EA000533B1 - Сульфонилалканоиламиногидроксиэтиламиносульфонамид в качестве ингибиторов ретровирусной протеазы - Google Patents

Сульфонилалканоиламиногидроксиэтиламиносульфонамид в качестве ингибиторов ретровирусной протеазы Download PDF

Info

Publication number
EA000533B1
EA000533B1 EA199700222A EA199700222A EA000533B1 EA 000533 B1 EA000533 B1 EA 000533B1 EA 199700222 A EA199700222 A EA 199700222A EA 199700222 A EA199700222 A EA 199700222A EA 000533 B1 EA000533 B1 EA 000533B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
methyl
radical
amino
Prior art date
Application number
EA199700222A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199700222A1 (ru
Inventor
Даниел П. Гетмэн
Гэри А. Декрессенцо
Джон Н. Фрескос
Майкл Л. Васкез
Джеймс А. Сикорски
Балекудру Девадас
Сринивазан Нагараян
Джозеф Дж. Макдонэлд
Original Assignee
Дж. Д. Серл Энд Ко.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дж. Д. Серл Энд Ко. filed Critical Дж. Д. Серл Энд Ко.
Publication of EA199700222A1 publication Critical patent/EA199700222A1/ru
Publication of EA000533B1 publication Critical patent/EA000533B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/41—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D235/32—Benzimidazole-2-carbamic acids, unsubstituted or substituted; Esters thereof; Thio-analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C07D249/20—Benzotriazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Description

Настоящая заявка является частичным продолжением находящейся в процессе одновременного рассмотрения заявки на патент США 08/401838, поданной 10 марта 1995 г. на имя заявителя по настоящей заявке.
Предпосылки создания изобретения
Настоящее изобретение относится к ингибиторам протеаз ретровирусов, в частности к новым соединениям, к композиции и способу ингибирования протеаз ретровируса, таких как протеаза вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Изобретение, прежде всего, относится к соединениям из класса сульфонилалканоиламиногидроксиэтиламиносульфонамидов, обладающих способностью ингибировать протеазы ретровирусов, к композиции и к способу ингибирования протеаз ретровирусов, профилактическому предотвращению ретровирусной инфекции или распространения ретровируса и к лечению ретровирусной инфекции, например, ВИЧ-инфекции. Изобретение относится далее к способам получения таких соединений, а также к промежуточным соединениям, используемым в этих способах.
Во время цикла репликации ретровирусов продукты транскрипции гена gag и gag-pol транслируются в виде протеинов. Эти протеины далее подвергаются воздействию (процессингу) кодируемой вирусом протеазы (или протеиназы), что приводит к образованию ферментов вируса и структурных протеинов ядра вируса. В основном протеины-предшественники гена gag процессируются в протеины ядра, а протеины-предшественники гена ро1 процессируются в ферменты вируса, например в обратную транскриптазу и протеазу ретровируса. Было установлено, что правильный процессинг протеинов-предшественников протеазой ретровируса необходим для сборки инфекционных вирионов. Например, было подтверждено, что мутации сдвига рамки в протеазной области гена ро1 ВИЧ препятствуют процессингу протеина-предшественника гена gag. Также было подтверждено, что сайтнаправленный мутагенез остатка аспарагиновой кислоты в активном сайте протеазы ВИЧ предотвращает процессинг протеина-предшественника гена gag. Таким образом, были предприняты попытки ингибировать репликацию вируса путем ингибирования активности протеаз ретровирусов.
Ингибирование протеазы ретровируса обычно включает использование переходной миметической фазы, при этом протеаза ретровируса подвергается действию миметического соединения, которое конкурентно по отношению к протеинам gag и gag-pol связывается (обычно обратимым образом) с ферментом, тем самым ингибируя специфический процессинг структурных протеинов и высвобождение самой протеазы ретровируса. Таким образом, может быть осуществлено эффективное ингибирование репликационных протеаз ретровируса.
Специально для ингибирования протеаз, в частности для ингибирования протеазы ВИЧ, было предложено несколько классов соединений. В международных заявках WO 92/08701, WO 93/23368, WO 93/23379, WO 94/04493, WO 94/10136 и WO 94/14793 (каждая из которых полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки) описаны, например, изостеры сульфонилалканоиламиногидроксиэтиламина, сульфонилалканоиламиногидроксиэтилмочевины, сульфонилалканоиламиногидроксиэтилсульфонамида и сульфонилалканоиламиногидроксиэтиламиносульфонамида, включающие ингибиторы протеазы ретровируса. См., например, ЕР 0346847; ЕР 0342541; Roberts и др., Rational Design of Peptide-Based Proteinase Inhibitors, Science 248, 358 (1990); и Erickson и др., Design Activity, and 2,8 A Crystal Structure of C2 Symmetric Inhibitor Complexed to HIV-1 Protease, Science, 249, 527 (1990). Например, в патенте США 5157041, международных заявках WO 94/04491, WO 94/04492, WO 94/05639 и в заявке на патент США 08/294468, поданной 23 августа 1994 г. (каждый документ полностью включен в настоящее описание в качестве ссылки) описаны ингибиторы протеазы ретровируса, включающие изостеры гидроксиэтиламина, гидроксиэтилмочевины или гидроксиэтилсульфонамида.
Известны несколько классов соединений, пригодных для использования в качестве ингибиторов протеолитического фермента ренина. См., например, патент США 4599198; патент Великобритании 2184730; патент Великобритании 2209752; ЕР 0264795; патент Великобритании 2200115 и U.S. Sir H725. Среди этих публикаций в патенте Великобритании 2200115, патенте Великобритании 2209752, ЕР 0264795, U.S. Sir H725 и в патенте США 4599198 описаны ингибиторы ренина из класса уреидосодержащих гидроксиэтиламинов. В ЕР 0468641 описаны ингибиторы ренина и промежуточные продукты для получения ингибиторов, которые включают сульфонамидсодержащие соединения из класса гидроксиэтиламинов, такие как 3(трет-бутоксикарбонил)аминоциклогексил-1 (фенилсульфонил)амино-2(5)-бутанол. В патенте Великобритании 2200115 также описаны ингибиторы ренина из класса сульфамоилсодержащих гидроксиэтиламинов, а в ЕР 0264795 описаны некоторые ингибиторы ренина из класса сульфонамид содержащих гидроксиэтиламинов. Однако известно, что хотя протеазы ренина и ВИЧ обе и классифицируются как аспартильные протеазы, обычно нельзя предсказать, что соединения, эффективные в качестве ингибиторов ренина, будут эффективными ингибиторами и для протеазы ВИЧ.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к определенным соединениям-ингибиторам протеазы ретровируса, их аналогам и фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам и пролекарствам. Соединения по изобретению характеризуются как соединения-ингибиторы из класса сульфонилалканоиламиногидроксиэтиламиносульфонамидов. Соединения по изобретению преимущественно ингибируют протеазы ретровирусов, такие как протеаза вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Таким образом, настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, способы ингибирования протеаз ретровирусов и способы лечения или профилактики ретровирусной инфекции, такой как ВИЧ-инфекция. Изобретение также включает способы получения таких соединений, а также промежуточные соединения, используемые в этих способах.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к ингибирующему протеазу ретровируса соединению
пролекарству или сложному эфиру, где символы n и t каждый независимо друг от друга равны 0, 1 или 2; предпочтительно n равно 1 и t равно 1 или 2;
R1 обозначает водород, алкил, алкенил, алкинил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, цианоалкил, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2,
-CH2S(O)2NH2, -СЩЗСНз, -СН28(О)СНз или
-СН28(О)2СНз;
предпочтительно R1 обозначает водород, алкил с 1-5 атомами углерода, алкенил с 2-5 атомами углерода, алкинил с 2-5 атомами углерода, гидроксиалкил с 1 -з атомами углерода, алкоксиалкил, состоящий из алкила с 1 -з атомами и алкокси с 1 -з атомами углерода, цианоалкил, содержащий алкил с 1 -з атомами углерода, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2,
-CH2S(O)2NH2, -СН^СНз, -СН^(О)СНз или -СН^(О)2СНз; более предпочтительно R1 обозначает водород, алкил с 1 -з атомами углерода, алкенил с 2-з атомами углерода, алкинил с 2-з атомами углерода или цианметил; еще более предпочтительно R1 обозначает водород, метил, этил или цианометил; и еще более предпочтительно R1 обозначает метил или этил; и наиболее предпочтительно R1 обозначает метил;
R2 обозначает алкил, аралкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил или циклоалкилалкил; предпочтительно R2 обозначает алкил с 1 -5 атомами углерода, аралкил, содержащий алкил с 1 -з атомами углерода, алкилтиоалкил, содержащий алкил с 1 -з атомами углерода, арилтиоалкил, содержащий алкил с 1 -з атомами углерода, или циклоалкилалкил, содержащий алкил с 1 -з атомами углерода и 3-6-членное углеводородное кольцо; более предпочтительно R2 обозначает алкил с з-5 атомами углерода, арилметил, алкилтиоалкил, содержащий алкил с 1 -з атомами углерода, арилтиометил или циклоалкилметил, содержащий 5-6-членное углеводородное кольцо; еще более предпочтительно R2 обозначает изобутил, н-бутил, CH3SCH2CH2-, бензил, фенилтиометил, (2-нафтилтио)метил, 4метоксифенилметил, 4-гидроксифенилметил, 4фторфенилметил или циклогексилметил; и еще более предпочтительно R2 обозначает бензил, 4фторфенилметил или циклогексилметил; наиболее предпочтительно R2 обозначает бензил;
R3 обозначает алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; предпочтительно R3 обозначает алкил с 1-5 атомами углерода, 5-8-членный циклоалкил или 3-6-членный циклоалкилметил; более предпочтительно R3 обозначает пропил, изоамил, изобутил, бутил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогексил или циклогептил; наиболее предпочтительно R3 обозначает изобутил или циклопентилметил;
R4 обозначает гетероарил или гетероцикл; предпочтительно R4 обозначает сконденсированный с бензольным ядром 5-6-членный гетероарил или сконденсированный с бензольным ядром 5-6-членный гетероцикл; или R обозначает группу формулы
где
А и В каждый независимо друг от друга обозначает О, S, SO или SO2; предпочтительно А и В каждый обозначает О;
R6 обозначает дейтерий, алкил или галоген; предпочтительно R6 обозначает дейтерий, алкил с 1 -5 атомами углерода, фтор или хлор; более предпочтительно R обозначает дейтерий, метил, этил, пропил, изопропил или фтор;
R7 обозначает водород, дейтерий, алкил или галоген; предпочтительно R7 обозначает водород, дейтерий, алкил с 1 -3 атомами углерода, фтор или хлор; более предпочтительно R7 обозначает водород, дейтерий, метил или фтор; или
R6 и R7 каждый независимо друг от друга обозначает фтор или хлор; и предпочтительно R6 и R7 каждый обозначает фтор; или
R4 обозначает группу формулы
где
Z обозначает О, S или NH и R9 обозначает группу формулы
где
Y обозначает О, S или NH;
Х обозначает связь, О или NR21;
R20 обозначает водород, алкил, алкенил, алкинил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклоалкил, аминоалкил, N-монозамещенный или Ν,Ν-дизамещенный аминоалкил, где указанные заместители представляют собой алкил или аралкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, цианоалкил или гидроксиалкил; предпочтительно R20 обозначает водород, алкил с 1-5 атомами углерода, алкенил с 2-5 атомами углерода, алкинил с 2-5 атомами углерода, аралкил, содержащий алкил с 1-5 атомами углерода, гетероаралкил, состоящий из 5-6-членного кольца и алкила с 1 -5 атомами углерода, гетероциклоалкил, состоящий из 5-6-членного кольца и алкила с 1-5 атомами углерода, аминоалкил с 2-5 атомами углерода, N-монозамещенный или Ν,Νдизамещенный аминоалкил, содержащий алкил с 2-5 атомами углерода, где указанные заместители представляют собой алкил с 1-3 атомами углерода, аралкил, содержащий алкил с 1-3 атомами углерода, карбоксиалкил с 1 -5 атомами углерода, алкоксикарбонилалкил, содержащий алкил с 1 -5 атомами углерода, цианоалкил с 1 -5 атомами углерода или гидроксиалкил с 2-5 атомами углерода; более предпочтительно R20 обозначает водород, алкил с 1 -5 атомами углерода, фенилалкил, содержащий алкил с 1-3 атомами углерода, гетероциклоалкил, состоящий из 5-6членного кольца и алкила с 1 -3 атомами углерода, или N-монозамещенный или Ν,Νдизамещенный аминоалкил с 2-3 атомами углерода, где указанные заместители представляют собой алкил с 1 -3 атомами углерода; и наиболее предпочтительно R20 обозначает водород, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, бензил, 2-( 1 -пирролидинил)этил, 2-( 1 -пиперидинил) этил, 2-(1-пиперазинил)этил, 2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этил, 2-(1 -морфолинил)этил, 2-(1 тиаморфолинил)этил или 2-^^-диметиламино) этил;
R21 обозначает водород или алкил; предпочтительно R21 обозначает водород или алкил с 1 -3 атомами углерода; более предпочтительно R21 обозначает водород или метил; и наиболее предпочтительно R21 обозначает водород; или группа формулы -NR20R21 обозначает гетероцикл; предпочтительно группа формулы -NR20R21 обозначает 5-6-членный гетероцикл; более предпочтительно группа формулы -NR20R21 обозначает пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-метилпиперазинил, 4бензилпиперазинил, морфолинил или тиаморфолинил; и
R обозначает алкил или R OR N-алкил; предпочтительно R22 обозначает алкил или R 20R21N
-алкил, где алкил имеет 1-3 атома углерода; и более предпочтительно R22 обозначает алкил с 1-3 атомами углерода; и предпочтительно R4 обозначает бензотиазол-5-ил, бензотиазол-6-ил, 2-аминобензотиазол-5-ил, 2-(метоксикарбониламино)бензотиазол-5-ил, 2-аминобензотиазол-6-ил, 2-(метоксикарбониламино)бензотиазол-6-ил, 5-бензоксазолил, 6-бензоксазолил, 6-бензопиранил, 3,4дигидробензопиран-6-ил, 7-бензопиранил, 3,4дигидробензопиран-7-ил, 2,3 -дигидробензофуран-5-ил, бензофуран-5-ил, 1,3-бензодиоксол-5ил, 2-метил-1,3-бензодиоксол-5-ил, 2,2-диметил1,3-бензодиоксол-5-ил, 2,2-дидейтерий-1,3бензодиоксол-5-ил, 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, 5-бензимидазолил, 2-(метоксикарбониламино) бензимидазол5-ил, 6-хинолинил, 7-хинолинил, 6-изохинолинил или 7-изохинолинил; более предпочтительно R4 обозначает бензотиазол-5-ил, бензотиазол-6-ил, бензоксазол-5-ил, 2,3дигидробензофуран-5-ил, бензофуран-5-ил, 1,3бензодиоксол-5-ил, 2-метил-1,3-бензодиоксол-5ил, 2,2-диметил-1,3-бензодиоксол-5-ил, 2,2дидейтерий-1,3-бензодиоксол-5-ил, 2,2-дифтор1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, 2-(метоксикарбониламино) бензотиазол-5-ил, 2(метоксикарбониламино) бензотиазол-6-ил или 2-(метоксикарбониламино) бензимидазол-5-ил; и наиболее предпочтительно R4 обозначает бензотиазол-5-ил, бензотиазол-6-ил, 2,3-дигидробензофуран-5-ил, бензофуран-5-ил, 1,3бензодиоксол-5-ил, 2-метил-1,3-бензодиоксол-5ил, 2,2-диметил-1,3-бензодиоксол-5-ил, 2,2дидейтерий-1,3-бензодиоксол-5-ил, 2,2-дифтор1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, 2-(метоксикарбониламино)бензотиазол-6-ил или 2-(метоксикарбониламино)бензимидазол-5-ил; и
R5 обозначает алкил, алкенил, алкинил или аралкил; предпочтительно R5 обозначает алкил с 1 -5 атомами углерода, алкенил с 2-5 атомами углерода, алкинил с 2-5 атомами углерода или арил, замещенный алкилом с 1 -5 атомами углерода; более предпочтительно R5 обозначает алкил с 1-5 атомами углерода, алкенил с 3-4 атомами углерода, алкинил с 3-4 атомами углерода или арил, замещенный алкилом с 1 -4 атомами углерода; еще более предпочтительно R5 обозначает алкил с 1 -5 атомами углерода или фенил, замещенный алкилом с 2-4 атомами углерода; и наиболее предпочтительно R5 обозначает метил, этил, пропил, изопропил или 2фенилэтил.
Абсолютная стереохимическая конфигурация атома углерода -СН(ОН)-группы предпочтительно представляет собой (R+форму. Абсолютная стереохимическая конфигурация атома углерода -CH(R')- группы предпочтительно представляет собой (S) -форму. Абсолютная стереохимическая конфигурация атома углерода -СНЩ2)-группы предпочтительно представляет собой (S+форму.
Семейством соединений, представляющих особенный интерес среди соединений формулы I, являются соединения формулы
или их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства или сложные эфиры, где t, R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значения, указанные выше.
Семейством соединений, представляющих дополнительный интерес среди соединений формулы II, являются соединения формулы
или их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства или сложные эфиры, где t, R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значения, указанные выше.
Наиболее предпочтительное семейство соединений формулы III образуют соединения или их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства или сложные эфиры, где t равно 2;
R1 обозначает метил или этил;
R2 обозначает бензил, 4-фторфенилметил или циклогексилметил;
R3 обозначает пропил, изоамил, изобутил, бутил, циклогексил, циклогептил, циклопентилметил или циклогексилметил; и
R4 обозначает 2,3-дигидробензофуран-5ил, 1,3-бензодиоксол-5-ил, 2-метил-1,3-бензодиоксол-5 -ил, 2,2 -диметил-1,3-бензодиоксол-5 ил, бензотиазол-6-ил, 2,2-дидейтерий-1,3бензодиоксол-5-ил, 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил или 1,4-бензодиоксан-6-ил; и
R5 обозначает метил, этил, пропил, изопропил или 2-фенилэтил.
Представляющие интерес соединения включают следующие:
N-[2 R-гидрокси-3-[(2 -метилпр опил)[( 1,3бензодиоксол-5-ил)сульфонил]амино]-18-(фенилметил)пропил]-28 -метил-3 -(метилсульфонил)пропанамид;
N- [2R-гидрокси-3 -[(2 -метилпропил)[( 1,4бензодиоксан-6-ил)сульфонил]амино]-18-(фенилметил)пропил]-28-метил-3 -(метилсульфонил)пропанамид;
N-[2R-гидрокси-3-[(2-метилпропил)[(бен зотиазол-6-ил)сульфонил]амино]-18-(фенилметил)пропил]-28-метил-3-(метилсульфонил) пропанамид;
N- [2R-гидрокси-3 -[(2 -метилпропил)[(бензотиазол-5-ил)сульфонил]амино]-18-(фенилметил)пропил]-28-метил-3-(метилсульфонил)пропанамид; и
N-[2 R-гидрокси-3-[(2 -метилпр опил)[(2,3дигидробензофуран-5-ил)сульфонил] амино] -1S(фенилметил)пропил] -2S -метил-3 -(метилсульфонил)пропанамид.
В контексте данного описания понятие алкил индивидуально или в комбинации обозначает алкильный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 5 атомов углерода, наиболее предпочтительно 1 -3 атома углерода. Примеры таких радикалов включают метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил, пентил, изоамил, гексил, октил и т.п. Понятие гидроксиалкил индивидуально или в комбинации обозначает алкильный радикал, как определено выше, где, по крайней мере, один атом водорода замещен гидроксильной группой, предпочтительно 1 -3 атома водорода замещены гидроксильными группами, более предпочтительно 1 -2 атома водорода замещены гидроксильными группами и наиболее предпочтительно один атом водорода замещен гидроксильной группой. Понятие алкенил индивидуально или в комбинации обозначает углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, имеющий одну или более двойных связей и содержащий предпочтительно от 2 до 8 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 5 атомов углерода, наиболее предпочтительно от 2 до 3 атомов углерода. Примеры соответствующих алкенильных радикалов включают этенил, пропенил, 2-метилпропенил, 1 ,4бутадиенил и т.п. Понятие алкинил индивидуально или в комбинации обозначает углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, имеющий одну или более тройных связей и содержащий предпочтительно от 2 до 8 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 5 атомов углерода, наиболее предпочтительно от 2 до 3 атомов углерода. Примеры алкинильных радикалов включают этинил, пропинил (пропаргил), бутинил и т.п. Понятие алкокси индивидуально или в комбинации обозначает алкилэфирный радикал, где понятие алкил имеет значения, указанные выше. Примеры соответствующих алкилэфирных радикалов включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, третбутокси и т.п. Понятие циклоалкил индивидуально или в комбинации обозначает насыщенный или частично насыщенный моно-, би- или трициклический алкильный радикал, в котором каждый циклический фрагмент предпочтительно содержит в кольце от 3 до 8 атомов углерода, более предпочтительно от 3 до 7 и наиболее предпочтительно от 5 до 6 атомов углерода и который необязательно может представлять собой сконденсированную с бензогруппой кольцевую систему, которая необязательно замещена аналогично тому, как это имеет место по отношению к арилу. Примеры таких циклоалкильных радикалов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, цикло9 гептил, октагидронафтил, 2,3-дигидро-1Hинденил, адамантил и т.п. Предполагается, что понятия бициклический и трициклический, используемые в данном описании, включают как конденсированные кольцевые системы, такие как нафтил и β-карболинил, так и связанные кольцевые системы, такие, как бифенил, фенилпиридил, нафтил и дифенилпиперазинил. Понятие циклоалкилалкил обозначает алкильный радикал, как определено выше, который замещен циклоалкильным радикалом, как определено выше. Примеры таких циклоалкилалкильных радикалов включают циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, 1-циклопентилэтил, 1-циклогексилэтил, 2-циклопентилэтил, 2-циклогексилэтил, циклобутилпропил, циклопентилпропил, циклогексилбутил и т.п. Понятие бензо индивидуально или в комбинации обозначает двухвалентный радикал С6Н4=, производный от бензола. Понятие арил индивидуально или в комбинации обозначает фенильный или нафтильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, алкокси, галоген, гидрокси, амино, нитро, циано, галоидалкил, карбокси, алкоксикарбонил, циклоалкил, гетероцикло, алканоиламино, амидо, амидино, алкоксикарбониламино, Nалкиламидино, алкиламино, диалкиламино, Nалкиламидо, Ν,Ν-диалкиламидо, аралкоксикарбониламино, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил и т.п. Примерами арильных радикалов являются фенил, паратолил, 4метоксифенил, 4-(трет-бутокси)фенил, 3-метил4-метоксифенил, 4-СБ3-фенил, 4-фторфенил, 4хлорфенил, 3-нитрофенил, 3-аминофенил, 3ацетамидофенил, 4-ацетамидофенил, 2-метил-3ацетамидофенил, 2-метил-3-аминофенил, 3метил-4-аминофенил, 2-амино-3 -метилфенил,
2,4-диметил-3-аминофенил, 4-гидроксифенил, 3метил-4-гидроксифенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 3амино-1 -нафтил, 2-метил-3-амино-1 -нафтил, 6амино-2-нафтил, 4,6-диметокси-2-нафтил, пиперазинилфенил и т.п. Понятия аралкил и аралкокси индивидуально или в комбинации обозначают алкил или алкокси, как определено выше, в котором, по крайней мере, один атом водорода замещен арильным радикалом, как определено выше, например, бензил, бензилокси, 2-фенилэтил, дибензилметил, гидроксифенилметил, метилфенилметил, дифенилметил, дифенилметокси, 4-метоксифенилметокси и т.п. Понятие аралкоксикарбонил индивидуально или в комбинации обозначает радикал формулы аралкил-О-С(О)-, в котором понятие аралкил имеет указанное выше значение. Примерами аралкоксикарбонильного радикала являются бензилоксикарбонил и 4-метоксифенилметоксикарбонил. Понятие арилокси обозначает радикал формулы арил-O-, в котором понятие арил имеет указанное выше значение. Понятие алканоил индивидуально или в комбинации обозначает ацильный радикал, производный от алканкарбоновой кислоты, примеры которого включают ацетил, пропионил, бутирил, валерил, 4-метилвалерил и т.п. Понятие циклоалкилкарбонил обозначает ацильный радикал формулы циклоалкил-С(О)-, в котором понятие циклоалкил имеет указанные выше значения, например, циклопропилкарбонил, циклогексилкарбонил, адамантилкарбонил, 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтоил, 2-ацетамидо-1,2,3,4-тетрагидро2- нафто ил, 1 -гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро -6нафтоил и т. п. Понятие аралканоил обозначает ацильный радикал, производный от замещенной арилом алканкарбоновой кислоты, например, фенилацетил, 3 -фенилпропионил(гидроциннамоил), 4-фенилбутирил, (2-нафтил) ацетил, 4хлоргидроциннамоил, 4-аминогидроциннамоил, 4-метоксигидроциннамоил и т.п. Понятие ароил обозначает ацильный радикал, производный арилкарбоновой кислоты, где арил имеет указанные выше значения. Примеры таких ароильных радикалов включают замещенный и незамещенный бензоил или нафтоил, например, бензоил, 4-хлорбензоил, 4-карбоксибензоил, 4(бензилоксикарбонил)бензоил, 1-нафтоил, 2нафтоил, 6-карбокси-2-нафтоил, 6-(бензилоксикарбонил)-2-нафтоил, 3 -бензилокси-2-нафтоил,
3- гидрокси-2-нафтоил, 3 -(бензилоксиформамидо)-2-нафтоил и т.п. Понятие гетероцикло индивидуально или в комбинации обозначает насыщенный или частично ненасыщенный моно-, би- или трициклический гетероциклический радикал, содержащий в кольце, по крайней мере, один, предпочтительно 1 -4, более предпочтительно 1 -2 атома азота, кислорода или серы и имеющий предпочтительно 3-8 членов в каждом кольце, более предпочтительно 3-7 и наиболее более предпочтильно 5-6 членов. Подразумевается, что понятие гетероцикло включает сульфоны, сульфоксиды, N-оксиды третичного азота в кольце и карбоциклоконденсированные и бензоконденсированные кольцевые системы. В таких гетероциклических радикалах, по крайней мере, один, предпочтительно 1 -4, более предпочтительно 1 -2 атома углерода необязательно могут быть замещены галогеном, алкилом, алкокси-, гидрокси-, оксогруппой, арилом, аралкилом, гетероарилом, гетероаралкилом, амидино-, Ν-алкиламидино-, алкоксикарбониламино-, алкилсульфониламиногруппой и т.п., и/или вторичный атом азота (т.е. -NH-) может быть замещен гидроксигруппой, алкилом, аралкоксикарбонилом, алканоилом, гетероаралкилом, фенилом или фенилалкилом, и/или третичный атом азота (т.е. =N-) может быть замещен оксидогруппой. Гетероциклоалкил обозначает алкильный радикал, как определено выше, в котором, по крайней мере, один атом водорода замещен гетероциклическим радикалом, как определено выше, например, пирролидинилметил, тетрагидротиенилметил, пи11 ридилметил и т.п. Понятие гетероарил индивидуально или в комбинации обозначает ароматический гетероциклический радикал, как определено выше, который необязательно замещен аналогично тому, как это определено выше по отношению к арилу и гетероцикло. Примерами таких гетероциклических и гетероарильных групп являются пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиаморфолинил, пирролил, имидазолил (например, имидазол-4ил, 1-бензилоксикарбонилимидазол-4-ил и т.д.), пиразолил, пиридил (например, 2-(1пиперидинил) пиридил и 2-(4-бензилпиперазин1-ил-1-пиридинил и т.д.), пиразинил, пиримидинил, фурил, тетрагидрофурил, тиенил, тетрагидротиенил и его сульфоксидные и сульфоновые производные, триазолил, оксазолил, тиазолил, индолил (например, 2-индолил и т.д.), хинолинил (например, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 1-оксидо-2-хинолинил и т.д.), изохинолинил (например, 1-изохинолинил, 3-изохинолинил и т.д.), тетрагидрохинолинил (например, 1,2,3,4тетрагидро-2-хинолил и т.д.), 1,2,3,4тетрагидроизохинолинил (например, 1,2,3,4тетрагидро-1 -оксоизохинолинил и т. д.), хиноксалинил, β-карболинил, 2-бензофуранкарбонил, 1-,2-,4- или 5-бензимидазолил, метилендиоксифен-4-ил, метилендиоксифен-5-ил, этилендиоксифенил, бензотиазолил, бензопиранил, бензофурил, 2,3-дигидробензофурил, бензоксазолил, тиофенил и т.п. Понятие гетероаралкил индивидуально или в комбинации обозначает алкил, как определено выше, в котором, по крайней мере, один атом водорода замещен гетероарильным радикалом, как определено выше, например, бензофурилметил, 3-фурилпропил, хинолинилметил, 2-тиенилэтил, пиридилметил, 2пирролилпропил, 1-имидазолилэтил и т.п. Понятие циклоалкилалкоксикарбонил обозначает ацильную группу, производную от циклоалкилалкоксикарбоновой кислоты формулы циклоалкилалкил-О-СООН, где циклоалкилалкил имеет указанное выше значение. Понятие арилоксиалканоил обозначает ацильный радикал формулы арил-О-алканоил, где арил и алканоил имеют указанные выше значения. Понятие гетероциклоалкоксикарбонил обозначает ацильную группу, производную от гетероциклоалкилО-СООН, где гетероциклоалкил имеет указанное выше значение. Понятие гетероциклоалканоил обозначает ацильный радикал, производный от гетероциклоалкилкарбоновой кислоты, где гетероцикло имеет указанные выше значения. Понятие гетероциклоалкоксикарбонил обозначает ацильный радикал, производный от гетероциклоалкил-О-СООН, где гетероцикло имеет указанные выше значения. Понятие гетероарилоксикарбонил обозначает ацильный радикал, производный от карбоновой кислоты и представленный формулой гетероарил-ОСООН, где гетероарил имеет указанные выше значения. Понятие аминокарбонил индивидуально или в комбинации обозначает замещенную аминогруппой карбонильную (карбамоильную) группу, где аминогруппа может представлять собой первичную, вторичную или третичную аминогруппу, содержащую заместители, выбранные из алкила, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила и т.п. Понятие аминоалканоил обозначает ацильную группу, производную от алкилкарбоновой кислоты и замещенную аминогруппой, где аминогруппа может представлять собой первичную, вторичную или третичную аминогруппу, содержащую заместители, выбранные из алкила, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила и т. п. Понятие галоген обозначает фтор, хлор, бром или йод. Понятие галоидалкил обозначает алкил, имеющий указанные выше значения, где один или более атомов водорода замещены галогеном. Примеры таких галоидалкильных радикалов включают хлорметил, 1-бромэтил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 1,1,1трифторэтил и т.п. Понятие уходящая группа (L или W) обычно обозначает группу, легко замещаемую нуклеофильной группой, такой как амин, тиол или спиртовая нуклеофильная группа. Такие уходящие группы хорошо известны в данной области техники. Примеры таких уходящих групп включают, но не ограничены ими, N-гидроксисукцинимид, N-гидроксибензотриазол, галогениды, трифталаты, тозилаты и т. п. Предпочтительные уходящие группы при необходимости указаны в настоящем описании.
