Рошііп с сотр. |Вгеаві

Сапсег Кев. Тгеаійт 12: 213-225, 1989| обнаружили, что рост клеток карциномьї молочной железьі человека 78-75-ї ингибируется андрогенами, при зтом ингибиторньій зффект андрогенов является дополняющим к действию антизстрогена. Ингибирующее воздействие андрогенов іп мімо на рост клеток 2К-75-І карциномь! молочной железьі человека наблюдалось на мьшах, лишенньїх волосянного покрова (мьіши линии пиде) (Аашмоїз и І абгіс, Сапсег Кев. 51: 3131-3135, 19911.

Бьло вьісказано предложение о возможности получения благоприятного зффекта при использованиий ДГЗА с в таких случаях, как: ожирение, диабет, атеросклероз, химически индуцированньй рак молочной железь, кожи и о толстой кишки (профилактика), аутоиммуннье заболевания, утомление, снижение мьішечной массьі, болезни соединительной ткани, старение и достижение долголетия |Огепігеіїспй еї аї., 9. Сійп. ЕпдосгіпоЇ. Меїар. 59; 551-555, 1984; Кедеівоп, Апп. М.М. Асай. Зсі. 521: 260-273, 1988; Сбогдоп еї аїЇ.,, Адм. Еплгите Кеди. 26: 355-383, 1987; Зспуагі2, Аду. Сапвзег Кев. 51: 391-423, 1988; Ватей. Соппог еї аЇ.,, Мем Епаоі. У. Мей. 315; - 1519-1524, 1986). «-

Зспухагіг (іп о Кепі, Оегіайісв 37: 157-160, 1982) показали, что у старьх крьс линии Спрзаг-Доли (Зргадпе-Оаміеу) при введений ДГЗА наблюдается снижение веса тела с 600 до 550г без воздействия на прием ме) пищи. Зспмагіг |Сапсег 39: 1129-1132, 1979) отметил также, что мьіши линии СЗН, получавшие ДГЗА (450мг/к, З («З раза в неделю), отличались большим снижением веса тела и большей продолжительностью жизни, чем в

Зо контрольной группе, тело их содержало меньшую жировую прослойку и в целом зти животньсе бьли активнее. -

Снижение веса тела достигалось без потери аппетита или каких-либо пищевьїх ограничений. Кроме того, бьіла показана способность ДГЗА предотвращать в период полового созревания ожирение тех животньмх, которьх вніращивались в условиях, способствующих зтому Ціп Кепі, Сегпіаїйгісв 157-160, 19821. «

Бьіло показано, что введенньй в пищу ДГЗА функционируеєт как мощньій антигипергликемический и антидиабетический агент у мьшей с наследственньми синдромом ожирениеє и непереносимости глюкозь З с ІСоіїетап ег а!., 33: 26-32, 1984). "» ДГЗА снижаєт частоту развития атеросклероза у кроликов, получающих с пищей холестерин |Согаоп еї аї|.,.. " Сіїп. Іпмеві 82: 712-720, 1988; Агай еї аї., Агпегіозсіеговів 9: 159-166, 1989). Более того, имеются сообщения о том, что вьісокие концентрациий ДГЗА-С в сьіворотке крови мужчин способствуют снижению летальности от сердечно-сосудистьїх заболеваний |Вагтії - Соппог еї аіЇ., М. Епої. У. Меа. 315: 1519-1524, ш- 1986). Біла продемонстрирована обратная корреляция между уровнем циркулирующих в крови ДГЗА и ДГЗА-С 2) и смертностью от сердечнососудистьїх заболеваний |Вагії - Соппог еї аЇ., М. ЕпоїЇ. У. Меа. 315: 1519-1524, 1986Ї, при зтом упомянутьій уровень уменьшается параллельно со снижением иммунокомпетентности ік организма (Потап и МУУеїдіе, Адм. Іттипої. 46: 221-222, 1989). Исследование на человеке привело к - 20 установлению обратной корреляции между содержанием ДГЗА-С в сьіворотке плода и уровнем липопротеийнов низкой плотности (ЛНП) ГРагкег еї аї., Зсіепсе 208: 512, 1980). " "З При наличии плацебо-контролируемой группь! бьіло исследовано воздействие ежедневного перорального приема 1,6г ДГЗА в течение 28 дней мужчинами, не имевшими нарушений в состоянии здоровья. В группе, принимавшей ДГЗА, в 2,5-3,5 раза поднялся уровень сьівороточного ДГЗА, тогда как содержание общего 99 холестерина и холестерина, входящего в состав сьівороточного ЛНП, снизилось соответственно на 7,1 и 7,590

ГФ) ІМезНег еї аї., У. Сіїп. Епаосгіпрі. Мейфар. 66: 57-61, 1988). У 4 из 5 мужчин, принимавших ДГЗА, бьіло отмечено снижение содержания жировой клетчатки на 3195 относительно ее исходного значения, при зтом о общий вес тела не претерпел изменений, что свидетельствует о возможном вовлечениий процесса соответствующего увеличения мьішечной массь. 6о (ОгисКег с соавт. (9. Сііп. ЕпадосгіпоїЇ. Меїар. 35, 48, 1972), Вивіег с соавт. (Ат. У. Обрвеїеі. бупесо). 166, 1163, 1992) и УУеМе с соавт. (У. Сіїп. ЕпадосгіпоЇї. Мейар. 71, 1259, 1990)| также использовали ДГЗА для перорального ввода людям.

Состояние ожирения, как бьіло показано, также улучшаєтся у А "У мутантов мьішей (Меп еї аї. 12: 409-413, 1977) и у крьіс линии Цукер (2искКег) |СІеагу и 72і5К, Рейд. Ргос. 42: 536, 1983). Мьіши линии СЗН, принимавшие бо ДГЗА, имеют вид более молодьїх животньх, чем в контроле (Зспмагі7, Сапсег Кев. 39: 1129-1132, 1979).

Концентрации ДГЗА в мозге бьілли в 6,5 раз вьіше соответствующих концентраций в плазме крови || асгоїх еї аІ., У. З(егоїд Віогспет. 28: 317-325, 1987). ДГЗА и ДГЗА-С улучшают память у стареющих мьішей (Ріоса апа

Кобрегіз, Вгаіїп Кевз. 448: 178-181, 1988). Сьіворотнье концентраций ДГЗА-С у пациентов с болезнью

Альцгеймера, бьіли, как показали исследования, на 48956 ниже, чем в контроле соответствующего возраста

ІЗипадепапа еї аї., І апгеї її: 570, 1989). Как отмечалось вьіше, вводимьій в течение длительного времени с пищей ДГЗА увеличивал у ряда линий исследованньїх животньїх продолжительность жизни за счет задержки развития некоторьїх заболеваний.

В Патенте США Мо4496556 описьівается использование ДГЗА и его производньїх для лечения сухости кожи 7/0 при местном применений. Показано лишь местное воздействие на потовне железь при отсутствий системного зффекта.

В Патенте США Мо4542129 описьіївается композиция для местного применения, используемая с целью лечения сухости кожи посредством комбинированного введения пациентам ДГЗА и/или его производньх, кератолитического агента, а также нетоксичного приемлемого для кожи фармацевтического носителя.

В Патенте Великобритании Мо1246639 описьмшвается получение зфиров дегидрозпиандростерона для использования в качестве агентов в случаеє пост- и предклимактерических состояний, тахикардии и головньх болей.

Одна из проблем, возникающая при использований на людях ДГЗА, заключается в том, что требуется введение вьісоких доз в связи с разрушением большей части соединения в печени, до поступления его в Ккровяное русло, при пероральном введений.

Известно, что зффективность доставки некоторьїх лекарственньїх препаратов может бьіть улучшена за счет использования фармакологически неактивньїх производньх, которье іп мімо посредством знзиматических или спонтанньїх реакций превращаются в активнье лекарственньсе средства |см. общие положения по зтому аспекту у Н. Випддаага, ЮОезідп апа арріїсабйоп ої ргодгатв.Іп А (ехіроокК ої Огид Оевзідп апа ЮОемеіортепі. Едієей Бу Р. сч ов Ктодздаага-Іагвеп апа Н. Випадаага. Напмоод Асадетіс Рибіїзпей СтіН, Спиг, Зм/й-2епапа, 1991, рр.113-191),

Так, например, (|Огигдама ей аїЇ, 9. З(егоїйй Віоспет. Моіес. ВіоЇ. 38, 149-151, 1991), описьіваєет (8) пролекарственнье формь! кортикостероидов.

Водог еї аІ., в Заявке на Патент США Мо4213978 и в публикации немецкой патентной заявки Мо ОЕ 2948733 раскрьвают использование в качестве лекарственньїх средств для наружного применения тиазолидиновьмх «- зо производньх прогестерона. МЙмеется сообщение о чрез кожной абсорбции пролекарственньїх производньх зстрогенов и прогестинов |(Епіепа ОБ іп Спгіййса! Кеміємув іп Тпегарепіс ЮОгид Сагпіег Зувіетв, мо! 7 (2), 0-7 рр.149-186, 1990). Даннье о чрезкожном механизме всасьмшвания лекарственньїх средств могут бьіть также Ге! найденьй в другом источнике (п о ЗКіп Регтеарійу (Н. Зспаєїег А. 7езспй апа с. БшНоОдеп, едв),

Зргіпдег-Мегіад, Вегіїп, НеїдеІрего, Мем Хогк, 1982, рр.8961. ме)

В настоящее время в качестве стандартного подхода при лечении женщин как в период менопаузь, таки в ча предклимактерический период применяется введение низких доз зстрогена для снижения вазомоторньх симптомов, атрофии мочеполовьїх органов, остеопороза и других симптомов и признаков, связанньіх с менопаузой |в качестве обзора см. Едтап, С.О., Евігодеп Керіагетепі ТПегару. Іп: Те тепорацйзе,

Зргіпдег-Мепад, Мем МогкК, (едйеа Бу Н.Ю. Висизбацт рр.77-84, 1983). В других разделах зтой книги приводится « подробная информация о симптомах и состояниях в период менопаузь! и их лечении. Очевидно, что такой в с подход, которьій ограничен только лишь применением заместительной терапии зстрогеном, независимо от

Й связи ее с прогестином, не приводит к достижению равновесия между зстрогенами и андрогенами, имеющего а место в естественном состоянии при трансформации в различньїх тканях ДГЗА в его активнье метаболить.

Некоторье зфирь! ДГЗА по положению З уже описаньі в литературе |ІКіма еї а!., У. Огд. Спет. 54: 3161-4, 1989; Рагізпй апа Співіакогп, Зупій. Соттоп. 15 393-9, 1985; Кот Раїепі Мо КО 669248; дагов2 апа 7атоїзвкі, -І Тейгапедгоп 38: 1453-6, 1982; Нецшбіїп еї аїЇ.,, 7. Спет. 22: 178, 1982; бСегптап Раїепі Арріїсайопп Мо ОЕ 2534911; Кпаїдет еї аї., Іпаіап У. Спет Зесі. В., 278: 850-1, 1988: Рейції еї аіЇ., 9. Огд. Спет. 52: 3573-8, і 1987; Напзоп апа Кеезе, У. Спет. ос. РегКкіп Тгапз, 1: 647-649, 1985; Заявка на Европейский Патент

Ге) Мо84-105741; Нецшбієїп еї аїЇ.,, Асіа РоЇшт., 35; 673-7, 1984; Зеемеге еї аіЇ., У. Мей. Спет., 25: 1500-3, 1982;

Уатавгвнійа апа Кигозама, Адгіс. Віої. Спет., 39: 2243-4, 1975; Заявка на Японский патент УР 50005372; РопІтапп - еї аї., Мої. Стиві. Підпіа Стиві. 13:243-54, 19711). як В 9. РІпапт. Зсі. 73: 1643-5, 1984 описаньї алкансульфонатьі ДГЗА в качестве ингибиторов активности глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназь.

В заявке на Британский Патент Мо ЗВ 1246639 и Заявке на Патент Южной Африки Мо 2А 6806112 описань Зфирь ДГЗА, используемье для лечения соответственно пост- и предклимактерической тахикардии и головньїх болей, а также других жалоб, имеющих климактерическое происхождение. (Ф) (евза2супеКі ей аїЇ., іп Віоспет. Вірпуз. Асіа, 1014: 90-7, 1989; ідет 1083: 18-28, 1991| описьівают ка зтерификацию ДГЗА под действием плазмь! крови и в клеточной линии МОЕ-7 |Каї? еї аї., іп 9. З(егоїд Віоспет., 26: 697-92, 1987). во Зтилкарбонат ДГЗА описан |(МУеїз2 апа Адогз іп Агой, Ріагт. (УУеіпнеїт, (зег), 319:952-3, 19861.

