CN101115477A - 用反式氯米芬治疗***的方法和物质 - Google Patents

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Abstract

治疗***的包含反式氯米芬的组合物，可以用于治疗***。

Description

用反式氯米芬治疗***的方法和物质
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求2005年2月4日提交的U.S.临时专利申请60/650,018的优先权，将其引入本文作为参考。
发明领域
[0002]本发明涉及***的治疗。更特别地，本发明涉及包含反式氯米芬的组合物在治疗不育症中的应用。
背景
[0003]睾酮是男性主要的雄激素，在男性的整体健康中发挥着极其重要的作用。睾酮对于特定生殖组织(睾丸、***、附睾、精囊和***)和男性***的发育和维持是十分必要的。它在***和***功能中发挥着关键的作用，对于引发和维持***产生是必要的。睾酮也具有与生殖组织不相关的重要功能。例如，它通过增加氮保留而积极地影响机体组成，其支持非脂肪的体重、肌肉大小和力量。它也作用于骨以刺激骨形成。
[0004]睾酮分泌物是一系列激素过程的最终产物。在下丘脑分泌的***释放激素(GnRH)控制***(LH)和促卵泡激素(FSH)的脉冲式分泌，后两种激素是由垂体前叶分泌的。接着，LH调节睾丸的***中睾酮的产生和分泌，而FSH帮助诱导***产生。
[0005]最常见地将睾酮测定为“总睾酮”。该测定包括了与性激素结合球蛋白(SHBG)结合的睾酮(～44％)(因此这部分是不能生物利用的)和游离(～2％)或与其他蛋白质松散结合(非-SHBG-结合)(-54％)的睾酮。
[0006]WHO研究的结果表明，睾酮通常是按昼夜节律分泌的，早晨具有较高的水平，在8到10点左右出现最低的水平。老年人(平均年龄为71岁)一整天睾酮分泌的变化变得很不显著。现在还无法知道这种节律的重要性。
[0007]通过内插管在24小时里每10分钟从年轻和老年患者中获得样品。根据Tenover(1987)，在健康的年轻男性(年龄范围22岁到35岁，平均27.3岁)中24小时平均总血清睾酮水平为4.9±0.3(±SEM)mg/ml(17.0nmol/L)，而老年人(年龄范围65到84岁，平均70.7岁)具有显著更低的24小时平均总血清睾酮水平，为4.1±0.4mg/ml.(P＜0.5；14.2nmol/L)。
[0008]与健康年轻男性的4.8±0.2mg/ml[16.6nmol/L]相比，在老年人中从单个随机样品中得到的总血清睾酮水平也显著更低(4.0±0.2mg/ml[13.9 n nmol/L])。
[0009]睾酮缺乏会导致潜伏疾病或遗传病，通常也是老年的并发症。例如，由原发性睾丸衰竭引起的原发性性腺机能减退。在该情况中，睾酮水平较低而垂体***(LH和FSH)升高。继发性性腺机能减退是由于垂体***的分泌不适当导致的。除了睾酮水平较低，LH和FSH的水平较低或低于正常。成年人睾酮缺乏的一些后遗症包括范围广泛的症状，包括：***丧失、***机能障碍、少***症或***缺乏症、***缺乏或退化、肌肉质量进行性减少、疲劳、情绪低落和骨质疏松症的危险增加。这些疾病中很多在类别上与男性更年期有关。
[0010]现在在美国存在几种形式的睾酮疗法。近来，透皮制剂在市场上受到人们的喜爱。但是，由于在阴囊皮中高浓度的5α-还原酶，阴囊的睾酮贴剂导致5α-二氢睾酮(DHT)超过了生理水平。还未知晓这些DHT水平的提高对健康是否具有长期的影响。非阴囊***被认为是更为有利的，大多数患者达到了正常范围内的平均血清浓度，并具有正常水平的DHT。不推荐口服睾酮的疗法，因为替代疗法需要的剂量与肝毒性的显著危险有关。
简述
[0011]提供了一种治疗***的方法。可以给要治疗的患者施用包含反式氯米芬或其药学可接受的盐或溶剂化物的组合物，所述组合物包含有效量的反式氯米芬或其药学可接受的盐或溶剂化物，和任选的一种或多种药学可接受的稀释剂、辅剂、载体或赋形剂。