Способы получения соединений формулы I описаны ниже. Следует отметить, что общая методика относится к получению соединений, имеющих определенную стереохимическую конфигурацию, например, таких, в которых абсолютная стереохимическая конфигурация относительно гидроксильной группы обозначена как (R), однако такие методы в целом применимы и к соединениям противоположной конфигурации, например таким, у которых стереохимическая конфигурация относительно гидроксильной группы обозначена как (S). Кроме того, соединения, имеющие Щ)-стереохимическую конфигурацию, могут использоваться для получения соединений, имеющих (S)стереохимическую конфигурацию. Например, соединение, имеющие Щ)-стереохимическую конфигурацию, может быть преобразовано в соединение, имеющее ^)-стереохимическую конфигурацию, хорошо известными способами.
Получение соединений формулы I
Соединения по настоящему изобретению, представленные выше формулой I, могут быть получены с использованием следующих общих способов, схематически показанных на схемах I и II.
а) удаление защитной группы; Х обозначает С1 или Вг.
б) избирательное удаление защитной группы;
в) сочетание Ас8(СН2)пСН(К1)СО2Н;
г) гидролиз, замещение R5L, окисление;
д) удаление защитной группы, сочетание R4SO2X (X обозначает С1 или Вг).
N-защищенное хлоркетоновое производное аминокислоты формулы
где Р обозначает аминозащитную группу и R2 имеет указанные выше значения, восстанавливают до соответствующего спирта, используя соответствующий восстановитель. Пригодные аминозащитные группы хорошо известны в данной области техники и включают карбобензоксигруппу, трет-бутоксикарбонил и т.п. Предпочтительной аминозащитной группой является карбобензоксигруппа. Предпочтительным Nзащищенным хлоркетоном является NбензилоксикарбонилШ-фенилаланинхлорметилкетон. Предпочтительным восстановителем является борогидрид натрия. Реакцию восстановления проводят при температуре от -10°С до приблизительно 25°С, предпочтительно приблизительно при 0°С, в пригодной системе растворителей, такой как, например, тетрагидрофуран, и т.п. N-защищенные хлоркетоны являются коммерчески доступными, например, поставляются фирмой Bachem, Inc. Torrance, California. В альтернативном варианте хлоркетоны могут быть получены способом, описанным у S.J. Fittkau, J. Prakt. Chem., 315, 1037 (1973), с последующим получением N-защищенных производных с использованием способов, хорошо известных в данной области техники.
Галоидспирт может применяться непосредственно, как описано ниже, или же его предпочтительно подвергают взаимодействию преимущественно при комнатной температуре с пригодным основанием в соответствующей системе растворителей с получением Nзащищенного аминоэпоксида формулы
R2
Н где Р и R2 имеют указанные выше значения. Пригодные для получения аминоэпоксида системы растворителей включают этанол, метанол, изопропанол, тетрагидрофуран, диоксан и т.п., в том числе их смеси. Пригодные основания для получения эпоксида из восстановленного хлоркетона включают гидроксид калия, гидроксид натрия, трет-бутоксид калия, ДБУ и т.п. Предпочтительным основанием является гидроксид калия.
В альтернативном варианте защищенный аминоэпоксид может быть получен по методам, описанным находящихся в процессе одновременного рассмотрения заявках PCT/US93/04804 (WO 93/23388) и PCT/US94/12201 и заявке на патент США на имя заявителя по настоящей заявке, находящейся у патентного поверенного с номером № С-28 60 (каждая из этих публикаций полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки), в которых представлены методы получения хирального эпоксида, хирального циангидрина, хирального амина и других хиральных промежуточных продуктов, которые могут использоваться для получения ингибито15 ров протеазы ретровируса, при этом процесс начинают с DL-, D- или L-аминокислот, которые подвергают взаимодействию с соответствующей аминозащитной группой в пригодном растворителе, получая аминозащищенный эфир аминокислоты. Для получения ингибиторов по настоящему изобретению может быть использована, например, защищенная L-аминокислота следующей формулы
R2
где Р3 обозначает карбоксизащитную группу, например, метил, этил, бензил, трет-бутил, 4метоксифенилметил и т.п.; R2 имеет указанные выше значения и Р1 и Р2 и/или Р' независимо друг от друга выбирают из аминозащитных групп, которые включают, но не ограничены ими, аралкил, замещенный аралкил, циклоалкенилалкил и замещенный циклоалкенилалкил, аллил, замещенный аллил, ацил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил и силил. Примеры аралкила включают, но не ограничены ими, бензил, орто-метилбензил, тритил и бензгидрил, который необязательно может быть замещен галогеном, С1-С8алкилом, алкокси-, гидрокси-, нитрогруппой, алкиленом, амино-, алкиламино-, ациламиногруппой и ацилом, или их соли, такие как соли фосфония и аммония. Примеры арильных групп включают фенил, нафтил, инданил, антраценил, дуренил, 9-(9-фенилфлуоренил) и фенантренил, циклоалкенилалкил или замещенный циклоалкенилалкил, состоящий из С6С10циклоалкилов. Пригодные ацильные группы включают карбобензоксигруппу, третбутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, бензоил, замещенный бензоил, бутирил, ацетил, трифторацетил, трихлорацетил, фталоил и т.п. Предпочтительно Р1 и Р2 независимо друг от друга выбирают из аралкила и замещенного 12 аралкила. Более предпочтительно Р и Р каждый обозначает бензил.
Кроме того, защитные группы Р1 и/или Р2 и/или Р' могут образовывать гетероциклическое кольцо с азотом, к которому они присоединены, например, 1,2-бис(метилен)бензол, фталимидил, сукцинимидил, малеимидил и т.п., причем эти гетероциклические группы дополнительно могут включать примыкающие арильные и циклоалкильные кольца. Кроме того, гетероциклические группы могут быть моно-, ди- или тризамещенными, как, например, нитрофталимидил. Понятие силил относится к атому кремния, необязательно замещенному одной или несколькими алкильной, арильной или аралкильной группами.
Пригодные силильные защитные группы включают, но не ограничены ими, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, третбутилдиметилсилил, диметилфенилсилил, 1,2бис (диметилсилил) бензол, 1,2-бис (диметилсилил) этан и дифенилметилсилил. Путем силилирования аминных функций с получением моноили бисдисилиламина можно получать производные аминоспирта, аминокислоты, эфиров аминокислоты и амида аминокислоты. В случае аминокислот, эфиров аминокислот и амидов аминокислот восстановление карбонильной функции позволяет получить требуемый моноили биссилиловый аминоспирт. Силилирование аминоспирта может привести к получению Ν,Ν,Θ-трисилилового производного. Удаление силильной функции из функции силилового эфира легко осуществляют обработкой, например, таким реагентом, как гидроксид металла или фторид аммония, или на отдельной стадии реакции либо in situ в процессе получения аминоальдегидного реагента. Пригодными силилирующими агентами являются, например, триметилсилил хлорид, трет-бутилдиметилсилилхлорид, фенилдиметилсилилхлорид, дифенилметилсилилхлорид или продукты их сочетания с имидазолом или ДМФ. Способы силилирования аминов и удаления силильных защитных групп хорошо известны специалистам в данной области техники. Способы получения этих аминовых производных из соответствующих аминокислот, амидов аминокислот или эфиров аминокислот хорошо известны специалистам в области органической химии, включающей химию аминокислот/эфиров аминокислот или аминоспиртов.
Затем аминозащищенный эфир Lаминокислоты восстанавливают до соответствующего спирта. Например, аминозащищенный эфир L-аминокислоты может быть восстановлен гидридом диизобутилалюминия при -78°С в пригодном растворителе, таком как толуол. Предпочтительные восстановители включают алюмогидрид лития, борогидрид лития, борогидрид натрия, боран, три-трет-бутоксиалюмогидрид лития, комплекс боран/ТГФ. Наиболее предпочтительным восстановителем является гидрид диизобутилалюминия (ДИБАЛ-Г) в толуоле. Образовавшийся спирт затем превращают, например, путем окисления по Сверну, в соответствующий альдегид формулы
R2
где Р1, Р2 и R2 имеют указанные выше значения. Например, раствор спирта в дихлорметане добавляют к охлажденному (от -75 до -68°С) раствору оксалилхлорида в дихлорметане и ДМСО в дихлорметане и перемешивают в течение 35 мин.
Пригодные для применения окислители включают, например, комплекс триоксид серыпиридин и ДМСО, оксалилхлорид и ДМСО, ацетилхлорид или ангидрид и ДМСО, трифторацетилхлорид или ангидрид и ДМСО, метансульфонилхлорид и ДМСО или тетрагидротиа17 фен-8-оксид, толуолсульфонилбромид и ДМСО, трифторметансульфониловый ангидрид (трифлиновый ангидрид) и ДМСО, пентахлорид фосфора и ДМСО, диметилфосфорилхлорид и ДМСО и изобутилхлорформиат и ДМСО. Условия окисления описаны у Reetz и др. [Angew. Chem., 99, стр. 1186, (1987), Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 26, стр. 1141, (1987)], в которых применяли оксалилхлорид и ДМСО при -78°С.
Предпочтительный способ окисления, описанный в настоящем изобретении, основан на использовании комплекса триоксид серыпиридин, триэтиламина и ДМСО при комнатной температуре. Эта система позволяет получить очень высокий выход требуемого хирального защищенного аминоальдегида, который не нуждается в очистке для дальнейшего применения, т.е. не требует очистки килограммовых количеств промежуточных продуктов с помощью хроматографии, что делает менее опасными крупномасштабные операции. Проведение реакции при комнатной температуре также устраняет необходимость использования низкотемпературного реактора, что делает процесс более пригодным для коммерческого производства.
Реакция может быть проведена в атмосфере инертного газа, такого как азот или аргон, или нормального либо сухого воздуха при атмосферном давлении или в закрытом реакционном сосуде при избыточном давлении. Предпочтительной является атмосфера азота. Альтернативные аминные основания включают, например, трибутиламин, триизопропиламин, Nметилпиперидин, N-метилморфолин, азабициклононан, диизопропилэтиламин, 2,2,6,6тетраметилпиперидин, Ν,Ν-диметиламинопиридин или смеси этих оснований. Предпочтительным основанием является триэтиламин. Альтернативами чистому ДМСО в качестве растворителя являются смеси ДМСО с непротонными или галогенированными растворителями, такими как тетрагидрофуран, этилацетат, толуол, ксилол, дихлорметан, этилендихлорид и т.п. Биполярные апротонные сорастворители включают ацетонитрил, диметилформамид, диметилацетамид, ацетамид, тетраметилмочевину и ее циклический аналог, N-метилпирролидон, сульфолан и т.п. Помимо Ν,Ν-дибензилфенилаланинола в качестве предшественника альдегидов для получения соответствующих Nмонозамещенного [либо Р1, либо Р2 обозначает Н] или Ν,Ν-дизамещенного альдегида могут применяться указанные выше производные фенилаланинола.
Кроме того, для получения альдегидов может быть осуществлено гидридное восстановление амида или эфирного производного соответствующего защищенного по атому азота с помощью бензильной (или другой пригодной) защитной группы фенилаланина, замещенного фенилаланина или циклоалкильного аналога производного фенилаланина. Гидридный перенос представляет собой дополнительный метод синтеза альдегидов в условиях, при которых исключены конденсации альдегида, ср. с окислением по Оппенауэру.
В этом процессе альдегиды также могут быть получены способами восстановления защищенного фенилаланина и аналогов фенилаланина или их амидных или эфирных производных, например, с помощью амальгамы натрия с НС1 в этаноле или лития, натрия, калия либо кальция в аммиаке. Температура реакции может составлять от приблизительно -20°С до приблизительно 45 °С и предпочтительно от приблизительно 5°С до приблизительно 25°С. Два дополнительных способа получения защищенного по азоту альдегида включают окисление соответствующего спирта хлорной известью в присутствии каталитического количества свободного радикала 2,2,6,6-тетраметил-1 -пиридилокси. Во втором способе окисление спирта до альдегида осуществляют с помощью каталитического количества перрутената тетрапропиламмония в присутствии И-метилморфолин-И-оксида.
В альтернативном варианте хлорангидридное производное защищенного фенилаланина или производного фенилаланина, как описано выше, может быть восстановлено с помощью водорода и катализатора, такого, как Pd на карбонате бария или сульфате бария, с или без добавления смягчающего катализатор агента, такого, как сера или тиол (восстановление по Роземунду).
Полученный в результате окисления по Сверну альдегид затем подвергают взаимодействию с таким реагентом, как галоидметиллитий, который получают in situ при взаимодействии алкиллитиевого или ариллитиевого соединения с дигалоидметаном, представленным формулой Х1СН2Х2, где X1 и X2 независимо друг от друга обозначают I, Вг или С1. Например, раствор альдегида и хлорйодметана в ТГФ охлаждают до -78°С и добавляют раствор нбутиллития в гексане. Образовавшийся продукт представляет собой смесь диастереомеров соответствующих аминозащищенных эпоксидов
Диастереомеры могут быть разделены, например, хроматографией или в альтернативном варианте диастереомерные продукты могут быть разделены после взаимодействия на последующих стадиях. Вместо L-аминокислоты может быть использована D-аминокислота для получения соединения с (З)-стереохимической конфигурацией относительно атома углерода, связанного с R2.
Добавление хлорметиллития или бромметиллития к хиральному аминоальдегиду являет19 ся высоко селективным по отношению к диастереомерам. Предпочтительно хлорметиллитий или бромметиллитий получают in situ при взаимодействии дигалоидметана и н-бутиллития. Пригодные метиленирующие галоидметаны включают хлорйодметан, бромхлорметан, дибром метан, дийодметан, бромфторметан и т.п. Сложный эфир сульфокислоты и продукта присоединения, например, хлористого бромида к формальдегиду, также представляет собой метиленирующий агент. Тетрагидрофуран является предпочтительным растворителем, однако могут использоваться другие растворители, такие как толуол, диметоксиэтан, этилендихлорид, метиленхлорид, как в виде чистых растворителей, так и в виде их смесей. Биполярные апротонные растворители, такие как ацетонитрил, ДМФ, N-метилпирролидон, пригодны в качестве растворителей или в качестве части смеси растворителей. Реакцию можно проводить в атмосфере инертного газа, такого как азот или аргон. н-Бутиллитий может быть заменен на другие металлорганические реагенты, такие как метиллитий, трет-бутилитий, втор-бутиллитий, фениллитий, фенилнатрий и т. п. Реакцию можно проводить при температурах от приблизительно -80 до 0°С, однако предпочтительно от приблизительно -80 до -20°С. Наиболее предпочтительные температуры реакции находятся в диапазоне от -40 до -15°С. Реагенты могут быть добавлены по отдельности, но в определенных условиях предпочтительны совместные добавления. Предпочтительным давлением при проведении реакции является атмосферное, однако в определенных условиях, таких как повышенная влажность окружающей среды, целесообразно повышенное давление.
Альтернативные способы превращения в эпоксиды по настоящему изобретению включают замену на другие виды несущих заряд предшественников метиленирования с последующей их обработкой основанием с получением аналогичного аниона. Примеры таких предшественников включают тозилат или трифталат триметилсульфоксония, галогенид тетраметиламмония, галогенид метилдифенилсульфоксония, где галогенид представляет собой хлорид, бромид или йодид.
Превращение альдегидов по настоящему изобретению в их эпоксидное производное также может быть осуществлено в несколько стадий. Например, добавление аниона тиоанизола, полученного, например, из бутил- или ариллитиевого реагента, к защищенному аминоальдегиду и окисление полученного защищенного аминосульфидного спирта хорошо известными окислителями, такими как перекись водорода, трет-бутилгипохлорит, хлорная известь или перйодат натрия, приводит к получению сульфоксида. Алкилирование сульфоксида, например, метилйодидом или бромидом, метилтозилатом, метилмезилатом, метилтрифлатом, этилбромидом, изопропилбромидом, бензилхлоридом или т.п. осуществляют, например, в присутствии органического или неорганического основания. В альтернативном варианте защищенный аминосульфидный спирт может быть алкилирован, например, с помощью указанных выше алкилирующих агентов с получением солей сульфония, которые затем превращают в требуемые эпоксиды с помощью трет-амина или неорганических оснований.
Требуемые эпоксиды образуются с использованием наиболее предпочтительных условий, избирательно по отношению к диастереомерам в соотношении, по крайней мере, приблизительно 85:15 (соотношение S:R). Продукт может быть очищен хроматографией с получением диастереомерно- и энантиомерно чистого продукта, однако более часто его используют непосредственно без очистки для получения ингибиторов протеазы ретровируса. Описанный выше способ применим как для смесей оптических изомеров, так и для разделенных соединений. Если требуется конкретный оптический изомер, то он может быть выделен путем соответствующего выбора исходных продуктов, например, L-фенилаланина, D-фенилаланина, Lфенилаланинола, D-фенилаланинола, D-гексагидрофенилаланинола и т.п., или же разделение можно проводить на промежуточных или конечной стадиях. Для образования солей, сложных эфиров или амидов соединений по настоящему изобретению могут быть использованы хиральные вспомогательные вещества, такие как один или два эквивалента камфорсульфокислоты, лимонной кислоты, камфарной кислоты, 2-метоксифенилуксусной кислоты и т.п. Эти соединения или производные могут быть подвергнуты кристаллизации или выделены хроматографическим путем с использованием либо хиральной, либо нехиральной колонки, как это известно специалистам в данной области техники.
Затем аминоэпоксиды подвергают взаимодействию в пригодной системе растворителей с равным количеством или предпочтительно с избытком соответствующего амина формулы R3NH2, где R3 обозначает водород или имеет указанные выше значения. Реакцию можно проводить в широком диапазоне температур, например, от приблизительно 1 0°С до приблизительно 1 00°С, но предпочтительно, хотя это не является необходимым, проводить ее при температуре, при которой начинается кипение с обратным холодильником растворителя. Пригодные системы растворителей включают протонные, апротонные и биполярные органические растворители, например такие, в которых растворителем является спирт, такой как метанол, этанол, изопропанол и т. п., простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан и т.п., и толуол, N.N-диметилформамид. диметилсульфоксид и их смеси. Предпочтительным раство21 рителем является изопропанол. Полученный продукт является производным 3-(Nзащищенный амин)-3-(R2)-1 -(NHR3)-пропан-2ола (в настоящем описании названный аминоспиртом), которое может быть представлено формулами:
где Р, Р1, Р2, R2 и R3 имеют указанные выше значения. В альтернативном варианте вместо аминоэпоксида может быть использован галоидспирт.
Затем указанный выше спирт подвергают взаимодействию в соответствующем растворителе с сульфонилхлоридом R4SO2Cl, сульфонилбромидом R4SO2Br или с соответствующим сульфонилангидридом, предпочтительно в присутствии акцептора кислоты. Пригодные для осуществления реакции растворители включают метиленхлорид, тетрагидрофуран и т.д. Пригодные акцепторы кислоты включают триэтиламин, пиридин и т.п. В зависимости от используемого эпоксида образовавшееся сульфонамидное производное может быть представлено формулами
где Р, Р1, Р2, R2, R3 и R4 имеют указанные выше значения. Эти промежуточные продукты пригодны для получения соединений-ингибиторов по настоящему изобретению.
В альтернативном варианте защищенный аминоспирт, полученный при разрыве эпоксидной связи, далее может быть защищен на введенной вновь аминогруппе с помощью защитной группы Р', которая не удаляется при удалении аминозащитных групп Р или Р1 и Р2, т.е. Р' представляет собой избирательно удаляемую защитную группу. Специалист в данной области техники может выбрать соответствующие комбинации Р', Р, Р1 и Р2. Например, пригодными комбинациями являются следующие: Р обозначает Cbz и Р' обозначает ВОС; Р' обозначает Cbz и Р обозначает ВОС; Р1 обозначает Cbz, Р2 обозначает бензил и Р' обозначает ВОС; и Р1 и Р2 обозначают бензил и Р' обозначает ВОС. Образовавшееся соединение, представленное формулой
может быть подвергнуто остальным стадиям синтеза с получением соединения формулы
О R2
где n, t, Р', R1, R2, R3 и R5 имеют указанные выше значения. Указанные выше остальные стадии синтеза могут быть проведены при необходимости либо путем добавления требуемых фрагментов или групп по отдельности, либо в предварительно созданную молекулу встраивают более чем по одному фрагменту или группе в течение одной стадии. Первый подход представляет собой метод последовательного синтеза, а последний представляет собой конвергентный метод синтеза. На этой стадии также возможны трансформации синтеза. Защитную группу Р' затем избирательно удаляют и образовавшийся амин подвергают взаимодействию с сульфонилхлоридом R4SO2Cl, сульфонилбромидом R4SO2Br или с соответствующим сульфонилангидридом, предпочтительно в присутствии акцептора кислоты, с получением соединений по настоящему изобретению
где n, t, Р', R1, R2, R3, R4 и R5 имеют указанные выше значения. Это избирательное удаление защитной группы и превращение в сульфонамид при необходимости может быть проведено либо в конце синтеза, либо на любой соответствующей промежуточной стадии. Примеры описаны на схеме II.
Сульфонилгалогениды формулы R4SO2X могут быть получены взаимодействием соответствующего арила, гетероарила и сконденсированного с бензольным ядром гетероциклического реагента Гриньяра или литиевого реагента с сульфурилхлоридом или диоксидом серы с последующим окислением галогеном, предпочтительно хлором. Арил, гетероарил и сконденсированный с бензольным ядром гетероциклический реагент Гриньяра или литиевый реагент могут быть получены из соответствующих им галогенидов (таких, как хлор- или бромсодержащие соединения), которые являются коммерчески доступными или легко могут быть получены из коммерчески доступных исходных продуктов с использованием методов, известных в данной области техники. Кроме того, тиолы могут быть окислены до сульфонилхлоридов с использованием хлора в присутствии воды в тщательно контролируемых условиях.
Кроме того, сульфоновые кислоты, такие, как арилсульфоновые кислоты, могут быть превращены в сульфонилгалогениды с использованием таких реагентов, как РС15, SOCl2, ClC(O)C(O)Cl и т.п., а также в ангидриды с ис23 пользованием дегидратирующих реагентов. Сульфоновые кислоты могут быть в свою очередь получены с использованием способов, хорошо известных в данной области техники. Некоторые сульфоновые кислоты являются коммерчески доступными. Вместо сульфонилгалогенидов для получения соединений, в которых фрагмент -SO2- заменен фрагментом -SO- или S-соответственно, могут использоваться сульфинилгалогениды (R4SOX) или сульфенилгалогенды (R4SX). Арилсульфоновые кислоты, сконденсированные с бензольным ядром гетероциклические сульфоновые кислоты или гетероарилсульфоновые кислоты могут быть получены сульфированием ароматического кольца по методам, хорошо известным в данной области техники, такими как взаимодействие с серной кислотой, с SO3, с комплексами на основе SO3, такими, как ,DMO(SO3), пиpидин(SO3), N,Nдиметилацетамид(SO3) и т.п. Предпочтительно арилсульфонилгалогениды получают из ароматических соединений взаимодействием с ,H,MO(SO3) и SOCI2 или ClC(O)C(O)Cl. Реакции можно осуществлять постадийно или в одном сосуде.
Арилсульфоновые кислоты, сконденсированные с бензольным ядром гетероциклосульфоновые кислоты, гетероарилсульфоновые кислоты, арилмеркаптаны, сконденсированные с бензольным ядром гетероциклические меркаптаны, гетероарилмеркаптаны, арилгалогениды, сконденсированные с бензольным ядром гетероциклические галогениды, гетероарилгалогениды и т. п. являются коммерчески доступными или легко могут быть получены из коммерчески доступных исходных продуктов с использованием стандартных методов, хорошо известных в данной области техники. Например, ряд сульфоновых кислот (R4SO3H), представленных формулами
где А, В, Z, R6, R7 и R9 имеют указанные выше значения, получают из 1,2-бензодитиола, 2меркаптофенола, 1,2-бензодиола, 2-аминобензотиазола, бензотиазола, 2-аминобензимидазола, бензимидазола и т.п., которые являются коммерчески доступными, см. патент США 4595407 на имя Carter; патент США 4634465 на имя Ehrenfreund и др.; Yoder и др., J. Heterocycl. Chem. 4: 166-167 (1967); Cole и др., Aust. J. Chem. 33: 675-680 (1980); Cabiddu и др. Synthesis 797-798 (1976); Ncube и др., Tet. Letters 2345-2348 (1978); Ncube и др., Tet. Letters 255256 (1 977); Ansink и Cerfontain, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 1 08: 395-403 (1 989); и Kajihara и Tsuchiya, EP 638564 А1 (каждый документ полностью включен в данное описание в качестве ссылки). Например, 1 ,2-бензодитиол, 2меркаптофенол или 1 ,2-бензодиол могут быть подвергнуты взаимодействию с R6R7C(L')2, где
L' имеет указанные выше значения и обозначает предпочтительно Вг или I, в присутствии основания, такого, как гидроксид, или с R6R7C=O в присутствии кислоты, такой как толуолсульфоновая кислота, или с Р2О5 с получением замещенного сконденсированного с бензольным ядром гетероцикла формулы
который затем может быть сульфонилирован до указанной выше сульфоновой кислоты. Например, CF2Br2 или CD2Br2 может быть подвергнут взаимодействию с 1 ,2-бензодитиолом, 2меркаптофенолом или 1 ,2-бензодиолом в присутствии основания с получением соответственно соединений формул
где А и В обозначают О или S и D обозначают атом дейтерия. Когда А и/или В обозначают S, сера может быть также окислена с использованием способов, описанных ниже применительно к сульфоновым или сульфоксидным производным.
После получения сульфонамидного производного аминозащитную группу Р или аминозащитные группы Р1 и Р2 удаляют в условиях, которые не оказывают воздействия на оставшуюся часть молекулы. Эти способы хорошо известны в данной области техники и включают кислотный гидролиз, гидрогенолиз и т.п. В предпочтительном способе используется удаление защитной группы, например удаление карбобензоксигруппы, путем гидрогенолиза в присутствии палладия на угле в пригодной системе растворителей, такой как спирт, уксусная кислота и т.п. или их смеси. Когда защитная группа представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу, она может быть удалена с использованием неорганической или органической кислоты, например HCl или трифторуксусной кислоты, в пригодной системе растворителей, например в диоксане или метиленхлориде. Полученный продукт представляет собой производное аминовой соли.
После нейтрализации соли амин подвергают сочетанию с сульфон/ сульфоксидалканоильным соединением или с его оптическим изомером (например, таким, в котором группа -CH(R1)- имеет R- или S-конфигурацию) формулы о
где n, t и R5 имеют указанные выше значения и L обозначает уходящую группу, такую как галогенид, ангидрид, активный сложный эфир и т.п. В альтернативном варианте сульфон/ сульфоксидалканоильное соединение или его оптиче25 ский изомер могут быть подвергнуты сочетанию с защищенным амином
R2
с последующим удалением защитной группы и сочетанием с R4SO2X, где Х обозначает С1 или Вг и Р', R2, R3 и R4 имеют указанные выше значения.
Такие сульфон/сульфоксидалканоильные соединения, в которых n равно 1, могут быть получены взаимодействием меркаптана формулы R5SH с замещенным метакрилатом формулы
R1 с помощью реакции Майкла. Такие замещенные метакрилаты являются коммерчески доступными или могут быть легко получены из коммерчески доступных исходных продуктов с использованием стандартных методов, хорошо известных в данной области техники. Реакцию Майкла проводят в пригодном растворителе и в присутствии пригодного основания с получением соответствующего тиольного производного, представленного формулой
R1 где Р3, R1 и R5 имеют указанные выше значения. Пригодные для проведения реакции Майкла растворители включают спирты, такие как, например, метанол, этанол, бутанол и т.п., а также простые эфиры, например ТГФ и ацетонитрил, ДМФ, ДМСО и т.п., включая их смеси. Пригодные основания включают алкоксиды металлов группы I, такие как, например, метоксид натрия, этоксид натрия, бутоксид натрия и т.п., а также гидриды металлов группы I, такие как гидрид натрия, включая их смеси. Тиольное производное превращают в соответствующий сульфон или сульфоксид формулы
окислением тиольного производного соответствующим окислителем в соответствующем растворителе. Пригодные окислители включают, например, перекись водорода, мета-перборат натрия, оксон (пероксимоносульфат калия), мета-хлорпероксибензойную кислоту, перйодную кислоту и т. п., включая их смеси. Пригодные растворители включают уксусную кислоту (для мета-пербората натрия) и простые эфиры для других перкислот, такие как ТГФ и диоксан, а также ацетонитрил, ДМФ и т.п., включая их смеси.
Сульфон/сульфоксид затем превращают в соответствующую свободную кислоту формулы
используя пригодное основание, например, гидроксид лития, гидроксид натрия и т.п., включая их смеси, в пригодном растворителе, таком как, например, ТГФ, ацетонитрил, ДМФ, ДМСО, метиленхлорид и т. п., включая их смеси. Свободная кислота затем может быть превращена в сульфон/сульфоксидалканоильное соединение формулы о
где n, t и R5 имеют указанные выше значения и L обозначает уходящую группу, такую как галогенид, ангидрид, активный сложный эфир и т.п. В альтернативном варианте свободная кислота может быть разделена на ее оптические изомеры (например, такие, в которых группа -CH(R1)имеет R- или S-конфигурацию) с использованием методов, хорошо известных в данной области техники, таких как образование диастереомерных солей или сложных эфиров и кристаллизация или хроматография, а затем превращена в сульфон/сульфоксидалканоильное соединение.
В альтернативном варианте тиоэфир или соответствующий замещенный тиол формул
соответственно, где n, L, R1 и R5 имеют указанные выше значения, может быть подвергнут сочетанию с одним из аминов
с последующим превращением в ингибиторы протеазы по настоящему изобретению. Р4 обозначает защищающую серу группу, такую как ацетил, бензоил и т.п. Ацетильная и бензоильная группы могут быть удалены обработкой неорганическим основанием или амином, предпочтительно аммиаком, в соответствующем растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, толуол или тетрагидрофуран. Предпочтительным растворителем является метанол.