Описань! также некоторне галогенеодержащие зфирь! ДГЗА |Спаїйїз апа Неар іп 9). Спготаїйодг. 50, 228-238, 1970; Ріпейу апа Маїк іп У. Спготайоадг. 43: 223-228, 1969).

Хотя предполагается, что ДГЗА участвует в различньїх биологических процессах, как описано вьіше, его фармацевтическое применение в качестве лекарственного или профилактического агента бьіло относительно 65 ограниченньім. Его роль в профилактике, снижения или даже обращения вспять течения ряда болезней не бьіла полностью понятна. В настоящем изобретении раскрьівается множество новьіх способов фармацевтического использования ДГЗА и ДГЗА-С (или соединений, превращающихся іп мімо в один из них). Изобретение относится также к улучшенньім способам введения упомянутьїх агентов, при использований которьїх можно преодолеть те недостатки, которье связаньї, например, с пероральньім введением.

Один обьект настоящего изобретения относится к простьім и зффективнь!м способам системной доставки предшественников половьїх стероидов, таких, как дегидрозпиандростерон, сульфат дегидрозпиандростерона и аналогов, которне превращаются іп мімо либо в ДГЗА, либо в ДГЗА-С.

Другой обьект настоящего изобретения относится к новьім способам профилактики и/или лечения менопаузь, атрофии влагалища, гипогонадизма, сниженного либидо, остеопороза, истончения кожи и 7/0 насьщенности ее клетками (атрофии кожи), недержания мочи, рака яйичника и рака матки.

Другой обьект изобретения относится к наборам и фармацевтическим композициям для использования их в соответствии с настоящим изобретением.

Следующий обьект настоящего изобретения относится к новому способу контрацепции.

Следующий обьект изобретения относится к новьім предшественникам полових стероидов и к содержащим 7/5 их фармацевтическим композициям.

Один из аспектов изобретения касается способа лечения менопаузьї, которьій включает введение пациенту при необходимости такого лечения зффективного количества, по меньшей мере, одного предшественника половьІх гормонов, отобранного из группь, состоящей из дегидрозпиандростерона, дегидрозпиандростерон-сульфата и соединений, превращающихся іп мімо в любой из них, в комбинации с 2о Ззффективньм количеством зстрогена, прогестина или обоих зтих агентов.

Другой аспект настоящего изобретения касается к фармацевтической композиции для лечения менопаузь и других показаний, обсуждавшихся здесь, которая включает, по меньшей мере, один предшественник половьх стероидов, отобранньй из группьі, состоящей из дегидрозпиандростерона, дегидрозпиандростерон-сульфата и соединений, превращающихся іп мімо в какой-либо из них, и, кроме того, зстроен или прогестин или оба агента. с

Одним предпочтительньм является сочетание предшественника и зстрогена. Другим является сочетание предшественника и прогестина. При некоторьх предпочтительньїх осуществлениях используются і) предшественник прогестин и зстроген в сочетании. Однако, для пациентов мужского пола включение зстрогена оказьівает неблагоприятное воздействие.

Другой аспект настоящего изобретения относится к набору для лечения менопаузьі, содержащему первьй «- зо Контейнер, которьій включает, по меньшей мере, один предшественник половьїх стероидов, отобранньй из группьі, состоящей из дегидрозпиандростерона, сульфата дегидрозпиандростерона и соединений, - превращающихсся іп мімо в какой-либо из них, и, по крайней мере, один дополнительньй контейнер, содержащий (зу либо прогестин, либо зстроген, либо оба зтих агента. Один из предпочтительньхх наборов включает три контейнера, содержащих, соответственно, предшественник, зстроген и прогестин в отдельньїх контейнерах. о

Однако, два или более активньхх ингредиента могут бьіть, при желаниий, включень в один контейнер. ча

Фармацевтический носитель или разбавитель может содержаться в одном или более контейнерах, которье, кроме того, могут включать консерванть и многие другие, известнье в технике добавки.

Другой аспект настоящего изобретения относится к методу лечения атрофии влагалища, гипогонадизма, сниженного либидо, утонченного кожного покрова и сниженной насьщенности его клетками, которьій включает « 0 введение пациенту при необходимости такого лечения зффективного количества предшественника полового З) с стероида, отобранного из группьі, состоящей из дегидрозпиандростерона, сульфата дегидрозпиандростерона и соединений, превращающисхся іп мімо в какой-либо из них. з Другой аспект настоящего изобретения относится к способу профилактики или лечения остеопороза, которьій включаєт введение пациенту при необходимости такого лечения терапевтически зффективного

Количества, при наличий фармацевтического разбавителя или носителя или без него, предшественника -І полового стероида, отобранного из группьії, состоящей из ДГЗА, ДГЗА-С и соединений, превращающихся іп мімо в какой-либо из них. о Другой аспект настоящего изобретения относится к способу профилактики или лечения недержания мочи, со которьій включает введение пациенту при необходимости такой профилактики или такого лечения, при наличий фармацевтического разбавителя или носителя или без него, терапевтически зффективного количества - предшественника полового стероида, отобранного из группьі, состоящей из ДГЗА, ДГЗА-С или соединений,

Кк превращающихся іп мімо в какой-либо из них.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу контрацепции, включающему введение женщине-пациентке при необходимости контрацепции, при наличий фармацевтического разбавителя или в Нносителя или без него, зффективного количества предшественника полового стероида, отобранного из группь, состоящей из ДГЗА, ДГЗА-С и соединений, превращающихся іп мімо в какой-либо из них. При предпочтительньйх (Ф, осуществлениях в качестве составной части комбинированного метода контрацепции вместе с ка предшественником вводится, кроме того, зстроген и/или прогестин.

Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции на основе бо предшественника полового стероида, отобранного из группьії, состоящей из ДГЗА, ДГЗА-С и соединений, превращающихся іп мімо в один из них, которая содержит также дополнительньй агент, отобранньй из группь, состоящей из, зстрогена и прогестина. При некоторьїх осуществлениях могут включаться оба агента, как зстроген, так и прогестин. При некоторьїх осуществлениях, предпочтительно, в фармацевтическую композицию добавляют фармацевтический разбавитель или носитель. 65 В соответствии с изобретением возможно также создать набор, которьій содержит, по меньшей мере, два отдельньїх контейнера, один из которьїх включает предшественник полового стероида, а другой - либо зстроген,

либо прогестин, либо оба зтих агента. При некоторьїх осуществлениях могут бьіть три отдельньїх контейнера, где один контейнер содержит, по крайней мере, предшественник полового стероида, другой контейнер содержит, по крайней мере, зстроген, и следующий контейнер содержит, по крайней мере, прогестин. Все обсужденнье здесь показания, имеющие отношение к предшественникам половьїх стероидов (ДГЗА, ДГЗА-С и соединениям, превращающимся іп мімо в какой-либо из них), могут, при некоторьїх осуществлениях, реагировать на введение зстрогена и/или прогестина в сочетаниий с предшественником (за исключением случаев лечения мужчин, когда введение зстрогена нежелательно). Таким образом, наборьі и фармацевтические композиции могли бьі относиться к сочетаниям вьішеупомянутьїх агентов приемлемьм для конкретньїх показаний, при 70 Которьх они будут использоваться, и при вьібранной комбинированной терапии.

Другое осуществление изобретения относится к способу профилактики рака яичника, которьій включает введение женщине-пациентке при необходимости такой профилактики, при наличии дополнительного фармацевтического разбавителя или носителя или без него, терапевтически зффективного количества предшественника полового стероида, отобранного из группьі, состоящей из ДГЗА, ДГЗА-С и соединения, 7/5 Которое іп мімо превращается в какой-либо из них.

При другом осуществлениий настоящее изобретение относится к способу профилактики рака матки, которьй включает введение женщине-пациентке при необходимости такой профилактики, при наличиий дополнительного фармацевтического разбавителя или носителя или без него, терапевтически зффективного количества предшественника полового стероида, отобранного из группьі, состоящей из ДГЗА, ДГЗА-С и соединения, которое іп мімо превращается в какой-либо из них.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения сниженньїх или несбалансированньх концентраций половьїх стероидов, которьій включаєт нанесение зффективного количества фармацевтической композиции для чрезкожной или чрезслизистой доставки на наружную поверхность кожи или слизистой пациента, при необходимости такого лечения, при зтом указанная фармацевтическая композиция содержит с об НОСсИТтель, растворяющий, по меньшей мере, один предшественник полового стероида, отобранньй из группь, состоящей из дегидрозпиандростерона, сульфата дегидрозпиандростерона и соединений, которье о превращаются іп мімо в какой-либо из них, при зтом содержание упомянутого предшественника составляет, по меньшей мере, 795 по весу от общего веса фармацевтической композиции, и указанньій носитель совместим с кожей или слизистой и позволяєет проникнуть указанному предшественнику через кожу или слизистую, «- зо указанньій носитель обладаєт вязкостью, достаточной для удержания указанного предшественника на ограниченном участке кожи или слизистой без испарения, в течение времени, достаточного для заметного -- проникновения указанного предшественника через указанньій ограниченньій участок кожи или слизистой. Зтот б способ применим при лечениий и/или профилактике обсуждавшихся вьіше состояний, симптомов менопаузь и других состояний, которье связаньі со снижением уровня ДГЗА или даже заменой ДГЗА, включая, но не і) з5 ограничиваясь ими, ожирение, сердечно-сосудистье заболевания, атеросклероз, рак молочной железь, рак ча зндометрия, снижение мьішечной массь, диабет, утомление, болезни соединительной ткани и потерю памяти.

Другой аспект настоящего изобретения относился к фармацевтической композиции для чрезкожной или чрезслизистой доставки упомянутой фармацевтической композиции, которая включаєет носитель, содержащий растворенньій в нем, по меньшей мере, один предшественник полового стероида, отобранньій из группь, « состоящей из дегидрозпиандростерона, сульфата дегидрозпиандростерона и соеєдинений, превращающихся іп в с мімо в один из них, при зтом указанньій предшественник содержится в композиции в концентрации, по меньшей мере, 795 по весу от всей фармацевтической композиции, и указанньійй носитель совместимьм с кожей или з слизистой и позволяеєет указанному предшественнику проникнуть через кожу или слизистую и обладаєт достаточной вязкостью для удержания указанного предшественника на ограниченном участке кожи или слизистой без испарения в течение времени достаточного для проникновения указанного предшественника -І через указанньїй ограниченньй участок указанной кожи или слизистой.

Другой аспект изобретения относится Кк новьім соединениям и содержащим их фармацевтическим і композициям, представленной ниже формуль! с представленньіми далее определениями заместителей: як, 20 й Фе 22 где Х вьібран из группьї, состоящей из Н, Б ВСООСНез-и В? 80»-.

Ї о я-- іме) К вьібран из группьії, содержащей водород, прямой или разветвленньій алкил, прямой или разветвленньй алкенил, прямой или разветвленньій алкинил, арил, фурил, прямой или разветвленньій алкокси, прямой или 60 разветвленньій алкенилокси, прямой или разветвленньій алкинилокси, арилокси, фурилокси и дяих галоген-содержащие аналоги.

КК? представялет собой водород или (С.4-Св) алкил; и

В? вьібран из группьі, содержащей гидроксил (или его соли), метил, фенил и п-толуил; де где ХУ представляет собой двухвалентньій замещенньій или незамещенньй радикал формуль!:

(7 обозначает атом кислорода или серьї), и где ХУ и атом углерода, к которому он присоединен, образуют вместе замкнутье насьшщщенное 5--ленное кольцо. щ- В осо" СО где КО вьібран, из группьї, содержащей С3-Соо прямой или разветвленньй алкил, С 5-Соо прямой или разветвленньй алкенил, Сз-Соо прямой или разветвленньй алкинил, арил и их галогеновне аналоги. ве. І в с Май

ВЗ вьібран из группьї, содержащей водород, прямой или разветвленньй алкил, прямой или разветвленньй алкенил, прямой или разветвленньій алкинил, арил, фурил, прямой или разветвленньій алкокси, прямой или разветвленньй алкенилокси, прямой или разветвленньй алкинилокси, арилокси, фурилокси и их галогеновье --СМ аналоги, о где К обозначает водород или (С.4-Св) алкил. 3о я; її где КЗ представляет собой гидрокси или сульфат. о где К? вьібран из группьї, содержащей водород, бензил, арил, прямой или разветвленньій алкил, прямой или їж разветвленньй алкенил и прямой или разветвленньй алкинил, где 7 обозначает кислород или серу.