[0012]该组合物包含比例大于71/29的反式氯米芬和顺式氯米芬。该组合物也可以包含0％到约29％w/w的顺式氯米芬和约100％到约71％反式氯米芬。该组合物也可以基本上由有效量的反式氯米芬或其药学可接受的盐或溶剂化物组成。
[0013]该组合物可以以每日1-200mg反式氯米芬的剂量施用。该组合物也可以以每日约50mg反式氯米芬的剂量施用。该组合物也可以以每日1.5mg/kg反式氯米芬的剂量施用。该组合物可以配制成任意形式，包括胶囊。
附图简述
[0014]附图1是在健康男性(年轻和老年)中正常分泌的总血清睾酮曲线的代表性图。
[0015]附图2显示的是枸橼酸氯米芬的化学结构。
[0016]附图3的图形，表示的是Clomid、Enclomid和Zuclomid的血清睾酮水平的时程。
[0017]附图4的图形，表示的是用Clomid、Enclomid和Zuclomid治疗的雄性狒狒的胆固醇水平的时程。
[0018]附图5显示的是AndroxalTM或Androgel对于睾酮水平的作用。
[0019]附图6显示的是AndroxalTM或Androgel对于LH水平的作用。
[0020]附图7显示的是AndroxalTM或Androgel对于FSH水平的作用。
详述
[0021]提供包含反式氯米芬的组合物来治疗雄性哺乳动物的不育症。氯米芬(附图2)是与他莫昔芬有关的抗***药，他莫昔芬阻断了下丘脑的正常***反馈，以及随后的对脑垂体的负反馈。这导致***(LH)和促卵泡激素(FSH)增加。在男性中，这些促性腺素的水平升高刺激了睾丸的***，导致产生更高的睾酮水平。枸橼酸氯米芬具有下列的结构：J.Pharmaceut.Sci.65：148(1976)表明了氯米芬是两种几何异构体的混合物，它们是顺式，-Z-氯米芬(顺式氯米芬或珠氯米芬)和反式，E-，氯米芬(反式氯米芬或恩氯米芬)。根据Ernst等人，反式氯米芬盐酸盐的熔点为149℃-150.5℃，而顺式氯米芬盐酸盐的熔点为156.5℃-158℃。
[0023]Ernst等人也指出，(反式异构体)是抗***药(AE)，而顺式异构体是更有效和更***化的形式，而且也报道了具有抗***活性。该作者认为该药物对***活动的作用是由于这两种形式，说明混合物比单用反式氯米芬更为有效。反式异构体是作用于下丘脑水平的***作用。***异构体顺式氯米芬有助于生理学途径其它的***增强，导致***。也报道了该异构体具有不同的体内半衰期。此外，也报道了在单剂量后顺式形式在超过一个月的时间里留下了残留血水平。
[0024]Vandekerckhove等人(Cochrane Database Syst Rev 2000；(2)：CD000151(2000))指出，涉及738个男性的10项研究表明抗***药对于内分泌物出口即睾丸具有有益作用，但没有足够的证据来评价对生育力的作用。然而由于施用氯米芬会增强睾酮水平，只要睾丸仍然保留了对促性腺素刺激应答的能力，人们可以容易地推断该药物应当积极影响了睾酮丧失的副作用。
[0025]氯米芬现在被证实是顺式和反式异构体的混合物，顺式异构体存在的量是约30％到50％(Merck Manual)，以在停止***的患者中增强生育力。氯米芬通过引发一系列的内分泌事件来改善***，以***前的促性腺素峰，和随后的卵泡破裂达到顶点。推荐以每日高达100mg的剂量来施用该药物5日。氯米芬也与很多的副作用有关，包括：视力模糊、腹部不适、男性乳腺发育、睾丸肿瘤、血管收缩性潮红、恶心和头痛。此外，其他的研究提示，氯米芬具有遗传毒性和肿瘤增强作用。这些观测的净结果是，目前形式的氯米芬具有30％到50％的顺式异构体，在治疗男性睾酮缺乏的长期治疗中是不可接受的。
[0026]氯米芬也用于在具有较低睾酮水平的男性中的治疗介入。Tenover等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.64：1103，(1987)和TenoverEndocrinol.Metab.64：1118(1987)发现了在用氯米芬治疗后，年青人和老年男性的FSH和LH都提高。他们也发现在男性中游离和总睾酮提高，在年轻男性中则显示了显著的提高。