Например, может быть проведено сочетание коммерчески доступной кислоты
О
сн3 с одним из аминов формулы
помощью гидролиза с использованием пригодного основания, такого как гидроксид, или амина, такого как аммиак, и последующее взаимодействие образовавшегося тиола с агентом R5L', где R5 и L' имеют указанные выше значения, с получением соединений, имеющих одну из указанных ниже структур
или его определенных диастереомеров. Затем сера может быть окислена до соответствующего сульфона или сульфоксида с использованием пригодных окислителей, как описано выше, с получением требуемого промежуточного продукта, а затем в результате дополнительных взаимодействий с получением сульфонамидного ингибитора или непосредственно с получением сульфонамидного ингибитора. В альтернативном варианте кислота или Р3-защищенная кислота может быть подвергнута деацетилированию, взаимодействию с агентом R5L', удалению защитной группы и окислению до соответствующего сульфона или сульфоксида с использованием пригодных окислителей, как описано выше, с получением соединения формулы
где t и R5 имеют указанные выше значения. Эта сульфон/сульфоксидная карбоновая кислота затем может быть подвергнута сочетанию с промежуточным аминосоединением, описанным выше, с последующим дополнительным взаимодействием с получением сульфонамидного ингибитора или с получением сульфонамидного амина и непосредственным получением сульфонамидного ингибитора. Группа L' или агент R5L' представляют собой уходящую группу, такую как галогенид (хлорид, бромид, йодид), мезилат, тозилат или трифталат. Взаимодействие меркаптана с R5L' проводят в присутствии пригодного основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0] ундек-7-ен (ДБУ) и т.п., в пригодном растворителе, таком как толуол, тетрагидрофуран или метиленхлорид. Предпочтительным основанием является ДБУ, а предпочтительным растворителем является толуол. Когда R обозначает метильную группу, R5L' может представлять собой метилхлорид, метилбромид, метилйодид или диметилсульфат, предпочтительно метилйодид. В альтернативном варианте замещенный метакрилат формулы
О
R10 где L' обозначает уходящую группу, как описано ранее, Р3 имеет указанные выше значения и R10 обозначает радикалы, которые при восстановлении двойной связи образуют радикалы R1, подвергают взаимодействию с R5SM с последующим окислением, как описано выше, или с пригодным сульфирующим агентом, таким как, например, сульфиновая кислота, представленная формулой R5SO2M, где R5 имеет значения, указанные выше, а М обозначает металл, пригодный для образования соли кислоты, например, натрий, с получением соответствующего сульфона, представленного формулой о
где Р3, R5 и R10 имеют указанные выше значения. У сульфона затем удаляют защитную группу с получением соответствующей карбоновой кислоты.
Например, когда Р3 обозначает третбутильную группу, она может быть удалена обработкой кислотой, такой как соляная или трифторуксусная кислота. В предпочтительном методе используют 4н. соляную кислоту в диоксане.
Образовавшуюся карбоновую кислоту затем асимметрично гидрируют с использованием катализатора для асимметричного гидрирования, такого как, например, комплекс рутенийBINAP, с получением восстановленного продукта, в значительной степени обогащенного более предпочтительным изомером, представленным одной из формул о Q
где R1 и R5 имеют указанные выше значения. Если наиболее активный изомер имеет Rстереохимическую конфигурацию, в качестве катализатора для асимметричного гидрирования может быть использован Ru(R-BINAP). И наоборот, если наиболее активный изомер имеет S-стереохимическую конфигурацию, в качестве катализатора может быть использован Ru(SBINAP). Если оба изомера являются активными или если требуется получить смесь двух диастереоизомеров, для восстановления вышеуказанного соединения путем гидрирования может быть использован такой катализатор, как платина или палладий на угле. Затем восстановленное соединение подвергают сочетанию с амином, как указано выше.
Описанные выше химические реакции в целом приведены в форме, соответствующей их наиболее широкому применению для получения соединений по настоящему изобретению. Может оказаться, что реакции не применимы в том виде, как они описаны, к каждому из соединений, включенных в объем настоящего изобретения. Соединения, для которых это имеет место, легко могут быть определены специалистами в данной области техники. Во всех таких случаях либо реакции могут быть успешно осуществлены обычными модификациями, известными специалистам в данной области техники, например, путем соответствующей защиты взаимодействующих групп, путем использования альтернативных обычных реагентов, путем обычной модификации условий реакции и т.п., либо для получения соответствующих соединений по настоящему изобретению могут быть применены другие реакции, представленные в данном описании либо иные обычные реакции. Во всех способах получения все исходные продукты являются известными или могут быть легко получены из известных исходных продуктов.
Предполагается, что специалист в данной области техники может без дальнейших исследований, используя предшествующее описание, применить настоящее изобретение в его наиболее полном объеме. Поэтому представленные ниже предпочтительные конкретные варианты осуществления должны рассматриваться исключительно как иллюстративные, а не как ограничивающие каким-либо образом остальной объем изобретения.
Все реагенты использовали в том виде, как они были получены, без очистки. Все протонные и углеродные ЯМР-спектры получали с использованием спектрометра ядерного магнитного резонанса либо типа Varian VXR-300, либо типа VXR-400.
Следующие примеры иллюстрируют получение соединений-ингибиторов по настоящему изобретению и промежуточных продуктов, пригодных для получения соединений-ингибиторов по настоящему изобретению.
Получение 28-[бис(фенилметил)амино] бензопропанола.
Способ 1. Получение 28-[бис(фенилметил) амино]бензопропанола путем восстановления фенилметилового эфира Ы,Ы-бис(фенилметил)L-фенилаланина с помощью ДИБАЛ.
Стадия 1 .
Раствор, содержащий L-фенилаланин (50,0 г, 0,302 моля), гидроксид натрия (24,2 г, 0,605 моля) и карбонат калия (83,6 г, 0,605 моля) в воде (500 мл), нагревали до 97°С. Затем медленно добавляли (время добавления 25 мин) бензилбромид (108,5 мл, 0,605 моля). Смесь перемешивали при 97°С в течение 30 мин в атмосфере азота. Раствор охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали толуолом (2х250 мл). Объединенные органические слои промывали водой и соляным раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая масло. Идентичность продукта подтверждали следующим образом. Аналитическая ТСХ (смесь 10% этилацетата/гексан, силикагель) показала, что основной компонент со значением Rf 0,32 является требуемым трибензилированным соединением, т.е. фенилметиловым эфиром Ы,Ы-бис(фенилметил)-Ьфенилаланила. Это соединение может быть очищено с помощью хроматографии на колонках (силикагель, смесь 1 5% этилацетата/гексан). Обычно продукт является достаточно чистым для его использования непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н-ЯМР-спектр соответствовал таковому, известному по опубликованным литературным данным.
‘Н-ЯМР (CDCl3) δ, 3,00 и 3,14 (АВХсистема, 2Н, JAB=14,1 Гц, JAX=7,3 Гц и JBX=5,9 Гц), 3,54 и 3,92 (АВ-система, 4Н, JAB=13,9 Гц),
3,71 (t, 1Н, J=7,6 Гц), 5,11 и 5,23 (АВ-система, 2Н, JAB=12,3 Гц), и 7,18 (m, 20Н). MC-EI: m/z 434 (М-1).
Стадия 2.
Фенилметиловый эфир бензилированного фенилаланина (0,302 моля), полученный на предыдущей стадии, растворяли в толуоле (750 мл) и охлаждали до -55°С. Добавляли 1,5М раствор ДИБАЛ в толуоле (443,9 мл, 0,666 моля) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру между -55 и -50°С (время добавления 1 ч). Смесь перемешивали в течение 20 мин в атмосфере азота и затем реакцию прекращали при 55°С путем медленного добавления метанола (37 мл). Затем холодный раствор сливали на холодный (5°С) 1,5н. раствор НШ (1,8 л). Выпавший в осадок твердый продукт (приблизительно 138 г) отфильтровывали и промывали толуолом. Твердый продукт суспендировали в смеси толуола (400 мл) и воды (1 00 мл). Смесь охлаждали до 5°С и обрабатывали 2,5н. NaOH (186 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре до растворения твердого продукта. Толуоловый слой отделяли от водной фазы и промывали водой и соляным раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали до объема 75 мл (89 г). К остатку добавляли этилацетат (25 мл) и гексан (25 мл), после чего начинал кристаллизоваться требуемый спиртовой продукт. Через 30 мин для усиления дальнейшей кристаллизации добавляли еще 50 мл гексана. Твердый продукт отфильтровывали и промывали 50 мл гексана, получая 34,9 г продукта в первом выходе. Второй выход продукта (5,6 г) выделяли повторной фильтра31 цией маточного раствора. Оба выхода объединяли и перекристаллизовывали из этилацетата (20 мл) и гексана (30 мл), получая 40 г pS-2[бис(фенилметил)амино] бензопропанола, 40%ный выход из L-фенилаланина. Дополнительные 7 г (7%) продукта могут быть получены в результате перекристаллизации концентрированного маточного раствора. ТСХ продукта с Rf = 0,23 (смесь 10% этилацетата/гексан, силикагель);
'1 l-ЯМР (CDCI3) δ 2,44 (m, 1H), 3,09 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,48 и 3,92 (АВ-система, 4Н, Jab =13,3 Гц), 3,52 (m, 1H) и 7,23 (m, 15H); [o]d25 +42,4 (с 1,45, СЦСЬ); ДСК 77,67°С.
Анализ: рассчитано для C23H25ON: С 83,34; Н 7,60; N 4,23; обнаружено: С 83,43; Н 7,59; N 4,22.
ЖХВР на хиральной стационарной фазе: колонка Cyclobond I SP (250 х 4,6 мм внутренний диаметр (В.Д.)), подвижная фаза: метанол/триэтиламмонийацетатный буфер с рН 4,2 (58:42, по объему), скорость потока 0,5 мл/мин, определение детектором при 230 нм и температуре 0°С. Время удержания: 11,25 мин, время удержания требуемого энантиомера: 12,5 мин.
Способ 2. Получение βS-2-[бис(фенилметил)амино]бензопропанола путем N^N-дибензилирования L-фенилаланинола.
L-Фенилаланинол (176,6 г, 1,168 моля) добавляли к перемешиваемому раствору карбоната калия (484,6 г, 3,506 моля) в 710 мл воды. Смесь нагревали до 65°С в атмосфере азота. Добавляли раствор бензилбромида (400 г, 2,339 моля) в этаноле (305 мл) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру между 60 и 68°С. Двухфазный раствор перемешивали при 65°С в течение 55 мин и затем давали охладиться до 1 0°С при интенсивном перемешивании. Маслянистый продукт отвердевал в виде небольших гранул. Продукт разбавляли 2,0 л водопроводной воды и перемешивали в течение 5 мин до растворения неорганических побочных продуктов. Продукт выделяли фильтрацией при пониженном давлении и промывали водой до получения значения рН 7. Полученный неочищенный продукт сушили на воздухе в течение ночи, получая полусухой твердый продукт (407 г), который перекристаллизовывали из 1 ,1 л этилацетата/гептана (1:10, по объему). Продукт выделяли фильтрацией (при -8°С), промывали 1 ,6 л холодной смеси (-1 0°С) этилацетат/гептан (1 :1 0, по объему) и сушили на воздухе, получая 339 г (выход 88%) βS-2-[бис(фенилметил) амино] бензопропанола, Сл = 71,5 -73,0°С. При необходимости дополнительное количество продукта может быть получено из маточного раствора. Другие аналитические характеристики идентичны таковым для соединения, полученного согласно способу 1 .
Пример 2.
Получение 2 S- [бис(фенилметил)амино] бензопропанальдегида.
Способ 1 .
2S-[бис(фенилметил)амино]бензопропанол (200 г, 0,604 моля) растворяли в триэтиламине (300 мл, 2,15 моля). Смесь охлаждали до 12°С и добавляли раствор комплекса триоксид серы/пиридин (380 г, 2,39 моля) в ДМСО (1,6 л) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру от 8 до 1 7°С (время добавления 1 ,0 ч). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 1,5 ч, и к этому времени по данным ТСХ-анализа (смесь 33% этилацетата/гексан, силикагель) реакция была завершена. Реакционную смесь охлаждали ледяной водой и реакцию прекращали с помощью добавления 1,6 л холодной воды (10-15°С) в течение 45 мин. Образовавшийся раствор экстрагировали этилацетатом (2,0 л), промывали 5%-ной лимонной кислотой (2,0 л) и соляным раствором (2,2 л), сушили над MgSO4 (280 г) и фильтровали. Растворитель удаляли с помощью роторного испарителя при 35-40°С и затем сушили под вакуумом, получая 198,8 г 2S[бис(фенилметил)амино]бензопропанальдегида в виде масла светло-желтого цвета (99,9%). Полученный неочищенный продукт был достаточно чистым для его использования непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. Аналитические характеристики соединения соответствовали таковым, известным по опубликованным литературным данным.
[o]d25 -92,9° (с 1,87, С^СУ;
’ll-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2,94 и 3,15 (АВХ-система, 2Н, Jab=13,9 Гц, JAX=7,3 Гц и Jbx=6,2 Гц), 3,56 (t, 1Н, J=7,1 Гц), 3,69 и 3,82 (АВ-система, 4Н, JAB=13,7 Гц), 7,25 (m, 15Н) и
9,72 (s, 1Н);
МСВР: рассчитано для: (М+1) C23H24NO 330,450, обнаружено: 330,1836.
Анализ: рассчитано для C23H23ON: С 83,86; Н 7,04; N 4,25; обнаружено С 83,64; Н 7,42; N 4,19.
ЖХВР на хиральной стационарной фазе (S,S): колонка Pirkle-Whelk-О 1 (250 х 4,6 мм внутренний диаметр (В.Д.)), подвижная фаза: гексан/изопропанол (99,5:0,5, по объему), скорость потока 1,5 мл/мин, определение УФдетектором при 210 нм. Время удержания требуемого S-изомера: 8,75 мин, время удержания R-энантиомера: 10,62 мин.
Способ 2.
Раствор оксалилхлорида (8,4 мл, 0,096 моля) в дихлорметане (240 мл) охлаждали до
-74°С. Затем медленно добавляли раствор ДМСО (12,0 мл, 0,155 моля) в дихлорметане (50 мл) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру на уровне -74° С (время добавления ~1,25 ч). Смесь перемешивали в течение 5 мин, а затем добавляли раствор pS-2[бис(фенилметил) амино] бензопропанола (0,074 моля) в 1 00 мл дихлорметана (время добавления -20 мин, температура от -75°С до -68°С). Раствор перемешивали при -78°С в течение 35 мин в атмосфере азота. Затем в течение 1 0 мин (температура от -78 до -68°С) добавляли триэтиламин (41,2 мл, 0,295 моля), после чего осаждалась аммониевая соль. Холодную смесь перемешивали в течение 30 мин и затем добавляли воду (225 мл). Дихлорметановый слой отделяли от водной фазы и промывали водой, соляным раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток разбавляли этилацетатом и гексаном и затем фильтровали для последующего удаления аммониевой соли. Фильтрат концентрировали, получая ^-[бис(фенилметил)амино] бензопропанальдегид. Альдегид использовали на следующей стадии без очистки.
Способ 3.
К смеси, содержащей 1,0 г (3,0 ммоля) pS2-[бис(фенилметил)амино]бензопропанола,
0,531 г (4,53 ммоля) N-метилморфолина, 2,27 г молекулярных сит (4Λ) и 9,1 мл ацетонитрила, добавляли 53 мг (0,15 ммоля) тетрапропиламмонийперрутената (ТПАП). Смесь перемешивали в течение 40 мин при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении.
Остаток суспендировали в 1 5 мл этилацетата, фильтровали через подушку из силикагеля. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением продукта, содержащего приблизительно 50% ^-2-[бис(фенилметил) амино] бензопропанальдегида в виде масла светло-желтого цвета.
Способ 4.
К раствору, содержащему 1,0 г (3,02 ммоля) β S -2-[бис(фенилметил)амино] бензопропано ла в 9,0 мл толуола, добавляли 4,69 мг (0,03 ммоля) 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси (ТЕМПО) в качестве свободного радикала, 0,32 г (3,11 ммоля) бромида натрия, 9,0 мл этилацетата и 1 ,5 мл воды. Смесь охлаждали до 0°С и медленно добавляли в течение 25 мин водный раствор 2,87 мл 5%-ной бытовой хлорной извести, содержащей 0,735 г (8,75 ммоля) бикарбоната натрия и 8,53 мл воды. Смесь перемешивали при 0°С в течение 60 мин. При перемешивании в течение 1 0 мин добавляли еще две порции (по 1 ,44 мл каждая) хлорной извести. Двухфазной смеси давали разделиться. Водный слой экстрагировали дважды 20 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывали 4,0 мл раствора, содержащего 25 мг йодида калия и воду (4,0 мл), 20 мл 1 0%-ного водного раствора тиосульфата натрия и затем соляным раствором. Органический раствор сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 1,34 г неочищенного масла, содержащего небольшое количество требуемого альдегида, т.е. аУ-[бис (фенилметил)амино] бензопропанальдегида.
Способ 5.
По методике, аналогичной описанной в способе 1 данного примера, за исключением того, что использовали 3,0 эквивалента комплекса триоксид серы/пиридин, выделяли aS[бис(фенилметил)амино]бензопропанальдегид с сопоставимым выходом.
Получение КАдибепзил-3^)-а\1ипо-1,2^)-эпокси-4-фенилбутана.
Способ 1 .
Раствор, содержащий ^-[бис(фенилметил)амино]бензопропанальдегид (191,7 г, 0,58 моля) и хлорйодметан (56,4 мл, 0,77 моля) в тетрагидрофуране (1,8 л), охлаждали до температуры от -30 до -35°С в реакторе из нержавеющей стали в атмосфере азота (можно также работать и при более низкой температуре, такой, как -70°С, однако более высокие температуры легче получать при крупномасштабных процессах). Затем добавляли раствор нбутиллития в гексане (1,6М, 365 мл, 0,58 моля) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже -25°С. После добавления смесь перемешивали при температуре от -30 до -35°С в течение 1 0 мин. Дополнительные добавления реагентов осуществляли следующим образом. (1 ) Добавляли дополнительную порцию хлорйодметана (1 7 мл), затем н-бутиллитий (11 0 мл) при температуре не выше -25°С. После добавления смесь перемешивали при температуре от -30 до -35°С в течение 10 мин. Эту процедуру повторяли еще один раз. (2) Добавляли дополнительную порцию хлорйодметана (8,5 мл, 0,11 моля), затем н-бутиллитий (55 мл, 0,088 моля) при температуре не выше -25°С. После добавления смесь перемешивали при температуре от -30 до -35°С в течение 10 мин. Эту процедуру повторяли пять раз. (3) Добавляли дополнительную порцию хлорйодметана (8,5 мл, 0,11 моля), затем н-бутиллитий (37 мл, 0,059 моля) при температуре не выше -25°С. После добавления смесь перемешивали при температуре от -30 до -35°С в течение 10 мин. Эту процедуру повторяли еще один раз. Прекращали внешнее охлаждение и смесь нагревали до температуры окружающей среды в течение 4-1 6 ч, после чего ТСХ (силикагель, смесь 20% этилацетата/гексан) показала, что реакция завершена. Ре35 акционную смесь охлаждали до 10°С и реакцию прекращали, добавляя 1452 г 16%-ного раствора хлорида аммония (полученного растворением 232 г хлорида аммония в 1220 мл воды), поддерживая температуру ниже 23°С. Смесь перемешивали в течение 10 мин и разделяли органический и водный слои. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2х500 мл). Этилацетатный слой объединяли с тетрагидрофурановым слоем. Объединенный раствор сушили над сульфатом магния (220 г), фильтровали и концентрировали на роторном испарителе при 65°С. Остаток в виде коричневого масла сушили при 70°С в вакууме (0,8 бар) в течение 1 ч, получая 222,8 г неочищенного продукта. (Масса неочищенного продукта составляла >100%. Вследствие относительной нестабильности продукта на силикагеле неочищенный продукт обычно использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки). Соотношение диастереомеров неочищенной смеси определяли протонным ЯМР: (2S)/(2R): 86:14. Характеристики минорного и основного эпоксидных диастереомеров в этой смеси определяли с помощью ТСХ-анализа (силикагель, смесь 10% этилацетата/гексан), Rf=0,29 и 0,32 соответственно. Аналитический образец каждого из этих диастереомеров получали очисткой с помощью хроматографии на силикагеле (смесь 3 % этилацетата/гексан), при этом были получены следующие характеристики:
НХ^-трис(фенилметил)^-оксиранметанамин:
'H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2,49 и 2,51 (АВ-система, 1Н, JAB=2,82 Гц), 2,76 и 2,77 (АВсистема, 1Н, JAB=4,03 Гц), 2,83 (m, 2H), 2,99 и 3,03 (АВ-система, 1H, JAB=10,1 Гц), 3,15 (m, 1H),
3,73 и 3,84 (АВ-система, 4Н, JAB =14,00 Гц), 7,21 (m, 15H); 13С-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 139,55, 129,45, 128,42, 128,14, 128,09, 126,84, 125,97, 60,32, 54,23, 52,13, 45,99, 33,76: МСВР рассчитано для: C24H26NO (M+1) 344,477, обнаружено: 344,2003;
Х.Х.гуЯ-трис(фснилмстил)-2Р-оксиранмстанамин:
'H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 2,20 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,85 (АВ-система, 4Н), 7,25 (m, 15H). ЖХВР на хиральной стационарной фазе: колонка Pirkle-Whelk-0 1 (250 х 4,6 мм В.Д.), подвижная фаза: гексан/изопропанол (99,5:0,5, об/об), скорость потока 1,5 мл/мин, определение УФдетектором при 210 нм. Время удержания продукта (8): 9,38 мин, время удержания энантиомера (4): 13,75 мин.
Способ 2.
Раствор, содержащий 0,704 моля неочищенного альдегида и хлорйодметан (7,0 мл, 0,096 моля) в тетрагидрофуране (285 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере азота. Затем добавляли 1,6М раствор н-бутиллития в гексане (25 мл, 0,040 моля) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру на уровне -75°С (время добавления 15 мин). После первого добавления вновь добавляли хлорйодметан (1,6 мл, 0,022 моля), а затем н-бутиллитий (23 мл, 0,037 моля), поддерживая температуру на уровне -75°С. Смесь перемешивали в течение 15 мин. Каждый из реагентов, хлорйодметан (0,70 мл, 0,010 моля) и н-бутиллитий (5 мл, 0,008 моля), добавляли еще четыре раза в течение 45 мин при -75°С. Охлаждающую баню затем удаляли и раствор нагревали до 22°С в течение 1,5 ч. Смесь выливали в 300 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Отделяли тетрагидрофурановый слой. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (1х300 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая масло коричневого цвета (27,4 г). Продукт может использоваться на следующей стадии без дальнейшей очистки. Требуемый диастереомер может быть очищен перекристаллизацией на следующей стадии. Продукт также может быть очищен хроматографией.
Способ 3.
Раствор, содержащий ^-[бис(фенилметил)амино]бензопропанальдегид (178,84 г, 0,54 моля) и бромхлорметан (46 мл, 0,71 моля) в тетрагидрофуране (1,8 л), охлаждали до температуры от -30 до -35°С в реакторе из нержавеющей стали в атмосфере азота (можно работать также при более низкой температуре, такой как -70°С, однако более высокие температуры легче получать при крупномасштабных процессах). Раствор н-бутиллития в гексане (1,6М, 340 мл, 0,54 моля) добавляли с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже -25°С. После добавления смесь перемешивали при температуре от -30 до -35°С в течение 10 мин. Дополнительные добавления реагентов осуществляли следующим образом. (1) Добавляли дополнительную порцию бромхлорметана (1 4 мл), а затем нбутиллитий (1 02 мл) при температуре не выше 25°С. После добавления смесь перемешивали при температуре от -30 до -35°С в течение 10 мин. Эту процедуру повторяли еще один раз. (2) Добавляли дополнительную порцию бромхлорметана (7 мл, 0,11 моля), а затем н-бутиллитий (51 мл, 0,082 моля) при температуре не выше -25°С. После добавления смесь перемешивали при температуре от -30 до -35°С в течение 10 мин. Эту процедуру повторяли пять раз. (3) Добавляли дополнительную порцию бромхлорметана (7 мл, 0,11 моля), а затем н-бутиллитий (51 мл, 0,082 моля) при температуре не выше -25°С. После добавления смесь перемешивали при температуре от -30 до -35°С в течение 10 мин. Эту процедуру повторяли еще один раз. Прекращали внешнее охлаждение и смесь нагревали до температуры окружающей среды в течение 4-16 ч, после чего ТСХ (силикагель, смесь 20% этилацетата/гексан) показала, что реакция завершена. Реакционную смесь охлаждали до 10°С и реакцию прекращали добавлением 1452 г 16%-ного раствора хлорида аммония (полученного растворением 232 г хлорида аммония в 1220 мл воды), поддерживая температуру ниже 23°С. Смесь перемешивали в течение 10 мин и разделяли органический и водный слои. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2х500 мл). Этилацетатный слой объединяли с тетрагидрофурановым слоем. Объединенный раствор сушили над сульфатом магния (220 г), фильтровали и концентрировали на роторном испарителе при 65°С. Остаток в виде коричневого масла сушили при 70°С в вакууме (0,8 бар) в течение 1 ч, получая 222,8 г неочищенного продукта.
Способ 4.
Использовали методы, описанные в способе 3 данного примера, за исключением того, что температура реакции составляла -20°С. Полученный НН^-трис(фенилметил)^-оксиранметанамин представлял собой смесь диастереомеров меньшей чистоты по сравнению с полученной по способу 3.
Способ 5.
Использовали методы, описанные в способе 3 данного примера, за исключением того, что температуры реакции составляли от -70 до -78°С. Полученный ^Н^-трис (фенилметил)2S-оксиранметанамин представлял собой смесь диастереомеров, которую непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Способ 6.
Использовали методы, описанные в способе 3 данного примера, за исключением того, что непрерывное добавление бромхлорметана и нбутиллития осуществляли при температуре от -30 до -35°С. После осуществления реакции и соответствующей обработки, как описано в способе 3 данного примера, выделяли требуемый НН^-трис(фенилметил)^-оксиранметанамин с сопоставимым выходом и чистотой.
Способ 7.
Использовали методы, описанные в способе 2 данного примера, за исключением того, что вместо хлорйодметана применяли дибромметан. После осуществления реакции и соответствующей обработки, как описано в способе 2 данного примера, выделяли требуемый N,N,aSтрис(фенилметил)^-оксиранметанамин.
Пример 4.
Получение N-|3(S)-| ХХ-биДфени.ыетил) амино]-2-^)-гидрокси-4-фенилбутил]-Хизобутиламина.
К раствору Н^дибензил-3^)-амино1,2^)-эпокси-4-фенилбутана (388,5 г, 1,13 моля) в изопропаноле (2,7 л) (или в этилацетате) в течение 2 мин добавляли изобутиламин (1,7 кг, 23,1 моля). Температура повышалась от 25°С до 30°С. Раствор нагревали до 82°С и перемешивали при этой температуре в течение 1 ,5 ч. Теплый раствор концентрировали при пониженном давлении и при 65°С. Остаток в виде масла коричневого цвета переносили в колбу объемом 3 л и сушили в вакууме (0,8 мм рт.ст.) в течение 16 ч, получая 450 г 3^)-[Н^бис(фенилметил) амино]-4-фенилбутан-2R-ол в виде неочищенного масла.
Аналитический образец основного диастереомерного продукта получали очисткой небольшого образца неочищенного продукта с помощью хроматографии на силикагеле (смесь 40% этилацетата/гексан). ТСХ-анализ: силикагель, смесь 40% этилацетата/гексан; Rf = 0,28; ЖХВР-анализ: ультрасферная колонка типа ODS, 25% триэтиламино/фосфатный буфер с рН
3-ацетонитрил, скорость потока 1 мл/мин, УФдетектор; время удержания 7,49 мин; МСВР: рассчитано для: C28H27N2O (M+1) 417,616, обнаружено: 417,2887. Аналитический образец минорного диастереомерного продукта, т.е. 3(S)[Н^бис(фенилметил)амино]-4-фенилбутан^ола, получали очисткой небольшого образца неочищенного продукта с помощью хроматографии на силикагеле (смесь 40% этилацетата/гексан).
N-[3(S)-[N,Nбис(фнилметил)амино]-2-^)-гидрокси-4-фенилбутил]-Х-изобутиламина.
К раствору щавелевой кислоты (8,08 г, 89,72 ммоля) в метаноле (76 мл) в течение 1 5 мин добавляли раствор неочищенного 3(S)^^-бис(фенил-метил)амино]-1-(2-метилпропил)амино-4-фенилбутан-2R-ола {39,68 г, который содержит приблизительно 25,44 г (61 ,06 ммоля) 3^),2^)-изомера и приблизительно 4,49 г (10,78 ммоля) 3(S),2(S) -изомера} в этилацетате (90 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 2 ч. Твердый продукт выделяли фильтрацией, промывали этилацетатом (2х20 мл) и сушили под вакуумом в течение приблизительно 1 ч, получая 21 ,86 г (выход изомера 70,7%) соли с 97%ной диастереомерной чистотой (по данным о площади пиков при ЖХВР-анализе). ЖХВРанализ: колонка типа Vydec-пептид/протеин С18, УФ-детектор, 254 нм, скорость потока 2 мл/мин, градиент {А = 0,05% трифторуксусная кислота в воде, Б = 0,05% трифторуксусная кислота в ацетонитриле, 0 мин 75% А/25% Б, 30 мин 10% А/90% Б, 35 мин 10% А/90% Б, 37 мин 75% А/25% Б}; время удержания 10,68 мин для 3^),2Щ)-изомера и 9,73 мин для 3(S),2(S)изомера), Цл 174,99°С; микроанализ: рассчитано: С 71,05%, Н 7,50%, N 5,53%; обнаружено: С 71,71%, Н7,75%, N5,39%.
В альтернативном варианте дигидрат щавелевой кислоты (119 г, 0,94 моля) добавляли в круглодонную колбу объемом 5000 мл, снабженную механической мешалкой и капельной воронкой. Добавляли метанол (1000 мл) и смесь перемешивали до полного растворения. В течение 20 мин добавляли раствор неочищенного 3^)-[У^бис(фенилметил)амино]-1-(2-метилпропил)амино-4-фенилбутан-2Щ)-ола в этилацетате (1800 мл, 0,212 г изомеров аминоспирта/мл, 0,9160 моля). Смесь перемешивали в течение 1 8 ч и твердый продукт выделяли центрифугированием при 400xg в виде шести порций. Каждую порцию промывали 125 мл этилацетата. Затем соль собирали и сушили в течение ночи при давлении 1 торр, получая 336,3 г продукта (71 % по отношению к общему содержанию аминоспирта). Данные ЖХВР/МС (электроспрей) соответствовали требуемому продукту (m/z 417 [М+Н] +).
В альтернативном варианте неочищенный 3(8)-^Х-бис(фенилметил)амино]-1 -(2-метилпропил)амино-4-фенилбутан-2Щ)-ол (5 г) растворяли в метил-трет-бутиловом эфире (МТБЭ) (10 мл) и добавляли щавелевую кислоту (1 г) в метаноле (4 мл). Смесь перемешивали в течение приблизительно 2 ч. Образовавшийся твердый продукт фильтровали, промывали холодным МТБЭ и сушили, получая 2,1 г белый твердый продукт с 98,9%-ной диастереомерной чистотой (по данным о площади пиков при ЖХВРанализе).
Пример 6.
Получение ацетата N-[3(S)-[N,Nбис((фенилметил)амино]-2-Щ)-гидрокси-4фенилбутил] -N-изобутиламина.