При одном осуществлениий способ касается компенсации вьіраженного в процессе старения снижения « секреции предшественников половьіїх гормонов - ДГЗА и ДГЗА-С - надпочечниками за счет введения ДГЗА, ДГЗА-С или аналогов, превращающихся іп мімо в один из зтих предшественников, в количествах, достаточньх - с для компенсирования последствий снижения надпочечниками стареющего организма секреции ДГЗА и ДГЗА-С, а без проявления нежелательньїх побочньїх зффектов. ,» Предполагается, что способьі, приведеннье по изобретению, подходят как для профилактического, так и для терапевтического использования. Обсуждаемье здесь концентрации в сьіворотке крови, наборьі и композиции равньм образом полезнь! в отношений любого обьекта. -і В другом аспекте изобретение относится к устройству для чрезкожного нанесения препаратов, которое о включает: (а) поверхность, приспособленную для контакта с кожей человека; се) (б) приспособления, позволяющие удерживать зту поверхность на ограниченном участке кожи, на которьй щу 50 накладьваеєтся устройство; (в) накопительньій злемент, соединенньй с помощью жидкости с указанной поверхностью, при зтом - указанньій злемент содержит фармацевтическую композицию, включающую носитель и активньїй ингредиент, вьібранньій из группьї, содержащей дегидрозпиандростерон, сульфат дегидрозпиандростерона и аналоги, которье превращаются іп мімо в какой-либо из них; и (г) приспособления для подачи упомянутой фармацевтической композиции от указанного накопительного злемента через указанную поверхность для контакта с указанньім ограниченньім участком кожи. о Необходимо учесть, что для всех показаний, по которьим здесь рекомендовано применение ДГЗА по іме) настоящему изобретению, может использоваться любой предшественник полового стероида, вьібранньій из группьї, содержащей ДГЗА, ДГЗА-С и соединения, превращающиеся іп мімо в какой-либо из них (т.е. 60 пролекарственньх форм ДГЗА или ДГЗА-С). Все они приведут в результате к повьішению уровня ДГЗА в сьіворотке крови. В связи с тем, что ДГЗА-С является естественньмм предшественником ДГЗА, ДГЗА-С (так же, как и пролекарственнье формь! к ДГЗА или ДГЗА-С) может использоваться по различньмм обсуждавшимся здесь показаниям вместо ДГЗА. Результатом введения таких пролекарств или ДГЗА-С будет нужное повьішение уровня ДГЗА. 65 На Фигурах 1-3 показано увеличение плотности костной ткани у крьіс после У месяцев лечения ДГЗА (ЕМ-76б0)ю На Фигуре 1 показана общая плотность костной ткани интактньїх крьс и крьіс, перенесших оваризктомию, на фоне 9-месячного приема ДГЗА и в сравнений с контрольной группой крьіс, не принимавших зтот препарат. На Фигуре 2 представлень результатьі таких же сравнительньїх исследований относительно костной ткани поясничного отдела позвоночника, а Фигура З иллюстрирует такого же рода сравнительнье даннье по плотности костной ткани бедренной кости. В каждом случає, за исключением интактной контрольной группьі, измерения проводят спустя девять месяцев после оваризктомиий и/или чрезкожного введения ДГЗА.

Приведеннье рисунки иллюстрируют ценность настоящего изобретения при лечений или профилактике остеопороза.

Фигурьі 4 и 5 иллюстрируют зффективность ДГЗА как контрацептивного агента или при терапии или /о профилактики рака яичника или рака матки. На Фигуре 4 представлено снижение веса яичников крьс, полученное в результате шестимесячного лечения ДГЗА, вводимь!м чрезкожно дваждь! в день в дозе ЗОмг в

О,5Бмл 50965 зтанола-5095 пропиленгликоля на участок кожи на спинной поверхности, с покритием площади около двух квадратньїх сантиметров.

На Фигуре 5 показаньї даннье гистологического исследования яичников интактньїх контрольньїх крьс (Фиг.5а) и интрактньїхх крьсс, обработанньїх ДГЗА в дозе ЗОмг дваждь в день, накладьіваемь!м в виде раствора в 5095 зтаноле-5095о пропиленгликоле на участок кожи на спинной поверхности площадью в 2см (Фиг.5Б5). Фигура 5р иллюстрирует вьіраженное снижение количества третичньїх и вторичньїх фолликулов (ЕР) при отсутствий желтого тела яичника (СІ); а также интерстициальнье клетки (ІС). Увеличение х250. При увеличениий х500 заметна атрофия инсерстициальной ткани железь у леченньмх крьс (Фиг.5с) в сравнений с интактньіми (Фиг.5а).

На Фигуре 6 представленьі данньіе по исследованию воздействия ДГЗА, применяемого в течение одного, трех или шести месяцев в дозе ЗОмг дваждь в день в растворе 5095 зтанола-5096о пропиленглипропиленгликоля на участке кожи на спинной поверхности площадью 2см для лечения крьс, перенесших оваризктомию. Атрофия зпителия влагалища показана на срезах, взятьїх соответственно через 1 месяц (Фиг.ба), через З месяца (Фиг.бб) и через б месяцев (Фиг.бс) после кастрации. Восстановление зпителия в случае атрофии влагалища после с лечения с применением ДГЗА иллюстрируют Фигурз ба, бе, и 6ї, на которьїх представлен зпителий влагалища соответственно через 1, З и б месяцев после начала лечения ДГЗА. Увеличение х200. Таким образом, о гистологические исследования демонстрируют процесс пролиферации и мурификации зпителия влагалища, а также излечивание атрофии влагалища у крьіс в результате применения ДГЗА.

На Фигуре 7 приведень! результать! гистологического исследования кожи самцов крьіс Через З и 6 месяцев «-- лечения их посредством наружного нанесения ДГЗА на участок кожи на спинной поверхности площадью 2 х2см.

Отмечается от слабой до умеренной степени вьіраженности гипертрофия и гиперплазия сальньїх желез на -- спинной (Б) и (с); а также на брюшной поверхности (е) и на коже (ї) интактньїх крьіс, обработанньїх в течение З Ф) месяцев (Б) и (е) и 6 месяцев (с) и (Ї) в сравнениий с интактньіми контрольньіми животньми (а) и (4). Отмечается расширение протоков (0). о

Фигура 8 иллюстрирует результать! гистологического исследования кожи самцов крьс после 3-Х и б-ти - месяцев лечения их с помощью наружного нанесения ДГЗА на участок кожи на спинной стороне площадью 2х2см. Отмечается от слабой до умеренной степени гипертрофия и гиперплазия сальньїх желез на спинной (Б) и (с), а таюке на брюшной поверхности (е) и коже (Її) кастрированньїх крьіс, получавших лечение в течение З « месяцев (Б) и (е) и б месяцев (с) и (Ї). На рисунках (а) и (0) представленьії даннье по кастрированньм контрольньім животньім. Отмечается расширение протоков (ОО) и увеличение числа ацинусов в расчете на т с волосяной фолликул. Увеличение х100. "» Фигура 9. Влияние применяемого ДГЗА на состояние дермь! спинной поверхности (площадь наружного " нанесения ДГЗА) у самцов кастрированньіх крьіс через З (с) и б месяцев (й) и (). В качестве контроля использовали кастрированньїх необработанньїх крьіс (а), (Б) и (е). Показано увеличение толщинь! дермь! и насьіщенности єе клетками у обработанньх крьс (с), (4) и (0. а, Б, с, 4: увеличениеє х100; є, ї: увеличение х500. - Вьішеприведеннье Фигурьї 7-9 показьвают, что наружное применение ДГЗА на коже спинной поверхности 2) ведет к увеличению толщиньі дермь! и насьщенности ее клетками, т.е. вьізьівает зффект, способствующий профилактике или лечению атрофии кожи (состояния, обозначаєемого как іпіег аійа в связи с потерей коллагена іс, соединительной ткани). Влияние ДГЗА отмечаєется также визуально по размерам сальньїх желез, которьіе, как -ьщ 20 считается, стимулируют андрогеннье соединения, продуцируемье с помощью ДГЗА как предшественника.

Как видно на Фигурах 7 и 8, наружное применениег ДГЗА (ЗОмг в 5095 зтаноле/5095 пропиленгликоле) в ть течение З или б месяцев на участке кожи на спинной поверхности размером 2 х2см ведет к гипетрофии и гиперплазии, от слабой до умеренной степени вьіраженности, сальньїх желез кожньїх участков как на спинной, так и на брюшной поверхности, что указьівает на системное действие такого вида обработки кожи. Указанньй 25 зффект отмечаєтся на интактньїх и кастрированньх животньїх, причем у вторьїх вніраженная в результате

ГФ) кастрации атрофия полностью подавляется обработкой ДГЗА. Продемонстрированное после кастрации юю снижение размера сальньїх желез сравнимо с атрофией, развивающейся в процессе старения.

Как демонстрирует Фиг.9, действие ДГЗА сопровождаеєтся вьіраженньм увеличением толщинь! дермь! и насьшщенности ее клетками, причем как у интактньїх, так и у кастрированньїх животньїх. Поскольку коллаген 60 является важньм компонентом дермьї, представленньюе даннье показьівают, что коррекция атрофии кожи может бьїіть достигнута, по крайней мере частично, за счет увеличения образования коллагеновой ткани.

Что касается зффективности ДГЗА как контрацептива, показано, что наружное применение ДГЗА (ЗОмг) в

Б5ОУ5 зтаноле-5095 пропиленгликоле дваждь в день на участке кожи спинной поверхности площадью 2см2 приводит к гистопатологическим изменениям, которье указьвают на ингибирование овуляции. Найиболее бо существеннье изменения наблюдаются в случає атрофий яичников (Фиг.4), при зтом гистопатологическиеє изменения указьівают на отсутствие овариальньх циклов (Фиг.5). Отмечается виіраженное снижение количества вторичньїх и третичньїх фолликулов на фоне отсутствия желтого тела яичника, что свидетельствует, в свою очередь, об отсутствий овуляции. Такие гистопатологические признаки отсутствия овуляции в яичниках бопровождаются подавлением проявления циклических гистопатологических нарушений, наблюдаемьіх у крьс в норме в течение зстрального цикла. Приведеннье гистопатологические изменения указьвают на то, что применение ДГЗА сопровождается также контрацептивнь/м действием зтого агента.

Ниже приводится не ограничивающее рамки настоящего изобретения описание, иллюстрирующее предпочтительнье осуществления изобретения. 70 По методу Беланжера с соавт. |Веіапдег ей аїЇ, іп іегоїій Рогтайоп, ЮОедгадайоп апа Асіоп іп

РегірпегаІ, Могта! апа Меоріазіе Тіззпез (Н Вгадіомж, | Савіадпейа, з аАодпіпо, І Содііоці, едв) Апп. М.М.

Асад. Зсі 586: 93-100, 1990; Напіпд еї аї., У.Сій. ЕпдосгіпоЇї. Мейар. 72: 1088, 1991. См. также Іаргіе еї аІ.,, Епдосгіпоїоду 123, 1412-1417, 1988| отбираются пациентьі, посредством измерения уровня ДГЗА и его метаболитов в сьіворотке крови, которьім может бьіть с пользой проведена описанная здесь терапия. Может бьіть, кроме того, определен уровень ІСЕ-І в сьіворотке крови (Ригапено еї аї., У. Сііп. Іпмезі 648, 1977).

Как только будет установлена недостаточность ДГЗА, в соответствии с настоящим изобретением таким пациентам вводится ДГЗА или его аналоги предпочтительно в дозировке, достаточной для создания и поддержания уровня сьівороточной концентраций ДГЗА между 4 и 10 микрограммами на литр, а предпочтительно в диапазоне от 4 до 7 микрограмм на литр. Достижение более вьісоких концентраций 2ор желательно для случаев определенньїх обсуждаємьх ниже показаний.

