JP5745855B2 - シトクロムp450 2d6を阻害するための組成物および方法 - Google Patents
シトクロムp450 2d6を阻害するための組成物および方法 Download PDFInfo
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Description
によって表される化合物、またはその塩形態が提供され、この化合物は、シトクロムP450 2D6酵素を阻害する。
J’−N(D)−SOn−、J’−N(D)−COn−、J’−N(D)−(R)q−、またはJ’−N(D)−(R)q−(ここで、
n=1〜2であり;
q=0〜1であり;
Dは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキル、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−シクロアルキルアルキル、O−ヘテロシクロアルキル、O−ヘテロシクロアルキルアルキル、O−ヘテロアラルキル、O−アラルキル、N(R)−アルキル、N(R)−シクロアルキル、N(R)−シクロアルキルアルキル、N(R)−ヘテロシクロアルキル、N(R)−ヘテロシクロアルキルアルキル、N(R)−ヘテロアラルキル、N(R)−アラルキル(ここで、Dは、場合によって、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、O−アルキル、もしくはS−アルキルによって置換される)から選択され;
J’は、アシル、スルホノ、アミノアルキル、アリールアミノアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、アラルキルアミノアルキル、ヘテロアラルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキル、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−シクロアルキルアルキル、O−ヘテロシクロアルキル、O−ヘテロシクロアルキルアルキル、O−ヘテロアラルキル、O−アラルキル、N(R)−アルキル、N(R)−シクロアルキル、N(R)−シクロアルキルアルキル、N(R)−ヘテロシクロアルキル、N(R)−ヘテロシクロアルキルアルキル、N(R)−ヘテロアラルキル、N(R)−アラルキルから選択され、置換基のそれぞれは、場合によって、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、O−アルキル、もしくはS−アルキルにより置換され;
Rは、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルである)を含む、前記化合物が提供される。
1〜12個の炭素原子を含み、場合によって、O、S、およびNからなる群より独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含む基、
−OCON(R2)−、−S(O)nN(R2)−、−CON(R2)−、−COCO(NR2)−、−N(R2)CON(R2)−、−N(R2)S(O)nN(R2)−、N(R2)COもしくは−N(R2)COO−;
−(CG1G2)m−(式中、mは0〜6であり、G1およびG2は、同一または異なり、各G1およびG2はそれぞれ独立して、結合、H、ハロ、ハロアルキル、OR、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたシクロアルキルアルキル、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロアラルキル、および場合によって置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、それぞれの任意の置換基は、アルキル、ハロ、シアノ、CF3、OR、C3−C7シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、R6、OR2、SR2、N(R2)2、OR3、SR3、NR2R3、OR6、SR6、およびNR2R6からなる群より独立して選択され、G1およびG2は、これらが結合している原子と一緒になって、場合によって3〜7員炭素環式またはN、SおよびOからなる群より選択される3個までのヘテロ原子を含有するヘテロ環を形成することができ、環は場合によって、3個までのR7部分
ここで、Mは:結合、OC(R8)q、−CO−、−SOn−、−O−、−O−CO−、−N(D)−SOn−、−N(D)−COn−、−N(D)−(R8)q−、−SOn−N(D)−(R8)q−、もしくは−COn−N(D)−(R8)q−からなる群より選択され、
Mは、ベンゾフラン環に関していずれかの方向で結合することができ、
ここで、Dは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキル、O−アルキルから選択され、ここで、Dは場合によって、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、O−アルキル、もしくはS−アルキルによって置換され;
Rは、H、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルであり;
各R2は、H、C1−C12アルキル、C3−C8シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され、それぞれは、さらに場合によって、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C8シクロアルケニル、ヘテロシクロ;ハロ、OR、ROH、R−ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、オキソ、=N−OR、=N−N(R)2、=NR、=NNRC(O)N(R)2、=NNRCOnR、=NNRS(O)nN(R)2、および=NNRS(O)n(R)からなる群より選択される1つもしくは複数の置換基で置換されるか;
または各R2は、C1−C6アルキルからなる群より独立して選択され;アリールもしくはヘテロアリールによって置換され;これらの基は、場合によって、ハロ、OR、ROH、R−ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnORからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基で置換され;R3は、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C8シクロアルケニル、もしくはヘテロシクロであり;これらの基は、場合によって、ハロ、OR2、R2−OH、R2−ハロ、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[=N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、オキソ、=N−OR2、=N−N(R2)2、=NR2、=NNRC(O)N(R2)2、=NNR2C(O)nR2、=NNR2S(O)nN(R2)2、および=NNR2S(O)n(R2)からなる群より選択される1つもしくは複数の置換基で置換され;
R6は、アリールもしくはヘテロアリールであり、ここで、アリールもしくはヘテロアリールは、場合によって、アリール、ヘテロアリール、R2、R3、ハロ、OR2、R2OH、R2−ハロ、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[=N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、OC(O)R2、OC(S)R2、OC(O)N(R2)2、およびOC(S)N(R2)2からなる群より選択される1つもしくは複数の基で置換され;
R7は、H、オキソ、C1−C12アルキル:C3−C8シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、それぞれはさらに、場合によって、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C8シクロアルケニル、ヘテロシクロ;ハロ、OR、ROH、R−ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、オキソ、=N−OR、=N−N(R)2、=NR、=NNRC(O)N(R)2、=NNRCOnR、=NNRS(O)nN(R)2、および=NNRS(O)n(R)からなる群より選択される1つもしくは複数の置換基で置換され;R8は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルであり;n=1〜2、およびq=0〜1であり、
ベンゾフラン部分のベンゼン環は、場合によって、R2、ハロ、OR、ROH、R−ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、およびNRPOnORからなる群より独立して選択される3個までの置換基で置換することができ、3個までの置換基は、ベンゼン環の隣接する炭素原子間で環を形成せず、当該化合物は塩基性脂肪族アミン官能基を含まず、カルボン酸基を含まないものとする)
を含むことができる。
詳細な説明
によって表される化合物またはその塩形態を投与することによる方法であり;当該化合物がシトクロムP450 2D6酵素を阻害する方法が提供される。
J’−N(D)−SOn−、J’−N(D)−COn−、J’−N(D)−(R)q−、もしくはJ’−N(D)−(R)q−を含み;ここで、
n=1〜2であり;
q=0〜1であり;
Dは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくアラルキル、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−シクロアルキルアルキル、O−ヘテロシクロアルキル、O−ヘテロシクロアルキルアルキル、O−ヘテロアラルキル、O−アラルキル、N(R)−アルキル、N(R)−シクロアルキル、N(R)−シクロアルキルアルキル、N(R)−ヘテロシクロアルキル、N(R)−ヘテロシクロアルキルアルキル、N(R)−ヘテロアラルキル、N(R)−アラルキルから選択され、Dは、場合によって、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、O−アルキル、もしくはS−アルキルによって置換され;
J’は、アシル、スルホノ、アミノアルキル、アリールアミノアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、アラルキルアミノアルキル、ヘテロアラルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはアラルキル、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−シクロアルキルアルキル、O−ヘテロシクロアルキル、O−ヘテロシクロアルキルアルキル、O−ヘテロアラルキル、O−アラルキル、N(R)−アルキル、N(R)−シクロアルキル、N(R)−シクロアルキルアルキル、N(R)−ヘテロシクロアルキル、N(R)−ヘテロシクロアルキルアルキル、N(R)−ヘテロアラルキル、N(R)−アラルキルから選択され、これらの置換基のそれぞれは、場合によってアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、O−アルキル、またはS−アルキルによって置換され;
Rは、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルである。
R’は、qが0の場合、C1−C6アルキルであるか、またはqが1の場合、C2−C6アルキルであり、R’は、場合によって、C1−C3アルキル、OH、O−アルキル、アルキルアミド、アルキルカルバモイル、ハロ、ニトロ、シアノ、S−アルキル、アラルキルおよびヘテロアラルキルからなる群よりから独立して選択される3個までの置換基によって置換され;
各Dは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよびアラルキルからなる群より選択することができ;
R”は、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキル−C1−C6−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであり、場合によってOH、O−アルキル、アルキルアミド、アルキルカルバモイル、ハロ、ニトロ、シアノ、S−アルキル、アラルキルおよびヘテロアラルキルからなる群より独立して選択される3個までの置換基によって置換される)
を有する化合物も提供される。具体的な実施形態において、qは0であり、R’はメチレンであり;DはHもしくはヘテロアラルキルであり得、R”は、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または場合によって置換されたC1−C6アルキルで有り得る。具体的な実施形態において、R”は、アルキルカルバモイル置換C1−C6アルキルであり得る。
1〜12個の炭素原子、場合によって、O、S、およびNからなる群より独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含む基、
−OCON(R2)−、−S(O)nN(R2)−、−CON(R2)−、−COCO(NR2)−、−N(R2)CON(R2)−、−N(R2)S(O)nN(R2)−、N(R2)COもしくは−N(R2)COO−;
−(CG1G2)m−(ここで、mは0〜6であり、G1およびG2は同一または異なり、各G1およびG2は独立して、結合、H、ハロ、ハロアルキル、OR、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたシクロアルキルアルキル、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロアラルキル、および場合によって置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここでそれぞれの任意の置換基は、独立して、アルキル、ハロ、シアノ、CF3、OR、C3−C7シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、R6、OR2、SR2、N(R2)2、OR3、SR3、NR2R3、OR6、SR6、およびNR2R6からなる群より選択され、G1およびG2は、これらが結合している原子と一緒になって、場合によって、3〜7員炭素環式またはN、SおよびOからなる群より選択される3個までのヘテロ原子を含有するヘテロ環を形成することができ、この環は、場合によって、3個までのR7部分で置換することができる)、
Mは、ベンゾフラン環に関していずれかの方向で結合することができ、
Dは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキル、O−アルキルから選択され、Dは場合によって、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、O−アルキル、もしくはS−アルキルによって置換され;
Rは、H、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール,アラルキル、およびヘテロアラルキルであり;
各R2は、独立して、H、C1−C12アルキル、C3−C8シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、それぞれはさらに、場合によって、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C8シクロアルケニル、ヘテロシクロ;ハロ、OR、ROH、R−ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、オキソ、=N−OR、=N−N(R)2、=NR、=NNRC(O)N(R)2、=NNRCOnR、=NNRS(O)nN(R)2、および=NNRS(O)n(R)からなる群より選択される1つもしくは複数の置換基で置換されるか;
または各R2は独立して、C1−C6アルキルからなる群より選択され;アリールもしくはヘテロアリールによって置換され;これらの基は、場合によって、ハロ、OR、ROH、R−ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnORからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基で置換され;R3は、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C8シクロアルケニル、もしくはヘテロシクロであり;これらの基は、場合によって、ハロ、OR2、R2−OH、R2−ハロ、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[=N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、オキソ、=N−OR2、=N−N(R2)2、=NR2、=NNRC(O)N(R2)2、=NNR2C(O)nR2、=NNR2S(O)nN(R2)2、および=NNR2S(O)n(R2)からなる群より選択される1つもしくは複数の置換基で置換され;
R6は、アリールもしくはヘテロアリールであり、該アリールもしくはヘテロアリールは、場合によって、アリール、ヘテロアリール、R2、R3、ハロ、OR2、R2OH、R2−ハロ、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[=N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、OC(O)R2、OC(S)R2、OC(O)N(R2)2、およびOC(S)N(R2)2からなる群より選択される1つもしくは複数の基で置換され;
R7は、H、オキソ、C1−C12アルキル;C3−C8シクロアルキル、アリール,アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、それぞれはさらに、場合によって、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C8シクロアルケニル、ヘテロシクロ;ハロ、OR、ROH、R−ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、オキソ、=N−OR、=N−N(R)2、=NR、=NNRC(O)N(R)2,−NNRCOnR、=NNRS(O)nN(R)2、および=NNRS(O)n(R)からなる群より選択される1つもしくは複数の置換基で置換され;
R8は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルであり;n=1〜2であり、q=0〜1であり、
ベンゾフラン部分のベンゼン環は、R2、ハロ、OR、ROH、R−ハロ、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、およびNRPOnORからなる群より独立して選択される3個までの置換基で場合によって置換され、この3個までの置換基は、ベンゼン環の隣接するどの炭素原子間でも環を形成しない。ただし、当該化合物は塩基性脂肪族アミン官能基を含有せず、カルボン酸基を含有しないものとする)
を含み得る。
当該化合物を、当該技術分野で公知の合成法に従って調製することができる。たとえば、ベンゾフランスルホンアミドは、アミンをベンゾフラニルスルホニルクロリドにカップリングさせることによって調製することができる。他の例において、本発明の塩基性アミン化合物を、還元的アミノ化反応によって調製することができ、この反応では、アミンおよびアルデヒドを反応させて、シッフ塩基を形成し、これを、たとえばホウ水素化ナトリウムで還元して、所望のアミンを形成する。対象の化合物を調製するために使用できる他の合成法は、たとえば、Haleらに与えられた米国特許第6,319,946号、およびJ.Med.Chem. 36, 288-291 (93)(それらの開示は、全て参照することにより本明細書に組み込まれる)に、以下に記載する種類の手順と併せて記載されている。
シトクロムP450 2D6酵素は、様々な薬物分子の代謝低下の原因であり、したがって、その薬物動態を妨害し、そのバイオアベイラビリティを低下させる。シトクロムP450を阻害できる組成物は、したがって、かかる薬物の薬物動態およびバイオアベイラビリティを改善できる。
本発明の化合物を、無機酸もしくは有機酸から誘導される薬理学的に許容される塩の形態で投与することができる。かかる酸塩に含まれるのは、たとえば、次のものである:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩,シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩。
実施例1:合成方法
以下の実験プロトコルは、本発明の化合物類を合成するために用いられる方法の例示である。下記の化合物類の合成法は、例示であるが、当業者はこれらの方法例が一般的に適用できるものであることを認識する。
Claims (3)
- D’が、水素またはアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R”が、C1−C6アルキルである、請求項1または2に記載の化合物。
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