UA56129C2 - Сульфонілалканоїламіногідроксіетиламіносульфонаміди, фармакологічна композиція, що їх містить, спосіб інгібування протеаз ретровірусів та запобігання реплікації ретровірусу, зокрема, in vitro, а також спосіб лікування ретровірусної інфекції, особливо сніду - Google Patents

Сульфонілалканоїламіногідроксіетиламіносульфонаміди, фармакологічна композиція, що їх містить, спосіб інгібування протеаз ретровірусів та запобігання реплікації ретровірусу, зокрема, in vitro, а також спосіб лікування ретровірусної інфекції, особливо сніду Download PDF

Info

Publication number
UA56129C2
UA56129C2 UA97104993A UA97104993A UA56129C2 UA 56129 C2 UA56129 C2 UA 56129C2 UA 97104993 A UA97104993 A UA 97104993A UA 97104993 A UA97104993 A UA 97104993A UA 56129 C2 UA56129 C2 UA 56129C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
amino
mol
methyl
Prior art date
Application number
UA97104993A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Деніел П. Гетмен
Гері А. Декрессенцо
Джон Н. Фрескос
Майкл Л. Васкез
Джеймс А. Сікорскі
Джеймс А. Сикорски
Балекудру Девадас
Срінівазан Нагарян
Джозеф Дж. Макдонелд
Original Assignee
Дж.Д. Сьорль Енд Ко.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дж.Д. Сьорль Енд Ко. filed Critical Дж.Д. Сьорль Енд Ко.
Publication of UA56129C2 publication Critical patent/UA56129C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/41—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D235/32—Benzimidazole-2-carbamic acids, unsubstituted or substituted; Esters thereof; Thio-analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C07D249/20—Benzotriazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Abstract

У заявці описані певні сполуки з класу сульфонілалканоїламіногідроксиетиламінсульфонамідів, які є ефективними як інгібітори протеази ретровірусів і, зокрема, як інгібитори протеази ВІЛ. Даний винахід стосується таких інгібіторів протеази ретровірусу, зокрема певних нових сполук, композицій і способів інгібування протеаз ретровірусів, як протеаза вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ), профілактичного запобігання ретровірусній інфекції або розповсюдження ретровірусу та лікування ретровірусної інфекції.