К раствору неочищенного 3(S)-[N,Nбис(фенилметил)амино]-1-(2-метилпропил)амино-4-фенилбутан-2Щ)-ола в метил-третбутиловом эфире (МТБЭ) (45 мл, 1,1 г изомеров аминоспирта/мл) по каплям добавляли уксусную кислоту (6,9 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, получая масло коричневого цвета в виде продукта с приблизительно 85%-ной диастереомерной чистотой (по данным о площади пиков при ЖХВР-анализе). Коричневое масло кристаллизовали следующим образом: 0,2 г масла растворяли при нагревании в первом растворителе, получая прозрачный раствор, добавляли второй растворитель до тех пор, пока раствор не становился мутным, смесь вновь нагревали до получения прозрачного раствора, вносили затравку в виде продукта с приблизительно 99%-ной диастереомерной чистотой, охлаждали до комнатной температуры и затем выдерживали в холодильнике в течение ночи. Кристаллы фильтровали, промывали вторым растворителем и сушили. Диастереомерную чистоту кристаллов оценивали по площади пиков при ЖХВРанализе. Результаты приведены в таблице 1 .
Таблица 1
Первый раствори- тель Второй раствори- тель Соотно- шение раствори- телей Выход по массе (г) Диастерео- мерная чистота (%)
МТБЭ Гептан 1:10 0,13 98,3
МТБЭ Гексан 1:10 0,03 99,6
Метанол Вода 1:1,5 0,05 99,5
Толуол Г ептан 1:10 0,14 98,7
Толуол Гексан 1:10 0,10 99,7
В альтернативном варианте неочищенный 3^)-[У^бис(фенилметил)амино]-1 -(2-метилпропил)амино-4-фенилбутан-2Щ)-ол (50,0 г, содержащий приблизительно 30,06 г (76,95 ммоля) 3^),2Щ)-изомера и приблизительно 5,66 г (13,58 ммоля) 3^),2^)-изомера) растворяли в метил-трет-бутиловом эфире (45,0 мл). К этому раствору в течение приблизительно 1 0 мин добавляли уксусную кислоту (6,90 мл, 120,6 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 1 ч и концентрировали при пониженном давлении. Маслянистый остаток очищали перекристаллизацией из метил-третбутилового эфира (32 мл) и гептана (320 мл). Твердый продукт выделяли фильтрацией, промывали холодным гептаном и сушили в вакууме в течение приблизительно 1 ч, получая 21,34 г (выход изомера 58,2%) моноацетатной соли с 96%-ной диастереомерной чистотой (по данным о площади пиков при ЖХВРанализе). tnn 105-106°С; микроанализ: рассчитано: С 75,53%, Н 8,39%, N 5,87%; обнаружено: С 75,05%, Н 8,75%, N 5,71%.
Пример 7.
Получение тартрата N-[3(S)-[N,Nбис(фенилметил)амино]-2-Щ)-гидрокси-4фенилбутил] -N-изобутиламина.
Неочищенный 3^)-[У^бис(фенилметил) амино] -1 -(2-метилпропил) амино-4-фенилбутан2R-ол (10,48 г, содержащий приблизительно 6,72 г (16,13 ммоля) 3^),2Щ)-изомера и приблизительно 1,19 г (2,85 ммоля) 3(S), 2(S) изомера) растворяли в тетрагидрофуране (10,0 мл). К этому раствору в течение приблизительно 5 мин добавляли раствор L-винной кислоты (2,85 г, 19 ммолей) в метаноле (5,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 1 0 мин и концентрировали при пониженном давлении. К маслянистому остатку добавляли метил-трет-бутиловый эфир (20,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 1 ч. Твердый продукт выделяли фильтрацией, получая 7,50 г неочищенной соли. Неочищенную соль очищали перекристаллизацией из этилацетата и гептана при комнатной температуре, получая 4,13 г (выход изомера 45,2%) тартрата с 95%-ной диастереомерной чистотой (по данным о площади пиков при ЖХВР-анализе). Микроанализ: рассчитано: С 67,76%, Н 7,41%, N 4,94%; обнаружено: С 70,06%, Н 7,47%, N 5,07%.
Пример 8.
Получение дигидрохлорида N-[3(S)-[N,Nбис(фенилметил)амино]-2Щ)-гидрокси-4фенилбутил] -N-изобутиламина.
Неочищенный 3 (S)-| N, Н-биДфенилметил) амино]-1-(2-метилпропил)амино-4-фенилбутан2Щ)-ол (10,0 г, содержащий приблизительно 6,41 г (15,39 ммоля) 3^),2Щ)-изомера и приблизительно 1,13 г (2,72 ммоля) 3(S), 2(S) изомера) растворяли в тетрагидрофуране (20,0 мл). К этому раствору в течение приблизительно 5 мин добавляли соляную кислоту (20 мл, 6,0н.).
Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 1 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из этанола при 0°С, получая 3,20 г (выход изомера 42,7%) дихлорида с 98%-ной диастереомерной чистотой (по данным о площади пиков при ЖХВР-анализе). Микроанализ: рассчитано: С 68,64%, Н 7,76%, N 5,72%; обнаружено: С 68,79%, Н 8,07%, N 5,55%.
Пример 9.
Получение толуолсульфоната N-[3(S)Щ^-бис(фенилметил)амино]-2Щ)-гидрокси-4фенилбутил] -N-изобутиламина.
Неочищенный 3 (S)-| N, Н-биДфенилметил) амино]-1-(2-метилпропил) амино-4-фенилбутан2Щ)-ол (5,0 г, содержащий приблизительно 3,18 г (7,63 ммоля) 3^),2Щ)-изомера и приблизительно 0,56 г (1,35 ммоля) 3^),2^)-изомера) растворяли в метил-трет-бутиловом эфире (10,0 мл). К этому раствору в течение приблизительно 5 мин добавляли раствор толуолсульфоновой кислоты (2,28 г, 12 ммолей) в метил-третбутиловом эфире (2,0 мл) и метанол (2,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из метил-трет-бутилового эфира и гептана при 0°С, фильтровали, промывали холодным гептаном и сушили в вакууме, получая 1,85 г (выход изомера 40,0%) монотолуолсульфоната с 97%-ной диастереомерной чистотой (по данным о площади пиков при ЖХВР -анализе).
Пример 1 0.
Получение метансульфоната N-[3(S)-[N,Nбис(фенилметил)амино]-2Щ)-гидрокси-4-фенилбутил] -N-изобутиламина.
Неочищенный 3 ^)-Щ^-бис(фенилметил) амино] -1 -(2-метилпропил) амино-4-фенилбутан2Щ)-ол (10,68г, содержащий приблизительно 6,85 г (16,44 ммоля) 3^),2Щ)-изомера и приблизительно 1,21 г (2,90 ммоля) 3(S),2(S)изомера) растворяли в тетрагидрофуране (10,0 мл). К этому раствору добавляли метансульфоновую кислоту (1,25 мл, 19,26 ммолей). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Маслянистый остаток перекристаллизовывали из метанола и воды при 0°С, фильтровали, промывали холодным метанолом/водой (1:4) и сушили в вакууме, получая 2,40 г (выход изомера 28,5%) монометансульфоната с 98%-ной диастереомерной чистотой (по данным о площади пиков при ЖХВРанализе).
Пример 11.
Получение ^бензил-Ь-фенилаланинола.
Способ 1 .
L-фенилаланинол (89,51 г, 0,592 моля) растворяли в 375 мл метанола в атмосфере инертного газа, добавляли 35,52 г (0,592 моля) ледяной уксусной кислоты и 50 мл метанола, а затем добавляли раствор, содержащий 62,83 г (0,592 моля) бензальдегида в 1 00 мл метанола. Смесь охлаждали до приблизительно 15°С и приблизительно в течение 40 мин добавляли раствор, содержащий 134,6 г (2,14 моля) цианборогидрида натрия в 700 мл метанола, поддерживая температуру между 15° и 25°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 8 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и распределяли между 1 л 2М раствора гидроксида аммония и 2 л простого эфира. Эфирный слой промывали 1 л 1М раствора гидроксида аммония, дважды 500 мл воды, 500 мл соляного раствора и сушили над сульфатом магния в течение 1 ч. Эфирный слой фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и неочищенный твердый продукт перекристаллизовывали из 110 мл этилацетата и 1,3 л гексана, получая 115 г (выход 81%) N-бензил-Ьфенилаланинола в виде белого твердого вещества.
Способ 2.
L-фенилаланинол (5 г, 33 ммоля) и 3,59 г (33,83 ммоля) бензальдегида растворяли в 55 мл 3 А этанола в атмосфере инертного газа в вибраторе Парра и смесь нагревали до 60°С в течение 2,7 ч. Смесь охлаждали до приблизительно 25°С, добавляли 0,99 г 5%-ной платины на угле и смесь гидрировали при давлении водорода 60 фунтов/кв.дюйм и 40°С в течение 10 ч. Катализатор отфильтровывали, продукт концентрировали при пониженном давлении и неочищенный твердый продукт перекристаллизовывали из 150 мл гептана, получая 3,83 г (выход 48%) Nбензил-Г-фенилаланинола в виде белого твердого вещества.
Пример 12.
Получение ^(трет-бутоксикарбонил)бензил-Г-фенилаланинола.
N-бензил-Г-фенилаланинол (2,9 г, 12 ммолей) растворяли в 3 мл триэтиламина и 27 мл метанола и добавляли 5,25 г (24,1 ммоля) дитрет-бутилдикарбоната. Смесь нагревали до 60°С в течение 35 мин и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 150 мл этилацетата и дважды промывали 10 мл холодной (0-5°С) разбавленной соляной кислоты (рН от 2,5 до 3), 15 мл воды, 10 мл соляного раствора, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт в виде масла очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат: гексан в качестве растворителя для элюирования, 12:3), получая 3,98 г (выход 97%) бесцветного масла.
Пример 13.
Получение ^(трет-бутоксикарбонил)бензил-Г-фенилаланинала.
Способ 1 .
К раствору, содержащему 0,32 г (0,94 ммоля) N-(трет -бутоксикарбонил)-№бензил-Гфенилаланинола в 2,8 мл толуола, добавляли 2,4 мг (0,015 ммоля) 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилоксида (ТЕМПО) в качестве свободного радикала, 0,1 г (0,97 ммоля) бромида натрия, 2,8 мл этилацетата и 0,34 мл воды. Смесь охлаждали до 0°С и в течение 30 мин медленно добавляли 4,2 мл водного раствора 5%-ной бытовой хлорной извести, содержащего 0,23 г (3,0 мл, 2,738 ммоля) бикарбоната натрия. Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Добавляли еще три порции (по 0,4 мл каждая) хлорной извести с последующим перемешиванием в течение 1 0 мин после каждого добавления до поглощения всего исходного продукта. Двухфазной смеси давали разделиться. Водный слой дважды экстрагировали 8 мл толуола. Объединенный органический слой промывали 1,25 мл раствора, содержащего 0,075 г йодида калия, бисульфат натрия (0,1 25 г) и воду (1,1 мл), 1,25 мл 1 0%-ного водного раствора тиосульфата натрия, 1,25 мл фосфатного буфера с рН 7 и 1,5 мл соляного раствора. Органический раствор сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 0,32 г (выход 100%) №(третбутиксикарбонил)^-бензил-1 .-фенилаланиналя.
Способ 2.
К раствору 2,38 г (6,98 ммоля) №(третбутоксикарбонил)-^бензил-Г-фенилаланинола в 3,8 мл (27,2 ммоля) триэтиламина при 10°С добавляли раствор 4,33 г (27,2 ммоля) комплекса триоксид серы/пиридин в 17 мл диметилсульфоксида. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч.
Добавляли воду (1 6 мл) и смесь экстрагировали 20 мл этилацетата. Органический слой промывали 20 мл 5%-ной лимонной кислоты, 20 мл воды, 20 мл соляного раствора, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая 2,37 г (выход 100%) №(третбутоксикарбонил) -N-бензил-Г- фенилаланиналя.
Получение 3^)-^-(трет-бутоксикарбонил)-^бензиламино]-1,2-^)-эпокси-4-фенилбутана.
Способ 1 .
Раствор, содержащий 2,5 г (7,37 ммоля) N(трет-бутоксикарбонил)-^бензил-Е-фенилаланиналя и 0,72 мл хлорйодметана в 35 мл ТГФ, охлаждали до -78°С. Медленно добавляли, поддерживая температуру ниже -70°С, 4,64 мл раствора н-бутиллития (1,6М в гексане, 7,42 ммоля). Смесь перемешивали в течение 1 0 мин при температуре между -70 и -75°С. Последовательно добавляли еще две порции по 0,22 мл хлорйодметана и 1,4 мл н-бутиллития и после каждого добавления смесь перемешивали в течение 1 0 мин при температуре между -70 и -75°С. Последовательно добавляли еще четыре порции по 0,11 мл хлорйодметана и 0,7 мл нбутиллития и после каждого добавления смесь перемешивали в течение 1 0 мин при температуре между -70 и -75°С. Смесь нагревали до комнатной температуры в течение 3,5 ч. Реакцию прекращали при температуре ниже 5°С добавлением 24 мл ледяной воды. Двухфазные слои разделяли и водный слой дважды экстрагировали 30 мл этилацетата. Объединенные органические слои трижды промывали 1 0 мл воды, затем 1 0 мл соляного раствора, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 2,8 г неочищенного масла желтого цвета. Это неочищенное масло (выход >100%) представляет собой смесь диастереомерных эпоксидов HaS-бис (фенилметил)-N-(трет-бутоксикарбонил)-2S-оксиранметанамина и ^^-бис(фенилметил)-^(третбутоксикарбонил) ^R-оксир анметанамина. Не очищенную смесь использовали непосредственно на следующей стадии без очистки.
Способ 2.
К суспензии, содержащей 2,92 г (13,28 ммоля) йодида триметилсульфоксония в 45 мл ацетонитрила, добавляли 1,49 г (13,28 ммоля) трет-бутоксида калия. Добавляли раствор, содержащий 3,0 г (8,85 ммоля) N-Сгретбутоксикарбонил)-^бензил-Е-фенилаланинала в 1 8 мл ацетонитрила, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляли 150 мл воды и экстрагировали дважды 200 мл этилацетата. Органические слои объединяли и промывали 100 мл воды, 50 мл соляного раствора, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 3,0 г неочищенного масла желтого цвета. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат: гексан в качестве растворителя для элюирования, 1:8), получая 1,02 г (выход 32,7%) смесь двух диастереомеров: N,aSбис(фенилметил)-№-(трет-бутоксикарбонил)^оксиранметанамина и ^^-бис(фенилметил)-№(трет-бутоксикарбонил)-2R-оксиранметанамина.
Способ 3.
К суспензии, содержащей 0,90 г (4,42 ммоля) йодида триметилсульфония в 1 8 мл ацетонитрила, добавляли 0,495 г (4,42 ммоля) третбутоксида калия. Добавляли раствор, содержащий 1,0 г (2,95 ммоля) ^(трет-бутоксикарбонил)-№-бензилШ-фенилаланиналя в 7 мл ацетонитрила, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляли 80 мл воды и экстрагировали дважды 80 мл этилацетата. Органические слои объединяли и промывали 100 мл воды, 30 мл соляного раствора, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 1,04 г неочищенного масла желтого цвета. Неочищенный продукт представлял собой смесь двух диастереомеров: N, aS-бис (фенилметил)-№-(трет-бутоксикарбонил)^-оксиранметанамина и N, aS-бис (фенилметил)-N-(трет-бутоксикарбонил)-2R-оксиранметанамина.
Получение 3S-[N-(трет-бутоксикарбонил)№(фенилметил)амино]-1-(2-метилпропил)амино-4-фенилбутан-2R-ола.
К раствору, содержащему 500 мг (1,42 ммоля) неочищенного эпоксида (смесь двух диастереомеров N, аЯ-бис(фепидметид)-Х(трет-бутоксикарбонил)-2S-оксиранметанамина и ^^-бис(фенилметил)-№-(трет-бутоксикарбонил)-2R-оксиранметанамина) в 0,98 мл изопропанола, добавляли 0,71 мл (7,1 4 ммоля) изобутиламина. Смесь кипятили с обратным холодильником при 85-90°С в течение 1 ,5 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и продукт в виде масла очищали с помощью хроматографии на силикагеле (хлороформ: метанол в качестве растворителя для элюирования, 100:6), получая 330 мг 3S-[N-(третбутоксикарбонил)-№-(фенилметил)амино]-1-(2метилпропил)амино-4-фенилбутан-2R-ола в виде бесцветного масла (выход 54,5%). Также выделяли 3S-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N(фенилметил)амино]-1 -(2-метилпропил)амино4-фенилбутан-2S-ол. Когда в качестве исходного материала использовали очищенный N, aSбис(фенилметил)-N-(трет-бутоксикарбонил)-2Sоксиранметанамин, то после очистки с помощью хроматографии выделяли 3S-[N-(третбутоксикарбонил^-(фенилметил)амино]-1 -(2метилпропил)амино-4-фенилбутан-2R-ол с выходом 86%.
Получение 3S-(N-трет-бутоксикарбонил)амино-4-фенилбутан-1, 2R-диола.
К раствору, содержащему 1 г (3,39 ммоля) 2S-(N-трет-бутоксикарбонил)амино-1S-гидрокси-3-фенилбутановой кислоты (поставляемой фирмой Nippon Kayaku, Япония) в 50 мл ТГФ, при 0°С добавляли 50 мл комплекса боран-ТГФ (жидкий, 1,0М в ТГФ), поддерживая температуру ниже 5°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 6 ч. Смесь охлаждали до 0°С и медленно добавляли 20 мл воды для разложения избытка BH3 и прекращения образования продукта в смеси, поддерживая температуру ниже 1 2°С. После прекращения реакции смесь перемешивали в течение 20 мин и концентрировали при пониженном давлении. Реакционную смесь трижды экстрагировали 60 мл этилацетата. Органические слои объединяли и промывали 20 мл воды, 25 мл насыщенного раствора хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая 1 ,1 г неочищенного масла. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (хлороформ: метанол в качестве растворителя для элюирования, 10:6), получая 900 мг (выход 94,4%) 3S-(N-третбутоксикарбонил)амино-4-фенилбутан- 1 ,2Rдиола в виде белого твердого вещества.
Получение 3S-(N-трет-бутоксикарбонил) амино-2R-гидрокси-4-фенилбут-1 -илтолуолсульфоната.
К раствору, содержащему 744,8 мг (2,65 ммоля) 3S-(N-трет-бутоксикарбонил)амино-4фенилбутан-1,2R-диола в 13 мл пиридина, при
0°С в виде одной порции добавляли 914 мг толуолсульфонилхлорида. Смесь перемешивали при температуре от 0 до 5°С в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли смесь, содержащую 6,5 мл этилацетата и 15 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия, и перемешивали в течение 5 мин. Реакционную смесь трижды экстрагировали 50 мл этилацетата. Органические слои объединяли и промывали 15 мл воды, 1 0 мл насыщенного раствора хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая приблизительно 1,1 г плотного твердого вещества желтого цвета. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан в качестве растворителя для элюирования, 1:3), получая 850 мл (выход 74%) 3S-(N-трет-бутоксикарбонил)амино-2R-гидрокси-4-фенилбут-1 -илтолуолсульфоната в виде белого твердого вещества.
Получение 3 S-[N-(трет-бутоксикарбонил)амино]-1 -(2-метилпропил)амино-4-фенилбутан-2R-ола.
К раствору, содержащему 90 мг (0,207 ммоля) 3 S-(N-трет-бутоксикарбонил)амино-2Rгидрокси-4-фенилбут-1 -илтолуолсульфоната в 0,143 мл изопропанола и 0,5 мл толуола, добавляли 0,103 мл (1,034 ммоля) изобутиламина. Смесь нагревали до 80-85°С и перемешивали в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении при 40-50°С и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (хлороформ :метанол в качестве растворителя для элюирования, 10:1), получая 54,9 мл (выход 76,8%) 3S-[N-(трет-бутоксикарбонил) амино]-1 -(2-метилпропил)амино-4-фенилбутан2R-ола в виде белого твердого вещества.
Пример 19.
Получение ^[3^)-бензилоксикарбониламино-2^)-гидрокси-4-фенилбутил]-Ы-изобутиламина.
Раздел А.
К раствору, содержащему 75,0 г (0,226 моля) хлорметилкетона N-бензилоксикарбонил-Ефенилаланина в смеси с 807 мл метанола и 807 мл тетрагидрофурана, при -2°С в течение 1 00 мин добавляли 13,17 г (0,348 моля, 1,54 экв.) твердого борогидрида натрия. Растворители удаляли при пониженном давлении при 40°С и остаток растворяли в этилацетате (приблизительно 1 л). Раствор промывали последовательно 1М бисульфатом калия, насыщенным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным раствором хлорида натрия. После сушки над безводным сульфатом магния и фильтрации раствор отгоняли при пониженном давлении. К образовавшемуся маслу добавляли гексан (приблизительно 1 л) и смесь нагревали при перемешивании до 60°С. После охлаждения до комнатной температуры собирали твердый продукт и промывали 2 л гексана. Образовавшийся твердый продукт перекристаллизовывали из горячего этилацетата и гексана, получая 32,3 г (выход 43%) ^бензилоксикарбонил-3^)-амино-1 -хлор4-фенил-2^)-бутанола, tra 150-151°С и M+Li+ = 340.
Раздел Б.
К раствору, содержащему 6,52 г (0,116 моля, 1,2 экв.) гидроксида калия в 968 мл абсолютного этанола, при комнатной температуре добавляли 32,3 г (0,097 моля) Х-СЬ/-3^)-амиио1-хлор-4-фенил-2^)-бутанола. После перемешивания в течение 1 5 мин растворитель удаляли при пониженном давлении и твердый продукт растворяли в метиленхлориде. После промывки водой, сушки над сульфатом магния, фильтрации и упаривания получали 27,9 г белого твердого вещества. После перекристаллизации из горячего этилацетата и гексана получали 22,3 г (выход 77%) ^бензилоксикарбонил-3^)амино-1,2^)-эпокси-4-фенилбутана, Ел 102103°С и МН+ 298.
Раздел В.
Раствор ^бензилоксикарбонил-3 ^-амино-1,2^)-эпокси-4-фенилбутана (1,00 г, 3,36 ммоля) и изобутиламина (4,90 г, 67,2 ммоля, 20 экв.) в 10 мл изопропилового спирта нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме и затем сливали при перемешивании в 1 00 мл гексана, после чего продукт кристаллизовался из раствора. Продукт выделяли фильтрацией и сушили на воздухе, получая 1,18 г (выход 95%) N-[[3(S)фенилметилкарбамоил)амино-2^)-гидрокси-4фенилбутил]-Щ(2-метилпропил)] амина, С22Н30^О3, t™ 108,0-109,5°С, MH+ m// = 371.
Получение фенилметил [2R-гидрокси-3[(3-метилбутил)(фенилсульфонил)амино]-^-(фенилметил) пропил] карбамата.
Взаимодействием ^[3^)-бензилоксикарбониламино-2^)-гидрокси-4-фенилбутил]-Ыизоамиламина (1,47 г, 3,8 ммоля), триэтиламина (528 мкл, 3,8 ммоля) и бензилсульфонилхлорида (483 мкл, 3,8 ммоля) получали фенилметил [2Rгидрокси-3-[(3-метилбутил)(фенилсульфонил) амино]-1 S-(фенилметил)пропил] карбамат. После хроматографии на силикагеле, элюируя хлороформом, содержащим 1% этанола, получали чистый продукт. Анализ: рассчитано для C29H36N2O5S: С 66,39; Н 6,92; N 5,34; обнаружено: С 66,37; Н 6,93; N 5,26.
Получение 2R-гидрокси-3 - [[(4-аминофенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-^-(фенилметил)пропиламина.
Раздел А. Получение фенилметилового эфира 2R-гидрокси-3-[[(4-нитрофенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропилкарбаминовой кислоты.
К раствору, содержащему 4,0 г (10,8 ммоля) N- [3 ^)-бензилоксикарбониламино-2^)гидрокси-4-фенил]-^изобутиламина в 50 мл безводного метиленхлорида, добавляли 4,5 мл (3,27 г, 32,4 ммоля) триэтиламина. Раствор охлаждали до 0°С и добавляли 2,63 г (11,9 ммоля) 4-нитробензолсульфонилхлорида, перемешивали в течение 30 мин при 0°С, а затем в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли этилацетат, промывали 5%-ной лимонной кислотой, насыщенным бикарбонатом натрия, соляным раствором, сушили и концентрировали, получая 5,9 г неочищенного продукта. Этот продукт перекристаллизовывали из этилацетата/гексана, получая 4,7 г чистого фенилметилового эфира 2R-гидрокси-3 - [[(4-нитрофенил)сульфонил](2метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропилкарбаминовой кислоты, m/е = 556 (М+Н).
Раздел Б. Получение 2R-гидрокси-3-[[(4аминофенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]
-1 S-(фенилметил)пропиламина.
Раствор, содержащий 3,0 г (5,4 ммоля) фенилметилового эфира 2R-гидрокси-3-[[(4нитрофенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1S -(фенилметил) пропилкарбаминовой кислоты в 20 мл этилацетата, гидрировали в течение 3,5 ч с использованием в качестве катализатора 1 ,5 г 10%-ного палладия на угле при избыточном давлении водорода 35 фунтов/кв.дюйм. Катализатор удаляли фильтрацией и раствор концентрировали, получая 2,05 г требуемого 2R-гидрокси-3 - [[(4-аминофенил)сульфонил](2метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропиламина, m/е = 392 (М+Н).
Пример 22.
Получение 2R-гидрокси-3-[[(3-аминофенил) сульфонил](2-метилпропил) амино] -1 S-^е нилметил)пропиламина.
Раздел А. Получение фенилметилового эфира 2R-гидрокси-3-[[(3-нитрофенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропилкарбаминовой кислоты.
К раствору, содержащему 1,1 г (3,0 ммоля) ^[3^)-бел1зилоксикарбониламино-2(И)-гидрокси-4-фенил]-Хизобутиламина в 15 мл безводного метиленхлорида, добавляли 1,3 мл (0,94 г, 9,3 ммоля) триэтиламина. Раствор охлаждали до 0°С и добавляли 0,67 г (3,0 ммоля) 3нитробензолсульфонилхлорида, перемешивали в течение 30 мин при 0°С, а затем в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли этилацетат, промывали 5%-ной лимонной кислотой, насыщенным бикарбонатом натрия, соляным раствором, сушили и концентрировали, получая 1 ,74 г неочищенного продукта. Этот продукт перекристаллизовывали из этилацетата/гексана, получая 1,40 г чистого фенилметилового эфира 2R-гидрокси-3 - [[(3-нитрофенил)сульфонил](2метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропилкарбаминовой кислоты, m/е = 562 (M+Li).
Раздел Б. Получение 2R-гидрокси-3-[[(3аминофенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропиламина.
Раствор, содержащий 1,33 г (2,5 ммоля) фенилметилового эфира 2R-гидрокси-3-[[(3нитрофенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]
-1S -(фенилметил)пропилкарбаминовой кислоты в 40 мл смеси метанол :тетрагидрофуран (1:1), гидрировали в течение 1 ,5 ч с использованием в качестве катализатора 0,70 г 10%-ного палладия на угле при избыточном давлении водорода 40 фунтов/кв.дюйм. Катализатор удаляли фильтрацией и раствор концентрировали, получая 0,87 г требуемого 2R-гидрокси-3 - [[(3-аминофенил) сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропиламина.
Получение 2R-гидрокси-3 - [[(2,3-дигидробензофуран-5-ил)сульфонил](2-метилпропил) амино]-1 S-(фенилметил)пропиламина.
Раздел А. Получение 5-(2,3-дигидробензофуранил)сульфонилхлорида.
К раствору, содержащему 3,35 г безводного ХЖдиметилформамида. при 0°С в атмосфере азота добавляли 6,18 г сульфурилхлорида, после чего образовывался твердый продукт. После перемешивания в течение 15 мин добавляли 4,69 г 2,3-дигидробензофурана и смесь выдерживали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, сливали на ледяную воду, экстрагировали метиленхлоридом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали неочищенный продукт. Этот продукт перекристаллизовывали из этилацетата, получая 2,45 г 5-(2,3-дигидробензофуранил) сульфонилхлорида.
Раздел Б. Получение фенилметилового эфира 2R-гидрокси-3-[[(2,3-дигидробензофуран5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]- 1 S(фенилметил)пропилкарбаминовой кислоты.
К раствору, содержащему 1,11 г (3,0 ммоля)N-[3(S)-бензилоксикарбониламино-2R-гидрокси-4-фенил]-Л-изобутиламина в 20 мл безводного метиленхлорида, добавляли 1 ,3 мл (0,94 г, 9,3 ммоля) триэтиламина. Раствор охлаждали до 0°С и добавляли 0,66 г 5-(2,3-дигидробензофуранил)сульфонилхлорида, перемешивали в течение 1 5 мин при 0°С, а затем в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляли этилацетат, промывали 5%-ной лимонной кислотой, насыщенным бикарбонатом натрия, соляным раствором, сушили и концентрировали, получая 1 ,62 г неочищенного продукта. Этот продукт перекристаллизовывали из диэтилового эфира, получая 1,17 г чистого фенилметилового эфира 2R-гидрокси-3-[[(2,3-дигидробензофуран-5-ил) сульфонил](2-метилпропил)амино]-^-(фенилметил)пропилкарбаминовой кислоты.
Раздел В. Получение 2R-гидрокси-3-[[(2,3дигидробензофуран-5-ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропиламина.
Раствор, содержащий 2,86 г фенилметилового эфира 2R-гидрокси-3-[[(2,3-дигидробензофуран-5-ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино] -1 S-(фенилметил)пропилкарбаминовой кислоты в 30 мл тетрагидрофурана, гидрировали в течение 1 6 ч с использованием 0,99 г 1 0%-ного палладия на угле при избыточном давлении водорода 50 фунтов/кв.дюйм. Катализатор удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали, получая 1,99 г требуемого 2R-гидрокси-3- [[(2,3дигидробензофуран-5-ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропиламина.
Получение N-[(1,1 -диметилэтокси)карбонил]-Л - [2-метилпропил] -3S- [N-( фенилметоксикарбонил)амино]-2R-гидрокси-4-фенилбутиламина.
К раствору, содержащему 7,51 г (20,3 ммоля) N- [3 S- [(фенилметоксикарбонил)амино]-2Rгидрокси-4-фенилбутил]-2-метилпропиламина в 67 мл безводного тетрагидрофурана, добавляли 2,25 г (22,3 ммоля) триэтиламина.
После охлаждения до 0°С добавляли 4,4 г (20,3 ммоля) ди-трет-бутилдикарбоната и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 21 ч. Летучие компоненты удаляли в вакууме, добавляли этилацетат, затем промывали 5%-ной лимонной кислотой, насыщенным бикарбонатом натрия, соляным раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 9,6 г неочищенного продукта. После хроматографии на силикагеле с использованием смеси 30% этилацетата/гексан получали 8,2 г чистого N-[[3S(фенилметилкарбамоил)амино] -2R-гидрокси-4 фенил] -1 -[(2-метилпропил)амино-2-( 1,1 -диметилэтоксил)карбонил] бутана, масс-спектр m/е = 477 (M+Li).