В некоторьїх предпочтительньїх вариантах концентрация в сьіворотке составляет от 5 до 7 или от 6 до 7 микрограмм на литр. Однако, для целей контрацепции или профилактики рака ямчников или рака матки предпочтительно достижение более вьісоких концентраций до 13 микрограмм на литр (т.е. в диапазоне от 7 до 13). Для создания таких повьішенньїх концентраций в сьіворотке крови приведенньсе здесь дозировки могут бьіть с г боответствующим образом увеличень, примерно на 3096 с возможньми индивидуальньми вариациями в зависимости от реакции того или иного пациента, определяемой лечащим врачом. Показано, что в случає і) предпочтительного введения ДГЗА чрезкожньїм или чрезслизистьім способом ДГЗА зффективно всасьіваєтся в кровь с повьішением при зтом его содержания в сьіворотке крови. Например, при нанесений крема Глаксал (СІаха!) содержащего в качестве носителя Глаксаловую основу доступного через Глаксал Канада Лимитед «- зо (Зіаха! Сапада СІтйнева)) и 10 96 ДГЗА по весу от всей композиции, дваждь в день на участок живота размером 100 квадратньїх сантиметров в количестве, соответствующем 100 миллиграммам активного ингредиента (те. 787

ДГЗА) типичной реакцией пациента является повьішение концентрации ДГЗА в сьіворотке крови примерно на Ге! 0,7 микрограмм на литр в расчете на 50кг веса тела. Распределение вводимой дозь! может бьіть снижено или повьішено известньми методами посредством изменения места нанесения лосьона или мази, посредством о з5 Мзменения размера участка поверхности, которьій подвергаєтся обработке, посредством изменения ча концентрации активного ингредиента или за счет изменения носителя. Так, например, увеличение размера обрабатьвшаемой поверхности чаще всего поднимает уровень доставки введенной дозьі при неизменной концентрации активного ингредиента. Аналогично, уровень доставки дозьі повьішаеєтся также в случає увеличения концентрации активного ингредиента в вводимой основе и снижается при уменьшений «

Кконцентрации активного ингредиента. Доза, достигающая кровяного русла, таюке варьирует известньмм образом 7-3) с в зависимости от расположения участка тела, на которьій в кожу вносится чрезкожная проникающая система.

Известньм образом можно также изменить уровень всасьвания за счет вариации в природе носителя. ;» Предпочтительно, перед началом лечения определить концентрацию ДГЗА в сьіворотке крови и затем подобрать дозировку, дающую бьістрьій подьем сьівороточной концентрации ДГЗА до нужного диапазона от 4

ДО 10 микрограмм на литр или от 7 до 13 микрограмм на литр - для случаев, обсуждавшихся вьіше показаний, -І которье требуют достижения более вьісоких сьівороточньїх концентраций. Затем состояние пациента отслеживают как симптоматически, так и по определению концентрации ДГЗА для того, чтобьі убедиться, что о достигнуть! как нужная концентрация ДГЗА в сьіворотке крови, так и ослабление симптомов заболевания. После со зтого концентрация ДГЗА в кровотоке поддерживаєтся на постоянном уровне. Так, например, для типичного 5о пациента в постклимактерическом периоде зта дозировка зквивалента нанесению 400мг активного - предшественника, входящего в состав 10-процентной композиции Глаксал, на участок живота площадью в 400

Кк квадратньїх сантиметров 2 раза в день ежедневно в расчете на 5Окг веса тела. Если вьібран пероральньй способ применения, вводят 800мг дваждь в день в расчете на 50Окг веса тела.

В соответствии с настоящим изобретением, ДГЗА, ДГЗА-С и/или соединения, превращающиеся іп мімо в

Один из них, используются для лечения и/или для профилактики симптомов менопаузьі, атрофии влагалища, атрофии кожи, гипогонадизма, сниженного либидо, остеопороза, недержания мочи, рака яичников или рака (Ф, матки. Кроме того, в соответствий с настоящим изобретением, другие состояния, связаннье со снижением ка секреции ДГЗА надпочечниками при старений и которне реагируют на терапию ДГЗА, могут бьіть зффективно скорректированьі посредством чрезкожно вводимого ДГЗА, ДГЗА-С (или аналогов). При зтом состояния, бо Которне потенциально могут поддаваться описанному здесь лечению, диагностируются известньми методами.

Например, наличие рака молочной железьі диагностируется по самоосмотру молочной железьі, клиническому осмотру врачом и/или с помощью маммографии. Рак зндометрия, с другой стороньї, обьічно диагностируется с помощью мазка по Папаниколау и/или на основе биопсии зндометрия. Оба вида рака могут бьть диагностированьі и ооцененьії с опривлечением стандартньїх, хорошо известньїх любому специалисту, 65 Ообладающему средними знаниями в данной области, физических методов, т.е. посредством сканирования костей, рентгенографического исследования грудной клетки, скелетного обследования, ультразвуковой зхографии опечени и осканирования опечени (при необходимости), компьютерного томографического сканирования, ЯМР-томографии и обьективного, физикального обследования.

Первьіми симптомами менопаузь! обьічно являются "приливь!" жара. Дальнейшая характеристика менопаузь проводится с привлечением известной техники исследований. |См., например, Те Мепорацйзе (Негрегп .4.,

Кисзпрацт, ед), Зргіпдег Мепіад, Мем Жогк (1983), рр.222). Атрофия влагалища зачастую указьівает на наличие диспареуний и инфекции влагалища. При зтом как атрофия влагалища, так и гипогонадизм и сниженное либидо могут бьть удовлетворительно охарактеризованьь хорошо известньми методами. Применительно к вьішеупомянуть!м заболеваниям см., например, (Когептап, 5іапівеу б., "Зехоа! Оувзтипсіопе" іп УУІПат» Техіроок 7/0. 9ї Епдосгіпоїоду (Уеап 0. УМівоп апа Оапіеї МУ. Розіег, Едв.), МУВ Зашпаегз Со, РпПадеїрніа рр.1033-1048, 1992).

Плотность костной ткани, с другой стороньі, может бьіть определена с помощью стандартньїх методов, хорошо известньїх любому специалисту, обладающему средними знаниями в данной области, а именно: с помощью ОК (количественной рентгенографии), двойной фотонной абсорбциометриий и компьютерной томографии. Важньми параметрами, позволяющими оценивать состояние костеобразования и величину /5 резорбции являются такие, в частности, как уровни кальция и фосфата в плазме крови и мочи, концентрации в плазме крови щелочной фосфатазь, кальцитонина и паратгормона, а также содержание в моче гидроксипролина и козффициент отношения кальций/креатинин.

Процесс старения, особенно у лиц старше 50 лет, часто сопровождается потерей коллагена или соединительньїх тканей в коже. Зто вьіражается в появлениий морщин на коже и/или в снижении ее го зпастичности.

Остеопороз или другие состояния, связаннье с недостаточностью костеобразования, а также другие заболевания, коррекция которьїх включает активацию андрогенного рецептора, могут бьіть обьектами в курсе лечения или профилактики в соответствии с приведенньми в настоящем изобретении способами. Так, настоящее изобретение может оказать помощь в профилактике рака молочной железьі, яичников или с г ЗнДОометрия.

Любому специалисту со средним уровнем знаний в данной области известен нормальньй диапазон і) вариаций веса тела, а уровень холестерина и липопротеинов определяют с помощью хорошо известной стандартной методики |в качестве ссьілок см. Мезпйег еї аї!., 9. СіІїп. Епдосгіпої. Мейаб. 66: 57-61, 19881.

Состояние кожи можно оценить при визуальном осмотре ее, при пальпации, а также, с большей степенью -/- до зо точности, посредством пункционной биопсии и стандартного гистологического исследования.

Достигнутьій уровень техники в области контрацепции включал в качестве основного механизма (87 традиционное введение зстрогена, повьішение уровня которого приводило к снижению секрециий ЛГРФ б гипоталамусом, что, в свою очередь, отражалось на снижениий секреции ЛГ гипофизом. Такое снижение секреции ЛГ сказьівалось на снижениий функции яичников и, в частности, на овуляции. Добавлением прогестина о з5 достигали контроля роста зндометрия и такой трансформации вьіделений влагалища и цервикальньх ча вьіделений, что они становятся неблагоприятной средой для сперматозоидов и вследствие зтого - для оплодотворения.

В настоящем изобретений ДГЗА добавляется вместо зстрогена (хотя в некоторьїх, обсуждаемьїх ниже вариантах зстроген также может бьіть внесен). В соответствии с настоящим изобретением, ДГЗА вьіполняет « Функцию зстрогена по контрацепции и, кроме того, одновременно способствует созданию благоприятного в с повьішенного уровня андрогенов, которье также вносят свой вклад в повьиішение зффективности контрацепции, поскольку андрогеньь ингибируют секрецию ЛГРФ и ЛГ. Такие андрогень! способньї обеспечить большую ;» стимуляцию костеобразования и устойчивость к процессу разрежения костей, особенно у женщин в предклимактерическом состоянии (а также у женщин в постклиматерическом периоде, когда отпадает необходимость в контрацепции). Зстрогеньі, продуцируемье за счет введения ДГЗА, таюке вносят вклад в -І снижение разрежения кости. Для всех обсуждавшихся здесь видов использования применение ДГЗА вместо полового стероида (в данном случае зстрогена) дает возможность избежать наружного введения вьісоких доз о зстрогенов, что в свою очередь позволяет избежать избьіточного поступления зстрогенов во все ткани, многие со из которьїх не нуждаются в зстрогенах. Иная ситуация складьівается при замещений полового стероида ДГЗА: Зсрогень! продуцируются в результате естественньїх процессов в тех тканях, которне нуждаются в зстрогенах й - андрогенах и которне осуществляют нормальньй процесс превращения ДГЗА в зстрогеньі и андрогеньі. При

Кк зтом в каждой специфической ткани соотношение зстрогена и андрогена также сохраняется в целом на уровне, характерном для естественного состояния.

Как и для других случаев использования ДГЗА, в данной ситуации ДГЗА может бьіть заменен ДГЗА-С или ов пролекарственньми формами ДГА или ДГЗА-С или они могут вводиться совместно с ДГЗА. Поскольку описанная здесь техника контрацепции приводит к снижению функции яичников, продуцирование зстрогена и (Ф, прогестерона в яичниках снижаєтся. Так, предпочтительно введение, в качестве составляющей ка контрацептивного метода, прогестина (т.е. ацетата медроксипрогестерона, ацетата менестрола, норетинодрела,

І-норгестрела) для предотвращения гипертрофии зндометрия. При зтом предпочтительно использование бо андрогенньх прогестинов. Прогестин может вводиться либо отдельно, либо в составе фармацевтической композиции, которая включает ДГЗА. В некоторьїх вариантах может практиковаться прерьівистое введение каждьй месяц в течение 12-14 дней или 12-14 дней каждье несколько месяцев (т.е. каждье 2-4 месяца) или постоянное введение. Прогестин может использоваться в дозировках, принятьїх в технике, однако, по некоторьм, обсуждаемьм ниже причинам предпочтительно введение его в диапазоне несколько меньших 65 дозировок.

Зстроген также может бьіть введен в комплекс контрацевтивной терапии в связи со снижением образования зстрогена яичниками. Однако, во многих тканях ДГЗА может сам превращаться в зстроген, позтому при практическом применении настоящего изобретения количество добавляемого зстрогена можно свести к минимуму. В случае добавления зстрогена в комплекс контрацептивного метода предпочтительной дозировкой является то его количество, которое зффективно для достижения концентрации зстрадиола в диапазоне от 100 до 200 нанограмм на литр или соответствующего количества другого зквивалента, В предпочтительном варианте соотношение добавленного зстрадиола к ДГЗА (ВЕС/ВЕС) варьируєт от 1000 до 25000, более предпочтительно - от 2000 до 15000 и найболее предпочтительно - от З000 до 12000. Как и в случае внесения прогестина, добавленньій зстроген может бьіть введен либо сам по себе, отдельно, либо как составная часть 70 фармацевтической композиции, которая включаєт ДГЗА (или, там, где они применимь), ДГЗА-С или пролекарства).

При некоторьх осуществлениях вводятся прогестин и зстроген, вместе или раздельно, как часть комбинированной терапийи. Независимо от способа лечения, комбинированная терапия одновременно приводит к повьішению в крови уровня каждого из активньїх агентов. Необходимо просто, чтобь активнье агенть /5 Вводились достаточно близко друг к другу по времени, чтобьі их повьішеннье уровни в крови совпадали и действовали одновременно.

Бьіло показано, что использование комбинированньїх контрацептивов, содержащих зстроген и прогестинь, не снижаєт риска развития рака молочной железьі |Котієм/ еї аіІ.,, 1990, Сапсег 66: 2253-63). Зти даннье совпадают с известньмм митогенньм зффектом зстрогена и прогестерона на пролиферацию зпителиальньх 2о Кклеток молочной железьі, что обьясняет пик клеточной пролиферации в середине фазь! созревания желтого тела яичника |Мавзіеге еї аї., 9). Май. Сапсег Іпві.,, 1977, 58: 1263-65; Апдегзеп еї аї., 1982, Вг. 9. Сапсег 46: 376-82). МИ действительно, уровень прилиферации клеток молочной железьі у женщин, использующих контрацептивь), в доклимактерический период не отличается от такого у женщин, которше не принимают лечения и имеют нормальньій цикл |Ройег еї аі., 1988, Вг. У. Сапсег 58: 163-170; Соїпод еї аї., 1988, Ат. 3. сч Раїної. 130: 193-204).