Description

Опис винаходу
Дана заявка є частковим продовженням заявки, що знаходиться в процеси одночасного розгляду на патент 9 США 08/401838, поданої 10 березня 1995р. на ім'я заявника поданій заявці.
Даний винахід стосується інгібіторів протеаз ретровірусів, зокрема нових сполук, композицій і способу інгібування протеаз ретровірусу, таких, як протеаз а вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ). Винахід передусім стосується сполук з класу сульфонілалканоїламіногідроксиетиламіносульфонамідів, що можуть |інгібувати протеази ретровірусів, композицій і способу інгібування протеаз ретровірусів, профілактичному запобіганню 70 ретровірусної інфекції або розповсюдження ретровірусу та лікування ретровірусної інфекції, наприклад,
ВІЛ-інфекції. Винахід стосується способів отримання таких сполук, а також проміжних сполук, що використовуються в цих способах.
Під час циклу реплікації ретровірусів продукти транскрипції гена дад і дад-ро! транслюються у вигляді протеїнів. Ці протеїни далі підлягають впливу (процесингу), який кодується вірусом протеаз и (або 12 протеїнази), що призводить до утворення ферментів вірусу та структурних протеїнів ядра вірусу. В основному протеїни-попередники гену дад процесуються до протеїнів ядра, а протеїни-попередники гена рої процесуються до ферментів вірусу, наприклад, до оберненої транскриптази та протеаз и ретровірусу. Було встановлене, що правильний процесинг протеїнів-попередників протеаз ою ретровірусу є необхідним для складання інфекційних віріонів. Наприклад, було доведено, що мутації "зрушення рамки" в протеаз ній області гена рої ВІЛ перешкоджають процесингу протеїну-по передника гена дад. Також було доведено, що сайтнаправлений мутагенез залишку аспарагінової кислоти в активному сайті протеаз и ВІЛ запобігає процесинг протеїну-попередника гена дад. Таким чином, було зроблено спроби інгібувати реплікацію вірусу інгібуванням активності протеаз ретровірусів.
Інгібування протеаз и ретровірусу звичайно включає використання перехідної міметичної фази, при цьому с протеаз а ретровірусу піддається дії міметичної сполуки, яка конкурентно відносно протеїнів дад і дад-рої Ге) зв'язується (звичайно зворотним чином) з ферментом, завдяки цьому інгібуючи специфічний процесинг структурних протеїнів і вивільнення самої протеаз и ретровірусу. Таким чином, може бути здійснене ефективне інгібування реплікаційних протеаз ретровірусу.
Спеціально для інгібування протеаз , зокрема для інгібування протеаз и ВІЛ, було запропоновано декілька о класів сполук. У міжнародних заявках ММО 92/08701, МО 93/23368, МО 93/23379, МО 94/04493, УМО 94/10136 і с
МО 94/14793 (кожна з яких повністю включена до даного опису як посилання) описані, наприклад, ізотери сульфонілалканоїламіногідроксіетиламіну, сульфонілалканоїламіногідроксиетилсечевини, -- сульфонілалканоїламіногідроксиетилсульфонаміду та сульфонілалканоїламіногідроксиетиламіносуфонаміду, що «о включають інгібітори протеаз и ретровірусу. Див, наприклад, ЕР 0346847; ЕР 0342541; Кобегів та ін., "Кайопаї! 3о Оезідп ої Рерііде-Вазей Ргоївеіпазе ІпрірйоОге, "Зсіепсе 248, 358 (1990); і Егісквоп та ін., "Оевідп Асіїмйу, о апа 2,8 А Стгувіа! Бігисішге ої Сз буттеїйіс Іппірйог Соптріехей юю НІМ-1 Ргоїеазе", Зсіепсе, 249, 527 (1990).
Наприклад, у патенті США 5157041, міжнародних заявках УУО 94/04491, УМО 94/04492, МО 94/05639 та у заявці на патент США 08/294468, поданої 23 серпня 1994р. (кожний документ повністю включений до даного опису як « посилання) описані інгібітори протеаз и ретровірусу, що включають ізостери гідроксиетиламіну, З 50 гідроксиетилсечевини або гідроксиетилсульфонаміду. с Відомі декілька класів сполук, придатні для використання як інгібітори протеолітичного ферменту реніну.
Із» Див., наприклад, патент США 4599198; патент Великобританії 2184730; патент Великобританії 2209752;ЕР, 0264795; патент Великобританії 2200115 їі 0.5. біг Н7У25. Серед цих публікацій у патенті Великобританії 2200115, патенті Великобританії 2209752, ЕР 0264795, ).5. біг Н725 і в патенті США 4599198 описані інгібітори реніну з класу уреїдовмісних гідроксиетиламінів. В ЕР 0468641 описані інгібітори реніну та проміжні продукти і-й для отримання інгібіторів, що включають сульфонамідвмісні сполуки з класу гідроксиетиламінів, такі, як
Ге») З-(тре-бутоксикарбоніл). аміноциклогексил-1-(фенілсульфоніл) аміно-2 (5)-бутанол. У патенті Великобританії з 2200115 також описані інгібітори реніну з класу сульфамоїлвмісних гідроксиетиламінів, а в ЕР 0264795 описані деякі інгібітори реніну з класу сульфонамідвмісних гідроксиетиламінів. Однак відомо, що хоча протеаз и реніну ка 20 та ВІЛ обидві і класифікуються як аспартильні протеаз й, звичайно не можна очікувати, що сполуки, ефективні як інгібітори реніну, будуть ефективними інгібіторами і для протеаз и ВІЛ. с Даний винахід стосується певних сполук-інгібіторів протеаз и ретровірусу, їх аналогів і фармацевтичне прийнятних солей, складних ефірів і проліків. Сполуки за винаходом характеризуються як сполуки-інгібіторів з класу сульфонілалканоїламіногідроксиетиламіносульфонамідів. Сполуки за винаходом здебільшого інгібують 29 протеаз и ретровірусів, такі, як протеаз а вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ). Таким чином, даний винахід
ГФ) також включає фармацевтичні композиції, засоби інгібування протеаз ретровірусів і засоби лікування або профілактики ретровірусної інфекції, такої, як ВІЛ-інфекція. Винахід також включає способи отримання таких о сполук, а також проміжні сполуки, що використовуються в цих способах. г Даний винахід стосується ретровірусу сполуки, яка інгібує протеаз у, за формулою б5 ов о о и шк др» бух роя 5 5 М М в
Н
(З я оно в або її фармацевтичне прийнятної солі, проліків або складного ефіру, де символи п і Її кожний незалежно 70 один від одного дорівнюють 0,1 або 2; краще, коли п дорівнює 1 ії дорівнює 1 або 2;
В! означає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, сгідроксі алкіл, алкоксіалкіл, ціаноалкіл,А.СНоСОМН», -СнН.снН.сСОМН», -СНо(О)2 МН», -СНоЗСНз, -СНоЗ(О)СНЗ або -СНЬЗ(О)2СНз; перевага надається, коли в' означає водень, алкіл з 1-5 атомами вуглецю, алкеніл з 2-5 атомами вуглецю, алкініл з 2-5 атомами вуглецю, гідроксіалкіл з 1-3 атомами вуглецю, алкоксіалкіл, що складається з алкілу з 1-3 атомами і алкокси з 1-3 12 атомами вуглецю, ціаноалкіл, який містить алкіл з 1-3 атомами вуглецю, -СН «СОМН», -СНЬСНЬСОМН», -СНЬ8(О)2МН», -СНоЗСН», -«СНоВ(О)СНз або -СНЬВ(О)»СН»з; краще коли К! означає водень, алкіл з 1-3 атомами вуглецю, алкеніл з 2-3 атомами вуглецю, алкініл з 2-3 атомами вуглецю або ціанметил; більша перевага, коли В! означає водень, метил, егил або ціанометил; і найбільша перевага надається, коли В! означає метил або етил; ї ще краще коли В" означає метил;
В2 означє алкіл, аралкіл, алкілтіоалкіл, арилтіоалкіл або циклоалкілалкіл; перевага надається, коли К 2 означає алкіл з 1-5 атомами вуглецю, аралкіл, алкіл з 1-3 атомами вуглецю, алкілтіоалкіл, що містить алкіл з 1-3 атомами вуглецю, арилтіоалкіл, що містить алкіл з 1-3 атомами вуглецю, або циклоалкілалкіл, що містить алкіл з 1-3 атомами вуглецю і 3-б--ленне вуглеводневе кільце; краще коли Б? означає алкіл з 3-5 атомами С вуглецю, арилметил, алкілтіоалкіл, алкіл з 1-3 атомами вуглецю, арилтіометил або цикл оал кіл метил, що о містить 5-6--лене вуглеводневе кільце; ще краще коли В? означає ізобутил, н-бутил, СНзЗСНоСН» -, бензил, фенілтіометил, (2-нафтилтіо) метил, 4-метоксифенілметил, 4-гідроксифенілметил, 4-фторфенілметил або циклогексилметил; і найбільша перевага, коли К2 означає бензил, 4-фторфенілметил або циклогексилметил; ще краще коли КВ? означає бензил; о
ВЗ означає алкіл, циклоалкіл або циклоалкілалкіл; превага надається коли ВЗ означає алкіл з 1-5 атомами сем вуглецю, 5-8--ленний циклоалкіл або 3-б-ч-ленний циклоалкілметил; краще коли КЗ означає пропіл, ізоаміл, «- ізобутил, бутил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогексил або циклогептил; ще краще коли КЗ означає ізобутил або циклопентилметил; (Се)
В означає гетероарил або гетероцикл; превага надається, коли К7 означає сконденсований з бензольним ю ядром 5-б--лен ний гетероарил або сконденсований з бензольним ядром 5-б-членний гетероцикл; або В 7 означає групу за формулою т. А о « (фе у; 7 ші с в А ;» " де А і В кожний незалежно один від одного означає 0, 5, 5О або 505; краще, коли А і В кожний означає 0; 25 означає дейтерій, алкіл або галоген; перевага надається коли 25 означає дейтерій, алкіл з 1-5 атомами вуглецю, фтор або хлор; ще краще, коли БЕЗ означає дейтерій, метил, етил, пропіл, ізопропіл або фтор;
Мн В" означає водень, дейтерій, алкіл або галоген; перевага надається, коли Б означає водень, дейтерій, (о) алкіл з 1-3 атомами вуглецю, фтор або хлор; ще краще, коли ВК" означає водень, дейтерій, метил або фтор; або - 25 її 7 кожний незалежно один від одного означає фтор або хлор; і перевага надається, коли 258 кожний 5ор созначає фтор; або 27 означає групу за формулою іме) «. ос де
М о де 7 означає 0, 5 або МН і
ВЗ означає групу за формулою з чуя 9
У М в2о хи ву Х вози зни чу иВ
М хх н т- 21 М 54
Н , КТ оог Н де У означає О, 5 або МН; Х означає зв'язок, О або МВ2?"; 65 229 означає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, аралкіл, гетероаралкіл, гетероциклоалкіл, амісоалкіл
М-монозаміщений або М,М-дизаміщений аміноалкіл, де означені замісники є оалкілом або аралкілом,
карбоксіалкілом, алкоксікарбонілалкілом, ціаноалкілом або гідроксіалкілом; перевага надається, коли К 20 означає водень, алкіл з 1-5 атомами вуглецю, алкеніл з 2-5 атомами вуглецю, алкініл з 2-5 атомами вуглецю, аралкіл, що містить алкіл з 1-5 атомами вуглецю, гетероаралкіл, який складається з 5-6--ленного кільця і алкілу з 1-5 атомами вуглецю, гетероциклоалкіл, що складається з 5-6-ч-ленного кільця і алкілу з 1-5 атомами вуглецю, аміноалкіл з 2-5 атомами вуглецю, М-монозаміщений або М,М-дизаміщений амінсалкіл, що містить алкіл з 2-5 атомами вуглецю, де означені замісники є алкілом з 1-3 атомами вуглецю, аралкілом, що містить алкіл з 1-3 атомами вуглецю, карбоксіалкілом з 1-5 атомами вуглецю, алкоксікарбонілалкіл, що містить алкіл з 1-5 атомами вуглецю, ціаноалкіл з 1-5 атомами вуглецю або гідроксіалкіл з 2-5 атомами вуглецю; ще краще коли 29 /о означає водень, алкіл з 1-5 атомами вуглецю, фенілалкіл, що містить алкіл з 1-3 атомами вуглецю, гетероциклоалкіл, що складається з 5-6-ч-ленного кільця і алкілу з 1-3 атомами вуглецю, або М-монозаміщений або М,М-дизаміщений аміноалкіл з 2-3 атомами вуглецю, де означені замісники є алкіл з 1-3 атомами вуглецю; і допустимо коли 220 означає водень, метил, етил, пропіл, їзопропіл, ізобутил, бензил, 2-(1-пірролідиніл) етил, 2-(1-піперидиніл) етил, 2-(1-піперазиніл) етил, 2-(4-метилпіперазин-1-іл) етил, 2-(1-морфолініл) етил, 75. 2-(1-тіаморфолініл) етил або 2-(М, М-диметиламіно) етил; 22! означає водень або алкіл; перевага надається коли БК 2! означає водень або алкіл з 1-3 атомами вуглецю; ще краще коли БК?! означає водень або метил; і краще, коли БК?! означає водень; або група за формулою -МЕ2982! означає гетероцикл; ще краще коли група за формулою -МЕ2982! означає 5-6-членний гетероцикл; і ще краще, коли група за формулою -МК2982! означає піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, 4-метилпіперазиніл, 4-бензилпіперазиніл, морфолініл або тіаморфолініл; і 222 означає алкіл або КВ 2!М-алкіл; перевага надається , коли ВК 22 означає алкіл або ВОВК? М-алкіл, де алкіл має 1-3 атоми вуглецю; і ще краще, коли К22 означає алкіл з 1-3 атомами вуглецю; і ще краще, коли ВК" означає бензотіазол-5б-іл, бензотіазол-б-іл, 2-амінобензотіазол-5-іл, 2-(метоксикарбоніламіно) сч бензотіазол-5б-іл, 2-амінобензотіазол-б-іл, 2-(метоксикарбоніламіно) бензотіазол-б-іл, Б-бензоксазоліл, б-бензоксазоліл, б-бензопіраніл, 3,4-дигідробензопіран-б-іл, 7-бензопіраніл, 3,4-дигідробензопіран-7-іл, о 2,3-дигідробензофуран-5-іл, бензофуран-5-іл, 1,3-бензодіоксол-5-іл, 2-метіл-1, З-бензодіоксол-5-іл, 2,2-диметил-1,3-бензодіоксол-5-іл, 2,2-дидейтерій-1,3-бензодіоксол-5-іл, 2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл, 1,4-бензодіоксан-б-іл, Б-бензимідазоліл, 2-(метоксикарбоніламіно) бензимідазол-5б-іл, б-хінолініл, Фо зо -хінолініл, б-ізохінолініл або 7-ізохінолініл; найбільша перевага , коли ЮК? означає бензотіазол-б5-іл, бензотіазол-б-іл, бензоксазол-б-іл, 2,3-дигідробензофуран-5-іл, бензофуран-б-іл, /1,3-бензодіоксол-5-іл, с 2-метил-1,3-бензодіоксол-5-іл, 2,2-диметил-1,3-бензодіоксол-5-іл, 2,2-дидейтерій-1,3-бензодіоксол-5-іл, - п 2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл, 1,4-бензодіоксан-б-іл, 2-(метоксикарбоніламіно) бензотіазол-5б-іл, 2-(метоксикарбоніламіно) бензотіазол-б-іл або 2-(метоксикарбоніламіно) бензимідазол-5-іл; і найкраще, коли В" о
Зв означає бензотіазол-5б-іл, бензотиазол-б-ал, 2,3-дигідробензофуран-5-іл, бензофуран-5-іл, ю 1,3-бензодіоксол-5-іл, 2-метил-1,3-бензодіоксол-5-іл, 2,2-диметил-1, З-бензодіоксол-5-іл, 2,2-дидейтерій-1,3-бензодіоксол-5-іл, 2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл, 1,4-бензодіоксан-б-іл, 2-(метоксикарбоніламіно) бензотіазол-б-іл або 2-(метоксикарбоніламіно)бензимідазол-б-іл; і В? означає аплкіл, « алкеніл, алкініл або аралкіл; перевага надається, коли В 5 означає алкіл з 1-5 атомами вуглецю, алкеніл з 2-5 атомами вуглецю, алкініл з 2-5 атомами вуглецю або арйл, заміщений алкілом з 1-5 атомами вуглецю; ще краще - с ,; Коли В? означає алкіл з 1-5 атомами вуглецю, алкеніл з 3-4 атомами вуглецю, алкініл з 3-4 атомами вуглецю "» або арил, заміщений алкілом з. 1-4 атомами вуглецю; і ще краще коли КЕ? означає алкіл з 1-5 атомами вуглецю " або феніл, заміщений алкілом з 2-4 атомами вуглецю; і найбільша перевага, коли В? означає метил, етил, пропіл, ізопропіл або 2-фенілетил.
Абсолютна стереохімічна конфігурація атому вуглецю -СН(ОН) групи переважно є (К) формою. Абсолютна і-й стереохімічна конфігурація атому вуглецю -СН (ВЕ 7) групи переважно є (5) формою. Абсолютна стереохімічна (2) конфігурація атому вуглецю -СН(В 2) групи переважно є (5) формою. - Ряд сполук, що становлять особливий інтерес серед сполук за формулою І, є сполуки за формулою о в о о о 5 КИ
ВЕ / (3е) а а рія
М в
Ок ооі зв ОК оно в або їх фармацевтичне прийнятні солі, проліки або складні ефіри, де ї, 2", В2, ВУ, 27 і В? мають значення, які
Ф) зазначені вище. ка Ряд сполук, що становлять додатковий інтерес серед сполук за формулою ІІ, є сполуки за формулою о в о о 60 в рак М ьо - М 7 "рі хо Н Ї (В ЕЕ онов б5 або їх фармацевтичне прийнятні солі, проліки або складні ефіри, де ї, В", 2, ВУ, В? і КЕ? мають значення,
зазначені вище.
Перевага надається коли ряд сполук за формулою Ії утворюють сполуки або їх фармацевтичне прийнятні солі, проліки або складні ефіри, де ї дорівнює 2; В! означає метил або етил;
В2 означає бензил, 4-фторфенілметил або циклогексшшетил;
ВЗ означає о пропіл, ізоаміл, ізобутил, бутил, циклогексил, циклогептил, циклопентилметил або циклогексилметил; і в означає 2,3-дигідробензофуран-5-іл, 1,3-бензодіоксол-5-іл, 2-метил-1,3-бензодіоксол-5-іл, 2,2-диметил-1,3-бензодіоксол-5-іл, бензотіазол-б-іл, 2,2-дидейтерій-1,3-бензодіоксол-5-іл, 2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл або 1,4-бензодіоксан-б-іл; і ВО означає метил, етил, пропіл, ізопропіл або 2-фенілетил.
Сполуки, що є цікавими, включають наступні:
М-(2к-пійрокСН-3-(2-метилпропіл) І1,3-бензодіоксол-5-іл) сульфонілі аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-метил-3-(метилсульфоніл) пропанамід; 19 М-(2А-гідрокси-3-(2-метилпропіл) І01,4-бензодіоксан-6-іл) сульфонілі аміно)15-(фенілметил) пропіл|-25-метил-3-(метилсульфоніл) пропанамід;
М-(2А-гідрокси-3-(2-метилпропіл) Кбензотіазол-б-іл) сульфонілі аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-метил-3-(метилсульфоніл) пропанамід;
М-(2К-тіарОоКсп-3-(2-метилпропіл) Кбензотіазол-5б-іл) сульфонілі аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-метил-3-(метилсульфоніл) пропанамід; і
М-(2А-гідрокси-3-(2-метилпропіл) І2,З-дигідробензофуран-5-іл) сульфонілі аміно|-15-(фенілметил) пропіл|-25-метил-3-(метилсульфоніл) пропанамід.
У контексті даного опису поняття "алкіл" індивідуально або в комбінації означає алкільний радикал з прямим або розгалудженим ланцюгом, що містить переважно від 1 до 8 атомів вуглецю, більша перевага від 1 с до 5 атомів вуглецю, ще краще 1-3 атомів вуглецю. Приклади таких радикалів включають метил, етил, н-пропіл, (3 ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізоаміл, гексил, октил, тощо. Поняття "гідроксіалкіл" індивідуально або в комбінації означає алкільний радикал, як визначене вище, де принаймні один атом водню заміщений гідроксильною групою, переважно 1-3 атому водня заміщені гідроксильними групами, більш переважно 1-2 атоми водня заміщені гідроксильними групами і краще, коли один атом водню б заміщений гідроксильною групою. Поняття "алкеніл" індивідуально або в комбінації означає вуглеводневий Ге радикал з прямим або розгалудженим ланцюгом, який має один або більше подвійних зв'язків і містить переважно від 2 до 8 атомів вуглецю, краще, коли від 2 до 5 атомів вуглецю, переважно від 2 до З атомів - вуглецю. Приклади відповідних алкенільних радикалів включають етеніл, пропеніл, 2-метилпропеніл, Ге) 1,4-бутадіеніл , тощо. Поняття "алкініл" індивідуально або в комбінації означає вуглеводневий радикал з
Зо прямим або розгалудженим ланцюгом, який має один або більше потрійних зв'язків та містить переважно від 2 о до 8 атомів вуглецю, переважніше від 2 до 5 атомів вуглецю, краще, коли від 2 до З атомів вуглецю. Приклади алкінільних радикалів включають етиніл, пропініл (пропаргіл), бутиніл, тощо. Поняття "алкоксі" індивідуально або в комбінації означає алкілефірний радикал, де поняття "алкіл" має значення, які зазначені вище. Приклади « відповідних алкілефірних радикалів включають метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, - 70 фтор-бутокси, трет-бутокси, тощо. Поняття "циклоалкіл" індивідуально або в комбінації означає насичений або с частково насичений моно -, бі - або трициклічний алкільний радикал, в якому кожний циклічний фрагмент з» переважно містить в кільці від З до 8 атомів вуглецю, переважніше від З до 7 і краще, коли від 5 до 6 атомів вуглецю, який необов'язково може бути сконденсованою з бензогрупою кільцевою системою, що необов'язково заміщена аналогічнодо того, як є відносно арилу. Приклади таких циклоалкільних радикалів включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, октагідронафтил, 2,3-дигідро-1Н-інденіл, і-й адамантил, тощо. Припускається, що поняття "біциклічний" і "трициклічний", які використовуються в даному
Ге») описі, включають як конденсовані кільцеві системи, такі, як нафтил і р-карболініл, так і пов'язані кільцеві системи, такі, як біфеніл, фенілпіридил, нафтил і дифенілпіперазиніл. Поняття "циклоалкілалкіл" означає - алкільний радикал, як визначено вище, який заміщений циклоалкільним радикалом, як визначено вище. ка 250 Приклади таких циклоалкілалкільних радикалів включають циклопропіл метил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, 1-циклопентилетил, 1-циклогексилетил, 2-циклопентилетил, с 2-циклогексилетил, циклобутилпропіл, циклопентил пропіл, циклогексилбутил тощо. Поняття "бензо" індивідуально або в комбінації означає двовалентний радикал СеНу/-, похідний від бензолу. Поняття "арил" індивідуально або в комбінації означає фенільний або нафтильний радикал, необов'язково заміщений одним або 29 декількома замвсниками, вибраними з групи, що включає алкіл, алкоксі, галоген, гідроксі, аміно, нітро, ціано,
ГФ) галоїдалкіл, карбоксі, алкоксікарбоніл, циклоалкіл, гетероцикло, алканоїламіно, амідо, амідино, алкоксикарбоніламіно, М-алкіламідино, алкіламіно, діалкіламіно, М-алкіламідо, М,М-діалкіламідо, о аралкоксікарбоніламіно, алкілтіо, алкілсульфініл, алкілсульфоніл тощо. Прикладами арильних радикалів є феніл, пара-толіл, 4-метоксифеніл, 4-(трет-бутокси) феніл, З-метид-4-метоксифеніл, 4-СЕз-феніл, 4-фторфеніл, 60 4-хлорфеніл, З-нітрофеніл, З-амінофеніл, З-ацетамідофеніл, 4-ацетамідофеніл, 2-метил-3-ацетамідофеніл, 2-метил-3-амінофеніл, З-метил-4-амінофеніл, 2-аміно-3-метилфеніл, 2,4-диметил-3-амінофеніл, 4-гідроксифеніл,
З-метил-4-гідроксифеніл, 1-нафтил, 2-нафтил, З-аміно-1-нафтил, 2-метил-3-аміно-1-нафтил, б-аміно-2-нафтил, 4,6-диметокси-2-нафтил, піперазинілфеніл, тощо. Поняття "аралкіл" і "аралкоксі" індивідуально або в комбінації означає алкіл або алкоксі, як визначено вище, в якому принаймні один атом водню заміщений бо арильним радикалом, як визначено вище, наприклад, бензил, бензилокси, 2-фенілетил, дибензилметил,
гідроксифенілметил, метилфенілметил, дифенілметил, дифенілметокси, 4-метоксифенілметокси,тощо. Поняття "аралкоксікарбоніл" індивідуально або в комбінації означає радикал за формулою аралкіл-О-С (0) -, в якому поняття "аралкіл" має зазначене вище значення. Прикладами аралкоксікарбонільного радикалу є бензилоксикарбоніл і 4-метоксифенілметоксикарбоніл. Поняття "арилокси" означає радикал за формулою арил-О-, в якому поняття "арил" має зазначене вище значення. Поняття "алканоїл" індивідуально або в комбінації означає ацильний радикал, похідний від алканкарбонової кислоти, приклади якого включають ацетил, пропіоніл, бутирил, валерил, 4-метилвалерил, тощо. Поняття "циклоалкілкарбоніл" означає ацильний радикал за формулою циклоалкіл-С(О)-, в якому поняття "циклоалкіл" має зазначені вище значення, наприклад, 70 циклопропілкарбоніл, циклогексилкарбоніл, адамантилкарбоніл, 1,2, З,4-тетрагідро-2-нафтоїл, 2-ацетамідо-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтоїл, 1-гідрокси-1,2,3, 4-тетрагідро-б6-нафтоїл, тощо. Поняття "аралканоїл" означає ацильний радикал, похідний від заміщеної арилом алканкарбонової кислоти, наприклад, фенілацетил, З-фенілпропіоніл (гідроцинамоїл), 4-фенілбутирил, (2-нафтил) ацетил, 4-хлоргідроцинамоїл, 4-аміногідроциннамоїл, 4-метоксигідроциннамоїл тощо. Поняття "ароїл" означає ацильний радикал, похідний арилкарбонової кислоти, де "арил" має зазначені вище значення. Приклади таких ароїльних радикалів включають заміщений і незаміщений бензоїл або нафтоїл, наприклад, бензоїл, 4-хлорбензоїл, 4-карбоксібензоїл, 4 -(бензилоксикарбоніл) бензоїл, 1-нафтоїл, 2-нафтоїл, б-карбокси-2-нафтоїл, 6-(бензилоксикарбоніл)-2-нафтоїл, З-бензилокси-2-нафтоїл, З-гідрокси-2-нафтоїл,
З-(бензилоксиформамідо)-2-нафтоїл, тощо. Поняття "гетероцикло" індивідуально або в комбінації означає 2о насичений або частково ненасичений моно-, бі- або трициклічний гетероциклічний радикал, що містить у кільці принаймні один, перевага надається 1-4, краще, коли 1-2 атому азоту, кисню або сірки і що має переважно 3-8 членів у кожному кільці, найбільша перевага, коли 3-7 і ще краще 5-6 членів. Маємо на увазі, що поняття "гетероцикло" включає сульфони, сульфоксиди, М-оксиди третинного азоту в кільці та карбоциклоконденсовані і бензоконденсовані кільцеві системи. У таких гетероциклічних радикалах принаймні один, переважно 1-4, сч найбільш переважно 1-2 атому вуглецю необов'язково можуть бути заміщені галогеном, алкілом, алкокси-, гідрокси-, оксогрупою, арилом, аралкілом, гетероарилом, гетероаралкілом, амідино -, М-алкіламідино -, (8) алкоксікарбоніламіно -, алкілсульфоніламіногрупою, тощо, і/або вторинний атом азоту (тобто-МН -) може бути заміщений гідроксигрупою, алкілом, аралкоксікарбонілом, алканоїлом, гетероаралкілом, фенілом або фенілалкілом, і/або третинний атом азоту (тобто-М -) може бути заміщений оксидогрупою. "Гетероциклоалкіл" Ге! зо означає алкільний радикал, як визначене вище, в якому принаймні один атом водню заміщений гетероциклічним радикалом, як визначено вище, наприклад, піролідинілметил, тетрагідротіенилметил, піридилметил, тощо. с
Поняття "гетероарил" індивідуально або в комбінації означає ароматичний гетероциклічний радикал, як «- визначено вище, що необов'язково заміщений аналогічно до того, як Цце визначено вище відносно арилу і гетероцикло. Прикладами таких гетероциклічних і гетероарильних груп є піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, ісе) морфолініл, тіаморфолініл, піроліл, імідазоліл (наприклад, імідазол-4-іл, 1-бензилоксикарбонілімідазол-4-іл, ю тощо), піразоліл, піридил (наприклад, 2-(1-піперидиніл) піридил і 2-(4-бензилпіперазин-1-іл-1-піридиніл тощо), піразиніл, піримідиніл, фурил, тетрагідрофурил, тіенил, тетрагідротіенил і його сульфоксиди! і сульфонові похідні, тріазоліл, оксазоліл, тіазоліл, індоліл (наприклад, 2-індоліл тощо), хінолініл (наприклад, 2-хінолініл, З-хінолініл, 1-оксидо-2-хінолініл тощо), ізохінолініл (наприклад, 1-ізохінолініл, «
З-ізохінолініл тощо), тетрагідрохінолініл (наприклад, 1,2, З,4-тетрагідро-2-хіноліл, тощо), 12 З с З,4-тетрагідроізохінолініл (наприклад, 1,2, З,4-тетрагідро-1-оксоизохінолініл, тощо), хіноксалініл,
Й р-карболініл, 2-бензофуранкарбоніл, 1-, 2-, д- або Б-бензімідазоліл, метилендіоксифен-4-іл, и? метилендіоксифен-б-іл, етилендіоксифеніл, бензотіазоліл, бензопіранил, бензофурил, 2,3-дигідробензофурил, бензоксазоліл, тіофеніл, тощо. Поняття "гетероаралкіл" індивідуально або в комбінації означає алкіл, як
Визначено вище, в якому принаймні один атом водню заміщений гетероарильним радикалом, як визначено с вище, наприклад, бензофурилметил, З3-фурилпропіл, хінолінілметил, 2-тіенилетил, піридилметил, 2-піролілпропіл, 1-імідазолілетил,тощо. Поняття "циклоалкілалкоксікарбоніл" означає ацильну групу, похідну
Ме, від циклоалкілалкоксикарбонової кислоти за формулою циклоалкілалкіл-О-СООН, де циклоалкілалкіл має - значення, що визначене вище. Поняття "арилоксалканоїл" означає ацильний радикал за формулою 5р арил-О-алканоїл, де арил і алканоїл мають зазначені вище значення. Поняття "гетероциклоалкоксикарбоніл" ю означає ацильну групу, похідну від гетероциклоалкіл-О-СООН, де гетероциклоалкіл має зазначене вище
Ге) значення. Поняття "гетероциклоалканоїл" означає ацильний радикал, похідний від гетероциклоалкілкарбонової кислоти, де гетероцикло має зазначені вище значення. Поняття "гетероциклоалкоксікарбоніл" означає ацильний радикал, похідний від гетероциклоалкіл-0О-СООН, де гетероцикло має зазначені вище значення. Поняття "гетероарилоксикарбоніл" означає ацильний радикал, похідний від карбонової кислоти і який подано формулою гетероарил-О-СООН, де гетероарил має значення, які вище зазначені. Поняття "амінокарбоніл" індивідуально
Ф) або в комбінації означає заміщену аміногрупою карбонільну (карбамоїльну) групу, де аміногрупа може бути ка первинною, вторинною або третинною аміногрупою, яка містить замісники, вибрані з алкілу, арилу, аралкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу , тощо. Поняття "аміноалканоїл" означає ацильну групу, похідну від во алкілкарбонової кислоти і заміщену аміногрупою, де аміногрупа може бути первинною, вторинною або третинною аміногрупою, що містить замісники, вибрані з алкілу, арилу, аралкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу , тощо. Поняття "галоген" означає фтор, хлор, бром або йод. Поняття "галоїдалкіл" означає алкіл, що має зазначені вище значення, де один або більше атомів водню заміщені галогеном. Приклади таких галоїдалкільних радикалів включають хлорметил, 1-брометил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 1, 1, І-трифторетил , 65 ТОЩО. Поняття " група, що відходить" (І або М/) звичайно означає групу, що легко заміщується нуклеофільною групою, таку, як амін, тіол або спиртова нуклеофільна група. Такі відхідні групи добре відомі у даній галузі техніки. Приклади таких груп, щовідходять, включають, але не обмежені ними, М-гідроксисукцинімід,
М-гідроксибензотріазол, галогеніди, трифталати, тозилати, тощо. Групи, що відходять, яким надається перевага, при необхідності вказані в даному описі.
Способи отримання сполук за формулою І описані нижче. Слід відзначити, що загальна методика стосується отримання сполук, що мають певну стереохімічну конфігурацію, наприклад, таких, в яких абсолютна стереохімічна конфігурація відносно гідроксильної групи зазначена як (К), однак такі засоби в цілому застосовуються і до сполук протилежної конфігурації, наприклад, таких, у яких стереохімічна конфігурація відносно гідроксильної групи означена як (5). Крім того, сполуки, що мають (К)-стереохімічну конфігурацію, 7/0 Можуть використовуватися для отримання сполук, що мають (5)-стереохімічну конфігурацію. Наприклад, сполуки, що мають (К)-стереохімічну конфігурацію, можуть бути перетворені до сполуки, що мають (5)-стереохімічну конфігурацію, добре відомими засобами.
Отримання сполук за формулою
Сполуки за даним винаходом, наведені вище формулою І, можуть бути отримані з використанням наступних /5 Загальних способів, схематично показаних на схемах | і ІІ.
Схема
В: в?
М В МН»
Р-М --- Р-М МН і о НН Ї онов! с х і Ф0оХ о в? 2 о Кк То) ра ні а о ві ій р па--- Х см
Нам 7 Р-М кю й ! - он в онов г)
ІС в)
Ї соцріїпудЧ ші с ов о хз» в? Хв и - р
То В вк! он т, (о). в (22) 12 - а) вилучення захисної групи; Х означає СІ або Вг.
Схема ІІ іме) іЧе)
Ф) іме) 60 б5
Во в?
ВМО
2 Р- ---- Р-М МН н о Н І онов а 10 в? в2 р. В в" -Щ---- «- «бр Ето 15 3 он в в) Кк с 20 о в?
Ася, ре /й Й Ї сч
В! ОН дз (о) а м о в? є! Р Ф зо Ск Иї 5/ В М М сч
І н о В! он Я х- в В (Се) у ІС); (в; в є) 5 Хе-в ч
Кк с
За у М шт то о, с 1 й Б й о) в ОН в ;» і а)уведення захисної групи; б) вибіркове вилучення захисної групи; 1 в) поєднання Асз (СНО) СН(КІ)СО»Н; б г) гідроліз, заміщення ВІ, окиснення; д) вилучення захисної групи, сполуки В750ах (Х означає СІ або Вг). - М-захищене хлоркетонове похідне амінокислоти за формулою
ГФ 50 де: іЧе) Р ьо
М СІ
Ге! Н о о де Р означає амінозахисну групу і 22 має зазначені вище значення, відновлюють до відповідного спирту, використовуючи відповідний відновлювач. Придатні амінозахисні групи добре відомі у даній галузі техніки і 60 включають карбобензоксигрупу, трет-бутоксикарбоніл, тощо. Амінозахисною групою, якій надається перевага, є карбобензоксигрупа. Переважним М-захищеним хлоркетоном є
М-бензилоксикарбоніл-ь-фенілаланінхлорметилкетон. Переважним відновлювачем є борогідрид натрію. Реакцію відновлення проводять при температурі від -107С до приблизно 25"С, переважно приблизно при 0"С, у придатній системі розчинників, такій, як, наприклад, тетрагідрофуран, тощо. М-захищені хлоркетони є комерційно бо доступними, наприклад, постачаються фірмою Васпет, Іпс. Тогапсе, СаїЇйогпіа. В альтернативному варіанті хлоркетони можуть бути отримані способом, описаним у 5. У. Бійка, У. Ргакї Спет., 315,1037 (1973), з наступним отриманням М-захищених похідних з використанням способів, добре відомих у даній галузі техніки.
Галоїдспирт може застосовуватися безпосередньо, як описано нижче, або ж його переважно піддають взаємодії здебільшого при кімнатній температурі з придатною основою у відповідній системі розчинників з отриманням
М-захищеного аміноепоксиду за формулою д:
Р. " а о
Н де Р ії В? мають зазначені вище значення. Придатні для отримання аміноепоксиду системи розчинників 75 включають етанол, метанол, ізопропанол, тетрагідрофуран, діоксан, тощо, в тому числі їх суміші. Придатні основи для отримання епоксиду з відновленого хлоркетону включають гідроксид калію, гідроксид натрію, трет-бутоксид калію, ДБУ, тощо. Основою, якій надається перевага, є гідроксид калію.
В альтернативному варіанті захищений аміноепоксид може бути отриманий за способами, описаними в заявках РСТ/ОБУ93/04804 (МО 93/23388) і РСТ/О594/12201, які знаходяться в процеси одночасного розгляду, та у заявці на патент США на ім'я заявника за данною заявкою, що знаходиться у патентного повіреного за номером
МосС-2860 (кожна з цих публікацій повністю включена доданого опису як посилання), в яких представлені способи отримання хірального епоксиду, хірального ціангідрину, хірального аміну та інших хіральних проміжних продуктів, що можуть використовуватися для отримання інгібіторів протеаз и ретровіруса, при цьому процес починають з 0 -, О- або І -амінокислот, які піддають взаємодії з відповідною амінозахищеною групою в с придатному розчинникові, одержуючи амінозахищений ефір амінокислоти. Для отримання інгібіторів за даним о винаходом може бути використана, наприклад, захищена І -амінокислота за наступною формулою да: р! о а А ле сч
М ре о й (Се) де РЗ означає карбоксизахисну групу, наприклад, метил, етил, бензил, трет- бутил, 4-метоксифенілметил, ою тощо; В2 має зазначені вище значення і РР і/або Р' незалежно один від одного вибирають з амінозахисних груп, що включають, але не обмежені ними, аралкіл, заміщений аралкіл, циклоалкенілалкіл і заміщений циклоалкенілалкіл, аліл, заміщений аліл, ацил, алкоксікарбоніл, аралкоксікарбоніл і силіл. Приклади аралкілу включають, але не обмежені ними, бензил, орто-метилбензил, тритил і бензгідрил, який необов'язково може « 20 бути заміщений галогеном, С--Св алкілом, алкокси-, гідрокси-, нітрогрупою, алкіленом, аміно -, алкілуміно ш-в -, ацдциламіногрупою і ацилом, або їх солі, такі, як солі фосфонію і амонію. Приклади арильних груп включають с феніл, нафтил, інданіл, антраценіл, дуреніл, 9-(9-фенілфлуореніл) і фенантреніл, циклоалкенілалкіл або :з» заміщений циклоалкенілалкіл, що складається з С 8-Сіу циклоалкілів. Придатні ацильні групи включають карбобензоксигрупу, трет-бутоксикарбоніл, ізобутоксикарбоніл, бензоїл, заміщений бензоїл, бутирил, ацетил, трифторацетил, трихлорацетил, фталоїл, тощо. Переважно Р'Її Р? незалежно один від одного вибирають з ос аралкілу і заміщеного аралкілу. Краще , коли Р і Р? кожний означає бензил. б Крім того, захисні групи Р! і/або Р? і/або Р' можуть утворювати гетероциклічне кільце з азотом, до якого вони приєднані, наприклад, 1,2-біс (метилен) бензол, фталімідил, сукцинімідил, малеїмідил, тощо, причому ці - гетероциклічні групи додатково можуть включати арильні та циклоалкільні кільця, що примикають. Крім того, т 50 гетероциклічні групи можуть бути моно -, ді - або тризаміщеними, як, наприклад, нітрофталімідил. Поняття силіл стосується атому кремнію, необов'язково заміщеного однією або декількома алкільною, арильною або іЧе) аралкільною групами.
Придатні силільні захисні групи включають, але не обмежені ними, триметилсиліл, триетилсиліл, триіїзопропілсиліл, трет-бутилдиметилсиліл, диметилфенілсиліл, 1,2-біс (диметилсиліл) бензол, 1,2-біс (диметилсиліл) етан і дифенілметилсиліл. Шляхом силілування амінних функцій з отриманням моно - або бісдисиліламіну можна одержувати похідні о аміноспирту, амінокислоти, ефірів амінокислоти | аміду амінокислоти. У випадку амінокислот, ефірів іме) амінокислот і амідів амінокислот відновлення карбонільної функції дозволяє отримати необхідний моно - або біссиліловий аміноспирт. Силілування аміноспирту може призвести до отримання М, М, О-трисилілового 60 похідного, вилучення силильної функції з функції силилового ефіру легко здійснюють обробкою, наприклад, таким реагентом, як гідроксид металу або фторид амонію, або на окремій стадії реакції або іп зіш в процеси отримання аміноальдегідного реагенту. Придатними силіліруючими агентами є, наприклад, триметилсилілхлорид, трет-бутилдиметилсилілхлорид, фенілдиметилсилілхлорид, дифенілметилсилілхлорид або продукти їхнього поєднання з імідазолом або ДМФ. Способи силілування амінів і вилучення силільних 65 захисних груп добре відомі фахівцям у даній галузі техніки. Способи отримання цих амінових похідних з відповідних амінокислот, амідів амінокислот або ефірів амінокислот добре відомі фахівцям у галузі органічної хімії, що включає хімію амінокислот/ефірів амінокислот або аміноспиртів.
Після цього амінозахищений ефір І-амінокислоти відновлюють до відповідного спирту. Наприклад, амінозахищений ефір І-амінокислоти може бути відновлений гідридом диізобутилалюмінію при -78С в придатному розчиннику такому, як толуол. Переважні відновлювачі включають алюмогідрид літію, борогідрид літію, борогідрид натрію, боран, три-трет-бутоксіалюмогідрид літію, комплекс боран/ТГФ. Переважним відновлювачем є гідрид диізобутилалюмінію (ДИБАЛ-Г) в толуолі. Спирт, що утворився, після цього перетворюють, наприклад, шляхом окислення за Звернем, у відповідний альдегід за формулою д2 р! Н ьо
М ра тшоРе о де Р", Р? і В? мають зазначені вище значення. Наприклад, розчин спирту в дихлорметані додають до охолодженого (від -75"С до -68"С) розчину оксалілхлориду в дихлорметані і ДМСО в дихлорметані і перемішують впродовж 35 хв.
Придатні для застосування окиснювачі включають, наприклад, комплекс триоксид сірки-піридин і ДМСО, оксалілхлорид і ДМСО, ацетилхлорид або ангідрид і ДМСО, трифторацетилхлорид або ангідрид і ДМСО, метансульфонілхлорид і ДМСО або тетрагідротіафен-8-оксид, толуолсульфонілбромід і ДМСО, трифторметансульфоніловий ангідрид (трифліновий ангідрид) і ДМСО, пентахлорид фосфору і ДМСО, диметилфосфорилхлорид і ДМСО і ізобутилхлорформіат і ДМСО. Умови окислювання описані у Кееї? і ін. Га |Апдемж. Спет., 99, стор. 1186, (1987), Апдем. Спет., Іпфі Ба. ЄЕпої., 26, стор.1141, (1987)), в яких застосовували оксалілхлорид і ДМСО при -7870. і9)
Спосіб окиснення, якому надається перевага, описаний у даному винаході, заснований на використанні комплексу триоксид сірки-піридин, триетиламіну і ДМСО при кімнатній температурі. Ця система дозволяє отримати дуже високий вихід необхідного хірального захищеного аміноальдегіду, що не потребує очищування Ге»! для подальшого застосування, тобто не вимагає очищування кілограмової кількості проміжних продуктів за допомогою хроматографії, що робить менш небезпечними крупномасштабні операції. Проведення реакції при с кімнатній температурі також усуває необхідність використання низькотемпературного реактора, що робить «- процес найбільш придатним для комерційного виробництва.
Реакція може бути проведена в атмосфері інертного газу, такого, як азот або аргон, або нормального або і-й сухого повітря при атмосферному тиску або в закритій реакційній судині при надлишковому тиску. Відповідною є ЦЗ атмосфера азоту. Альтернативні амінні основи включають, наприклад, трибутиламін, триізопропіламін,
М-метилпіперидин, М-метилморфолін, азабіциклононан, диизопропілетиламін, 2,2, 6,б-тетраметилпіперидин, М,
М-диметиламінопіридин або суміші цих основ. Кращою основою є триетиламін. Альтернативами чистому ДМСО « як розчинникові є суміші ДМСО з непротонними або галогенованими розчинниками, такими, як тетрагідрофуран, 70 етилацетат, толуол, ксилол, дихлорметан, етилендихлорид, тощо. Біполярні апротонні співрозчинники - с включають ацетонітрил, диметилформамід, диметилацетамід, ацетамід, тетраметилсечевину і її циклічний ц аналог, М-метилпирролідон, сульфолан, тощо. Окрім М, М-дибензилфенілаланінолу в якості попередника ,» альдегідів для отримання відповідних М-монозаміщеного (або Р 1, або Р? означає НІ або М, М-дизамещеного альдегіду можуть застосовуватися зазначені вище похідні фенілаланинолу.
Крім того, для отримання альдегідів може бути здійснене гідридне відновлення аміду або ефірного похідного 1 відповідного захищеного за атомом азоту за допомогою бензильної (або іншої придатної) захисної групи б фенілаланіну, заміщеного фенілаланіну або циклоалкільного аналогу похідного фенілаланину. Перенос гідриду є додатковим способом синтезу альдегідів в умовах, при яких виключені конденсації альдегіду, в порівнянні з -й окиненням за Оппенауером. т 50 У цьому процеси альдегіди також можуть бути отримані способами відновлення захищеного фенілаланіну і аналогів фенілаланіну або їхх амідних або ефірних похідних, наприклад, за допомогою амальгами натрію з НС1 іЧе) в етанолі або літію, натрію, калію або кальцію в аміаку. Температура реакції може бути від приблизно -207С до приблизно 45" і краще від приблизно 5"С до приблизно 257С. Два додаткових способа отримання захищеного по азоту альдегіду включають окислення відповідного спирту хлорним вапном в присутності каталітичної
Кількості вільного радикалу 2,2, 6,6б-тетраметил-1-піридилоксі В другому способі окислення спирту до альдегіду здійснюють за допомогою каталітичної кількість перрутенату тетрапропіламмонію в присутності о М-метилморфолін-М-оксиду. іме) В альтернативному варіанті хлорангідридне похідне захищеного фенілаланіну або похідного фенілаланину, як описано вище, може бути відновлене за допомогою водню і каталізатору, такого, як Ра на карбонаті барію або 60 сульфаті барію, з або без додавання пом'якшуючого каталізатор агенту, такого, як сірка або тіол (відновлення за Роземундом).
Отриманий в результаті окислення за Зверном альдегід після цього піддають взаємодії з таким реагентом, як галоїдметиллітій, що одержують іп 85йи при взаємодії алкіллітієвої або ариллітіевої сполуки з дигалоїдметаном, наведеним формулою хсньХ?, де Х! і Х2 незалежно один від одного означають І, Вг або СІ. 65 Наприклад, розчин альдегіду і хлорйодметану в ТГФ охолоджують до -787С і додають розчин н-бутиллітію в гексані. Продукт, що утворився, є сумішшю діастереомерів відповідних амінозахищених епоксидів формул:
де р!
Ку
М ра рг в! або нг щі Ь» 7 ра Я
Ре о
Діастереомери можуть бути поділені наприклад, хроматографією або в альтернативному варіанті діастереомірні продукти можуть бути поділені після взаємодії на наступних стадіях. Замість І-амінокислоти може бути використана О-амінокислота для отримання сполуки з (5)-стереохимічною конфігурацією відносно атому вуглецю, зв'язаного з В.
Додавання хлорметиллітію або бромметиллітію до хірального аміноальдегіду є високо селективним по відношенню до діастереомерів. Переважний хлорметиллітій або бромметиллітій одержують іп зіш при взаємодії сч дигалоїдметану і н-бутиллітію. Придатні метиленуючі галоїдметани включають хлорйодметан, бромхлорметан, дибромметан, дийодметан, бромфторметан, тощо. Складний ефір сульфокислоти і продукту приєднання, (о) наприклад, хлористого броміду до формальдегіду, також являє собою метиленуючий агент. Тетрагідрофуран є найкращим розчиником, однак можуть використовуватися інші розчинники, такі, як толуол, диметоксіетан, етилендихлорид, метиленхлорид, як у вигляді чистих розчинників, так і у вигляді їх сумішей. Біполярні Фо апротонні розчинники, такі, як ацетонітрил, ДМФ, М-метилпирролщон, придатні як розчинники або як частини суміші розчинників. Реакцію можна проводити в атмосфері інертного газу, такого, як азот або аргон. с
Н-бутиллітій може бути замінений на інші металлорганічні реагенти, такі, як метиллітій, трет-бутилітій, «- втор-бутиллітій, феніллітій, фенілнатрій , тощо. Реакцію можна проводити при температурах від приблизно -807С до 0"С, однак краще від приблизно -807С до -20"С. Найкращі температури реакції знаходяться в діапазоні від (Се) -40"С до -157С. Реагенти можуть бути додані окремо, але в певних умовах краще спільні додавання. Кращий ю тиск при проведенні реакції є атмосферний, однак в певних умовах, таких, як підвищена вологість навколишнього середовища, доцільним є підвищений тиск.
Альтернативні способи перетворення в епоксиди за даним винаходом включають заміну на інші вигляди заряджених попередників метиленировання з наступною їх обробкою основою з отриманням аналогічного « 20 аніону. Приклади таких попередників включають тозилат або трифталат триметилсульфоксонію, галогенід ш-в тетраметиламонію, галогенід метилдифенілсульфоксонію, де галогенід є хлоридом, бромідом або йодидом. с Перетворення альдегідів за даним винаходом в їх епоксидне похідне також може бути здійснене в декілька :з» стадій. Наприклад, додавання аніона тісанизолу, отриманого, наприклад, з бутил- або ариллитієвого реагенту, до захищеного аміноальдегіду та окислення отриманого захищеного аміносульфідного спирту добре відомими
Зкиснювачами, такими, як перекис водню, трет-бутилгіпохлорит, хлорне вапно або перйодат натрію, призводить сл до отримання сульфоксиду. Алкилірування сульфоксиду, наприклад, метилиодидом або бромідом, метилтозилатом, метилмезилатом, метилтрифлатом, етилбромідом, ізоопілбромідом, бензилхлоридом, тощо. (2) Здійснюють, наприклад, в присутності органічної або неорганічної основи. В альтернативному варіанті - захищений аміносульфідний спирт може бути алкіліруваний, наприклад, за допомогою зазначених вище алкіліруючих агентів з отриманням солей сульфонію, що після цього перетворюють в необхідні епоксиди за їмо) допомогою трет-аміну або неорганічних основ.
Ге) Необхідні епоксиди утворюються з використанням найбільш переважних умов, вибірково відносно діастереомерів у співвідношенні принаймні приблизно 85:15 (співвідношення 5:К). Продукт може бути очищений хроматографією з отриманням діастереомірно - і енантіомірно чистого продукту, однак найбільш часто його вв Використовують безпосередньо без очищення для отримання інгібіторів протеаз и ретровірусу. Описаний вище спосіб застосовуємо як для сумішей оптичних ізомерів, так і для поділених сполук. Якщо вимагається конкретний (Ф; оптичний ізомер, то він може бути виділений шляхом відповідного вибору вхідних продуктів, наприклад,