Получение N-гидроксибензотриазолового эфира 2-метил-3-[(2-фенилэтил)сульфонил] пропионовой кислоты.
Раздел А. Раствор, содержащий метилметакрилат (7,25 г, 72,5 ммоля) и фенэтилмеркаптан (10,0 г, 72,5 ммоля) в 100 мл метанола, охлаждали в ледяной бане и обрабатывали метоксидом натрия (1 00 мг, 1,85 ммоля). Раствор перемешивали в атмосфере азота в течение 3 ч и затем концентрировали в вакууме, получая масло, которое растворяли в простом эфире и промывали 1н. водным бисульфатом калия, насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 16,83 г (97,5%) метил-2-ЩА)-метил-4-тиа-6-фенилгексаноата в виде масла. Значение Rf =0,41 при анализе с помощью ТСХ на SiO2 при элюировании гексаном: этилацетатом (20:1, по объему). В альтернативном варианте вместо метилметакрилата можно использовать метил-3-бром-2-метилпропионат.
Раздел Б. Раствор метил-2-ЩА)-метил-4тиа-6-фенилгексаноата (4,00 г, 1 6,8 ммоля) в 1 00 мл дихлорметана перемешивали при комнатной температуре и обрабатывали по порциям в течение приблизительно 40 мин метахлорпероксибензойной кислотой (7,38 г, 39,2 ммоля). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 6 ч, а затем фильтровали: и фильтрат промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия, 1н. гидроксидом натрия, насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безвод53 ным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 4,50 г (99%) требуемого сульфона. Неочищенный сульфон растворяли в 100 мл тетрагидрофурана и обрабатывали раствором гидроксида лития (1,04 г, 24,5 ммоля) в 40 мл воды. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 мин и затем концентрировали в вакууме. Затем остаток подкисляли 1н. водным бисульфатом калия до рН = 1 , после чего трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенный этилацетатный раствор промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая белое твердое вещество. Твердое вещество растворяли в кипящем этилацетате/гексане и давали выстояться без перемешивания, после чего образовывались белые игольчатые кристаллы, которые выделяли фильтрацией и сушили на воздухе, получая 3,38 г (79%) 2-(R,S)метил-3-(в-фенэтилсульфонил)пропионовой кислоты, tra 91-93° С.
Раздел В. Раствор, содержащий 2-(R,S)метил-3-(в-фенэтилсульфонил)пропионовую кислоту (166,1 мг, 0,65 ммоля), Nгидроксибензотриазол (ГОБТ) (146,9 мг, 0,97 ммоля) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЭДК) (145,8 мг, 0,75 ммоля) в 4 мл безводного диметилформамида (ДМФ), охлаждали до 0°С и перемешивали в атмосфере азота в течение 0,5 ч. Затем этот раствор обрабатывали требуемой аминозащитной группой или промежуточным продуктом в виде изостера сульфонамида и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 6 ч. Раствор выливали в 30 мл 60%-ного насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Затем водный раствор сливали с органического остатка. Органический остаток растворяли в дихлорметане и промывали 1 0%-ной водной лимонной кислотой, соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Может быть использована быстрая хроматография смеси на силикагеле с элюированием гексаном: этилацетатом (1:1), что позволяет разделить диастереомеры.
Получение N-гидроксибензотриазолового эфира 2-метил-3-(метилсульфонил) пропионовой кислоты.
Раздел А. Раствор метил-2-(бромметил) акрилата (26,4 г, 0,148 моля) в 100 мл метанола обрабатывали по порциям метансульфинатом натрия (15,1 г, 0,148 моля) в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,25 ч и раствор концентрировали в вакууме.
Остаток растворяли в воде и 4 раза экстрагировали этилацетатом. Объединенный этилацетатный раствор промывали насыщенным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 20,7 г белого твердого вещества, которое растворяли в кипящем ацетоне/метил-третбутиловом эфире и давали выстояться без перемешивания, после чего образовывались кристаллы чистого метил-2-(метилсульфонилметил)акрилата (18,0 г, 68%) Цл 65-68° С.
Раздел Б. Раствор метил-2-(метилсульфонилметил) акрилата (970 мг, 5,44 ммоля) в 15 мл тетрагидрофурана обрабатывали раствором гидроксида лития (270 мг, 6,4 ммоля) в 7 мл воды. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин и затем подкисляли 1н. водным бисульфатом калия до рН = 1 и раствор трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенный этилацетатный раствор сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 793 мг (89%) 2(метилсульфонилметил)акриловой кислоты, tra 1 47-1 49° С.
Раздел В. Раствор 2-(метилсульфонилметил)акриловой кислоты (700 мг, 4,26 ммоля) в 20 мл метанола загружали в атмосфере азота в сосуд Фишера-Портера вместе с 1 0%ным палладием на угле в качестве катализатора. Реакционный сосуд закрывали и продували пять раз азотом, а затем пять раз водородом. Избыточное давление поддерживали в течение 1 6 ч на уровне 50 фунтов/кв.дюйм, а затем водород заменяли на азот и раствор фильтровали через подушку из целита для удаления катализатора и фильтрат концентрировали в вакууме, получая 682 мг (96%) 2-Щ^)-метил-3-(метилсульфонил) пропионовой кислоты.
Раздел Г. Раствор, содержащий 2-(R,S)метил-3 -(метилсульфонил)пропионовую кислоту (263,5 мг, 1,585 ммоля), Nгидроксибензотриазол (ГОБТ) (322,2 мг, 2,13 ммоля) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЭДК) (339,1 мг, 1,74 ммоля) в 4 мл безводного диметилформамида (ДМФ), охлаждали до 0°С и перемешивали в атмосфере азота в течение 0,5 ч. Затем этот раствор обрабатывали требуемой аминозащитной группой или промежуточным продуктом в виде изостера сульфонамида и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор выливали в 60 мл 60%-ного насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Затем водный раствор сливали с органического остатка. Органический остаток растворяли в дихлорметане и промывали 1 0%-ной водной лимонной кислотой, соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая требуемый продукт.
Получение N - [2R-гидрокси-3 -[[(1,1 -диметилэтокси)карбонил](2-метилпропил)амино]-1S((фенилметил)пропил-3S-[2-R,S-метил-3-(метилсульфонил)]пропанамида.
Раздел А. Полученный в примере 24 N[(1,1 -диметилэтокси)карбонил]-М-[2-метилпропил]-3S-[N-(фенилметоксикарбонил)амино]-2Rгидрокси-4-фенилбутиламин,
растворенный в этаноле, гидрировали при давлении водорода 45 фунтов/кв.дюйм в присутствии 5%-ного Pd/C в качестве катализатора, получая N-[(1,1 -диметилэтокси)карбонил]-М-[2метилпропил] -3 S- [N1 -амино]-2R-гидрокси-4фенилбутиламин. В соответствии со стандартным способом фильтрации катализатора (5%ный Pd/C) и после выпаривания растворителя фильтрата при пониженном давлении с использованием роторного испарителя получали амин формулы
Раздел Б. Амин, полученный в разделе А, подвергали взаимодействию в ДМФ с Nгидроксибензотриазоловым эфиром 2-метил-3(метилсульфонил)пропионовой кислоты, полученным в примере 26, при или примерно при комнатной температуре. Раствор промывали раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали раствором лимонной кислоты, соляным раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель отфильтровывали и органический растворитель удаляли, получая продукт формулы
Получение N- [2R-гидрокси-3 - [(2-метилпропил)[(1 ,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил] амино]-^-(фенилметил)пропил]^-[2-К^метил-3-(метилсульфонил)]пропанамида.
N-[2R-гидрокси-3-[[(1,1 -диметилэтокси) карбонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил] -3 S- [2-К^-метил-3 -(метилсульфонил)]пропанамид (пример 26А) растворяли в диоксане/НС и смесь перемешивали в течение приблизительно 2 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли и остаток сушили в вакууме, получая амин формулы
Остаток перемешивали в этилацетате, добавляли 1,3-бензодиоксол-5-илсульфонилхлорид, а затем триэтиламин, и смесь перемешивали примерно при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным бикарбонатом натрия и соляным раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали, получая требуемый продукт. При необходимости дополнительной очистки и/или разделения изомеров (например, см. ниже) остаток хроматографировали.
Получение сульфоновых ингибиторов из L-(+)-S-ацетил-β-меркаптоизомасляной кислоты.
Раздел А. В круглодонную колбу загружали требуемое аминозащитное соединение или промежуточный продукт, представляющий собой изостер сульфонамида (2,575 ммоля), и подвергали сочетанию с L-(+)-S-ацетил-β-меркаптомасляной кислотой в присутствии гидрохлорида 1 -(3 -диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимида (ЭДК) (339,1 мг, 1,74 ммоля) в 10 мл CH2Q2 и давали перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 6 ч. Раствор концентрировали в вакууме и остаток растворяли в этилацетате, промывали 1н. KHSO4, насыщенным водным раствором NaHCO3, соляным раствором, суши57 ли над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали, получая масло, которое может быть очищено с помощью радиальной хроматографии на SiO2 при элюировании этилацетатом с получением чистого продукта.
Раздел Б: Раствор продукта, полученного в разделе А (0,85 ммоля), в 10 мл метанола обрабатывали безводным аммиаком в течение приблизительно 1 мин при 0°С. Раствор перемешивали при этой температуре в течение 16 ч и затем концентрировали в вакууме, получая требуемый продукт, который может использоваться непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Раздел В. Раствор продукта, полученного в разделе Б (0,841 ммоля), в 1 0 мл безводного толуола в атмосфере азота быстро последовательно обрабатывали 1,8-диазабицикло [5.4.0] ундек-7-еном (ДБУ) (128,1 мг, 0,841 ммоля) и йодметаном (119,0 мг, 0,841 ммоля). После выдержки в течение 0,5 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1н. KHSO4, насыщенным водным раствором ЖНСО3, соляным раствором, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая требуемый продукт, который может быть использован непосредственно на следующей стадии.
Раздел Г. Раствор продукта, полученного в разделе В (0,73 ммоля), и пербората натрия (500 мг, 3,25 ммоля) в 30 мл ледяной уксусной кислоты нагревали до 55° С в течение 1 6 ч. Раствор концентрировали в вакууме и затем остаток растворяли в этилацетате, промывали водой, насыщенным водным раствором №НСО3, соляным раствором, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали, получая требуемый продукт.
Общая методика сочетания сульфонильных соединений с сульфонамидами
Смесь, содержащую сульфонилалканоильное соединение (приблизительно 1 ммоль), Nгидроксибензотриазол (1,5 ммоля) и гидрохлорид 1 -(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЭДК) (1,2 ммоля), растворяли в пригодном растворителе, таком как ДМФ, и давали прореагировать в течение приблизительно 30 мин при 0°С. Требуемое аминозащитное соединение или промежуточный продукт, представляющий собой изостер сульфонамида (1,05 ммоля), растворяли в ДМФ, добавляли к вышеуказанной смеси и перемешивали при комнатной температуре в течение периода, достаточного для завершения реакции. Затем раствор сливали на насыщенный водный раствор NaHCO3 и экстрагировали, например, этилацетатом. Экстракты промывали, сушили, фильтровали и концентрировали. Образовавшийся продукт затем кристаллизовали из пригодного растворителя или смеси растворителей, таких как гексан и этилацетат, с получением конечного продукта.
Получение 2^)-метил-3 -(метилсульфонил) пропионовой кислоты.
Раздел А. Раствор, содержащий 1 0 г третбутилового эфира D-(-)-S-бензоил-β-меркаптоизомасляной кислоты в 20 мл метанола, барботировали газобразным аммиаком при 0°С. Затем реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры, перемешивали в течение ночи и концентрировали при пониженном давлении. Образовавшуюся смесь твердого продукта (бензамид) и жидкости фильтровали, получая 5,21 г светлого масла, которое затем затвердевало. Продукт был идентифицирован как третбутиловый эфир 2^)-метил-3-меркаптопропионовой кислоты.
Раздел Б. К раствору, содержащему 5,21 г трет-бутилового эфира 2^)-метил-3-меркаптопропионовой кислоты в 75 мл толуола, при 0°С добавляли 4,50 г 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек7-ена и 1 ,94 мл метилйодида. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2,5 ч удаляли летучие компоненты, добавляли этилацетат, промывали разбавленной соляной кислотой, водой, соляным раствором, сушили и концентрировали, получая 2,82 г светлого масла, идентифицированного как трет-бутиловый эфир 2^)-метил-3-(тиометил)пропионовой кислоты.
Раздел В. К раствору, содержащему 2,82 г трет-бутилового эфира 2^)-метил-3-(тиометил) пропионовой кислоты в 50 мл уксусной кислоты, добавляли 5,58 г пербората натрия и смесь нагревали до 55°С в течение 1 7 ч. Реакционную смесь сливали на воду, экстрагировали метиленхлоридом, промывали водным бикарбонатом натрия, сушили и концентрировали, получая 2,68 г трет-бутилового эфира 2^)-метил-3(метилсульфонил)пропионовой кислоты в виде белого твердого вещества.
Раздел Г. К 2,68 г трет-бутилового эфира 2^)-метил-3-(метилсульфонил)пропионовой кислоты добавляли 20 мл 4н. соляной кислоты/диоксана и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 9 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая 2,1 8 г неочищенного продукта, который перекристаллизовывали из этилацетата/гексана, получая 1,44 г 2^)-метил-3-(метилсульфонил) пропионовой кислоты в виде кристаллов белого цвета.
Получение [1S-[1R*(R*),2S*]]-N-[2Rгидрокси-3-[(2-метилпропил)[(3,4-диметоксифенилсульфонил)амино]-1 -(фенилметил) пропил]-2-метил-3 -(метилсульфонил)] пропанамида.
Раздел А. Раствор, содержащий Nбензилоксикарбонил-3^)-амино-1,2-^)-эпокси4-фенилбутан (50,0 г, 0,168 моля) и изобутиламин (246 г, 3,24 моля, 20 экв.) в 650 мл изопропилового спирта, кипятили с обратным холодильником в течение 1,25 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме и затем выливали при перемешивании в 1 л гексана, при этом продукт кристаллизовался из раствора. Продукт выделяли фильтрацией и сушили на воздухе, получая 57,56 г (92%) N[3^)-бензилоксикарбониламино-2^)-гидрокси4-фенил]-М-изобутиламина, 108,0-109,5°С,
МН+ m/z = 371.
Раздел Б. Раствор Х-|3(А)-бензилоксикарбо11ила\нп1о-2(И)-1тттрокси-4-фе11ил l-N-изобутиламина (1,5356 г, 4,14 ммоля) и триэтиламина (522 мг, 5,17 ммоля) в 15 мл дихлорметана обрабатывали 3,4-диметоксибензолсульфонилхлоридом (1, 0087 г, 4,26 ммоля) при комнатной температуре в течение 1 4 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток растворяли в этилацетате и затем промывали 1н. KHSO4, насыщенным водным №НСО3. соляным раствором, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали, получая 2,1 47 г (90,5%) белого твердого вещества, tra 124-127°C, MCBP (FAB), M+Li: рассчитано для С30Н3^2О^+П: 577,2560, обнаружено: 577,2604.
Раздел В. Раствор карбаминовой кислоты, продукта, полученного в разделе Б (51 3 мг, 0,90 ммоля), в 30 мл метанола перемешивали в течение 1 5 ч при комантной температуре с 20 мг палладиевой черни в качестве катализатора и 1 0 мл муравьиной кислоты. Катализатор удаляли фильтрацией через диатомовую землю, фильтрат концентрировали в вакууме и остаток растворяли в этилацетате. Этилацетатный раствор промывали насыщенным водным NaHCO3, соляным раствором и сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 386 мг белого твердого продукта (выход 98%), t™ 123-130°С, МС (FAB), M+Li+ = 443, который непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Раздел Г. Смесь, содержащую 2^)-метил3-(метилсульфонил)пропионовую кислоту (128 мг, 0,77 ммоля), N-гидроксибензотриазол (179,9 мг, 1,17 ммоля) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЭДК) (1 77,3 мг, 0,92 ммоля), растворяли в 1 ,5 мл диметилформамида (ДМФ) и давали прореагировать в течение 30 мин при 0°С. Полученный в разделе В амин (359 мг, 0,82 ммоля), растворенный в 1 мл ДМФ, добавляли к вышеуказанной смеси и перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Затем раствор выливали в 75 мл насыщенного водного NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатные экстракты промывали 5%-ной водной лимонной кислотой, насыщенным водным №НСО3. соляным раствором и сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали, получая 220 мг прозрачного масла. Продукт кристаллизовали из гексана и этилацетата, получая 1 78 мг (40%) чистого продукта, tra 130-133° С, MCBP (FAB), M+Li: рассчитано для C27H40N2O8S2Li: 591,2386, обнаружено: 591,2396.
гидрокси-3-[(3-метилбутил)[(4-аминофенилсульфонил)амино]-1-(фенилметил)пропил]-2метил-3-(метилсульфонил)] пропанамида.
Раздел А. Раствор, содержащий Nбензилоксикарбонил-3^)-амино-1,2^)-эпокси4-фенилбутан (11,54 г, 38,81 ммоля) и изоамиламин (66,90 г, 0,767 моля, 19,9 экв.) в 90 мл изопропилового спирта, кипятили с обратным холодильником в течение 3,1 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и частично концентрировали в вакууме, а оставшийся раствор сливали при перемешивании на 200 мл гексана, после чего продукт кристаллизовался из раствора. Продукт выделяли фильтрацией и сушили на воздухе, получая 11,76 г (79%) N[[3^)-фенилметокси)карбонил)амино-2дагидрокси-4-фенилбутил]-М-(3-метилбутил) амина, tra 118-122°C, MC (FAB): МН+ = 385.
Раздел Б. Раствор ^[[3^)-фенилметокси) карбонил)амино-2да-гидрокси-4-фенилбутил]^(3-метилбутил)амина (1,1812 г, 3,07 ммоля) и триэтиламина (325,7 мг, 3,22 ммоля) в 20 мл дихлорметана обрабатывали 4-нитробензолсульфонилхлоридом (767 мг, 90%-ной чистоты, 3,11 ммоля) при комнатной температуре в течение 1 0 мин. Растворитель удаляли в вакууме и остаток растворяли в этилацетате, а затем промывали 1н. KHSO4, насыщенным водным NaHCO3, соляным раствором, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали, получая 2,3230 г твердого вещества желтоватокоричневого цвета, которое кристаллизовали из этилацетата и петролейного эфира, получая 870 мг (50%) чистого продукта, tra 130-132° С, МСВР (FAB), M+Li: рассчитано для
C29H35N3O7SLi: 576,2316, обнаружено: 576,2350.
Раздел В. Раствор продукта, полученного в разделе Б (574 мг, 1,01 ммоля), в 40 мл метанола (раствор не был полностью гомогенным) обрабатывали 70 мг 1 0%-ного палладия на угле в качестве катализатора и гидрировали при избыточном давлении 42 фунта/кв.дюйм в течение ч при комнатной температуре. Катализатор удаляли фильтрацией через диатомовую землю и фильтрат концентрировали в вакууме с получением белого твердого вещества, которое кристаллизовали из хлороформа, получая 400 мг (91%) продукта, tra 123-127°C, MC (FAB): M+Li+ = 412, который непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Раздел Г. Cмесь, содержащую 2^)-метил3-(метилсульфонил)пропионовую кислоту (112,3 мг, 0,675 ммоля), N-гидроксибензотриазол (159,1 мг, 1,04 ммоля) и гидрохлорид 1 (3-диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимида (ЭДК) (147,8 мг, 0,77 ммоля), растворяли в 1,0 мл диметилформамида (ДМФ) и давали прореагировать в течение 30 мин при 0°C. Полученный в разделе В амин (261,9 мг, 0,646 ммоля), растворенный в 0,5 мл ДМФ, добавляли к вышеуказанной смеси и перемешивали при комнатной температуре в течение 16,5 ч. Затем раствор сливали на 75 мл насыщенного водного №1 ΙίΌ3 и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатные экстракты промывали 5%-ной водной лимонной кислотой, насыщенным водным NaHCO3, соляным раствором и сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали, получая 326,3 мг пены белого цвета. Продукт очищали с помощью быстрой хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом, с получением 213,6 мг (64%) чистого продукта в виде пены белого цвета, MC (FAB): MH+ = 554.
Получение [1S-[1R*(R*),2S*]]-N-[2Rгидрокси-3-[(3-метилбутил)[(4-метоксифенилсульфонил)амино]-1 -(фенилметил)пропил]-2метил-3-(метилсульфонил)]пропанамида.
Раздел А. Раствор, содержащий Nбензилоксикарбонил-3^)-амино-1,2^)-эпокси4-фенилбутан (11,54 г, 38,81 ммоля) и изоамиламин (66,90 г, 0,767 моля, 19,9 экв.) в 90 мл изопропилового спирта, кипятили с обратным холодильником в течение 3,1ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и частично концентрировали в вакууме, а оставшийся раствор выливали при перемешивании в 200 мл гексана, после чего продукт кристаллизовался из раствора. Продукт выделяли фильтрацией и сушили на воздухе, получая 11,76 г (79%) N[[3^)-фенилметокси)карбонил)амино-2^)гидрокси-4-фенилбутил] -М-[(3-метилбутил)] амина, tra 118-122°C, MC (FAB): MH+ = 385.
Раздел Б. Раствор N-[ [3^)-феч1илметокси) карбонил)амино-2^)-гидрокси-4-фенилбутил]№[(3-метилбутил)] амина (1,1515 г, 2,99 ммоля) и триэтиламина (313,5 мг, 3,10 ммоля) в 15 мл дихлорметана обрабатывали с помощью шприца 4-метоксибензолсульфонилхлоридом (630,6 мг, 3,05 ммоля). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате, промывали 1н. KHSO4, насыщенным водным NaHCO3, соляным раствором, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали, получая 1,5622 г пены белого цвета. Продукт очищали перекристаллизацией из смеси гексана и этилацетата, получая 1 ,1 047 г (67%) чистого продукта, tra 95-98°C. C использованием FAB-масс-спектрометрии высокого разрешения (MCВР (FAB)) рассчитано для C30H38N2O6S: 555,2529, обнаружено: 555,2559.
Раздел В. Раствор продукта, полученного в разделе Б (970 мг, 1,68 ммоля), в 30 мл метанола обрабатывали 70 мг 10%-ного палладия на угле в качестве катализатора и гидрировали при избыточном давлении 41 фунт/кв.дюйм в течение 1 6 ч при комнатной температуре. Катализатор удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали в вакууме, получая 764,1 мг прозрачного масла, затвердевавшего при стоянии, tra 8185°C, MC (FAB): MH+ = 421, которое непосредственно использовали на следующей стадии.
Раздел Г. Cмесь, содержащую 2^)-метил3-(метилсульфонил)пропионовую кислоту (194 мг, 1,17 ммоля), N-гидроксибензотриазол (276 мг, 1,34 ммоля) и гидрохлорид 1 -(3диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимида (ЭДК) (256 мг, 1,34 ммоля), растворяли в 3,5 мл диметилформамида (ДМФ) и давали прореагировать в течение 30 мин при 0°C. Полученный в разделе В амин (451,1 мг, 1,07 ммоля), растворенный в 1 ,5 мл ДМФ, добавляли к вышеуказанной смеси и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 6 ч. Затем раствор выливали в 20 мл насыщенного водного №HCO3 и 4 раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные этилацетатные экстракты промывали 5%-ной водной лимонной кислотой, насыщенным водным №HCO3, соляным раствором и сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали, получая прозрачное масло, которое кристаллизовалось при стоянии. Продукт перекристаллизовывали из гексана и этилацетата, получая 517,6 мг (85%) чистого продукта с tIin 125-129° C. MCВР (FAB); рассчитано для C27H40N2O7S2: 569,2355, обнаружено:
569,2397.
гидрокси-3-[(2-метилпропил)[(4-метоксифе63 нилсульфонил)амино]-1 -(фенилметил)пропил] 2-метил-3-(метилсульфонил)]пропанамида.
Раздел А. Раствор, содержащий Nбензилоксикарбонил-3 (8)-амино-1,2(8)-эпокси4-фенилбутан (50,0 г, 0,168 ммоля) и изобутиламин (246 г, 3,24 моля, 20 экв.) в 650 мл изопропилового спирта, кипятили с обратным холодильником в течение 1,25 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме и затем выливали при перемешивании в 1 л гексана, после чего продукт кристаллизовался из раствора. Продукт выделяли фильтрацией и сушили на воздухе, получая 57,56 г (92%) ^[3^)-бензилоксикарбониламино-2(Я)-гидрокси-4-фенил]-^изобутиламина, Q 108,0-109,5° С, МН+ m/z = 371.
Раздел Б. Раствор ^|3(3)-бензилоксикарбониламино-2(Я)-гидрокси-4-фенил]^-изобутиламина (1,1131 г, 3,00 ммоля) и триэтиламина (324,0 мг, 3,20 ммоля) в 20 мл дихлорметана обрабатывали 4-метоксибензолсульфонилхлоридом (715,4 мг, 3,46 ммоля). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и промывали 1н. KHSO4, насыщенным водным №НСО3, соляным раствором, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали, получая прозрачное масло. Масло кристаллизовали из простого эфира, получая 1,273 г (78%) чистого продукта в виде белого твердого вещества, tra 97101°С, МС (FAB): МН+ = 541.
Раздел В. Раствор продукта, полученного в разделе Б (930 мг, 1,68 ммоля), растворяли в 30 мл метанола и гидрировали при избыточном давлении 40 фунтов/кв. дюйм в течение 17 ч при комнатной температуре в присутствии 70 мг 10%-ного палладия на угле. Катализатор удаляли фильтрацией через диатомовую землю и фильтрат концентрировали в вакууме, получая 704 мг прозрачного масла, затвердевавшего при стоянии, t пл 105-110°С, МС (FAB): МН+ = 407, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Раздел Г. Смесь, содержащую 2-метил-3(метилсульфонил)пропионовую кислоту (174,9 мг, 1,05 ммоля), N-гидроксибензотриазол (230 мг, 1,50 ммоля) и ЭДК (220,5 мг, 1,15 ммоля) в 2 мл ДМФ, перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч и затем обрабатывали полученным в разделе В амином (401 ,2 мг, 0,99 ммоля) в 1 мл ДМФ. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 6 ч и затем выливали в 20 мл насыщенного водного NaHCO3. Водный раствор экстрагировали этилацетатом, а затем этилацетатный раствор промывали 5%-ной водной лимонной кислотой, насыщенным водным NaHCO3, соляным раствором, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 260 мг прозрачного масла, которое очищали с помощью быстрой хроматографии на силикагеле, элюируя гексаном и этилацетатом, с получением 52,7 мг (9,6%) продукта с tra 87-92°С. МСВР (FAB): рассчитано для Q^^O^y 555,2199, обнаружено: 555,2234.
Получение [1S-[1R*(R*),2S*]]-N-[2Rгидрокси-3-[(бутил)[(4-метоксифенилсульфонил)амино] -1 -((фенилметил)пропил] -2-метил-3 (метилсульфонил)]пропанамида.
Раздел А. Взаимодействием N-бензилоксикарбонил-3^)-амино-1,2^)-эпокси-4-фенилбутана (1,48 г, 5,0 ммолей) с н-бутиламином (7,314 г, 100,0 ммолей) получали 1,50 г (80%) N-[3(S)бензилоксикарбониламино-2Щ)-гидрокси-4фенилбутил]^-бутиламина, tra 125-128°С, МСспектр (FAB): МН+ = 371.
Раздел Б. Полученный в разделе А амин (1,52 мг, 4,10 ммоля) и триэтиламин (488 мг, 4,82 ммоля) в 30 мл дихлорметана обрабатывали 4-метоксибензолсульфонилхлоридом (869 мг, 4,20 ммоля) при комнатной температуре в течение 3 ч. Раствор концентрировали в вакууме и остаток растворяли в этилацетате. Этилацетатный раствор промывали 1н. KHSO4, насыщенным водным №НСО3, соляным раствором, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением белого твердого вещества, которое промывали простым эфиром и сушили на воздухе, получая 1,71 г (77%) чистого продукта, tm 118-120°C, MC (FAB): M+Li = 547.
Раздел В. Продукт, полученный в разделе Б (1,514 г, 2,80 ммоля), в 30 мл метанола гидрировали при избыточном давлении 40 фунтов/кв.дюйм в течение 16 ч при комнатной температуре в присутствии 110 мг 10%-ного палладия на угле. Катализатор удаляли фильтрацией через диатомовую землю и фильтрат концентрировали, получая 1,20 г (100%) белого твердого вещества, tm 103-108°С, МСВР (FAB): рассчитано для C21H30N2O4S: 413,2086, обнаружено: 413,2121, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Раздел Г. Смесь, содержащую 2^)-метил3-(метилсульфонил)пропионовую кислоту (354,4 мг, 2,13 ммоля), N-гидроксибензотриазол (473,4 мг, 3,09 ммоля) и ЭДК (445,3 мг, 2,33 ммоля) в 1,5 мл ДМФ, перемешивали при 0°С в течение 25 мин и затем обрабатывали полученным в разделе В амином (815 мг, 2,00 ммоля) в 2 мл ДМФ. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, выливали в 50 мл насыщенного водного №НСО3 и затем экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный раствор промывали 5%-ной водной лимонной кислотой, насыщенным водным №НСО3, соляным раствором и сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 905 мг пены белого цвета. Продукт очищали с помощью быстрой хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом/гексаном, с получением 711,6 мг (65%) чистого продукта, 87-92°С.
МСВР (FAB), M+Li: рассчитано для
C26H38N2O7S2Li: 561,2281, обнаружено:
561,2346.
гидрокси-3-[(пропил)[(4-метоксифенилсульфонил)амино]-1 -(фенилметил)пропил]-2-метил-3(метилсульфонил)]пропанамида.
Раздел А. Раствор, содержащий Nбензилоксикарбонил-3^)-амино-1,2^)-эпокси4-фенилбутан (6,06 г, 20,4 ммоля) и нпропиламин (20,9 г, 0,35 ммоля) в 100 мл изопропилового спирта, кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем раствор концентрировали в вакууме, получая твердый продукт, который кристаллизовали из гексана и этилацетата с получением 6,53 г (90%) требуемого продукта, Ел 120-123°C, MC (FAB): МН+ = 357.
Раздел Б. Раствор продукта, полученного в разделе А (620 мг, 1 ,74 ммоля), и триэтиламина (250 мг, 2,47 ммоля) в 1 5 мл дихлорметана обрабатывали 4-метоксибензолсульфонилхлоридом (371 мг, 1,79 ммоля) при комнатной температуре в течение 2,33 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток растворяли в этилацетате, а затем промывали 1н. KHSO4, насыщенным водным №НСО3, соляным раствором, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали, получая 1 ,0622 г пены белого цвета. Неочищенный продукт очищали с помощью быстрой хроматографии на силикагеле, элюируя гексаном и этилацетатом, с получением 615 мг (67%) чистого продукта, 88-92° С, МСВР (FAB): рассчитано для Q^^N^S: 533,2298, обнаружено: 533,2329.
