UA127519C2 - Інгібітори шляху jak1, призначені для лікування порушень, пов'язаних із цитокінами - Google Patents

Інгібітори шляху jak1, призначені для лікування порушень, пов'язаних із цитокінами Download PDF

Info

Publication number
UA127519C2
UA127519C2 UAA202005910A UAA202005910A UA127519C2 UA 127519 C2 UA127519 C2 UA 127519C2 UA A202005910 A UAA202005910 A UA A202005910A UA A202005910 A UAA202005910 A UA A202005910A UA 127519 C2 UA127519 C2 UA 127519C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
treatment
pharmaceutically acceptable
pyrrolo
inhibitor
Prior art date
Application number
UAA202005910A
Other languages
English (en)
Inventor
Монтґомері Майкл О'Ніл
Монтгомери Майкл О'Нил
Ахмад Наім
Ахмад Наим
Сюзен Снодґрасс
Сюзен Снодграсс
Original Assignee
Інсайт Корпорейшн
Инсайт Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Інсайт Корпорейшн, Инсайт Корпорейшн filed Critical Інсайт Корпорейшн
Publication of UA127519C2 publication Critical patent/UA127519C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

Винахід стосується застосування інгібіторів шляху JAK1, а саме {1-{1-[3-фтор-2-(трифторметил)ізонікотиноїл]піперидин-4-іл}-3[4-(7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл]азетидин-3-іл}ацетонітрилу або його фармацевтично прийнятної солі, для виготовлення лікарського засобу для моно- або комбінованої терапії пов'язаних з цитокінами захворювань або порушень.

Description

(54) ІНГІБІТОРИ ШЛЯХУ ДАКІ, ПРИЗНАЧЕНІ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ПОРУШЕНЬ, ПОВ'ЯЗАНИХ ІЗ
ЦИТОКІНАМИ
(57) Реферат:
Винахід стосується застосування інгібіторів шляху ШАКІ!, а саме /(11-11-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1- іл)Іазетидин-З-іліацетонітрилу або його фармацевтично прийнятної солі, для виготовлення лікарського засобу для моно- або комбінованої терапії пов'язаних з цитокінами захворювань або порушень.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
Цей опис стосується інгібіторів шляху УАКІ і їх застосування при лікуванні захворювань або порушень, пов'язаних із цитокінами.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Захворюванням або порушенням, пов'язаним із цитокінами, властиві надмірна імунна активація, і вони включають в себе синдром вивільнення цитокінів (СН), гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз (НІН), синдром активації макрофагів (МА5) і пов'язаний із САВ-Т-клітинами енцефалопатичний синдром (СНВЕ5).
Синдром вивільнення цитокінів (СА5) являє собою прямий результат надлишкового продукування запальних цитокінів, викликаного супрафізіологічними рівнями імунної активації, і він проявляється у вигляді клінічної сукупності симптомів, що включають підвищену температуру, нудоту, втому, міалгію, нездужання, знижений артеріальний тиск, гіпоксію, підвищену проникність капілярів, що призводять до потенційної поліорганної токсичності.
СКЗ є небажаним побічним ефектом, наприклад, імунологічних методів терапії для таких важких хворобливих станів як рак. Імунологічні методи терапії, які можуть призводити до виникнення СК5, включають в себе введення моноклональних антитіл (тАБб) і, останнім часом, адоптивні методи терапії на основі Т-клітин для лікування раку. І ее еї аї. Віосд. 2014, 124(2): 188-195. Наприклад, в терапії Т-клітинами з химерними антигенними рецепторами (САК) використовуються змінені Т-клітини для націлювання на новоутворення, і ця терапія вже затверджена Управлінням з контролю за продуктами харчування і ліками США (БОА) для застосування при певних формах рефрактерної неходжкінської лімфоми і рецидивуючого лімфобластного лейкозу (АГ І) у дітей.
Профілі цитокінів, залучені до СК5, охоплюють два основних джерела клітин: цитокіни, що походять з Т-лімфоцитів, які включають інтерферон-гамма (ІЕМ)-у, 1-2, 1/-6, розчинний рецептор 1-6 (ІІ -6К) і гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор (ЗМ-С5БЕ); і цитокіни, що головним чином секретуються моноцитами та/або макрофагами, як-от І -18, 1-6,
І/-12, 11-18, ії фактор некрозу пухлин (ТМЕ)-а. Хи Ху), Тапуд УМ. Сапсег Гей. 2014:343:172-8. «папа еїгаї. 5сі Спіпа Гіте сі. 2016;59:379-85. Вгеп|Цепз В., вї аІ. Мої Тег. 2010;18:666-8.
Модуляція зайвої цитокінової відповід, що призводить до СВА5, потенційно може
Зо забезпечувати значну клінічну користь. Наприклад, препарат тоцилізумаб, антитіло проти рецептора ІІ -6 (ІІ -6Е), знижує рівні тяжкості СА5 і схвалений ЕСА для використання при СВ5.
Однак механізм дії тоцилізумабу обмежений тільки анти-ІЇ -6А ефектом.
Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз (НІН), ще один синдром надмірної або неконтрольованої імунної активації, зустрічається, в основному, у немовлят з народження до 18 місяців, але може також зустрічатися й у дорослих. НІ Н може бути первинним (сімейним) або вторинним, тобто виникаючим при інших інфекційних, злоякісних, ревматологічних або метаболічних станах. Симптоми НІ Н включають цитопенії, гепатоспленомегалію та гарячкові стани. Зспгат, А. апа Вегіїпег, М. Віоса. 2005. 125(19), 2908-2914.
Синдром активації макрофагів (МА5) клінічно представлений способом, схожим з НІН (ї навіть вважається вторинним або набутим по відношенню до НІН), і являє собою епізод підвищеного запалення, пов'язаного з інфекцією, ревматичним захворюванням або злоякісною пухлиною. Вогдіа, АН. Е. еї аї. Ап НПештаї!о!., 2018, аоі: 10.1002/ай.40417, попередня публікація. МА5 був спочатку описаний як пов'язаний із ювенільним ідіопатичним артритом, але також все більш визнається в якості ускладнення інших захворювань, як-от системний червоний вовчак у дитячому віці (Сб Е). Зпіті2и М., єї а. Сіїп Іттипої. 2013 Рер;/146(2):73-6. Розвиток
МАБ5 характеризується значним збільшенням кількості прозапальних цитокінів, тобто цитокіновим штормом. Вогдіа, АН. Е. єї аї. Аппгйб5 АПешйтаї!йо!., 2018, аоїі: 10.1002/ап.40417, попередня публікація. МА5 є небезпечним для життя станом із високим рівнем смертності: 8-- 22 У при дитячих аутоімунних захворюваннях, в цілому, і 10-22 95 при МА5, що ускладнюють
СІ Е. Вогоіа, В. Е. єї а). АйНійїв Впештай!і., 2018, дої: 10.1002/ап.40417, попередня публікація.
Енцефалопатичний синдром, пов'язаний із САВ-Т-клітинами (СВЕб5), є другим за частотою небажаним явищем після СНА5, асоційованим з САВ-Т-клітинною терапією. СКЕ5, як правило, характеризується токсичним енцефалопатичним станом із симптомами сплутаності свідомості і марення, а також епізодичними нападами і набряком головного мозку. Прояв СКЕ5 може бути двофазним із симптомами, що виникають протягом перших 5 днів і/або 3-4 тижнів після клітинної імунотерапії. Вважається, що патофізіологічний механізм залучає пасивну дифузію цитокінів у мозок пацієнтів, що проходять лікуванні за допомогою терапії САК-Т-клітинами.
Зменшення або усунення цього механізму може бути корисним для таких пацієнтів. МееїІари, еї а. Маї Вем Сіїп Опсої. 2018, 15(1) 47-62. бо Відповідно існує необхідність у розробці нових методів терапії для лікування захворювань або порушень, пов'язаних із цитокінами. Ця заявка враховує цю та інші потреби.
КОРОТКИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ
На ФІГ. 1 зображене дозозалежне інгібування концентрацій ІІ -6 після введення сполуки 1 в компартмент крові під час індукованого анти-СОЗ антитілом синдрому вивільнення цитокінів (див. приклад В).
На ФІГ. 2А-2С зображене дозозалежне інгібування цитокінів, що походять з Т-клітин (тобто
І/-6, ІЕМУу ї ЗМ-С5БЕ), після введення сполуки 1 під час індукованого конканаваліном А синдрому вивільнення цитокінів (див. приклад С). На ФІГ. 2А показане інгібування ІЇ/-б6. На ФІГ. 28 показане інгібування ІЄМу. На ФІГ. 2С показане інгібування ЗМ-С5Е.
На ФІГ. ЗА-3С зображене дозозалежне інгібування цитокінів, що походять з моноцитів і макрофагів (тобто 1-12, 1-18 ії 1/-18), після введення сполуки 1 під час індукованого конканаваліном А синдрому вивільнення цитокінів (див. приклад С). На ФІГ. ЗА показане інгібування ІІ -12. На ФІГ. ЗВ показане інгібування ІІ -1рД. На ФІГ. ЗС показане інгібування ІІ -18.
На ФІГ. 4 показано, що цитокін І/-5 не схильний до впливу сполуки 1 під час індукованого конканаваліном А синдрому вивільнення цитокінів (див. приклад С).
СУТЬ ВИНАХОДУ
У цьому документі запропоновані способи лікування пов'язаного із цитокінами захворювання або порушення у суб'єкта, який потребує цього, що включають введення зазначеному пацієнту терапевтично ефективної кількості інгібітору шляху ХАКІ або його фармацевтично прийнятної солі.
У цьому документі запропоновано інгібітор шляху ХАКІ або його фармацевтично прийнятну сіль для лікування пов'язаного з цитокінами захворювання або порушення у суб'єкта, який потребує цього.
У цьому документі запропоновано застосування інгібітору шляху ЧАК! або його фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу для використання при лікуванні пов'язаного з цитокінами захворювання або порушення у суб'єкта, який потребує цього.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС СУТІ ВИНАХОДУ
У цьому винаході запропонований, іпіег аїїа, спосіб лікування захворювання або порушення,
Зо пов'язаного з цитокінами, у суб'єкта, який потребує цього, що включає введення зазначеному суб'єкту терапевтично ефективної кількості інгібітору шляху ЧАК! або його фармацевтично прийнятної солі.
В описаних у цьому документі способах використані інгібітори шляху ЗАК1, зокрема селективні інгібітори УАКІ1. Селективний інгібітор "АКТІ являє собою сполуку, яка переважно інгібує активність ХАКІ в порівнянні з іншими кіназами Янус (Чапив). ЗАКІ1 відіграє центральну роль у низці механізмів сигналізації цитокінів і факторів росту, які при порушенні регуляції можуть призводити до хворобливих станів або сприяти їх виникненню. Наприклад, рівні 1-6 підвищені при ревматоїдному артриті -- захворюванні, при якому, як припускають, вони мають шкідливі впливи (Еопезса, еї аїЇ., Ашоіттипйну Кемієму5, 8:538-42, 2009). Оскільки сигнали І1І--6, принаймні частково, проходять через ДОАКІ, І/-6 може опосередковано впливати через інгібування ЗАКТ, в результаті призводячи до потенційної клінічної користі ((зи5спіп, еї аі. Етро
У 14:1421, 1995; 5тоїеп, еї аї. Гапсеї 371:987, 2008). Більше того, при деяких видах раку УАК1 мутує, призводячи до конститутивного небажаного росту та виживаності пухлинних клітин (Миїйїднап, Ргос Маї! Асай 5сі ОО 5 А.106:9414-8, 2009; Рієх, У Ехр Мей. 205:751-8, 2008). При інших аутоїмунних і ракових захворюваннях підвищені системні рівні запальних цитокінів, які активують УАКІТ, також можуть сприяти розвитку хвороби і/або пов'язаних з нею симптомів.
Тому пацієнти з такими захворюваннями можуть отримати користь від інгібування 9АК1.
Селективні інгібітори "АКТ можуть бути ефективними при запобіганні непотрібним і потенційно небажаним ефектам інгібування інших кіназ ЗАК.
Інгібітор шляху УАКІ, а саме сполука 1 (тобто 411-11-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1- іл|Іазетидин-З3-іляацетонітрил, див. таблицю 1), забезпечує високоефективну дозозалежну модуляцію СК5-пов'язаних запальних цитокінів (див., наприклад, приклади В і С, і ФІГ. 1, 2А-20 і ЗА-3С). Дивно те, що терапевтичний профіль охоплює множинні патогенні цитокіни і не обмежується лише віссю ІІ/-6/ЛІ/-6К (на відміну, наприклад, від тоцилізумабу). Ефективність досягається шляхом інгібування цитокінів, що походять з Т-клітин і моноцитів/макрофагів, що мають високу клінічну значимість для патогенезу СК5. Додатково, представлені в цьому документі дані в зв'язку з інгібуючою ЗАКТ сполукою 1 показують, що користь від лікування досягається без значної цитокінової імуносупресії (що продемонстровано незмінними рівнями 60 І -5) (ФІГ. 4).
У деяких варіантах здійснення винаходу пов'язане з цитокінами захворювання або порушення являє собою синдром вивільнення цитокінів (СЕ5), гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз (НІН), синдром активації макрофагів (МА5) або пов'язаний з САК-Т-клітинами енцефалопатичний синдром (СКЕ5).
У деяких варіантах здійснення винаходу пов'язане з цитокінами захворювання або порушення являє собою синдром вивільнення цитокінів (СЕ 5).
У деяких варіантах здійснення винаходу пов'язане з цитокінами захворювання або порушення являє собою гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз (НІ Н).
У деяких варіантах здійснення винаходу пов'язане з цитокінами захворювання або порушення являє собою синдром активації макрофагів (МА5). У деяких варіантах здійснення винаходу синдром активації макрофагів асоційований із системним ювенільним ідіопатичним артритом. У деяких варіантах здійснення винаходу синдром активації макрофагів асоційований із системним червоним вовчаком у дитячому віці.
У деяких варіантах здійснення винаходу пов'язане з цитокінами захворювання або порушення являє собою енцефалопатичний синдром, пов'язаний із САК-Т-клітинами (СКЕ5).
У деяких варіантах здійснення винаходу в цій заявці запропоновано спосіб лікування синдрому вивільнення цитокінів у суб'єкта що включає введення зазначеному суб'єкту терапевтичного препарату САК-Т-клітин та інгібітору шляху ЗАКІ або його фармацевтично прийнятної солі. У деяких варіантах здійснення винаходу лікування являє собою полегшення або інгібування. У деяких варіантах здійснення винаходу лікування являє собою запобігання.
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор шляху ЧАКІ або його фармацевтично прийнятну сіль вводять одночасно з терапевтичним препаратом САК-Т-клітин.
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор шляху ЧАКІ або його фармацевтично прийнятну сіль вводять після введення терапевтичного препарату САК-Т-клітин.
У деяких варіантах здійснення винаходу терапевтичний препарат САК-Т-клітин являє собою аксикабтаген силолейсел.
У деяких варіантах здійснення винаходу терапевтичний препарат САК-Т-клітин являє собою тисагенлеклейсел.
У деяких варіантах здійснення винаходу суб'єкт хворіє на В-клітинне злоякісне
Зо новоутворення.
У деяких варіантах здійснення винаходу суб'єкт хворіє на дифузійну крупноклітинну В- лімфому (0 ВСІ), первинну медіастинальну крупноклітинну В-лімфому, високозлоякісну В- клітинну лімфому, трансформовану фолікулярну лімфому або гострий лімфобластний лейкоз.
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор шляху УАКІ або його фармацевтично прийнятна сіль є селективними по відношенню до АКТ у порівнянні з ЗАК2, УАКЗ і ТУК2 (тобто селективний інгібітор ОАКТ). Наприклад, описані в цьому документі сполуки або їх фармацевтично прийнятні солі, переважно інгібують УАКТ у порівнянні з однією або більше
УАК2, УАКЗ і ТУК2. У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки інгібують "АКТ переважно в порівнянні з ЗХАК2 (наприклад, мають співвідношення ЗАК2ЛАКТ ІСвхо 21). У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки або солі є приблизно 10-кратно більш селективними для ЗАКІ1 у порівнянні з Ч"АК2. У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки або солі є приблизно 3- кратно, приблизно 5-кратно, приблизно 10-кратно, приблизно 15-кратно або приблизно 20- кратно більш селективними для ЗАКІ1 у порівнянні з ХАК2, як розраховано вимірюванням ІСво при їмМ АТФ (наприклад, див. приклад А).
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор шляху УАКІ1 являє собою сполуку з таблиці 1 або її фармацевтично прийнятну сіль. Сполуки в таблиці 1 є селективними інгібіторами УАК1 (селективні в порівнянні з ЗАК2, УЧАКЗ і ТУК2). У таблиці 1 показані значення ІСвхо, отримані методом прикладу А при 1 мМ АТФ.
Таблиця 1
УАКІ
Спол. Преп. Назва Структура ІСво АК
Мо УАКІ1 (нм)
То р Ж - М Е (1-41-І(З-Фтор-2- я (трифторметил)ізонікотин : 2011/ оїл|Іпіперидин-4-іл)-3-(4- М 1. Тог224190 (7Н-піроло (2,3-а) се з 510 (приклад 1) піримідин-4-іл)-1 Н- Аве піразол-1-іл|їазетидин-3- | ММ іліацетонітрил Й ий я т "
Е ще т осв 4-(3-(ціанометил)-3-|4- лек (7Н-піроло|2,3- !
И5 2011/ 4|піримідин-4-іл)-1 Н- пи 2 0224190 піразол-1-іл|азетидин-1- | щ »10 (приклад 154) іл)-М-(4-фтор-2- М (трифторметил)феніл|піпе ; ридин-1-карбоксамід р: - м нем - А "т
С б ж у - й ФЕз
У Х
(3-І4-(7Н-піроло|2,3- й- дІпіримідин-4-іл)-1 Н- М и5 20117 піразол-1-іл|-1-(1-Ц2- 4
З 0224190 (трифторметил)піримідин Й як - М н 510 (приклад 85). -4-іл|карбонілупіперидин- | ММ О--Ж 4-іл)азетидин-3- й - іл)ацетонітрил Кк а кн од сьо екв а М
М н г А м ВЕ ко даже, р 4-ІЗ-(ціанометил)-3-(3',5'- хо и ув диметил-і1Н, 1'Н-4,4- ще тк НН ЖЕ а. 4; 4. її Кз Ше
А 2014/0343030 біпіразол 1-іл)азетидин-1 Кей Ева ЩІ (приклад 7) іл|-2,5-дифтор-М-К15)- Ї 2,2,2-трифтор-1- сн нт б ї й метилетилі|бензамід нм рН он У (28, 55)-5-(2-Ц18)-1- -в-я гідроксіетил|-1 Н- Уу-м 5 2014/0121198 | імідазо|4,5-4|гієно|3,2- М. до е з 510 (приклад 20). | БІпіридин- 1-іл)утетрагідро- ї ж У 2Н-піран-2-іл)ацетонітрил М ден
Мор, Кт мо хв 3-11-(б-хлорпіридин-2- в Я й ча 5 2010/ іл)піролідин-З3-ілІ-3-(4-(7Н- бе г - 0298334 піроло|2,3-4|піримідин-4- . т щ »10 (Приклад 2)2 іл)-1 Н-піразол-1 - М ГУ іл|Інпропаннітрил о
І я х м 3-(1-11,3)оксазоло|5,4- м- 9 5 2010/ бІпіридин-2-ілпіролідин-3- М-« чан 7 0298334 іл)-3-І4-(7Н-піроло|2,3- КО я 510 (Приклад 13с)| а|піримідин-4-іл)-1 Н- Ї піразол-1-іл|Іпропаннітрил ла т
ОЇ»
і 7
ОА |см 4-((4-(3-ціано-2-(4-(7Н- бе - У ув 2011/ піроло(2,3-а|піримідин-4- Х Й" Е щ-- М іл)-1Н-піразол-1- й х 0059951 . НИ й р ни 510 (Приклад 12) іл|Іпропіл)/піперазин-1- Ме : риклад іл)укарбонілі|-3- фторбензонітрил ее
Ким
Е
Ой плач ди 4-Ц4-(3-ціано-2-ІЗ-(7Н- А ув 2011/ піроло(2,3-а|піримідин-4- . см 0059951 іл)-1Н-пірол-1- шт з ЩІ (Приклад 13) іл|Іпропіл)/піперазин-1- щу риклад іл)укарбонілі|-3- й" у фторбензонітрил чна
ЕМ з ох
ГО
Мн "М
М
Ітрано-1-І4-(УН- , піроло|2,3-а|піримідин-4- М іл)-1 Н-піразол-1-іл|-3-(4- ( З
О52012/ Це- " М 0149681 (трифторметил)піримідин - я »10 (приклад 75) | -4-ілікарбоніл)піперазин- сй 1- Ко іл)уциклобутиліацетонітри М у л іх
М
М н б он (трансо-3-(4-Ц4А-((3- щх се гідроксіазетидин-1- о Е ілуметилі-6- 3 (трифторметил)піридин- г у 05 2012/ 2-іл|оксизпіперидин-і-іл)-| ХМ. 11 0149681 ! М , о (приклад 157) 1-І4-(7Н-піроло|2,3- С а|піримідин-4-іл)-1 Н- : а піразол-1- Й. й іл|циклобутил)ацетонітри М ей л г ее і а
Ж у.
Ма М
М ї
В дак -Н
Є М ЕЕ
(транс-3-4-І44Щ28- оди МТ (гідроксиметил)піролідин- ік 1-іл|Іметил)-6- с (трифторметил)піридин- 05 2012/ 2-іл|окси)піперидин- 1-іл)- -е-М 12 0149681 й Ж я »10 (приклад 161) 1-14-(7Н-піроло|2,3- м а|піримідин-4-іл)-1 Н- й з ХХ піразол-1- и іл|циклобутил)ацетонітри| щ-К 7 ий
Ко
М н мі -ОН
Є х о УЕ (трано-3-(4-(І4-((2В)-2- ЩЕ (гідроксиметил)піролідин- о Е 1-іл|метил)-6- й ане ув 2012/ (трифторметил)піридин- ї 13 0149683 г-іл|окси)піперидин-1-іл)- щі з 510 (приклад 162) 1-І4-(7Н-піроло|2,3- - м
Фпіримідин-4-іл)-1Н- о піразол-1- " я іліциклобутилі)ацетонітри М-Мм ' ї. -й ту
Хо
ОН; воша ув 20127 Ідиметиламіно)метилі/-5- й- й сив, 14 0149682 фторфенокси)піперидин- Е су а 10 (приклад 20)? 1-іл)-3-І(4-(7Н-піроло|2,3- де т а|піримідин-4-іл)-1 Н- Б Я піразол-1-іл|брутаннітрил ке
Кн, 5-(3-(ціанометил)-3-|4- ! Є в не 7Н-піроло|2,3 Мм-М Мо н-К 2013/ (/Н-піроло(2,3- й . 0018034 а|піримідин-4-іл)-1 Н- - і ЩІ (приклад 18) піразол-1-іл|Іазетидин- 1- і
Р д іл)у-М-ізопропілпіразин-2- | 5 ду карбоксамід і Ів і: бЩ7 й ун, чо рі ве 4-(3-(ціанометил)-3-|(4- шен ення (7Н-піроло|2,3- ша о юн 5 2013/ а|піримідин-4-іл)-1 Н- ох Р. вже В 16 10018034 піразол-1-іл|іазетидин- 1- й ре 510 (приклад 28) іл)-2,5-дифтор-М-(15)- М є 2,2,2-трифтор-1- в ту метилетилібензамід Її з В
Мн Мем г 5-(3-(ціанометил)-3-І4- ИНА и ув 2013/ (1Н-піроло|2,3-б|піридин- Ко ния 17. 0018034 Ал) Н-піразол-1- Е ЧЩ Ї мо (приклад 34) іл|Іазетидин-1-іл)-М- Я. ізопропілпіразин-2- оту карбоксамід боже
; поля чі (1-(цис-4-6-(2- БО ДОТ р еитон гідроксієтил)-2- ан Мем (трифторметил)піримідині зм А ів ке -А-іл|окси)уциклогексил) -3- Ка Е СЕ з 510 (приклад 45) І4-(7Н-піроло|2,3- ї а|піримідин-4-іл)-1 Н- в Яну піразол-1-іл|азетидин-3- | 1 іл)дацетонітрил ТК її (П1-«цис-4-((4- Я. Її зи ор ер,
Кетиламіно)метилі|-6- ще тних Мей М (трифторметил)піридин- М і
Оз 2013/ 2-іл|окси)зциклогексил)-3-|.Є Що ЕЕ 19 0045963 : Ко Е щ »10 (приклад 65) І4-(7Н-піроло|2,3- з д|Іпіримідин-4-іл)-1 Н- М Женя піразол-1-іліазетидин-3- | я іліацетонітрил у і шк сля ДОН (1-(цис-4-(І4-(1-тідрокси- | й ши 1-метилетил)-6- мн ман (трифторметил)піридин- сю і 20 СБУ. е-іл|оксиуциклогексил) -3- З М, шк в 510 (приклад 69) СИН: піроло(2,3- те д|Іпіримідин-4-іл)-1 Н- А. піразол-1-іл|азетидин-3- | М 1, ілдацетонітрил Ме (1-(цис-4-((4-(((ЗА)-3- ЯК олчнон гідроксипіролідин-1- соод-й І Щ іл|метил)-6- Б ши и 2013/ (трифторметил)піридин- Бо А, ск 21 0045963 2-іл|окси)циклогексил)-3- че г щ 10 (приклад 95). | |4-(7Н-піроло|2,3- ї д|Іпіримідин-4-іл)-1 Н- в чать, піразол-1-іл|азетидин-3- Є жен іллацетонітрил м (1-(цис-4-(4-((35)-3- ротен гідроксипіролідин- 1- до с-ЕК іл|метил)-6- вит и 2013/ (трифторметил)піридин- | 7 пе ОМ вн 22 |0045963 2-іл|окси)циклогексил)-3- | »10 (приклад 95). | (4-"7Н-піроло|2,3- і а|піримідин-4-іл)-1 Н- вх у піразол-1-іліазетидин-3- ку я іліацетонітрил Кк мн і. (транс-3-(4-Ц4-(4((15)-2- он " хх з Е гідрокси-1- ї- леж метилетилі|аміно)метил)-| б М ее 6- р че
ИЗ 2014/ (трифторметил)піридин- ї і 23 |0005166 2-іл|окси)піперидин-1-іл)-| ня 510 (приклад 1). | 1-І4-(7Н-піролої|2,3- й
ЯаІпіримідин-4-іл)-1Н- и піразол-1- М іл|циклобутил)ацетонітри мо
К. дя щ і он (транс-3-(4-Ц4-((28)-2- реч гідроксипропіл|аміно)мет ОО ил)-6- дн ЕЙ ув 2014/ (трифторметил)піридин- и 24 (0005166 в піекоппперидин тлу. мк «| мо (приклад 14) ЧИ-(7Н-піроло|2,3- к ! а|Іпіримідин-4-іл)-1 Н- Ян, ай піразол-1- оч К іл|циклобутил)ацетонітри| ММ л а гу змив ;
ШЕ лн (транс-3-(4-(4-Ц28)2- гідроксипропіл|аміно)мет 1 б, ил)-6- а М ЕТ ув 2014/ (трифторметил)піридин- шйнтнд, г-іл|окси)піперидин-1-іл)-| 5. 75 (прикла; 15). ЧА (7Н-піролог2,3- м ро риклад аІпіримідин-4-іл)-1 Н- й й піразол-1- в іл|циклобутил)ацетонітри| Мем л Кая нт
К щ дк М
М вн но
Є
(транс-3-(4-((4-(2- ай гідроксіетил)-6- а ОМ в (трифторметил)піридин- | я 8 2014/ 2-іл|оксиупіперидин-1-іл)-| х. 26 0005166 1-(4-(7Н-піроло|2,3- т щ 10 (приклад 20). | «Іпіримідин-4-іл)-1 Н- й Й піразол-1- фай іл|циклобутил)ацетонітри| ЖЖ л де
Б т означає «10 нМ (див. приклад А щодо умов аналізу) ж- означає х 100 нМ (див. приклад А щодо умов аналізу) ж--- означає х 300 НМ (див. приклад А щодо умов аналізу) аДані для енантіомера 1
ЬДані для енантіомера 2
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор шляху ХАКІ являє собою 71 -11-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1- іл)іазетидин-3-іліацетонітрил або його фармацевтично прийнятну сіль.
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор шляху ХАКІ являє собою сіль адипінової кислоти та /31-11-ІЗ-фтор-2-(трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-І(4-(7Н-піроло|2,3- а|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл|Іазетидин-З3-іліацетонітрилу.
Синтез і отримання 41-11-ІЗ-фтор-2-«трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-І4-(7Н- піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл|Іазетидин-З-іліацетонітрилу та його солі адипінової кислоти можна знайти, наприклад, в публ. патенту США Ме 2011/0224190, поданій 9 березня 2011 року, публ. патенту США Мо 2013/0060026, поданій 6 вересня 2012 року, і публ. патенту
США Мо 2014/0256941, поданій 5 березня 2014 року, кожна з яких включена в цей документ шляхом посилання в повному обсязі.
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор шляху ЧАК! являє собою 4-|3- (ціанометил)-3-(3,5'-диметил-1Н, 1 'Н-4,4"-біпіразол-1-іл)уазетидин-1-ілІ|-2,5-дифтор-М-(15)-2,2,2- трифтор-1-метилетиліІбензамід або його фармацевтично прийнятну сіль.
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор шляху УАКІ являє собою сіль фосфорної кислоти та 4-ІЗ-(ціанометил)-3-(35'-диметил-їН, /1'Н-4,4-біпіразол-1-іллуазетидин-1-іл|-2,5- дифтор-М-(15)-2,2,2-трифтор-1-метилетилібензаміду.
Синтез і отримання 4-І3-(ціанометил)-3-(3,5'-диметил-1Н, 1'Н-4,4"-біпіразол-1-іл)уазетидин-1- іл|-2,5-дифтор-М-(15)-2,2,2-трифтор-1-метилетил|бензаміду та його солі фосфорної кислоти можна знайти, наприклад, в публ. патенту США Мо 2014/0343030, поданій 16 травня 2014 року, яка включена в цей документ шляхом посилання в повному обсязі.
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор шляху УАКТ являє собою ((2Е, 55)-5-(2- (1 А)-1-гідроксіетил|-1 Н-імідазо|4,5-4|гієно|3,2-б|Іпіридин-1-ілутетрагідро-2Н-піран-2- іл)яацетонітрил або його фармацевтично прийнятну сіль.
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор шляху УАКТ являє собою ((2Е, 55)-5-(2- (1 А)-1-гідроксіетил|-1 Н-імідазо|4,5-4|гієно|3,2-б|Іпіридин-1-ілутетрагідро-2Н-піран-2- іл)уацетонітрилу моногідрат.
Зо Синтез (2н, 55)-5-42-(18)-1-гідроксіетил|-1 Н-імідазо|4,5-4|гієно|3,2-б|піридин-1- ілутетрагідро-2Н-піран-2-ілл'ацетонітрилу та визначення властивостей його безводної і моногідратної форм описані в публ. патенту США Мо 2014/0121198, поданій 31 жовтня 2013 року, і публ. патенту США Мо 2015/0344497, поданій 29 квітня 2015 року, кожна з яких включена в цей документ шляхом посилання в повному обсязі.
У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки з таблиці 1 отримані процедурами синтезу, описаними в публ. патенту США Мо 2011/0224190, поданій 9 березня 2011 року, публ. патенту
США Мо 2014/0343030, поданій 16 травня 2014 року, публ. патенту США Мо 2014/0121198, поданій 31 жовтня 2013 року, публ. патенту США Мо 2010/0298334, поданій 21 травня 2010 року,
публ. патенту США Мо 2011/0059951, поданій 31 серпня 2010 року, публ. патенту США Мо 2012/0149681, поданій 18 листопада 2011 року, публ. патенту США Мо 2012/0149682, поданій 18 листопада 2011 року, публ. патенту США 2013/0018034, поданій 19 червня 2012 року, публ. патенту США Мо 2013/0045963, поданій 17 серпня 2012 року, публ. патенту США Мо 2014/0005166, поданій 17 травня 2013 року, кожна з яких включена в цей документ шляхом посилання в повному обсязі.
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор шляху ЧАКІТ вибраний зі сполук або їх фармацевтично прийнятних солей з публ. патенту США Мо 2011/0224190, поданої 9 березня 2011 року, публ. патенту США Ме 2014/0343030, поданої 16 травня 2014 року, публ. патенту
США Мо 2014/0121198, поданої 31 жовтня 2013 року, публ. патенту США Мо 2010/0298334, поданої 21 травня 2010 року, публ. патенту США Мо 2011/0059951, поданої 31 серпня 2010 року, публ. патенту США Мо 2012/0149681, поданої 18 листопада 2011 року, публ. патенту США Мо 2012/0149682, поданої 18 листопада 2011 року, публ. патенту США 2013/0018034, поданої 19 червня 2012 року, публ. патенту США Мо 2013/0045963, поданої 17 серпня 2012 року, публ. патенту США Ме 2014/0005166, поданої 17 травня 2013 року, кожна з яких включена в цей документ шляхом посилання в повному обсязі.
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор шляху УАК1 являє собою сполуку формули
Ї
З ау у Х і
М.
КИ ям ни я х Фк, що; 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, де:
Х являє собою М або СН;
Ї являє собою С(-О) або С(«О)МН;
А являє собою феніл, піридиніл або піримідиніл, кожен з яких необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними групами ЕК"; і кожен К! являє собою незалежно фтор або трифторметил.
У деяких варіантах здійснення винаходу сполука формули І являє собою (11-11-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1- іл)іазетидин-3-іліацетонітрил або його фармацевтично прийнятну сіль.
У деяких варіантах здійснення винаходу сполука формули І являє собою 4-3-(ціанометил)-
Зо 3-І4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл|іазетидин-1-іл)-М-І4-фтор-2- (трифторметил)феніл|піперидин-1-карбоксамід або його фармацевтично прийнятну сіль.
У деяких варіантах здійснення винаходу сполука формули І являє собою І(|3-(4-(7Н- піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл|-1-(1-Т2-«трифторметил)піримідин-4- іл)ікарбоніл)піперидин-4-іл)лазетидин-3-іліацетонітрил або його фармацевтично прийнятну сіль.
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор шляху УХАК1 являє собою сполуку ЇЇ
Мн ей ке ва ода тк яз дз пу ви
В І або її фармацевтично прийнятну сіль, де:
В2 являє собою С:-в алкіл, Сі-є галогеналкіл, Сз-є циклоалкіл або Сз-є циклоалкіл-С:-з алкіл, причому зазначений Сі-в алкіл, Сз-є циклоалкіл і Сз-є циклоалкіл-С:1-з алкіл кожен необов'язково
Б заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними зі фтору, -СЕз і метилу;
ВЗ являє собою Н або метил;
В" являє собою Н, Е або СІ;
В: являє собою Н або Е;
ВУ являє собою Н або Е;
В'являє собою Н або Е;
ВЗ являє собою Н або метил;
В? являє собою Н або метил;
В'З являє собою Н або алкіл; і
А" являє собою Н або метил.
У деяких варіантах здійснення винаходу сполука формули ІІ являє собою 4-|3-(ціанометил)- 3-(3',5'-диметил-1Н, 1 Н-4 4-біпіразол-1-іл)азетидин-1-іл|-2,5-дифтор-М-(15)-2,2,2-трифтор-1- метилетилібензамід або його фармацевтично прийнятну сіль.
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор шляху УАКІ1 являє собою сполуку ЇЇ
Іза ІЗ р й " ий ши,
Ср шт й
М М, або її фармацевтично прийнятну сіль, де:
Су" являє собою тетрагідро-2Н-піранольне кільце, яке необов'язково заміщене 1 або 2 групами, незалежно вибраними з СМ, ОН, ЕК, Сі, Сі-з алкілу, С:-з галогеналкілу, ціано-С:-з алкілу,
НО-Сіз алкілу, аміно, С:-з алкіламіно та ди(С:і-з алкіл)яаміно, причому зазначений С.-з алкіл і ди(Сі-з алкіл)даміно необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними із Е,
СІ, Сі-з алкіламіносульфонілу і С:-з алкілсульфонілу; і
В"? являє собою -СНе-ОН, -СН(СНз)-ОН або -СН--МНЗО»СН».
У деяких варіантах здійснення винаходу сполука формули ІІ являє собою ((2К, 55)-5-(2- (1 А)-1-гідроксіетил|-1 Н-імідазо|4,5-4|гієно|3,2-б|Іпіридин-1-ілутетрагідро-2Н-піран-2- іл)яацетонітрил або його фармацевтично прийнятну сіль.
Зо У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор шляху ЧАКІ або його фармацевтично прийнятну сіль вводять у добовій кількості від близько 100 мг до близько 600 мг в розрахунку на вільну основу. Відповідно, в деяких варіантах здійснення винаходу селективний інгібітор шляху
УАКІ вводять у добовій кількості близько 100 мг, близько 150 мг, близько 200 мг, близько 250 мг, близько 300 мг, близько 350 мг, близько 400 мг, близько 450 мг, близько 500 мг, близько 550 мг або близько 600 мг в розрахунку на вільну основу.
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор шляху ЧАКІ або його фармацевтично прийнятну сіль вводять у добовій кількості близько 200 мг в розрахунку на вільну основу.
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор шляху ЧАКІ або його фармацевтично прийнятну сіль вводять у добовій кількості близько 300 мг в розрахунку на вільну основу.
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор шляху ЧАКІ або його фармацевтично прийнятну сіль вводять у добовій кількості близько 400 мг в розрахунку на вільну основу.
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор шляху ЧАКІ або його фармацевтично прийнятну сіль вводять у добовій кількості близько 500 мг в розрахунку на вільну основу.
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор шляху ЧАКІ або його фармацевтично прийнятну сіль вводять у добовій кількості близько 600 мг в розрахунку на вільну основу.
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор шляху ЧАКІ або його фармацевтично прийнятну сіль вводять один раз на добу в кількості близько 200 мг в розрахунку на вільну основу.
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор шляху ЧАКІ або його фармацевтично прийнятну сіль вводять один раз на добу в кількості близько 300 мг в розрахунку на вільну основу.
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор шляху ЧАКІ або його фармацевтично прийнятну сіль вводять один раз на добу в кількості близько 400 мг в розрахунку на вільну основу.
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор шляху УАКІ або його фармацевтично прийнятну сіль вводять один раз на добу в кількості близько 500 мг в розрахунку на вільну основу.
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор шляху ЧАКІ або його фармацевтично прийнятну сіль вводять один раз на добу в кількості близько 600 мг в розрахунку на вільну основу.
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор шляху ЧАКІ або його фармацевтично прийнятну сіль вводять у вигляді однієї або більше дозованих форм із уповільненим вивільненням, кожна містить інгібітор шляху ЧУЗАКІ1 або його фармацевтично прийнятну сіль.
У цьому документі запропоновано спосіб лікування пов'язаного з цитокінами захворювання або порушення у суб'єкта, який потребує цього, що включає введення суб'єкту добової дози від близько 100 до 600 мг, в розрахунку на вільну основу, інгібітору шляху ЧАКІ або його фармацевтично прийнятної солі, причому інгібітор шляху ЧАКІ або його фармацевтично прийнятну сіль вводять у вигляді однієї або більше дозованих форм із уповільненим вивільненням, що містять інгібітор шляху -АКТ або його фармацевтично прийнятну сіль.
Варіанти здійснення винаходу, описані в цьому документі, призначені для поєднання в будь- якій зручній комбінації, як якби ці варіанти здійснення були безліччю залежних пунктів формули винаходу (наприклад, варіанти здійснення, що стосуються селективного інгібітору шляху УАКІ і
Зо його доз, варіанти здійснення, що стосуються будь-яких форм солей сполук, описаних у цьому документі, варіанти здійснення, що стосуються окремих типів пов'язаних з цитокінами захворювань або порушень, і варіанти здійснення, що стосуються композиції та/або введення, можуть поєднуватися в будь-якій комбінації).
Наприклад, у цьому документі запропоновано спосіб лікування у суб'єкта пов'язаного з цитокінами захворювання або порушення, вибраного з групи, що складається з синдрому вивільнення цитокінів (СК5), гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу (НІН), синдрому активації макрофагів (МА5) або пов'язаного з САК-Т-клітинами енцефалопатичного синдрому (СКЕ5), спосіб включає введення суб'єкту одноразової добової дози близько 200 мг, в розрахунку на вільну основу, 41-11-ІЗ-фтор-2-(трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-І(4-(7Н-піроло|2,3- а|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл|Іазетидин-3-ілілацетонітрилу або його фармацевтично прийнятної солі, причому доза містить одну або більше дозованих форм із уповільненим вивільненням, кожна містить 41-(1-І(З-фтор-2-(трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-|4- (7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл|азетидин-3-іллацетонітрил або його фармацевтично прийнятну сіль.
Дозовані форми З уповільненим вивільненням 311-11-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1- іл)іазетидин-3-іліацетонітрилу або його фармацевтично прийнятної солі (таблиця 1, сполука 1) можуть бути знайдені в публ. США Мо 2015/0065484, поданій 6 серпня 2014 року, яка тим самим включена в цей документ шляхом посилання в повному обсязі.
Всі можливі комбінації не перераховані в цьому документі окремо виключно з метою стислості.
Сполуки, описані в цьому документі, можуть бути асиметричними (наприклад, мати один або більше стереоцентрів). Маються на увазі всі стереоіїзомери, як-от енантіомери та діастереомери, якщо не вказано інше. Сполуки, які містять асиметрично заміщені атоми вуглецю, можуть виділяти в оптично активній або рацемічній формах. Способи приготування оптично активних форм із оптично неактивних вихідних речовин відомі в цій області техніки, наприклад, шляхом розділення рацемічних сумішей або стереоселективного синтезу. Багато геометричних ізомерів олефінів, подвійні зв'язки С-М тощо можуть також бути присутніми в описаних в цьому документі сполуках, і всі такі стабільні ізомери розглядаються в цьому бо винаході. Описані цис- і транс-геометричні ізомери сполук за цим винаходом, і їх можуть виділяти як суміш ізомерів або як окремі ізомерні форми.
У деяких варіантах здійснення винаходу сполука має (К)-конфігурацію. У деяких варіантах здійснення винаходу сполука має (5)-конфігурацію.
Розподіл рацемічних сумішей сполук можуть здійснювати будь-яким з численних методів, відомих в цій області техніки. Приклад методу включає фракційну перекристалізацію з використанням хіральної розділяючої кислоти, яка є оптично активною солеутворюючою органічною кислотою. Придатними розділялючими агентами для методів Ффракційної перекристалізації є, наприклад, оптично активні кислоти, як-от О- і І-форми винної кислоти, діацетилвинна кислота, дибензоїлвинна кислота, мигдальна кислота, яблучна кислота, молочна кислота або різні оптично активні камфорсульфонові кислоти, як-от ВД-камфорсульфонова кислота. Інші розділяючі агенти, придатні для методів фракційної кристалізації, включають в себе стереоїзомерно чисті форми са-метилбензиламіну (наприклад, 5 і К-форми або діастереомерно чисті форми), 2-фенілгліцинол, норефедрин, ефедрин, М-метилефедрин, циклогексилетиламін, 1,2-діаміноциклогексан тощо.
Розподіл рацемічних сумішей можуть також здійснювати елююванням на колонці, заповненій оптично активною розділялючою речовиною (наприклад, динітробензоїлфенілгліцином). Придатну композицію розчинників для елюювання може визначити фахівець у цій галузі.
Сполуки, описані в цьому документі, також включають таутомерні форми. Таутомерні форми виникають в результаті перестановки одиночного зв'язку з сусіднім подвійним зв'язком разом з супутньою міграцією протона. До таутомерних форм належать прототропні таутомери, що являють собою стани ізомерного протонування, що мають одну й ту саму емпіричну формулу і сумарний заряд. Приклади прототропних таутомерів включають в себе пари кетону-енолу, пари амідної-імідної кислоти, пари лактаму-лактиму, пари енаміну-іміну та кільцеві форми, де протон може займати два або більше положень гетероциклічної системи, наприклад, 1Н- і ЗН-імідазол, 1нН-, 2н- ї 4Н- 1,2,4-тріазол, 1Н- ї 2Н-ізоїндол, а також 1Н- і 2Н-піразол. Таутомерні форми можуть перебувати в рівновазі або стерично фіксуватися в одній формі шляхом відповідного заміщення.
Описані в цьому документі сполуки також можуть включати ізотопно-мічені сполуки за цим
Зо описом. "Ізотопно-» або "радіоізотопо-мічена" сполука являє собою сполуку за цим описом, в якій один або більше атомів замінені або заміщені атомом, що має атомну масу або масове число, відмінні від атомної маси або масового числа, які зазвичай можна виявити в природі (тобто зустрічаються в природі). Придатні радіонукліди, які можуть бути включені в сполуки за цим описом, включають в себе, але не обмежуються ними, "Н (також записується як О для дейтерію), ЗН (також записується як Т для тритію), "С, 190, 140, 19М, 79М, 750,, 170, 180), 8, 355, зв, 82гВг, "ВГ, "Вт, 77Вг, 128|, 124), 125| и 191|, Наприклад, один або більше атомів водню в сполуці за цим описом можуть бути заміщені атомами дейтерію (наприклад, один або більше атомів водню Сі- алкільної групи формул (І), (І) або (ІП) або сполуки таблиці 1 можуть бути необов'язково заміщені атомами дейтерію, наприклад -СНз заміщений -СОз). Термін "сполука", в контексті цього документа, означає включення всіх стереоізомерів, геометричних ізомерів, таутомерів і ізотопів зображених структур, якщо тільки назва не вказує на конкретний стереоіїзомер. Сполуки, що ідентифікуються в цьому документі за назвою або структурою як одна конкретна таутомерна форма, призначені для включення інших таутомерних форм, якщо не вказано інше.
Всі сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути виявлені разом з іншими речовинами, як-от вода та розчинники (наприклад, гідрати і сольвати), або їх можна виділити.
У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки, описані в цьому документі, або їхні солі є по суті виділеними. "По суті виділений" означає, що сполука щонайменше частково або по суті відділена від середовища, в якому вона утворилася або була виявлена. Часткове розділення може включати, наприклад, композицію, збагачену описаними в цьому документі сполуками.
Суттєве розділення може включати композиції, що містять щонайменше близько 50 95, щонайменше близько 6095, щонайменше близько 7095, щонайменше близько 80 95, щонайменше близько 9095, щонайменше близько 9595, щонайменше близько 97 95 або щонайменше близько 99 95 за масою сполук, описаних у цьому документі, або їх сіль. Методи виділення сполук та їх солей є рутинними в цій області техніки.
Фраза "фармацевтично прийнятний" використовується в цьому документі для позначення таких сполук, речовин, композицій та/або дозованих форм, які в рамках раціонального медичного рішення є придатними для застосування при контакті з тканинами людей і тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції або іншої проблеми або ускладнення бо пропорційно розумному співвідношенню користі/ризику.
Вирази "температура навколишнього середовища" або "кімнатна температура", або "кт", в контексті цього документа, зрозумілі в цій області техніки та стосуються, в цілому, температури, наприклад реакційної температури, яка становить приблизно температуру, за якої проводять реакцію, наприклад температура від близько 20 "С до близько 30 С.
Цей винахід також включає фармацевтично прийнятні солі сполук, описаних у цьому документі. В контексті цього документа, термін "фармацевтично прийнятні солі" стосується похідних розкритих сполук, причому вихідна сполука модифікується шляхом перетворення її кислотного або основного фрагмента у його сольову форму. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, але не обмежуються цим, солі мінеральних або органічних кислот і основних залишків, як-от аміни; лужні або органічні солі кислотних залишків, як-от карбонові кислоти; тощо. Фармацевтично прийнятні солі за цим винаходом включають традиційні нетоксичні солі вихідної сполуки, утворені, наприклад, з нетоксичних неорганічних або органічних кислот. Фармацевтично прийнятні солі за цим винаходом можуть бути синтезовані з вихідної сполуки, яка містить основний або кислотний фрагмент, звичайними хімічними методами. Як правило, такі солі можуть бути отримані взаємодією форм цих сполук у вигляді вільної кислоти або основи зі стехіометричною кількістю відповідної основи, або кислоти у воді, або в органічному розчиннику, або в їх суміші; як правило, неводні середовища, як-от етер, етилацетат, етанол, спирти (наприклад метанол, етанол, ізопропанол або бутанол) або ацетонітрил (АСМ), є бажаними. Перелік відповідних солей можна знайти в Кептіпдіоп'є
Рпаптасешііса! Зсіепсев5, 171йп ед., Маск Рибіїхпіпд Сотрапу, Еазіюоп, Ра., 1985, р. 1418 ї доигпа! ої Ріпаптасеціїса! бсіепсе, 66, 2 (1977), кожна з публікацій включена в цей документ шляхом посилання в повному обсязі.
В контексті цього документа, терміни "суб'єкт", "Індивід" або "пацієнт" використовуються як взаємозамінні та стосуються будь-якої тварини, зокрема ссавців, переважно мишей, пацюків, інших гризунів, кроликів, собак, кішок, свиней, великої рогатої худоби, вівці, коней або приматів та найпереважніше людей У деяких варіантах здійснення винаходу "суб'єкт", "індивід" або "пацієнт" потребує зазначеного лікування.
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітори вводять у терапевтично ефективній кількості. У контексті цього документа фраза "терапевтично ефективна кількість" стосується
Зо кількості активної сполуки або фармацевтичного агента, що викликає біологічну або медичну реакцію в тканині, системі, тварині, індивіді або людині, бажану для дослідника, ветеринара, лікаря або іншого клініциста. У деяких варіантах здійснення винаходу дозування сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, що вводяться пацієнтові чи індивіду, становить від близько 1 мг до близько 2 г, від близько 1 мг до близько 1000 мг, від близько 1 мг до близько 500 мг, від близько 1 мг до близько 200 мг, від близько 1 мг до близько 100 мг, від близько 1 мг до 50 мг або від близько 50 мг до близько 500 мг. У деяких варіантах здійснення винаходу дозування сполуки або її фармацевтично прийнятної солі становить близько 200 мг.
У контексті цього документа, термін "лікувати" або "лікування" стосується одного або більше з наведеного: (1) пригнічення захворювання; наприклад пригнічення захворювання, стану або порушення у людини, яка відчуває або проявляє патологію або симптоматику захворювання, стану або порушення (тобто зупиняється подальший розвиток патології та/або симптоматики); (2) полегшення захворювання; наприклад полегшення захворювання, стану або порушення у індивіда, який відчуває або проявляє патологію або симптоматику захворювання, стану або порушення (тобто зворотній перебіг патології або симптоматики), як-от зниження тяжкості захворювання; або (3) запобігання захворюванню, стану або порушенню у індивіда, який може бути схильний до цього захворювання, стану або порушення, але ще не відчуває або не проявляє патологію або симптоматику цього захворювання. У деяких варіантах здійснення винаходу лікування стосується пригнічення або полегшення захворювання. У деяких варіантах здійснення винаходу лікування являє собою запобігання захворюванню.
БО Комбіновані види терапії
Описані в цьому документі способи можуть додатково включати в себе введення одного або більше додаткових терапевтичних агентів. Один або більше додаткових терапевтичних агентів можна вводити пацієнтові одночасно або послідовно.
У деяких варіантах здійснення винаходу додатковий терапевтичний агент являє собою антагоніст І/-б6 або антагоніст його рецептора. У деяких варіантах здійснення винаходу антагоніст рецептора 1-6 являє собою тоцилізумаб.
У деяких варіантах здійснення винаходу додатковий терапевтичний агент являє собою інгібітор МОР-1. У деяких варіантах здійснення винаходу додатковий терапевтичний агент являє собою інгібітор МІРІВ. У деяких варіантах здійснення винаходу додатковий терапевтичний 60 агент являє собою інгібітор І/-2К. У деяких варіантах здійснення винаходу додатковий терапевтичний агент являє собою інгібітор П/-1К. У деяких варіантах здійснення винаходу додатковий терапевтичний агент являє собою інгібітор ТМЕ-а.
У деяких варіантах здійснення винаходу додатковий лікарський засіб являє собою анти-
СО025 антитіло. У деяких варіантах здійснення винаходу анти-СО25 антитіло являє собою даклізумаб.
У деяких варіантах здійснення винаходу додатковий терапевтичний агент являє собою інгібітор ІС -1рД.
У деяких варіантах здійснення винаходу додатковий терапевтичний агент являє собою антагоніст рецептора 1/1 (І 1Ка). У деяких варіантах здійснення винаходу антагоніст рецептора
І.1 (Ка) являє собою анакінру.
У деяких варіантах здійснення винаходу додатковий терапевтичний агент являє собою кортикостероїд. У деяких варіантах здійснення винаходу кортикостероїд являє собою преднізон.
У деяких варіантах здійснення винаходу будь-який з попередніх додаткових терапевтичних агентів застосовується в додатковій комбінації з кортикостероїдом (наприклад, преднізоном).
У деяких варіантах здійснення винаходу додаткові терапевтичні агенти включають в себе тоцилізумаб і кортикостероїд. У деяких варіантах здійснення винаходу додаткові терапевтичні агенти включають в себе тоцилізумаб і преднізон.
Фармацевтичні рецептури та дозовані форми
При використанні в якості лікарських засобів інгібітори шляху ХАКІ або їх фармацевтично прийнятні солі можуть вводити у формі фармацевтичних композицій. Ці композиції можуть готувати способом, добре відомим у фармацевтичній області, і можуть застосовувати різними шляхами, залежно від того, чи бажане місцеве або системне лікування, а також залежно від ділянки, що підлягає лікуванню. Призначення може бути місцевим (в тому числі трансдермальним, епідермальним, офтальмологічним та на слизові оболонки, включаючи інтраназальну, вагінальну та ректальну доставку), легеневим (наприклад, шляхом інгаляції або інсуфляції порошків або аерозолів, зокрема небулайзером; інтратрахеально або інтраназально), пероральним або парентеральним. Парентеральне введення включає в себе внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, підшкірне, внутрішньочеревинне, внутрішньом'язове або ін'єкційне або інфузійне введення; або внутрішньочерепне, наприклад, інтратекальне або
Зо інтравентрикулярне введення. Парентеральне введення може здійснюватися у вигляді однієї болюсної дози, або може здійснюватися, наприклад, за допомогою насоса для безперервної перфузії. Фармацевтичні композиції та рецептури для місцевого застосування можуть включати в себе трансдермальні пластири, мазі, лосьйони, креми, гелі, краплі, супозиторії, спреї, рідини і порошки. Можуть потребуватися або бути бажаними традиційні фармацевтичні носії, водні, порошкові або маслянисті основи, загусники тощо.
Цей винахід також включає фармацевтичні композиції, які містять в якості активного інгредієнту описаний в цьому документі інгібітор шляху ЧУЧАКІ або його фармацевтично прийнятну сіль, в комбінації з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями (допоміжними речовинами). У деяких варіантах здійснення композиція придатна для місцевого введення. Під час виготовлення композицій активний інгредієнт зазвичай змішують з допоміжною речовиною, розводять допоміжною речовиною або заключають в такий носій у формі, наприклад, капсули, саше, паперового пакету або іншого контейнера. Коли допоміжна речовина служить розчинником, вона може бути твердою, напівтвердою або рідкою речовиною, яка діє в якості носія, несучого середовища або середовища для активного інгредієнта. Таким чином, композиції можуть бути у формі таблеток, пігулок, порошків, пастилок, саше, каше, еліксирів, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолів (у вигляді твердого або рідкого середовища), мазей, що містять, наприклад, до 10 95 за масою активної сполуки, м'яких та твердих желатинових капсул, супозиторіїв, стерильних розчинів для ін'єкцій або стерильних упакованих порошків.
Під час приготування рецептури активна сполука може бути подрібнена для забезпечення відповідного розміру частинок перед об'єднанням з іншими інгредієнтами. Якщо активна сполука по суті нерозчинна, її можна подрібнювати до розміру частинок менше ніж 200 меш.
Якщо активна сполука по суті є розчинною у воді, розмір частинок можна скоректувати подрібненням, щоб забезпечити по суті рівномірний розподіл в рецептурі, наприклад, близько 40 меш.
Інгібітори шляху ЧАК! можуть подрібнюватись з використанням відомих процедур подрібнення, як-от вологе подрібнення, для отримання розміру частинок, що підходить для формування таблеток і для інших типів рецептур. Тонкодисперсні (що складаються з наночастинок) препарати селективних інгібіторів "АКТ можуть бути приготовані за допомогою бо відомих у цій області техніки процесів, наприклад, див. міжнародну заявку Мо МО 2002/000196.
Деякі приклади придатних допоміжних речовин включають в себе лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбіт, маніт, крохмаль, аравійську камедь, фосфат кальцію, альгінати, трагакант, желатин, силікат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, полівінілпіролідон, целюлозу, воду, сироп і метилцелюлозу. Рецептури можуть додатково включати: змащувальні речовини, як-от тальк, стеарат магнію та мінеральне масло; змочуючі речовини; емульгуючі та суспендуючі агенти; консервуючі агенти, як-от метил і пропілгідроксибензоати; підсолоджуючі агенти та ароматизуючі агенти. Композиції за цим винаходом можуть бути складені так, щоб забезпечити швидке, уповільнене або відстрочене вивільнення активного інгредієнта після введення пацієнтові з використанням процедур, відомих в цій області техніки.
Композиції можуть бути складені у вигляді одиничної дозованої форми, причому кожна доза містить від близько 5 до близько 1000 мг (1 г), зазвичай від близько 100 до близько 500 мг, активного інгредієнта. Термін "одиничні дозовані форми" стосується фізично дискретних одиниць, придатних в якості одиничних дозувань для людей та інших ссавців, причому кожна одиниця містить заздалегідь визначену кількість активної речовини, розраховану для отримання бажаного терапевтичного ефекту, в поєднанні з придатним фармацевтичним наповнювачем.
У деяких варіантах здійснення винаходу композиції за цим винаходом містять від близько 5 до близько 50 мг активного інгредієнта. Фахівець середньої кваліфікації у цій області техніки зрозуміє, що в цьому винаході здійснюються композиції, що містять від близько 5 до близько 10, від близько 10 до близько 15, від близько 15 до близько 20, від близько 20 до близько 25, від близько 25 до близько 30, від близько 30 до близько 35, від близько 35 до близько 40, від близько 40 до близько 45 або від близько 45 до близько 50 мг активного інгредієнта.
У деяких варіантах здійснення винаходу композиції за цим винаходом містять від близько 50 до близько 500 мг активного інгредієнта. Фахівець середньої кваліфікації у цій області техніки зрозуміє, що в цьому винаході здійснюються композиції, що містять від близько 50 до близько 100, від близько 100 до близько 150, від близько 150 до близько 200, від близько 200 до близько 250, від близько 250 до близько 300, від близько 350 до близько 400 або від близько 450 до близько 500 мг активного інгредієнта.
У деяких варіантах здійснення винаходу композиції за цим винаходом містять від близько 500 до близько 1000 мг активного інгредієнта. Фахівець середньої кваліфікації у цій області
Зо техніки зрозуміє, що в цьому винаході здійснюються композиції, що містять від близько 500 до близько 550, від близько 550 до близько 600, від близько 600 до близько 650, від близько 650 до близько 700, від близько 700 до близько 750, від близько 750 до близько 800, від близько 800 до близько 850, від близько 850 до близько 900, від близько 900 до близько 950 або від близько 950 до близько 1000 мг активного інгредієнта.
У схожих дозуваннях можуть використовувати сполуки, описані в цьому документі, в способах і застосуваннях за цим винаходом.
Активна сполука може бути ефективною в широкому діапазоні дозувань і зазвичай вводиться в фармацевтично ефективній кількості. Проте зрозуміло, що кількість сполуки, яка фактично вводиться, як правило, визначається лікарем з урахуванням відповідних обставин, в тому числі патологічного стану, що підлягає лікуванню, обраного шляху введення, конкретної сполуки, яка вводиться, віку, маси та реакції конкретного пацієнта, тяжкості симптомів у пацієнта, тощо.
Для приготування твердих композицій, як-от таблетки, основний активний інгредієнт змішують з фармацевтичним наповнювачем для формування твердої преформовочної композиції, що містить гомогенну суміш сполуки за цим винаходом. При приведенні цих преформовочних композицій до однорідності, активний інгредієнт, як правило, рівномірно розподіляється по всій композиції таким чином, щоб композицію можна було легко розділити на однаково ефективні одиничні дозовані форми, як-от таблетки, пігулки і капсули. Цю тверду преформовочну суміш потім розділяють на одиничні дозовані форми описаного вище типу, що містять, наприклад, від 0,1 до близько 1000 мг активного інгредієнта за цим винаходом.
Таблетки або пілюлі за цим винаходом можуть покривати оболонкою або іншим чином компонувати для отримання дозованої форми, що забезпечує перевагу пролонгованої дії.
Наприклад, таблетка або пілюля може містити внутрішнє дозування та зовнішній компонент дозування, причому останній може розташовуватися у вигляді оболонки поверх першої. Два компоненти можуть бути розділені кишковорозчинним шаром, який протистоїть розпаду в шлунку та дає змогу внутрішньому компоненту проходити неушкодженим в дванадцятипалу кишку або затримуватися при вивільненні. Для таких кишковорозчинних шарів або покриттів можуть бути використані різні речовини, такі речовини включають в себе низку полімерних кислот і сумішей полімерних кислот з такими речовини як шелак, цетиловий спирт і ацетат бо целюлози.
Рідкі форми, в які можуть бути включені сполуки та композиції за цим винаходом для перорального або ін'єкційного введення, включають в себе водні розчини, придатні ароматизовані сиропи, водні або масляні суспензії та ароматизовані емульсії з харчовими оліями, як-от бавовняна олія, кунжутна олія, кокосова олія або арахісова олія, а також еліксири та аналогічні фармацевтичні носії.
Композиції для інгаляції або інсуфляції включають в себе розчини та суспензії в фармацевтично прийнятних водних або органічних розчинниках, або їх суміші, і порошки. Рідка або тверда композиція може містити відповідні фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, як описано вище. У деяких варіантах здійснення винаходу композиції вводять пероральним або назальним шляхом через дихальні шляхи для отримання місцевого або системного ефекту.
Композиції можна наносити шляхом розпилення з використанням інертних газів. Розчини для розпилення можна вдихати безпосередньо з пристрою для розпилення, або пристрій для розпилення можна приєднати до маски для обличчя, накидки або дихального апарату з переміжним позитивним тиском. Розчин, суспензію або порошкоподібні композиції можуть вводити перорально або назально з пристроїв, що доставляють рецептуру відповідним чином.
Рецептури для місцевого застосування можуть містити один або більшу кількість традиційних носіїв. У деяких варіантах здійснення винаходу мазі можуть містити воду й один або більше гідрофобних носіїв, вибраних з, наприклад, рідкого парафіну, поліоксіетилен- алкілового етеру, пропіленгліколю, білого вазеліну тощо. Композиції носіїв для кремів можуть базуватися на воді в комбінації з гліцерином і одним або більше іншими компонентами, наприклад гліцеринмоностеаратом, ПЕГ-гліцеринмоностеаратом і цетилстеариловим спиртом.
Гелі можуть бути складені з використанням ізопропілового спирту та води, відповідно в комбінації з іншими компонентами, як-от, наприклад, гліцерин, гідроксіетилцелюлоза тощо. У деяких варіантах здійснення винаходу рецептури для місцевого застосування містять щонайменше близько 0,1; щонайменше близько 0,25; щонайменше близько 0,5; щонайменше близько 1; щонайменше близько 2 або щонайменше близько 5 мас. 956 сполуки, описаної в цьому документі. Рецептури для місцевого застосування можуть відповідно упаковувати в туби, наприклад, по 100 г, які за бажанням можуть доповнюватися інструкціями з лікування обраного показання, наприклад псоріазу або іншого шкірного захворювання.
Кількість сполуки або композиції, яка вводиться пацієнтові, варіюватиметься залежно від того, що вводять, мети введення, як наприклад профілактика або терапія, стану пацієнта, способу введення тощо. У терапевтичних застосуваннях композиції можуть вводити пацієнту, який вже страждає на захворювання, в кількості, достатній для лікування або щонайменше послаблення симптомів захворювання або його ускладнень. Ефективні дози будуть залежати від хворобливого стану, що піддається лікуванню, а також від рішення лікуючого лікаря залежно від факторів, як-от тяжкість захворювання, вік, маса тіла і загальний стан пацієнта, тощо.
Композиції, що вводяться суб'єкту, можуть знаходиться в формі фармацевтичних композицій, описаних вище. Ці композиції можуть бути стерилізовані традиційними способами стерилізації або пройти стерильну фільтрацію. Водні розчини можуть бути упаковані для використання як є або ліофілізовані, причому ліофілізований препарат перед введенням об'єднують зі стерильним водним носієм. Зазвичай рН препаратів сполуки становить від З до 11, більш переважно від 5 до 9 і найбільш переважно від 7 до 8. Мається на увазі, що використання певних вищезазначених допоміжних речовин, носіїв або стабілізаторів призведе до утворення фармацевтичних солей.
Терапевтична доза сполуки за цим винаходом може варіюватися відповідно до, наприклад, конкретного застосування, для якого здійснюється лікування, способу введення сполуки, здоров'я і стану пацієнта, а також від рішення лікаря, який призначає препарат. Пропорція або концентрація сполуки, описаної в цьому документі, у фармацевтичній композиції можуть варіюватися залежно від низки факторів, включаючи дозу, хімічні властивості (наприклад, гідрофобність) і шлях введення. Наприклад, сполуки, описані в цьому документі, можуть знаходитися у водному фізіологічному буферному розчині, що містить від близько 0,1 до близько 10 95 мас./об. сполуки, для парентерального введення. Деякі типові діапазони доз складають від близько 1 мкг/кг до близько 1 г/кг маси тіла на добу. У деяких варіантах здійснення винаходу діапазони доз складають від близько 0,01 мг/кг до близько 100 мг/кг маси тіла на добу. Дозування, ймовірно, буде залежати від таких змінних, як тип і ступінь прогресування захворювання або порушення, загальний стан здоров'я конкретного пацієнта, відносна біологічна ефективність вибраної сполуки, композиція наповнювача та спосіб введення препарату. Ефективні дози можуть бути екстрапольовані з кривих доза-відповідь, отриманих з експериментів іп міго або на дослідних системах з модельними тваринами. 60 Композиції за цим винаходом можуть додатково включати один або більше додаткових фармацевтичних агентів, як-от хіміотерапевтична, стероїдна, протизапальна сполука або імунодепресант, приклади яких перераховані в цьому документі.
Набори
В цей винахід також включені фармацевтичні набори, що використовуються, наприклад, при лікуванні і/або запобіганні пов'язаних із цитокінами захворювань або порушень, як-от СК5, які включають в себе один або більше контейнерів, що вміщають фармацевтичну композицію, яка містить терапевтично ефективну кількість описаної в цьому документі сполуки. Такі набори можуть також включати, при бажанні, один або більше різних компонентів звичайних фармацевтичних наборів, як-от, наприклад, контейнери з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, додаткові контейнери тощо, що буде очевидно фахівцям в цій області техніки. У цей набір також можуть бути включені інструкції, як у вигляді листків-вкладишів, так і у вигляді етикеток, із зазначенням кількості компонентів, що вводяться, рекомендації щодо застосування та/або рекомендації по змішуванню компонентів.
ПРИКЛАДИ
Цей винахід буде більш детально описаний за допомогою конкретних прикладів. Наступні приклади запропоновані для пояснювальних цілей і не направлені на обмеження цього винаходу будь-яким чином. Спеціалісти в цій області техніки легко розпізнають низку некритичних параметрів, які можна змінити або модифікувати з отриманням по суті ідентичних результатів. Сполуки з прикладів, які були визначені як інгібітори ЗАК відповідно до щонайменше одного аналізу, описані в цьому документі.
Приклад А. Аналіз активності кінази ЗАК іп міго
Інгібітори шляху ЧУАКІ, які можуть застосовувати для лікування пов'язаних з цитокінами захворювань або порушень, досліджують на інгібуючу активність мішеней ЧАК відповідно до наступного аналізу іп міго, описаного в РагкК еї аї., Апаїуїйса! Віоспетівігу 1999, 269, 94-104.
Експресують каталітичний домен УАКІ1 людини (а.к. 837-1142), УАК2 (а.к. 8288-1132) і ЗАКЗ (ак. 781-1124) з М-кінцевим маркером Ніх з використанням бакуловірусу в клітинах комах і очищають його. Каталітичну активність "АКТ, ЗХАК2 або ЗАКЗ аналізували шляхом вимірювання фосфорилювання біотинільованого пептиду. Фосфорильований пептид виявляли методом гомогенної часороздільної флуоресценції (англ. потодепоиз пе гезоїмей ПЯпогезсепсе, НТЕРЕ).
Зо Концентрації ІСво сполук вимірюють для кожної кінази в реакційних сумішах об'ємом 40 мікролітрів, які містять фермент, АТФ і 500 нМ пептид в 50 мМ Тріс (рН 7,8) буфері зі 100 мМ масі, 5 мМ ДТТ і 0,1 мг/мл (0,01 95) БСА. Щодо вимірювань 1їмМ ІСвзо, концентрація АТФ в реакційній суміші становить 1 мМ. Реакції проводять при кімнатній температурі протягом 1 години, а потім зупиняють за допомогою 20 мкл 45 мМ ЕДТА, 300 нМ ЗА-АРС, 6 нм Еи-Руго в аналітичному буфері (Регкіп ЕІтег, м. Бостон, штат Массачусетс, США). Зв'язування з міченим європієм антитілом займає 40 хвилин, і сигнал НТКЕ вимірювали на зчитувачі для планшетів
Еивіоп (РегКіп ЕІтег, м. Бостон, штат Массачусетс, США). Сполуки в таблиці 1 досліджували в цьому аналізі, і показано, що вони мають значення ІСзхо, наведені в таблиці 1.
Приклад В. Індукований анти-СОЗ антитілами синдром вивільнення цитокінів у мишей ВАГ В/с
Інгібітори шляху ЗХАК1 можна тестувати на ефективність проти СКЗ відповідно до аналізу іп мімо, описаному в ЕРеїтап, С. еї аї. Сііп. Ехр. 9. Іттипої., 1991, 86, 537-543. Зокрема, в цьому дослідженні можна перевіряти здатність сполуки знижувати або полегшувати синдром вивільнення цитокінів (СКЗ), індукований анти-СОЗ антитілами, у мишей ВАЇ В/с. Антитіло, клон 145-2С11, являє собою імуноглобулін С (Ід) хом'яка МоАб, який є специфічним по відношенню до є-ланцюга мишачої молекули СОЗ (І ео, О. еї аї., Ргос. Майї). Асад. 5сі. ОБА, 1987, 34, 1374).
Обробка 145-2С11 індукує високоафінні рецептори І//-2 на поверхні Т-клітин селезінки і призводить до вивільнення деяких цитокінів, як-от фактор некрозу пухлини (ТМЕ-а), 1--2, 1-3, І - 6 та інтерферон-гамма (ІЕМ-у) (Реїгтап, еї а. Єиг. у. Іттипої. 1990, 20, 509-515 и АїІдге, М. еї аї.,
Ешиг. уУ. Іттипої., 1990, 707). Вивільнення цих цитокінів призводить до поведінкових змін (наприклад, втрата активності, пілоерекція тощо) у тварин.
А. Матеріали та методи - й -8 тижнів дослідження:
рандомізовані в чотири (4) групи по вісім (8) мишей.
Як показано в літературі введення анти-СОЗ3 антитіла (клон 145-2С11) індукує синдром
Обгрунтування: вивільнення цитокінів їі служить моделлю, за допомогою якої можна вивчати ефективність потенційної терапії.
В ході цього дослідження тварин замінювати не
Заміна будуть.
АСинтез і отримання сполуки 1 З таблиці 1 або 311-11-І(З-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1- іл)азетидин-3-іліацетонітрилу та його солі адипінової кислоти можна знайти, наприклад, в публ. патенту США Мо 2011/0224190, поданій 9 березня 2011 року, публ. патенту США ЖМо 2013/0060026, поданій 6 вересня 2012 року, і публ. патенту США Мо 2014/0256941, поданій 5 березня 2014 року, кожна з яких включена в цей документ шляхом посилання в повному обсязі.
В. Схема експерименту
Основною метою цього дослідження було перевірити здатність інгібітору шляху ЧАК (наприклад, сполуки 1) знижувати або полегшувати синдром вивільнення цитокінів (СКЗ), індукований анти-СОЗ антитілами, у мишей ВАГВ/с.. Для цього одноденного дослідження використовували всього тридцять дві (32) миші ВАГ В/с. Перед введенням дози досліджуваного препарату тварин зважували і відстежували протягом ходу експерименту. На день 0 за одну (1) годину до введення анти-СОЗ антитіла давали у вигляді однієї дози носій (0,5 95 метилцелюлоза) або сполуку 1 через шлунковий зонд (П/О) тваринам 2-4 груп, як показано в таблиці 1А. Група 1 слугувала "наївними" контролями і не отримувала лікування. Після 1 години попереднього лікування носієм або сполукою 1 тваринам в групах 2-4 вводили 10 мкг анти-
СОЗзє антитіла (клон 145-2С11) за допомогою внутрішньовенної ін'єкції (В/В) з метою індукувати
СЕ5. Усіх тварин піддавали евтаназії шляхом вдихання СО»: через 1,5 години після введення анти-СОЗ антитіла. Збирали цільну кров за допомогою серцевої пункції в пробірки з КеЕДТА і зберігали на льоду до виконання виділення плазми. Плазму збирали та зберігали при температурі -80 "С до виконання мультиплексного аналізу на цитокіни.
Таблиця 1А
Дизайн дослідження
Кількі Попер. Графік | Анти-СОЗ Графік ількість . . . . (П/0) доз (В/В)) плазми - 1 Віюамці «Наївні бо хвилині 2-4 1,9 ГОДИНИ збір плазми для 2 | в/самці |Носій.//-:/ // | після . Сполука 1 (60 перед введення мультиплексного
Цільна кров за
Сполука 1 (120 допомогою 4 8в/самці щ серцевої мг/кг) Як пункції (пробірки з
КгЕДТА)
С. Експериментальні процедури
І. Попереднє лікування досліджуваним препаратом
На день 0 тваринам вводили дози з носієм або досліджуваними препаратами або сполукою 1, як показано в таблиці ТА. Група 2 отримувала одну дозу носія (0,5 965 метилцелюлоза) шляхом П/О по 0,1 мг/20 г. Група З отримувала одну дозу 60 мг/мл сполуки 1 шляхом П/О по 0,1 мг/20 г. Група 4 отримувала одну дозу 120 мг/мл сполуки 1 шляхом П/О по 0,1 мг/20 г. Група 1 слугувала "наївними" контролями і не отримувала лікування.
І. Введення анти-СОЗє антитіла
Через одну (1) годину після введення досліджуваного препарату групам 2-4 вводили анти-
СОЗзє антитіло (клон 145-2С11) шляхом В/В ін'єкції. Кожна тварина в групах 2-4 отримувала 10 мкг анти-СОЗ:х антитіла в 0,1 мл.
І. Прижиттєвий моніторинг
Після введення анти-СОЗ антитіла тварини перебували під пильним наглядом на предмет ознак нездужання, викликаного виникшою системною запальною реакцією. Піддавали евтаназії тварин, які не могли самостійно існувати, холодних на дотик або вмираючих. Вмираючих тварин піддавали евтаназії шляхом вдихання СО», збирали кров за допомогою серцевої пункції і відокремлювали плазму.
ІМ. Умертвіння
Через півтори (1,5) години після введення анти-СОЗ антитіла всіх тварин піддавали евтаназії шляхом вдихання СО».
М. Відбір зразків
Після умертвіння збирали цільну кров у кожної тварини за допомогою серцевої пункції в пробірки з Ко»ЕДТА. Кров центрифугували і збирали плазми в кріофлакони. Плазму заморожували і зберігали при -80 "С для подальшого мультиплексного аналізу цитокінів.
МІ. Мультиплексний аналіз цитокінів
Зразки плазми розморожують на льоду і використовують для мультиплексного аналізу цитокінів відповідно до протоколу виробника (ТПепторРівпег).
Юр. Результати
Зо Сполука 1 дозозалежним чином інгібувала концентрації ІЇ -6 в компартменті крові (ФІГ. 1). Це слугує підтвердженням біологічної активності, що спостерігається в доклінічній моделі Соп А, описаній нижче в прикладі С. Непарний односторонній дисперсійний аналіз (АМОМА), що включає тест множинного порівняння Сідака, виконували з використанням СгарпРай Ргізхт (версія 4.00; сСгарпРай Зоймаге, м. Сан-Дієго, штат Каліфорнія, США). Значення р « 0,05 вважали статистично значущим.
Приклад С. Індукований конканаваліном А синдром вивільнення цитокінів
Конканавалін А (Соп А) являє собою селективний мітоген Т-лімфоцитів, що призводить до значного вивільнення запальних цитокінів і проліферації СО4 ії СО8 Т-клітин. Як показано в літературі, ін'єкція Соп-А індукує синдром вивільнення цитокінів і слугує моделлю, за допомогою якої можна досліджувати ефективність терапії синдрому вивільнення цитокінів (сапіпег, Р. аї аї.
НераїоІоду, 1995, 21, 190-198). Реакція на мітоген залежить від експресії Т-клітинного рецептора. У тварин спостерігаються поведінкові зміни, як-от лихоманка, нездужання, гіпотензія, гіпоксія, підвищена проникність капілярів і потенційна поліорганна токсичність.
А. Матеріали та методи . . 6-8 тижнів дослідження:
11111111 п'ять 5) груп по вісім (8) мишей.
Як показано в літературі, введення Соп-А індукує
Обгрунтування: синдром вивільнення цитокінів і слугує моделлю, за допомогою якої можна вивчати ефективність потенційної терапії.
В. Схема експерименту
Конкретно, в цьому дослідженні досліджують здатність селективного інгібітору 9УАКІ1 (наприклад, сполуки 1, таблиця 1) знижувати або полегшувати у мишей ВАЇВ/с синдром вивільнення цитокінів (СК), індукований Соп А. Для цього одноденного дослідження використовували всього сорок (40) мишей ВАЇВ/с. Перед введенням дози досліджуваного препарату тварин зважували і відстежували протягом ходу експерименту. На день 0 за шістдесят (60) хвилин до введення Соп А давали у вигляді однієї дози носій (0,5 95 метилцелюлоза) або сполуку 1 (60 і 120 мг/кг) через шлунковий зонд (П/О) тваринам 2-4 груп, як показано в таблиці 2А. Група 1 слугувала "наївними" контролями і не отримувала лікування.
Після 45 хвилин попереднього лікування носієм або сполукою 1 тваринам в групах 2-4 вводили 20 мг/кг Соп А за допомогою внутрішньовенної ін'єкції (В/В) з метою індукувати СК5. Усіх тварин піддавали евтаназії за допомогою вдихання СОг через дві години після введення Соп А.
Збирали цільну кров за допомогою серцевої пункції в пробірки з КгЕДТА і зберігали на льоду до виконання виділення плазми. Плазму збирали та зберігали при температурі -80 90 до виконання мультиплексного аналізу на цитокіни.
Таблиця 2А
Дизайн дослідження тин рю? ДОР трон сл тонн нення
Група введення | Соп-А (В/В) | умертв./збір | Кінцеві точки тварин (П/0) доз плазми 1 -. |Через 2 години після (60 мг/кг) За 60 СопА Збір плазми для хвилин до Цільна кров| мультиплексного
СопА за аналізу цитокінів 4 10 Сполука 1 (120 я допомогою мг/кг) серцевої пункції
С. Експериментальні процедури
День -1
Зважували тварин і розраховували дозу Соп-А (20 мг/кг).
У відповідних дозах готували носій і сполуку 1.
День 0
І. Попереднє лікування досліджуваним препаратом
На день 0 тваринам вводили дози з носієм або сполукою 1, як показано в таблиці 2А. Група 1 слугувала "наївними" контролями і не отримувала лікування. Група 2 отримувала одну дозу носія (0,5 96 метилцелюлоза) шляхом П/О по 0,1 мг/20 г. Група З отримувала одну дозу 60 мг/мл сполуки 1 шляхом П/О по 0,1 мг/20 г. Група 4 отримувала одну дозу 120 мг/мл сполуки 1 шляхом П/О по 0,1 мг/20 г.
І. Введення Соп-А
Через шістдесят (60) хвилин після введення досліджуваного препарату вводили Соп-А за допомогою В/В ін'єкцій групам 2-4. Кожна тварина в групах 2-4 отримувала 20 мг/кг Соп-А в 0,2 мл.
І. Прижиттєвий моніторинг
Після введення Соп-А тварини перебували під пильним наглядом на предмет ознак нездужання, викликаного виникшою системною запальною реакцією.
ІМ. Умертвіння
Через дві години після введення Соп-А всіх тварин піддавали евтаназії шляхом вдихання
Со».
М. Відбір зразків
Після умертвіння збирали цільну кров у кожної тварини за допомогою серцевої пункції в пробірки з Ко»ЕДТА. Кров центрифугували і збирали плазми в кріофлакони. Плазму заморожували і зберігали при -80 "С для подальшого мультиплексного аналізу цитокінів.
МІ. Мультиплексний аналіз цитокінів
Зразки плазми розморожують на льоду і використовують для мультиплексного аналізу цитокінів відповідно до протоколу виробника (ТПепторРівпег).
Юр. Результати
Сполука 1 дозозалежним чином інгібувала концентрації ІЇ-6 в компартменті крові (ФІГ. 2А).
Цей цитокін є ключовим посередником патофізіології СК5. Цитокіни ІЕМу і ЗМ-С5Е, що походять з Т-клітин, були також в значній мірі інгібовані, що дає підставу припускати, що сполука 1 має терапевтичний потенціал, що виходить за межі обмеженого механізму дії тоцилізумабу (тільки анти-Ї|Ї -6К) (ФІГ. 28 та 2С).
Рівні цитокінів, що походять з моноцитів і/або макрофагів, також знижувалися. Спостерігали статистично значуще дозозалежне зниження 1/-12 (ФІГ. ЗА), а також тенденції щодо лікувального ефекту з ІІ -14 (ФІГ. ЗВ) і І--18 (ФІГ. ЗС), що дає можливість припускати, що ЧУАКІ1 специфічне інгібування має терапевтичний потенціал серед типів імунних клітин, залучених в патологію СК5.
Важливо відзначити, що на цитокін 1-5 (ФІГ. 4) не впливало лікування сполукою 1, він є незалежним від ЗАКТ ії не залучений у патологію СК5. Ці дані свідчать про те, що основана на сполуці 1 ефективність не опосередкована значною неспецифічною імунною супресією.
Непарний односторонній дисперсійний аналіз (АМОМА), що включає тест множинного порівняння Сідака, виконували з використанням СгарпРай Ргізт (версія 4.00; СсгарпРай зопПмаге, м. Сан-Дієго, штат Каліфорнія, США). Значення р « 0,05 вважали статистично значущим.
Приклад 0. Приготування рецептур сполуки 1 з уповільненим вивільненням
Готували таблетки з уповільненим вивільненням (англ. Зивіаіпей геІеазе, ЗК), що містять сполуку 1, з допоміжними речовинами в кількостях, зазначених у таблицях. Протокол А застосовували до таблеток 5К1, протокол В застосовували до таблеток 5К2, протокол С застосовували до таблеток ЗКЗ і таблеток ЗК по 25 мг, а протокол Ю застосовували до таблеток ЗК4. Ці процедури описані в публ. патенту США Мо 2015/0065484, яка стосується дозованих форм сполуки 1 з уповільненим вивільненням.
Протокол А:
Стадія 1 Окремо просіюють сіль адипінової кислоти і сполуки 1, мікрокристалічну целюлозу, гіпромелози (МейШосеї! К100 ІМ і Метйосеї! КАМ) і лактози моногідрат.
Стадія 2 Переносять просіяні речовини зі стадії 1 у відповідний змішувач і змішують.
Стадія З Переносять суміш зі стадії 2 у відповідний гранулятор і змішують.
Стадія 4 Під час змішування додають очищену воду.
Стадія 5 Переносять гранули зі стадії 4 у відповідну сушарку і висушують до тих пір, поки втрата при сушінні (англ. І о55 оп агуіпуд, ГОЮ) не стане менше 3 95.
Стадія 6 Просіюють гранули зі стадії 5.
Стадія 7 Змішують просіяний магнію стеарат з гранулами зі стадії б у відповідному змішувачі.
Стадія 8 Пресують готову суміш зі стадії 7 на відповідному роторному таблетковому пресі.
Протокол В:
Стадія 1 Окремо просіюють сіль адипінової кислоти і сполуки 1, мікрокристалічну целюлозу, гіпромелозу та прежелатинізований крохмаль.
Стадія 2 Переносять просіяні речовини зі стадії 1 у відповідний змішувач і змішують.
Стадія З Переносять суміш зі стадії 2 у відповідний гранулятор і змішують.
Стадія 4 Під час змішування додають очищену воду.
Стадія 5 Переносять гранули зі стадії 4 у відповідну сушарку і висушують до тих пір, поки втрата при сушінні (ОО) не стане менше З 95.
Стадія 6 Просіюють гранули зі стадії 5.
Стадія 7 Окремо просіюють РоїЇуох, бутильований гідрокситолуол і колоїдний діоксид кремнію.
Стадія 8 Переносять гранули зі стадії б і речовини зі стадії 7 у відповідний змішувач і змішують.
Стадія 9 Додають до речовин зі стадії 8 магнію стеарат і продовжують змішування.
Стадія 10 Пресують готову суміш зі стадії 9 на відповідному роторному таблетковому пресі. бо Протокол С:
Стадія 1 Окремо через відповідне сито просіюють лактози моногідрат, сіль адипінової кислоти і сполуки 1, мікрокристалічну целюлозу і гіпромелози.
Стадія 2 Переносять просіяні речовини зі стадії 1 у відповідний змішувач і змішують.
Стадія З Переносять суміш зі стадії 2 у відповідний гранулятор і змішують.
Стадія 4 Під час змішування додають очищену воду.
Стадія 5 Через відповідне сито просіюють вологі гранули.
Стадія 6 Переносять гранули зі стадії 5 у відповідну сушарку і висушують до тих пір, поки втрата при сушінні (ОО) не стане менше З 95.
Стадія 7 Роздрібнюють гранули зі стадії 6.
Стадія 8 Змішують просіяний магнію стеарат з гранулами зі стадії 7 у відповідному змішувачі.
Стадія 9 Пресують готову суміш зі стадії 8 на відповідному роторному таблетковому пресі.
Протокол 0:
Стадія 1 Окремо через відповідне сито просіюють прежелатинізований крохмаль, сіль адипінової кислоти і сполуки 1, гіпромелозу і частину мікрокристалічної целюлози.
Стадія 2 Переносять просіяні речовини зі стадії 1 у відповідний змішувач і змішують.
Стадія З Переносять суміш зі стадії 2 у відповідний гранулятор і змішують.
Стадія 4 Під час змішування додають очищену воду.
Стадія 5 Через відповідне сито просіюють вологі гранули.
Стадія 6 Переносять гранули зі стадії 5 у відповідну сушарку і висушують до тих пір, поки втрата при сушінні (ОО) не стане менше З 95.
Стадія 7 Роздрібнюють гранули зі стадії 6.
Стадія 8 Просіюють решту мікрокристалічної целюлози і половину натрію бікарбонату.
Стадія 9 Переносять гранули зі стадії 7 і просіяні речовини зі стадії 8 у відповідний змішувач і змішують.
Стадія 10 Просіюють решту натрію бікарбонату і змішують із сумішшю зі стадії 9.
Стадія 11 Просіюють магнію стеарат і змішують із сумішшю зі стадії 10.
Стадія 12 Пресують готову суміш зі стадії 11 на відповідному роторному таблетковому пресі.
ЗК1. Композиція таблеток по 100 мг із уповільненим вивільненням
Компонент 0 |Функця ////// |Масас(мг/таблеткуу |Склад(мас. 96) сполуки 1 а
Мікрокристалічнацелюлоза |Наповнювач.ї/ | 600 2 (| - 100 (
Кен 1600106 кто М вивільнення " тоном июня (дні 11010 вивільнення . Змащувальна сатин: 0 Фени рення с
Вода очищена г в достатній. кільк. гранулювання а Коефіцієнт перерахунку для адипінової солі у вільну основу становить 0,7911
Ь Додається після грануляції с Видаляється в процесі виробництва
ЗК2. Композиція таблеток по 100 мг із уповільненим вивільненням
Компонент 0 |Функця | Маса(мгтаблеткуу |Склад(мас. 95) сполуки 12
Ппромелоза(Меїйосе Коб М)|Зв'язуючаречовина!ї 60 2 4 ' | 10 вивільнення
ЗК2. Композиція таблеток по 100 мг із уповільненим вивільненням
Маса (мг/таблетку) (Склад (мас. 95 . -. . Речовина, що
Ь ,
Бутильований гідрокситолуол ? 0,012 0,002 . Змащувальна ь
Белестше: 00 (ддня лено 102 ода очищена в достатній. кільк. гранулювання
Всьо Її 600,0 100,0 а Коефіцієнт перерахунку для адипінової солі у вільну основу становить 0,7911
Ь Додається після грануляції с Видаляється в процесі виробництва
КЗ (100 мг). Композиція таблеток по 100 мг із уповільненим вивільненням
Маса (мг/таблетку) (Склад (мас. 95 сполуки 1 а
Мікрокристалічна целюлоза 108,0
Гіпромелоза (МешШосеї! .
Гіпромелоза (Меїпосе! КАМ) 290,6 . Змащувальна ь
Телестщею: 0 (авсваня одн 103 ода очищена г в достатній. кільк. гранулювання (Всюогої 7777/1111 600,0 100,0 а Коефіцієнт перерахунку для адипінової солі у вільну основу становить 0,7911
Ь Додається після грануляції с Видаляється в процесі виробництва
ЗК4. Композиція таблеток по 100 мг із уповільненим вивільненням
Маса (мг/таблетку) |Склад (мас. 95 сполуки 12
Мікрокристалічна целюлоза з 104,6
Гіпромелоза (Меїйосеї .
Прежелатинізований Наповнювач 100 крохмаль "
Речовина, що сприяє
Натрію бікарбонат? проходженню через 16,0 шлунок . Змащувальна ь
Рідинадлягрануляції|в достатній. кільк. | /- 2 - 600,0 100,0 а Коефіцієнт перерахунку для адипінової солі у вільну основу становить 0,7911
Ь Додається після грануляції с Видаляється в процесі виробництва 4 Частина додається до і частина додається після грануляції
ЗК по 25 мг. Композиція таблеток по 25 мг із уповільненим вивільненням
Маса (мг/таблетку) (Склад (мас. 95
Сіль адипінової кислоти (| -. . а
Мікрокристалічна целюлоза 105,0
Гіпромелоза, (МейшШосеї Контроль кто М вивільнення 25,0 10,0 вивільнення 62,15 . Змащувальна ь сиетння: нн рення
Вода очищена в достатній. кільк. гранулювання (Всюогої ////77777711Ї711111171711111111111111Ї1111111112501С1С 100,0 а Коефіцієнт перерахунку для адипінової солі у вільну основу становить 0,7911 ь Додається після грануляції с Видаляється в процесі виробництва
Різні модифікації винаходу на додаток до показаних і описаних в цьому документі будуть очевидними для фахівців у цій області техніки з вищенаведеного опису. Також мається на увазі, що такі модифікації входять в обсяг формули винаходу, що додається. Кожне посилання, зокрема всі патенти, патентні заявки і публікації, цитовані в цій заявці, включені в цей документ шляхом посилання в усій повноті.

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
    1. Застосування інгібітора шляху ЗЧАКІ, який являє собою //11-11-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1- ілІазетидин-З-іляуацетонітрил або його фармацевтично прийнятну сіль, для виготовлення лікарського засобу для лікування синдрому вивільнення цитокінів.
    2. Застосування за п. 1, де інгібітор шляху ЧАКІТ являє собою сіль адипінової кислоти 71 -11-І(3- фтор-2-«трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3І4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н- піразол-1-іліазетидин-3-іллацетонітрилу.
    3. Застосування за п. 1 або 2, де лікування додатково включає тоцилізумаб.
    4. Застосування за п. 1 або 2, де лікування додатково включає кортикостероїд.
    5. Застосування за п. 1 або 2, де лікування додатково включає преднізолон.
    6. Застосування за п. 1 або 2, де лікування додатково включає тоцилізумаб і кортикостероїд.
    7. Застосування інгібітора шляху ШОАКІ!, який являє собою //71-11-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1- іл|Іазетидин-З-іляуацетонітрил або його фармацевтично прийнятну сіль, для виготовлення лікарського засобу як монотерапії для лікування синдрому вивільнення цитокінів.
    8. Застосування інгібітора шляху УАКІ, який являє собою сіль адипінової кислоти 41-(1-І(3- фтор-2-«трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3І4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н- піразол-1-іл|іазетидин-3-іллацетонітрилу, для виготовлення лікарського засобу як монотерапії для лікування синдрому вивільнення цитокінів.
    Феї ПО 20084 дя 15005 о - , ш-- Ж 40004 о -, те 19009 г сне : ЩЕ 50 Я о ! і . КО БІ ЕТИКИ В: с Ж ш- о ; ж ах У А з Ме є зд Сполука 1
    ФІГ. 2А . щи г З Е ще . ї з ї ШЕ -- ш 80005 - тї У СЕ Ж Б о - - не Ж Фз ою вд с о Сполука 1 чн еВ Ж 2000- ї ! ї : З знадья ка Х З Е а ї с Х шиї | ої 5 а що: | ОО жо во Ж Е г Ме У є що се -й Сполука 1
    ЯН Я -- 100» -щЩдн'' КЕ ; З ; о Сол й ! ОО ження 1 ! їЕ о ОО Е і Е о МО ЖОВ дя--- -Я й С «ОС 2 У во нів р - - Кен ія - й хг хо -е Кк о - Сполука 1 Ки
    Фіг.
    ЗА што шо. . 00000 . шо.
    Дріт НН ня нн ніна нн няння : зу й з з с в їх - - Ще То ш Ж п Ж Гак ее Сполука 1
    ФГ. В Б щ | шу п : і ШО З Бе З : ЕВ х АХ прю ку. Є і шої і шо ча ше.
    в. Конні нір двіненізака КК ня п кед ннвених . ше Ще т Зх Ж Ж а ча це ля - не. Е - о зе Сполука 1
    Ячг. пла
    150.
    я. шо Е і | о ї в КЗ З Кк ЕХ ШК де шо ! -ш ко що ш- с ї З Е Е.О КО : З З ще о. в я ШІ о ОО 1 я ко їз ЩЕ - і М о Е я ВУ їЗ - 2 їх Кох 5 Е потен омякевнечнх Сполука 1
UAA202005910A 2018-02-16 2019-02-14 Інгібітори шляху jak1, призначені для лікування порушень, пов'язаних із цитокінами UA127519C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862710446P 2018-02-16 2018-02-16
US201862631825P 2018-02-18 2018-02-18
PCT/US2019/018066 WO2019161098A1 (en) 2018-02-16 2019-02-14 Jak1 pathway inhibitors for the treatment of cytokine-related disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA127519C2 true UA127519C2 (uk) 2023-09-20

Family

ID=65529906

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202005910A UA127519C2 (uk) 2018-02-16 2019-02-14 Інгібітори шляху jak1, призначені для лікування порушень, пов'язаних із цитокінами

Country Status (20)

Country Link
US (2) US11103510B2 (uk)
EP (1) EP3752146A1 (uk)
JP (2) JP2021513981A (uk)
KR (1) KR20200128043A (uk)
CN (1) CN111936135A (uk)
AU (1) AU2019221667A1 (uk)
BR (3) BR122023022247A2 (uk)
CA (1) CA3091339A1 (uk)
CL (1) CL2020002102A1 (uk)
CO (1) CO2020011388A2 (uk)
EC (1) ECSP20057643A (uk)
IL (1) IL276725A (uk)
MA (1) MA51829A (uk)
MX (2) MX2020008521A (uk)
PE (1) PE20212186A1 (uk)
PH (1) PH12020551251A1 (uk)
SG (1) SG11202007805SA (uk)
TW (2) TWI799513B (uk)
UA (1) UA127519C2 (uk)
WO (1) WO2019161098A1 (uk)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG10201703533VA (en) 2012-11-01 2017-06-29 Incyte Corp Tricyclic fused thiophene derivatives as jak inhibitors
SG11202007805SA (en) 2018-02-16 2020-09-29 Incyte Corp Jak1 pathway inhibitors for the treatment of cytokine-related disorders
EP3775284A1 (en) 2018-03-30 2021-02-17 Incyte Corporation Biomarkers for inflammatory skin disease
CN112567247A (zh) 2018-04-13 2021-03-26 因赛特公司 用于移植物抗宿主病的生物标志物
CN113490484A (zh) 2018-10-31 2021-10-08 因赛特公司 治疗血液疾病的组合疗法
WO2020181034A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of chronic lung allograft dysfunction
JP2022543843A (ja) * 2019-08-08 2022-10-14 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド サイトカイン放出症候群を治療するための化合物及び方法
TW202308610A (zh) * 2021-05-03 2023-03-01 美商英塞特公司 用於治療結節性癢疹之ｊａｋ１途徑抑制劑
WO2024032527A1 (zh) * 2022-08-08 2024-02-15 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种含有三环杂芳基的化合物的用途

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
PT1107964E (pt) 1998-08-11 2010-06-11 Novartis Ag Derivados de isoquinolina com actividade inibidora da angiogénese
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
AU1560802A (en) 2000-06-28 2002-01-08 Smithkline Beecham Plc Wet milling process
ATE420879T1 (de) 2001-09-19 2009-01-15 Aventis Pharma Sa Indolizine als kinaseproteinhemmer
PL211461B1 (pl) 2001-10-30 2012-05-31 Dana Farber Cancer Inst Inc Zastosowanie pochodnych staurosporyny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia lub zapobiegania białaczkom i zespołom mielodysplastycznym, preparat farmaceutyczny do leczenia białaczek i zestaw farmaceutyczny
TW200406374A (en) 2002-05-29 2004-05-01 Novartis Ag Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
AR042052A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Vertex Pharma Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
PE20050952A1 (es) 2003-09-24 2005-12-19 Novartis Ag Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf
WO2005105814A1 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Incyte Corporation Tetracyclic inhibitors of janus kinases
EP1885352A2 (en) 2004-11-24 2008-02-13 Novartis AG Combinations comprising jak inhibitors and at least one of bcr-abl, flt-3, fak or raf kinase inhibitors
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
CA2621261C (en) 2005-09-22 2014-05-20 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
DK2343299T3 (en) 2005-12-13 2016-01-18 Incyte Holdings Corp Heteroberl-substituted pyrrolo [2,3-b] pyridines and pyrrolo [2,3-b] pyrimidines as Janus kinase inhibitors
ES2415863T3 (es) 2006-12-22 2013-07-29 Incyte Corporation Heterociclos sustituidos como inhibidores de Janus Quinasas
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
ES2575797T3 (es) 2007-06-13 2016-07-01 Incyte Holdings Corporation Sales del inhibidor de cinasas Janus (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo
EP2220068B1 (en) 2007-11-16 2016-01-27 Incyte Holdings Corporation 4-pyrazolyl-n-arylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-n-heteroarylpyrimidin-2-amines as janus kinase inhibitors
PT2288610T (pt) 2008-03-11 2016-10-17 Incyte Holdings Corp Derivados de azetidina e de ciclobutano como inibidores de jak
CL2009001884A1 (es) 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
EP2432555B1 (en) 2009-05-22 2014-04-30 Incyte Corporation N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
DK2432472T3 (da) 2009-05-22 2019-11-18 Incyte Holdings Corp 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octan- eller heptan-nitril som jak-inhibitorer
US9249145B2 (en) 2009-09-01 2016-02-02 Incyte Holdings Corporation Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
CA2777114C (en) 2009-10-09 2018-10-23 Incyte Corporation Hydroxyl, keto, and glucuronide derivatives of 3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
MX2012009541A (es) 2010-02-18 2012-10-01 Incyte Corp Derivados de ciclobutano y metilciclobutano como inhibidores de janus cinasa.
MX364636B (es) * 2010-03-10 2019-05-03 Incyte Corp Derivados de piperidin-4-il azetidina como inhibidores de janus cinasa 1 (jak1).
WO2011130146A1 (en) 2010-04-14 2011-10-20 Array Biopharma Inc. 5, 7-substituted-imidazo [1, 2-c] pyrimidines as inhibitors of jak kinases
EP3087972A1 (en) 2010-05-21 2016-11-02 Incyte Holdings Corporation Topical formulation for a jak inhibitor
JOP20190250A1 (ar) 2010-07-14 2017-06-16 Regeneron Pharma صيغ مستقرة تحتوي على الأجسام المضادة لمضاد عامل نمو الأعصاب
JP5917544B2 (ja) 2010-11-19 2016-05-18 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害剤としての複素環置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン
AU2011329734B2 (en) 2010-11-19 2015-05-28 Incyte Holdings Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
EP2649061B1 (en) 2010-12-10 2015-05-13 Rottapharm Biotech S.r.l. Pyridine amide derivatives as ep4 receptor antagonists
BR112013020798B1 (pt) 2011-02-18 2022-03-15 Incyte Corporation Uso e composição contendo uma combinação de um inibidor mtor e de um inibidor de jak para tratamento de neoplasisas mieloproliferativas
US9926601B2 (en) 2011-02-24 2018-03-27 Massachusetts Institute Of Technology Alternatively spliced mRNA isoforms as prognostic indicators for metastatic cancer
KR20140040819A (ko) 2011-06-20 2014-04-03 인사이트 코포레이션 Ｊａｋ 저해제로서의 아제티디닐 페닐, 피리딜 또는 피라지닐 카르복스아미드 유도체
CA2844507A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Novartis Pharma Ag Jak pi3k/mtor combination therapy
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
ES2670878T3 (es) 2011-09-22 2018-06-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Cianometilpirazol carboxamidas como inhibidores de la Janus quinasa
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
SG10201703533VA (en) 2012-11-01 2017-06-29 Incyte Corp Tricyclic fused thiophene derivatives as jak inhibitors
EP3949953A1 (en) 2012-11-15 2022-02-09 Incyte Holdings Corporation Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
EP3489239B1 (en) 2013-03-06 2021-09-15 Incyte Holdings Corporation Processes and intermediates for making a jak inhibitor
FI3786162T3 (fi) 2013-05-17 2023-10-02 Incyte Holdings Corp Bipyratsolijohdannaisia jak-inhibiittoreina
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
US9371282B2 (en) 2013-05-17 2016-06-21 Centrexion Therapeutics Corporation Somatostatin receptor subtype 4 (SSTR4) agonists
TW201512193A (zh) 2013-05-17 2015-04-01 Hoffmann La Roche 用於治療及防治ｂ型肝炎病毒感染之新穎６－橋聯雜芳基二氫嘧啶
EP2803668A1 (en) 2013-05-17 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles
PT3030227T (pt) 2013-08-07 2020-06-25 Incyte Corp Formas de dosagem de libertação prolongada para um inibidor de jak1
CA2921568A1 (en) 2013-08-20 2015-02-25 Incyte Corporation Survival benefit in patients with solid tumors with elevated c-reactive protein levels
US20150118229A1 (en) 2013-10-24 2015-04-30 Abbvie Inc. Jak1 selective inhibitor and uses thereof
SG11201607083VA (en) 2014-02-28 2016-09-29 Incyte Corp Jak1 inhibitors for the treatment of myelodysplastic syndromes
CA2947418A1 (en) 2014-04-30 2015-11-05 Incyte Corporation Processes of preparing a jak1 inhibitor and new forms thereto
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
PE20171044A1 (es) 2014-12-16 2017-07-19 Novartis Ag COMPUESTOS DE ISOXAZOL DE ACIDO HIDROXAMICO COMO INHIBIDORES DE LpxC
EP3384294B1 (en) 2015-12-04 2021-10-13 Juno Therapeutics, Inc. Methods and compositions related to toxicity associated with cell therapy
WO2017165571A1 (en) * 2016-03-22 2017-09-28 Seattle Children's Hospital (dba Seattle Children's Research Institute) Early intervention methods to prevent or ameliorate toxicity
CA3030837A1 (en) * 2016-07-15 2018-01-18 Novartis Ag Treatment and prevention of cytokine release syndrome using a chimeric antigen receptor in combination with a kinase inhibitor
WO2019040706A1 (en) 2017-08-24 2019-02-28 Aclaris Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING VITILIGO
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
AR114810A1 (es) 2018-01-30 2020-10-21 Incyte Corp Procesos e intermedios para elaborar un inhibidor de jak
SG11202007805SA (en) 2018-02-16 2020-09-29 Incyte Corp Jak1 pathway inhibitors for the treatment of cytokine-related disorders
MX2022012285A (es) 2018-03-30 2023-08-15 Incyte Corp Tratamiento de la hidradenitis supurativa mediante el uso de inhibidores de actividad de la cinasa janus (jak).
EP3775284A1 (en) 2018-03-30 2021-02-17 Incyte Corporation Biomarkers for inflammatory skin disease
CN112567247A (zh) 2018-04-13 2021-03-26 因赛特公司 用于移植物抗宿主病的生物标志物
EP3941474A2 (en) 2019-03-19 2022-01-26 Incyte Corporation Biomarkers for vitiligo
AR122505A1 (es) 2020-06-02 2022-09-14 Incyte Corp Procesos para preparar un inhibidor de jak1
EP4255442A1 (en) 2020-12-04 2023-10-11 Incyte Corporation Jak inhibitor with a vitamin d analog for treatment of skin diseases
TW202308610A (zh) 2021-05-03 2023-03-01 美商英塞特公司 用於治療結節性癢疹之ｊａｋ１途徑抑制劑

Also Published As

Publication number Publication date
KR20200128043A (ko) 2020-11-11
CN111936135A (zh) 2020-11-13
AU2019221667A1 (en) 2020-10-01
BR122023022247A2 (pt) 2024-02-20
CA3091339A1 (en) 2019-08-22
US11103510B2 (en) 2021-08-31
US20220040187A1 (en) 2022-02-10
US20190255053A1 (en) 2019-08-22
US11833152B2 (en) 2023-12-05
SG11202007805SA (en) 2020-09-29
ECSP20057643A (es) 2020-12-31
MX2020008521A (es) 2020-12-03
WO2019161098A1 (en) 2019-08-22
BR122023022189A2 (pt) 2024-02-20
JP2024023213A (ja) 2024-02-21
TW202000203A (zh) 2020-01-01
EP3752146A1 (en) 2020-12-23
IL276725A (en) 2020-09-30
JP2021513981A (ja) 2021-06-03
TW202342026A (zh) 2023-11-01
BR112020016628A2 (pt) 2020-12-15
TWI799513B (zh) 2023-04-21
PH12020551251A1 (en) 2021-05-17
PE20212186A1 (es) 2021-11-11
MX2023003392A (es) 2023-06-16
MA51829A (fr) 2020-12-23
CO2020011388A2 (es) 2020-12-10
CL2020002102A1 (es) 2021-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA127519C2 (uk) Інгібітори шляху jak1, призначені для лікування порушень, пов'язаних із цитокінами
CN106413716B (zh) 通过jak和pi3k抑制剂组合治疗b细胞恶性肿瘤
MX2010014005A (es) Compuestos de triazolopiridina inhibidores de jak y los metodos.
MX2010013190A (es) Fenilimidazopirazinas novedosas.
UA127925C2 (uk) Лікування гнійного гідраденіту з використанням інгібіторів jak
CN114007621A (zh) 用于治疗慢性肺同种异体移植物功能障碍的jak1途径抑制剂
US9464093B2 (en) Substituted imidazo[4',5':4,5]cyclopenta[1,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazines and oxazolo[4',5':4,5]cyclopenta[1,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazines for treating brain cancer
CN111432818A (zh) 用于治疗神经精神性***性红斑狼疮的吡唑并哌啶衍生物和吡唑并嘧啶衍生物
AU2001266611A1 (en) Use of (di-substituted-phenyl)-pyrimidinyl-imidazole derivatives as jnk-inhibitors
WO2021076124A1 (en) Use of jak1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and lichen planus (lp)
JP2012229251A (ja) リソフィリン類縁体とその使用方法
EA042956B1 (ru) Ингибиторы пути jak1, предназначенные для лечения связанных с цитокинами нарушений
KR20230157307A (ko) Jak 경로 억제제 및 rock 억제제를 포함하는 병용 요법
CN117120055A (zh) 包含jak通路抑制剂和rock抑制剂的组合疗法
BR122021024771B1 (pt) Uso de uma combinação de inibidores de jak1/2e pi3ksigma no tratamento de mielofibrose
BR112016023322B1 (pt) Uso de uma combinação de inibidores de jak e pi3ksigma
WO2013029043A1 (en) Selective kinase inhibitors