ГІ І-фенілаланіну, О-фенілаланіну, І-фенілаланінолу, О-фенілаланінолу, Ю-гексагідрофенілаланінолу, тощо, або ж розподіл можна проводити на проміжній або кінцевій стадіях. Для утворення солей, складних ефірів або амідів бр сполук за даним винаходом можуть бути використані хіральні допоміжні речовини, такі, як один або два еквівалента камфорсульфокислоти, лимонної кислоти, камфарної кислоти, 2-метоксифенілоцтової кислоти, тощо. Ці сполуки або похідні можуть бути піддані кристалізації або виділені хроматографічним шляхом з використанням або хіральною, або нехіральною колонки, як це відомо фахівцям у даній галузі техніки.
Після цього аміноепоксиди піддають взаємодії в придатній системі розчиннків з однаковою кількістю або 65 переважно з надлишком відповідного аміну за формулою ВЗМН», де ВЗ означає водень або має зазначені вище значення. Реакцію можна проводити в широкому діапазоні температур, наприклад, від приблизно 107 до приблизно 1007С, але краще, хоча це не є необхідним, проводити її при температурі, при якій починається кипіння з зворотним холодильником розчинника. Придатні системи розчиннків включають протонні, апротонні і біполярні органічні розчинники, наприклад, такі, в яких розчинником є спирт, такий, як метанол, етанол, ізопропанол, тощо, прості ефіри, такі, як тетрагідрофуран, діоксан, тощо, і толуол, М, М-диметилформамід, диметилсульфоксид і їх суміші. Розчинником, якому надається первага, є ізопропанол. Отриманий продукт є похідним З - (М-захищений амін)-3 -(22)-1--МНЕ З)-пропан-2-олу (в даному описи названий аміноспиртом), які можуть бути представлені формулами: в? Ез
Р;
Р М
-
М МЕ рай МН
Н | РЕ он в ОН Кз де Р, Р", Р-, 2 і КЗ мають зазначені вище значення. В альтернативному варіанті замість аміноепоксиду може бути використаний галоідспирт.
Після цього зазначений вище спирт піддають взаємодії у відповідному розчинникові з сульфонілхлоридом
В"75О0»сІ, сульфонілбромідом В7850оВг або з відповідним сульфонілангідридом, переважно у присутності акцептору кислоти. Придатні для здійснення реакції розчинники включають метиленхлорид, тетрагідрофуран, тощо. Придатні акцептори кислоти включають триетиламін, піридин, тощо. В залежності від епоксиду, що використовується, сульфонамідне похідне, що утворилося, може бути представлене формулами 2 Е см з 2 00,0 00,0 о й Рі З
РЕ
М М КЕ ра М Ка й | Ез | б
Зо он В! он ВЗ сч де Р, Р", Р, В, ВЗ ї 27 мають зазначені вище значення. Ці проміжні продукти придатні для отримання -- сполук-інгібіторів за даним винаходом. Ге
В альтернативному варіанті захищений аміноспирт, отриманий при розриванні епоксидного зв'язку, далі
Зо Може бути захищений на введеній знов аміногрупі за допомогою захисної групи Р, яка не вилучається при о вилученні амінозахисних груп Р або Р і Р-, тобтоРр'! є вибірково вилучаємою захисною групою. Фахівець у даній галузі техніки може вибрати відповідні комбінації Р", Р, РІЇ, Наприклад, придатними комбінаціями є наступні:
Р означає Сб; і Р' означає ВОС; Р означає Сь: і Р означає ВОС; Р! означає Сб7, Р? означає бензил і Р « означає ВОС; Ї РР означає бензил і Р' означає ВОС. Сполуки, що утворилися наведено формулою з с ве в? .
Б в. - в з й Р и ї М М 3 сл Он в Ре он ві
Ме. може бути піддане іншим стадіям синтезу з отриманням сполуки за формулою - о в з 50 в р" с М 7
Й а о ві Кк ОН І
Е
(Ф; де п, ї, Р", В", В, ВЗ і 2? мають зазначені вище значення.
ГІ Зазначені вище інші стадії синтезу можуть бути проведені при необхідності або шляхом додавання необхідних фрагментів або груп окремо, або в заздалегідь створену молекулу вбудавують більш ніж по одному во фрагменту або групі впродовж однієї стадії. Перший підхід є способом послідовного синтезу, а останній є конвергентним способом синтезу. На цій стадії також можливі трансформації синтезу. Захисну групу Р" після цього вибірково вилучають і утворений амін піддають взаємодії з сульфонілхлоридом Ви5О»сІ, сульфонілбромідом В7802Вг або з відповідним сульфонілангідридом, переважно в присутності акцептору кислоти, з отриманням сполук за даним винаходом б5 ов о о
Ми нь 5 дя
А оно ві де п, 5 Р", В", 2, ВУ, В і В? мають зазначені вище значення. Це вибіркове вилучення захисної групи і перетворення в сульфонамід при необхідності може бути проведене або в кінці синтезу, або на будь-якій 70 відповідній проміжній стадії. Приклади описані на схемі І.
Сульфонілгалогеніди за формулою БК7505Х можуть бути отримані взаємодією відповідного арилу, гетероарилу і сконденсованого з бензольним ядром гетероциклічного реагенту Гриньяра або літієвого реагенту з сульфурилхлоридом або діоксидом сірки з наступним окисленням галогеном, переважно хлором. Арил, гетероарил і сконденсований з бензольним ядром гетероциклічний реагент Гриньяра або литієвий реагент 72 можуть бути отримані з відповідних їм галогенідів (таких, як хлор - або броммісткі сполуки), що є комерційне доступними або легко можуть бути отримані з комерційне доступних вхідних продуктів з використанням способів, відомих у даній галузі техніки. Крім того, тіоли можуть бути окислені до сульфонілхлоридів з використанням хлора в присутності води в ретельно контрольованих умовах.
Крім того, сульфонові кислоти, такі, як арилсульфонові кислоти, можуть бути . перетворені в Сульфонілгалогеніди з використанням таких реагентів, як РСіІ 5, ОСІ», СІС(О)С(О СІ, тощо, а також в ангідриди з використанням дегідратуючих реагентів. Сульфонові кислоти можуть бути в свою чергу отримані з використанням способів, добре відомих у даній галузі техніки, деякі сульфонові кислоти є комерційне доступними. Замість сульфонілгалогенідів для отримання сполук, в яких фрагмент-802 - замінений фрагментом-ЗО - або-53 - відповідно, можуть використовуватися сульфінілгалогеніди (В 78ОХ) або с 25 . А . . о, сульфенілгалогенди (К7ЗХ). Арилсульфонові кислоти, сконденсовані з бензольним ядром гетероциклічні о сульфонові кислоти або гетероарилсульфонові кислоти можуть бути отримані сульфіруванням ароматичного кільця за способами, добре відомими у даній галузі техніки, такими, як взаємодія з сірчаною кислотою, з ЗО3з, з комплексами на основі Оз, такими, як ДМФ (5053), піридин (505), М,М-диметилацетамід (ЗО53), тощо, переважні арилсульфонілгалогеніди одержують з ароматичних сполук взаємодією з ДМФ (503) і БОСІ» або СІССО)С(ОСІ. Ф
Реакції можна здійснювати стадіями або в одній судині. с
Арилсульфонові кислоти, сконденсовані з бензольним ядром гетероциклосульфонові кислоти, гетероарилсульфонові кислоти, арилмеркаптани, сконденсовані з бензольним ядром гетероциклічні меркаптани, -- гетероарилмеркаптани, арилгалогеніди, сконденсовані з бензольним ядром гетероциклічні галогеніди, (Се) гетероарил галогеніди, тощо, є комерційне доступними або легко можуть бути отримані з комерційне доступних вхідних продуктів з використанням стандартних способів, добре відомих у даній галузі техніки. Наприклад, ряд о сульфонових кислот (В"ЗОЗН), які наведені формулами ноз Ав НОз5 7, « 4 7- В? З7З с в вк М . ,» де А, В, 7, ВУ, В ії 2? мають зазначені вище значення, одержують з 1,2-бензодитіолу, 2-меркаптофенолу, 1,2-бензодіолу, 2-амінобензотіазолу, бензотіазолу, 2-амінобензімідазолу, бензімідазолу, тощо, які є комерційно доступними, див. патент США 4595407 на ім'я Сапег; патент США 4634465 на ім'я Енгепітешпа та ін.; 1 Модег і ін., У. Небегосусі. Спет. 4: 166-167 (1967); Соїе і ін., А!йві. ). Спет. 33: 675-680 (1980); Сабрідац і б ін. Зупіпевів 797-798 (1976); Мсире і ін., Теї І еЧЦегв 2345-2348 (1978); Мсире і ін., Тейї І еЦеге 255-256 (1977); Апвіпк і Сепопіаіп, Кес. Тгах. Спіт. Рауз-Ваз 108: 395-403 (1989); і Каї|їйага і Твиспіуа, ЕР 638564 - Ат1 (кожний документ повністю включений до даного опису як посилання). Наприклад, 1,2-бензодитіол, з 50 2-меркаптофенол або 1,2-бензодіол можуть бути піддані взаємодії з вов'є (2, де Г має визначені вище значення і означає переважно Вг або І, у присутності основи, такої, як гідроксид, або з В 5В/С-О у присутності с кислоти, такої, як толуолсульфонова кислота, або з Р 2053 з отриманням заміщеного сконденсованого з бензольним ядром гетероциклу за формулою
А хх в? (Ф) в''В ко який після цього може бути сульфонільований до зазначеної вище сульфонової кислоти. Наприклад, СЕ 2Вго або СООВі» можуть бути піддіні взаємодії з 1,2-бензодитіолом, 2-меркаптофенолом або 1,2-бензодіолом у бо присутності основи з отриманням відповідно сполук за формулами
А ОЕ о; б5
А хо в р де А і В означає О або З і ЮО означає атом дейтерію. Коли А і/або В означає 5, сірка може бути також окиснена з використанням способів, описаних нижче , де це стосувалалося сульфоновим або сульфоксидним похідним.
Після отримання сульфонамідного похідного амінозахищену групу Р або амінозахищені групи Р! і р? вилучають в умовах, що не виявляють впливу на решту молекул. Ці способи добре відомі у даній галузі техніки 70 та включають кислотний гідроліз, гідрогеноліз, тощо. У способі, якому надається перевага, використовується вилучення захисної групи, наприклад, вилучення карбобензоксигрупи, гідрогенолізом у присутності паладію на вугіллі у відповідній системі розчиннків, такий, як спирт, оцтова кислота, тощо або їх суміші. Коли захисна група є трет-бутоксикарбонільною групою, вона може бути усунена з використанням неорганічної або органічної кислоти, наприклад, НСІ або трифтороцтової кислоти, у придатній системі розчинників, наприклад, у діоксані 19 або метиленхлориді. Отриманий продукт є похідним аміновоїсолі.
Після нейтралізації солі амін піддають поєднанню з сульфон/сульфоксидалканоїльною сполукою або з її оптичним ізомером (наприклад, таким, в якому група -СН (В 7)- має В -або З-конфігурацію) за формулою (8) і:
Кк зе р Ь є в5 . й й . . с де п, Гі К" мають зазначені вище значення і Ї означає групу, що відходить, таку, як галогенід, ангідрид, активний складний ефір, тощо. В альтернативному варіанті сульфон/ сульфоксидалканоїльні сполуки або їх (о) оптичний ізомер можуть бути піддані сполученню з захищеним аміном в? в (о) й
БМ Ї с он в - є : А : 2 р3:рі ї-о з наступним вилученням захисної групи і поєднанням з К"5О»5Х, де Х означає СІ або Вгі Р, К-, Кі" мають 3о значення, що зазначені вище. о
Такі сульфон/сульфоксидалканоїльні сполуки, в яких п дорівнює 1, можуть бути отримані взаємодією меркаптану за формулою ВЗН зі заміщеним метакрилатом за формулою
Й - с Ов .
Із» В! за допомогою реакції Майкла. Такі заміщені метакрилати є комерційне доступними або можуть бути легко отримані з комерційне доступних вхідних продуктів з використанням стандартних способів, добре відомих у даній ос галузі техніки. Реакцію Майкла проводять у придатному розчинникові та у присутності придатної основи з
Ф отриманням відповідного тіольного похідного, наведеного формулою - во - - ма 70 5 Ов: с в де РЗ, ВЕ" і КЕ? мають зазначені вище значення. Придатні для проведення реакції Майкла розчинники включають спирти, такі, як, наприклад, метанол, етанол, бутанол, тощо, а також прості ефіри, наприклад, ТГФ і ацетонітрил, ДМФ, ДМСО, тощо, включаючи їх суміші. Придатні основи включають алкоксіди металів групи І, такі,
ГФ) як, наприклад, метоксид натрію, етоксид натрію, бутоксид натрію, тощо, а також гідриди металів групи І, такі, 7 як гідрид натрію, включаючи їх суміші. Тіольне похідне перетворюють до відповідного сульфон або сульфоксид за формулою 60
В ов! о)» ЕЕ б5 й й й й й й й й й окиснення тіольного похідного відповідним окиснювачем у відповідному розчинникові. Придатні окиснювачі включають, наприклад, пероксид водню, мета-перборат натрію, оксон (пероксимоносульфат калію), мета-хлорпероксибензойну кислоту, перйодну кислоту, тощо, включаючи їх суміші. Придатні розчинники включають оцтову кислоту (для мета-перборату натрію) 5 прості ефіри для інших перкислот, такі, як ТГФ і діоксан, а також ацетонітрил, ДМФ, тощо, включаючи їх суміші.
Сульфон/сульфоксид після цього перетворюють до відповідної вільної кислоти за формулою
В
/0 он о) в!
Е використовуючи придатну основу, наприклад, гідроксид литію, гідроксід натрію, тощо, включаючи їх суміші, у придатному розчинникові, такому, як, наприклад, ТГФ, ацетонітрил, ДМФ, ДМСО, метиленхлорид, тощо, 72 включаючи їх суміші. Вільна кислота після цього може бути перетворена в сульфон/сульфоксидалканоїльні сполуки за формулою в) в й ї ія б) в є де п, їі В? мають зазначені вище значення і Ї означає групу,що відходить, таку, як галогенід, ангідрид, сч активний складний ефір, тощо. В альтернативному варіанті вільна кислота може бути поділена на її оптичні ізомери (наприклад, такі, в яких група-СН (В 7) - має В - або 5-конфігурацію) з використанням способів, добре і) відомих у даній галузі техніки, таких, як утворення діастереомерних солей або складних ефірів і кристалізація або хроматографія, а після цього перетворення до сульфон/сульфоксидалканоїльної сполуки.В альтернативному варіанті тіоефір або відповідний заміщений тіол формул Ге! зо о в? її с - ву «- 5 М/ й І 5 М Її. в! ві о
ІС в) відповідно, деп, Ї, ВВ? мають значення, які зазначені вище, може бути поєднаний з одним із амінів в? В? ох в СУ і « й р дю в ЧИТ ши хо - - ще З он ч» В вк п з наступним перетворенням до інгібіторів протеази за даним винаходом. Р 7 означає сірку, яка захищає с групу, таку, як ацетил, бензоїл, тощо. Ацетильна і бензоїльна групи можуть бути усунені обробкою неорганічної основи або аміном, перевага надається аміаку, у відповідному розчинникові, такому, як метанол, етанол,
Ме. ізопропанол, толуол або тетрагідрофуран. Розчинником, якому надається перевага, є метанол. - Наприклад, може бути проведене сполучення комерційне доступної кислоти о ма 70 АЖ
Ас і3е) ЗЕ - он
СН з одним із амінів за формулою 2 т? ВЕ о (Ф) У ' іме) ЕЕ 5 Кк ря -Ж Х нн НМ М о щ он ок , В в деацетилірування групи сірки, наприклад, за допомогою гідролізу з використанням придатної основи, такої, як гідроксид, або амін, такого, як аміак, і наступна взаємодія тіолу, що утворився, з агентом К дені" бе Мають зазначені вище значення, з отриманням сполук, що мають одну з означених нижче структур в ве о сові вх АЖ ОКХ АЖ Ту й 5 Е Кк М 8 2: Й М о ш н І ж
Св ОН ді СН) ОН в або його певних діастереомерів. Після цього сірка може бути окислнена до відповідного сульфону або сульфоксиду з використанням придатних окиснювачів, як описане вище, з отриманням необхідного проміжного 70 продукту, а після цього в результаті додаткових взаємодій отриманням сульфонамідного інгібітору або безпосередньо з отриманням сульфонамідного інгібітору. В альтернативному варіанті кислота або Р З-захищ-ена кислота може бути деацетильована, піддана взаємодії з агентом в, вилученню захисної групи і окисленню до відповідного сульфону або сульфоксиду з використанням придатних окиснювачів, як описане вище, з /5 отриманням сполуки за формулою і: АХ н он (3. СН де їі 2? мають зазначені вище значення. Ця сульфон/сульфоксидна карбонова кислота після цього може бути піддана сполученню з проміжною аміносполукою, яка описана вище, з наступною додатковою взаємодією з отриманням сульфонамідного інгібітору або з отриманням сульфонамідного аміну і безпосереднім отриманням с сульфонамідного інгібітору. Група І" або агент ВР" є відхідною групою, такою, як галогенід (хлорид, бромід, г) йодид), мезилат, тозилат або трифталат. Взаємодію меркаптану з ВІ" проводять у присутності придатної основи, такого, як триетиламін, діїзопропілетиламін, 1,8-діазабіцикло |5, 4, ОЇ ундек-7-ен (ДБУ), тощо, у придатному розчинникові, такому, як толуол, тетрагідрофуран або метиленхлорид. Основою, якій надається є
ДБУ, а найбільш переважним розчинником є толуол. Коли Б? означає метильну групу, БРІ" може бути Ф метилхлорид, метилбромід, метилиодид або диметилсульфат, переважно метилиодид. с
В альтернативному варіанті заміщений метакрилат за формулою о «- (Се) '
І Ов ІС віо де І" означає групу, що відходить, як описано раніше, Р З має зазначені вище значення і В 79 означає « радикали, що при відновленні подвійного зв'язку утворюють радикали Кк 1, піддають взаємодії з ВОЗМ з наступним окисненням, як описано вище, або з придатним сульфіруючим агентом, таким, як, наприклад, З с сульфінова кислота, наведена формулою о5ОоМ, де В? має значення, зазначені вище, а М означає метал,
Із» придатний для утворення солі кислоти, априклад, натрій, з отриманням о в? те Ов с // а
Ф о ок - відповідного сульфону, наведеного формулою де РУ, В? і ВО мають зазначені вище значення. З сульфону після
Цього вилучають захисну групу з отриманням відповідної карбонової кислоти. Наприклад, коли Р З означає т трет-бутильну групу, вона може бути усунена обробкою кислотою, такою, як соляна або трифтороцтова кислота. іЧе) У найкращому випадку використовують 4н. соляну кислоту в діоксані.
Карбонову кислоту, що утворилася, після цього асиметрично гідрують з використанням каталізатору для асиметричного гідрування, такого, як, наприклад, комплекс рутеній-ВІМАР, з отриманням відновленого продукту, в значному ступені збагаченого ізомером, якому надається особлива перевага, наведеним однією з формул (Ф) о (8) з в АЖ ШУ а 5 : он З он 60 /х З ,/х 4 о ок о ов де В! і ВЕ? мають зазначені вище значення. Якщо активний ізомер має В-стереохімічну конфігурацію, то як каталізатор для асиметричного гідрування може бути використаний Ки (К-ВІМАР). | навпаки, якщо активний 65 ізомер має 5-стереохімичну конфігурацію, то як каталізатор може бути використаний Ки (5-ВІМАР). Якщо обидва ізомери є активними або якщо вимагається отримати суміш двох діастереоізомерів, для відновлення вищезазначеної сполуки гідруванням може бути використаний такий каталізатор, як платина або паладій на вугіллі. Після цього відновлені сполуки піддають сполученню з аміном, як вказано вище.
Описані вище хімічні реакції в цілому наведені в формі, відповідній їх широкому застосуванню для
Отримання сполук за даним винаходом. Може виявитися, що реакції не застосовані в тому вигляді, як вони описані, до кожної з сполук, включених до об'єму даного винаходу. Сполуки, для яких це має місце, легко можуть бути визначені фахівцями у даній галузі техніки. В усіх таких випадках або реакції можуть бути успішно здійснені звичайними модифікаціями, які відомим! фахівцям уданій галузі техніки, наприклад, шляхом відповідного захисту взаємодіючих груп, шляхом використання альтернативних звичайних реагентів, шляхом 70 звичайної модифікації умов реакції, тощо, або для отримання відповідних сполук за даним винаходом можуть бути застосовані інші реакції, наведені в даному описи або інші звичайні реакції. В усіх способах отримання вси вхідні продукти є відомими або можуть бути легко отримані з відомих вхідних продуктів.
Припускається, що фахівець у даній галузі техніки може без подальших досліджень, використовуючи попередній опис, застосувати даний винахід в його повному обсязі. Тому наведені нижче конкретні варіанти 7/5 Здійснення, яким надається перевага, повинні розглядатися винятково як ілюстративні, а не як такі, що обмежують яким-небуть чином решту об'єму винаходу.
Вси реагенти використовували в тому вигляді, як вони були отримані, без очищення. Вси протонні і вуглеводневі ЯМР-спектри одержували з використанням спектрометра ядерного магнітного резонансу або типу
Магіап УХА-300, або типу УХК-400,
Наступні приклади ілюструють отримання сполук-інгібіторів за даним винаходом і проміжних продуктів, придатних для отримання сполук-інгібіторів за даним винаходом.
Приклад 1 с що ;
М он (22) сч
Одержування 25-(біс (фенілметил) аміно) бензопропанолу «-
Спосіб 1: Одержування 25-Ї|біс (фенілметил) аміно| бензопропанолу відновленням фенілметилового ефіру М,
М-біс (фенілметил)-І -фенілаланила за допомогою ДІБАЛ. ісе)
Стадія 1: ю
Розчин, що містить І-фенілаланіл (50,0г, 0,302 моля), гідроксид натрію (24,2г, 0,605 моля) і карбонат калію (83,бг, 0,605 моля) у воді (50Омл), нагрівали до 97"С. Після цього поволі додавали (час додавання 25 хв) бензилбромід (108,5мл, 0,605 моля). Суміш змішували при 977"С впродовж ЗбОху в атмосфері азоту. Розчин охолоджували до кімнатної температури і екстрагували толуолом (2х250мл). Об'єднані органічні шари « промивали водою і соляним розчином, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували, в с одержуючи масло. Ідентичність продукту підтверджували наступним чином. Аналітична ТСХ (суміш 10905 етилацетату/гексан, силікагель) показала, що основний компонент із значенням КІ! 0,32 є необхідною ;» трибензилірованою сполукою, тобто фенілметиловим ефіром М, М-біс (фенілметил)-Д-фенілаланілу. Ці сполуки можуть бути очищені за допомогою хроматографії на колонках (силікагель, суміш 1595 етилацетату/гексан).
Звичайно продукт є достатньо чистим для його використання безпосередньо на наступній стадії без додаткового 1 очищення. ТН-ЯМР-спектр відповідав такому, який відомий по опублікованим літературним б» даним. "Н-ЯМР(СОСІз) 5, 3,00 і 3,14 (АВХ-система, 2Н, Одв-14, 1Гц, Удх-7,3Гц і Овх-5,9Гц), 3,54 і 3,92 (АВ-еистема,4Н, Одв-13,9Гц), 3,71 (Б тн, 9-7,6ГЦ), 5,11 ї 5,23 (АВ-система, 2Н, Одв-12,3ГцЦ), і 7,18 (т, 20ОН). -й МО-ЕЇ!: пп/2 434 (М-1). 7 50 Стадія 2:
Фенілметиловий ефір бензиліруваного фенілаланіну (0,302 моля), отриманий на попередній стадії, розчиняли і3е) в толуолі (75Омл) і охолоджували до -557С. Додавали 1,5М розчин ДІБАЛ в толуолі (443, Умл, 0,666 моля) з такою швидкістю, щоб підтримувати температуру між -55 і -50"С (час додавання 1 година). Суміш змішували впродовж 20Оху в атмосфері азоту і після цього реакцію припиняли при -557С шляхом повільного додавання метанолу (З7мл). Після цього холодний розчин зливали на холодний (5"7С) 1,5н. розчин НСЇІ (1,вл). Твердий продукт, що о осів (приблизно 138г) фільтрували і промивали толуолом. Твердий продукт суспендували в суміші толуолу (400мл) і води (100мл). Суміш охолоджували до 57С і обробляли 2,5н. Маон (186мл) і після цього змішували при ко кімнатній температурі до розчинення твердого продукту. Толуоловий шар відокремлюваляли від водної фази і промивали водою і соляним розчином, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували до об'єму 60 75мл (89г). До залишку додавали етилацетат (25мл) і гексан (25мл), після чого починав кристалізуватися необхідний спиртовий продукт. Через ЗОхв для підсилення подальшого кристалізування додавали ще 5Омл гексану. Твердий продукт відфільтровували і промивали 5Омл гексану, одержуючи 34,9г продукту в першому виході. Другий вихід продукту (5,6г) виділяли повторною фільтрацією маточного розчину. Обидва виходи об'єднували і перекристалізовували з етилацетату (2О0мл) і гексану (ЗОмл), одержуючи 40г (35-2-|біс 65 (фенілметил) аміно| бензопропанолу, 4095-ний вихід з І-фенілаланину. Додаткові 7г (795) продукту можуть бути отримані в результаті перекристалізації маточного концентрованого розчину. ТСХ продукту з К-О0,23 (див.еь
1095 етилацетату/гексан, силікагель); "НЯМ (СОСІ5) 65 2,44 (т, 1Н), 3,09 (т, 2Н), 3,33 (т, 1Н), 3,48 і 3,92 (АВ-система, 4Н, дв-13,3 Гц), 3,52 (т, 1Н) і 7,23 (т, 15Н); (9302? з 42,4 (с 1,45, СНЬСІ»); ДСК 77,672С. Аналіз: розраховано для Со23Но5ОМ: С 83,34; Н 7,60; М 4,23; виявлено С 83,43; Н 7,59; М 4,22, ЖХВР на хіральній стаціонарній фазі: колонка Сусіоропа І БР (250х4,б6мм внутрішній діаметр (В. Д.), рухома фаза: метанол/триетиламонійацетатний буфер з рН4а,2 (58:42, по об'єму), швидкість потоку О,5мл/хв, визначення детектором при 2ЗОнм і температурі 0"С. Час утримування: 11,25хв, час утримування необхідного енантіомеру: 12,5хв.
Спосіб 2: Одержування В5-2-Ібіс (фенілметил) аміно бензопропанолу М,М-дибензиліруванням 10. І-фенілаланінолу
ІЇ-фенілаланинол (176,6бг, 1,168 моля) додавали до змішуванного розчину карбоната калію (484,6бг, 3,506 моля) в 710 мл води. Суміш нагрівали до 657С в атмосфері азоту. Додавали розчин бензилброміду (400 г, 2,339 моля) в етанолі (ЗО5мл) з такою швидкістю, щоб підтримувати температуру між 60 і 68"С. Двофазний розчин змішували при 657"С впродовж 55хв і після цього давали охолодитися до 10"С при інтенсивному змішуванні. 12 Маслянистий продукт твердів у вигляді невеликих гранул, продукт розбавляли 2,0л водопроводною водою і змішували впродовж 5хв до розчинення неорганічних побічних продуктів, продукт виділяли фільтрацією при пониженому тиску і промивали водою до одержування значення рН7. Отриманий неочищений продукт сушили на повітрі протягом ночі, одержуючи півоцтовий твердий продукт (407г), що перекристалізовували з 1,1/л етилацетату/гептану (1:10, за об'єму), продукт виділяли фільтрацією (при -8"С), промивали 1,бл холодної суміші (-107С) етилацетат/гептан (1:10, по об'єму) і сушили на повітрі, одержуючи З339г (вихід 88905). В5-2-|біс (фенілметил) аміно) бензопропанолу, (л-71,5-73,07"С. При необхідності додаткова кількість продукту може бути отримана з маточного розчину. Інші аналітичні характеристики ідентичні таким для сполуки, отриманої згідно способу 1.
Приклад 2 с
С (о)
М Ф
Га! сч н «- (Се)
Отримання 25-Їбіс (фенілметил) аміно) бензопропанальдегіду
Зо Спосіб 1: о 25-І(біс (фенілметил) аміно) бензопропанол (200г, 0,604 моля) розчиняли в триетиламіні (ЗООмл, 2,15 моля).
Суміш охолоджували до 12"7С і додавали розчин комплексу триоксид сірки/піридин (З380г, 2,39 моля) в ДМСО (1,б6л) з такою швидкістю, щоб підтримувати температуру від 8 до 17"С (час додавання 1,0 годин). Розчин « змішували при температурі навколишнього середовища в атмосфері азоту впродовж 1,5 годин, і до цього часу за даним ТСХ-аналізу (суміш 3395 етилацетату/гексан, силікагель) реакція була завершена. Реакційну суміш в) с охолоджували крижаною водою і реакцію припиняли за допомогою додавання 1,бл холодної води (10-1575) "» впродовж 45хв. Розчин, що утворився, екстрагували етилацетатом (2,0л), промивали 590-ною лимонною " кислотою (2,0л) і соляним розчином (2,2л), сушили над Мо5зоО у; (280г) і фільтрували. Розчинник вилучали за допомогою роторного випарника при 35-40" і після цього сушили під вакуумом, одержуючи 198,8г 25-|біс (фенілметил) аміно| бензопропанальдегіду у вигляді масла світло-жовтого кольору (99,995). Отриманий о неочищений продукт був достатньо чистим для його використання безпосередньо на наступній, стадії без б додаткового очищення. Аналітичні характеристики. , сполуки відповідали таким, відомим з опублікованним з літературним даним, (с) р72-92,92 (с 1,87, СНоСІ»); ТН-ЯМе (400МГуц, СОСІ5) 5 2,94 і 3,15 (АВХ-система, 2Н,
Удв-13,9 Гц, ддх- 7,9Гц і Увх-6,2 Гц), 3,56 (Б 1Н, 9У-7,1Гц), 3,69 і 3,82 (АВ-система, 4Н, ддв-13,7Гц), 7,25 (т, іме) 50 15Н) і 9,72 (в, 1Н); МСВР: розраховано для: (М'-1) СозН. МО 330, 450, Виявлено: 330,1836, Аналіз: розраховано с для СозНозОМ: С 83,86; Н 7,04; М 4,25; виявлено С 83,64; Н 7,42; М 4,19, ЖХВР на хіральній стаціонарній фазі (5,5): колонка Рігкіеє-МУпеіК-О 1 (250х4,6мм внутрішній діаметр (В.Д.)), рухома фаза: гексан/ізопропанол (99,5:0,5, за об'ємом), швидкість потоку 1,5мл/хв, визначення УФ-детектором при 21Онм. Час утримання необхідного 5-ізомеру: 8,75хв, час утримання К-енантіомера: 10,62хв.
Спосіб 2:
ГФ) Розчин оксалілхлориду (8,4мл, 0,096 моля) в дихлорметані (240мл) охолоджували до -747С. Після цього з поволі додавали розчин ДМСО (12,Омл, 0,155 моля) в дихлорметані (5Омл) з такою швидкістю, щоб підтримувати температуру на рівні -747С (час додавання «1,25 годин). Суміш змішували впродовж 5 хв, а після цього додавали во розчин ВЗ-2-Ібіс (фенілметил) аміно| бензопропанолу (0,074 моля) в 100 мл дихлорметану (час додавання -20 хв, температура від -75"Сдо -68"С). Розчин змішували при -78"С впродовж З5Бху в атмосфері азоту. Після цього впродовж 10хв (температура від -787С до -68"С) додавали триетиламін (41,2мл, 0,295 моля), після чого осідала амонієва сіль. Холодну суміш змішували впродовж ЗОхв і після цього додавали воду (225мл). Дихлорметановий шар відокремлювали від водної фази і промивали водою, соляним розчином, сушили над сульфатом магнію, 65 фільтрували та концентрували. Залишок розріджували етилацетатом і гексаном і після цього фільтрували для наступного вилучення амонієвої солі. Фільтрат концентрували, одержуючи «щ5-|біс (фенілметил) аміно)
бензопропанальдегід. Альдегід використовували на наступній стадії без очищування.
Спосіб 3:
До суміші, що містить 1,0г (3,0 моля) р -2 - (біс (фенілметил) аміно) бензопропанолу, 0,531г (4,53 моля)
М-метилморфоліну, 2,27г молекулярних сит (4А) і 9,їмл ацетонітрилу, додавали 5Змг (0,15 моля) тетрапропіламонійперутенату (ТПАП). Суміш змішували впродовж 40хв при кімнатній температурі та концентрували при зниженому тиску. Залишок суспендували в 15мл етилацетату, фільтрували через подушку з силікагелю. Фільтрат концентрували при зниженому тиску з отриманням продукту, що містить приблизно 5090 с.5-2-І|біс (фенілметил) аміно) бензопропанальдегіду у вигляді масла світло-жовтого кольору.
Спосіб 4:
До розчину, що містить 1,0г (3,02 моля) рВЗ-2-Ібіс (фенілметил) аміно| бензопропанолу в 9,0 мл толуолу, додавали 4,69мг (0,03 моля) 2,2,6,6-тетраметил-1-піперидинілокси (ТЕМПО) як вільний радикал, 0,32г (3,11 моля) броміду натрію, 9,Омл етилацетату і 1,5мл води, Суміш охолоджували до 0"С і поволі додавали впродовж 2Бху водний розчин 2,87мл 590-ного побутового хлорного вапна, що містить 0,735г (8,75 моля) бікарбонату 75 натрію і 8,53мл води. Суміш змішували при 0"С впродовж бОохв. При змішуванні впродовж 10хв додавали ще дві порції (по 1,44мл кожна) хлорного вапна. Двофазній суміші давали поділитися. Водний шар екстрагували двічі 20мл етилацетату. Об'єднаний органічний шар промивали 4,Омл розчину, що містить 25 мг йодиду калію і воду (4,Омл), 20мл 1095-ного водного розчину тіосульфату натрію і після цього соляним розчином. Органічний розчин сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, одержуючи 1,3г неочищеного масла, що містить невелику кількість необхідного альдегіду, тобто «5-Ібіс (фенілметил) аміно) бензопропанальдегіду.
Спосіб 5:
За методикою, аналогічною описаній у способі 1 даного прикладу, за винятком того, що використали 3,0 еквіваленти комплексу триоксид сірки/піридин, виділяли с«5-|біс (фенілметил) аміно| бензопропанальдегід з. СМ виходом, який можна зіставити. о
Приклад З
С й
М сч «- о (Се)
ІС в)
Отримання М.М-дибензил-3 (5)-аміно-1.2-(5)-епокси-4-фенілбутану
Спосіб 1:
Розчин, що містить «95-|(біс (фенілметил) аміно| бензопропанальдегід (191,7г, 0,58 моля) і хлорйодметан « (збамл, 0,77 моля) в тетрагідрофурані (1,8л), охолоджували до температури від -30 до -35"С в реакторі з шщ с неіржавіючої сталі в атмосфері азоту (можна також працювати і при нижчій температурі, такій, як -70"С, однак . вищі температури легше одержувати при крупномасштабних процесах). Після цього додавали розчин н а -бутиллітію в гексані (1,6М, Збб5мл, 0,58 моля) з такою швидкістю, щоб підтримувати температуру нижче -2576.
Після додавання суміш змішували при температурі від -30 до -35"'С впродовж 10хв. Додаткові додавання реагентів здійснювали наступним чином. (1) Додавали додаткову порцію хлорйодметану (17 мл), після цього н «сл -бутиллітій (110мл) при температурі не вище -25"С. Після додавання суміш змішували при температурі від -30 до -357"С впродовж 10хв. Цю процедуру повторювали ще один раз. (2) Додавали додаткову порцію хлорйодметану іа (8,5мл, 0,11 моля), після цього н-бутиллітій (5бмл, 0,088 моля) при температурі не вище -257С. Після - додавання суміш змішували при температурі від -30 до -35"С впродовж 10хв. Цю процедуру повторювали п'ять разів. (3) Додавали додаткову порцію хлорйодметану (8,5мл, 0,11 моля), після цього н -бутиллітій (З7мл, 0,059 о моля) при температурі не вище -25"С. Після додавання суміш змішували при температурі від -30 до-35'С
Ге) впродовж 10 хв. Цю процедуру повторювали ще один раз. Припиняли зовнішнє охолоджування і суміш нагрівали до температури навколишнього середовища впродовж 4-16 годин, після чого ТСХ (силікагель, суміш 2090 етилацетату/гексан) показала, що реакція завершена. Реакційну суміш охолоджували до 107С і реакцію припиняли, додаючи 1452г 1695-ного розчину хлориду амонію (отриманого розчином 232г хлориду амонію в 1220мл води), підтримуючи температуру нижче 23"С. Суміш змішували впродовж 10Охв і поділяли органічний і (Ф, водний шари. Водну фазу екстрагували етилацетатом (2х500мл). Зтилацетатний шар об'єднували з ка тетрагідрофурановим шаром. Об'єднаний розчин сушили над сульфатом магнію (220г), фільтрували та концентрували на роторном випарникові при 65"С. Залишок у вигляді коричневого масла сушили при 707С у бо вакуумі (0,8бар) впродовж 1 години, одержуючи 222,8г неочищеного продукту. (Маса неочищеного продукту складала 210095. Внаслідок відносної нестабільності продукту на силікагелі неочищений продукт звичайно використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищування). Співвідношення діастереомірів неочищеної суміші визначали протонним ЯМР: (25)/(2К): 86:14, Характеристики хворного і основного епоксидних діастереомірів в цій суміші визначали за допомогою ТСХ -аналізу (силікагель, суміш 1090 б5 етилацетату /гексан), КО, 29 і 0,32 відповідно. Аналітичний зразок кожного з цих діастереоміров одержували очисткою за допомогою хроматографії на силікагелі (суміш 3906 етилацетату/гексан), при цьому були отримані наступні характеристики:
М,М, хе-трис (фенілметил)-25-оксиранметанумін: "ІН -ЯМР (400МГЦ, СОСІз) 5 2,49 і 2,51 (АВ -система, 1Н, Одв-2,82Гц), 2,76 і 2,77 (АВ -система, 1Н,
ЗАв-4,03Г), 2,83 (т, 2Н), 2,99 і 3,03 (АВ -система, 1Н, УАВ-10,1Гц), 3,15 (т, 1Н), 3,73 і 3,84 (АВ -система, 4Н,
Удв-14,00Гц), 7,21 (т, 158); "Н -ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 139,55, 129,45, 128,42, 128,14, 128,09, 126,84, 125,97,60,32, 54,23, 52,13,45,99, 33,76: МСВР розраховане для: С2/НовМО (М'-1) 344 477, виявлене: 344,2003;
М, М, ао-трис (фенілметил)-2К-оксиранметанумін:
ТН -ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІв) 5 2,20 (т, 1Н), 2,59 (т, 1Н), 2,75 (т, 2Н), 2,97 (т, 1Н), 3,14 (т, 1Н), 3,85 70 (АВ -система, 4Н), 7,25 (т, 15Н). ЖХВР на хиральній стаціонарній фазі: колонка РігкІе -УУпеїЇКк-О 1 (250х4 бмм
В.Д), рухома фаза: гексан/ізопропанол (99,5:0,5, 0/0), швидкість потоку 1,5 мл/хв, визначення УФ-детектором при 21Онм. Час утримання продукту (8). 9,38хв, час утримання енантіомеру (4): 13,75хв.
Спосіб 2:
Розчин, що містить 0,704 моля неочищеного альдегіду і хлорйодметан (7,Омл, 0,096 моля) в тетрагідрофурані т (285мл) охолоджували до -78"С в атмосфері азоту. Після цього додавали 4,6М розчин и-бутиллитію в гексані (25мл, 0,040 моля) з такою швидкістю, щоб підтримувати температуру на рівні -757С (час додавання 15хв). Після першого додавання знов додавали хлорйодметан (1,бмл, 0,022 моля), а після цього н-бутиллітій (2Змл, 0,037 моля), підтримуючи температуру на рівні -75"С. Суміш змішували впродовж 15бхв. Кожний з реагентів, хлорйодметан (0,7Омл, 0,010 моля) і н -бутиллітій (бмл, 0,008 моля), додавали ще чотири рази впродовж 45хв 20 при -75"С. Охолоджуючу баню після цього вилучали і розчин нагрівали до 227"С впродовж 1,5 годин. Суміш виливали в ЗООмл насиченого водного розчину хлориду амонію. Відділяли тетрагідрофурановий шар. Водну фазу екстрагували етилацетатом (1х30Омл). Об'єднані органічні шари промивали соляним розчином, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи масло коричневого кольору (27,4г). продукт може використовуватися на наступній стадії без подальшого очищування. Необхідний діастереомір може бути с 29 очищений перекристаллізацією на наступній стадії, продукт також може бути очищений хроматографією. Ге)
Спосіб 3:
Розчин, що містить «5-|біс (фенілметил) аміно| бензопропанальдегід (178,84г, 0,54 моля) і бромхлорметан (4бмл, 0,71 моля) в тетрагідрофурані (1,6л), охолоджували до температури від -30 до -357"С в реакторі з ФУ 30 неіржавіючої сталі в атмосфері азоту (можна працювати також при більш низькій температурі, такий, як -702С, однак більш високі температури легше одержувати при крупномасштабних процесах). Розчин н-бутиллітія в с гексані (1,6М, 34Омл, 0,54 моля) додавали з такою швидкістю, щоб підтримувати температуру нижче -257С. Після - додавання суміш змішували при температурі від -30 до 357"С впродовж 10хв. Додаткові додавання реагентів здійснювали наступним чином. (1) Додавали додаткову порцію бромхлорметану (14мл), а після цього (Се) 35 н-бутиллітій (102мл) при температурі не вище -25"С. Після додавання суміш змішували при температурі від -30 ю до -35'С впродовж 1Охв. Цю процедуру повторювали ще один раз. (2) Додавали додаткову порцію бромхлорметану (7мл, 0,11 моля), а після цього н-бутиллітій (51мл, 0,082 моля) при температурі не вище -2576.
Після додавання суміш змішували при температурі від -30 до З35"Свпродовж 10хв. Цю процедуру повторювали п'ять раз. (3) Додавали додаткову порцію , бромхлорметану (7мл, 0,11 моля), а після цього н-бутиллітій (5імл, « 20 0,082 моля) при температурі не вище -257С. Після додавання суміш змішували при температурі від -30 до З35"С з впродовж 10хв. Цю процедуру повторювали ще один раз. Припиняли зовнішнє охолоджування і суміш нагрівали с до температури навколишньої середи впродовж 4-16 годин, після чого ТСХ (силікагель, суміш 2090 :з» етилацетату/гексан) показала, що реакція завершена. Реакційну суміш охолоджували до 107С і реакцію припиняли додаванням 1452г 1695 -ного розчину хлориду амонію (отриманого розчиненням 232г хлориду амонію в 1220мл води), підтримуючи температуру нижче 23"С. Суміш змішували впродовж 10хв і поділяли органічний і сл водний шари. Водну фазу екстрагували етилацетатом (2х500мл). Зтилацетатний шар об'єднували з тетрагідрофурановим шаром. Об'єднаний розчин сушили над сульфатом магнію (220г), фільтрували та (22) концентрували на роторном випарникові при 65"С. Залишок у вигляді коричневого масла сушили при 707С у - вакуумі (0,8бар) впродовж 1 години, одержуючи 222,8г неочищеного продукту.
Спосіб 4: й й - ко Використали засоби, описані в способі З даного прикладу, за винятком того, що температура реакції с складала -20"С. Отриманий М,М, «5-трис (фенілметил)-25-оксиранметанумін являв собою суміш діастереомірів меншої чистоти у порівнянні з отриманої по засобу 3.
Спосіб 5:
Використали засоби, описані в способі З даного прикладу, за винятком того, що температури реакції складали від -70 до -78"С. Отриманий М,М, «5-трис (фенілметил)-25-оксиранметанумін являв собою суміш (Ф. діастереомірів, яку безпосередньо застосовували на наступній стадії без додаткового очищування. ко Спосіб 6:
Використали засоби, описані в способі З даного прикладу, за винятком того, що безперервне додавання во бромхлорметану і н-бутиллитія здійснювали при температурі від -30 до -35"С. Після здійснення реакції і відповідної обробки, як описано в способі З даного прикладу, виділяли необхідний М,М, о5-трис (фенілметил)-25-оксиранметанумін з виходом і чистотою, що можна зіставити.
Спосіб 7:
Використали засоби, описані в способі 2 даного прикладу, за винятком того, що замість хлорйодметану 65 застосовували дибромметан. Після здійснення реакції і відповідної обробки, як описане в способі 2 даного прикладу, виділяли необхідний М,М, «5-трис (фенілметил)-25-оксиранметанумін.
Приклад 4
М МН
СУТ
Отримання М-ІЗ (5)-ІЇМ,М-біс (фенілметил) аміно)|-2-(К)-гідрокси-4 -фенілбутил|-М-ізобутиламіну
До розчину М, М-дибензил-3 (5)-аміно-1,2(5)-епокси-4-фенілбутану (388,5г, 1,13 моля) в ізопропанолі 75 (2,7л) (або в етилацетаті) впродовж 2хв додавали ізобутиламін (1,7кг, 23,1 моля). Температура підвищувалася від 257"С до 30"С. Розчин нагрівали до 82"7С і змішували при цій температурі впродовж 1,5 годин. Теплий розчин концентрували при зниженому тиску і при 65"С. Залишок у вигляді масла коричневого кольору переносили в колбу об'ємом Зл і сушили у вакуумі (О0,юбмм рт. ст.) впродовж 16 годин, одержуючи 450г З (5)-(М,М-біс (фенілметил) аміно|-4-фенілбутан-2К-ол у вигляді неочищеного масла.
Аналітичний зразок основного діастереомірного продукту одержували очисткою невеликого зразка неочищеного продукту за допомогою хроматографії на силікагелі (суміш 4095 етилацетату/гексан). ТСХ -аналіз: силікагель, суміш 4095 етилацетату/гексан; КГ-0,28; ЖХВР -аналіз: ультрасферна колонка типу 005, 2590 триетиламіно/фосфатний буфер з рНЗ - ацетонітрил, швидкість потоку їмл/хв, УФ-детектор; час утримання 7,49хв; МСВР: розрахований для: СовНо7М2О (М'-1) 417,616, виявлений: 417,2887, Аналітичний зразок хворного Ге! діастереомірного продукту, тобто З (5)-ІМ, М-біс (фенілметил) аміно|-4-фенілбутан-25-ола, одержували о очищенням невеликого зразка неочищенного продукту за допомогою хроматографії на силікагелі (суміш 4090 етилацетату/гексан).
Приклад 5 (22) сч
НаС20, т н (Се) зв ВТМ М ю 7 ь
РІЇ «
Отримання оксалату М-|З (5)-(М,М-біс (фенілметил) аміно)|-2-(К)-гідрокси-4-фенілбутил/|-М -ізобутиламіну - с До розчину щавлевої кислоти (8,08г, 89,72 моля) в метанолі (Убмл) впродовж 15хв додавали розчин а неочищеного З (5)-ІМ,М-біс (фенілметил) аміно|-1--2 -метилпропіл) аміно-4-фенілбутан-2К-олу (39, 6б8г, що "» містить приблизно 25,44г (61,06 моля) З (5), 2 (К)-ізомеру і приблизно 4,49г (10,78 моля) З (5), 2 (5)-ізомеру, в етилацетаті (ФОмл). Суміш змішували при кімнатній температурі впродовж приблизно 2 годин.
Твердий продукт виділяли фільтрацією, промивали етилацетатом (2х20мл) і сушили під вакуумом впродовж 1 приблизно 1 години, одержуючи 21,86г (вихід ізомеру 70,790) солі з 9795 -ною діастереомірною чистотою (за б даними про площу піків при ЖХВР-аналізі). ЖХВР-аналізі: колонка типу Мудес-пептид/Отеїн С18, УФ -детектор, 254нм, швидкість потоку 2мл/хв, градієнт ХА-0,0595 трифтороцтова кислота у воді, 5-0,0596 трифтороцтова - кислота в ацетонітрилі, Охв 7590 А/2595 Б, ЗОхв 1095 А/9095 Б, ЗбБхв 1095 А/90905 Б, З/хв 7595 А/25905 Б); час т 50 утримання 10,68хв для З (5), 2 (К) -ізомеру і 9,7З3хв для З (5), 2 (5) -ізомеру). Є дл 174,99"С; микроаналіз: розрахован: С 71,05905, Н 7,5095, М 5,5395; виявлене С 71,71905, Н 7,75905, М 5,3990. іЧе) В альтернативному варіанті дигідрат щавелевої кислоти (119г, 0,94 моля) додавали в круглодонную колбу об'ємом 5000мл, обладнану механічною мешалкою і капельною вирвою. Додавали метанол (100Омл) і суміш змішували до повного розчинення. Впродовж 20хв додавали розчин неочищеного З (5)-ІМ,М-біс (фенілметил) аміно|-1--2-метилпропіл) аміно-4-фенілбутан-2 (К)-ола в етилацетаті (1800мл, 0,212г ізомерів аміноспирту/мл, 0,9160 моля). Суміш змішували впродовж 18 годин і твердий продукт виділяли центрифугуванням при 400ха у о вигляді шести порцій. Кожну порцію промивали 125мл етилацетату. Після цього сіль збирали і сушили впродовж іме) ночі при тиску Тторр, одержуючи 336,3г продукту (71956 по відношенню до загального змісту аміноспирту). Дані
ЖХВР/МС (електроспрей) відповідали необхідному продукту (т/2 417 (М-АНІ). 60 В альтернативному варіанті неочищений З (5)-(М,М-біс (фенілметил) аміно|-1--2-метилпропіл) аміно-4-фенілбутан-2 (К)-ол (5г) розчиняли в метил-трет-бутиловому ефірі (МТБЕ) (1Омл) і додавали щавлеву кислоту (1г) в метанолі (4мл). Суміш змішували впродовж приблизно 2 годин. Що утворився твердий продукт фільтрували, промивали холодним МТБЕ і сушили, одержуючи 2,1г білий твердий продукт з 98,9956-ною діастереомірною чистотою (за даними про площу піків при ЖХВР-аналізі). 65 Приклад 6
Отримання ацетату М-|З (5)-(М.-біс (фенілметил) аміно|-2-(К)-гідрокси-4-фенілбутил/)|-М-ізобутиламіну
До розчину неочищеного З (5)-М,М-біс (фенілметил) аміно|-1--2-метилпропіл) аміно-4-фенілбутан-2 (К)-ола в метил-трет-бутиловому ефірі (МТБЕ) (45мл, 1,1г ізомерів аміноспирту/мл) по краплям додавали оцтову кислоту (б,9мл). Суміш змішували при кімнатній температурі впродовж приблизно 1 години. Розчинник вилучали у вакуумі, одержуючи масло коричневого кольору у вигляді продукту з приблизно 8595-ною діастереомірною чистотою (за даними про площу піків при ЖХВР-аналізі). Коричневе масло кристалізували наступним чином: 0,2г масла розчиняли при нагріванні в першому розчинникові, одержуючи прозорий розчин, додавали другий розчинник до тих пір, доки розчин не ставав каламутним, суміш знов нагрівали до отримання прозорого розчину, вносили затравку у вигляді продукту з приблизно 99956-ною діастереомірною чистотою, охолоджували до 7/0 Кімнатної температури і після цього витримували в холодильникові впродовж ночі. Кристали фільтрували, промивали другим розчинником і сушили. Діастереомірну чистоту кристалів оцінювали за площею піків при
ЖХВР -аналізі. Результати наведені в таблиці 1. й ме 10 теєан11111110мо101003 196
В альтернативному варіанті неочищений З (5)-(М,М-біс (фенілметил) аміно|-1--2-метилпропіл) аміно-4-фенілбутан-2 (К)-ол (50,0г, що містить приблизно З30,06бг (76,95 моля) З (5), 2 (К)-ізомеру і приблизно сч 5,66бг (13,58 моля) З (5), 2 (5)-ізомеру) розчиняли в метил-трет-бутиловому ефірі (45,Омл). До цього розчину впродовж приблизно 1Охв додавали оцтову кислоту (6б,90мл, 120,6 моля). Суміш змішували при кімнатній (о) температурі впродовж приблизно 1 години та концентрували при зниженому тиску. Маслянистий залишок очищували перекристалізацією з метил-трет-бутилового ефіру (3З2мл) і гептану (320мл). Твердий продукт виділяли фільтрацією, промивали холодним гептаном і сушили у вакуумі впродовж приблизно 1 години, Фу зо одержуючи 21,34г (вихід ізомеру 58,295) моноацетатної солі з 96956-ною діастереомірною чистотою (за даними про площу піків при ЖХВР -аналізі). Тлл 105-106; мікроаналіз: розраховано: С 75,5395, Н 8,3995, М 5,8790;. СМ виявлено С 75,05905, Н 8,7590, М 5,7190. «-