Раздел В. Раствор карбаминовой кислоты, продукта, полученного в разделе Б (519 мг, 0,98 ммоля), в 30 мл метанола обрабатывали 70 мг 1 0%-ного палладия на угле в качестве катализатора и гидрировали при избыточном давлении 46 фунтов/кв. дюйм в течение 22 ч при комнатной температуре. Катализатор удаляли фильтрацией через диатомовую землю и фильтрат концентрировали в вакууме, получая 387 мг (1 00%) прозрачного масла, затвердевавшего при стоянии, tnn 124-127°С, MC (FAB): М+Li+ = 399, которое непосредственно использовали на следующей стадии.
Раздел Г. Смесь, содержащую 2^)-метил3-(метилсульфонил)пропионовую кислоту (138,5 мг, 0,83 ммоля), N-гидроксибензотриазол (1 74,6 мг, 1 ,1 4 ммоля) и гидрохлорид 1 -(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЭДК) (171,8 мг, 0,90 ммоля), растворяли в 2,5 мл диметилформамида (ДМФ) и давали прореагировать в течение 30 мин при 0°С. К указанной выше смеси добавляли полученный в разделе В амин (304,9 мг, 0,78 ммоля), растворенный в 1,5 мл ДМФ, и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 4,5 ч. Затем раствор выливали в 20 мл насыщенного водного NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали 5%-ной водной лимонной кислотой, насыщенным водным NaHCO3, соляным раствором и сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали, получая твердое вещество белого цвета. Продукт перекристаллизовывали из гексана и этилацетата, получая 228 мг (54%) чистого продукта с t^ 115-118°С. МСВР (FAB): рассчитано для C27H40N2O7S2: 541 ,2042, обнаружено: 541 ,2064.
Пример 35.
Получение фенилметилового эфира 2Rгидрокси-3 -[[(2-аминобензотиазол-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропилкарбаминовой кислоты.
Фенилметиловый эфир 2R-гидрокси-3-[[(4аминофенил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропилкарбаминовой кислоты (0,30 г, 0,571 ммоля) добавляли к тщательно смешанному порошку безводного сульфата меди (1 ,20 г) и тиоцианата калия (1 ,50 г), а затем добавляли безводный метанол (6 мл) и образовавшуюся темно-коричневую суспензию выдерживали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат разбавляли водой (5 мл) и кипятили с обратным холодильником. К реакционной смеси добавляли этанол, охлаждали и фильтровали. После концентрации фильтрата получали остаток, который хроматографировали (этилацетат: гексан, 80:20) с получением 0,26 г (78%) требуемого соединения в виде твердого вещества.
Получение фенилметилового эфира 2Rгидрокси-3-[[(бензотиазол-6-ил)сульфонил](2метилпропил)амино]-1Б-(фенилметил)пропилкарбаминовой кислоты.
Способ 1.
Фенилметиловый эфир 2R-гидрокси-3-[[(2аминобензотиазол-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино] -1 Б-(фенилметил)пропилкарбаминовой кислоты (0,25 г, 0,429 ммоля) добавляли к раствору изоамилнитрита (0,11 6 мл, 0,858 ммоля) в диоксане (5 мл) и смесь выдерживали при температуре 85°С. После прекращения выделения азота реакционную смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией (гексан: этилацетат, 5:3), получая 0,130 г (53 %) требуемого продукта в виде твердого вещества.
Способ 2.
Неочищенный бензотиазол-6-сульфонилхлорид в этилацетате (100 мл) добавляли к N[3S-бензилоксикарбониламино-2R-гидрокси-4фенил]-И-изобутиламину (1,03 г, 2,78 ммоля), а затем добавляли N-метилморфолин (4 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 8 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали лимонной кислотой (5%-ная, 1 00 мл), бикарбонатом натрия (насыщенный, 100 мл) и соляным раствором (100 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали (силикагель, этилацетат: гексан, 1 : 1 ), получая 0,340 г (23%) требуемого продукта.
Получение фенилметилового эфира 2Rгидрокси-3-[[(2-аминобензотиазол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-^-(фенилметил) пропилкарбаминовой кислоты и фенилметилового эфира 2R-гидрокси-3-[[(2-аминобензотиазол-7-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]1 S-(фенилметил)пропилкарбаминовой кислоты.
Фенилметиловый эфир 2R-гидрокси-3-[(3аминофенилсульфонил)(2-метилпропил)амино]1 S-(фенилметил)пропилкарбаминовой кислоты (0,36 г, 0,685 ммоля) добавляли к тщательно смешанному порошку безводного сульфата меди (1,44 г) и тиоцианата калия (1,80 г), а затем добавляли безводный метанол (1 0 мл) и образовавшуюся темно-коричневую суспензию выдерживали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат разбавляли водой (5 мл) и кипятили с обратным холодильником. К реакционной смеси добавляли этанол, охлаждали и фильтровали. После концентрации фильтрата получали остаток, который хроматографировали (этилацетат: гексан, 1:1) с получением 0,1 8 г (45%) 7-изомера в виде твердого вещества. Путем дальнейшего элюирования колонки этилацетатом:гексаном (3:2) получали 0,80 г (20%) 5-изомера в виде твердого вещества.
Получение 3 S-амино-1 -[И-(2-метилпропил)-И-(4-метоксифенилсульфонил)амино]-4фенил-2R-бутанола.
Раздел А. И-бензилоксикарбонил-3^)амино-1 -хлор-4-фенил-2А)-бутанол.
К раствору И-бензилоксикарбонил^фенилаланинхлорметилкетона (75 г, 0,2 моля) в смеси с 800 мл метанола и 800 мл тетрагидрофурана в течение 1 00 мин добавляли борогидрид натрия (13,17 г, 0,348 моля, 1,54 экв.). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 1 000 мл этилацетата и промывали 1н. KHSO4, насыщенным водным NaHCO3, насыщенным водным NaCl, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая продукт в виде масла. Неочищенный продукт растворяли в 1 000 мл гексана при 60°С и давали охладиться до комнатной температуры, после чего образовавшиеся кристаллы выделяли фильтрацией и промывали равными объемами гексана. Этот твердый продукт перекристаллизовывали из горячего этилацетата и гексана, получая 32,3 г (43%) №бензилоксикарбонил-3А)-амино-1-хлор-4фенил-2^)-бутанола, t™ 150-151°C, MC (FAB): MLi+ = 340.
Раздел Б. 3А)-[Щбензилоксикарбонил) амино-1,2^)-эпокси-4-фенилбутан.
Раствор гидроксида калия (6,52 г, 0,11 6 моля, 1,2 экв.) в 970 мл абсолютного этанола обрабатывали N-бензилоксикарбонил-3(S)-амино-1-хлор-4-фенил-2^)-бутанолом (32,3 г, 0,097 моля). Этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 5 мин и затем концентрировали в вакууме, получая твердый продукт белого цвета. Твердый продукт растворяли в дихлорметане, промывали водой, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая твердый продукт белого цвета. Твердый продукт кристаллизовали из гексана и этилацетата с получением 22,3 г (77%) 3^)-Щ-(бензилоксикарбонил)амино1,2^)-эпокси-4-фенилбутана, tra 102-103°С, MC (FAB): MH+ = 298.
Раздел В. \-|3(+убензилоксикарбониламино-2Щ)-гидрокси-4-фенил]-Х-изобутиламин.
Раствор Х-бензилкарбонил-3^)-амино-1,2^)-эпокси-4-фенилбутана (50,0 г, 0,168 моля) и изобутиламина (246 г, 3,24 моля, 20 экв.) в 650 мл изопропилового спирта выдерживали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1,25 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме и затем при перемешивании выливали в 1 л гексана, после чего продукт кристаллизовался из раствора. Продукт выделяли фильтрацией и сушили на воздухе, получая 57,56 г (92%) N[3^)-бензилоксикарбонил)амино-2Щ)гидрокси-4-фенил]^-изобутиламина, tra. 108,0109,5°С, МН+ m/z = 371.
Раздел Г. Фенилметил[2Щ)-гидрокси-3-Щ(2-метилпропил)-Х-(4-метоксифенилсульфонил) амино]-1 S-(фенилметил)пропил]карбамат.
Полученный в разделе В амин (936,5 мг, 2,53 ммоля) и триэтиламин (288,5 мг, 2,85 ммоля) растворяли в 20 мл дихлорметана и обрабатывали 4-метоксибензолсульфонилхлоридом (461 мг, 2,61 ммоля). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 6 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и этот раствор промывали 1н. KHSO4, насыщенным водным NaHCO3, соляным раствором, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали, получая 1,234 г прозрачного масла. Масло кристаллизовали из смеси простого эфира и гексана с получением 729,3 мг (56,5%) продукта, tnjI 95-99°C, MC (FAB): MH+ = 511.
Раздел Д. 3S-амино-1 -Щ-(2-метилпропил)^(4-метоксифенилсульфонил)амино]-4 -фенил2R-бутанол.
Раствор полученного в разделе Г фенилметил [2 Щ)-гидрокси-3-Щ-(2-метилпропил)-Х-(4метоксифенилсульфонил)амино] -1 S-(фенилметил)пропил] карбамата (671,1 мг, 1,31 ммоля) в 10 мл метанола гидрировали при избыточном давлении 40 фунтов/кв. дюйм в течение 15 ч при комантной температуре в присутствии 50 мг 10%-ного палладия на угле. Катализатор удаляли фильтрацией через диатомовую землю и фильтрат концентрировали, получая 474,5 мг (96%) продукта в виде пены белого цвета, MC (FAB): MH+ = 377.
Пример 39.
Получение 1,3-бензодиоксол-5-сульфонилхлорида.
Способ 1 .
К раствору, содержащему 4,25 г безводного Х.Х-диметизформамида. при 0°С в атмосфере азота добавляли 7,84 г сульфурилхлорида, после чего образовывался твердый продукт. После перемешивания в течение 15 мин добавляли 6,45 г 1,3-бензодиоксола и смесь выдерживали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, выливали в ледяную воду, экстрагировали метиленхлоридом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 7,32 г неочищенного продукта в виде масла черного цвета. Этот продукт хроматографировали на силикагеле с использованием смеси 20% метиленхлорида/гексан, получая 1,9 г (1,3-бензодиоксол-5-ил) сульфонилхлорида.
Способ 2.
В круглодонную колбу объемом 22 л, снабженную механической мешалкой, охлаждающим конденсатором, кожухом с подогревом, капельной воронкой с уравновешенным давлением, добавляли комплекс триоксид серы/ДМФ (2778 г, 18,1 моля). Затем добавляли дихлорэтан (4 л) и начинали перемешивание. Затем через капельную воронку в течение 5 мин добавляли 1,3-бензодиоксол (1905 г, 15,6 моля). Далее температуру повышали до 75° С и поддерживали ее в течение 22 ч (ЯМR-анализ показал, что реакция завершена через 9 ч). Реакционную смесь охлаждали до 26°С и добавляли оксалилхлорид (2290 г, 1 8,1 моля) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже 40°С (1,5 ч). Смесь нагревали до 67°С в течение 5 ч, после чего охлаждали до 16°С в ледяной бане. Реакцию прекращали добавлением воды (5 л) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже 20°С. По завершении добавления воды смесь перемешивали в течение 1 0 мин. Слои разделяли и органический слой вновь дважды промывали водой (5 л). Органический слой сушили над сульфатом магния (500 г) и фильтровали для удаления осушителя. Растворитель удаляли в вакууме при 50°С. Образовавшейся теплой жидкости давали охладиться, и в это время начинал образовываться твердый продукт. Через 1 ч твердый продукт промывали гексаном (400 мл), фильтровали и сушили, получая требуемый сульфонилхлорид (2823 г). Гексановый смыв концентрировали и образовавшийся твердый продукт промывали 400 мл гексана, получая дополнительную порцию сульфонилхлорида (464 г). Общий выход составил 3287 г (95,5% по отношению к 1,3бензодиоксолу).
Способ 3.
,4-бензодиоксан-6-сульфонилхлорид получали в соответствии со способом, описанным в ЕР 583960, включенной в настоящее описание в качестве ссылки.
Получение 1 -[N-[( 1,3-бензодиоксол-5 ил)сульфонил]-К-(2-метилпропил)амино]-3^)[бис(фенилметил)амино]-4-фенил-2(К)-бутанола.
Способ 1.
В трехгорлую колбу объемом 5000 мл, снабженную механической мешалкой, добавляли оксалат N-[3(S)-[N,N-биc(фeнилмeтил) aминo]-2(R)-гидрокси-4-фенилбутил]-N-изобутиламина (354,7 г, 0,7 моля) и 1,4-диоксан (2000 мл). Затем добавляли раствор карбоната калия (241,9 г, 1,75 моля) в воде (250 мл). Образовавшуюся гетерогенную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре с последующим добавлением в течение 15 мин 1,3бензодиоксол-5-сульфонилхлорида (162,2 г,
0,735 моля), растворенного в 1,4-диоксане (250 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 8 ч. В реакционный сосуд загружали этилацетат (1000 мл) и воду (500 мл) и перемешивание продолжали еще в течение 1 ч. Водный слой отделяли и затем экстрагировали этилацетатом (200 мл). Объединенные этилацетатные слои промывали 25%-ным соляным раствором (500 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. После фильтрации и промывки сульфата магния этилацетатом (200 мл) растворитель в фильтрате удаляли при пониженном давлении, получая требуемый сульфонамид в виде вязкого желтого пенистого масла (440,2 г, выход 105%). ЖХВР/МС (электроспрей) [m/z 601 (М+Н)+].
Получение метансульфоната 1-[N-[(1,3бензодиоксол-5-ил)сульфонил]^-(2-метилпропил)амино]-3^)-амино-4-фенил-2(Р)-бутанола.
Способ 1 .
Неочищенный 1 -[N-[( 1,3-бензодиоксол-5 ил)сульфонил]-^(2-метилпропил)амино]-3^)[бис(фенилметил)амино]-4-фенил-2(Р)-бутанол (6,2 г, 0,010 моля) растворяли в метаноле (40 мл). Затем к раствору добавляли метансульфоновую кислоту (0,969 г, 0,01 0 моля) и воду (5 мл). Смесь помещали в сосуд Парра для гидрирования объемом 500 мл, содержащий 20%-ный Pd(OH)2 на угле (255 мг, содержание воды 50%). Сосуд помещали в гидрогенизатор и продували раз азотом и 5 раз водородом. Реакции давали протекать при 35°С и давлении водорода 63 фунта/кв.дюйм в течение 18 ч. Добавляли дополнительную порцию катализатора (125 мг) и после продувки продолжали гидрирование еще в течение 20 ч. Смесь фильтровали через целит, который промывали метанолом (2х10 мл). Приблизительно одну треть метанола удаляли при пониженном давлении. Оставшийся метанол удаляли путем азеотропной перегонки с толуолом при давлении 80 торр. Толуол добавляли порциями по 15, 10, 10 и 10 мл. Продукт кристаллизовали из смеси, фильтровали и дважды промывали толуолом порциями по 1 0 мл. Твердый продукт сушили при комнатной температуре и давлении 1 торр в течение 6 ч, получая соль амина (4,5 г, 84%). Данные ЖХВР/МС (электроспрей) соответствовали таковым требуемого продукта [m/z 421 (М + Н) +].
Способ 2.
Раздел А. Оксалат N-[3(S)-[N,Nбис(фенилметил)амино]-2(Р)-гидрокси-4фенилбутил]-^изобутиламина (2800 г, 5,53 моля) и ТГФ (4 л) добавляли в круглодонную колбу объемом 22 л, снабженную механической мешалкой. Карбонат калия (1921 г, 13,9 моля) растворяли в воде (2,8 л) и добавляли к эмульсии на основе ТГФ. Затем смесь перемешивали в течение 1 ч. 1,3-бензодиоксол-5-сульфонилхлорид (1281 г, 5,8 моля) растворяли в ТГФ (1,4 л) и в течение 25 мин добавляли к реакционной смеси. Дополнительно использовали 200 мл ТГФ для промывки капельной воронки. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 4 ч и затем добавляли воду (4 л). Эту смесь перемешивали в течение 30 мин и давали разделиться слоям. Слои удаляли и водный слой дважды промывали ТГФ (500 мл). Объединенные тетрагидрофурановые слои сушили с использованием сульфата магния (500 г) в течение 1 ч. Затем этот раствор фильтровали для удаления осушителя и применяли в последующих реакциях.
Раздел Б. К тетрагидрофурановому раствору неочищенного 1-^-[(1,3-бензодиоксол-5ил)сульфонил]-^(2-метилпропил)амино]-3^)[бис(фенилметил)амино]-4-фенил-2(Р)-бутанола добавляли воду (500 мл), а затем метансульфоновую кислоту (531 г, 5,5 моля). Раствор перемешивали для обеспечения полного смешения и помещали в автоклав объемом 5 галлонов. В автоклав с помощью ТГФ (500 мл) добавляли катализатор Перлмана (200 г 20%-ного Pd(OH)2 на угле/50% воды). Реактор продували четыре раза азотом и четыре раза водородом. Реактор загружали водородом под избыточным давлением 60 фунтов/кв. дюйм и начинали перемешивание при 450 об/мин. Через 16 ч ЖХВ R-анализ показал, что еще присутствует небольшое количество монобензильного промежуточного продукта. Добавляли дополнительную порцию катализатора (50 г) и реакции давали протекать в течение ночи. Затем раствор фильтровали через целит (500 г) для удаления катализатора и концентрировали в вакууме в виде пяти порций. К каждой порции добавляли толуол (500 мл) и отгоняли в вакууме для азеотропного удаления остаточной воды. Образовавшийся твердый продукт разделяли на три порции, каждую из которых промывали метил-трет-бутиловым эфиром (2 л) и фильтровали. Оставшийся растворитель удаляли при комнатной температуре в вакуумной печи при давлении ниже 1 торр, получая 2714 г требуемой соли.
При необходимости продукт может быть дополнительно очищен с использованием следующей методики. В общей сложности 500 мл метанола и 1 70 г полученного выше продукта выдерживали при температуре дефлегмации до полного растворения. Раствор охлаждали, добавляли 200 мл изопропанола и затем 1 000-1 300 мл гексана, после чего осаждалось белое твердое вещество. После охлаждения до 0°С этот осадок собирали и промывали гексаном, получая 1 23 г требуемого продукта. При использовании этой методики из исходного материала, который представлял собой смесь из спиртовых диастереомеров в соотношении 95:5, получали смесь с содержанием требуемого диастереомера более 99:1.
Получение 2R-гидрокси-3-[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]1 S-(фенилметил)пропиламина.
Раздел А. Получение фенилметилового эфира 2R-гидрокси-3-[[(1,3-бензодиоксол-5-ил) сульфонил](2-метилпропил)амино] -1 S-(фенилметил)пропилкарбаминовой кислоты.
К раствору, содержащему 3,19 г (8,6 ммоля) N-[3S-бензилоксикарбониламино-2R-гидрокси-4-фенил]-Н-изобутиламина в 40 мл безводного метиленхлорида, добавляли 0,87 г триэтиламина. Раствор охлаждали до 0°С и добавляли 1,90 г (1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонилхлорида, перемешивали в течение 1 5 мин при 0°С, а затем в течение 1 7 ч при комнатной температуре. Добавляли этилацетат, промывали 5%-ной лимонной кислотой, насыщенным бикарбонатом натрия, соляным раствором, сушили и концентрировали, получая неочищенный продукт. Этот продукт перекристаллизовывали из диэтилового эфира/гексана, получая 4,77 г чистого фенилметилового эфира 2R-гидрокси-3-[[(1,3бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил) амино]-1 S-(фенилметил)пропилкарбаминовой кислоты.
Раздел Б. Получение 2R-гидрокси-3-[[(1,3бензодиоксол-5-ил)сульфонил] (2-метилпропил) амино]-^-(фенилметил)пропиламина.
Раствор, содержащий 4,11 г фенилметилового эфира 2R-гидрокси-3-[[(1,3-бензодиоксол5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-^cнилметил)пропилкарбаминовой кислоты в 45 мл тетрагидрофурана и 25 мл метанола, гидрировали в присутствии 1 ,1 г 1 0%-ного палладия на угле при избыточном давлении водорода 50 фунтов/кв.дюйм в течение 16 ч. Катализатор удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали, получая 1,82 г требуемого 2R-гидрокси-3[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропиламина.
Пример 43.
Получение бензотиазол-6-сульфонилхлорида.
Раздел А. Получение R-(4-сульфонамидофенил)тиомочевины.
Смесь, содержащую сульфаниламид (86 г, 0,5 моля), тиоцианат аммония (76,0 г, 0,5 моля) и разбавленную соляную кислоту (1,5н., 1 л), перемешивали механической мешалкой и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Отгоняли приблизительно 200 мл воды и после концентрирования реакционной смеси получали твердый продукт. Твердый продукт фильтровали и промывали холодной водой и сушили на воздухе, получая 67,5 г (59%) требуемого продукта в виде порошка белого цвета.
Раздел Б. Получение 2-амино-6сульфонамидобензотиазола.
В течение 1 ч к суспензии N-(4сульфонамидофенил)тиомочевины (27,72 г, 0,120 моля) в хлороформе (800 мл) добавляли бром (43,20 г, 0,27 моля) в хлороформе (200 мл). После добавления реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4,5 ч. Хлороформ удаляли в вакууме и остаток повторно перегоняли с дополнительными количествами хлороформа. Полученный твердый продукт обрабатывали водой (600 мл), далее гидроксидом аммония (для его подщелачивания), а затем кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Охлажденную реакционную смесь фильтровали, промывали водой и сушили на воздухе, получая 22,0 г (80%) требуемого продукта в виде порошка белого цвета.
Раздел В. Получение бензотиазол-6сульфоновой кислоты.
Суспензию 2-амино-6-сульфонамидобензотиазола (10,0 г, 43,67 моля) в диоксане (300 мл) кипятили с обратным холодильником. К реакционной смеси в виде двух порций добавляли изоамилнитрит (24 мл). Наблюдалось интенсивное выделение газа (в качестве меры предосторожности реакцию проводили с использованием экрана) и через 2 ч в реакционном сосуде выпадал осадок красного цвета. Реакционную смесь фильтровали в горячем состоянии, твердый продукт промывали диоксаном и сушили. Твердый продукт перекристаллизовывали из метанола/воды. Через 2 дня образовывалось небольшое количество осадка. Осадок отфильтровывали и маточный раствор концентрировали в вакууме, получая чистый продукт (8,0 г, 85%) в виде красновато-оранжевого твердого вещества.
Раздел Г. Получение 6-хлорсульфонилбензотиазола.
К суспензии бензотиазол-6-сульфоновой кислоты (0,60 г, 2,79 ммоля) в дихлорэтане (15 мл) добавляли тионилхлорид (4 мл), реакционную смесь кипятили с обратным холодильником и к реакционной смеси добавляли диметилформамид (5 мл), получая прозрачный раствор. После кипячения в течение 1,5 ч с обратным холодильником растворитель удаляли в вакууме и избыток НС1 и тионилхлорида удаляли путем упаривания с дихлорэтаном.
Пример 44.
Получение фенилметилового эфира 2Rгидрокси-3-[[(1 ,4-бензодиоксан-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил] карбаминовой кислоты.
К раствору ^^-[(фенилметоксикарбонил)амино]-2R-гидрокси-4-фенилбутил]-N-(2метилпропил) амина (0,5 г, 1,35 ммоля) в СН2С12 (5,0 мл), содержащему Е1А (0,35 мл, 2,5 ммоля), добавляли 1,4-бензодиоксан-6-сульфонилхлорид (0,34 г, 1,45 ммоля) и перемешивали при 0°С в течение 30 мин. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь разбавляли СН2С12 (20 мл), промывали холодной 1н. НС1 (3х20 мл), водой (2х20 мл), насыщенным NaHCO3 (2х20 мл) и водой (3х20 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищали с помощью быстрой хроматографии с использованием 35%-ного EtOAc в гексане, получая требуемый продукт в виде аморфного твердого вещества белого цвета, которое кристаллизовалось из МеОН в виде белого порошка (0,65 г, выход 84%): tm 82-84°C: MCBP (FAB): рассчитано для C3OH37N2O7S 569,2321 (МН4+), обнаружено: 569,2323.
Пример 45.
Получение гидрохлорида [2R-гидрокси-3[(бензотиазол-6-ил)сульфонил](2-метилпропил) амино]-1S -(фенилметил)пропиламина.
Раздел А. Получение трет-бутилового эфира [2R-гидрокси-3-[(4-аминофенилсульфонил)(2-метилпропил)амино]-А-(фенилметил) пропилкарбаминовой кислоты.
Смесь, содержащую 3,7 г (9,45 ммоля) [2Rгидрокси-3-[(4-аминофенилсульфонил)(2-метилпропил)амино] -1 S-(фенилметил) пропиламина, BOC-ON (2,33 г, 9,45 ммоля) и триэтиламин (0,954 г, 9,45 ммоля) в тетрагидрофуране (60 мл), перемешивали в течение 1 6 ч и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане (200 мл), промывали гидроксидом натрия (1н., 100 мл), лимонной кислотой (5%ная, 100 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали, получая 1,18 г (94%) требуемого продукта в виде твердого вещества белого цвета.
Раздел Б. Получение трет-бутилового эфира [2R-гидрокси-3-[(2-аминобензотиазол-6-ил) сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропилкарбаминовой кислоты.
трет-Бутиловый эфир [2R-гидрокси-3-[(4аминофенилсульфонил)(2-метилпропил)амино]1 S-(фенилметил)пропилкарбаминовой кислоты (1,1 2 г, 2,279 ммоля) добавляли к тщательно смешанному порошку безводного сульфата меди (4,48 г) и тиоцианата калия (5,60 г), а затем добавляли безводный метанол (35 мл) и образовавшуюся темно-коричневую суспензию выдерживали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционная смесь становилась серой. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат разбавляли водой (50 мл) и кипятили с обратным холодильником. К реакционной смеси добавляли этанол, охлаждали и фильтровали. После концентрации фильтрата получали, остаток, который хроматографировали (этилацетат: метанол, 90:10) с получением 0,80 г (78%) соединения с удаленной защитной группой в виде твердого вещества. У этого соединения непосредственно восстанавливали защитную группу с использованием следующей методики: при комнатной температуре в течение 18 ч перемешивали продукт (2,25 г, 5,005 ммоля), ВОС-ON (1,24 г) и триэтиламин (0,505 г, 5,005 ммоля) в тетрагидрофуране (20 мл). Реакционную смесь концентрировали, остаток растворяли в дихлорметане (200 мл) и промывали гидроксидом натрия (1н., 100 мл), лимонной кислотой (5%-ная, 1 00 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали с получением остатка, который хроматографировали (этилацетат: гексан, 3:1), получая 1,8 г (65%) требуемого продукта в виде твердого вещества.
Раздел В. Получение трет-бутилового эфира [2R-гидрокси-3-[(бензотиазол-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропилкарбаминовой кислоты.
трет-Бутиловый эфир [2R-гидрокси-3-[(2аминобензотиазол-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-^-(фенилметил)пропилкарбаминовой кислоты (1,80 г, 3,2755 ммоля) добавляли к раствору изоамилнитрита (0,88 мл) в диоксане (20 мл) и смесь выдерживали при 85°С. После прекращения выделения азота реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии (гексан: этилацетат, 1:1), получая 1,25 г (78%) требуемого продукта в виде твердого вещества.
Раздел Г. Получение гидрохлорида [2Rгидрокси-3-[(бензотиазол-6-ил)сульфонил](2метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропи-
К трет-бутиловому эфиру [2R-гидрокси-3[(бензотиазол-6-ил)сульфонил](2-метилпропил) амино]-1 S-(фенилметил)пропилкарбаминовой кислоты (1 ,25 г, 2,3385 ммоля) добавляли диоксан/НО (4н., 10 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали. Избыток НС1 удаляли с помощью толуола, получая 1,0 г (количественный выход) требуемого продукта.
Пример 46.
о
О О СНз
Получение 2^)-метил-3-(метилсульфонил) пропионовой кислоты.
Раздел А. К раствору, содержащему 200 г (1,23 моля) D-(-)-3-ацетил-R-меркаптоизомасляной кислоты в 1 ,0 л метанола, добавляли 1 61 ,0 г (2,47 моля) гидроксида калия, растворенного в 500 мл метанола, поддерживая температуру ниже 10°С охлаждением с помощью ледяной бани. После перемешивания в течение еще 20 мин добавляли 117 мл (156 г, 1,23 моля) диметилсульфата, поддерживая температуру ниже 20°С. Ледяную баню удаляли и смесь перемешивали еще в течение 60 мин. Соли удаляли фильтрацией, растворители удаляли при пониженном давлении и добавляли этилацетат. После отделения водного слоя его подкисляли концентрированной соляной кислотой, экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 164 г (99%) требуемой 2S-метил-3-(метилтио) пропионовой кислоты, m/е = 133 (M-Н).
Раздел Б. К раствору, содержащему 1 0,0 г (74,6 ммоля) 2S-метил-3-(метилтио) пропионовой кислоты в 1 50 мл ацетона и 30 мл воды, охлажденному до 1 8°С в ледяной бане, добавляли 1 61 ,8 г (263 ммоля) оксона. После добавления приблизительно половины от всего количества продукта температура повышалась до 24°С и добавление прекращали, температуру понижали до 1 8°С, а затем продолжали добавление. После перемешивания в течение 1 5 мин при 1 5-20°С баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердые продукты фильтровали и промывали ацетоном, фильтрат концентрировали до объема приблизительно 40 мл и остаток растворяли в 200 мл этилацетата. Этилацетатный слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 11 ,4 г масла. Это масло растворяли в минимальном количестве этилацетата и добавляли гексан с целью вызвать образование осадка. Этот осадок собирали, получая 6,95 г требуемого продукта, m/е = 167 (М+Н).
Получение N- [2R-гидрокси-3- [(2-метилпропил)[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил] амино]-1S-(фенилметил)пропил]-2S-метил-3(метилсульфонил)пропанамида.
К раствору, содержащему 5,0 г (30 ммолей) 2S-метил-3-(метилсульфонил)пропионовой кислоты и 6,90 г (45 ммолей) N-гидроксибензотриазола в 30 мл безводного ДМФ, при 0°С в атмосфере азота добавляли 6,34 г (33 ммоля) ЭДК. Приблизительно через 1 0 мин весь ЭДК был растворен. Через 60 мин при 0°С добавляли раствор, содержащий 1 5,5 г (30 ммо79 лей) метансульфоната 2R-гидрокси-3-[(1,3бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил) амино]-1 S-(фенилметил)пропиламина в 30 мл безводного ДМФ, предварительно нейтрализованный с помощью 3,4 мл (31,6 ммоля) 4метилморфолина. После выдержки в течение 3 ч при 0°С смесь перемешивали в течение ночи (17 ч). ДМФ удаляли при пониженном давлении, добавляли этилацетат, промывали 5%-ной лимонной кислотой, насыщенным бикарбонатом натрия, водой, соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 1 6 г неочищенного продукта (чистота которого по данным ЖХВР составляла 88%). Продукт хроматографировали на силикагеле, используя смесь от 20% до 80% этилацетата/гексан с получением чистого продукта, который перекристаллизовывали из этилацетата/гексана, получая 8,84 г чистого продукта, tra 131,8-133,8°С.
В альтернативном варианте к раствору, содержащему 35,0 г (211 ммолей) 2S-метил-3(метилсульфонил)пропионовой кислоты и 48,3 г (315 ммолей) N-гидроксибензотриазола в 210 мл безводного ДМФ, при 0°С в атмосфере азота добавляли 44,4 г (231 ммоль) ЭДК. Приблизительно через 30 мин весь ЭДК был растворен. После дополнительной выдержки в течение 60 мин при 0°С добавляли раствор, содержащий 1 08,8 г (211 ммолей) метансульфоната 2Rгидрокси-3-[[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропиламина в 350 мл безводного ДМФ, предварительно нейтрализованный с помощью 24 мл (22,3 г) 4-метилморфолина. После выдержки в течение 2 ч при 0°С смесь перемешивали в течение ночи (1 8 ч). ДМФ удаляли при пониженном давлении, добавляли 1 л этилацетата, промывали 5%-ной лимонной кислотой, насыщенным бикарбонатом натрия, водой, соляным раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 120,4 г неочищенного продукта (чистота которого по данным ЖХВР составляла 90%). Продукт дважды кристаллизовали из 750-1 000 мл абсолютного этанола, получая 82,6 г требуемого продукта, чистота которого по данным ЖХВР составляла >99%.
Получение N- [2R-гидрокси-3-[(2-метилпропил)[(1 ,4-бензодиоксан-6-ил)сульфонил] амино]-1 S-(фенилметил)пропил]-2S-метил-3(метилсульфонил)пропанамида.
Раздел А. Раствор, содержащий 1-[(2метилпропил)[(1 ,4-бензодиоксан-6-ил)сульфонил]амино]-3S-[(фенилметоксикарбонил)амино]-4-фенилбутан-2R-ол (0,6 г, 1,06 ммоля) в ТГФ (10 мл), гидрировали при давлении 50 фунтов/кв.дюйм в присутствии 10%-ного Pd/C (0,4 г) в течение 1 2 ч при комнатной температуре. Катализатор удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении.
Раздел Б. Остаток, полученный в разделе А, растворяли в СН2С12 (4,0 мл) и добавляли к охлажденной (до 0°С) смеси, содержащей 2(S)метил-3-(метилсульфонил)пропионовую кислоту (0,2 г, 1 ,2 ммоля), ГОБТ (0,25 г, 1 ,6 ммоля) и ЭДК (0,24 г, 1 ,25 ммоля) в смеси растворителей [ДМФ (2 мл) и CH2C12 (2 мл)], а затем перемешивали при 0°С в течение 2 ч. После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли СН2С12 (15 мл), промывали холодным 0,5н. NaOH (2х1 0 мл), водой (3х15 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью быстрой хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc в качестве элюента, получая требуемый сульфонамид в виде аморфного порошка белого цвета (0,5 г, 82%), Rt = 19,9 мин. MC (FAB) m/z 589 (M+Li)+; МСВР (FAB): рассчитано для C27H39N2O8S2 583,2148 (МН+), обнаружено: 583,2115.
Получение N- [2R-гидрокси-3-[(2-метилпропил)[(бензотиазол-5-ил)сульфонил]амино]1 S-(фенилметил)пропил] -2S-метил-3(метилсульфонил)пропанамида.
Смесь, содержащую 2^)-метил-3-(метилсульфонил)пропионовую кислоту (0,220 г, 1,325 ммоля), гидроксибензотриазол (0,1 78 г, 1 ,325 ммоля), ЭДК (0,253 г, 1,325 ммоля) в ДМФ (20 мл), перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли гидрохлорид [2Rгидрокси-3-[(бензотиазол-6-сульфонил)(2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропиламина (0,620 г, 1 ,325 ммоля), а затем триэтиламин (0,260 г, 2,66 ммоля) и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между этилацетатом (200 мл) и лимонной кислотой (5%-ная, 1 00 мл). Органический слой промывали насыщенным бикарбонатом натрия (100 мл), соляным раствором (100 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали. После хроматографии в этилацетате:гексане (3:1) получали 0,330 г (43%) требуемого продукта а виде порошка. Рассчитано: М = 581; обнаружено M+Li = 588.
этилацетате. Органическую фракцию промывали водой и соляным раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 3,9 г свободного меркаптана, который использовали без очистки.
Раздел В. Получение N-[2R-гидрокси-3[(2-метилпропил)[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил] амино] -1 S-(фенилметил)пропил] -2Sметил-3-(метилтио) пропанамида.
Получение N - [2R-гидрокси-3 -[(2-метилпропил)[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил] амино] -18-(фенилметил)пропил]-2 S -метил-3 (метилсульфонил)пропанамида.
Раздел А. Получение N-[2R-гидрокси-3[(2-метилпропил)[(1 ,3-бензодиоксол-5-ил)сульф онил ] амино] -1S -(фенилметил)пропил ]-2 S метил-3 -(ацетилтио)пропанамида.
N-гидроксибензотриазол (1,79 г, 11,6 ммоля) добавляли к раствору D-(-)-S-ацетил-Rмеркаптоизомасляной кислоты (1,26 г, 7,8 ммоля) в 1 5 мл безводного диметилформамида и охлаждали в ледяной бане. К охлажденному раствору добавляли ЭДК (1,64 г, 8,5 ммоля) и перемешивали в течение 30 мин. К этой смеси добавляли 2R-гидрокси-3-[[(1,З-бензодиоксол-5ил)сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1 S-^енилметил)пропиламин (3,27 г, 7,8 ммоля) и смесь перемешивали в течение 1 6 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли, остаток распределяли между этилацетатом и 5%-ным водным бисульфатом калия. Органический слой промывали насыщенным бикарбонатом натрия и соляным раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 4,4 г неочищенного продукта в виде масла, МС, m/z = 571,8 (M+Li).
Раздел Б. Получение N-[2R-гидрокси-3-[(2метилпропил)[( 1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил] амино] -1 S-(фенилметил)пропил]-2S-метил3-меркаптопропанамида.
Раствор S-ацетильного соединения, полученного в разделе А (4,29 г, 7,8 ммоля), в 100 мл безводного метанола охлаждали в ледяной бане. Раствор барботировали безводным аммиаком в течение 1 мин. Раствор закрывали пробкой и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Содержимое концентрировали на роторном испарителе и остаток растворяли в
Раствор, содержащий 1,65 г (3,15 ммоля) меркаптана, полученного в разделе Б, в 25 мл тетрагидрофурана, охлаждали в ледяной бане. К этому охлажденному раствору добавляли 0,52 г (3,52 ммоля) ДБУ, а затем 0,22 мл (3,5 ммоля) метилйодида и через 5 мин удаляли ледяную баню. После выдержки в течение нескольких часов при комнатной температуре содержимое концентрировали на роторном испарителе и остаток растворяли в этилацетате.
Органическую фазу промывали бисульфатом калия, бикарбонатом натрия и соляным раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 1,48 г неочищенного продукта в виде пены белого цвета.
Раздел Г. Получение N-[2R-гидрокси-3-[(2метилпропил)[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил]амино]-1 S-(фенилметил)пропил]-2S-метил3-(метилсульфонил) пропанамида.
К раствору тиометилового эфира (440 г, 0,8 ммоля), полученного выше в разделе В, в 1 0 мл метанола добавляли 1,52 г (24,0 ммоля) оксона, а затем 1 0 мл воды. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь концентрировали на роторном испарителе, разбавляли 50 мл воды и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали бикарбонатом натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 390 мг неочищенного сульфона. После очистки с помощью быстрой хроматографии с использованием в качестве элюента этилацетата:гексана (1:1) получали 330 мг требуемого соединения; МС, m/z = 575,4 (M+Li).
Пример 51.
Получение N-[2R-гидрокси-3-[(2-метилпропил)[(1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил] амино]-18-(фенилметил)пропил]-28-метил-3(метилсульфинил)пропанамида.
К раствору N-[2R-гидрокси-3-[(2-метилпропил)[(1 ,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил] амино]-18-(фенилметил)пропил]-28-метил-3(метилтио)пропанамида (1,04 г, 1,94 ммоля) в 10 мл ледяной уксусной кислоты добавляли при перемешивании 220 мг (1,94 ммоля) 30%-ной перекиси водорода. Через 1 ч реакцию прекращали разбавлением водой и нейтрализацией с помощью осторожного добавления насыщенного бикарбоната натрия. Образовавшуюся водную суспензию экстрагировали этилацетатом и органическую фазу промывали 5%-ным водным бисульфатом калия. Этилацетатный слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая смесь диастереомерных сульфоксидов. После разделения двух диастереомеров с помощью осторожно проводимой быстрой хроматографии получали 250 мг более подвижного изомера 1 и 250 мг менее подвижного изомера 2, а также 400 мг смеси, МС: изомера 1 m/z = 559,3 (M+Li) и изомера 2 m/z = 559,3.
Получение N-[2R-гидрокси-3-[(2-метилпропил)[(2,3-бензофуран-5-ил)сульфонил]амино]-18-(фенилметил)пропил]-28-метил-3-(метилсульфонил)пропанамида.
К раствору 2(8)-метил-3-(метилсульфонил)пропионовой кислоты (0,1 70 г, 1 ммоль) в 5 мл безводного диметилформамида добавляли 1,5 эквивалента N-гидроксибензотриазола и раствор охлаждали в ледяной бане. К этому охлажденному раствору добавляли 0,19 г (1,0 ммоль) ЭДК и раствор перемешивали в течение 30 мин. К полученному раствору добавляли 2Rгидрокси-3-[[(2,3-дигидробензофуран-5-илсульфонил](2-метилпропил)амино]-18-(фенилметил) пропиламин (0,41 8 г, 1 ,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 6 ч. Содержимое концентрировали на роторном испарителе и остаток растворяли в этилацетате, промывали 5%-ным водным бисульфатом калия, насыщенным водным бикарбонатом натрия и соляным раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая неочищенный продукт в виде масла. С помощью быстрой хроматографии (SiO2) с использованием в качестве элюента этилацетата: гексана (1 : 1 ) получали очищенный продукт: МС, m/z = 573,5.
Пример 53.
н
Получение 5-хлорсульфонил-2-карбометоксиаминобензимидазола.
Раствор 2-карбометоксиаминобензимидазола (5,0 г, 0,026 моля) в хлоросульфоновой кислоте (35,00 мл) перемешивали при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь темного цвета сливали на смесь лед/вода (200 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Образовавшийся осадок фильтровали и промывали холодной водой (500 мл). Твердое вещество сушили в течение ночи в глубоком вакууме в эксикаторе над гранулами NaOH, получая 5-хлорсульфонил-2-карбометоксиаминобензимидазол (5,9 г, 78%) в виде серого порошка. Ή-ЯМР (ДМСО^6) δ 3,89 (s, 3Н), 7,55 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,65 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,88 (s, 1H). (Патент Германии DE 3826036).
Пример 54.
Получение фенилметилового эфира N-[2Rгидрокси-3-[^-[(2-карбометоксиаминобензимидазол-5-ил)сульфонил]-^(2-метилпропил) амино]-18-(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты.
К холодному раствору ^[38-[(фенилметоксикарбонил)амино]-2R-гидрокси-4-фенилбутил]^-(2-метилпропил)амина (5,0 г, 13,5 ммоля) в дихлорметане (70 мл) добавляли триэтиламин (5,95 г, 54,0 ммоля), а затем небольшими порциями добавляли 5-хлорсульфонил-2карбометоксиаминобензимидазол (4,29 г, 1 4,85 ммоля) в виде твердого вещества. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение 2,5 ч, после чего реакция с аминоспиртом была завершена. Смесь охлаждали, фильтровали и фильтрат концентрировали. Полученный остаток растворяли в EtOAc (200 мл), промывали последовательно холодной 5%-ной лимонной кислотой (3х50 мл), насыщенным водным бикарбонатом натрия (3х50 мл) и водой (3х100 мл), а затем сушили (Na2SO4), концентрировали и сушили в вакууме. Остаток растирали с метанолом, охлаждали, фильтровали и промывали MeOH-EtOAc (1:1, по объему) и сушили в эксикаторе, получая чистый фенилметиловый эфир N-[2R-гидрокси-3-[N-[(2-карбометоксиаминобензимидазол-5-ил)сульфонил]<Щ2-метилпропил)амино]-^-(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты (6,02 г, 72%) в виде порошка светло-коричневого цвета: МС (FAB): m/z = 630 (M+Li); MCBP: рассчитано для C31H38N5O7S (M+H) 624,2492, обнаружено: 624,2488.
Пример 55.
Получение 2R-гидрокси-3-[[(2-аминобензимидазол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил) амино]-1 S-(фенилметил)пропиламина.
Раствор фенилметилового эфира N-[2Rгидрокси-3- [№[(карбометоксиаминобензимидазол-5-ил)сульфонил]-N1-(2-мeтилпpoпил) aминo]-1 S-(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты (0,36 г, 0,58 ммоля) в 2,5н. метанольном растворе КОН (2,00 мл) выдерживали при температуре 70°С в атмосфере азота в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3х15 мл). Объединенные органические экстракты промывали соляным раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Образовавшийся остаток очищали с помощью ЖХВР с обращенной фазой, используя градиент от 1 0 до 90% CH3CN/H2O (30 мин) при скорости потока 70 мл/мин. Соответствующие фракции объединяли и высушивали при замораживании, получая чистый 2R-гидрокси-3[[(2-аминобензимидазол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропиламин (0,22 г, 58%) в виде порошка белого цвета: МС (FAB): m/z = 432 (М+Н); МСВР: рассчитано для C21H30N5O3S (М+Н) 432,2069, обнаружено:
432,2071.
Пример 56.
Получение фенилметилового эфира N-[2Rгидрокси-3-[(2-аминобензимидазол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропил] карбаминовой кислоты.
К раствору, содержащему 2R-гидрокси-3[(2-аминобензимидазол-5-ил)сульфонил](2метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропиламин (0,22 г, 0,33 ммоля) в ТГФ (3,00 мл), добавляли триэтиламин (0,11 г, 1 ,1 ммоля) и бензилоксикарбонилсукцинимид (0,09 г, 0,36 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 6 ч. Раствор концентрировали и остаток распределяли между EtOAc (1 5 мл) и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Органическую фазу промывали соляным раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Образовавшийся остаток очищали с помощью ЖХВР с обращенной фазой, используя градиент от 10 до 90% СН3С^Н2О (30 мин) при скорости потока 70 мл/мин. Соответствующие фракции объединяли и высушивали при замораживании, получая чистый фенилметиловый эфир N-[2R-гидрокси-3-[(2-аминобензимидазол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропил] карбаминовой кислоты (0,1 2 г, 61 %) в виде порошка белого цвета: МС (FAB): m/z = 566 (М+Н); МСВР: рассчитано для С29Н3(6Х5О^ 566,2437 (М+Н), обнаружено: 566,2434.
Пример 57.
Получение 2R-гидрокси-3- [[(2-карбометоксиаминобензимидазол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил)пропиламина.
Раствор фенилметилового эфира N-[2Rгидрокси-3-[Х1-[(2-карбометоксиаминобензимидазол-5-ил)сульфонил]-Х-(2-метилпропил) амино] -1 S-(фенилметил)пропил] карбаминовой кислоты (2,5 г, 0,4 ммоля) в МеОН (10 мл) и ТГФ (50 мл) гидрировали в присутствии 1 0%ного Pd/C (1 ,2 г) при комнатной температуре и давлении 60 фунтов/кв.дюйм в течение 16 ч. Катализатор удаляли путем фильтрации и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся остаток растирали с простым эфиром и фильтровали. Полученное таким образом твердое вещество промывали простым эфиром и сушили в вакууме, получая чистый 2R-гидрокси-3-[[(2-карбометоксиаминобензимидазол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил) амино]-^-(фенилметил)пропиламин (1,5 г,
77%) в виде беловатого порошка: Rt =12,8 мин; МС (FAB): m/z = 490 (М+Н); МСВР: рассчитано для C23H32N5O5S 490,2124 (М+Н), обнаружено: 490,2142.
Пример 58.
Получение N-[2R-гидрокси-3-[(2-метилпропил)[2-(карбометоксиамино)бензимидазол5-ил] сульфонил] амино] -1S -(фенилметил)пропил]-2S-метил-3-(метилсульфонил)пропанамида.
Смесь, содержащую 2-^)-метил-3-метилсульфонилпропионовую кислоту (157,0 мг, 0,94 ммоля), гидрат 1-гидроксибензотриазола (144,0 мг, 0,94 ммоля) и гидрохлорид 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЭДК) (180,0 мг, 0,94 ммоля), растворяли в диметилформамиде (5,0 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Затем добавляли 2R-гидрокси-3-[[2(карбометоксиамино)бензимидазол-5 -ил] сульфонил] (2-метилпропил)амино]-1 S-(фенилметил) пропиламин (459 мг, 0,94 ммоля) и Nметилморфолин (202,0 мг, 2,0 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор сливали на этилацетат (75 мл) и этилацетатный слой промывали 10%-ной водной уксусной кислотой (3х25 мл), насыщенным водным бикарбонатом натрия (3х25 мл) и насыщенным водным хлоридом натрия (25 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме. Образовавшийся остаток растворяли в горячем этилацетате (25 мл). Раствор охлаждали до комнатной температуры, при этом начинал образовываться осадок. Добавляли гексан (25 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Образовавшийся продукт собирали вакуумфильтрацией, получая чистый N-pR-гидрокси3-[(2-метилпропил)[2-(карбометоксиамино) бензимидазол-5 -ил] сульфонил] амино] -1S -(фенилметил)пропил]-2S-мeтил-3 -(мeтилcyльфoнил) пpoпaнaмид в виде белого твердого вещества (395 мг, 65%); МС (FAB) рассчитано для Q8439N5O8S2 m/z = 637 (М+Н), обнаружено: m/z =644 (M+Li).
Пример 59.
Получение N-[2R-гидрокси-3-[(2-метилпропил)[(2-аминобензотиазол-6-ил)сульфонил] амино]-1S -(фенилметил) пропил] -2 S -метил-3 (метилсульфонил)пропанамида.
К раствору 2-^)-метил-3-метилсульфонилпропионовой кислоты (0,249 г, 1 ,5 ммоля) в 5 мл безводного диметилформамида добавляли 1,5 эквивалента N-гидроксибензотриазола и раствор охлаждали в ледяной бане. К этому охлажденному раствору добавляли ЭДК (0,200 г, 1,5 ммоля) и раствор перемешивали в течение 30 мин. К полученному раствору добавляли 2Rгидрокси-3-[[(2-аминобензотиазол-6-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-Ш-(фенилметил) пропиламин (0,673 г, 1 ,5 ммоля) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 6 ч. Содержимое концентрировали в вакууме и остаток растворяли в этилацетате, промывали 5%-ным водным бисульфатом калия, насыщенным водным бикарбонатом натрия и соляным раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая неочищенный продукт в виде масла. С помощью быстрой хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетат: гексан: метанол (1:1:0,1) получали чистый N-pR-гидрокси3-[(2-метилпропил)[(2-аминобензотиазол-6ил)сульфонил] амино] -1 S-(фенилметил)пропил]2S-метил-3-(метилсульфонил)пропанамид; МС (FAB), m/z = 598,6 (М+Н).
Получение N-[2R-гидрокси-3-[(2-метилпропил)[( 1,3-бензодиоксол-5 -ил)сульфонил] амино]-1S -(фенилметил) пропил]-2S -метил-3 -меркаптопропанамида.
Раздел А. Получение N-[2R-гидрокси-3[(2-метилпропил)[(1 ,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил] амино] -1S -(фенилметил)пропил] -2 S -метил-3-(ацетилтио) пропанамида.
N-гидроксибензотриазол (1,64 г, 10,7 ммоля) добавляли к раствору D-(-)-S-ацетил-Rмеркаптоизомасляной кислоты (1,1 6 г, 7,1 ммоля) в 1 2 мл безводного диметилформамида и охлаждали в ледяной бане. К охлажденному раствору добавляли ЭДК (1,5 г, 7,8 ммоля) и затем реакционную смесь перемешивали в течение 60 мин. К этой смеси добавляли 2Rгидрокси-3 -[[(1,3-бензодиоксол-5 -ил)сульфо нил](2-метилпропил) амино ]-1 S-(фенилметил) пропиламин (3,0 г, 7,1 ммоля) и смесь перемешивали в течение 1 6 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли, остаток распределяли между этилацетатом и 5%-ным водным бисульфатом калия. Органический слой промывали насыщенным бикарбонатом натрия, соляным раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 3,7 г (91 %) требуемого продукта в виде неочищенного масла, МС, m/z = 571,8 (M+Li).
Раздел Б. Получение N-[2R-гидрокси-3-[(2метилпропил)[( 1,3-бензодиоксол-5 -ил)сульфо89 нил] амино] -1 S-(фенилметил)пропил]-2S -метил3 -меркаптопропанамида.
Раствор S-ацетильного соединения, полученного в разделе А (4,29 г, 7,8 ммоля), в 100 мл безводного метанола охлаждали в ледяной бане. Раствор барботировали безводным аммиаком в течение 1 мин. Раствор закрывали пробкой и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Содержимое концентрировали на роторном испарителе и остаток растворяли в этилацетате. Органическую фракцию промывали водой и соляным раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 3,9 г (95,6%) свободного меркаптана, который использовали без дальнейшей очистки, МС, m/z = 529,8 (M+Li).
Пример 61.
По способам, описанным в предыдущих примерах, могут быть получены соединения, приведенные в таблицах 2-8.
Таблица 3Б
Таблица 3 В
Таблица 2
Таблица 3Г
Таблица 3Д
№ R3 R4
1 изобутил 2-метил-1,3-бензодиоксол-5-ил
2 изобутил 2-метил-1,3-бензодиоксол-5-ил
3 циклопентилметил 2-метил-1,3-бензодиоксол-5-ил
4 циклогексилметил 2-метил-1,3-бензодиоксол-5-ил
5 циклопентилметил 1,3 -бензодиоксол-5 -ил
6 циклогексилметил 1,3 -бензодиоксол-5 -ил
7 циклопентилметил бензофуран-5-ил
8 циклогексилметил бензофуран-5 -ил
9 циклопентилметил 2,3-дигидробензофуран-5-ил
10 циклогексилметил 2,3-дигидробензофуран-5-ил
11 изобутил 1,3 -бензодиоксол-5 -ил
12 изобутил бензофуран-5 -ил
13 изобутил 2,3-дигидробензофуран-5-ил
14 изобутил 1,4-бензодиоксан-6-ил
15 изоамил 1,3-бензодиоксол- 5 - ил
16 изоамил 2,3-дигидробензофуран-5-ил
17 изоамил 1,4-бензодиоксан-6-ил
18 изобутил бензотиазол-6-ил
19 изобутил 2 -амино бензотиазол-6-ил
20 изобутил бензоксазол-5 -ил
21 циклопентилметил 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5 -ил
22 циклогексилметил 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5 -ил
Таблица 3А
Таблица 3Е
Таблица 4В
Таблица 4Г
Таблица 3Ж
Таблица 4Д о
О R2 о О о СНз н ОН I
Таблица 4 А
<СН3)2СНСН2сн3сн2сн2сн2CH3SCH2CH2с6и5сн2(4-СН3ОС6Н5)СН2Таблица 4Б
(сн3)2снсн2сн3сн2сн2сн2CH3SCH2CH2с6н5сн2(4-СН3ОС6Н5)СН2(4-FC6H5)CH2(нафт-2-ил)СН2с6нисн2C6H5SCH2(нафт-2-ил)8СН2Таблица 4Е 0 r2 λ. //° нз f Ύνϊ/+ сн3 Η OH I EgAu (CH3)2CHCH2CH3CH2CH2CH2CH3SCH2CH2C6H5CH2(4-CH3OC6H5)CH2(4-FC6H5)CH2(нафт - 2 - ил) СН2 с6нпсн2c6h5sch2(нафт-2-ил)8СН2(4-FC6H5)CH2(нафт-2-ил) CH2С6НцСН2C6H5SCH2(нафт-2-ил) SCH293
Таблица 4Ж
Таблица 5Г
Таблица 5Д
Таблица 6Б Таблица 6Д
Таблица 7 Таблица 8Б
100
Таблица 8Г
Пример 62.
Соединения по настоящему изобретению эффективны в качестве ингибиторов протеазы ВИЧ. На основе данных, полученных с использованием ферментативного анализа, как описано ниже, соединения, указанные в примерах в настоящем описании, проявили способность ингибировать фермент ВИЧ. Предпочтительные соединения по настоящему изобретению и рассчитанные для них значения IC50 (концентрация, вызывающая 50%-ное ингибирование, т.е. концентрация, при которой соединение-ингибитор снижает ферментативную активность на 50%) приведены в таблицах 20 и 21. Ниже описан метод ферментативного анализа. Субстратом является 2-Ile-Nle-Phe(p-NO2)-Gln-ArgNH2. В качестве положительного контроля использовали MVT-101 [Miller, М. и др., Science, 246, 1149 (1989)].
Условия анализа были следующими: буфер для анализа: 20мМ фосфат натрия, рН 6,4
20% глицерина 1мМ ЭДТК 1мМ ДТТ 0,1% CHAPS
Вышеуказанный субстрат растворяли в ДМСО, а затем 10-кратно разбавляли буфером для анализа. Конечная концентрация субстрата при анализе составляла 80 мкМ. Протеазу ВИЧ разбавляли буфером для анализа до получения конечной концентрации фермента 1 2,3 нМ, исходя из молекулярной массы 1 0780.
Конечная концентрация ДМСО составляла
4%, а конечная концентрация глицерина составляла 1 8%. Тестируемое соединение растворяли в ДМСО и разбавляли в ДМСО до получения 10-кратной тестируемой концентрации; добавляли 1 0 мкл препарата фермента, продукты смешивали и затем смесь инкубировали при температуре окружающей среды в течение 1 5 мин. Ферментативная реакция начиналась при добавлении 40 мкл субстрата. Увеличение флуоресценции определяли в 4 момента времени (0, 8, 1 6 и 24 мин) при температуре окружающей среды. Каждый анализ проводили в двух лунках.
Предыдущие примеры могут быть повторены с таким же успехом при замене всех или конкретных описанных реагентов и/или условий проведения операций по настоящему изобретению по сравнению с приведенными в предыдущих примерах.
Пример 63.
Эффективность различных соединений определяли вышеуказанным методом ферментативного анализа и методом СЕ^клеточного анализа. Метод определения ингибирования ВИЧ сильно зараженных клеток представляет собой колориметрический метод, основанный на автоматическом определении тетразолия и соответствует методу, описанному у Pauwles и др. в J. Virol. Methods, 20, 309-321 (1988). Опыты проводили в 96-луночных планшетах для культуры ткани. СЕM-клетки, клетки линии CD4+, выращивали в среде RPMI-1640 (фирма Gibco), дополненной 10%-ной фетальной телячьей сывороткой, и затем обрабатывали полибреном (2 мкг/мл). В каждую лунку планшета для культуры ткани помещали по 80 мкл среды, содержащей 1х1 04 клеток. В каждую лунку добавляли по 1 00 мкл тестируемого соединения, растворенного в среде для культуры ткани, для достижения требуемой конечной концентрации (или добавляли среду без тестируемого соединения в качестве контроля) и клетки инкубировали при 37° С в течение 1 ч. Замороженную культуру ВИЧ-1 разбавляли питательной средой до концентрации 5х104 TCID50 на мл (ТСГО50 обозначает дозу вируса, при которой происходит заражение 50% клеток в культуре ткани) и в лунки, содержащие тестируемое соединение, а также в лунки, содержащие только среду (зараженную контрольными клетками), добавляли по 20 мкл образца вирусного препарата (содержащего 1 000 TCID50 вируса). В несколько лунок добавляли питательную среду без вируса (незараженные контрольные клетки). Кроме того, присущую тестируемому соединению токсичность определяли путем добавления в несколько лунок, содержащих тестируемое соединение, среды без вируса. В целом планшеты для культуры ткани содержали следующие экспериментальные добавки:
101
102
Таблица 9
Клетки Лекарство Вирус
1 + - -
2 + + -
3 + - +
4 + + +
В экспериментах 2 и 4 конечные концентрации тестируемых соединений составили 1, 10, 100 и 500 мкг/мл. В качестве положительного лекарственного контроля включали либо азидотимидин (АЗТ), либо дидезоксиинозин (ДДИ). Тестирумые соединения растворяли в ДМСО и разбавляли питательной средой таким образом, чтобы конечная концентрация ДМСО в каждом варианте не превышала 1,5%. ДМСО добавляли во все контрольные лунки в соответствующей концентрации.
После добавления вируса клетки инкубировали в течение 7 дней при 37°С во влажной атмосфере, содержащей 5% СО2 Тестируемые соединения могли добавляться при необходимости в 0, 2 и 5 день. На 7-й день после заражения клетки в каждой лунке ресуспендировали и брали для анализа в качестве образца по 1 00 мкл суспензии каждой лунки. К каждым 100 мкл клеточной суспензии добавляли по 20 мкл раствора (5 мг/мл) бромида 3-(4,5-диметилтиазол2-ил)-2,5-дифенилтетразолия (МТТ) и клетки инкубировали в течение 4 ч при 27°С в атмосфере, содержащей 5% СО2. Во время инкубации МТТ метаболически восстанавливается живыми клетками, что приводит к образованию в клетке окрашенного формазанового продукта. Для лизиса клеток к каждому образцу добавляли 1 00 мкл 1 0%-ного додецилсульфата натрия в 0,01н. НС1 и образцы инкубировали в течение ночи. Абсорбцию при длине волны 590 нм определяли для каждого образа, используя микропланшетный ридер типа Molecular Devices. Данные об абсорбции для каждого набора лунок сравнивали для оценки контрольного вирусного заражения, реакции незараженных контрольных клеток, а также цитотоксичности и противовирусной активности тестируемого соединения.
№№ Соединение 1С50 (нМ) ЕС50 (нМ)
1 О \ О О п ! чЧ// о'о сн, н он 1у_САо' 2 20
2 о СНз 4 N' о'о СНз Н он 2 28
3 Υ/° СНз /% CH, H OH I LAt? 3 26
4 0 \ °* //° СНз x; °Ί όΛο СНз Н ОН 2 12
5 О \ 0 0 и 1 44 Z/ о снз н он ДДо изомер 1, пример 52 2 52
№№ Соединение 1С50 (нМ) ЕС50 (нМ)
6 о СНз Н ОН изомер 2, пример 52 7 80
Соединения по настоящему изобретению являются эффективными антивирусными соединениями и, в частности, как указано выше, эффективными ингибиторами ретровирусов. Так, соединения по изобретению эффективны в качестве ингибиторов протеазы ВИЧ. Можно предположить, что соединения по изобретению также будут ингибировать другие ретровирусы, такие как другие вирусы подсемейства .entivirinae, в частности, другие штаммы ВИЧ, например ВИЧ-2, вирус лейкемии Т-клетки человека, респираторно-синцитиальный вирус, обезьяний вирус иммунодефицита, вирус кошачьей лейкемии, кошачий вирус иммунодефицита, гепандавирус, цитомедаловирус и пикорнавирус. Таким образом, соединения по изобретению эффективны для лечения, профилактики ретровирусных инфекций и/или для предотвращения распространения ретровирусных инфекций.
Предлагаемые соединения также эффективны для предотвращения роста ретровирусов в растворе. Культуры клеток как человека, так и животных, такие как культуры Т-лимфоцитов, использовали для различных хорошо известных целей, например, в исследованиях и для диагностики, включая калибрование и контроль. Соединения по изобретению до или во время роста и хранения культуры клеток могут быть добавлены в питательную среду для клеток в эффек103
104 тивной концентрации для предотвращения неожидаемой или ненужной репликации ретровируса, который из-за небрежности, ненамеренно или намеренно может присутствовать в клеточной культуре. Вирус может исходно присутствовать в клеточной культуре, например, известно, что ВИЧ присутствует в Т-лимфоцитах человека задолго до его обнаружения в крови или до выделения вируса. Такое применение предлагаемых соединений предотвращает ненамеренное или происходящее вследствие небрежности воздействие потенциально летального ретровируса на исследователя или врача.
Уединения по настоящему изобретению могут нести один или несколько асимметричных атомов углерода и вследствие этого могут существовать в форме оптических изомеров, а также в форме их рацемических или нерацемических смесей. Оптические изомеры могут быть получены путем разделения рацемических смесей в соответствии с общепринятыми способами, например, путем образования диастереоизомерных солей при обработке оптически активной кислотой или основанием (примерами соответствующих кислот являются винная, диацетилвинная, дибензоилвинная, дитолуолвинная и камфорсульфокислота) и последующего разделения смеси диастереоизомеров кристаллизацией с последующим высвобождением из этих солей оптически активных оснований. Различные способы разделения оптических изомеров включают применение хиральной хроматографии на колонках, оптимизированных для максимизации разделения энантиомеров. Другой метод включает синтез ковалентных диастереоизомерных молекул путем взаимодействия соединения формулы I с оптически чистой кислотой в активированной форме или с оптически чистым изоцианатом. Cинтезированные диастереоизомеры могут быть разделены общепринятыми способами, такими как хроматография, перегонка, кристаллизация или сублимация, с последующим гидролизом для высвобождения энантиомерно чистого соединения. Оптически активные соединения формулы I также могут быть получены при использовании оптически активных исходных продуктов. Эти изомеры могут присутствовать в форме свободной кислоты, свободного основания, сложного эфира или соли.
Cоединения по изобретению могут применяться в форме солей, производных неорганических или органических кислот. Эти соли включают, но не ограничены ими, следующие: ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, этансульфонат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат, мезилат и ундеканоат. Кроме того, основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы при помощи таких агентов, как (низший) алкилгалогениды, например, метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, -бромиды и -йодиды; диалкилсульфаты типа диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфатов, галогениды с длинной цепью, такие, как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, -бромиды и -йодиды, аралкилгалогениды типа бензил- и фенэтилбромидов и т.д. При этом получают водо- или маслорастворимые или диспергируемые продукты.
Примеры кислот, которые могут применяться для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, включают такие неорганические кислоты, как соляная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, и такие органические кислоты, как щавелевая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота и лимонная кислота. Другие примеры включают соли с щелочными металлами или щелочноземельными металлами, такими как натрий, калий, кальций или магний, или с органическими основаниями.
Общая суточная доза, вводимая пациенту в виде разовой или разделенной доз, может количественно составлять, например, от 0,001 до 10 мг/кг веса тела в день и обычно составляет от 0,01 до 1 мг. Композиции унифицированных доз могут содержать такие количества ее частей, чтобы они составляли суточную дозу.
Количество действующего вещества, которое может находиться в сочетании с носителями для получения формы суточной дозы, может варьироваться в зависимости от подлежащего лечению пациента и конкретного пути введения.
Cхему приема лекарственного средства для лечения болезненного состояния с помощью соединений и/или композиций по изобретению выбирают в зависимости от различных факторов, включающих тип, возраст, вес, пол, диету и медицинское состояние пациента, серьезность заболевания, путь введения, от фармакологических факторов, таких как активность, эффективность, фармакокинетические и токсикологические особенности конкретного применяемого соединения, используется ли система доставки лекарства или соединение вводят в виде части лечебной композиции. Таким образом, фактически применяемая схема приема лекарственного средства может существенно изменяться и, следовательно, может отклоняться от приведенной выше предпочтительной схемы его приема.
Уединения по изобретению могут вводиться орально, парентерально, с помощью ингаляционного спрея, ректально или местно в виде композиций суточных доз, при необходимости содержащих общепринятые нетоксичные
105
106 фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители. Местное применение также может включать использование трансдермального нанесения, например, с помощью трансдермальных повязок или приспособлений для ионофореза. В контексте данного описания понятие парентеральный включает такие способы, как подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, интрастернальные инъекции или инфузия.
Препараты, предназначенные для инъекций, например, стерильные водные растворы для инъекций или липофильные суспензии, могут быть получены в соответствии с методами, хорошо известными в данной области техники, с использованием пригодных диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный препарат для инъекций также может представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном, пригодном для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых наполнителей и растворителей, которые могут применяться для этой цели, можно назвать воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспензионной среды обычно применяют стерильные нелетучие масла. Для этой цели может применяться любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моноили диглицериды. Кроме того, для приготовления инъецируемых препаратов находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Суппозитории для ректального введения лекарства могут быть получены смешением лекарства с пригодным не вызывающим раздражения эксципиентом, таким как кокосовое масло и полиэтиленгликоли, которые являются твердыми при обычных температурах, но жидкими при температуре прямой кишки и, следовательно, должны расплавляться в прямой кишке и высвобождать лекарство.
Твердые дозируемые формы для орального введения могут включать капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых дозируемых формах действующее вещество может быть смешано, по крайней мере, с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие дозируемые формы могут также включать в соответствии с обычной практикой дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например, замасливатели, такие как стеарат магния. В случае капсул, таблеток и пилюль дозируемые формы могут также включать агенты, обладающие буферным действием. Таблетки и пилюли, кроме того, могут быть изготовлены с энтеросолюбильным покрытием.
Жидкие дозируемые формы для орального введения могут включать фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, обычно применяемые в данной области техники, например воду. Такие композиции также могут включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, корригенты и отдушки.
Наряду с тем, что соединения по изобретению могут вводиться в виде единственного фармацевтически активного агента, они также могут применяться в сочетании с одним или несколькими иммуномодуляторами, антивирусными агентами или другими противоинфекционными средствами. Например, для профилактики и/или лечения СПИДа соединения по изобретению могут вводиться в сочетании с АЗТ, ДДИ, ДДЦ или с ингибиторами глюкозидазы, такими как N-бутил-1-дезоксинойримицин или его пролекарства. При введении в сочетании с другими препаратами терапевтические агенты могут быть изготовлены в виде отдельных композиций, которые принимаются в одно и то же либо в разное время или же терапевтические агенты могут применяться в виде одной композиции.
Вышеприведенные данные служат исключительно для иллюстрации изобретения и не направлены на ограничение изобретения приведенными соединениями. Предполагается, что модификации и изменения, которые являются очевидными для специалиста в данной области техники, подпадают под сущность и объем изобретения, которые определены в прилагаемой формуле изобретения.
Из вышеприведенного описания специалист в данной области техники легко может установить основные особенности настоящего изобретения и без отклонения от его сущности и основных преимуществ может вносить различные изменения и модификации для его адаптации к различным случаям применения и условиям.

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или сложный эфир, где символы n и t, каждый независимо друг от друга, равны 0,1 или 2;
    R1 обозначает водород, алкил с 1-5 атомами углерода, алкенил с 2-5 атомами углерода, алкинил с 2-5 атомами углерода, гидроксиалкил с 1 -3 атомами углерода, алкоксиалкил, состоящий из алкила с 1 -3 атомами и алкокси с 1 -3 атомами углерода, цианоалкил, содержащий
    107
    108 алкил с 1-3 атомами углерода, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2SO2NH2, -^SOTs, -СН^ОСНз или -СН^О2СН3;
    R2 обозначает алкил с 1-5 атомами углерода, аралкил, содержащий алкил с 1-3 атомами углерода, алкилтиоалкил, содержащий алкил с 1 -3 атомами углерода, арилтиоалкил, содержащий алкил с 1-3 атомами углерода, или циклоалкилалкил, состоящий из алкила с 1-3 атомами углерода и 3-6-членного углеводородного кольца;
    R3 обозначает алкил с 1 -5 атомами углерода, 5-8-членный циклоалкил или 3-6-членный циклоалкилметил;
    R4 обозначает сконденсированный с бензольным ядром 5-6-членный гетероарил или сконденсированный с бензольным ядром 5-6членный гетероцикл;
    или группу формулы где
    А и В, каждый независимо друг от друга, обозначает О, S, SO или SO2;
    R6 обозначает дейтерий, алкил с 1 -5 атомами углерода, фтор или хлор;
    R7 обозначает водород, дейтерий, метил, фтор или хлор; или группу формулы где
    Z обозначает О, S или NH и R9 обозначает группу формулы о о
    Y V R20 > Л R20 ''' χ·Ξ\ 's 'N^X'R У N\ ‘
    H . H R21 ИЛИ
    V
    Q”22 где
    Y обозначает О, S или NH;
    Х обозначает связь, О или NR21;
    R обозначает водород, алкил с 1-5 атомами углерода, алкенил с 2-5 атомами углерода, алкинил с 2-5 атомами углерода, аралкил, содержащий алкил с 1 -5 атомами углерода, гетероаралкил, состоящий из 5-6-членного кольца и алкила с 1 -5 атомами углерода, гетероциклоалкил, состоящий из 5-6-членного кольца и алкила с 1 -5 атомами углерода, аминоалкил с 2-5 атомами углерода, N-монозамещенный или N,Nдизамещенный аминоалкил, содержащий алкил с 2-5 атомами углерода, где указанные заместители выбраны из группы, включающей алкил с 1 -3 атомами углерода, аралкил, содержащий алкил с 1 -3 атомами углерода, карбоксиалкил с 1-5 атомами углерода, алкоксикарбонилалкил, содержащий алкил с 1 -5 атомами углерода, цианоалкил с 1 -5 атомами углерода или гидроксиалкил с 2-5 атомами углерода;
    R21 обозначает водород или алкил с 1 -3 атомами углерода;
    или группа формулы -NR20R21 обозначает 5-6-членный гетероцикл; и
    R22 обозначает алкил с 1 -3 атомами углерода или R20R2 ^-алкильную группу с 1-3 атомами углерода; и
    R5 обозначает алкил с 1 -5 атомами углерода, алкенил с 2-5 атомами углерода, алкинил с 2-5 атомами углерода или арил, замещенный алкилом с 1 -5 атомами углерода.
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или сложный эфир, где n равно 1; t равно 1 или 2;
    R1 обозначает водород, алкил с 1 -3 атомами углерода, алкенил с 2-3 атомами углерода, алкинил с 2-3 атомами углерода или цианометил;
    R2 обозначает алкил с 3-5 атомами углерода, арилметил, алкилтиоалкил, содержащий алкил с 1 -3 атомами углерода, арилтиометил или 5-6-членный циклоалкилметил;
    R3 обозначает алкил с 1 -5 атомами углерода, 3-6-членный циклоалкилметил, циклогексил или циклогептил;
    R4 обозначает 2-аминобензотиазол-5-ил, 2аминобензотиазол-6-ил, бензотиазол-5-ил, бензотиазол-6-ил, бензоксазол-5-ил, 2,3-дигидробензофуран-5-ил, бензофуран-5-ил, 1,3-бензодиоксол-5-ил или 1,4-бензодиоксан-6-ил; или группу формулы где
    А и В каждый обозначает О;
    R6 обозначает дейтерий, метил, этил, пропил, изопропил или фтор и R7 обозначает водород, дейтерий, метил или фтор; или группу формулы где
    Z обозначает О, S или NH и R9 обозначает группу формулы где
    Y обозначает О, S или NH;
    Х обозначает связь, О или NR21;
    R20 обозначает водород, алкил с 1 -5 атомами углерода, фенилалкил, содержащий алкил с 1-3 атомами углерода, гетероциклоалкил, состоящий из 5-6-членного кольца и алкила с 1-3 атомами углерода, или N-монозамещенный или Н^дизамещенный аминоалкил с 2-3 атомами углерода, где указанные заместители представляют собой алкил с 1 -3 атомами углерода;
    R21 обозначает водород или метил; или группа формулы -NR20R21 обозначает пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4109
    110 метилпиперазинил, 4-бензилпиперазинил, морфолинил или тиаморфолинил; и
    R22 обозначает алкил с 1-3 атомами углерода; и
    R5 обозначает алкил с 1-5 атомами углерода, алкенил с 3-4 атомами углерода, алкинил с 3-4 атомами углерода или арил, замещенный алкилом с 1 -4 атомами углерода.
  3. 3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или сложный эфир, где R1 обозначает водород, метил, этил или цианометил;
    R2 обозначает изобутил, н-бутил, CH3SCH2CH2-, фенилтиометил, (2-нафтилтио) метил, бензил, 4-метоксифенилметил, 4гидроксифенилметил, 4-фторфенилметил или циклогексилметил;
    R3 обозначает пропил, изоамил, изобутил, бутил, циклогексил, циклогептил, циклопентилметил или циклогексилметил; и
    R4 обозначает бензотиазол-5-ил, бензотиазол-6-ил, бензоксазол-5-ил, 2,3-дигидробензофуран-5-ил, бензофуран-5-ил, 1 ,3бензодиоксол-5-ил, 2-метил-1 ,3-бензодиоксол-5ил, 2,2-диметил-1 ,3-бензодиоксол-5-ил, 2,2дидейтерий-1 ,3-бензодиоксол-5-ил, 2,2-дифтор1 ,3-бензодиоксол-5-ил или 1 ,4-бензодиоксан-6ил; или группу формулы где
    Z обозначает О, S или NH и R9 обозначает группу формулы где
    Y обозначает О, S или NH;
    Х обозначает связь, О или NR21;
    R20 обозначает водород, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, бензил, 2-(1 пирролидинил)этил, 2-(1 -пиперидинил)этил, 2(1 -пиперазинил)этил, 2-(4-метилпиперазин-1 ил)этил, 2-(1 -морфолинил)этил, 2-(1 -тиаморфолинил)этил или 2-(N,N-диметиламино) этил;
    R21 обозначает водород и
    R22 обозначает метил; и
    R5 обозначает алкил с 1 -5 атомами углерода или фенил, замещенный алкилом с 2-4 атомами углерода.
  4. 4. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или сложный эфир, где
    R1 обозначает метил или этил;
    R2 обозначает бензил, 4-фторфенилметил или циклогексилметил;
    R4 обозначает бензотиазол-5-ил, бензотиазол-6-ил, 2,3-дигидробензофуран-5-ил, бензофуран-5-ил, 1 ,3-бензодиоксол-5-ил, 2-метил-1 ,3бензодиоксол-5-ил, 2,2-диметил-1 ,3-бензодиоксол-5-ил, 2,2-дидейтерий-1 ,3-бензодиоксол-5ил, 2,2-дифтор-1 ,3-бензодиоксол-5-ил, 1 ,4-бензодиоксан-6-ил, 2-(метоксикарбониламино) бензотиазол-6-ил или 2-(метоксикарбониламино) бензимидазол-5-ил; и
    R5 обозначает метил, этил, пропил, изопропил или 2-фенилэтил.
  5. 5. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей:
    N-[2R-гидрокси-3-[(2-метилпропил)[(1,3бензодиоксол-5-ил)сульфонил]амино]-1 S(фенилметил)пропил]-2S-метил-3-(метилсульфонил)пропанамид;
    N- [2R-гидрокси-3- [(2-метилпропил)[( 1,4бензодиоксан-6-ил)сульфонил]амино]-1 S(фенилметил)пропил]-2S-метил-3-(метилсульфонил) пропанамид;
    N- [2R-гидрокси-3-[(2-метилпропил) [(бензотиазол-6-ил)сульфонил]амино]-1 S(фенилметил)пропил]-2S-метил-3-(метилсульфонил) пропанамид;
    N- [2R-гидрокси-3-[(2-метилпропил) [(бензотиазол-5-ил)сульфонил]амино]-1 S(фенилметил)пропил]-2S-мeтил-3(мeтилcyльфoнил)пропанамид; и
    N-[2R-гидрокси-3-[(2-метилпропил)[(2,3дигидробензофуран-5-ил)сульфонил]амино]-1 S(фенилметил)пропил]-2S-мeтил-3-(мeтилcyльфонил)пропанамид.
  6. 6. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель.
  7. 7. Способ ингибирования протеазы ретровируса, включающий введение эффективного количества соединения по п. 1.
  8. 8. Способ лечения ретровирусной инфекции, включающий введение эффективного количества композиции по п.6.
  9. 9. Способ предотвращения репликации ретровируса, включающий введение эффективного количества соединения по п. 1.
  10. 10. Способ предотвращения репликации ретровируса in vitro, включающий введение эффективного количества соединения по п. 1.
  11. 11. Способ лечения СПИДа, включающий введение эффективного количества композиции по п.6.
EA199700222A 1995-03-10 1996-03-07 Сульфонилалканоиламиногидроксиэтиламиносульфонамид в качестве ингибиторов ретровирусной протеазы EA000533B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40183895A 1995-03-10 1995-03-10
US08/478,625 US5705500A (en) 1995-03-10 1995-06-07 Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
PCT/US1996/002682 WO1996028418A1 (en) 1995-03-10 1996-03-07 Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199700222A1 EA199700222A1 (ru) 1998-04-30
EA000533B1 true EA000533B1 (ru) 1999-10-28

Family

ID=27017619

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199700222A EA000533B1 (ru) 1995-03-10 1996-03-07 Сульфонилалканоиламиногидроксиэтиламиносульфонамид в качестве ингибиторов ретровирусной протеазы

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5705500A (ru)
EP (2) EP1052250B1 (ru)
JP (2) JPH11503414A (ru)
KR (1) KR100460892B1 (ru)
CN (1) CN1244575C (ru)
AT (2) ATE201014T1 (ru)
AU (1) AU711098B2 (ru)
BR (1) BR9607450A (ru)
CA (1) CA2215066C (ru)
CZ (1) CZ297933B6 (ru)
DE (2) DE69612739T2 (ru)
DK (2) DK1052250T3 (ru)
EA (1) EA000533B1 (ru)
EE (1) EE04340B1 (ru)
ES (2) ES2157437T3 (ru)
GR (1) GR3036254T3 (ru)
HU (1) HU225410B1 (ru)
MX (1) MX9706947A (ru)
NO (1) NO310353B1 (ru)
NZ (1) NZ306026A (ru)
PL (1) PL186059B1 (ru)
PT (2) PT813519E (ru)
SI (1) SI0813519T1 (ru)
SK (1) SK282893B6 (ru)
UA (1) UA56129C2 (ru)
WO (1) WO1996028418A1 (ru)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122000A1 (en) 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US6140505A (en) * 1995-03-10 2000-10-31 G. D. Searle & Co. Synthesis of benzo fused heterocyclic sulfonyl chlorides
US6667307B2 (en) 1997-12-19 2003-12-23 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5985870A (en) * 1995-03-10 1999-11-16 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6169085B1 (en) * 1995-03-10 2001-01-02 G. D. Searle & Company Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5753660A (en) * 1995-11-15 1998-05-19 G. D. Searle & Co. Substituted sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
JP4776775B2 (ja) * 1998-06-23 2011-09-21 アメリカ合衆国 Ｈｉｖ感染哺乳動物を治療するための医薬組成物
WO1999067254A2 (en) * 1998-06-23 1999-12-29 The United States Of America Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Multi-drug resistant retroviral protease inhibitors and use thereof
EP1095022A1 (en) 1998-07-08 2001-05-02 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
AR031520A1 (es) * 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion
KR100792391B1 (ko) * 1999-10-06 2008-01-08 티보텍 파마슈티칼즈 리미티드 레트로바이러스 프로테아제 저해제로서의헥사하이드로푸로[2,3-ｂ]푸란-3-일-Ｎ-[3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일설포닐)(이소부틸)아미노]-1-벤질-2-하이드록시프로필]카바메이트
EP1244610B1 (en) * 1999-12-23 2008-07-16 Ampac Fine Chemicals LLC Improved preparation of 2s,3s-n-isobutyl-n-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl)-p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines
CN101230067B (zh) * 2001-02-14 2011-06-15 泰博特克药品有限公司 广谱的2-(取代-氨基)-苯并噻唑磺酰胺hiv蛋白酶抑制剂
AU2002257774B2 (en) * 2001-04-09 2007-08-30 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broadspectrum 2-(substituted-amino)-benzoxazole sulfonamide HIV protease inhibitors
EP1387842B1 (en) 2001-05-11 2009-04-22 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broadspectrum 2-amino-benzoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors
EP1463502B1 (en) 2001-12-21 2011-07-13 Tibotec Pharmaceuticals Broadspectrum heterocyclic substituted phenyl containing sulfonamide hiv protease inhibitors
US7157489B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
MY142238A (en) * 2002-03-12 2010-11-15 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors
KR20100130234A (ko) * 2002-05-17 2010-12-10 티보텍 파마슈티컬즈 광범위 스펙트럼의 치환된 벤즈이속사졸 설폰아미드 ｈｉｖ 프로테아제 저해제
JP4681296B2 (ja) 2002-08-14 2011-05-11 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド スペクトルの広い置換オキシインドールスルホンアミドｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
US20050064076A1 (en) * 2003-09-22 2005-03-24 Fmc Technologies, Inc. Method of measuring volatile components of foods
JP4818124B2 (ja) 2003-12-23 2011-11-16 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−イル（１Ｓ，１Ｒ）−３−〔〔（４−アミノフェニル）スルホニル〕（イソブチル）アミノ〕−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバマートの製造方法
ES2328701T3 (es) 2003-12-23 2009-11-17 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Proceso para la preparacion de (3r,3as,6ar)-hexahydrofuro (2,3-b) furan-3-il(1s,2r)-3-(((4-aminofenil)sulfonil)(isobutil)amino)-1-benzil-2-hidroxipropilcarbamato.
WO2005087728A1 (en) 2004-03-11 2005-09-22 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Resistance-repellent retroviral protease inhibitors
US8048871B2 (en) * 2006-08-18 2011-11-01 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting cytochrome P450
JP5745855B2 (ja) * 2007-11-28 2015-07-08 セコイア、ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッドＳｅｑｕｏｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． シトクロムｐ４５０ ２ｄ６を阻害するための組成物および方法
EP2254410A4 (en) * 2008-02-21 2012-05-02 Sequoia Pharmaceuticals Inc PROCESS FOR INHIBITING THE REMOVAL OF MEDICINAL PRODUCTS
CN102199122A (zh) * 2010-03-23 2011-09-28 范扶民 高哌嗪衍生物及其制备方法
CA2822787C (en) * 2010-12-22 2018-07-17 D. Western Therapeutics Institute, Inc. Substituted isoquinoline derivative

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
DE3269604D1 (en) * 1981-06-26 1986-04-10 Schering Corp Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4634465A (en) * 1982-07-16 1987-01-06 Ciba-Geigy Corporation Fused N-phenylsulfonyl-N'-pyrimidinylureas and N-phenylsulfonyl-N'triazinylureas
DE3377497D1 (en) * 1982-09-15 1988-09-01 Haessle Ab Enzyme inhibitors
US4595407A (en) * 1982-11-01 1986-06-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Triazinyl-amino-carbonyl-1,3-benzohetero- or -1,4-benzohetero-sulfonamides
DE3381565D1 (de) * 1982-12-27 1990-06-21 Merck & Co Inc Reninhemmende tripeptide.
US4668770A (en) * 1982-12-27 1987-05-26 Merck & Co., Inc. Renin inhibitory tripeptides
AU573735B2 (en) * 1983-02-07 1988-06-23 Aktiebolaget Hassle Peptide analogue enzyme inhibitors
JPS59227851A (ja) * 1983-06-09 1984-12-21 Sankyo Co Ltd レニン阻害作用を有するペプチド類
US4514391A (en) * 1983-07-21 1985-04-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxy substituted peptide compounds
US4477441A (en) * 1983-09-14 1984-10-16 Merck & Co., Inc. Renin inhibitors containing a C-terminal disulfide cycle
US4645759A (en) * 1984-06-22 1987-02-24 Abbott Laboratories Renin inhibiting compounds
US4616088A (en) * 1984-10-29 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitor
US4668769A (en) * 1985-08-02 1987-05-26 Hoover Dennis J Oxa- and azahomocyclostatine polypeptides
US4599198A (en) * 1985-08-02 1986-07-08 Pfizer Inc. Intermediates in polypeptide synthesis
CA1282549C (en) * 1985-11-12 1991-04-02 Eric M. Gordon Aminocarbonyl renin inhibitors
CA1297631C (en) * 1985-12-23 1992-03-17 Sesha I. Natarajan Ureido renin inhibitors
US4757050A (en) * 1985-12-23 1988-07-12 E. R. Squibb Sons, Inc. Ureido renin inhibitors
US4880938A (en) * 1986-06-16 1989-11-14 Merck & Co., Inc. Amino acid analogs
DE3635907A1 (de) * 1986-10-22 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Hydroxy-aminosaeurederivate
GB2200115B (en) * 1987-01-21 1990-11-14 Sandoz Ltd Novel peptide derivatives, their production and use
USH725H (en) * 1987-02-26 1990-01-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Ureido amino and imino acids, compositions and methods for use
DE3830825A1 (de) * 1987-09-15 1989-03-23 Sandoz Ag Hydrophile reninhemmer, ihre herstellung und verwendung
US4983530A (en) * 1988-01-29 1991-01-08 E. I. Du Pont De Nemours And Company Sandwich immunoassay for determination of total monoclonal IGG
IL89900A0 (en) * 1988-04-12 1989-12-15 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them
US4977277A (en) * 1988-05-09 1990-12-11 Abbott Laboratories Functionalized peptidyl aminodiols and -triols 4-amino-5-cyclohexyl-3-hydroxy-1,2-oxopentane and derivatives thereof
IL90218A0 (en) * 1988-05-13 1989-12-15 Abbott Lab Retroviral protease inhibitors
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
IL91307A0 (en) * 1988-08-24 1990-03-19 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions for the treatment of aids containing them
CA2012306A1 (en) * 1989-03-28 1990-09-28 Werner Neidhart Amino acid derivatives
JP2701932B2 (ja) * 1989-04-10 1998-01-21 サントリー株式会社 タンパク質分解酵素阻害剤
DE3912829A1 (de) * 1989-04-19 1990-10-25 Bayer Ag Verwendung von renininhibitorischen peptiden als mittel gegen retroviren
TW225540B (ru) * 1990-06-28 1994-06-21 Shionogi & Co
US5289728A (en) * 1990-11-08 1994-03-01 Jr Johanson, Inc. Flow-no-flow tester
EP0558673B1 (en) * 1990-11-19 1996-04-17 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
WO1993013066A1 (en) * 1991-12-20 1993-07-08 Syntex (U.S.A.) Inc. Cyclic amides of 3-amino-2-hydroxy-carboxylic acids as hiv-protease inhibitors
EP0656888B1 (en) * 1992-08-25 1998-01-07 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
ATE234279T1 (de) * 1992-10-30 2003-03-15 Searle & Co Sulfonylalkanoylaminohydroxyethylaminosulfamids urn verwendbar als retrovirale proteasehemmer
DE69415326T2 (de) * 1993-08-24 1999-06-02 G.D. Searle & Co., Chicago, Ill. Hydroxyaminosulfonamide verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen
UA49803C2 (ru) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Способ лечения ретровирусных инфекций

Also Published As

Publication number Publication date
ATE271034T1 (de) 2004-07-15
DE69632926T2 (de) 2005-07-21
PT1052250E (pt) 2004-11-30
MX9706947A (es) 1997-11-29
JP2007326863A (ja) 2007-12-20
ES2157437T3 (es) 2001-08-16
CA2215066C (en) 2006-06-06
KR19980702906A (ko) 1998-09-05
EP1052250B1 (en) 2004-07-14
SK282893B6 (sk) 2003-01-09
NO310353B1 (no) 2001-06-25
EA199700222A1 (ru) 1998-04-30
HU225410B1 (en) 2006-11-28
HUP9800294A3 (en) 2000-07-28
CA2215066A1 (en) 1996-09-19
US5705500A (en) 1998-01-06
DK0813519T3 (da) 2001-05-28
JPH11503414A (ja) 1999-03-26
EP0813519B1 (en) 2001-05-09
DE69612739D1 (de) 2001-06-13
DE69632926D1 (de) 2004-08-19
SI0813519T1 (en) 2001-08-31
DE69612739T2 (de) 2001-11-29
DK1052250T3 (da) 2004-11-01
BR9607450A (pt) 1998-06-30
EE9700199A (et) 1998-02-16
SK122397A3 (en) 1998-02-04
CN1183767A (zh) 1998-06-03
CZ297933B6 (cs) 2007-05-02
UA56129C2 (ru) 2003-05-15
PL322169A1 (en) 1998-01-19
KR100460892B1 (ko) 2005-06-28
AU711098B2 (en) 1999-10-07
PL186059B1 (pl) 2003-09-30
WO1996028418A1 (en) 1996-09-19
ES2226665T3 (es) 2005-04-01
HUP9800294A2 (hu) 1998-07-28
GR3036254T3 (en) 2001-10-31
PT813519E (pt) 2001-10-31
CZ282297A3 (cs) 1998-02-18
EP0813519A1 (en) 1997-12-29
CN1244575C (zh) 2006-03-08
NO974146L (no) 1997-11-07
NO974146D0 (no) 1997-09-09
ATE201014T1 (de) 2001-05-15
NZ306026A (en) 1999-01-28
EP1052250A1 (en) 2000-11-15
EE04340B1 (et) 2004-08-16
AU6695196A (en) 1996-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA000533B1 (ru) Сульфонилалканоиламиногидроксиэтиламиносульфонамид в качестве ингибиторов ретровирусной протеазы
JP4091111B2 (ja) アミノ酸ヒドロキシエチルアミノスルホンアミド レトロウイルスプロテアーゼインヒビター
RU2174519C2 (ru) Гидроксиэтиламино сульфонамиды гетероциклокарбонил аминокислоты, ингибирующие ретровирусную протеазу
EA000578B1 (ru) Гидроксиэтиламиносульфонамиды бисаминокислот в качестве ингибиторов протеаз ретровирусов
JP2007297400A (ja) 置換スルホニルアルカノイルアミノヒドロキシエチルアミノスルホンアミドレトロウイルスプロテアーゼ阻害剤
US6172101B1 (en) Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6310080B1 (en) Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6169085B1 (en) Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US20060264483A1 (en) Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6683210B2 (en) Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6673822B2 (en) Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU