UA124768C2 - Депо-препарат - Google Patents
Депо-препарат Download PDFInfo
- Publication number
- UA124768C2 UA124768C2 UAA201900958A UAA201900958A UA124768C2 UA 124768 C2 UA124768 C2 UA 124768C2 UA A201900958 A UAA201900958 A UA A201900958A UA A201900958 A UAA201900958 A UA A201900958A UA 124768 C2 UA124768 C2 UA 124768C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- composition
- weight
- amount
- sirolimus
- present
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 743
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 186
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims abstract description 135
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 100
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims description 207
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 203
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims description 203
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 189
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 175
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 112
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 85
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 85
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 85
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 85
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 85
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 claims description 56
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 49
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 48
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 34
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 34
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 19
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 claims description 14
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 11
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 claims description 10
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 claims description 10
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 claims description 9
- 208000000208 Wet Macular Degeneration Diseases 0.000 claims description 9
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 claims description 9
- 235000010983 sucrose acetate isobutyrate Nutrition 0.000 claims description 9
- UVGUPMLLGBCFEJ-SWTLDUCYSA-N sucrose acetate isobutyrate Chemical compound CC(C)C(=O)O[C@H]1[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](COC(=O)C(C)C)O[C@@]1(COC(C)=O)O[C@@H]1[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](OC(=O)C(C)C)[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](COC(C)=O)O1 UVGUPMLLGBCFEJ-SWTLDUCYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000001797 sucrose acetate isobutyrate Substances 0.000 claims description 8
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 7
- XSIFPSYPOVKYCO-UHFFFAOYSA-N butyl benzoate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 XSIFPSYPOVKYCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UDEWPOVQBGFNGE-UHFFFAOYSA-N propyl benzoate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 UDEWPOVQBGFNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 3
- DUAYDERMVQWIJD-UHFFFAOYSA-N 2-n,2-n,6-trimethyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound CN(C)C1=NC(C)=NC(N)=N1 DUAYDERMVQWIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MLLAPOCBLWUFAP-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutyl benzoate Chemical compound CC(C)CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MLLAPOCBLWUFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEXQDZTYJVXMOS-UHFFFAOYSA-N Isopropyl benzoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 FEXQDZTYJVXMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KYZHGEFMXZOSJN-UHFFFAOYSA-N benzoic acid isobutyl ester Natural products CC(C)COC(=O)C1=CC=CC=C1 KYZHGEFMXZOSJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LSLWNAOQPPLHSW-UHFFFAOYSA-N butan-2-yl benzoate Chemical compound CCC(C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 LSLWNAOQPPLHSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 claims description 2
- LYDRKKWPKKEMNZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl benzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 LYDRKKWPKKEMNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000566113 Branta sandvicensis Species 0.000 claims 1
- 101100310222 Caenorhabditis briggsae she-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 102100025297 Mannose-P-dolichol utilization defect 1 protein Human genes 0.000 claims 1
- 101710089919 Mannose-P-dolichol utilization defect 1 protein Proteins 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 101150097527 PARN gene Proteins 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 claims 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 claims 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 112
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 108
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 102
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 52
- -1 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 49
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 49
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 37
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 34
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 34
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 34
- 239000000306 component Substances 0.000 description 32
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 30
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 28
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 23
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 23
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 19
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 19
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 17
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 17
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 17
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 17
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 17
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 17
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical group CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 16
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 15
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 14
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 12
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 11
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 11
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 11
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 11
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 9
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 8
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 8
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical group CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 8
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 8
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 8
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 8
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 8
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 8
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 8
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 8
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 8
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- PRGUDWLMFLCODA-UHFFFAOYSA-N oxybuprocaine hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCOC1=CC(C(=O)OCC[NH+](CC)CC)=CC=C1N PRGUDWLMFLCODA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 8
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 8
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 7
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 7
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 7
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 7
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 7
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 7
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 7
- UXUFTKZYJYGMGO-CMCWBKRRSA-N (2s,3s,4r,5r)-5-[6-amino-2-[2-[4-[3-(2-aminoethylamino)-3-oxopropyl]phenyl]ethylamino]purin-9-yl]-n-ethyl-3,4-dihydroxyoxolane-2-carboxamide Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NCC)O[C@H]1N1C2=NC(NCCC=3C=CC(CCC(=O)NCCN)=CC=3)=NC(N)=C2N=C1 UXUFTKZYJYGMGO-CMCWBKRRSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 description 6
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 6
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 6
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 6
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 6
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical group OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 5
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 5
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 5
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 5
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000000521 Immunophilins Human genes 0.000 description 4
- 108010016648 Immunophilins Proteins 0.000 description 4
- 101100202428 Neopyropia yezoensis atps gene Proteins 0.000 description 4
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 description 4
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 4
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 4
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 4
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 4
- BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000002862 Angle-Closure Glaucoma Diseases 0.000 description 3
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 3
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030348 Open-Angle Glaucoma Diseases 0.000 description 3
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 3
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 3
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 3
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 3
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 229940026235 propylene glycol monolaurate Drugs 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 12-hydroxyoctadecanoic acid Polymers CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(O)=O ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 2-(1-naphthalenylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazole Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=NCCN1 CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVOFKRWYWCSDMA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2,6-diethylphenyl)-n-(methoxymethyl)acetamide;2,6-dinitro-n,n-dipropyl-4-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound CCC1=CC=CC(CC)=C1N(COC)C(=O)CCl.CCCN(CCC)C1=C([N+]([O-])=O)C=C(C(F)(F)F)C=C1[N+]([O-])=O CVOFKRWYWCSDMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIHBGTRZFAVZRV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyoctadecanoic acid Polymers CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)=O KIHBGTRZFAVZRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIKNHHRFLCDOEU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopropyl)phenol Chemical compound CC(N)CC1=CC=C(O)C=C1 GIKNHHRFLCDOEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N Aldoclor Chemical class C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 description 2
- NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N Dimethyl phthalate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OC NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 208000014260 Fungal keratitis Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062353 Keratitis fungal Diseases 0.000 description 2
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 2
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 2
- 229920002593 Polyethylene Glycol 800 Polymers 0.000 description 2
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 2
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 2
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 2
- 229920002700 Polyoxyl 60 hydrogenated castor oil Polymers 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 2
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 2
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000002788 crimping Methods 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 208000011325 dry age related macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- RGXWDWUGBIJHDO-UHFFFAOYSA-N ethyl decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC RGXWDWUGBIJHDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 2
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001420 poly(caprolactone-co-lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229940099429 polyoxyl 40 stearate Drugs 0.000 description 2
- 229940100528 polyoxyl 8 stearate Drugs 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001896 pramocaine Drugs 0.000 description 2
- DQKXQSGTHWVTAD-UHFFFAOYSA-N pramocaine Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1OCCCN1CCOCC1 DQKXQSGTHWVTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 201000004616 primary angle-closure glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 201000006366 primary open angle glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N salsalate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O thiamine pyrophosphate Chemical compound CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUNADCPYEMRCEK-AHTHDSRYSA-N (1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24Z,26E,28E,32S,35R)-1,18-dihydroxy-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl]propan-2-yl]-19-methoxy-15,17,21,23,29,35-hexamethyl-11,36-dioxa-4-azatricyclo[30.3.1.04,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraene-2,3,10,14,20-pentone Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2CC\C(C)=C\C=C\C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 OUNADCPYEMRCEK-AHTHDSRYSA-N 0.000 description 1
- FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N (3R,5S)-fluvastatin Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N (S)-ropivacaine Chemical compound CCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPOUGULCGNMIBX-UHFFFAOYSA-N 1-chlorophenazine Chemical compound C1=CC=C2N=C3C(Cl)=CC=CC3=NC2=C1 RPOUGULCGNMIBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 1-octanoyloxypropan-2-yl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCC OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 17alpha-methyltestosterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C)(O)C1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVUUMOOKVFONOM-GPBSYSOESA-N 19-Norprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 NVUUMOOKVFONOM-GPBSYSOESA-N 0.000 description 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- OIALAIQRYISUEV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]e Polymers CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO OIALAIQRYISUEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFIHXTUNNGIYRF-UHFFFAOYSA-N 2-decanoyloxypropyl decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCC NFIHXTUNNGIYRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSAVEGSLJISCDF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-phenylacetic acid (1,2,2,6-tetramethyl-4-piperidinyl) ester Chemical compound C1C(C)(C)N(C)C(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 QSAVEGSLJISCDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJJVAFUKOBZPCB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(4,8,12-trimethyltrideca-3,7,11-trienyl)-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound OC1=CC=C2OC(CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 GJJVAFUKOBZPCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- HQFWVSGBVLEQGA-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid 3-(dibutylamino)propyl ester Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HQFWVSGBVLEQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005011 4-aminoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-3-methyl-N-[2-[4-[[[(4-methylcyclohexyl)amino]-oxomethyl]sulfamoyl]phenyl]ethyl]-5-oxo-2H-pyrrole-1-carboxamide Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCC(C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 1
- 150000005012 8-aminoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWXUGNUFCNYMFK-UHFFFAOYSA-N Acetyl citrate Chemical compound CC(=O)OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O WWXUGNUFCNYMFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 241000224511 Bodo Species 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 206010060823 Choroidal neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 241000272201 Columbiformes Species 0.000 description 1
- 206010018325 Congenital glaucomas Diseases 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001493 Cyclophilins Human genes 0.000 description 1
- 108010068682 Cyclophilins Proteins 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- 206010012565 Developmental glaucoma Diseases 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- VTUSIVBDOCDNHS-UHFFFAOYSA-N Etidocaine Chemical compound CCCN(CC)C(CC)C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C VTUSIVBDOCDNHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- DKLKMKYDWHYZTD-UHFFFAOYSA-N Hexylcaine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(C)CNC1CCCCC1 DKLKMKYDWHYZTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTVIKZXZYLEVOL-MCOXGKPRSA-N Homatropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 ZTVIKZXZYLEVOL-MCOXGKPRSA-N 0.000 description 1
- 101000746367 Homo sapiens Granulocyte colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- 101000764357 Homo sapiens Protein Tob1 Proteins 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- GZENKSODFLBBHQ-ILSZZQPISA-N Medrysone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@H](C(C)=O)CC[C@H]21 GZENKSODFLBBHQ-ILSZZQPISA-N 0.000 description 1
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDKABVSQKJNZBH-DWNQPYOZSA-N Melengestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(=C)[C@](OC(=O)C)(C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 UDKABVSQKJNZBH-DWNQPYOZSA-N 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZHFODJQISUKAY-UHFFFAOYSA-N Methantheline Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OCC[N+](C)(CC)CC)C3=CC=CC=C3OC2=C1 GZHFODJQISUKAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001621 Mucoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010093825 Mucoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJHNSHDBIRRJRN-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-3-phenyl-3-(2-pyridinyl)-1-propanamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=CC=C1 IJHNSHDBIRRJRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N N-(1-(2-(4-Ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1-yl)ethyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidyl)propionanilide Chemical compound C1CN(CCN2C(N(CC)N=N2)=O)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTGQIQQTPXJQRG-UHFFFAOYSA-N N-(octadecanoyl)ethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCO OTGQIQQTPXJQRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000010359 Newcastle Disease Diseases 0.000 description 1
- ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N Norethynodrel Chemical compound C1CC(=O)CC2=C1[C@H]1CC[C@](C)([C@](CC3)(O)C#C)[C@@H]3[C@@H]1CC2 ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011931 Nucleoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010061100 Nucleoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- 229920002696 Polyoxyl 40 castor oil Polymers 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002158 Proliferative Vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- KCLANYCVBBTKTO-UHFFFAOYSA-N Proparacaine Chemical compound CCCOC1=CC=C(C(=O)OCCN(CC)CC)C=C1N KCLANYCVBBTKTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAJIGINSTLKQMM-UHFFFAOYSA-N Propoxycaine Chemical compound CCCOC1=CC(N)=CC=C1C(=O)OCCN(CC)CC CAJIGINSTLKQMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102100026881 Protein Tob1 Human genes 0.000 description 1
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 1
- 206010064714 Radiation retinopathy Diseases 0.000 description 1
- ZTVQQQVZCWLTDF-UHFFFAOYSA-N Remifentanil Chemical compound C1CN(CCC(=O)OC)CCC1(C(=O)OC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 ZTVQQQVZCWLTDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 201000007527 Retinal artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039587 Scarlet Fever Diseases 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfisoxazole Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- BGNXCDMCOKJUMV-UHFFFAOYSA-N Tert-Butylhydroquinone Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(O)=CC=C1O BGNXCDMCOKJUMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000953561 Toia Species 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFLGIAIHIAPJJC-UHFFFAOYSA-N Tripelennamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(CCN(C)C)CC1=CC=CC=C1 UFLGIAIHIAPJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGDKAVGWHJFAGW-UHFFFAOYSA-N Tropicamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CO)C(=O)N(CC)CC1=CC=NC=C1 BGDKAVGWHJFAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 208000003152 Yellow Fever Diseases 0.000 description 1
- HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N 0.000 description 1
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- TUQLBJAHRWROHB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1-(1h-indol-3-yl)butan-2-amine Chemical compound CC(O)=O.C1=CC=C2C(CC(N)CC)=CNC2=C1 TUQLBJAHRWROHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116342 acetylated sucrose distearate Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 1
- 229960001391 alfentanil Drugs 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001147 anti-toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940055075 anticholinesterase parasympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960002028 atropine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- 125000002511 behenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 1
- 229960003369 butacaine Drugs 0.000 description 1
- 229960000400 butamben Drugs 0.000 description 1
- IUWVALYLNVXWKX-UHFFFAOYSA-N butamben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 IUWVALYLNVXWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- OPNPQXLQERQBBV-UHFFFAOYSA-N carbromal Chemical compound CCC(Br)(CC)C(=O)NC(N)=O OPNPQXLQERQBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001658 carbromal Drugs 0.000 description 1
- 150000001746 carotenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000005473 carotenes Nutrition 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 108010015046 cell aggregation factors Proteins 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- VUHJZBBCZGVNDZ-TTYLFXKOSA-N chlormadinone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 VUHJZBBCZGVNDZ-TTYLFXKOSA-N 0.000 description 1
- 229960003996 chlormadinone Drugs 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N chlorotetracycline Natural products C1=CC(Cl)=C2C(O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N chlortetracycline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229960001747 cinchocaine Drugs 0.000 description 1
- PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N cinchocaine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OCCCC)=CC(C(=O)NCCN(CC)CC)=C21 PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- MOVRKLZUVNCBIP-RFZYENFJSA-N cortancyl Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2=O MOVRKLZUVNCBIP-RFZYENFJSA-N 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001815 cyclopentolate Drugs 0.000 description 1
- SKYSRIRYMSLOIN-UHFFFAOYSA-N cyclopentolate Chemical compound C1CCCC1(O)C(C(=O)OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SKYSRIRYMSLOIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N d-alpha-Tocopheryl acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- YHKBUDZECQDYBR-UHFFFAOYSA-L demecarium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C=1C=CC([N+](C)(C)C)=CC=1OC(=O)N(C)CCCCCCCCCCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 YHKBUDZECQDYBR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960003715 demecarium bromide Drugs 0.000 description 1
- 239000003975 dentin desensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- VQODGRNSFPNSQE-CXSFZGCWSA-N dexamethasone phosphate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP(O)(O)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VQODGRNSFPNSQE-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 description 1
- MUCZHBLJLSDCSD-UHFFFAOYSA-N diisopropyl fluorophosphate Chemical compound CC(C)OP(F)(=O)OC(C)C MUCZHBLJLSDCSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004993 dimenhydrinate Drugs 0.000 description 1
- MZDOIJOUFRQXHC-UHFFFAOYSA-N dimenhydrinate Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC(Cl)=N[C]21.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 MZDOIJOUFRQXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- FBSAITBEAPNWJG-UHFFFAOYSA-N dimethyl phthalate Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1OC(C)=O FBSAITBEAPNWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001826 dimethylphthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 229960003983 diphtheria toxoid Drugs 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- ZITKDVFRMRXIJQ-UHFFFAOYSA-N dodecane-1,2-diol Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)CO ZITKDVFRMRXIJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QQQMUBLXDAFBRH-UHFFFAOYSA-N dodecyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)C(C)O QQQMUBLXDAFBRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- OVXQHPWHMXOFRD-UHFFFAOYSA-M ecothiopate iodide Chemical compound [I-].CCOP(=O)(OCC)SCC[N+](C)(C)C OVXQHPWHMXOFRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- CHNXZKVNWQUJIB-CEGNMAFCSA-N ethisterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 CHNXZKVNWQUJIB-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- 229960000445 ethisterone Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229940083159 ethylene distearamide Drugs 0.000 description 1
- 229960003976 etidocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002420 eucatropine Drugs 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N flumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003028 flumethiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229960005051 fluostigmine Drugs 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N glycerol 1-phosphate Chemical class OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004905 gramicidin Drugs 0.000 description 1
- ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N gramicidina Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960005388 hexylcaine Drugs 0.000 description 1
- 229960000857 homatropine Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005360 hydroxyamfetamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002899 hydroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- YGSFZBYOMFZJPV-UHFFFAOYSA-N isobucaine Chemical compound CC(C)CNC(C)(C)COC(=O)C1=CC=CC=C1 YGSFZBYOMFZJPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 229960004288 levobupivacaine Drugs 0.000 description 1
- LEBVLXFERQHONN-INIZCTEOSA-N levobupivacaine Chemical compound CCCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012092 media component Substances 0.000 description 1
- 239000012533 medium component Substances 0.000 description 1
- 229940064748 medrol Drugs 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N medroxyprogesterone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 230000001802 melanotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 1
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004805 melengestrol Drugs 0.000 description 1
- 229960002409 mepivacaine Drugs 0.000 description 1
- INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N mepivacaine Chemical compound CN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 229960001470 methantheline Drugs 0.000 description 1
- LZCOQTDXKCNBEE-IKIFYQGPSA-N methscopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)C)=CC=CC=C1 LZCOQTDXKCNBEE-IKIFYQGPSA-N 0.000 description 1
- 229960001383 methylscopolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001566 methyltestosterone Drugs 0.000 description 1
- 230000003547 miosis Effects 0.000 description 1
- 239000003604 miotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940078812 myristyl myristate Drugs 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- 229960005016 naphazoline Drugs 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 208000021971 neovascular inflammatory vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N nitrofural Chemical compound NC(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N 0.000 description 1
- 229960001907 nitrofurazone Drugs 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 229960001858 norethynodrel Drugs 0.000 description 1
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M octadecanoate Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- BOWVQLFMWHZBEF-KTKRTIGZSA-N oleoyl ethanolamide Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)NCCO BOWVQLFMWHZBEF-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 229950007049 phenacaine Drugs 0.000 description 1
- QXDAEKSDNVPFJG-UHFFFAOYSA-N phenacaine Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1N\C(C)=N\C1=CC=C(OCC)C=C1 QXDAEKSDNVPFJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001190 pheniramine Drugs 0.000 description 1
- WRLGYAWRGXKSKG-UHFFFAOYSA-M phenobarbital sodium Chemical compound [Na+].C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC([O-])=NC1=O WRLGYAWRGXKSKG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940100008 phospholine iodide Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N pimecrolimus Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](Cl)[C@H](OC)C1 KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N 0.000 description 1
- 229960005330 pimecrolimus Drugs 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000002745 poly(ortho ester) Substances 0.000 description 1
- 229920002463 poly(p-dioxanone) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 239000000622 polydioxanone Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920006149 polyester-amide block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229920001855 polyketal Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940043349 potassium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 244000062645 predators Species 0.000 description 1
- FKKAEMQFOIDZNY-CODXZCKSSA-M prednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FKKAEMQFOIDZNY-CODXZCKSSA-M 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 229960001807 prilocaine Drugs 0.000 description 1
- MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N prilocaine Chemical compound CCCNC(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1C MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000006785 proliferative vitreoretinopathy Effects 0.000 description 1
- 229960003981 proparacaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 229950003255 propoxycaine Drugs 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N pyrimethamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000611 pyrimethamine Drugs 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000006100 radiation absorber Substances 0.000 description 1
- 239000009342 ragweed pollen Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N reduced coenzyme Q9 Natural products COC1=C(O)C(C)=C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003394 remifentanil Drugs 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 1
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003128 rodenticide Substances 0.000 description 1
- 229960001549 ropivacaine Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000581 salicylamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000953 salsalate Drugs 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002060 secobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000012890 simulated body fluid Substances 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000003998 snake venom Substances 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M sodium propionate Chemical compound [Na+].CCC([O-])=O JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004324 sodium propionate Substances 0.000 description 1
- 229960003212 sodium propionate Drugs 0.000 description 1
- 235000010334 sodium propionate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001474 sodium thiosulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 201000005428 steroid-induced glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N sufentanil Chemical compound C1CN(CCC=2SC=CC=2)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004739 sufentanil Drugs 0.000 description 1
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 description 1
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002135 sulfadimidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000654 sulfafurazole Drugs 0.000 description 1
- 229960002597 sulfamerazine Drugs 0.000 description 1
- QPPBRPIAZZHUNT-UHFFFAOYSA-N sulfamerazine Chemical compound CC1=CC=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 QPPBRPIAZZHUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASWVTGNCAZCNNR-UHFFFAOYSA-N sulfamethazine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 ASWVTGNCAZCNNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005158 sulfamethizole Drugs 0.000 description 1
- VACCAVUAMIDAGB-UHFFFAOYSA-N sulfamethizole Chemical compound S1C(C)=NN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VACCAVUAMIDAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N tapentadol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N 0.000 description 1
- 229960005126 tapentadol Drugs 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001897 terpolymer Polymers 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004250 tert-Butylhydroquinone Substances 0.000 description 1
- 235000019281 tert-butylhydroquinone Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- DZKXJUASMGQEMA-UHFFFAOYSA-N tetradecyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCC DZKXJUASMGQEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004728 thiopropazate Drugs 0.000 description 1
- AIUHRQHVWSUTGJ-UHFFFAOYSA-N thiopropazate Chemical compound C1CN(CCOC(=O)C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 AIUHRQHVWSUTGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000002640 tocopherol group Chemical class 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 229930003802 tocotrienol Natural products 0.000 description 1
- 239000011731 tocotrienol Substances 0.000 description 1
- 235000019148 tocotrienols Nutrition 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012780 transparent material Substances 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000428 triblock copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003962 trifluridine Drugs 0.000 description 1
- VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N trifluridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 229960003223 tripelennamine Drugs 0.000 description 1
- HWKQNAWCHQMZHK-UHFFFAOYSA-N trolnitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCN(CCO[N+]([O-])=O)CCO[N+]([O-])=O HWKQNAWCHQMZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002485 trolnitrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004791 tropicamide Drugs 0.000 description 1
- 229940040064 ubiquinol Drugs 0.000 description 1
- QNTNKSLOFHEFPK-UPTCCGCDSA-N ubiquinol-10 Chemical compound COC1=C(O)C(C)=C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC QNTNKSLOFHEFPK-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 1
- 238000001429 visible spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
- A61K9/0051—Ocular inserts, ocular implants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
- A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7032—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a polyol, i.e. compounds having two or more free or esterified hydroxy groups, including the hydroxy group involved in the glycosidic linkage, e.g. monoglucosyldiacylglycerides, lactobionic acid, gangliosides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C31/00—Saturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C31/02—Monohydroxylic acyclic alcohols
- C07C31/08—Ethanol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
- C08G65/26—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring from cyclic ethers and other compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G65/34—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from hydroxy compounds or their metallic derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/12—Disaccharides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ
Цей винахід стосується фармацевтичних депо-препаратів та їх застосування, включаючи офтальмологічні рармацевтичні депо-препарати.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Певні офтальмологічні патологічні стани, такі як увеїт, волога та суха вікова макулярна дегенерація (ВМД), діабетичний макулярний набряк (ДМН), діабетична ретинопатія (ДР) та кератомікоз, вимагають тривалого лікування. Незважаючи на те, що медикаментозне лікування може бути надано системно (наприклад, перорально), таке лікування піддає весь організм дії препарату і не здатне зосередити лікування на ділянці яка найбільше потребує лікування.Офтальмологічний депо-препарат повинен бути здатний концентрувати лікування на ділянці, яка потребує лікування, одночасно зменшуючи системний вплив на організм пацієнтів лікарського препарату та зменшуючи частоту введення.
Проте офтальмологічні депо-препарати є складнішими для розробки, ніж інші імплантати та депо-препарати.Офтальмологічне депо повинно мінімізувати, або переважно повністю усунути, вплив на зір, але око займає обмежений простір і може бути чутливим до тиску та/або деформувань.Таким чином, офтальмологічний депо-препарат, наприклад, або всередині склоподібного тіла, або субкон'юнктивальний, має бути обмеженим у фізичному розмірі, тобто об'ємі.Проте депо-препарат повинен одночасно містити достатню кількість активного фармацевтичного інгредієнта (АФІ), щоб уникнути необхідності частого повторного застосування (оскільки способи застосування є зазвичай інвазивними та незручними, наприклад, шляхом ін'єкцій у лікарні або в клінічних закладах).
Що стосується депо всередині склоподібного тіла (наприклад, інтравітреальних депо), оскільки вони поміщені у рідкі середовища, для депо також важливо зберігати когезійність.Депо, що не є когезійним, може розпастись на багато окремих глобул.Ці глобули мають більшу сукупну площу поверхні, ніж когезійне депо, що може впливати на швидкість вивільнення
АФІ.Велика кількість глобул також може негативно вплинути на зір.
Імплантовані або введені за допомогою ін'єкції препарати, такі як офтальмологічні депо (наприклад, інтравітреальні депо), високо інвазивні, незручні та можуть потребувати введення медичним працівником.Тому звичайно вважається корисним для депо-препаратів демонструвати контрольоване або тривале вивільнення після введення пацієнту фармацевтичної композиції і переважно демонструвати неперервну ефективність лікарського засобу протягом тривалого періоду.
Залишається назріла потреба у покращених депо-препаратах, включаючи офтальмологічні депо-препарати, та способах лікування офтальмологічних патологічних станів.Наприклад, залишається назріла потреба у депо-препаратах сиролімусу та способах їх використання для лікування офтальмологічних патологічних станів.Залишається назріла потреба у депо- препараті, включаючи офтальмологічний депо-препарат, здатному забезпечити сповільнене вивільнення активного інгредієнта.Залишаєтьсяпотребавдепо-препаратах, переважно офтальмологічнихдепо-препаратах, якіхарактеризуютьсясповільненимвивільненнямчерезкомпозицію, якаскладаєтьсявосновномузактивногофармацевтичногоінгредієнта, рідкогоматеріалуносіязвисокоюв'язкістю(НМІ СМ), гідрофобногорозчинника; ігідрофільногорозчинника, композиціяякогопереважнонеміститьіншихдопоміжнихречовин, щоістотновпливаютьнашвидкістьабоступіньсповільненоговивільнення.
СУТНІСТЬ ВИНАХОДУ
Нижче наведені деякі необмежуючі аспекти винаходу: 1. Композиція, що містить: активний фармацевтичний інгредієнт; рідкий матеріал носія з високою в'язкістю (НМ СМ); першийгідрофобнийрозчинник; і гідрофільнийрозчинник; причому композиція являє собою розчин при 25 "С та 1 атмосфері, і/або композиція має в'язкість в інтервалі від приблизно 1 СП до приблизно 150 сП при 25 "С та 1 атмосфері. 2. Композиція, що містить: активний фармацевтичний інгредієнт; рідкий матеріал носія з високою в'язкістю (НМ СМ), причому НМІ СМ присутній у кількості в інтервалі від приблизно 0,5 мас. 96до приблизно 15 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; перший гідрофобний розчинник, причому перший гідрофобний розчинник присутній у кількості в інтервалі від приблизно 30 мас. 96одо приблизно 50 мас. 95 у розрахунку на масу 60 композиції; і гідрофільний розчинник; причому композиція являє собою розчин при 25 "С та 1 атмосфері, і/або композиція має в'язкість в інтервалі від приблизно 1 СП до приблизно 150 сП при 25 "С та 1 атмосфері. 3. Композиція, що містить: активний фармацевтичний інгредієнт; рідкий матеріал носія з високою в'язкістю (НМІ СМ), причому НМІ СМ присутній у кількості в інтервалі від приблизно 0,5 мас. 96до приблизно 15 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; перший гідрофобний розчинник, причому перший гідрофобний розчинник присутній у кількості в інтервалі від приблизно 80 мас. 9одо приблизно 95 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; і гідрофільний розчинник; причому композиція являє собою розчин при 25 "С та 1 атмосфері, і/або композиція має в'язкість в інтервалі від приблизно 1 СП до приблизно 150 сП при 25 "С та 1 атмосфері. 4. Композиція, що містить: активний фармацевтичний інгредієнт, причому активний фармацевтичний інгредієнт містить сиролімус; рідкий матеріал носія з високою в'язкістю (НМ СМ); перший гідрофобний розчинник; і гідрофільний розчинник. 5. Композиція, що містить: активний фармацевтичний інгредієнт, причому активний фармацевтичний інгредієнт містить сиролімус; рідкий матеріал носія з високою в'язкістю (НМ СМ), причому НМІ СМ присутній у кількості в інтервалі від приблизно 0,5 мас. 96до приблизно 15 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; перший гідрофобний розчинник, причому перший гідрофобний розчинник присутній у кількості в інтервалі від приблизно 30 мас. 96одо приблизно 50 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; і гідрофільний розчинник. 6. Композиція, що містить:
Зо активний фармацевтичний інгредієнт, причому активний фармацевтичний інгредієнт містить сиролімус; рідкий матеріал носія з високою в'язкістю (НМ СМ), причому НМІ СМ присутній у кількості в інтервалі від приблизно 0,5 мас. 96до приблизно 15 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; перший гідрофобний розчинник, причому перший гідрофобний розчинник присутній у кількості в інтервалі від приблизно 80 мас. Уодо приблизно 95 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; і гідрофільний розчинник. 7. Композиція, що містить: активний фармацевтичний інгредієнт; перший гідрофобний розчинник; другий гідрофобний розчинник, відмінний від першого гідрофобного розчинника, причому другий гідрофобний розчинник містить щонайменше один із триалкілцитрату та ацетилтриалкілцитрату, де алкільні групи кожного з триалкілцитрату та ацетилтриалкілцитрату однакові або різні і мають кількість атомів вуглецю від З до 5; і гідрофільний розчинник. 8. Композиція, що містить: активний фармацевтичний інгредієнт; поліалкіленгліколь; перший гідрофобний розчинник; і гідрофільний розчинник, відмінний від поліалкіленгліколю. 9. Композиція, що містить: активний фармацевтичний інгредієнт, причому активний фармацевтичний інгредієнт містить сиролімус; поліалкіленгліколь, причому поліалкіленгліколь присутній у кількості в інтервалі від приблизно 40 мас. 95до приблизно 55 мас. 95; перший гідрофобний розчинник, причому перший гідрофобний розчинник присутній у кількості в інтервалі від приблизно 30 мас. 9Уодо приблизно 50 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; і гідрофільний розчинник, відмінний від поліалкіленгліколю. бо 10. Композиція, що містить:
активний фармацевтичний інгредієнт; полоксамер; перший гідрофобний розчинник; і гідрофільний розчинник. 11. Композиція, що містить: активний фармацевтичний інгредієнт; антиоксидант; перший гідрофобний розчинник; і гідрофільний розчинник. 12. Композиція, що містить: активний фармацевтичний інгредієнт; антиоксидант; перший гідрофобний розчинник, причому перший гідрофобний розчинник присутній у кількості в інтервалі від приблизно 30 мас. 9Уодо приблизно 50 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; і гідрофільний розчинник. 13. Композиція, що містить: активний фармацевтичний інгредієнт; антиоксидант; перший гідрофобний розчинник, причому перший гідрофобний розчинник присутній у кількості в інтервалі від приблизно 80 мас. 9одо приблизно 95 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; і гідрофільний розчинник. 14. Композиція за будь-яким з аспектів 7-13, яка відрізняється тим, що композиція додатково містить рідкий матеріал носія з високою в'язкістю (НМ СМ). 15. Композиція за будь-яким з аспектів 1, 4 і 14, яка відрізняється тим, що НМІ СМ присутній у кількості в інтервалі від приблизно 0,1 мас. 95до приблизно 50 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 16. Композиція за будь-яким з аспектів 1, 4 і 14, яка відрізняється тим, що НМІ СМ присутній
Зо у кількості в інтервалі від приблизно 0,5 мас. 9одо приблизно 50 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 17. Композиція за будь-яким з аспектів 1, 4 і 14, яка відрізняється тим, що НМІ СМ присутній у кількості в інтервалі від приблизно 30 мас. 95до приблизно 60 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 18. Композиція за аспектом 15, яка відрізняється тим, що НМІ СМ присутній у кількості в інтервалі від приблизно 40 мас. 95до приблизно 50 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 19. Композиція за аспектом 15, яка відрізняється тим, що НМІ СМ присутній у кількості в інтервалі від приблизно 1 мас. 95до приблизно 20 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 20. Композиція за аспектом 19, яка відрізняється тим, що НМІ СМ присутній у кількості в інтервалі від приблизно 5 мас. 9одо приблизно 15 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 21. Композиція за аспектом 15, яка відрізняється тим, що НМ СМ присутній у кількості в інтервалі від приблизно 0,1 мас. 96до приблизно 10 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 22. Композиція за будь-яким з аспектів 1-6 і 14, яка відрізняється тим, що НМІ СМ присутній у кількості в інтервалі від приблизно 0,8 мас. 96одо приблизно 10 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 23. Композиція за будь-яким з аспектів 1-6 і 14, яка відрізняється тим, що НМІ СМ присутній у кількості в інтервалі від приблизно 0,5 мас. У6до приблизно 5 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 24. Композиція за будь-яким з аспектів 1-6 та 14-23, яка відрізняється тим, що НМ СМ містить ацетат-ізобутират цукрози (ЗАВ). 25. Композиція за будь-яким з аспектів 1-24, яка відрізняється тим, що композиція містить від приблизно 1 мас. 9одо приблизно 10 мас.95 активного фармацевтичного інгредієнта у розрахунку на масу композиції. 26. Композиція за аспектом 25, яка відрізняється тим, що композиція містить від приблизно 1 мас. 9?одо приблизно 5 мас. 95 активного фармацевтичного інгредієнта у розрахунку на масу композиції. 27. Композиція за будь-яким з аспектів 1-26, яка відрізняється тим, що активний фармацевтичний інгредієнт містить антибіотик. 28. Композиція за будь-яким з аспектів 1-3, 7, 8 та 10-27, яка відрізняється тим, що активний бо фармацевтичний інгредієнт містить сиролімус.
29. Композиція за будь-яким з аспектів 1-28, яка відрізняється тим, що активний фармацевтичний інгредієнт містить речовину, відмінну від сиролімусу. 30. Композиція за будь-яким з аспектів 1-28, яка відрізняється тим, що активний фармацевтичний інгредієнт не містить інший офтальмологічний лікарський засіб, крім сиролімусу. 31. Композиція за будь-яким з аспектів 1-30, яка відрізняється тим, що перший гідрофобний розчинник присутній у кількості в інтервалі від приблизно 10 мас. 95до приблизно 95 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 32. Композиція за аспектом 31, яка відрізняється тим, що перший гідрофобний розчинник присутній у кількості в інтервалі від приблизно 30 мас. 96до приблизно 60 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 33. Композиція за аспектом 32, яка відрізняється тим, що перший гідрофобний розчинник присутній у кількості в інтервалі від приблизно 40 мас. 95до приблизно 50 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 34. Композиція за будь-яким з аспектів 1-31, яка відрізняється тим, що перший гідрофобний розчинник присутній у кількості в інтервалі від приблизно 35 мас. 95до приблизно 55 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 35. Композиція за аспектом 34, яка відрізняється тим, що перший гідрофобний розчинник присутній у кількості в інтервалі від приблизно 35 мас. 95до приблизно 50 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 36. Композиція за аспектом 35, яка відрізняється тим, що перший гідрофобний розчинник присутній у кількості в інтервалі від приблизно 35 мас. 95до приблизно 45 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 37. Композиція за аспектом 31, яка відрізняється тим, що перший гідрофобний розчинник присутній у кількості в інтервалі від приблизно 80 мас. 95до приблизно 95 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 38. Композиція за будь-яким з аспектів 1-37, яка відрізняється тим, що перший гідрофобний розчинник містить щонайменше один з метилбензоату, етилбензоату, н-пропілбензоату, ізопропілбензоату, бутилбензоату, ізобутилбензоату, втор-бутилбензоату, трет-бутилбензоату,
Зо ізоамілбензоату та бензилбензоату. 39. Композиція за будь-яким з аспектів 1-38, яка відрізняється тим, що перший гідрофобний розчинник містить бензилбензоат. 40. Композиція за будь-яким з аспектів 1-39, яка відрізняється тим, що перший гідрофобний розчинник не містить 1,1,1,2-тетрафлуороетан. 41. Композиція за будь-яким з аспектів 1-39, яка відрізняється тим, що перший гідрофобний розчинник не містить флуорований вуглеводень. 42. Композиція за будь-яким з аспектів 1-39, яка відрізняється тим, що перший гідрофобний розчинник не містить пропелент. 43. Композиція за будь-яким з аспектів 1-42, яка відрізняється тим, що гідрофільний розчинник присутній у кількості в інтервалі від приблизно 1 мас. 95 до приблизно 70 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 44. Композиція за будь-яким з аспектів 1-42, яка відрізняється тим, що гідрофільний розчинник присутній у кількості в інтервалі від приблизно 2 мас. 95 до приблизно 60 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 45. Композиція за аспектом 43, яка відрізняється тим, що гідрофільний розчинник присутній у кількості в інтервалі від приблизно 1 мас. 9одо приблизно 10 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 46. Композиція за будь-яким з аспектів 1-45, яка відрізняється тим, що гідрофільний розчинник присутній у кількості менш ніж 10 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 47. Композиція за аспектом 46, яка відрізняється тим, що гідрофільний розчинник присутній у кількості в інтервалі від приблизно 1 мас. 95 до приблизно 7 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 48. Композиція за будь-яким з аспектів 1-47, яка відрізняється тим, що гідрофільний розчинник присутній у кількості менш ніж 5 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 49. Композиція за будь-яким з аспектів 1-48, яка відрізняється тим, що гідрофільний розчинник містить щонайменше один з етанолу, триетилацетилцитрату (АТЕЦ), диметилсульфоксиду (ДМСО), М-метилпіролідону (НМП), пропіленгліколю, диметилацетаміду (ДМАА) та поліетиленгліколю (ПЕГ). 50. Композиція за будь-яким з аспектів 1-49, яка відрізняється тим, що гідрофільний 60 розчинник містить етанол.
51. Композиція за будь-яким з аспектів 1-49, яка відрізняється тим, що гідрофільний розчинник містить АТЕЦ. 52. Композиція за будь-яким з аспектів 1-51, яка відрізняється тим, що гідрофільний розчинник містить щонайменше етанол і АТЕЦ. 53. Композиція за будь-яким з аспектів 1-52, яка відрізняється тим, що гідрофільний розчинник містить ПЕГ. 54. Композиція за будь-яким з аспектів 1-7 та 10-49, яка відрізняється тим, що гідрофільний розчинник містить щонайменше етанол і ПЕГ. 55. Композиція за будь-яким з аспектів 1-7 та 10-54, яка відрізняється тим, що гідрофільний розчинник присутній у кількості в інтервалі від приблизно З мас. 95 до приблизно 55 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 56. Композиція за будь-яким з аспектів 50, 52, 54 і 55, яка відрізняється тим, що етанол присутній у кількості в інтервалі від приблизно 1 мас. 95 до приблизно 10 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 57. Композиція за будь-яким з аспектів 50, 52, 54 і 56, яка відрізняється тим, що етанол присутній у кількості в інтервалі від приблизно З мас. 95 до приблизно 10 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 58. Композиція за будь-яким з аспектів 53-57, яка відрізняється тим, що ПЕГ присутній у кількості в інтервалі від приблизно 30 мас. 96 до приблизно 60 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 59. Композиція за аспектом 58, яка відрізняється тим, що ПЕГ присутній у кількості в інтервалі від приблизно 35 мас. 95 до приблизно 50 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 60. Композиція за аспектом 58, яка відрізняється тим, що ПЕГ присутній у кількості в інтервалі від приблизно 40 мас. 95 до приблизно 55 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 61. Композиція за аспектом 59, яка відрізняється тим, що ПЕГ присутній у кількості в інтервалі від приблизно 40 мас. 95 до приблизно 50 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 62. Композиція за будь-яким з аспектів 1-6 та 8-61, яка додатково містить триалкілцитрат іМабо ацетилтриалкілцитрат, причому алкільні групи кожного з триалкілцитрату і ацетилтриалкілцитрату є однаковими або різними і мають кількість атомів вуглецю від З до 5.
Зо 63. Композиція за аспектом 7 або 62, яка відрізняється тим, що триалкілцитрат і/або ацетилтриалкілцитрат присутній у кількості в інтервалі від приблизно 10 мас. 95до приблизно 95 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 64. Композиція за аспектом 7 або 62, яка відрізняється тим, що триалкілцитрат і/або ацетилтриалкілцитрат присутній у кількості в інтервалі від приблизно 35 мас. 95до приблизно 65 мас. до у розрахунку на масу композиції. 65. Композиція за аспектом 7 або 62, яка відрізняється тим, що триалкілцитрат і/або ацетилтриалкілцитрат присутній у кількості в інтервалі від приблизно 30 мас. 95до приблизно 60 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 66. Композиція за аспектом 65, яка відрізняється тим, що триалкілцитрат і/або ацетилтриалкілцитрат присутній у кількості в інтервалі від приблизно 40 мас. 95 до приблизно 50 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 67. Композиція за будь-яким з аспектів 7 і 62-66, яка відрізняється тим, що кількість атомів вуглецю алкільної групи триалкілцитрату і/або ацетилтриалкілцитрату становить 4. 68. Композиція за будь-яким з аспектів 7 і 62-67, яка відрізняється тим, що триалкілцитрат являє собою три-н-бутилцитрат, і ацетилтриалкілцитрат являє собою ацетилтри-н-бутилцитрат. 69. Композиція за будь-яким з аспектів 7 і 62-67, яка відрізняється тим, що триалкілцитрат і/або ацетилтриалкілцитрат включають ацетилтри-н-бутилцитрат. 70. Композиція за будь-яким з аспектів 1-69, яка відрізняється тим, що композиція містить воду. 71. Композиція за будь-яким з аспектів 1-70, яка відрізняється тим, що композиція містить менше ніж 1 мас. 95 води. 72. Композиція за будь-яким з аспектів 1-70, яка відрізняється тим, що композиція містить менше ніж 0,5 мас. 95 води. 73. Композиція за будь-яким з аспектів 1-7 та 11-52, 55-57 та 62-72, яка відрізняється тим, що композиція не містить полімери, за виключенням активного фармацевтичного інгредієнта, який необов'язково містить полімер. 74. Композиція за будь-яким з аспектів 1-72, яка відрізняється тим, що композиція містить щонайменше один з поліалкіленгліколю і полоксамеру, і композиція в інших випадках не містить полімери, за виключенням активного фармацевтичного інгредієнта, який необов'язково містить бо полімер.
175. Композиція за будь-яким з аспектів 1-72, яка додатково містить полімер. 76. Композиція за аспектом 75, яка відрізняється тим, що полімер присутній у кількості в інтервалі від приблизно 0,1 мас. 95 до приблизно 30 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 71. Композиція за аспектом 75 або 76, яка відрізняється тим, що полімер включає поліестер. 78. Композиція за будь-яким з аспектів 75-77, яка відрізняється тим, що полімер включає щонайменше один з полі(молочної кислоти)(гліколевої кислоти), полі(молочної кислоти) і полікапролактону. 79. Композиція за будь-яким з аспектів 1-78, яка додатково містить поверхнево-активну речовину. 80. Композиція за будь-яким з аспектів 1-78, яка додатково містить щонайменше один елемент, вибраний з полоксамеру, поліетоксильованої рицинової олії, поліоксиетильованої гідроксистеаринової кислоти, сорбітанмоноолеату і сорбітанмонолаурату. 81. Композиція за аспектом 80, яка відрізняється тим, що щонайменше один елемент присутній у кількості в інтервалі від приблизно 0,1 мас. 95 до приблизно 10 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 82. Композиція за будь-яким з аспектів 1-81, яка додатково містить триетилцитрат. 83. Композиція за будь-яким з аспектів 1-82, яка додатково містить аскорбілпальмітат. 84. Композиція за будь-яким з аспектів 1-9, 11-72 та 75-83, яка додатково містить полоксамер. 85. Композиція за аспектом 10 або 84, яка відрізняється тим, що полоксамер присутній у кількості в інтервалі від приблизно 0,5 мас. 95 до приблизно 10 мас. 95 86. Композиція за аспектом 10 або 84, яка відрізняється тим, що полоксамер присутній у кількості в інтервалі від приблизно 0,5 мас. 95 до приблизно 2 мас. 95 87. Композиція за аспектом 10 або 84, яка відрізняється тим, що полоксамер присутній у кількості в інтервалі від приблизно 0,1 мас. 95 до приблизно 5 мас. 95 88. Композиція за будь-яким з аспектів 1-87, яка додатково містить прекурсор кислоти. 89. Композиція за будь-яким з аспектів 1-88, яка відрізняється тим, що у композиції залишається щонайменше 9895 активного фармацевтичного інгредієнта після зберігання у скляному флаконі місткістю 2 мл, закритому шляхом обтискання, протягом 18 тижнів при
Коо) 5 "С/60 95 ВВ. 90. Композиція за будь-яким з аспектів 1-89, яка відрізняється тим, що у композиції залишається щонайменше 90 95 активного фармацевтичного інгредієнта після зберігання у скляному флаконі місткістю 2 мл, закритому шляхом обтискання, протягом 18 тижнів при 25 70/60 90 ВВ. 91. Композиція за будь-яким з аспектів 1-10 і 14-90, яка відрізняється тим, що композиція додатково містить антиоксидант. 92. Композиція за будь-яким з аспектів 11-13 і 91, яка відрізняється тим, що антиоксидант присутній у кількості в інтервалі від приблизно 0,5 мас. 95 до приблизно 5 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 93. Композиція за будь-яким з аспектів 11-13, 91 їі 92, яка відрізняється тим, що антиоксидант містить вітамін Е. 94. Композиція за аспектом 93, яка відрізняється тим, що вітамін Е присутній у кількості в інтервалі від приблизно 1 мас. 95 до приблизно 50 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 95. Композиція за будь-яким з аспектів 93 і 94, яка відрізняється тим, що вітамін Е присутній у кількості менш ніж 10 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 96. Композиція за аспектом 95, яка відрізняється тим, що вітамін Е присутній у кількості в інтервалі від приблизно 0,1 мас. 95 до приблизно 5 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 97. Композиція за будь-яким з аспектів 11-13 і 93-96, яка відрізняється тим, що вітамін Е присутній у кількості менш ніж 5 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 98. Композиція за аспектом 97, яка відрізняється тим, що вітамін Е присутній у кількості в інтервалі від приблизно 0,5 мас. 95 до приблизно 2 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 99. Композиція за аспектом 93, яка відрізняється тим, що масове співвідношення НМІ СМ до вітаміну Е знаходиться в інтервалі від приблизно 60:1 до приблизно 1:2. 100. Композиція за аспектом 93, яка відрізняється тим, що масове співвідношення НМІ СМ до вітаміну Е знаходиться в інтервалі від приблизно 10:1 до приблизно 1:1,8. 101. Композиція за аспектом 93, яка відрізняється тим, що масове співвідношення НМІ СМ до вітаміну Е знаходиться в інтервалі від приблизно 5:1 до приблизно 1:1,5. 102. Композиція за аспектом 93, яка відрізняється тим, що масове співвідношення НМІ СМ до вітаміну Е знаходиться в інтервалі від приблизно 2:1 до приблизно 1:1,5. 60 103. Композиція за аспектом 99, яка відрізняється тим, що НМІ СМ містить ЗАВ.
104. Композиція за аспектом 100, яка відрізняється тим, що НМІ СМ містить ЗАЇВ. 105. Композиція за аспектом 101, яка відрізняється тим, що НМІ СМ містить ЗАЇВ. 106. Композиція за аспектом 102, яка відрізняється тим, що НМІ СМ містить ЗАЇВ. 107. Композиція за аспектом 93, яка відрізняється тим, що композиція містить ЗАЇВ, і композиція має масове співвідношення ЗАЇІВ:вітамін Е в інтервалі від приблизно 0,5 до приблизно 10. 108. Композиція за будь-яким з аспектів 93-107, яка відрізняється тим, що масове співвідношення НМІ СМ до вітаміну Е таке, що густина, при 25 "С і 1 атм, суміші, що складається з вказаного НМІ СМ і вказаного вітаміну Е у вказаному масовому співвідношенні становить щонайменше 1 г/мл. 109. Композиція за аспектом 108, яка відрізняється тим, що вказана густина становить щонайменше 1,05 г/мл. 110. Композиція за будь-яким з аспектів 1-109, яка відрізняється тим, що композиція додатково містить ліпідний естер. 111. Композиція за будь-яким з аспектів 1-110, яка відрізняється тим, що композиція додатково містить естер жирної кислоти. 112. Композиція за будь-яким з аспектів 1-111, яка відрізняється тим, що композиція додатково містить щонайменше один з лауриллактату і лаурилгліколю. 113. Композиція за будь-яким з аспектів 1-112, яка відрізняється тим, що композиція має густину при 25 "С і 1 атмосфері в діапазоні від 1,02 г/мл до 1,15 г/мл. 114. Композиція за будь-яким з аспектів 1-113, яка відрізняється тим, що композиція має в'язкість в інтервалі від приблизно 1 СП до приблизно 150 сП при 25 "С і 1 атмосфері. 115. Композиція за будь-яким з аспектів 1-113, яка відрізняється тим, що композиція має в'язкість в інтервалі від приблизно 5 СП до приблизно 50 сП при 25 "С і 1 атмосфері. 116. Композиція за будь-яким з аспектів 1-113, яка відрізняється тим, що композиція має в'язкість в інтервалі від приблизно 10 сП до приблизно 30 сП при 25 "С і 1 атмосфері. 117. Композиція за будь-яким з аспектів 1-116, яка відрізняється тим, що композиція відмінна від емульсії. 118. Композиція за будь-яким з аспектів 1-117, яка відрізняється тим, що сукупне
Зо вивільнення (о) активного фармацевтичного інгредієнта з композиції становить менше 50 95 при Т - 24 год., при аналізі шляхом введення 100 мкл композиції у 5 мл середовища для вивільнення, що складається з фосфатно-сольового буферного розчину з 0,1 мас. 95 додецилсульфату натрію, з утворенням зразка, і розміщення зразка на орбітальному шейкері, що обертається при 30 об/хв при 37 "С. 119. Композиція за будь-яким з аспектів 1-118, яка відрізняється тим, що активний фармацевтичний інгредієнт містить сиролімус, і гідрофільний розчинник містить етанол. 120. Композиція за аспектом 119, яка відрізняється тим, що НМІСМ містить ацетат- ізобутират цукрози. 121. Композиція за аспектом 119 або 120, яка відрізняється тим, що перший гідрофобний розчинник містить бензилбензоат. 122. Композиція за будь-яким з аспектів 119-121, яка містить вітамін Е. 123. Композиція за будь-яким з аспектів 119-122, яка містить ацетилтри-н-бутилцитрат. 124. Композиція за аспектом 4, яка відрізняється тим, що активний фармацевтичний інгредієнт присутній у кількості в інтервалі від приблизно 1 мас. 95 до приблизно 10 мас. 95 у розрахунку на масу композиції;
НМ СМ присутній у кількості від приблизно 30 мас. 95 до приблизно 60 мас. 95 у розрахунку на масу композиції;
НМССМ містить 5АЇВ; перший гідрофобний розчинник присутній у кількості в інтервалі від приблизно 30 мас. 95 до приблизно 60 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; перший гідрофобний розчинник містить бензилбензоат; гідрофільний розчинник присутній у кількості в інтервалі від приблизно 1 мас. 95 до приблизно 10 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; гідрофільний розчинник містить етанол; композиція додатково містить вітамін Е; і вітамін Е присутній у кількості в інтервалі від приблизно 0,1 мас. 95 до приблизно 5 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 125. Композиція за аспектом 124, яка відрізняється тим, що 5АІВ включає цукрозу, естерифіковану двома фрагментами оцтової кислоти і шістьма фрагментами ізомасляної (516) кислоти.
126. Композиція за аспектом 125, яка відрізняється тим, що цукроза, естерифікована двома фрагментами оцтової кислоти і шістьма фрагментами ізомасляної кислоти, присутня у кількості в інтервалі від 7 мас. 95 до приблизно 15 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 127. Композиція за будь-яким з аспектів 124-126, яка додатково міститьполоксамер, причому полоксамер присутній у кількості в інтервалі від приблизно 0,1 мас. 95 до приблизно 5 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 128. Композиція за аспектом 4, яка відрізняється тим, що активний фармацевтичний інгредієнт присутній у кількості в інтервалі від приблизно 1 мас. 95 до приблизно 10 мас. 95 у розрахунку на масу композиції;
НМІСМ присутній у кількості від приблизно 1 мас. 95 до приблизно 20 мас. 95 у розрахунку на масу композиції;
НМССМ містить 5АЇВ; перший гідрофобний розчинник присутній у кількості в інтервалі від приблизно 30 мас. 95 до приблизно 60 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; перший гідрофобний розчинник містить бензилбензоат; гідрофільний розчинник містить щонайменше етанол і ПЕГ; етанол присутній у кількості в інтервалі від приблизно 1 мас. 95 до приблизно 10 мас. 95 у розрахунку на масу композиції;
ПЕГ присутній у кількості в інтервалі від приблизно 30 мас. 956 до приблизно 60 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; композиція додатково містить вітамін Е; і вітамін Е присутній у кількості в інтервалі від приблизно 0,1 мас. 95 до приблизно 5 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 129. Композиція за аспектом 128, яка відрізняється тим, що 5АІВ включає цукрозу, естерифіковану двома фрагментами оцтової кислоти і шістьма фрагментами ізомасляної кислоти. 130. Композиція за аспектом 129, яка відрізняється тим, що цукроза, естерифікована двома фрагментами оцтової кислоти і шістьма фрагментами ізомасляної кислоти, присутня у кількості в інтервалі від приблизно 0,25 мас. 95 до приблизно 5 мас. 95 у розрахунку на масу композиції.
Зо 131. Композиція за аспектом 4, яка відрізняється тим, що активний фармацевтичний інгредієнт присутній у кількості в інтервалі від приблизно 1 мас. 9одо приблизно 10 мас. 95 у розрахунку на масу композиції;
НМ СМ присутній у кількості від приблизно 0,1 мас. 95 до приблизно 10 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; 35 НМ СМ містить 5АЇВ; перший гідрофобний розчинник присутній у кількості в інтервалі від приблизно 30 мас. 95 до приблизно 60 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; перший гідрофобний розчинник містить бензилбензоат; гідрофільний розчинник містить щонайменше етанол і ПЕГ; 40 етанол присутній у кількості в інтервалі від приблизно 1 мас. 95 до приблизно 10 мас. 95 у розрахунку на масу композиції;
ПЕГ присутній у кількості в інтервалі від приблизно 30 мас. 956 до приблизно 60 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; композиція додатково містить вітамін Е; і 45 вітамін Е присутній у кількості в інтервалі від приблизно 0,1 мас. 95 до приблизно 5 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 132. Композиція за будь-яким з аспектів 1-131, яка відрізняється тим, що: активний фармацевтичний інгредієнт містить сиролімус у кількості в інтервалі від приблизно 1 мас. 95 до приблизно 5 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; 50 НМІСМ містить ацетат-ізобутират цукрози (5АЇВ) у кількості в інтервалі від приблизно 0,1 мас. 95 до приблизно 10 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; перший гідрофобний розчинник містить бензилбензоат у кількості в інтервалі від приблизно мас. 9одо приблизно 45 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; гідрофільний розчинник містить (ї) етанол у кількості в інтервалі від приблизно 1 мас. 95 до приблизно 10 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; і (і) ПЕГ у кількості в інтервалі від приблизно 40 мас. 95 до приблизно 50 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; і композиція додатково містить вітамін Е у кількості в інтервалі від приблизно 0,5 мас. 95 до приблизно 2 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 133. Композиція за будь-яким з аспектів 1-132, яка складається в основному з: бо сиролімусу у кількості в інтервалі від приблизно 1 мас.95 до приблизно 5 мас. 95 у розрахунку на масу композиції;
ЗАЇІВ у кількості в інтервалі від приблизно 0,1 мас. 95 до приблизно 10 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; бензилбензоату у кількості в інтервалі від приблизно 30 мас. 96до приблизно 45 мас. Уву розрахунку на масу композиції; етанолу у кількості в інтервалі від приблизно 1 мас. 95 до приблизно 10 мас. 95 у розрахунку на масу композиції;
ПЕГ40О0 у кількості в інтервалі від приблизно 40 мас. 95 до приблизно 50 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; і вітаміну Е у кількості в інтервалі від приблизно 0,5 мас. 95 до приблизно 2 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 134. Композиція за будь-яким з аспектів 1-133, яка складається в основному з: сиролімусу у кількості в інтервалі від приблизно 1 мас.9о до приблизно 5 мабс.95 у розрахунку на масу композиції;
ЗАВ у кількості, що не перевищує приблизно 10 мас. 95, у розрахунку на масу композиції; бензилбензоату; гідрофільного розчиннику, вибраного з групи, яка складається з етанолу та ПЕГ400; і вітаміну Е у кількості в інтервалі від приблизно 0,5 мас. 95 до приблизно 2 мас. 95, причому масове співвідношення 5АЇВ до вітаміну Е перевищує приблизно 0,5. 135. Композиція за будь-яким з аспектів 131-134, яка відрізняється тим, що 5АЇВ містить цукрозу, естерифіковану двома фрагментами оцтової кислоти і шістьма фрагментами ізомасляної кислоти. 136. Композиція за аспектом 135, яка відрізняється тим, що цукроза, естерифікована двома фрагментами оцтової кислоти і шістьма фрагментами ізомасляної кислоти, присутня у кількості в інтервалі від приблизно 0,025 мас.95 до приблизно 2,5 мас.95 у розрахунку на масу композиції. 137. Композиція за аспектом 4, яка відрізняється тим, що активний фармацевтичний інгредієнт присутній у кількості в інтервалі від приблизно 1 мас. 9одо приблизно 10 мас. 95 у розрахунку на масу композиції;
Зо НМІСМ присутній у кількості від приблизно 0,1 мас. 95 до приблизно 10 мас. 95 у розрахунку на масу композиції;
НМССМ містить 5АЇВ; перший гідрофобний розчинник присутній у кількості в інтервалі від приблизно 80 мас. 95 до приблизно 95 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; перший гідрофобний розчинник містить бензилбензоат; гідрофільний розчинник містить щонайменше етанол; етанол присутній у кількості в інтервалі від приблизно 1 мас. 95 до приблизно 10 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; композиція додатково містить вітамін Е; і вітамін Е присутній у кількості в інтервалі від приблизно 0,1 мас. 95 до приблизно 5 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 138. Композиція за аспектом 137, яка відрізняється тим, що 5АІВ включає цукрозу, естерифіковану двома фрагментами оцтової кислоти і шістьма фрагментами ізомасляної кислоти. 139. Композиція за аспектом 138, яка відрізняється тим, що цукроза, естерифікована двома фрагментами оцтової кислоти і шістьма фрагментами ізомасляної кислоти, присутня у кількості в інтервалі від приблизно 0,025 мас. 9о до приблизно 2,5 мас.95 у розрахунку на масу композиції. 140. Композиція за аспектом 7, яка відрізняється тим, що активний фармацевтичний інгредієнт присутній у кількості в інтервалі від приблизно 1 мас. 95 до приблизно 10 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; активний фармацевтичний інгредієнт містить сиролімус; композиція додатково містить рідкий матеріал носія з високою в'язкістю (НМІ СМ), присутній у кількості в інтервалі від приблизно 0,1 мас. 95до приблизно 10 мас. 95 у розрахунку на масу композиції;
НМССМ містить 5АЇВ; перший гідрофобний розчинник присутній у кількості в інтервалі від приблизно 30 мас. 95 до приблизно 60 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; перший гідрофобний розчинник містить бензилбензоат; бо другий гідрофобний розчинник присутній у кількості в інтервалі від приблизно 30 мас. 95 до приблизно 60 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; другий гідрофобний розчинник містить ацетилтри-н-бутилцитрат (АТВС); гідрофільний розчинник присутній у кількості в інтервалі від приблизно 1 мас. 95 до приблизно 10 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; гідрофільний розчинник містить етанол; композиція додатково містить вітамін Е; і вітамін Е присутній у кількості в інтервалі від приблизно 0,1 мас. 95 до приблизно 5 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 141. Композиція за аспектом 140, яка відрізняється тим, що 5АЇВ включає цукрозу, естерифіковану двома фрагментами оцтової кислоти і шістьма фрагментами ізомасляної кислоти. 142. Композиція за аспектом 141, яка відрізняється тим, що цукроза, естерифікована з двома фрагментами оцтової кислоти і шістьма фрагментами ізомасляної кислоти, присутня у кількості в інтервалі від приблизно 0,025 мас. 95 до приблизно 2,5 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 143. Композиція за аспектом 4, яка відрізняється тим, що активний фармацевтичний інгредієнт присутній у кількості в інтервалі від приблизно 1 мас. 96 до приблизно 5 мас. 95 у розрахунку на масу композиції;
НМ СМ присутній у кількості в інтервалі від приблизно 40 мас. 95 до приблизно 50 мас. 95 у розрахунку на масу композиції;
НМССМ містить 5АЇВ; перший гідрофобний розчинник присутній у кількості в інтервалі від приблизно 40 мас. 95 до приблизно 50 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; перший гідрофобний розчинник містить бензилбензоат; гідрофільний розчинник присутній у кількості в інтервалі від приблизно 1 мас. 95 до приблизно 7 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; гідрофільний розчинник містить етанол; композиція додатково містить вітамін Е; і вітамін Е присутній у кількості в інтервалі від приблизно 0,5 мас. 95 до приблизно 2 мас. 95 у
Зо розрахунку на масу композиції. 144. Композиція за аспектом 143, яка відрізняється тим, що 5АІВ включає цукрозу, естерифіковану двома фрагментами оцтової кислоти і шістьма фрагментами ізомасляної кислоти. 145. Композиція за аспектом 144, яка відрізняється тим, що цукроза, естерифікована двома фрагментами оцтової кислоти і шістьма фрагментами ізомасляної кислоти, присутня у кількості в інтервалі від приблизно 10 мас. 95 до приблизно 13 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 146. Композиція за аспектом 143, яка відрізняється тим, що кількість активного фармацевтичного інгредієнта в ній становить приблизно З мас. 95 у розрахунку на масу композиції; кількість НМІ СМ в ній становить приблизно 47,5 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; кількість першого гідрофобного розчинника в ній становить приблизно 43,7 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; кількість етанолу в ній становить приблизно 4,8 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; і кількість вітаміну Е в ній становить приблизно 1 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 147. Композиція за аспектом 146, яка відрізняється тим, що 5АІВ включає цукрозу, естерифіковану двома фрагментами оцтової кислоти і шістьма фрагментами ізомасляної кислоти. 148. Композиція за аспектом 147, яка відрізняється тим, що цукроза, естерифікована двома фрагментами оцтової кислоти і шістьма фрагментами ізомасляної кислоти, присутня у кількості приблизно 12 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 149. Композиція за аспектом 4, яка відрізняється тим, що активний фармацевтичний інгредієнт присутній у кількості в інтервалі від приблизно 1 мас. 96 до приблизно 5 мас. 95 у розрахунку на масу композиції;
НМ СМ присутній у кількості в інтервалі від приблизно 5 мас. 95 до приблизно 15 мас. 95 у розрахунку на масу композиції;
НМССМ містить 5АЇВ; перший гідрофобний розчинник присутній у кількості в інтервалі від приблизно 35 мас. 95 до приблизно 45 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; перший гідрофобний розчинник містить бензилбензоат; бо гідрофільний розчинник містить щонайменше етанол і ПЕГ,
етанол присутній у кількості в інтервалі від приблизно 1 мас. 95 до приблизно 10 мас. 95 у розрахунку на масу композиції;
ПЕГ присутній у кількості від приблизно 35 мас. 95 до приблизно 50 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; композиція додатково містить вітамін Е; і вітамін Е присутній у кількості в інтервалі від приблизно 0,5 мас. 95 до приблизно 2 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 150. Композиція за аспектом 149, яка відрізняється тим, що 5АІВ включає цукрозу, естерифіковану двома фрагментами оцтової кислоти і шістьма фрагментами ізомасляної кислоти. 151. Композиція за аспектом 150, яка відрізняється тим, що цукроза, естерифікована двома фрагментами оцтової кислоти і шістьма фрагментами ізомасляної кислоти, присутня у кількості в інтервалі від приблизно 1 мас. 95 до приблизно 4 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 152. Композиція за аспектом 149, яка відрізняється тим, що кількість активного фармацевтичного інгредієнта в ній становить приблизно З мас. 95 у розрахунку на масу композиції; кількість НМІ СМ в ній становить приблизно 9,7 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; кількість першого гідрофобного розчинника в ній становить приблизно 38,8 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; кількість етанолу в ній становить приблизно 4,8 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; кількість ПЕГ в ній становить приблизно 42,7 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; і кількість вітаміну Е в ній становить приблизно 1 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 153. Композиція за аспектом 152, яка відрізняється тим, що 5АІВ включає цукрозу, естерифіковану двома фрагментами оцтової кислоти і шістьма фрагментами ізомасляної кислоти. 154. Композиція за аспектом 153, яка відрізняється тим, що цукроза, естерифікована двома фрагментами оцтової кислоти і шістьма фрагментами ізомасляної кислоти, присутня у кількості приблизно 2,5 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 155. Композиція за аспектом 4, яка відрізняється тим, що активний фармацевтичний
Зо інгредієнт присутній у кількості в інтервалі від приблизно 1 мас. 95 до приблизно 5 мас. 95 у розрахунку на масу композиції;
НМ СМ присутній у кількості в інтервалі від приблизно 0,5 мас. 95 до приблизно 5 мас. 95 у розрахунку на масу композиції;
НМССМ містить 5АЇВ; перший гідрофобний розчинник присутній у кількості в інтервалі від приблизно 35 мас. 95 до приблизно 50 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; перший гідрофобний розчинник містить бензилбензоат; гідрофільний розчинник містить щонайменше етанол і ПЕГ; етанол присутній у кількості в інтервалі від приблизно 1 мас. 95 до приблизно 10 мас. 95 у розрахунку на масу композиції;
ПЕГ присутній у кількості від приблизно 40 мас. 95 до приблизно 50 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; композиція додатково містить вітамін Е; і вітамін Е присутній у кількості в інтервалі від приблизно 0,5 мас. 95 до приблизно 2 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 156. Композиція за аспектом 155, яка відрізняється тим, що 5АІВ включає цукрозу, естерифіковану двома фрагментами оцтової кислоти і шістьма фрагментами ізомасляної кислоти. 157. Композиція за аспектом 156, яка відрізняється тим, що цукроза, естерифікована двома фрагментами оцтової кислоти і шістьма фрагментами ізомасляної кислоти, присутня у кількості в інтервалі від приблизно 0,1 мас. 95 до приблизно 1 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 158. Композиція за аспектом 155, яка відрізняється тим, що кількість активного фармацевтичного інгредієнта в ній становить приблизно З мас. 95 у розрахунку на масу композиції; кількість НМІ СМ в ній становить приблизно 1 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; кількість першого гідрофобного розчинника в ній становить приблизно 43,7 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; кількість етанолу в ній становить приблизно 4,8 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; кількість ПЕГ в ній становить приблизно 46,5 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; і бо кількість вітаміну Е в ній становить приблизно 1 мас. 95 у розрахунку на масу композиції.
159. Композиція за аспектом 158, яка відрізняється тим, що 5АІВ включає цукрозу, естерифіковану двома фрагментами оцтової кислоти і шістьма фрагментами ізомасляної кислоти. 160. Композиція за аспектом 159, яка відрізняється тим, що цукроза, естерифікована двома фрагментами оцтової кислоти і шістьма фрагментами ізомасляної кислоти, присутня у кількості приблизно 0,25 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 161. Композиція за аспектом 4, яка відрізняється тим, що активний фармацевтичний інгредієнт присутній у кількості в інтервалі від приблизно 1 мас. У5до приблизно 5 мас. 95 у розрахунку на масу композиції;
НМІСМ присутній у кількості в інтервалі від приблизно 0,5 мас. 95 до приблизно 5 мас. 95 у розрахунку на масу композиції;
НМССМ містить 5АЇВ; перший гідрофобний розчинник присутній у кількості в інтервалі від приблизно 80 мас. 95 до приблизно 95 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; перший гідрофобний розчинник містить бензилбензоат; гідрофільний розчинник містить щонайменше етанол; етанол присутній у кількості в інтервалі від приблизно 1 мас. 95 до приблизно 10 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; композиція додатково містить вітамін Е; і вітамін Е присутній у кількості в інтервалі від приблизно 0,5 мас. 95 до приблизно 2 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 162. Композиція за аспектом 161, яка відрізняється тим, що 5АІВ включає цукрозу, естерифіковану двома фрагментами оцтової кислоти і шістьма фрагментами ізомасляної кислоти. 163. Композиція за аспектом 162, яка відрізняється тим, що цукроза, естерифікована двома фрагментами оцтової кислоти і шістьма фрагментами ізомасляної кислоти, присутня у кількості в інтервалі від приблизно 0,1 мас. 95 до приблизно 1 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 164. Композиція за аспектом 7, яка відрізняється тим, що активний фармацевтичний інгредієнт присутній у кількості в інтервалі від приблизно 1 мас. 96 до приблизно 5 мас. 95 у
Зо розрахунку на масу композиції; причому композиція додатково містить рідкий матеріал носія з високою в'язкістю (НМ СМ), присутній у кількості в інтервалі від приблизно 0,5 мас. 95 до приблизно 5 мас. 95 у розрахунку на масу композиції;
НМССМ містить 5АЇВ; перший гідрофобний розчинник присутній у кількості в інтервалі від приблизно 35 мас. 95 до приблизно 50 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; перший гідрофобний розчинник містить бензилбензоат; другий гідрофобний розчинник присутній у кількості в інтервалі від приблизно 40 мас. 95 до приблизно 50 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; другий гідрофобний розчинник містить ацетилтри-н-бутилцитрат (АТВС); гідрофільний розчинник містить етанол; етанол присутній у кількості в інтервалі від приблизно 1 мас. 95 до приблизно 10 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; композиція додатково містить вітамін Е; і вітамін Е присутній у кількості в інтервалі від приблизно 0,5 мас. 95 до приблизно 2 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 165. Композиція за аспектом 164, яка відрізняється тим, що 5АІВ включає цукрозу, естерифіковану двома фрагментами оцтової кислоти і шістьма фрагментами ізомасляної кислоти. 166. Композиція за аспектом 165, яка відрізняється тим, що цукроза, естерифікована двома фрагментами оцтової кислоти і шістьма фрагментами ізомасляної кислоти, присутня у кількості в інтервалі від приблизно 0,1 мас. 95 до приблизно 1 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 167. Композиція за аспектом 164, яка відрізняється тим, що кількість активного фармацевтичного інгредієнта в ній становить приблизно З мас. 95 у розрахунку на масу композиції; кількість НМІ СМ в ній становить приблизно 1 мас. 9су розрахунку на масу композиції; кількість першого гідрофобного розчинника в ній становить приблизно 43,7 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; кількість другого гідрофільного розчинника в ній становить приблизно 46,5 мас.95 у бо розрахунку на масу композиції;
кількість етанолу в ній становить приблизно 4,8 мас. 9бу розрахунку на масу композиції; і кількість вітаміну Е в ній становить приблизно 1 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 168. Композиція за аспектом 167, яка відрізняється тим, що ЗАЇВ включає цукрозу, естерифіковану двома фрагментами оцтової кислоти і шістьма фрагментами ізомасляної кислоти. 169. Композиція за аспектом 168, яка відрізняється тим, що цукроза, естерифікована двома фрагментами оцтової кислоти і шістьма фрагментами ізомасляної кислоти, присутня у кількості приблизно 0,25 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 170. Композиція за будь-яким з аспектів 1-169, яка відрізняється тим, що: активний фармацевтичний інгредієнт містить сиролімус у кількості в інтервалі від приблизно 1 мас. 95до приблизно 5 мас. 95 у розрахунку на масу композиції;
НМ СМ містить ацетат-ізобутират цукрози (5АЇВ) у кількості в інтервалі від приблизно 0,1 мас. 9одо приблизно 10 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; перший гідрофобний розчинник містить бензилбензоат у кількості в інтервалі від приблизно 80 мас. У95до приблизно 95 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; гідрофільний розчинник містить етанол у кількості в інтервалі від приблизно 1 мас. 9додо приблизно 10 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; і композиція додатково містить вітамін Е у кількості в інтервалі від приблизно 0,5 мас. 9Уодо приблизно 2 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 171. Композиція за будь-яким з аспектів 1-170, яка складається в основному з: сиролімусу у кількості в інтервалі від приблизно 1 мас. 9одо приблизно 5 мас. 95 у розрахунку на масу композиції;
ЗАЇВ у кількості в інтервалі від приблизно 0,1 мас. 9одо приблизно 10 мас. 9бу розрахунку на масу композиції; бензилбензоату у кількості в інтервалі від приблизно 80 мас. 9одо приблизно 95 мас. Убу розрахунку на масу композиції; етанолу у кількості в інтервалі від приблизно 1 мас. 95до приблизно 10 мас. 9оу розрахунку на масу композиції; і вітаміну Е у кількості в інтервалі від приблизно 0,5 мас. Уодо приблизно 2 мас. у
Зо розрахунку на масу композиції. 172. Композиція за аспектом 170 або 171, яка відрізняється тим, що 5АІВ включає цукрозу, естерифіковану двома фрагментами оцтової кислоти і шістьма фрагментами ізомасляної кислоти. 173. Композиція за аспектом 172, яка відрізняється тим, що цукроза, естерифікована двома фрагментами оцтової кислоти і шістьма фрагментами ізомасляної кислоти, присутня у кількості в інтервалі від приблизно 0,025 мас. 95до приблизно 1 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 174. Композиція, що містить: активний фармацевтичний інгредієнт, причому активний фармацевтичний інгредієнт містить сиролімус; засоби для подовження профілю вивільнення активного фармацевтичного інгредієнта, коли композицію вводять пацієнту, який потребує цього. 175. Композиція за будь-яким з аспектів 1-174, яка відрізняється тим, що коли композицію вводять у вигляді одноразової дози інтраокулярно кролику, композиція забезпечує середній профіль вивільнення фармацевтично активного інгредієнта в межах 2095 від профілю вивільнення С908 на Фіг. 13. 176. Композиція за аспектом 175, яка відрізняється тим, що однократна доза містить 30 мкл. 177. Композиція за будь-яким з аспектів 175 або 176, яка відрізняється тим, що активний фармацевтичний інгредієнт містить 0,9 мг сиролімусу. 178. Композиція за будь-яким з аспектів 1-177, яка відрізняється тим, що коли композицію вводять інтраокулярно у вигляді однократної дози кролику, медіанна кількість активного фармацевтичного інгредієнта, що вивільнюється з композиції через 1 місяць після введення, змінюється від 195 до 2095 або від 295 до 1595 від загальної кількості активного фармацевтичного інгредієнта у композиції під час введення. 179. Композиція за будь-яким з аспектів 1-178, яка відрізняється тим, що коли композицію вводять інтраокулярно у вигляді однократної дози кролику, медіанна кількість активного фармацевтичного інгредієнта, що вивільнюється з композиції через З місяці після введення, змінюється від 1095 до 6095 або від 2095 до 5095 від загальної кількості активного фармацевтичного інгредієнта у композиції під час введення. 180. Композиція за будь-яким з аспектів 1-179, яка відрізняється тим, що коли композицію бо вводять інтраокулярно у вигляді однократної дози кролику, медіанна кількість активного фармацевтичного інгредієнта, що вивільнюється з композиції через б місяці після введення, змінюється від 3095 до 10095 або від 4095 до 9095 від загальної кількості активного фармацевтично інгредієнта у композиції під час введення. 181. Композиція за будь-яким з аспектів 1-180, яка відрізняється тим, що коли композицію поміщають у фосфатно-сольовий буферний розчин з 0,1 95 (маса/об'єм) додецилсульфату натрію при 37 "С, кількість активного фармацевтичного інгредієнта, що вивільнюється з композиції через 1 день після поміщення у фосфатно-сольовий буферний розчин, змінюється від 595 до 5095 або від 1095 до 40 95 від загальної кількості активного фармацевтичного інгредієнта у композиції. 182. Композиція за аспектом 181, яка відрізняється тим, що кількість поміщеної композиції становить 75 мкл. 183. Композиція за будь-яким з аспектів 181 або 182, яка відрізняється тим, що активний фармацевтичний інгредієнт становить З мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 184. Композиція за будь-яким з аспектів 1-183, яка відрізняється тим, що коли композицію поміщають у фосфатно-сольовий буферний розчин з 0,195 (маса/об'єм) ДСН при 37 "с, кількість активного фармацевтичного інгредієнта, що вивільнюється з композиції через 5 днів після поміщення у фосфатно-сольовий буферний розчин, змінюється від 5 95 до 75 95 або від 10 95 до 50 905 від загальної кількості активного фармацевтичного інгредієнта у композиції. 185. Композиція за будь-яким з аспектів 1-184, яка відрізняється тим, що коли композицію поміщають у фосфатно-сольовий буферний розчин з 0,195 (маса/об'єм) ДСН при 37 "с, кількість активного фармацевтичного інгредієнта, що вивільнюється з композиції через 10 днів після поміщення у фосфатно-сольовий буферний розчин, змінюється від 5 95 до 85 95 або від 15 95 до 60 905 від загальної кількості активного фармацевтичного інгредієнта у композиції. 186. Композиція за будь-яким з аспектів 1-185, що містить компоненти у співвідношенні, достатньому для підтримання терапевтично ефективної концентрації активного фармацевтичного інгредієнта протягом періоду щонайменше З місяців, коли композицію вводять інтраокулярно як одноразову дозу пацієнту-людині. 187. Композиція за будь-яким з аспектів 1-186, що містить компоненти в співвідношенні, достатньому для підтримки терапевтично ефективної концентрації активного фармацевтичного
Зо інгредієнта у сітківці-хоріоїдеї протягом періоду щонайменше З місяців, коли композицію вводять інтраокулярно як одноразову дозу пацієнту-людині. 188. Композиція за будь-яким з аспектів 1-187, яка містить 5АЇІВ і вітамін Е, причому композиція має масове співвідношення ЗАЇІВ:вітамін Е в інтервалі від приблизно 0,5 до приблизно 20. 189. Композиція за будь-яким з аспектів 1-188, яка відрізняється тим, що композиція є фармацевтично прийнятною. 190. Композиція за будь-яким з аспектів 1-189, яка відрізняється тим, що композиція розроблена для введення шляхом ін'єкції. 191. Композиція за будь-яким з аспектів 1-190, яка містить сиролімус у кількості приблизно З мас. 95 у розрахунку на масу композиції;
ЗАЇВ у кількості приблизно 1 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; бензилбензоат у кількості приблизно 43,7 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; етанол у кількості приблизно 4,8 мас. 95 у розрахунку на масу композиції;
ПЕГ40О0 у кількості приблизно 46,5 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; і вітамін Е у кількості приблизно 1 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. 192. Спосіб лікування суб'єкта, що страждає на патологічний стан ока, який включає: введення композиції до ока суб'єкта, який потребує цього, причому композиція містить ефективну кількість активного фармацевтичного інгредієнта, здатного лікувати патологічний стан ока, при цьому композиція містить: активний фармацевтичний інгредієнт; рідкий матеріал носія з високою в'язкістю (НМ СМ); перший гідрофобний розчинник; і гідрофільний розчинник. 193. Спосіб лікування суб'єкта, що страждає на патологічний стан ока, який включає: введення композиції до ока суб'єкта, який потребує цього, причому композиція містить ефективну кількість активного фармацевтичного інгредієнта, здатного лікувати патологічний стан ока, при цьому композиція містить: активний фармацевтичний інгредієнт; рідкий матеріал носія з високою в'язкістю (НМІ СМ), причому НМІ СМ присутній у кількості в бо інтервалі від приблизно 0,5 мас. 95 до приблизно 15 мас. 95 у розрахунку на масу композиції;
перший гідрофобний розчинник, причому перший гідрофобний розчинник присутній у кількості в інтервалі від приблизно 30 мас. 96 до приблизно 50 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; і гідрофільний розчинник. 194. Спосіб лікування суб'єкта, що страждає на патологічний стан ока, який включає: введення композиції до ока суб'єкта, який потребує цього, причому композиція містить ефективну кількість активного фармацевтичного інгредієнта, здатного лікувати патологічний стан ока, при цьому композиція містить: активний фармацевтичний інгредієнт; рідкий матеріал носія з високою в'язкістю (НМІ СМ), причому НМ СМ присутній у кількості в інтервалі від приблизно 0,5 мас. 90д о приблизно 15 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; перший гідрофобний розчинник, причому перший гідрофобний розчинник присутній у кількості в інтервалі від приблизно 80 мас. 96 до приблизно 95 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; і гідрофільний розчинник. 195. Спосіб лікування суб'єкта, що страждає на патологічний стан ока, який включає: введення композиції за будь-яким з аспектів 1-191 до ока суб'єкта, який потребує цього, причому композиція містить ефективну кількість активного фармацевтичного інгредієнта, здатного лікувати патологічний стан ока. 196. Спосіб за будь-яким з аспектів 192-195, який відрізняється тим, що патологічний стан очей включає увеїт, діабетичний макулярний набряк або вологу вікову макулярну дегенерацію. 197. Спосіб за будь-яким з аспектів 192-195, який відрізняється тим, що патологічний стан очей включає увеїт або вологу вікову макулярну дегенерацію. 198. Спосіб за будь-яким з аспектів 192-197, який відрізняється тим, що введення включає ін'єкцію. 199. Спосіб за аспектом 198, який відрізняється тим, що вводять до 50 мкл композиції. 200. Спосіб за аспектом 198, який відрізняється тим, що вводять від приблизно 20 мкл до приблизно 30 мкл композиції. 201. Спосіб за будь-яким з аспектів 192-200, який відрізняється тим, що композицію вводять
Зо голкою, що має розмір в інтервалі від 27-го калібру (270) до 30-го калібру(300). 202. Спосіб за будь-яким з аспектів 192-201, який відрізняється тим, що композицію вводять голкою, що має довжину в інтервалі від приблизно 1 см до приблизно З см. 203. Спосіб за будь-яким з аспектів 192-202, який відрізняється тим, що щонайменше 20 95 загальної кількості введеного активного фармацевтичного інгредієнта залишається у склоподібному тілі суб'єкта протягом трьох місяців після того, як композицію вводять у склоподібне тіло суб'єкта. 204. Спосіб лікування суб'єкта, що страждає на патологічний стан ока, який включає: введення композиції за будь-яким з аспектів 1-191 до склоподібного тіла суб'єкта, який потребує цього, причому композиція містить ефективну кількість активного фармацевтичного інгредієнта, здатного лікувати патологічний стан ока. 205. Спосіб, що включає: введення пацієнту композиції, як визначено в будь-якому з аспектів 1-191, причому композиція забезпечує середній профіль вивільнення фармацевтично активного інгредієнта в межах 520 95 від профілю вивільнення С908 на Фіг. 13. 206. Спосіб за аспектом 205, який являє собою спосіб, як визначено в будь-якому з аспектів 192-204. 207. Спосіб за будь-яким з аспектів 192-206, який відрізняється тим, що композицію вводять інтраокулярно у вигляді одноразової дози пацієнту-людині, і медіанна кількість активного фармацевтичного інгредієнта, що вивільнюється з композиції через 1 місяць після введення, змінюється від 195 до 2095 або від 295 до 1595 від загальної кількості активного фармацевтичного інгредієнта у композиції під час введення. 208. Спосіб за будь-яким з аспектів 192-207, який відрізняється тим, що композицію вводять інтраокулярно у вигляді одноразової дози пацієнту-людині, і медіанна кількість активного фармацевтичного інгредієнта, що вивільнюється з композиції через З місяці після введення пацієнту-людині, змінюється від 10 95 до 60 95 або від 20 95 до 50 95 від загальної кількості фармацевтично активного інгредієнта у композиції під час введення. 209. Спосіб за будь-яким з аспектів 192-208, який відрізняється тим, що композицію вводять інтраокулярно у вигляді одноразової дози пацієнту-людині, і медіанна кількість активного фармацевтичного інгредієнта, що вивільнюється з композиції через 6 місяців після введення, 60 змінюється від 3095 до 10095 або від 4095 до 9095 від загальної кількості активного фармацевтичного інгредієнта у композиції під час введення.
210. Спосіб за будь-яким з аспектів 192-209, який відрізняється тим, що композиція містить від 0,1 мг до 500 мг активного фармацевтичного інгредієнта.
211. Спосіб за будь-яким з аспектів 192-210, який відрізняється тим, що Стах активного фармацевтичного інгредієнта у плазмі змінюється від 1 нг/мл до 10 нг/мл.
212. Спосіб за будь-яким з аспектів 192-211, який відрізняється тим, що Стах активного фармацевтичного інгредієнта у плазмі становить менше ніж 10 нг/мл.
213. Композиція, як визначено у будь-якому з аспектів 1-191, для застосування як лікарський препарат.
214. Композиція, як визначено у будь-якому з аспектів 1-191, для застосування при лікуванні патологічного стану очей, причому активний фармацевтичний інгредієнт містить офтальмологічний лікарський засіб.
215. Композиція для застосування за аспектом 214, яка відрізняється тим, що патологічний стан очей включає увеїт, діабетичний макулярний набряк або вологу вікову макулярну дегенерацію.
216. Композиція для застосування за аспектом 214, яка відрізняється тим, що патологічний стан очей включає увеїт або вологу вікову макулярну дегенерацію.
217. Композиція для застосування за будь-яким з аспектів 213-216, яка відрізняється тим, що активний фармацевтичний інгредієнт містить сиролімус.
218. Композиція для застосування за будь-яким з аспектів 213-217, яка відрізняється тим, що застосування включає введення композиції інтраокулярно у вигляді одноразової дози пацієнту-людині, і медіанна кількість активного фармацевтичного інгредієнта, що вивільнюється з композиції через 1 місяць після введення, змінюється від 1 95 до 20 95 або від 2 95 до 15 95 від загальної кількості активного фармацевтичного інгредієнта у композиції під час введення.
219. Композиція для застосування за будь-яким з аспектів 213-218, яка відрізняється тим, що застосування включає введення композиції інтраокулярно у вигляді одноразової дози пацієнту-людині, і медіанна кількість активного фармацевтичного інгредієнта, що вивільнюється з композиції через З місяці після введення, змінюється від 10 95 до 60 95 або від 20 95 до 50 95 від загальної кількості активного фармацевтичного інгредієнта у композиції під час введення.
220. Композиція для застосування за будь-яким з аспектів 213-219, яка відрізняється тим, що застосування включає введення композиції інтраокулярно у вигляді одноразової дози пацієнту-людині, і медіанна кількість активного фармацевтично інгредієнта, що вивільнюється з композиції через 6 місяців після введення пацієнту-людині, змінюється від 30 95 до 100 95 або від 40 95 до 90 95 від загальної кількості активного фармацевтичного інгредієнта у композиції під час введення.
221. Композиція для застосування за будь-яким з аспектів 213-220, яка відрізняється тим, що композиція містить від 0,1 мг до 500 мг активного фармацевтичного інгредієнта.
222. Композиція за будь-яким з аспектів 213-221, яка відрізняється тим, що Стах активного фармацевтичного інгредієнта у плазмі змінюється від 1 нг/мл до 10 нг/мл.
223. Композиція за будь-яким з аспектів 214-222, яка відрізняється тим, що Стах активного фармацевтичного інгредієнта у плазмі становить менше ніж 10 нг/мл.
224. Застосування комбінації компонентів у композиції, як визначено у будь-якому з аспектів 1-191, або застосування композиції для виготовлення лікарського препарату для лікування патологічного стану очей, причому активний фармацевтичний інгредієнт містить офтальмологічний лікарський засіб.
225. Застосування за аспектом 224, яке відрізняється тим, що патологічний стан очей включає увеїт, діабетичний макулярний набряк або вологу вікову макулярну дегенерацію.
226. Застосування за аспектом 224, яке відрізняється тим, що патологічний стан очей включає увеїт або вологу вікову макулярну дегенерацію.
227. Застосування за будь-яким з аспектів 224-226, яке відрізняється тим, що активний фармацевтичний інгредієнт містить сиролімус.
228. Застосування за будь-яким з аспектів 224-227, яке відрізняється тим, що композицію вводять інтраокулярно у вигляді одноразової дози пацієнту-людині, і медіанна кількість активного фармацевтичного інгредієнта, що вивільнюється з композиції через 1 місяць після введення, змінюється від 1 95 до 20 95 або від 2 95 до 15 95 від загальної кількості активного фармацевтичного інгредієнта у композиції під час введення.
229. Застосування за будь-яким з аспектів 224-228, який відрізняється тим, що композицію вводять інтраокулярно у вигляді одноразової дози пацієнту-людині, і медіанна кількість активного фармацевтичного інгредієнта, що вивільнюється з композиції через З місяці після
60 введення пацієнту-людині, змінюється від 10 95 до 60 95 або від 20 95 до 50 95 від загальної кількості активного фармацевтичного інгредієнта у композиції під час введення. 230. Застосування за будь-яким з аспектів 224-229, яке відрізняється тим, що композицію вводять інтраокулярно у вигляді одноразової дози пацієнту-людині, і медіанна кількість активного фармацевтичного інгредієнта, що вивільнюється з композиції через 6 місяців після введення, змінюється від 30 95 до 100 95 або від 40 95 до 90 95 від загальної кількості активного фармацевтично інгредієнта у композиції під час введення. 231. Застосування за будь-яким з аспектів 224-230, яке відрізняється тим, що композиція містить від 0,1 мг до 500 мг активного фармацевтичного інгредієнта. 232. Застосування за будь-яким з аспектів 224-231, яке відрізняється тим, що Стах активного фармацевтичного інгредієнта у плазмі змінюється від 1 нг/мл до 10 нг/мл. 233. Застосування за будь-яким з аспектів 224-232, яке відрізняється тим, що Стах активного фармацевтичного інгредієнта у плазмі становить менше ніж 10 нг/мл. 234. Спосіб отримання депо, що включає приведення композиції за будь-яким з аспектів 1- 191 у контакт з водою, фосфатно-сольовим буферним розчином, рідиною організму або модельованою рідиною організму. 235. Спосіб отримання депо, що включає приведення композиції за будь-яким з аспектів 1- 191 у контакт зі склоподібним тілом суб'єкта. 236. Одинична лікарська форма, що містить композицію за будь-яким з аспектів 1-191, причому одинична лікарська форма містить від 0,4 мг до 1 мг активного фармацевтичного інгредієнта. 237. Одинична лікарська форма за аспектом 236, яка відрізняється тим, що композиція міститься у флаконі. 238. Одинична лікарська форма за аспектом 236, яка відрізняється тим, що композиція міститься у шприці. 239. Одинична лікарська форма за аспектом 236, яка відрізняється тим, що композиція міститься у безголковому пристрої для ін'єкцій. 240. Контейнер, що містить композицію за будь-яким з аспектів 1-191. 241. Безголковий пристрій для ін'єкцій, що містить композицію за будь-яким з аспектів 1-191, причому композиція містить активний фармацевтичний інгредієнт.
Зо СТИСЛИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ
На Фіг. 1а, 15 і 1с зображене вивільнення лікарського засобу іпміїго з декількох композицій за цим винаходом.
На Фіг. 2 зображене вивільнення лікарського засобу іпміго з композицій за цим винаходом у середовище 0,05 95 гіалуронову кислоту (ГК).
На Фіг. 3 зображений профіль сукупного вивільнення препаратів сиролімусу у середовище
ФСБ, що містить 0,1 95 ДСН.
На Фіг. 4 зображений сиріломус, що залишився у склоподібному тілі протягом 6 місяців, отриманий з інтравітреальних депо з композицій за цим описом.
На Фіг. 5 зображений сиролімус у сітківці-хоріоідеї (КС) кроликів (дані за 6 місяців).
На Фіг. 6 зображений сиролімус, що залишився склоподібному тілі, як докладніше описано нижче в Прикладі 5.
На Фіг. 7 зображена концентрація сиролімусу у КС в залежності від часу, як докладніше описано нижче в Прикладі 5.
На Фіг. 8 зображена концентрація сиролімусу у крові після встановлення інтравітреальних депо, як докладніше описано нижче в Прикладі 5.
На Фіг. 9 зображена залишкова кількість дози в інтравітреальному депо. Кожна точка представляє середнє значеннях50О (3-4 ока). Час 0 являє собою номінальне значення (100 95).
На Фіг. 10 зображений сиролімус, що залишився у склоподібному тілі, як докладніше описано нижче в Прикладі 9.
На Фіг. 11 зображена концентрація сиролімусу у КС в залежності від часу, як докладніше описано нижче в Прикладі 9.
На Фіг. 12 зображена концентрація сиролімусу у крові після встановлення інтравітреальних депо, як докладніше описано нижче в Прикладі 9.
На Фіг. 13 зображений сиролімус, що залишився у склоподібному тілі, як докладніше описано нижче в Прикладі 10.
На Фіг. 14 зображена концентрація сиролімусу у ЕС в залежності від часу, як докладніше описано нижче в Прикладі 10.
На Фіг. 15 зображена концентрація сиролімусу у крові після встановлення інтравітреальних депо, як докладніше описано нижче в Прикладі 10. бо На Фіг. 16 зображений сиролімус, що залишився у склоподібному тілі, як докладніше описано нижче в Прикладі 11.
На Фіг. 17 зображена концентрація сиролімусу у ЕС в залежності від часу, як докладніше описано нижче в Прикладі 11.
На Фіг. 18 зображена концентрація сиролімусу у крові після встановлення інтравітреальних депо, як докладніше описано нижче в Прикладі 11.
На Фіг. 19 зображений сиролімус, що залишився у склоподібному тілі, як докладніше описано нижче в Прикладі 12.
На Фіг. 20 зображена концентрація сиролімусу у ЕС в залежності від часу, як докладніше описано нижче в Прикладі 12.
На Фіг. 21 зображена концентрація сиролімусу у крові після встановлення інтравітреальних депо, як докладніше описано нижче в Прикладі 12.
На Фіг. 22 зображена густина при 25 "С сумішей, що складаються з 5АЇВ та вітаміну Е, в залежності від масового співвідношення 5АЇІВ:МЕ.
На Фіг. 23 зображені профілі вивільнення композицій за винаходом, що містять флуцинолон як активний фармацевтичний інгредієнт.
На Фіг. 24 зображені профілі вивільнення композицій за винаходом, що містять триамцинолон як активний фармацевтичний інгредієнт.
На Фіг. 25 зображені профілі вивільнення композицій за винаходом, що містять ібупрофен як активний фармацевтичний інгредієнт.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Кількості можуть бути описані у цьому документі як набір верхніх переважних значень та набір нижчих переважних значень.Переважні діапазони включають будь-які діапазони, утворені з верхнього переважного значення та нижнього переважного значення, а також два нижні переважні значення та два верхні переважні значення.Приклади також описують кількісні величини (наприклад, масові відсотки, співвідношення тощо).Переважні діапазони також включають діапазони, утворені з двох значень, описаних у прикладах, та діапазони, утворені з одного значення, описаного в прикладі, та іншого значення, що розкривається в будь-якому наборі верхніх або нижніх значень.Всі ці діапазони ясно розкриті тут.
Препарати відповідно до цього опису зазвичай містять активний фармацевтичний інгредієнт
Зо (АФІ) у композиції носія.У деяких випадках композиція носія містить один або більше рідких матеріалів носіїв з високою в'язкістю (НМІ СМ), гідрофобний розчинник, гідрофільний розчинник та антиоксидант. У деяких випадках композиція носія містить один або більше рідких матеріалів носіїв з високою в'язкістю (НМІ СМ), гідрофобний розчинник, гідрофільний розчинник, полімер, антиоксидант та інші допоміжні речовини.
У композиціях за цим описом можна використовувати будь-яку біологічно активну речовину (БАР), або активний фармацевтичний інгредієнт (АФІ), або активну речовину, придатні для депо-препарату.Крім того, при використанні у цьому документі, описи щодо застосування, дозувань, масових відсотків та подібних аспектів цього опису, викладені у цьому документі, стосовно будь-якого з БАР, АФІ або активної сполуки, також, як передбачено, поширюються на інші речовини, інгредієнти, або сполуки, якщо не зазначено інше.Деякі ілюстративні класи АФІ включають імунодепресанти, протизапальні засоби та антибіотики.Біологічно активні речовини,
АФіІ та активні сполуки, описані у цьому документі, також включають їх фармацевтично прийнятні проліки, похідні, аналоги, солі, похідні та естери.
Термін "біологічно активна речовина", що використовується у цьому документі, стосується неорганічної або органічної молекули, включаючи лікарський засіб, пептид, білок, вуглевод (включаючи моносахариди, олігосахариди і полісахариди), нуклеопротеїн, мукопротеїн, ліпопротеїн, синтетичний поліпептид або білок або невелику молекулу, зв'язану з білком, глікопротеїном, стероїдом, нуклеїновою кислотою (будь-яка форма ДНК, включаючи кДНК, або
РНК, або її фрагмент), нуклеотидом, нуклеозидом, олігонуклеотидом (включаючи антисенсові олігонуклеотиди), геном, ліпідом, гормоном або їх комбінацією, що викликає біологічний ефект при введенні іпмімо тварині, включаючи, але не обмежуючись цим, птахів та ссавців, в тому числі людей. Придатні білюи включають, але не обмежуючись цим, гормон росту людини, фактор росту фібробластів (ФРФ), еритропоетин (ЕРО), фактор росту тромбоцитів (ФРТ), гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (9-С5Е, ГКСФ), бичачий соматотропін (В5Т), фактор некрозу пухлини (ФНП), трансформуючий фактор росту бета (ТФР-бета), інтерлейкіни, інсулін та інтерферони, такі як с-інтерферон, В-інтерферон та подібні. Термін лікарський засіб (або активний фармацевтичний інгредієнт, АФІ), при використанні у цьому документі, стосується будь-якої речовини, що використовується внутрішньо або зовнішньо як лікарський препарат для лікування, терапії або профілактики захворювання або розладу, і включає, але не обмежуючись 60 ними, імунодепресанти, анестетики, анальгетики, хіміотерапевтичні агенти, стероїди (у тому числі ретиноїди), гормони, антибіотики, противірусні агенти, протигрибкові агенти, антипроліферативні агенти, антигістамінні агенти, антикоагулянти, агенти проти старіння шкіри під впливом УФ-випромінювання, меланотропні пептиди, нестероїдні та стероїдні протизапальні сполуки, антипсихотичні агенти та поглиначі випромінювання, включаючи УФ-поглиначі. Термін біологічно активна речовина також включає агенти, такі як інсектициди, пестициди, фунгіциди, родентициди та поживні речовини для рослин і стимулятори росту.
Термін фармацевтично прийнятний означає безпечний і ефективний для фармацевтичного застосування, що може включати застосування у людей або тварин, переважно у людей.Композиція, яка є фармацевтично прийнятною, переважно придатна для застосування при лікуванні медичного патологічного стану тварини чи людини.Фармацевтично прийнятна композиція переважно містить, складається в основному з або складається з комбінації одного або більше активних фармацевтичних інгредієнтів та однієї або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин.
Імунодепресанти включають будь-який імунодепресант, придатний для депо-препаратів, включаючи лактони макролідів, циклоспорини тощо.Імунодепресанти включають АФІ, що мають імунодепресантну активність, навіть якщо АФіІ не використовується головним чином як імунодепресант у будь-якому конкретному препараті або при його застосуванні.
Терапевтичні агенти, які можуть бути використані, включають, але не обмежуючись ними, сполуки, які діють шляхом зв'язування членів родини клітинних білків імунофілінів. Такі сполуки відомі як "імунофілін-зв'язуючі сполуки".Імунофілін-зв'язуючі сполуки включають, але не обмежуючись ними, родину "лімус" лактонів макролідів.Приклади сполук "лімус", які можуть бути використані, включають, але не обмежуючись цим, сиролімус (рапаміцин) та його водорозчинний аналог 502-ВАЮ (Момапів), ТАЕА-93 (Ізоїесппіка), такролімус, еверолімус, КАЮ- 001 (Момагіі5), пімекролімус, темсиролімус, ССІ-779 (Уууеїй), АР23841 (Агіад), АР23573 (Агіад) і
АВТ-578 (Арройі арогайюгіез). Аналоги та похідні сполук "лімус", які можуть бути використані, включають, але не обмежуючись ними, сполуки, описані в патентах США МоМо 5527907; 6376517; 6329386; і 6890546, кожен з яких включений до цього документу шляхом посилання в повному обсязі. Терапевтичні агенти також включають аналоги, проліки, солі, похідні та естери сполук "лімус". У деяких композиціях за цим описом терапевтичний агент містить, складається в
Зо основному з або складається зі сполуки "лімус".У деяких композиціях за цим описом терапевтичний агент містить, складається в основному з або складається з імунофілін- зв'язуючої сполуки. У деяких композиціях за цим описом терапевтичний агент містить, складається в основному з або складається з інгібітору тТоК або його аналогу, похідного, солі, естеру або проліків (наприклад, ТАЕА9УЗ).У деяких композиціях за цим описом терапевтичний агент містить, складається в основному з або складається з білку, що зв'язує циклофілін або
ЕК-506 (ЕКВР). Інші похідні сиролімусу, які можуть бути використані, включають, без обмежень, 7-епірапаміцин, 7-тіометилрапаміцин, 7-епітриметоксифенілрапаміцин, 7-епітіометилрапаміцин, 7-деметоксирапаміцин, 32-деметоксирапаміцин, 2-десметилрапаміцин, моно- та діестерні похідні рапаміцину, 27-оксими рапаміцину; 42-оксо-аналог рапаміцину; біциклічні рапаміцини; димери рапаміцину; силілові етери рапаміцину; арилсульфонати та сульфамати рапаміцину, моноестери та діестери у положеннях 31 і 42, 30-деметоксирапаміцин та інші похідні, описані у
Мегіпаєїа!|., "Наратусіп (АУ-22,989), АМежАпійипдаїІАпіїріоїїс. І. Тахопоту ОЇ Те Ргодисіпд зЗпгеріотусеїє Апа Ізоїайоп ОЇ Те Асіїме Ргіпсіріе" У. Апііріої. (ТоКуо) 28:721-726 (1975); зепдаї еї аїЇ., "Наратусіп (Ам-22,989), А Мем Апійипда! Апііріоїіс. І. Рептепіайоп, Ібоїайоп Апа СНагасієгігайноп" У. Апіїрбіої. (ТоКуо) 28:727-732 (1975); Зенодаї! єї аї!., "Оетеїйохугаратусіп (АУ- 24,668), А Мем Апійипда! Апіріоїйс" У. Апіїріої. (ТоКуо) 36:351-354 (1983); і Раїма єї аї., "Іпсогрогайоп ОЇ Асеїаіїє, Ргоріопаїє, Ап Меїпіопіпе Іпіо ВНаратусіп Ву 5ігерютусеїе5 пудгозсорісиє" У Маї Ргтод 54:167-177 (1991), МО 92/05179, ЕР 467606, Сашів!й еї аї., "Нудгодепаїєд Раратусіп Оегімаїймев", патент США Мо 5023262; Као еї аї., "Вісусіїс Варатусіпв", патент США Мо 5120725; Као еї аї., "Каратусіп Оітегв", патент США Мо 5120727; Рай еї аї., "БПУуУ! ЕтПегз ої Варатусіп", патент США Мо 5120842; Раїй еї аІ., "Каратусіп 42-5й0/опаїез Апа 42- (М-сатоаїКоху) ЗиМатаїевз Овеїш! Ав5 Іттипозирргезвіме Адепів", патент США Мо 5177203;
Місоїаои еї аї., "Тота! Зупіпевзів ОЇ Варатусіп" У. Ат. Спет. бос. 115: 4419-4420 (1993); Вото еї а!ї, "Тоїа! Зупіпезів ОЇ (-) Варатусіп Овіпд Ап Емапо-ТізиспепКко Егадтепі Соиріїпд" У. Ат. Спет. Бос. 115:7906-7907 (1993); і Наумага еї аї, "Тота! Зупіпезів ОЇ Варатусіп Міа А Моме! Тпапійт-
Медіазгейд Айдо! Масгосусіїгайоп Реасійоп" У. Ат. Спет. бос., 115:9345-9346 (1993), кожен з яких включений до цього документу шляхом посилання у повному обсязі.
Родину сполук "лімус" можна використовувати у препаратах та способах лікування, профілактики, інгібування, затримки початку або регресії захворювань та патологічних станів, бо описаних у цьому документі. Додаткові необмежуючі приклади фармакологічних речовин включають протиіїнфекційні агенти, такі як нітрофуразон, пропіонат натрію, антибіотики (включаючи пеніцилін, тетрациклін, окситетрациклін, хлоротетрациклін, бацитрацин, ністатин, стрептоміцин, неоміцин, поліміксин, граміцидин, хлорамфенікол, еритроміцин та азитроміцин), сульфонаміди, в тому числі сульфацетамід, сульфаметізол, сульфаметазин, сульфадіазин, сульфамеразин і сульфізоксазол, і противірусні агенти, включаючи ідоксуридин, ганцикловір, трифлуридин і відарабін; протизапальні агенти, такі як НСПЗЗ (включаючи ацетилсаліцилову кислоту, ібупрофен, кетопрофен, напроксен, целекоксиб, диклофенак, дифлунісал, етодолак, індометацин, кеторолак, набуметон, оксипрозин, піроксикам, сальсалат і толметин), стероїди або глюкокортикостероїди (включаючи преднізолон, преднізон, медрол, беклометазон, будезонід, флунізолід, флутиказон і триамцинолон); анальгетики, такі як НСПЗ3, опіоїди (включаючи морфін, фентаніл, трамадол, оксикодон, метадон, гідрокодон, гідроморфон, лоперамід, меперидин, тапентадол, оксиморфон, пропоксифен, реміфентаніл, суфентаніл, альфентаніл, леворфанол, кодеїн та дигідрокодеїн) і парацетамол (ацетамінофен); антиалергічні агенти, такі як антазолін, метапіритен, хлорфенірамін, піриламін, профенпіридамін, гідрокортизон, кортизон, гідрокортизону ацетат, дексаметазон, дексаметазон- 21-фосфат, флуцинолон, триамцинолон, медризон, преднізолон, сукцинат 21-натрій- преднізолону та преднізолону ацетат; десенсибілізуючі агенти, такі як антигени пилку амброзії, антигени пилку, що викликає сінну гарячку, антигени пилу та антигени молочних продуктів; вакцини, такі як проти віспи, жовтої гарячки, чуми м'ясоїдних, чуми свиней, вітряної віспи, антитоксин проти зміїної отрути, проти скарлатини, дифтерійний анатоксин, анатоксин праця, проти чуми голубів, коклюшу, грипу, сказу, паротиту, кору, поліомієліту та хвороби Ньюкасла; антиконгестантні агенти, такі як фенілефрин, нафазолін і тетрагідразолін; міотики та антихолінестерази, такі як пілокарпін, есперину саліцилат, карбакол, дізопропілфлуорофосфат, фосфолінйодид та демекарійбромід; парасимпатолітичні агенти, такі як атропіну сульфат, циклопентолат, гоматропін, скополамін, тропікамід, евкатропін і гідроксиамфетамін; симпатоміметики, такі як епінефрин; антипсихотичні агенти, такі як оланзапін, рисперидон; антагоністи наркотичних анальгетиків, такі як налтрексон, налоксон, налнотен; седативні та снодійні агенти, такі як пентобарбітал натрію, фенобарбітал, секобарбітал натрію, кодеїн, (а- бромізовалерил)сечовина, карбромал; тимолептичні агенти, такі як 3-(2-
Зо амінопропіл)індолацетат та 3-(2-амінобутил)індолацетат; транквілізатори, такі як резерпін, хлорпромайлін і тіопропазат; анестетики, такі як бензокаїн, бупівакаїн, етидокаїн, лідокаїн, мепівакаїн, прамоксин, прилокаїн, прокаїн, пропаракаїн, ропівакаїн, тетракаїн, левобупівакаїн, хлоропрокаїн, бутакаїн, пропоксикаїн, фенакаїн, гексилкаїн, ізобукаїн, циклометикаїн, беноксинат, диперодон, дибукаїн, меприлкаїн, диметізоквін, прамоксин, бутамбен, диклонін (з або без доповнюючих агентів, таких як дексаметазон або епінефрин); трициклічні антидепресанти, такі як амітриптилін або нортриптилін; андрогенні стероїди, такі як метилтестостерон та флуориместерон; естрогени, такі як естрон, 17-флуорестрадіол, етинілестрадіол та діетилстилбестрол; прогестаційні агенти, такі як прогестерон, мегестрол, меленгестрол, хлормадінон, етистерон, норетинодрел, 19-норпрогестерон, норетиндрон, медроксипрогестерон і 17-0-гідроксипрогестерон; гуморальні агенти, такі як простагландини, наприклад РОЕЇ, РОЕ2 і РОБ2; жарознижуючі агенти, такі як аспірин, саліцилат натрію та саліциламід; спазмолітичні засоби, такі як атропін, метантелін, папаверин і метскополаміну бромід; протималярійні агенти, такі як 4-амінохіноліни, 8-амінохіноліни, хлороквін та піриметамін; антигістамінні агенти, такі як дифенгідрамін, дименгідринат, трипеленамін, перфеназин та хлорофеназин; кардіоактивні агенти, такі як дибензгідрофлум тіазид, флуметіазид, хлоротіазид та амінотрат; статини, такі як аторвастатин, церівастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин, симвастатин та споріднені сполуки; антиастматичні агенти, такі як кромолін; агенти, що запобігають резорбції кісток, такі як бісфосфонати, включаючи як необмежуючі приклади алендронат, різендронат, золендронат, памідронат та ібсандронат; кальцій-регулюючі гормони, такі як кальцитонін; харчові агенти, такі як натуральні та синтетичні біоактивні пептиди; і білки, включаючи фактори росту, фактори адгезії клітин, цитокіни та модифікатори біологічного відгуку.
У деяких композиціях за цим описом активний фармацевтичний інгредієнт здатний лікувати патологічний стан очей, наприклад, він містить речовину, що здатна лікувати патологічний стан очей.Така речовина також відома як офтальмологічний лікарський засіб.У деяких композиціях за цим описом активний фармацевтичний інгредієнт не містить інший офтальмологічний лікарський засіб, крім сиролімусу, а в деяких аспектах винаходу активний фармацевтичний інгредієнт не містить офтальмологічний лікарський засіб. Активна сполука включена до композиції у кількості, достатній для доставки до організму людини або тварини ефективної 60 кількості для досягнення бажаного ефекту.Кількість лікарського засобу або біологічно активного агента, включеного до композиції, залежить від бажаного профілю вивільнення, концентрації лікарського засобу, необхідної для біологічного ефекту, та бажаного періоду вивільнення лікарського засобу. Концентрація активної сполуки в композиції також буде залежати від швидкостей абсорбції, інактивації та екскреції лікарського засобу, а також від інших факторів, відомих фахівцеві в даній галузі техніки. Слід зазначити, що величини дозувань також змінюватимуться залежно від ступеня тяжкості патологічного стану, що потребує полегшення.Крім того, слід зрозуміти, що для будь-якого конкретного суб'єкта, конкретні схеми дозування повинні бути скоректовані у часі з урахуванням індивідуальної потреби та професійного судження особи, яка керує або контролює введення композицій, і що діапазони концентрації, наведені у цьому документі, є лише ілюстративними та не призначені для обмеження обсягу або практичного застосування заявленої композиції. Композицію можна вводити в одному дозуванні або можна розділити на декілька менших доз, що вводяться з різними інтервалами часу. Біологічно активна речовина зазвичай присутня у кількостях та/або концентраціях, що здатні вводити ефективні кількості пацієнту, який потребує біологічно активної речовини.Кількість і/або концентрація залежать від використовуваної біологічно активної речовини, а також може залежати від місця введення.Кількість і/або концентрація біологічно активної речовини може бути визначена фахівцем у цій галузі техніки, використовуючи цю заявку як керівництво.Взагалі, більші концентрації є переважними, оскільки це може дозволити введення депо, що мають менші об'єми.Концентрації зазвичай не повинні бути настільки високими, що БАР або інші компоненти мають високу ймовірність осадження, оскільки це може вплинути на характеристики (наприклад, біодоступність) та/або мати інші побічні ефекти.У випадку деяких офтальмологічних депо переважним є висока концентрація/невеликий об'єм, однак слід уникати випадіння у осад, оскільки це може пошкодити зір і/або вплинути на біологічну доступність БАР (наприклад, сиролімусу).Не обмежуючи опис, біологічно активна речовина зазвичай присутня у композиції за цим винаходом у кількостях щонайменше 0,05 мас. 95, 0,1 мас. 95, 0,5 мас. 95, 1 мас. 95 або 2 мас. 95 у розрахунку на масу композиції.Біологічно активна речовина зазвичай присутня у композиції у кількостях до 20 мас. 95, 10 мас. 95, 7 мас. 95, 5 мас. 95, 4 мас. 95 або З мас. 95 у розрахунку на масу композиції.У деяких випадках біологічно активна речовина містить сиролімус у кількості в
Зо інтервалі від 1 мас. 95 до 10 мас. 9о у розрахунку на масу композиції.
Композиції за цим описом можуть містити одну або більше біологічно активних речовин (БАР), АФІ або активних речовин.Коли використовують дві або більше БАР, вони можуть бути з того самого терапевтичного класу або з різних терапевтичних класів.Наприклад, активний фармацевтичний інгредієнт може містити сиролімус і щонайменше один додатковий терапевтичний агент, наприклад, щонайменше один додатковий офтальмологічний лікарський засіб.Деякі можливі комбінації БАР включають сиролімус і такролімус; сиролімус і циклоспорин; та сиролімус і преднізолон.
Композиції за цим описом переважно включають фармацевтично прийнятний рідкий матеріал носія з високою в'язкістю (НМІ СМ), переважно фармацевтично прийнятний для офтальмологічних депо.НМІ СМ є неполімерним, розчинним у воді та має в'язкість щонайменше 5000 сП (і необов'язково щонайменше 10000; 15000; 20000; 25000; або навіть 50000 сП) при 37 "Сб. НМІ СМ переважно не кристалізується у чистому вигляді при природних або фізіологічних умовах суб'єкта. Термін "нерозчинний у воді" означає матеріал, який розчинний у воді до ступеня менш ніж 1 мас. 95 в умовах навколишнього середовища, наприклад, при кімнатній температурі або 23 С. Термін "неполімерний" у цьому контексті стосується естерів або змішаних естерів, що практично не мають повторюваних одиниць у кислотному фрагменті естеру, а також естерів або змішаних естерів, що містять кислотні фрагменти, в яких функціональні одиниці у кислотному фрагменті повторюються невелику кількість разів (тобто олігомери). Зазвичай речовини, що містять понад п'ять ідентичних та сусідніх повторюваних одиниць або -мерів у кислотному фрагменті естеру, виключені терміном "неполімерний", що використовується у цьому документі, але речовини, що містять димери, тримери, тетрамери або пентамери, включені до сфери застосування цього терміну. НМІСМ може містити, складатися в основному з або складатися з ацетату-ізобутирату цукрози ("ЗАІВ").ЗАІВ являє собою ілюстративний НМІ СМ.
Термін "ЗАІВ" стосується молекул цукрози, вісім природних гідроксильних груп якої естерифіковані, кожна, фрагментом -СОСНз (ацетил)у або -СОСН(СНЗз)2 (ізобутирил).ЗАІВ є комерційно доступним продуктом, що продається, наприклад, у формі суміші сполук, що мають різні схеми ацетильних та ізобутирильних заміщень природних гідроксильних груп цукрози (наприклад, різні співвідношення фрагментів ацетилу до ізобутирилу та/або різні кільцеві бо положення фрагментів ацетилу і ізобутирилу).Фахівець у цій галузі техніки зрозуміє, що ЗАЇІВ зазвичай включає суміш різнозаміщених "іїізоформ", яка включає молекулу цукрози, номінально естерифіковану переважно двома фрагментами оцтової кислоти та шістьма фрагментами ізомасляної кислоти. Таким чином, НМІСМ може містити, складатися в основному з або складатися з ЗАІВ, в якому нативна молекула цукрози естерифікована двома фрагментами оцтової кислоти та шістьма фрагментами ізомасляної кислоти, структура якого наведена в патенті США Мо 5747058, який включено до цього документу шляхом посилання в повному обсязі. БАІВ є перорально нетоксичним і використовується для стабілізації емульсій у харчовій промисловості. Це дуже в'язка рідина і має незвичайну властивість, яка полягає у тому, що спостерігається різка зміна в'язкості при невеликому нагріванні або при додаванні розчинників.Вона розчинна у великій кількості біосумісних розчинників.У вигляді розчину або емульсії БАІВ можна застосовувати за допомогою ін'єкцій або аерозольного спрею.5ЗАЇВ сумісна з естерами целюлози та іншими полімерами, які можуть впливати на швидкість доставки речовини.
НМІСМ може містити, складатися в основному з або складатися з неполімерного поліалкіленполіолу.Неполімерний поліетиленгліколь (ПЕГ) Є переважним поліалкіленполіолом.Коли НМІ СМ містить ПЕГ, ПЕГ переважно має молекулярну масу менше, ніж приблизно 220 або 200 дальтон.Тобто, бажано п:х5, де п являє собою середню кількість одиниць етиленгліколю в ПЕГ.Переважні значення п для НМІ СМ, що містять ПЕГ, включають п-5, 4, З або 2.
В інших варіантах здійснення винаходу НМІ СМ може являти собою естери стеарату, такі як естери з пропіленгліколем, гліцерилом, діетиламіноетилом і гліколем, аміди стеарату та аміди інших довголанцюжкових жирних кислот, такі як М, М'-етилендистеарамід, стеарамід МЕА і ОЕА, етиленбістеарамід, оксид кокоаміну, довголанцюжкові жирні спирти, такі як цетиловий спирт та стеариловий спирт, довголанцюжкові естери, такі як міристилміристат, бегенілерукат та гліцерилфосфати.НМІ СМ може містити ацетильований дистеарат цукрози (Стодезіад-10).
НМІСМ присутній у композиції в будь-якій кількості, при якій досягаються бажані властивості, наприклад, в'язкість та/або когезійна здатність" НМІСМ переважно присутній у кількостях, що дорівнюють або менше 99,5 мас. 95, 95 мас. 95, 85 мас. 96, 60 мас. 95 або 50 мас. бо у розрахунку на масу фармацевтичної композиції. НМ СМ переважно присутній у
Зо фармацевтичній композиції за цим винаходом у кількостях, що дорівнюють або вище 0,1 мас. о, 0,5 мас. 95, 1 мас. 9», 10 мас. 95, 25 мас. Уо або 40 мас. 95 у розрахунку на масу фармацевтичної композиції. Всі діапазони, утворені з комбінацій цих кількостей або кількостей, описаних у Прикладах, наприклад від 0,5 мас. 95 до 50 мас. 95, від 25 мас. 95 до 85 мас. 95 і від 10 мас. до 40 мас.95, також є переважними.У деяких випадках НМІ СМ містить ЗАЇВ, присутній у кількості в інтервалі від приблизно 0,1 мас. до 60 мас. 95, наприклад від приблизно 0,5 мас. 95 до приблизно 50 мас. 95, від приблизно 30 мас. 95 до приблизно 60 мас. 95 і від приблизно 0,1 мас. 95 до приблизно 10 мас. 95 (наприклад, від приблизно 0,5 мас. 9Уодо приблизно 5 мас. 95) у розрахунку на масу композиції.
Композиції за цим описом переважно містять фармацевтично прийнятний гідрофобний розчинник, включаючи ті, які є фармацевтично прийнятними для офтальмологічних депо.
Придатні гідрофобні розчинники демонструють розчинність у воді менше ніж 1 мас. 95, переважно менше ніж 0,5 мас. 95, і переважніше менше ніж 0,1 мас. 95 Особливо переважними є гідрофобні розчинники, що мають розчинність у воді менше ніж 0,05 мас. 95 Розчинність вимірюють при 25 "С.Деякі приклади гідрофобних розчинників включають бензилбензоат (ВВ), ізопропілміристат (ІРМ), ізопропілпальмітат, ацетилтриалкілцитрат (наприклад, ацетилтрибутилцитрат (АТВС)) та триалкілцитрат (наприклад, трибутилцитрат (ТВС)). ВВ та
ІРМ є комерційно доступними продуктами. Бензилбензоат є переважним гідрофобним розчинником.
Інші придатні гідрофобні розчинники включають тригліцериди (наприклад, тригліцерид каприлової/капринової кислот (Мідіусо! 810)) та диметилфталат, а також жирні естери та етери, такі як етилолеат та етилкапрат.
При використанні триалкілцитрат (ТАЦ) може містити або складатися в основному зі сполуки, представленої формулою (А) нижче.У формулі (А), 2". ВВ ії ВУ позначають однакові або різні алкільні групи, кожна з яких має від З до 5 атомів вуглецю.Алкільна група переважно є лінійною або розгалуженою алкільною групою, і переважніше лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 4 атоми вуглецю.Окремі переважні триалкілцитрати включають ті, що мають н-пропільну групу, н-бутильну групу, н-пентильну групу, ізопропільну групу, ізобутильну групу, втор-бутильну групу, трет-бутильну групу, ізопентильну групу тощо. Триалкілцитрат з трьома н-бутильними групами (називається у цьому документі трибутилцитратом або ТВС) є 60 щебільш переважним.
он ва о» де 2 о о (2) (А) т ве
У Формулі (А), Ба, В? та В, кожний, можуть бути однаковими або можуть бути різними.Переважно, якщо Ка, РЕ: та ВЕ: однакові.
При використанні ацетилтриалкілцитрат (АТАЦ) може містити або складатися в основному зі сполуки, представленої формулою (В) нижче, яку також називають триалкілацетилцитратом та 2-ацетоксипропан-1,2,3-триалкілтрикарбоновою кислотою.У формулі (В), Кг, В? та Ве, кожний, позначає алкільні групи, що мають від З до 5 атомів вуглецю.Алкільна група переважно є лінійною або розгалуженою алкільною групою, що переважно має 4 атоми вуглецю.Окремі переважні ацетилтриалкілцитрати включають ті, що мають н-пропільну групу, н-бутильну групу, н-пентильну групу, ізопропільну групу, ізобутильну групу, втор-бутильну групу, трет-бутильну групу, ізопентильну групу тощо. Ацетилтриалкілцитрат з трьома н-бутильними групами (називається у цьому документі ацетилтрибутилцитратом або АТВС) є ще більш переважним. (6) вч (Ф) (в) ва" де (в)
З й в (3)
МІ
Ге
У формулі (В), Ка, В? та г, кожний, можуть бути однаковими або можуть бути різними.Переважно, якщо На, В» та В: однакові.
Як гідрофобний розчинник ТАЦ або АТАЦ можна використовувати окремо або у комбінації один з одним.ТАЦ та/або АТАЦ можуть також використовуватися у комбінації з одним або більше іншими гідрофобними розчинниками. При використанні у комбінації може використовуватися будь-яке співвідношення ТАЦ:АТАЦ.Деякі співвідношення ТАЦ:.АТАЦ (об'єм:об'єм) включають 0:100, 0,1:99,9, 5:95, 10:90, 15:85, 30:70, 50:50, 70:30, 85:15, 90: 10, 95:5, 99,9:0,1 та 100:0.Діапазони, утворені з будь-яких двох цих співвідношень, також є переважними.
Композиції за цим описом можуть містити будь-яку кількість гідрофобного розчинника для надання придатних властивостей композиції.Композиції за цим описом, коли вони містять гідрофобний розчинник, переважно містять щонайменше 0,1 мас. 5, 1 мас. 95, 2 мас. бо, 10 мас. 9, 20 мас. 9», 30 мас. 9ю і 40 мас. 95.Композиції за цим описом, коли вони містять гідрофобний розчинник, переважно містять до 99 мас. 95, 95 мас. 95, 90 мас. 95, 80 мас. 9», 70 мас. о, 60 мас. бю і 50 мас.9о У деяких випадках композиції за цим описом містять від приблизно 80 мас. 95 до приблизно 95 мас. 95 гідрофобного розчинника у розрахунку на масу композиції.У деяких випадках гідрофобний розчинник містить бензилбензоат у кількості в інтервалі від приблизно 30 мас. 95 до приблизно 60 мас. 96 або від приблизно 35 мас. 95 до приблизно 45 мас. 95 у розрахунку на масу композиції.В інших випадках гідрофобний розчинник містить АТВС у кількості в інтервалі від приблизно 30 мас. 95 до приблизно 60 мас. 95 або від приблизно 35 мас. 95 до приблизно 50 мас. 95 у розрахунку на масу композиції.
Композиції за цим описом переважно містять фармацевтично прийнятний гідрофільний розчинник, включаючи ті, які є фармацевтично прийнятними для офтальмологічних депо.Гідрофільний розчинник, при використанні, переважно є неполімерним, наприклад, відмінним від поліалкіленгліколю або поліетиленгліколю.Гідрофільний розчинник переважно має розчинність у воді щонайменше 1 мас. 95, 2 мас. 95, 10 мас. 95, 25 мас. 95, 50 мас. 905 до і включно зі змішуваністю з водою, при вимірюванні при 25"С. Якщо використовується гідрофільний розчинник, гідрофільний розчинник демонструє розчинність у воді більшу, ніж гідрофобний розчинник.Деякі переважні гідрофільні розчинники включають етанол, етиллактат (ЕЛ), диметилсульфоксид (ДМСО), М-метил-2-піролідон (НМП), поліалкіленполіол, етилацетат, пропіленгліколь, пропіленкарбонат, гліцерин і триацетин (ТА).
Комерційно доступні гідрофільні розчинники можуть містити незначні кількості води.Коли бажано зменшити або усунути воду у фармацевтичних композиціях за винаходом, може бути вигідним використовувати безводний (або сухий) гідрофільний розчинник.Гідрофільний розчинник можна придбати в безводній (або з низьким вмістом води) формі, та/або гідрофільний розчинник, що містить воду, можна сушити.Ці самі міркування стосуються інших компонентів композицій винаходу, а також фармацевтичних композицій за цим описом.Компоненти, які утворюють азеотроп з водою (наприклад, етанол), переважно використовують у безводній формі.Безводний етанол включає, наприклад, продукти, позначені як 99,5 95 ЕОН, міцність 200 ргоої і/або такий, що містить менше 0,005 95 води.
Етанол, етиллактат, диметилсульфоксид, М-метил-2-піролідон, поліалкіленполіоли та триацетин є широко комерційно доступними товарами.Переважно використовувати неденатурований етанол.У деяких випадках етанол присутній у кількості в інтервалі від приблизно 1 мас. 96до приблизно 10 мас. 956 у розрахунку на масу композиції (наприклад, від приблизно 1 мас. 95 до приблизно 7 мас. 95, наприклад, від приблизно 1 мас. 9одо приблизно 5 мас. Об).
Коли гідрофільний розчинник містить поліалкіленполіол, будь-яка молекулярна маса (або ступінь полімеризації) може бути використана з тією умовою, що для того, щоб діяти як гідрофільний розчинник, поліалкіленполіол повинен бути рідким при температурі навколишнього середовища, наприклад 23 "С. Переважним поліалкіленполіолом є поліетиленгліколь (ПЕГ).ПЕГ 300 (п приблизно 7), ПЕГ 400 (п приблизно 9) та ПЕГ 600 (п приблизно 13) є рідинами при 23 "С, тоді як ПЕГ 800 (п приблизно 18) є пастою при 23 "С. Переважні ПЕГ як гідрофільний розчинник включають ПЕГ 600, ПЕГ 400 і ПЕГ 300, наприклад ПЕГ 400.
При використанні, гідрофільний розчинник зазвичай присутній у кількостях до 70 мас. 95, до 60 мас. 95, до 50 мас. 95, до 40 мас. 95, до 30 мас. 95, до 20 мас. 95, до 15 мас. 95 або до 10
Зо мас. о композиції.Хоча звичайно не існує нижчої межі, при застосуванні гідрофільного розчинника, він зазвичай присутній у кількостях, що складають щонайменше 0,1 мас. 95, щонайменше 1 мас.95, щонайменше 2 мас.9У5, щонайменше З мас.95, щонайменше 4 мас. 9убабо щонайменше 5 мас. 95/ У деяких випадках гідрофільний розчинник містить етанол у кількості в інтервалі від приблизно 1 мас. 95 до приблизно 20 мас. Убабо від приблизно 2 мас. 9одо приблизно 10 мас. 9оу розрахунку на масу композиції.У деяких випадках гідрофільний розчинник містить ПЕГ у кількості в інтервалі від приблизно 30 мас. Уодо приблизно 60 мас. 9оабо від приблизно 40 мас. 95до приблизно 50 мас. 95 у розрахунку на масу композиції. У деяких випадках композиції за винаходом можуть містити як етанол, так і ПЕГ, наприклад, у яких кількість етанолу та ПЕГ, відповідно, кожна потрапляє в ілюстративні кількості, наведені у цьому документі.
Для ПЕГ можливо мати достатньо низьку молекулярну масу (наприклад, п 5), щоб діяти і як
НМІ СМ, і як гідрофільний розчинник, в цьому випадку загальна кількість може бути розподілена між двома компонентами або може бути віднесена виключно до одного з двох компонентів.
У деяких випадках препарат середовища містить ЗАІВ, ВВ та етанол.У деяких інших випадках препарат середовища містить ЗАЇВ, ВВ та етанол і додаткові компоненти, щоб надати препарату більш бажаний профіль вивільнення.У деяких випадках препарат забезпечує відтворюване вивільнення сиролімусу з композиції, що вводять інтраокулярно як одноразову дозу суб'єкту ссавцю, наприклад суб'єкту людині (або пацієнту)
Композиції за цим описом необов'язково містять один або більше полімерів.У тому числі полімер може надавати корисні властивості композиції.Наприклад, використання полімеру може допомогти уповільнити вивільнення АФІ, допомагаючи забезпечити більш повільну швидкість вивільнення.Це може допомогти подовжити термін служби депо.Зниження швидкості вивільнення також може допомогти контролювати дію лікарського засобу, та/або допомогти контролювати дію на безпечному та ефективному рівні, та/або усунути або зменшити надмірну дію.
Деякі переважні полімери включають полоксамер, поліалкіленполіол, полі(молочна кислота)(гліколева кислота), полі(молочна кислота) (або полілактиди), полікапролактон, полігліколіди, полікапролактони, поліангідріди, поліаміни, поліуретани, поліестераміди, поліортоестери, полідіоксанони, поліацеталі, полікеталі, полікарбонати, поліфосфоестери, бо поліоксиестери, поліортокарбонати, поліфосфазени, сукцинати, полі(яблучна кислота),
полі(амінокислоти), полівінілпіролідон, поліетиленгліколь, полігідроксицелюлоза, хітин, хітозан, гіалуронова кислота та співполімери, терполімери та їх суміші. Переважними є полімери, які є рідкими при кімнатній температурі або розчинні у розкритих композиціях при кімнатній температурі.
Полоксамери являють собою неіонні триблокові співполімери, що складаються з центрального гідрофобного ланцюга поліоксипропілену (полі(пропіленоксиду)) з двома гідрофільними ланцюгами поліоксиетилену (полі(етиленоксиду))Полоксамери є комерційно доступними та продаються під різними торгівельними назвами, такими як ЗУМРЕКОМІСЗ5,
РІ СКОМІСЗ та КОГП/ІРНОМК.Може бути використана будь-яка придатна марка, при цьому переважним є полоксамер Р188.
Коли полімер включає поліалкіленполіол, будь-яка молекулярна маса (або ступінь полімеризації) може бути використана з тією умовою, що для того, щоб діяти як полімер у цьому винаході, а не НМ СМ, поліалкіленполіол повинен мати ступінь полімеризації більше ніж 5 (тобто п»5).Переважним поліалкіленполіолом є поліетиленгліколь (ПЕГ).ПЕГ 300 (п приблизно 7), ПЕГ 400 (п приблизно 9) і ПЕГ 800 (п приблизно 18) є переважними як такий полімер.
Для ПЕГ можливо мати достатню молекулярну масу, щоб діяти і як полімер (наприклад, п»5), і як гідрофільний розчинник (наприклад, п«18), в цьому випадку загальна кількість може бути розподілена між двома компонентами або може бути віднесена виключно до одного з компонентів.
Полілактиди являють собою полімери на основі молочної кислоти, які можуть бути виключно на основі молочної кислоти або можуть бути співполімером, наприклад, на основі молочної кислоти, гліколевої кислоти та/або капролактону, який може містити невеликі кількості інших співмономерів, що суттєво не впливають на корисні результати, які можуть бути досягнуті відповідно до цього опису.При використанні у цьому документі, термін "молочна кислота" включає ізомери І -молочну кислоту, О-молочну кислоту, ОіІ -молочну кислоту та лактид, тоді як термін "гліколева кислота" включає гліколід.:Найпереважнішими є один або більше з наступних полімерів: полілактидні полімери, які зазвичай називають РІ А (ПЛК); співполімери полі(лактид- ко-гліколід), які часто називають РІ СА (ПМГК); і полі(капролактон-ко-молочна кислота) (РСІ -ко-
ГА).Полімер може мати співвідношення мономерів молочної кислоти/гліколевої кислоти від
Ко) приблизно 100:0 до приблизно 10:90, наприклад від 100:0 до 15:85, переважно від приблизно 75:25 до приблизно 30:70, і переважніше від приблизно 60:40 до приблизно 40:60, і особливо корисний співполімер має співвідношення мономерів молочної кислоти/гліколевої кислоти приблизно 50:50.
Полімер полі(капролактон-ко-молочна кислота) (РСІ-ко-ГА) переважно має відношення співмономерів капролактону/молочної кислоти від приблизно 10:90 до приблизно 90:10, від приблизно 50:50; переважно від приблизно 35:65 до приблизно 65:35; і переважніше від приблизно 25:75 до приблизно 75:25.У деяких варіантах здійснення винаходу полімер на основі молочної кислоти може містити суміш від приблизно 0 95 до приблизно 90 95 капролактону, від приблизно 0 95 до приблизно 100 95 молочної кислоти та від приблизно 0 95 до приблизно 60 95 гліколевої кислоти.
Інші придатні полімери включають ПЕГ-ПМГК, полі(вініловий спирт) та полі(ортоестер).
Полімер може мати середню молекулярну масу від приблизно 1000 до приблизно 120000, наприклад від приблизно 5000 до приблизно 50000 або від приблизно 8000 до приблизно 30000, як визначено за допомогою гель-проникної хроматографії (СРС).Наприклад, полімер на основі молочної кислоти переважно має середню молекулярну масу від приблизно 1000 до приблизно 120000, переважно від приблизно 5000 до приблизно 50000, і переважніше від приблизно 8000 до приблизно 30000, як визначено методом гель-проникної хроматографії (ОРС).Як зазначено в патенті США Мо 5242910, полімер може бути отриманий відповідно до вказівок, наведених у патенті США Мо 4443340.Альтернативно, полімер на основі молочної кислоти може бути отриманий безпосередньо з молочної кислоти або суміші молочної кислоти та гліколевої кислоти (з або без додаткового співмономера) відповідно до способів, викладених у патенті США Мо 5310865. Зміст усіх цих патентів включено шляхом посилання.Придатні полімери на основі молочної кислоти комерційно доступні. Наприклад, співполімери 50:50 молочна кислота:гліколева кислота, що мають молекулярні маси 8000, 10000, 30000 ї 100000, доступні в ВоепгіпдегіпдеІпеітСпетіса!5, Іпс. (Пітерсбург, Вірджинія),
МеадізогоТесппоодіезіпіегпайопаї.Р. (Цинциннаті, Огайо) і І асієІ(АрзограріеРоїутег5 (колишня
ВіппіпопатРоїутегв, Іпс), як описано нижче.
Приклади придатних лактидних полімерів включають, але не обмежуючись ними, полі(О, 1 - лактид) КЕБОМЕНКІ 104, РІ А-І 104, полі(0, І -лактид-ко-гліколід) 50:50 КЕЗОМЕККО502, полі(О, 60 Ї -лактид-ко-гліколід) 50:50 КЕЗБОМЕККО5О2Н, полі(О, Ї -лактид-ко-гліколід) 50:50
ВЕЗБОМЕВНОБОЗ, полі(0, І-лактид-ко-гліколід) 50:50 КЕБОМЕККО506, полі(І-лактид), мол. маса 2000 (ЕЕЗБОМЕКІ 206, КЕЗБОМЕКІ 207, КЕЗОМЕКІ 209, КЕБОМЕНІ 214); полі(О, І- лактид) (КЕЗОМЕКК 104, КТЕЗОМЕКК 202, КЕЗОМЕКЕ 203, КЕБОМЕКЕ 206, ГЕЗОМЕНК 207, КЕЗОМЕКК 208); полі(І-лактид-ко-ЮО, І -лактид) 90:10 (КЕ5БОМЕКІК 209); полігліколід (КЕЗОМЕКО 205); полі(0, І -лактид-ко-гліколід) 50:50 (КЕБОМЕККО 504Н, КЕЗОМЕККО 504,
КРЕЗОМЕККО 505); полі(0-І| -лактид-ко-гліколід) 75:25 (КЕЗОМЕККО 752, КЕЗОМЕККСО?755,
КЕЗБОМЕККО 756); полі(0, І -лактид-ко-гліколід) 85:15 (КЕЗОМЕККО 858); і полі(І -лактид-ко- триметиленкарбонат) 70:30 (КЕ5БОМЕНКІ Т 706) (ВоепгіпдегіпдеІпеійтСпетісаї!5, Іпс., Пітерсбург,
Вірджинія).
Додаткові приклади включають, але не обмежуючись ними, Оі -лактид/гліколід 100:0 (полімер МЕСІБОКВ 100 0ІНіднп, полімер МЕСІЗБОКВ 100 0 ом); ОіІ -лактид/гліколід 85/15 (полімер МЕВБІЗБОКВ 8515 БІ Нідй, полімер МЕРІЗОКВ 8515 І І ом); ОіІ -лактид/гліколід 75/25 (полімер МЕВБІЗБОКВ 7525 БІ Нідй, полімер МЕРІЗОКВ 7525 0 І ом); ОіІ -лактид/гліколід 65/35 (полімер МЕБІЗБОКВ 6535 РІ Нідп, полімер МЕРІЗОРКВ 6535 І І ом); і -лактид/гліколід 54/46 (полімер МЕВБІЗОКВ 5050 БІ Нідй, полімер МЕСІБОКВ 5050 ОП ому); і ОіІ -лактид/гліколід 54/46 (полімер МЕСІБОМКВ 5050 0 2А(3), полімер МЕБІБОКВ 5050 ПІ ЗА(3), полімер МЕБІЗОКВ 5050 0 4А(3)) (МедізогрТесппоодіезіпіегпайопаї І Р, Цинциннаті, Огайо); і полі(О, І -лактид-ко- гліколід) 50:50; полі(О, І -лактид-ко-гліколід) 65:35; полі(О, І -лактид-ко-гліколід) 75:25; полі(О, 1 - лактид-ко-гліколід) 85:15; полі(ОІ -лактид); полі-І -лактид; полігліколід; полі.Ерзіюп.-капролактон; полі(ОЇ -лактид-ко-капролактон) 25:15; і полі(Ої! -лактид-ко-капролактон) 75:25 (ВіптіпопатРоїутегв, Іпс., Бірмінгем, Алабама).
Полімер може бути присутній у кількостях до 40 мас. 95, 30 мас. 95, 20 мас. Уоабо 10 мас. 95 фармацевтичної композиції.При використанні полімер може бути присутній у кількостях щонайменше 0,1 мас. 95, 1 мас. 95, 2 мас. 95, З мас. 95, 4 мас. 9оабо 5 мас. 95 фармацевтичної композиції.
Полоксамери, такі, як описано вище, мають поверхнево-активні властивості.Композиції за цим описом можуть необов'язково містити одну або більше поверхнево-активних речовин.Поверхнево-активні речовини можуть бути особливо корисними у композиціях, що мають як гідрофільні, так і гідрофобні компоненти (наприклад, етанол і або ЗАЇВ, або
Зо гідрофобний розчинник).Можна використовувати будь-яку поверхнево-активну речовину, придатну для застосування у депо-препараті, наприклад офтальмологічному депо- препараті.Неіїонні поверхнево-активні речовини є переважними для офтальмологічних композицій.Деякі придатні поверхнево-активні речовини включають, наприклад, полоксамер, поліетоксильовану рицинову олію, поліоксиетильовану гідроксистеаринову кислоту, естери жирних кислот пропіленгліколю та естери жирних кислот сорбітану.Полоксамери є переважними.У деяких випадках полоксамер присутній у кількості в інтервалі від 0,1 мас. 95 до приблизно 5 мас. 95 у розрахунку на масу композиції.
Деякі поліетоксильовані рицинові олії включають поліоксил-5-рицинову олію, поліоксил-9- рицинову олію, поліоксил-15-рицинову олію, поліоксил-35-рицинову олію, поліоксил-40- рицинову олію, поліоксил-40-(гідрогенізовану рицинову олію) і поліоксил-60-(гідрогенізовану рицинову олію).Деякі переважні поліетоксильовані рицинові олії включають поліоксил-35- рицинову олію (наприклад, КОЇГГІРНОКЕЇ), поліоксил-40-(гідрогенізовану рицинову олію) (наприклад, СКЕМОРНОККНЯО) і поліоксил-60-(гідрогенізовану рицинову олію) (наприклад,
СКЕМОРНОККНВО), доступні в ВАЗЕСогрогайоп, Мідленд, Мічиган.
Поліоксиетильована стеаринова кислота включає стеарати поліоксиетилену, відомі також як макроголстеарати, включає серію поліетоксильованих похідних стеаринової кислоти.Вони зазвичай включають поліетиленглікольстеарати та полієтиленглікольдистеарати.Деякі поліетоксильовані стеаринові кислоти, придатні для використання у цьому винаході, включають поліоксил-2-стеарат, поліоксил-4-стеарат, поліоксил-б6-стеарат, поліоксил-8-стеарат, поліоксил- 12-стеарат, поліоксил-20-стеарат, поліоксил-2-стеарат, поліоксил-З30-стеарат, поліоксил-40- стеарат, поліоксил-50-стеарат, поліоксил-100-стеарат, поліоксил-2-стеарат, поліоксил-150- стеарат, поліоксил-4-дистеарат, поліоксил-8-дистеарат, поліоксил-12-дистеарат, поліоксил-32- дистеарат і поліоксил-150-дистеарат.Макроголсотеарати є комерційно доступними у декількох постачальників під торгівельними назвами, що включають МУК (Стода), НОБАС (СаїІдепе)
КЕЗЗСО (5іерапсо.) та РКОТАМАТЕ (РгоїатеепСПпетіса!5).
Інші придатні поверхнево-активні речовини включають полісорбат 80 (Тмееп 80), солютол
Н5-15, сукцинат Ю-токоферил-поліетиленгліколю 1000 (ТРОБ), поліоксил-8-стеарат (ПЕГ 400 моностеарат) та поліоксил-40-стеарат (ПЕГ 1750 моностеарат).
Естери жирних кислот є придатними поверхнево-активними речовинами.Серед них естери бо жирних кислот і пропіленгліколю та естери жирних кислот і сорбітану є придатними неіїоногенними поверхнево-активними речовинами, включаючи моноестери, секвіестери та діестери.Естери жирних кислот і сорбітану можуть додатково включати триестери.Частина жирних кислот цих естерів зазвичай являє собою Сі12-Сів.Переважні частини жирних кислот включають стеарат, ізостеарат, лаурат, пальмітат і олеат.Деякі переважні естери включають сорбітанмоноолеат, пропіленглікольмонолаурат та сорбітанмонолаурат.
Також переважними є естери жирних карбонових кислот (переважно Сі2-С:в).Вони включають естери молочної кислоти, яблучної кислоти, адипінової кислоти та міристинової кислоти.Деякі придатні поверхнево-активні речовини включають Сегарпуї! 31 (лауриллактатний естер, АзПІапаІпс.), І абгатасро (пропіленглікольдикаприлат/дикапрат НФ, СацЦеїоз55е) та
Ї аюгодіусої 90 (пропіленглікольмонолаурат (тип Ії) ЄФ/НФ; Сацетоззе).
Інші придатні поверхнево-активні речовини включають ПЕГ 300 каприлові/капринові гліцериди (ЗоПідеп 767), ПЕГ 300 лінолеві гліцериди (Гарбгайм-2125С05), гліцерилмоноолеат (РЕСЕОЇ), пропіленглікольмонолаурат (І аигодіусо! ЕС).
При використанні поверхнево-активної речовини, можна використовувати будь-яку придатну кількість.Фармацевтичні композиції за цим описом можуть містити до 50 мас. 96 поверхнево- активної речовини, до 40 мас. 96 поверхнево-активної речовини, до 30 мас. 95 поверхнево- активної речовини, до 20 мас. 96 поверхнево-активної речовини, до 10 мас. 95 поверхнево- активної речовини, до 5 мас. 9оповерхнево-активної речовини, до 4 мас. 95 поверхнево-активної речовини, до З мас. Уоповерхнево-активної речовини, до 2 мабс.9о поверхнево-активної речовини, до 1,5 мас. 9оповерхнево-активної речовини або до 1 мас. 95 поверхнево-активної речовини у розрахунку на масу композиції. Фармацевтичні композиції за цим описом, що містять поверхнево-активні речовини, зазвичай містять щонайменше 0,01 мас. 9оповерхнево-активної речовини, щонайменше 0,1 мас.9о поверхнево-активної речовини, щонайменше 0,2 мас. 9доповерхнево-активної речовини, щонайменше 0,4 мас. Уоповерхнево-активної речовини, щонайменше 0, мас.95 поверхнево-активної речовини або щонайменше 0,8 мас. 95 поверхнево-активної речовини у розрахунку на масу композиції.Наприклад, кількість поверхнево-активної речовини може становити від 0,01 мас. 95 до 5 мас. 95, від 0,2 мас. 95 до З мас. 95 або від 0,6 мас. 95 до 2 мас. 95
Деякі з цих допоміжних речовин мають декілька функцій, наприклад, як гідрофобні
Зо розчинники та/або поверхнево-активні речовини.Якщо компонент має декілька функцій, наприклад, макромолекула, що має властивості поверхнево-активних речовин (наприклад, полоксамер, поліетоксильована рицинова олія тощо), компонент може бути розподілений між функціями, наприклад, поверхнево-активного та полімерного компонента, або може бути віднесений виключно до одного з компонентів.
Композиції за цим описом необов'язково містять щонайменше один антиоксидант, переважно антиоксидант, придатний для використання в офтальмологічних депо
Антиоксиданти особливо бажані, коли депо може піддаватися окисненню в місці введення.
Наприклад, вітреальне депо може бути піддане впливу світла, і тому воно може піддаватися утворенню вільних радикалів, ініційованому світлом, так що може бути бажано включати антиоксидант, здатний нейтралізувати вільні радикали. У таких варіантах здійснення винаходу щонайменше один антиоксидант переважно включає токоферол, токотриєнол або їх комбінації.
Антиоксидант переважно розчинний у композиціях за цим описом. Інші придатні антиоксиданти можуть включати один або більше з глутатіону, ліпоєвої кислоти, сечової кислоти, каротинів (наприклад, вітамін А та його похідні і аналоги), мелатоніну, убіхінолу (кофермент 0), аскорбінової кислоти, тіосульфату натрію, цистеїну, едетату натрію, аскорбілпальмітату, бутильованого гідроксианізолу (БГА), бутильованого гідрокситолуену (БГТ), пропілгалату, монотіогліцерину, трет-бутилгідрохінону (ТБГХ) та метабісульфіту калію. Токофероли та їх похідні і аналоги є переважними, серед яких переважним є вітамін Е.Вітамін Е включає всі форми токоферолу з антиоксидантними властивостями і включає ацетат вітаміну Е, а- токоферол та у-токоферол; і включає 0-, І - і ОЇ -форми, такі як ОСІ --токоферол.
Коли використовується антиоксидант, наприклад токоферол, він може бути присутнім у будь-якій кількості, що надає корисні антиоксидантні властивості композиції протягом придатного періоду часу. Переважний період часу являє собою термін придатності продукту, наприклад до закінчення строку його придатності. Переважні періоди часу включають 3 місяці, 6 місяців, 12 місяців або 1 рік, 18 місяців або 1,5 роки, 24 місяці або 2 роки, 30 місяців або 2,5 роки, З роки та 4 роки.
При використанні антиоксидант переважно присутній у кількості до 50 мас. 95, 10 мас. Фо, 5 мас. ою, 1 мас. 95, 0,1 мас. Убабо 0,01 мас. Убу розрахунку на масу композиції.Переважні діапазони включають ті, які утворені з цих значень та/або значень, наведених у Прикладах.У 60 деяких випадках вітамін Е присутній у кількості в діапазоні від 0,1 мас. бодо 5 мас. 95 у розрахунку на масу композиції.
При використанні у офтальмологічному депо-препараті, НМ СМ, переважно ЗАЇВ, очевидно, має кілька несподіваних корисних властивостей.Хоча НМІСМ, наприклад 5АЇВ, регулює в'язкість та/або когезійну здатність депо, його присутність також сприяє подовженому профілю інтравітреального вивільнення, при цьому густина депо може залишатися така, що воно не плаває.Включення щонайменше приблизно 0,5 мас. 96НМІ СМ може бути особливо корисним. У переважному варіанті здійснення винаходу в'язкість НМ СМ суттєво зменшується при змішуванні з розчинником для утворення рідкого носія з низькою в'язкістю, яка може бути об'єднана з АФІ для утворення фармацевтичної композиції.Фармацевтичну композицію з низькою в'язкістю зазвичай легше помістити до організму, ніж композицію з високою в'язкістю, оскільки, наприклад, вона легше затікає в і витікає з шприців або інших засобів імплантації. Фармацевтична композиція може мати будь-яку бажану в'язкість. Було встановлено, що діапазон в'язкості для фармацевтичної композиції, що становить менше, ніж приблизно 400
СП, ії зокрема менше 200 СП, менше 100 сП, менше 50 сП або менше 25 сП, при 25 С та 1 атмосфері, є зазвичай корисним для застосування іпмімо.Хоча не наведено нижньої цільової в'язкості, в'язкість зазвичай повинна становити щонайменше 1 сП, щонайменше 2 сп, щонайменше 4 СП, щонайменше 6 СП, щонайменше 8 СП, щонайменше 10 сП або щонайменше 15 сП при 25 "С та 1 атмосфері.
У композиціях, що містять 5АЇІВ та вітамін Е (МЕ), можна використовувати будь-яке масове співвідношення ЗАЇІВ:МЕ, яке забезпечує безпечну та ефективну композицію.У деяких аспектах цього винаходу масове співвідношення 5АІВ:МЕ можна вибирати для контролю густини композиції (густини до застосування, при введенні та довгострокової (наприклад, через 1, 2, 4, 6 або 12 місяців)).Наприклад, у офтальмологічній депо-композиції, що містить 5АЇІВ та МЕ, масове співвідношення ЗАІВ:МЕ може становити 10, 7,5,5,3,2,1, 0,8, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3 або 0,2.Кожне з цих значень може бути відкритою або закритою верхньою або нижньою межею відношення
ЗАІВ:МЕ (наприклад, "щонайменше 1" або "менше 1").Придатні діапазони (з відкритими або закритими кінцевими точками) масового співвідношення ЗАІВ:МЕ включають діапазони, утворені з будь-якої пари цих значень.Наприклад, масове співвідношення ЗАІВ:МЕ може становити 0,5- 10, 0,5-5, 0,5-2 або 1-3.Один зі способів вибору співвідношення 5ЗАЇВЛ/Е полягає в тому, щоб
Зо вважати, що композиція не містить ніяких інших допоміжних речовин, які можуть залишатися у склоподібному тілі (наприклад, що композиція не плаває у склоподібному тілі).
У деяких випадках для фармацевтичної композиції може бути корисним мати низький вміст пероксиду, оскільки пероксиди відомі як потужні окиснюючі агенти та можуть призвести до хімічної нестабільності. У таких випадках може бути корисним готувати фармацевтичні композиції З компонентів, що мають низький вміст пероксидів.Відомо, щовиробничийпроцесзАІВможепризвестидоутворенняпероксиду.Колинеобхідноюабобажаноює фармацевтичнакомпозиція, щоміститьзАЇВ, знизькимвмістомпероксидів, можебутикориснимвикористовуватизАІВзнизькимвмістомпероксидів.5АІВ з низьким вмістом пероксидів розкритий у патентній публікації США 2012/0330005, опис якої включено до цього документу шляхом посилання у повному обсязі.
Коли світло зустрічається з матеріалом, вони можуть фізично взаємодіяти одне з одним кількома різними способами.Ці взаємодії залежать від природи світла (його довжини хвилі, частоти, енергії тощо) та характеру матеріалу.Світлові хвилі зазвичай взаємодіють з об'єктом за деякою комбінацією, наприклад поглинання, відбиття та пропускання/заломлення. Прозорість являє собою фізичну властивість, що дозволяє світлу проходити недифузійним шляхом через матеріал.Просвічуваність стосується властивості дозволяти світлу проходити дифузно через матеріал.Непрозорість стосується властивості, що не дозволяє світлу проходити через матеріал.Оптично прозорий матеріал дозволяє більшій частині світла, що падає на нього, проходити, и лише мала частина світла розсіюється, відбивається або поглинається.Матеріали, які не дозволяють пропускати світло, називаються непрозорими.
У деяких аспектах за цим описом, таких як інтравітреальні депо, оптична прозорість фармацевтичної композиції є корисною та бажаною властивістю.В інших аспектах винаходу фармацевтична композиція є переважно напівпрозорою або непрозорою.Коли бажана оптична прозорість, композиції за цим описом можуть недифузно пропускати щонайменше приблизно 75 95 світла, приблизно 80 95 світла, приблизно 85 95 світла, приблизно 90 95 світла, приблизно 95 95 світла.Композиції за цим описом можуть недифузно передавати до 100 9о світла, 99 95 світла, 98 95 світла, 97 956 світла або 96 95 світла.Долю світла, що передається недифузно, можна вимірювати при певних частотах (наприклад, 420-440 нм, 535-555 нм та/або 565-580 нм) або усереднювати по видимому спектру. бо Композиції за цим описом можуть бути стерильно відфільтрованими.
Композиції за цим описом можна зберігати в різних умовах.Наприклад, композиції за цим описом можна зберігати при температурі від приблизно 0 "С до приблизно 30 "С, наприклад, від приблизно 2 "С до приблизно 25 "С, від приблизно 4 "С до приблизно 20 "С, від приблизно 5 С до приблизно 15 "С або від приблизно 7 "С до приблизно 10 "С.Композиції за цим описом можна зберігати у різних контейнерах, наприклад у скляних контейнерах.
Композиції за цим описом можуть бути використані при лікування будь-якого патологічного стану, що піддається лікуванню із застосуванням місцевих композицій або рідких депо.Офтальмологічні патологічні стани, які можуть бути піддані лікуванню за допомогою сиролімусу, включають стани, описані в патенті США Мо 8367097, який включений до цього документу у повному обсязі.Депо-препарат за цим описом може бути корисним як лікарський препарат, наприклад, при захворюваннях очей, наприклад, віковій макулярній дегенерації, діабетичній ретинопатії, ретинопатії передчасно народжених, оклюзії вени сітківки, оклюзії артерії сітківки, поліпоїдній хоріоїдальній васкулопатії, ангіоматозній проліферації сітківки, міопічній хоріоїдальній неоваскуляризації, діабетичному макулярному набряку, пухлині очей, радіаційній ретинопатії, почервонінні райдужної оболонки, рубеотичній глаукомі, проліферативній вітреоретинопатії (ПВР, РУК), первинній відкритокутовій глаукомі, вторинній відкритокутовій глаукомі, глаукомі з нормальним тиском, гіперсекреторній глаукомі, первинній закритокутовій глаукомі, вторинній закритокутовій глаукомі, глаукомі плоскої райдужної оболонки, глаукомі за комбінованим механізмом, вродженій глаукомі, глаукомі, індукованій стероїдами, ексфоліативній глаукомі, амілоїдній глаукомі, рубеотичній глаукомі, злоякісній глаукомі, капсулярній глаукомі кришталику, синдромі плоскої райдужної оболонки, підвищеному очному тиску, увеїті, внутрішньоочній інфекції тощо. Щодо захворювання переважно його можна застосовувати як профілактичний чи терапевтичний агент для вікової макулярної дегенерації, діабетичної ретинопатії, первинної відкритокутової глаукоми, глаукоми з нормальним тиском, первинної закритокутової глаукоми, очної гіпертензії, увеїту, внутрішньоочної інфекції тощо.Переважні патологічні стани включають увеїт, вологу та суху вікову макулярну дегенерацію (ВМД), діабетичний макулярний набряк (ДМН), діабетичну ретинопатію (ДР) та кератомікоз.
Якщо композиція вважається такою, що "складається в основному 3" певного переліку
Зо зазначених компонентів, це може означати, що композиція або складається з вказаних компонентів, або містить як зазначені компоненти, так і один або більше незазначених компонентів, за умови, що один або більше незазначених компонентів не роблять композицію непридатною для призначеного застосування.Наприклад, для такої композиції, яка містить конкретний активний фармацевтичний інгредієнт, придатний для лікування певного патологічного стану, може бути присутній один або більше незазначених компонентів за умови, що вони не роблять композицію непридатною для лікування вказаного патологічного стану.Зазвичай у композиції, що "складається в основному з" заданого переліку зазначених компонентів, загальна маса, у розрахунку на масу композиції, будь-яких компонентів, відмінних від вказаних компонентів, не перевищує 20 мас.9У5, переважно не більше 10 мас. 95, переважніше не більше 5 мас. 95 і ще переважніше не більше 2 мас. 95
При використанні офтальмологічно, композиції за цим описом можуть бути застосовані як депо у склоподібному тілі та/або субкон'юнктивальні депо.
Зазвичай композицію вводять зі стандартного шприца для підшкірних ін'єкцій, катетера або трокара, попередньо заповненого фармацевтичною композицією.Часто бажано, щоб ін'єкції проводилися з використанням голки найменшого розміру (тобто найменшого діаметра) або катетера для зменшення дискомфорту суб'єкта, коли ін'єкція проходить офтальмологічним, підшкірним, внутрішньом'язовим, внутрішньосудинним (швидкий/повільний потік), інтраміокардіальним, адвентиціальним, внутрішньопухлинним або інтрацеребральним шляхом, у ділянки рани, вузькі проміжки між суглобами або порожнини тіла людини або тварини.У деяких випадках введення включає інтравітреальні ін'єкції та/або субкон'юнктивальні ін'єкції. Може бути використаний будь-який розмір голки або катетера, придатний для місця ін'єкції.Більший розмір калібру зазвичай є переважним (наприклад, для зменшення болю або пошкодження).Проте надмірно великий калібр може спричинити ускладнення, такі як подовження часу введення або збільшення сили впорскування через капілярну дію та/або в'язкість":Бажано мати можливість вводити фармацевтичну композицію через голку або катетер в інтервалі від 16 калібру і вище, 20 калібру і вище, 22 калібру і вище, 24 калібру і вище, 25 калібру і вище, 26 калібру і вище, 27 калібру і вище, 28 калібру і вище або 29 калібру і вище.Голка або катетер зазвичай можуть бути 34 калібру і нижче, 33 калібру і нижче, 32 калібру і нижче, 31 калібру і нижче або 30 калібру і нижче. 60 Коли використовується шприц, можна використовувати будь-яку довжину голки, придатну для місця ін'єкції. Голка переважно є достатньо довгою, щоб дозволити наконечнику ефективно досягти цільового місця депо.Голка переважно є достатньо короткою для оператора (наприклад, лікаря або медичної сестри) для забезпечення контролю над шприцом та/або процедурою ін'єкції.Для офтальмологічних депо голка може бути щонайменше 0,5 см, 1 см, 1,5 см або 2 см довжиною.Для офтальмологічних депо голка може бути щонайменше 4 см, З см або 2,5 см ДОВЖИНОЮ.
Фахівець у цій галузі техніки може визначити відповідний розмір голки (наприклад, калібр та/або довжину), використовуючи цей опис як керівництво.
У випадку послідовного введення депо-препарату за цим описом немає особливого обмеження інтервалу дозування за умови, що інтервал достатній для досягнення бажаної ефективності лікарського засобу; проте введення з інтервалом від одного разу на З дні до одного разу на 5 років може бути бажаним, як, наприклад, від одного разу на місяць до одного разу на 9 місяців або від одного разу кожні 6 місяців до одного разу кожні 8 місяців.Наприклад, композиція, яку можна вводити з інтервалом один раз на З дні, один раз на 5 днів, один раз на 1 тиждень, один раз на 2 тижні, один раз на 1 місяць, один раз на 2 місяці, один раз на З місяці, один раз на 4 місяці, один раз на 5 місяців, один раз на 6 місяців, один раз на 7 місяців, один раз на 8 місяців, один раз на 9 місяців, один раз на 1 рік, один раз на 2 роки, один раз на З роки, один раз на 4 роки або один раз на 5 років, може бути переважною, і ту, яку можна вводити з інтервалом один раз на 2 місяці, один раз на З місяці, один раз на 4 місяці, один раз на 5 місяців, один раз на 6 місяців або один раз на 1 рік часто є переважною. Додатково, інтервал дозування може бути змінений за необхідності.
ПРИКЛАДИ
Матеріали, наведені прикладах нижче, є комерційно доступними з ряду джерел.Деякі комерційні постачальники описані у цьому документі. Для продуктів можуть бути доступними інші постачальники.Назва можливого комерційного постачальника продукту жодним чином не обмежує цей опис.
Полімери (ПМГК: ініційована додеканолом, лактид/гліколід 85/15, мол. маса 13,9 кДа), (ПМК: ініційована додеканолом, мол. маса 13,9 кДа) і (полікапролактон ПКЛ: ініційований додеканолом, мол. маса 95,3 кДа) комерційно доступні як марка ГАСТЕЇ виробництва
Зо БигесіСогрогайоп.ЗАІВ було отримано в ЮОигесіСогрогайоп.
Розчинники включають бензиловий спирт (ВА), бензилбензоат, пропіленгліколь та дегідратований неденатурований етанол з міцністю 200 ргоої, марок О5Р, такі як комерційно доступні в ЗресігитСПетіса!І5.М-метил-2-піролідон (НМІП) комерційно доступний в
ІБР.Суперочищений ПЕГ 400-І2-(МН) комерційно доступний в СКОБА, а диметилсульфоксид (ДМСО) комерційно доступний в Сауіогі.Рицинова олія комерційно доступна в зресігитСПетісаї!5.КоїП5оїмеє СТА (триацетин) комерційно доступний в ВА5Е, а триетилцитрат (ТЕС), 9995 комерційно доступний в ЗідталА|Іагісп.Ацетилтрибутилцитрат високої чистоти (АТВС) відповідно до МЕ, марки О5Р комерційно доступний в Миїспіегіпс.
Синперонік РЕ/Е68-РІ-СО (полоксамер 188) комерційно доступний в СКОБА.Фосфатно- сольовий буферний розчин Дульбекко (РВ5), гіалуронова кислота (ГК) та додецилсульфат натрію (ДСН), що комерційно доступні в зідта-Аїагісй, використовуються у приготуванні середовища для вивільнення.
Вітамін Е (О0І -а-токоферол) комерційно доступний в ВА5Е.
Сиролімус комерційно доступний в АШеа через компанію ЗзапіепРіагтасеціїсаї.
Приклад 1
Посилаючись на Таблиці 1 і 2 нижче, досліджували розчинність сиролімусу при кімнатній температурі у розчинниках і в сумішах бензилбензоату та етанолу.
Таблиця 1
Розчинність сиролімусу у водних середовищах та розчинниках при температурі навколишнього середовища
М-метил-2-піролідон
Зо
Таблиця 1
Розчинність сиролімусу у водних середовищах та розчинниках при температурі навколишнього середовища
Середовище/розчинник
Диметилсульфоксид (ДМСО)
Етанол (ЕН)
Бензилбензоат (ВВ)
Таблиця 2
Розчинність сиролімусу в бензилбензоаті/етанолі
Співвідношення ВВ/ЕЮН 162,9 в 125,2
Посилаючись на Таблицю 4 нижче, сиролімус (5КІ) розчиняли у різних розчинниках і визначали концентрацію через 8 днів при кімнатній температурі.Зразки були захищені від світла, але піддані дії вологи навколишнього середовища.
Дослідження хімічної стабільності:
Приблизно 2 мл препаратів сиролімусу поміщали у відповідні скляні флакони місткістю 2 мл, що закривають шляхом обтискання, в умови з вологістю навколишнього середовища та зберігали при 5 С і 25 "С, захищеними від впливу світла. Зразки аналізували за допомогою
ВЕРХ для визначення концентрації сиролімусу Обладнання ВЕРХ та параметри були наступними:
Термостатований колонковий відділ Адіїепі 1100 термостат
Н Градієнтний насос на чотири компоненти з вбудованим вакуумним асос . дегазатором Аадійепі 1100
Уф або діодно-матричний детектор Адіїепі 1100
Автоматичний пробовідборник з Адіепі 1100 охолодженням
УМС 005-АО, 4,6 х 250 мм
Рухома фаза:
А: 20 мМ форміат амонію при рн 4,0
В: ацетонітрил
Таблиця градієнтів
Час,хвилини. | 0 | 718 | 40 | 45 | 50 | 51 | 60
Ве 77777777 1165 | 65 | 70 | 90 | 90 | 65 | є
Швидкість потоку, мл/хв
Виявлення: А - 276 нм
Температура колонки: 50 С
Приготування препаратів у вигляді розчинів сиролімусу:
Полімери у масових співвідношеннях, наведених у Таблиці 5, розчиняли в розчинниках/суміші розчинників і перемішували до однорідностіЗАІВ у масових співвідношеннях, наведених у Таблиці 5, додавали до розчинів полімеру/розчинника та перемішували при 50 "С до утворення однорідного розчину.Сиролімус у концентрації від З мас. 9одо 5 мас. 95 розчиняли у кожному середовищі.
Дослідження вивільнення лікарського засобу іпмйго: 50-100 мкл препарату сиролімусу вводили у 5 мл середовища для вивільнення (ФСБ, включаючи 0,195 ДСН або 0,0595 ГК), урівноваженого при 37" С.Зразки поміщали на орбітальний шейкер, що обертався при 30 об/хв або 50 об/хв при 37 "С. Відбір зразків проводили шляхом вилучення всього середовища для вивільнення у різні моменти часу (наприклад, 1, 4, 8, 24 год. і до 50 днів для деяких препаратів) та заміни свіжим розчином середовища для вивільнення, урівноваженим при 37 "С. Уважно слідкували, щоб не торкатися депо лікарського засобу під час відбору проб.Зразки аналізували за допомогою ВЕРХ для визначення концентрації сиролімусу.
Результати Прикладу 1:
Розчинність сиролімусу у водних середовищах та розчинниках:
Додавання 0,1 95 ДСН підвищує розчинність сиролімусу у водному ФСБ (Таблиця 1).
Розчинність сиролімусу збільшувалася в сумішах бензилбензоату/"етанолу порівняно з розчинністю у бензилбензоаті або етаноліЯк видно з Таблиці 2, найбільша розчинність спостерігалася, коли співвідношення бензилбензоату/етанолу становило 7.
Хімічна стабільність сиролімусу у середовищах для дослідження вивільнення та сумісність з розчинниками: Таблиця З показує стабільність у ФСБ, що містить 0,1 95 ДСН, для використання як середовища для вивільнення для дослідження вивільнення лікарського засобу.Перевірено сумісність розчинників з сиролімусом. Таблиця 4 показує вилучення сиролімусу після зберігання у розчинниках при кімнатній температурі.
Таблиця З
Хімічна стабільність сиролімусу у середовищі для дослідження вивільнення лікарського засобу при 377 . Залишилося Залишилося лікарського уферний розчин : лікарського | засобу, включаючи всі піки дні мкг/мл й м засобу, 90 продуктів деградації, 90 свои сьдоно /--5------- аа 1-55 осв, В Леон о рН 0,01 96 БГТ 41470 | 821 | щ,/ 906 щЩщ КрКхбє
Таблиця 4
Хімічна стабільність сиролімусу у розчинниках й Вилучено 5КІ,, 95, на
Розчинник Теоретична Концентрація, мг/мл, основі теоретичної концентрація, мг/мл 8 днів при КТ ш концентрації
Розчинність зразку з
ПЕГ 400 надлишком твердої 10,7 104,9! речовини
ВА
М-метил-2-
Диметилсульфо-
На основі визначеного значення при ТО
Оцінка прототипних препаратів:
Препарати у вигляді розчинів сиролімусу мали низьку в'язкість (можна вводити через голки калібрів 27 (27 б) та 30 (30 С).Дослідження вивільнення препарату іпмйго у ФСБ, 0,1 95 ДСН показало вивільнення лікарського засобу протягом 2 50 днів при 37 "С (Фіг. 1а, 156 та 1с) та 2 18
Зо днів у ГК, Фіг. 2 (досліджено лише для композиції С115).На Фіг. 1 у композиції С105р використовували середовище М105, але концентрація сиролімусу становила 4,5 мас. 95
Дані Таблиці 6 вказують, що сиролімус був стабільним у препаратах, які піддавали впливу вологості навколишнього середовища протягом мінімум 2 місяців при 25 "С та 5 "С, за винятком препаратів, що містять НМП (С107, С108 та С110).Зберігання при 25 С та 5"С є бажаною умовою для комерційних продуктів. Для переважної композиції за цим описом немає необхідності зберігати препарати сиролімусу в інертних умовах і/або при температурі нижче
У Були приготовані середовища та фармацевтичні композиції, наведені нижче у Таблицях 5 та й
Таблиця 5
Середовища, що містять ЗАІВ
Таблиця 6
Фармацевтичні композиції, що містять 5АЇВ
ЖЕ | снення фармацевтичних Фармацевтична композиція (частини за масою) композицій
Таблиця 7
Хімічна стабільність у прототипних препаратах
Препарати композицій нини 7 1111977 Ї777717171717171711171909
Кох т ПОЛ: ГЕ: ХОЛ ПО ТЕ ЯК УНН КО Те: ПО с7 777777777717117171711171217117111111111980 |... 9604С2С біго11711117121Ї1111111111171-11111111171111111111111199ис21 біт 11711111 -1111111117111111111111119967с21С біга. 11117111 -111111111711111111111111198598771 стаз
Приклад 2
Приготування препаратів у вигляді розчинів сиролімусу:
Полоксамер 188 розчиняли у суміші бензилбензоату та етанолу (масові співвідношення, наведені у Таблиці 8) і перемішували до однорідного стану. Додавали ЗАІВ (у масових співвідношеннях, показаних у Таблиці 8) та перемішували при 50 "С до утворення однорідного розчину.Після охолодження розчину додавали триацетин або ацетилтриєтилцитрат (масові співвідношення, показані в Таблиці 8) і ретельно перемішували.Сиролімус у концентрації від З мас. додо 4,5 мас. 9о розчиняли у кожному середовищі.
Дослідження хімічної стабільності:
Приблизно 2 мл препаратів сиролімусу поміщали у відповідні скляні флакони місткістю 2 мл, що закривають шляхом обтискання, у умови з вологістю навколишнього середовища та зберігали при 5 "С і 40 "С, захищеними від впливу світла.
Результати Прикладу 2:
Дослідження іпміїго:
Композиції досліджених препаратів наведені в Таблиці 9.
Таблиця 8
Композиції середовищ, що містять полоксамер 188 середовищ (1/45/5/48/1)
Таблиця 9
Композиції препаратів, що містять полоксамер 188
ЕЕ УМ ан фармацевтичних Композиція препаратів (частини за масою) композицій (29,1/47,5/4,9/14,5/1/3) (1/43,6/4,9/46,5/1/3) (1/43,6/4,9/46,5/1/3)
Таблиця 10 показує порівняння даних щодо хімічної стабільності препаратів з полоксамером ібез нього.
Зб
Таблиця 10
Хімічна стабільність сиролімуса у препаратах у вигляді розчинів через 2 тижні композицій до, при 57 ЗК, 9о, при 40 С
Приклад З
Дослідження в'язкості:
В'язкість середовищ була виміряна за допомогою віскозиметру Брукфільда ОМП з програмним керуванням.Вимірювання проводили за допомогою конуса та плити зі шпинделем
СРЕ-52. В'язкість вимірювали при 250,56, яку підтримували охолоджуючою банею/контролером з програмним керуванням Вгоокіїєїа ТО-6020.
Дослідження хімічної стабільності
Приблизно 2 мл препаратів сиролімусу поміщали у відповідні скляні флакони місткістю 2 мл, що закривають шляхом обтискання, у умови з вологістю навколишнього середовища та зберігали при 5 "С, 25 "С і 40 "С, захищеними від впливу світла.
Приготування препаратів 195 полоксамеру 188 розчиняли у суміші бензилбензоату та етанолу (наведено у Таблиці 13) ї перемішували до однорідного стану. Додавали 5АІВ (у співвідношеннях, показаних у
Таблиці 13) та перемішували при 50 "С до утворення однорідного розчину.Після охолодження розчину до кімнатної температури додавали ПЕГ 400 або ацетилтрибутилцитрат (співвідношення, показані в таблиці 13) і ретельно перемішували.Додавали вітамін Е і ретельно перемішували.Додавали сиролімус у концентрації З 95 і перемішували до повного розчинення.
Композиції, перераховані у Таблиці 11, оцінювали щодо в'язкості, хімічної стабільності та вивільнення сиролімусу (до 24 годин) у водному середовищі для вивільнення.Ці композиції мали низьку в'язкість, як показано у Таблиці 12.
Таблиця 11
Препарат фармацевтичної Композиція препаратів (частини за масою) композиції 46,5/43,6/4,9/1/1/3 47,5/43,6/4,9/1/3 9,7/38,8/4,9/427/1/3 1/43,6/4,9/46,5/1/3
С305
Вплив ЗАЇІВ 43,6/4,9/47,7/1/3 (0,10 95) С306
ЗАІВ/ВВ/?ЕЮН/АТВС/УЕ/ЗНВІ. 9,7/38,8/4,9/44 7/1/3
С307 1/42,7/4,9/46,5/1/1/3
Сз308
ЗАІВ/ВВ/ЕЮН/АТВС/ЗВІ.
Вплив вітаміну Е 1/43,6/4,9/47,9/3 (0,10 95) С309
ЗАІВ/ВВ/?ЕЮН/АТВС/УЕ/ЗНВІ. 1/38,8/4,9/42,7/9,7/3
Таблиця 12
Препарат Композиція середовища фармацевтичної (частини за масою) Швидкість В'язкість, композиції зсуву, 1/с сп
Зої БАІВ/ВВ/ЕЮНІРІХМІУЕ (48/45/5/1/1) зо БАІВ/ВВЛЕЮНИУЕ (49/45/5/1) своз ЗАІВ/ВВИНОНЛЕГЛОЮМЕ 17103801 29 (10/40/5/44/1)
Зоя АІВ/ВВ/ЕЮНІАТВСЛУЕ (1/45/5/48/1) сво5 ВВ/ЕЮН/АТВСЛЕ (45/5/49/1) сзоб 5АІВ/ВВ/ЕІЮН/АТВС/Е (10/40/5/44/1) с307 5ЗАІВ/ВВ/ЕЮН/АТВС//Е/РІ ХМ (1/44/5/48/1/1) сов ЗАІВ/ВВ/ЕІОНІАТВС (1/45/5/49) сз09 5АІВ/ВВ/ЕІЮН/АТВС/Е (1/40/5/44/10)
Хімічна стабільність препаратів сиролімусу після зберігання протягом 1 і2 тижнів при 5 С, 25 7С та 40 "С наведена в Таблиці 13.
Таблиця 13
Препарат Композиція середовища Темп., Час, ВІ. 9, Залишилося композиції (частини за масою) "с тижні б ЗВ, 95
ЗАІВ/ВВ/ЕЮН/РІ ХМ/УЕ/5ВІ. даних сзо (46,5/43,6/4,9/1/1/3) 100,0
ЩЕ и шен стен даних
ЗЛІВ/ВВ/БЮН/ПЕГ 400/УБ/ЗВІ. ово (9,7/38,8/4,9/42,7Л/3) 100,0 даних с302 ЗАІВ/ВВ/ЕЮН/УЕ/5ВІ. 100,0 (47,5/43,6/4,9/1/3) 25 | 2 | - | - 100,3 даних сзо4 ЗАІВ/ВВ/ЕОН/АТВС/УЕ/5ВІ. (1/43,6/4,9/46,5/1/3) 25 | 2 | - | - 40 100,0
ВВ/ЕЮН/АТВС//Е/5ВІ немає
Таблиця 13
Препарат Композиція середовища Темп., Час, ВІ. 9, Залишилося композиції (частини за масою) "с тижні б ЗВ, 95 100,0 25 | 2 | 307 | 990 ( даних ства вив) 40 даних с307 ЗАІВ/ВВ/ЕІЮН/АТВС/У/Е/РІ ХМ/5ВІ. 100,7 (1/42,7/4,9/46,5/1/1/3) 100,0 до | 1 | 3051 Щщ 9950 даних сзов ЗАІВ/ВВ/ЕІЮН/АТВС/5ВІ. (1/43,6/4,9/47,9/3) 40 даних с309 ЗАІВ/ВВ/ЕОН/АТВС/УЕ/5ВІ. 101,3 (1/38,8/4,9/42,7/9,7/3) до | 1 | 303 | 990 Г
Узагальнені результати щодо хімічної стабільності препаратів сиролімусу після зберігання протягом 2 тижнів при 40 "С, а також сукупна кількість сиролімусу, 9о, що вивільняється через 24 години у ФСБ, що містить 0,1 95 ДСН, при 37 "С, наведено в Таблиці 14 та на фіг. 3.
Таблиця 14а
Препарат - Композиція препаратів, (частини за, Вилучення, 90 Сукупний сиролімуєс, фармацевтичної . о що вивільнюється
Щ масою) 2 тижні при 407 о композиції через 24 години, 90
ЗАІВ/ВВ/ЕЮН/РІ ХМ//Е/5ВІ.
ЗАІВ/ВВ/ЕЮН/ПЕГ 400/Л/Е/5КІ. « сво 9,7/38,8/4,9/42,7Л/3 700,0
ЗАІВ/ВВ/ЕЮН/УЕ/ЗВІ
ЗАІВ/ВВ/?ЕЮН/АТВС/УЕ/ЗНВІ. "Значення може бути недооцінене через можливий осад у депо
Таблиця 14р
Вилучення Сукупний . сиролімусу, сиролімус, Що
Додаткова оцінка щодо препарату С304 з АТВС о, вивільнюється 40 ес, 2 тижні рез 24 години,
Вплив 5АІВ о о ЗАІВ 43,6/4,9/477/1/3 ' ' 10 95) ' 1 95 ЗАІВ 1/43,6/4,9/46,5/1/3 ' ' 10 965 ЗАІВ 9,7/38,8/4,9/44,7/1/3 ' '
РІ ХМ о 6 РІ ХМ 1/43,6/4,9/46,5/1/3 ' ' 1 У6 РІ ХМ 1/42,7/4,9/46,5/1 1/3 ' '
Сз308
Е) о "
Вплив 304 вітаміну Е (1 95 вітаміну ЗАІВ/ВВ/?ЕЮН/АТВС/УЕ/ЗНВІ. 981 516 (0,1 95, в) (1/43,6/4,9/46,5/17/3) ' ' м С3о9 ЗАІВ/ВВ/ЕЮН/АТВС/УЕ/5ВІ. бр. І
МЕ: вітамін Е
НД: не досліджували
Коли кількість НМІСМ збільшується, в'язкість композиції зазвичай зростає.Наприклад, оскільки кількість 5АІВ збільшилася з 1 95 до 49 95, в'язкість композиції зросла з 11 до 46 сП.Видається, що кількість НМІ СМ, наприклад 5АІВ, не впливає на хімічну стабільність сиролімусу.Видається, що кількість НМІ СМ, наприклад 5АЇІВ, лише трохи впливає на початкову швидкість вивільнення лікарського засобу (наприклад, сиролімусу).Встановлено, що при наявності АТВС, 5АЇВ (1-10 мас. 95) мало або взагалі не впливає на хімічну стабільність
Встановлено, що полімер, наприклад полоксамер, знижує швидкість початкового вивільнення лікарського засобу іпмйго, наприклад сиролімусу.Встановлено, що полімер, наприклад полоксамер у кількості 1 мас. 9о, не впливає на в'язкість композиції. Встановлено, що у препаратах, які містять АТВС, 1 95 вітаміну Е у присутності 1 95 полоксамеру мало чи взагалі не впливає на підвищення хімічної стабільності.
Встановлено, що серед оцінених підсилювачів хімічної стабільності токоферол (наприклад, вітамін Е) є найбільш ефективним підсилювачем хімічної стабільності сиролімусу.Встановлено, що токоферол підвищив стабільність сиролімусу у присутності АТВО з полоксамером або без нього.Встановлено, що збільшення вмісту вітаміну Е від 1 мас. У6до 10 мас. 95 не викликало подальшого підвищення хімічної стабільності.
Приклад 4: Дослідження ФК іпмімо
Готували фармацевтичні композиції, що містять компоненти та кількості, показані в Таблиці 15.
Самцям японських білих кроликів давали системну анестезію, а потім обидва ока анестезували місцево шляхом введення очних крапель оксибупрокаїну гідрохлориду (0,5 95).Кролики отримували одну двосторонню інтравітреальну ін'єкцію 20 або 30 мікролітрів препарату.Кроликів умертвляли через 1 місяць, 2 місяці, З місяці та б місяців після введення.Видалені очі розтинали при заморожуванні і виділяли склоподібне тіло та сітківку- хоріоідею.Кількість сиролімусу визначали за допомогою рідинної хроматографії у поєднанні з тандемною мас-спектрометрією.
Таблиця 15
Досліджувані зразки для першого дослідження ФК на кроликах
Композиція . . ( АФ Мас Зо) Компоненти середовища препаратів Доза (час відбору проб) ' Шо (частини за масою) доору пр
З мас. Фосиролімусу
С401 (3 95) ЗАІВ/ВВ/?ЕЮН 48,5 мас. 955АЇІВ 0,6 мг (20 й (50/45/5) 43,7 мас. 9688 мкл/око) 4,8 мас. 96ЕЮН
З мас. Фосиролімусу й ЗАІВ/ВВ/БІЮН/РІХМ | З масо еЗАІВ | ов мг(20
С402 (3 Зв) (45/49/5/1) 47,5 мас. 7688 Мкл/око) Кров: 4,8 мас. 96ЕЮН 2 24 го 1 мас. 95РІ ХМ ' д. о : 3, 7, 14 днів
З мас. Фосиролімусу 123456 29,1 мас. 955АЇІВ міся ІВ (міс)
ЗАІВ/ВВ/ПЕГ 47,5 мас. 95ВВ 0,6 мг (20 СклОпо ібне
С403 (З Фо) 400/ЕЮН/РІ ХМ 14,6 мас. 96ПЕГ ' . дон (30/49/15/5/1) 400 МКл/оКо) тіло/ВС (сітківка 4,8 мас. 96ЕЮН хорісідея) 1 мас. 95РІ ХМ й І
З мас. Фосиролімусу 29,1 мас. 955АЇІВ с404 (3 95) ЗАІВ/ВВ/ПЕГ 400/ДЕЮН 48,5 мас. 95ВВ 0,6 мг (20 й (30/50/15/5) 14,6 мас. 96ПЕГ мкл/око) 400 4,8 мас. 96ЕЮН
З мас. Фосиролімусу
С405 (3 95) ЗАІВ/ВВ/?ЕЮН 14,6 мас. 955АЇІВ 0,6 мг (20 Кров: й (15/80/5) 71,6 мас. 588 мМКкл/оКо) такий же час, як і 4,8 мас. 96ЕЮН вище
З мас. Фосиролімусу Склоподібне о ЗАІВ/ВВ/ЕЮН 1 мас. 955АЇІВ 0,6 мг (20 тіло/вС: лише З
С406 (З зе) (1/94/5) 91,2 мас. 2588 мкл/око) міс. 4,8 мас. 96ЕЮН
З мас. Фосиролімусу . с407 (3 55) ЗАІВ/ВВ/ЕОН 48,5 мас. 255АЇВ 0,9 мг (30 прлоподіюне з й (50/45/5) 43,7 мас. 2588 мкл/око) : 4,8 мас. 962ЕЮН мс.
З мас. Фосиролімусу Склоподібне
ЗАІВ/ВВ/?ЕЮН 48,5 мас. 955АЇІВ 0,9 мг (30 тіло/кС (сітківка
С407 (З Фо) й (50/45/5) 43,7 мас. 588 мМКкл/оКо) хоріоіїдея) 4,8 мас. 76ЕЮН 1, 3, 6 міс.
Частки сиролімусу, що залишився в склоподібному тілі, показані в Таблиці 16 (на основі 4-6 очей).Концентрації сиролімусу в сітківці-хоріоїдеї показані в Таблиці 17 (на основі 3-6 очей).Кількості, що залишилися, наведені як середнє значення ж 50.
Таблиця 16
Препарат Концентрація армацевтичної сиролімус Доза . 2. 2. о омпозиції | Св масалмаса) саоб 7777/1773 11100 ббмг/2омклоко | - | 1448 1-7 баб 7777/1773 11110 ббмг/2омклоко | - | 22518 1-7 бабу 77 |17771711173 1111101 б,бмг/ЗОмкллоко | - | 10,3554 |. -
Таблиця 17 композиції (95 маса/маса) соб | 7777113 0 | Обмг/2омкл/око | - | 2623269| Щщ - сао | 77771173 0 | Обмг/2омкллоко | - | 6555103| щ - бабу | 77771173 0 | бмг/ЗОмклоко | - | 107518 | щ -
На фіг. 4 та 5 зображені дані протягом періоду 6 місяців для кількості сиролімусу, який залишився в депо, та концентрації сиролімусу у склоподібних тілах.
Препарати, позначені С401 і С407, були приготовані з однаковими компонентами та їх співвідношеннями, окремо.Як показано в Таблицях 16 і 17, а також на Фіг. 4 та 5, спостерігалася непостійність у профілях вивільнення сиролімусу для препаратів С401 та С407, що містять середовище, яке складається з 5АІВ, ВВ та ЕН.
Приклад 5: Дослідження ФК іпмімо
Готували фармацевтичні композиції, що містять компоненти та кількості, показані в Таблиці 18.
Самцям японських білих кроликів давали системну анестезію, а потім обидва ока анестезували місцево шляхом введення очних крапель оксибупрокаїну гідрохлориду (0,5 У5).Кролики отримували одну двосторонню інтравітреальну ін'єкцію 20 або 30 мікролітрів препарату.Кроликів умертвляли через 1 місяць, 2 місяці, З місяці та б місяців після введення.Видалені очі розтинали при заморожуванні і виділяли склоподібне тіло та сітківку- хоріоідею.Кількість сиролімусу визначали за допомогою рідинної хроматографії у поєднанні з тандемною мас-спектрометрією.
Таблиця 18
Композиція Період
Препарат препаратів оцінки (АФІ, мас. 95) Компонент середовища (частини за Доза Мета (час відбору масою) проб)
З мас. уосиролі- мусу оцінити 1 мас. 955АІВ вплив
С501(3 | ЗАІВ/ВВ/ЕЮН/АТЕЦІРІ ХМЛ/Е з Ма ВВ) 09 полоксаме- має. 95) (1/45/5/47/1/1) ' 5 в зо мкл РУ (РІХМ) та мас. оАТЕЦ вітаміну Е 1 мас. 95РІ ХМ (УЮ) 1 мас. 95МЕ
З мас. уосиролі- мусу 38,8 мас. 955АІВ 09
С502 (З ЗАІВ/ВВ/ЕЮН/АТЕЦ/РІХМ | 38,8 мас. 5588 мг/око оцінити має. 95) (40/40/5/14/1) 4,8 мас. 96ЕЮН 30 мкп |Зплив РІХМ 13,6 мас. 926АТЕС 1 мас. 95РІ ХМ 4,5 Кров: мас. досиролі- 2, 24 год. мусу оцінити |З, 7,14 днів 1 мас. 955АЇІВ 1,35 |вплив РГХМ/1, 2, 3, 6 міс.
Св у ЗЛІВ/ вів РІХМ | аз мас.еоВВ мг/око| і5АІВ | Склоподіб-
І 4,7 мас. 9У6ЕЮН | 30 мкл низької не тіло/Во: 45,8 в'язкості 1, 3, 6 міс. мас. 926АТЕЦ 1 мас. 95РІ ХМ 4,5 мас. досиролі- мус У, оцінити
С504 (4,5 ЗАІВ/ВВ/ЕІОН/АТЕЦЛЕ | Мас. 65ЛІВ | 15 ) вплив МЕ мас. 95) (1/45/Б/А8/1) 43 мас. 2588 | мп/око ІЗдІВ низької
І 4,7 мас. 9У6ЕЮН | 30 мкл ' й 45,8 в'язкості мас. 926АТЕЦ 1 мас. 95МЕ
З мас. уосиролі- мусу 0,9
С505 (З ЗАІВ/ВВ/ЕЮН/РІД ХМ 43,7 мас. 955АІВ мг/око контроль має. 95) (45/49/5/1) 47,5 мас. 95ВВ 30 МКП 4,8 мас. 96ЕЮН 1 мас. 925РІ ХМ
Кров: й 2, 24 год. 2 мас. Фосиролі- й
С5о6 (2 ПЕГ 400/ЕЮН мусу роми З, Т, 14 днів мг/око | контроль 1,2 міс. має. 95) (95/5) 93,1 мас. 96ПЕГ 20 б- 4,9 мас. ЗБЕЮН | 77 мкл Склоподі ' не тіло/НС: 1, 2 міс.
У Таблиці 19 наведена частка сиролімусу, що залишився в інтравітреальних депо.У Таблиці 20 наведена концентрація сиролімусу в сітківці/хоріоідеї.Кількості виражені як середнє значенняж5О (на основі 2-4 очей).
Таблиця 19
Препарат концентрація фармацевтично й ї сиролімусу Доза 1 міся 2 місяці З місяці | 6 місяці - КОУс маса/маса) ць МІСЯЦІ МІСЯЦІ МІСЯЦІВ композиції с5о5 | З | б.мг/ЗОмкл/око| 824х14 | - | 72,754,3| 338 сБо1 | З | б.мг/ЗОмкл/око| 833528 | -- бій | 553 сБ02 | З | б.мг/ЗОмкл/око | 65,3х34,91 7 ющ-- | 58,1х2,7 | 31,3х3,6
Бо | 14,5 1.35 мг/ЗОмкл/око) 64656,0 1. - /58,8218,3 | 23,0511,3 с5о4 | 14,5 1.35 мг/ЗОмкл/око)| 61,956,8 |. - | 63,852,6 | 56б,215,0 с5об | 2 О44мг/2омкл/око| 18,5513,2) 93360 | - | -
Таблиця 20
Препарат |Концентрація
М ек НИ с5Бо5 | З 0 б.мг/ЗОмкл/око | 406х338 | - 5494381 | 201 сБо1 | 3 0 б.мг/ЗОмкл/око | 406бх386 | - 5363460 | 284 сБ02 | 3 0 б.мг/ЗОмкл/око | 3025183 | - / 5073238 | 6095733
Бо | 714,5 1.35 мг/ЗОмкл/око| 18395531). - 6172415 | 1262102 с5о4 | 714,5 01.35 мг/ЗОмкл/око| 7543662 | - | 3412109 | 10605928 с5Боб | 2 б44мг/2омкл/око| 719359 | б44х505 |. -- | -
На Фіг. 6 та 7 зображені дані протягом періоду 6 місяців для кількості сиролімусу, який залишився в депо, та концентрації сиролімусу у склоподібних тілах.
Рівні сиролімусу у крові визначали через 30-денні інтервали.Результати зображені на Фіг. 8.
Приклад 6: Дослідження ФК іпмімо
Розчинники, що використовували: 5АІВ та ацетилтрибутилцитрат (такий, як комерційно доступний в бідта-Аїагісп), бензилбензоат та етанол (99,5) (такий як комерційно доступний в
МасаїаїТездие, Іпс.), вітамін Е (такий як комерційно доступний в Кікепміатіп).
Сиролімус комерційно доступний з ряду джерел, включаючи компанію ЗапіепРпагтасецшісаї|.
Приготування препаратів у вигляді розчинів сиролімусу:
У стандартній пляшці зважували 240 мг сиролімусу та розчиняли, додаючи 4,4 мл попередньо змішаних 50/ВВ/ЕЮН (10/40/5, об./об./06.), 3,6 мл попередньо змішаних ВВ/ЕЮН (40/5, об./06.) або 3,68 мл попередньо змішаних МИЕ/ВВ/БОН (1/40/5, об./об./06.).Потім додавали 3,6 мл, 4,4 мл або 4,32 мл ацетилтрибутилцитрату та перемішували, відповідно, одержуючи препарат ЗБ/ВВ/ЕІОН/АТВС (10/40/5/45, об./об./06./06.)3, ВВ/ЕЮН/АТВС (40/5/55, об./06./06.) або МіИЕ/ВВ/ЕЮН/АТВС (1/40/5/54, об./об./06./06.). Також готували контрольну композицію, що містила ЕТОН/ ПЕГ4А00/5КІ. (4/92/4, маса/маса/маса).Композиції та дози показані в Таблиці 21.
Таблиця 21
Препарат й | Концентрація кожного фармацевтичної омпозиція середовищ компонента у Доза
Щ (частини за масою) розрахунку на масу композиції Як композиції (мас. Фо) 4 мас. Фосиролімусу 92 мас. 95ПЕГ 400 2,71 мас. Фосиролімусу « 10,4 мас. 955АЇІВ" сбо2 чо дова АтВС 40,6 мас. 2588 0,9 мг/30 мкл/око 3,6 мас. 96ЕЮН 42,8 мас. 96АТВС
Таблиця 21
Препарат | Концентрація кожного . Композиція середовищ компонента у фармацевтичної Доза
Щ (частини за масою) розрахунку на масу композиції Як композиції (мас. Фо) 2,71 мас. Фосиролімусу 40,9 мас. ВВ
Ссб6оЗ ВВ/ЕЮН/АТВС (40/5/55) 3,6 мас. 20ЕЮН 0,9 мг/30 мкл/око 52,8 мас. 96АТВС 2,71 мас. Фосиролімусу . 40,9 мас. ВВ сво4 дв АтВс 3,6 мас. ?оЕІОН 0,9 мг/30 мкл/око 51,9 мас. 926АТВС 0,9 мас. 9овітаміну Е "в: ступінь чистоти реагенту ЗАІВ
Дослідження ФК на кроликах після інтравітреальної ін'єкції препаратів у вигляді розчинів сиролімусу:
Самцям японських білих кроликів давали системну анестезію, а потім обидва ока анестезували місцево шляхом введення очних крапель оксибупрокаїну гідрохлориду (0,5 Об).
Кролики отримували одну двосторонню інтравітреальну ін'єкцію 30 мікролітрів досліджуваного препарату або 20 мікролітрів 4 96 сиролімусу у ПЕГ400О/ЕЮН (94/2).Кроликів умертвляли через 4 тижні та 12 тижнів після введення.Видалені очі розтинали при заморожуванні і виділяли склоподібне тіло.Кількість сиролімусу у склоподібному тілі визначали за допомогою рідинної хроматографії у поєднанні з тандемною мас-спектрометрією.
У Таблиці 22 наведені кількості дози, що залишилися у інтравітреальних депо.
Таблиця 22
Препарат фармацевтичної Доза Залишилося (95 від кількості дози) композиції
С6о1 0,88 мг/20 мкл/око 40,3219,9
Сбо2 0,9 мг/30 мкл/око 59,418,4 25,5:12,3
Ссб6оЗ 0,9 мг/30 мкл/око 71,13-14 4 29,453,8
Сб6о4 0,9 мг/30 мкл/око 83,757,7 73,854,3
Середнє «ж 50 (3-4 ока) ВІ О: нижче нижньої межі кількісного визначення
На Фіг. 9 зображені дані за період 12 тижнів для кількості сиролімусу, що залишилася в депо.Оскільки депо не може бути окремо видалено зі склоподібного тіла, кількість сиролімусу, що залишився у депо, передбачається у цьому описі еквівалентною кількості сиролімусу у комбінації склоподібного тіла та депо.
Приклад 7: Фармацевтичні композиції
Композиції готують як наведено у Таблицях 23а та 2350. Кількості допоміжних речовин виражені як частини за масою. Фармацевтичні композиції містять сиролімус у концентрації З мг/мл.
Таблиця 23а 00001 с701 | сС702 | С703 | С704 | С7о5 | С706 | С707 | С708 | С709
ЗАЇВ 1 101 1 148 | 45 | 1 | 70 | 1 | 48
ЕЮН
РІ-ХМ 1 111-111 1111-11-11
ПЕГАОО - 1-1 - 1-1 - 1-1 4448 -
АТЕЦ 47 | 48 | 48 | - | - | - | - її - 1 -
Таблиця 23а 771... | с701 | сС702 | С703 | Сто4 | Ст05 | Сто6 | С707 | Сто8 | сС7095
ТЕС ЇЇ - Її - 171-11-11 - 141-11-11
Таблиця 23р 11111111 сто | слі | Сле | слз | слеае | с75
РІХМ 7 7 Ї71 1111 111 05 | (
АВС СГС
ТЕС СГ 11
Шеню 1221279 | 20202020 (лаурогліколь) 90
Сегарпуї3ої ЇЇ 7 - ЇЇ 771 43 11111111 араййсРо ЇЇ 7 Ї7771111717Ї177117171Ї11148 111111
Приклад 8
Дослідження здатності вивільнюватися сповільнено:
Оцінювали здатність лікарського засобу вивільнюватися сповільнено у тварин для депо- препаратів за цим описом.
Підготовка досліджуваних зразків:
У стандартних пляшках зважували 240 мг сиролімусу та розчиняли шляхом додавання 0,8 мл диметилсульфоксиду, 7,2 мл ацетилтриетилцитрату та перемішування, після чого проводили фільтраційну стерилізацію з фільтром з розміром пір 0,20 мкм, таким чином готуючи препарати порівняльної композиції С801.
У стандартних пляшках зважували 240 мг сиролімусу та розчиняли шляхом додавання 3,6 мл бензилбензоату/етанолу (40:5 за об'ємним відношенням) або 3,68 мл вітаміну
Е/бензилбензоату/етанолу (1:40:5 за об'ємним відношенням), які були змішані попередньо, додавали 4,4 мл або 4,32 мл ацетилтри-н-бутилцитрату та перемішували, після чого проводили фільтраційну стерилізацію з фільтром з розміром пір 0,20 мкм, таким чином готуючи препарати
С802 і С803.
Оцінка фармакокінетики у кроликів:
Використовуючи шприц Гамільтона, обладнаний голкою 30-го калібру (30 об), інтравітареально вводили 0,03 мл депо-препаратів С80О1 (порівняльний), С802 і С803 на око кролика-альбіноса.Через чотири тижні і через дванадцять тижнів після введення проводили евтаназію з анестетиком шляхом внутрішньовенного введення пентобарбіталу натрію, і очні яблука були видалені.Видалені очні яблука були негайно заморожені, а склоподібні тіла зібрані в стані, що містить депо-препарат.Концентрацію сиролімусу у склоподібному тілі у кожний момент збирання вимірювали за допомогою РХ-МС/МС, і оцінювали залишкову кількість лікарського засобу після введення.
Результати дослідження та обговорення:
Результати дослідження наведені в Таблиці 24.
Таблиця 24
Ацетилтри-н-бутилцитратд/////// ЇЇ - | 44мл | 4Замл
Ацетилтриетилцитрату////// Їм | 7-2 2 | щ - « оБензилбензоат//-/-////11 ЇЇ - 1 | Зам | З2мл9Щ
Диметилсульфоксид.//-/:/// | ббмл/ | 77777777 ЇЇ
Етанол..///////7777777111111111111111Ї11111-1111 | б4мл | О4млЩ
ВітамнЕ (77777111 - 01171 б0вмл
Таблиця 24
СВО свВог своЗ сиролімусу (96) Через 12 тижнів
Як показано в Таблиці 24, лише 10,0 95 введеної кількості сиролімусу залишилося через чотири тижні після введення для порівняльного препарату С801; тоді як залишилося 71,1 95 введеної кількості препарату С802, та залишилося 83,7 9о введеної кількості препарату С803.
Відповідно до вищенаведених результатів, було підтверджено, що здатність до сповільненого вивільнення покращується за допомогою депо-препаратів за цим винаходом.
Приклад 9: Фармацевтичні композиції та дослідження ФК іпмімо
Композиції були отримані, як описано у Таблиці 25.Кількості допоміжних речовин виражені як частини за масою.Фармацевтичні композиції містили сиролімус у концентрації 30 мг/г.
Таблиця 25 100 С901 с902 С903 с904 С905
ЗАЇВ 111111017171111111111465
ЕЮН
РІ-ХМ 1-11
МЕ 11117111 11111111 11 1 -
АТЕЦ 456 | 465 | 465 | - | -
Дослідження ФК на кроликах після інтравітреальної ін'єкції препаратів у вигляді розчинів сиролімусу:
Самцям японських білих кроликів давали системну анестезію, а потім обидва ока анестезували місцево шляхом введення очних крапель оксибупрокаїну гідрохлориду (0,5 Об).
Кролики отримували одну двосторонню інтравітреальну ін'єкцію 30 мікролітрів досліджуваного препарату.Кроликів умертвляли через 4 тижні та 12 тижнів після введення.Видалені очі розтинали при заморожуванні і виділяли склоподібне тіло.Кількість сиролімусу у склоподібному тілі визначали за допомогою рідинної хроматографії у поєднанні з тандемною мас- спектрометрією.
У Таблиці 26 наведені кількості дози, що залишилися у інтравітреальних депо.На Фіг. 10 зображені дані за період б місяців, що включають препарати С901-С905, для кількості сиролімусу, що залишився в депо.Як зазначено вище, кількість сиролімусу, що залишився у депо, передбачається у цьому описі еквівалентною кількості сиролімусу у комбінації склоподібного тіла та депо.
Таблиця 26 (частки сиролімусу, що залишився у склоподібному тілі)
Задана доза Частка сиролімусу, що залишився, по й (Задане відношенню до початково введеного
Препарат Концентрація й й о . й значення: сиролімусу (95) фармацевтичної сиролімусу введена композиції (95 маса/маса) вед . 2, 2, кількість 1 місяць З місяці 6 місяців сиролімусу) сої 0,9 мг/30 88,826,4 65,8-48,9. | 26,945,9 мМкл/оКо се? 0,9 мг/30 88,210,6 т3ижт,;5 | 212596 мМкл/оКо мМкл/оКо с904 0,9 мг/30 107,253,9 92,0ж15,7. | 38,ба2и мМкл/оКо с905 0,9 мг/30 1144364 94,89 34,241,3 мМкл/оКо
У Таблиці 27 та на Фіг. 11 зображені дані за період б місяців, що включають препарати
С901-С905, для концентрації сиролімусу у сітківці-хоріоідеї.
Таблиця 27 (концентрації сиролімусу у сітківці-хоріоідеї)
Препарат | Концентрація армацевтичної| сиролімус Доза . 2. 2.
Те омпозиції | 6 масаімася)
Рівні сиролімусу у крові визначали через З30-денні інтервали для препаратів С901-
С905.Результати зображені на Фіг. 12.
Приклад 10: Фармацевтичні композиції та дослідження ФК іпмімо. Композиції були отримані, як описано у Таблиці 28.Кількості допоміжних речовин виражені як частини за масою.Фармацевтичні композиції містили сиролімус у концентрації 30 мг/г.
Таблиця 28 11111111 с906,.. | ..юс9о7 | сов | с909 2 щ
РІХМ 11171111 -111111-ї111 пЕГОЄС 11777171 А 427 | 1465 | 777 -
ТЕС 77711111 Ї11111456 ЇЇ
Дослідження ФК на кроликах після інтравітреальної ін'єкції препаратів у вигляді розчинів сиролімусу:
Самцям японських білих кроликів давали системну анестезію, а потім обидва ока анестезували місцево шляхом введення очних крапель оксибупрокаїну гідрохлориду (0,5 Об).
Кролики отримували одну двосторонню інтравітреальну ін'єкцію зо мікролітрівдосліджуваногопрепарату. Кроликів умертвляли через 4 тижні та 12 тижнівпіслявведення. Видалені очі розтинали при заморожуванні і виділяли склоподібне тіло.
Кількість сиролімусу у склоподібному тілі визначали з адопомогою рідинної хроматографії у поєднанні з тандемною мас-спектрометрією.
У Таблиці 29 наведені кількості дози, що залишилися у інтравітреальних депо.На Фіг. 13 зображені дані за період б місяців, що включають препарати С906-С909, для кількості сиролімусу, що залишилася в депо. Як зазначено вище, кількість сиролімусу, що залишився у депо, передбачається у цьому описі еквівалентною кількості сиролімусу у комбінації склоподібного тіла та депо.
Таблиця 29 (частки сиролімусу, що залишився у склоподібному тілі) . Задана доза Частка сиролімусу, що залишився, по
Препарат . Концентрація (Задане значення: | відношенню до початково введеного фармацевтичної сиролімусу т, . о
Щ о введена кількість сиролімусу (95) композиції (95 маса/маса) . - -08---у - - - сиролімусу)
С906 0,9 мг/30 мкл/око 82,8:9,9 67,7-12,0 | 30,0530,7
С907 0,9 мг/30 мкл/око 92,855,5 74,159,8 | 26,057,0
С908 0,9 мг/30 мкл/око 94,4-8,4 75,8ж521,9 | 25,9414,0
С909 0,9 мг/30 мкл/око 95,7-1,6 82,2518,3 | 37,9:2,8
У Таблиці 30 та на Фіг. 14 зображені дані за період б місяців, що включають препарати
С906-С909, для концентрації сиролімусу у сітківці-хоріоідеї.
Таблиця 30 (концентрації сиролімусу у сітківці-хоріоідеї)
Препарат Концентрація Концентрація сиролімусу (нг/г) фармацевтичної сиролімусу Доза . . . композиції (95 маса/маса) 1 міс. З міс. 6 міс.
С906 0,9 мг/30 мкл/око | 1614-1406 | 70851008 | 9052616
С907 0,9 мг/30 мкл/око 9052679 4174237 | 4425244
С908 0,9 мг/30 мкл/око 10805334 466-227 | 2615229
С909 0,9 мг/30 мкл/око 1381-4639 467-331 | 444281
Рівні сиролімусу у крові визначали через З30-денні інтервали для препаратів С906-
С909.Результати зображені на Фіг. 15.
Приклад 11: Фармацевтичні композиції та дослідження ФК іпмімо
Композиції були отримані, як описано у Таблиці 31.Кількості допоміжних речовин виражені як частини за масою.Фармацевтичні композиції містили сиролімус у концентрації 30 мг/г.
Таблиця 31 в С907 С908 сС914 С915 С909
ЗАЇВ
ЕЮН
РІ-ХМ 5111-11-11
ПЕГА4ОО 1427 | 465 | - | - | -
АТВС 1-11 -1111111465 | -
Дослідження ФК на кроликах після інтравітреальної ін'єкції препаратів у вигляді розчинів сиролімусу:
Самцям японських білих кроликів давали системну анестезію, а потім обидва ока анестезували місцево шляхом введення очних крапель оксибупрокаїну гідрохлориду (0,5 Об).
Кролики отримували одну двосторонню інтравітреальну ін'єкцію 30 мікролітрів досліджуваного препарату.Кроликів умертвляли через 4 тижні та 12 тижнів після введення.Видалені очі розтинали при заморожуванні і виділяли склоподібне тіло. Кількість сиролімусу у склоподібному тіл івизначали за допомогою рідинної хроматографії у поєднанні з тандемною мас- спектрометрією.
У Таблиці 32 танафіг. 16 зображеніданізаперіод 6 місяців, щовключаютьпрепаратиС907-
С909, С914 іС915, для кількості сиролімусу, що залишився у склоподібному тілі.
Таблиця 32 (частки сиролімусу, що залишився у склоподібному тілі) . Задана доза Частка сиролімусу, що залишився, по
Препарат . Концентрація (Задане значення: відношенню до початково введеного фармацевтичної сиролімусу т, . о
Щ о введена кількість сиролімусу (95) композиції (95 маса/маса) . - й - - - сиролімусу)
С907 0,9 мг/30 мкл/око | 82,8:53,0 24,5ж7,6
С908 0,9 мг/30 мкл/око | 86,9--1,8 6345180 34,4ж5,3
С914 0,9 мг/30 мкл/око | 91,4ж22,8 72,154,9 31,655,2
С915 0,9 мг/30 мкл/око | 82,7-14,3 73,7-6,0 36,3224,6
С909 0,9 мг/30 мкл/око | 94,2ж2,3 76,8:2,5 32,8:4,0
У Таблиці 33 та на Фіг. 17 зображені дані за період 6 місяців, що включають препарати
С907-с909, С914 і С915, для концентрації сиролімусу у сітківці-хоріоідеї.
Таблиця 33 (концентрації сиролімусу у сітківці-хоріоідеї)
Препарат Концентрація Концентрація сиролімусу (нг/г) фармацевтичної сиролімусу Доза . о, о. композиції (95 маса/маса) 1 місяць З місяці 6 місяців
С907 0,9 мг/30 мкл/око 78025889 196:297,5
С908 0,9 мг/30 мкл/око 26832198 441573,7 | 2765551
С914 0,9 мг/30 мкл/око | 1693ж51653 | 10154411 | 4205590
С915 0,9 мг/30 мкл/око | 28772868 | 76954160
С909 0,9 мг/30 мкл/око 9745343 744270 | 16440,0
Рівні сиролімусу у крові визначали через 30-денні інтервали для препаратів С907-С2909,
С914 і С915.Результати зображені на Фіг. 18.
Приклад 12: Фармацевтичні композиції та дослідження ФК іпмімо
Композиція були отримана, як описано у Таблиці 34.Кількості допоміжних речовин виражені як частини за масою.Фармацевтичні композиції містили сиролімус у концентрації 30 мг/г.
Таблиця 34 ни с914
ЗАЇВ
ЕЮН
Дослідження ФК на кроликах після інтравітреальної ін'єкції препаратів у вигляді розчинів сиролімусу:
Самцям японських білих кроликів давали системну анестезію, а потім обидва ока анестезували місцево шляхом введення очних крапель оксибупрокаїну гідрохлориду (0,5 У6).Кролики отримували одну двосторонню інтравітреальну ін'єкцію 30 мікролітрів досліджуваного препарату.Кроликів умертвляли через 4 тижні та 12 тижнів після введення.Видалені очі розтинали при заморожуванні і виділяли склоподібне тіло.Кількість сиролімусу у склоподібному тілі визначали за допомогою рідинної хроматографії у поєднанні з тандемною мас-спектрометрією.
У Таблиці 35 та на Фіг. 19 зображені дані за період З місяців, що включають препарат С914, для кількості сиролімусу, що залишився у склоподібному тілі.
Таблиця 35 (частки сиролімусу, що залишився у склоподібному тілі) . Задана доза Частка сиролімусу, що залишився, по
Препарат . Концентрація (Задане значення: | відношенню до початково введеного фармацевтичної сиролімусу т, . о
Щ о введена кількість сиролімусу (95) композиції (95 маса/маса) . - я : сиролімусу) отримано
У Таблиці 36 та на Фіг. 20 зображені дані за період З місяців, що включають препарат С914, для концентрації сиролімусу у сітківці-хоріоідеї.
Таблиця 36 (концентрації сиролімусу у сітківці-хоріоідеї)
Препарат Концентрація Концентрація сиролімусу (нг/г) фармацевтичної сиролімусу Доза . о, о. композиції (95 маса/маса) 1 місяць З місяці 6 місяців отримано
Рівні сиролімусу у крові визначали через 30-денні інтервали для препарату С914.Результати зображені на Фіг. 21.
Приклад 13
Композиції наведені в Таблиці 37.Кількості допоміжних речовин виражені як частини за масою.Фармацевтичні композиції містили сиролімус у концентрації від 10 до 35 мг/г.
Підготовка досліджуваних зразків:
Бензилбензоат, етанол та ацетилтри-н-бутилцитрат зважували у флаконі та добре перемішували.Додавали вітамін Е і перемішували.Додавали сиролімус при концентраціях, перерахованих у Таблиці 37, розчин перемішували до повного розчинення.Отримані розчини фільтрували з використанням стерилізувального фільтрування за допомогою стерилізувальних фільтрів з розміром пір 0,2 мкм.
Таблиця 37
С1т001 сСто02 Сто0о3 сС1004 С1т005 С1006
ЕЮН утилцитрат
Дослідження ФК на кроликах після інтравітреальної ін'єкції препаратів у вигляді розчинів сиролімусу:
Самцям японських білих кроликів давали системну анестезію, а потім обидва ока анестезували місцево шляхом введення очних крапель оксибупрокаїну гідрохлориду (0,4 95).Кролики отримували одну двосторонню інтравітреальну ін'єкцію 30 або 50 мікролітрів досліджуваного препарату.Кров була зібрана через вушну артерію.Кроликів умертвляли через 4 тижні після введення.Видалені очі розтинали при заморожуванні і виділяли склоподібне тіло та сітківку-хоріоідею.Кількості сиролімусу у склоподібному тілі, сітківці-хоріоідеї та незбираній крові визначали за допомогою рідинної хроматографії у поєднанні з тандемною мас-спектрометрією.
У Таблиці 38 наведені дані за період 1 місяця, що включають препарати С1001-С1006, для
Зо кількості сиролімусу, що залишився у склоподібному тілі.
Таблиця 38 (частки сиролімусу, що залишився у склоподібному тілі)
Поепарат Концентрація Частка сиролімусу, що залишився, по репар . центрац відношенню до початково введеного фармацевтичної сиролімусу Доза й о
Щ о сиролімусу (905) композиції (95 маса/маса) - - : 1 міс. З міс. 6 міс.
С1001 0,9 мг/30 мкл/око 79,159,6 | Ще не отримано с1002 0,9 мг/30 мкл/око 78,9410,8. | Ще не отримано
С1003 0,9 мг/30 мкл/око 73,627,9 | Ще не отримано
С1005 1,05 мг/30 мкл/око 82,459,4 |Ще не отримано
С1006 0,3 мг/30 мкл/око 78,4-8,5 |Ще не отримано
С1001 0,9 мг/30 мкл/око 83,4ж3,2 | Ще не отримано
С1001 1,5 мг/50 мкл/око 90,5410,0. |Ще не отримано
С1004 0,9 мг/30 мкл/око 88,3530,3 |Ще не отримано
У Таблиці 39 наведені дані за період 1 місяця, що включають препарати С1001-С1006, для концентрації сиролімусу у сітківці-хоріоідеї.
Таблиця 39 (концентрації сиролімусу у сітківці-хоріоідеї)
Препарат Концентрація Концентрація сиролімусу (нг/г) армацевтичної | сиролімус оза . . . фармац но о р усу Д 1 міс. З міс. 6 міс. композиції (95 маса/маса)
С1001 0,9 мг/30 мкл/око | 0,79220,979 |Ще не отримано
С1002 0,9 мг/30 мкл/око Ще не отримано
С1003 0,9 мг/30 мкл/око 3,77ж2,89 | Ще не отримано
С1005 1,05 мг/30 мкл/око 1,5441,74 |Ще не отримано
С1006 0,3 мг/30 мкл/око 1,8831,55 | Ще не отримано
С1001 0,9 мг/30 мкл/око 2,3321,47 |Ще не отримано
С1001 1,5 мг/50 мкл/око 2,5251,710 |Ще не отримано
С1004 0,9 мг/30 мкл/око Ще не отримано
Рівні сиролімусу у крові визначали для препаратів С1001-С1006.Результати наведені в
Таблиці 40.
Таблиця 45 (концентрація сиролімусу у незбираній крові снг/млі)
Ти шо ЩШ аднио тля тяеео зле ян лен (2 ЗОЗ день Я день З день 7 день 14 день 28 день Ей день масалавсв ?7 3 7 т
В. 1 мМюако ї З сне ОЗ мпзбвнококо | ЗБ О 314 | оЯБіНІіНВ | поивповуУ | биті | ОЛОВО 0 владою | боб опва сект онтее зимвн меню ою зон сврш зжле вне бе Я - 4 а "7 2 й а: іх день
ФТ: 55 день
Приклад 14: Фармацевтичні композиції
Композиції готують, як наведено у Таблиці 41.Кількості допоміжних речовин виражені як частини за масою.Фармацевтичні композиції містять сиролімус у концентрації 30 мг/г.
Таблиця 41 11111111: 111 сіло | слоз17 айгодіусо! (лаурілглікольб90ї | 417 | 7777-1111 "Сегарпу!(Керафіля30ї/////С/СЇ177771717171717-11111111114 1-1 (аргаас(ЛабрафаюрО //СЇ777717171717 11111111 -11111711111114654
Приклад 15: Суміші 5АЇІВ/вітамін Е
Приготування сумішей ЗАЇІВ/вітамін Е:
ЗАЇІВ розчиняли у вітаміні Е (при масових співвідношеннях, вказаних у Таблиці 42), і суміш перемішували до однорідності.
Дослідження густини:
Приблизно 2 мл суміші вводили у денситометр, щоб виміряти густину суміші при 25 "С.
Як показано у Таблиці 42, густина збільшувалася в залежності від масового співвідношення
ЗАЇІВ:вітамін Е. Додатково, спостерігалася лінійна кореляція масового співвідношення
ЗАЇІВ:вітамін Е та густини при 25 "С, як показано на Фіг. 22. Відповідно до рівняння лінійного наближення,
Густина (при 25 "С) - 0,0016 х (масове співвідношення ЗАЇІВ:вітамін Е) ж 0,9445, масове співвідношення ЗАЇВ:вітамін Е становить приблизно 34,7 95, коли густина дорівнює 1. Тому суміш може плавати у воді, коли масове співвідношення ЗАЇІВ:вітамін Е нижче ніж приблизно 34,7 Об.
Склоподібне тіло має густину трохи вищу, ніж у води (приблизно 1,0053 г/мл) і зазвичай знаходиться при температурі тіла (37 "С), а не при 25 "С. Депо-препарати за цим винаходом, що містять 5АЇВ та вітамін Е, вводять у склоподібне тіло, і вони вивільнюють АФі та інші допоміжні речовини. В кінці періоду вивільнення депо складається головним чином з ЗАЇВ, вітаміну Е та
АФІ, тому що майже всі інші допоміжні речовини були вивільнені. Якщо масове співвідношення
ЗАЇІВ:вітамін Е становить менше приблизно 3895 у депо-препараті, депо може плавати у склоподібному тілі, викликаючи дискомфорт у пацієнтів.
Таблиця 42
Мо зразку . Масове . Масове Всього Густина при 2570 суміші співвідношення співвідношення (96) (г/см)
ЗАЇІВ:вітамін Е (95) | вітамін Е:ЗАЇІВ (95) 11011111171711111л0о1 711 лоо | 0,9462ШГ 22717710 177771717111789607777717117 1711100 | 0,9588..ШЩЦ 7774 7177777111740 | 60 | 100 | лоб
Зо Приклад 16: Препарати флуоцинолону ацетоніду
Композиції, перераховані у Таблиці 43, були отримані шляхом додавання З 95 маса/маса флуоцинолону до середовищ.Отримані препарати являли собою розчини з деяким надлишком твердої речовини.Кількості допоміжних речовин у Таблиці 43 виражені як частини за масою.
Таблиця 43
Препарати флуоцинолону ацетоніду у середовищах 111011111св1721 11111172 | с1723
РМ 11111111 пЕГОС 11711117 -111711111111111-1111111111м4
ПЕС 11 -
Дослідження вивільнення іп міто для препаратів флуоцинолону: 50 мкл препаратів вводили у 5 мл середовища для вивільнення (ФСБ, що містить 0,2 95
ДСН, урівноважений при 37 "С), використовуючи шприц ЕХЕЇ на 1 мл з голкою 23-го калібру (23
С). Зразки були поміщені на орбітальний шейкер, що обертається зі швидкістю 50 об/хв., при 37 "б. В кожний момент часу забирали 4,5 мл середовища і заміняли свіжими 4,5 мл. Уважно слідкували, щоб не торкатися депо лікарського засобу під час відбору проб.Зразки аналізували за допомогою ВЕРХ для визначення концентраціїфлуоцинолону. Зразки готували у трьох повтореннях.Профілі вивільнення для препаратів флуоцинолону зображені на Фіг. 23.
Приклад 17: Препарати триамцинолону
Композиції, перераховані у Таблиці 44, були отримані шляхом додавання З 95 маса/маса триамцинолону до середовищ. Отримані препарати являли собою розчини з деяким надлишком твердої речовини. Кількості допоміжних речовин у Таблиці 44 виражені як частини за масою.
Таблиця 44
Препарати триамцинолону у середовищах 111110 111111с01724. 71111111 с1725..... | с1726..:
РМ 11111111 пЕГОС 11711117 -111711111111111-1111111111м4
ПЕС 11 -
Дослідження вивільнення іп міо для препаратів триамцинолону: 50 мкл препаратів вводили у 5 мл середовища для вивільнення (ФСБ, що містить 0,2 95
ДСН, урівноважений при 37 "С), використовуючи шприц ЕХЕЇГ на 1 мл з голкою 23-го калібру (23
С). Зразки були поміщені на орбітальний шейкер, що обертається зі швидкістю 50 об/хв., при 37 "б. В кожний момент часу забирали 4,5 мл середовища і заміняли свіжими 4,5 мл. Уважно слідкували, щоб не торкатися депо лікарського засобу під час відбору проб.Зразки аналізували за допомогою ВЕРХ для визначення концентраціїтриамцинолону. Зразки готували у трьох повтореннях.Профілі вивільнення для препаратів триамцинолону зображені на фіг. 24.
Приклад 18: Препарати ібупрофену
Композиції, перераховані у Таблиці 45, були отримані шляхом додавання З 95 маса/маса ібупрофену до середовищ. Отримані препарати являли собою прозорі розчини. Кількості допоміжних речовин у Таблиці 45 виражені як частини за масою.
Таблиця 45
Препарати ібупрофену у середовищах 111110 111111с01727,. | 77 с1728. | 7 с1729..:
РМ 11111111 пЕГОС 11711117 -111711111111111-1111111111м4
ПЕС 11 -
Дослідження вивільнення іп міго для препаратів ібупрофену: 50 мкл препаратів вводили у 5 мл середовища для вивільнення (ФСБ, що містить 0,2 95
ДСН, урівноважений при 37 "С), використовуючи шприц ЕХЕЇ на 1 мл з голкою 23-го калібру (30
С). Зразки були поміщені на орбітальний шейкер, що обертається зі швидкістю 50 об/хв., при 37 "б. В кожний момент часу забирали 4,5 мл середовища і заміняли свіжими 4,5 мл. Уважно слідкували, щоб не торкатися депо лікарського засобу під час відбору проб.Зразки аналізували за допомогою ВЕРХ для визначення концентраціїїбупрофену. Зразки готували у трьох повтореннях.Профіль вивільнення для препаратів ібупрофену зображений на Фіг. 25.
Всі композиції (фармацевтичні препарати та середовища), описані в попередніх Прикладах і викладені у цьому описі, можуть бути використані в доклінічних та/або клінічних дослідженнях, включаючи дослідження іпміго, дослідження на тваринах та/або клінічні дослідження, кожне з яких може бути спрямоване на, наприклад, властивості (наприклад, швидкість вивільнення лікарського засобу), фармакокінетику, фармакодинаміку, токсикологію, безпеку та/або ефективністьКомпозиції можуть бути терапевтично використані у людей (клінічне застосування) або у тварин (ветеринарне застосування), у людей або тварин, які потребують такої терапії.
Claims (5)
1. Композиція, що містить: активний фармацевтичний інгредієнт; рідкий матеріал носія з високою в'язкістю (НМ СМ); перший гідрофобний розчинник; і гідрофільний розчинник; де: активний фармацевтичний інгредієнт присутній у кількості в інтервалі від приблизно 1 мас. 95 до приблизно 10 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; активний фармацевтичний інгредієнт містить сиролімус; Зо НМІСМ присутній у кількості в інтервалі від приблизно 0,1 мас. 95 до приблизно 10 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; НМІ СМ містить ацетат-ізобутират цукрози (ЗАВ); перший гідрофобний розчинник присутній у кількості в інтервалі від приблизно 30 мас. 95 до приблизно 60 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; перший гідрофобний розчинник містить бензилбензоат; гідрофільний розчинник містить щонайменше етанол і поліетиленгліколь (ПЕГ); етанол присутній у кількості в інтервалі від приблизно 1 мас. 95 до приблизно 10 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; ПЕГ присутній у кількості в інтервалі від приблизно 30 мас. 95 до приблизно 60 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; і композиція додатково містить вітамін Е; і вітамін Е присутній у кількості до 5 мас. 95 у розрахунку на масу композиції.
2. Композиція за п. 1, де композиція містить від 1 до 5 мас. 95 активного фармацевтичного інгредієнта у розрахунку на масу композиції.
3. Композиція за п. 1 або 2, де перший гідрофобний розчинник присутній у кількості від 35 до 45 мас. до у розрахунку на масу композиції.
4. Композиція за будь-яким із пп. 1-3, де перший гідрофобний розчинник містить щонайменше один з метилбензоату, етилбензоату, н-пропілбензоату, ізопропілбензоату, бутилбензоату,
ізобутилбензоату, втор-бутилбензоату, трет-бутилбензоату, ізоамілбензоату та бензилбензоату і переважно де перший гідрофобний розчинник містить бензилбензоат.
5. Композиція за будь-яким із пп. 1-4, де етанол присутній у кількості в інтервалі від 1 до 7 мас. до у розрахунку на масу композиції.
6. Композиція за будь-яким із пп. 1-5, де ПЕГ присутній у кількості в інтервалі від 35 до 50 мас. Фо у розрахунку на масу композиції або від 40 до 50 мас. 95 у розрахунку на масу композиції.
7. Композиція за будь-яким із пп. 1-6, де (а) вітамін Е присутній у кількості в інтервалі від 0,1 до 5 мас. 95 у розрахунку на масу композиції або від 0,5 до 2 мас. 95 у розрахунку на масу композиції, або (Б) композиція має масове співвідношення 5АЇВ:вітамін Е в інтервалі від 0,5 до
10.
8. Композиція за п. 1, де (А) сиролімус присутній у кількості в інтервалі від 1 до 5 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; бензилбензоат присутній у кількості в інтервалі від 30 до 45 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; ПЕГ присутній у кількості в інтервалі від 40 до 50 мас. 9о у розрахунку на масу композиції; і вітамін Е присутній у кількості в інтервалі від 0,5 до 2 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; і переважно де (В) композиція в основному складається з: сиролімусу у кількості в інтервалі від 1 до 5 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; ЗАВ у кількості в інтервалі від 0,1 до 10 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; бензилбензоату у кількості в інтервалі від 30 до 45 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; етанолу у кількості в інтервалі від 1 до 10 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; ПЕГ 400 у кількості в інтервалі від 40 до 50 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; і вітаміну Е у кількості в інтервалі від 0,5 до 2 мас. 95 у розрахунку на масу композиції.
9. Композиція за п. 1, при цьому композиція в основному складається 3: сиролімусу у кількості в інтервалі від 1 до 5 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; ЗАВ; бензилбензоату; ПЕГ, що містить ПЕГ 400; |і вітаміну Е у кількості в інтервалі від 0,5 до 2 мас. 95, де масове співвідношення ЗАЇВ:вітамін Е перевищує 0,5.
10. Композиція за будь-яким із пп. 1-9, де композиція є фармацевтично прийнятною і переважно де композиція розроблена для введення шляхом ін'єкції.
11. Композиція за п. 1, яка містить: сиролімус у кількості приблизно З мас. 95 у розрахунку на масу композиції; ЗАВ у кількості приблизно 1 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; бензилбензоат у кількості приблизно 43,7 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; етанол у кількості приблизно 4,8 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; ПЕГ 400 у кількості приблизно 46,5 мас. 95 у розрахунку на масу композиції; і вітамін Е у кількості приблизно 1 мас. 95 у розрахунку на масу композиції.
12. Застосування композиції, як визначено у будь-якому з пп. 1-11, для виготовлення лікарського препарату.
13. Застосування композиції, як визначено у будь-якому з пп. 1-11, для лікування захворювання очей і переважно де захворювання очей включає увеїт, діабетичний макулярний набряк або вологу вікову макулярну дегенерацію.
ФТА шини ж шин ни нн ж А : і Сукупна вивільнення сиропімусу і Н з «й зн 6У і жк х - НИ І і . ява Р: в й і р : х ди - с. Н ую / ее : Я : Н : : й -к ци В ---екн Св : о; дини св : М ї Н Н ою 4 Ї і Н : й ПЧ пісі ни Я Я ШЕ айс НН Н ТІЙ -в , фени НІШ : ї «й уче сн з Н : ою В, док й денне рі Н й к. рай скан ії і Н ов ожджннк ЩЕ З це док : най 7 р ї й ПЕН и НН г : 5 5 10 в за з за зе «а «5 с: : Час, дні : Фів ТОД росте ттот стос ттттоттеттт ето тстНнт ї : Сукупне вивільнення гиропімуєу і : Е од са я Я тя Я ТИ і ще ресніні рок ж -а 1: іш г : ІЕЗМКЬ ш нс Н ї й : 18 Н В
НН .; -с НЕ З: но Щ що - А. бюд: ! ее шт ше ще З І ще : Її, де Й дили дфвннн фіннння де-у -Щ8 Я : де за й : сво А же - (ай сне дна ння дня ШВИ ай і жк ам. НН з 4 й :
ШЕ. : : в 5 в 15 в ке зо 35 І
ФІ 1 : букулиє вивільнення сиролімусу : : сети . їх ! поіжнн бю св ; В щ кв ЦІ : 5: й Н Я : - З " дя удекллюнняЙЙ ; ій тв зх й тлі ма спі ! Ще : до 1 НУ : райо А ! сш ат, і п гони : ї ; ; ж - їх (В Н 2 я : Ба 7 дит тт ! ЕІ ше стан Й сао ов :
бе. лож дента од : й де зей КО Н ою А шля й зни я ЕН : : і ря шин й : Ся що ши" не й ї ще - ян : хи Кк да | : мо й ек явне Я : у І 7 З 4 5 5 7 8 : Я Час, дні : Фіг? ! з Профиль вивільнення СЛ15 у ОД ГК у На : : й Я : І Й ов ав. ! : ку : : : шко ВВ : : х Н : : Е за: : ши ще : х ц : БО Во253 Я : ш : : БЖ: : Н ІЗ Н ї Н ш ; : : що й : ні : и : ож ах : ! аз : Я б з 5 ще З Зоо БО 180 мо юю : Я Час, дні :
Ф. З : Початкове вивільнення сиропімусу у ФОБ, 0 6 ДСН сх во. що : Й но у ї Н А : ! гово ка в Що нео чк : Леон : Бо де І : шк Й Дня шт ! ши пов пан :
в. роси - г їв : й : ше : и - - Ж :
Бо. ві дна --а Кк : я они : їз и шк : ж : нд КТ :
не. нова - ; с 0 4 35 бЕ 10 : : час, дні !
Фіг 4 фуд сеонннинниннняитнниннннии нн иннинниннинниннннининняя | Я : -е В Ж : -к Е чн сх - а хх к.е шо: ши шо т ! -ШЕ 9 ОХ й ЗИ няно - Н т че ї їх : х нку - - Ше чен: ТОВ :
В. : х чу Ще - нчж ( : Б ся реч Ця : пе тА я шли Н
Е г. пед, плином пл шин В, З ! і з ЗО Ж І - : : ож зе : ше ! хе Н кВ нн ЧИ -щ : а зо во за о 150 180 Дні : ФІ 5 Соддф снесоннлилип нини нин Готи нн нн не ! Ж зо вен и п В зе : т Н А ра В й Н ав Н Е Н Є Н : : і о Б. 5 : Й ' в Ге ал Дн ин В п В В Е 5 : Ї й Сл БО а ИН НИ су х : ши й ї : о за Бо во по то 189 ди й
Фі 6 Н й чині СОУ; Н Ж ; В і «ей СО, Я іх Н : а : ; : 1 во З «Кукуруза І 8 ; се : й | З і зн й пав СБОЗ : ГЕ Я їх на, й : : Ж обиснанн лакшутих Кі нн ЗХ : БЕ сення шин Нв в НК о В В ни : Ге : безу й - ис : Не с з. : я : тп : Тож : Еш Н ла А н Й Н зі ж ! їв Н чо а Н 3 ! з... я свой : Н : з-д : Е нн шин ння ши : Н Й ; що ее СО нтронь Я Н а зо І. ча о 156 380 Дні : Фіг 7 В : нед СВО ! ТО ї , : же і і ек сої : о : х і : і» : М. | Я їж і х | -- со Я га сво 3 | : і і Ж і ! у Н ' ї ' в і й | но своЗ ! В | В. ! : ж Н 7 М : долю " ри ' " ТТ сво : : Е Й | т. щі | І СЕ ! і ! х. ра ' : й Я щ і -ї- фознрпи Е | що подив свов ін ї : одн мо - ит они. Ц : : Н Н Е -ї :
ї. Н | А ! о. : : і і Н : і а за во 90 120 тю 18 Дні Я
Фіг 8 : : ен с : ч ! й й не СВО і : 1 й : й тес в | ік ! х З | ; - СУ : ши їв І І й БВ : сш 4 ння шин а ня тини ах ИН : С МИ ще; ше - осв ' Е : -- я реа ри : -- ! ї жйкий - ас Я 1 й а Ко я ЗЕ ЦЕ, зн : Е ох Од» Кринии шен пох вет вкл гід вид еВ Н ВД, ШКТ В оюосюєюєт : ГУМИ 1 ми : Не і чі : І а зи до 90 120 зп : Фіг 5 Ж 420 кое ВІЮННЕГАОЮ (492) С ! а ВІЗИВВИЧОНІАТАСІ10743/5/4 5 100 я я ВВИЖОНАТВС(40/5755) х : " ї -ечУпгуаВАсН АТС ТВА д : пе ! СОН і я : : ; йо м ще Е : : Шия Ж : ". Б Я
І. й 8 1: Часітижні після ін'єкції) Фіг 19 : : Мастка, що лапяшилатя у МН : РОВОМ ; Щі Ше 1 : Оу т і : НШЕЗ : тн Не лют ск Н НЕ : во У ЩІ Я Я МОВ ення де вс дм тини я Я :8 : З, з Я їж : Б». важ : ше Ж ! БУ ов. винні Му т : їЕ м ї ж те гії : НУ : з. Зв. р : В : ті злами сх, : У : й іі : 5 : ак. шен зн Н ОЖОовррзняннннняяяням ння ння, й : : а в Ф пе І НЕ одні :
«ріг 1 : : - сптківка-хорівідея Н іх : | тпегеене Н Как : | і в' : | нн іх Я і й ; Ж КО Гашни Пр т у т ет тт шеф -щ5 Й В Ко В ше: ' ; Сн НИ і І й : Жяннт, УВІ : : 5 БОЮ вх ПА Пк я Е її і фе ій і : о зо ві 9о Мо 150 що дн Н Фіг 12 ЗД дення --- (ВД їх і че дя 7 ря КИ КЗ КО Що Щи фут ОО же се СИ Е а т ч
5. зе Ж дети мае г яд У 25 о м «ЙЕДНН тех ; й Як о ж Ж - о зо во в зза аЗО180оО дн Фк З : і Частка, що запицялася у УНК і ж Навч а і пен ЦЕ і нене В я Я пня а ОВ Баня пеннячнння пкт : В : ни а ЧА сенсу : т : чі - Я : 8 і Ева - : ШЕ: ж х Ше: нь Е НЕ : -, - «ОВ : ІВ щі т. : ха : я 0 ! о ї ї Яку : : БУ : : : Гу хх во Я Ко 150 дні ї
Фіг. 14 : Гіткізка-хоріідвя й | ши -- с906 х Е 2500 - - сх : -е СО - : : В : Ї ек «СО В 1500 пня р он ПО шлжтюклажинивтияя тн ж. : Як З | из ; : х : а В ДН сон ї
5. ! - з 0 Зо 5 зо 320 150 з Дні фіг. 15 ! ня СКБ ш Н х | -я-с Пани нн п в о : я г. : » ї, ях | шк МАЯ я - ооо з ча щу Е | нн я ре ЩО сан зраане й ку винну те «С 5 о т- з ж Мои і п ї нь чан іі чт. а за ба а 1 ї50 180 Дн Фіг 18
Б. : Частки, що мапиштшилася у МІ Ж щ : нт нн ни г Я Я плн о. : ї ши В й Сн я ше (В 5 Н ї ше і О | Ж шик щ Е Е : кекс КВ ГІ : р й 1 т Н Ж І 2 З и з по 15 ЩО дн
Фіг 17 ПО вд денними : : Сітювка-хорівідея І : | І сооснотю ГІ : : | -о З : ож Я -ж і : т. ее ШИН В : ж т : х ї
: г. : мо й : с Е : ша | У ще я ї о Її 5 її КЕ х м пло " доми ве -к : в Н сяк АД силою ї ко : пн у прин МОЖ : о зо Бо Зо 120 150 180 Дн Фіг 18 ; ян (807 Ку і чн «ОВ сс. Вин ни дн нини ви г І Шини і ЩЕ | . лу лез «СИ5 ї «І» р ще рен ЧИ р ази ся га ж пси й кю ее зх : сю" з ни Як: мес, : а 4 зна. 05 5 кі пр о Ку Бо о ії 155 іво . Дні Фіг та Ф ! Частка, що запишилася у МН ОГ55) р ! -нщ З Н Ж Кі НА ші он пня доші тліти тт тд тт тн шили Я ч » : ве і ж Н ХЕ і - і З Н Б Н о Ен дні ща
Фі 20 : Титківка-хорісїдея Ж, : ї м і її Н Бо 32 - шення ше ш-е я В : є : З Н а. Н З яю. ж і --с914 й Н : Е вдо Н ж аю Б Ж ї Га І о 30 5 90 Де Фіг 21 а і я СТ м Н її па рн ев, ЧЕМ Е й Б а ра КЕ Н й ке Н по по х Н х т : п ло по що о ло дн Фі ее : Буштния : БВ: фев опмх й : Р: КІВ : НИЗИН т Н їх : Ж : Б -7 ! : Бодшт : РОяМЖ дк : Н мое ходи рених ЗМЕИМИ СМ :
Фіг 23 : Сукупне вивільнення флудциногюону. і : -о ЗОВ; : З : ! : Еш я: З ї : гу : а о Я ! т жов с вання : : Ей : ин ж Е ! Ж зю- ве - : й Олю : у що де я 7 - ! Н гу ї С 1 : Б ода щі ря : ! КУ : Ко т : Н о : и як ' : холод ї їй ще і : Е : з й : : ом ю от ен ат : : 5 : ж -в- 27 : Во ев СИ : ! Я со жи : : ї- ТА : : : у : : ! й оо здо зда 3.00 аю 5.08 в.о 79 во : : Час, дні і
Фі. 24 : Сукулне зицільнення триамцинолону ! Н зо ХО; : і г і : : Е щої ! і З волю о ! ' Е вого о они І : : задо : дк Н і дов: р ! Й е ще рак і : во вод КК Я - Н к ї : Ж юю Ж ня сур ї Н вад: ся : 2 8 ' : ШО Олю - я мана и ! й й в 6 ту й СТЬ : : я ою : : г : : і г 10.09 ї і ! во зю 02 здо дю 50Ю бо) 703008 Е Н Час, дні і Фіг 25 Сукупне вивільнення ібупрафеаену : зе ЗО : Я : Й Я зобов : вени : Е : кл ун нн ! Ф : йо А шо Впопй ж : ет жовт. и ст . ї и злам 7 ; 2 Й я и щ Й Е : Й тка. СТВ : Шодвов- р -к -СТИЗ ! о : : 5 жк Е бла : х Н Н де Н ; о Н 1 НУ ДОД дення вет ня вені жит ння : ою п.5о мю 156 зло 250 : час, дні !
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662356613P | 2016-06-30 | 2016-06-30 | |
US201662440658P | 2016-12-30 | 2016-12-30 | |
PCT/US2017/039968 WO2018005777A1 (en) | 2016-06-30 | 2017-06-29 | Depot formulations |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA124768C2 true UA124768C2 (uk) | 2021-11-17 |
Family
ID=60786467
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201900958A UA124768C2 (uk) | 2016-06-30 | 2017-06-29 | Депо-препарат |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10668011B2 (uk) |
EP (1) | EP3478285A4 (uk) |
JP (2) | JP7051721B2 (uk) |
KR (1) | KR20190025635A (uk) |
CN (2) | CN115645399A (uk) |
AU (2) | AU2017290143A1 (uk) |
BR (1) | BR112018077259A2 (uk) |
CA (1) | CA2972296A1 (uk) |
IL (1) | IL263714A (uk) |
MX (1) | MX2018016424A (uk) |
PH (1) | PH12018502615A1 (uk) |
SG (1) | SG11201810618QA (uk) |
TW (1) | TWI765898B (uk) |
UA (1) | UA124768C2 (uk) |
WO (2) | WO2018005777A1 (uk) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20230104762A (ko) * | 2015-03-18 | 2023-07-10 | 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 | 서방성 의약 조성물 |
US10682340B2 (en) | 2016-06-30 | 2020-06-16 | Durect Corporation | Depot formulations |
UA124768C2 (uk) | 2016-06-30 | 2021-11-17 | Дьюрект Корпорейшн | Депо-препарат |
EA201990127A1 (ru) * | 2016-12-30 | 2020-08-18 | Дьюрект Корпорейшн | Депо-препарат |
CA3097926A1 (en) * | 2018-05-01 | 2019-11-07 | Chibi, Inc. | Eye drop formulation and method for sustained delivery of medicament to the retina |
MX2020011536A (es) | 2018-05-01 | 2020-11-24 | Chibi Inc | Deposito de liquido para liberacion sostenida no invasiva de agentes al ojo. |
US20200368263A1 (en) * | 2019-05-24 | 2020-11-26 | Piedmont Animal Health Inc. | Long-acting injectable formulations and use thereof |
Family Cites Families (61)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4443340A (en) | 1981-10-09 | 1984-04-17 | Betz Laboratories, Inc. | Control of iron induced fouling in water systems |
US5100899A (en) | 1989-06-06 | 1992-03-31 | Roy Calne | Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof |
JPH04230389A (ja) | 1990-07-16 | 1992-08-19 | American Home Prod Corp | ラパマイシン誘導体 |
US5023262A (en) | 1990-08-14 | 1991-06-11 | American Home Products Corporation | Hydrogenated rapamycin derivatives |
PT98990A (pt) | 1990-09-19 | 1992-08-31 | American Home Prod | Processo para a preparacao de esteres de acidos carboxilicos de rapamicina |
US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
US5120842A (en) | 1991-04-01 | 1992-06-09 | American Home Products Corporation | Silyl ethers of rapamycin |
US5120725A (en) | 1991-05-29 | 1992-06-09 | American Home Products Corporation | Bicyclic rapamycins |
US5120727A (en) | 1991-05-29 | 1992-06-09 | American Home Products Corporation | Rapamycin dimers |
IL102414A (en) | 1991-07-25 | 1996-08-04 | Univ Louisville Res Found | Medicinal preparations for the treatment of ocular inflammation, containing rapamycin |
EP0572675B1 (en) | 1991-12-19 | 1999-09-22 | Mitsui Chemicals, Inc. | Polyhydroxy carboxylic acid and production thereof |
US5177203A (en) | 1992-03-05 | 1993-01-05 | American Home Products Corporation | Rapamycin 42-sulfonates and 42-(N-carboalkoxy) sulfamates useful as immunosuppressive agents |
US5242910A (en) | 1992-10-13 | 1993-09-07 | The Procter & Gamble Company | Sustained release compositions for treating periodontal disease |
US5536729A (en) | 1993-09-30 | 1996-07-16 | American Home Products Corporation | Rapamycin formulations for oral administration |
US5527907A (en) | 1993-11-19 | 1996-06-18 | Abbott Laboratories | Macrolide immunomodulators |
US7833543B2 (en) | 1995-06-07 | 2010-11-16 | Durect Corporation | High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device |
US5968542A (en) | 1995-06-07 | 1999-10-19 | Southern Biosystems, Inc. | High viscosity liquid controlled delivery system as a device |
WO1996039995A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Southern Biosystems, Inc. | High viscosity liquid controlled delivery system |
US5747058A (en) | 1995-06-07 | 1998-05-05 | Southern Biosystems, Inc. | High viscosity liquid controlled delivery system |
US5989591A (en) | 1997-03-14 | 1999-11-23 | American Home Products Corporation | Rapamycin formulations for oral administration |
US6890546B2 (en) | 1998-09-24 | 2005-05-10 | Abbott Laboratories | Medical devices containing rapamycin analogs |
US6015815A (en) | 1997-09-26 | 2000-01-18 | Abbott Laboratories | Tetrazole-containing rapamycin analogs with shortened half-lives |
US6376517B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-04-23 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders |
JP4724354B2 (ja) | 2001-02-23 | 2011-07-13 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 注射用の崩壊性ポリマー |
US8501215B2 (en) | 2002-07-31 | 2013-08-06 | Guohua Chen | Injectable multimodal polymer depot compositions and uses thereof |
AU2003272471B2 (en) | 2002-09-18 | 2010-10-07 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Method of inhibiting choroidal neovascularization |
BR0315304A (pt) | 2002-11-06 | 2005-08-16 | Alza Corp | Formulações com depósito para liberação controlada |
EP1575569B1 (en) | 2002-12-13 | 2010-09-29 | Durect Corporation | Oral drug delivery system comprising high viscosity liquid carrier materials |
JP2007525429A (ja) | 2003-03-11 | 2007-09-06 | キューエルティー ユーエスエー,インコーポレイテッド. | 細胞スケジュール依存性抗癌剤のための処方 |
EP1682132A1 (en) | 2003-09-18 | 2006-07-26 | Macusight, Inc. | Transscleral delivery |
US7087237B2 (en) * | 2003-09-19 | 2006-08-08 | Advanced Ocular Systems Limited | Ocular solutions |
SI2767292T1 (sl) * | 2004-09-17 | 2017-01-31 | Durect Corporation | Pripravek, ki vsebuje lokalni anestetik SAIB, s podaljšanim sproščanjem |
US20080038316A1 (en) | 2004-10-01 | 2008-02-14 | Wong Vernon G | Conveniently implantable sustained release drug compositions |
EP2452670A1 (en) | 2004-10-01 | 2012-05-16 | Ramscor, Inc. | Conveniently implantable sustained release drug compositions |
US8313763B2 (en) | 2004-10-04 | 2012-11-20 | Tolmar Therapeutics, Inc. | Sustained delivery formulations of rapamycin compounds |
AU2006213673A1 (en) | 2005-02-09 | 2006-08-17 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulations for ocular treatment |
US8663639B2 (en) * | 2005-02-09 | 2014-03-04 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulations for treating ocular diseases and conditions |
KR20070121754A (ko) | 2005-03-21 | 2007-12-27 | 마커사이트, 인코포레이티드 | 질환 또는 상태의 치료를 위한 약물 송달 시스템 |
US20070027105A1 (en) | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Alza Corporation | Peroxide removal from drug delivery vehicle |
US8852638B2 (en) | 2005-09-30 | 2014-10-07 | Durect Corporation | Sustained release small molecule drug formulation |
CA2635797C (en) | 2006-02-09 | 2015-03-31 | Macusight, Inc. | Stable formulations, and methods of their preparation and use |
JP5506378B2 (ja) | 2006-03-23 | 2014-05-28 | 参天製薬株式会社 | 血管透過性に関連する疾患または病気のための製剤および方法 |
CN1973822A (zh) | 2006-12-20 | 2007-06-06 | 山东蓝金生物工程有限公司 | 一种含雷帕霉素的抗癌组合物 |
ES2447516T3 (es) | 2006-12-21 | 2014-03-12 | Stryker Corporation | Formulaciones de liberación sostenida que comprenden cristales BMP-7 |
CA2686137C (en) | 2007-05-18 | 2021-01-12 | Durect Corporation | Improved depot formulations |
JP2010536797A (ja) * | 2007-08-16 | 2010-12-02 | マクサイト, インコーポレイテッド | 眼の疾患または状態を治療するための製剤 |
US8415401B2 (en) | 2007-12-06 | 2013-04-09 | Durect Corporation | Oral pharmaceutical dosage forms |
WO2009100222A1 (en) * | 2008-02-08 | 2009-08-13 | Qps Llc | Non-polymeric compositions for controlled drug delivery |
US20120114637A1 (en) | 2009-05-04 | 2012-05-10 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Mtor pathway inhibitors for treating ocular disorders |
CN105748402B (zh) * | 2010-11-24 | 2022-06-03 | 杜雷科特公司 | 生物可降解的药物递送组合物 |
TW201334791A (zh) | 2011-11-23 | 2013-09-01 | Durect Corp | 輻射滅菌之可生物降解之藥物遞送組合物 |
CA2861348C (en) | 2012-01-23 | 2017-07-04 | Allergan, Inc. | Time released biodegradable or bioerodible microspheres or microparticles suspended in a solidifying depot-forming injectable drug formulation |
US9737605B2 (en) | 2013-03-11 | 2017-08-22 | Durect Corporation | Injectable controlled release composition comprising high viscosity liquid carrier |
WO2014144984A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Durect Corporation | Compositions with thixotropy and enhanced dissolution reproducibility and stability |
CN105120659A (zh) | 2013-03-15 | 2015-12-02 | 度瑞公司 | 用于降低溶解可变性的具有流变改性剂的组合物 |
KR102245354B1 (ko) | 2013-05-24 | 2021-04-30 | 아이콘 바이오사이언스, 인크. | 백내장 수술 후 염증에서의 서방출 덱사메타손의 용도 |
EP3220887A1 (en) | 2014-11-21 | 2017-09-27 | Technical University of Denmark | Gel formulations for local drug release |
KR20230104762A (ko) | 2015-03-18 | 2023-07-10 | 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 | 서방성 의약 조성물 |
TWI755356B (zh) | 2015-07-01 | 2022-02-21 | 日商參天製藥股份有限公司 | 含檸檬酸酯之緩釋劑之用途 |
UA124768C2 (uk) | 2016-06-30 | 2021-11-17 | Дьюрект Корпорейшн | Депо-препарат |
US11013731B2 (en) | 2017-01-06 | 2021-05-25 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Intratumoral administration of sirolimus for treatment of prostate cancer |
-
2017
- 2017-06-29 UA UAA201900958A patent/UA124768C2/uk unknown
- 2017-06-29 TW TW106121825A patent/TWI765898B/zh not_active IP Right Cessation
- 2017-06-29 BR BR112018077259A patent/BR112018077259A2/pt active Search and Examination
- 2017-06-29 CA CA2972296A patent/CA2972296A1/en active Pending
- 2017-06-29 CN CN202211265979.6A patent/CN115645399A/zh active Pending
- 2017-06-29 EP EP17821242.9A patent/EP3478285A4/en not_active Withdrawn
- 2017-06-29 CN CN201780037977.2A patent/CN109310680B/zh active Active
- 2017-06-29 SG SG11201810618QA patent/SG11201810618QA/en unknown
- 2017-06-29 KR KR1020197002239A patent/KR20190025635A/ko not_active Application Discontinuation
- 2017-06-29 AU AU2017290143A patent/AU2017290143A1/en not_active Abandoned
- 2017-06-29 US US15/637,401 patent/US10668011B2/en active Active
- 2017-06-29 WO PCT/US2017/039968 patent/WO2018005777A1/en unknown
- 2017-06-29 MX MX2018016424A patent/MX2018016424A/es unknown
- 2017-06-29 JP JP2018567866A patent/JP7051721B2/ja active Active
-
2018
- 2018-12-11 PH PH12018502615A patent/PH12018502615A1/en unknown
- 2018-12-14 IL IL263714A patent/IL263714A/en unknown
- 2018-12-27 WO PCT/US2018/067724 patent/WO2019133735A1/en active Application Filing
-
2020
- 2020-04-27 US US16/859,443 patent/US20200352852A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-03-30 JP JP2022056589A patent/JP2022088568A/ja active Pending
-
2023
- 2023-05-05 AU AU2023202823A patent/AU2023202823A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20180000729A1 (en) | 2018-01-04 |
CA2972296A1 (en) | 2017-12-30 |
JP7051721B2 (ja) | 2022-04-11 |
PH12018502615A1 (en) | 2019-09-30 |
AU2017290143A1 (en) | 2019-02-21 |
KR20190025635A (ko) | 2019-03-11 |
TW201811374A (zh) | 2018-04-01 |
BR112018077259A2 (pt) | 2019-06-18 |
CN109310680B (zh) | 2022-11-01 |
WO2018005777A1 (en) | 2018-01-04 |
EP3478285A4 (en) | 2020-07-22 |
SG11201810618QA (en) | 2019-01-30 |
WO2019133735A1 (en) | 2019-07-04 |
US10668011B2 (en) | 2020-06-02 |
JP2019526532A (ja) | 2019-09-19 |
IL263714A (en) | 2019-01-31 |
AU2023202823A1 (en) | 2023-05-25 |
CN109310680A (zh) | 2019-02-05 |
EP3478285A1 (en) | 2019-05-08 |
MX2018016424A (es) | 2019-08-12 |
TWI765898B (zh) | 2022-06-01 |
US20200352852A1 (en) | 2020-11-12 |
JP2022088568A (ja) | 2022-06-14 |
CN115645399A (zh) | 2023-01-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA124768C2 (uk) | Депо-препарат | |
US7833543B2 (en) | High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device | |
AU2007212271B2 (en) | Stable formulations, and methods of their preparation and use | |
US20200383957A1 (en) | Depot formulations | |
AU2018282874B2 (en) | Bioerodible drug delivery devices | |
KR20070121754A (ko) | 질환 또는 상태의 치료를 위한 약물 송달 시스템 | |
KR20070104931A (ko) | 안구 치료용 제제 | |
NZ503366A (en) | High viscosity liquid controlled delivery system having a viscosity over 5000 cP at 37C | |
KR20130124415A (ko) | 편리하게 이식가능한 서방형 약물 조성물 | |
AU7331900A (en) | High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device | |
WO2012148570A1 (en) | Medical devices and methods comprising an anabolic agent for wound healing | |
EP3565600A1 (en) | Depot formulations | |
AU2013200089B2 (en) | Stable formulations, and methods of their preparation and use | |
CA3146064A1 (en) | Long-acting formulations and vehicles |