Приклад 7
Одержування тартрату М-(3(5)-ІМ.М-біс (фенілметил) аміно)-2-(К)-гідрокси-4-фенілбутил|-М-ізобутиламіну (Се)
Неочищений З (5)-ІМ,М-біс (фенілметил) аміно|-1--2 -метилпропіл) аміно-4-фенілбутан-2К-ол (10,48г, що ю містить приблизно 6,72г (16,13 моля) З (5), 2 (К)-ізомеру і приблизно 1,19г (2,85 моля) З (5), 2 (5)-ізомеру) розчиняли в тетрагідрофурані (10,0мл). До цього розчину впродовж приблизно 5хв додавали розчин І-винної кислоти (2,85г, 19 молей) в метанолі (5,0мл). Суміш змішували при кімнатній температурі впродовж приблизно 10хв та концентрували при зниженому тиску. До маслянистого залишку додавали метил-трет-бутиловий ефір « 20 (20,Омл) і суміш змішували при кімнатній температурі впродовж приблизно 1 години. Твердий продукт виділяли -о фільтрацією, одержуючи 7,50г неочищеної солі. Неочищену сіль очищали перекристалізацією з етилацетату і с гептану при кімнатній температурі, одержуючи 4,13г (вихід ізомеру 45,2965) тартрату з 95956-ною діастереомірною :з» чистотою (за даними про площу піків при ЖХВР-аналізі). Мікроаналіз: розраховано: С 67,76905, Н 7,41905, М 4,94905; виявлено С 70,06905, Н 7,47905, М 5,0790. 415 Приклад 8 сл Одержування дигідрохлориду І-ІЗ (5)-ІМ,М-біс (фенілметил) аміно|-2 (КО-гідрокси-4-бенілбутилі-М-ізобутиламіну (о) Неочищений З (5)-ІЇМ,М-біс (фенілметил) аміно|-1--2 -метилпропіл) аміно-4-фенілбутан-2 (К)-ол (10,0г, що - містить приблизно 6,41г (15,39 моля) З (5), 2 (К)-ізомеру і приблизно 1,13г (2,72 моля) З (5), 2 (5)-ізомеру) 5р розчиняли в тетрагідрофурані (20,Омл). До цього розчину впродовж приблизно 5хв додавали соляну кислоту іме) (20мл, 6б,Он.). Суміш змішували при кімнатній температурі впродовж приблизно 1 години та концентрували при с зниженому тиску. Залишок перекристалізували з етанолу при 0"С, одержуючи 3,20г (вихід ізомеру 42,7965) дихлориду з 9896-ною діастереомірною чистотою (за даними про площу пиків при ЖХВР -аналізі). Микроаналіз: розраховано: С 68,64905, Н 7,7690, М 5,7295; виявлено С 68,79905, Н 8,0790, М 5,5590.
Приклад 9
Одержування толуолсульфонату І-ІЗ (5)-ІМ,М-біс (фенілметил) аміно|-2 (Ф) (КО-гідрокси-4-фенілбутил|-М-ізобутиламіну г Неочищений 3 (5)-ІМ,М-біс (фенілметил) аміно|-1--2-метилпропіл) аміно-4-фенілбутан-2 (К)-ол (5,0г, що містить приблизно 3,18г (7,63 моля) З (5), 2 (К)-ізомеру і приблизно 0,56г (1,35 моля) З (5), 2 (5) -ізомеру) бор розчиняли в метил-трет-бутиловом ефірі (10,Омл). До цього розчину впродовж приблизно бхв додавали розчин толуолсульфонової кислоти (2,28г, 12 молей) в метил-трет-бутиловом ефірі (2,Омл) і метанол (2,0мл). Суміш змішували при кімнатній температурі впродовж приблизно 2 годин та концентрували при зниженому тиску.
Залишок перекристалізовували з метил-трет-бутилового ефіру і гептану при 0"С, фільтрували, промивали холодним гептаном і сушили у вакуумі, одержуючи 1,85г (вихід ізомеру 40,095) монотолуолсульфонату з бе 9790-ною діастереомірною чистотою (за даними про площу піків при ЖХВР-аналізі).
Приклад 10
Одержування метансульфонату І-ІЗ (5)-ІМ,М-біс (фенілметил) аміно|-2 (К)-гідрокси-4-фенілбутил|-М-изобутиламіну
Неочищений З (5)-(М,М-біс (фенілметил) аміно|-1--2-метилпропіл) аміно-4-фенілбутан-2 (К)-ол (10,68г, що містить приблизно 6,85г (16,44 моля) З (5), 2 (К)-ізомеру і приблизно 1,21г (2,90 моля) З (5), 2 (5)-ізомеру) розчиняли в тетрагідрофурані (10,О0мл). До цього розчину додавали метансульфонову кислоту (1,25мл, 19,26 молей). Суміш змішували при кімнатній температурі впродовж приблизно 2 годин та концентрували при зниженому тиску. Маслянистий залишок перекристалізовували з метанолу і води при 0"С, фільтрували, промивали холодним метанолом/водою (1:4) і сушили у вакуумі, одержуючи 2,40г (вихід ізомеру 28,5905) 7/0 Ммонометансульфонату з 9895-ною діастереомірною чистотою (за даними О площу піків при ЖХВР-аналізі).
Приклад 11
Одержування М-бензил-і -фенілаланінолу
Спосіб 1:
ІЇ-фенілаланінол (89,51г, 0,592 моля) розчиняли в З/5мл метанолу в атмосфері инертного газу, додавали 7/5 395,92г (0,592 моля) крижаної оцтової кислоти і 50мл метанолу, а після цього додавали розчин, що містить 62,83г (0,592 моля) бензальдегіду в 100мл метанолу. Суміш охолоджували до приблизно 157С і приблизно впродовж 40хв додавали розчин, що містить 134,6бг (2,14 моля) ціанборогідрида натрію в 7/0Омл метанолу, підтримуючи температуру між 1572 і 257"С. Суміш змішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин.
Суміш концентрували при зниженому тиску і розподіляли між Тл 2М розчину гідроксиду амонію і 2л простого 2о ефіру. Ефірний шар промивали тл 1М розчину гідроксиду амонію, двічі ХбОмл води, 500мл соляного розчину і сушили над сульфатом магнію впродовж 1 години. Ефірний шар фільтрували, концентрували при зниженому тиску і неочищений твердий продукт перекристалізовували з 11О0мл етилацетату і 1,3л гексану, одержуючи 115г (вихід 8196) М-бензил-іІ -фенілаланінолу у вигляді білої твердої речовини.
Спосіб 2: с
І-фенілаланінол (5г, 33 моля) і 3,59г (33,83 моля) бензальдегіду розчиняли в 55мл ЗА етанолу в атмосфері інертного газу у вібраторі Парра і суміш нагрівали до б0"С впродовж 2,7 годин. Суміш охолоджували до і) приблизно 25"С, додавали 0,99г 595-ної платини на вугіллі і суміш гідрували при тиску водня бофунтів/кв.дюйм і 40"С впродовж 10 годин. Каталізатор відфільтровували, продукт концентрували при зниженому тиску і неочищений твердий продукт перекристалізовували з 15О0мл гептану, одержуючи 3,83г (вихід 48905) б зо М-бензил-і -фенілаланінолу у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 12 с
Одержування М-(трет-бутоксикарбоніл)-М -бензил-І! -фенілаланінолу «-
М-бензил-і -фенілаланінол (2,9г, 12 молей) розчиняли в Змл триетиламіну і 27мл метанолу і додавали 5,25г (24,1 моля) ди-трет-бутилдикарбонату. Суміш нагрівали до 60"С впродовж ЗБбхв та концентрували при ісе) зв Зниженому тиску. Залишок розчиняли в 15О0мл етилацетату і двічі промивали 1Омл холодною (0-57) ю розбавленою соляною кислотою (рН від 2,5 до 3), 15мл води, їОмл соляного розчину, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт у вигляді масла очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (етилацетат: гексан в якості розчинника для елюірування, 12:3), одержуючи 3,98г (вихід 97905) безбарвного масла. «
Приклад 13 Одержування М - (трет-бутоксикарбоніл) -М -бензил -І. -фенілаланіналу з с Спосіб 1: . До розчину, що містить 0,32г (0,94 моля) М - (трет-бутоксикарбоніл) -М -бензил -І. -фенілаланінолу в 2,8мл и? толуолу, додавали 2,4мг (0,015 моля) 2,2, 6,6 -тетраметил -1 -піперидинілоксиду (ТЕМПО) в якості вільного радикалу, О,1г (0,97 моля) броміду натрію, 2,8мл етилацетату і 0,34мл води. Суміш охолоджували до 0"С і
Впродовж ЗОхв поволі додавали 4,2мл водного розчину 595 -ной побутового хлорного вапна, що містить 0,23г с (3З,Омл, 2,738 моля) бікарбонату натрію. Суміш змішували при 0"С впродовж 10хв. Додавали ще три порції (по
О,4мл кожна) хлорного вапна з наступним змішуванням впродовж 1Охв після кожного додавання до поглинання
Ме, всього вхідного продукту. Двуфазній суміші давали поділитися. Водний шар двічі екстрагували вмл толуолу. - Об'єднаний органічний шар промивали 1,25мл розчину, що містить 0,075г йодиду калію, бісульфат натрію (0,125г) і воду (1,1 мл), 1,25 мл 1095 -ного водного розчину тиосульфату натрію, 1,25мл фосфатного буферу з ю рН? і 1,5мл соляного розчину. Органічний розчин сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували
Ге) при зниженому тиску, одержуючи 0,32г (вихід 10095) М -(трет-бутоксикарбоніл) -М -бензил -І. -фенілаланіналю.
Спосіб 2:
До розчину 2,38г (6,98 моля) М - (трет-бутоксикарбоніл) -М -бензил -І -фенілаланінолу в 3,вмл (27,2 моля) ов триетиламіну при 710"С додавали розчин 4,33г (27,2 моля) комплексу триоксид сірки/піридин в 1Т7мл диметилсульфоксиду. Суміш нагрівали до кімнатної температури і змішували впродовж 1 години. Додавали воду
Ф) (1бмл) і суміш екстрагували 20мл етилацетату. Органічний шар промивали 20мл 595 -ною лимонною кислотою, ка 2Омл води, 20мл соляного розчину, сушили над сульфатом магнію та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, одержуючи 2,37г (вихід 100965) М - (трет-бутоксикарбоніл) -М -бензил -І. -фенілаланіналю. во Приклад 14 б5
--- й 5-4
М й су ;
Одержування З (5) - ІМ - (трет-бутоксикарбоніл) -М-бензиламіно) -1,2 - (5)-епокси-4-фенілбутану
Спосіб 1:
Розчин, що містить 2,5г (7,37 моля) М - (трет-бутоксикарбоніл) -М -бензил -Ї -фенілаланіналю і 0,72мл т хлорйодметану в Збмл ТГФ, охолоджували до -78"С. Поволі додавали, підтримуючи температуру нижче -707С, 4,64 мл розчину н -бутиллития (1,6М в гексані, 7,42 моля). Суміш змішували впродовж 10хв при температурі між -7070 ії -757"С. Послідовно додавали ще дві порції по 0,22мл хлорйодметану і 1,4мл н -бутиллитія і після кожного додавання суміш змішували впродовж 1Охв при температурі між -707С і -757"С. Послідовно додавали ще чотири порції по 0,1їмл хлорйодметану і 0,7мл н -бутиллитія і після кожного додавання суміш змішували впродовж 10хв при температурі між -707С і 7570. Суміш нагрівали до кімнатної температури впродовж 3,5 годин.
Реакцію припиняли при температурі нижче 57"С додаванням 24мл крижаної води. Двофазні шари поділяли і водний шар двічі екстрагували ЗОмл етилацетату. Об'єднані органічні шари тричі промивали 10 мл води, після цього 1Омл соляного розчину, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, одержуючи 2,8г неочищеного масла жовтого кольору. Це неочищене масло (вихід 210095) є сумішшю сч діастереомірних епоксидів М, «5 -біс (фенілметил) -М - (трет-бутоксикарбоніл) -25 -оксиранметануміну і М, с5 о -біс (фенілметил) -М - (трет-бутоксикарбоніл) -2К -оксиранметануміну. Неочищену суміш використовували безпосередньо на наступній стадії без очищування.
Спосіб 2: ФУ 20 До суспензії, що містить 2,92г (13,28 моля) йодиду триметилсульфоксонію в 45мл ацетонітрилу, додавали 1,49г (13,28 моля) трет-бутоксиду калію. Додавали розчин, що містить З0г (885 моля) М - с (трет-бутоксикарбоніл) -М -бензил -Ї -фенілаланіналу в 18мл ацетонитр'илу, і суміш змішували при кімнатній «- температурі впродовж 71 години. Суміш розбавляли 15О0мл води і екстрагували двічі 200мл етилацетату.
Органічні шари об'єднували і промивали 100мл води, 5О0мл соляного розчину, сушили над сульфатом натрію, (Се) фільтрували та концентрували при зниженому тиску, одержуючи 3,0г неочищеного масла жовтого кольору. ю
Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (етилацетат: гексан як розчинник для елюірування, 1:8), одержуючи 1,02г (вихід 32,795) суміш двох діастереомірів: М, о -біс (фенілметил) -М - (трет-бутоксикарбоніл) -25 -оксиранметануміну і М, аз -біс (фенілметил) -М - (трет-бутоксикарбоніл) -2К -оксиранметануміну. « 20 Спосіб 3: ш-в с До суспензії, що містить 0,90г (4,42 моля) йодиду триметилсульфонію в 18мл ацетонітрилу, додавали 0,495г (4,42 моля) трет-бутоксиду калію. Додавали розчин, що містить 1,0г (2,95 моля) М - (трет-бутоксикарбоніл) -М :з» -бензил -Ї. -фенілаланіналюя в 7мл ацетонітрилу, і суміш змішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Суміш розбавляли 8Омл води і екстрагували двічі вОмл етилацетату. Органічні шари об'єднували і промивали 100мл води, ЗОмл соляного розчину, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували с при зниженому тиску, одержуючи 1,04г неочищеного масла жовтого кольору. Неочищений продукт буй сумішшю двох діастереомірів: М, 55 -біс (фенілметил) -М- (трет-бутоксикарбоніл) -25 -оксиранметануміну і М, аз -біс
Ме (фенілметил) -М - (трет-бутоксикарбоніл) -2К -оксиранметануміну. - Приклад 15 во -- 3е) о в--і
М МН
(Ф; он іме) 60 Одержування 35 - ІМ - (трет-бутоксикарбоніл) -М - (фенілметил) аміно|-ї - (2 -метилпропіл) аміно -4 -фенілбутан -2К -олу
До розчину, що містить 500мг (1,42 моля) неочищеного епоксиду (суміш двох діастереомірів М, о -біс (фенілметил) -М - (трет-бутоксикарбоніл) -25 -оксиранметануміну і М, о -біс (фенілметил) -М - (трет-бутоксикарбоніл) -2К -оксиранметануміну) в 0,98мл ізопропанолу, додавали 0,71 мл (7,14 моля) 65 ізобутиламіну. Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником при 85 -907С впродовж 1,5 годин. Суміш концентрували при зниженому тиску і продукт у вигляді масла очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (хлороформ: метанол в якості розчинника для елюірування, 100:6), одержуючи ЗЗОмг 35 - |М - (трет-бутоксикарбоніл) -М - (фенілметил) аміно) -1 - (2 -метилпропіл) аміно -4 -фенілбутан -2К -олу у вигляді безбарвного масла (вихід 54,590). Також виділяли 35 - |М - (трет-бутоксикарбоніл) -М - (фенілметил) аміно) -1 дог (2 -метилпропіл) аміно -4 -фенілбутан -25 -ол. Коли в якості вхідного матеріалу використали очищений М, оФ5 -біс (фенілметил) -М - (трет-бутоксикарбоніл) -25 -оксиранметанумін, то після очищування за допомогою хроматографії виділяли 35 -ІМ - (трет-бутоксикарбоніл)-М - (фенілметил) аміно|-1 - (2-метилпропіл) аміно -4 -фенілбутан -2К -ол з виходом 8690.
Приклад 16
З. Х о Й он он
Одержування 35 - (М -трет-бутоксикарбоніл) аміно -4 -фенілбутан -1, 2К -діолу
До розчину, що містить іг (3,39 моля) 25 - (М -трет-бутоксикарбоніл) аміно -15 -гідрокси -3 -фенілбутанової кислоти (фірмою, що поставляється Мірроп Кауаки, Японія) в бХОмл ТГФ, при 0"С додавали й що й Щи ;
БОмл комплексу боран -тгф (рідинний, 1,0М в ТГФ), підтримуючи температуру нижче 5"С. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і змішували впродовж 16 годин. Суміш охолоджували до 0"С і поволі додавали 20мл води для розкладу надлишка ВН 3 і припинення утворення продукту в суміші, підтримуючи температуру нижче 12"С. Після припинення реакції суміш змішували впродовж 20хв та концентрували при сч ре зниженому тиску. Реакційну суміш тричі екстрагували бОмл етилацетату. Органічні шари об'єднували і промивали 20мл води, 25мл насиченого розчину хлориду натрію та концентрували при зниженому тиску, (о) одержуючи 1,1г неочищеного масла. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (хлороформ: метанол в якості розчинника для елюірування, 10:6), одержуючи 90Омг (вихід 94496) 35 - (М -трет-бутоксикарбоніл) аміно -4 -фенілбутан -1, 2К -диолу у вигляді білої твердої речовини. Фу 20 Приклад 17 сч «- о
З. Х Ї - ю о М ОТ Іс)
Н он
Одержування 35 - (М -трет-бутоксикарбоніл) аміно -2К -гідрокси -4 -фенілбут -1 - лтлолуолсульфонату «
До розчину, що містить 744,8мг (2,65 моля) 35 - (М -трет-бутоксикарбоніл) аміно -4 -фенілбутан -1, 2К -диолу в 1Змл піридину, при 0"С у вигляді однієї порції додавали 914мг толуолсульфонілхлориду. Суміш не) с змішували при температурі від ОС до 5"С впродовж 5 годин. До реакційної суміші додавали суміш, що містить "з б,5мл етилацетату і 15мл 595 -ного водного розчину бікарбонату натрію, і змішували впродовж 5хв. Реакційну " суміш тричі екстрагували 5Омл етилацетату. Органічні шари об'єднували і промивали їбмл води, 1Омл насиченого розчину хлориду натрію та концентрували при зниженому тиску, одержуючи приблизно 1,1г щільної твердої речовини жовтого кольору. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі іні (етилацетат: гексан як розчинник для елюірування, 1:3) одержуючи 85Омл (вихід 7495) 35 - (М б -трет-бутоксикарбоніл) аміно -2К -гідрокси -4 -фенілбут -1 -ілтолуолсульфонату у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 18 - з 50 о во А
М
» ар он (Ф) Одержування З5 - |М - (трет-бутоксикарбоніл) аміно!|-1 - (2 -метилпропіл) аміно -4 -фенілбутан -2К -олу
Ге До розчину, що містить 9УОмг (0,207 моля) 35 - (М -трет-бутоксикарбоніл) аміно -2К -гідрокси -4 -фенілбут -1 -ілтолуолсульфонату в 0,14Змл ізопропанолу і О0,5мл толуолу, додавали 0,10Змл (1,034 моля) ізобутиламіну. во Суміш нагрівали до 80 -857С і змішували впродовж 1,5 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску при 40 -5072 і очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (хлороформ: метанол як розчинник для елюірування, 10:11), одержуючи 54,Умл (вихід 76,895) З5 - |М - (трет-бутоксикарбоніл) аміноЇ 1 - (2 -метилпропіл) аміно -4 -фенілбутан -2К -олу у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 19 б5
(в)
ХХ Н
(в) Ї т 70 Н он я
Одержування М - ІЗ (5) -бензилоксикарбоніламіно -2 (К) -гідрокси -4 -фенілбутилі -М -ізобутиламіну
Розділ А:
До розчину, що містить 75,0г (0,226 моля) хлорметилкетону М -бензилоксикарбоніл -І. -фенілаланіну в суміші з 807мл метанолу і 807мл тетрагідрофурану, при -2"С впродовж 100хв додавали 13,17г (0,348 моля, 1,54екв.) твердого борогідриду натрію. Розчинники вилучали при зниженому тиску при 40"С і залишок розчиняли в етилацетаті (приблизно Тл). Розчин промивали послідовно 1М бісульфатом калію, насиченим розчином бікарбонату натрію і після цього насиченим розчином хлориду натрію. Після сушки над безводним сульфатом магнію і фільтрації розчин прогоняли при зниженому тиску. До масла, що утворилося додавали гексан (приблизно 1л) і суміш нагрівали при змішуванні до 60"С. Після охолодження до кімнатної температури збирали твердий продукт і промивали 2л гексану. Твердий продукт, що утворився, перекристалізовували з гарячого етилацетату і гексану, одержуючи 32,3г (вихід 4395) М -бензилоксикарбоніл -3 (5) -аміно -1 -хлор -4 -феніл -2..-СЄМ 29 (8) -бутанолу, (пл, 150-1512С і МН і"-340, о
Розділ Б:
До розчину, що містить 6,52г (0,116 моля, 1,2екв.) гідроксиду калію в 9б8мл абсолютного етанолу, при кімнатній температурі додавали 32,3г (0,097 моля) М -Ср2 -3 (5) -аміно -1 -хлор -4 -феніл -2 (5) -бутанолу.
Після змішування впродовж 15хв розчинник вилучали при зниженому тиску і твердий продукт розчиняли в о метиленхлориді. Після прпромивки водою, сушки над сульфатом магнію, фільтрації і упларювання одержували Ге 27,9г білої твердої речовини. Після перекристалізації з гарячого етилацетату і гексану одержували 22,3г (вихід 7790) М -бензилоксикарбоніл -3 (5) -аміно -1, 2 (5) -епокси -4 -фенілбутану, (дл 102-1032С і МН"298, --
Розділ В: (се)
Розчин М -бензилоксикарбоніл -3 (5) -аміно -1, 2 (5) -епокси -4 -фенілбутану (1,00г, 3,36 моля) і , й й й й й ІС в) ізобутиламіну (4,90г, 67,2 моля, 20екв.) в 1Омл ізопропілового спирту нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 1,5 годин. Розчин охолоджували до кімнатної температури, концентрували у вакуумі і після цього зливали при змішуванні в 1ООмл гексану, після чого продукт кристалізувався з розчину, продукт виділяли фільтрацією і сушили на повітрі, одержуючи 1,18г (вихід 9595) М - (ІЗ (5) -фенілметилкарбамоїіл) аміно -2 (Кк) « дю -гідрокси -4 -фенілбутилі -М - (2 -метилпропіл)) аміну, Со»НзоМ»2Оз, їдл 108,0-109,57С, МН. т/2-371. з
Приклад 20 с ;» о о о
ЖД 5-х й о7 тм м7? (22) н Он - з 50 іЧе) Одержування феніл метил |2К -гідрокси -3 - (З -метилбутил) (фенілсульфоніл) аміно) -15 -(фенілметил) пропіл| карбамату
Взаємодією М - ІЗ (5) -бензилоксикарбоніламіно -2 (К) -гідрокси -4 -фенілбутил| -М -ізоаміламіну (1,47г, 3,8 моля), триетиламіну (528мкл, 3,8 моля) і бензилсульфонілхлориду (483мкл, 3,8 моля) одержували фенілметил (2К -гідрокси -3 - (3 -метилбутил) (фенілсульфоніл) аміно) -15 - (фенілметил) пропіл| карбамат. о Після хроматографії на силікагелі, елюіруючи хлороформом, що містять 195 етанолу, одержували чистий іме) продукт. Аналіз: розраховано для СооНзбвМ2Ов 5: С 66,39; Н 6,92; М 5,34; виявлено С 66,37; Н 6,93; М 5,26. 47 Приклад 21 60 б5 о о
М ос 70 щі МА
Одержування 2К -гідрокси -3 - |(4 -амінофеніл) сульфоніл| (2 -метилпропіл) аміно) -15 -(фенілметил) пропіламіну
Розділ А: Одержування фенілметилового ефіру 2К -гідрокси -3 - (4 -нітрофеніл) сульфоніл| (2 72 -метилпропіл) аміної -15 - (фенілметил) пропілкарбамінової кислоти
До розчину, що містить 4,0г (10,8 моля) М - ІЗ (5) -бензилоксикарбоніламіно -2 (К) -гідрокси -4 -фенілі -М -изобутиламіну в 5ХОмл безводного метиленхлориду, додавали 4,5мл (3,27г, 32,4 моля) триетиламіну. Розчин охолоджували до 0"С і додавали 2,63г (11,9 моля) 4 -нітробензолсульфонілхлориду, змішували впродовж ЗОхв при 0"С, а після цього впродовж 1 години при кімнатній температурі. Додавали етилацетат, промивали 595 -ною лимонною кислотою, насиченим бікарбонатом натрію, соляним розчином, сушили і концентрували, одержуючи 5,9г неочищенного продукту. Цей продукт перекристалізовували з етилацетату/гексану, одержуючи 4,7 г чистого фенілметилового ефіру 2К -гідрокси -3 - |(4 -нитрофеніл) сульфоніл| (2 -метилпропіл) аміно| -15 - (фенілметил) пропілкарбаміновой кислоти, т/е-556 (МАН).
Розділ Б: Одержування 2К -гідрокси -3 - І(4 -амінофеніл) сульфоніл| (2 -метилпропіл) аміно| -15 - с (фенілметил) пропіламіну. о
Розчин, що містить З,Ог (5,4 моля) фенілметилового ефіру 2К -гідрокси -3 - (4 -нитрофеніл) сульфоніл (2 -метилпропіл) аміно) -15 - (фенілметил) пропілкарбамінової кислоти в 20мл етилацетату, гідрували впродовж 3,5 годин з використанням в якості каталізатору 1,5г 1095 -ного паладію на вугіллі при надлишковому тиску водня ЗбБфунтів/кв.дюйм. Каталізатор вилучали фільтрацією і розчин концентрували, одержуючи 2,05г Ме необхідного 2 -гідрокси -3 - (4 -амінофеніл) сульфоніл| (2 -метилпропіл) аміно)|Ї -15 -(фенілметил) с пропіламіну, т/е-392 (М.-Н).
Приклад 22 -- (Се)
ІС в) о о
Ми « - МНг дм М - с он ;»
Одержування 2К -гідрокси -3 - |(З -амінофеніл) сульфоніл| (2 -метилпропіл) аміно) -15 -(фенілметил) сл 15 пропіламіну
Розділ А: Одержування фенілметилового ефіру 2К -гідрокси -3 - |((З -нитрофеніл) сульфоніл| (2 (о) -метилпропіл) аміно) -15 - (фенілметил) пропілкарбамінової кислоти - До розчину, що містить 1,1г (3,0 моля) М - ІЗ (5) -бензилоксикарбоніламіно -2 (К) -гідрокси -4 -феніл) -М -іїзобутиламіну в ї5мл безводного метиленхлориду, додавали 1,3мл (0,94г, 9,3 моля) триетиламіну. Розчин ко 50 охолоджували до 0"С і додавали 0,67г (3,0 моля) З -нітробензолсульфонілхлориду, змішували впродовж ЗОхв с при 0"С, а після цього впродовж 1 години при кімнатній температурі. Додавали етилацетат, промивали 595 -ною лимонною кислотою насиченим бікарбонатом натрію, соляним розчином, сушили і концентрували, -одержуючи 1,74г неочищеного продукту. Цей продукт перекристалізовували з етилацетату/гексану, одержуючи 1,40г чистого фенілметилового ефіру 2К -гідрокси -3 - КЗ -нітрофеніл) сульфоніл| (2 -метилпропіл) аміно| -15 - (фенілметил) пропілкарбамінової кислоти, т/е-562 (МУ).
ГФ) Розділ Б: Одержування 2К -гідрокси -3 - ІЗ -амінофеніл) сульфоніл| (2 -метилпропіл) аміно| -15 - 7 (фенілметил) пропіламіну.
Розчин, що містить 1,33г (2,5 моля) фенілметилового ефіру 2К -гідрокси -3 - |(З -нитрофеніл) сульфоніл (2 -метилпропіл) аміно) -15 - (фенілметил) пропілкарбамінової кислоти в 40мл суміші метанол: тетрагідрофуран 60 (111), гідрували впродовж 1,5 годин з використанням в якості каталізатору 0,70г 1095 -ного паладію на вугіллі при надлишковому тиску водня 40фунтов/кв.дюйм. Каталізатор вилучали фільтрацією і розчин концентрували, одержуючи 0,87г необхідного 2К -гідрокси -3 - |(З -амінофеніл) сульфоніл| (2 -метилпропіл) аміно| -15 - (фенілметил) пропіламіну. в Приклад 23 о о
Ми бУССо о він! є!
Одержування 2К -гідрокси -3 - І(2.3 -дигідробензофуран -5 -іл) сульфоніл) (2 -метилпропіл) аміно) -15 - (фенілметил) пропіламіну
Розділ А: Одержування 5 - (2,3 -дигідробензофураніл) сульфонілхлориду
До розчину, що містить 3,35г безводного М, М -диметилформаміду, при 0"7С в атмосфері азоту додавали 6,18г сульфурилхлориду, після чого утворювався твердий продукт. Після змішування впродовж 15хв додавали 4,69г 2,3 -дигідробензофурану і суміш витримували при 1007"С впродовж 2 годин. Реакційну суміш охолоджували, зливали на крижану воду, екстрагували метиленхлоридом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували неочищений продукт. Цей продукт перекристалізовували з етилацетату, одержуючи 2,45г 5 - (2,3 -дигідробензофураніл) сульфонілхлориду. - Розділ Б: Одержування фенілметилового ефіру 2К -гідрокси -3 - І(2,3 -дигідробензофуран -5 -іл) сульфонілі) (2 -метилпропіл) аміно)! -15 - (фенілметил) пропілкарбамінової кислоти
До розчину, що містить 1,11г (3,0 моля) М - ІЗ (5) -бензилоксикарбоніламіно -2К -гідрокси -4 -фенілі| -М с -изобутиламіну в 20мл безводного метиленхлориду, додавали 1,З3мл (0,94г, 9,3 моля) триетиламіну. Розчин о охолоджували до 0"С і додавали 0,66г 5 - (2,3 -дигідробензофураніл) сульфонілхлориду, змішували впродовж 15хв при 0"С, а після цього впродовж 2 годин при кімнатній температурі. Додавали етилацетат, промивали 590 -нюою лимонною кислотою, насиченим бікарбонатом натрію, соляним розчином, сушили і концентрували, одержуючи 1,62г неочищенного продукту. Цей продукт перекристалізовували з диетилового ефіру, одержуючи с) 1,177 чистого фенілметилового ефіру 2 -гідрокси -3 - |(2,3 -дигідробензофуран -5 -іл) сульфонілі| (2 -метилпропіл) аміно) -15 -"фенілметил) пропілкарбамінової кислоти. см
Розділ В: Одержування 2К -гідрокси -3 - |(2,3 -дигідробензофуран -5 -іл) сульфоніл)| (2 -метилпропіл) -- аміно) -15 - (фенілметил) пропіламіну.
Розчин, що містить 2,8бг фенілметилового ефіру 2К -гідрокси -3 - (2,3 -дигідробензофуран -5 -іл) ї-о сульфоніл| (2 -метилпропіл) аміно| -15 - (фенілметил) пропілкарбамінової кислоти в ЗОмл тетрагідрофурану, М гідрували впродовж 16 годин з використанням 0,99г 10905 -ного паладію на вугіллі при надлишковому тиску водня
Бофунтів/кв.дюйм. Каталізатор вилучали фільтрацією і фільтрат концентрували, одержуючи 1,99г необхідного 2 -гідрокси -3 - |(2,3 -дигідробензофуран -5 -іл) сульфоніл| (2 -метилпропіл) аміно| -15 - (фенілметил) « пропіламіну.
Приклад 24 - с з о о Х ХХ с С оби м7 со б он - т 50 Одержування М -(1.1-диметилетокси карбонілі-М - (2-метилпропіл|-35 -ІМ1 -(фенілметоксикарбоніл) аміно) -2К -гідрокси -4 -фенілбутиламіну іЧе) До розчину, що містить 7,51г (20,3 моля) М - ІЗ - МКфенілметоксикарбоніл) аміно| -2ЕК -гідрокси -4 -фенілбутил) -2 -метилпропіламінув б7мл безводного тетрагідрофурану додавали 2,25г (22,3 моля) триетиламіну
Після охолоджування до 0"С додавали 4,4г (20,3 моля) ди -трет-бутилдікарбонатуі змішування прожували при кімнатній температурі впродовж 21 годин. Летючі компоненти вилучали у вакуумі, додавали етилацетат, після цього промивали 595 -ною лимонною кислотою, насиченим бікарбонатом натрію, соляним розчином, сушили над о сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи 9,6бг неочищеного продукту. Після хроматографії на іме) силікагелі з використанням суміші З096 етилацетату/гексан одержували 8,2г чистого М - (35 - (фенілметилкарбамоїіл) аміно|-2К-гідрокси-4-феніл|-1 -(2 -метилпропіл) аміно -2 - (1,1 -диметилетоксил) 60 карбоніл| бутану, мас -спектр т/е-477 (М ії).
Приклад 25 б5
С | а ке а"
Ах о о сн
Одержування М -гідроксібензотриазолового ефіру 2 -метил -3 - (2 -фенілетил) сульфоніл| пропіонової кислоти
Розділ А: Розчин, що містить метилметакрилат (7,25г, 72,5 моля) і фенетилмеркаптан (10,0г, 72,5 моля) в 70 100мл метанолу, охолоджували в крижаній бані і обробляли метоксидом натрію (100мг, 1,85 моля). Розчин змішували в атмосфері азоту впродовж З годин і після цього концентрували у вакуумі, одержуючи масло, що розчиняли в простому ефірі і промивали 1н, водним бісульфатом калію, насиченим водним хлоридом натрію, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи 16,83г (97,595) метил -2 - (Кк,
З) -метил -4 -тиа -6 -фенілгексаноата у вигляді масла. Значення К,-0,41 при аналізі за допомогою ТСХ на 5іО» 72 при елюіруванні гексаном: етилацетатом (20:11, за об'ємом). В альтернативному варіанті замість метилметакрилату можна використати метил -3 -бром -2 -метилпропіонат.
Розділ Б: Розчин метил -2 - (К, 5) -метил -4 -тіа -6 -фенілгексаноата (4,00г, 16,8 моля) в 1О00мл дихлорметану змішували при кімнатній температурі і обробляли порціями впродовж приблизно 40хв мета -хлорпероксибензойною кислотою (7,38г, 39,2 моля). Розчин змішували при кімнатній температурі впродовж 16 годин, а після цього фільтрували і фільтрат промивали насиченим водним бікарбонатом натрію, 1Тн. гідроксидом натрію, насиченим водним хлоридом натрію, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи 4,50г (9995) необхідного сульфону. Неочищений сульфон розчиняли в 100 мл тетрагідрофурану і обробляли розчином гідроксиду літію (1,04г, 24,5 моля) в 40мл води. Розчин змішували при кімнатній температурі впродовж 2хв і після цього концентрували у вакуумі. Після цього залишок підкислювали с
Мн. водним, бісульфатом калію до рН-1, після чого тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднаний етилацетатний г) розчин промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи білу тверду речовину. Тверду речовину . розчиняли в киплячому етилацетаті/гексані і давали вистоятися без змішування, після чого утворювалися білі гольчаті кристали, що виділяли фільтрацією і сушили на повітрі, одержуючи 3,38 г (7990) 2 - (К, 5) -метил -3 - ВД. -фенетилсульфоніл) б» пропіонової кислоти, Ілл 91-9876. Га
Розділ В: Розчин, що містить 2 - (К, 5) -метил -3 - (ВД -фенетилсульфоніл) пропіонову кислоту (166,1мг, 0,65 моля), М -гідроксібензотриазол (ГОБТ) (146,9мг, 0,97 моля) і гідрохлорид 1 - (3 -диметиламінопропіл) -3 - -етилкарбодіїміда (ЕДК) (145,вмг, 0,75 моля) в 4мл безводного диметилформаміду (ДМФ), охолоджували до 0"С і Ге) змішували в атмосфері азоту впродовж 0,5 годин. Після цього цей розчин обробляли необхідною амінозахисною групою аботпроміжним продуктом у вигляді ізостеру сульфонаміду і змішували при кімнатній, температурі юю впродовж 16 годин. Розчин виливали в ЗОмл 6095 -ного насиченого водного розчину бікарбонату натрію. Після цього водний розчин зливали з органічного залишку. Органічний залишок розчиняли в дихлорметані і промивали 10956 -ною водною лимонною кислотою, соляним розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, « фільтрували і концентрували. Може бути використана швидка хроматографія суміші на силікагелі з З т0 елюірованням гексаном: етилацетатом (1:1), що дозволяє поділити діастереоміри. с Приклад 26 з о ж
М ву о п /х 0 о св
Ф Одержування М -гідроксібензотриазолового ефіру 2 -метил -3 - (метилсульфоніл) пропіонової кислоти - Розділ А: Розчин метил -2 - (бромметил) акрилату (26,4г, 0,148 моля) в 100мл метанолу обробляли за порціям метансульфинатом натрію (15,1г, 0,148 моля) впродовж 10хв при кімнатній температурі. Після цього о розчин змішували при кімнатній температурі впродовж 1,25 годин і розчин концентрували у вакуумі. Залишок (Че) розчиняли у воді і 4 разу екстрагували етилацетатом. Об'єднаний етилацетатний розчин промивали насиченим хлоридом натрію, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи 20,7 г білої твердої речовини, що розчиняли в киплячому ацетоні/метил -трет-бутиловом ефірі і давали вистояться без
Змішування, після чого утворювалися кристали чистого метил -2 - (метилсульфонілметил) акрилату (18,ОГг, 6896) (дл 65-6870. о Розділ Б: Розчин метил -2 - (метилсульфонілметил) акрилату (97Омг, 5,44 моля) в 15мл тетрагідрофурану ко обробляли розчином гідроксиду литія (27Омг, 6,4 моля) в 7мл води. Розчин змішували при кімнатній температурі впродовж 5хв і після цього підкислювали їн. водним бісульфатом калію до рН-15 розчин тричі екстрагували бо етилацетатом. Об'єднаний етилацетатний розчин сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи 79Змг (89905) 2 - (метилсульфонілметил) акрилової кислоти, (дл 147-14976.
Розділ В: Розчин 2 - (метилсульфонілметил) акрилової кислоти (7/0О0мг, 4,26 моля) в 20мл метанолу завантажували в атмосфері азоту в судину Фішера -портера разом з 1095 -ним паладієм на вугіллі як каталізатор. Реакційну судину закривали і продували п'ять раз азотом, а після цього п'ять раз воднем. 65 Надлишковий тиск підтримували впродовж 16 годин на рівні 5Офунтів/кв.дюйм, а після цього водень замінювали на азот і розчин фільтрували через подушку з целіту для вилучення каталізатору і фільтрат концентрували у вакуумі, одержуючи 682мг (9690) 2 - (К, 5) -метил -3 - (метилсульфоніл) пропіонової кислоти.
Розділ Г: Розчин, що містить 2 - (К, 5) -метил -3 - (метилсульфоніл) пропіонову кислоту (263,5мг, 1,585 моля), М -гідроксібензотриазол (ГОБТ) (322,2мг, 2,13 моля) і гідрохлорид 1 - (3 -диметиламінопропіл) -3 -етилкарбодіїміду (ЕДК) (339, 1мг, 1,74 моля) в 4 мл безводного диметилформаміду (ДМФ), охолоджували до 07С і змішували в атмосфері азоту впродовж 0,5 години. Після цього цей розчин обробляли необхідною амінозахисню групою або проміжним продуктом у вигляді ізостеру сульфонаміду і змішували при кімнатній температурі впродовж 16 годин. Розчин виливали в бОмл 6095 -ного насиченого водного розчину бікарбонату натрію. Після цього водний розчин зливали з органічного залишку. Органічний залишок розчиняли в 7/0 дихлорметані і промивали 1096 -ною водною лимонною кислотою, соляним розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи необхідний продукт.
Приклад 26А (9) о не ХХ А ото
СН н он с
Одержування М - І2К -гідрокси -3 - (01.1 -диметилетокси) карбоніл| (2 -метилпропіл) аміно| 15 - о (фенілметил) пропіл-35 - (2-К. 5-метил-3 - (метилсульфоніл)| пропанаміду
Розділ А: Отриманий в прикладі 24 М - (1,1 -диметилетокси) карбоніл| -М - (2 -метилпропіл| -35 - ІМ1 - (фенілметоксикарбоніл) аміно) -2К -гідрокси -4 -фенілбутиламін, (22) сч о о -
Х ХХ А о о ї М о Іс) н он « - . Розчинений в етанолі, гідрували при тиску водня 45фунтів/кв.дюйм в присутності 590 -ного Ра/С в якості "» каталізатору, одержуючи М - (1,1 -диметилетокси) карбоніл| -М - (2 -метилпропіл) -35 - ІМ! -аміно| -28 -гідрокси -4 -фенілбутиламін. Відповідно до стандартних способів фільтрації каталізатору (595 -ний Ра/с) і після випарювання розчинника фільтрату при зниженому тиску з використанням роторного випарика одержували ос амін за формулою (22) - з 50 о со Н, ра ХХ
М М о н ОН
Ф) іме)
Розділ Б: Амін, отриманий в розділі А, піддавали взаємодії в ДМФ з М -гідроксибензотріазоловим ефіром 2 60 -метил -3 - (метилсульфоніл) пропіонової кислоти, отриманим в прикладі 26, при або приблизно при кімнатній температурі. Розчин промивали розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом. Зтилацетатний екстракт промивали розчином лимонної кислоти, соляним розчином і сушили над сульфатом натрію. Осушувач відфільтровували та органічний розчинник вилучали, одержуючи продукт за формулою б5
2 о (9) а М М о я 10 ст НН Он
Приклад 26Б 15 о о 20 нзс р Ю; ее М М о я
СН Н он сч 25 о
Одержування М - (2К -гідрокси -3 - (2 -метилпропіл) (1,3 -бензодіоксол -5 -іл) сульфоніл| аміно) -15 - (фенілметил) пропіл| -35 - |2 -К, 5 -метил -3 - (метилсульфоніл)| пропанаміду М - |(2К-гідрокси-3 - |К1,1 -диметилетокси) карбоніл| (2-метилпропіл) аміно|-145 -(фенілметил) пропіл| -35 - |2 -К, 5 -метил -3 - Ме 30 (метилсульфоніл)| пропанамід (приклад 26А) розчиняли в діоксані/НСІ і суміш змішували впродовж приблизно 2 с годин при кімнатній температурі. Розчинник вилучали і залишок сушили у вакуумі, одержуючи амін за формулою «- (Се) 35 о Іс) нас нь Б -ЖХ ра Її м ч о о 3 сн нн он с з
Залишок змішували в етилацетаті, додавали 1,3 -бензодіоксол -5 -ілсульфонілхлорид, а після цього с триетиламін, і суміш змішували приблизно при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали насиченим бікарбонатом натрію та соляним розчином, сушили (Мо5О )у) і
Ме, концентрували, одержуючи необхідний продукт. При необхідності додаткового очищування і/або розподілу - ізомерів (наприклад, див. нижче) залишок хроматографували. з 50 3е) о о сну р М 5 От н о /к 4 1 М у і) оо сн он
ГФ (6) бо Приклад 27
Одержування сульфонових інгібиторів з ГІ. - (ж) -5 -ацетил -(3 -меркаптоізомасляної кислоти
Розділ А: До круглодоної колби завантажували необхідні амінозахисні сполуки або проміжний продукт, який був ізостером сульфонаміду (2,575 моля), і піддавали поєднанню з !. - (ї) -5 -ацетил -Р -меркаптомасляною кислотою в присутності гідрохлориду 1 - (3 -диметиламінопропіл) -3 -етилкарбодиіїміду (ЕДК) (339,1мг, 1,74 бо моля) в 1ТОмл СН»осСі» і давали змішуватись при кімнатній температурі впродовж 16 годин. Розчин концентрували у вакуумі і залишок розчиняли в етилацетаті, промивали їн. КНБЗО у, насиченим водним розчином Мансо»з, соляним розчином, сушили над безводним Ма5О 4, фільтрували і концентрували, одержуючи масло, що може бути очищене за допомогою радіальної хроматографії на Зі» при елюіруванні етилацетатом з отриманням
Чистого продукту.
Розділ Б: Розчин продукту, отриманого в розділі А ((0,85 моля), в ТОмл метанолу обробляли безводним аміаком впродовж приблизно їхв при 0"С. Розчин змішували при цій темпеартурі впродовж 16 годин і після цього концентрували у вакуумі, одержуючи необхідний продукт, що може використовуватись безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищування. 70 Розділ В: Розчин продукту, отриманого в розділі Б ((0,841 моля), в їТОмл безводного толуолу в атмосфері азоту швидко послідовно обробляли 1,8 -діазабицикло І|5,4,0) ундек -7 -еном (ДБУ) (128,1мг, 0,841 моля) і йодметаном (119,Омг, 0,841 моля). Після витримування впродовж 0,5 годин при кімнатній температурі реакційну суміш розчинювали етилацетатом, промивали їн. КНБО), насиченим водним розчином МансСоО»з, соляним розчином, сушили над безводним Ма5О), фільтрували та концентрували у вакуумі, одержуючи необхідний /5 продукт, що може бути використаний безпосередньо на наступній стадії.
Розділ Г: Розчин продукту, отриманого в розділі В ((0,73 моля), і перборату натрію (50Омг, 3,25 моля) в
ЗОмл крижаної оцтової кислоти нагрівали до 5573 впродовж 16 годин. Розчин концентрували у вакуумі і після цього залишок розчиняли в етилацетаті, промивали водою, насиченим водним розчином Мансо з, соляним розчином, сушили над безводним М9505;, фільтрували та концентрували, одержуючи необхідний продукт.
Загальна методика поєднання сульфонільних сполук з сульфонамідами
Суміш, що містить сульфонілалканоїльні сполуки (приблизно 1 моль), М -гідроксібензотріазол (1,5 моля) і гідрохлорид 71 - (3 -диметиламінопропіл) -3 -етилкарбодіміда (ЕДК) (1,2 моля), розчиняли в придатному розчинникові, такому, як ДМФ, і давали прореагувати впродовж приблизно ЗОхв при 0"С. Необхідні амінозахисні сполуки або проміжний продукт, який є ізостером сульфонаміду (1,05 моля), розчиняли в ДМФ, додавали до сч ов вищезазначеної суміші і змішували при кімнатній температурі впродовж періоду, достатнього для завершення реакції. Після цього розчин зливали на насичений водний розчин МанНсо з і екстрагували, наприклад, і) етилацетатом. Зкстракти промивали, сушили, фільтрували і концентрували. Продукт, що утворився після цього кристалізували з придатного розчинника або суміші розчинників, таких, як гексан і етилацетат, з отриманням кінцевого продукту. б
Приклад 28 р д й сч си ій "А їй 0 о ск. юю
Одержування 2 (5) -метил -3 - (метилсульфоніл) пропіонової кислоти
Розділ А: Розчин, що містить 1Ог трет-бутилового ефіру 0 - (-) -5 -бензоіл -|З -меркаптоізомасляної кислоти в 20мл метанолу, барботували газоподібним аміаком при 0"С. Після цього реакційній суміші давали «
Нагрітися до кімнатної температури, змішували впродовж ночі та концентрували при зниженому тиску. Утворену Ше) с суміш твердого продукту (бензамід) і рідини фільтрували, одержуючи 5,21г масла, яке після цього Продукт був ідентифікований як трет-бутиловий ефір 2 (5) -метил -3 -меркаптопропіонової кислоти. ;» Розділ Б: До розчину, що містить 5,21г трет-бутилового ефіру 2 (5) -метил -3 -меркаптопропіонової кислоти в 7бмл толуолу, при 0"С додавали 4,50г 1,8 -діазабіцикло І5,4,0)Ї ундек -7 -єну і 1,р94мл метилйодиду. Після
Змішування при кімнатній температурі впродовж 2,5 годин вилучали летючі компоненти, додавали етилацетат, с промивали розбавленою соляною кислотою, водою, соляним розчином, сушили і концентрували, одержуючи 2,82г світлого масла, що ідентифікувалось як трет-бутиловий ефір 2 (5) -метил -3 - (тіометил) пропіонової
Ме. кислоти. - Розділ В: До розчину, що містить 2,82г трет-бутилового ефіру 2 (5) -метил -3 -(тіометил) пропіонової 5р Кислоти В БОмл оцтової кислоти, додавали 5,58г пербората натрію і суміш нагрівали до 557С впродовж 17 годин. о Реакційну суміш зливали на воду, екстрагували метиленхлоридом, промивали водним бікарбонатом натрію,
Ге) сушили і концентрували, одержуючи 2,68г трет-бутилового ефіру 2 (5) -метил -3 - (метилсульфоніл) пропіонової кислоти у вигляді білої твердої речовини.
Розділ Г: До 2,68г трет-бутилового ефіру 2 (5) -метил -3 - (метилсульфоніл) пропіонової кислоти додавали дв о 2Омл 4н. Соляної кислоти/діоксану і суміш змішували при кімнатній температурі впродовж 19 годин. Розчинник вилучали при зниженому тиску, одержуючи 2,18г неочищеного продукту, що перекристалізовували з
Ф) етилацетату/гексану, одержуючи 1,44г 2 (5) -метил -3 - (метилсульфоніл) пропіонової кислотну,вигляді ка кристалів білого кольору.
Приклад 29 60 б5
|в) сн ра о
З зда М м Осн й і обов НК 70 СН он ОС
Одержування (15 Й Щ(Б- ГК" (КУ. 0257) -М - (2К-гідрокси-3 - Г(2 -метилпропіл) 3.4 -диметоксифенілсульфоніл) аміно) -1 - (фенілметил) пропіл) -2 -метил -3 - (метилсульфоніл)| пропанаміду
Розділ А: Розчин, що містить М -бензилоксикарбоніл -3 (5) -аміно -1,2 - (5) -епокси -4 -фенілбутан (50,0г, 0,168 моля) і ізобутиламін (246бг, 3,24 моля, 20екв.) в бб5Омл ізопропілового спирту, кип'ятили зі зворотним холодильником впродовж 1,25 годин. Розчин охолоджували до кімнатної температури, концентрували у вакуумі і після цього виливали при змішуванні в 1л гексану, при цьому продукт кристалізувався з розчину.
Продукт виділяли фільтрацією і сушили на повітрі, одержуючи 57,56г (9290) М - ІЗ (5) -бензилоксикарбоніламіно 20. -2 (В) -гідрокси -4 -феніл| -М -ізобутиламіну, їпл 108,0-109,52С, МН"т/2-371,
Розділ Б: Розчин М - ІЗ (5) -бензилоксикарбоніламіно -2 (К) -гідрокси -4 -феніл| -М -ізобутиламіну (1,5356г, 4,14 моля) і триетиламіну (522мг, 5,17 моля) в ібмл дихлорметану обробляли 3,4 -диметоксибензолсульфонілхлор (1,0087г, 4,26 моля) при кімнатній температурі впродовж 14 годин. Розчинник вилучали у вакуумі і залишок розчиняли в етилацетаті і після цього промивали їн. КНИБО), насиченим водним с Мансо»з, соляним розчином, сушили над безводним Ма5О 4, фільтрували і концентрували, одержуючи 2,147г (90,5965) білої твердої речовини, (л 124-127"С, МОСВР (РАВ), Мі: розраховане для СзоНзваМаОЗні: 577,2560, о виявлене: 577,2604,
Розділ В: Розчин карбамінової кислоти, продукту, отриманого в розділі Б ((513мг, 0,90 моля), в ЗОмл метанолу змішували впродовж 15 годин при кімантній температурі з 20мг палладієвої черні як каталізаторі 10 (Ф мл мурав'їної кислоти. Каталізатор вилучали фільтрацією через діатомову землю, фільтрат концентрували у вакуумі і залишок розчиняли в етилацетаті. Зтилацетатний розчин промивали насиченим водним Мансо з, с соляним розчином і сушили над безводним М950О54, фільтрували та концентрували у вакуумі, одержуючи 3З8бмг -чее білого твердого продукту (вихід 9895), їдд 123-1307С, МС (ЕАВ), Мн і"-443, що безпосередньо використали на наступній-стадії без додаткового очищування. шо
Розділ Г: Суміш, що містить 2 (5) -метил -3 - (метилсульфоніл) пропіонову кислоту (128мг, 0,77 моля), М юю -гідроксібензотриазол (179,9мг, 1,17 моля) і гідрохлорид 1 - (3 -диметиламінопропіл) -3 -етилкарбодіїміду (ЕДЮ) (177,Змг, 0,92 моля), розчиняли в 1,5мл диметилформаміду (ДМФ) і давали прореагувати впродовж ЗОхв при 0"С. Отриманий в розділі В амін (35О9мг, 0,82 моля), розчинений в їмл ДМФ, додавали до вищезазначеної « суміші і змішували при кімнатній температурі впродовж 48 годин. Після цього розчин виливали в 7бмл насиченого водного Мансо)» і екстрагували етилацетатом. Зтилацетатні екстракти промивали 595 -ною водною - с лимонною кислотою, насиченим водним МанНсСоОз, соляним розчином і сушили над безводним Мо5Оо у, а фільтрували і концентрували, одержуючи 220О0мг прозорого масла. Продукт кристалізовували з гексану і ,» етилацетату, одержуючи 178 мг (4095) чистого продукту, (дл 130-133"С, МСВР (ЕАВ), Мун: розраховано для
С27НаоМ2О8551 і: 591,2386, виявлено: 591,2396,
Приклад 30 1 (22) - о о о во свХ р це кої М М7 (32) б ог хі
СНЗ Он І фі
МН»
Ф) іме) Одержування (15 - (1К" (КУ. 251 -М - ГК -гідрокси -3 - (3 -метилбутил) (4 -амінофенілсульфоніл) аміно) -1 - (фенілметил) пропіл| -2 -метил -3 - (метилсульфоніл))| пропанаміду 60 Розділ А: Розчин, що містить М -бензилоксикарбоніл -3 (5) -аміно -1,2 (5) -епокси -4 -фенілбутан (11,54г, 38,81 моля) і ізоаміламін (66,90г, 0,767 моля, 19,9екв.) в 9УОмл ізопропілового спирту, кип'ятили зі зворотним холодильником впродовж 3,1 години. Розчин охолоджували до кімнатної температури і частково концентрували у вакуумі, а розчин, що залишався зливали при змішуванні на 200Омл гексану, після чого продукт кристалізувався з розчину, продукт виділяли фільтрацією і сушили на повітрі одержуючи 11,7бг (7995) М - (З (5) 65 -фенілметокси) карбоніл) аміно -2 (К) -гідрокси -4 -фенілбутилі| -М - (3 -метилбутил) аміну, їдл 118-1227С, МС (ГРАВ): МН"-385.