Заявители недавно обнаружили, что ДГЗА предпочтительно трансформируется скорее в андрогень, чем в і) зстрогеньі. Так, в соответствий с настоящим изобретением, зтот прогормон используется как контрацептив вместо используемьїх в настоящее время таблеток с целью сохранения пролиферации клеток молочной железь. Андрогеньй оказьвают ингибирующеє действиє на пролиферацию клеток молочной железь о пе зо посредством двух механизмов, а именно: путем прямого ингибирующего действия на клетки молочной железь и через ингибирующее воздействие на секрецию гонадотропина на уровне гипоталамуса-гипофиза, что приводит (87

Кк снижению активности яичников (то есть к уменьшению секреции зстрогена и, следовательно, снижению роста (ду клеток молочной железьі, индуцированного зстрогенов).

Кроме благоприятного зффекта на клетки молочной железь, ДГЗА индуцируеєт снижение секреции ме)

Зз5 Гонадотропина, что, в свою очередь, снижает активность яичников (Фиг.4 и 5), что, таким образом, помогает ча предотвратить рак яичников, так же, как и рак матки. В зтой связи, введение ДГЗА уменьшает снижение секреции гонадотропина, которое предшествует менопаузе. В соответствии с настоящим изобретением, ДГЗА может использоваться профилактически, предотвращая развитие рака яичников и рака матки у пациентов с вьісокой степенью риска появления зтих видов рака даже в том случає, когда контрацепция не является « первичной целью ввода зтого соединения. в с Известнье к настоящему времени пероральнье контрацептивь! вносят значительнье дополнительнье количества половьїх стероидов-зстрогенов и прогестинов. Однако, зтот подход базируется на ;» тканеспецифическом образований и действий доминирующих андрогенов, синтезируемьїх из ДГЗА. Фактически, когда периферические ткани подвергаются воздействию стероидного предшественника ДГЗА, зти ткани продуцируют в сайте действия предпочтительно андрогеньі и некоторье зстрогеньї, при зтом баланс между -І двумя видами половьїх стероидов найболее соответствует их физиологическому состоянию. ДГЗА также блокирует секрецию гонадотропина и таким образом защищает яичник от гиперстимуляции вьісокими уровнями о гонадотропина, что предшествует менопаузе и сопровождает ее. Большей частью ингибирование секреции со гонадотропина осуществляется натуральньми андрогенами, полученньіми из ДГЗА, что снижает до минимума потребность в зстрогенах и прогестинах. Зто важно, поскольку многие прогестиньі, включая норзтинодрон и - норзтинодрел обладают сильной зстрогенной активностью (|Роціїйп еї аї!., Вгеазі Сапсег Кев. Тгеаї. 13; 256-276,

Кк 1989).

Заявители показали, что стероидньій предшественник ДГЗА превращаєтся в андрогеньі (и зстрогень!) в остеобластях (костеобразующих клетках). Зто открьтие показьюшваєт, что, в соответствий с настоящим ов МЗзобретением, ДГЗА может теперь использоваться вместо андрогена и зстрогена в лечениий и профилактике остеопорозов. Андрогеньї, продуцируемье в кости (при превращении введенного ДГЗА), стимулируют (Ф, образование кости и снижают разрежение кости, тогда как зстрогеньї, продуцируемье из введенного ДГЗА, ка также снижают уровень разрежения кости. Таким образом, есть возможность избежать серьезньїх побочньх зффектов традиционной андрогенной терапии. Так например, андрогеньі, вводимье по применявшемуся ранее бо методу, имели доступ ко многим тканям, которье либо не продуцируют, либо не требуют андрогенов, что вьізььівало побочньюе зффекть! и нарушения физиологического баланса половьїх стероидов в зтих тканях. При их замещениий ДГЗА (или пролекарствами, или ДГЗА-С, если необходимо), в соответствии с настоящим изобретением, ДГЗА трансформируется в андрогеньі только путем естественньїхх механизмов в тех тканях, которье в обьічном состоянии производят зту трансформацию в соответствии со своими потребностями. 65 Соотношение андрогенов и зстрогенов, получаемьх из ДГЗА, практически соответствует нормальному их соотношению, в отличие от аномального, повьішенного содержания одного из видов половьїх стероидов при использований только одного зтого типа.

В предпочтительньїх осуществлениях ДГЗА вводится для профилактики или лечения остеопороза в дозировке, достаточной для поддержания нормальной концентрации в сьіворотке крови у молодьїх взросльх людей, примерно в дозе 4-10 микрограмм на литр, или, в некоторьх вариантах, 4-7 микрограмм на литр, то есть между 5 и 7 или между 6 и 7 микрограммами на литр. Зти уровни являются также желательньми для других показателей, обсуждавшихся здесь, отвечающих за введение ДГЗА, за исключением контрацепции и профилактики рака яичников и матки, для которьїх в некоторьїх вариантах предпочтительная дозировка повьішается до 13 микрограмм на литр, что уже обсуждалось в связи с зтими показателями, для того, чтобь 7/0 сильнее ингибировать секрецию ЛГ передней долей гипофиза.

В одном из предпочтительньїх осуществлений лечения менопаузь! в изобретений изьіскивается возможность одновременного поддержания уровней зстрогена в крови и полового стероидного предшественника (то есть

ДГЗА или ДГЗА-С) на уровне нормальньїх показаний, свойственньїх периоду перед менопаузой. Организм превращаєт ДГЗА-С в ДГЗА в большинстве периферических тканей. Не вдаваясь глубоко в теорию, нужно /5 отметить, что за поддержание соответствующих уровней предшественника ответственнь натуральнье ферменть!, такие, как 17р-гидроксистероиддегидрогеназа, Зр-гидроксистероидгидрогеназа, ароматаза и

Ба-редуктаза, которнше регулируют продуцирование андрогенов и зстрогенов и поддержание их в таком состояний, которое в найбольшей степени отражаєт их относительнье уровни, превалирующие до наступления менопаузьі. Исходя их зтого, можно предположить, что не только для зстрогенов, но также для андрогенов и 2о предшественников будет достигнуто состояние, гораздо ближе к естественному балансу. В действительности, все ткани, продуцирующие половье стероидь), обладают знзиматическим механизмом, необходимьм для синтеза андрогенов и/или зстрогенов в соответствии с потребностью и контролирующими возможностями

І(абгіє, Мої. СеїІ. Епаостгіпої. 78, С113-С118, 19911.

При введений в соответствии с настоящим изобретением зстрогена и предшественника (то есть, ДГЗА) сч ов вместе, они могут вводиться одновременно или по отдельности. А именно, второй активньй ингредиент (предшественник) может добавляться к проводимой зстрогеном терапиий с целью достижения зффекта і) комбинированной терапийи настоящего изобретения.

Необходимо только, чтобь и зстроген, и предшественник вводились таким образом и в той дозировке, чтобь зтого бьло достаточно для создания и поддержания каждого из соединений в сьіворотке крови на необходимом с по зо уровне. В соответствий с методом комбинированной терапиий настоящего изобретения, концентрация предшественника поддерживаєтся в желательном диапазоне в то же самое время, что и концентрация - зстрогена, которая также поддерживается в рамках желательньїх параметров. При использований зстрадиола, б концентрация зстрадиола в сьворотке крови поддерживается, в типичном случає, между 50 и з300 нанограммами на литр, предпочтительно между 100 и 200 нанограммами на литр, и еще более предпочтительно о зв на уровне между 150 и 175 нанограммами на литр. При использований другого зстрогена, концентрация его в ї- сьіворотке крови может варьировать в известньїх пределах в связи с различием зстроенной активности в сравнений с зстрадиолом, а также с целью достижения нормальньїх уровенії зстрогена, свойственньїх периоду перед менопаузой. Например, требуются меньшие концентрации при использовании местранола. Достижение адекватного уровня зстрогена может бьть оценено по исчезновению симптомов менопаузьі. Концентрация в « Ссьіворотке крови по исчезновению симптомов менопаузьі. Концентрация в сьіворотке крови второго соединения 7) с комбинированной терапии (то есть ДГЗА) поддерживается, в типичном случає, между 4 и 10 микрограммами на

Й литр или, в некоторьїх вариантах, между 5 и 7 микрограммами на литр, или между 6 и 7 микрограммами на литр. а Зстроген представляет собой преимущественно зстрадиол, однако, зто может бьіть натрий-зстрон-сульфат или другое соединение, которое действует как агонист зстрогенового рецептора. При раздельном введений

МОГгут бьїть использованьі! коммерчески доступньіе дополнители зстрогена, то есть ПРЕМАРИН, доступньй от -І Зйерст (Аугезі) (Сент-Лорен, Квебек, Канада). Одним из предпочтительньїх предшественников является ДГЗА, хотя обсуждаемьй ниже ДГЗА-С и аналоги также зффективньії по причинам, приведенньм ниже. Если о используется ДГЗА, например, то ДГЗА фармацевтически приемлемой чистоть! доступен от СИГМА (5ЗІСМА)

Ге) (Сент-Луйис, Миссури, США). В случае типичньїх пациентов подходящая дозировка зстрогена, необходимая для 5р достижения нужной концентрации в сьіворотке крови, составляет от 0,3 до 2,5 миллиграмм ПРЕМАРИНАа в день - на 50кг веса тела при пероральном введений. В некоторьїх вариантах настоящего изобретения зстроген может як представлять собой 17 рД-зстрадиол, вводимьй чрезкожно с помощью пластьря, доступного от СИБА (СІБА) известньій как ЗСТКАДЕРМ (ЕЗБТКАОЕКМ), в дозе от 0,05 до 0,2 миллиграмма в день на 5Окг веса тела. В случає типичньїх пациентов подходящая дозировка предшественника полового стероида ДГЗА, необходимая для достижения нужной концентрации предшественника в сьіворотке крови, составляеєт от 0,25 до 2,5 грамма в день на 5Окг веса тела при пероральном введений. Дозировка других предшественников полового стероида, іФ) необходимая для введения, зависит от их уровня и скорости превращения іп мімо в ДГЗА. Предшественник ко может бьіть также введен чрезкожно, как зто описано более детально ниже, в количестве, достаточном для достижения нужной концентрации в сьіворотке крови. Такая корреляция также обсуждается ниже более бо детально.

При другом осуществлении проводят лечение менопаузьї с помощью предшественника, указанного вьіше, в комбинации с периодическим введением прогестина, такого, например, как медрокси-прогестерон-ацетат (то есть Провера (Ргомега), которьій предпочтительно вводится прерьівисто, то есть в дозировке 2-10мг в день в течение 12 дней подряд, с чередованием указанного 12-дневного периода с промежуткам времени без приема б5 препарата от 20 дней до 5 месяцев. Комбинированная терапия, использующая предшественник, зстроген и прогестин также может бьіть применена, при зтом предпочтительно, чтобьі дозировки каждого из компонентов соответствовали обсуждаемь!м здесь значениям.

Используемьй в настоящем изобретений предшественник полового стероида может бьть введен при наличии или без дополнительного разбавителя или носителя путем перорального введения, однако, в случае чрезкожного или чрезслизистого способа введения, требуется дополнительное внесение носителя или разбавителя. В фармацевтической композиции для перорального введения ДГЗА или другой предшественник присутствуют предпочтительно в концентрации от 5 до 9895 по весу от общего веса композиции, более предпочтительно - от 50 до 98 процентов, и найболее предпочтительно - в диапазоне от 80 до 98 процентов.

Если в качестве зстрогена применяется зстрадиол, его концентрация составляет предпочтительно от 0,04 до 7/0 0,4 процента по весу. Активньм ингредиентом может бьтть единственньйй предшественник, такой, например; как

ДГЗА или, в альтернативном варианте, может использоваться множество предшественников и/или их аналогов (то есть зто может бьть комбинация ДГЗА и ДГЗА-С, или комбинация двух или более соединений, превращающихся іп мімо в ДГЗА или ДГЗА-С, или комбинация ДГЗА и одного или более аналогов, превращающихсся іп мімо в ДГЗА и т.д.). При использованиий комбинированной терапиий общая дозировка суммь! /5 всех предшественников должна соответствовать диапазону дозировок ДГЗА в случає его отдельного использования с учетом соответствующих поправок на отличие молекулярного веса аналогов ДГЗА, таких, как зфирь! ДГЗА, и с учетом скорости и уровня их превращения в ДГЗА. Таким образом, если используется зфир

ДГЗА вместо ДГЗА, его дозировка должна бьіть повьішена умножением на козффициент, равньій отношению молекулярного веса зфира ДГЗА к молекулярному весу ДГЗА. Уровень ДГЗА в крови представляет собой окончательньй критерий адекватности дозировки, которьій принимаєт во внимание индивидуальнье вариации в уровне его поглощения и метаболизма.

Предпочтительно, чтобьі лечащий врач, особенно в начале лечения, мог отследить индивидуальную реакцию пациента на введение предшественника и сьівороточнье уровни как зстрогена, так и ДГЗА (в сравнений с предпочтительньми концентрациями в сьіворотке, обсуждавшимся вьше), отследил общую с ге реакцию пациента на лечение, внеся в результате соответствующие поправок и, если необходимо, в том случає, когда у данного пациента или пациентов наблюдаются атипичньій метаболизм или атипичная реакция і) на лечение. Один из подходов заключается в том, что в начале лечения используется только ДГЗА или его аналог(и), и только в том случае, если уровень зстрогена в крови остается низким, практикуется добавление зстрогена. При зтом терапия многих пациентов может включать только лишь предшественники настоящего «- зо Мзобретения без дополнительного введения зстрогена.

Лечение в соответствии с настоящим изобретением может длиться неопределенно долго. За исключением - указанньїх вьіше показаний, требующих введения вьісоких доз, ожидается, что лечение с помощью ДГЗА будет (зу просто поддерживать уровень ДГЗА в пределах того диапазона, которьій имеет место в естественном состояний у женщинь! перед менопаузой (концентрация в сьіворотке крови от 4 до 10 микрограмм на литр) или в о з5 естественном состояниий у молодьх взросльїх мужчин (уровень концентрации в сьіворотке крови от 4 до 10 ча микрограмм на литр). В соответствии с зтим, нежелательнье побочнье зффектьі от длительной терапии с помощью ДГЗА ожидаются либо минимальньми, либо прогнозируется их отсутствие. Устранение побочньх зффектов от длительного приема зстрогена можно достичь способом, уже известньм в технике, например, путем прерьівистого (или, в некоторьїх вариантах, постоянного) введения прогестина (то есть « медроксипрогестеронацетата) в дневной дозе от 2 до 10мг. з с Для облегчения проведения комбинированной терапии, которая представляет собой один из аспектов й настоящего изобретения, необходимой, для обсуждаемьх здесь показаний, в настоящем изобретений "» совмещень! фармацевтические композиции, которье включают озстроген и второе активное соединение (предшественник) в одну композицию для одновременного их введения. Зта композиция подходит для введения всеми традиционньми способами, включая, но не ограничиваясь ими, пероральное введениє, подкожную -І иньекцию или внутримьішечную иньекцию. В других вариантах предоставляется набор, при зтом указанньй набор включает зстроген и второе соединение (предшественник(и)) в отдельньїх контейнерах. В случае других о способов введения, второе соединение, так же, как и зстроген, может вводиться, в соответствии с настоящим

Ге) изобретением, чрезкожно, как зто более детально описано ниже. Таким образом, набор может включать з ю подходящие формьї для чрезкожного введения, то есть мази, лосьоньі, кремьі, пластьтри пролонгированного действия и т.п. Та же самая стратегия применима и к случаю введения прогестина. Как отмечалось вьіше, в - комбинированной терапиий применительно к пациентам-мужчинам использование зстрогенов нежелательно.

Заявители показали, что введение ДГЗА полезно в случае лечения и/или профилактики атрофии влагалища, остеопороза, атрофии кожи, рака матки, рака влагалища, недержания мочи, гипогонадизма и сниженного либидо, кроме того, оно приводит к достижению общего баланса циркулирующих половьїх стероидов, включая зстрогеньі и андрогеньі. Мьі считаем, что на предшествующем уровни техники не предполагалась связь зтих іФ) состояний с ответом на лечение ДГЗА. Мьї считаем, что ДГЗА-С или соединения, превращающиеся іп мімо в ко один из них, могут бьіть полезньіми для лечения любого из зтих заболеваний.

Существующие методьї системного введения ДГЗА включали пероральное введение и иньекцию. Поскольку бо лечение с применением ДГЗА часто является пролонгированньіїм в течение неопределенного по длительности периода, повторяющаяся доставка его с помощью иньекций очень неудобна. А пероральное введение, как бьіло показано, относительно незффективно, поскольку введенньій перорально ДГЗА поступаєт вначале в печень, откуда большая его часть не поступает далее в общую циркуляцию в связи с локальной деградацией.

Миь недавно обнаружили, что ДГЗА очень зффективно поглощается системно, как у мужчин, так и у женщин, б5 после нанесения на кожу или слизистую (то есть на слизистую щеки, влагалища или заднего прохода). Мь обнаружили, что терапевтически зффективньсе дозьі ДГЗА могут бьіть введень! чрезкожньім или чрезслизисть!м способом, что позволяет избежать первоначального попадания стероида в печень, как зто происходит в случаеє перорального введения, и, далее, избежать того дискомфорта и неудобства, которне возникают при введений

ДГЗА посредством иньекции.

Соответственно с зтим, настоящее изобретение относится к системам доставки для введения ДГЗА, ДГЗА-С и аналогичньїх соединений, превращающихся іп мімо в один из них, через кожу или слизистую. Зти системи, как мьї полагаем, более зффективнь, чем пероральное введение, в связи с тем, что удается избежать прохождения через печень. И, кроме того, зти системь! значительно менее болезненнь и более удобнь, чем иньекции.

В случае, если ДГЗА, ДГЗА-С или аналогичнье соединения, превращающиеся в ДГЗА или ДГЗА-С іп мімо, 7/0 формулируются для чрезкожного введения, может бьіть использована любая из множества известньїх систем проникновения через кожу. Например, ДГЗА может входить в состав мази, лосьона, геля или крема для втирания в кожу пациента. Активньіїй ингредиент входит предпочтительно в количестве от 795 до 2095 по весу от всего веса фармацевтической композиции, а более предпочтительно - в количестве от 8 до 12905.

Альтернативно, активньій ингредиент может бьїть нанесен на чрезкожньій пластьірь, которьій имеет одну из 7/5 структур, известньх в технике, например, таких структур, которне представлень дальше в Европейском Патенте

Ме0279982.

При изготовлений в виде мази, лосьона, геля, крема и им подобньїх форм, активное соединение смешивается с подходящим носителем, которьій совместим с кожей или слизистой человека и которьй повьшает чрезкожное проникновение соединения при нанесений его на кожу или слизистую. Подходящими го Носителями являются такие носители, которье уже известнь! в технике и включают, не ограничиваясь ими,

Клюцел НЕ (КіисеІ! НЕ) и Глаксаловую основу (СіахаІ! разе). Некоторье из них коммерчески доступнь, так, например, Глаксаловая основа доступна от Глаксал Канада Лимитед Компани (СіахаІ! Спада Гітйей Сотрапу).

Другие подходящие для зтих целей носители можно найти в публикации Коллера и Бури (Коїіег апа Вигі, 5.Т.Р.

РІапта З3(2), 115-124, 1987). При предпочтительном осуществлениий используется один носитель, в котором сч г активньй(ье) ингредиент(ь) при температуре окружающей средь в той концентрации, при которой активньй ингредиент используется. Носитель должен обладать подходящей вязкостью для поддержания і) предшественника на ограниченном участке кожи или слизистой, на которьій композиция наносится, при зтом не должно наблюдаться отекания или испарения в течение того времени, которое необходимо для достаточного проникновения предшественника через ограниченную площадь кожи или слизистой и дальнейшего поступления -с де зо его в кровяное русло, где зтот предшественник вьізовет нужное повьішение концентрации ДГЗА в сьіворотке крови, которое можно измерить. В типичном случаеє носитель представляет собой смесь нескольких - компонентов, то есть фармацевтически приемлемьїх растворителей и загустителя. Смесь органического и б неорганического растворителей (например, водь и спирта, такого как зтанол) может улучшить гидрофильную и липофильную растворимость. о

Желательно, чтобь! носитель бьіл таким, чтобьії, при приготовлений лекарственного средства по прописи ча 1095 ДГЗА и 9095 растворителя (по весу) и при нанесений его дваждь в день в количестве, соответствующем 10Омг ДГЗА, на область живота, можно бьло повьісить сьівороточную концентрацию ДГЗА у типичного пациента как минимум на 0,35 микрограмм на литр в расчете на 50кг веса тела. Как упоминалось вьіше, Глаксаловая основа при использований ее в качестве носителя в зтих условиях обеспечивает повьішение сьівороточной «

Концентрации ДГЗА примерно до 0,7мг на литр в расчете на 5Окг веса тела. з с Носитель может также включать различнье добавки, широко используемье при приготовлений мазей и лосьонов и хорошо известнье в косметической и медицинской технике. Могут вноситься, например, отдушки, ;» антиоксидантьі, душистье вещества, желирующие агенть!, загустители, такие как карбоксиметилцеллюлоза, поверхностно активньіе вещества, стабилизаторьі), смягчающие вещества, красители и другие средства. При

Мспользований для лечения системньїх болезней, место нанесения на кожу должно меняться для того, чтобь -І избежать избьтка локальной концентрации стероидов и возможной чрезмерной стимуляции кожи и потовьх желез андрогенньмми метаболитами ДГЗА. о В некоторьїх случаях предшественник может бьіть введен пероральнь!м способом и может бьіть оформлен в со лекарственньій препарат совместно с традиционньмми фармацевтическими наполнителями, то есть, например, с Ввісушенной лактозой и стеаратом магния, в таблетках или капсулах для перорального введения в - концентрациях, обеспечивающих легкое дозирование в диапазоне от 0,25 до 2,5 грамм в день в расчете на 5Окг

Кк веса тела.

Активное вещество может бьіть введено в таблетки или сердцевинь! драже, будучи смешанньм с твердьм и порошкообразньми веществами-носителями, такими, как цитрат натрия, карбонат кальция или дикальций-фосфат и носителями, такими, как поливинилпорролидон, желатин или производнье целлюлозь, возможно, также при добавлений смягчающих веществ, таких, как стеарат магния, лаурил-сульфат натрия,

Ф) "Карбованс" или полизтиленгликоль. Разумеется, при приготовлений форм для перорального введения могут ка бьіть также добавлень! вещества, улучшающие вкус.

В качестве еще одних форм могут использоваться закупореннье капсульі, то есть капсуль! из твердого бор желатина, так же, как и закрьітье капсуль! из мягкого желатина, включающие размягчитель или пластификатор, то есть глицериню Закупореннье капсуль! содержат активное вещество преимущественно в гранулированной форме, то есть в смеси с наполнителями, такими, как лактоза, сахароза, маннит, крахмальі, в частности, картофельньй крахмал или амилопектин, производнье целлюлозьі или вьісоко диспергированнье кремневье кислотьі. В мягких желатиновьх капсулах активное вещество предпочтительно растворяется или 65 Ссуспендируется в подходящих жидкостях, таких, как растительнье масла или жидкие полизтиленгликоли.

Концентрация активного ингредиента в мази, креме, геле или лосьоне в типичном случае составляет от 7 до

2095, предпочтительно - от 8 до 1295 и найболее предпочтительно - 1095 (по весу от общего веса лосьона, крема, геля или мази). Внутри предпочтительного диапазона достижение максимальньїх концентраций возможно при использований подходящих дозировок, наносимьїх в виде лосьона, мази, геля или крема на меньший участок поверхности кожи, что позволяет добиться нужного зффекта при более низких концентрациях и оставляет больше степеней свободь в вьіборе частей тела, на которне могут бьіть нанесень! мазь или лосьон.

Например, в технике хорошо известно, что соединение, которое способно к чрезкожному проникновению, обьічно более зффективно проникает в одних точках тела, нежели в других. Например, проникновение вьісоко зффективно на предплечье и значительно менее зффективно на ладонях. 70 Лосьон, мазь, гель или крем следует тщательно втереть в кожу, так, чтобьії не бьіло видно избьтка зтих средств, а кожу на зтом участке не следует мьїіть до тех пор, пока не произойдет чрезкожное проникновение большей части средства, предпочтительно не менее 15 минут и более предпочтительно в течение по крайней мере 30 минут.

В соответствии с известной техникой, для доставки предшественника может бьіть использован чрезкожньй /5 пластьірь. В типичном случае он накладьвается на значительно более длительньй период времени, то есть на срок от одного до четьірех дней, а контакт активного ингредиента осуществляется с меньшим участком поверхности тела, что позволяет осуществлять постепенную и постоянную доставку активного ингредиента.

Множество чрезкожньїх систем доставки лекарственньїх средств, которье разработаньй к настоящему времени и используются на практике, подходят для доставки активного ингредиента настоящего изобретения. Уровень вьісвобождения обьічно контролируется с помощью диффузии матрикса или прохождением активного ингредиента через контролирующую мембрану.

Механические аспекть! чрезкожньїх приспособлений хорошо известньі на практике и описаньі, например, в

Патентах США под номерами 5162037; 5154922; 5135480; 4666441; 4624665; 3742951; 3797444; 4568343; 5064654; 5071644; 5071657; раскрьтие которьїх включено в настоящее изобретение в качестве ссьлки. сч Дополнительнье даннье представлень! в Европейском Патенте 0279982 и в Заявке на Британский Патент 2185187. о

Используемое приспособление может относиться к одному из общих типов, известньїх в технике, которне включают гибкий матрикс и устройство чрезкожной доставки типа резервуара. Устройство может включать матриксьі, содержащие лекарство, которне включают волокна, способнье абсорбировать активньй ингредиент о/р зо М/мли носитель. В устройстве резервуарного типа, резервуар может бьіть ограничен полимерной мембраной, непроницаемой для носителя и активного ингредиента. -

В чрезкожном приспособлениий устройство само поддерживаєт активньй ингредиент в контакте с (ду необходимой ограниченной поверхностью кожи. В таком устройстве вязкость носителя для активного ингредиента имеет меньшее значение, чем в случае крема или геля. Система растворителей для чрезкожного о приспособления может включать, например, олеиновую кислоту, лактат спирта с линейной цепью и ча дииропиленгликоль, а также другие системь! растворителей известнье в технике. Активньій ингредиент может бьіть растворен или суспендирован в носителе.

Для прикрепления к коже чрезкожньій пластььирь может бьіть помещен на хирургический лейкопластьрь, имеющий в середине перфорацию. Лейкопластьїрь предпочтительно покрьівается специальной прокладкой для « предотвращения использования активного ингредиента раньше времени. В типичном случае материал, в с подходящий для прокладки, включает полизтилен и бумагу, покрьтую полизтиленом или, предпочтительно, силоксаном для более легкого удаления. При нанесений на устройство прокладка просто снимается и ;» лейкопластьюрь прикрепляется к коже пациента. В Патенте США Мо5135480, раскрьтие которого включено в настоящее описание в качестве ссьілки, Бзннон с соавторами (Воппоп еї аІ.) представляет альтернативное устройство, обладающее иньми средствами, без использования лейкопластьря, для сохранения устройства -І перед нанесением на кожу.

За исключением применения вьісоких доз для указанньїх вбіше показаний (то есть контрацепции), целевая о сьівороточная концентрация ДГЗА сравнима примерно во всех случаях, независимо от того, используется ли со предшественник полового стероида как часть комбинированной терапий для лечения менопаузь! или он Мспользуется (сам по себе или в комбинации с зстрогеном и/или прогестином) для лечения недостатков кожи, - атрофии влагалища, недержания мочи, рака матки, рака яичников, остеопороза, гипогонадизма или сниженного

Кк либидо в соответствии с настоящим изобретением или для лечения широкого спектра состояний, связанньмх со сниженной секрецией надпочечниками ДГЗА. Ранее указьівалось, что дозировка ДГЗА, ДГЗА-С или любого обсуждавшегося здесь аналога должнь! соотноситься с целевой сьівороточной концентрацией ДГЗА, поскольку дв Все они превращаются іп мімо либо прямо, либо косвенно в ДГЗА.

Система чрезкожной или чрезслизистой доставки настоящего изобретения может также использоваться как (Ф, новая и улучшенная система доставки для профилактики и/или лечения остеопороза и других заболеваний, ка которье реагируют на лечение с применением ДГЗА. Необходимье для зтого Ццелевье сьівороточнье концентрации соответствуют примерно тем же концентрациям, которне указьівались вьіше. 60 ДГЗА, используемьй для чрезкожного или чрезслизистого нанесения может бьіть представлен в форме свободного спирта или одного или более его производньїх, то есть в форме валерата, бензоата, ацетата, знантата и производньїх жирного зфира. Доставка ДГЗА или его аналогов через кожу представляет собой приемлемьїй, удобньій и нейнвазивньій способ введения такого соединения. Она также позволяет избежать раздражения желудочно-кишечного тракта, деградации соединения и других токсикологических проблем, 65 Возникающих в том случає, если соединение прежде, чем достичь общего кровяного русла, проходит вначале через печень.

Один их методов профилактики или ингибирования роста клеток карциномь! молочной железь! и зндометрия включает активацию рецептора андрогена зффективньм соединением, имеющим родство к рецепторному сайту, так, чтобьі оно могло связьиваться с андрогенньм рецептором при низких концентрациях без Значительного активирования других классов стероидньйх рецепторов, что могло бьі привести к потенциальньм побочньіїм зффектам.

Поскольку ДГЗА представляет собой естественньій источник андрогенов | аргіє, Мої. СеїЇ. Епаосгіпо! 78:

С113-С118, 1991), а секреция зтого соединения серьезно снижаєтся в процессе старения, его замещение должно иметь минимальное нежелательное побочное действие. 70 Таким образом, чрезкожная или чрезслизистая доставка ДГЗА в соответствии с настоящим изобретением относится к новому способу профилактики и лечения заболеваний, реагирующих на активацию андрогенного рецептора, то есть разрежения кости, ожирения, рака молочной железьі), рака зндометрия, рака яичника, недержания мочи, гипогонадизма, потери либидо, потери мьішечной массь, потери знергии и других процессов старения. Настоящее изобретение также полезно для лечения многих заболеваний, для которьїх имеет /5 Значение активация зстрогенного рецептора, особенно таких, как остеопороз и атрофия влагалища. Настоящееє изобретение относится также к усовершенствованию уже существующего в технике метода доставки препаратов для лечения заболеваний (то есть чрезкожного) как одного из возможньїх способов для лечения с применением ДГЗА.

Примерь некоторьїх предпочтительньїх производньх

Производнье ДГЗА или ДГЗА-С, которьге, как ожидается, будут превращаться іп мімо в ДГЗА или ДГЗА-С, в соответствии с настоящим изобретением могут бьіть полученьї на основе следующих подходов: - Зтерификация Зр-функциональной группьі в зфир, которьій может бьть расщеплен зстеразой (расщепление не дает токсических веществ) и трансформация 17-кето-группь! в оксазолидин или тиазолидинь, которье нестабильнь в организме и регенерируют в натуральньій предшественник. с - Образование в позиции ЗБ-ацилоксиалкилового зфира, которьій может бьіть расщеплен зстеразой до нестабильного полуацеталя. Распад зтого полуацеталя ведет к регенерации натурального предшественника. і) - Без модификации ЗБ-функциональной группьі трансформация 17-кето-группьі в оксазолидин или тиазолидинь, которне нестабильнь в организме и регенерируют ДГЗА или ДГЗА-С.

Ожидается, что раскрьтье ниже соединения превращаются іп мімо в дегидрозпиандростерон (ДГЗА) или «- зо дегидрозпиандростерон-сульфат (ДГЗА-С). он одове - -де ср я пн где Кз представляет собой гидрокси или сульфат. где К? вьібран из группьї, содержащей водород, бензил, арил, прямой или разветвленньй алкил, прямой или « 20 разветвленньйй алкенил или прямой или разветвленньй алкинил. -о где 7 представляет собой кислород или серу. с Некоторье производнье ДГЗА, будучи более липофильньми, чем сам ДГЗА, могут откладьвваться в кожном :з» жире и осуществлять необходимое вьісвобождение ДГЗА постепенно, с течением времени.

В некоторьїх предпочтительньїх соединениях настоящего изобретения функциональная группа в положений 415 З представляет собой зфир серной кислоть (или его соли), муравьиной кислоть!, уксусной кислотьї, бензойной -1 кислотьІ, масляной кислотьі, декановой кислотьі, знантовой кислотьї, фуранкарбоновой кислоть!ї, гептановой кислотьі, изокапроновой кислотьІ, ундекановой кислотьї, ундециленовой кислотьї, пальмитиновой кислоть, о фенилпропионовой кислотьі, триметилуксусной кислотьі, пропионовой кислотьї, валериановой кислоть, со угольной кислоть! (предпочтительно зтилкарбоната или бензилкарбоната).

В некоторьїх предпочтительньїх соединениях настоящего изобретения ДГЗА (или ДГЗА-С) модифицирован с - помощью 17-заместителя следующей формуль!: -х її 7 - ння

Ф) - -кт ей подже 50 т де где К" вьібран из группьї, содержащей водород, бензил, прямой или разветвленньій алкил или прямой или разветвленньїй алкенил.

Некоторье предпочтительнье ЗрБ-зфирнье производнье ДГЗА приведень ниже: б5 ю 2о ся 7 о - зо -

Некоторье другие предпочтительнье производнье ДГЗА перечислень! ниже: (о) ечянї і" «Ж - їх шо ші сяк - г» з З тидок в андростен ТК епиро З оеопидин а зтитервокеятю Сон і: З тидок в андростен ТК епиро З океопидин а бенеилкарвоюеятя ОНБСНа о с Знтидрокся б андростен т спирос З оксезолидин я тексилюервоконтяу Сен, ік Соответствующие 17-замещеинье аналоги ДГЗА-С также могут использоваться. -к 70 Примерь! синтеза

Пример 1 -6ь Зр-формилокси-5-андростен-17-он

В соответствии с процедурой, описанной Ринголдом (Н.). Кіподоїд, ек аїЇ.,, У. Ат. Спет. Зос., 78, 816, 19561, дегидрозпиандростерон (2,88г, 10ммоль) растворенного в 8595 муравиной кислоте (100мл), нагревают до 52 609С в течение 1 часа. После охлаждения смесь вливают в ледяную воду и через 16 часов образовавшиеся

Ф! кристалль! фильтруют и вьісушивают в вакууме.

Пример 2 о Зр-ацетокси-5-андростен-17-он

Дегидрозпиандростерон (2,88г, ТОммоль) растворяют в смеси (100мл) уксусного ангидрида и пиридина (1:1 60 обьем/обьем) ий оставляют при комнатной температуре на 16 часов. Затем смесь осторожно вьіливают в ледяную воду и через 16 часов образовавшиеся кристалль! фильтруют и вьісушивают в вакууме.

Пример З

Дегидрозпиандростерон-ЗрБ-ундеканоат

Раствор ундеканоилхлорида (10,2г, ЗХОммоль) в СНьЬСІ» (5Омл) добавляют к смеси 5-андростен-Зр-ол-17-она бо (11,53г, 4О0ммоль), ЕБМ (14мл, 100ммоль) и диметиламинопиридина (0,6бг, Зммоль) в СНьЬСі» (150мл) при 596.

После зтого смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Слой СНьЬСІі» последовательно промьшвают водой, 2М НОСІЇ (дваждь), 596 К»СОз (дваждь), солевьм раствором и вьісушивают. Удаление растворителя дает грубьій продукт, из которого после повторной кристаллизации в смеси н-гекеан:бензол получают чистьй продукт (13,66г; 75905), Т пл. 84-8590; 7Н-ЯМР (СОСІ»); а 0,83-0,86 (м, 6Н,С/в-СНз и СН); 1,03 (с, ЗН, Сіе-СНа); 4,58-4,61 (м, 1Н, Са-Н); 5,37 ( д, 1Н, винил, У-4,89Гц).

ЗС-ЯМР (СОСІв) а: 220,90; 179,25; 139,99; 121,78; 73,38; 51,69; 50,14; 47,49; 38,12; 36,94; 36,72; 35,81; 34,68; 31,87; 31,47; 31,42; 30,76; 29,53; 2944; 29,27; 29,23; 29,09; 27,73; 25,03; 22,66; 21,86; 70 20,31; 19,33, 14,09; 13,53.

Пример 4

Зр-ацилокси-5-андростен-17-он

Упомянутье вьіше зфирь в позиции Зб дегидрозпиандростерона получают следующим образом:

Дегидрозпиандростерон (1ТОммоль) растворяют в пиридине (5ХОмл) и добавляют к раствору ацилхлорида 75 (приготовленного из соответствующей кислоть! и оксалилхлорида) в том же самом растворителе (5Омл). После зтого добавляют диметиламинопиридин (1095) и оставляют смесь стоять при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем смесь осторожно вливают в ледяную воду и зкстрагируют зтилацетатом. Органическую фазу промьївают разбавленной НСЇ, водой, насьщенньм раствором бикарбоната натрия и водой, вьісушивают и вьшпаривают досуха с получением зфира.

Пример 5

Зр-бензилоксикарбонилокси-5-андростен-17-он

При перемешиваниий к раствору дегидрозпиандростерона (2,88г, 1Оммоль) в метиленхлориде (1О0Омл) добавляют по каплям бензиловьій зфир хлормуравьиной кислоть! в течение 30 минут, используя известную процедуру (Б. Кебрег апа Т. Кеїснзіеїіп, Неїм. Спіт. Асіа, 28, 1164, 1945). После перемешивания в течение З Ге часов смесь промьшшвают водой и вьіпаривают досуха. Затем остаток растворяют в ацетоне и осаждают в (5) ледяной воде. Через 16 часов кристалль! фильтруют и внісушивают в вакууме.

