JP6526023B2 - ピリジン類及びピリミジン類並びにその使用 - Google Patents

ピリジン類及びピリミジン類並びにその使用 Download PDF

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Description

電位依存性ナトリウムチャネル（ＶＧＳＣ）は、すべての興奮細胞に見られる。中枢神経系（ＣＮＳ）及び末梢神経系（ＰＮＳ）の神経細胞では、ナトリウムチャネルは、主に活動電位の急速な立ち上がりの発生を担っている。このように、ナトリウムチャネルは、神経系での電気信号の開始と伝播に必須である。適切なナトリウムチャネルの機能は、従って、正常なニューロンの機能に不可欠である。それ故、異常なナトリウムチャネルの機能は、てんかん（Ｙｏｇｅｅｓｗａｒｉ ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒ． Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔ５：５８９−６０２（２００４））、不整脈（Ｎｏｂｌｅ，Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ９９：５７５５−５７５６（２００２））、ミオトニー（Ｃａｎｎｏｎ，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．５７：７７２−７７９（２０００））、及び疼痛（Ｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，６１：５５−７１（２００４））を含めて、各種内科的疾患（遺伝的イオンチャネル障害の総説については、Ｈｕｂｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ． Ｍｏｌ． Ｇｅｎｅｔ．１１：２４３５−２４４５（２００２）参照）の根底にあると考えられている。
ＶＧＳＣは、チャネルの中心を形成し、電位依存性の開閉とイオン透過を担う１つのαサブユニット、及びいくつかの補助的なβサブユニットからなる（例えば、Ｃｈａｈｉｎｅ ｅｔ ａｌ．，ＣＮＳ＆Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ−Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ７：１４４−１５８（２００８）並びにＫｙｌｅ及びＩｌｙｉｎ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５０：２５８３−２５８８（２００７）参照）。αサブユニットは、４つの相同ドメインからなる巨大タンパク質である。各ドメインは、６つのαらせん膜貫通セグメントを含む。現在のところ、電位依存性ナトリウムチャネルのαサブユニットのファミリーには、９つの要素が知られている。このファミリーの呼び名としては、ＳＣＮｘ、ＳＣＮＡｘ、及びＮａｖｘ．ｘが挙げられる（下記表１参照）。該ＶＧＳＣのファミリーは、系統発生的に２つのサブファミリー、Ｎａｖ１．ｘ（ＳＣＮ６Ａを除いてすべて）及びＮａｖ２．ｘ（ＳＣＮ６Ａ）に分けられている。該Ｎａｖ１．ｘサブファミリーは、機能上、テトロドトキシンによる阻害に感受性（ＴＴＸ感受性またはＴＴＸ‐ｓ）及びテトロドトキシンによる阻害に耐性（ＴＴＸ耐性またはＴＴＸ‐ｒ）の２つのグループにさらに分割することができる。該ＴＴＸ耐性ナトリウムチャネルのサブグループには３つの要素がある。ＳＣＮ５Ａ遺伝子産物（Ｎａｖ１．５、Ｈｌ）は、ほぼ心臓組織のみで発現し、多様な心不整脈及び他の伝導疾患の根底にあることが明らかになっている（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ ３：１７３−１７９（２００３））。その結果として、Ｎａｖ１．５阻害薬は、かかる疾患の治療における臨床的有用性を見出した（Ｓｒｉｖａｔｓａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｃａｒｄｉｏｌ．Ｒｅｐ．４：４０１−４１０（２００２））。残りのＴＴＸ耐性ナトリウムチャネル、Ｎａｖ１．８（ＳＣＮ１０Ａ、ＰＮ３、ＳＮＳ）及びＮａｖ１．９（ＳＣＮ１１Ａ、ＮａＮ、ＳＮＳ２）は、末梢神経系で発現し、一次侵害受容ニューロンでの選択発現を見せる。ヒトのこれらチャネルの遺伝的変異体は、いかなる遺伝性の臨床的障害とも関係がない。しかしながら、Ｎａｖ１．８の異常な発現は、ヒトの多発性硬化症（ＭＳ）患者とＭＳのげっ歯類モデルのＣＮＳで見出されている（Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９７：１１５９８−１１５６０２（２０００））。侵害受容への関与の証拠は、結合性（侵害受容ニューロンでの選択発現）及び直接（遺伝子ノックアウト）の両方である。Ｎａｖ１．８欠損マウスは、急性侵害刺激に反応して、典型的な侵害行動を示したが、関連痛及び痛覚過敏の顕著な欠如があった（Ｌａｉｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２２：８３５２−８３５６（２００２））。
Ｎａｖ１．７（ＰＮｌ、ＳＣＮ９Ａ）ＶＧＳＣは、テトロドトキシンによる阻害に感受性であって、末梢交感神経及び感覚ニューロンで選択的に発現される。該ＳＣＮ９Ａ遺伝子は、ヒト、ラット、及びウサギを含む多くの種からクローニングされており、ヒトとラットの遺伝子間のアミノ酸相同性〜９０％を示す（Ｔｏｌｅｄｏ−Ａｒａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９４：１５２７−１５３２（１９９７））。
Ｎａｖ１．７が、急性、炎症性、及び／または神経障害性疼痛を含む、各種疼痛の状態に重要な影響を及ぼすことを示唆する証拠が増加している。マウスの侵害受容ニューロンでのＳＣＮ９Ａ遺伝子の欠失は、機械的及び熱的痛覚閾値の増加並びに炎症性疼痛反応の減少または廃絶につながった（Ｎａｓｓａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０１：１２７０６−１２７１１（２００４））。
ナトリウムチャネル阻害薬は、各種病態の治療に有効であることが報告されており、例えばリドカイン及びブピバカインが挙げられる局所麻酔薬として、例えば、プロパフェノン及びアミオダロンが挙げられる心不整脈の治療、並びに、例えば、ラモトリジン、フェニトイン、及びカルバマゼピンが挙げられるてんかん治療において、特定の用途を見出した（Ｃｌａｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ ５：５０６−５１０（２０００）；Ｌａｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．４４：３７１−３９７（２００４）；Ａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４：１１５−１３７（２００１），及びＣａｔｔｅｒａｌｌ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．８：５７−６５（１９８７））。これら薬剤の各々は、ナトリウムイオンの急激な流入を阻害して作用すると考えられている。
ＢＷ６１９Ｃ８９及びリファリジン等の他のナトリウムチャネル阻害薬は、広範囲及び局部的虚血動物モデルで神経保護的であることが見出されている（Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２６９：８５４−８５９（１９９４）；Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１５：１４２５−１４３２（１９９５））。
ナトリウムチャネル阻害薬は、急性、慢性、炎症性、神経障害性、及び他の種類の疼痛、例えば、通常、発作性の激しい疼痛性障害と関連する直腸、眼球、及び顎下腺疼痛を含む、疼痛の治療；例えば、Ｋｙｌｅ及びＩｌｙｉｎ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５０：２５８３−２５８８（２００７）；Ｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，６１：５５−７１（２００４）；Ｂａｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＴＲＥＮＤＳ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２２：２７−３１（２００１）；及びＬａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ １３：２９１−２９７（２００３）参照；神経障害、例えば、てんかん、発作、熱性けいれんてんかん、良性家族性新生児小児発作てんかん、遺伝性疼痛性障害、例えば、肢端紅痛症及び発作性の激しい疼痛性障害、家族性片まひ性片頭痛、及び運動障害の治療；並びに、他の精神疾患、例えば、自閉症、小脳萎縮症、運動失調、及び精神遅滞の治療；例えば、Ｃｈａｈｉｎｅ ｅｔ ａｌ．，ＣＮＳ＆Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ−Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ７：１４４−１５８（２００８）並びにＭｅｉｓｌｅｒ及びＫｅａｒｎｅｙ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１５：２０１０−２０１７（２００５）参照；に有効でありうることが報告されている。上述した臨床用途に加えて、カルバマゼピン、リドカイン、及びフェニトインは、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、及び他の神経損傷形態等による神経障害性疼痛の治療に用いられる（Ｔａｙｌｏｒ及びＭｅｌｄｒｕｍ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１６：３０９−３１６（１９９５））。さらに、慢性痛と耳鳴の多くの共通点（Ｍｏｌｌｅｒ，Ａｍ．Ｊ．Ｏｔｏｌ．１８：５７７−５８５（１９９７）；Ｔｏｎｎｄｏｒｆ，Ｈｅａｒ．Ｒｅｓ．２８：２７１−２７５（１９８７））に基づいて、耳鳴は、慢性痛覚の一種として見なされるべきであると提案されている（Ｓｉｍｐｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｉｐ．２０：１２−１８（１９９９））。実際、リドカイン及びカルバマゼピンは、耳鳴の治療に有効であることが見出されている（Ｍａｊｕｍｄａｒ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．８：１７５−１８０（１９８３）；Ｄｏｎａｌｄｓｏｎ，Ｌａｒｙｎｇｏｌ．Ｏｔｏｌ．９５：９４７−９５１（１９８１））。
多くの急性または慢性疼痛性障害の患者は、現行の疼痛治療にほとんど反応せず、鎮痛剤に対する耐性または非感受性発現がよく見られる。さらに、現在用いられている治療法には、望ましくない副作用がある。
現在用いられている薬剤の限られた効能及び／または許容できない副作用を考慮すれば、ナトリウムチャネルを阻害することで作用する、より効果的かつより安全な鎮痛剤が早急に必要である。
一態様において、本開示は、以下に記載の式Ｉ〜Ｖで表されるピリジン類及びピリミジン類、並びにこれらの医薬的に許容される塩及び溶媒和物を提供し、本書では、これらを集合的に「本開示の化合物」と言う。
別の態様において、本開示は、１または複数のナトリウム（Ｎａ＋）チャネル阻害薬としての、本開示の化合物の使用を提供する。
別の態様において、本開示は、１または複数のナトリウム（Ｎａ＋）チャネル阻害薬の製造に用いることのできる合成中間体としての化合物を提供する。
別の態様において、本開示は、哺乳類における１または複数のナトリウムチャネルの阻害に反応する疾患の治療方法またはその症状の緩和方法であって、有効量の本開示の化合物を該哺乳類に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本開示は、疼痛（例えば、急性疼痛、限定されないが、神経障害性疼痛、術後疼痛、及び炎症性痛覚が挙げられる慢性疼痛、または、外科的疼痛）の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に対して、有効量の本開示の化合物を投与することを含む方法を提供する。具体的には、本開示は、疼痛の予防的または姑息的治療を必要とする哺乳類に対して、有効量の本開示の化合物を投与することによる、疼痛の予防的または姑息的治療方法を提供する。
別の態様において、本開示は、脳卒中、頭部外傷に由来する神経損傷、てんかん、発作、全般てんかん熱性けいれん、乳児重症ミオクロニーてんかん、広範囲及び局部的虚血後のニューロン脱落、片頭痛、家族性肢端紅痛症、発作性の激しい疼痛性障害、小脳萎縮症、運動失調、ジストニア、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、または、パーキンソン病）、躁鬱病、耳鳴、ミオトニー、運動障害、あるいは心不整脈の治療方法、もしくはこれら症状の緩和方法、または、局所麻酔薬の提供方法であって、かかる処理を必要とする哺乳類に対して、有効量の本開示の化合物を投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本開示は、本開示の化合物及び１または複数の医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本開示は、ナトリウムイオンチャネルの阻害に反応する疾患の治療用の医薬組成物であって、有効量の本開示の化合物を、１または複数の医薬的に許容される担体との混合物で含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本開示は、哺乳類のナトリウムチャネルの調節方法であって、有効量の本開示の化合物の１以上を、該哺乳類に投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本開示は、哺乳類の疼痛、例えば、急性疼痛、限定されないが、神経障害性疼痛、術後疼痛、及び炎症性痛覚が挙げられる慢性疼痛、または、外科的疼痛の治療に用いる、本開示の化合物を提供する。
別の態様において、本開示は、哺乳類における、脳卒中、頭部外傷に由来する神経損傷、てんかん、発作、全般てんかん熱性けいれん、乳児重症ミオクロニーてんかん、広範囲及び局部的虚血後のニューロン脱落、片頭痛、家族性肢端紅痛症、発作性の激しい疼痛性障害、小脳萎縮症、運動失調、ジストニア、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、または、パーキンソン病）、躁鬱病、耳鳴、ミオトニー、運動障害、あるいは心不整脈の治療、もしくはこれら症状の緩和、または、局所麻酔薬の提供に用いる、本開示の化合物を提供する。
別の態様において、本開示は、放射性同位体で標識化した本開示の化合物、並びに、かかる化合物の、任意の適切に選択された競合的結合アッセイ及びスクリーニング技法における放射性リガンドとしての使用を提供する。従って、本開示はさらに、放射性同位体で標識化した本開示の化合物を用いた、ナトリウムチャネルまたはナトリウムチャネルサブユニットへの候補化合物の結合能のスクリーニング方法を提供する。特定の実施形態では、該化合物は３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃで放射性標識化される。この競合的結合アッセイは、任意の適切に選択された技法を用いて行うことができる。一実施形態では、該スクリーニング方法は：ｉ）所定濃度の該放射性標識化化合物を、可溶性もしくは膜結合性ナトリウムチャネル、サブユニット、または断片を含む試験管内調合液に、該放射性標識化化合物を該チャネル、サブユニット、または断片にそれぞれ結合させて抱合体形成を可能にする条件下導入し；ｉｉ）該抱合体を候補化合物で滴定し；ｉｉｉ）該候補化合物の、上記チャネル、サブユニット、または断片から、該放射性標識化化合物を外す能力を判断することを含む。
別の態様において、本開示は、哺乳類の疼痛を治療する薬剤の製造に用いる本開示の化合物を提供する。一実施形態では、本開示は、急性疼痛、慢性疼痛、または外科的疼痛の姑息的または予防的治療用の薬剤製造における、本開示の化合物の使用を提供する。
別の態様において、本開示は、哺乳類における、脳卒中、頭部外傷に由来する神経損傷、てんかん、発作、全般てんかん熱性けいれん、乳児重症ミオクロニーてんかん、広範囲及び局部的虚血後のニューロン脱落、片頭痛、家族性肢端紅痛症、発作性の激しい疼痛性障害、小脳萎縮症、運動失調、ジストニア、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、または、パーキンソン病）、躁鬱病、耳鳴、ミオトニー、運動障害、もしくは心不整脈の治療、または、局所麻酔薬の提供用の薬剤製造に用いる、本開示の化合物を提供する。
本開示のさらなる実施形態及び有効性は、以下の説明に一部記載するが、さらに、該説明から導かれるであろうし、または、本開示の実施によって知ることができる。本開示の当該実施形態及び有効性は、添付の特許請求の範囲に具体的に指摘された要素及び組合せによって、理解及び達成されよう。
前述の概要及び以下の詳細な説明の両方は、例示及び説明のためにすぎず、請求項にかかる本発明を限定しないと理解される。
発明の詳細な説明
本開示の一態様は、ナトリウム（Ｎａ＋）チャネル阻害薬としての、本開示の化合物の使用に基づく。この特性を考慮すると、本開示の化合物は、ナトリウムイオンチャネルの阻害に反応する疾患の治療に有用である。
一実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉで表される化合物：
及び、これらの医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
ここで：
Ｇは、シアノ、ジヒドロキシアルキル、‐Ｃ（＝Ｏ）Ｅ、‐ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）Ｅ、及び‐ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）Ｅからなる群から選ばれ；
Ｅは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ジヒドロキシアルキル、及び‐ＮＲ１ａＲ１ｂからなる群から選ばれ；
Ｒ１ａは、水素、アルキル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよい（ヘテロシクロ）アルキル、置換されていてもよい（ヘテロアリール）アルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、（シアノ）アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、及びヘテロアルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ１ｂは、水素及びアルキルからなる群から選ばれ；または、
Ｒ１ａとＲ１ｂが一緒になって、これらが結合している窒素原子とともに、３〜８員環の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３は、各々独立して、Ｎ及びＣＲ２からなる群から選ばれ；ただし、Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３のうちの１以上はＮであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、及びアルキルからなる群から選ばれ；
Ａは、
からなる群から選ばれ；
Ｒ３ａは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、カルボキサミド、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよい（アルコキシ）カルボニル、及び‐ＳＯ２Ｒ６ｃからなる群から選ばれ；
Ｒ３ｂは、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選ばれ；
Ｒ３ｃは、水素及びヒドロキシからなる群から選ばれ；ただし、Ｒ３ｃがヒドロキシのとき、
は単結合であり；
Ｚ１は、‐（Ｃ＝Ｏ）‐（ＣＨ２）ｋ‐、‐（ＣＨ２）ｍ‐、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｏ‐、及び‐（ＣＨ２）ｐ‐Ｎ（Ｒ４）‐（ＣＨ２）ｑ‐からなる群から選ばれ；
ｋは、１、２、または３であり；
ｍは、２、３、４、５、または６であり；
ｎは、２、３、または４であり；
ｏは、０、１、または２であり；
ｐは、２、３、または４であり；
ｑは、０、１、または２であり；
Ｚ２は、‐（ＣＨ２）ｒ‐及び‐（ＣＨ２）ｓ‐Ｙ１‐からなる群から選ばれ；
Ｙ１は、‐ＮＲ１１及びＯからなる群から選ばれ；
ｒは、１、２、または３であり；
ｓは、１、２、または３であり；
は単結合または２重結合であり；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよい（ヘテロアリール）アルキル、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、‐ＣＯＲ６ａ、及び‐ＳＯ２Ｒ６ｂからなる群から選ばれ；
Ｒ６ａは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、及び（ジアルキルアミノ）アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ６ｂは、アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選ばれ；
Ｒ６ｃは、アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選ばれ；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ヘテロシクロ、及び‐Ｘ‐Ｒ７からなる群から選ばれ；
Ｘは、‐Ｏ‐、‐ＮＲ８ａ‐、及び‐（ＣＨ２）ｔ‐Ｙ２‐からなる群から選ばれ；
Ｙ２は、‐Ｏ‐及び‐ＮＲ８ｂ‐からなる群から選ばれ；
ｔは、１、２、３、または４であり；
Ｒ７は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、
からなる群から選ばれ；
Ｒ８ａは、水素及びアルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ８ｂは、水素及びアルキルからなる群から選ばれ；または、
Ｒ８ｂとＲ７が一緒になって、これらが結合している窒素原子とともに、３〜８員環の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
Ｒ９は、水素、アルキル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、独立して水素及びアルキルからなる群から選ばれ；または、
Ｒ１０ａとＲ１０ｂが一緒になって、これらが結合している窒素原子とともに、置換されていてもよい３〜８員環のヘテロシクロを形成し；
Ｒ１１は、水素及びアルキルからなる群から選ばれる。
式Ｉにおいて、Ｚ１が‐（Ｃ＝Ｏ）‐（ＣＨ２）ｋ‐のとき、このカルボニル基は‐ＮＲ３ａ‐に結合され；Ｚ２が‐（ＣＨ２）ｓ‐Ｙ１‐のとき、‐Ｙ１‐はフェニル環に結合され；Ｘが‐（ＣＨ２）ｔ‐Ｙ２‐のとき、‐Ｙ２‐は‐Ｒ７に結合される。
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉで表される化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩及び溶媒和物であるとともに、Ｚ１が‐（ＣＨ２）ｐ‐Ｎ（Ｒ４）‐（ＣＨ２）ｑ‐、ｐが２、及びｑが１のとき、Ｒ４は‐ＣＯＲ６ａまたは‐ＳＯ２Ｒ６ｂである。
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩ：
で表される化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩及び溶媒和物であって、ここで、Ｒ３ａ、Ｚ１、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｒ５、及びＧは、式Ｉに関連して上に定義した通りである。
別の実施形態において、本開示の化合物は、Ｚ１が‐（ＣＨ２）ｍ‐である式ＩＩで表される化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩及び溶媒和物である。
別の実施形態において、本開示の化合物は、Ｚ１が‐（Ｃ＝Ｏ）‐（ＣＨ２）ｋ‐である式ＩＩで表される化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩及び溶媒和物である。
別の実施形態において、本開示の化合物は、Ｚ１が‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｏ‐である式ＩＩで表される化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩及び溶媒和物である。
別の実施形態において、本開示の化合物は、Ｚ１が‐（ＣＨ２）ｐ‐Ｎ（Ｒ４）‐（ＣＨ２）ｑ‐である式ＩＩで表される化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩及び溶媒和物である。
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩで表される化合物であって、
が、
からなる群から選ばれる化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩及び溶媒和物である。
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩで表される化合物であって、
がＡ‐６であり、Ｒ４が‐ＣＯＲ６ａ及び‐ＳＯ２Ｒ６ｂからなる群から選ばれる化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩及び溶媒和物である。一実施形態では、Ｒ４は‐ＣＯＲ６ａである。別の実施形態では、Ｒ４は‐ＳＯ２Ｒ６ｂである。特定の実施形態では、Ｒ６ｂはアルキル（例えば、メチル、エチル、及びプロピル）である。
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩで表される化合物であって、Ｒ３ａが、アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロ、置換されていてもよいアリール、及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選ばれる化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。一実施形態では、Ｒ３ａは、置換されていてもよいフェニルである。別の実施形態では、Ｒ３ａはアルキルであって、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル等が挙げられる。特定の実施形態では、Ｒ３ａはイソプロピルである。
別の実施形態において、本開示の化合物は、Ｒ３ａが‐ＳＯ２Ｒ６ｃである式ＩＩで表される化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩及び溶媒和物である。
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩＩ：
で表される化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩及び溶媒和物であって、ここで、Ｒ３ｂ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｒ５、Ｇ、及び
は、式Ｉに関連して上に定義した通りである。
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＶ：
で表される化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩及び溶媒和物であって、ここで、Ｒ３ｂ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｒ５、Ｇ、及び
は、式Ｉに関連して上に定義した通りである。一実施形態では、Ｒ３ｃは水素である。一実施形態では、Ｒ３ｃはヒドロキシである。
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｖ：
で表される化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩及び溶媒和物であって、ここで、Ｒ３ｂ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｒ５、Ｇ、及び
は、式Ｉに関連して上に定義した通りである。一実施形態では、Ｒ３ｃは水素である。一実施形態では、Ｒ３ｃはヒドロキシである。
一実施形態において、本開示の化合物は、Ｒ３ｂが置換されていてもよいフェニルである式ＩＩＩ〜Ｖのいずれか１つで表される化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩及び溶媒和物である。
別の実施形態において、本開示の化合物は、Ｒ３ｂが置換されていてもよいアラルキルである式ＩＩＩ〜Ｖのいずれか１つで表される化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩及び溶媒和物である。
さらに別の実施形態において、本開示の化合物は、Ｒ３ｂが置換されていてもよいヘテロアリールである式ＩＩＩ〜Ｖのいずれか１つで表される化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩及び溶媒和物である。
他の実施形態において、本開示の化合物は、Ｒ２が水素である式Ｉ〜Ｖのいずれか１つで表される化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩及び溶媒和物である。
別の実施形態において、本開示の化合物は、Ｗ１がＮ、Ｗ２がＣＨ、及びＷ３がＣＨである式Ｉ〜Ｖのいずれか１つで表される化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩及び溶媒和物である。
別の実施形態において、本開示の化合物は、Ｗ１がＮ、Ｗ２がＮ、及びＷ３がＣＨ
である式Ｉ〜Ｖのいずれか１つで表される化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩及び溶媒和物である。
さらに別の実施形態において、本開示の化合物は、Ｗ１がＣＨ、Ｗ２がＣＨ、及びＷ３がＮである式Ｉ〜Ｖのいずれか１つで表される化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩及び溶媒和物である。
別の実施形態において、本開示の化合物は、Ｇがジヒドロキシアルキルである式Ｉ〜Ｖのいずれか１つで表される化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩及び溶媒和物である。一実施形態では、Ｇは、
からなる群から選ばれたジヒドロキシアルキルである。
別の実施形態において、本開示の化合物は、Ｇが‐ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）Ｅである式Ｉ〜Ｖのいずれか１つで表される化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩及び溶媒和物である。一実施形態では、Ｇは、
からなる群から選ばれた‐ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）Ｅ、並びにその医薬的に許容される塩及び溶媒和物である。一実施形態では、Ｅは‐ＮＲ１ａＲ１ｂである。一実施形態では、Ｅは‐ＮＨ２である。
別の実施形態において、本開示の化合物は、Ｇが‐ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）Ｅである式Ｉ〜Ｖのいずれか１つで表される化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩及び溶媒和物である。一実施形態では、Ｇは、
からなる群から選ばれた‐ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）Ｅ、並びにその医薬的に許容される塩及び溶媒和物である。一実施形態では、Ｅは‐ＮＲ１ａＲ１ｂである。一実施形態では、Ｅは‐ＮＨ２である。
別の実施形態において、本開示の化合物は、Ｇが‐Ｃ（＝Ｏ）Ｅである式Ｉ〜Ｖのいずれか１つで表される化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩及び溶媒和物である。一実施形態では、Ｅは‐ＮＲ１ａＲ１ｂである。一実施形態では、Ｅは‐ＮＨ２である。一実施形態では、Ｅはジヒドロキシアルキルである。一実施形態では、Ｅは、
からなる群から選ばれたジヒドロキシアルキルである。
一実施形態において、本開示の化合物は、Ｒ５が水素、ヒドロキシアルキル、及び‐Ｘ‐Ｒ７からなる群から選ばれた式Ｉ〜Ｖのいずれか１つで表される化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩及び溶媒和物である。
一実施形態において、本開示の化合物は、Ｒ５が水素である式Ｉ〜Ｖのいずれか１つで表される化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩及び溶媒和物である。
別の実施形態において、本開示の化合物は、Ｒ５がヒドロキシアルキルである式Ｉ〜Ｖのいずれか１つで表される化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩及び溶媒和物である。一実施形態では、Ｒ５はジヒドロキシアルキルである。一実施形態では、Ｒ５は、
からなる群から選ばれたジヒドロキシアルキルである。
別の実施形態において、本開示の化合物は、Ｒ５が‐Ｘ‐Ｒ７である式Ｉ〜Ｖのいずれか１つで表される化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩及び溶媒和物である。一実施形態では、Ｘは‐Ｏ‐である。一実施形態では、Ｘは‐ＮＨ‐である。一実施形態では、Ｘは‐ＣＨ２‐ＮＨ‐（ここで、‐ＮＨ‐は‐Ｒ７に結合される）である。一実施形態では、Ｘは‐ＣＨ２‐Ｏ‐（ここで、‐Ｏ‐は‐Ｒ７に結合される）である。
さらに別の実施形態において、本開示の化合物は、Ｒ５が‐Ｘ‐Ｒ７でありかつＲ７が、
からなる群から選ばれた式Ｉ〜Ｖのいずれか１つで表される化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩及び溶媒和物である。一実施形態では、Ｒ９はアルキルである。
別の実施形態において、本開示の化合物は、表２の化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩及び溶媒和物である。
本開示中、それ自体で、または別の基の一部として使用される「アルキル」とは、炭素原子１〜１２を含む（すなわち、Ｃ１−１２アルキル）、または、指定された炭素原子数の（すなわち、メチル等のＣ１アルキル、エチル等のＣ２アルキル、プロピルまたはイソプロピル等のＣ３アルキル等）直鎖または分岐鎖脂肪族炭化水素を言う。一実施形態では、該アルキル基は、直鎖Ｃ１−１０アルキル基から選ばれる。別の実施形態では、該アルキル基は、分岐鎖Ｃ３−１０アルキル基から選ばれる。別の実施形態では、該アルキル基は、直鎖Ｃ１−６アルキル基から選ばれる。別の実施形態では、該アルキル基は、分岐鎖Ｃ３−６アルキル基から選ばれる。別の実施形態では、該アルキル基は、直鎖Ｃ１−４アルキル基から選ばれる。別の実施形態では、該アルキル基は、分岐鎖Ｃ３−４アルキル基から選ばれる。別の実施形態では、該アルキル基は、直鎖または分岐鎖Ｃ３−４アルキル基から選ばれる。Ｃ１−１０アルキル基の限定されない例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、イソブチル、３‐ペンチル、ヘキシル、へプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。Ｃ１−４アルキル基の限定されない例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、及びイソブチルが挙げられる。
本開示中、それ自体で、または別の基の一部として使用される「置換されていてもよいアルキル」とは、上に定義した該アルキルが、未置換であるか、または、ニトロ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、及びシクロアルキルからなる群から独立して選ばれた１、２、または３つの置換基で置換されているかのどちらかであることを意味する。一実施形態では、該置換されていてもよいアルキルは、２つの置換基で置換されている。別の実施形態では、該置換されていてもよいアルキルは、１つの置換基で置換されている。置換されていてもよいアルキル基の限定されない例としては、‐ＣＨ２ＣＨ２ＮＯ２、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、‐ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＰｈ、‐ＣＨ２Ｃ６Ｈ１１等が挙げられる。
本開示中、それ自体で、または別の基の一部として使用される「シクロアルキル」とは、炭素原子３〜１２を有する（すなわち、Ｃ３−１２シクロアルキル）、または、指定された炭素数の、１〜３つの環を含む飽和及び部分的に不飽和（１または２つの２重結合を含む）の環状脂肪族炭化水素を言う。一実施形態では、該シクロアルキル基は２つの環を有する。一実施形態では、該シクロアルキル基は１つの環を有する。別の実施形態では、該シクロアルキル基はＣ３−８シクロアルキル基から選ばれる。別の実施形態では、該シクロアルキル基はＣ３−６シクロアルキル基から選ばれる。シクロアルキル基の限定されない例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、アダマンチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。
本開示中、それ自体で、または別の基の一部として使用される「置換されていてもよいシクロアルキル」とは、上に定義した該シクロアルキルが、未置換であるか、または、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、及び（ヘテロアリール）アルキルからなる群から独立して選ばれた１、２、または３つの置換基で置換されているかのどちらかであることを意味する。一実施形態では、該置換されていてもよいシクロアルキルは、２つの置換基で置換されている。別の実施形態では、該置換されていてもよいシクロアルキルは、１つの置換基で置換されている。置換されていてもよいシクロアルキル基の限定されない例としては、
が挙げられる。
本開示中、それ自体で、または別の基の一部として使用される「アルケニル」とは、１、２、または３つの炭素‐炭素２重結合を含む、上に定義したアルキル基を言う。一実施形態では、該アルケニル基はＣ２−６アルケニル基から選ばれる。別の実施形態では、該アルケニル基はＣ２−４アルケニル基から選ばれる。アルケニル基の限定されない例としては、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ｓｅｃ‐ブテニル、ペンテニル、及びヘキセニルが挙げられる。
本開示中、それ自体で、または別の基の一部としてここで使用される「置換されていてもよいアルケニル」とは、上に定義した該アルケニルが、未置換であるか、または、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロからなる群から独立して選ばれた１、２、または３つの置換基で置換されているかのどちらかであることを意味する。
本開示中、それ自体で、または別の基の一部として使用される「アルキニル」とは、１〜３つの炭素‐炭素３重結合を含む、上に定義したアルキル基を言う。一実施形態では、該アルキニルは、１つの炭素‐炭素３重結合を有する。一実施形態では、該アルキニル基はＣ２−６アルキニル基から選ばれる。別の実施形態では、該アルキニル基はＣ２−４アルキニル基から選ばれる。アルキニル基の限定されない例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、２‐ブチニル、ペンチニル、及びヘキシニル基が挙げられる。
本開示中、それ自体で、または別の基の一部としてここで使用される「置換されていてもよいアルキニル」とは、上に定義した該アルキニルが、未置換であるか、または、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロからなる群から独立して選ばれた１、２、または３つの置換基で置換されているかのどちらかであることを意味する。
本開示中、それ自体で、または別の基の一部として使用される「ハロアルキル」とは、１または複数のフッ素、塩素、臭素、及び／またはヨウ素原子で置換されたアルキル基を言う。一実施形態では、該アルキル基は、１、２、または３つのフッ素及び／または塩素原子で置換されている。別の実施形態では、該ハロアルキル基はＣ１−４ハロアルキル基から選ばれる。ハロアルキル基の限定されない例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１‐ジフルオロエチル、２，２‐ジフルオロエチル、２，２，２‐トリフルオロエチル、３，３，３‐トリフルオロプロピル、４，４，４‐トリフルオロブチル、及びトリクロロメチル基が挙げられる。
本開示中、それ自体で、または別の基の一部として使用される「ヒドロキシアルキル」とは、１または複数、例えば、１、２、または３つの水酸基で置換されたアルキル基を言う。一実施形態では、該ヒドロキシアルキル基は、モノヒドロキシアルキル基、すなわち、１つの水酸基で置換されている。一実施形態では、該ヒドロキシアルキル基は、ジヒドロキシアルキル基、すなわち、２つの水酸基で置換されており、例えば、
である。一実施形態では、該ヒドロキシアルキル基は、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基から選ばれる。ヒドロキシアルキル基の限定されない例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、及びヒドロキシブチル基が挙げられ、例えば、１‐ヒドロキシエチル、２‐ヒドロキシエチル、１，２‐ジヒドロキシエチル、２‐ヒドロキシプロピル、３‐ヒドロキシプロピル、３‐ヒドロキシブチル、４‐ヒドロキシブチル、２‐ヒドロキシ‐１‐メチルプロピル、及び１，３‐ジヒドロキシ‐２‐プロピルが挙げられる。
本開示中、それら自体で、または別の基の一部として使用される「（シクロアルキル）アルキル」または「置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキル」とは、１、２、または３つの、置換されていてもよいシクロアルキル基で置換されたアルキル基を言う。一実施形態では、該（シクロアルキル）アルキル基は、１つの置換されていてもよいシクロアルキルで置換されたＣ１−４アルキルである。一実施形態では、該（シクロアルキル）アルキル基は、１つの置換されていてもよいシクロアルキルで置換されたＣ１またはＣ２アルキルである。一実施形態では、該（シクロアルキル）アルキル基は、１つのシクロアルキルで置換されたＣ１またはＣ２アルキルである。（シクロアルキル）アルキル基の限定されない例としては、
が挙げられる。
本開示中、それ自体で、または別の基の一部として使用される「アルコキシ」とは、末端の酸素原子に結合した、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、または置換されていてもよいアルキニルを言う。一実施形態では、該アルコキシ基はＣ１−４アルコキシ基から選ばれる。別の実施形態では、該アルコキシ基は、末端の酸素原子に結合したＣ１−４アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、及びｔｅｒｔ‐ブトキシから選ばれる。
本開示中、それ自体で、または別の基の一部として使用される「アルキルチオ」とは、置換されていてもよいアルキル基で置換されたイオウ原子を言う。一実施形態では、該アルキルチオ基は、Ｃ１−４アルキルチオ基から選ばれる。アルキルチオ基の限定されない例としては、‐ＳＣＨ３及び‐ＳＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。
本開示中、それ自体で、または別の基の一部として使用される「アルコキシアルキル」とは、アルコキシ基で置換されたアルキル基を言う。アルコキシアルキル基の限定されない例としては、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、ｔｅｒｔ‐ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｓｅｃ‐ブトキシメチル、及びペンチロキシメチルが挙げられる。
本開示中、それ自体で、または別の基の一部として使用される「ハロアルコキシ」とは、末端の酸素原子に結合したハロアルキルを言う。ハロアルコキシ基の限定されない例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及び２，２，２‐トリフルオロエトキシが挙げられる。
本開示中、それ自体で、または別の基の一部として使用される「アリール」とは、炭素原子６〜１４を有する単環または二環式芳香環系（すなわち、Ｃ６−Ｃ１４アリール）を言う。アリール基の限定されない例としては、フェニル（「Ｐｈ」と略す）、ナフチル、フェナントリル、アントラニル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニレニル、及びフルオレニル基が挙げられる。一実施形態では、該アリール基は、フェニルまたはナフチルから選ばれる。
本開示中、それ自体で、または別の基の一部としてここで使用される「置換されていてもよいアリール」とは、上に定義した該アリールが、未置換であるか、または、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ）アルキル、及び（ヘテロアリール）アルキルからなる群から独立して選ばれた１〜５の置換基で置換されているかのどちらかであることを意味する。一実施形態では、該置換されていてもよいアリールは、置換されていてもよいフェニルである。一実施形態では、該置換されていてもよいフェニルは、４つの置換基を有する。別の実施形態では、該置換されていてもよいフェニルは、３つの置換基を有する。別の実施形態では、該置換されていてもよいフェニルは、２つの置換基を有する。別の実施形態では、該置換されていてもよいフェニルは、１つの置換基を有する。置換アリール基の限定されない例としては、２‐メチルフェニル、２‐メトキシフェニル、２‐フルオロフェニル、２‐クロロフェニル、２‐ブロモフェニル、３‐メチルフェニル、３‐メトキシフェニル、３‐フルオロフェニル、３‐クロロフェニル、４‐メチルフェニル、４‐エチルフェニル、４‐メトキシフェニル、４‐フルオロフェニル、４‐クロロフェニル、２，６‐ジフルオロフェニル、２，６‐ジクロロフェニル、２‐メチル‐３‐メトキシフェニル、２‐エチル‐３‐メトキシフェニル、３，４‐ジメトキシフェニル、３，５‐ジフルオロフェニル、３，５‐ジメチルフェニル、３，５‐ジメトキシ‐４‐メチルフェニル、２‐フルオロ‐３‐クロロフェニル、及び３‐クロロ‐４‐フルオロフェニルが挙げられる。該置換されていてもよいアリールとは、縮合した置換されていてもよいシクロアルキル及び縮合した置換されていてもよいヘテロシクロ環を有する基を含むことを意図されている。例としては、
が挙げられる。
本開示中、それ自体で、または別の基の一部として使用される「アリールオキシ」とは、末端の酸素原子に結合した置換されていてもよいアリールを言う。アリールオキシ基の限定されない例は、ＰｈＯ‐である。
本開示中、それ自体で、または別の基の一部として使用される「ヘテロアリールオキシ」とは、末端の酸素原子に結合した置換されていてもよいヘテロアリールを言う。ヘテロアリールオキシ基の限定されない例としては、
が挙げられる。
本開示中、それ自体で、または別の基の一部として使用される「アラルキルオキシ」とは、末端の酸素原子に結合したアラルキル基を言う。アラルキルオキシ基の限定されない例は、ＰｈＣＨ２Ｏ‐である。
本開示中、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」とは、環原子５〜１４（すなわち、Ｃ５−Ｃ１４ヘテロアリール）並びに、酸素、窒素、及びイオウから独立して選ばれた１、２、３、または４つのヘテロ原子を有する単環または二環式芳香環系を言う。一実施形態では、該ヘテロアリールは３つのヘテロ原子を有する。別の実施形態では、該ヘテロアリールは２つのヘテロ原子を有する。別の実施形態では、該ヘテロアリールは１つのヘテロ原子を有する。一実施形態では、該ヘテロアリールはＣ５ヘテロアリールである。別の実施形態では、該ヘテロアリールはＣ６ヘテロアリールである。ヘテロアリール基の限定されない例としては、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３‐ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル、クロメニル、キサンテニル、２Ｈ‐ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、３Ｈ‐インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、４ａＨ‐カルバゾリル、カルバゾリル、β‐カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソキサゾリル、フラザニル、及びフェノキサジニルが挙げられる。一実施形態では、該ヘテロアリールは、チエニル（例えば、チエン‐２‐イル及びチエン‐３‐イル）、フリル（例えば、２‐フリル及び３‐フリル）、ピロリル（例えば、１Ｈ‐ピロール‐２‐イル及び１Ｈ‐ピロール‐３‐イル）、イミダゾリル（例えば、２Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル及び２Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）、ピラゾリル（例えば、１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル、１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル、及び１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）、ピリジル（例えば、ピリジン‐２‐イル、ピリジン‐３‐イル、及びピリジン‐４‐イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン‐２‐イル、ピリミジン‐４‐イル、及びピリミジン‐５‐イル）、チアゾリル（例えば、チアゾール‐２‐イル、チアゾール‐４‐イル、及びチアゾール‐５‐イル）、イソチアゾリル（例えば、イソチアゾール‐３‐イル、イソチアゾール‐４‐イル、及びイソチアゾール‐５‐イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール‐２‐イル、オキサゾール‐４‐イル、及びオキサゾール‐５‐イル）、並びにイソキサゾリル（例えば、イソキサゾール‐３‐イル、イソキサゾール‐４‐イル、及びイソキサゾール‐５‐イル）から選ばれる。「ヘテロアリール」は、可能なＮ‐オキシドを含むことも意図している。Ｎ‐オキシドの例としては、ピリジルＮ‐オキシド等が挙げられる。
本開示中、それ自体で、または別の基の一部として使用される「置換されていてもよいヘテロアリール」とは、上に定義した該ヘテロアリールが、未置換であるか、または、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、及び（ヘテロアリール）アルキルからなる群から独立して選ばれた、１〜４の置換基、例えば、１または２つの置換基で置換されているかのどちらかであることを意味する。一実施形態では、該置換されていてもよいヘテロアリールは、１つの置換基を有する。一実施形態では、該置換されていてもよいヘテロアリールは、置換されていてもよいピリジル、すなわち、２‐、３‐、または４‐ピリジルである。任意の可能な炭素または窒素原子が置換されうる。別の実施形態では、該置換されていてもよいヘテロアリールは、置換されていてもよいインドールである。
本開示中、それ自体で、または別の基の一部として使用される「ヘテロ環」または「ヘテロシクロ」とは、環要素３〜１４（すなわち、３〜１４員環ヘテロシクロ）及び少なくとも１つのヘテロ原子を有する、１、２、または３つの環を含む、飽和及び部分的に不飽和（例えば、１または２つの２重結合を含む）の環状基を言う。各ヘテロ原子は、酸素、スルホキシド及びスルホンを含めてイオウ、及び／または、四級化されうる窒素原子からなる群から独立して選ばれる。「ヘテロシクロ」は、２‐イミダゾリジノン等の環状ウレイド基、並びに、β‐ラクタム、γ‐ラクタム、δ‐ラクタム、及びε‐ラクタム等の環状アミド基を含むことを意図している。「ヘテロシクロ」は、縮合した置換されていてもよいアリール基を有する基、例えば、インドリニルを含むことも意図している。一実施形態では、該ヘテロシクロ基は、１つの環と、１または２つの酸素及び／または窒素原子を含む５または６員環の環状基から選ばれる。該ヘテロシクロは、場合により、当該分子の他の部分に炭素または窒素原子を介して結合されてもよい。ヘテロシクロ基の限定されない例としては、２‐オキソピロリジン‐３‐イル、２‐イミダゾリジノン、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、及びインドリニルが挙げられる。
本開示中、それ自体で、または別の基の一部としてここで使用される「置換されていてもよいヘテロシクロ」とは、上に定義した該ヘテロシクロが、未置換であるか、または、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、及び（ヘテロアリール）アルキルからなる群から独立して選ばれた、１〜４の置換基で置換されているかのどちらかであることを意味する。置換は、任意の可能な炭素または窒素原子で起こってよく、スピロ環を形成してもよい。置換されていてもよいヘテロシクロ基の限定されない例としては、
が挙げられる。
本開示中、それ自体で、または別の基の一部として使用される「アミノ」とは‐ＮＨ２を言う。
本開示中、それ自体で、または別の基の一部として使用される「アルキルアミノ」とは、‐ＮＨＲ１５を言い、ここで、Ｒ１５はアルキルである。
本開示中、それ自体で、または別の基の一部として使用される「ジアルキルアミノ」とは、‐ＮＲ１６ａＲ１６ｂを言い、ここで、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、各々独立してアルキルであるか、または、Ｒ１６ａとＲ１６ｂが一緒になって、３〜８員環の置換されていてもよいヘテロシクロを形成する。
本開示中、それ自体で、または別の基の一部として使用される「ヒドロキシアルキルアミノ」とは、‐ＮＨＲ１７を言い、ここで、Ｒ１７はヒドロキシアルキルである。
本開示中、それ自体で、または別の基の一部として使用される「シクロアルキルアミノ」とは、‐ＮＲ１９ａＲ１９ｂを言い、ここで、Ｒ１９ａは、置換されていてもよいシクロアルキルであり、Ｒ１９ｂは、水素またはアルキルである。
本開示中、それ自体で、または別の基の一部として使用される「（アミノ）アルキル」とは、アミノ基で置換されたアルキル基を言う。アミノアルキル基の限定されない例としては、‐ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２等が挙げられる。
本開示中、それ自体で、または別の基の一部として使用される「（アルキルアミノ）アルキル」とは、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基を言う。（アルキルアミノ）アルキル基の限定されない例は、‐ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である。
本開示中、それ自体で、または別の基の一部として使用される「（ジアルキルアミノ）アルキル」とは、ジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を言う。（ジアルキルアミノ）アルキル基の限定されない例としては、‐ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２及び‐ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２が挙げられる。
本開示中、それ自体で、または別の基の一部として使用される「（シクロアルキルアミノ）アルキル」とは、シクロアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を言う。（シクロアルキルアミノ）アルキル基の限定されない例としては、‐ＣＨ２Ｎ（Ｈ）シクロプロピル、‐ＣＨ２Ｎ（Ｈ）シクロブチル、及び‐ＣＨ２Ｎ（Ｈ）シクロヘキシルが挙げられる。
本開示中、それ自体で、または別の基の一部として使用される「（ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ）アルキル」とは、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ基で置換されたアルキル基を言う。（ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ）アルキル基の限定されない例としては、‐ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３及び‐ＣＨ２ＯＣＦ３が挙げられる。
本開示中、それ自体で、または別の基の一部として使用される「（シアノ）アルキル」とは、１または複数のシアノ、例えば、‐ＣＮ基で置換されたアルキル基を言う。（シアノ）アルキル基の限定されない例としては、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮが挙げられる。
本開示中、それ自体で、または別の基の一部として使用される「カルボキサミド」とは、式‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４ａＲ２４ｂの基を言い、ここで、Ｒ２４ａ及びＲ２４ｂは、各々独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールであるか、または、Ｒ２４ａとＲ２４ｂが一緒になって、これらが結合している窒素とともに、３〜８員環のヘテロシクロ基を形成する。一実施形態では、Ｒ２４ａ及びＲ２４ｂは、各々独立して水素または置換されていてもよいアルキルである。カルボキサミド基の限定されない例としては、‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、及びＣＯＮ（Ｈ）Ｐｈが挙げられる。
本開示中、それ自体で、または別の基の一部として使用される「スルホンアミド」とは、式‐ＳＯ２ＮＲ２３ａＲ２３ｂの基を言い、ここで、Ｒ２３ａ及びＲ２３ｂは、各々独立して水素、置換されていてもよいアルキル、もしくは置換されていてもよいアリールであるか、または、Ｒ２３ａとＲ２３ｂが一緒になって、これらが結合している窒素とともに、３〜８員環のヘテロシクロ基を形成する。スルホンアミド基の限定されない例としては、‐ＳＯ２ＮＨ２、‐ＳＯ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、及び‐ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｐｈが挙げられる。
本開示中、それ自体で、または別の基の一部として使用される「アルキルカルボニル」とは、アルキル基で置換されたカルボニル基、すなわち、‐Ｃ（＝Ｏ）‐を言う。アルキルカルボニル基の限定されない例は、‐ＣＯＣＨ３である。
本開示中、それ自体で、または別の基の一部として使用される「アリールカルボニル」とは、置換されていてもよいアリール基で置換されたカルボニル基、すなわち、‐Ｃ（＝Ｏ）‐を言う。アリールカルボニル基の限定されない例は、‐ＣＯＰｈである。
本開示中、それ自体で、または別の基の一部として使用される「アルキルスルホニル」とは、上述した置換されていてもよいアルキル基のいずれかで置換されたスルホニル基、すなわち、‐ＳＯ２‐を言う。アルキルスルホニル基の限定されない例は、‐ＳＯ２ＣＨ３である。
本開示中、それ自体で、または別の基の一部として使用される「アリールスルホニル」とは、上述した置換されていてもよいアリール基のいずれかで置換されたスルホニル基、すなわち、‐ＳＯ２‐を言う。アリールスルホニル基の限定されない例は、‐ＳＯ２Ｐｈである。
本開示中、それ自体で、または別の基の一部として使用される「メルカプトアルキル」とは、‐ＳＨ基で置換された、上述したアルキル基のいずれかを言う。
本開示中、それ自体で、または別の基の一部として使用される「カルボキシ」とは、式‐ＣＯＯＨの基を言う。
本開示中、それ自体で、または別の基の一部として使用される「カルボキシアルキル」とは、‐ＣＯＯＨで置換された、上述したアルキル基のいずれかを言う。カルボキシアルキル基の限定されない例は、‐ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
本開示中、それら自体で、または別の基の一部として使用される「アラルキル」もしくは「アリールアルキル」または「置換されていてもよいアラルキル」とは、１、２、または３つの置換されていてもよいアリール基で置換されたアルキル基を言う。一実施形態では、該置換されていてもよいアラルキル基は、１つの置換されていてもよいアリール基で置換されたＣ１−４アルキルである。一実施形態では、該置換されていてもよいアラルキル基は、１つの置換されていてもよいアリール基で置換されたＣ１またはＣ２アルキルである。一実施形態では、該置換されていてもよいアラルキル基は、１つの置換されていてもよいフェニル基で置換されたＣ１またはＣ２アルキルである。置換されていてもよいアラルキル基の限定されない例としては、ベンジル、フェネチル、‐ＣＨＰｈ２、‐ＣＨ２（４‐Ｆ‐Ｐｈ）、‐ＣＨ２（４‐Ｍｅ‐Ｐｈ）、‐ＣＨ２（４‐ＣＦ３‐Ｐｈ）、及び‐ＣＨ（４‐Ｆ‐Ｐｈ）２が挙げられる。
本開示中、それ自体で、または別の基の一部として使用される「ウレイド」とは、式‐ＮＲ２２ａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ２２ｂＲ２２ｃの基を言い、ここで、Ｒ２２ａは、水素、アルキル、または置換されていてもよいアリールであり、Ｒ２２ｂ及びＲ２２ｃは、各々独立して水素、アルキル、もしくは置換されていてもよいアリールであるか、または、Ｒ２２ｂとＲ２２ｃが一緒になって、これらが結合している窒素とともに、４〜８員環のヘテロシクロ基を形成する。ウレイド基の限定されない例としては、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＨ２及び‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＨＣＨ３が挙げられる。
本開示中、それ自体で、または別の基の一部として使用される「グアニジノ」とは、式‐ＮＲ２５ａ‐Ｃ（＝ＮＲ２６）‐ＮＲ２５ｂＲ２５ｃの基を言い、ここで、Ｒ２５ａ、Ｒ２５ｂ、及びＲ２５ｃは、各々独立して水素、アルキル、または置換されていてもよいアリールであり、Ｒ２６は、水素、アルキル、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボキサミド、またはスルホンアミドである。グアニジノ基の限定されない例としては、‐ＮＨ‐Ｃ（＝ＮＨ）‐ＮＨ２、‐ＮＨ‐Ｃ（＝ＮＣＮ）‐ＮＨ２、‐ＮＨ‐Ｃ（＝ＮＨ）‐ＮＨＣＨ３等が挙げられる。
本開示中、それら自体で、または別の基の一部として使用される「（ヘテロアリール）アルキル」または「置換されていてもよい（ヘテロアリール）アルキル」とは、１、２、または３つの置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されたアルキル基を言う。一実施形態では、該（ヘテロアリール）アルキル基は、１つの置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されたＣ１−４アルキルである。一実施形態では、該（ヘテロアリール）アルキルは、１つの置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されたＣ１またはＣ２アルキルである。（ヘテロアリール）アルキル基の限定されない例としては、
が挙げられる。
本開示中、それ自体で、または別の基の一部として使用される「ヘテロアルキル」とは、炭素原子１〜１０及び、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択された、同一または異なっていてもよい２以上のヘテロ原子を含む、安定な直鎖または分岐鎖炭化水素基を言い、ここで、１）該（１または複数の）窒素原子及び（１または複数の）イオウ原子は、場合により酸化されていてもよく；及び／または２）該（１または複数の）窒素原子は、場合により四級化されていてもよい。該ヘテロ原子は、該ヘテロアルキル基の内部位置または末端位置のいずれに位置してもよく、また、該ヘテロアルキル基が当該分子の他の部分に結合される位置に位置してもよい。一実施形態では、該ヘテロアルキル基は２つの酸素原子を含む。一実施形態では、該ヘテロアルキル基は２つの窒素原子を含む。他の実施形態では、該ヘテロアルキル基は、１つの窒素原子と一つの酸素原子を含む。ヘテロアルキル基の限定されない例としては、
‐ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；‐ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；‐ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；‐ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；‐ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；‐ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３；‐ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３；‐ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２；‐ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２；及び‐ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３が挙げられる。
本開示中、それ自体で、または別の基の一部として使用される「（ヘテロシクロ）アルキル」とは、１つの置換されていてもよいヘテロシクロ基及び、場合により１つの水酸基で置換されたアルキル基を言う。一実施形態では、該（ヘテロシクロ）アルキルは、１つの置換されていてもよいヘテロシクロ基及び一つの水酸基で置換されたＣ１−４アルキル基である。別の施形態では、該（ヘテロシクロ）アルキルは、１つの置換されていてもよいヘテロシクロ基で置換されたＣ１−４アルキル基である。（ヘテロシクロ）アルキル基の限定されない例としては、
が挙げられる。
本開示中、それ自体で、または別の基の一部として使用される「（カルボキサミド）アルキル」とは、１つのカルボキサミド基及び、場合により１つのヘテロシクロ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を言う。一実施形態では、該（カルボキサミド）アルキルは、１つのカルボキサミド基及び、場合により一つのヘテロシクロ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ基で置換されたＣ１−４アルキルである。別の実施形態では、該（カルボキサミド）アルキルは、１つのカルボキサミド基及び一つのヘテロシクロ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ基で置換されたＣ１−４アルキルである。別の実施形態では、該（カルボキサミド）アルキルは、１つのカルボキサミド基で置換されたＣ１−４アルキルである。（カルボキサミド）アルキル基の限定されない例としては、‐ＣＨ２ＣＯＮＨ２、‐Ｃ（Ｈ）ＣＨ３‐ＣＯＮＨ２、‐ＣＨ２ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３、
が挙げられる。
本開示は、異なる原子質量または質量数の原子で置換された１または複数の原子を有することで同位体標識された（すなわち、放射性標識化された）すべての本開示の化合物を網羅する。本開示の化合物に導入できる同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌ等の水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、及び１４Ｃが挙げられる。同位体標識された本開示の化合物は、当技術分野で周知の方法で製造することができる。
本開示は、３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃで放射性標識化された本開示の化合物及び、ナトリウムチャネルへの結合能用の放射性リガンドとしての、すべてのかかる化合物の使用を網羅する。例えば、本開示の該標識化化合物の１つの用途は、特異的受容体結合の特性評価である。標識化された本開示の化合物の別の用途は、構造‐活性相関の評価のための、動物実験の代替である。例えば、該受容体アッセイは、標識された本開示の化合物を所定濃度で、かつ試験化合物の濃度を増加させて競合アッセイで行うことができる。例えば、トリチウム化した本開示の化合物は、例えばトリチウムとの接触脱ハロゲン化によって、個々の化合物にトリチウムを導入することによって製造できる。この方法は、適切にハロゲン置換した該化合物の前駆体を、適切な触媒、例えば、Ｐｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、トリチウムガスと反応させることを含んでもよい。トリチウム化化合物の他の適切な製造方法は、Ｆｉｌｅｒ，Ｉｓｏｔｏｐｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｐａｒｔ Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ６（１９８７）に見出すことができる。１４Ｃ標識化化合物は、１４Ｃ炭素を有する出発原料を用いて製造できる。
本開示の化合物の一部は、１または複数の不斉中心を含むことがあり、それ故、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性体を生じることがある。本開示は、すべてのかかる可能な形、それらのラセミ体及び分割体、並びにそれらの混合物の使用を網羅することを意図している。個々のエナンチオマーは、本開示を考慮すると、当技術分野で周知の方法で分割できる。本書に記載された該化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何学的不斉中心を含む場合、特定の定めのない限り、これらはＥ及びＺの幾何異性体の両方を含むことを意図される。すべての互変異性体もまた、本発明で網羅されることを意図される。
ここで、「立体異性体」とは、個々の分子の原子の空間的な幾何学的配置のみが異なるすべての異性体の総称である。これは、エナンチオマー、及び複数の不斉中心を有する化合物の互いに鏡像でない異性体（ジアステレオマー）を含む。
「不斉中心」とは、４つの異なる基が結合した炭素原子を言う。
「エナンチオマー」及び「鏡像異性」とは、その鏡像に重ね合わせることができず、それ故光学的に活性である分子を言うとともに、該エナンチオマーは、偏光面を一方向に回転し、その鏡像化合物は、偏光面を逆方向に回転する。
「ラセミ」とは、等量のエナンチオマーの混合物を言い、この混合物は光学不活性である。
「分割」とは、分子の２つの鏡像異性体のうちの１つの分離または濃縮もしくは減少を言う。
不定冠詞は、１または複数に言及する。
「治療する」、「治療」、または「治療法」とは、予防的及び姑息的治療を含めて、改善または治癒の目的での、本開示の化合物の患者への投与を網羅することを意味する。一実施形態では、「治療する」、「治療」、または「治療法」とは、改善または治癒の目的での、本開示の化合物の患者への投与を網羅することを意味する。
ここで、測定量に関連して用いられる「約」とは、測定の目的及び測定機器の精度に見合ったある程度の注意を払って、測定する当業者によって予測される、その測定量における正常変動を言う。
本開示は、非毒性の医薬的に許容される塩を含む、本開示の化合物の塩の製造及び使用を網羅する。医薬的に許容される付加塩の例としては、無機及び有機酸付加塩並びに塩基性塩が挙げられる。該医薬的に許容される塩としては、限定されないが、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩等の金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’‐ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩等の無機酸塩；クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ‐トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；及び、アルギネート（ａｒｇｉｎａｔｅ）、アスパルギネート（ａｓｐａｒｇｉｎａｔｅ）、グルタミン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。
酸付加塩は、個々の本開示の化合物の溶液を、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸等の医薬的に許容される非毒性酸の溶液と混合することで形成されうる。塩基性塩は、本開示の化合物の溶液を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム等の医薬的に許容される非毒性塩基の溶液と混合することで形成されうる。
本開示は、本開示の化合物の溶媒和物の製造及び使用を網羅する。溶媒和物は、通常、該化合物の生理的活性または毒性を有意には変えず、それ自体は、薬理学的等価物として機能しうる。ここで、「溶媒和物」とは、本開示の化合物と溶媒分子の結合体、物理的結合及び／または溶媒化、例えば、溶媒分子と本開示の化合物の比が、それぞれ約２：１、約１：１、または約１：２である、二溶媒和物、一溶媒和物、または半溶媒和物等である。この物理的結合は、種々の程度のイオン結合、共有結合、及び水素結合を含む。場合によっては、該溶媒和物は、例えば１または複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれた場合に、単離することができる。従って、「溶媒和物」は、溶媒相及び単離可能な溶媒和物の両方を網羅する。本開示の化合物は、水、メタノール、エタノール等の医薬的に許容される溶媒との溶媒和体として存在することができ、本開示は、本開示の化合物の溶媒和及び非溶媒和体の両方を含むことを意図する。溶媒和物の一種は水和物である。「水和物」は、該溶媒分子が水である、溶媒和物の特定のサブグループに関連している。溶媒和物は、通常、薬理学的等価物として機能しうる。溶媒和物の製造は、当技術分野では周知である。例えば、フルコナゾールの酢酸エチル及び水との溶媒和物の製造を記載しているＭ．Ｃａｉｒａ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｓｃｉ．，９３（３）：６０１−６１１（２００４）を参照されたい。溶媒和物、半溶媒和物、水和物等の同様な製造は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＡＡＰＳ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈ．，５（１）：Ａｒｔｉｃｌｅ １２（２００４）及びＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．６０３−６０４（２００１）に記載されている。溶媒和物の典型的な、限定されない製造方法は、本開示の化合物を、２０℃超から約２５℃の温度の所望の溶媒（有機、水、またはこれらの混合物）に溶解し、その後該溶液を結晶生成に十分な速度で冷却し、周知の方法、例えばろ過によって該結晶を単離することを含むであろう。赤外分光法等の分析技術を用いて、該溶媒和物の結晶中での該溶媒の存在を確認することができる。
本開示の化合物はナトリウム（Ｎａ＋）チャネル阻害薬であるため、ナトリウムイオンの流入によって媒介される多くの病気および疾患が、これら化合物の使用によって治療されうる。本開示は、従って、一般に、疾患の治療方法またはその症状の緩和方法であって、該疾患が、該疾患に罹っている、またはかかる危険性のある動物のナトリウムチャネルの阻害に反応するものであり、有効量の１または複数の本開示の化合物を該動物に投与することを含む方法に関する。
本開示は、さらに、ナトリウムチャネルの調節を必要とする動物におけるナトリウムチャネルの調節方法であって、調節に有効な量の本開示の化合物の少なくとも１つを、該動物に投与することを含む方法に関する。
より具体的には、本開示は、脳卒中、頭部外傷に由来する神経損傷、てんかん、広範囲及び局部的虚血後のニューロン脱落、疼痛（例えば、急性疼痛、限定されないが、神経障害性疼痛、術後疼痛、及び炎症性痛覚が挙げられる慢性疼痛、または、外科的疼痛）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、または、パーキンソン病）、片頭痛、躁鬱病、耳鳴、ミオトニー、運動障害、あるいは心不整脈の治療方法、もしくはこれら症状の緩和方法、または、局所麻酔薬の提供方法を提供する。一実施形態では、本開示は、疼痛の治療方法を提供する。別の実施形態では、疼痛の種類は慢性疼痛である。別の実施形態では、疼痛の種類は神経障害性疼痛である。別の実施形態では、疼痛の種類は術後疼痛である。別の実施形態では、疼痛の種類は炎症性痛覚である。別の実施形態では、疼痛の種類は外科的疼痛である。別の実施形態では、疼痛の種類は急性疼痛である。別の実施形態では、疼痛（例えば、神経障害性疼痛、術後疼痛、及び炎症性痛覚等の慢性疼痛、急性疼痛、または、外科的疼痛）の治療は予防的である。別の実施形態では、疼痛の治療は姑息的である。各々の例で、かかる治療方法は、かかる治療を必要とする動物に対して、本開示の化合物を、かかる治療の実現において治療効果のある量投与することを必要とする。一実施形態では、かかる化合物の量は、インビトロでナトリウムチャネルを阻害するのに有効な量である。一実施形態では、かかる化合物の量は、インビボでナトリウムチャネルを阻害するのに有効な量である。
慢性疼痛としては、限定されないが、炎症性痛覚、術後疼痛、がん性疼痛、転移がんに関連した変形性関節症疼痛、三叉神経痛、急性ヘルペス性及びヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、灼熱痛、腕神経叢裂離、後頭神経痛、反射***感神経性ジストロフィー、線維筋痛、痛風、幻肢痛、熱傷痛、並びに他の種類の神経痛、神経障害性、及び特発性疼痛症候群が挙げられる。
慢性体性痛は、通常、神経絞扼、外科的処置、がん、または関節炎等の組織傷害に対する炎症反応に由来する（Ｂｒｏｗｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １８：３８７−３９１（２０００））。
該炎症過程は、組織傷害または異物の存在に反応して活性化される、複雑な一連の生化学的及び細胞的事象である（Ｌｅｖｉｎｅ，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｐａｉｎ，Ｉｎ：Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ，Ｗａｌｌ ａｎｄ Ｍｅｌｚａｃｋ ｅｄｓ．，３ｒｄ ｅｄ．，１９９４）。炎症は、傷害組織または異物の部位でよく起こり、また、組織修復及び治癒のプロセスに関係する。心臓の炎症兆候としては、紅斑（発赤）、熱、浮腫（腫脹）、疼痛、及び機能消失が挙げられる（同書）。炎症性痛覚の患者の大多数は、継続的には痛みを感じないが、炎症部位が動かされた場合または触れられた場合に痛みが強くなる。炎症性痛覚としては、限定されないが、変形性関節症及び関節リウマチに関連したものが挙げられる。
慢性神経障害性疼痛は、病因がはっきりしない異種病態である。慢性神経障害性疼痛では、疼痛は多重機構でもたらされうる。この型の疼痛は、通常、末梢または中枢神経組織の損傷に起因する。該症候群としては、脊髄損傷、多発性硬化症、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、幻想痛、灼熱痛、及び反射***感神経性ジストロフィーに関連した疼痛並びに腰痛が挙げられる。慢性疼痛は、患者が、自発痛、持続性浅達性熱傷、及び／または深部痛として表現されうる異常痛覚で苦しむという点において、急性疼痛とは異なる。該疼痛は、温熱、寒冷、及び機械的痛覚過敏または、温熱、寒冷、及び機械的異痛によって喚起されうる。
神経障害性疼痛は、末梢感覚神経の損傷または感染によって引き起こされることがある。これには、限定されないが、末梢神経の外傷、ヘルペスウイルス感染、糖尿病、灼熱痛、神経叢裂離、神経腫、手足の切断、及び血管炎由来の疼痛が含まれる。神経障害性疼痛はまた、慢性アルコール依存、ヒト免疫不全ウイルス感染、甲状腺機能低下、***、またはビタミン欠乏由来の神経損傷によっても引き起こされる。卒中（脊髄または脳）及び脊髄損傷もまた、神経障害性疼痛を誘導しうる。がん性神経障害性疼痛は、腫瘍増殖による、隣接する神経、脳、または脊髄の圧迫に由来する。さらに、化学療法及び放射線療法を含めたがん治療もまた、神経損傷を引き起こすことがある。神経障害性疼痛としては、限定されないが、神経損傷によって引き起こされる疼痛、例えば糖尿病の疼痛等が挙げられる。
本開示はまた、ナトリウムチャネルの阻害に反応する疾患（例えば、上記疾患のいずれか）に罹った動物の、該疾患の治療またはその症状の緩和のための薬剤の製造における、本開示の化合物の使用にも関する。
化合物の一般的合成
式Ｉの化合物は、本開示に従って、従来型の有機合成によって、または、以下の一般的スキームに示される例示的方法によって製造することができる。
一般的スキーム１
一般的スキーム１において、化合物Ａ（ここで、ＰＧは保護基であり、Ｘは、ハライド、トリフレート、トシレート、メシレート等の適切な脱離基である。）は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２等の適切な触媒及びＫＯＡｃ等の適切な塩基の存在下、ジオキサン等の適切な溶媒中で、化合物Ｂと反応させることにより、化合物Ｃに転換される。化合物Ｃは、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２等の適切な触媒及びＮａ２ＣＯ３等の適切な塩基の存在下、ＤＭＥ等の適切な溶媒中で、化合物Ｄと反応させることにより、化合物Ｅに転換される。
一般的スキーム２
一般的スキーム２において、一般的スキーム１からの化合物Ｅは、当業者に周知の適切な脱保護手法（例えば、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．；Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，４ｔｈ Ｅｄ．，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ，２００７）によって、化合物Ｇに転換される。化合物Ｇは、ＤＩＰＥＡ等の適切な塩基の存在下、ＡＣＮ等の適切な溶媒中で、適切なアルキルハライド、トリフレート、トシレート、メシレート等とのアルキル化によって、または、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３等の適切な還元剤の存在下、ＤＣＭ等の適切な溶媒中で、適切なアルデヒド／ケトンとの還元的アミノ化によって、化合物Ｉに転換される。化合物Ｇは、ＴＥＡ等の適切な塩基の存在下、ＤＣＭ等の適切な溶媒中で、適切なスルホニルクロリドと反応させることによって、化合物Ｊに転換される。
一般的スキーム３
一般的スキーム３において、化合物Ｋは、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２等の適切な触媒及びＮａ２ＣＯ３等の適切な塩基の存在下、含水ジオキサン等の適切な溶媒中で、化合物Ｌと反応させることにより、化合物Ｍに転換される。化合物Ｍは、含水アセトン等の適切な溶媒中で、ＯｓＯ４等の適切な試薬と反応させることにより、または、含水ｔ‐ＢｕＯＨ等の適切な溶媒中で、ＡＤ‐ｍｉｘ‐αまたはβ等の適切なキラル試薬と反応させることにより、化合物Ｎに転換されうる。
化合物試験
本開示の化合物を、ナトリウム動員及び／または電気生理学的（ＥＰ）アッセイによって、ナトリウムチャネル阻害薬活性について評価した。本開示の一態様は、本開示の化合物のナトリウムチャネル阻害薬としての使用に基づく。この特性に基づいて、本開示の化合物は、ナトリウムイオンチャネルの阻害に反応する疾患や障害、例えば、脳卒中、頭部外傷に由来する神経損傷、てんかん、発作、全般てんかん熱性けいれん、乳児重症ミオクロニーてんかん、広範囲及び局部的虚血後のニューロン脱落、片頭痛、家族性肢端紅痛症、発作性の激しい疼痛性障害、小脳萎縮症、運動失調、ジストニア、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、または、パーキンソン病）、躁鬱病、耳鳴、ミオトニー、運動障害、心不整脈の治療、または、局所麻酔薬の提供に役立つと見なされる。本開示の化合物はまた、疼痛、例えば、急性疼痛、限定されないが、神経障害性疼痛、術後疼痛、及び炎症性痛覚が挙げられる慢性疼痛、または、外科的疼痛の治療に効果があると期待もされる。
より具体的には、本開示は、ナトリウムチャネル阻害薬である本開示の化合物に関する。本開示によれば、有用なナトリウムチャネル阻害特性を有するこれらの化合物は、ナトリウム動員及び／または電気生理学的アッセイにおいて、Ｎａｖ１．１、Ｎａｖ１．２、Ｎａｖ１．３、Ｎａｖ１．４、Ｎａｖ１．５、Ｎａｖ１．６、Ｎａｖ１．７、Ｎａｖ１．８、及び／またはＮａｖ１．９のＩＣ５０が、約１００μＭもしくはそれ以下、例えば、約５０μＭもしくはそれ以下、約２５μＭもしくはそれ以下、約１０μＭもしくはそれ以下、約５μＭもしくはそれ以下、または約１μＭもしくはそれ以下を示す。特定の実施形態では、本開示の化合物は、Ｎａｖ１．７のＩＣ５０が、１００μＭもしくはそれ以下、約５０μＭもしくはそれ以下、約２５μＭもしくはそれ以下、約１０μＭもしくはそれ以下、約５μＭもしくはそれ以下、約１μＭもしくはそれ以下、約０．５μＭもしくはそれ以下、約０．１μＭもしくはそれ以下、約０．０５μＭもしくはそれ以下、または、約０．０１μＭもしくはそれ以下を示す。本開示の化合物は、それらのＮａ＋チャネル阻害活性について、当技術分野で周知の方法を用いて、以下の蛍光画像並びに電気生理学的インビトロアッセイ及び／またはインビボアッセイによって分析されうる。
一実施形態において、本開示の化合物は、哺乳類のＣＮＳ血液脳関門の実質的な非通過を示す。かかる化合物は、それらのＰＮＳ対ＣＮＳ組織選択性を指定する手段として、「末梢限局的」と呼ばれる。
一実施形態において、末梢限局的な本開示の化合物のＰＮＳ：ＣＮＳ濃度比は、約５：１、約１０：１、約２０：１、約３０：１、約５０：１、約１００：１、約２５０：１、約５００：１、約１０００：１、約５，０００：１、約１０，０００：１、またはそれ以上である。本開示の化合物は、それらの中枢神経系を通過する能力について、当技術分野で周知のインビトロ及びインビボ法を用いて分析されうる。
インビトロアッセイプロトコル
ＦＬＩＰＲ（登録商標）アッセイ
組み換えＮａｖ１．７細胞株：インビトロアッセイは、ヒトＮａｖ１．７（アクセッション番号ＮＭ＿００２９７７）のαサブユニット（Ｎａｖ１．７、ＳＣＮ９ａ、ＰＮ１、ＮＥ）をコードするｃＤＮＡを発現する組み換え細胞株で行った。該細胞株は、エール大学の研究者らによって提供された（Ｃｕｍｍｉｎｓ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１８（２３）：９６０７−９６１９（１９９８））。Ｎａｖ１．７発現クローンの優性選択のため、該発現プラスミドは、ネオマイシン抵抗性遺伝子を共発現した。該細胞株は、ＣＭＶ主要後期プロモーターの影響下、ヒト胎児腎臓細胞株、ＨＥＫ２９３に構築し、安定なクローンを、限界希釈法によるクローニング及び、ネオマイシンアナログ、Ｇ４１８を用いた抗生物質選択を用いて選定した。組み換えβ及びγサブユニットは、この細胞株に導入しなかった。他の種からクローニングされた組み換えＮａｖ１．７を発現するさらなる細胞株も、単独で、または、各種βサブユニット、γサブユニット、もしくはシャペロンと組み合わせて用いることができる。
天然Ｎａｖ１．７発現非組み換え細胞株：別の方法として、インビトロアッセイは、天然非組み換えＮａｖ１．７を発現する細胞株、例えば、ユーロピアン・セル・カルチャー・コレクション（英国ウィルトシャー州ソールズベリー）より入手可能なＮＤ７マウス神経芽腫Ｘラット後根神経節（ＤＲＧ）ハイブリッド細胞株ＮＤ７／２３（カタログ番号９２０９０９０３）で行うことができる。該アッセイは、様々な種に由来する天然非組み換えＮａｖ１．７を発現する他の細胞株、または、様々な種から単離した、新鮮もしくは保存感覚ニューロン、例えば、後根神経節（ＤＲＧ）細胞の培養物中で行うこともできる。他の電位依存性ナトリウムチャネルの一次スクリーニング及び逆スクリーニングもまた行うことができ、該細胞株は、当業者に周知の方法を用いて構築することができ、協力者または商社から購入することができ、また、組み換えもしくは天然のチャネルのどちらを発現してもよい。該一次逆スクリーニングは、中枢神経ナトリウムチャネルの１つ、ＨＥＫ２９３宿主細胞で発現されるＮａｖ１．２（ｒＢＩＩａ）用である（Ｉｌｙｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４４：８０１−８１２（２００５））。これら逆スクリーニングの薬理学的プロファイリングは、後述する一次または別のＮａｖ１．７アッセイと同様の条件下で行われる。
細胞維持：特に断りのない限り、細胞培養試薬は、バージニア州ハーンドンのＭｅｄｉａｔｅｃｈより入手した。該組み換えＮａｖ１．７／ＨＥＫ２９３細胞は、ウシ胎仔血清（ＦＢＳ、ハイクローン、サーモフィッシャーサイエンティフィック、ユタ州ローガン）１０％、ペニシリン１００Ｕ／ｍＬ、ストレプトマイシン１００μｇ／ｍＬ、Ｌ‐グルタミン２〜４ｍＭ、及びＧ４１８を５００ｍｇ／ｍＬ含むダルベッコ最小必須培地からなる、増殖培地でルーチン培養した。天然非組み換え細胞株については、該選択的抗生剤を省いたので、追加の培地処方を必要に応じて加えてもよい。
アッセイ用緩衝液：アッセイ用緩衝液は、新鮮な滅菌ｄＨ２Ｏ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、バージニア州ハーンドン）の１Ｌボトルから１２０ｍＬを除き、Ｃａ＋＋もＭｇ＋＋も含まない１０Ｘ ＨＢＳＳ（Ｇｉｂｃｏ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ニューヨーク州グランドアイランド）１００ｍＬを加え、その後、１．０Ｍ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．３（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＢＰ２９９−１００）２０ｍＬを加えて調合した。完成した緩衝液はＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．３が２０ｍＭ、ＣａＣｌ２が１．２６１ｍＭ、ＭｇＣｌ２が０．４９３ｍＭ、Ｍｇ（ＳＯ）４が０．４０７ｍＭ、ＫＣｌが５．３３ｍＭ、ＫＨ２ＰＯ４が０．４４１ｍＭ、ＮａＣｌが１３７ｍＭ、Ｎａ２ＨＰＯ４が０．３３６ｍＭ、及び、Ｄ‐グルコースが０．５５６ｍＭから構成されており（Ｈａｎｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．７１：１９６；（１９４９））、基本の処方は、このアッセイを通して（すなわち、すべての洗浄及び添加段階）、主として該基本緩衝液であった。
一次蛍光アッセイ用ＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ ＡＭ Ｎａ＋色素：一次蛍光アッセイに用いた蛍光インジケータは、ＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、オレゴン州ユージーン）の細胞透過性型であって、蛍光領域で発光する色素であった（Ｈａｒｏｏｔｕｎｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４（３２）：１９４５８−１９４６７（１９８９））。該波長範囲とは異なり、この発光強度は、該色素が、部分的選択性で結合できるＮａ＋イオンにさらされた際に増大する。Ｎａｖ１．７または他のナトリウムチャネルを発現する細胞は、該蛍光アッセイに先立って速やかに該ＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ色素とともにロードし、次に、作動薬刺激後、該Ｎａ＋の動員を、活性化されたナトリウムチャネル孔を介した該Ｎａ＋イオンの細胞外液から細胞質への流入につれて検出した。該色素は、凍結乾燥粉末として暗所で保存し、一定分量を、細胞のローディング手順の直前に、メーカーの説明書に従って、ＤＭＳＯに原料濃度が１０ｍＭになるように溶解した。次に、これを、細胞ローディング緩衝液における色素の最終濃度が５μＭになるように、アッセイ用緩衝液に、４Ｘ濃縮の希釈標準溶液まで希釈した。
代替蛍光アッセイ用膜電位色素：代替蛍光アッセイで用いることができる蛍光インジケータは、青型の膜電位色素（ＭＤＳ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、カリフォルニア州サニーベル）であって、膜電位の変化後の分子の変化を検出する色素である。作動薬刺激が膜電位の変化を誘発する場合に、蛍光の増加が予期される。Ｎａｖ１．７または他のナトリウムチャネルを発現する細胞を、該蛍光アッセイの３０〜６０分前に、該膜電位色素とともに培養する。ＫＣｌ予備刺激型のアッセイの場合、該色素とすべての他の成分をアッセイの直前に洗い流し、該色素をその後置換する。ＫＣｌ予備刺激のない型では、該色素は細胞に残り、洗い流しも置換もされない。該色素は、凍結乾燥粉末として暗所で保存し、その後、一定分量を、アッセイ用緩衝液に溶解して、数週間使用可能な２０Ｘ濃縮の原液を形成する。
作動薬：該蛍光アッセイでは、２種の作動薬、すなわち、１）ベラトリジン；及び２）イエロースコーピオン、Ｌｅｉｕｒｕｓ ｑｕｉｎｑｕｅｓｔｒｉａｔｕｓ ｈｅｂｒａｅｕｓの毒を組み合わせて用いた。ベラトリジンは、不活性化を阻害することによって、チャネル開口の捕捉を促進するアルカロイド小分子であり、該サソリ毒は、電位依存性ナトリウムチャネルの異なるサブセットに対して選択性のあるペプチド毒素を含む天然製剤である。これらのサソリ毒素は、それらの同族標的チャネルの高速不活性化を阻害する。該作動薬の原液は、ＤＭＳＯ中４０ｍＭ（ベラトリジン）及び、ｄＨ２Ｏ中１ｍｇ／ｍＬ（サソリ毒）に調製し、その後、アッセイ用緩衝液で希釈して、４Ｘまたは２Ｘ（個々のアッセイに応じて）の原料を作製し、最終的な濃度を１００μＭ（ベラトリジン）及び１０μｇ／ｍＬ（サソリ毒）とした。該作動薬は、両方ともミズーリ州セントルイスのシグマアルドリッチより入手した。
試験化合物：試験化合物は、ＤＭＳＯに溶解して１０ｍＭの原液を得た。該原液をさらにＤＭＳＯを用いて１：３の連続希釈段階で１０点（１０，０００μＭ、３．３３３μＭ、１．１１１μＭ、３７０μＭ、１２３μＭ、４１μＭ、１４μＭ、４．６μＭ、１．５μＭ、及び０．５μＭ）で希釈した。該アッセイでの該化合物の最終濃度が、２０μＭ、６．７μＭ、２．２μＭ、０．７４μＭ、０．２５μＭ、０．０８μＭ、０．０３μＭ、０．０１μＭ、０．００３μＭ、及び０．００１μＭになるように、該原液をさらに、４Ｘ原料の連続希釈として、ＤＭＳＯ濃度０．８％（最終［ＤＭＳＯ］、アッセイにおいて、該化合物由来成分＝０．２％）でアッセイ用緩衝液で希釈（１：１２５）した。特定の被験物質が特に強力であると思われた場合、該濃度曲線を、例えば、１０分の１の濃度に調節して、当該用量反応をより適切な濃度範囲で行った。化合物の希釈物は、該色素のローディング過程及び予備刺激段階で加え、その後、再度、該蛍光アッセイの過程で、動態読取の初期に加えた。化合物の希釈物は、９６ウェルプレートの中心８０ウェルを横切って２列に加え、十分に刺激したコントロール及び十分に阻害したコントロール（正及び負）は、アッセイプレートの左右の、それぞれ、上の４つの横のウェル及び下の４つの横のウェルに置いた。
データ解析：データは、当業者に周知の方法で、または、ＧｒａｐｈＰａｄ（登録商標）Ｐｒｉｓｍ Ｐｒｏｇｒａｍバージョン４．０またはそれ以上（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、カリフォルニア州サンディエゴ、より入手可能）を用いて解析し、被験物質のＩＣ５０値を決定した。各実験の過程で、少なくとも１種の基準対照化合物を評価した。
ＫＣｌを用いたＦＬＩＰＲ（登録商標）またはＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）ナトリウム色素アッセイ及び被験物質の予備培養：細胞は、該組み換えＨＥＫ２９３細胞または、組み換えもしくは非組み換え天然Ｎａｖ１．７αサブユニットを発現する他の宿主細胞を、単独で、または、様々なβ及びγサブユニットと組み合わせて、〜４０，０００細胞／ウェルの密度で、９６ウェルの黒色、クリアボトム、ＰＤＬコートプレートにプレーティングして調製した。アッセイは、３８４ウェルまたは１，５３６ウェル形式に適応できるので、必要に応じて、比例的により少ない細胞とより少ない培地を用いる。該プレートは、次に、増殖培地中で、選択的抗生剤の有無にかかわらず、３７℃、ＣＯ２ ５％、湿度９５％で一夜培養してアッセイに備えた。他の電位依存性ナトリウムチャネルの逆スクリーニングについては、細胞、培地、及び後続のアッセイ成分の最適密度が、個別の細胞株またはイソフォーム用に微調整されうるものの、手順はよく似ていた。
翌日、アッセイの開始時に、培地を該細胞から払い落し、ウェルを、５０μｌ／ウェルのアッセイ用緩衝液（１Ｘハンクス平衡塩溶液、重炭酸ナトリウム及びフェノールレッド不含、Ｈｅｐｅｓ２０ｍＭ、ｐＨ７．３）で１度洗浄し、次に、全細胞の該チャネルの再分極と同期化のため、被験物質、ＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ ＡＭナトリウム色素（細胞ローディング用）、及びＫＣｌとともに予備培養した。この色素ローディング及び予備刺激段階のため、該成分を該洗浄段階の直後に次のようにして加えた：１）まず、該化合物の希釈物及びコントロールを、アッセイ用緩衝液中４Ｘ濃縮物として、５０μＬ／ウェルで加え；２）ＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ ＡＭ色素を当該原液から２０μＭへアッセイ用緩衝液で希釈し（４Ｘ濃縮物）、該プレートに５０μＬ／ウェルで加え；３）最後に、１８０ｍＭのＫＣｌ溶液（２Ｘ）を、２Ｍの原液をアッセイ用緩衝液で希釈して調製し、該溶液を該細胞に１００μｌ／ウェルで加えた。該細胞は、蛍光測定に先立って、２５℃の暗所で３０分間培養した。
次に、色素をロードした細胞を含む該プレートを軽くたたいて該予備培養成分を取り除き、１００μＬ／ウェルのアッセイ用緩衝液で一度洗浄した。１００μＬ／ウェルのアッセイ用緩衝液の分量を該プレートに戻し、リアルタイムのアッセイを開始した。細胞の蛍光を蛍光プレートリーダー（ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）またはＦＬＩＰＲ３８４（登録商標）、ＭＤＳ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、カリフォルニア州サニーベル）を用いて測定した。試料は、レーザまたはＰＭＴ光源（励起波長＝４７０〜４９５ｎＭ）で励起し、発光をフィルターにかけた（発光波長＝５１５〜５７５ｎＭ）。この細胞に基づいた、中〜高スループットアッセイでの化合物及び該チャネル活性化剤の添加は、該蛍光プレートリーダー上で行い、結果（相対蛍光単位として表される）は、１〜３秒ごとにカメラ画像でとらえ、その後、リアルタイムで表示し、保存した。概して、１．５秒ごとに撮られたカメラ画像で１５秒のベースラインがあり、該試験化合物を添加し、その後、３秒ごとに撮られたカメラ画像でもう１２０秒のベースラインを導き、最後に、該作動薬溶液（ベラトリジン及びサソリ毒を含む）を添加した。Ｎａ＋イオンのＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ色素への結合に起因する蛍光増大の大きさを、その後〜１８０秒間とらえた。結果は相対蛍光単位（ＲＦＵ）で表され、該刺激の後段の最大信号；もしくは作動薬刺激の全期間の最大から最小を引いたものを用いて；または、全刺激期間の曲線下面積をとって測定されうる。
該アッセイは、マルチウェルプレートの１つまたは２つのウェルにのみ標準量（例えば、１０μＭ）存在する被験物質を用いて、一次スクリーニングの過程でスクリーニングアッセイとしても行われうる。このスクリーニングでのヒットは、通常、より網羅的に（複数回）浮かび上がり、用量反応または競合アッセイにかけられ、他の電位依存性ナトリウムチャネルまたは他の生体関連標的分子に対する逆スクリーニングで分析される。
ＫＣｌを用いたＦＬＩＰＲ（登録商標）またはＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）膜電位アッセイ及び被験物質の予備培養：細胞は、該組み換えＨＥＫ２９３細胞または、組み換えもしくは非組み換え天然Ｎａｖ１．７αサブユニットを発現する他の宿主細胞を、単独で、または、様々なβ及びγサブユニットと組み合わせて、〜４０，０００細胞／ウェルの密度で、９６ウェルの黒色、クリアボトム、ＰＤＬコートプレートにプレーティングして調製する。アッセイは、３８４ウェルまたは１，５３６ウェル形式に適応できるので、必要に応じて、比例的により少ない細胞と培地を用いる。該プレートは、次に、増殖培地中で、選択的抗生剤の有無にかかわらず、３７℃、ＣＯ２ ５％、湿度９５％で一夜培養してアッセイに備える（例えば、Ｂｅｎｊａｍｉｎ ｅｔ． ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ １０（４）：３６５−３７３（２００５）参照）。他の電位依存性ナトリウムチャネルのスクリーニング及び逆スクリーニングについては、細胞、培地、及び後続のアッセイ成分の最適密度が、試験される個別の細胞株またはナトリウムチャネルイソフォーム用に微調整されうるものの、アッセイ手順は同様である。
翌日、アッセイの開始時に、培地を該細胞から払い落し、ウェルを、５０μＬ／ウェルのアッセイ用緩衝液（１Ｘハンクス平衡塩溶液、重炭酸ナトリウム及びフェノールレッド不含、Ｈｅｐｅｓ２０ｍＭ、ｐＨ７．３）で１度洗浄し、次に、全細胞の該チャネルの再分極と同期化のため、被験物質、該膜電位色素（細胞ローディング用）、及びＫＣｌとともに予備培養する。この色素ローディング及び予備刺激段階のため、該成分を該洗浄段階の直後に次のように加える：１）まず、該化合物の希釈物及びコントロールを、アッセイ用緩衝液中４Ｘ濃縮物として、５０μＬ／ウェルで加え；２）膜電位色素を当該原液からアッセイ用緩衝液で希釈し（４Ｘ濃縮物）、該プレートに５０μＬ／ウェルで加え；３）最後に、１８０ｍＭのＫＣｌ溶液（２Ｘ）を２Ｍの原液をアッセイ用緩衝液で希釈して調製し、該溶液を該細胞に１００μＬ／ウェルで加える。該細胞は、蛍光測定に先立って、３７℃の暗所で３０〜６０分間培養する。
次に、色素をロードした細胞を含む該プレートを軽くたたいて該予備培養成分を取り除き、５０μＬ／ウェルのアッセイ用緩衝液で一度洗浄する。膜電位色素の５０μＬ／ウェルの分量を該プレートに戻し、リアルタイムのアッセイを開始する。細胞の蛍光を蛍光プレートリーダー（ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）またはＦＬＩＰＲ３８４（登録商標）、ＭＤＳ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、カリフォルニア州サニーベル）を用いて測定する。試料は、レーザまたはＰＭＴ光源（励起波長＝５１０〜５４５ｎＭ）で励起し、発光をフィルターにかける（発光波長＝５６５〜６２５ｎＭ）。ここでの該化合物（最初の）及び該チャネル活性化剤（後の）の添加は、該蛍光プレートリーダー上で行い、相対蛍光単位（ＲＦＵ）として表される結果は、１〜３秒ごとにカメラ画像でとらえ、その後、リアルタイムで表示し、保存する。概して、１．５秒ごとに撮られたカメラ画像で１５秒のベースラインがあり、次に該試験化合物を添加し、その後、３秒ごとに撮られたカメラ画像でもう１２０秒のベースラインを導き、最後に、該作動薬溶液（ベラトリジン及びサソリ毒を含む）を添加する。膜電位変化の検出に起因する蛍光増大の大きさを、その後〜１２０秒間とらえる。結果は相対蛍光単位（ＲＦＵ）で表され、該刺激の後段の最大信号；もしくは全刺激期間の最大から最小を引いたものを用いて；または、全刺激期間の曲線下面積をとって測定されうる。
該アッセイは、マルチウェルプレートの１つまたは２つのウェルにのみ標準量（例えば、１０μＭ）存在する被験物質を用いて、一次スクリーニングの過程でスクリーニングアッセイとしても行われうる。このスクリーニングでのヒットは、通常、より網羅的に（複数回）浮かび上がり、用量反応または競合アッセイにかけられ、他の電位依存性ナトリウムチャネルまたは他の生体関連標的分子に対する逆スクリーニングで分析される。
ＫＣｌを用いないＦＬＩＰＲ（登録商標）またはＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）ナトリウム色素アッセイ及び被験物質の予備培養：細胞は、該組み換えＨＥＫ２９３細胞または、組み換えもしくは非組み換え天然Ｎａｖ１．７αサブユニットを発現する他の宿主細胞を、単独で、または、様々なβ及びγサブユニットと組み合わせて、〜４０，０００細胞／ウェルの密度で、９６ウェルの黒色、クリアボトム、ＰＤＬコートプレートにプレーティングして調製する。アッセイは、３８４ウェルまたは１，５３６ウェル形式に適応できるので、必要に応じて、比例的により少ない細胞と培地を用いる。該プレートは、次に、増殖培地中で、選択的抗生剤の有無にかかわらず、３７℃、ＣＯ２ ５％、湿度９５％で一夜培養してアッセイに備える。他の電位依存性ナトリウムチャネルの逆スクリーニングについては、細胞、培地、及び後続のアッセイ成分の最適密度が、個別の細胞株またはイソフォーム用に微調整されうるものの、手順はよく似ている。
翌日、アッセイの開始時に、培地を該細胞から払い落し、ウェルを、５０μＬ／ウェルのアッセイ用緩衝液（１Ｘハンクス平衡塩溶液、重炭酸ナトリウム及びフェノールレッド不含、Ｈｅｐｅｓ２０ｍＭ、ｐＨ７．３）で１度洗浄する。次に、アッセイ用緩衝液で新たに希釈された原料の試料から（現段階では４Ｘ濃度）、膜電位色素を該９６ウェルプレートの各ウェルに加える（５０μＬ／ウェル）。該細胞は、蛍光測定に先立って、３７℃の暗所で３０〜６０分間培養する。
この標準膜電位アッセイでは、色素をロードした細胞を含む該９６ウェルプレートは、該色素溶液を吸引することなく、また、該細胞のこれ以上の洗浄をすることなく、直接該プレートリーダーに投入する。細胞の蛍光を蛍光プレートリーダー（ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）またはＦＬＩＰＲ３８４（登録商標）、ＭＤＳ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、カリフォルニア州サニーベル）を用いて測定する。試料は、レーザまたはＰＭＴ光源（励起波長＝５１０〜５４５ｎＭ）で励起し、発光をフィルターにかける（発光波長＝５６５〜６２５ｎＭ）。この動態アッセイでの該化合物（最初の、４Ｘ原料プレートから５０μＬ／ウェル）及び該チャネル活性化剤（後の、２Ｘ原液から１００μＬ／ウェル）の添加は、該蛍光プレートリーダー上で行い、相対蛍光単位（ＲＦＵ）として表される結果は、１〜３秒ごとにカメラ画像でとらえ、その後、リアルタイムで表示し、保存する。概して、１．５秒ごとに撮られたカメラ画像で１５秒のベースラインがあり、次に該試験化合物を添加し、その後、３秒ごとに撮られたカメラ画像でもう１２０秒のベースラインを導き、最後に、該作動薬溶液（ベラトリジン及びサソリ毒を含む）を添加する。膜電位変化の検出に起因する蛍光増大の大きさを、その後〜１２０秒間とらえる。結果は相対蛍光単位（ＲＦＵ）で表され、該刺激の後段の最大信号；もしくは全刺激期間の最大から最小を引いたものを用いて；または、全刺激期間の曲線下面積をとって測定されうる。
該アッセイは、マルチウェルプレートの１つまたは２つのウェルにのみ標準量（例えば、１０μＭ）存在する被験物質を用いて、一次スクリーニングの過程でスクリーニングアッセイとしても行われうる。このスクリーニングでのヒットは、通常、より網羅的に（複数回）浮かび上がり、用量反応または競合アッセイにかけられ、他の電位依存性ナトリウムチャネルまたは他の生体関連標的分子に対する逆スクリーニングで分析される。
電気生理学的アッセイ
細胞 手動電気生理学：ｈＮａｖ１．７発現ＨＥＫ‐２９３細胞は、ポリ‐Ｄ‐リジンでプレコートした、３５ｍｍの培養皿で、標準ＤＭＥＭ培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．、バージニア州ハーンドン）にプレーティングし、ＣＯ２ ５％の培養器中、３７℃で培養する。培養細胞は、プレーティングのほぼ１２〜４８時間後に使用する。
細胞 自動電気生理学：ｈＮａｖ１．７発現ＨＥＫ‐２９３細胞は、組織培養フラスコで、標準ＤＭＥＭ培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）にプレーティングし、ＣＯ２ ５％の培養器中、３７℃で培養する。培養細胞は、プレーティングのほぼ１２〜４８時間後に使用する。
手動電気生理学：実験日に、該３５ｍｍ皿を、該培養皿を継続的に新たな記録媒体でかん流するかん流システムを備えた倒立顕微鏡の試料台に置く。重力駆動型表面かん流システムを用いて、評価段階にある該細胞に直接試験溶液を施す。この「シューター」システムは、電動水平トランスレータに接続された一連のガラスピペットからなる。該シューターの出口は、目的の細胞からほぼ１００μｍの位置に配置される。
全細胞電流は、Ａｘｏｐａｔｃｈ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、カリフォルニア州フォスターシティー）、１３２２Ａ Ａ／Ｄ変換器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、及びｐＣｌａｍｐソフト（ｖ．８；Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いたホールセルパッチクランプコンフィギュレーションを用いて記録し、パソコンで保存する。ギガシールを形成し、該ホールセルコンフィギュレーションを電圧固定状態に確立し、ｈＮａｖ１．７チャネルによって生じる膜電流を記録する。ピペット液で満たされた際の抵抗値が１．５〜２．０ＭΩのホウケイ酸ガラスピペットが用いられ、直列抵抗（＜５ＭΩ）は７５〜８０％相殺される。信号は５０ｋＨｚで抽出され、３ｋＨｚでローパスフィルタ処理される。
自動電気生理学：実験日に、培地を取り除き、適切な酵素で消化して外液に細胞を懸濁することによって細胞を調製する。
全細胞電流は、Ｐａｔｃｈｌｉｎｅｒ（Ｎａｎｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ドイツ、ミュンヘン）、ＥＰＣ１０クアドロ増幅器（ＨＥＫＡ、ニューヨーク州ベルモア）、並びにＰａｔｃｈＣｏｎｔｒｏｌ ＨＴ １０９０５（Ｎａｎｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）及びＰａｔｃｈＭａｓｔｅｒ ｖ２ｘ７３ソフト（ＨＥＫＡ）を用いたホールセルパッチクランプコンフィギュレーションを用いて記録し、パソコンで保存する。ギガシールを形成し、該ホールセルコンフィギュレーションを電圧固定状態に確立し、ｈＮａｖ１．７によって生じる膜電流を記録する。ＮＰＣ‐１６チップは、ピペット液で満たされた際の抵抗値１．０〜２．０ＭΩ及び直列抵抗（＜５ＭΩ）を有する。信号は２５ｋＨｚで抽出され、３ｋＨｚでローパスフィルタ処理される。
電位プロトコル 手動電気生理学：該ホールセルコンフィギュレーションを電圧固定状態に確立後、各細胞について電位プロトコルを行い、１）テスト電位（Ｖｍａｘ）、２）保持電位（Ｖｈ）、及び３）条件付け電位を確立させる。
該ホールセルコンフィギュレーションを電圧固定状態に確立後、標準のＩ〜Ｖのプロトコルを行って、最大電流（Ｉｍａｘ）が誘発される電位を測定する。この電位が、テスト電位（Ｖｔ）である。チャネルの１００％が不活性化状態にある条件付け電位を測定するため、標準定常状態不活性化（ＳＳＩＮ）プロトコルを、一連の１５の１００ｍｓの脱分極プレパルスを用い、ステップ状に１０ｍＶ増加させ、直後に５ｍｓのテストパルスを用い、Ｖｍａｘまで行う。このプロトコルは、すべてのチャネルが静止状態にある保持電位の測定も可能にする。
不活性化からの有意な回復遅延を引き起こす化合物については、該チャネルの不活性化状態に対する親和性（Ｋｉ）の推定を、以下のプロトコルを用いて作成する。該負の、残余の不活性化のない保持電位から、該細胞を２〜５秒間、該条件付け電位まで脱分極させ、該負の保持電位に１０〜２０ｍｓ戻して高速の不活性化を緩和し、その後該テスト電位まで〜１５ｍｓ脱分極させる。最初に該試験化合物の非存在下でベースラインを確立するため、続いて該試験化合物の存在下で、この電位プロトコルを１０〜１５秒ごとに繰り返す。
安定したベースラインの確立後、該試験化合物を適用し、該テストパルスによって誘発された電流の遮断を評価する。場合によっては、複数の累積濃度を適用して、この電流の４０〜６０％を遮断した濃度を同定する。遮断の定常状態が観察された時点で、該化合物の洗い流しをコントロール溶液での表面かん流によって試みる。Ｋｉの推定は、以下の通り算出される：
Ｋｉ＝［薬品］＊｛ＦＲ／（１−ＦＲ）｝， 式１
ここで、［薬品］は、薬品の濃度である。
ＦＲ＝Ｉ（薬品の後）／Ｉ（コントロール）， 式２
ここで、Ｉは、ピーク電流振幅である。複数の濃度を使用した場合、Ｋｉは対応する薬品濃度に対してプロットしたＦＲへのロジスティック方程式の適合から決定される。
別の方法では、ｈＮａｖ１．７電流を調べるための該電圧固定プロトコルは、以下の通りである。該ホールセルコンフィギュレーションを電圧固定状態に確立後、２つの電位プロトコルを行い、各細胞について、１）保持電位；及び２）テスト電位を確立した。
静止遮断：大多数のチャネルが静止状態にあるときの膜電位を測定するため、１００ｍｓのプレパルスｘ１０ｍＶの脱分極ステップを用い、標準定常状態不活性化（ＳＳＩＮ）プロトコルを行う。静止遮断を分析するための保持電位（Ｖｈ１）は、通常、該不活性化プロトコルで不活性化が観察された最初の電位より、２０ｍＶ多く過分極化される。
この保持電位から、標準のＩ〜Ｖのプロトコルを行い、最大電流が誘発される電位（Ｖｍａｘ）を測定する。この電位が、テスト電位（Ｖｔ）である。
該化合物試験プロトコルは、Ｖｈ１（ＳＳＩＮで決定される）からＶｔ（Ｉ〜Ｖのプロトコルで決定される）まで、１０〜１５秒ごとに繰り返される一連の１０ｍｓの脱分極である。安定したベースラインの確立後、高濃度の試験化合物（最大濃度溶解度は、〜５０％遮断を可能にするか、または、〜５０％遮断をもたらすことを可能にする）を適用し、電流の遮断を評価する。遮断の定常状態が観察された時点で、該化合物の洗い流しを、コントロール溶液での表面かん流によって試みる。該チャネルの静止状態の親和性は、以下の通り算出される：
Ｋｒ＝［薬品］＊｛ＦＲ／（１−ＦＲ）｝， 式３
ここで、［薬品］は、薬品の濃度である。
ＦＲ＝Ｉ（薬品の後）／Ｉ（コントロール）， 式２
ここで、Ｉは、ピーク電流振幅であり、静止遮断の解離定数Ｋｒの推定に用いられた。
不活性化チャネルの遮断：不活性化チャネルの遮断を評価するため、上記と同じＶｔまでパルスをかけた際に、該電流振幅の２０〜５０％が減らされるように、該保持電位を脱分極する。これが第二の保持電位（Ｖｈ２）である。この脱分極の大きさは、初期電流振幅及び、ゆっくりした不活性化に起因する電流損失率による。該電流減少を記録し、この電位での可能なチャネルの比を決定する（ｈ）。
ｈ＝Ｉ＠Ｖｈ２／Ｉｍａｘ 式４
この膜電圧において、チャネルの一部は、不活性化状態にあり、従って、阻害薬による阻害は、静止及び不活性化チャネルの両方の相互作用を含む。
該試験化合物の不活性化チャネルに対する有効性を測定するため、１０〜１５秒ごとのＶｈ２からＶｔまでの１０ｍｓ電圧ステップによって一連の電流を誘発する。安定したベースラインの確立後、該低濃度の化合物を適用する。場合によっては、複数の累積濃度を適用して、該電流の４０〜６０％を遮断する濃度を同定する必要があろう。ベースラインの回復のために洗い流しを試みる。反応分率を投影ベースラインに対して測定し、Ｋａｐｐを決定する。
Ｋａｐｐ＝［薬品］＊｛ＦＲ／（１−ＦＲ）｝， 式５
ここで、［薬品］は、薬品の濃度である。
このＫａｐｐ値は、Ｋｒ及びｈの計算値とともに用い、該化合物の該不活性化チャネルに対する親和性（Ｋｉ）を以下の等式を用いて算出する：
Ｋｉ＝（１‐ｈ）／（（１／Ｋａｐｐ）−（ｈ／Ｋｒ））。 式６
電位プロトコル 自動電気生理学：同様の電位プロトコルを上述したように用いるが、テスト電位（Ｖｔ）は所定の電圧に設定する。Ｋａｐｐを上述したように決定する。
溶液及び薬品：電気生理学的記録用の該外液は、ＨＥＰＥＳ１０ｍＭ（ｐＨはＮａＯＨで７．３４に調整、浸透圧は３２０に調整）添加ＨＢＳＳまたはＨＥＰＥＳ１０ｍＭ（ｐＨはＮａＯＨで７．４に調整；浸透圧＝３２０）添加タイロード塩溶液（シグマ、米国）のいずれかの標準である。該内部ピペット液は、ＮａＣｌ（１０）、ＣｓＦ（１４０）、ＣａＣｌ２（１）、ＭｇＣｌ２（５）、ＥＧＴＡ（１１）、ＨＥＰＥＳ（１０；ｐＨ７．４、３０５ｍＯｓｍ）を含む（単位はｍＭ）。化合物は、まず一連の原液としてＤＭＳＯ溶液を調製し、その後外液に溶解する。最終希釈物のＤＭＳＯ含量は０．３％を超えなかった。この濃度では、ＤＭＳＯはナトリウム電流に影響しない。ベースライン確立に用いられた溶媒溶液もＤＭＳＯ０．３％を含む。
データ解析 手動電気生理学：データは、Ｃｌａｍｐｆｉｔソフト（ｐＣｌａｍｐ、ｖ．８；Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いてオフラインで解析し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｚｍ（ｖ．４．０）ソフトを用いてグラフにした。
データ解析 自動電気生理学：データは、Ｉｇｏｒ Ｐｒｏ（ｖ６．２．２．２；Ｗａｖｅ Ｍｅｔｒｉｃｓ，Ｉｎｃ．，オレゴン州レイクオスウィーゴ）及びＭｉｃｒｏｓｏｆｔ ＸＬ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｏｆｆｉｃｅ２０１０、ｖ１４ｘ、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ、ワシントン州レントン）を用いてオフラインで解析した。
疼痛のインビボアッセイ
本開示の化合物は、Ｈｕｎｓｋａａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ １４：６９−７６（１９８５）に記載のように、それらの抗侵害受容作用をホルマリンモデルにて分析することができる。オスのＳｗｉｓｓ Ｗｅｂｓｔｅｒ ＮＩＨマウス（２０〜３０ｇ；Ｈａｒｌａｎ、カリフォルニア州サンディエゴ）をすべての実験に用いることができる。実験日には餌を抜く。マウスをプレキシガラスビンに少なくとも１時間入れ、環境に順化させる。順化期間の後、マウスを計量し、ｉ．ｐ．もしくはｐ．ｏ．投与での目的の化合物、またはコントロールとしての適量の溶媒（例えば、１０％Ｔｗｅｅｎ−８０または０．９％生理食塩水、及び他の医薬的に許容される溶媒）のどちらかを与える。ｉ．ｐ．投与の１５分後及びｐ．ｏ．投与の３０分後、マウスの右後足背面にホルマリン（５％ホルムアルデヒド生理食塩水溶液２０μＬ）を注射する。マウスを該プレキシガラスビンに移し、注射された足をなめたりかじったりした時間を監視する。ホルマリン注射後１時間、なめたりかじったりした期間を５分間隔で記録する。すべての実験は、盲検下、明期の間に行う。該ホルマリン反応の初期段階は、０〜５分のなめる／かじることとして測定し、後期段階は１５〜５０分測定した。溶媒処理群と薬品処理群の違いは、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって解析できる。Ｐ値＜０．０５が有意と見なされる。化合物は、それらが、ホルマリンで誘発された足をなめる行動の初期及び第二段階の両方の阻害活性を有する場合に、急性及び慢性疼痛治療に有効であると見なされる。
炎症性または神経障害性疼痛のインビボアッセイ
試験動物：各実験で、実験開始時の体重が２００〜２６０ｇのラットを用いる。該ラットは、集団で飼育し、餌と水には常に自由に近づけるようにするが、試験化合物の経口投与１６時間前に餌を取り除く。コントロール群は、本開示の化合物で処理したラットに対する比較となる。該コントロール群には、該試験化合物用に用いられた担体を投与する。該コントロール群に投与する担体の容積は、該試験群に投与する担体と試験化合物の容積と等しい。
炎症性痛覚：炎症性痛覚の治療における本開示の化合物の作用を評価するため、炎症性痛覚の完全フロイントアジュバント（「ＦＣＡ」）モデルを用いる。ラット後足のＦＣＡ誘発炎症は、持続性炎症性機械的及び温熱性痛覚過敏の発症に関連し、臨床的に有用な鎮痛剤の抗痛覚過敏作用の確実な予測を与える（Ｂａｒｔｈｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３４２：６６６‐６７０（１９９０））。損傷に先立って、該動物は、以下に記載するように侵害機械的刺激に対する反応については、足逃避閾値（ＰＷＴ）の測定によって、または、侵害熱刺激に対する反応については、足逃避潜時（ＰＷＬ）の測定によって評価される（ベースラインＰＷＴまたはＰＷＬ）。次に、各動物の左後足に、５０％ＦＣＡを５０μＬ足底内注射投与する。注射の２４時間後、該ＰＷＴまたはＰＷＬを再度評価する（予備投与ＰＷＴまたはＰＷＬ）。その後ラットに、試験化合物、または、３０ｍｇ／Ｋｇの正のコントロール化合物（例えば、インドメタシン）のいずれかを単回投与する。その後、侵害機械的または熱刺激に対する反応を投与の１、３、５、及び２４時間後に測定する（投与後ＰＷＴまたはＰＷＬ）。各動物の痛覚過敏の拮抗率は、拮抗％＝［（投与後ＰＷＴまたはＰＷＬ）−（予備投与ＰＷＴまたはＰＷＬ）］／［（ベースラインＰＷＴまたはＰＷＬ）−（予備投与ＰＷＴまたはＰＷＬ）］×１００と定義される。
神経障害性疼痛：神経障害性疼痛の治療に対する該試験化合物の作用を評価するため、ＳｅｌｔｚｅｒモデルまたはＣｈｕｎｇモデルを用いることができる。
Ｓｅｌｔｚｅｒモデルでは、神経障害性疼痛の部分的坐骨神経結紮モデルを用いてラットで神経障害性痛覚過敏を引き起こす（Ｓｅｌｔｚｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ ４３：２０５−２１８（１９９０））。左坐骨神経の部分的結紮は、イソフルラン／Ｏ２吸入麻酔下で行う。麻酔の誘導後、当該ラットの左大腿を剃毛し、小切開によって大腿の高位置で坐骨神経を露出させ、後二頭筋半腱様筋神経が総坐骨神経から分岐する点のすぐ遠位の転子の近部の周囲結合組織を注意深く取り除く。該神経の厚みの背側１／３から１／２が結索糸で抑えられるように、７−０シルク縫合糸を、３／８湾曲、逆切込みミニ針で該神経に挿入し、きつく結索する。該創傷を、単回の筋肉縫合（４−０ナイロン（Ｖｉｃｒｙｌ））及びベットボンド組織接着剤で閉鎖する。手術後、該創傷領域に抗生剤粉末を施す。偽処理ラットは、該坐骨神経の操作をされないこと以外は同一の外科的処置を受ける。手術後、動物を計量し、麻酔から覚醒するまで温パッド上に置く。動物はその後、行動実験が始まるまで、ケージに戻される。該動物は、以下のように、手術前（ベースライン）と、薬品または溶剤のいずれかの投与の直前並びに１、３、及び５時間後、該動物の同側（損傷側）後足について、侵害機械的刺激に対する反応を、ＰＷＴを測定して評価される。神経障害性痛覚過敏の拮抗率は、拮抗％＝［（投与後ＰＷＴ）−（予備投与ＰＷＴ）］／［（ベースラインＰＷＴ）−（予備投与ＰＷＴ）］×１００と定義される。
Ｃｈｕｎｇモデルでは、神経障害性疼痛の脊髄神経結紮（ＳＮＬ）モデルを用いて、ラットで機械的痛覚過敏、温熱性痛覚過敏、及び接触性アロディニアを引き起こす。手術はイソフルラン／Ｏ２吸入麻酔下で行う。麻酔の誘導後、３ｃｍ切開し、左傍脊柱筋群を棘突起からＬ４−Ｓ２の高さで分離する。Ｌ６横突起を、小骨鉗子で注意深く取り除き、Ｌ４−Ｌ６脊髄神経を視覚的に確認する。左Ｌ５（またはＬ５及びＬ６）脊髄神経を分離し、シルク糸できつく結紮する。完全止血を確認し、創傷をナイロン縫合糸等の非吸収性縫合糸またはステンレススチールステープラで縫合する。偽処理ラットは、該（１または複数の）脊髄神経の操作をされないこと以外は同一の外科的処置を受ける。手術後、動物を計量し、生理食塩水または乳酸リンゲル液を皮下（ｓ．ｃ．）注射し、創傷領域に抗生剤粉末を施し、麻酔から覚醒するまで温パッド上に置く。動物はその後、行動実験が始まるまで、ケージに戻される。該動物は、以下のように、手術前（ベースライン）と、本開示の化合物または溶剤の投与の直前並びに１、３、及び５時間後、該動物の左後足について、侵害機械的刺激に対する反応を、ＰＷＴを測定して評価される。該動物は、以下のように、侵害熱刺激に対する反応または接触性アロディニアについても評価されうる。神経障害性疼痛の該Ｃｈｕｎｇモデルは、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ ５０（３）：３５５−３６３（１９９２）に記載されている。
接触性アロディニア：非侵害機械的刺激に対する感受性を測定して、動物の接触性アロディニアを評価することができる。ラットを、金網床で高くした試験ケージに移し、５〜１０分間順化させる。一連のフォンフレイモノフィラメントを、後足の足底面に付けて、該動物の逃避閾値を測定する。最初に用いるフィラメントは、座屈荷重９．１グラム（ｌｏｇ値 ．９６）を有し、逃避反応を誘導するかどうかを調べるために５回まで付ける。該動物が逃避反応をする場合、該一連から次の最も柔らかいフィラメントを５回までつけて、反応を誘発しうるかどうかを判定する。この手順を、後続のより柔らかいフィラメントで、反応がなくなり、反応を誘発する最も柔らかいフィラメントの識別が記録されるまで繰り返す。該動物が最初の９．１グラムのフィラメントから逃避反応を示さない場合は、荷重の高い後続のフィラメントを、フィラメントが反応を誘発し、このフィラメントの識別が記録されるまで適用する。各動物について、毎時点３回の測定を行い、平均逃避閾値を決定する。試験は、薬品投与の前、並びに薬品投与の１、２、４、及び２４時間後に行われうる。
機械的痛覚過敏：代表的な本開示の化合物は、ラットのＳＮＬ誘導機械的痛覚過敏モデルで試験されうる。侵害機械的刺激に対する感受性を、足加圧試験を用いて動物で測定し、機械的痛覚過敏を評価する。ラットでは、侵害機械的刺激に反応してグラムで測定される後足逃避閾値（「ＰＷＴ」）は、Ｓｔｅｉｎ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｅｈａｖｉｏｒ ３１：４５１−４５５（１９８８））に記載の通り、無痛作用測定装置（モデル７２００、イタリアＵｇｏ Ｂａｓｉｌｅより市販）を用いて測定される。ラットの足を小台に置き、点状の加重を最大２５０グラムまで段階的に与えた。終点は、足が完全に引き下がった時の加重とする。ＰＷＴは、各時点で各ラットについて一度測定する。ＰＷＴは、損傷した足でのみ、または、損傷及び非損傷の足の両方で測定されうる。ラットは、手術の前に、ベースライン、すなわち、正常のＰＷＴを測定するために試験される。ラットは、術後２〜３週間で、薬品投与の前、並びに薬品投与後の異なる時点（例えば、１、３、５、及び２４時間）で再度試験される。薬品投与後のＰＷＴの増加は、当該試験化合物が機械的痛覚過敏を低減することを示す。
抗けいれん作用のインビボアッセイ
本開示の化合物は、ｉ．ｖ．、ｐ．ｏ．、またはｉ．ｐ．注射後に、最大電気ショック発作試験（ＭＥＳ）を含めた多くの抗けいれん試験のいずれかを用いて、マウスまたはラットで、インビボ抗けいれん作用を試験されうる。最大電気ショック発作は、１５〜２０ｇのオスのＮＳＡマウス、及び、２００〜２２５ｇのオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットで、Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ ＥＣＴ装置（モデル７８０１）を用いた電流（マウス用：５０ｍＡ、６０パルス／秒、パルス幅０．８ｍｓｅｃ、持続時間１秒、Ｄ．Ｃ．；ラット用：９９ｍＡ、１２５パルス／秒、パルス幅０．８ｍｓｅｃ、持続時間２秒、Ｄ．Ｃ．）の印加によって誘導される。マウスは、背面の弛緩性皮膚をつかんで拘束し、生理食塩水でコートした角膜電極を２つの角膜に軽く当てる。ラットは、卓上で自由に動かせ、イヤークリップ電極を用いる。電流を印加し、動物の強直性後肢伸筋反応の発生を３０秒までの期間観察する。強直発作は、身体面から９０度を超えた後肢伸展として定義される。結果は、素量的に処理される。
医薬組成物
本開示の化合物は、他の成分の存在なしで、未加工の化学薬品の形で哺乳類に投与されうる。本開示の化合物はまた、該化合物を適切な医薬的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物の一部として哺乳類に投与されうる。かかる担体は、医薬的に許容される賦形剤及び助剤から選択されうる。
本開示の範囲内の医薬組成物としては、本開示の化合物を１または複数の医薬的に許容される担体と組み合わせたすべての医薬組成物が挙げられる。一実施形態では、本開示の化合物は、該組成物中で、その意図された治療目的を達成するのに有効な量存在する。個々の要求は変化しうるものの、各化合物の有効量の最適範囲の決定は、当業者が備えている技能の範囲内にある。通常、本開示の化合物は、哺乳類、例えばヒトに対して、一日に、経口的に該哺乳類の体重１ｋｇ当たり約０．００２５〜約１５００ｍｇ、または、その医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の同量を、特定の疾患治療のために投与することができる。哺乳類に投与される本開示の化合物の有用な経口投与量は、該哺乳類の体重１ｋｇ当たり約０．００２５〜約５０ｍｇ、または、その医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の同量である。筋肉注射については、該投与量は、通常、該経口投与量の約２分の１である。
単位経口投与量は、本開示の化合物約０．０１ｍｇ〜約１ｇ、例えば、該化合物約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ含みうる。該単位用量は、毎日１または複数回、例えば、各々該化合物を約０．０１ｍｇ〜約１ｇ、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を同量含む１または複数の錠剤またはカプセルとして、投与されうる。
本開示の医薬組成物は、本開示の化合物の薬効が現れうるいかなる動物にも投与することができる。かかる動物で一番に挙げられるのは哺乳類、例えば、ヒト及びペットであるが、本開示は、そのように限定されるものではない。
本開示の医薬組成物は、その意図された目的を達成する任意の手段によって投与されうる。例えば、投与は、経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、経鼻、経粘膜、直腸、膣内、もしくは口腔経路、または吸入によって可能である。投与される用量及び投与経路は、個別の患者の状況によって、また、レシピエントの年齢、性別、健康状態、及び体重等の因子、治療するべき疾患もしくは障害、併用療法の種類、もしあれば、治療頻度、及び所望の効果の本質を考慮して変化するであろう。
一実施形態において、本開示の医薬組成物は、経口投与することができ、錠剤、糖衣錠、カプセル、または経口液体製剤に処方される。一実施形態では、該経口処方は、本開示の該化合物を含む押出多粒子を含む。
別の方法として、本開示の医薬組成物は、直腸内に投与することができ、坐薬に処方される。
別の方法として、本開示の医薬組成物は、注射によって投与することができる。
別の方法として、本開示の医薬組成物は、経皮的に投与することができる。
別の方法として、本開示の医薬組成物は、吸入により、または経鼻的あるいは経粘膜的に投与することができる。
別の方法として、本開示の医薬組成物は、膣内経路で投与することができる。
本開示の医薬組成物は、（１または複数の）活性化合物を約０．０１〜９９重量％、好ましくは、約０．２５〜７５重量％含むことができる。
本開示の方法、例えば、ナトリウムチャネルの阻害に反応する疾患の治療またはその症状の緩和を必要とする動物の治療または緩和方法は、さらに、本開示の化合物と組み合わせて、該動物への第二の治療薬の投与を含みうる。一実施形態では、他の治療薬は、有効量投与される。
他の治療薬の有効量は、当業者には周知である。しかしながら、他の治療薬の最適有効量範囲を決めることは、十分に当業者が備えている技能の範囲内である。
本開示の化合物（すなわち、第一の治療薬）及び第二の治療薬は、相加的に、または、一実施形態では、相乗的に作用しうる。別の方法として、第二の治療薬は、第一の治療薬が施されている障害または疾患とは異なる障害または疾患の治療に用いることができるとともに、この障害または疾患は、本書に記載の疾患または障害であってもなくてもよい。一実施形態では、本開示の化合物は、第二の治療薬と同時に投与され、例えば、有効量の本開示の化合物及び有効量の第二の治療薬の両方を含む単一の組成物が投与されうる。従って、本開示は、さらに、本開示の化合物、第二の治療薬、及び医薬的に許容される担体の組合せを含む医薬組成物を提供する。別の方法として、有効量の本開示の化合物を含む第一の医薬組成物、及び有効量の第二の治療薬を含む第二の医薬組成物が同時に投与されうる。別の実施形態では、有効量の本開示の化合物が、有効量の第二の治療薬の前または後に投与される。この実施形態では、障害または疾患の治療のため、該第二の治療薬がその治療効果を発揮している間に本開示の該化合物が投与されるか、または、本開示の該化合物がその治療効果を発揮している間に該第二の治療薬が投与される。
該第二の治療薬は、オピオイド作動薬、非オピオイド性鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗片頭痛薬、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害薬、βアドレナリン遮断薬、抗けいれん薬、抗鬱薬、抗がん剤、嗜癖障害治療薬、パーキンソン病及びパーキンソニズム治療薬、不安神経症の治療薬、てんかん治療薬、発作治療薬、脳卒中治療薬、掻痒状態治療薬、精神病治療薬、ＡＬＳ治療薬、認知障害治療薬、片頭痛治療薬、嘔吐治療薬、運動障害治療薬、もしくは鬱病治療薬、またはこれらの混合物でよい。
本開示の医薬組成物は、本開示に鑑みそれ自体周知であろう方法、例えば、従来型の混合、造粒、糖衣錠作製、溶解、押出し、または凍結乾燥法で製造される。従って、経口用医薬組成物は、錠剤または糖衣錠のコアを得るため、所望または必要であれば適切な助剤の添加後、該活性化合物を固体賦形剤と組合せ、場合により得られた混合物の粉砕及び該顆粒混合物の加工によって得ることができる。
適切な賦形剤としては、充填剤、例えば糖類（例えば、乳糖、ショ糖、マンニトール、またはソルビトール）、セルロース製剤、リン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム）、並びにバインダー、例えば、デンプン糊（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、またはジャガイモデンプンを用いたもの）、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／またはポリビニルピロリドンが挙げられる。必要に応じて、１または複数の崩壊剤、例えば、上述したデンプン類及びカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムを加えることができる。
助剤は、通常、流動調節剤及び潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム）、及びポリエチレングリコール等である。糖衣錠のコアは、耐胃液性の適切なコーティングとともに提供される。このために、糖類の濃縮液であって、場合によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／または二酸化チタン、ラッカー溶液及び適切な有機溶剤または溶剤混合物を含んでいてもよい溶液を用いることができる。耐胃液性コーティングを製造するため、適切なセルロース製剤、例えば、酢酸フタル酸セルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースの溶液を用いることができる。染料または顔料は、例えば、識別用、または活性化合物用量の組合せを特徴づけるために、該錠剤または糖衣錠のコーティングに加えることができる。
経口的に用いることができる他の医薬品の例として、ゼラチン製の押し込み型カプセル、または、ゼラチンと、グリセロールまたはソルビトール等の可塑剤からなる柔軟な密閉カプセルが挙げられる。該押し込み型カプセルは、化合物を、乳糖等の充填剤、デンプン等のバインダー、及び／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、さらには、場合により安定剤と混合されうる顆粒の形で、または、押出多粒子の形で含むことができる。柔軟なカプセルでは、該活性化合物は、脂肪油または流動パラフィン等の適切な液体に溶解または懸濁されていることが好ましい。さらに、安定剤を加えることができる。
直腸投与用の可能な医薬品としては、例えば、１または複数の活性化合物と坐薬の基剤との組合せからなる坐薬が挙げられる。適切な坐薬の基剤としては、天然及び合成トリグリセリド、並びに、特にパラフィン炭化水素が挙げられる。活性化合物と、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素等の基材との組合せからなるゼラチン直腸カプセルも用いることができる。
非経口投与に適する処方としては、例えば、水溶性塩、アルカリ性溶液、または酸性溶液等の水溶性の形の該活性化合物の水溶液が挙げられる。別の方法として、該活性化合物の懸濁液を油状の懸濁液として調製することができる。かかる懸濁液に適切な親油性溶剤または溶媒としては、脂肪油（例えば、ゴマ油）、合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル）、トリグリセリド、またはポリエチレングリコール‐４００（ＰＥＧ‐４００）等のポリエチレングリコールを挙げてもよい。水性懸濁液は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、及び／またはデキストランが挙げられる１または複数の、該懸濁液の粘度を上昇させる物質を含みうる。該懸濁液は、場合により安定剤を含んでもよい。
以下、実施例により本開示の化合物、組成物、及び方法を説明するが、本開示はこれらに限定されない。臨床治療で通常遭遇する、及び、本開示に鑑みて当業者に明らかである、様々な条件及びパラメータの適切な修正及び改変は、本開示の趣旨と範囲に沿っている。
実施例１
（Ｓ）‐６‐（（１‐アミノ‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）アミノ）‐２‐クロロピリミジン‐４‐カルボキサミド（化合物５）の合成
化合物１（３４．８２８ｇ、０．２００ｍｏｌ）（アルドリッチ）、オキシ塩化リン（１００ｍＬ、１．０９２ｍｏｌ）、及びＤＭＦ２０滴の混合物を１１０℃で一夜加熱した。冷却後、該暗色混合物をヘキサン（５００ｍＬ）で希釈し、激しく攪拌した。該ヘキサン層をデカントし、素早く水（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。この有機層をろ過し、注意深く真空エバポレートし、２６．１３ｇ（６２％）の化合物２を淡黄色液体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９３（ｓ，１Ｈ）。
化合物２（２６．１３ｇ、１２３．６ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）溶液に、０．５ＭのＮＨ３ジオキサン溶液（２５０ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２２ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）の混合物を５０分にわたって滴下した。室温で一夜攪拌後、該反応混合物を真空濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製した。得られた生成物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１０ｍＬとともに粉砕し、ろ過して９．７４ｇ（４１％）の化合物３をオレンジ色結晶性固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：１９１）。
化合物３（４．８０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１００ｍＬ）溶液に、（Ｓ）‐２‐アミノプロパンカルボキサミド塩酸塩（化合物４）（３．１８ｇ、２５．５４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９．６０ｍＬ、５５．１１ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を５０℃で一夜加熱し、その後真空濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０〜６０％アセトン／ヘキサン）にて精製し、４．８１ｇ（７９％）の化合物５を淡黄色粉体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：２４３）。
同様にして、以下の化合物を製造した：
（Ｓ）‐２‐クロロ‐６‐（（２‐オキソピロリジン‐３‐イル）アミノ）ピリミジン‐４‐カルボキサミド（化合物６）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５６［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：２５５）；及び
（Ｓ）‐２‐クロロ‐６‐（（２‐オキソピロリジン‐３‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐カルボキサミド（化合物７）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：２５６）。
実施例２
（Ｓ）‐２‐クロロ‐６‐（（（２‐オキソピロリジン‐３‐イル）アミノ）メチル）ピリミジン‐４‐カルボキサミド（化合物１２）の合成
化合物８（１．５３６ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）（シグマ‐アルドリッチ）、ＮＢＳ（１．７５７ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）、及び過酸化ベンゾイル（１９９ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（４３ｍＬ）溶液の混合物をアルゴンで２分間パージした。該混合物をアルゴン下、８０℃で２４時間加熱した。追加のＮＢＳ（１．７５７ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（１９９ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物をもう２４時間、８０℃で加熱した。室温まで冷却したのち、該混合物をろ過し、該ろ液を濃縮した。該残渣をＳｉＯ２に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して０．４４ｇ（２０％）の化合物９を褐色液体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６６［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：２６５）。
化合物９（０．１２５ｇ、１．２４９ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（６ｍＬ）溶液及びＤＩＰＥＡ（０．１２１ｇ、１．２４９ｍｍｏｌ）を含む溶液に、化合物１０（０．３３１ｇ、１．２４９ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２ｍＬ）溶液を室温で滴下した。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、濃縮乾固して粗化合物１１を得、これを次の段階に直接用いた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８５［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：２８４）。
前段階からの粗化合物１１を含む２０ｍＬバイアルに、７ＮのＮＨ３のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）溶液を室温で加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌し、濃縮乾固して粗化合物１２を得、これを精製することなく次の段階に用いた。ＬＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：２６９）。
実施例３
（Ｓ）‐１‐（６‐ブロモピリジン‐２‐イル）エタン‐１，２‐ジオール（化合物１４）の合成
化合物１３（ＷＯ２０１２／０３５４２１）（２．３５ｇ、１２．７７ｍｍｏｌ）のｔ‐ＢｕＯＨ（３５ｍＬ）及び水（３５ｍＬ）を含む０℃の溶液に、ＡＤ‐ｍｉｘ‐α（１７．４ｇ、ビニル基質１．３６ｇ／ｍｍｏｌ、シグマ‐アルドリッチ）を加えた。該反応混合物を室温で一夜攪拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。該混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して、２．３０ｇ（８２％）の化合物１４を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｐｅｎｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例４
７‐ブロモ‐４‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐２Ｈ‐クロメン（化合物２１）及び４，４，５，５‐テトラメチル‐２‐（４‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐２Ｈ‐クロメン‐７‐イル）‐１，３，２‐ジオキサボロラン（化合物２３）の合成
３‐ブロモフェノール（化合物１５）（２．００ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．５０９ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ、６０％）を少しずつ加えた。激しいガス発生が観察された。０℃で５分間、室温で２０分間攪拌した。０℃まで冷却し、臭化プロパルギル（化合物１６）（８０ｗｔ％キシレン溶液）（１．４１ｍＬ、１２．７２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。該反応混合物を室温まで温め、３０分間攪拌した。該反応混合物に水を加えて注意深く急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。該混合有機抽出物を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して、２．３４ｇ（９６％）の化合物１７を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：２１１）。
化合物１７（１．２５０ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）及び１‐ヨード‐４‐（トリフルオロメチル）ベンゼン（化合物１８）（１．６１１ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１．６５ｍＬ、１１．８５ｍｍｏｌ）を加え、次にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（０．１２５ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．０６８ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を加えた。わずかに発熱が生じた。該混合物を室温で１．５時間攪拌した。該混合物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。該混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して、１．５５ｇ（７４％）の化合物１９を淡黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５６［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３５５）。
圧力管中の化合物１９（１．５５０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、（アセトニトリル）［（２‐ビフェニル）ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルホスフィン］金（Ｉ）ヘキサフルオロアンチモン酸塩（化合物２０）（０．０３４ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、シグマ‐アルドリッチ）を加えた。該管を密閉し、６０℃で３時間加熱した。室温に冷却後、該混合物をＳｉＯ２に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して、１．２６ｇ（８１％）の化合物２１を淡黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５６［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３５５）。
化合物２１（０．７５０ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、化合物２２（０．５６３ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（０．６２２ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）の１，４‐ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０８６ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応は９０℃で一夜加熱した。該混合物を室温まで冷却し、水で急冷した。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。該混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して、０．５３ｇ（６３％）の化合物２３を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４０２）。
実施例５
（３Ｒ，４Ｓ）‐７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐４‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）クロマン‐３‐オール（化合物２５）の合成
化合物２１（０．４７０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に、１Ｍのボラン‐テトラヒドロフラン錯体のＴＨＦ溶液（１．４５６ｍＬ、１．４５６ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応混合物を室温で一夜攪拌した。２．５ＭのＮａＯＨ水溶液（１．５９ｍＬ、３．９７ｍｍｏｌ）を滴下した。５分後、該混合物を０℃に冷却し、３０％過酸化水素（１．３５ｍＬ、１３．２３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加終了後、該混合物を還流で２時間加熱した。室温に冷却後、水を加え、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。該混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して、０．２０８ｇ（４２％）の化合物２４を淡黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３７３）。
化合物２４（０．２００ｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）、化合物２２（０．１４３ｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（０．１５８ｇ、１．６０８ｍｍｏｌ）の１，４‐ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２２ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を９０℃で一夜加熱し、室温まで冷却し、水で急冷した。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、該混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して、０．１５７ｇ（７０％）の化合物２５を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４２０）。
実施例６
ｔｅｒｔ‐ブチル７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１，２，３，５‐テトラヒドロ‐４Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐４‐カルボキシレート（化合物３０）の合成
化合物２６（１．００ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）の０℃のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．５５ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を加えた。穏やかなガス発生が観察された。１５分後、該反応を室温まで温め、１時間攪拌した。該反応混合物を濃縮し、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して、１．７０ｇ（９９％）の化合物２７を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｎａ］＋（計算値：２４８）。
化合物２７（０．９５ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）及び化合物１８（１．２５ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７５ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０４３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びＢＩＮＡＰ（０．１１９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１００℃で一夜加熱し、室温まで冷却し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。該混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して、１．３３ｇ（８９％）の化合物２８をオフホワイト固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１５［Ｍ＋Ｎａ］＋（計算値：３９２）。
化合物２８（０．５５０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１２ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）を含む０℃の溶液に、ＮＢＳ（０．２６２ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を０℃で４５分間攪拌し、その後濃縮した。該残渣をＣＣｌ４とともに粉砕し、該固体を濾別し、ＣＣｌ４ですすいだ。該ろ液を濃縮し、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して、０．６４ｇ（９７％）の化合物２９をオフホワイト固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４９３）。
化合物２９（１．５４ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）及び化合物２２（０．８７ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の１，４‐ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、ＫＯＡｃ（０．９６ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１３３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を９０℃で窒素下、一夜加熱し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。該水層をＥｔＯＡｃで抽出し、該混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して、１．１０ｇ（６５％）の化合物３０を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｎａ］＋（計算値：５１８）。
同様にして、以下の化合物を製造した：
７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｂ］アゼピン（化合物３１）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４１７）；
７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１，２，３，５‐テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン（化合物３２）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４１９）；
８‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐５‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン（化合物３３）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４１９）；
６‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン（化合物３４）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４０３）；
６‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン（化合物３５）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４０３）；及び
５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）インドリン（化合物３６）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３８９）。
実施例７
６‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１‐（（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン（化合物４１）の合成
１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン（化合物３７）（０．２００ｇ、１．５０２ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．３１４ｍＬ、２．２５２ｍｍｏｌ）に続いて４‐（トリフルオロメチル）ベンゼン‐１‐スルホニルクロリド（化合物３８）（０．４０４ｇ、１．６５２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後水で急冷し、ＤＣＭで抽出した。該混合有機抽出物を、１．０ＭのＨＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して０．４７７ｇ（９３％）の化合物３９をベージュ固体として得、これをさらに精製することなく、次の段階に用いた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３４１）。
化合物３９（０．４７７ｇ、１．３９７ｍｍｏｌ）の０℃のＡＣＮ（８ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（０．２６１ｇ、１．４６７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を０℃で２０分間及び室温で１時間攪拌した。該混合物を濃縮し、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して、０．５０３ｇ（８６％）の化合物４０を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４２０）。
化合物４０（０．５０３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、化合物２２（０．３３４ｇ、１．３１７ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（０．３５２ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の１，４‐ジオキサン（７ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０４９ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を９０℃で一夜加熱した。室温に冷却後、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。該混合有機物を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して、０．４６０ｇ（８２％）の化合物４１を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６８［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４６７）。
６‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）ベンジル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン（化合物４２）を同様にして製造した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４１７）。
実施例８
５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）ベンジル）インドリン‐２‐オン（化合物４９）の合成
５‐ブロモ‐１Ｈ‐インドール（化合物４３）（２．５００ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．６１２ｇ、１５．３０ｍｍｏｌ、６０％）を加えた。該混合物を室温まで温め、２０分間攪拌し、０℃に冷却した。１‐（ブロモメチル）‐４‐（トリフルオロメチル）ベンゼン（化合物４４）（３．３５ｇ、１４．０３ｍｍｏｌ）を固体として加えた。該混合物を室温まで温め、１時間攪拌した。該混合物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。該混合有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して、４．４９ｇ（９９％）の化合物４５をオフホワイト固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５５［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３５４）。
化合物４５（１．０００ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）のｔ‐ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（１．５０８ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）を小分けにして５分で加えた。該混合物を室温で１．５時間攪拌し、その後真空濃縮した。該残渣を水とＤＣＭで分配し、該層を分離し、該水層をＤＣＭで抽出した。該混合有機層を１ＭのＮａＯＨ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を粘着性の栗色フォームとして得た（１．４７ｇ）。ＴＬＣ及びＬＣ／ＭＳで、化合物４６、４７、及び４８の３種の生成物の混合物であることが分かる。この材料を、精製することなく次の段階に用いた。
化合物４６、４７、及び４８の混合物（前段階からの）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）溶液に亜鉛粉末（１．８４５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応は、わずかに発熱反応となり、白色沈殿物が生じた。該混合物を室温で１時間激しく攪拌し、フリット漏斗でろ過して白色ろ過ケーク及びろ液を得た。該ろ液を濃縮し、該残渣をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。該水相をＤＣＭで逆抽出した。該混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して白色固体（バッチＡ）を得た。上記白色ろ過ケークを１ＭのＨＣｌ水溶液に懸濁し、ＤＣＭで抽出した。該混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して追加の白色固体（バッチＢ）を得た。バッチＡとＢを合わせて、０．７６５ｇ（７３％）の化合物４６を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３７０）。
化合物４６（０．４００ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、化合物２２（０．２８８ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（０．３１８ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の１，４‐ジオキサン（８ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０４４ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応を９０℃で一夜加熱した。該混合物を室温まで冷却し、水で急冷した。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。該混合有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して、０．２７５ｇ（６１％）の化合物４９をオレンジ色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４１７）。
実施例９
１‐シクロヘキシル‐７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｂ］アゼピン（化合物５４）の合成
２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｂ］アゼピン（化合物５０）（０．２９５ｇ、２．００４ｍｍｏｌ）、シクロヘキサノン（化合物５１）（０．４１５ｍＬ、４．０１ｍｍｏｌ）、及びＡｃＯＨ（０．３４４ｍＬ、６．０１ｍｍｏｌ）の混合物の室温のＤＣＥ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．０６２ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で一夜攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によって急冷した。該混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。該混合有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して化合物５２を黄色油として得た。この材料を精製することなく次の段階に用いた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：２２９）。
化合物５２（０．４６０ｇ、２．００６ｍｍｏｌ）の０℃のＡＣＮ（８ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（０．３７５ｇ、２．１０６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、濃縮し、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して、０．４８０ｇ（７８％）の化合物５３を粘稠無色油として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３０８）。
化合物５３（０．４８０ｇ、１．５５７ｍｍｏｌ）、化合物２２（０．４１５ｇ、１．６３５ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（０．４５８ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の１，４‐ジオキサン（８ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０６４ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応を９０℃で一夜加熱した。該混合物を室温まで冷却し、水で急冷した。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。該混合有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、０．３５３ｇ（６４％）の化合物５４をオフホワイト固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５６［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３５５）。
同様にして、以下の化合物を製造した：
１‐（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）‐７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｂ］アゼピン（化合物５５）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３５７）；及び
１‐（４，４‐ジフルオロシクロへキシル）‐７‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｂ］アゼピン（化合物５６）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３９１）。
実施例１０
６‐（１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｂ］アゼピン‐７‐イル）ピコリンアミド（化合物５８）の合成
化合物３１（０．１８３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び化合物５７（０．０８０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、シグマ‐アルドリッチ）のＤＭＥ（２．５ｍＬ）溶液及びＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）を含む溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０１４ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）に続いて２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（０．６０ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を窒素パージし、８５℃で１時間攪拌した。室温に冷却後、該反応を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。該混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製して、０．１２７ｇ（７８％）の化合物５８を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｂｒｓ，２Ｈ），２．７８−２．６８（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｂｒｓ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４１１）。
同様にして、以下の化合物を製造した：
ｔｅｒｔ‐ブチル７‐（６‐カルバモイルピリジン‐２‐イル）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１，２，３，５‐テトラヒドロ‐４Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐４‐カルボキシレート（化合物５９）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３５［Ｍ＋Ｎａ］＋（計算値：５１２）；
ｔｅｒｔ‐ブチル（Ｓ）‐７‐（６‐（１，２‐ジヒドロキシエチル）ピリジン‐２‐イル）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１，２，３，５‐テトラヒドロ‐４Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐４‐カルボキシレート（化合物６０）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５２９）；
６‐（１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１，２，３，５‐テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン‐７‐イル）ピコリンアミド（化合物６１）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８５（ｂｒｓ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４１３）；
（Ｓ）‐１‐（６‐（１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１，２，３，５‐テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン‐７‐イル）ピリジン‐２‐イル）エタン‐１，２−ジオール（化合物６２）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，４Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４３０）；
（Ｓ）‐６‐（（１‐アミノ‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）アミノ）‐２‐（５‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン‐８‐イル）ピリミジン‐４‐カルボキサミド（化合物６３）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２４−８．２０（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０２−６．９８（ｍ，３Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５００）
（Ｓ）‐６‐（（１‐アミノ‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）アミノ）‐２‐（１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐２,３,４,５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ[ｂ]アゼピン‐７‐イル）ピリミジン‐４‐カルボキサミド（化合物６４）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｂｒｓ，２Ｈ），２．７０（ｂｒｓ，２Ｈ），２．８３−２．７９（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｂｒｓ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９９［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４９８）；
６‐（５‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐２,３,４,５‐テトラヒドロベンゾ[ｂ][１，４]オキサゼピン‐８‐イル）ピコリンアミド（化合物６５）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７−８．００（ｍ，３Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｐｅｎｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４１３）；
６‐（１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐６‐イル）ピコリンアミド（化合物６６）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｐｅｎｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３９７）；
６‐（１‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１，２，３，４−テトラヒドロキノリン‐６‐イル）ピコリンアミド（化合物６７）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６２−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．４３（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｐｅｎｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３９７）；
６‐（１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）インドリン‐５‐イル）ピコリンアミド（化合物６８）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３８３）；
６‐（４‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐２Ｈ‐クロメン‐７‐イル）ピコリンアミド（化合物６９）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９６−８．００（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．８７（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３９６）；
（Ｓ）‐６‐（（１‐アミノ‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）アミノ）‐２‐（４‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐２Ｈ‐クロメン‐７‐イル）ピリミジン‐４‐カルボキサミド（化合物７０）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４８３）；
６‐（（（Ｓ）‐１‐アミノ‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）アミノ）‐２‐（（３Ｒ，４Ｓ）‐３‐ヒドロキシ‐４‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）クロマン‐７‐イル）ピリミジン‐４‐カルボキサミド（化合物７１）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．０４（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｔｄ，Ｊ＝６．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−４．０５（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５０１）；
（Ｓ）‐６‐（（（２‐オキソピロリジン‐３‐イル）アミノ）メチル）‐２‐（５‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐２,３,４,５‐テトラヒドロベンゾ[ｂ][１，４]オキサゼピン‐８‐イル）ピリミジン‐４‐カルボキサミド（化合物７２）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１６．５，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４０−３．５９（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２７［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５２６）；
（Ｓ）‐１‐（６‐（１−シクロへキシル‐２,３,４,５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ[ｂ]アゼピン‐７‐イル）ピリジン‐２‐イル）エタン‐１，２‐ジオール（化合物７３）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ７．７６−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．８６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ），１．５９（ｑｄ，Ｊ＝１２．２，２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３６−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．３２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６７［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３６６）；
（Ｓ）‐６‐（（１‐アミノ‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）アミノ）‐２‐（１‐シクロへキシル‐２,３,４,５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ[ｂ]アゼピン‐７‐イル）ピリミジン‐４‐カルボキサミド（化合物７４）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．１４−８．２３（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３６−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．８８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ），１．５６−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．３３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４３６）；
（Ｓ）‐１‐（６‐（１‐（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）‐２,３,４,５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ[ｂ]アゼピン‐７‐イル）ピリジン‐２‐イル）エタン‐１，２‐ジオール（化合物７５）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ７．８１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｔｄ，Ｊ＝１１．３，３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．８７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．８０−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６９［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３６８）；
（Ｓ）‐１‐（６‐（１‐（４，４‐ジフルオロシクロへキシル）‐２,３,４,５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ[ｂ]アゼピン‐７‐イル）ピリジン‐２‐イル）エタン‐１，２‐ジオール（化合物７６）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ７．８１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．８７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．０８−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８６−２．０５（ｍ，６Ｈ），１．７２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４０２）；
（Ｓ）‐５‐（６‐（１，２‐ジヒドロキシエチル）ピリジン‐２‐イル）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）ベンジル）インドリン‐２‐オン（化合物７７）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４２８）；
（Ｓ）‐１‐（６‐（１‐（（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐６‐イル）ピリジン‐２‐イル）エタン‐１，２‐ジオール（化合物７８）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ７．８９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８２−７．８８（ｍ，５Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．９７（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４７８）；
ｔｅｒｔ‐ブチル（Ｓ）‐７‐（４‐（（１‐アミノ‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）アミノ）‐６‐カルバモイルピリミジン‐２‐イル）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１，２，３，５‐テトラヒドロ‐４Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐４‐カルボキシレート（化合物７９）；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝６００［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５９９）；
（Ｓ）‐６‐（（１‐アミノ‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）アミノ）‐２‐（１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐４‐カルボキサミド（化合物８０）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ：８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８５［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４８４）；
（Ｓ）‐１‐（６‐（１‐（４‐（トリフルオロメチル）ベンジル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐６‐イル）ピリジン‐２‐イル）エタン‐１，２‐ジオール（化合物８１）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ：７．７５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６５（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．５２（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４２８）；
（Ｓ）‐６‐（（２‐オキソピロリジン‐３‐イル）オキシ）‐２‐（５‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロベンゾ[ｂ][１，４]オキサゼピン‐８‐イル）ピリミジン‐４‐カルボキサミド（化合物８２）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．１９−８．２７（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．９５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４７−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５１３）；及び
同様にして、（２Ｒ，３Ｓ）‐２，３‐ジヒドロキシ‐３‐（６‐（５‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロベンゾ[ｂ][１，４］‐オキサゼピン‐８‐イル）ピリジン‐２‐イル）プロパナミド（化合物８３）を製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ：７．８９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４７３）。
実施例１１
６‐（１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐２，３,４,５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐７‐イル）ピコリンアミド（化合物８４）及び６‐（４‐メチル‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐２，３,４,５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐７‐イル）ピコリンアミド（化合物８５）の合成
化合物５９（０．１８３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）懸濁液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。該オレンジ色の反応混合物を室温で３時間攪拌し、その後濃縮した。該残渣をＤＣＭに溶解し、１ＭのＮａＯＨ水溶液とともに激しく振盪した。該層は分離し、該水層をＤＣＭで抽出した。該混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して０．１４０ｇ（９５％）の化合物８４を白色固体として得た。一部をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜４％（ＮＨ４ＯＨの０．５％ＭｅＯＨ溶液）ＤＣＭ溶液）にて精製し、分析試料を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｂｒｓ，４Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４１２）。
化合物８４（０．０８０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３ｍＬ）とＤＣＭ（１ｍＬ）の懸濁液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０４３ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）に続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１２３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後１ＭのＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を加えた。該混合物を１５分間激しく攪拌し、該層を分離し、該水層をＤＣＭで抽出した。該混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜８％（ＮＨ４ＯＨの０．５％ＭｅＯＨ溶液）ＤＣＭ溶液）にて精製して、０．０７２ｇ（８７％）の化合物８５をオフホワイト固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２−８．０２（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４２６）。
同様にして、以下の化合物を製造した：
（Ｓ）‐１‐（６‐（１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐２，３,４,５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐７‐イル）ピリジン‐２‐イル）エタン‐１，２‐ジオール（化合物８６）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４２９）；
（Ｓ）‐１‐（６‐（４‐（シクロプロピルメチル）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐２,３,４,５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐７‐イル）ピリジン‐２‐イル）エタン‐１，２‐ジオール（化合物８７）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ：８．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０２−０．９２（ｍ，１Ｈ），０．６２−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．２１−０．１４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４８３）；
（Ｓ）‐６‐（（１‐アミノ‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）アミノ）‐２‐（１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐２,３,４,５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐７‐イル）ピリミジン‐４‐カルボキサミド（化合物８８）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ：８．６１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，４Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５００［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４９９）；
（Ｓ）‐６‐（（１‐アミノ‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）アミノ）‐２‐（４‐（シクロプロピルメチル）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐２,３,４,５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐７‐イル）ピリミジン‐４‐カルボキサミド（化合物８９）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ：８．６０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．１１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９３−１．０４（ｍ，１Ｈ），０．５５−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．１５−０．２２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５５３）；及び
（Ｓ）‐６‐（（１‐アミノ‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）アミノ）‐２‐（４‐メチル‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐２,３,４,５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐７‐イル）ピリミジン‐４‐カルボキサミド（化合物９０）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ：８．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５１３）。
実施例１２
６‐（４‐アセチル‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐７‐イル）ピコリンアミド（化合物９１）の合成
化合物８４（０．０７０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．０３５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）に続いてＡｃＣｌ（０．０１３ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で３０分間攪拌し、この間に濃厚な白色沈殿物が生じた。該反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。該水層をＤＣＭで抽出し、該混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜８％（ＮＨ４ＯＨの０．５％ＭｅＯＨ溶液）ＤＣＭ溶液）にて精製して、０．０５７ｇ（７４％）の化合物９１を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（回転異性体混合物）：δ８．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），８．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），８．２４−８．１８（ｍ，１．５Ｈ），８．１１−８．０５（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．５Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．５Ｈ），７．７７（ｂｒｓ，０．５Ｈ），７．７５（ｂｒｓ，０．５Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．００（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｓ，１．５Ｈ），１．７７（ｓ，１．５Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４５４）。
同様にして、以下の化合物を製造した：
７‐（６‐カルバモイルピリジン‐２‐イル）‐Ｎ，Ｎ‐ジエチル‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１，２，３，５‐テトラヒドロ‐４Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐４‐カルボキサミド（化合物９２）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４−８．０２（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５１１）；
６‐（４‐（シクロプロパンカルボニル）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐２,３,４,５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐７‐イル）ピコリンアミド（化合物９３）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）（回転異性体混合物）：δ８．４５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，０．５Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，０．５Ｈ），８．２１−８．０３（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），６．９８−６．９２（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），２．２３−２．１７（ｍ，０．５Ｈ），１．８６−１．８０（ｍ，０．５Ｈ），０．８４−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．６３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４８０）；
（Ｓ）‐１‐（１‐シクロへキシル‐７‐（６‐（１，２‐ジヒドロキシエチル）ピリジン‐２‐イル）‐１，２，３，５‐テトラヒドロ‐４Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐４‐イル）エタン‐１‐オン（化合物９４）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ７．７６−７．９２（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．４Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．６Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１．２Ｈ），４．６８（ｓ，０．８Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．８２（ｍ，３Ｈ），３．３４−３．５５（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｓ，１．８Ｈ），２．１１（ｓ，１．２Ｈ），１．８３−２．０４（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．６５（ｍ，５Ｈ），１．２２−１．３７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４０９）；
（Ｓ）‐１‐（６‐（４‐（メチルスルホニル）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐２,３,４,５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐７‐イル）ピリジン‐２‐イル）エタン‐１，２‐ジオール（化合物９５）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．２０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８４−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０８［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５０７）；
（Ｓ）‐１‐（７‐（６‐（１，２‐ジヒドロキシエチル）ピリジン‐２‐イル）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１，２，３，５‐テトラヒドロ‐４Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐４‐イル）エタン‐１‐オン（化合物９６）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．２４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，０．５Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，０．５Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），７．８６−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．５Ｈ），６．８９−６．９７（ｍ，２Ｈ），４．８３−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．８４−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８４（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，１．５Ｈ），１．９４（ｓ，１．５Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４７１）；
（Ｓ）‐７‐（６‐（１，２‐ジヒドロキシエチル）ピリジン‐２‐イル）‐Ｎ‐エチル‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１，２，３，５‐テトラヒドロ‐４Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐４‐カルボキサミド（化合物９７）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ：８．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５００）；
（Ｓ）‐７‐（６‐（１，２‐ジヒドロキシエチル）ピリジン‐２‐イル）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１，２，３，５‐テトラヒドロ‐４Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐４‐カルボキサミド（化合物９８）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ：８．２４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４７２）；
（Ｓ）‐１‐（７‐（６‐（１，２‐ジヒドロキシエチル）ピリジン‐２‐イル）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１，２，３，５‐テトラヒドロ‐４Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐４‐イル）‐２‐ヒドロキシエタン‐１‐オン（化合物９９）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ：（回転異性体混合物）８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０１−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．４Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．６Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８２−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ．ｓ．，１．２Ｈ），４．５６（ｓ，０．８Ｈ），４．４０（ｓ，０．８Ｈ），４．０９（ｓ，１．２Ｈ），３．８９−４．０６（ｍ，３．８Ｈ），３．７７−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１．２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４８７）；
（Ｓ）‐１‐（７‐（６‐（１，２‐ジヒドロキシエチル）ピリジン‐２‐イル）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１，２，３，５‐テトラヒドロ‐４Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐４‐イル）‐２‐（ジメチルアミノ）エタン‐１‐オン（化合物１００）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ：（回転異性体混合物）８．２５（ｓ，０．４Ｈ），８．２０（ｓ，０．６Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．４Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．６Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｂｒ．ｓ．，０．８Ｈ），４．６３（ｂｒ．ｓ．，１．２Ｈ），４．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８５−４．０１（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，０．８Ｈ），３．００（ｓ，１．２Ｈ），２．２９（ｓ，２．４Ｈ），２．１６（ｓ，３．６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５１４）；
（Ｓ）‐１‐（６‐（１‐イソブチル‐４‐（メチルスルホニル）‐２,３,４,５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐７‐イル）ピリジン‐２‐イル）エタン‐１，２‐ジオール（化合物１２４）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４１９．２）；及び
（２Ｒ，３Ｓ）‐２，３‐ジヒドロキシ‐３‐（６‐（１‐イソブチル‐４‐（メチルスルホニル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐７‐イル）ピリジン‐２‐イル）プロパナミド（化合物１２５）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４６２．２）。
実施例１３
６‐（４‐（シアノメチル）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐２,３,４,５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐７‐イル）ピコリンアミド（化合物１０２）の合成
化合物８４（０．１００ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）に続いて化合物１０１（０．０２０ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で一夜攪拌し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。該混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にて精製して０．０９０ｇ（８２％）の化合物１０２を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），８．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４５１）。
同様にして、以下の化合物を製造した：
（Ｓ）‐２‐（７‐（６‐（１，２‐ジヒドロキシエチル）ピリジン‐２‐イル）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１，２，３，５‐テトラヒドロ‐４Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐４‐イル）アセタミド（化合物１０３）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．０９−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９０−４．８４（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４８６）；
（Ｓ）‐２‐（１‐シクロへキシル‐７‐（６‐（１，２‐ジヒドロキシエチル）ピリジン‐２‐イル）‐１，２，３，５‐テトラヒドロ‐４Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐４‐イル）アセタミド（化合物１０４）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．８７−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４０−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．１８−１．３７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２５［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４２４）；
（Ｓ）‐２‐（７‐（６‐（１，２‐ジヒドロキシエチル）ピリジン‐２‐イル）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１，２，３，５‐テトラヒドロ‐４Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐４‐イル）‐Ｎ‐メチルアセタミド（化合物１０５）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．０４−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５００）；
（Ｓ）‐２‐（７‐（６‐（１，２‐ジヒドロキシエチル）ピリジン‐２‐イル）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１，２，３，５‐テトラヒドロ‐４Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐４‐イル）アセトニトリル（化合物１０６）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ：８．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８４−４．８７（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−４．０１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．７７−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．０７（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４６８）；及び
（Ｓ）‐１‐（６‐（４‐（（１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）メチル）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐２,３,４,５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐７‐イル）ピリジン‐２‐イル）エタン‐１，２‐ジオール（化合物１０７）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ：８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８３−４．８６（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．７５−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．００（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ：８．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５０９）。
実施例１４
６‐（４‐（２，３‐ジヒドロキシプロピル）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐２,３,４,５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐７‐イル）ピコリンアミド（化合物１０９）の合成
化合物８４（０．１４０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）に続いて臭化アリル（０．０３５ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で一夜攪拌し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。該混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にて精製して０．１２３ｇ（８０％）の化合物１０８を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４５２）。
化合物１０８（０．０６０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）溶液に、四酸化オスミウム（２．５％ｔ‐ＢｕＯＨ溶液、０．１７ｍＬ、０．０１３ｍｍｏｌ）に続いてＮＭＯ（０．０２３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で一夜攪拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。該混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％（ＮＨ４ＯＨの０．５％ＭｅＯＨ溶液）ＤＣＭ溶液）にて２回精製して、０．０２６ｇ（４０％）の化合物１０９を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．２９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９６−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓｅｐｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１６−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４８６）。
実施例１５
６‐（４‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）クロマン‐７‐イル）ピコリンアミド（化合物１１０）の合成
化合物６９（０．１５４ｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０４１ｇ）を加えた。該反応混合物を１ａｔｍ．の水素下で２０時間攪拌した。該混合物を、セライトを通してろ過し、該ろ液を濃縮し、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、０．１３１ｇ（８５％）の化合物１１０を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．２８（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．１４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９９［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３９８）。
同様にして、以下の化合物を製造した：
６‐（（（Ｓ）‐１‐アミノ‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）アミノ）‐２‐（４‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）クロマン‐７‐イル）ピリミジン‐４‐カルボキサミド（化合物１１１）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９８−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．２８（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．３９（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８６［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４８５）；及び
６‐（（（Ｓ）‐１‐アミノ‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）アミノ）‐２‐（４‐（４‐（トリフルオロベンジル）クロマン‐７‐イル）ピリミジン‐４‐カルボキサミド（化合物１１２）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ７．９５−８．００（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），１．７０−２．００（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５００［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４９９）。
実施例１６
（Ｓ）‐６‐（４‐（シクロプロピルメチル）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐２,３,４,５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐７‐イル）‐４‐（１，２‐ジヒドロキシエチル）ピコリンアミド（化合物１２２）の合成
化合物３０（９００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）と４，６‐ジクロロピコリノニトリル（化合物１１３）（３００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍＬ）及びＥｔＯＨ（４ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）に続いて２．０ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（２．６０ｍＬ、５．２０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を窒素パージし、室温で６時間攪拌した。極めて濃厚な白色沈殿物が生じた。該反応を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。該混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製し、第一に化合物１１４を淡黄色固体（３０３ｍｇ；収率３３％）として、続いて化合物１１５を淡黄色固体（３６４ｍｇ；収率４０％）として得た。化合物１１４：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５１／５５３［Ｍ＋Ｎａ］＋（計算値：５２９）。化合物１１５：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５１／５５３［Ｍ＋Ｎａ］＋（計算値：５２９）。
化合物１１４（３０３ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。該反応混合物を室温で２．５時間攪拌し、その後濃縮した。該残渣をＤＣＭに溶解し、１．０ＭのＮａＯＨ水溶液とともに５分間激しく振盪した。該水層をＤＣＭで抽出した（２ｘ）。該混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、化合物１１６を黄色粉体として得、これをさらに精製することなく用いた（２４３ｍｇ）。収率９９％。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２９／４３１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４２８）。
化合物１１６（２４０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）溶液に、シクロプロパンカルバルデヒド（化合物１１７）（４３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）に続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１７８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で急冷し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２ｘ）。該混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて精製し、化合物１１８を淡黄色フォーム（２３０ｍｇ）として単離した。収率８５％。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．０５−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８８−１．０１（ｍ，１Ｈ），０．５５−０．６４（ｍ，２Ｈ），０．１０−０．１９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８３／４８５［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４８２）。
１５ｍＬの圧力管中で、化合物１１８（２２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解した。次に、４，４，５，５‐テトラメチル‐２‐ビニル‐１，３，２‐ジオキサボロラン（化合物１１９）（０．１０ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（１．０ＭのＴＨＦ溶液、０．９１ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２のＣＨ２Ｃｌ２付加物（１９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応を窒素パージし、その後該管を密閉し、８５℃で２時間加熱した。室温に冷却後、該混合物を水とＥｔＯＡｃで分配した。該水層をＥｔＯＡｃで抽出した。該混合有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０%〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にて精製し、化合物１２０を淡オレンジ色の泡沫状固体として得た（１７３ｍｇ）。収率８０％。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．０７−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８８−１．００（ｍ，１Ｈ），０．５５−０．６２（ｍ，２Ｈ），０．１０−０．１７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４７４）。
化合物１２０（１７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のｔ‐ＢｕＯＨ（６ｍＬ）及び水（６ｍＬ）の部分懸濁液に、ＡＤ‐ｍｉｘ‐α（５００ｍｇ；ビニル基質１．４ｇ／ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で２４時間激しく攪拌し、その後水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。該混合有機物を水及び塩水で洗浄し、その後ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にて精製し、化合物１２１をオフホワイト泡沫状固体として単離した（９８ｍｇ）。収率５４％。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ：８．１８−８．２４（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８１−４．８５（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，４Ｈ），３．７１−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９３−１．０３（ｍ，１Ｈ），０．５５−０．６３（ｍ，２Ｈ），０．１５−０．２３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０９［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５０８）。
化合物１２１（９８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）溶液に、ヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸‐ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト‐ｋＰ）］白金（ＩＩ）（８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）を加えた。該反応混合物を８５℃で２時間攪拌し、その後室温まで冷却し、濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にて２回精製し、粘稠油を単離した。該油をＡＣＮ／水に溶解し、凍結乾燥して化合物１２２を淡黄色固体として得た（３２ｍｇ）。収率３２％。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ：８．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８４−４．８９（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．７５（ｔｔ，Ｊ＝１１．５，５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９４−１．０４（ｍ，１Ｈ），０．５５−０．６３（ｍ，２Ｈ），０．１５−０．２４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２７［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５２６）。
同様にして、（Ｓ）‐４‐（４‐シクロプロピルメチル）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐７‐イル）‐６‐（１，２‐ジヒドロキシエチル）ピコリンアミド（化合物１２３）を製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ：８．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．９７（ｍ，６Ｈ），３．０８−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９３−１．０３（ｍ，１Ｈ），０．５６−０．６３（ｍ，２Ｈ），０．１５−０．２２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２７［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５２６）。
前述の実施例では、以下の略語が用いられている：
実施例１７
代表的な本開示の化合物を、ＦＬＩＰＲ（登録商標）もしくはＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）アッセイ及び／またはＥＰアッセイで、ナトリウムチャネル阻害活性について試験した。該アッセイは、上で詳細に記載されている。
該アッセイで得られた代表的な値を表３に示す。
本開示を十分に説明したが、当業者であれば、本開示またはその任意の実施形態の範囲に影響を及ぼすことなく、広範かつ同等の条件、処方、及び他のパラメータの範囲内で同じことが行われうることが理解されよう。
本開示の他の実施形態は、本書に開示された本発明の明細書及び実施の考慮から、当業者には明らかであろう。本明細書及び実施例は、例示的なものにすぎず、本発明の真の範囲及び趣旨は、以下の特許請求の範囲に示されているものとする。
本書に記載のすべての特許及び出版物は、その全体を引用して援用する。

Claims (17)

  1. 式Ｉを有する化合物：
    または、その医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、
    ここで：
    Ｇは、シアノ、ジヒドロキシアルキル、‐Ｃ（＝Ｏ）Ｅ、及び‐ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）Ｅからなる群から選ばれ；
    Ｅは、‐ＮＲ１ａＲ１ｂ であり；
    Ｒ１ａは、水素、及びアルキルからなる群から選ばれ；
    Ｒ１ｂは、水素及びアルキルからなる群から選ばれ；
    Ｗ １、Ｗ２、及びＷ３は、各々独立して、Ｎ及びＣＲ２からなる群から選ばれ；ただし、Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３のうちの少なくとも１つはＮであり；
    Ｒ２は、水素、及びアルキルからなる群から選ばれ；
    Ａは、
    からなる群から選ばれ；
    Ｒ３ａは、アルキル；ハロゲンで置換されていてもよいシクロアルキル；ヘテロ原子が酸素であるヘテロシクロアルキル；ハロゲン、アルキル又はハロアルキルで置換されていてもよいアリール；ハロゲン、アルキル又はハロアルキルで置換されていてもよいアラルキル；及び‐ＳＯ２Ｒ６ｃからなる群から選ばれ；
    Ｒ３ｂは、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルで置換されていてもよいアリール；及び、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルで置換されていてもよいアラルキルからなる群から選ばれ；
    Ｒ３ｃは、水素及びヒドロキシからなる群から選ばれ；ただし、Ｒ３ｃがヒドロキシのとき、
    は単結合であり；
    Ｚ１は、‐（Ｃ＝Ｏ）‐（ＣＨ２）ｋ‐、‐（ＣＨ２）ｍ‐、‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｏ‐（ＣＨ２）ｏ‐、及び‐（ＣＨ２）ｐ‐Ｎ（Ｒ４）‐（ＣＨ２）ｑ‐からなる群から選ばれ；
    ｋは、１、２、または３であり；
    ｍは、２、３、４、５、または６であり；
    ｎは、２、３、または４であり；
    ｏは、０、１、または２であり；
    ｐは、２、３、または４であり；
    ｑは、０、１、または２であり；
    Ｚ２は、‐（ＣＨ２）ｓ‐Ｏ‐であり；
    ｓは、１、２、または３であり；
    は単結合または２重結合であり；
    Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、（イミダゾリル）アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、‐ＣＯＲ６ａ、及び‐ＳＯ２Ｒ６ｂからなる群から選ばれ；
    Ｒ６ａは、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、及び（ジアルキルアミノ）アルキルからなる群から選ばれ；
    Ｒ６ｂは、アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選ばれ；
    Ｒ６ｃは、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルで置換されていてもよいアリールであり；
    Ｒ５は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、及び‐Ｘ‐Ｒ７からなる群から選ばれ；
    Ｘは、‐Ｏ‐、‐ＮＲ８ａ‐、及び‐（ＣＨ２）ｔ‐Ｙ２‐からなる群から選ばれ；
    Ｙ２は、‐ＮＲ８ｂ‐であり；
    ｔは、１、２、３、または４であり；
    Ｒ７は、
    からなる群から選ばれ；
    Ｒ８ａは、水素及びアルキルからなる群から選ばれ；
    Ｒ８ｂは、水素及びアルキルからなる群から選ばれ；
    Ｒ ９は、水素、及びアルキルからなる群から選ばれ；
    Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、独立して水素及びアルキルからなる群から選ばれ；
    Ｒ １１は、水素及びアルキルからなる群から選ばれる、化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  2. 請求項１に記載の化合物であって、
    が、
    からなる群から選ばれる前記化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  3. 請求項２に記載の化合物であって、
    がＡ‐６であり、Ｒ４が‐ＣＯＲ６ａ及び‐ＳＯ２Ｒ６ｂからなる群から選ばれる前記化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  4. 請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物であって、Ｒ３ａが、アルキル；ハロゲンで置換されていてもよいシクロアルキル；ヘテロ原子が酸素であるヘテロシクロアルキル；ハロゲン、アルキル又はハロアルキルで置換されていてもよいアリール；及び‐ＳＯ２Ｒ６ｃからなる群から選ばれる前記化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  5. 式ＩＩＩ：
    を有する請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  6. Ｒ３ｂが、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルで置換されていてもよいフェニル；または、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルで置換されていてもよいアラルキルであり、Ｒ３ｃが水素である、請求項５に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  7. Ｗ１がＮであり、Ｗ２がＣＨであり、Ｗ３がＣＨである、または、Ｗ１がＮであり、Ｗ２がＮであり、Ｗ３がＣＨである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  8. 請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物であって、Ｇが、
    からなる群から選ばれたジヒドロキシアルキルである前記化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  9. Ｇが‐Ｃ（＝Ｏ）Ｅである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  10. 請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物であって、Ｇが、
    からなる群から選ばれた‐ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）Ｅである前記化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  11. Ｒ５が、水素、ヒドロキシアルキル、及び‐Ｘ‐Ｒ７からなる群から選ばれる、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  12. Ｒ５が‐Ｘ‐Ｒ７であり、Ｘが‐Ｏ‐、‐ＮＨ‐または‐ＣＨ２ＮＨ‐であり、Ｒ７が、
    からなる群から選ばれる、請求項１１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  13. 請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物であって、Ｒ５が、
    からなる群から選ばれたジヒドロキシアルキルである前記化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  14. ６‐（１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐２,３,４,５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ[ｂ]アゼピン‐７‐イル）ピコリンアミド;
    ｔｅｒｔ‐ブチル７‐（６‐カルバモイルピリジン‐２‐イル）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１，２，３，５‐テトラヒドロ‐４Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐４‐カルボキシレート;
    ｔｅｒｔ‐ブチル（Ｓ）‐７‐（６‐（１，２‐ジヒドロキシエチル）ピリジン‐２‐イル）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１，２，３，５‐テトラヒドロ‐４Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐４‐カルボキシレート;
    ６‐（１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１，２，３，５‐テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン‐７‐イル）ピコリンアミド;
    （Ｓ）‐１‐（６‐（１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１，２，３，５‐テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン‐７‐イル）ピリジン‐２‐イル）エタン‐１，２−ジオール;
    （Ｓ）‐６‐（（１‐アミノ‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）アミノ）‐２‐（５‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン‐８‐イル）ピリミジン‐４‐カルボキサミド；
    （Ｓ）‐６‐（（１‐アミノ‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）アミノ）‐２‐（１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐２,３,４,５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ[ｂ]アゼピン‐７‐イル）ピリミジン‐４‐カルボキサミド;
    ６‐（５‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐２,３,４,５‐テトラヒドロベンゾ[ｂ][１，４]オキサゼピン‐８‐イル）ピコリンアミド;
    ６‐（１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐６‐イル）ピコリンアミド；
    ６‐（１‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１，２，３，４−テトラヒドロキノリン‐６‐イル）ピコリンアミド；
    ６‐（１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）インドリン‐５‐イル）ピコリンアミド;
    ６‐（４‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐２Ｈ‐クロメン‐７‐イル）ピコリンアミド;
    （Ｓ）‐６‐（（１‐アミノ‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）アミノ）‐２‐（４‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐２Ｈ‐クロメン‐７‐イル）ピリミジン‐４‐カルボキサミド;
    ６‐（（（Ｓ）‐１‐アミノ‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）アミノ）‐２‐（（３Ｒ，４Ｓ）‐３‐ヒドロキシ‐４‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）クロマン‐７‐イル）ピリミジン‐４‐カルボキサミド;
    （Ｓ）‐６‐（（（２‐オキソピロリジン‐３‐イル）アミノ）メチル）‐２‐（５‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐２,３,４,５‐テトラヒドロベンゾ[ｂ][１，４]オキサゼピン‐８‐イル）ピリミジン‐４‐カルボキサミド;
    （Ｓ）‐１‐（６‐（１−シクロへキシル‐２,３,４,５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ[ｂ]アゼピン‐７‐イル）ピリジン‐２‐イル）エタン‐１，２‐ジオール;
    （Ｓ）‐６‐（（１‐アミノ‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）アミノ）‐２‐（１‐シクロへキシル‐２,３,４,５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ[ｂ]アゼピン‐７‐イル）ピリミジン‐４‐カルボキサミド；
    （Ｓ）‐１‐（６‐（１‐（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）‐２,３,４,５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ[ｂ]アゼピン‐７‐イル）ピリジン‐２‐イル）エタン‐１，２‐ジオール；
    （Ｓ）‐１‐（６‐（１‐（４，４‐ジフルオロシクロへキシル）‐２,３,４,５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ[ｂ]アゼピン‐７‐イル）ピリジン‐２‐イル）エタン‐１，２‐ジオール；
    （Ｓ）‐５‐（６‐（１，２‐ジヒドロキシエチル）ピリジン‐２‐イル）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）ベンジル）インドリン‐２‐オン；
    （Ｓ）‐１‐（６‐（１‐（（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐６‐イル）ピリジン‐２‐イル）エタン‐１，２‐ジオール；
    ｔｅｒｔ‐ブチル（Ｓ）‐７‐（４‐（（１‐アミノ‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）アミノ）‐６‐カルバモイルピリミジン‐２‐イル）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１，２，３，５‐テトラヒドロ‐４Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐４‐カルボキシレート；
    （Ｓ）‐６‐（（１‐アミノ‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）アミノ）‐２‐（１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐６‐イル）ピリミジン‐４‐カルボキサミド；
    （Ｓ）‐１‐（６‐（１‐（４‐（トリフルオロメチル）ベンジル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐６‐イル）ピリジン‐２‐イル）エタン‐１，２‐ジオール；
    （Ｓ）‐６‐（（２‐オキソピロリジン‐３‐イル）オキシ）‐２‐（５‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロベンゾ[ｂ][１，４]オキサゼピン‐８‐イル）ピリミジン‐４‐カルボキサミド；
    ６‐（１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐２，３,４,５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐７‐イル）ピコリンアミド；
    ６‐（４‐メチル‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐２，３,４,５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐７‐イル）ピコリンアミド；
    （Ｓ）‐１‐（６‐（１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐２，３,４,５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐７‐イル）ピリジン‐２‐イル）エタン‐１，２‐ジオール；
    （Ｓ）‐１‐（６‐（４‐（シクロプロピルメチル）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐２,３,４,５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐７‐イル）ピリジン‐２‐イル）エタン‐１，２‐ジオール；
    （Ｓ）‐６‐（（１‐アミノ‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）アミノ）‐２‐（１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐２,３,４,５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐７‐イル）ピリミジン‐４‐カルボキサミド；
    （Ｓ）‐６‐（（１‐アミノ‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）アミノ）‐２‐（４‐（シクロプロピルメチル）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐２,３,４,５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐７‐イル）ピリミジン‐４‐カルボキサミド；
    （Ｓ）‐６‐（（１‐アミノ‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）アミノ）‐２‐（４‐メチル‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐２,３,４,５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐７‐イル）ピリミジン‐４‐カルボキサミド；
    ６‐（４‐アセチル‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐７‐イル）ピコリンアミド；
    ７‐（６‐カルバモイルピリジン‐２‐イル）‐Ｎ，Ｎ‐ジエチル‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１，２，３，５‐テトラヒドロ‐４Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐４‐カルボキサミド；
    ６‐（４‐（シクロプロパンカルボニル）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐２,３,４,５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐７‐イル）ピコリンアミド；
    （Ｓ）‐１‐（１‐シクロへキシル‐７‐（６‐（１，２‐ジヒドロキシエチル）ピリジン‐２‐イル）‐１，２，３，５‐テトラヒドロ‐４Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐４‐イル）エタン‐１‐オン；
    （Ｓ）‐１‐（６‐（４‐（メチルスルホニル）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐２,３,４,５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐７‐イル）ピリジン‐２‐イル）エタン‐１，２‐ジオール；
    （Ｓ）‐１‐（７‐（６‐（１，２‐ジヒドロキシエチル）ピリジン‐２‐イル）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１，２，３，５‐テトラヒドロ‐４Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐４‐イル）エタン‐１‐オン；
    （Ｓ）‐７‐（６‐（１，２‐ジヒドロキシエチル）ピリジン‐２‐イル）‐Ｎ‐エチル‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１，２，３，５‐テトラヒドロ‐４Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐４‐カルボキサミド；
    （Ｓ）‐７‐（６‐（１，２‐ジヒドロキシエチル）ピリジン‐２‐イル）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１，２，３，５‐テトラヒドロ‐４Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐４‐カルボキサミド；
    （Ｓ）‐１‐（７‐（６‐（１，２‐ジヒドロキシエチル）ピリジン‐２‐イル）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１，２，３，５‐テトラヒドロ‐４Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐４‐イル）‐２‐ヒドロキシエタン‐１‐オン；
    （Ｓ）‐１‐（７‐（６‐（１，２‐ジヒドロキシエチル）ピリジン‐２‐イル）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１，２，３，５‐テトラヒドロ‐４Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐４‐イル）‐２‐（ジメチルアミノ）エタン‐１‐オン；
    ６‐（４‐（シアノメチル）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐２,３,４,５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐７‐イル）ピコリンアミド；
    （Ｓ）‐２‐（７‐（６‐（１，２‐ジヒドロキシエチル）ピリジン‐２‐イル）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１，２，３，５‐テトラヒドロ‐４Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐４‐イル）アセタミド；
    （Ｓ）‐２‐（１‐シクロへキシル‐７‐（６‐（１，２‐ジヒドロキシエチル）ピリジン‐２‐イル）‐１，２，３，５‐テトラヒドロ‐４Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐４‐イル）アセタミド；
    （Ｓ）‐２‐（７‐（６‐（１，２‐ジヒドロキシエチル）ピリジン‐２‐イル）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１，２，３，５‐テトラヒドロ‐４Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐４‐イル）‐Ｎ‐メチルアセタミド；
    （Ｓ）‐２‐（７‐（６‐（１，２‐ジヒドロキシエチル）ピリジン‐２‐イル）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１，２，３，５‐テトラヒドロ‐４Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐４‐イル）アセトニトリル；
    （Ｓ）‐１‐（６‐（４‐（（１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）メチル）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐２,３,４,５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐７‐イル）ピリジン‐２‐イル）エタン‐１，２‐ジオール；
    ６‐（４‐アリル‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐７‐イル）ピコリンアミド；
    ６‐（４‐（２，３‐ジヒドロキシプロピル）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐２,３,４,５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐７‐イル）ピコリンアミド；
    ６‐（４‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）クロマン‐７‐イル）ピコリンアミド；
    ６‐（（（Ｓ）‐１‐アミノ‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）アミノ）‐２‐（４‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）クロマン‐７‐イル）ピリミジン‐４‐カルボキサミド；
    ６‐（（（Ｓ）‐１‐アミノ‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）アミノ）‐２‐（４‐（４‐（トリフルオロベンジル）クロマン‐７‐イル）ピリミジン‐４‐カルボキサミド；
    （Ｓ）‐６‐（４‐（シクロプロピルメチル）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐２,３,４,５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐７‐イル）‐４‐（１，２‐ジヒドロキシエチル）ピコリノニトリル；
    （Ｓ）‐６‐（４‐（シクロプロピルメチル）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐２,３,４,５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐７‐イル）‐４‐（１，２‐ジヒドロキシエチル）ピコリンアミド；
    （Ｓ）‐４‐（４‐シクロプロピルメチル）‐１‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐７‐イル）‐６‐（１，２‐ジヒドロキシエチル）ピコリンアミド
    （２Ｒ，３Ｓ）‐２，３‐ジヒドロキシ‐３‐（６‐（５‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロベンゾ[ｂ][１，４］‐オキサゼピン‐８‐イル）ピリジン‐２‐イル）プロパナミド；
    （Ｓ）‐１‐（６‐（１‐イソブチル‐４‐（メチルスルホニル）‐２,３,４,５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐７‐イル）ピリジン‐２‐イル）エタン‐１，２‐ジオール；及び
    （２Ｒ，３Ｓ）‐２，３‐ジヒドロキシ‐３‐（６‐（１‐イソブチル‐４‐（メチルスルホニル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン‐７‐イル）ピリジン‐２‐イル）プロパナミドからなる群から選ばれた、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  15. 請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
  16. 哺乳類における疼痛の治療もしくは緩和のための薬剤の調製のための、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
  17. 前記疼痛が、慢性疼痛、炎症性痛覚、神経障害性疼痛、急性疼痛、及び外科的疼痛からなる群から選ばれる、請求項１６に記載の使用。
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