JP6841834B2 - 多汗症の処置のための方法および組成物 - Google Patents
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Description
汗は人間の生存に不可欠な生理機能であり、体の冷却材として機能し、体を過熱から保護する。エクリン腺は、蒸発による熱損失を促進することによって身体の温度を制御するのに役立つ、無臭で透明な液体を分泌する。アポクリン腺は、しばしば腋窩および性器付近に見られる、より濃い体液を生成する。エクリンおよびアポクリン汗腺は両方、神経によって活性化される。
上記に概要を記載したように、本開示の態様は、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、およびムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物の治療有効量を有する組成物を対象に投与することによる多汗症の処置方法を含む。本開示の実施形態において、本方法は、原発性(限局性)多汗症または二次性多汗症の処置において使用され得る。いくつかの実施形態において、本方法は、腋窩多汗症、手掌多汗症、足底多汗症、または頭蓋顔面多汗症などの局在性多汗症の処置を含む。いくつかの実施形態において、本方法は、全身性多汗症または術後代償性発汗の処置を含む。処置とは、対象を苦しめる多汗症に関連する症状または特徴の少なくとも改善が達成されることを意味し、ここで、改善は、対象が経験する過度の発汗の低減などの、重症度の少なくとも低減を指す広い意味で使用される。よって、処置はまた、病態または少なくともそれに関連する症状もしくは特徴が完全に阻止され(例えば、発生を予防され)、または停止され(例えば、終止され)、その結果、対象がもはや病態または少なくとも病態を特徴付ける症状に苦しまない状態を含む。「多汗症の処置」という語句は、本明細書において、その慣習的な意味で使用され、対象が経験する過度の発汗を低減、改善または完全に排除することを指す。特定の実施形態において、多汗症の処置は、対象が経験する過度の発汗を低減すること、例えば、対象によって報告され、または重量測定評価、多汗症疾患重症度スケール(HDSS)、経皮硬膜外水蒸気損失の測定(例えば、Vapometer、Delfin Technologies、Kuopio Finland)、多汗症視覚的定量化スケール(HHVQS、例えばHHVQSaまたはHHVQSp)、多汗症視覚的アナログスケール(HHVAS)もしくはそれらの任意の組み合わせによって決定される、対象による過度の発汗が5%以上低減される場合を含む。例えば、本方法は、多汗症を処置することを含み得、処置は、対象によって報告され、または重量測定評価、多汗症疾患重症度スケール(HDSS)、経皮硬膜外水蒸気損失の測定(例えば、Vapometer、Delfin Technologies、Kuopio Finland)、多汗症視覚的定量化スケール(HHVQS、例えばHHVQSaまたはHHVQSp)、多汗症視覚的アナログスケール(HHVAS)もしくはそれらの任意の組み合わせによって決定される、過度の発汗を10%以上、例えば約25%以上、例えば約50%以上、例えば約75%以上、例えば90%以上低減するのに十分であり、対象が経験する過度の発汗を99%以上低減することを含む。他の実施形態において、多汗症の処置は、対象が経験する過度の発汗を完全に排除することを含む。
上記に概要を記載したように、本開示の態様はまた、上記方法の実施に適したムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、およびムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を含む。目的の組成物は、多汗症の処置を必要とする対象に投与するために所望のまたは適切な任意の好適な形態をとり、錠剤、カプセル、薄膜、粉末、懸濁液、溶液、シロップ、分散液またはエマルジョンの形態であってもよい。組成物はまた、医薬製剤における通常の成分、例えば、1つ以上の担体、結合剤、潤滑剤、賦形剤(例えば、制御放出特性を付与するため)、pH調整剤、甘味剤、増量剤、着色剤、またはさらなる活性剤を含有し得る。本明細書に記載される「医薬組成物」は、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩と、ムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤との組み合わせを指し、ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩およびムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩はそれぞれ対象に投与される。
微結晶コア;
微結晶コアの上にコーティングされた、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびタルクを含有する第1の層;ならびに
第1の層の上にコーティングされた、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびジブチルセバケートを含有する第2の層。
ビーズの総重量の約20%である微結晶コア;
ビーズの総重量の約8%の量で存在するピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩、ビーズの総重量の約8%の量で存在するヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびビーズの総重量の約4%の量で存在するタルクを含有する、微結晶コアの上の第1の層;ならびに
ビーズの総重量の約26%の量で存在するエチルセルロース、ビーズの総重量の約26%の量で存在するヒドロキシプロピルセルロース、およびビーズの総重量の約5%の量で存在するジブチルセバケートを含有する、第1の層の上にコーティングされた第2の層。
1.必要とする対象において、ムスカリン性アンタゴニストを用いて多汗症を処置し、前記ムスカリン性アンタゴニストの口渇の副作用を軽減する方法であって、前記方法が、
ムスカリン性アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、およびムスカリン性アゴニストまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物の治療有効量を、前記対象に投与することを含み、
前記投与が多汗症の軽減に有効であり、
前記投与が前記ムスカリン性アンタゴニストの口渇の副作用を軽減させるのに十分である、方法。
2.前記対象が、原発性限局性腋窩多汗症を有すると診断される、1に記載の方法。
3.前記対象が、原発性限局性手掌多汗症を有すると診断される、1に記載の方法。
4.前記対象が、足底多汗症を有すると診断される、1に記載の方法。
5.前記対象が、頭蓋顔面多汗症を有すると診断される、1に記載の方法。
6.前記対象が、全身性多汗症を有すると診断される、1に記載の方法。
7.前記対象が、術後代償性発汗を有すると診断される、1に記載の方法。
8.前記ムスカリン性アンタゴニストが、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩である、1〜7のいずれか1項に記載の方法。
9.前記ムスカリン性アゴニストが、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩である、1〜8のいずれか1項に記載の方法。
10.前記組成物が約5〜約30mgのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩を含む、8または9に記載の方法。
11.前記組成物が、約7.5mgのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩を含む、10に記載の方法。
12.前記組成物が、約5.0mgのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩を含む、11に記載の方法。
13.前記組成物が、約5〜約30mgのピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を含む、9〜12のいずれか1項に記載の方法。
14.前記組成物が、約7.5mgのピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項13に記載の方法。
15.前記組成物が、約5.0mgのピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を含む、13に記載の方法。
16.前記組成物を1日あたり1回投与することを含む、1〜15のいずれか1項に記載の方法。
17.前記組成物を1日あたり2回投与することを含む、1〜15のいずれか1項に記載の方法。
18.前記組成物を1ヶ月以上投与することを含む、1〜15のいずれか1項に記載の方法。
19.前記組成物を1年以上投与することを含む、1〜15のいずれか1項に記載の方法。
20.前記組成物が、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩を含む即時放出組成物と、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を含む遅発性即時放出組成物とを含む、8〜19のいずれか1項に記載の方法。
21.前記対象において、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の最大血漿濃度、およびピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の最大血漿濃度が、およそ同時に生じるように、前記組成物が処方された、8〜20のいずれか1項に記載の方法。
22.前記組成物中の前記ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の20%未満が、対象への投与の約20分後に放出され、前記組成物中の前記ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の90%以上が、その約30分後に放出されるように、前記遅発性即時放出組成物が処方された、21に記載の方法。
23.前記組成物が、
オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩;および
複数のピロカルピンビーズを含み、各ピロカルピンビーズが、
コア;
前記コアの上に位置する、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を含む第1の層;ならびに
前記第1の層の上に位置する、ヒドロキシプロピルセルロースおよびエチルセルロースを含む第2の層を含む、
21に記載の方法。
24.前記組成物が、
オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩;および
複数のピロカルピンミニタブレットを含み、各ピロカルピンミニタブレットが、
ピロカルピンを含むコア;および
コーティングポリマーを含むコーティング層を含む、
21に記載の方法。
25.前記コーティング層が、セルロース、エチルセルロース(EC)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロース、マルトデキストリン、スクロース、修飾デンプン、アルギン酸の塩、可溶性ガム、カラギーナン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される糖または多糖を含む、24に記載の方法。
26.前記コーティング層がポリビニルピロリドン(PVP)またはポリビニルポリピロリドン(PVPP)を含む、24に記載の方法。
27.口渇視覚的アナログスケールによって決定される場合、口渇が軽減される、1〜26のいずれか1項に記載の方法。
28.口渇発生率/重症度アンケートで対象によって報告される場合、口渇が軽減される、1〜27のいずれか1項に記載の方法。
29.多汗症疾患重症度スケールによって測定される場合、多汗症が軽減される、1〜28のいずれか1項に記載の方法。
30.腋窩、足底または手掌の重量分析によって測定される場合、多汗症が軽減される、1〜29のいずれか1項に記載の方法。
31.多汗症視覚的定量化スケールによって測定される場合、多汗症が軽減される、1〜30のいずれか1項に記載の方法。
32.多汗症視覚的アナログスケールによって測定される場合、多汗症が軽減される、1〜31のいずれか1項に記載の方法。
33.経皮硬膜外水蒸気損失によって測定される場合、多汗症が軽減される、1〜32のいずれか1項に記載の方法。
34.必要とする対象において、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩を用いて多汗症を処置し、オキシブチニンの口渇の副作用をピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を用いて軽減する方法であって、前記方法が、
5〜30mgのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩および5〜30mgのピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物の治療有効量を対象に投与することを含み、
前記対象において、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の最大血漿濃度、およびピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の最大血漿濃度が、およそ同時に生じるように、前記組成物が処方され、
前記投与が、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の単独での投与と少なくとも同様に、対象における多汗症を軽減するのに有効であり、
前記投与が、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の口渇の副作用を軽減させるのに十分である、方法。
ムスカリン性アンタゴニスト成分およびムスカリン性アゴニスト成分を含有するカプセルを調製した。ムスカリン性アンタゴニスト(オキシブチニン−オキシブチニンHClとして)を顆粒として調製し、ムスカリン性アゴニスト(ピロカルピン−ピロカルピンHClとして)を多層ビーズとして調製した。7.5mgのオキシブチニンHCl顆粒および7.5mgのピロカルピンHCl多層ビーズを含有するカプセルを以下に記載するように調製した。
オキシブチニンHClは白色の結晶性粉末である。ピロカルピンHClは、白色〜ほぼ白色の結晶性粉末である。
不活性微結晶セルロースビーズを、即時放出ピロカルピンHClを含有する薬物層および遅発性放出ポリマー層の2層でコーティングした。ピロカルピン遅発性即時放出ビーズの全体的な処方を表2に要約する。図1は、表2に列挙した成分を有するピロカルピンビーズの製造方法を示す。表3〜4は、ピロカルピンビーズを調製するためのプロセスパラメータを提供する。
高剪断オキシブチニンHCl顆粒を調製した。オキシブチニンHCl即時放出顆粒の全体的な処方を表5に要約する。図3は、表5に列挙した成分を有するオキシブチニン顆粒の製造方法を示す。表6は、オキシブチニン顆粒を調製するためのプロセスパラメータを提供する。
上記のコーティングしたピロカルピンHClビーズおよびオキシブチニンHCl顆粒を、サイズ0のゼラチンカプセル中にカプセル化した。表7に、多汗症の処置のために調製された製剤を要約する。
臨床研究の目的
本試験の1つの目的は、原発性限局性多汗症(例えば、腋窩および/または手掌)を有する対象におけるTHVD−102[7.5/7.5](上記で調製されたオキシブチニンおよびピロカルピンを含む組成物)の安全性および有効性を評価することを含む。この試験の他の目的は、THVD−102[7.5/7.5](オキシブチニン+ピロカルピン)を投与されている対象の口渇および生活の質を評価することを含む。
臨床試験は、無作為化された二重盲検、プラセボ対照、およそ18人の対象のクロスオーバー試験であった。適格認定後、対象は6つのグループ/シーケンスのうちの1つに無作為に割り振られ、その間、3つの各試験処置を連続的処置期間内に受けた。各21日間の二重盲検処置期間の前に、少なくとも7日間のウォッシュアウト期間が設けられた。その後の試験処置の割り当ては、そのグループに処方された連続的3元クロスオーバー設計によるものであった。最終試験処置期間または早期試験処置中止を完了した後、全ての対象は、試験終了の来診を完了した(最後の試験処置投与の約14日後。図5は、臨床試験設計のスキームを示す。
●オキシブチニン7.5mg単独経口BID;
●THVD−102[7.5/7.5](オキシブチニン7.5mgとピロカルピン7.5mgの組み合わせ)経口BID;および
●プラセボ経口BID。
●多汗症重症度スケール(HDSS)
●重量測定評価(腋窩[紙]および/または手掌[紙+手袋])
●密閉チャンバ装置Delfin VapoMeterを用いた水蒸気損失率
●腋窩および/または手掌の多汗症視覚的定量化スケール(HHVQS、例えば、HHVQSaまたはHHVQSp)
●多汗症視覚的アナログスケール(HHVAS)
●口渇視覚的アナログスケール(DMVAS)
●修正された皮膚科的生活品質指数によって評価される皮膚科特有のHRQOL
●口渇に関する質問(口渇の重症度/発生率アンケート)
●経表皮水蒸気喪失(腋窩および手掌)−Vapometer、Delfin Technologies、Kuopio、Finland
多汗症重症度スケール(HDSS)
HHDSは、PFH患者の疾患重症度を評価するためのツールである(Lowe,2004;Strutton,2004;Solish,2005;Kowalski,2006)。
1.私の発汗は全く目立たず、日々の活動を全く妨げない
2.私の発汗は許容できる程度であるが、日々の活動を妨げることがある
3.私の発汗はほとんど許容できる程度でなく、日々の活動を頻繁に妨げる
4.私の発汗は許容できない程度であり、常に日々の活動を妨げる
これらの評価はベースラインとして得た(各処置期間の開始時および各処置期間の終了時)。
腋窩多汗症を有する対象は、腋窩の多汗症視覚的定量化スケール(HHVQSa)を完了するように求められ、手掌多汗症を有する対象は、手掌の多汗症視覚的定量化スケール(HHVQSp)を完了するように求められた。腋窩および手掌多汗症の両方を有する対象は、両方の評価を完了することとされた。これらの評価はベースラインとして得た(各処置期間の開始時および各処置期間の終了時。
対象は、2つの指示に応答することによって腋窩多汗症を定量化するように求められた:
1.先週の最悪の経験を最もよく表した画像を選択せよ。
2.先週の最も一般的な経験を最もよく表している画像を選択せよ。
1.通常
2.湿っている
3.濡れている
4.滴っている
対象は、2つの指示に応答することによって手掌多汗症を定量化するように求められた:
1.先週の最悪の経験を最もよく表した画像を選択せよ。
2.先週の最も一般的な経験を最もよく表している画像を選択せよ。
1.通常の手
2.湿った手
3.濡れた手
4.滴っている手
HHVASを使用して、本臨床試験中の対象における発汗の重症度を定量化した。対象は、連続的スケールで線を描くことによって、疾患重症度を示すよう指示される。連続的スケールの長さは100mmであった。スコアは、左アンカーから、対象が描いた線が(100mm)のスケールを二等分するところまでの距離を測定することによって決定した。距離を測定し、ミリメートル(mm)で記録した。図8は、発汗を評価するために使用される多汗症視覚的アナログスケールを示す。
DMVASは、本臨床試験中に対象が経験する口渇の重症度を定量化するために使用される。対象は、連続的スケールで線を描くことによって、疾患重症度を示すよう指示される。スコアは、左アンカーから、対象が描いた線が(100mm)のスケールを二等分するところまでの距離を測定することによって決定した。距離を測定し、ミリメートル(mm)で記録した。図9は、オキシブチニンの投与によって引き起こされる口渇を評価するために使用される口渇視覚的アナログスケールを示す。
各処置期間の終了時に、試験場所のスタッフは、口渇の発生率について対象に質問した。本評価は、対象がDMVASおよびDTVASを完了した後に発生し、口渇症状の発生率および重症度ならびに取られた是正措置に関する質問を含んでいた。研究者は、以下のスクリプト((著作権)2012、Thomas TremblayおよびRobin Allgren)を使用して、非批判的、非主観的方法で対象に質問をして、口渇の発生率を導くよう指示された。
●(最近の)試験処置を開始してから口渇があったか(処置期間1,2および3の終了時)。
対象が、口渇が発生したことを示した場合、研究者は次のスクリプトを使用して口渇を認定すること。
●「軽度」、「中等度」、または「重度」のうち、あなたが経験した口渇を最もよく表している用語はどれか。
●口渇を緩和するために追加で液体を飲んだか。
●口渇を緩和するためにハードキャンディまたは他のタイプのロゼンジを使用する必要があったか。
●口を湿らせ、または乾燥を緩和するために、何か他のタイプの製品を使用したか。
●「0」は「全く重症ではない」であり、「10」は「考えられる中で最も重症である」である、0〜10までのスケールにおいて、あなたが経験した最悪の口渇をどのように評価するか。
各試験処置前後の対象によって生成された汗の量を定量するために、重量測定試験を用いた。
腋窩多汗症を有する対象は、重量測定試験前の24時間、腋窩領域(両側)に局所制汗剤および局所脱臭剤を適用することを控えるように求められた。重量測定試験前の夕方に、対象は脇の下を剃り、マイルドな石鹸(例えばカスティール石鹸)を用いてその部位を徹底的に洗浄し、残留する脱臭剤または制汗剤を確実に除去した。
重力測定試験の前に、対象はマイルドな石鹸を用いて手を洗い、吸収性の非リント生産布(例えば、ガーゼスポンジまたはペーパータオル)を用いて手を完全に乾燥させた。手を乾燥させた後、予め計量した綿手袋を対象の手のそれぞれに装着し、綿手袋を予め計量したニトリル手袋で覆った。水分の損失を防ぐため、手袋を手首の周りにしっかりとテープで留めた。対象は、手袋に入った手を横に下げて(水分の喪失を防ぐために)5分間休息するよう指示された。
皮膚を通した水蒸気の損失を測定することができる携帯型デバイスであるDelfin VapoMeter(Delfin Technologies Ltd.、Kuopio、Finland)を使用して、原発性多汗症の処置結果を評価した。これは、ドラフト(空調および呼吸、ならびにドアおよび窓の開閉)からのいかなる干渉も排除し、経表皮水分損失の正確な測定を可能にする、閉鎖測定チャンバを有する携帯型非侵襲的器具である。チャンバは、相対湿度および温度のセンサを含む。
装置を、縦溝/折り畳みの上部の腋窩皮膚に対して垂直に配置し、腕を閉じた。経表皮水分損失評価は、重量測定試験の前に、両腋窩で行った。
測定は、両手の小指球領域で行った。
DLQI(Finlay、Kahn 1994)は、皮膚疾患に罹患している成人の健康に関する生活の質を定量化するために用いられる自己管理評価であり、皮膚疾患が前週の健康に関する生活の質の異なる側面に及ぼした影響の認知に関する10の質問からなる。16歳以上の成人多汗症患者で有効性が確認されている(Swartling 2001)。この研究では、DLQIを修正して、指示およびアンケート項目における「皮膚」を「発汗」に置き換えた。
潜在的な対象は、患者に照会できる地域の皮膚科医に接触することによって、広告によって、およびソーシャルメディアキャンペーンによって特定された。対象は試験センターに連絡をとり、電話面接で事前にスクリーニングされ、適格であれば対人で評価した。上記のように、潜在的な対象は、DMVASを使用して測定可能な抗ムスカリン誘発性の口渇症状を示している必要があった。試験グループには、原発性多汗症を有する18歳〜70歳の男女が含まれた。
1.書面による/署名したインフォームドコンセントを提供することができる。
2.インフォームドコンセントの時点で18〜70歳。
3.原発性限局性手掌および/または腋窩多汗症の確定診断。
4.以下に定義される適切な腎機能および肝機能:
a.血清クレアチニンおよび推定クレアチニンクリアランスが正常範囲上限の1.5倍未満であること、および
b.ALTまたはAST<正常上限の1.5倍。
5.最初の試験薬投与前の7日以内に潜在的な妊娠可能性のある女性につき、血清妊娠試験陰性であり、臨床試験期間中は効果的な避妊法を使用する意思がある。
6.試験期間中の試験プロトコルに従う意思および能力。
7.来診1でのHDSSスコアが3または4。
8.手掌多汗症を有する対象につき、来診1での多汗症視覚的定量化スケール(HHVQS)における「濡れた手」または「滴っている手」の評価。
9.来診2で、口渇/喉渇視覚的アナログスケール(DM/TVAS)スコアが>25mm。
10.オキシブチニン投与期間の1日目または、試験THVD402 201の一部としてオキシブチニン投与期間を完了した場合は処置期間1の1日目に、手掌多汗症を有する、または腋窩多汗症視覚的定量化スケール(HHVQSa)で「濡れている」または「滴っている」を有する対象につき、手掌多汗症視覚的定量化スケール(HHVQSp)で「濡れた手」または「滴っている手」の評価。
11.オキシブチニン投与期間の21日目に、口渇視覚的アナログスケール(DMVAS)スコア≧25mm。試験THVD402 201に参加し、オキシブチニン投与期間後に少なくとも25mmのDMVASが記録された対象は、この試験で期間中にオープンラベルのオキシブチニン投与期間を完了する必要はなく、これらの対象は、処置期間1でこの試験を開始することができる。
1.以下を含むオキシブチニンおよび/またはピロカルピンへの禁忌:
a.尿貯留または重度の膀胱流出閉塞
b.胃貯留、胃腸閉塞障害(例えば、幽門狭窄症)、または胃運動性の低下
c.狭窄性緑内障または急性虹彩炎
d.重症筋無力症
e.薬物治療を必要とする喘息、慢性気管支炎またはCOPD
f.制御されていない高血圧を含む、重度の心臓血管疾患
g.既知の胆石症もしくは胆道疾患またはその疑い
h.既知の腎疝痛もしくは腎石症またはその疑い
i.ピロカルピンまたはオキシブチニンに対する過去の過敏症。
j.オキシブチニンまたはピロカルピンの投与が患者に重大なリスクをもたらす可能性のある他の条件
2.スクリーニング前8ヶ月間のボトックス(登録商標)(オナボツリヌス毒素A)処置、またはスクリーニング前2ヶ月間のイオン導入。
3.腋窩のエクリン腺またはアポクリン腺の局所外科的切除の経験
4.研究者の意見による、対象が信頼できる対象でなく、正確なデータを提供しないであろう一切の理由。
試験処置(THVD−102[7.5/7.5]、オキシブチニンまたはプラセボ)について有効性および安全性分析を行った。連続的なデータを、記述統計量(平均、SD、中央値、最小、最大)を用いて要約し、カテゴリデータを頻度表に要約した。処置効果を測定するためのベースラインとして最初のおよび各後続処置期間の1日目を使用して、Wilcoxonの符号順位検定を実施した。有害事象の発生率および重症度に関して安全性分析を実施した。p値≦0.05は統計的に有意であるとみなした。オキシブチニン単独とTHVD−102[7.5/7.5]との一次比較を以下のパラメータにおいてプラセボと、および互いに比較して行った:
●多汗症重症度スケール(HDSS)
●重力測定(腋窩および/または手掌)
●閉鎖チャンバ装置を用いた水蒸気損失率
●多汗症視覚的定量化スケール(HHVQS)
●多汗症視覚的アナログスケール(HHVAS)
●口渇視覚的アナログスケール(DMVAS)
●口渇に関する質問(口渇の重症度/発生率アンケート)
●修正された皮膚科的生活品質指数によって評価される皮膚科特有のHRQOL
●バイタルサイン
●THVD−102[7.5/7.5]は一般的に忍容性が良好であった。予期しない副作用は観察されなかった。抗ムスカリン性副作用の発生率およびタイプは、オキシブチニンの先の試験で観察されたものよりも大きくなかった。試験においてムスカリン性副作用の発生は認められなかった。
●THVD−102[7.5/7.5]は、原発性限局性多汗症の処置に有効であった。有効性の3つの尺度のそれぞれにおいて統計的に有意な効果があった:
1)多汗症疾患重症度スケール(p=0.03〜0.05)
THVD−102[7.5/7.5]=1.06±1.11;オキシブチニン=1.33±1.03;プラセボ=0.5±0.62
1ポイント低下=発汗の50%低減;2ポイント=80%低減
2)多汗症視覚的アナログスケール(p=0.01)
3)多汗症視覚的定量化スケール(p=0.005〜0.07)
THVD−102[7.5/7.5]の有効性は、いずれのカテゴリーにおいてもオキシブチニンの効力と有意に異ならなかった。
●2つの異なる尺度を使用して、THVD−102[7.5/7.5]は、オキシブチニンと比較して統計的に有意な口渇の低減を示した。口渇視覚的アナログスケール(表10)を使用した口渇の重症度、およびアンケート(表11)を用いた中等度〜重度の口渇の発生率において、有意な低減が示された。無または軽度対中等度または重度の発生率(THVD−102[7.5/7.5]対オキシブチニンp=0.02)。口渇視覚的アナログスケール(THVD−102[7.5/7.5]対オキシブチニンp=0.05)
Claims (46)
- 必要とする対象において、オキシブチニンを用いて多汗症を処置し、オキシブチニンの口渇の副作用を軽減するための医薬組成物であって、
前記医薬組成物が、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。 - 請求項1に記載の医薬組成物において、前記対象が、原発性限局性腋窩多汗症を有することを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1に記載の医薬組成物において、前記対象が、原発性限局性手掌多汗症を有することを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1に記載の医薬組成物において、前記対象が、足底多汗症を有することを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1に記載の医薬組成物において、前記対象が、頭蓋顔面多汗症を有することを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1に記載の医薬組成物において、前記対象が、全身性多汗症を有することを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1に記載の医薬組成物において、前記対象が、術後代償性発汗を有することを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物において、オキシブチニンの薬学的に許容される塩が、塩酸(HCl)オキシブチニンであることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物において、ピロカルピンの薬学的に許容される塩が、塩酸(HCl)ピロカルピンであることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の医薬組成物が、約1〜約30mgのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 請求項10に記載の医薬組成物が、約4mgのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 請求項10に記載の医薬組成物が、約6mgのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の医薬組成物が、約1〜約30mgのピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 請求項13に記載の医薬組成物が、約4mgのピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 請求項13に記載の医薬組成物が、約6mgのピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1〜15のいずれか1項に記載の医薬組成物において、前記組成物が1日あたり1回の投与のために処方されていることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1〜15のいずれか1項に記載の医薬組成物において、前記組成物が1日あたり2回の投与のために処方されていることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1〜17のいずれか1項に記載の医薬組成物が、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩を含む即時放出組成物と、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を含む遅発性即時放出組成物とを含むことを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1〜17のいずれか1項に記載の医薬組成物において、前記対象において、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩の最大血漿濃度、およびピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の最大血漿濃度が、およそ同時に生じるように、前記組成物が処方されていることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項19に記載の医薬組成物において、前記組成物中の前記ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の20%未満が、対象への投与の約20分後に放出され、前記組成物中の前記ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩の75%以上が、その約30分後に放出されるように、前記遅発性即時放出組成物が処方されていることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項19または20に記載の医薬組成物が、オキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩;ならびに複数のピロカルピンビーズを含み、各ピロカルピンビーズが:
コア;
前記コアの上に位置する、ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を含む第1の層;および
前記第1の層の上に位置する、少なくとも1つのポリマーを含む第2の層;
を含むことを特徴とする医薬組成物。 - 請求項21に記載の医薬組成物において、各ピロカルピンビーズの前記第1の層が、セルロース、エチルセルロース(EC)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロース、マルトデキストリン、スクロース、修飾デンプン、アルギン酸の塩、可溶性ガム、カラギーナン、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリビニルポリピロリドン(PVPP)、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、不溶性ガム、ポリメタクリレート、ポリビニルアルコール、シェラック、ポリビニルアセテートフタレート、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも1つのポリマーをさらに含むことを特徴とする医薬組成物。
- 請求項21に記載の医薬組成物において、各ピロカルピンビーズの前記第2の層の少なくとも1つのポリマーが、セルロース、エチルセルロース(EC)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロース、マルトデキストリン、スクロース、修飾デンプン、アルギン酸の塩、可溶性ガム、カラギーナン、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリビニルポリピロリドン(PVPP)、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、不溶性ガム、ポリメタクリレート、ポリビニルアルコール、シェラック、ポリビニルアセテートフタレート、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1〜23のいずれか1項に記載の医薬組成物において、口渇視覚的アナログスケールによって決定される場合、前記口渇の副作用が軽減されることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1〜24のいずれか1項に記載の医薬組成物において、口渇発生率/重症度アンケートで対象によって報告される場合、前記口渇の副作用が軽減されることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1〜25のいずれか1項に記載の医薬組成物において、多汗症疾患重症度スケールによって測定される場合、前記多汗症が軽減されることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1〜26のいずれか1項に記載の医薬組成物において、腋窩、足底または手掌の重量分析によって測定される場合、前記多汗症が軽減されることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1〜27のいずれか1項に記載の医薬組成物において、多汗症視覚的定量化スケールによって測定される場合、前記多汗症が軽減されることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1〜28のいずれか1項に記載の医薬組成物において、多汗症視覚的アナログスケールによって測定される場合、前記多汗症が軽減されることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1〜29のいずれか1項に記載の医薬組成物において、経皮硬膜外水蒸気損失によって測定される場合、前記多汗症が軽減されることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項10に記載の医薬組成物が、約8mgのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 請求項13に記載の医薬組成物が、約8mgのピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 請求項21に記載の医薬組成物において、各ピロカルピンビーズの前記第1の層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含むことを特徴とする医薬組成物。
- 請求項21に記載の医薬組成物において、各ピロカルピンビーズの前記第2の層の少なくとも1つのポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ジブチルセバケート、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項21に記載の医薬組成物において、各ピロカルピンビーズの前記第2の層の少なくとも1つのポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ジブチルセバケートであることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項21に記載の医薬組成物において、各ピロカルピンビーズの前記第1の層が、タルク、モノグリセリド、ジグリセリド、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウム、およびステアリン酸マグネシウム、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される脱粘着剤または滑剤をさらに含むことを特徴とする医薬組成物。
- 請求項36に記載の医薬組成物において、前記脱粘着剤または滑剤がタルクであることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項21に記載の医薬組成物において、各ピロカルピンビーズの前記第2の層が、フタレート系可塑剤、トリメリテート、アジペート系可塑剤、セバケート系可塑剤、有機リン酸塩、マレイン酸塩、スルホンアミド、グリコールまたはポリエーテル、アセチル化モノグリセリド、クエン酸アルキル、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される可塑剤をさらに含むことを特徴とする医薬組成物。
- 請求項35に記載の医薬組成物において、ヒドロキシプロピルセルロース対エチルセルロースの重量比が、約5:1〜約1:5であることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項35に記載の医薬組成物において、ヒドロキシプロピルセルロース対エチルセルロースの重量比が、約1:3であることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項21に記載の医薬組成物において、各ピロカルピンビーズが:
微結晶コア;
ピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびタルクを含む第1の層;ならびに
エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびジブチルセバケートを含む第2の層
を含んで製剤化されていることを特徴とする医薬組成物。 - 請求項21に記載の医薬組成物において、前記医薬組成物が、約4mgのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩、および、約4mg、約6mg、および約8mgからなる群から選択される量のピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 請求項21に記載の医薬組成物において、前記医薬組成物が、約6mgのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩、および、約4mg、約6mg、および約8mgからなる群から選択される量のピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 請求項21に記載の医薬組成物において、前記医薬組成物が、約8mgのオキシブチニンまたはその薬学的に許容される塩、および、約4mg、約6mg、および約8mgからなる群から選択される量のピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 請求項21に記載の医薬組成物において、前記コアは、前記ビーズの総重量の約15%〜約40%であり、前記第1の層は、前記ビーズの総重量の約5%〜約30%であり、前記第2の層は、前記ビーズの総重量の約40%〜約70%であることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項21に記載の医薬組成物において、
前記コアが、前記ビーズの総重量の約20%である微結晶コアであり;
前記第1の層が、前記ビーズの総重量の約8%の量のピロカルピンまたはその薬学的に許容される塩、前記ビーズの総重量の約8%の量のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および前記ビーズの総重量の約4%の量のタルクを含み;ならびに
前記第2の層が、前記ビーズの総重量の約26%の量のエチルセルロース、前記ビーズの総重量の約26%の量のヒドロキシプロピルセルロース、および前記ビーズの総重量の約5%の量のジブチルセバケートを含む;
ことを特徴とする医薬組成物。
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