Пример 6

Зр-зтоксиоксикарбонилокси-5-андростен-17-он

Вьіполняют ту же самую процедуру, которая бьіла описана в Примере 5, за исключением того, что вместо «- бензилового зфира хлормуравьиной кислоть! используют зтиловьій зфир хлормуравьиной кислоть. «-

Пример 7

Зр-гидрокси-5-андростен-17-спиро-2'-(1,3'-тиазолидин-4"-зтилкарбоксилат) (о)

В соответствии с процедурой, описанной Дьерасси |С. Оіегазві, М. Стозвієу апа М.А. Кіеізгемувкі, 9. Ога. с

Спет., 27, 1112, 19621, дегидрозпиандростерон (2,88г, 10ммоль) растворяют в безводном зтаноле, добавляют ацетат натрия, затем зтиловьій зфир гидрохлорида І -цистеина (18г, 100ммоль) и нагревают смесь в течение - ночи в атмосфере аргона. После зтого реакционную смесь вьіпаривают под вакуумом. Для осаждения избьтка зтилового зфира гидрохлорида І -цистеина добавляют метиленхлорид. Затем раствор фильтруют, а фильтрат дваждь промьшвают водой, вьісушивают над сульфатом магния, фильтруют и вьіпаривают под вакуумом. «

Остаток растирают с зтанолом с получением кристаллов.

Пример 8 - с Зр-гидрокси-5-андростен-17-спиро-2'-(1',3'-тиазолидин-4-бензилкарбоксилат) в Вьшолняют ту же самую процедуру, которая описана в Примере 7, за исключением того, что вместо я зтилового зфира гидрохлорида І -цистеина используют бензиловьій зфир гидрохлорида І -цистеина.

Пример 9

Зр-гидрокси-5-андростен-17-спиро-2'-(1,3'-тиазолидин-4"-алкилкарбоксилат) -і Вьшолняют ту же самую процедуру, которая описана в Примере 7, за исключением того, что вместо сю зтилового зфира гидрохлорида І -цистеина используют различнье алкильнье зфирь! гидрохлорида І -цистеина (в том числе, гексиловьій зфир гидрохлорида І -цистеийна). (Се) Пример 10 -л 20 Зр-гидрокси-5-андростен-17-спиро-2'-(1,3'-оксазолидин-4"-зтилкарбоксилат)

Вьшолняют ту же самую процедуру, которая описана в Примере 7, за исключением того, что получают -з оксазолидиновое производное, используя зтиловьій зфир гидрохлорида серина вместо зтилового зфира гидрохлорида І -цистеина.

Пример 11

Зр-гидрокси-5-андростен-17-спиро-2'-(1,3'-оксазолидин-4"-бензилкарбоксилат) о Вьшолняют ту же самую процедуру, которая описана в Примере 10, за исключением того, что вместо зтилового зфира гидрохлорида серина используют бензиловьійй зфир гидрохлорида серина. ко Пример 12

Зр-гидрокси-5-андростен-17-спиро-2'-(1,3'-оксазолидин-4"-алкилкарбоксилат) бо Вьшолняют ту же самую процедуру, которая описана в Примере 10, за исключением того, что вместо зтилового зфира гидрохлорида серина используют различнье алкильнье зфирьї гидрохлорида серина (в том числе, гексиловьій зфир гидрохлорида серина).

Пример 13

Ацетат ЗрБ-гидроксиметокси-5-андростен-17-она 65 К раствору дегидрозпиандростерона (2,88г, 1О0ммоль) в ТГФ (100мл) добавляют гидрид натрия (11ммоль, 60956 в масле) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Когда весь гидрид натрия прореагирует,

добавляют хлорметилацетат (полученньій из ацетилхлорида и формальдегида (или его производного) с использованием в качестве катализатора 2пСі») и нагревают смесь в течение нескольких часов. После охлаждения смесь вьіливают в воду и зкстрагируют зтилацетатом. Затем органическую фазу промьівают водой,

Вьісушивают, фильтруют и вьіпаривают досуха, получая искомое соединение.

Примерьї фармацевтических композиций

В одном из своих аспектов настоящее изобретение относится к применению композиций, содержащих ДГЗА (или его аналогов), которое включает нанесение на кожу или другие зпителиальнье ткани в течение времени, необходимого для проникновения, достаточного для системного или местного действия количества соединения, 7/о Как зто нужно в том или ином случаеє. Композиция может наноситься в виде геля, крема, мази, лосьона и им подобньїх форм, а также может бьїть включена в системь! доставки активньїх соединений, как зто описано в

Патентах США МоМо 3742951; 3797494 или 4568343. Для облегчения всасьвания стероидов могут бьть использованьї приемьї, описаннье в Патентах США МоМо 5064654; 5071644 или 5071657. Все фармацевтические композиции настоящего изобретения могут содержать соответствующие, известнье в технике консерванть.

Приведеннье ниже неорганичивающие примерь! описьмшают получение соответственно типового крема, лосьона, геля и мази. С целью адаптации к специфическим потребностям при лечении того или иного дерматологического случая, каждьій, имеющий средний уровень знаний в данной области, может вьібрать инье носители в дополнение к тем, которне указань! в настоящих примерах.

Пример 14

Типовой лосьон содержит (вес/вес): 1095 ДГЗА, 1595 пропиленгликоля, 7095 зтанола и 595 водні.

Пример 15

Типовой гель содержит (вес/вес): 1095 ДГЗА, 596 пропиленгликоля, 0,296 Карбомера 940 (Сагротег 940) (доступньій как Сагротег 940М от ВЕ. Сооагістп), 4095 водьі, 0,290 тризтиноламина, 295 ППГ-12-Бутех-16) доступньій как жидкость Укон" 50 |Осоп" Яцід 50) от Юнион Карбид |(Опіоп Сагріде), 195 гидроксипропила и СМ 41,695 зтанола (9595 зтанола-59о вода). (5)

Пример 16

Типовая мазь содержит (вес/вес); 1095 ДГЗА, 1395 пропиленгликоля, 7490 вазелина, 2,990 глицерилмоностеарата и 0,195 полипарааминобензойной кислоть.

Пример 17 --

Типовой крем содержит (вес/вес): 1095 ДГЗА, 0,296 полипарааминобензойной кислотьії, 5 96 ланолинового масла, 7,596 кунжутного масла, 596 цетилового спирта, 295 глицершимоностеарата, 195 тризтаноламина, 590 -- пропиленгликоля, 0,195 Карбомера 940Х |Сагротег 940 и 64,295 водь. (22)

Для каждого из случаев, описанньїх в Примерах 14-17, в композицию может бьіть добавлен прогестин и/или со зстроген. Так, например, от 0,005 до 0,0295 17р-зстрадиола и/или от 0,2 до 2,090 медроксипрогестерон-ацетата может бьть добавлено при соответствующем снижениий количества водьй или зтанола или вазелина. їх

Проницаемость ДГЗА также может бьіть также улучшена с помощью различньїх процедур с целью снижения применяемой дозьі. Соответствующие способьі и композиции, позволяющие улучшить проницаемость активного соединения можно найти, например, в Патентах США МоМо 5051260; 4006218; 3551554; 3472931; 4568343; « 3989816 и 4405616.

Несмотря на то, что настоящее изобретение описано применительно к определенньмм вариантам его т с использования, для специалистов в данной области очевидньі возможности различньїх других вариаций, в модификации и иньїх способов его применения. В зтой связи, предпочтительно, чтобь! только предлагаемая ни формула изобретения накладьвала ограничения на настоящее изобретение, но вовсе не приведеннье в нем специфические раскрьтия. -І

Claims (7)

1. Формула винаходу (95) се) 1. Способ профилактики или лечения сниженной или несбалансированной концентрации половьх шу 50 стероидов, отличающийся тем, что включаєт введение пациенту при необходимости такой профилактики или лечения, при наличии или в отсутствие фармацевтического разбавителя или носителя, хотя бьі одного - предшественника полового стероида, вьібранного из группьії, состоящей из дегидрозпиандростерона, сульфата дегидрозпиандростерона и соединений, превращающихся іп мімо в один из них, для создания сьівороточной концентрации активного соединения или его предшественника от около 4 мкг/л до около 13 мкг/л.
2. 2. Способ (а) профилактики рака яичников или (Б) профилактики или лечения состояний, вьібранньх из о группьі, состоящей из рака матки, недержания мочи, остеопороза, атрофии кожи, гипогонадизма и атрофийи влагалища, отличающийся тем, что включает введение пациенту, при наличии или в отсутствие їмо) фармацевтического разбавителя или носителя, хотя бь одного предшественника полового стероида, вьібранного из группь, состоящей из дегидрозпиандростерона, сульфата дегидрозпиандростерона и бо соединений, превращающихся іп мімо в один из них, для создания сьівороточной концентрации активного соединения или его предшественника от около 4 мкг/л до около 13 мкг/л.
3. З. Способ профилактики или лечения сниженного либидо, отличающийся тем, что включает введение пациенту, при наличий или в отсутствие фармацевтического разбавителя или носителя, зффективного количества хотя бьі одного предшественника полового стероида, вьібранного из группьі, состоящей из 65 дегидрозпиандростерона, сульфата дегидрозпиандростерона и соединений, превращающихся іп мімо в один из них, для создания сьівороточной концентрации активного соединения или его предшественника от около 4 мкг/л до около 13 мкг/л.
4. 4. Терапевтический способ лечения сниженньїх или несбалансированньїх концентраций половьїх стероидов, отличающийся тем, что включаєт нанесение зффективного количества фармацевтической композиции для чрескожной или чресслизистой доставки на внешнюю поверхность кожи или слизистой пациента при необходимости такого лечения упомянутой фармацевтической композиции, включающей носитель, содержащий хотя бь один о предшественник полового стероида, вьібранньй из группьі, состоящей из дегидрозпиандростерона, сульфата дегидрозпиандростерона и соединений, превращающихся іп мімо в один из них, при зтом указанньій предшественник входит в композицию в концентрацией не менее 7 95 по массе от 70 общей массьії фармацевтической композиции, а указанньій носитель совместим с кожей и слизистой и не мешаеєет проникновению указанного носителя через кожу или слизистье, при зтом указанньій носитель обладаєт достаточной вязкостью для поддержания предшественника на ограниченном участке кожи или слизистой без стекания или испарения его в течение времени, достаточного для значительного проникновения указанного предшественника через ограниченньій участок кожи или слизистой для создания сьівороточной концентрации /5 активного соединения или его предшественника от около 4 мкг/л до около 13 мкг/л.
5. 5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что указанньій способ используется для профилактики или лечения состояний, входящих в группу, включающую ожирение, сердечно-сосудистье заболевания, атеросклероз, рак молочной железь, рак зндометрия, снижение мьшечной массь), диабет, утомление или потерю знергии, болезни соединительной ткани, потерю памяти и симптома менопаузньі.
6. 6. Фармацевтическая композиция для чрескожной или чрессли-зистой доставки, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция включает носитель, содержащий хотя бьї один предшественник полового стероида, отобранньй из группь, состоящей из дегидрозпиандростерона, сульфата дегидрозпиандростерона и соединений, превращающихся іп мімо в один из них, при зтом указанньй предшественник присутствует в концентрации не менее 7 95 по массе от массьії всей фармацевтической с Композиции, а указанньій носитель совместим с кожей и слизистой и не мешаєт проникновению указанного предшественника через кожу или слизистую, кроме того, указанньій предшественник обладаєт вязкостью, о достаточной для того, чтобьі поддерживать данньй предшественник на ограниченном участке кожи или слизистой без стекания или испарения в течение времени, достаточного для существенного проникновения зтого предшественника через ограниченньй участок кожи или слизистой для создания сьівороточной «- зо Концентрации активного соединения или его предшественника от около 4 мкг/л до около 13 мкг/л.
7. 7. Чрескожньйй пластьірь, через которьій проходит постоянная доставка активного ингредиента, вьібранного -- из группьії, состоящей из дегидрозпиандростерона, сульфата дегидрозпиандростерона и аналогов, которье б превращаются іп мімо в один из них, при зтом упомянутьій пластьірь обладаєт приспособлениями для прикрепления к коже, он связьмшваєтся с упомянутьим активньім ингредиентом и снабжен средствами для і з5 приведения указанного активного ингредиента в контакт с кожей пациента для создания сьівороточной ча концентрации активного соединения или его предшественника от около 4 мкг/л до около 13 мкг/л.

   -

   . а - і (95) (се) - 70 -М ко бо б5