Розділ Б: Розчин М - |З (5) -фенілметокси) карбоніл) аміно -2 (К) -гідрокси -4 -фенілбутил| -М - (3 -метилбутил) аміну (1,1812г, 3,07 моля) і триетиламіну (325,7мг, 3,22 моля) в 20мл дихлорметану обробляли 4 -нітробензолсульфонілхлоридом (767мг, 9090 -ної чистоти, 3,11 моля) при кімнатній температурі впродовж 1Охв.
Розчинник вилучали у вакуумі і залишок розчиняли в етилацетаті, а після цього промивали їн. КНЗО ,, насиченим водним Мансо», соляним розчином, сушили над безводним Мо95О4, фільтрували і концентрували, одержуючи 2,3230г твердої речовини жовтувато -коричневого кольору, що кристалізували з етилацетату і петролійного ефіру, одержуючи 87Омг (5095) чистого продукту, (пл 130-1327"С, МОСВР (РАВ), Мч: розраховано для Со9Нз5М307 і: 576,2316, виявлено: 576,2350, 70 Розділ В: Розчин продукту, отриманого в розділі Б ((574мг, 1,01 моля), в 40мл метанолу (розчин не був повністю гомогенним) обробляли 7Омг 1095 -ного паладію на вугіллі як каталізатор і гідрували при надлишковому тиску 42фунта/кв.дюйм впродовж 15 годин при кімнатній температурі. Каталізатор вилучали фільтрацією через діатомову землю і фільтрат концентрували у вакуумі з отриманням білої твердої речовини, що кристалізували з хлороформу, одержуючи 40Омг (9195) продукту, їдд 123-1277"С, МС (ЕБАВ): М і"-412, що безпосередньо 75 використовували на наступній стадії без додаткового очищування.
Розділ Г: Суміш, що містить 2 (5) -метил -3 - (метилсульфоніл) пропіонову кислоту (112,3мг, 0,675 моля),
М -гідроксібензотриазол (159,1мг, 1,04 моля) і гідрохлорид 1 - (3 -диметиламінопропіл) -3 -етилкарбодиіміду (ЕДЮ) (147 мг, 0,77 моля), розчиняли в 1,0мл диметилформаміду (ДМФ) і давали прореарувати впродовж ЗОхв при 0"С. Отриманий в розділі В амін (261,9мг, 0,646 моля), розчинений в 0,5 мл ДМФ, додавали до вищезазначеної суміші і змішували при кімнатній температурі впродовж 16,5 годин. Після цього розчин зливали на 75мл насиченого водного Мансо)» і екстрагували етилацетатом. Зтилацетатні екстракти промивали 595 -ною водною лимонною кислотою, насиченим водним МанНсСоОз, соляним розчином і сушили над безводним Мо50 уд, фільтрували і концентрували, одержуючи 326,Змг піни білого кольору, продукт очищали за допомогою швидкої хроматографії на силікагелі, елюіруючи етилацетатом, з отриманням 213,бмг (6495) чистого продукту у вигляді Га
Піни білого кольору, МС (ЕАВ): МН"-554, о
Приклад 31 (22) (9) йо см
Снзм р: «- чи о о: (се)
Сн он осв юю
Одержування (15 - Кк" (КУ. 2571) -М - (2К -гідрокси -3 - |(3З -метилбутил) (4 -метоксифенілсульфоніл) « аміно) -1 - (фенілметил) пропіл) -2 -метил -3 - (метилсульфоніл)| пропанаміду - с Розділ А: Розчин, що містить М -бензилоксикарбоніл -3 (5) -аміно -1, 2 (5) -епокси -4 -фенілбутан а (11,54г, 38,81 моля) і ізоаміламін (66,90г, 0,767 моля, 19,9Уекв.) в УОмл ізопропілового спирту, кип'ятили зі ,» зворотним холодильником впродовж 3,1 години. Розчин охолоджували до кімнатної температури і частково концентрували у вакуумі, а розчин, що залишався виливали при змішуванні в 200мл гексану, після чого продукт
Ккристалізувався із розчину, продукт виділяли фільтрацією і сушили на повітрі, одержуючи 11,76бг (7990) М. - |З 1 (5) -фенілметокси) карбоніл) аміно -2 (К) -гідрокси -4 -фенілбутилі -М - (З -метилбутил)) аміну, їдл 118-1227"С, МС о (ГРАВ): МН"-385.
Розділ Б: Розчин М - |(З (5) -фенілметокси) карбоніл) аміно -2 (К) -гідрокси -4 -фенілбутил| -М - (З - -метилбутил)) аміну (1,1515г, 2,99 моля) і триетиламіну (313,5мг, 3,10 моля) в 15мл дихлорметану обробляли за з 50 допомогою шприцу 4 -метоксибензолсульфонілхлорид (630,бмг, 3,05 моля). Розчин змішували при кімнатній температурі впродовж 40Охв і після цього концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в етилацетаті, промивали і3е) 1н. КНЗО,, насиченим водним МанНсСоОз, соляним розчином, сушили над безводним Мо5оО /, фільтрували і концентрували, одержуючи 1,5622г піни білого кольору. Продукт очищували перекристалізацією з суміші гексану і етилацетату, одержуючи 1,1047г (6790) чистого продукту, дл 95 -98"С. З використанням ЕБАВ -мас 5о -спектрометрії високого дозволу (МСВР (ГАВ)) розраховано для СзоНзваМ»Ов69: 555,2529, виявлено: 555,2559.
Ге! Розділ В: Розчин продукту, отриманого в розділі Б (97Омг, 1,68 моля), в ЗОмл метанолу обробляли 7Омг 1090 -ного паладію на вугіллі як каталізатору і гідрували при надлишковому тиску 41фунт/кв.дюйм впродовж 16 годин де при кімнатній температурі. Каталізатор вилучали фільтрацією і фільтрат концентрували у вакуумі, одержуючи 764,1мг Прозорого масла, що затвердів при стоянні, дл 81-85"С, МС (БГАВ); МН"-421, що безпосередньо 60 використовували на наступній стадії.
Розділ Г: Суміш, що містить 2 (5) -метил -3 - (метилсульфоніл) пропіонову кислоту (194мг, 1,17 моля), М -гідроксібензотриазол (27бмг, 1,34 моля) і гідрохлорид 1 - (3 -диметиламінопропіл) -3 -етилкарбодиимиду (ЕДК) (256мг, 1,34 моля), розчиняли в З,5мл диметилформаміду (ДМФ) і давали прореагувати впродовж ЗОхв при 0"С.
Отриманий в розділі В амін (451,1мг, 1,07 моля), розчинений в 1,5мл ДМФ, додавали до вищезазначеної суміші і бо змішували при кімнатній температурі впродовж 16 годин. Після цього розчин виливали в 20мл насиченого водного Мансо» і 4 разу екстрагували етилацетатом. Об'єднані етилацетатні екстракти промивали 595 -ною водною лимонною кислотою, насиченим водним МанНсСоОз, соляним розчином і сушили над безводним Мо50 уд, фільтрували і концентрували, одержуючи прозоре масло, що кристалізувалося при стоянні. Продукт перекристалізовували із гексану і етилацетату, одержуючи 517,бмг (8595) чистого продукту з (дл 125-12976.
МСВР (ЕАВ); розраховано для С27НаоМ2О75»: 569,2355, виявлено: 569,2397.
Приклад 32 (8) сн А«АЖ йо реа: са их ї н о о
СН он У- Осн
Одержування |15 - |1К" (КУ. 2571) -М - (2К -гідрокси -3 - (2 -метилпропіл) (4 -метоксифенілсульфоніл) 2о аміно) -1 - (фенілметил) пропіл) -2 -метил -3 - (метилсульфоніл)) пропанаміду
Розділ А: Розчин, що містить М -бензилоксикарбоніл -3 (5) -аміно -1, 2 (5) -епокси -4 фенілбутан (50,Ог, 0,168 моля) і ізобутиламін (246г, 3,24 моля, 20екв.) в б5О0мл ізопропілового спирту, кип'ятили зі зворотним холодильником впродовж 1,25 годин. Розчин охолоджували до кімнатної температури, концентрували у вакуумі і після цього виливали при змішуванні в 1 л гексану, після чого продукт кристалізувався із розчину. Продукт сч г виділяли фільтрацією і сушили на повітрі, одержуючи 57,56г (92905) М - ІЗ (5) -бензилоксикарбоніламіно -2 (К) -гідрокси -4 -феніл) -М -ізобутиламіну, (Гл 108,0-109,5 "С, МН" т/2-371, о
Розділ Б: Розчин М - ІЗ (5) -бензилоксикарбоніламіно -2 (К) -гідрокси -4 -феніл| -М -ізобутиламіну (1,1131г, 3,00 моля) і триетиламіну (324,О0мг, 3,20 моля) в 20Омл дихлорметану обробляли 4 -метоксибензолсульфонілхлорид (715,4мг, 3,46 моля). Розчин змішували при кімнатній температурі впродовжб Фд) годин і після цього концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в етилацетаті і промивали їн. КНБО у, насиченим водним Мансо», соляним розчином, сушили над безводним Мо95О4, фільтрували і концентрували, с одержуючи прозоре масло. Масло кристалізували з простого ефіру, одержуючи 1,273г (7890) чистого продуктуу че вигляді білої твердої речовини, Пл 97-1012С, МС (ГАВ): МН"-541.
Розділ В: Розчин продукту, отриманого в розділі Б ((9ЗОмг, 1,68 моля), розчиняли в ЗОмл метанолу і ї-о гідрували при надлишковому тиску 40фунтів/кв.дюйм впродовж 17 годин при кімнатній температурі вприсутності М) 7Омг 10956 -ного паладію на вугіллі. Каталізатор вилучали фільтрацією через діатомову землю і фільтрат концентрували у вакуумі, одержуючи 704мг прозорого масла, затверділого при стоянні, їдл 105-1107С, МС (РАВ):
МН"-407, що безпосередньо використали на наступній стадії без додаткового очищування. «
Розділ Г: Суміш, що містить 2 -метил -3 - (метилсульфоніл) пропіонову кислоту (174,9Умг, 1,05 моля), М -гідроксібензотриазол (23Омг, 1,50 моля) і ЕДК (220,5мг, 1,15 моля) в 2гмл ДМФ, змішували при 0"С впродовж 0,5 - с годин і після цього обробляли отриманим в розділі В аміном (401,2мг, 0,99 моля) в їТмл ДМФ. Розчин змішували ч при кімнатній температурі впродовж 16 годин і після цього виливали в 20мл насиченого водного Мансо з, ни Водний розчин екстрагували етилацетатом, а після цього етилацетатний розчин промивали 595 -ною водною лимонною кислотою, насиченим водним МанНсСОз, соляним розчином, сушили над безводним Ма5о лу, фільтрували та концентрували у вакуумі, одержуючи 26бОмг прозорого масла, що очищали за допомогою швидкої 1 хроматографії на силікагелі, елюіруючи гексаном і етилацетатом, з отриманням 52,7мг (9,695) продукту з (дл б 87-9270. МСВР (БАВ): розраховано для СобНзяМ2О75»: 555,2199, виявлено: 555,2234, 63 Приклад 33 - з 50 іЧе)
КИ х
СНзм - М М й А о 09 Сн осн ка 3 он Е 60
Одержування (15 - ПА" (КУ. 257) -М - (2К-гідрокси-3 - «(бутил) (4-метоксифенілсульфоніл) аміної -1 - (фенілметил) пропіл| -2 -метил -3 - (метилсульфоніл)| пропанаміду
Розділ А: Взаємодією М -бензилоксикарбоніл -3 (5) -аміно -1, 2 (5) -епокси -4 -фенілбутану (1,48г, 5,0 65 молей) з н -бутиламіном (7,314г, 100,0 молей) одержували 1,50г (80905) М - ІЗ (5) -бензилоксикарбоніламіно -2 (ВЕ) -гідрокси -4-фенілбутилі -М -бутиламіну, Їдд 125-1287С, МС -СПЕКТР (ГАВ): МН"-371,
Розділ Б: Отриманий в розділі А амін (1,52мг, 4,10 моля) і триетиламін (488мг, 4,82 моля) в ЗОмл дихлорметану обробляли 4 -метоксибензолсульфонілхлорид (869мг, 4,20 моля) при кімнатній температурі впродовж З годин. Розчин концентрували у вакуумі і залишок розчинили в етилацетаті. Зтилацетатний розчин промивали 1н,. КНБО,), насиченим водним МаНСОз, соляним розчином, сушили над безводним Мо5о0о у, фільтрували та концентрували з отриманням білої твердої речовини, що промивали простим ефіром і сушили на повітрі, одержуючи 1,71г (7790) чистого продукту, (дл 118-1207С, МО (РАВ): М і-547,
Розділ В: продукт, отриманий в розділі Б ((1,514г, 2,80 моля), в ЗОмл метанолу гідрували при надлишковому тиску 40фунтів/кв.дюйм впродовж 16 годин при кімнатній температурі в присутності 11Омг 1095 -ного паладію на 7/0 вугіллі. Каталізатор вилучали фільтрацією через діатомову землю і фільтрат концентрували, одержуючи 1,20 г (100905) білої твердої речовини, їдл 103-108", МСВР (РАВ): розраховано для С21НзоМ2Оу4З: 413,2086, виявлено: 413,2121, що безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткового очищування.
Розділ Г: Суміш, що містить 2 (5) -метил -3 - (метилсульфоніл) пропіонову кислоту (354,4мг, 2,13 моля), М -гідроксібензотриазол (473,4мг, 3,09 моля) і ЕДК (445,Змг, 2,33 моля) в 1,5мл ДМФ, змішували при 07С впродовж 7/5 29ХхвВ | після цього обробляли отриманим в розділі В аміном (815мг, 2,00 моля) в 2мл ДМФ. Розчин змішували при кімнатній температурі впродовж 16 годин, виливали в БОмл насиченого водного МанНсСО»з і після цього екстрагували етилацетатом. Зтилацетатний розчин промивали 595 -ною водною лимонною кислотою, насиченим водним МанНсСоОз, соляним розчином і сушили над безводним М95О54, фільтрували та концентрували у вакуумі, одержуючи 905мг піни білого кольору. Продукт очищали за допомогою швидкої хроматографії на силікагелі, 2о елюіруючи етилацетатом/гексаном, з отриманням 711,бмг (6595) чистого продукту, дл 87-92"С2. МСОВР (РАВ),
МУ: розраховано для СобНзаМ2О7521 і: 561,2281, виявлено: 561,2346, Приклад 34 с
АЖ ХА й сиз в : ї М"
О о Ф
СН он Осн с «-
Одержування (15 - ПК" (КУ, 2571-М - (2-гідрокси-3 - (пропіл)у К4-метоксифенілсульфоніл) аміно) -1 - (фенілметил) пропіл| -2 -метил -3 - (метилсульфоніл)| пропанаміду ї-о
Розділ А: Розчин, що містить М -бензилоксикарбоніл -3 (5) -аміно -1, 2 (5) -епокси -4 -фенілбутан (6б,0бг, 3 20,4 моля) і н -пропіламін (20,9г, 0,35 моля) в 17О0Омл ізопропілового спирту, кип'ятили зі зворотним холодильником впродовж З годин. Після цього розчин концентрували у вакуумі, одержуючи твердий продукт, що кристалізували із гексану і етилацетату з отриманням 6,53г (90905) необхідного продукту, дл 120-1237"С, МС « (ГАВ): МН"-357.
Розділ Б: Розчин продукту, отриманого в розділі А ((62Омг, 1,74 моля), і триетиламіну (25Омг, 2,47 моля) т с в 15бмл дихлорметану обробляли 4 -метоксибензолсульфонілхлорид (371мг, 1,79 моля) при кімнатній ч температурі впродовж 2,33 годин. Розчинник вилучали у вакуумі і залишок розчиняли в етилацетаті, а після -» цього промивали ін. КНЗО;), насиченим водним Мансоз, соляним розчином, сушили над безводним Мао у, фільтрували і концентрували, одержуючи 1,0622г піни білого кольору. Неочищений продукт очищали за допомогою швидкої хроматографії на силікагелі, елюіруючи гексаном і етилацетатом, з отриманням б15мг (6790) о чистого продукту, (дл 88-92"С, МСВР (РАВ): розраховано для СовНзаМ»Ов6: 533,2298, виявлено: 533,2329, б Розділ В: Розчин карбамінової кислоти, продукту, отриманого в розділі Б ((519мг, 0,98 моля), в ЗОмл метанолу обробляли 7Омг 1095 -ного паладію на вугіллі в якості каталізатору і гідрували при надлишковому тиску - 46фунтів/кв.дюйм впродовж 22 годин при кімнатній температурі. Каталізатор вилучали фільтрацією через з 20 діатомову землю і фільтрат концентрували у вакуумі, одержуючи З387мг (10095) Прозорого масла, с затвердевавшего при стоянийи, (дл 124-127"С, МС (ЕАВ): Мн і"-399, що безпосередньо використали на наступній стадії.
Розділ Г: Суміш, що містить 2 (5) -метил -3 - (метилсульфоніл) пропіонову кислоту (138,5мг, 0,83 моля), М -гідроксібензотриазол (174,бмг, 1,14 моля) і гідрохлорид 1 - (3 -диметиламінопропіл) -3 -етилкарбодииміду 29 (ЕДК) (171,8 мг, 0,90 моля), розчиняли в 2,5мл диметилформаміду (ДМФ) і давали прореагувати впродовж ЗОхв
ГФ) при 0"С. До зазначеної вище суміші додавали отриманий в розділі В амін (304,Омг, 0,78 моля), розчинений в 1,5мл ДМФ, і змішували при кімнатній температурі впродовж 14,5 годин. Після цього розчин виливали в 20мл де насиченого водного МаНсо» і екстрагували етилацетатом. Зтилацетатний екстракт промивали 595 -ною водною лимонною кислотою, насиченим водним МанНсСоОз, соляним розчином і сушили над безводним Мо5Оо у, 60 фільтрували і концентрували, одержуючи тверду речовину білого кольору, продукт перекристалізовували з гексану і етилацетату, одержуючи 228мг (54906) чистого продукту з дл 115-118"С. МОСВР (РАВ): розраховано для С27НаоМ2О7З»: 541,2042, виявлено: 541,2064.
Приклад 35 б5 й о о о
Х що
С М М 5 чн у 2 70 Н он | М
Одержування фенілметилового ефіру 2К -гідрокси -3 - |(2 -амінобензотіазол -6 -іл) сульфонілі| (2 /5 "Мметилпропіл) аміно) -15 - (фенілметил) пропілкарбамінової кислоти
Фенилметиловий ефір 2К -гідрокси -3 - |(4 -амінофеніл) сульфоніл| (2 -метилпропіл) аміно| -15 - (фенілметил) пропілкарбамінової кислоти (0,30г, 0,571 моля) додавали до ретельно змішаного порошку безводного сульфату міді (1,20г) і тиоціанату калію (1,50г), а після цього додавали безводний метанол (6 мл) і що утворилася темно -коричневу суспензію витримували при температурі кипіння зі зворотним холодильником 2о Впродовж 2 годин. Реакційну суміш фільтрували, фільтрат розбавляли водою (5мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником. До реакційної суміші додавали етанол, охолоджували і фільтрували. Після концентрації фільтрату одержували залишок, що хроматографували (етилацетат: гексан, 80:20) з отриманням 0,26бг (78965) необхідного об'єднання у вигляді твердої речовини.
Приклад 36 сч 25 (8) о о (о; МИ р М" З З ій 30 М о) ї » с но он М - (Се) 35 , , , , , , , Іс)
Одержування фенілметилового ефіру 2К -гідрокси -3 - |(бензотіазол -6 -іл) сульфоніл) (2 -метилпропіл) аміно) -15 - (фенілметил) пропілкарбаміновоїкислоти
Спосіб 1:
Фенилметиловий ефір 2К -гідрокси -3 - (2 -амінобензотіазол -6 -іл) сульфоніл| (2 -метилпропіл) аміно) « -48 - (фенілметил) пропілкарбамінової кислоти (0,25г, 0,429 моля) додавали до розчину ізоамілнітрита ш-в с (0,116бмл, 0,858 моля) в діоксані (5 мл) і суміш витримували при температурі 857С. Після припинення виділення азоту реакційну суміш концентрували і залишок очищали хроматографією (гексан: етилацетат, 5:3), одержуючи :з» О,130г (53965) необхідного продукту у вигляді твердої речовини.
Спосіб 2:
Неочищений бензотіазол -6б -сульфонілхлорид в етилацетаті (1ООмл) додавали до М -І35 й , й , , , й с -бензилоксикарбоніламіно -2Е5 -гідрокси -4 -феніл| -М -ізобутиламіну (1,03г, 2,78 моля), а після цього додавали М -метилморфолін (4 мл). Після змішування при кімнатній температурі впродовж 18 годин реакційну (2) суміш розбавляли етилацетатом (100мл), промивали лимонною кислотою (595 -ная, 100мл), бікарбонатом натрію - (насичений, 1О0О0мл) і соляним розчином (100мл), сушили (Мо5О 4) та концентрували у вакуумі. Залишок хроматографували (силікагель, етилацетат: гексан, 1:1), одержуючи 0,340г (23905) необхідного продукту. ко Приклад 37 3е) о о ї Ми
ІФ) ол м М, ' У- мн. де н он щ 5 60 б5 і
МН» о оо 8-
А З М
Фк М н он
Одержування феніл метилового ефіру 2К -гідрокси -3 - |((2 -амінобензотіазол -5 -іл) сульфоніл)| (2 -метилпропіл) аміно) -15 - (фенілметил) пропілкарбамінової кислоти і фенілметилового ефіру 2К -гідрокси -3 - (2 -амінобензотіазол -7 -іл) сульфоніл) (2 -метилпропіл) аміно) -15 -"фенілметил) пропілкарбамінової кислоти
Феєнилметиловий ефір 2К -гідрокси -3 - |(3З -амінофенілсульфоніл) (2 -метилпропіл) аміно| -15 - (фенілметил) пропілкарбамінової кислоти (0,3бг, 0,685 моля) додавали до ретельно змішаного порошку безводного сульфату міді (1,44г) і тіоціанату калію (1,80 г), а після цього додавали безводний метанол (10 мл) і утворену темно -коричневу суспензію витримували при температурі кипіння зі зворотним холодильником впродовж 2 годин. Реакційну суміш фільтрували, фільтрат розбавляли водою (бмл) і кип'ятили зі зворотним холодильником. До реакційної суміші додавали етанол, охолоджували і фільтрували. Після концентрації фільтраті одержували залишок, що хроматографували (етилацетат: гексан, 1:11) з отриманням 0,18г (45965) 7 -ізомеру у вигляді твердої речовини. Шляхом подальшого елюірування колонки етилацетатом: гексаном (3:2) одержували 0,80г (20905) 5 -ізомеру у вигляді твердої речовини.
Приклад 38 с о
БА (о) р ко ; он -
У ОСИ со
ІС в)
Одержування 35-аміно-1 - ІМ - (2 -метилпропіл) -М - (4-метоксифенілсульфоніл) аміно)|-4 -феніл -2К -бутанолу
Розділ А: М -бензилоксикарбоніл -3 (5) -аміно -1 -хлор -4 -феніл -2 (5) -бутанол До розчину М -бензилоксикарбоніл -Ї -фенілаланінхлорметилкетону (75г, 0,2 моля) в суміші з вб0О0мл метанолу і 800мл « тетрагідрофурану впродовж 100хв додавали борогідрид натрію (13,17г, 0,348 моля, 1,54екв.). Розчин змішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин і після цього концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в 1000мл т с етилацетату і пплмипяпи їн КНБО 54. насиченим водним МанНсСОз. насиченим водним Масі, сушили над ч безводним М950,;, фільтрували та концентрували у вакуумі, одержуючи продукт у вигляді масла. Неочищений » продукт розчиняли в 100Омл гексану при 60"С і давали охолодитися до кімнатної температури, після чого утворені кристали виділяли фільтрацією і промивали рівними об'ємами гексану. Цей твердий продукт перекристалізовували з гарячого етилацетату і гексану, одержуючи 32,3г (4395) М -бензилоксикарбоніл -3 (5) 1 -аміно -1 -хлор -4 -феніл -2 (5) -бутанолу, дл 150 -1517С, МС (ЕАВ): МІ і--340. о Розділ Б: З (5) - |М - (бензилоксикарбоніл) аміно -1, 2 (5) -епокси -4 -фенілбутан
Розчин гідроксиду калію (6,52г, 0,116 моля, 1,2екв.-) в 97Омл абсолютного етанолу обробляли М - -бензилоксикарбоніл -3 (5) -аміно -1 -хлор -4 -феніл -2 (5) -бутанолом (32,3г, 0,097 моля). Цей розчин з 20 змішували при кімнатній температурі впродовж 15хв і після цього концентрували у вакуумі, одержуючи твердий продукт білого кольору. Твердий продукт розчиняли в дихлорметані, промивали водою, сушили над безводним
Ме, Ма5О,, фільтрували та концентрували у вакуумі, одержуючи твердий продукт білого кольору. Твердий продукт кристалізували з гексану і етилацетату з отриманням 22,3г (77965) З(5) -ІМ -(бензилоксикарбоніл) аміно -1, 2 (5) -епокси -4 -фенілбутану, їд 102-1037С, МС (ГАВ): МН"-298. 59 Розділ В: М - ІЗ (5) -бензилоксикарбоніламіно -2 (К) -гідрокси -4 -феніл) -М -ізобутиламін
ГФ) Розчин М -бензилкарбоніл -3 (5) -аміно -1,2 - (5) -епокси -4 -фенілбутану (50,0г, 0,168 моля) і ізобутиламіну (246г, 3,24 моля, 20екв.) в бб5б0мл ізопропілового спирту витримували при температурі кипіння зі де зворотним холодильником впродовж 1,25 годин. Розчин охолоджували до кімнатної температури, концентрували у вакуумі і після цього при змішуванні виливали в Тл гексану, після чого продукт кристалізувався з розчину, 60 продукт виділяли фільтрацією і сушили на повітрі, одержуючи 57,56г (92965) М - |З (5) -бензилоксикарбоніл) аміно -2 (К) -гідрокси -4 -феніл) -М -изобутиламіну, їдл 108,0-109,57С, МН "т/2-371.
Розділ Г: Фенілметил |2 (К) -гідрокси -3 - ІМ - (2 -метилпропіл) -М - (4 -метоксифенілсульфоніл) аміно) -15 - (фенілметил) пропіл)| карбамат
Отриманий в розділі В амін (936,5мг, 2,53 моля) і триетиламін (288,5мг, 2,85 моля) розчиняли в 20мл бо дихлорметану і обробляли 4 -метоксибензолсульфонілхлорид (461мг, 2,61 моля). Розчин змішували при кімнатній температурі впродовж 16 годин і після цього концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в етилацетаті і цей розчин промивали ін. КНЗО), насиченим водним МаНсСоО»з, соляним розчином, сушили над безводним МозО,), фільтрували і концентрували, одержуючи 1,234г прозорого масла. Масло кристалізували з суміші простого ефіру і гексану з отриманням 729,Змг (56,595) продукту, (пп 95 -992С, МС (ГАВ):МН"-511.
Розділ Д: 35 -аміно-1 - ІМ - (2-метилпропіл)-М - (4-метоксифенілсульфоніл) аміно)|-4 -феніл -2К -бутанол
Розчин отриманого в розділі Г фенілметил (2 (К) -гідрокси -3 - |М - (2 -метилпропіл) -М - (4 -метоксифенілсульфоніл) аміно) -15 - (фенілметил) пропіл| карбамату (671,1мг, 1,31 моля) в їОмл метанолу гідрували при надлишковому тиску 40 фунтів/квідюйм впродовж 15 годин при кімнатній температурі в 70 присутності 5О0мг 1090 -ного паладію на вугіллі. Каталізатор вилучали фільтрацією через діатомову землю і фільтрат концентрували, одержуючи 474,5мг (9695) продукту у вигляді піни білого кольору, МС (ЕАВ): МН"-377. ол 39
А що, о
Одержування 1,3 -бензодіоксол -5 -сульфонілхлориду
Спосіб 1:
До розчину, що містить 4,25г безводного М, М -диметилформаміду, при 0"7С в атмосфері азоту додавали 7,84г сульфурилхлориду, після чого утворювався твердий продукт. Після змішування впродовж 15хв додавали 6,45г 1,3 -бензодіоксолу і суміш витримували при 1007С впродовж 2 годин. Реакційну суміш охолоджували, виливали в крижану воду, екстрагували метиленхлоридом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи 7,32г неочищеного продукту у вигляді масла чорного кольору. Цей продукт хроматографували на с 29 силікагелі з використанням суміші 2095 метиленхлориду/гексан, одержуючи 1,9г (1,3 -бензодіоксол -5 -іл) Ге) сульфонілхлориду.
Спосіб 2:
В круглодонну колбу об'ємом 22л, обладнану механічною мішалкою, яку охолоджують конденсатором, кожухом з підогрівом, капельною вирвою з урівненим тиском, додавали комплекс триоксид сірки/ДМФ (2778Гг, Ме 18,1 моля). Після цього додавали дихлоретан (4л) і починали змішування. Після цього через крапельну вирву с впродовж 5 хв додавали 1,3 -бензодіоксол (1905г, 15,6 моля). Далі температуру підвищували до 757С і підтримували її впродовж 22 годин (ЯМР -АНАЛІЗ показав, що реакція завершена через-9 годин). Реакційну -- суміш охолоджували до 26"С і додавали оксалилхлорид (2290г, 18,1 моля) з такою швидкістю, щоб підтримувати Ге температуру нижче 40"7С (1,5 години). Суміш нагрівали до 67"С впродовж 5 годин, після чого охолоджували до 32 18"С в крижаній бані. Реакцію припиняли додаванням води (Бл) з такою швидкістю, щоб підтримувати о температуру нижче 207"С. По завершенні додавання води суміш змішували впродовж 1Охв. Шари поділяли і органічний шар знов двічі промивали водою (бл). Органічний шар сушили над сульфатом магнію (500Г) і фільтрували для вилучення осушувача. Розчинник вилучали у вакуумі при 50"С. Утворенної теплій рідині давали « охолонути, і в цей час починав утворюватися твердий продукт. Через 1 години твердий продукт промивали гексаном (400мл), фільтрували і сушили, одержуючи необхідний сульфонілхлорид (2823г). Гексановий змив З с концентрували і утворений твердий продукт промивали 4О0Омл гексану, одержуючи додаткову порцію "з сульфонілхлориду (464г). Загальний вихід склав 3287г (95,595 по відношенню до 1,3-бензодіоксолу). " Спосіб 3: 1,4 -бензодіоксан -6 -сульфонілхлорид одержували відповідно до способу, що описаний в ЕР 583960, який включенні в даний опис як посилання. о Приклад 40 (22) - з 50 те о. ув,
З
РМ М" ІФ;
Л он о
ГФ) РП іме)
Одержування 1 - ІМ - М1.3 -бензодіоксол -5 -іл) сульфоніл| -М - (2 -метилпропіл) аміно| -3 (5) -Ібіс 60 (фенілметил) аміно) -4 -феніл -2 (ВК) -бутанолу
Спосіб 1:
В трьохгорлу колбу об'ємом 5000мл, обладнану механічною мішалкою, додавали оксалат М - ІЗ (5) - ІМ, М -біс (фенілметил) аміно) -2 (К) -гідрокси -4 -фенілбутил)| -М -ізобутиламіну (354,7г, 0,7 моля) і 1,4 -діоксан (200О0мл). Після цього додавали розчин карбонату калію (241,9г, 1,75 моля) у воді (25О0мл). Утворену бо гетерогенну суміш змішували впродовж 2 годин при кімнатній температурі з наступним додаванням впродовж
15хв 1,3 -бензодіоксол -5 -сульфонілхлориду (162,2г, 0,735 моля), розчиненого в 1,4 -діоксані (25Омл).
Реакційну суміш змішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин. В реакційну судину завантажували етилацетат (100Омл) і воду (500 мл) і продовжували змішування ще впродовж 1 години. Водний шар.відділяли і після.цього.екстрагували, етилацетатом (200мл), Об'єднані етилацетатні шари промивали 2595 -ним соляним розчином (500 мл) і сушили над безводним сульфатом магнію. Після фільтрації і прпромивки сульфату магнію етилацетатом (20Омл) розчинник в фільтраті вилучали при зниженому тиску, одержуючи необхідний сульфонамід у вигляді в'язкого жовтого піністого масла (440 ,2г, вихід 10590). ЖХВР/МС (електроспрей) |т/2 601 (Мен). 70 71 Приклад 41
СсНЗЗОоЗН го / хи
Ще ми? о ?
Н он о
Одержування метансульфонату 1 - ІМ - (1.3 -бензодіоксол -5 -іл) сульфоніл)| -М - (2 -метилпропіл) аміно) -3 (5) -аміно -4 -феніл -2 (К) -бутанолу с
Спосіб 1: о
Неочищений 1 - ІМ - М1,3 -бензодіоксол -5 -іл) сульфоніл| -М - (2 -метилпропіл) аміно) -3 (5) - (біс (фенілметил) аміно) -4 -феніл -2 (К) -бутанол (6,2г, 0,010 моля) розчиняли в метанолі (40мл). Після цього до розчину додавали метансульфонову кислоту (0,969г, 0,010 моля) і воду (мл). Суміш містили в судину Парра для гідрування об'ємом 5б0Омл, 2095 -ний РЯ(ОН) 5 на вугіллі (255мг, зміст, що містить води 5095). Судину Ф3 розміщували в гідрогенізаторі й продували 5 разів азотом і 5 разів воднем. Реакції давали протікати при 35'С сч і тиску водня бЗфунта/кв.дюйм впродовж 18 годин. Додавали додаткову порцію каталізатору (125мг) і після продувки продовжували гідрування ще впродовж 20 годин. Суміш фільтрували через целіт, кий промивали «-- м,танолом (2х1О0мл). Приблизно одну третину метанолу вилучали при зниженому тиску. Метанол, що «со залишився вилучали шляхом азеотропної перегонки з толуолом при тиску 8Оторр. Толуол додавали порціями по 15, 10, 10 ії 1Омл. продукт кристалізували з суміші, фільтрували і двічі промивали толуолом порціями по 1Омл. Іс)
Твердий продукт сушили при кімнатній температурі і тиску Тторр впродовж 6 годин, одержуючи сіль аміну (4,5 г, 8495). Дані ЖХВР/МС (електроспрей) відповідали таким необхідного продукту (т/2 421 (МАНІ.
Спосіб 2: «
Розділ А: Оксалат М - |З (5) - ІМ, М -біс (фенілметил) аміно| -2 (К) -гідрокси -4 -фенілбутил)| -М -мзобутиламіну (2800г, 5,53 моля) і ТГФ (4 л) додавали в круглодонну колбу об'ємом 22л, яка обладнана З с механічною мішалкою. Карбонат калію (1921г, 13,9 модя) розчиняли у воді (2,8л) і додавали до емульсії на "» основі ТГФ. Після цього суміш змішували впродовж 1 години. 1,3 -бензодіоксол -5 -сульфонілхлорид (1281г, 5,8 " моля) розчиняли в ТГФ (1,4л) і впродовж 25хв додавали до реакційної суміші. Додатково використовували 200мл
ТГФ для промивки крапельної вирви. Реакційну суміш змішували впродовж 14 годин і після цього додавали воду (дл). Цю суміш змішували впродовж ЗОхв і давали поділитися шарам. Шари вилучали і водний шар двічі о промивали ТГФ (500мл). Об'єднані тетрагідрофуранові шари сушили з використанням сульфату магнію (500г) б впродовж 1 години. Після цього цей розчин фільтрували для вилучення осушителя і застосовували в наступних реакціях. - Розділ Б: До тетрагідрофуранового розчину неочищеного 1 - (М - К1,3 -бензодіоксол -5 -іл) сульфоніл) -М ко 20 - (2 -метилпропіл) аміно) -3 (5) - (біс (фенілметил) аміно) -4 -феніл -2 (К) -бутанолу додавали воду (500мл), а після цього метансульфонову кислоту (531г, 5,5 моля). Розчин змішували для забезпечення повного с змішування і містили в автоклав об'ємом 5 галлонів. В автоклав за допомогою ТГФ (500мл) додавали каталізатор Перлмана (200г 2095 -ного РЯ(ОН)» на вугіллі/5095 води). Реактор продували чотири рази азотом і чотири рази воднем. Реактор завантажували воднем під надлишковим тиском бофунтів/кв.дюйм і починали 22 змішування при 45Ооб/хв. Через 16 годин ЖХВР -аналіз показав, що ще присутня невелика кількість
ГФ) монобензильного проміжного продукту. Додавали додаткову порцію каталізатору (50г) і реакції давали протікати впродовж ночі. Після цього розчин фільтрували через целіт (500г) для вилучення каталізатору та концентрували де у вакуумі у вигляді п'яти порцій. До кожної порції додавали толуол (50Омл) і прогоняли у вакуумі для азеотропного вилучення остаточной води. Утворений твердий продукт поділяли на три порції, кожну з яких 60 промивали метил -трет-бутиловим ефіром (2л) і фільтрували. Залишившийся розчинник вилучали при кімнатній температурі у вакуумній печі при тиску нижче 1 торр, одержуючи 2714г необхідної солі.
При необхідності продукт може бути додатково очищений з використанням наступної методики. В загальному 5ООмл метанолу і 170г отриманого вище продукту витримували при температурі дефлегмації до повного розчинення. Розчин охолоджували, додавали 200Омл ізопропанолу і після цього 1000-130Омл гексану, після чого бо осаджувалася біла тверда речовина. Після охлаждения до 0"С цей опад збирали і промивали гексаном,
одержуючи 123г необхідного продукту. При використанні цієї методики з вхідного матеріалу, що був сумішшю з спиртових діастереомірів у співвідношенні 95:5, одержували суміш із вмістом необхідного діастереоміру більш як 99:1.
Приклад 42 о о 7170 М нм лй У он о у-
Одержування 2К -гідрокси -3 - |Щ1,3 -бензодіоксол -5 -іл) сульфоніл| (2 -метилпропіл) аміно| -15 - (фенілметил) пропіламіну
Розділ А: Одержування фенілметилового ефіру 2К -гідрокси -3 - (1,3 -бензодіоксол -5 -іл) сульфоніл) (2 -метилпропіл) аміно) -15 - (фенілметил) пропілкарбамінової кислоти
До розчину, що містить 3,19г (8,6 моля) М - ІЗ5 -бензилоксикарбоніламіно -2К -гідрокси -4 -фенілі| -М -ізобутиламіну в 40мл безводного метиленхлориду, додавали 0,87г триетиламіну. Розчин охолоджували до 0"С і додавали 1,90г (1,3 -бензодіоксол -5 -іл) сульфонілхлориду, змішували впродовж 15хв при 0"С, а після цього впродовж 17 годин при кімнатній температурі. Додавали етилацетат, промивали 595 -ною лимонною кислотою, сч насиченим бікарбонатом натрію, соляним розчином, сушили і концентрували, одержуючи неочищений продукт. (С)
Цей продукт перекристалізовували з діетилового ефіру/гексану, одержуючи 4,77г чистого фенілметилового ефіру 2К -гідрокси -3 - |(1,3 -бензодіоксол -5 -іл) сульфоніл| (2 -метилпропіл) аміно| -15 - (фенілметил) пропілкарбамінової кислоти.
Розділ Б: Одержування 2К -гідрокси -3 - (1,3 -бензодіоксол -5 -іл) сульфоніл| (2 -метилпропіл) аміно) Ф 3о -15 - (фенілметил) пропіламіну Ге
Розчин, що містить 4,11 г фенілметилового ефіру 2К -гідрокси -3 - (1,3 -бензодіоксол -5 -іл) сульфоніл) (2 -метилпропіл) аміно| -15 - (фенілметил) пропілкарбамінової кислоти в 4бмл тетрагідрофурану і 25мл -- метанолу, гідрували в присутності 1,1г 1095 -ного паладію на вугіллі при надлишковому тиску водня (Се)
Бофунтів/кв.дюйм впродовж 16 годин. Каталізатор вилучали фільтрацією і фільтрат концентрували, одержуючи 1,82г необхідного 2К -гідрокси -3 - І(К1,93 -бензодіоксол -5 -іл) сульфоніл| (2 -метилпропіл) аміно) -15 - й (фенілметил) пропіламіну.
Приклад 43
Кі ри « се? З - - у;
І» М й й сл Одержування бензотіазол -6 -сульфонілхлориду
Розділ А: Одержування М - (4 -сульфонамідофеніл) тіомочевини (о) Суміш, що містить сульфаніламід (86г, 0,5 моля), тіоціанат амонію (76,0г, 0,5 моля) і розбавлену соляну - кислоту (1,5н., 1л), змішували механічною мішалкою.! кип'ятили зі зворотним холодильником впродовж 2 годин.
Відгоняли приблизно 200мл води і після концентрування реакційної суміші одержували твердий продукт. ко 50 Твердий продукт фільтрували і промивали холодною водою і сушили на повітрі, одержуючи 67,5г (59965) необхідного продукту у вигляді порошку білого кольору. іЧе) . й Й Я
Розділ Б: Одержування 2 -аміно -6 -сульфонамідобензотіазолу
Протягом 1 години до суспензії М - (4 -сульфонамідофеніл) тіомочевини (27,72г, 0,120 моля) в хлороформі (800 мл) додавали бром (43,20г, 0,27 моля) в хлороформі (200мл). Після додавання реакційну суміш кип'ятили зі 59 зворотним холодильником впродовж 4,5 годин. Хлороформ вилучали у вакуумі і залишок ще раз перегоняли з
ГФ) додатковою кількістю хлороформу. Отриманий твердий продукт обробляли водою (б0Омл), далі гідроксидом 7 амонію (для його підлугування), а після цього кип'ятили зі зворотним холодильником впродовж 1 години.
Охолоджену реакційну суміш фільтрували, промивали водою і сушили на повітрі, одержуючи 22,0г (80965) необхідного продукту у вигляді порошку білого кольору. 60 Розділ В: Одержування бензотіазол -6 -сульфонової кислоти
Суспензію 2 -аміно -6 -сульфонамідобензотіазолу (10,0г, 43,67 моля) в діоксані (ЗООмл) кип'ятили зі зворотним холодильником. До реакційної суміші у вигляді двох порцій додавали ізоамілнітрит (24мл).
Спостерігалося інтенсивне виділення газу (як запобіжний захід реакцію проводили з використанням екрану) і через 2 годин в реакційній судині випадав осадок червоного кольору. Реакційну суміш фільтрували в гарячому 65 стані, твердий продукт промивали діоксаном і сушили. Твердий продукт перекристалізовували з метанолу/води.
Через 2 доби утворюйалася невелика кількість осадку. Осадок відфільтровували і маточний розчин концентрували у вакуумі, одержуючи чистий продукт (8,0г, 8595) у вигляді червонувате -оранжевої твердої речовини.
Розділ Г: Одержування 6 -хлорсульфонілбензотіазолу
До суспензії бензотіазол -б6 -сульфоновой кислоти (0,6Ог, 2,79 моля) в дихлоретані (15мл) додавали тіонілхлорид (4мл), реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником і до реакційної суміші додавали диметилформамід (бмл), одержуючи прозорий розчин. Після кипіння впродовж 1,5 годин зі зворотним холодильником розчинник вилучали у вакуумі і надлишок НСЇ і тіонілхлориду вилучали шляхом упарювання з 7/0 дихлоретаном.
Приклад 44
Одержування фенілметилового ефіру 2К -гідрокси -3 - |(1.4 -бензодіоксан -6 -іл) сульфонілі)| (2 -метилпропіл) аміної -15 - (фенілметил) пропілі карбамінової кислоти (8)
Хо
ЩЕ: Фе - о М М он о с
До розчину М - ІЗ5 - (фенілметоксикарбоніл) аміно|-2К-гідрокси-4-фенілбутил|-М -2 -метилпропіл) аміну о (0,5г, 1,95 моля) в СН 5СІ» (5Б,Омл), що містить ЕБМ (0,35мл, 2,5 моля), додавали 1,4 -бензодіоксан -6 -сульфонілхлорид (0,34г, 1,45 моля) і змішували при 0"С впродовж ЗОхв. Після змішування при кімнатній температурі впродовж 1 години реакційну суміш розбавляли СН 5Сі»о (20мл), промивали холодною н. НСІ (3х20мл), водою (2х20мл), насиченим Мансо» (2х20мл) і водою (З3х20мл), сушили (Ма»25О)) та концентрували Ф) при зниженому тиску. Утворений залишок очищали за допомогою швидкої хроматографії з використанням 3590 сч -ного Е(ОАс в гексані, одержуючи необхідний продукт у вигляді аморфної твердої речовини білого кольору, що кристалізувалася із Меон у вигляді білого порошку (0,65г, вихід 8490): їдд 82-84"С: МСВР (ГАВ): розрахованодля («-
СзоНз7М2075 569,2321 (МН"), виявлено: 569,2323. с
Приклад 45
Одержування гідрохлориду (2К -гідрокси -3 - (бензотіазол -6 -іл) сульфоніл| (2 -метилпропіл) аміної -15 Іс) - (фенілметил) пропіламіну ші с о, ре и? - в М у; он М 1 (22) - Розділ А: Одержування трет-бутилового ефіру (2К -гідрокси -3 - (4 -амінофенілсульфоніл) (2 -метилпропіл) аміно) -15 - (фенілметил) пропілкарбаміновоїкислоти іме) 3е) а о, ЕЕ
Ж И5
Ф) о М з он Мн: 60
Суміш, що містить З,7г (9,45 моля) (2К -гідрокси -3 - (4 -амінофенілсульфоніл) (2 -метилпропіл) аміно) -45 - (фенілметил) пропіламіну, ВОС -ОМ (2,33г, 9,45 моля) і триетиламін (0,954г, 945 моля) в тетрагідрофурані (60 мл), змішували впродовж 16 годин та концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в дихлорметані (200 мл), промивали гідроксидом натрію (Тн., 100 мл), лимонною кислотою (5905 -ная, 100мл), бо сушили (Ма5О)) і концентрували, одержуючи 1,18г (9495) необхідного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору.
Розділ Б: Одержування трет-бутилового ефіру (2К -гідрокси -3 - (2 -амінобензотіазол -6 -іл) сульфоніл (2 -метилпропіл) аміно) -15 - (фенілметил) пропілкарбамінової кислоти , о о, 70 Ж, М из 5
Й-тв, он М
Тре -бутиловий ефір |2К -гідрокси -3 - (4 -амінофенілсульфоніл) (2 -метилпропіл) аміно| -15 - (фенілметил) пропілкарбамінової кислоти (1,12г, 2,279 моля) додавали до ретельно змішаного порошку безводного сульфату міді (4,48г) і тіоціанату калію (5,60г), а після цього додавали безводний метанол (ЗБмл) і утворену темно -коричневу суспензію витримували при температурі кипіння зі зворотним холодильником впродовж 2 годин. Реакційна суміш ставала сірою. Реакційну суміш фільтрували, фільтрат розбавляли водою (БОмл) і кип'ятили зі зворотним холодильником. До реакційної суміші додавали етанол, охолоджували і фільтрували. Після концентрації фільтрату одержували залишок, що хроматографували (етилацетат: метанол, 90:10) з отриманням 0,80г (7890) сполуки з усуненою захисною групою у вигляді твердої речовини. У цієї сполуки безпосередньо відновлювали захисну групу з використанням наступної методики: при кімнатній температурі с впродовж 18 годин змішували продукт (2,25г, 5,005 моля), ВОС -ОМ (1,24 г) і триетиламін (0,505г, 5,005 моля) г) в тетрагідрофурані (20 мл). Реакційну суміш концентрували, залишок розчиняли в дихлорметані (20Омл) і промивали гідроксидом натрію (Тн., 100мл), лимонною кислотою (595 -ная, 1ООмл), сушили (Мо5О 4) та концентрували з отриманням залишку, що хроматографували (етилацетат: гексан, 3:1), одержуючи 1,8 г (6590) необхідного продукту у вигляді твердої речовини. Ме
Розділ В: Одержування трет-бутилового ефіру |2К -гідрокси -3 - Мбензотіазол -6 -іл) сульфонілі (2 с -метилпропіл) аміно) -15 - (фенілметил) пропілкарбамінової кислоти «- (Се)
ІС в) 6) » р-4 5 5 о Ти Ми у « зо он є як с ;»
Тре -бутиловий ефір (2К -гідрокси -3 - (2 -амінобензотіазол -6 -іл) сульфоніл| (2 -метилпропіл) аміно) 45-18 - (фенілметил) пропілкарбамінової кислоти (1,80г, 3,2755 моля) додавали до розчину ізоамілнітриту о (О,88мл) в діоксані (2О0мл) і суміш витримували при 857С. Після припинення виділення азоту реакційну суміш
Ге» концентрували і залишок очищали за допомогою хроматографії (гексан: етилацетат, 1:1), одержуючи 1,25г (7890) необхідного продукту у вигляді твердої речовини. - Розділ Г: Одержування гідрохлориду (2 -гідрокси -3 - ((бензотіазол -6 -іл) сульфоніл)| (2 -метилпропіл)
Мо 70 аміно)! -15 - (фенілметил) пропіламіну 3е) о не1 в
ВМ - 5 ій у; он М 60
До трет-бутиловому ефіру (2К -гідрокси -3 - ((бензотіазол -6 -іл) сульфоніл| (2 -метилпропіл) аміно) -15 - (фенілметил) пропілкарбамінової кислоти (1,25г, 2,3385 моля) додавали діоксан/НСІ (4н., 1О0мл), змішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин і концентрували. Надлишок НСІ вилучали за допомогою толуолу, бо одержуючи 1,Ог (кількісний вихід) необхідного продукту.
Приклад 46 о но АЖ дО о о сн.
Одержування 2 (5) -метил -3 - (метилсульфоніл) пропіонової кислоти 70 Розділ А: До розчину, що містить 200г (1,23 моля) О - (-) -3 -ацетил -Д -меркаптоіїзомасляної кислоти в 1,0л метанолу, додавали 161,0г (2,47 моля) гідроксиду калію, розчиненого в 500мл метанолу, підтримуючи температуру нижче 107"С охолодженням за допомогою крижаної бані. Після змішування впродовж ще 20хв додавали 117мл (156г, 1,23 моля) диметилсульфату, підтримуючи температуру нижче 20"С. Крижану баню вилучали і суміш змішували ще впродовж бохв. Солі вилучали фільтрацією, розчинники вилучали при зниженому 7/5 тиску і додавали етилацетат. Після відділення водного шару його підкислювали концентрованою соляною кислотою, екстрагували етилацетатом, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи 164г (99965) необхідної 25 -метил -3 - (метилтіо) пропіонової кислоти, т/е-133 (М -Н).
Розділ Б: До розчину, що містить 10,0г (74,6 моля) 25 -метил -3 - (метилтіо) пропіонової кислоти в 150мл ацетону і ЗОмл води, охолодженому до 187С в крижаній бані, додавали 161,8г (263 моля) оксону. Після 20 додавання приблизно половини від всієї кількості продукту температура підвищувалася до 247С і додавання припиняли, температуру понижували до 18"С, а після цього продовжували додавання. Після змішування впродовж 15хв при 15-20"С баню вилучали і реакційну суміш змішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Тверді продукти фільтрували і промивали ацетоном, фільтрат концентрували до об'єму приблизно 40мл і залишок розчиняли в 200мл етилацетату. Зтилацетатний шар сушили над безводним сульфатом магнію, с 25 фільтрували і концентрували, одержуючи 11,4г масла. Це масло розчиняли в мінімальній кількості етилацетату і додавали гексан з метою викликати утворення осадка. Цей опад збирали, одержуючи 6,95г необхідного о продукту, т/е-167 (М'АН).
Приклад 47 (22) 30 сч о 0 -
АДАМ
СН Ї: ї-оі : М М" 9 2 ІС в) у ї |! у; оо сн он у о «
Одержування М - (2К -гідрокси -3 - (2 -метилпропіл) (1,3 -бензодіоксол -5 -іл) сульфоніл| аміно) -15 - шщ с (фенілметил) пропілі| -25 -метил -3 - (метилсульфоніл) пропанаміду й До розчину, що містить 5,0г (ЗО молей) 25 -метил -3 - (метилсульфоніл) пропіонової кислоти і 6,90г (45 «» молей) М -гідроксібензотриазолу в ЗОмл безводного ДМФ, при 0"С в атмосфері азоту додавали 6,34г (33 моля)
ЕДК. Приблизно через 10ху весь ЕДК був розчинений. Через бОхв при 0"С додавали розчин, що містить 15,5г (30 молей) метансульфонату 2К -гідрокси -3 - (1,3 -бензодіоксол -5 -іл) сульфоніл) (2 -метилпропіл) аміно) -15 - сл (фенілметил) пропіламіну в ЗОмл безводного ДМФ, заздалегідь нейтралізований за допомогою З,4мл (31,6 моля) 4 -метилморфоліну. Після витримування впродовж З годин при 0"С суміш змішували впродовж ночі (17ч4). ДМФ б вилучали при зниженому тиску, додавали етилацетат, промивали 595 -ною лимонною кислотою, насиченим - бікарбонатом натрію, водою, соляним розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і Концентрували, одержуючи 16г неочищеного продукту (чистота якого за даними ЖХВР складала 8895). продукт о хроматографували на силікагелі, використовуючи суміш від 2095 до 8095 етилацетату/гексан з отриманням (Че) чистого продукту, що перекристалізовували з етилацетату/гексану, одержуючи 8,84 г чистого продукту, ідл 131,8-133,876.
В альтернативному варіанті до розчину, що містить З5,0г (211 молей) 25 -метил -3 -(метилсульфоніл) Ппропіонової кислоти і 48,3г (315 молей) М -гідроксібензотриазолу в 210 млбезводного ДМФ, при 07С в атмосфері азоту додавали 44,4г (231 моль) ЕДК. Приблизно через ЗОху весь ЕДК був розчинений. Після додаткового іФ) витримування впродовж бОхв при 07"С додавали розчин, що містить 108,8г (211 молей) метансульфонату 2К ко -гідрокси -3 - (1,3 -бензодіоксол -5 -іл) сульфоніл| (2 -метилпропіл) аміно| -15 - (фенілметил) пропіламіну в З5Омл безводного ДМФ, заздалегідь нейтралізований за допомогою 24мл (22,3г) 4 -метилморфоліну. Після бо витягу впродовж 2 годин при 0"С суміш змішували впродовж ночі (184). ДМФ вилучали при зниженому тиску, додавали 1л етилацетату, промивали 595 -ною лимонною кислотою, насиченим бікарбонатом натрію, водою, соляним розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи 120,4г неочищеного продукту (чистота якого за даними ЖХВР складала 9095). Продукт двічі кристалізували з 750-1000мл абсолютного етанолу, одержуючи 82,б6г необхідного продукту, чистота якого за даними ЖХВР б5 складала х9990.
Приклад 48
" 9 о, ;,9 ж їй
Д 8 о ши? он о
Одержування 1 - (2 -метилпропіл) (1.4 -бензодіоксан -6 -іл) сульфоніл| аміно| -35 -Кфенілметоксикарбоніл) аміно) -4 -фенілбутан -2К -ола
До розчину М - ІЗ5 - Кфенілметоксикарбоніл) аміно| -2К -гідрокси -4 -фенілбутил| -М -(2 -метилпропіл) аміну (0,5г, 1,35 моля) в СН 2Сі» (5,0мл), що містить ЕМ (0,35мл, 2,5 моля), додавали 1,4 -бензодіоксан -6 -сульфонілхлорид (0,34г, 1,45 моля) (отриманий у відповідності зі способом, описаним в ЕР 583960 А2, 1994) і змішували при 0"С впродовж ЗОхв. Після змішування при кімнатній температурі впродовж 1 години реакційну суміш розбавляли Сп»оСі» (20мл), промивали холодною Ін. НСІ (Зх20мл), водою (2х20мл), насиченим МансСоО»з (2х20мл) і водою (З3х20мл), сушили (Ма»5О)) та концентрували при зниженому тиску. Утворений залишок очищали за допомогою швидкої хроматографії з використанням 35956 -ного ЕЮАс в гексані, одержуючи необхідний 1,4 -бензодіоксансульфонамід у вигляді аморфної твердої речовини білого кольору, що кристалізувалась з Меон у вигляді білого порошку (0,65г, вихід 8490): ї1л 82-847"С; МОСВР (РАВ): розраховано для
СзоНзуН2О78 569,2321 (МН"), виявлено: 569,2323. с
Приклад 49 о хи о оо Ге) свзА ра и сч в УМ м" 8)
Ав й бо З он о со 35 . ІС о)
Одержування М - (2К -гідрокси -3 - (2 -метилпропіл) (1.4 -бензодіоксан -6 -іл) сульфоніл| аміно) -15 - (фенілметил) пропілі| -25 -метил -3 - (метилсульфоніл) пропанаміду
Розділ А: Розчин, що містить 1 - (2 -метилпропіл) (1,4 -бензодіоксан -6 -іл) сульфоніл| аміно| -35 - «
Кфенілметоксикарбоніл) аміно| -4 -фенілбутан -2К -ол (0,6бг, 1,06 моля) в ТГФ (1Омл), гідрували при тиску - т0 5Офунтів/кв.дюйм в присутності 1095 -ного Ра/С (0,4г) впродовж 12 годин при кімнатній температурі. Каталізатор с вилучали фільтрацією і фільтрат концентрували при зниженому тиску. з» Розділ Б: Залишок, отриманий в розділі А, розчиняли в СН»сСі» (4,Омл) і додавали до охолодженої (до 0"С) суміші, що містить 2 (5) -метил -3 - (метилсульфоніл) пропіонову кислоту (0,2г, 1,2 моля), ГОБТ (0,25г, 1,6 моля) і ЕДК (0,24г, 1,25 моля) в суміші розчинників |ІДМФ (2мл) і СН »Сі» (2мл)), а після цього змішували при 07С впродовж 2 годин. Після змішування впродовж З годин при кімнатній температурі реакційну суміш розбавляли і-й СНьоСІЬ (15мл), промивали холодним 0,5н. Маон (2х10Омл), водою (З3х15мл), сушили (Ма250)4) та концентрували
Ге») у вакуумі. Залишок очищали за допомогою швидкої хроматографії на силікагелі з використанням Е(АсС в якості з елюенту, одержуючи необхідний сульфонамід у вигляді аморфного порошку білого кольору (0,5г, 829605),
К-19,9хв. МС (ГРАВ) т/: 589 (М )"; МСВР (РАВ): розраховано для С27НзоМоОв5» 583,2148 (МН"), виявлено:
Ма 70 5832115, с Приклад 50 (6) оо
Ф. св. Д Й ке За - М м? ГУ
Ма і Х бо О0 о сно он ( й
М
Одержування М - |2К -гідрокси -3 - |(2 -метилпропіл) ((бензотіазол -5 -іл) сульфоніл| аміно| -15 - (фенілметил) пропілі| -25 -метил -3 - (метилсульфоніл) пропанаміду бо Суміш, що містить 2 (5) -метил -3 - (метилсульфоніл) пропіонову кислоту (0,220г, 1,325 моля),
гідроксібензотриазол (0,178г, 1,325 моля), ЕДК (0,253 г, 1,325 моля) в ДМФ (20 "мл), змішували впродовж 1 години при кімнатній температурі. Додавали гідрохлорид (2К -гідрокси -3 - (бензотіазол -6 -сульфоніл) (2 -метилпропіл) аміно) -15 - (фенілметил) пропіламіну (0,620г, 1,325 моля), а після цього триетиламін (0,260ОГг, 2,66 моля) і змішували впродовж 18 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок розподіляли між етилацетатом (200мл) і лимонною кислотою (595 -ная, 100О0мл). Органічний шар промивали насиченим бікарбонатом натрію (100мл), соляним розчином (10О0мл), сушили (Мо5О ;) і концентрували. Після хроматографії в етилацетаті: гексані (3:11) одержували 0,330г (4395) необхідного продукту у вигляді порошку.
Розраховано: М-581; виявлено Мі і-588. 70 Приклад 51
Ге! о о св ра и ча
Ж, ІЙ й
Г9) о СНа Н Що) ві у; о;
Одержування М - (2К -гідрокси -3 - (2 -метилпропіл) (1,3 -бензодіоксол -5 -іл) сульфоніл| аміно) -15 - (фенілметил) пропілі| -25 -метил -3 - (метилсульфоніл) пропанаміду
Розділ А: Одержування М - (2К -гідрокси -3 - (2 -метилпропіл) М1,3 -бензодіоксол -5 -іл) сульфоніл аміно) -15 - (фенілметил) пропіл) -25 -метил -3 - (ацетилтіо) пропанаміду с (8) о о о 9 М Ф
Ж Ж 5 З рий
СН З у М фе у; сч свз Н он о - (Се)
М -гідроксібензотриазол (1,79г, 11,6 моля) додавали до розчину О - (-) -5 -ацетил -Д -меркаптоізомасляної ю кислоти (1,26бг, 7,8 моля) в 15 мл безводного диметилформаміду і охолоджували в крижаній бані. До охолодженого розчину додавали ЕДК (1,64г, 8,5 моля) і змішували впродовж ЗОхв. До цієї суміші додавали 2К -гідрокси -3 - І(К1,3 -бензодіоксол -5 -іл) сульфоніл| (2 -метилпропіл) аміно| -15 - (фенілметил) пропіламін « (3,27г, 7,8 моля) і суміш змішували впродовж 16 годин при кімнатній температурі. Розчинник вилучали, залишок розподіляли між етилацетатом і 596 -ним водним бісульфатом калію. Органічний шар промивали насиченим - с бікарбонатом натрію і соляним розчином, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, ц одержуючи 4,4г неочищеного продукту у вигляді масла, МС, т/2-571,8 (М). ,» Розділ Б: Одержування М - |2К -гідрокси -3 - |(2 -метилпропіл) М1,3 -бензодіоксол -5 -іл)сульфоніл аміно) -15 - (фенілметил) пропіл) -25 -метил -3 -меркаптопропанаміду 1 (22) в! о о 5
Ге 250 Й Б Н5 І М уч У те) сту НоОон (
І)
Розчин 5 -ацетильної сполуки, отриманого в розділі А ((4,29г, 7,8 моля), в 100мл безводного метанолу о охолоджували в крижаній бані. Розчин барботували безводним аміаком впродовж їхв. Розчин закривали пробкою і змішували при кімнатній температурі впродовж 5 годин. Вміст концентрували на роторному ко випарникові і залишок розчиняли в етилацетаті. Органічну фракцію промивали водою і соляним розчином, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи 3,9г вільного меркаптану, що бо використовували без очищування.
Розділ В: Одержування М - (2К -гідрокси -3 - (2 -метилпропіл) М1,3 -бензодіоксол -5 -іл) сульфоніл аміно) -15 - (фенілметил) пропіл) -25 -метил -3 - (метилтіо) пропанаміду б5 о 0 о Ж сні аа СС У 2 ' сні НН он ( о
Розчин, що містить 1,65г (3,15 моля) меркаптану, отриманого в розділі Б, в 25мл тетрагідрофурану, охолоджували в крижаній бані. До цього охолодженого розчину додавали 0,52г (3,52 моля) ДБУ, а після цього 0,22мл (3,5 моля) метилиодиду і через 5ху вилучали крижану баню. Після витримки впродовж декількох годин при кімнатній температурі вміст концентрували на роторному випарникові і залишок розчиняли в етилацетаті. 72 Органічну фазу промивали бісульфатом калію, бікарбонатом натрію і соляним розчином, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи 1,48г неочищенного продукту у вигляді піни білого кольору.
Розділ Г. Одержування М - |2К -гідрокси -3 - (2 -метилпропіл) М1,3 -бензодіоксол -5 -іл) сульфоніл) аміно) -15 - (фенілметил) пропіл)| -25 -метил -3 - (метилсульфоніл) пропанаміду
До розчину тіометилового ефіру (440г, 0,8 моля), отриманого вище в розділі В, в їОмл метанолу додавали 1,52г (24,0 моля) оксону, а після цього 10 мл води. Суспензію зміщували при кімнатній температурі впродовж 4 годин. Суміш концентрували на роторному випарникові, розбавляли 5Омл води і екстрагували етилацетатом.
Органічний шар промивали бікарбонатом натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи ЗУ9Омг неочищеного сульфону. Після очищування за допомогою швидкої хроматографії з використанням в якості елюенту етилацетату: гексану (1:1) одержували ЗЗОмг необхідної сполуки; МС, т/2-515,4..-М 250 (Мч). і)
Приклад 52 і (22) о о 9 М с
З 2 ' у; Ге) 5 снз Н он о
ІС в) о о ші с АЛ М з» снз. ССО
Ов 1
Ге») Одержування М - |(2К -гідрокси -3 - (2 -метилпропіл) (1.3 -бензодіоксол -5 -іл) сульфоніл| аміно) -15 - з (фенілметил) пропілі| -25 -метил -3 - (метилсульфініл) пропанаміду
До розчину М - |2К -гідрокси -3 - (2 -метилпропіл) (1,3 -бензодіоксол -5 -іл) сульфоніл| аміно) -15 - ка 20 (фенілметил) пропіл| -25 -метил -3 - (метилтіо) пропанаміду (1,04г, 1,94 моля) в 10 мл крижаної оцтової кислоти додавали при змішуванні 220мг (1,94 моля) 3095 -ного перекису водня. Через 1 годину реакцію со припиняли розчиненням водою і нейтралізацією за допомогою обережного додавання насиченого бікарбонату натрію. Утворену водну суспензію екстрагували етилацетатом і органічну фазу промивали 595 -ним водним бісульфатом калію. Зтилацетатний шар сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи суміш діастереомірних сульфоксидів. Після розподілу двох діастереомірів за допомогою швидкої
ГФ) хроматографії, що проводилася обережно, одержували 250мг найбільш рухомого ізомеру 1 і 250мг менш кю рухомого ізомеру 2, а також 40Омг суміші, МС: ізомеру 1 т/2-559,3 (Му. Ї) і ізомеру 2 т/2-559,3.
Приклад 53 60 б5
Де) о ж
СНІ А 5 з тв г х Ічи бо ст НН он ХХ о)
Одержування М - |(2К -гідрокси -3 - (2 -метилпропіл) (2.3 -бензофуран -5 -іл) сульфоніл| аміноІ-15 - (Аенілметил) ппопілі -25 -метил -3 - (метилсульфоніл) пропанаміду
До розчину 2 (5) -метил -3 - (метилсульфоніл) пропіонової кислоти (0,170г, 1 моль) в 5 мл безводного диметилформаміду додавали 1,5 еквіваленту М -гідроксібензотриазолу і розчин охолоджували в крижаній бані. т До цього охолодженого розчину додавали 0,19г (1,0 моль) ЕДК і розчин змішували впродовж ЗОхв. До отриманого розчину додавали 2 -гідрокси -3 - |(2,3 -дигідробензофуран -5 -ілсульфоніл| (2 -метилпропіл) аміно) -15 -(фенілметил) пропіламін (0,418г, 1,0 моль) і реакційну суміш змішували впродовж 16 годин. Вміст концентрували на роторному випарникові і залишок розчиняли в етилацетаті, промивали 595 -ним водним бісульфатом калію, насиченим водним бікарбонатом натрію і соляним розчином, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи неочищений продукт у вигляді масла. За допомогою швидкої хроматографії (5105) з використанням як елюенту етилацетату: гексану (1:1) одержували очищений продукт: МС, т/2-573,5.
Приклад 54 й сч о 0 и (о) 5 х ру сі фа У. мнсозсн гу (с;
Н сч
Одержування 5 -хлорсульфоніл -2 -карбометоксіамінобензимідазолу -
Розчин 2 -карбометоксіамінобензимідазолу (5,0г, 0,026 моля) в хлоросульфоновій (/ кислоті (35,00мл) змішували при 02С впродовж ЗОхв і при кімнатній температурі впродовж 3-годин. Отриману реакційну суміш «(0 з5 Темного кольору зливали на суміш лід/«вода (200мл) і змішували при кімнатній температурі впродовж Зохв. ю
Утворений опад фільтрували і промивали холодною водою (500 мл). Тверду речовину сушили впродовж ночі в глибокому вакуумі в оексикаторі над гранулами МасОН, одержуючи 5 -хлорсульфоніл /--2 -карбометоксіамінобензимідазол (5,9г, 78965) у вигляді сірого порошку. "Н -ЯМР (ДМСО -аб) 5 3,89 (в, ЗН), 7,55 (9, 9-8,4Гц, 1Н), 7,65 (а, 9У-8,4ГцЦ, 1Н), 7,88 (8, 1Н). (Патент Германії ОЕ 3826036). «
Приклад 55 шщ с Одержування феніл метилового ефіру М - (2К-гідрокси-3 -ІМ1 -(2-карбометоксіамінобензимідазол -5.-іл) з» с.ульфонілі -М - (2 -метилпропіл) аміно) -15 -(фенілметил) пропіл| карбамінової кислоти п й оо
Ф в М ре -5 М - о М І 5уУ- МнСоосн)
ГІ 20 н он М 3е) й | Н
До холодного розчину М - ІЗ5 - МКфенілметоксикарбоніл) аміно| -2К -гідрокси -4 -фенілбутил| -М - (2 -метилпропіл) аміну (5,0г, 13,5 моля) в дихлорметані (/Омл) додавали триетиламін (5,95г, 54,0 моля), а після 59 цього невеликими порціями додавали 5 -хлорсульфоніл -2 -карбометоксіамінобензимідазол (4,29г, 14,85 моля) у
ГФ) вигляді твердої речовини. Реакційну суміш змішували при 0"С впродовж ЗОхв, а після цього при кімнатній т температурі впродовж 2,5 годин, після чого реакція з аміноспиртом була завершена. Суміш охолоджували, фільтрували і фільтрат концентрували. Отриманий залишок розчиняли в ЕЮдАс (200мл), промивали послідовно холодною 595 -ною лимонною кислотою (З3х5Омл), насиченим водним бікарбонатом натрію (Зх5Омл) і водою 60 (3Хх10Омл), а після цього сушили (Ма»5зО)), концентрували і сушили у вакуумі. Залишок розтирали з метанолом, охолоджували, фільтрували і промивали МеонН -ЕАс (1:1, за об'ємом) і сушили в ексикаторі, одержуючи чистий фенілметиловий ефір М - (2В-гідрокси-3 -ІМ1 -(2-карбометоксіамінобензимідазо -5 -іл) сульфонілі| -М7 - (2 -метилпропіл) аміно| -ІЗ -(фенілметші) Пропіл| карбамінової кислоти (6,02г, 7290) у вигляді порошку в5 "світло-коричневого кольору: МС (ЕАВ): т/2-630 (М); МСВР: розраховано для СзоНовМ5О5 (МАН) 624,2492, виявлено: 6242488. -БО0-
Приклад 56
Одержування 2К -гідрокси -3 - (2 -амінобензімідазол -5 -іл) сульфоніл| (2 -метилпропіл) аміно) -15 - (фенілметил) пропіламіну о о я н. - -5 М й М т У. мно н он М н
Розчин фенілметилового ефіру М - (28. -гідрокси -3 - (М! -Ккарбометоксіамінобензімідазол -5 -іл) сульфоніл) -М 1- (2 -метилпропіл) аміно) -15 -(фенілметил) пропіл| карбамінової кислоти (0,36бг, 0,58 моля) в 2,5н. метанольному розчині
КОН (2,00мл) витримували при температурі 707"С в атмосфері азоту впродовж З годин. Реакційну суміш розбавляли водою (1Омл) і екстрагували ЕЮАс (З3х15мл). Об'єднані органічні екстракти промивали соляним розчином, сушили (Ма»бО)) і концентрували. Утворився залишок очищали за допомогою ЖХВР з звернутою фазою, використовуючи градієнт від 10 до 9095 СНУЗСМ/НьО (ЗОхв) при швидкості потоку 7Омл/хв. Відповідні фракції об'єднували і висушували при заморожуванні одержуючи чистий 2К -гідрокси -3 - |К2 -амінобензімідазол -5 -іл) сульфоніл| (2 -метилпропіл) аміно| -15 - (фенілметил) пропіламін (0,22г, 5890). у вигляді порошку білого кольору: МС (БРАВ): т/2-432 (МН); МОСВР: розраховано для С 21Нз30М5Оз5 (МН) с 432,2069, виявлено: 432,2071. о
Приклад 57
Одержування фенілметилового ефіру М - (2К -гідрокси З - (2 -амінобензімідазол -5ліл) сульфонал).-(2-метилпропіл) аміно)ї -15 - (фенілметил) пропілі карбамінової кислоти (22) сч о о о -
М
АЖ -5 (г) о М У мн ю но он о н
До розчину, що містить 2К -гідрокси -3 - (2 -амінобензімідазол -5 -іл) сульфоніл| (2 -метилпропіл) « аміно) -15 - (фенілметил) пропіламін (0,22г, 0,33 моля) в ТГФ (3,00мл), додавали триетиламін (0,11г, 1,1 з с моля) і бензилоксикарбонілсукцинімід (0,09г, 0,36 моля) і реакційну суміш змішували при кімнатній температурі . впродовж 16 годин. Розчин концентрували і залишок розподіляли між ЕТОАс (15мл) і насиченим водним и?» бікарбонатом натрію. Органічну фазу промивали соляним розчином, сушили (Ма 250,4) і концентрували.
Утворений залишок очищали за допомогою ЖХВР із звернутою фазою, використовуючи градієнт від 10 до 9095
СНзСМ/Н»ЬО (30бхв) при швидкості потоку 7Омл/хв. Відповідні фракції об'єднували і висушували при с заморожуванні, одержуючи чистий фенілметиловий ефір М -(2К -гідрокси -3 - (2 -амінобензимідазол -5 -іл) сульфоніл| (2 -метилпропіл) аміно| -15 -(фенілметил) пропіл| карбамінової кислоти (0,12г, 61905) у вигляді
Ме, порошку білого кольору: МС (РАВ): т/2-566 (МАН); МОСВР: розраховано для С 29Нз6М5Ов55 566,2437 (МН), - виявлено: 566,2434.
Приклад 58 ю Одержування 2К -гідрокси -3 - І(2 -карбометоксіамінобензимідазол -5 -іл) сульфоніл| (2 -метилпропіл)
Ге) аміної -15 - (фенілметил) пропіламіну оо
Ф! Б н. и М й М М у мисоосну нок М 60 й нн
Розчин фенілметилового ефіру М - |(2К-гідрокси-3 - |М7 - М2 -карбометоксіамінобензимідазол -5 -іл) сульфоніл| -М1 - (2 -метилпропіл) аміно| -15 -(фенілметил) пропіл| карбамінової кислоти (2,5г, 0,4 моля) в
Меон (т1Омл) і ТГФ (5Омл) гідрували в присутності 1095 -ного Ра/С (1,2г) при кімнатній температурі і тиску бо бофунтів/кв.дюйм впродовж 16 годин. Каталізатор вилучали шляхом фільтрації і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Утворений залишок розтирали з простим ефіром і фільтрували. Отриману таким чином тверду речовину промивали простим ефіром і сушили у вакуумі, одержуючи чистий 2К -гідрокси -3 - |К2 -карбометоксіамінобензимідазол -5 -іл) сульфоніл| (2 -метилпропіл) аміно| -15 - (фенілметил) пропіламін (1,5г, 7795) у вигляді білого порошку: К-12,вхв; МС (РАВ): т/2-490 (М.Н); МСВР: розрахована для СозНзоМ5О55 490,2124 (МАН), виявлена: 490,2142.
Приклад 59 о й о и с ррауч .
Зв . М в? м, . ка і ОН У- мнсож 1 во б'о ст М Ї н
Одержування М - |(2К -гідрокси -3 - |(2 -метилпропіл) |2 - (карбометоксіаміно) бензімідазол -5 -іл сульфоніл)у аміно) -15 - (фенілметил) пропіл) -25 -метил -3 - (метилсульфоніл) пропанаміду
Суміш, що містить 2 - (5) -метил -3 -метилсульфонілпропінову кислоту (157,Омг, 0,94 моля), гідрат 1 -гідроксібензотриазолу (144,О0мг, 0,94 моля) і гідрохлорид 1 - (3 -диметиламінопропіл) -3 -етилкарбодиіміду (ЕДКХ 180,Омг, 0,94 моля), розчиняли в диметилформаміді (5,Омл) і розчин змішували при кімнатній температурі впродовж 45Бхв. Після цього додавали 2К -гідрокси -3 - |((2 - (карбометоксіаміно) бензимідазол -5 -ілі сульфоніл| (2 -метилпропіл) аміно) -15 - (фенілметил) пропіламін (459мг, 0,94 моля) і М -метилморфолін сч (202,Омг, 2,0 моля) і реакційну суміш змішували при кімнатній температурі впродовж 16 годин. Розчин зливали (У на етилацетат (75мл) і етилацетатний шар промивали 1095 -ною водною оцтовою кислотою (З3х25мл), насиченим водним бікарбонатом натрію (З3х25мл) і насиченим водним хлоридом натрію (25мл). Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію і розчинник вилучали у вакуумі. Утворений залишок розчиняли в гарячому етилацетаті (25мл). Розчин охолоджували до кімнатної температури, при цьому починав утворюватися осадок. Ф 3о Додавали гексан (25мл) і розчин змішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Утворений продукт СМ збирали вакуум -фільтрацією, одержуючи чистий М - Щ|2К -гідрокси -3 - (2 -метилпропіл) |2 - (карбометоксіаміно) бензимідазол -5 -іл| сульфоніл| аміно)| -15 - (фенілметил) пропіл| -25 -метил -3 - -- (метилсульфоніл) пропанамід у вигляді білої твердої речовини (3О5мг, 6595); МС (РАВ) розраховано для (Се)
СовНзоМ5Ов85»2 т/2-637 (МАН), виявлено: пт/2 -644 (М ні Її).
ІС в)
Приклад 60 « о о 9 У - с СН. ва М м? 5 :» /Х А но он дент, оо СН М 1 Одержування М - (2К -гідрокси -3 - (2 -метилпропіл) (2 -амінобензотіазол -6 -іл) сульфонілі| аміно) -15 б - (фенілметил) пропілі| -25 -метил -3 - (метилсульфоніл) пропанаміду
До розчину 2 - (5) -метил -3 -метилсульфонілпропіонової кислоти (0,249г, 1,5 моля) в 5мл безводного - диметилформаміду додавали 1,5 еквіваленту М -гідроксібензотриазолу і розчин охолоджували в крижаній бані. т 50 До цього охолодженого розчину додавали ЕДК (0,200г, 1,5 моля) і розчин змішували впродовж ЗОхв. До отриманого розчину додавали 2К -гідрокси -3 - |(2 -амінобензотіазол -6б -іл) сульфоніл| (2 -метилпропіл) іЧе) аміно) -15 -(фенілметил) пропіламін (0,673г, 1,5 моля) і реакційну суміш змішували впродовж 16 годин. Вміст концентрували у вакуумі і залишок розчиняли в етилацетаті, промивали 595 -ним водним бісульфатом калію, насиченим водним бікарбонатом натрію і соляним розчином, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи неочищений продукт у вигляді масла. За допомогою швидкої хроматографії на силікагелі з використанням в якості елюенту суміші етилацетат: гексан: метанол (1:1:0,1) одержували чистий М о - Ї2К -гідрокси -3 - (2 -метилпропіл) (2 -амінобензотіазол -6б -іл) сульфоніл| аміно) -15 - (фенілметил) іме) пропіл)| -25 -метил -3 - (метилсульфоніл) пропанамід; МС (ЕАВ), т/2-598,6 (МАН).
Приклад 61 60 б5 о о 2 Ми
Ж "З о не м М М у;
Сн, НО ОН о
Одержування М - (2К -гідрокси -3 - (2 -метилпропіл) (1,3 -бензодіоксол -5 -іл) сульфоніл| аміно) -15 - (фенілметил) пропілі| -25 -метил -3 -меркаптопропанаміду
Розділ А: Одержування М - (2К -гідрокси -3 - (2 -метилпропіл) М1,3 -бензодіоксол -5 -іл) сульфоніл 75 аміно) -15 - (фенілметил) пропіл) -25 -метил -3 - (ацетилтисо) пропанаміду
М -гідроксібензотриазол (1,64 г, 10,7 моля) додавали до розчину О - (-) -5 -ацетил -Д -меркаптоізомасляної кислоти (1,16г, 7,1 моля) в 12 мл безводного диметилформаміду і охолоджували в крижаній бані. До охолодженого розчину додавали ЕДК (1,5г, 7,8 моля) і після цього реакційну суміш змішували впродовж бОохв. До цієї суміші додавали 2К -гідрокси -3 - (1,3 -бензодіоксол -5 -іл) сульфоніл| (2 -метилпропіл) аміно! -15 - (фенілметил) пропіламін (3,0г, 7,1 моля) і суміш змішували впродовж 16 годин при кімнатній температурі.
Розчинник вилучали, залишок розподіляли між етилацетатом і 595 -ним водним бісульфатом калію. Органічний шар промивали насиченим бікарбонатом натрію, соляним розчином, сушили над сульфатбм магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи 3,7г (9195) необхідного продукту у вигляді неочищенного масла, МС, т/2-571,8 (Мн і). с
Розділ Б: Одержування М - |2К -гідрокси -3 - (2 -метилпропіл) (1,3 -бензодіоксол -5 -іл) сульфоніл)| о аміно) -15 - (фенілметил) пропіл) -25 -метил -3 -меркаптопропанаміду
Розчин 5 -ацетильної сполуки, отриманої в розділі А ((4,29г, 7,8 моля), в 100мл безводного метанолу охолоджували в крижаній бані. Розчин барботували безводним аміаком впродовж їхв. Розчин закривали пробкою і змішували при кімнатній температурі впродовж 5 годин. Вміст концентрували на роторному (Ф) випарникові і залишок розчиняли в етилацетаті. Органічну фракцію промивали водою і соляним розчином, сч сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи 3,9г (95,695) вільного меркаптану, що використали без подальшого очищування, МС, т/2-529,8 (М.Н). -
Приклад 62 с
За способами, описаним в попередніх прикладах, можуть бути отримані сполуки, наведені в таблицях 2-8.
Іс) ші с з 1 (22) - з 50 3е)
Ф) іме) 60 б5
Таблиця 2 о (8) 8)
С н Мов
Н І он Геіс
ЗП ННННЗЛНННИ НАООННО сч оо збебутл о | 2 -метил -1, З -бензодіоксол -5 -іл о 2 -метил -1, З -бензодіоксол -5 -іл 2 -метил -1, З -бензодіоксол -5 -іл о "ення тож зтетоьннятят ; о с" Б рбвоютененя ТУнінінеовнят о 5 (б Люліч 15чнкібевофвнсяя ій Бензофуран 75 Чл їй 2,3 "дигідробензофуран 5 чіл шк ю 14 бензодіоксан 5 Чл
З сло соня сс ННЯ ! -БА-
Таблиця ЗА 9 м
В оч ИЗ о
І сн К он | ); 0о Е (0. 100011 пруввирр т щи СВзСН»; - щи РІСН» - в щи СН. - ші РІЕСНСН; - с ообюсюєнюю: | зб й
Щи СНСІЬСНІСНІСН»; - Щи (СНЗЬСНЯ» - Ф «| евсюю: | юн | з
Таблиця ЗБ їй
ІС
« 7 Т Куй 7 с :» ви в 1 ро ст но он (9) (о) шк погода 1 -5 Щи СН» - ЩІ РИСИ; -
ГФ) ЩІ СНІССН; - Щи РІСНСНЯ; - "о прбяєнкною: | осн бо 000 СнСнСТсНсН, - Щі (СНз) СН; .- 65
Таблиця ЗВ " М в? 5 у а: я
М, сні но он | б
І 02 2ЗШЗ25252751561 о ни сов п ан щи СсНСН,; - ЩІ РІСН;, - шЩ СсСНІСНСН;, - ща РІСНІСН; - с "І ненснев: | б о щи СНІСНІСНІСНСН» - ЩІ (СНЗ)СН; -
Ге
Таблиця ЗГ -- (Се)
ІС о о, «
М н 5 5 - 7 ер ве, ;» щу са Но ОН М (9) (о) 111 зорове о щ сСНСН»; - щи РЬСН» - -5 000 |СнІСнсН, - Що РІСТЬСН; - о 0ф зби НнснСн;і 0 |бНаї т ши СНСНСНСНСН» - Щи (СНУ, - бо сСНАСНСВ.» - З -пропініл оби сНнСвЬ. | (Злропініл 65
Таблиця ЗД оо о М - 5 5 що у; лк 2 н бо св но В г 2 512102 2 о «рови 1 щ СНІСН» - Щі РСН;» -
Щ СНІУСНСН; - Щі РІСНОСИ; - сч обюстсвюн: )збйн ? щи СНСНСНТСНСН» - щі (СНЗ) СН; - » | снеснсня: | ян | ч
Таблиця ЗЕ - (се)
ІС о о о
МИ Н « 5 ви уч М - 1 Й МНСОСВ» - Їх Ся но он із о ст М 5 ре 1111
Ге) "ВИ НИ С СОЛВИ НИ ма 70 000 |снсн; - оРіСЮ - с щи СНСТСН; - Щі РІСЬСН»; - о 000 бисюсСтснен; - ОО фНУрсн». ни " | ЧЯвнає:. | тен бо 65
Таблиця ЗЖ
Гі Куй
В вач м є ія І ; 4 л, сна Но ОН | С- МНСОзСН» ве А Л ЛО 3 шли НИ лев я |в: 00101 ис щЩщ СНСНІСН; - ЩІ РІЕСНСН» - о000/ уСнСнСНІСНСН, - СН» "СН; - о
Созбехнав: | раю зо Таблиця 4А ій о о М р
Раш М Ф сви тес ю й х ст Я он о
ГГ « - с з
І 0201051 и 1 снунен;: С етенусн-
Ф шЩ СНСНСНСН, - ши (нафт -2 -іл) СН» - те) щи сно - ши СеНеСН; -
Щи -СнНОСсЬН») СН» - 0000000 дбнафт -2 -іл) БСН:; - (Ф) ко бо 65
Таблиця АБ 9 о в М
СНзю ана м Ф
Еш; ю оо 3 Н он М 1 0ШЗШЗА- 51002015 щи (СНІ) СНО; - щи (4-КЕСоН5) СНО -
Щ СНІСНІСНІСН» - ши (нафт -2 -іл) СН» - щи СоНЗСЕ; - ши СеНСН; - сч щі е -СН.ОСЬН») СН» - ши (нафт -2 -іл) БСН; - о
Таблиця 48 Ф сч ов о о М
АЖ дих я
СН Зв м «Кут й іс)
А , оо сн ОН
І" 9 « - с
СНІ СНСН» - 4 -ЕС»Н») СН» - дл | бнуюнсю: 17 тоні щ 000 бнсюсНсН, - ши (нафт -2 -іл) СН» - -. С явснюв: 17 се з |в: 017000 збнвсвт со о уа-сн осн - -2-ї - ссстюосності| дебсювсн
Ф) ко бо 65
Таблиця 4Г о в оо
ХМ;
Сну ки на ре Е ук а оо ст но он о- "НСОзсна
І И2ИЗИА 51551 5 3 щи (СНУ) СНнеН; . ши (4-ЕСН») СНо - щи ССС: - ши (нафт -2 -іл) СІ; - щи ССС»; - ши СеНисН; -
Щи СеНеСН» - ші Сенс; - сч що щі (4-СЗОСЬН5) СН»; - ши (нафт -2 -іл) ХСН» - | о
Таблиця 4Д
Ф сч о в оо -
Й н (се)
СНІ ут і ою . ук д І » оо сні нН он М « - с з
І И2З- 5 «5«Е «51 («З п Щи (СНІ) сне; - ши (4-ЕСоН5) СНО - їй й ССС» - ши (нафт -2 -іл) СН» - с Щи СеНеСН; - ШИ СвіНСИ; - (4-СВОСЬН) СН» - (нафт -2 -іл) ЗСІН» -
Ф)
ПФ) бо 65
Таблиця 4Е 9 о ЕЕ о о
М сні а "у м? « ук а і | ДА мнсожсну оо сн ОН М 7170 его 020 МЗИШЗ5Щ1061 щи (СНІ) СНСН; - ши (4-ЕСеНз) СН» -
ЩІ СНІСНІСНСН;, - ши (нафт -2 -іл) СН» - 00 СН5СНіСН, - 0000000 |СеНисн; - сч щі о уснсн, - ши Сенс» - Ф) зга -СоОсСеН») СН» - 0000000 нафу -2 -іл) СН» - (о) зо Таблиця АЖ сч - (Се)
ІС ов оо
М
СНз и аа м7? « ха ! о 4 ОБ с 0 о сні Нн о ;» (9) а г 0020202ЗО-41211 щ ю |. (Спунсв. те ТСН) - с 000 ССвСНіСН; - ШИ (нафт -2 -іл) СІ; - щи СНЗСНСН»; - ши СеНи СН» - щи Сенс - ши СеНеЗСН» -
Ф юю а -СНнзЗОсеН»5) СН - 0000000 (нафт -2-іл) СН; - 60 65
Таблиця ЗА оо о г о 5
СВ сич М МИ у
ОО дн о ота утво тет антену попе ав путі впапалья те ідол чт пол нн»
Де Ю -СНІСНСНу ід -СНСвСНсНІ с з С
Що см -снНСснсНн (СНзі 7 о
Таблиця 5Б
Ф сч оо - у й Ге) : чаш; : ро сн нн он 3 о « с " м в З з в -СНОСНоСНІ я й -СНоСНоСНосСН,у З 8
Ф --- -ї -СНСН(СНУЗ) о 0; - т й -С1юсСюснН (СН с
Ф. о) бо б5
Таблиця 58 оо ре!
СН зе . М М оо св нн ОН в о ді нн о у у полнуол олт учет та вант лава что літ алла люд ЕЕ -СвСЮСН Є -- ' -«СН.СНСНСН, -СН.СН(СНі) о с з - -- с -сненсН(СНУ) о с. (о)
Таблиця ЗГ
Ге) | сч - о а і М льне в б і | 2 о о СНУ н он ЕІ М « 0 МОМ» ЕЗ - с яння я я я НИНЬ а а ОО ОО ОО ЛО ОЛОЛ ОО ЛО ЛО ОЛОВО В ОН они з -СоСВ СНІ Я -СНаСНсСноНн -4
Ф -СЮСН(СЕз)2 У а --
ЩЕ -СВСВСН(СНз) з (Че) (Ф) ко бо 65
Таблиця ЗД о
Ї М н то СН. рак 5 М 5 М Х7
Ж сей сні » о (8) 4 в! М
Моме ЕЕ . «СНСНОСК, с ій « у -СН.СНІСНОСНа с) -СНСН(СНІ)» У с о -СЮСюСН(СНз)»
Таблиця ЗЕ б» сч -
Ге) оо
Й сн ро и Но їй й М с ЛО денно сн - Н г уоАз ро с Н ОН ВЗ М « - с з 5 МОМ юю 1 "пн ніна пн ні іди КІН даа нні іі ніг ЗД ун ул рентренунннннннннт н ннннт нннтя жн анннннн ід іннннн ннінннн
Ф а -СНоСНІСН м с
Щи ко -СНоСНоСНОСН. (Че) й -СНСН(СНУ ) 7 о, -3 -сснвсн(сСні): (Ф) о) бо б5
Таблиця бА оо
Й о и
Б сю чи Її ІФ; л, дно он о
Маю КЕ : : : в Сну Стшсн р:ч Ах ше й й (8; с : : : | о МН і (5)
Юм. ост 2 і ра с СНа я о х ш ж пе 75 п шити й зо 0 СД и А Ф
Таблиня 6Б й -
Ге)
І о о
АХ сі 5
Й СН ак що їх с М, ві нн он з сл 35 М Е!
Ф
-й г 2 ї : і : і в)
В : і о Мн» ; х Е х : й Е о ше снів сви ЕЕ і ря ще о о й о уд Я н й бо 65
Таблиця 68 о о
АХ тв. 70 й З тя . ї Мч" У
Ота й во Е нн он М демо Е! 20 . . ге Св Сен А, ле й 4 се 25 . о : : : О МН г щі
НІМ а Е СНі- р 2 Н 4 м сн / -е - йо 1 йо пня У її -- Ге») о (В; н се
Таблиця 6Г «- (Се)
І оо
АХ з. ї 5 ї ж с 40 тд - М М Ів У--ннсохс; З і он
Із ро М й - їй 1
Ф ДоМо КІ п як --Я 2 5 о ж т тини з 50
Н Сну ОСС их А-4х ше в;
Ф) і : і О МН: г: юю Ой я сту М Е : Х 5 сни 3-е Е 2 ра п Б У ж - во й (8) т о ші й н с б5
Таблиця 6Д о о
ГІ М Н сви у 7? у /п ві Н оп у щі оо
МоМо В!
Е Сну 0 Снсв Х чия 4 сч яп 7» й Ї (о) о і : Е О МН г
Нав сну Сни А : ра Ф
Гльх пе 3 - о 9 о (0; у АХ н й с -
Таблиня 6Е (ге;
І о о о «
М - с то СН си м"? 5 - І МНСООСНа ;» М, в но он | С- ши - 1 іа Лем: юЮ - пюдннн тн оон тт 000 ііпннннне ет рання тут тт тт оте ке 20 . - 2 . і : 4 со НО Сну 0 Сюсну А. Ах вк Е й о Ї о Е ї : й о МН; : м мая свв ОСИ Е г 4 до то ші ра ра бо н б5
Таблиця 6Ж о о 70 АЖ Й сн 5 й У ї М" бо Ві но он о 20. МоМо Е
Но Св СС х ЩО. х сч ана о о о
Е Е В ОО мн; :
НМ Е їх : Е зо ? ве Свв СН Е і (22) ше ї-
Ге) (о) бо сити и ХХ ра Ге
Н «- (се) ою « - с з 1
Ге) шк во (Че)
Ф) ко 60 65
Таблиця 7 ї й 70 схе, до ла "ши во х Нн он
СН в ча У ча ВЕ ". х о Й Ж о о о й СН. с о з. вх мо зм осв
Се СО Ох й й о сч за М т. чх ї х уч че:
М -їй а с1 (се) - М Й ю - т. (о) Е за мч ГО) - М іх
Фе фе, СО С « о М о - с "» ч. М М 5 та М поси оси пох:
М М З і-й Н (о) аж т. о ІВ! т. М г. Оу ня мо о о р М (Че) н мм є - М - (фе Х-мнсохснз фе У мнсосн) о й 5 ко 60 65
Таблиця вА (0) о КУ ие 4 /0 сви М Е ря он
ОФ'о ст н с і
Сто СОС со 9 о о о 00 сн сч « « че 5 жк К - зм У о сну Го) ) оф х
М іх о 0 СЕ р - - чж ще х о СІ с я й у х й р ря - оо с1
М (Се) - ю - і ГО) Е 7 тя б М у У Сх й о Е « о М о - с т. М т 5 т. М осо: нос:
М М 5 н 1 ч-
Фо чу ч"к ГО) р - М
З 4 З мнсосн, т о о о М 1 т Н (Че) ч. 5 та М д--ннсост, С У мнсося)
М с
Ф) о бо 65
Таблиця 8Б оо о М 70 2». а х І
КЕ
"я о ча І) з - - о Н сч
СУ СсОоСсУСсХ ; о о о осв тя БО МОЗ с: Це о с
ЛСОУ СсУСО СО :
М 5 4 о св см - чи повнова й - - т т. о; « щ- т (8 - М Е осо со Ох :
ОО 0Е с о М о з ще М вч є о М носин
ИЙ МН) МН с СХ, ї 2- б Н шк - - - - т ово М 5 СО С С нос
Ге) о о 5 М н ча 5 - с - М о СС Х--ннсосну (фе З -мнеосна т М 5 6о 65
Таблиця 88 70 о о КУ раба м» ві те -., .: 75 во сна нон -
КЕ вч о оч (о; ". ча І Нн сч 8) о (о; о 3 шк г за с ч. чем - а Б Фу що В; В; - о СНІ с - - ч. т. о сі тя Ку 7 й: й х їй я о'сс1 юю дл с М з. о «. з. 000 М Х ч » У - с й ОО в
М о
І» о "Х МИ т. 5 т. М сл 45 У Й- мн Ум
М М 8 (е)) 4
НН шк ц - М т. їх дв де Зх х ЗУ мисосн (Че) о р М (8, н т с т. М о С Д--мнсожст С У мнсосн» ко М 5 бо б5
Таблиця 8Г 70 о о
Зк
Їх оте нон
КА ч- х 07 Ох у - - з. о Н се х о о о (в, о св мч КУ - - т М - ч "а. (22)
М о шодо й
М - 5 о св - з. М а - - 5 Зв З о с що х Іс) 4 яти м о с1 т и о я М ча о Е «
У У Х ші с г й о М о о "» . 7. М з. 15 У З ч. М у в у; Мо У мн;
ФУ и М 5 н - ц . . - ч - о - з СО фе (Че) СНІ о ов М 1 - Н їй 5 -
ГФ! А МНСФсН І х п ю іє У Мнеоосн» 5 бо Приклад 62
Сполуки за даним винаходом ефективні як інгібітори протеази ВІЛ. На основі даних, отриманих з використанням ферментативного аналізу, як описано нижче, сполуки, вказані в прикладах в даному описі, виявили валастивість інгібувати фермент ВІЛ. Сполуки, яким надаться перевага, за даним винаходом і розраховані для них значення ІСво (концентрація, що викликає 5095 -не інгібування, тобто концентрація, при б5 якій сполука -інгібітор знижує ферментативну активність на 5095) наведені в таблицях 20 і 21. Нижче описаний спосіб ферментативного аналізу. Субстратом є 2 -Пе -Міе -Рпе (р -МО») -СІп -АгоМН». В якості позитивного контролю використали ММТ -101 |МіІетг, М. та ін., Зсіепсе, 246, 1149 (1989)|.
Умови аналізу були наступними:
Буфер для аналізу: 20мМ фосфат натрію, рНб,4 2090 гліцерину 1ММ ЕДТК 1мм ДТТ 0,196 СНАРЗ
Вищезазначений субстрат розчиняли в ДМСО, а після цього 10-кратно розбавляли буфером для аналізу. 7/0 Кінцева концентрація субстрату при аналізі складала 8ОмкМ. Протеазу ВІЛ розбавляли буфером для аналізу до отримання кінцевої концентрації ферменту 12,3НМ, виходячи з молекулярної маси 10780.
Кінцева концентрація ДМСО складала 1495, а кінцева концентрація гліцерину складала 1895. Сполуки, що тестуються, розчиняли в ДМСО і розчиняли в ДМСО до отримання 10-кратної концентрації, що тестується; додавали 1Омкл препарату ферменту, продукти змішували і після цього суміш інкубували при температурі /5 навколишнього середовища впродовж 15хв. Ферментативна реакція починалася при доданні 40 мкл субстрату.
Збільшення флуоресценції визначали в 4 моменти часу (0, 8, 16 і 24хв) при температурі навколишнього середовища. Кожний аналіз проводили в двох лунках.
Попередні приклади можуть бути повторені з таким же успіхом при заміні всіх або конкретних описаних реагентів і/або умов проведення операцій за даним винаходом у порівнянні з наведеними в попередніх прикладах.
Приклад 63
Ефективність різних сполук визначали вищезазначеним способом ферментативного аналізу і способом СЕМ -клітинного аналізу. Спосіб визначення інгібування ВІЛ сильно заражених клітин є колориметричним способом, оснований на автоматичному визначенні тетразолію і відповідає способу, описаному у Рашміез та ін. В 9. Мігої. сч ов Меїїйодв, 20, 309 -321 (1988). Дослід проводили в 96 -лункових планшетах для культури тканини. СЕМ -клітини, клітини лінії СО4", вирощували в середовищі КЕРМІ -1640 (фірма Сібсо), доповненої 1095 -ною фетальною і) телячою сироваткою, і після цього обробляли полібреном (2мкг/мл). В кожній лунці планшета для культури тканини розміщували по 8Омкл середовища, що містить 1х107 клітин. В кожну лунку додавали по 100 мкл сполуки, що тестується, розчиненої в середовищі для культури тканини, для досягнення необхідної кінцевої (о) концентрації (або додавали середовище без сполуки, що тестується, для контролю) і клітини інкубували при сч 37"С протягом 1 години. Заморожену культуру ВІЛ-1 розбавляли живильним середовищем до концентрації 5х107
ТСІОБ5о на мл (ТСІОво означає дозу вірусу, при якій відбувається зараження 5095 клітин в культурі тканини) і в - лунки, що містять тестовані сполуки а також в лунки, що містять тільки середовище (заражене контрольними клітинами), додавали по 20мкл зразка вірусного препарату (що містить 1000 ТСІОво вірусу). До декількох ї-о лунок додавали живильне середовище без вірусу (не заражені контрольні клітини). Крім того, властиву М) тестованій сполуці токсичність визначали шляхом додавання до декількох лунок, які містять тестовані сполуки середовища без вірусу. В цілому планшети для культури тканини містили наступні експериментальні добавки: "коти Лки віх ч
КИ НОЕНИ НЕ ШІ 2 с лНЕЗНЕнННИ . 511 г»
В експериментах 2 і 4 кінцеві концентрації тестованих сполук становили 1, 10, 100 і 50Омкг/мл. В якості «сл позитивного лікарського контролю включали або азидотимідин (АЗТ), або дидезоксіїнозин (ДДИ). Тестуємі сполуки розчиняли в ДМСО і розбавляли живільном середовищем таким чином, щоб кінцева концентрація ДМСО
Ме в кожному варіанті не перевищувала 1,595. ДМСО додавали в уси контрольні лунки у відповідній концентрації. - Після додавання вірусу клітини інкубували впродовж 7 днів при 37"С у вологій атмосфері, що містить 590
СО». Тестуємі сполуки могли додаватися при необхідності в 0,2 і 5 днів. На 7 -й день після зараження о клітини в кожній лунці ресуспендували і брали для аналізу як зразок по 100 мкл суспензії кожної лунки. До
Ге) кожних 1О0Омкл клітинної суспензії додавали по 20мкл розчину (5мг/мл) броміду З - (4,5 -диметилтіазол -2 -іл) -2,5 -дифенілтетразолію (МТТ) і клітини інкубували протягом 4 годин при 27"С в атмосфері, що містить 595 СО»,
Під час інкубації МТТ метаболічне відновлюється живими клітинами, що призводить до утворення в клітині в пофарбованого формазанового продукту. Для лізісу клітин до кожного зразка додавали 100мкл 1095 -ного додецилсульфату натрію в О,О1н. НОСІЇ і зразки інкубували протягом ночі. Абсорбцію при довжині хвилі 59О0нм (Ф, визначали для кожного зразка, використовуючи мікропланшетний рідер типу Моіесшаг ЮОемісев. Дані про ка абсорбцію для кожного набору лунок порівнювали для оцінки контрольного вірусного зараження, реакції не зараженних контрольних клітин, а також цитотоксичності і противірусної активності тестуємої сполуки. 60 б5
Таблиця 9
Тсятнк сет 2 20 о 70 о їм о ооо
І Св но он й 2 2 25 (о) 0 о
БАК сн хви ме»
Іл 2 ' оо сн он | Іф, с г) 3 3 26 (о) зо о) о о сч
Ж
СНУ ха М -5 с | -
Та М У оо сн он М (Се)
І
4 2 12 « с й о Кс у щ з» Сну ЧЕ м? З
Фо Сто он о 1 б 5 2 52 шк з 50 , о о о й (Че) а сн не
З сн он о (Ф. де. Ізомер І, приклад 52 бо б5
ІС» (нм) | вс» (нм)
З КУ б СН чу м? у її сСнз он ( о
Ізомер 2, приклад 52
Сполуки за даним винаходом є ефективними антивірусними сполуками і, зокрема, як вказано вище, ефективними інгібіторами ретровірусів. Так, сполуки за винаходом ефективні в якості інгібіторів протеази ВІЛ.
Можна припустити, що сполуки за винаходом також будуть Інгібувати інші ретровіруси, такі, як інші віруси підсімейства І епіїмігіпае, зокрема, інші штамми ВІЛ, наприклад, ВІЛ-2, вірус лейкемії Т -клітини людини, респіраторне -синцитіальний вірус, мавп'ячий вірус імунодефіциту, вірус котячої лейкеміїї, котячий вірус імунодефіциту, гепандавірус, цитомедаловірус і пікорнавірус. Таким чином, сполуки за винаходом ефективні для лікування, профілактики ретровірусних інфекцій і/або для запобігання розповсюдженню ретровірусних інфекцій.
Запропоновані сполуки також ефективні для запобігання зростання ретровірусів в розчині. Культури клітин сч як людини, так і твариних, такі, як культури Т -лімфоцитів, використовували для різноманітних добре відомих о цілей, наприклад, в дослідженнях і для діагностики, включаючи калібрування і контроль. Сполуки за винаходом до або під час росту і зберігання культури клітин можуть бути додані до живильного середовища для клітин в ефективній концентрації для запобігання неочікуваної або непотрібної реплікації ретровірусу, який через необережність, ненавмисне або навмисне може бути присутнім в клітинній культурі. Вірус може з самого початку Ф 3о бути присутнім у клітинній культурі, наприклад, відомо, що ВІЛ існує в Т -лімфоцитах людини до виявлення його СМ в крові або до виділення вірусу. Таке застосування запропонованих сполук запобігає ненавмисному або такому, що відбувається внаслідок необережності, впливові потенційно небезпечного ретровірусу на дослідника або -- лікаря. (Се)
Сполуки за даним винаходом можуть нести один або декілька асиметричних атомів вуглецю і внаслідок цього можуть існувати в формі оптичних ізомерів, а також у формі їх рацемічних або нерацемічних сумішей. Оптичні й ізомери можуть бути отримані шляхом розподілу рацемічних сумішей відповідно до узвичаєних способів, наприклад, шляхом утворення діастереоізомірних солей при обробці оптично активною кислотою або основою (прикладами відповідних кислот є винна, діацетилвинна, дибензоілвинна, дитолуолвинна і « дю камфорсульфокислота) і наступного розподілу суміші діастереоізомерів кристалізацією з наступним з вивільненням з цих солей оптично активних основ. Різні способи розподілу оптичних ізомерів включають с застосування хіральної хроматографії на колонках, оптимізованних для максимізації розподілу енантіомеров. :з» Інший спосіб включає синтез ковалентних діастереоізомірних молекул шляхом взаємодії сполуки за формулою з оптично чистою кислотою в оактивованій формі або з оптично чистим ізоціанатом. Синтезовані діастереоїзомери можуть бути поділені звичайними способами, такими, як хроматографія, перегонка, сл 15 кристалізація або сублімація, з наступним гідролізом для вивільнення енантіомірно чистої сполуки. Оптично активні сполуки за формулою | також можуть бути отримані при використанні оптично активних вихідних (о) продуктів. Ці ізомери можуть бути присутніми в формі вільної кислоти, вільної основи, складного ефіру або солі. - Сполуки за винаходом можуть застосовуватися в формі солей, похідних неорганічних або органічних кислот.
Ці солі включають, але не обмежені ними, наступні: ацетат, адипат, альгінат, цитрат, аспартат, бензоат, ко 50 бензолсульфонат, бісульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, циклопентанпропіонат, с додецилсульфат, етансульфонат, глюкогептаносат, гліцерофосфат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, 2 -гідроксіетансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, нікотинат, 2 -нафталінсульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, З -фенілпропіонат, пікрат, півалат, пропіонат, сукцинат, тартрат, тіоціанат, тозилат, мезилат | ундеканоат. Крім того, основні азотмісткі групи можуть бути 59 кватернізовані за допомогою таких агентів, як (нижчий) алкілгалогеніди, наприклад, метил -, етил -, пропіл -і
ГФ) бутилхлориди, -броміди і -йодиди; діалкілсульфати типу диметил -, діетил -, дибутил - і діамилсульфатів, 7 галогеніди з довгим ланцюгом, такі, як децил -, лаурил -, миристил -і стеарилхлориди, -броміди і -йодиди, аралкілгалогеніди типу бензил - і фенетилбромидів тощо. При цьому одержують водо - або маслорозчинні або -диспергируючі продукти. бо Приклади кислот, що можуть застосовуватися для отримання фармацевтичне прийнятних кислотно -адитивних солей, включають такі неорганічні кислоти, як соляна кислота, сірчана кислота і фосфорна кислота, і такі органічні кислоти, як щавлева кислота, малеїнова кислота, янтарна кислота і лимонна кислота. Інші приклади включають солі з лужними металами або лужно -земельними металами, такими як натрій, калій, кальцій або магній, або з органічними основами. бо Загальна добова доза, яку вводять пацієнту у вигляді разової або розділеної доз, може кількісно складати,
наприклад, від 0,001 до 1Омг/кг ваги тіла на день і звичайно складає від 0,01 до 1мг. Композиції уніфікованих доз можуть містити таку кількість її частин, щоб вони складали добову дозу.
Кількість діючої речовини, що може знаходитися в поєднанні з носіями для отримання форми добової дози,
Може варіюватися в залежності від пацієнта, якому необхідне лікування, і конкретного способу введення.
Схему прийому лікарського засобу для лікування хворобливого стану за допомогою сполук і/або композицій за винаходом вибирають в залежності від різноманітних чинників, такі як тип, вік, вага, стать, дієта і медичний стан пацієнта, серйозність захворювання, шлях вступу, від фармакологічних чинників, таких, як активність, ефективність, фармакокінетичні і токсикологічні особливості конкретної сполуки, що /о застосовується, чи використовується система доставки ліків чи сполуки вводять у вигляді частини лікувальної композиції. Таким чином, фактично схема прийому лікарського засобу, яка застосовується, може істотно змінюватися і, отже, може відхилятися від наведеної вище найбільш прийнятної схеми його прийому.
Сполуки за винаходом можуть вводитися орально, парентерально, за допомогою інгаляційного спрея, ректальне або місцеве у вигляді композицій добових доз, що при необхідності містять узвичаєні нетоксичні 7/5 фармацевтичне прийнятні носії, адюванти і наповнювачі. Місцеве застосування також може включати використання трансдермального нанесення, наприклад, за допомогою трансдермальних повязок або пристроїв для іонофорезу. В контексті даного опису поняття "парентеральний" включає такі засоби, як підкожні ін'єкції, внутришньовенні, внутришньомишечні, інтрастернальні ін'єкції або інфузія.
Препарати, призначені для ін'єкцій, наприклад, стерильні водні розчини для ін'єкцій або липофільні суспензії можуть бути отримані у відповідності зі способами, добре відомими у даній галузі техніки, з використанням придатних диспергируючих або агентів, що змочують і суспендируючих агентів. Стерильний препарат для ін'єкцій також може являти собою стерильний розчин або суспензію для ін'єкцій в нетоксичному, придатному для парентерального введення розріджувача або розчинника, наприклад, у вигляді розчину в 1,3 -бутандіолі. Серед прийнятних наповнювачів і розчинників, що можуть застосовуватися для цієї мети, можна сч ов назвати воду, розчин Рингера і ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, як розчинник або суспензійне середовище звичайно застосовують стерильні нелетючі масла. Для цієї мети може застосовуватися будь -яке і) м'яке нелетюче масло, включаючи синтетичні моно - або дигліцериди. Крім того, для приготування ін'єктуємих препаратів знаходять застосування жирні кислоти, такі, як олеїнова кислота.
Супозиторії для ректального уведення ліків можуть бути отримані змішуванням ліків з придатним не Ге! зо Ввикликаючим подразнення ексципієнтом, таким як кокосове масло і поліетиленгліколі, що є твердими при звичайних температурах, але рідкими при температурі прямої кишки і таким чином повинні розплавлятися в с прямій кишці і вивільнювати ліки. «-
Тверді форми, що дозуються для орального вступу можуть включати капсули, таблетки, пілюли, порошки і гранули. В таких твердих дозованич формах діюча речовина може бути змішана принаймні з одним інертним ісе) з5 разчнником, таким як сахароза, лактоза або крохмаль. Такі дозовані форми можуть також включати у ю відповідності зі звичайною практикою додаткові речовини, відмінні від інертних розчинниковій, наприклад, замаслювані, такі як стеарат магнію. У випадку капсул, таблеток і пілюль дозовані форми можуть також включати агенти, що мають буферну дію. Таблетки і пілюлі, крім того, можуть бути виготовлені з ентеросолюбільним покриттям. «
Рідинні дозуємі форми для орального введення можуть включати фармацевтичне прийнятні емульсії, з с розчини, суспензії, сиропи і еліксіри, що містять інертні розчинники, які звичайно застосовуються у даній . галузі техніки, наприклад, воду. Такі композиції також можуть включати ад'юванти, такі, як агенти, що и?» змочують, емульгатори і суспендуючі агенти, підсолоджувачі, коригенти і отдушки.
Поряд з тим, що сполуки за винаходом можуть вводитися у вигляді єдиного фармацевтичне активного агента, вони також можуть застосовуватися в поєднанні з однім або декількома імуномодуляторами, с антивірусними агентами або іншими противоінфекційними засобами. Наприклад, для профілактики і/або лікування СНІДу сполуки за винаходом можуть вводитися в поєднанні з АЗТ, ДДІ, ДДЦ або з інгібіторами ме) глюкозидази, такими, як М -бутил -1 -дезоксинойриміцин або його проліки. При введенні в поєднанні з іншими - препаратами терапевтичні агенти можуть бути виготовлені у вигляді окремих композицій, що приймаються в 5р Одині той же або в різний час або ж терапевтичні агенти можуть застосовуватися у вигляді однієї композиції. ю Наведені вище дані слугують винятково для ілюстрації винаходу і не направлені на обмеження винаходу
Ге) наведеними сполукими. Припускається, що модифікації і зміни, що є очевидними для фахівця у даній галузі техніки, підпадають під суть і об'єм винаходу,, що . визначені в доданій формулі винаходу.
З наведеного вище опису фахівець у даній галузі техніки легко може встановити основні особливості даного ов винаходу і без відхилення від його суті і основних переваг може вносити різноманітні зміни і модифікації для о його адаптації до різноманітних випадків застосування і умов. о