[0027]也进行了研究来确定氯米芬是否能通过改善***质量来用于改善男性的生育力。Homonnai等人Fertil.and Steril 50：801(1988)发现***浓度和数量升高，但其他人则还没有发现。(参见例如，Sokel等人，Fertil.and Steril.49：865(1988)；Check等人，Int.J.Fertil.34：120(1989)；Purvis等人，Int.J.Androl 21：109(1989)；和Breznik，Arch.Androl.21：109(1993).)一组人发现在长期治疗时正常***的百分比衰退。Shamis等人，Arch.Androl 27：109(1991)。WHO研究表明，在6个月的治疗后***质量或生育力没有改变。(Anonymous Androl.15：299(1992).)间位分析(meta-analysis)似乎证明，在***质量较差的男性中睾酮水平升高但不是生育力提高(Vanderkerckhove等人，2000)。研究也表明，用氯米芬长期治疗对健康似乎没有强烈的有害作用，尽管在4个月后该治疗导致***质量更差。研究中保持男性服用长达18个月的氯米芬，水平为每日25mg或每隔一日100mg。
[0028]在1991年Guay等人(Urology 35：377(1991))建议，氯米芬可以治疗男性的性功能障碍。他们的假说认为性功能与睾酮水平有关。表明性激素和性功能之间的正相关的早期研究，Davidson等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.48：955(1979)，和另一个研究认为与睡眠有关的***是对T的强烈应答，Cunningham等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.70：792(1990)，都支持了上述的结论。但是，在1995年Guay等人(Gray等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.50：3546(1995))公开了一项研究，其中他们观察到，在用氯米芬2个月后LH、FSH和睾酮提高，但是对***机能障碍没有作用。其对于年轻男性和特定群体的老年男性可能具有一些益处，但是看起来仅仅提高睾酮水平是不够的。也应当认真考虑睾酮对于与睡眠有关的***的作用(Herskowitz等人，J.Psychosomat.Res.42：541(1997))。
[0029]包含反式氯米芬的组合物或者氯米芬的反式和顺式异构体的预定义混和物可以用于治疗***。以1mg到约200mg的剂量(尽管确定最佳剂量在本领域普通技术人员的水平之内)给需要或要求治疗***的患者施用一或多剂量的有效量的包含反式氯米芬的组合物。顺式氯米芬也可存在于该组合物中，只要反式氯米芬与顺式氯米芬的比例大于1即可。氯米芬的反式和顺式异构体的类似物例如如上文Ernst等人所述的那些也可以用于本发明的实施。
[0030]优选(但不是必要)施用的剂量可以作为剂量方案的一部分，该剂量方案设计成用于提高血清睾酮水平，其类似或对应于附图1所述的正常分泌的血清睾酮曲线。例如，根据附图1，可以以药物制剂来施用优选组合物的剂量，以在8a.m左右产生血清睾酮水平峰值。这些药物制剂可以是持续释放制剂的形式，该持续释放制剂可以例如美国专利如U.S.6,221,399，日本专利 JP 4-312522，Meshali等人，Int.J.Phar.89：177-181(1993)，Kharenko等人，Intern.Symp.Control ReI.Bioact.Mater.22：232-233(1995)，WO 95/35093，Dangprasit等人，Drug.Devel.and Incl.Pharm.21(20)：2323-2337(1995)；美国专利U.S.6,143,353，6,190,591，6,096,33 8，6,129,933，6,126,969，6,248,363和本领域公知的其他持续释放制剂来制备。
[0031]适当的药物组合物或单位剂型可以是固体的形式，例如片剂或填充胶囊，或液体的形式，例如溶液、悬浮液、乳液、酏剂或用相同物质填充的胶囊，都用于口服。该组合物也可以是用于肠胃外(包括皮下)使用的无菌可注射溶液或乳液的形式。这些药物组合物和单位剂型可以包含常规比例的成分。
[0032]根据本发明的组合物也可以通过静脉内、皮下、口腔(buccal)、经膜(transmucusal)、膜内、真皮内、脑池内或其他途径来施用。在施用该组合物后，可以如上所述来测定血清睾酮水平，可以调节剂量来实现血清睾酮水平的充分提高，以实现与上述正常睾酮有关的期望的生理学结果。
[0033]根据本发明的组合物也可以包含1mg到约200mg剂量的反式-氯米芬(尽管确定最佳剂量在本领域普通技术人员的水平之内)。该组合物可以包含反式-氯米芬，剂量为约1mg，2mg，3mg，4mg，5mg，10mg，15mg，20mg，25mg，30mg，35mg，40mg，45mg，50mg，55mg，60mg，65mg，70mg，75mg，80mg，85mg，90mg，95mg，100mg，110mg，120mg，130mg，140mg，150mg，160mg，170mg，180mg，190mg，200mg，或它们之间剂量。该组合物可以包含反式氯米芬和顺式氯米芬，比例是约71/29，72/28，73/27，74/26，75/25，76/24，77/23，78/22，79/21，80/20，81/19，82/18，83/17，84/16，85/15，86/14，87/13，88/12，89/11，90/10，91/9，92/8，93/7，94/6，95/5，96/4，97/3，98/2，99/1，99.5/0.5或它们之间的比例。氯米芬的反式和顺式异构体的类似物例如如上文Ernst等人所述的那些也可以用于本发明的实施。
[0034]下列的实施例是用于说明本发明，而不是意欲限制由附加的权利要求列出的本发明的范围。
实施例1
Clomids对于雄性狒狒的血清睾酮和胆固醇的作用
[0035]连续12天给予成年雄性狒狒1.5mg/kg的Clomid、Enclomid(反式-Clomid)或Zuclomid(顺式Clomid)。在试验样品前第一治疗日(第0日)、治疗后12天(第12日)和最后治疗后7日(终点或清除)取血清作为分析的样品。
1.对体重和血清LH、FSH、PRL和睾酮的作用；
[0036]在接受Enclomid的组中，总血清睾酮显著提高。参见表1。在基线期或第0日的组之间没有差异。在治疗后7日(清除期)的三组之间也没有差异。但是在第6日Enclomid与Clomid和Zuclomid相比(分别为p＝0.03和p＝0.00002)以及与第12日的Zuclomid相比(p＝0.047)产生了更高水平的睾酮。Zuclomid显然没有将总血清睾酮升高至任何程度。通过变异系数来判断，与接受Enclomid的动物相比，接受Clomid的动物在第6日及以后产生了更为可变的总睾酮水平。当我们观察作用的时程(附图3)时，我们确定了，与基线或第0日值相比，仅仅Enclomid显著和统计学地升高了第6和12日的总血清睾酮。此外，停止Enclomid治疗导致了在第12到第18日(清除期)之间总血清睾酮的显著降低。这表明，Enclomid容易从循环中清除，这与观察到的Enclomid在人中的代谢清除相符。Enclomid与Clomid本身相比显然更好和更一致，而Zuclomid则是无效的。
表1 血清睾酮水平(ng/dl)
  组     ID     基线12/3/01     第0日12/7/01     第6日12/13/01     第12日12/20/01     清除期12/26/01
CLO     750090129097     79.0197.55158.06     76.15305.24102.94     940.97585.92151.12     891.5555.6318.9     150.9316.3143.6
    平均SD     111.541.3     161.4125.2     559.3395.6     588.7287.7     21)3.697.7
ENCLO     722380218369     64.57166.86170.45     74.96133.59106.47     1223.81128.21081.1     633.614661166     307.2399.2271
    平均SD     134.060.1     105.029.3     1144.472.7     1088.5421.6     325.866.1
ZUCLO     7438829210098     124.84104.66282.29     210.467.37904.82     137.51169.98227.95     314.5406.1353.0     359.7860.5274.1
    平均SD     170.697.3     394.2448.0     17.8.545.8     357.946.0     498.1316.8
ANOVA  p＝0.61  p＝0.43  p＝0.007  p＝0.57   p＝0.256
K-W    p＝0.56  p＝0.84  p＝0.051  p＝0.079  p＝0.252
[0037]血清LH或FSH没有变化。总血清睾酮与LH的比例与总血清睾酮具有相同的样式，表明了没有依赖性(未标出数据)。在12天的研究中体重也没有变化。在接受Enclomid的组的研究期间血清催乳素(PRL)降低，表明了在部分(Ben-Jonathan和Hnasko，2001)中描述的以及基于下列的事实所预期的抗***的作用：随着男性的年龄，睾酮减退和催乳素提高(Feldman等人，2002)。
2.对胆固醇水平的作用
[0038]用Enclomid治疗降低了血清胆固醇，而Zuclomid提高了该相同参数。初步的分析表明，胆固醇水平的改变是统计学不显著的，该改变在正常的范围内。为了观测这两种异构体以证明在短时间内对胆固醇水平的相反作用，进行进一步的分析。
[0039]详细的分析表明，Enclomid导致了血清胆固醇水平降低了8％。相反，用Zuclomid治疗导致血清胆固醇水平升高了22％。用Clomid治疗导致血清胆固醇水平轻微升高。考虑到所述异构体可替代地具有***激动剂或拮抗剂活性，Enclomid和Zuclomid对血清胆固醇水平的相反作用是意料之中的。这些结果表明，Enclomid可以用于治疗具有较高胆固醇水平的患者。这些结果也表明，如果用于长期升高睾酮水平，Enclomid对于血清胆固醇比Zuclomid更为良性。
3.对于临床化学参数的作用
[0040]通过ANOVA或通过Kruskal-Wallis检验确定，在研究开始时，三组之间任意的实验参数中每个参数的平均值没有差异。所有组都显示了每个参数的正常值，除了(1)血清钠；一个相关的计算参数，阴离子间隙，在整个实验的所有9只狒狒中都较低；(2)血清葡萄糖；和(3)BUN，用Enclomid治疗的组在第0天较高。在治疗后第12日和第7日(清除期)，各组的任意参数没有差异，除了阴离子间隙，显示为Clomid和Zuclomid组具有比Enclomid组更低的值。该组狒狒的血清钠和阴离子间隙的值似乎是异常的。
[0041]用Enclomid和Zuclomid对红血球群具有实质的作用，而Zuclomid对血细胞比容具有实质的作用。在第0天和终点时，所有的化合物都降低了平均细胞血红蛋白浓度(MCHC)。由于平均细胞血红蛋白(MCH)不变而且平均细胞体积(MCV)增加，MCHC的降低是可预见的。尽管期望睾酮可以升高血细胞比容，但仅仅用不会增加总血清睾酮的Zuclomid治疗显示了统计学差异。显然，应当检测在使用Zuclomid的临床试验中的男性的红血球群的特性。预计Enclomid具有更小的作用。
[0042]尽管发现这些值保持在正常的范围内，似乎12日的Enclomid治疗对于血小板具有明显的作用。在此处考虑的一件事情是雄性和雌性狒狒(279只雄性和348只雌性)之间血小板数目的性别二态现象。这可能是由于激素。由于Enclomid组表现为睾酮增加，因此在该组中血小板数的降低可能是由于睾酮的变化而继发的。此外，用Enclomid治疗将血小板数从第0日的水平推进至正常水平，第0日的水平是该组正常水平的高端。并不能预测Enclomid必然对血小板具有有害作用。
[0043]所试验的所有Clomids对于白血球(WBC)群都具有作用，最显著的是Enclomid增加了淋巴细胞和曙红细胞的数目。该作用并不是如所观察的那样简单。似乎Enclomid对于降低血中粒细胞的百分比具有强烈作用。当该值降低到正常范围以下时，在7日的清除期后该作用是非常强烈的(该时程可以反映出要影响WBC群的改变需要相对较长的时间)。在狒狒中，白血球群几乎没有雌雄二态现象，因此，该作用最可能是由于化合物本身，而不是睾酮的改变。但是，当我们用WBC计数器观测粒细胞的计算值时，我们发现对于任意化合物粒细胞数目没有差异。同时，淋巴细胞的过程是最为有趣的。在群中淋巴细胞的数目和百分比都随着Enclomid治疗而提高。然而，淋巴细胞的百分比的平均值仍然在正常的范围内，考虑到WBC的数目具有增加的趋势，Enclomid的净作用是增加淋巴细胞的数目。曙红细胞的结果是类似的。这对治疗具有较低淋巴细胞的男性，例如HIV-阳性的男性具有清楚的含义。由于基于该结果Enclomid不会减少淋巴细胞，因此它可以用于治疗患有AIDS的男性群体。由于疾病的消耗作用，这些个体经常使用意欲升高睾酮的试剂来治疗。低的肝和肾毒性以及对胆固醇和脂类的有益效果对于意欲用于HIV-阳性的男性的任意药物也是非常有利的性质，其中HIV-阳性的男性已经对该疾病丧失抵抗力。
[0044]Clomid或Zuclomid对血清葡萄糖的增加是在正常范围内。在Enclomid的情况中，平均血清葡萄糖值在第0日是较高的，随着治疗并没有增加。没有证据表明Enclomid对血糖具有有害作用。
[0045]通过酶AST和ALT判断，对肝功能没有明显的有害作用。治疗时这些值有降低的趋势。在血清中酶水平的升高表明了肝损害。对于Clomid组，在研究结束时ALT/SGPT降低到范围之外，尽管在治疗期期间的差异并不是统计学显著的。Enclomid和Zuclomid的变化在正常范围之内。在怀孕期AST受到压抑；因此可以用理论说明***激动剂的作用，例如Zuclomid降低边缘AST水平。在肝中也发现了碱性磷酸酶(ALP)，并在不同的疾病状态时升高。ALP的降低进一步反驳了肝损害。血清白蛋白也是一种肝产物，其也没有变化。在较长时间里血清白蛋白的强烈抑制可以促进人的游离血清甾类激素水平，尽管性激素结合球蛋白发挥了更重要的作用。作为一个基线，根据所分析的参数，没有化合物与肝损害有关。
[0046]成骨细胞活动和骨疾病伴随有高血清ALP值。在Zuclomid治疗后ALP没有升高，在Enclomid治疗后该值则降低。与Zuclomid相比，使用Enclomid预计会有更为良性的结果。
[0047]尽管在Clomid和Enclomid组中在研究期间改变了BUN和BUN/肌酸酐，肌酸酐没有发生决定性的改变反驳了肾功能不全。肾小球过滤能力的缺失将会导致BUN增加。由于营养不良(不能以可控的方式)或较高的液体摄取(假定伴随有水肿)，人发生了BUN降低。同时，尽管用Enclomid时在第0日和第12日之间总血清睾酮提高，血清肌酸酐值没有改变，反驳了在该较短的时间间隔内肌肉质量的增加。
[0048]在整个研究中，所有动物的血清钠水平都低于参照值。Clomid和Zuclomid组的血清二氧化碳在第12日高于参照值。在整个研究中所有动物的血清阴离子间隙更低，与钠的结果平行。相对于正常值，Enclomid升高了该参数。在整个治疗期中在受试动物中检测的电解质失衡难以捉摸，但如BUN结果所示，可能是相同液体紊乱现象的一部分。
[0049]上述结果表明，在增强总血清睾酮方面，Enclomid比Clomid或Zuclomid更为有效。Zuclomid显然是无效的，该缺陷限制了Clomid在性腺功能减退中的任何应用，特别是由于Zuclomid较长的半衰期，Clomid中的Zuclomid组分会随时间在循环中占优势。
[0050]当与Zuclomid和甚至通常是Clomid相比，Enclomid在所有方面都是相对良性的。当考虑到Enclomid降低胆固醇和肝酶的趋势，以及相反地Zuclomid的趋势是升高该相同参数，上述的结论是特别正确的。如果它可以显示出不降低或增强淋巴细胞的CD4+亚群时，Enclomid升高淋巴细胞数的惊人趋势可以用于患有AIDS的男性。
实施例2
使用反式氯米芬以及比例大于1的反式氯米芬和
顺式氯米芬的混合物提高男性睾酮水平的方法
[0051]在施用反式-氯米芬前，从男性患者中取血样，用例如Matsumoto，等人Clin.Endocrinol.Metab.56；720(1983)(引入本文作为参考)所述的方法测定睾酮水平。也可以如Tenover等人J.Clin.Endocrinol.Metab.65：1118(1987)所述来测定性激素结合球蛋白(SHBG)，无论是游离的还是与睾酮结合的，其中该文章描述了通过[3H]二氢睾酮饱和分析和放射免疫测定法测定SHBG。也可以例如根据Tenover等人J.Clin.Endocrinol和Metab.65：1118(1987)来测定未与SHBG-结合的睾酮水平(生物可利用的睾酮)。也可参见Soderguard等人，J.Steroid Biochem 16：801(1982)，引入本文作为参考。
[0052]给予患者每日1.5mg/kg氯米芬的剂量，其中反式氯米芬与顺式氯米芬的比例大于1。监测患者的睾酮水平，使得可以调节给药的量和给药频率以达到患者的睾酮的治疗水平。
实施例3
AndroxalTM与Androgel的比较
[0053]在Hackensack，New Jersey的Advanced Biological Research，Inc.(ABR)Clinical Research Center进行安慰剂对照的刺激研究，以在性腺功能减退的男性中比较口服的AndroxalTM(反式氯米芬)和Androgel。Androgel(Solvay Pharmaceuticals，Inc.)由乳膏组成，该乳膏施用了在经皮基质中的外源性睾酮。
[0054]该研究募集了62名性腺功能减退的男性，他们的睾酮水平小于300ng/dl(正常值为298-1034ng/dl)，将这些男性随机分成6个组，三个剂量的AndroxalTM(12.5mg，25mg和50mg)、安慰剂、以及高和低剂量的Androgel。在每个AndroxalTM组和安慰剂组中的一半男性随机分成各股，在第1和14天让这些股进入住院期来确定AndroxalTM的药物动力学参数以及睾酮的循环性变化。以双盲形式施用安慰剂和AndroxalTM剂量。以公开标签的模式施用Androgel乳膏。类似于该研究的其他患者，一半的Androgel患者进入住院期。在接触药物两周后，再将患者维持7到10天来确定他们的睾酮水平的状态。我们注意到，与安慰剂不同，在研究的AndroxalTM或Androgel组中都没有副作用。
1.对睾酮水平的作用
[0055]所有剂量的AndroxalTM或Androgel都产生了睾酮从基线睾酮水平的统计学显著的变化(附图5)。较低、中等和较高剂量的AndroxalTM实现了平均增加分别为169，247和294ng/dl，而最低批准剂量的Androgel5G和最高批准剂量的Androgel10G产生的从基线的变化为212和363ng/dl。这些值无法与AndroxalTM实现的改变值统计学地区分开。这种无法区分表明AndroxalTM和Androgel之间的差异是由当使用Androgel时发现的高变异性结果所导致的。例如，50mg剂量的AndroxalTM在15天后将平均总睾酮升高至589±172ng/dl，变异系数(CV)为29％，与安慰剂组类似(36％)。另一方面，Androgel5G和10G得到的平均总睾酮值分别为473±289ng/dl和608±323ng/dl，CVs分别为61％和53％。
[0056]在AndroxalTM治疗14天后，所有剂量都和与安慰剂组类似的总睾酮日间模式相关，即早晨的峰，中午为谷和夜间升高。不受任何理论束缚，该模式是由于AndroxalTM的作用方式，其似乎如下所示通过对下丘脑-垂体轴的作用而介导。Androgel对男性的日间模式几乎是平直的。但是，Androgel对总睾酮的尖峰信号与剂量有关，通常超出了1,034ng/dl的正常高水平。服用Androgel10G的某些个体能够达到超过2500ng/dl的总睾酮峰水平。
2.对LH和FSH水平的作用
[0057]在性腺功能减退的男性患者中，用AndroxalTM治疗产生了LH血清水平的统计学显著的提高(附图6)。如在总血清睾酮的情况中，在随访期(即，每日口服治疗停止后7-10日)血清LH的水平出人意料的连续，其中对于三组AndroxalTM剂量，血清LH都保持较高水平。作为对比，用Androgel治疗在开始时降低了LH，在停药后有向预治疗水平的明显回跳。
[0058]在性腺功能减退的男性患者中，用AndroxalTM治疗也会产生FSH血清水平的统计学显著的提高(附图7)。。FSH的提高模式与在LH的情况中所观察到的类似，即，所有剂量的AndroxalTM提高了血清FSH，并且在随访期仍保持较高水平，而AndroGel抑制了血清FSH的水平，停止治疗使得血清FSH向着更类似于预治疗水平的浓度回跳。
3.对其它临床化学参数的作用
[0059]也测定了对血清二羟基睾酮(DHT)水平的作用。服用AndroxalTM的男性发生了DHT向总睾酮的有利转变。例如，服用50 mg剂量的AndroxalTM的男性DHT/IT比为0.83，而作为比较，安慰剂组为1.07。作为比较，每个Androgel组的DHT/TT比均＞1.5。该结果表明，服用Androgel的男性可以比总睾酮更快地获得DHT。因此，在服用Androgel的男性中，相对于睾酮，DHT的正常水平受到了破坏。
[0060]也显示了临床化学参数的结果，出人意料地，服用AndroxalTM的男性经历了非剂量依赖性的甘油三酯降低。在治疗2周后，甘油三酯平均降低了19.1％。作为比较，安慰剂组降低了5.9％，而对于Androgel5G和10G则分别提高了0.3％和22％。
4.讨论
[0061]根据该研究，我们推断作为潜在的疗法，AndroxalTM对于很多患者都是有利的。AndroxalTM可以将总睾酮以高度连贯的方式提高至正常范围，而不会使血清睾酮出现异常的高尖峰。此外，使用反式氯米芬来治疗患有继发性性腺机能减退的男性提供了一种新的途径，潜在性地其可以抵消外源性治疗例如Androgel的某一主要的副作用。外源性治疗剂提供了负反馈，因此可以降低FSH和LH产生。FSH是一种重要的生殖激素，在男性中可以刺激***产生。当长期与外源性睾酮接触时，作为对FSH产生的作用的结果，导致了***合成降低，由于***量较低导致可能有暂时的不育症，因此导致睾丸收缩，睾丸的体积与曲细精管内***产生的水平有关。FSH水平的升高也表明，AndroxalTM可以用于治疗男性，包括性腺功能减退的男性的不育症。

Claims (10)

1.一种治疗***的方法，包括给需要的患者施用一种组合物，该组合物包含有效量的反式氯米芬或其药学可接受的盐或溶剂化物和任选的一种或多种药学可接受的稀释剂、辅剂、载体或赋形剂，其中该组合物的特征如下：
(a)反式氯米芬与顺式氯米芬的比例大于71/29；或
(b)该组合物包含0％到约29％w/w的顺式氯米芬和约100％到约71％的反式氯米芬。
2.权利要求1的方法，其中该组合物基本上由有效量的反式氯米芬或其药学可接受的盐或溶剂化物组成。
3.权利要求1的方法，其中该组合物以每日1-200mg反式-氯米芬的剂量施用。
4.权利要求3的方法，其中该组合物以每日约50mg反式-氯米芬的剂量施用。
5.权利要求3的方法，其中该组合物以每日1.5mg/kg反式-氯米芬的剂量施用。
6.权利要求1的方法，其中该组合物是以胶囊形式提供。
7.权利要求2的方法，其中该组合物以每日1-200mg反式-氯米芬的剂量施用。
8.权利要求7的方法，其中该组合物以每日约50mg反式-氯米芬的剂量施用。
9.权利要求7的方法，其中该组合物以每日1.5mg/kg反式-氯米芬的剂量施用。
10.权利要求2的方法，其中该组合物是以胶囊形式提供。
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