Claims (1)

  1. Формула винаходу
    1. Сульфонілалканоїламіногідроксіетиламіносульфонаміди за формулою б5 ад в. о о в м є М Та | що нН | Е () в! ОН в І або їх фармацевтично прийнятні солі, проліки або складні ефіри, 70 де символи п і кожний незалежно один від одного дорівнюють 0, 1 або 2; В! означає водень, алкіл з 1 - 5 атомами вуглецю, алкеніл з 2 - 5 атомами вуглецю, алкініл з 2 - 5 атомами вуглецю, гідроксіалкіл з 1 - З атомами вуглецю, алкоксіалкіл, що складається з алкілу з 1 - З атомами і алкокси з 1 - З атомами вуглецю, ціаноалкіл, що містить алкіл з 1 - З атомами вуглецю, -СНоСОМН», -бнНьсСнНЬсСОМН», -СНЬЗ(О)2МН», -«СНьЗСН», -СНЬ(О) СНз або -СНЬЗ(О)2 СН»; В? означає алкіл з 1 - 5 атомами вуглецю, аралкіл, що містить алкіл з 1 - З атомами вуглецю, алкілтіосалкіл, що містить алкіл з 1 - З атомами вуглецю, арилтіоалкіл, що містить алкіл з 1 - З атомами вуглецю, або циклоалкілалкіл, що складається з алкілу з 1 - З атомами вуглецю і 3-б6--ленного вуглецевого кільця; ВЗ означає алкіл з 1 - 5 атомами вуглецю, 5 - 8-членний циклоалкіл або З - б--ленний циклоалкілметил; В" означає сконденсований з бензольним ядром 5 - б--ленний гетероарил або сконденсований з бензольним ядром 5 - б--ленний гетероцикл; або групу за формулою
    5. А КВ , Ск г В КЕ о) де А і В кожний незалежно один від одного означає О, 5, 5О або 505; 25 означає дейтерій, алкіл з 1 - 5 атомами вуглецю, фтор або хлор; В означає водень, дейтерій, метил, фтор або хлор; Фу або групу за формулою - с я. Нй ' С ій (Се) де 7 означає О, 5 або МН і ЕКЗ означає групу за формулою ю Кй , 0 о , баг ОД в» 00 і, - «7 соц беди В соло « Н Н ра її Е22 - с де У означає О, 5 або МН; "» Х означає зв'язок, О або МВ; " 229 означає водень, алкіл з 1 - 5 атомами вуглецю, алкеніл з 2 - 5 атомами вуглецю, алкініл 3 2 - 5 атомами вуглецю, аралкіл, що містить алкіл з 1 - 5 атомами вуглецю, гетероаралкіл, що складається з 5 - сл 15 б-членного кільця і алкілу з 1 - 5 атомами вуглецю, гетероциклоалкіл, що складається з 5 - б--ленного кільця і алкілу з 1 - 5 атомами вуглецю, аміноалкіл з 2 - 5 атомами вуглецю, М -монозаміщений або М, М -дизаміщений (о) аміноалкіл, що містить алкіл з 2 - 5 атомами вуглецю, де означені замісники вибрані з групи, яка включає - алкіл з 1 - З атомами вуглецю, аралкіл, що містить алкіл з 1 - З атомами вуглецю, карбоксіалкіл з 1 - 5 атомами вуглецю, алкоксікарбонілалкіл, що містить алкіл з 1 - 5 атомами вуглецю, ціаноалкіл з 1 - 5 атомами ко 50 вуглецю або гідроксіалкіл з 2 - 5 атомами вуглецю; Ге) 22! означає водень або алкіл з 1 - З атомами вуглецю; або група за формулою -МЕ2922! означає 5 - б-членний гетероцикл; і 222 означає алкіл з 1 - З атомами вуглецю або К2ОВ2М -алкільну групу, яка містить алкіл з 1 - З атомами Вуглецю; і В? означає алкіл з 1 - 5 атомами вуглецю, алкеніл з 2 - 5 атомами вуглецю, алкініл з 2 - 5 атомами о вуглецю або алкіл, заміщений арилом з 1 - 5 атомами вуглецю. іме) 2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки або складний ефір, де п дорівнює 1; ї дорівнює 1 або 2; 60 В! означає водень, алкіл з 1 - З атомами вуглецю, алкеніл з 2 - З атомами вуглецю, алкініл з 2 - З атомами вуглецю або ціанометил; В? означає алкіл з 3 - 5 атомами вуглецю, арилметил, алкілтіоалкіл, алкіл з 1 - З атомами вуглецю, арилтіометил або циклоалкілметил, що містит 5-6--ленне вуглецеве кільце; ВЗ означає алкіл з 1 - 5 атомами вуглецю, 3-6--ленний циклоалкілметил, циклогексил або циклогептил; бо В? означає 2 -амінобензотіазол о -5 -лл, 2 -амінобензотіазол -6 -іл, бензотіазол-5-іл, бензотіазол-б-іл,
    бензоксазол-5-іл, 2,3-дигідробензофуран-5-іл, бензофуран-5-іл, 1,3-бензодіоксол-5-іл або 1,4-бензодіоксан-б-іл; або групу за формулою
    5. Со КВ , но В Е де А і В кожний означає 0; В5 означає дейтерій, метил, етил, пропіл, ізопропіл або фтор і Б / означає водень, дейтерій, метил або фтор; 70 або групу за формулою шк Й С , ще 75 де 7 означає 0, 5 або МН і ВЗ означає групу за формулою ї , 0 о , баг Два 00 Ту, й ХУ скл В соло н - Е22 н КІ н деу означає 0, 5 або МН; Х означає зв'язок, О або МВ2!; 229 означає водень, алкіл з 1 - 5 атомами вуглецю, фенілалкіл, що містить алкіл з 1 - З атомами вуглецю, см гетероциклоалкіл, що складається з 5 - б-членного кільця і алкілу з 1 - З атомами вуглецю, або М (о) -монозаміщений або М, М -дизаміщений аміно алкіл, який міститьалкіл з 2 - З атомами вуглецю, де означені замісники є алкілом з 1 - З атомами вуглецю; 22! означає водень або метил; Фу або група за формулою -МЕ2982! означає піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, 4-метилпіперазиніл, 4 -бензилпіперазиніл, морфолініл або тіаморфолініл; і с 222 означає алкіл з 1 - З атомами вуглецю; і -- В? означає алкіл з 1 - 5 атомами вуглецю, алкеніл з З - 4 атомами вуглецю, алкініл з З - 4 атомами «со вуглецю або алкіл, заміщений арилом з 1 - 4 атомами вуглецю.
    3. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки або складний ефір, де ів) В! означає водень, метил, етил або ціанометил; 22 означає ізобутил, н -бутил, СНазЗСНОСН»о-, фенілтіометил, (2 -нафтилтіо) метил, бензил, 4 -метоксифенілметил, 4 -гідроксифенілметил, 4 -фторфенілметил або циклогексилметил; « дю ВЗ означає пропіл, ізоаміл, ізобутил, бутил, циклогексил, циклогептил, циклопентилметил або -о циклогексилметил; і с ВК? означає бензотіазол -5 -іл, бензотіазол -6 -іл, бензоксазол -5 -іл, 2,3-дигідробензофуран -5 -іл, :з» бензофуран -5 -іл, 1,3 -бензодіоксол-5 -іл, 2 -метил -1,3 -бензодіоксол -5 -іл, 2,2 -диметил -1,3 -бензодіоксол -5 -іл, 2,2 -дидейтерій -1,3 -бензодіоксол -5 -іл, 2,2 -дифтор -1, З -бензодіоксол -5 -іл або 1,4 -бензодіоксан -6 -іл; або групу за формулою с т. 7. , Ф СОС» - де 7 означає 0, 5 або МН і ва 7 ВЗ означає групу за формулою со ї ' о а або баг вх 0 (у, кі хх скл В ся 23 НН Н зва Н Е Ф) кю де У означає О, 5 або МН; Х означає зв'язок, О або МВ2?"; 20 означає водень, метил, етил, пропіл, ізопропіл, ізобутил, бензил, 2-(1-піролідиніл)етил, во 2-(1-піперидиніл)етил, 2-(1-піперазиніл)етил, 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етил, 2-(1-морфолініл)етил, 2-(1-тіаморфолініл)етил або 2-(М,М-диметиламіно)етил; 22! означає водень і 222 означає метил; і ВЗ означає алкіл з 1-5 атомами вуглецю або алкіл, заміщений фенілом з 2-4 атомами вуглецю. 65 4. Сполука за п. З або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки або складний ефір, де В! означає метил або етил;
    В2 означає бензил, 4-фторфенілметил або циклогексилметил; в означає бензотіазол-5б-іл, бензотіазол-б-іл, 2,3-дигідробензофуран-5-іл, бензофуран-5-іл, 1,3-бензодіоксол-5-іл, 2-метил-1,3-бензодіоксол-5-іл, 2,2-диметил-1,3-бензодіоксол-5-іл, 2,2-дидейтерій-1,3-бензодіоксол-5-іл, 2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл, 1,4-бензодіоксан-б-іл, 2-(метоксикарбоніламіно)бензотіазол-б-іл або 2-(метоксикарбоніламіно)бензимідазол-5-іл; і В? означає метил, етил, пропіл, ізопропіл або 2-фенілетил.
    5. Сполука за п. 1, вибрана з групи, яка включає: М-(2К -гідрокси -3 - (2 -метилпропіл) М1,3 -бензодіоксол -5 -іл) сульфоніл| аміно| -15 - (фенілметил) 70 пропіл| -25 -метил -3 - (метилсульфоніл) пропанамід; М - (КК -гідрокси -3 - (2 -метилпропіл) (1,4 -бензодіоксан -6 -іл) сульфоніл| аміно| -15 - (фенілметил) пропілі| -25 -метил -3 - (метилсульфоніл) пропанамід; М о - (2К-гідрокси-3 - ((2-метилпропіл) (бензотіазол-б-іл) сульфоніл| аміно|-145 -(фенілметил) пропіл| -25 -метил -3 - (метилсульфоніл) пропанамід; МО - (2К -гідрокси -3 - |(2 -метилпропіл) М(бензотіазол -5 -іл) сульфоніл| аміно) -15 -(фенілметил) пропіл)| -25 -метил -3 - (метилсульфоніл) пропанамід; і МО - (2К -гідрокси -3 - (2 -метилпропіл) (2,3 -дигідробензофуран -5 -іл) сульфоніл| аміно) -15 - (фенілметил) пропілі| -25 -метил -3 - (метилсульфоніл) пропанамід.
    6. Композиція, що містить сполуку за п. 1 і фармацевтично прийнятний носій.
    7. Спосіб інгібування протеази ретровірусу, що включає введення ефективної кількості сполуки за п. 1.
    8. Спосіб лікування ретровірусної інфекції, що включає введення ефективної кількості композиції за п. 6.
    9. Спосіб запобігання реплікації ретровірусу, що включає введення ефективної кількості сполуки за п. 1.
    10. Спосіб запобігання реплікації ретровірусу іп мйго, що включає введення ефективної кількості сполуки за п. 1. с
    11. Спосіб лікування СНІДу, що включає введення ефективної кількості композиції за п. 6. о Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 5, 15.05.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. (є) сч «- (Се) ІС в) ші с ;» 1 (22) - з 50 3е) Ф) іме) 60 б5
UA97104993A 1995-03-10 1996-07-03 Сульфонілалканоїламіногідроксіетиламіносульфонаміди, фармакологічна композиція, що їх містить, спосіб інгібування протеаз ретровірусів та запобігання реплікації ретровірусу, зокрема, in vitro, а також спосіб лікування ретровірусної інфекції, особливо сніду UA56129C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40183895A 1995-03-10 1995-03-10
US08/478,625 US5705500A (en) 1995-03-10 1995-06-07 Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
PCT/US1996/002682 WO1996028418A1 (en) 1995-03-10 1996-03-07 Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA56129C2 true UA56129C2 (uk) 2003-05-15

Family

ID=27017619

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA97104993A UA56129C2 (uk) 1995-03-10 1996-07-03 Сульфонілалканоїламіногідроксіетиламіносульфонаміди, фармакологічна композиція, що їх містить, спосіб інгібування протеаз ретровірусів та запобігання реплікації ретровірусу, зокрема, in vitro, а також спосіб лікування ретровірусної інфекції, особливо сніду

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5705500A (uk)
EP (2) EP1052250B1 (uk)
JP (2) JPH11503414A (uk)
KR (1) KR100460892B1 (uk)
CN (1) CN1244575C (uk)
AT (2) ATE201014T1 (uk)
AU (1) AU711098B2 (uk)
BR (1) BR9607450A (uk)
CA (1) CA2215066C (uk)
CZ (1) CZ297933B6 (uk)
DE (2) DE69612739T2 (uk)
DK (2) DK1052250T3 (uk)
EA (1) EA000533B1 (uk)
EE (1) EE04340B1 (uk)
ES (2) ES2157437T3 (uk)
GR (1) GR3036254T3 (uk)
HU (1) HU225410B1 (uk)
MX (1) MX9706947A (uk)
NO (1) NO310353B1 (uk)
NZ (1) NZ306026A (uk)
PL (1) PL186059B1 (uk)
PT (2) PT813519E (uk)
SI (1) SI0813519T1 (uk)
SK (1) SK282893B6 (uk)
UA (1) UA56129C2 (uk)
WO (1) WO1996028418A1 (uk)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122000A1 (en) 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US6140505A (en) * 1995-03-10 2000-10-31 G. D. Searle & Co. Synthesis of benzo fused heterocyclic sulfonyl chlorides
US6667307B2 (en) 1997-12-19 2003-12-23 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5985870A (en) * 1995-03-10 1999-11-16 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6169085B1 (en) * 1995-03-10 2001-01-02 G. D. Searle & Company Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5753660A (en) * 1995-11-15 1998-05-19 G. D. Searle & Co. Substituted sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
JP4776775B2 (ja) * 1998-06-23 2011-09-21 アメリカ合衆国 Ｈｉｖ感染哺乳動物を治療するための医薬組成物
WO1999067254A2 (en) * 1998-06-23 1999-12-29 The United States Of America Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Multi-drug resistant retroviral protease inhibitors and use thereof
EP1095022A1 (en) 1998-07-08 2001-05-02 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
AR031520A1 (es) * 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion
KR100792391B1 (ko) * 1999-10-06 2008-01-08 티보텍 파마슈티칼즈 리미티드 레트로바이러스 프로테아제 저해제로서의헥사하이드로푸로[2,3-ｂ]푸란-3-일-Ｎ-[3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일설포닐)(이소부틸)아미노]-1-벤질-2-하이드록시프로필]카바메이트
EP1244610B1 (en) * 1999-12-23 2008-07-16 Ampac Fine Chemicals LLC Improved preparation of 2s,3s-n-isobutyl-n-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl)-p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines
CN101230067B (zh) * 2001-02-14 2011-06-15 泰博特克药品有限公司 广谱的2-(取代-氨基)-苯并噻唑磺酰胺hiv蛋白酶抑制剂
AU2002257774B2 (en) * 2001-04-09 2007-08-30 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broadspectrum 2-(substituted-amino)-benzoxazole sulfonamide HIV protease inhibitors
EP1387842B1 (en) 2001-05-11 2009-04-22 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broadspectrum 2-amino-benzoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors
EP1463502B1 (en) 2001-12-21 2011-07-13 Tibotec Pharmaceuticals Broadspectrum heterocyclic substituted phenyl containing sulfonamide hiv protease inhibitors
US7157489B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
MY142238A (en) * 2002-03-12 2010-11-15 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors
KR20100130234A (ko) * 2002-05-17 2010-12-10 티보텍 파마슈티컬즈 광범위 스펙트럼의 치환된 벤즈이속사졸 설폰아미드 ｈｉｖ 프로테아제 저해제
JP4681296B2 (ja) 2002-08-14 2011-05-11 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド スペクトルの広い置換オキシインドールスルホンアミドｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
US20050064076A1 (en) * 2003-09-22 2005-03-24 Fmc Technologies, Inc. Method of measuring volatile components of foods
JP4818124B2 (ja) 2003-12-23 2011-11-16 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−イル（１Ｓ，１Ｒ）−３−〔〔（４−アミノフェニル）スルホニル〕（イソブチル）アミノ〕−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバマートの製造方法
ES2328701T3 (es) 2003-12-23 2009-11-17 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Proceso para la preparacion de (3r,3as,6ar)-hexahydrofuro (2,3-b) furan-3-il(1s,2r)-3-(((4-aminofenil)sulfonil)(isobutil)amino)-1-benzil-2-hidroxipropilcarbamato.
WO2005087728A1 (en) 2004-03-11 2005-09-22 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Resistance-repellent retroviral protease inhibitors
US8048871B2 (en) * 2006-08-18 2011-11-01 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting cytochrome P450
JP5745855B2 (ja) * 2007-11-28 2015-07-08 セコイア、ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッドＳｅｑｕｏｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． シトクロムｐ４５０ ２ｄ６を阻害するための組成物および方法
EP2254410A4 (en) * 2008-02-21 2012-05-02 Sequoia Pharmaceuticals Inc PROCESS FOR INHIBITING THE REMOVAL OF MEDICINAL PRODUCTS
CN102199122A (zh) * 2010-03-23 2011-09-28 范扶民 高哌嗪衍生物及其制备方法
CA2822787C (en) * 2010-12-22 2018-07-17 D. Western Therapeutics Institute, Inc. Substituted isoquinoline derivative

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
DE3269604D1 (en) * 1981-06-26 1986-04-10 Schering Corp Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4634465A (en) * 1982-07-16 1987-01-06 Ciba-Geigy Corporation Fused N-phenylsulfonyl-N'-pyrimidinylureas and N-phenylsulfonyl-N'triazinylureas
DE3377497D1 (en) * 1982-09-15 1988-09-01 Haessle Ab Enzyme inhibitors
US4595407A (en) * 1982-11-01 1986-06-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Triazinyl-amino-carbonyl-1,3-benzohetero- or -1,4-benzohetero-sulfonamides
DE3381565D1 (de) * 1982-12-27 1990-06-21 Merck & Co Inc Reninhemmende tripeptide.
US4668770A (en) * 1982-12-27 1987-05-26 Merck & Co., Inc. Renin inhibitory tripeptides
AU573735B2 (en) * 1983-02-07 1988-06-23 Aktiebolaget Hassle Peptide analogue enzyme inhibitors
JPS59227851A (ja) * 1983-06-09 1984-12-21 Sankyo Co Ltd レニン阻害作用を有するペプチド類
US4514391A (en) * 1983-07-21 1985-04-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxy substituted peptide compounds
US4477441A (en) * 1983-09-14 1984-10-16 Merck & Co., Inc. Renin inhibitors containing a C-terminal disulfide cycle
US4645759A (en) * 1984-06-22 1987-02-24 Abbott Laboratories Renin inhibiting compounds
US4616088A (en) * 1984-10-29 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitor
US4668769A (en) * 1985-08-02 1987-05-26 Hoover Dennis J Oxa- and azahomocyclostatine polypeptides
US4599198A (en) * 1985-08-02 1986-07-08 Pfizer Inc. Intermediates in polypeptide synthesis
CA1282549C (en) * 1985-11-12 1991-04-02 Eric M. Gordon Aminocarbonyl renin inhibitors
CA1297631C (en) * 1985-12-23 1992-03-17 Sesha I. Natarajan Ureido renin inhibitors
US4757050A (en) * 1985-12-23 1988-07-12 E. R. Squibb Sons, Inc. Ureido renin inhibitors
US4880938A (en) * 1986-06-16 1989-11-14 Merck & Co., Inc. Amino acid analogs
DE3635907A1 (de) * 1986-10-22 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Hydroxy-aminosaeurederivate
GB2200115B (en) * 1987-01-21 1990-11-14 Sandoz Ltd Novel peptide derivatives, their production and use
USH725H (en) * 1987-02-26 1990-01-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Ureido amino and imino acids, compositions and methods for use
DE3830825A1 (de) * 1987-09-15 1989-03-23 Sandoz Ag Hydrophile reninhemmer, ihre herstellung und verwendung
US4983530A (en) * 1988-01-29 1991-01-08 E. I. Du Pont De Nemours And Company Sandwich immunoassay for determination of total monoclonal IGG
IL89900A0 (en) * 1988-04-12 1989-12-15 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them
US4977277A (en) * 1988-05-09 1990-12-11 Abbott Laboratories Functionalized peptidyl aminodiols and -triols 4-amino-5-cyclohexyl-3-hydroxy-1,2-oxopentane and derivatives thereof
IL90218A0 (en) * 1988-05-13 1989-12-15 Abbott Lab Retroviral protease inhibitors
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
IL91307A0 (en) * 1988-08-24 1990-03-19 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions for the treatment of aids containing them
CA2012306A1 (en) * 1989-03-28 1990-09-28 Werner Neidhart Amino acid derivatives
JP2701932B2 (ja) * 1989-04-10 1998-01-21 サントリー株式会社 タンパク質分解酵素阻害剤
DE3912829A1 (de) * 1989-04-19 1990-10-25 Bayer Ag Verwendung von renininhibitorischen peptiden als mittel gegen retroviren
TW225540B (uk) * 1990-06-28 1994-06-21 Shionogi & Co
US5289728A (en) * 1990-11-08 1994-03-01 Jr Johanson, Inc. Flow-no-flow tester
EP0558673B1 (en) * 1990-11-19 1996-04-17 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
WO1993013066A1 (en) * 1991-12-20 1993-07-08 Syntex (U.S.A.) Inc. Cyclic amides of 3-amino-2-hydroxy-carboxylic acids as hiv-protease inhibitors
EP0656888B1 (en) * 1992-08-25 1998-01-07 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
ATE234279T1 (de) * 1992-10-30 2003-03-15 Searle & Co Sulfonylalkanoylaminohydroxyethylaminosulfamids urn verwendbar als retrovirale proteasehemmer
DE69415326T2 (de) * 1993-08-24 1999-06-02 G.D. Searle & Co., Chicago, Ill. Hydroxyaminosulfonamide verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій

Also Published As

Publication number Publication date
ATE271034T1 (de) 2004-07-15
DE69632926T2 (de) 2005-07-21
PT1052250E (pt) 2004-11-30
MX9706947A (es) 1997-11-29
JP2007326863A (ja) 2007-12-20
ES2157437T3 (es) 2001-08-16
CA2215066C (en) 2006-06-06
KR19980702906A (ko) 1998-09-05
EP1052250B1 (en) 2004-07-14
SK282893B6 (sk) 2003-01-09
NO310353B1 (no) 2001-06-25
EA199700222A1 (ru) 1998-04-30
HU225410B1 (en) 2006-11-28
HUP9800294A3 (en) 2000-07-28
CA2215066A1 (en) 1996-09-19
US5705500A (en) 1998-01-06
DK0813519T3 (da) 2001-05-28
JPH11503414A (ja) 1999-03-26
EP0813519B1 (en) 2001-05-09
DE69612739D1 (de) 2001-06-13
DE69632926D1 (de) 2004-08-19
SI0813519T1 (en) 2001-08-31
DE69612739T2 (de) 2001-11-29
DK1052250T3 (da) 2004-11-01
BR9607450A (pt) 1998-06-30
EE9700199A (et) 1998-02-16
SK122397A3 (en) 1998-02-04
CN1183767A (zh) 1998-06-03
CZ297933B6 (cs) 2007-05-02
PL322169A1 (en) 1998-01-19
KR100460892B1 (ko) 2005-06-28
AU711098B2 (en) 1999-10-07
PL186059B1 (pl) 2003-09-30
WO1996028418A1 (en) 1996-09-19
ES2226665T3 (es) 2005-04-01
HUP9800294A2 (hu) 1998-07-28
GR3036254T3 (en) 2001-10-31
PT813519E (pt) 2001-10-31
CZ282297A3 (cs) 1998-02-18
EA000533B1 (ru) 1999-10-28
EP0813519A1 (en) 1997-12-29
CN1244575C (zh) 2006-03-08
NO974146L (no) 1997-11-07
NO974146D0 (no) 1997-09-09
ATE201014T1 (de) 2001-05-15
NZ306026A (en) 1999-01-28
EP1052250A1 (en) 2000-11-15
EE04340B1 (et) 2004-08-16
AU6695196A (en) 1996-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA56129C2 (uk) Сульфонілалканоїламіногідроксіетиламіносульфонаміди, фармакологічна композиція, що їх містить, спосіб інгібування протеаз ретровірусів та запобігання реплікації ретровірусу, зокрема, in vitro, а також спосіб лікування ретровірусної інфекції, особливо сніду
JP4091111B2 (ja) アミノ酸ヒドロキシエチルアミノスルホンアミド レトロウイルスプロテアーゼインヒビター
AU704360B2 (en) Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
JP4124818B2 (ja) ヘテロシクロカルボニルアミノ酸ヒドロキシエチルアミノスルホンアミドレトロウイルスプロテアーゼインヒビター
WO1997018205A1 (en) Substituted sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6310080B1 (en) Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
KR19980702907A (ko) 헤테로고리카르보닐 아미노산 히드록시에틸아미노 술폰아미드 레트로바이러스 프로테아제 저해제
US6169085B1 (en) Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US20030191166A1 (en) Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors