JP2010536797A - 眼の疾患または状態を治療するための製剤 - Google Patents

眼の疾患または状態を治療するための製剤 Download PDF

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Abstract

種々の治療剤（限定されないがラパマイシンが挙げられる）を長期間にわたって被験体に送達する液体製剤を開示する。この液体製剤は、水性媒体に配置されたときに非分散性の塊を形成する。非分散性の塊を形成する液体製剤は、水性媒体においてゲルまたはゲル様の物質を形成する。液体製剤は治療剤およびポリマーを含んでいる。また、この液体製剤を用いて、治療剤を被験体に長期間にわたって送達するための方法を開示する。液体製剤は、被験体の水性媒体に眼内投与または眼周囲投与を介して配置されてもよいし、被験体において治療されるべき疾患または状態の部位の近傍に配置されてもよい。また、方法は、血管新生、脈絡膜新血管新生、または加齢黄斑変性症もしくは滲出型加齢黄斑変性症を治療または予防するために、ラパマイシンを投与するために使用されてもよい。

Description

本明細書には、被験体（限定されないがヒト被験体が挙げられる）に治療剤を送達することによって疾患または状態を治療、予防、または抑制するか、疾患または状態の発症を遅らせるか、あるいは退縮させるための液体製剤が記載されており、限定されないが、治療剤（限定されないが、ラパマイシン（シロリムス）が挙げられる）を含んでいる液体製剤を被験体（限定されないがヒト被験体が挙げられる）の眼に送達することによって、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）および黄斑浮腫を治療するための液体製剤が記載されている。液体製剤の非限定的な例としては、溶液、懸濁液、およびインサイチューにてゲル化する製剤（in situ gelling formulation）が挙げられる。
眼の網膜は錐体と捍体とを含んでおり、これらは光を検出する。網膜の中心には約１／３〜１／２ｃｍの直径の黄斑が存在している。黄斑は特に中心（中心小窩）において、錐体が高密度で存在するため、詳細な視力を提供する。血管、神経節細胞、内顆粒層および細胞、ならびに網状層は全て（錐体よりも上に配置されているというよりも）片側に配置されており、この配置によって錐体を光がより直接的に通過することができる。
網膜の下側には脈絡膜および色素上皮が存在している。脈絡膜は線維組織に埋め込まれた血管が集合を含んでいる。色素上皮は脈絡膜の層を覆っている。脈絡膜の血管は網膜（特に視細胞）に栄養を供給する。
現時点で治療法が存在しないか、または現時点の治療法が最適ではない種々の網膜障害が存在する。ブドウ膜炎（眼球血管膜（uveal tract）：虹彩、毛様体および脈絡膜の炎症）、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、網膜静脈分枝閉塞症（ＢＲＶＯ）、黄斑変性症、黄斑浮腫、増殖性糖尿病性網膜症および網膜剥離などの網膜障害は全て、従来の治療法によって治療することが困難な網膜障害である。
加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）は、米国において６０歳を超えた人々にとっての重篤な失明の主要因である。ＡＭＤは、萎縮型または滲出型のいずれかで発症する。滲出型は萎縮型ほど一般的ではない。萎縮型のＡＭＤは、「萎縮型ＡＭＤ（dry AMD）」とも呼ばれ、滲出型のＡＭＤは「滲出型ＡＭＤ（wet AMD）」とも呼ばれる。
滲出型ＡＭＤでは、血管が脈絡毛細管枝からブルッフ膜の欠損部分を通って延びており、いくつかの場合では、その下にある網膜の色素上皮に延びている。これらの血管から滲出した漿液の滲出液または出血性滲出液（hemorrhagic exudate）の組織化は、黄斑領域の、線維血管性の瘢痕化を招く。そして、この瘢痕化に付随して神経網膜が変性し、網膜の色素上皮が剥離したり、裂けたりし、硝子体から出血し、中心視覚が永久的に喪失される。このプロセスは、ＡＭＤに罹患した被験体における顕著な失明のうち８０％を超える症例に関与している。現時点のまたは来るべき治療法としては、レーザー光凝固術、光線力学療法、ＶＥＧＦ抗体断片による治療、ペグ化されたアプタマー（pegylated aptamers）による治療、および特定の低分子剤による治療が挙げられる。
ＡＭＤに関連する初期または再発性の新生血管の病変の治療に、レーザー光凝固術を使用することが、近年、いくつかの研究に記載されている（非特許文献１）。残念ながら、中心小窩下に病変（subfoveal lesions）を有するＡＭＤの被験体にレーザー治療を行うと、３ヶ月後の経過観察において視力が急激に低下してしまう（平均３ライン）。さらに、治療の２年後には、治療した眼の視力は治療していない眼よりもわずかによい程度でしかない（それぞれ平均が２０／３２０および２０／４００）。この処置の別の欠点は、手術後の視力がすくに悪くなることである。
光線力学療法（ＰＤＴ）は光療法の一形態であり、この用語は光を使用して被験体に有益な反応をもたらす全ての治療法を包含する。最適にはＰＤＴは望ましくない組織を破壊し、正常な組織を損傷しない。光増感剤と呼ばれる化合物が、典型的には被験体に投与される。通常、光増感剤単独では被験体にほとんど影響を与えないか、まったく影響を与えない。光増感剤を含有する組織に光（多くの場合、レーザー）をあてると、光増感剤が活性化し、標的組織の破壊が開始される。被験体に照射する光は特定の標的領域に限定される。このため、ＰＤＴは異常組織を選択的に標的とするために使用することができ、周囲の健康な組織は損傷を受けない。ＰＤＴは、ＡＭＤなどの網膜疾患を治療するために現在使用されている。現時点で、ＰＤＴは、ＡＭＤに罹患した被験体における中心小窩下の脈絡膜新生血管の治療法の主流である（非特許文献２）。
脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）は、ほとんどの場合治療に対して不応性であることがわかっている。従来のレーザー治療によってＣＮＶを除去することができ、網膜の中央部を巻き込まないという選択された場合に視力を温存することに役立つが、これは症例の約１０％に過ぎない。残念なことに、従来のレーザー光凝固術が成功した場合であっても、新血管新生は眼の約５０〜７０％において再発してしまう（３年で５０％を超え、５年では６０％を超える）（非特許文献３）。さらに、ＣＮＶが発症した多くの被験体は、レーザー治療をするにはＣＮＶが大きくなり過ぎているか、またはレーザーをあてる場所を外科医が正確に決定できないため、レーザー治療に適していない。光線力学療法は、中心小窩下にあるＣＮＶの新症例の５０％までに利用されているが、自然史をわずかに超える利益を有しているだけであり、一般的に、中心小窩下の病変に続発して既に減少した視力を改善するというよりは視力喪失の進行を遅らせるものである。ＰＤＴは予防手段でもなければ信頼できる手段でもない。通常はいくつかのＰＤＴ治療が被験体ごとに必要とされ、さらに、特定のＣＮＶのサブタイプは他のものよりも治療が上手くいかない。
したがって、脈絡膜新生血管を最適に予防するかまたは顕著に阻害し、滲出型ＡＭＤを予防し、治療するために使用され得る方法、組成物、および製剤が長い間必要とされてきた。
ＡＭＤに加えて、脈絡膜新生血管は、推定眼ヒストプラスマ症候群、近視性変性、網膜色素線条、突発性中心性漿液性網脈絡膜症、網膜または脈絡膜の炎症状態、および眼の外傷のような眼障害と関連している。新血管新生に関連する血管由来の障害は、糖尿病性網膜症、静脈閉塞、鎌状赤血球網膜症、未熟児網膜症、網膜剥離、眼の虚血および眼の外傷を含む広範囲の障害において起こる。
ブドウ膜炎は、既存の治療法を用いて治療することが困難であることがわかっている別の眼障害である。ブドウ膜炎は、眼球血管膜の任意の要素の炎症を示す一般的な用語である。眼の眼球血管膜は、虹彩、毛様体および脈絡膜からなる。覆っている網膜の炎症（網膜炎と呼ばれる）、または視神経の炎症（視神経炎と呼ばれる）は、ブドウ膜炎を伴って、または伴わずに生じることがある。
ブドウ膜炎は、解剖学的に前部、中間部、後部、またはびまん性として分類されることが一般的である。後部ブドウ膜炎は、網膜炎、脈絡膜炎、または視神経炎の多くの形態のいずれかを示す。びまん性ブドウ膜炎は、眼のあらゆる部分（前部、中間部、および後部の構造が挙げられる）を含む炎症を示す。
ブドウ膜炎の症状および兆候は、気づきにくいことがあり、炎症の部位および重篤度に依存して大幅に変動し得る。後部ブドウ膜炎に関し、最も一般的な症状としては、浮遊物の存在および低下した視力が挙げられる。また、硝子体液中の細胞、網膜および／またはその下にある脈絡膜における白色または黄白色の病変、滲出性網膜剥離、網膜血管炎、および視神経浮腫が、後部ブドウ膜炎に罹患した被験体中に存在することもある。
ブドウ膜炎の眼の合併症は、特に認識されていないか、または適切に治療されない場合に、著しくかつ不可逆に視力の喪失をもたらすことがある。後部ブドウ膜炎の最も頻繁に起こる合併症としては、網膜剥離；網膜、視神経、または虹彩の新血管新生；および類嚢胞黄斑浮腫が挙げられる。
黄斑浮腫（ＭＥ）は、背景糖尿病性網膜症（background diabetic retinopathy（ＢＤＲ））にて注目される膨張、漏出、および硬性白斑が黄斑内において起こった場合に生じ得る。黄斑は、視力にとって最も重要な網膜の中央の５％である。背景糖尿病性網膜症（ＢＤＲ）は典型的に、網膜の微小循環の変化に起因する網膜の微小動脈瘤からなる。これらの微小動脈瘤は、通常、網膜症の初期の目に見える変化であり、このような変化は検眼鏡による試験にて網膜に散在する赤いスポットとして観察される。このスポットは、小さな弱い血管が破裂した箇所である。背景糖尿病性網膜症における眼の所見（ｆｉｎｄｉｎｇｓ）は、綿花様白斑（cotton wool spots）、網膜内出血、網膜毛細血管からの液体の漏出、および網膜内滲出に進行する。また、血管透過性の増加は、局所的な成長因子（例えば血管内皮増殖因子）のレベルの増加と関係している。黄斑には錐体が多く存在する。錐体は色を検出し、日中の視界を司る神経終末である。網膜毛細血管の透過性が増加すると黄斑に影響を与え、セロファンを通して見ているかのように、中心視界の中央部または中央部の側部にぼやけが生じる。数ヶ月を超えると、視力の喪失が進行することがある。視力の喪失は、焦点をはっきりと合わせることができなくなるので、非常にわずらわしいものであり得る。ＭＥは重篤な視力障害の一般的な原因である。
ＣＮＶおよびそれに関連する疾患および状態、ならびに他の状態（黄斑浮腫および慢性的な炎症など）を医薬によって治療する試みが多くなされてきた。例えば、ＣＮＶおよび滲出型ＡＭＤを阻害するためにラパマイシンを使用することが特許文献１（この全体が本明細書中に参考として援用される。）に記載されている。眼の炎症性疾患を治療するためにラパマイシンを使用することが特許文献２（発明の名称「Method of Treating Ocular Inflammation」（発明者：Prassad Kulkarni、University of Louisville Research Foundationに所属））に記載されている。特許文献２の内容全体が本明細書中に参考として援用される。
米国特許出願公開第１０／６６５，２０３号明細書 米国特許第５，３８７，５８９号明細書
Macular Photocoagulation Study Groups (1991) in Arch. Ophthal. 109:1220; Arch. Ophthal. 109:1232; Arch. Ophthal. 109:1242 Photodynamic Therapy for Subfoveal Choroidal Neovascularization in Age Related Macular Degeneration with Verteporfin (TAP Study Group) Arch Ophthalmol. 1999 117:1329-1345 Macular Photocoagulation Study Group, Arch. Ophthalmol. 204:694-701 (1986))
慢性疾患（本明細書に記載のものを包含する）の場合は特に、ＡＭＤ、黄斑浮腫、増殖性網膜症、および慢性的な炎症のような疾患におけるＣＮＶを治療するために眼（後部分など）に治療剤を送達するための、長期間作用性の方法が必要とされている。治療剤を持続的に送達する製剤は、治療剤を眼に注入する頻度が減少するため、被験体にとってより快適かつ簡便である。
治療剤を全身に投与するのではなく眼に直接的に送達することは、被験体の循環系での治療剤の濃度と比べて作用部位での治療剤の濃度が高くなるため、有利であり得る。さらに、後部の疾患を治療するために全身的に送達する場合、治療剤は望ましくない副作用を有し得る。このように、局所的な薬物送達は、効能を助長する一方で、副作用および全身性の毒性を低減する。
本明細書に記載の方法、組成物および液体製剤は、被験体（限定されないがヒト被験体が挙げられる）または被験体の眼に治療剤を送達することを可能にする。本明細書には、多くの状態または疾患（限定されないが眼の疾患または状態が挙げられる）を治療、予防、または抑制するか、これらの疾患または状態の発症を遅らせるか、あるいは退縮させるために使用され得る種々の治療剤を長期間にわたって送達するための方法、組成物および液体製剤が開示される。液体製剤としては、限定されないが、溶液、懸濁液、およびインサイチューにてゲル化する製剤が挙げられる。
本明細書には、滲出型ＡＭＤ、萎縮型ＡＭＤ、または黄斑浮腫（限定されないが糖尿病性黄斑浮腫が挙げられる）を治療、予防、または抑制するか、これらの発症を遅らせるか、あるいは退縮させるために有効な量のラパマイシンを、ヒト被験体に投与するための方法、組成物および液体製剤が記載されている。
「発明を実施するための形態」の項には、滲出型ＡＭＤ、萎縮型ＡＭＤ、または黄斑浮腫を治療、予防、または抑制するか、これらの発症を遅らせるか、あるいは退縮させるために、治療的に有効な量のラパマイシンを、被験体（限定されないがヒト被験体が挙げられる）またはヒト被験体の眼に送達するために使用されてもよい方法、組成物および液体製剤がさらに詳細に記載されている。いくつかのバリエーションにおいて、方法、組成物および液体製剤は、滲出型ＡＭＤを治療するために使用される。いくつかのバリエーションにおいて、方法、組成物および液体製剤は、滲出型ＡＭＤを予防するために使用される。いくつかのバリエーションにおいて、方法、組成物および液体製剤は萎縮型ＡＭＤを治療するために使用される。いくつかのバリエーションにおいて、方法、組成物および液体製剤は、萎縮型ＡＭＤを予防するために使用される。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の方法および製剤は、萎縮型ＡＭＤから滲出型ＡＭＤへの移行を予防するために使用される。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の方法および製剤は、黄斑浮腫（限定されないが糖尿病性黄斑浮腫が挙げられる）を治療するために使用される。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の方法および製剤は黄斑浮腫を予防するために使用される。また、方法、組成物および液体製剤は、ＣＮＶを治療、予防、または抑制するか、これの発症を遅らせるか、あるいは退縮させるために、治療的に有効な量のラパマイシンを、被験体（限定されないがヒト被験体が挙げられる）または被験体の眼に送達するために使用されてもよい。いくつかのバリエーションにおいて、方法、組成物および液体製剤はＣＮＶを治療するために使用される。また、方法、組成物および液体製剤は、眼における血管新生を治療、予防、または抑制するか、これの発症を遅らせるか、あるいは退縮させるために、治療的に有効な量のラパマイシンを、被験体（限定されないがヒト被験体が挙げられる）または被験体の眼に送達するために使用されてもよい。いくつかのバリエーションにおいて、方法、組成物および液体製剤は血管新生を治療するために使用される。ラパマイシンを用いて治療されてもよい、予防されてもよい、阻害されてもよい、発症を遅延されてもよい、または退縮されてもよい他の疾患および状態は、「発明を実施するための形態」の「疾患および状態」の項に記載されている。
また、「発明を実施するための形態」にさらに詳細に記載されているように、方法、組成物および液体製剤は、滲出型ＡＭＤまたは黄斑浮腫を治療、予防、または抑制するか、これらの発症を遅らせるか、あるいは退縮させるために、ラパマイシン以外の治療剤を治療的に有効な量で被験体（限定されないがヒト被験体が挙げられる）または被験体の眼に送達するために使用されてもよい。いくつかのバリエーションにおいて、方法、組成物および液体製剤は、滲出型ＡＭＤを治療するために使用される。いくつかのバリエーションにおいて、方法、組成物および液体製剤は、黄斑浮腫を治療するために使用される。使用されてもよい治療剤は、「治療剤」の項に詳細に記載されている。このような治療剤としては、限定されないが、イムノフィリンに結合する化合物が挙げられる。使用されてもよいイムノフィリンに結合する化合物としては、限定されないが、本明細書の「治療剤」の項にさらに記載されているリムスファミリーの化合物が挙げられる。リムスファミリーの化合物としては、ラパマイシン、ＳＤＺ−ＲＡＤ、タクロリムス、エベロリムス、ピメクロリムス、ＣＣＩ−７７９、ＡＰ２３８４１、およびＡＢＴ−５７８、ならびにそれらの誘導体、類似体、プロドラッグ、塩およびエステルが挙げられる。特定のバリエーションにおいて、治療剤はダサチニブまたはその塩もしくはエステルである。また、方法、組成物および液体製剤は、ＣＮＶを治療、予防、または抑制するか、これの発症を遅らせるか、あるいは退縮させるために、治療的に有効な量の治療剤を、被験体（限定されないがヒト被験体が挙げられる）または被験体の眼に送達するために使用されてもよい。いくつかのバリエーションにおいて、方法、組成物および液体製剤はＣＮＶを治療するために使用される。方法、組成物および液体製剤は、眼における血管新生を治療、予防、または抑制するか、これの発症を遅らせるか、あるいは退縮させるために、治療的に有効な量の治療剤を、被験体（限定されないがヒト被験体が挙げられる）または被験体の眼に送達するために使用されてもよい。いくつかのバリエーションにおいて、方法、組成物および液体製剤は、血管新生を治療するために使用される。ラパマイシン以外の治療剤を用いて、治療されてもよい、予防されてもよい、阻害されてもよい、発症を遅延されてもよい、または退縮されてもよい他の疾患および状態は、「発明を実施するための形態」の「疾患および状態」の項に記載されている。
本明細書に記載された１つの液体製剤は、溶媒に溶解した治療剤を含んでいる溶液を含んでいる。一般に、治療剤を溶解し、かつ被験体（限定されないがヒト被験体が挙げられる）または被験体の眼に投与することができる、所望の効果を有する任意の溶媒を使用してもよい。一般に、所望の効果を有する任意の濃度の治療剤を使用することができる。いくつかのバリエーションにおいて、製剤は、不飽和、飽和または過飽和の溶液である。溶媒は、純粋溶媒（pure solvent）であってもよいし、液体の溶媒成分の混合物であってもよい。いくつかのバリエーションにおいて、形成された溶液は、インサイチューにてゲル化する製剤である。使用され得る溶液の種類および溶媒は、このような薬物送達技術に精通した当業者に周知である。
本明細書に記載の液体製剤は、ウサギの眼（限定されないがウサギの眼の硝子体が挙げられる）の中に配置されたときに、非分散性の塊を形成し得る。いくつかのバリエーションにおいて、非分散性の塊はゲルを含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、液体製剤は、治療剤と複数のポリマーとを含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、ポリマーの１つは、ポリアクリレートまたはポリメタクリレートである。いくつかのバリエーションにおいて、ポリマーの１つはポリビニルピロリドンである。
本明細書に記載の液体製剤は、ヒトの眼に配置されたとき（限定されないが、ヒトの眼の硝子体の中への注入されたとき、またはヒトの眼の強膜と結膜との間に注入されたときが挙げられる）に、非分散性の塊を形成し得る。
いくつかのバリエーションにおいて、非分散性の塊は徐放性製剤を含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、非分散性の塊は、徐放性製剤からなる。
非分散性の塊を形成する液体製剤に関し、非分散性の塊は、一般に、任意の形態（ｇｅｏｍｅｔｒｙ）または形状であってもよい。非分散性の塊を形成する液体製剤は、例えば、硝子体に配置されたときに小型の球状の塊として現れてもよい。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の液体製剤は、硝子体に配置されたときに、液体製剤が配置された媒体と比べて、乳白色または白色がかった色の、半連続的または半固体の非分散性の塊を形成する。
液体製剤は、一般に、所望の効果を有する任意の容量で投与され得る。１つの方法において、所定容量の液体製剤が硝子体に投与され、この液体製剤は、硝子体の容量の２分の１未満である。
液体製剤の投与に使用され得る投与の経路としては、限定されないが、（１）配置（媒体中への注入を包含する）による液体製剤の配置、または（２）液体製剤の経口投与が挙げられる。なお、媒体としては、限定されないが、体内における水性媒体が挙げられる。媒体中への注入としては、限定されないが、眼内注入または眼周囲注入が挙げられる。液体製剤は、以下の限定されない送達経路を介して全身的に投与されてもよい：直腸投与、膣投与、輸液（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）による投与、筋肉内投与、腹腔内投与、動脈内投与、鞘内投与、気管支内投与、嚢内投与、皮膚投与、皮下投与、皮内投与、経皮投与、静脈内投与、頸管内投与、腹内（ｉｎｔｒａａｂｄｏｍｉｎａｌ）投与、頭蓋内投与、肺内投与、胸郭内投与、気管内投与、経鼻投与、頬側（ｂｕｃｃａｌ）投与、舌下投与、経口投与、非経口投与、あるいはエアロゾル噴射剤を用いたエアロゾルによる投与または噴霧による投与。いくつかのバリエーションにおいて、液体製剤は結膜下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、液体製剤は硝子体内に投与される。いくつかの代替的なバリエーションにおいて、液体製剤は、テノン嚢下への注入によって投与される。いくつかのバリエーションにおいて、液体製剤は局所的に投与される。
本明細書に記載の液体製剤は、被験体（限定されないがヒト被験体が挙げられる）の任意の媒体（限定されないが被験体の水性媒体が挙げられる）に送達されてもよい。
本明細書に記載の１つの液体製剤は、ラパマイシンまたは他の治療剤の液体製剤を含んでいる。この液体製剤は、溶液、懸濁液、インサイチューにてゲル化する製剤、またはエマルジョンを含んでいてもよい。エマルジョンにおける液滴は、一般に、任意の大きさ（限定されないが、約５０００ｎｍ以下が挙げられる）であってもよい。
本明細書に記載のいくつかの製剤において、液体製剤は治療剤（限定されないが、ラパマイシンが挙げられる）と、１つ以上の、可溶化剤または溶媒を含んでいてもよい。いくつかのバリエーションにおいて、可溶化剤または溶媒は、グリセリン、ＤＭＳＯ、ＤＭＡ、Ｎ−メチルピロリドン、エタノール、ベンジルアルコール、イソプロピルアルコール、各種分子量のポリエチレングリコール（限定されないが、ＰＥＧ３００およびＰＥＧ４００が挙げられる）、またはプロピレングリコール、あるいはそれらの１つ以上の混合物である。
本明細書に記載のいくつかの製剤において、液体製剤はヒアルロン酸を含んでいる。
本明細書に記載の液体製剤は、１つまたは複数の治療剤を長期間にわたって送達し得る。このような持続放出の送達システムの非限定的な１例は、被験体における疾患または状態を治療、予防、または抑制するか、これらの発症を遅らせるか、あるいは退縮させるために有効な量を維持するに十分な量で、１つまたは複数の治療剤を被験体（限定されないがヒト被験体が挙げられる）または被験体の眼に長期間にわたって送達する液体製剤である。いくつかのバリエーションにおいて、液体製剤は、被験体（限定されないがヒト被験体が挙げられる）における疾患または状態を治療するために使用される。いくつかのバリエーションにおいて、液体製剤は、少なくとも約１ヶ月間、約２ヶ月間、約３ヶ月間、約６ヶ月間、約９ヶ月間、または約１２ヶ月間、治療剤を送達する。
本明細書に記載の液体製剤は、長期間にわたってラパマイシンまたは他の治療剤を送達し得る。このような持続放出の送達システムの非限定的な１例は、滲出型加齢黄斑変性症を治療、予防、または抑制するか、これの発症を遅らせるか、あるいは退縮させるために有効な量を維持するに十分な量で、ラパマイシンを被験体（限定されないがヒト被験体が挙げられる）または被験体の眼に長期間にわたって送達する液体製剤である。いくつかのバリエーションにおいて、液体製剤は、長期間にわたって滲出型加齢黄斑変性症を治療するために使用される。いくつかのバリエーションにおいて、液体製剤は、長期間にわたって滲出型加齢黄斑変性症を予防するために使用される。いくつかのバリエーションにおいて、液体製剤は、萎縮型ＡＭＤから滲出型ＡＭＤへの移行を長期間にわたって予防するために使用される。非限定的な１例において、液体製剤は、滲出型加齢黄斑変性症を治療、予防、または抑制するか、これの発症を遅らせるか、あるいは退縮させるに十分な量で、被験体（限定されないがヒト被験体が挙げられる）の硝子体、強膜、網膜、脈絡膜、黄斑（ｍａｃｕｌａ）、または他の組織にラパマイシンを少なくとも約３ヶ月間、約６ヶ月間、約９ヶ月間、または約１２ヶ月間、送達する。いくつかのバリエーションにおいて、ラパマイシンのレベルはＡＭＤを治療するに十分である。いくつかのバリエーションにおいて、ラパマイシンのレベルは、滲出型ＡＭＤの発症を予防するに十分である。
他の放出の延長された期間は、「発明を実施するための形態」に記載されている。
本明細書には、治療剤を含んでいる液体製剤が記載されている。この液体製剤は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）の吸湿性とほぼ等しいか、それよりも高い吸湿性を有する任意の物質を約９０％（ｗ／ｗ）未満で含有している。いくつかのバリエーションにおいて、液体製剤は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）の吸湿性とほぼ等しいか、それよりも高い吸湿性を有する物質を約８０％未満、約７０％未満、約６０％未満、約５０％未満、または約４０％未満で含有している。いくつかのバリエーションにおいて、この物質は溶媒である。ヒト被験体における眼疾患を治療するための方法であって、ヒト被験体における眼疾患を治療するに有効な量の治療剤を含有している所定容量の液体製剤を、眼内送達または眼周囲送達によって被験体に投与する工程を包含している方法が提供される。ヒト被験体における眼疾患を予防するための方法であって、有効な量の治療剤を含有している所定容量の液体製剤を眼内送達または眼周囲送達によって被験体に投与する工程を包含している方法が提供される。
また、本明細書には、ヒト被験体における眼疾患を治療するための方法であって、ヒト被験体の強膜と結膜との間に配置することによって、所定容量の液体製剤をヒト被験体に投与する工程を包含しており、この液体製剤は、（ａ）有効な量の治療剤と、（ｂ）ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、ＰＥＧ４００とほぼ同程度の吸湿性の物質、またはＰＥＧ４００よりも高い吸湿性の物質からなる群より選択される物質を含んでいる、方法が記載されている。特定のバリエーションにおいて、液体製剤は、約８０μＬ未満、約６０μＬ未満、または約４０μＬ未満のこのような物質を含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、この物質は溶媒である。
本明細書には、ヒト被験体における眼疾患を予防するための方法であって、ヒト被験体の強膜と結膜との間に配置することによって、所定量の液体製剤をヒト被験体に投与する工程を包含しており、この液体製剤は、（ａ）有効な量の治療剤と、（ｂ）ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、ＰＥＧ４００とほぼ同程度の吸湿性の物質、またはＰＥＧ４００よりも高い吸湿性の物質からなる群より選択される物質を含んでいる、方法が記載されている。特定のバリエーションにおいて、液体製剤は、約８０μＬ未満、約６０μＬ未満、または約４０μＬ未満のこのような物質を含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、この物質は溶媒である。
本明細書にはさらに、ヒト被験体における眼疾患を治療するための方法であって、ヒト被験体に所定容量の製剤を眼周囲に投与する工程を包含しており、この製剤は、所定量の治療剤と所定容量の賦形剤とを含んでおり、所定量の治療剤は眼疾患を治療するに十分であり、賦形剤はＰＥＧ４００、またはＰＥＧ４００とほぼ同程度もしくはＰＥＧ４００よりも低い吸湿性を有する物質であり、賦形剤の所定容量は約１００μＬ以下である、方法が記載されている。いくつかのバリエーションにおいて、賦形剤の所定容量は、約８０μＬ以下であるか、約６０μＬ以下であるか、約４０μＬ以下である。いくつかのバリエーションにおいて、所定容量の製剤は、上記被験体の強膜と結膜との間に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、眼疾患は、萎縮型加齢黄斑変性症、滲出型加齢黄斑変性症、または黄斑浮腫である。いくつかのバリエーションにおいて、賦形剤は溶媒である。いくつかのバリエーションにおいて、賦形剤はＰＥＧ４００である。
本明細書にはさらに、ヒト被験体における眼疾患を予防するための方法であって、ヒト被験体に所定容量の製剤を眼周囲に投与する工程を包含しており、この製剤は、所定量の治療剤と所定容量の賦形剤とを含んでおり、所定量の治療剤は眼疾患を予防するに十分であり、賦形剤はＰＥＧ４００、またはＰＥＧ４００とほぼ同程度もしくはＰＥＧ４００よりも低い吸湿性を有する物質であり、賦形剤の所定容量は約１００μＬ以下である、方法が記載されている。いくつかのバリエーションにおいて、賦形剤の所定容量は、約８０μＬ以下であるか、約６０μＬ以下であるか、約４０μＬ以下である。いくつかのバリエーションにおいて、所定容量の製剤は、上記被験体の強膜と結膜との間に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、眼疾患は、萎縮型加齢黄斑変性症、滲出型加齢黄斑変性症、または黄斑浮腫である。いくつかのバリエーションにおいて、賦形剤は溶媒である。いくつかのバリエーションにおいて、賦形剤はＰＥＧ４００である。
また、本明細書には、治療剤と、水と、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセタミン（dimethyl acetamine（ＤＭＡ））、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、ポリエチレングリコール６００（ＰＥＧ６００）、およびポリエチレングリコール４００からなる群より選択される１つ以上の賦形剤とを含んでいる液体製剤が記載されている。いくつかのバリエーションにおいて、賦形剤は溶媒である。特定のバリエーションにおいて、この製剤は、少なくとも約５％（ｗ／ｗ）の水を含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、治療剤および水に加えて、この製剤は、（ｉ）Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセタミン（ＤＭＡ）、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群より選択される賦形剤と、（ｉｉ）プロピレングリコール（ＰＧ）、ポリエチレングリコール６００（ＰＥＧ６００）、およびポリエチレングリコール４００からなる群より選択される賦形剤との両方を含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、この製剤は、約５％（ｗ／ｗ）以下の治療剤を含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、この製剤はエタノールをさらに含んでいる。ヒト被験体における眼疾患を治療するための方法であって、ヒト被験体に所定容量の液体製剤を眼内送達または眼周囲送達によって投与する工程を包含しており、この液体製剤はヒト被験体における眼疾患を治療するに有効な量の治療剤を含有している、方法が提供される。また、ヒト被験体における眼疾患を予防するための方法であって、ヒト被験体に所定容量の液体製剤を眼内送達または眼周囲送達によって投与する工程を包含しており、この液体製剤は有効な量の治療剤を含有している、方法も提供される。
上述した方法および／または製剤、ならびに本明細書に記載の他の方法および／または製剤のそれぞれのいくつかのバリエーションにおいて、液体製剤は、ウサギの眼の強膜と結膜との間に注入されたときに、液体製剤の投与後の少なくとも３０日間、（ａ）ウサギの眼の硝子体における治療剤の平均濃度が、少なくとも０．０１ｎｇ／ｍＬのラパマイシンの濃度と等しいこと、または（ｂ）ウサギの眼の網膜の脈絡膜の組織における治療剤の平均濃度が、少なくとも０．００１ｎｇ／ｍｇのラパマイシンの濃度と等しいこと、の１つまたは両方を達成するに十分な量の治療剤を送達する。
上述した方法および／または製剤、ならびに本明細書に記載の他の方法および／または製剤のそれぞれのいくつかのバリエーションにおいて、液体製剤は、ウサギの眼の硝子体内に注入されたときに、液体製剤の投与後の少なくとも３０日間、（ａ）ウサギの眼の網膜の脈絡膜の組織における治療剤の平均濃度が、少なくとも０．０１ｎｇ／ｍｇのラパマイシンの濃度と等しいこと、または（ｂ）ウサギの眼の硝子体における治療剤の平均濃度が、少なくとも１０００ｎｇ／ｍＬのラパマイシンの濃度と等しいこと、の１つまたは両方を達成するに十分な量の治療剤を送達する。
本明細書には、治療剤を含んでいる液体製剤であって、ウサギの眼にテノン嚢下注入（subtenon injection）によって投与されたときに、液体製剤の投与後の少なくとも３０日間、（ａ）ウサギの眼の硝子体における治療剤の平均濃度が、少なくとも０．０１ｎｇ／ｍＬのラパマイシンの濃度と等しいこと、または、（ｂ）ウサギの眼の網膜の脈絡膜の組織における治療剤の平均濃度が、少なくとも０．００１ｎｇ／ｍｇのラパマイシンの濃度と等しいこと、の１つあるいは両方を達成するに十分な量の治療剤を送達する、液体製剤が記載されている。ヒト被験体における眼疾患を治療するための方法であって、ヒト被験体における眼疾患を治療するに有効な量の治療剤を含有している所定容量の液体製剤を、眼内送達または眼周囲送達によってヒト被験体に投与する工程を包含している方法が提供される。また、ヒト被験体における眼疾患を予防するための方法であって、有効な量の治療剤を含有している所定容量の液体製剤を、眼内送達または眼周囲送達によってヒト被験体に投与する工程を包含している方法が提供される。
上述した方法および／または製剤、ならびに本明細書に記載の他の方法および／または製剤のそれぞれのいくつかのバリエーションにおいて、液体製剤は、硝子体内投与、結膜下投与、局所投与、またはテノン嚢下投与によって投与される。
また、本明細書には、（ａ）治療剤と、（ｂ）エトキシル化された（ｅｔｈｏｘｌｙａｔｅｄ）ｐ−ｔｅｒｔ−オクチルフェノールホルムアルデヒドのポリマー、ポリオキシル３５ヒマシ油、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート、およびマクロゴール１５ヒドロキシステアレートからなる群より選択される第１の成分と、（ｃ）カプリレートのモノグリセリドおよび／またはジグリセリドを含んでいる第２の成分と、を含んでいる液体製剤が記載されている。いくつかのバリエーションにおいて、この製剤は、エタノールおよび／または水をさらに含んでいる。また、ヒト被験体における眼疾患を治療するための方法であって、ヒト被験体における眼疾患を治療するに有効な量の治療剤を含有している所定容量の液体製剤を、局所的な送達によってヒト被験体に投与する工程を包含している方法も提供される。ヒト被験体における眼疾患を予防するための方法であって、ヒト被験体における眼疾患を予防するに有効な量の治療剤を含有している所定容量の液体製剤を、局所的な送達によってヒト被験体に投与する工程を包含している方法も提供される。いくつかのバリエーションにおいて、液体製剤は、１日につき約１回以下、５日ごとに約１回以下、または１０日ごとに約１回以下で、上記被験体の眼に局所的に適用される。いくつかのバリエーションにおいて、上記方法は治療方法である。いくつかのバリエーションにおいて、治療されるべき上記疾患は、網膜の疾患である。いくつかのバリエーションにおいて、上記疾患はＡＭＤまたは黄斑浮腫である。
さらに、本明細書には、ヒト被験体における眼疾患を治療するための方法であって、ヒト被験体における眼疾患を治療するに有効な量の治療剤を含有している所定容量の液体製剤を、局所的な送達によってヒト被験体に投与する工程を包含しており、この液体製剤は、１日につき８０μＬの容量で６日間、ウサギの眼に局所的に適用されたときに、（ａ）６日目のウサギの眼の角膜における治療剤の平均濃度が、少なくとも０．０１ｎｇ／ｍｇのラパマイシンの濃度に等しいこと、または（ｂ）６日目のウサギの眼の網膜の脈絡膜の組織における治療剤の平均濃度が、少なくとも０．００１ｎｇ／ｍｇのラパマイシンの濃度に等しいこと、を達成するに十分な量の治療剤を送達する、方法が記載されている。いくつかのバリエーションにおいて、この液体製剤は、１日につき約１回以下、５日ごとに約１回以下、または１０日ごとに約１回以下で、上記被験体の眼に局所的に適用される。いくつかのバリエーションにおいて、上記方法は治療方法である。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は、約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９４％（Ｗ／Ｗ）のＰＥＧ４００から本質的になるものである。
さらに、本明細書には、ヒト被験体における眼疾患を予防するための方法であって、ヒト被験体における眼疾患を予防するに有効な量の治療剤を含有している所定容量の液体製剤を、局所的な送達によってヒト被験体に投与する工程を包含しており、この液体製剤は、１日につき８０μＬの容量で６日間、ウサギの眼に局所的に適用されたときに、（ａ）６日目のウサギの眼の角膜における治療剤の平均濃度が、少なくとも０．０１ｎｇ／ｍｇのラパマイシンの濃度に等しいこと、または（ｂ）６日目のウサギの眼の網膜の脈絡膜の組織における治療剤の平均濃度が、少なくとも０．００１ｎｇ／ｍｇのラパマイシンの濃度に等しいこと、を達成するに十分な量の治療剤を送達する、方法が記載されている。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は、１日につき約１回以下、５日ごとに約１回以下、または１０日ごとに約１回以下で被験体の眼に局所的に適用される。いくつかのバリエーションにおいて、上記方法は治療方法である。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は、約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９４％（Ｗ／Ｗ）のＰＥＧ４００から本質的になるものである。
さらに本明細書には、治療剤および水を含んでいる液体製剤であって、１日につき８０μＬの容量で６日間、ウサギの眼に適用されたときに、（ａ）６日目のウサギの眼の角膜における治療剤の平均濃度が、少なくとも０．０１ｎｇ／ｍｇのラパマイシンの濃度に等しいこと、または（ｂ）６日目のウサギの眼の網膜の脈絡膜の組織における治療剤の平均濃度が、少なくとも０．００１ｎｇ／ｍｇのラパマイシンの濃度に等しいこと、を達成するに十分な量の治療剤を送達する、液体製剤が記載されている。また、ヒト被験体における眼疾患を治療するための方法であって、ヒト被験体における眼疾患を治療するに有効な量の治療剤を含有している所定容量の液体製剤を、局所的な送達によってヒト被験体に投与する工程を包含している方法も提供される。また、ヒト被験体における眼疾患を予防するための方法であって、ヒト被験体における眼疾患を予防するに有効な量の治療剤を含有している所定容量の液体製剤を、局所的な送達によってヒト被験体に投与する工程を包含している方法も提供される。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は、１日につき約１回以下、５日ごとに約１回以下、または１０日ごとに約１回以下で、上記被験体の眼に局所的に適用される。いくつかのバリエーションにおいて、上記方法は治療方法である。
また、本明細書には、ヒト被験体における眼疾患を治療するための方法であって、治療剤を含んでいる液体製剤をヒト被験体に局所的に投与する工程を包含しており、この液体製剤は、約４０μＬの容量でウサギの眼に局所的に適用されたときに、（ａ）ウサギの眼の角膜における治療剤の平均濃度が、この液体製剤の投与後の少なくとも約１０日間、少なくとも０．０１ｎｇ／ｍｇのラパマイシンの平均濃度に等しいこと、または（ｂ）ウサギの眼の網膜の脈絡膜の組織における治療剤の平均濃度が、この液体製剤の投与後の少なくとも約１０日間、少なくとも０．００１ｎｇ／ｍｇのラパマイシンの平均濃度に等しいことを、を達成するに十分な量の治療剤を送達する、方法が記載されている。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤はポリエチレングリコールをさらに含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は、１日につき約１回以下、５日ごとに約１回以下、または１０日ごとに約１回以下で上記被験体の眼に局所的に適用される。いくつかのバリエーションにおいて、上記方法は治療方法である。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は、約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９４％（Ｗ／Ｗ）のＰＥＧ４００から本質的になるものである。
また、本明細書には、ヒト被験体における眼疾患を予防するための方法であって、治療剤を含んでいる液体製剤をヒト被験体に局所的に投与する工程を包含しており、この液体製剤は、約４０μＬの容量でウサギの眼に局所的に適用されたときに、（ａ）ウサギの眼の角膜における治療剤の平均濃度が、この液体製剤の投与後の少なくとも約１０日間、少なくとも０．０１ｎｇ／ｍｇのラパマイシンの平均濃度に等しいこと、または（ｂ）ウサギの眼の網膜の脈絡膜の組織における治療剤の平均濃度が、この液体製剤の投与後の少なくとも約１０日間、少なくとも０．００１ｎｇ／ｍｇのラパマイシンの平均濃度に等しいこと、を達成するに十分な量の治療剤を送達する、方法が記載されている。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤はポリエチレングリコールをさらに含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は、１日につき約１回以下、５日ごとに約１回以下、または１０日ごとに約１回以下で上記被験体の眼に局所的に適用される。いくつかのバリエーションにおいて、上記方法は治療方法である。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は、約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９４％（Ｗ／Ｗ）のＰＥＧ４００から本質的になるものである。
上述した方法および／または製剤、ならびに本明細書に記載の他の方法および／または製剤のそれぞれのいくつかのバリエーションにおいて、治療剤は、ラパマイシン、ＳＤＺ−ＲＡＤ、タクロリムス、エベロリムス、ピメクロリムス、ＣＣＩ−７７９、ＡＰ２３８４１、またはＡＢＴ−５７８であるか、あるいは、ラパマイシン、ＳＤＺ−ＲＡＤ、タクロリムス、エベロリムス、ピメクロリムス、ＣＣＩ−７７９、ＡＰ２３８４１、またはＡＢＴ−５７８の誘導体、類似体、プロドラッグ、塩、もしくはエステルである。
上述した方法および／または製剤、ならびに本明細書に記載の他の方法および／または製剤のそれぞれのいくつかのバリエーションにおいて、治療剤は、ラパマイシンまたはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルである。
上述した方法および／または製剤、ならびに本明細書に記載の他の方法および／または製剤のそれぞれのいくつかのバリエーションにおいて、治療剤は、ダサチニブまたはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルである。
本明細書にはさらに、約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９４％（Ｗ／Ｗ）のＰＥＧ４００から本質的になる液体製剤、ならびに約４％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９２％（Ｗ／Ｗ）のＰＥＧ４００から本質的になる液体製剤が記載されている。また、約１．４７％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約２．９３％（ｗ／ｗ）のエタノール、約２６．６％（ｗ／ｗ）のノーマルセーライン、および約６９％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００から本質的になる、液体製剤も提供される。このような製剤を眼疾患の治療に使用する方法も提供される。このような製剤を眼疾患の予防に使用する方法も提供される。いくつかのバリエーションにおいて、これらの方法は、硝子体内投与、結膜下投与、局所投与、またはテノン嚢下投与によって、液体製剤を投与する工程を包含している。
ヒト被験体における眼疾患を治療するための方法であって、ヒト被験体の硝子体内への配置によって所定容量の液体製剤をヒト被験体に投与する工程を包含しており、この所定容量の液体製剤は、約２０μｇ〜約７５０μｇのラパマイシンまたはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルを含んでいる、方法も提供される。いくつかのバリエーションにおいて、液体製剤の所定容量は、約３０μＬ以下、約２０μＬ以下、または約１０μＬ以下である。特定のバリエーションにおいて、所定容量の液体製剤は、約３０μｇ〜約２００μｇのラパマイシンを含有している。いくつかのバリエーションにおいて、液体製剤は、約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９４％（Ｗ／Ｗ）のＰＥＧ４００から本質的になるものである。
また、ヒト被験体における眼疾患を予防するための方法であって、ヒト被験体の硝子体内への配置によって所定容量の液体製剤をヒト被験体に投与する工程を包含しており、この所定容量の液体製剤は、約２０μｇ〜約７５０μｇのラパマイシンまたはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルを含んでいる、方法も提供される。いくつかのバリエーションにおいて、液体製剤の所定容量は、約３０μＬ以下、約２０μＬ以下、または約１０μＬ以下である。特定のバリエーションにおいて、所定容量の液体製剤は、約３０μｇ〜約２００μｇのラパマイシンを含有している。いくつかのバリエーションにおいて、液体製剤は、約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９４％（Ｗ／Ｗ）のＰＥＧ４００から本質的になるものである。
さらに、本明細書には、ヒト被験体における眼疾患を治療するための方法であって、ヒト被験体の強膜と結膜との間への配置によって所定容量の液体製剤をヒト被験体に投与する工程を包含しており、この液体製剤は約５０μｇ〜約３ｍｇのラパマイシンまたはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルを含んでいる、方法が記載されている。いくつかのバリエーションにおいて、液体製剤の所定容量は、約１５０μＬ以下、約１００μＬ以下、または約４０μＬ以下である。いくつかのバリエーションにおいて、所定容量の液体製剤は、約３００μｇ〜約１０００μｇのラパマイシンを含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、投与される所定容量のこの製剤中のラパマイシンの量は、約４００μｇ〜約９００μｇ、約５００μｇ〜約８００μｇ、または約６００μｇ〜約７００μｇである。いくつかの実施形態において、被験体に投与されるこの製剤の所定容量は、約１０μＬ〜約５０μＬ、約１５μＬ〜約４５μＬ、約２０μＬ〜約４０μＬ、または約２５μＬ〜約３５μＬである。いくつかのバリエーションにおいて、投与される所定容量のこの製剤は、約２０μＬ中に約４４０μｇのラパマイシンを含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、投与される所定容量のこの製剤は、約３０μＬ中に約６６０μｇのラパマイシンを含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、投与される所定容量のこの製剤は、約４０μＬ中に約８８０μｇのラパマイシンを含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、液体製剤は、約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９４％（Ｗ／Ｗ）のＰＥＧ４００から本質的になるものである。いくつかのバリエーションにおいて、液体製剤は、約４０μＬ未満のポリエチレングリコールを含んでいる。いくつかの代替的なバリエーションにおいて、この製剤は、約８０μＬ未満のポリエチレングリコール（限定されないがＰＥＧ４００が挙げられる）、約６０μＬ未満のポリエチレングリコール、または約４０μＬ未満のポリエチレングリコールを含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、この製剤はポリエチレングリコールを含んでいない。
本明細書にはさらに、ヒト被験体における眼疾患を予防するための方法であって、ヒト被験体の強膜と結膜との間への配置によって所定容量の液体製剤をヒト被験体に投与する工程を包含しており、この液体製剤は約５０μｇ〜約３ｍｇのラパマイシンまたはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルを含んでいる、方法が記載されている。いくつかのバリエーションにおいて、液体製剤の所定容量は、約１５０μＬ以下、約１００μＬ以下、または約４０μＬ以下である。いくつかのバリエーションにおいて、所定容量の液体製剤は、約３００μｇ〜約１０００μｇのラパマイシンを含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、投与される所定容量のこの製剤中のラパマイシンの量は、約４００μｇ〜約９００μｇ、約５００μｇ〜約８００μｇ、または約６００μｇ〜約７００μｇである。いくつかの実施形態において、被験体に投与されるこの製剤の所定容量は、約１０μＬ〜約５０μＬ、約１５μＬ〜約４５μＬ、約２０μＬ〜約４０μＬ、または約２５μＬ〜約３５μＬである。いくつかのバリエーションにおいて、投与される所定容量のこの製剤は、約２０μＬ中に約４４０μｇのラパマイシンを含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、投与される所定容量のこの製剤は、約３０μＬ中に約６６０μｇのラパマイシンを含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、投与される所定容量のこの製剤は、約４０μＬ中に約８８０μｇのラパマイシンを含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、液体製剤は、約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９４％（Ｗ／Ｗ）のＰＥＧ４００から本質的になるものである。いくつかのバリエーションにおいて、液体製剤は、約４０μＬ未満のポリエチレングリコールを含んでいる。いくつかの代替的なバリエーションにおいて、この製剤は、約８０μＬ未満のポリエチレングリコール（限定されないがＰＥＧ４００が挙げられる）、約６０μＬ未満のポリエチレングリコール、または約４０μＬ未満のポリエチレングリコールを含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、この製剤はポリエチレングリコールを含んでいない。
本明細書にはさらに、ヒト被験体における眼疾患を治療するための方法であって、約５０μｇ〜約３ｍｇの治療剤を含んでいる所定容量の液体製剤を、テノン嚢下注入によってヒト被験体に投与する工程を包含している、方法が記載されている。いくつかのバリエーションにおいて、治療剤は、ラパマイシンまたはダサチニブ、あるいはラパマイシンまたはダサチニブのいずれかの薬学的に受容可能な塩またはエステルからなる群より選択される。いくつかのバリエーションにおいて、液体製剤は、約３０μＬを超える、約６０μＬを超える、または約８０μＬを超える、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）もしくはＰＥＧ４００の吸湿性以上の吸湿性を有する物質を含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、この物質は溶媒である。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は、約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９４％（Ｗ／Ｗ）のＰＥＧ４００から本質的になるものである。
本明細書にはさらに、ヒト被験体における眼疾患を予防するための方法であって、約５０μｇ〜約３ｍｇの治療剤を含んでいる所定容量の液体製剤を、テノン嚢下注入によってヒト被験体に投与する工程を包含している、方法が記載されている。いくつかのバリエーションにおいて、治療剤は、ラパマイシンまたはダサチニブ、あるいはラパマイシンまたはダサチニブのいずれかの薬学的に受容可能な塩またはエステルからなる群より選択される。いくつかのバリエーションにおいて、液体製剤は、約３０μＬを超える、約６０μＬを超える、または約８０μＬを超える、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）もしくはＰＥＧ４００の吸湿性以上の吸湿性を有する物質を含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、この物質は溶媒である。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は、約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９４％（Ｗ／Ｗ）のＰＥＧ４００から本質的になるものである。
本明細書にはまた、ヒト被験体における眼疾患を治療するための方法であって、（ａ）ヒト被験体の硝子体への配置によって、所定容量の第１の液体製剤をヒト被験体に投与する工程、および（ｂ）ヒト被験体の強膜と結膜との間への配置によって、所定容量の第２の液体製剤をヒト被験体に投与する工程を包含しており、第１の液体製剤は第１の治療剤を含んでおり、第２の液体製剤は、ラパマイシンまたはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルを含んでおり、眼疾患を治療するに有効な量の、第１の治療剤および第２の治療剤が、ヒト被験体に投与される、方法が記載されている。いくつかのバリエーションにおいて、工程（ｂ）は工程（ａ）の後に実施される。いくつかのバリエーションにおいて、第１の治療剤は、ラパマイシンまたはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルである。第１の液体製剤は、第２の液体製剤と同一であってもよいし、第２の液体製剤と異なっていてもよい。いくつかのバリエーションにおいて、第１の治療剤は、ラニビズマブおよびベバシズマブからなる群より選択される。いくつかのバリエーションにおいて、工程（ａ）および工程（ｂ）の両方は、単一の投与の期間（administration session）の間に実施される。単一の投与の期間としては、限定されないが、医師または他の医療専門家（medical professional）による単一の訪問、あるいは、被験体、医師または他の医療専門家によって投与が実施される他の単一の期間が挙げられる。いくつかのバリエーションにおいて、第１の液体製剤および／または第２の液体製剤は、約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９４％（Ｗ／Ｗ）のＰＥＧ４００から本質的になる液体製剤である。
本明細書にはまた、ヒト被験体における眼疾患を予防するための方法であって、（ａ）ヒト被験体の硝子体への配置によって、所定容量の第１の液体製剤をヒト被験体に投与する工程、および（ｂ）ヒト被験体の強膜と結膜との間への配置によって、所定容量の第２の液体製剤をヒト被験体に投与する工程を包含しており、第１の液体製剤は第１の治療剤を含んでおり、第２の液体製剤は、ラパマイシンまたはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルを含んでおり、眼疾患を予防するに有効な量の、第１の治療剤および第２の治療剤がヒト被験体に投与される、方法が記載されている。いくつかのバリエーションにおいて、工程（ｂ）は工程（ａ）の後に実施される。いくつかのバリエーションにおいて、第１の治療剤は、ラパマイシンまたはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルである。第１の液体製剤は、第２の液体製剤と同一であってもよいし、第２の液体製剤と異なっていてもよい。いくつかのバリエーションにおいて、第１の治療剤は、ラニビズマブおよびベバシズマブからなる群より選択される。いくつかのバリエーションにおいて、工程（ａ）および工程（ｂ）の両方は、単一の投与の期間の間に実施される。単一の投与の期間としては、限定されないが、医師または他の医療専門家による単一の訪問、あるいは、被験体、医師または他の医療専門家によって投与が実施される他の単一の期間が挙げられる。いくつかのバリエーションにおいて、第１の液体製剤および／または第２の液体製剤は、約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９４％（Ｗ／Ｗ）のＰＥＧ４００から本質的になる液体製剤である。
上述した方法および／または製剤、ならびに本明細書に記載の他の方法および／または製剤のそれぞれのいくつかのバリエーションにおいて、液体製剤は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）の治療剤を含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、この製剤は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約１．０％（ｗ／ｗ）の治療剤を含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、この製剤は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の治療剤を含んでいる。さらなるバリエーションにおいて、この製剤は約０．１％（ｗ／ｗ）〜約６％（ｗ／ｗ）の治療剤を含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、この製剤は、約５％以下のラパマイシンを含有している。
本明細書にはさらに、ヒト被験体における眼疾患を治療するための方法であって、（ａ）所定容量の第１の治療剤をヒト被験体に投与する工程、および（ｂ）所定容量の液体製剤を眼内送達または眼周囲送達（限定されないが、硝子体内投与、結膜下投与、局所投与またはテノン嚢下投与が挙げられる）によってヒト被験体に投与する工程を包含しており、上記液体製剤は、約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９４％（Ｗ／Ｗ）のＰＥＧ４００から本質的になるものであり、眼疾患を治療するに有効な量の、第１の治療剤およびラパマイシンがヒト被験体に投与される、方法が記載されている。いくつかのバリエーションにおいて、第１の治療剤は、ラニビズマブ、ベバシズマブおよびベルテポルフィンからなる群より選択される。いくつかのバリエーションにおいて、第１の治療剤は、眼内送達によって投与され得る。
本明細書にはさらに、ヒト被験体における眼疾患を予防するための方法であって、（ａ）所定容量の第１の治療剤をヒト被験体に投与する工程、および（ｂ）所定容量の液体製剤を眼内送達または眼周囲送達（限定されないが、硝子体内投与、結膜下投与、局所投与またはテノン嚢下投与が挙げられる）によってヒト被験体に投与する工程を包含しており、上記液体製剤は、約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９４％（Ｗ／Ｗ）のＰＥＧ４００から本質的になるものであり、眼疾患を予防するに有効な量の、第１の治療剤およびラパマイシンがヒト被験体に投与される、方法が記載されている。いくつかのバリエーションにおいて、第１の治療剤は、ラニビズマブ、ベバシズマブおよびベルテポルフィンからなる群より選択される。いくつかのバリエーションにおいて、第１の治療剤は、眼内送達によって投与され得る。
本明細書にはまた、ヒト被験体における眼疾患を治療するための方法であって、（ａ）約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９４％（Ｗ／Ｗ）のＰＥＧ４００から本質的になる液体製剤を、水性液体で希釈して、希釈された液体製剤を製造する工程、ならびに（ｂ）所定容量の希釈された液体製剤を眼内送達または眼周囲送達によってヒト被験体に投与する工程を包含しており、眼疾患を治療するに有効な量のラパマイシンがヒト被験体に投与される、方法が記載されている。いくつかのバリエーションにおいて、この製剤は透明な溶液である。いくつかのバリエーションにおいて、希釈は、約１．４倍以下の希釈である。いくつかのバリエーションにおいて、この液体製剤は約１．２倍以下に希釈される。いくつかのバリエーションにおいて、水性液体は生理食塩水である。いくつかのバリエーションにおいて、希釈された液体製剤は、硝子体内投与、結膜下投与、局所投与またはテノン嚢下投与によって投与される。
本明細書にはまた、ヒト被験体における眼疾患を予防するための方法であって、（ａ）約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９４％（Ｗ／Ｗ）のＰＥＧ４００から本質的になる液体製剤を、水性液体で希釈して、希釈された液体製剤を製造する工程、ならびに（ｂ）所定容量の希釈された液体製剤を眼内送達または眼周囲送達によってヒト被験体に投与する工程を包含しており、眼疾患を予防するに有効な量のラパマイシンがヒト被験体に投与される、方法が記載されている。いくつかのバリエーションにおいて、この製剤は透明な溶液である。いくつかのバリエーションにおいて、希釈は、約１．４倍以下の希釈である。いくつかのバリエーションにおいて、この液体製剤は約１．２倍以下に希釈される。いくつかのバリエーションにおいて、水性液体は生理食塩水である。いくつかのバリエーションにおいて、希釈された液体製剤は、硝子体内投与、結膜下投与、局所投与またはテノン嚢下投与によって投与される。
上述した方法および／または製剤、ならびに本明細書に記載の他の方法および／または製剤のそれぞれのいくつかのバリエーションにおいて、眼疾患は網膜の疾患である。いくつかのバリエーションにおいて、眼疾患は、滲出型加齢黄斑変性症である。いくつかのバリエーションにおいて、眼疾患は、萎縮型加齢黄斑変性症である。いくつかのバリエーションにおいて、眼疾患は、黄斑浮腫（限定されないが糖尿病性黄斑浮腫が挙げられる）である。
本発明は、ラパマイシンの繰り返し投与によって、ヒト被験体における黄斑浮腫を治療する方法であって、ヒト被験体の眼に２用量以上のラパマイシン製剤を投与する工程を包含しており、連続して投与する期間が、少なくとも８週間であり、２用量以上におけるラパマイシンの累積した量が、少なくとも１６週間の長期間にわたってヒト被験体における黄斑浮腫を治療するに有効である、方法を提供する。いくつかの実施形態において、連続して投与する期間は少なくとも１２週間であり、２用量以上におけるラパマイシンの累積した量は、少なくとも２４週間の長期間にわたって、ヒト被験体における黄斑浮腫を治療するに有効である。いくつかの実施形態において、２用量以上のラパマイシン製剤は、結膜下への配置によって投与される。いくつかの実施形態において、ラパマイシン製剤は、溶媒系に溶解されたラパマイシンの溶液である。いくつかの実施形態において、溶媒系はポリエチレングリコールを含んでいる。いくつかの実施形態において、溶媒系はエタノールをさらに含んでいる。いくつかの実施形態において、ラパマイシン製剤は、ラパマイシンの粒子の懸濁液を含んでいる。
また、本発明は、ラパマイシンの繰返し投与によってヒト被験体における糖尿病性黄斑浮腫を治療する方法であって、ヒト被験体の眼に、２用量以上のラパマイシン製剤を投与する工程を包含しており、ラパマイシン製剤は、ラパマイシンおよびポリエチレングリコールを含んでいる溶液であり、ラパマイシン製剤は、この被験体の眼の強膜と結膜との間に各用量が配置されることによって投与され、連続して投与する期間が、少なくとも８週間であり、２用量以上におけるラパマイシンの累積した量が、少なくとも１６週間の長期間にわたってヒト被験体における糖尿病性黄斑浮腫を治療するに有効である、方法を提供する。いくつかの実施形態において、連続して投与する期間は、少なくとも１２週間であり、２用量以上におけるラパマイシンの累積した量は、少なくとも２４週間の長期間にわたってヒト被験体における糖尿病性黄斑浮腫を治療するに有効である。いくつかの実施形態において、ラパマイシン製剤はエタノールをさらに含んでいる。これらの実施形態のサブセットにおいて、各用量のラパマイシン製剤は、約２００μｇ〜約２０００μｇのラパマイシンを含有している。これに対し、いくつかの好ましい実施形態において、各用量のラパマイシン製剤は、約２２０μｇ、約４４０μｇ、約８８０μｇ、または約１３２０μｇのラパマイシンを含有している。いくつかの好ましい実施形態において、ラパマイシン製剤は、（ａ）約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、（ｂ）約４％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９２％（Ｗ／Ｗ）のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、または（ｃ）約１％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９５％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）を含んでいる。いくつかの実施形態において、ラパマイシン製剤は、（ａ）約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、（ｂ）約４％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９２％（Ｗ／Ｗ）のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、または（ｃ）約１％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９５％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）から本質的になる。
さらに、本発明は、（ａ）約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約１．０％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、（ｂ）エトキシル化されたｐ−ｔｅｒｔ−オクチルフェノールホルムアルデヒドのポリマー、およびポリオキシル３５ヒマシ油からなる群より選択される第１の成分、ならびに（ｃ）グリセロールカプリレートおよびグリセロールカプレートからなる群より選択される第２の成分を含んでいる液体製剤を提供する。いくつかの実施形態において、液体製剤は、（ｄ）エタノール、プロピレングリコール／エタノールのキャリア中に存在するホスファチジルコリン、およびプロピレングリコールモノラウレートからなる群より選択される第３の成分をさらに含んでいる。いくつかの実施形態において、液体製剤は水をさらに含んでいる。いくつかの好ましい実施形態において、液体製剤は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）のラパマイシンを含んでいる。さらに、本発明は、ヒト被験体における眼疾患を治療するための方法であって、ヒト被験体における眼疾患を治療するに有効な量のラパマイシンを含有している所定容量の液体製剤を、眼への局所的な送達によってヒト被験体に投与する工程を包含している、方法を提供する。いくつかの実施形態において、眼疾患は、加齢黄斑変性症、黄斑浮腫、ドライアイ、アレルギー性結膜炎、強膜炎、ブドウ膜炎、および角膜移植からなる群より選択される。これらの実施形態のサブセットにおいて、加齢黄斑変性症は、滲出型加齢黄斑変性症である。いくつかの実施形態において、液体製剤を連続して投与する期間は、少なくとも約１日である一方、他の実施形態において、液体製剤を連続して投与する期間は、少なくとも約７日間または少なくとも約１４日間である。
さらに本発明は、ヒト被験体における眼疾患を治療するための方法であって、ヒト被験体における眼疾患を予防または治療するに有効な量の治療剤を含有している所定容量の液体製剤を、局所的な送達によってヒト被験体に投与する工程を包含しており、この液体製剤は、１日につき少なくとも約４０μＬの容量で６日間、ウサギの眼に局所的に適用されたときに、（ａ）８日目のウサギの眼の角膜における治療剤の平均濃度が、少なくとも０．０１ｎｇ／ｇのラパマイシンの濃度に等しいこと、（ｂ）８日目のウサギの眼の網膜の脈絡膜における治療剤の平均濃度が、少なくとも０．０１ｎｇ／ｇのラパマイシンの濃度に等しいこと、および（ｃ）８日目のウサギの眼の強膜における治療剤の平均濃度が、少なくとも０．０１ｎｇ／ｇのラパマイシンの濃度に等しいこと、の１つ以上を達成するに十分な量の治療剤を送達する、方法を提供する。いくつかの実施形態において、液体製剤は、局所的に適用されたときに、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の１つ以上を達成し、さらに、（ｄ）８日目のウサギの血液中の治療剤の平均濃度が、角膜、網膜の脈絡膜、および強膜の１つ以上における治療剤の平均濃度未満であること、を達成する。いくつかの実施形態において、治療剤は、ラパマイシン、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルである一方、他の実施形態において、治療剤は、ダサチニブ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルである。いくつかの好ましい実施形態において、眼疾患は、加齢黄斑変性症、黄斑浮腫、ドライアイ、アレルギー性結膜炎、強膜炎、ブドウ膜炎、および角膜移植からなる群より選択される。いくつかの好ましい実施形態において、加齢黄斑変性症は滲出型加齢黄斑変性症である。いくつかの実施形態において、液体製剤を連続して投与する期間は少なくとも約１日である一方、他の実施形態において、液体製剤を連続して投与する期間は、少なくとも約７日間または少なくとも約１４日間である。これらの実施形態のサブセットにおいて、液体製剤は、（ａ）約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９４％（Ｗ／Ｗ）のＰＥＧ４００、（ｂ）約４％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９２％（Ｗ／Ｗ）のＰＥＧ４００、または（ｃ）約１％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９５％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００から本質的になる。
また、本発明は、ヒト被験体における眼疾患を治療するための方法であって、治療剤を含んでいる液体製剤をヒト被検体に局所的に投与する工程を包含しており、この液体製剤は、少なくとも約４０μＬの容量でウサギの眼に局所的に適用されたときに、（ａ）ウサギの眼の角膜における治療剤の平均濃度が、液体製剤の投与後の少なくとも約７日間、少なくとも０．０１ｎｇ／ｇのラパマイシンの平均濃度に等しいこと、（ｂ）ウサギの眼の網膜の脈絡膜における治療剤の平均濃度が、液体製剤の投与後の少なくとも約７日間、少なくとも０．０１ｎｇ／ｇのラパマイシンの平均濃度に等しいこと、および（ｃ）ウサギの眼の強膜における治療剤の平均濃度が、液体製剤の投与後の少なくとも約７日間、少なくとも０．０１ｎｇ／ｇのラパマイシンの平均濃度に等しいこと、の１つ以上を達成するに十分な量の治療剤を送達する、方法を提供する。いくつかの実施形態において、液体製剤は、局所的に適用されたときに、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の１つ以上を達成し、さらに、（ｄ）７日目のウサギの血液中の治療剤の平均濃度が、角膜、網膜の脈絡膜、および強膜の１つ以上における治療剤の平均濃度未満であること、を達成する。いくつかの実施形態において、治療剤は、ラパマイシン、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルである。いくつかの好ましい実施形態において、眼疾患は、加齢黄斑変性症、黄斑浮腫、ドライアイ、アレルギー性結膜炎、強膜炎、ブドウ膜炎、および角膜移植からなる群より選択される。いくつかの特に好ましい実施形態において、加齢黄斑変性症は、滲出型加齢黄斑変性症である。いくつかの実施形態において、液体製剤は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）のラパマイシンを含んでいる。これらの実施形態のサブセットにおいて、液体製剤は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約１．０％（ｗ／ｗ）のラパマイシンを含んでいる。いくつかの実施形態において、液体製剤はポリエチレングリコールをさらに含んでいる。いくつかの好ましい実施形態において、液体製剤を連続して投与する期間が、少なくとも約１日である一方、他の実施形態において、液体製剤を連続して投与する期間は、少なくとも約７日間または少なくとも約１４日間である。
さらに、本発明は、眼の結膜浮腫を引き起こすことなく、被験体の眼に液体製剤を眼周囲経路（periocular route）を介して投与する方法であって、被験体の眼の強膜と結膜との間に４０μＬ未満の液体製剤を投与する工程を包含しており、液体製剤は治療剤および溶媒を含んでおり、液体製剤は、約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）から本質的になる液体製剤の吸湿性よりも、８０％以上高い吸湿性を有している、方法を提供する。本明細書に使用される場合、用語「結膜浮腫」は、眼の虹彩の周囲に部分的または完全に腫脹を形成する、眼の結膜の浮腫をいう。いくつかの実施形態において、治療剤はラパマイシンである。いくつかの実施形態において、溶媒はポリエチレングリコールを含んでいおり、これらの実施形態のサブセットにおいて、ポリエチレングリコールはポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）である。いくつかの実施形態において、約１μｇ〜約５０００μｇのラパマイシンが被験体に投与される。これらの実施形態のサブセットにおいて、約２２０μｇ、約４４０μｇ、約８８０μｇ、または約１３２０μｇのラパマイシンが被験体に投与される。また、ヒト被験体における眼疾患を治療するための方法であって、ヒト被験体における眼疾患を治療するに有効な量の治療剤を、ヒト被験体に投与する工程を包含しており、この眼疾患は加齢黄斑変性症、黄斑浮腫、およびドライアイからなる群より選択される、方法が提供される。いくつかの実施形態において、眼疾患は加齢黄斑変性症である。好ましい実施形態において、加齢黄斑変性症は滲出型加齢黄斑変性症である。いくつかの実施形態において、眼疾患は黄斑浮腫であり、好ましい実施形態において、糖尿病性黄斑浮腫である。他の好ましい実施形態において、眼疾患はドライアイである。
さらに、本発明は、ヒト被験体における眼疾患を治療するための方法であって、（ａ）ヒト被験体への眼内送達または眼周囲送達（periocular delivery）によって、所定容量の第１の製剤をヒト被験体に投与する工程、（ｂ）ヒト被験体への眼周囲送達によって、所定容量の第２の製剤をヒト被験体に投与する工程を包含しており、所定容量の第１の製剤は、所定量のラニビズマブまたはベバシズマブを含んでおり、所定容量の第２の製剤は、所定量のラパマイシン、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルを含んでおり、所定量のラニビズマブまたはベバシズマブおよび所定量のラパマイシン、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルは共に、ヒト被験体に投与されたときに該眼疾患を治療するに有効である、方法が提供される。いくつかの実施形態において、第１の製剤は硝子体内に配置されることによって投与され、第２の製剤は、結膜下に配置されることによって投与される。いくつかの実施形態において、工程（ａ）は工程（ｂ）と同時に実施される（同一の往診、または同一の日に起こること）。他の実施形態において、工程（ｂ）は工程（ａ）の後に実施される（異なる往診または異なる日に起こること）。いくつかの実施形態において、眼疾患は加齢黄斑変性症または黄斑浮腫である。いくつかの好ましい実施形態において、加齢黄斑変性症が滲出型加齢黄斑変性症であるか、または黄斑浮腫が糖尿病性黄斑浮腫である。いくつかの実施形態において、所定容量の第１の製剤は、約１００μｇ〜約５００μｇのラニビズマブまたはベバシズマブを含有している。いくつかの実施形態において、所定容量の第２の製剤は、約２００μｇ〜約２０００μｇのラパマイシンを含有している。
また、本発明は、ヒト被験体における眼疾患を治療するための方法であって、（ａ）所定量の第１の治療剤を含んでいる所定容量の第１の製剤を、眼内送達または眼周囲送達によってヒト被験体に投与する工程、および（ｂ）所定量のラパマイシンを含んでいる所定容量の第２の製剤を、眼周囲送達によってヒト被験体に投与する工程を包含しており、第２の製剤は、ラパマイシン、エタノールおよびポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）から本質的になり、所定量の第１の治療剤および所定量のラパマイシンは共に、ヒト被験体に投与されたときに眼疾患を治療するに有効である、方法を提供する。いくつかの実施形態において、第１の治療剤は、ラニビズマブ、ベバシズマブ、およびベルテポルフィンからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、第２の製剤は、（ａ）約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９４％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００、（ｂ）約４％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９２％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００、または（ｃ）約１％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９５％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００から本質的になる。いくつかの実施形態において、第１の製剤は、硝子体内への配置、結膜下への配置、テノン嚢下への配置からなる群より選択される経路を介して投与され、第２の製剤は、結膜下への配置またはテノン嚢下への配置によって投与される。いくつかの実施形態において、工程（ａ）は工程（ｂ）と同時に実施される（同一の往診、または同一の日に起こること）。他の実施形態において、工程（ｂ）は工程（ａ）の後に実施される（異なる往診または異なる日に起こること）。いくつかの実施形態において、眼疾患は加齢黄斑変性症または黄斑浮腫である。いくつかの好ましい実施形態において、加齢黄斑変性症は滲出型加齢黄斑変性症である。いくつかの実施形態において、眼疾患は黄斑浮腫である。いくつかの好ましい実施形態において、黄斑浮腫は糖尿病性黄斑浮腫である。
さらに、本発明は、ヒト被験体における滲出型加齢黄斑変性症または糖尿病性黄斑浮腫を治療するための方法であって、（ａ）所定容量の第１の製剤を硝子体内に配置することによってヒト被験体に投与する工程、および（ｂ）所定容量の第２の製剤を結膜下に配置することによってヒト被験体に投与する工程を包含しており、所定容量の第１の製剤は、所定量のラニビズマブまたはベバシズマブを含んでおり、所定容量の第２の製剤は、所定量のラパマイシン、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルを含んでおり、所定量のラニビズマブまたはベバシズマブ、および所定量のラパマイシン、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルは共に、ヒト被験体に投与されたときに、滲出型加齢黄斑変性症または糖尿病性黄斑浮腫を治療するに有効である、方法を提供する。いくつかの実施形態において、工程（ａ）は工程（ｂ）と同時に実施される（同一の往診、または同一の日に起こること）。他の実施形態において、工程（ｂ）は工程（a）の後に実施される(異なる往診または異なる日に起こること）。いくつかの実施形態において、所定容量の第１の製剤は、約１００μｇ〜約５００μｇのラニビズマブまたはベバシズマブを含有している。いくつかの実施形態において、所定容量の第２の製剤は、約２００μｇ〜約２０００μｇのラパマイシンを含有している。いくつかの実施形態において、第２の製剤は、（ａ）約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、（ｂ）約４％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９２％（Ｗ／Ｗ）のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、または（ｃ約１％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９５％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）から本質的になる。
さらに、本発明は、（ｉ）Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセタミン（ＤＭＡ）、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群より選択される溶媒、（ｉｉ）ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、または、プロピレングリコール（ＰＧ）、ポリエチレングリコール６００（ＰＥＧ６００）、およびポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）からなる群より選択される溶媒、ならびに、（ｉｉｉ）治療剤、を含んでいる液体製剤を提供する。いくつかの実施形態において、液体製剤は、（ａ）ウサギの眼の強膜と結膜との間に注入されたときに、この液体製剤の投与後の少なくとも３０日間、（ｉ）ウサギの眼の硝子体における治療剤の平均濃度が、少なくとも０．０１ｎｇ／ｍＬのラパマイシンの濃度と等しいこと、または、（ｉｉ）ウサギの眼の網膜の脈絡膜の組織における治療剤の平均濃度が、少なくとも０．０１ｎｇ／ｇのラパマイシンの濃度と等しいこと、の１つあるいは両方を達成するに十分な量の治療剤を送達するか、（ｂ）ウサギの眼にテノン嚢下注入によって投与されたときに、この液体製剤の投与後の少なくとも３０日間の期間、（ｉ）ウサギの眼の硝子体における治療剤の平均濃度が、少なくとも０．０１ｎｇ／ｍＬのラパマイシンの濃度と等しいこと、または、（ｉｉ）ウサギの眼の網膜の脈絡膜の組織における治療剤の平均濃度が、少なくとも０．０１ｎｇ／ｇのラパマイシンの濃度と等しいこと、の１つあるいは両方を達成するに十分な量の治療剤を送達するか、あるいは、（ｃ）ウサギの眼の硝子体内に注入されたときに、この液体製剤の投与後の少なくとも３０日間の期間、（ｉ）ウサギの眼の硝子体における治療剤の平均濃度が、少なくとも１００ｎｇ／ｍＬのラパマイシンの濃度と等しいこと、または、（ｉｉ）ウサギの眼の網膜の脈絡膜の組織における治療剤の平均濃度が、少なくとも０．０１ｎｇ／ｇのラパマイシンの濃度と等しいこと、の１つあるいは両方を達成するに十分な量の治療剤を送達するものである。いくつかの実施形態において、液体製剤は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）の治療剤を含んでいる。いくつかの実施形態において、治療剤はラパマイシン、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルである。他の実施形態において、治療剤は、ダサチニブ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルである。いくつかの実施形態において、液体製剤は、約４％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９２％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００、（ｂ）約１．０〜４．０％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約２．０〜４．０％（ｗ／ｗ）のエタノール、約２０〜３０％（ｗ／ｗ）のノーマルセーライン、および製剤の総重量％を１００％と等しくするに十分な量のＰＥＧ４００から本質的になる。本発明はさらに、ヒト被験体における眼疾患を治療するための方法であって、ヒト被験体における眼疾患を治療するに有効な量の治療剤を含有している所定容量の液体製剤を、眼内送達または眼周囲送達によってヒト被験体に投与する工程を包含している、方法を提供する。いくつかの実施形態において、眼疾患は、加齢黄斑変性症、黄斑浮腫、またはドライアイである。いくつかの好ましい実施形態において、加齢黄斑変性症は滲出型加齢黄斑変性症である。他の好ましい実施形態において、黄斑浮腫は糖尿病性黄斑浮腫である。さらに好ましい実施形態において、眼疾患はドライアイである。いくつかの特に好ましい実施形態において、液体製剤は、硝子体内投与、結膜下投与、またはテノン嚢下投与によって投与される。
さらに、本発明は、ヒト被験体における眼疾患を治療するための方法であって、約２００μｇ〜約５０００μｇのラパマイシン、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルを含んでいる所定容量の液体製剤を、ヒト被験体に投与する工程を包含している、方法を提供する。いくつかの実施形態において、所定容量の液体製剤は、約２００μｇ〜約１５００μｇのラパマイシンを含有している。いくつかの実施形態において、液体製剤が、被験体の硝子体に配置されることによって投与される場合、液体製剤の所定容量は約１００μＬ以下であり、好ましくは約２５μＬ以下である。いくつかの実施形態において、液体製剤が、被験体の強膜と結膜との間に配置されることによって投与される場合、所定容量の液体製剤は約１０００μＬ以下であり、好ましくは約５０μＬ以下である。いくつかの実施形態において、液体製剤は、被験体のテノン嚢下の空間に配置されることによって投与され、液体製剤の所定容量は約５０００μＬ以下であり、好ましくは約１００μＬ以下である。いくつかの実施形態において、眼疾患は、加齢黄斑変性症、黄斑浮腫、またはドライアイである、いくつかの好ましい実施形態において、加齢黄斑変性症は滲出型加齢黄斑変性症である。いくつかの好ましい実施形態において、黄斑浮腫は糖尿病性黄斑浮腫である。
また、本発明は、ラパマイシン、ポリビニルピロリドン、リン脂質溶液、およびポリエチレングリコールを含んでいる固形製剤を提供する。いくつかの実施形態において、この製剤はγトコフェロールおよびアスコルビン酸パルミテートの１つまたは両方をさらに含んでいる。さらなる実施形態において、ヒト被験体における眼疾患を治療するための方法であって、ヒト被験体における眼疾患を治療するに有効な量のラパマイシンを含有している所定容量の固形製剤を、局所的な送達または眼周囲送達によってヒト被験体の眼に投与する工程を包含している、方法が提供される。いくつかの実施形態において、眼疾患は、加齢黄斑変性症、黄斑浮腫、またはドライアイである。いくつかの実施形態において、固形製剤中の有効な量のラパマイシンは、少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、または少なくとも８週間の長期間、ヒト被験体における眼疾患を治療するに有効である。
２％のラパマイシンの、エタノールおよびＰＥＧ４００の溶液（４０μＬ）、１．４７％のラパマイシンの、エタノールおよびＰＥＧ４００の溶液（４０μＬ）、または１．３８％のラパマイシンの、エタノールおよびＰＥＧ４００の溶液（４０μＬ）、あるいは４％のラパマイシンの、エタノールおよびＰＥＧ４００の溶液（２０μＬ）を結膜下に注入してから、１４日目、３０日目、６０日目、および９０日目のウサギの眼の網膜の脈絡膜の組織におけるラパマイシンの平均レベル（ｎｇ／ｇ）を示す図である。 ２％のラパマイシンの、エタノールおよびＰＥＧ４００の溶液（６μＬ）、または１．４７％のラパマイシンの、エタノールおよびＰＥＧ４００の溶液（８．５μＬ）を硝子体内に注入してから、３日目、１４日目、３０日目、４５日目および６０日目におけるウサギの眼の網膜の脈絡膜の組織におけるラパマイシンのレベル（ｎｇ／ｇ）を示す図である。 ２％のラパマイシンの、エタノールおよびＰＥＧ４００の溶液（３０μＬ）を、結膜下またはテノン嚢下のどちらかに注入してから、３日目、７日目、１４日目、３０日目、６０日目および９０日目の全血に存在するラパマイシンの濃度（ｎｇ／ｍＬ）（Ａ）、強膜に存在するラパマイシンの濃度（ｎｇ／ｇ）（Ｂ）、網膜の脈絡膜に存在するラパマイシンの濃度（ｎｇ／ｇ）（Ｃ）、硝子体液に存在するラパマイシンの濃度（ｎｇ／ｍＬ）（Ｄ）を示す図である。 ２％のラパマイシンの溶液の一滴（約４０μＬ）を点眼（ｏｎｅ ｅｙｅ ｄｒｏｐ）によって局所的に投与した後の、ウサギの眼の組織または液体に存在するラパマイシンの濃度を示す図である。 ０．０７％のラパマイシンの溶液の点眼による局所的な投与後の、ウサギの眼の組織または液体に存在するラパマイシンの濃度を示す図である。 ０．０９％のラパマイシンの溶液の点眼による局所的な投与後の、ウサギの眼の組織に存在するラパマイシンの濃度（ｎｇ／ｇ）を示す図である。 フォーサル（ｐｈｏｓａｌ）、カプムル（ｃａｐｍｕｌ）、チロキサポールおよび水を含んでいる０．０８％のラパマイシンの溶液の点眼による局所的な投与後の、眼の組織または液体に存在するラパマイシンの濃度（ｎｇ／ｇまたはｎｇ／ｍＬ）を示す図である。 クレモフォール（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）、カプムル、エタノールおよび水を含んでいる０．１７％のラパマイシンの溶液の点眼による局所的な投与後の、眼の組織または液体に存在するラパマイシンの濃度（ｎｇ／ｇまたはｎｇ／ｍＬ）を示す図である。 ０．５％、１．０％または４．０％のラパマイシンを含んでいる非水性溶液の点眼による局所的な投与後の、眼の組織または血液に存在するラパマイシンの濃度（ｎｇ／ｇまたはｎｇ／ｍＬ）を示す図である。 約０．２％のラパマイシンを含んでいる非水性溶液または水性溶液の点眼による局所的な投与後の、眼の組織または血液に存在するラパマイシンの濃度（ｎｇ／ｇまたはｎｇ／ｍＬ）を示す図である。 約０．２％のラパマイシンを含んでいる非水性溶液または水性溶液の点眼による局所的な投与後の、眼の組織または血液に存在するラパマイシンの濃度（ｎｇ／ｇまたはｎｇ／ｍＬ）を示す図である。 約０．２％のラパマイシンを含んでいる非水性溶液の点眼による局所的な投与後の、眼の組織または液体に存在するラパマイシンの濃度（ｎｇ／ｇまたはｎｇ／ｍＬ）を示す図である。 約０．６％のラパマイシンを含んでいる液体製剤を硝子体内に投与した後の、眼の組織または液体に存在するラパマイシンの濃度（ｎｇ／ｇまたはｎｇ／ｍＬ）を示す図である。 約１０％のラパマイシンを含んでいる固形製剤を眼周囲に投与した後の、眼の組織または液体に存在するラパマイシンの濃度（ｎｇ／ｇまたはｎｇ／ｍＬ）を示す図である。 約５％のダサチニブ（ｄａｓａｔａｎｉｂ）を含んでいる液体製剤を硝子体内に投与した後の、眼の組織または液体に存在するダサチニブの濃度（ｎｇ／ｇまたはｎｇ／ｍＬ）を示す図である。
本明細書には、被験体（ヒトの被験体または被験体の眼が挙げられるが、これらに限定されない）に対する治療剤の送達に関する、組成物、液体製剤および方法について記載されている。これらの組成物、液体製剤および方法は、眼の疾患および状態を治療、予防、または抑制するか、これらの発症を遅らせるか、あるいは退縮させるために使用され得る。眼の疾患および状態としては、後部の疾患および状態が挙げられるがこれに限定されない。また、後部の疾患および状態としては、脈絡膜血管新生；黄斑変性症；加齢黄斑変性症；（滲出型ＡＭＤおよび萎縮型ＡＭＤ）；網膜血管腫症；慢性のブドウ膜炎；および他の網膜増殖性の状態が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかのバリエーションにおいて、上記組成物、液体製剤および方法は、上述した眼の疾患または状態の治療に使用される。
本明細書には、以下の（１）〜（６）について記載されている。（１）本明細書に記載の組成物、液体製剤および方法を用いて被験体（ヒトの被験体または被験体の眼が挙げられるが、これらに限定されない）に送達され得る治療剤；（２）上記治療剤の送達によって治療、予防、または抑制され得るか、発症を遅らせられ得るか、あるいは退縮され得る疾患および状態；（３）上記治療剤の送達に使用され得る液体製剤；（４）上記液体製剤の送達用の投与経路；（５）治療剤（ラパマイシンが挙げられるが、これに限定されない）の長期間にわたる送達；ならびに（６）上述の組成物および液体製剤を用いた、被験体（ヒトの被験体または被験体の眼が挙げられるが、これらに限定されない）に対するラパマイシンの長期間にわたる送達によって、ＣＮＶおよびＡＭＤを治療することの説明。
本明細書において使用されるとき、用語「約」は、本明細書に記載の方法（例えば実施例に記載の方法）が使用される場合に得られる正確さの度合いを指す。しかし、「約」によって、製剤の成分のある量は、記載されている量の９０〜１１０％であると意図される。
〔治療剤〕
ほとんど一般的に任意の化合物および組成物が、本明細書に記載の組成物、液体製剤および方法に使用するための治療剤であり得る。上記化合物および組成物は、本明細書に記載の疾患および状態を治療、予防、または抑制するか、これらの発症を遅らせるか、あるいは退縮させることに有効であることがこれまでに知られているか、または発見されている化合物および組成物である。
使用され得る治療剤としては、細胞タンパク質のイムノフィリンファミリーに属するメンバーと結合することによって作用する化合物が挙げられる。そのような化合物は、「イムノフィリン結合化合物」として知られている。イムノフィリンに結合する化合物としては、「リムス（limus）」ファミリーの化合物が挙げられるがこれらに限定されない。リムス化合物の例としては、シクロフィリンおよびＦＫ−５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰｓ）（シロリムス（ラパマイシン）およびその水溶性類似物ＳＤＺ−ＲＡＤ（ノバルティス（Novartis））、ＴＡＦＡ−９３（イソテクニカ（Isotechnika））、タクロリムス、エベロリムス、ＲＡＤ−００１（ノバルティス）、ピメクロリムス、テムシロリムス、ＣＣＩ−７７９（ワイエス（Wyeth））、ＡＰ２３８４１（アリアド（Ariad））、ＡＰ２３５７３（アリアド）ならびにＡＢＴ−５７８９（アボットラボラトリーズ（Abbott Laboratories））が挙げられる）が挙げられるがこれらに限定されない。使用され得るリムス化合物の類似物および誘導体としては、米国特許第５，５２７，９０７号明細書；米国特許第６，３７６，５１７号明細書；米国特許第６，３２９，３８６号明細書および米国特許出願公開第０９／９５０，３０７号明細書に記載の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。これらの文献の全体は、参照によって本願に援用される。また、治療剤としては、リムス化合物の類似物、プロドラッグ、塩およびエステルが挙げられる。
本明細書において、以下の用語、ラパマイシン、ラパおよびシロリムスは、交換可能に使用される。
使用され得る他のラパマイシン誘導体としては、７−エピ−ラパマイシン、７−チオメチル−ラパマイシン、７−エピ−トリメトキシフェニル−ラパマイシン、７−エピ−チオメチル−ラパマイシン、７−デメトキシ−ラパマイシン、３２−デメトキシ−ラパマイシン、２−デスメチル−ラパマイシン、ラパマイシンのモノエステル誘導体、ラパマイシンのジエステル誘導体、ラパマイシンの２７−オキシム；ラパマイシンの４２−オキソ類似物、二環式のラパマイシン、ラパマイシンのダイマー；ラパマイシンのシリルエーテル；アリールスルホン酸ラパマイシン、スルホン酸ラパマイシン、３０−デメトキシラパマイシンのモノエステル、３０−デメトキシラパマイシンの３１および４２位におけるジエステル、ならびに以下の文献に記載の他の誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。上記文献は、「Vezina et al., “Rapamycin (AY-22,989), A New Antifungal Antibiotic. I. Taxonomy Of The Producing Streptomycete And Isolation Of The Active Principle” J. Antibiot. (Tokyo) 28:721-726 (1975)」；「 Sehgal et al., “Rapamycin (AY-22,989), A New Antifungal Antibiotic. II. Fermentation, Isolation And Characterization” J. Antibiot. (Tokyo) 28:727-732 (1975)」；「Sehgal et al., “Demethoxyrapamycin (AY-24,668), A New Antifungal Antibiotic” J. Antibiot. (Tokyo) 36:351-354 (1983)」；「Paiva et al., “Incorporation Of Acetate, Propionate, And Methionine Into Rapamycin By Streptomycetes hygroscopicus” J Nat Prod 54:167-177 (1991)」国際公開第９２／０５１７９号パンフレット；欧州特許第４６７６０６号明細書； 米国特許第５，０２３，２６２号明細書（Caufieldらの“Hydrogenated Rapamycin Derivatives”）；米国特許第５，１２０，７２５号明細書（Kao et alらの“Bicyclic Rapamycins”）；米国特許第５，１２０，７２７号明細書（Kaoらの“Rapamycin Dimers”）；米国特許第５，１２０，８４２号明細書（Failliらの“Silyl Ethers Of Rapamycin”）；米国特許第５，１７７，２０３（Failliらの“Rapamycin 42-Sulfonates And 42-(N-carboalkoxy) Sulfamates Useful As Immunosuppressive Agents”）;「Nicolaou et al., “Total Synthesis Of Rapamycin” J. Am. Chem. Soc. 115: 4419-4420 (1993)」；「Romo et al, “Total Synthesis Of (-) Rapamycin Using An Evans-Tishchenko Fragment Coupling” J. Am. Chem. Soc. 115:7906-7907 (1993)」；および「Hayward et al, “Total Synthesis Of Rapamycin Via A Novel Titanium-Mediated Aldol Macrocyclization Reaction” J. Am. Chem. Soc., 115:9345-9346 (1993)」であり、これらの文献の全体が参照によって本願に援用される。
化合物のリムスファミリーは、眼の疾患および状態（脈絡膜血管新生が挙げられる）を治療、予防、または抑制するか、これらの発症を遅らせるか、あるいは退縮させるために、上記組成物、液体製剤および方法に使用され得る。化合物のリムスファミリーは、ＡＭＤ（滲出型ＡＭＤが挙げられる）を予防、治療、または抑制するか、これの発症を遅らせるか、あるいは退縮させるために使用され得る。ラパマイシンならびにラパマイシンの誘導体および類似物は、血管新生に関連する眼の疾患および状態（滲出型ＡＭＤが挙げられる）を予防、治療、または抑制するか、これらの発症を遅らせるか、あるいは退縮させるために使用され得る。ラパマイシンは、ＡＭＤいくつかのバリエーションにおいて、化合物のリムスファミリーに属するメンバーまたはラパマイシンは、滲出型ＡＭＤ、または血管新生に関連する眼の疾患および状態（脈絡膜血管新生が挙げられる）を治療するために使用される。
使用され得る他の治療剤としては、以下の特許文献および刊行物に開示されている治療剤が挙げられる。上記特許文献および刊行物は、参照によってその全体が本願に援用される、国際公開第号パンフレット（公開日：２００４年４月１日、発明の名称：Method of inhibiting choroidal neovascularization、譲受人：ペンシルバニア大学の受託者）；米国特許第５，３８７，５８９号明細書（発行日：１９９５年２月７日、発明の名称：Method of Treating Ocular Inflammation、発明者：Prassad Kulkarni、譲受人：ユニバーシティーオブルイビルリサーチファンデーション（Louisville Research Foundation））；米国特許第６，３７６，５１７号明細書（発行日：２００３年４月３２日、発明の名称：Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders、譲受人：ＧＰＩ ＮＩＬホールディングス（Holdings））；国際公開第２００４／０２８４７７号パンフレット（公開日：２００４年４月８日、発明の名称：Method subretinal administration of therapeutics including steroids: method for localizing pharmadynamic action at the choroid and retina; and related methods for treatment and or prevention of retinal diseases、譲受人：インノルクス（Innorx）インク）；米国特許第６，４１６，７７７号明細書（発行日：２００２年７月９日、発明の名称：Ophthalmic drug delivery device、譲受人：アルコンユニバーサル（Alcon Universal）エルティーディー）；米国特許第６，７１３，０８１号明細書（発行日：２００４年３月３０日、発明の名称：Ocular therapeutic agent delivery device and methods for making and using such devices、譲受人：保健社会福祉省）；米国特許第５，１００，８９９号明細書（発行日：１９９２年３月３１日、発明の名称：Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof）である。
使用され得る他の治療剤としては、ピロリジン、ジチオカルバメート（ＮＦκＢ阻害剤）；スクアラミン；ＴＰＮ４７０類似物およびフマギリン；ＰＫＣ（プロテインキナーゼＣ）阻害剤；Ｔｉｅ−１およびＴｉｅ−２キナーゼ阻害剤；ＶＥＧＦ受容体キナーゼの阻害剤；プロテオソーム阻害剤（例えば、ベルケード（Velcade）（商標）（注入用のボルテゾミブ；ラニブズマブ（ルセンティス（Lucentis）（商標））および同じ標的に対する他の抗体）；ペガプタニブ（マキュゲン（Macugen）（商標）））；ビトロネクチン受容体アンタゴニスト（例えば、ビトロネクチン受容体型インテグリンの環状ペプチドアンタゴニスト）；α−ｖ／β−３インテグリンアンタゴニスト；α−ｖ／β−１インテグリンアンタゴニスト；チアゾリジンジオン（例えば、ロシグリタゾンまたはトログリタゾン）；インターフェロン（γインターフェロン、あるいはデキストランおよび金属の配位を利用することによってＣＮＶに標的化されたインターフェロンが挙げられる）；色素上皮由来因子（ＰＥＤＦ）；エンドスタチン；アンジオスタチン；トゥミスタチン；カンスタチン；アネコルターブアセテート；アセトニド；トリアムシノロン；テトラチオモリブデン酸塩；血管形成因子（ＶＥＧＦ発現を標的とするリボザイムが挙げられる）のＲＮＡサイレンシングまたはＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）；アキュタン（Accutane）（商標）（１３−シス レチノイン酸）；ＡＣＥ阻害剤（キノプリル、カプトプリルおよびペリンドズリルが挙げられるが、これらに限定されない）；ｍＴＯＲ（哺乳類におけるラパマイシンの標的）の阻害剤；３−アミノチアリドミノ；ペントオキシフィリン；２−メトキシエストラジオール；コルチシン；ＡＭＧ−１４７０；シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えばネパフェナク、ロフェコキシブ、ジクロフェナ、ロフェコキシブ、ＮＳ３９８、セレコキシブ、ビオックス（vioxx）および（Ｅ）−２−アルキル−２（４−メタンスルフォニルフェニル）−１−フェニルエテン；ｔＲＮＡ合成修飾因子；金属プロテアーゼ１３阻害剤；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤；カリウムチャネル遮断剤；エンドレペリン；６−チオグアニンのプリン類似物；環状ペルオキシド ＡＮＯ−２；（組換え）アルギニンデイミナーゼ；エピガロカテキン−３−ガレート；セリバスタチン；スラミンの類似物；ＶＥＧＦ捕捉分子；アポトーシス阻害剤；光線力学療法（ＰＤＴ）とともに使用され得るビスジン（Visudyne）（商標）、ｓｎＥＴ２および他の感光剤；肝細胞成長因子の阻害剤（当該成長因子またはその受容体に対する抗体、ＨＧＦの切詰めバージョンであるｃ−ｍｅｔ チロシンキナーゼの小分子阻害剤（例えばＮＫ４））が挙げられる。
いくつかのバリエーションにおいて、上記治療剤はＢＣＲ／ＡＢＬ阻害剤である。いくつかのバリエーションにおいて、上記治療剤はＳｒｃファミリーチロシンキナーゼ阻害剤である。いくつかのバリエーションにおいて、上記治療剤はＢＣＲ／ＡＢＬおよびＳｒｃファミリーチロシンキナーゼの二元の阻害剤である。いくつかのバリエーションにおいて、ＢＣＲ／ＡＢＬおよびＳｒｃファミリーチロシンキナーゼの二元の上記阻害剤は、ダサチニブ（すなわち、ＢＭＳ−３５４８２５、スプリセル（Sprycel）（登録商標）、またはＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−［［６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボキシアミド一水和物）もしくはこれらの誘導体、類似物、または薬学的に受容可能な塩もしくはエステルである。いくつかのバリエーションにおいて、ダサチニブは、眼疾患を治療、予防、または抑制するか、眼疾患の発症を遅らせるか、あるいは退縮させることに使用される。いくつかのバリエーションにおいて、上記眼疾患は加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）である。いくつかのバリエーションにおいて、上記ＡＭＤは滲出型ＡＭＤである。いくつかのバリエーションにおいて、上記ＡＭＤは萎縮型ＡＭＤである。いくつかのバリエーションにおいて、上記眼疾患は黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫が挙げられるが、これに限定されない）である。
使用され得る他の治療剤としては、抗炎症剤（非ステロイド系の抗炎症剤およびステロイド系の抗炎症剤が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられる。いくつかのバリエーションにおいて、液体製剤に使用され得る活性剤は、ａｃｅ阻害剤、内在性のサイトカイン、基底膜に影響を与える作用物質、内皮細胞の成長に影響を与える作用物質、アドレナリン作用性のアゴニストもしくは遮断剤、コリン作用性のアゴニストまたは遮断剤、アルドースリダクターゼ阻害剤、鎮痛剤、麻酔剤、抗アレルギー剤、抗菌剤、抗高血圧剤、昇圧剤、抗原虫剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗感染剤、抗腫瘍剤、代謝拮抗剤、および抗血管新生剤である。
使用され得るステロイド系の治療剤としては、２１−アセトキシプレグネノロン、アルコメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベータメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノル、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾル、デフラザコルト、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドネート、エノキソロン、フルアザコルト、フルクロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオキノロンアセトニド、フルオキオノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロンアセテート、フルプレドニデンアセテート、フルプレドニソロン、フルランドレノリド、フルチカゾンプロピオネート、フォルモコルタル、ハルシノニド、ハロベタゾールプロピオネート、ハロメタゾン、ハロプレドンアセテート、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノールエタボネート、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロエート、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン ２５−ジエチルアミノ−アセテート、プレドニゾロン ナトリウムホスフェート、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、およびこれらの任意の誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかのバリエーションにおいて、コルチゾン、デキサメタゾン、フルオシノロン、ヒドロコルチゾン、メチルプレゾニドロン、プレドニゾロン、プレドニゾンもしくはトリアムシノロン、またはこれらの誘導体が使用され得る。上記液体製剤としては、２つ以上のステロイド系の治療剤の組合せが挙げられ得る。
非限定的な１つの例において、ステロイド系の上記治療剤は、上記液体製剤の重量の約０．０５％〜約５０％を構成し得る。他の非限定的な例において、ステロイドは、上記液体製剤の重量の約０．０５％〜約１０％、約１０％〜約２０％、約３０％〜約４０％、または約４０％〜約５０％を構成している。
使用され得る治療剤の他の非限定的な例としては、麻酔剤、鎮痛剤、細胞輸送／移動インペンディング（impending）剤（例えば、コルチシン、ビンクリスチン、サイトカラシンＢおよび関連化合物）；炭酸アンヒドラーゼ阻害剤（例えば、アセタゾールアミド、メタゾールアミド、ジクロルフェンアミド、ジアモックスおよび神経保護剤（例えば、ニモジピンおよび関連化合物））；抗生剤（例えば、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、セファレキシン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、リファンピシン、シプロフロキサシン、アミノシド、ゲンタマイシン、エリスロマイシンおよびペニシリン、キノロン、セフタジジム、バンコマイシンイミペネム）；抗真菌剤（例えば、アンフォテリシンＢ、フルコナゾール、ケトコナゾールおよびミコナゾール）；抗菌剤（例えば、スルホンアミド、スルファジアジン、スルファセタミド、スルファメチゾールおよびスルフィソキサゾール、ニトロフラゾンおよびプロピオン酸ナトリウム）；抗ウイルス剤（例えば、イドクスウリジン、トリフルオロチミジン、トリフルオロウリジン、アシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、インターフェロン、ＤＤＩ、ＡＺＴ、フォスカメット、ビダラジン、イルバビリン、プロテアーゼ阻害剤および抗サイトメガロウイルス剤）；抗アレルギー剤（例えば、ナトリウムクロモグリケート、アンタゾリン、メタピリリン、クロルフェニラミン、セチリジン、ピリラミンおよびプロフェンピリダミン）；合成グルコルチコイド、合成電解質コルチコイド、およびコレステロール代謝物（ＤＨＥＡ、プロゲステロン、エストロゲン）に由来するより一般的なホルモンの形態；非ステロイド系の抗炎症剤（例えば、サリチレート、インドメタシン、イブプロフェン、ジクロフェナク、フルビプロフェン、ピロキシカムおよびＣＯＸ２阻害剤）；抗腫瘍剤（例えば、カルムスチン、シスプラチン、フルオロウラシル、アドリアマイシン、アスパラギナーゼ、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シクロフォスファミド、シクロスポリン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドクソルビシン、エストラムスチン、エトポシド、エトレチネート、フィルグラスチン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フロルキシメステロン、フルタミド、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イフォスファミド、ロイプロリド、レバミゾール、リムスチン、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、ミトマイシン、ミトタン、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、サルグラモスチン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、タキソール、テニポシド、チオグアニン、ウラシルマスタード、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデンシン）；免疫学的薬剤（例えば、ワクチンおよび免疫刺激剤）；インスリン、カルシトニン、パラチロイドホルモン、パラチロイドペプチドおよびバソプレシン視床下部放出因子；βアドレナリン作用性遮断剤（例えば、チモロール、レボブノロールおよびベータキソロール）；サイトカイン、インターロイキンおよび成長因子、上皮成長因子、線維芽細胞成長因子、血小板由来成長因子、形質転換成長因子β、毛様体神経栄養因子、グリア由来栄養因子、ＮＧＦ、ＥＰＯ、ＰＬＧＦ、脳神経成長因子（ＢＮＦＧ）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、ならびに当該成長因子に対するモノクロナル抗体またはそれらの断片；抗炎症剤（例えば、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、フルオシノロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、フルオロメトロン、ベータメタゾンおよびトリアムシノロン）；充血緩和剤（例えば、フェニレフリン、ナファゾリンおよびテトラヒドラゾリン）；縮瞳剤および抗コリンエステラーゼ（例えば、ピロカルピン、カルバコール、ジ−イソプロピルフルオロホスフェート、ホスホリンヨウ素および臭化デメカリウム）；散瞳剤（例えば、アトロピンサルフェート、シクロペントレート、ホマトロピン、スコポラミン、トロピカミド、ユーカトロピン）；交感神経興奮剤（例えば、エピネフリン）、ならびに血管収縮剤および血管拡張剤、抗凝固剤（例えば、ヘパリン、アンチフィブリノゲン、フィブリノリシン、抗凝固アクチベース）、抗糖尿病薬（アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、トラザミド、トルブタミド、インスリンおよびアルドースリダクターゼを阻害する阻害剤、ホルモン、ペプチド、核酸、糖、脂質、糖脂質、糖タンパク質ならびに他の巨大分子（内分泌ホルモン（例えば、下垂体製剤、インスリン、インスリン関連成長因子、チロイド、成長ホルモン）が挙げられる）；熱ショックタンパク質；免疫応答修飾因子（例えば、ムラミルジペプチド、シクロスポリン、インターフェロン（α、βおよびγ−インターフェロンが挙げられる）、インターロイキン２、サイトカイン、ＦＫ５０６（エポキシ−ピリド−オキサアズシクロトリコシン−テトロン、タクロリムスとしても知られている）、腫瘍壊死因子、ペントスタチン、チモペンチン、形質転換因子β２、エリスロポエチン）；抗新生タンパク質（例えば、抗ＶＥＧＦ、インターフェロン）、抗体（モノクロナル抗体、ポリクロナル抗体、ヒト化抗体など）もしくは抗体断片、オリゴアプタマー、アプタマーおよび遺伝子断片（オリゴヌクレオチド、プラスミド、リボザイム、スモールインターフェレンスＲＮＡ（ＳｉＲＮＡ）、核酸断片、ペプチド）、免疫調節因子（例えば、エンドキサン、サリドマイド、タモキシフェン）；抗血栓溶解剤および抗血管拡張剤（例えば、ｒｔＰＡ、ウロキナーゼ、プラスミン）；一酸化窒素供与体、核酸、デキサメタゾン、シクロスポリンＡ、アザチオプリン、ブレキナール、ガスペリムス、６−メルカプトプリン、ミゾリビン、ラパマイシン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、葉酸類似物（例えば、デノプテリン、エダトレキセート、メトトレキセート、ピリトレキシム、プテロプテリン、トムデックス（Tomudex）（登録商標）、トリメトレキセート）、プリン類似物（例えば、クラドリビン、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チアグアニン）、ピリミジン類似物（例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ドキシフリジン、エミテフール、エノシタビン、フロクスウリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、テガフール）、フルオシノロン、トリアミノロン、アネコルテーブ（anecortave）アセテート、フルオロメトロン、メドリゾン、およびプレドニスロンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかのバリエーションにおいて、免疫抑制剤はデキサメタゾンである。いくつかのバリエーションにおいて、免疫抑制剤はシクロスポリンＡである。
いくつかのバリエーションにおいて、上記製剤は１つ以上の治療剤の組合せを含んでいる。
本明細書に記載の製剤に使用され得る治療剤の非限定的な他の例としては、抗菌剤；合成抗菌剤；抗真菌性の抗生剤；合成抗真菌剤；抗腫瘍剤、抗生剤および類似物；代謝拮抗剤；炎症剤（ステロイド系の炎症剤および非ステロイド系の炎症剤）が挙げられる。上記抗菌剤は、例えば、アミノグリコシド（例えば、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、フォルチミシン、ゲンタマイシン、イセパミシン、カナマイシン、ミクロノミシン、ネオマイシン、ネオマイシン アンデシレネート、ネチルミシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソミシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、トロスペクトマイシン）、アンフェニコール（例えば、アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、チアンフェニコール）、アンサマイシン（例えば、リファミド、リファムピン、リファマイシンｓｖ、リファペンチン、リファキシミン）、Ｐ−ラクタム（例えば、カルバセフェム（例えば、ロラカルベフ）、カルバペネム（例えば、ビアペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム）、セファロスポリン（例えば、セファクロール、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セフカペンピボキシル、セフクリジン、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメト、セフィキシム、セフィネノキシム、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォチアム、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピローム、セフポドキシム プロキセチル、セフプロジル、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファセトリル ナトリウム、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロスポリン、セファロシン、セファピリン ナトリウム、セフラジン、ピブセファレキシン）、セファマイシン（例えば、セフブペラゾン、セフィネタゾール、セフミノクス、セフォテタン、セフォキシチン）、モノバクタム（例えば、アズトレオナム、カルモナム、チゲモナム）、オキサセフェム、フロモキセフ、モキサラクタム）、ペニシリン（例えば、アンジノシリン、アンジノシリン ピボキシル、アモキシシリン、アンピシリン、アパルシリン、アスポキシシリン、アジドシリン、アズロシリン、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリン ナトリウム、カルベニシリン、カリンダシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、シクラシリン、ジクロキサシリン、エピシリン、フェンベニシリン、フロキサシリン、ヘタシリン、レナンピシリン、メタンピシリン、メチシリン ナトリウム、メズロシリン、ナフシリン ナトリウム、オキサシリン、ペナメシリン、ペネタメートヨウ化水素酸塩、ペニシリンｇ ベネタミン、ペニシリンｇ ベンザチン、ペニシリンｇ ベンズヒドリルアミン、ペニシリンｇ カルシウム、ペニシリンｇ ヒドラバミン、ペニシリンｇ カリウム、ペニシリンｇ プロカイン、ペニシリンｎ、ペニシリンｏ、ペニシリンｖ、ペニシリンｖ ベンザチン、ペニシリンｖ ヒドラバミン、ペニメピサイクリン、フェネチシリン カリウム、ピペラシリン、ピバンピシリン、プロピシリン、キナシリン、スルベニシリン、サルタミシリン、タランピシリン、テモシリン、チカルシニンン）、リチペネム、リンコサミド（例えば、シリンダマイシン、リンコマイシン）、マクロライド（例えば、アジスロマイシン、カルボマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、エリスロマイシンアシストレート、エリスロマイシンエストレート、エリスロマイシングルコヘプトネート、エリスロマイシンラクトビオネート、エリスロマイシンプロピオネート、エリスロマイシンステアレート、ジョサマイシン、ロイコマイシン、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、プリマイシン、ロキタマイシン、ロサラマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、トロレアンドマイシン）、ポリペプチド（例えば、アンフォマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エンデュラシジン、エンビオマイシン、フサフンギン、グラミシジンｓ、グラミシジン、ミカマイシン、ポリミキシン、プリスチナマイシンン、リストセチン、テイコプラニン、チオストレプトン、チュベラクチノマイシン、チロシジン、チロスリシン、バンコマイシン、ビオマイシン、バージニアマイシン、亜鉛バシトラシン）、テトラサイクリン（例えば、アピサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、グアメサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ピパサイクリン、ロリテトラサイクリン、サンサイクリン、テトラサイクリン）、および他のもの（例えば、シクロセリン、ムピロシン、チュベリン）である。上記合成抗菌剤は、例えば、２，４−ジアミノピリミジン（例えば、ブロジモプリム、テトロクソプリム、トリメトプリム）、ニトロフラン（例えば、フラルタドン、フラゾリウムクロライド、ニフラデン、ニフラテル、ニフルフォリン、ニフルピリノール、ニフルプラジン、ニフルトイノール、ニトロフラントイン）、キノロンおよび類似物（例えば、シノキサシン、シプロフラクサシン、クリナフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、フルメキン、グレパフロキサシン、ロメフロキサシン、ミロキサシン、ナジフロキサシン、ナリジキシン酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキソリン酸、パズフロキサン、ペフロキサシンン、ピペミド酸、ピロミド酸、ロソキサシン、ルフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン）、スルホンアミド（例えば、アセチルスルファメトキシピラジン、ベンジルスルファミド、クロラミンｂ、クロラミンｔ、ジクロラミンｔ、ｎ２−ホルミルスルフィソミジン、ｎ４−β−ｄ−グルコシルスルファニルアミド、マフェニド、４’−（メチルスルファモイル）スルファニルアニリド、ノプリルスルファミド、フタリルスルファセタミド、フタリルスルファチアゾール、サラゾスルファシミジン、スクシニルスルファチアゾール、スルファベンズアミド、スルファセタミド、スルファクロルピリダジン、スルファクリソイジン、スルファシチン、スルファジアジン、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファエチドール、スルファグアニジン、スルファグアノール、スルファレン、スルファロクス酸（sulfaloxic acid）、スルファメラジン、スルファメータ、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメトロール、スルファミドクリソイジン、スルファモキソール、スルファニルアミド、４−スルファニルアミドサリチル酸、ｎ４−スルファニルスルファニルアミド、スルファニルウレア、ｎ−スルファニル−３，４−キシルアミド、スルファニトラン、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファソミゾール、スルファシマジン、スルファチアゾール、スルファチオウレア、スルファトールアミド、スルフィゾミジン、スルフィゾキサゾール）、スルホン（例えば、アセダプソン、アセジアスルホン、アセトスルホンナトリウム、ダプソン、ジアチモスルホン、グルコスルホンナトリウム、ソラスルホン、スクシスルホン、スルファニル酸、ｐ−スルファニルベンジルアミン、スルフォキソンナトリウム、チアゾスルホン）、および他のもの（例えば、クロフォクトール、ヘキセジン、メテンアミン、メテンアミン アンヒドロメチレンシトレート、メテンアミンヒプレート、メテンアミンマンデレート、メテンアミンスルホサリチレート、ニトロキソリン、タウロリジン、キシボモール）である。抗真菌性の上記抗生剤は、例えば、ポリエン（例えば、アンフォテリシンｂ、カンジシジン、デルモスタチン、フィリピン、フンギクロミン、ハキマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ニスタチン、ペシロシン、ペリマイシン）、アザセリン、グリセオフルビン、オリゴマイシン、ネオマイシンアンデシレネート、ピロリントリン、シカニン、チュベルシジン、ビリジンである。上記合成抗真菌剤は、例えば、アリルアミン（例えば、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン）、イミダゾール（例えば、ビフォナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロルミダゾール、クロコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、フルトリマゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール硝酸塩、セルタコナゾール、スルコナゾール、ティオコナゾール）、チオカルバメート（例えば、トルシクレート、トリンデート、トルナフテート）、トリアゾール（例えば、フルコナゾール、イトラコナゾール、セペルコナゾール、テルコナゾール）、アクリソルシン、アモロルフィン、ビフェナミン、ブロモサリチルクロルアニリド、ブクロサミド、プロピオン酸カルシウム、クロルフェネシン、シクロピロックス、クロキシキン、コパラフィネート、ジアメタゾール、ジヒドロクロライド、エキサラルニド（exalarnide）、フルシトシン、ハレタゾール、ヘキセチジン、ロフルカルバン、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオン酸、ピリチオン、サリチルアニリド、プロピオン酸ナトリウム、スルベンチン、テノニトロゾール、トリアセチン、ウジョチオン（ujothion）、ウンデシレン酸、プロピオン酸亜鉛である。上記抗腫瘍剤、抗生剤および類似物は、例えば、アクラシノマイシン、アクチノマイシンｆ１、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カルビシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドクソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、ミトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、チュベルシジン、ジノスタチン、ゾルビシンである。上記代謝拮抗剤は、例えば、葉酸類似物（例えば、デノプテリン、エダトレキセート、メトトレキセート、ピリトレキシム、プテロプテリン、トムデックス（登録商標）、トリメトレキセート）、プリン類似物（例えば、クラドリビン、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン）、ピリミジン類似物（例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ドキシフルウリジン、エミテフール、エノシタビン、フロクスウリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、タガフール）である。ステロイド系の上記炎症剤は、例えば、アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベータメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコルト、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドネート、エノキソロン、フルアザコルト、フルクロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロンアセテート、フルプレドニデンアセテート、フルプレドニソロン、フルランドレノリド、フルチカゾンプロピオネート、フォルモコルタル、ハルシノニド、ハロベタゾールプロピオネート、ハロメタゾン、ハロプレドンアセテート、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、
ロテプレドノールエタボネート、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフルオエート、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン ２５−ジメチルアミノアセテート、プレドニゾロンナトリウムホスフェート、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、チクソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、およびトリアムシノロンヘキサセトニドである。非ステロイド系の上記炎症剤は、例えば、アミノアリールカルボキシル酸の誘導体（例えば、エンフェナム酸、エトフェナメート、フルフェナム酸、イソニキシン、メクロフェナミン酸、メフェナム酸、ニフルム酸、タルニフルメート、テロフェナメート、トルフェナム酸）、アリール酢酸の誘導体（例えば、アセクロフェナク、アセメタシン、アルクロフェナク、アンフェナク、アムトルメチン グアシル、ブロムフェナク、ブフェキサマク、シンメタシン、クロピラク、ジクロフェナク ナトリウム、エトドラク、フェルビナク、フェンクロジン酸（fenclozic acid）、フェンチアザク、グルカメタシン、イブフェナク、インドメタシン、イソフェゾラク、イソキセパク、ロナゾラク、メチアジン酸、メフェゾラク、オキサメタシン、ピラゾラク、プログルメタシン、スリンダク、チアラミド、トルメチン、トロペシン、ゾメピラク）、アリールブチル酸の誘導体（例えば、ブマジゾン、ブチブフェン、フェンブフェン、キセンブシン）、アリールカルボキシル酸（例えば、クリダナク、ケトロラク、チノリジン）、アリールプロピオン酸の誘導体（例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ブクロクス酸（bucloxic acid）、カプロフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロフェン、オキサプロジン、ピケトプロフェン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、スプロフェン、チアプロフェン酸、キシモプロフェン、ザルトプロフェン）、ピラゾール（例えば、ジフェナミゾール、エピリゾール）、ピラゾロン（例えば、アパゾン、ベンズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、モラゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピペブゾン、プロピフェナゾン、ラミフェナゾン、スキシブゾン、チアゾリノブタゾン）、サリチル酸の誘導体（例えば、アセトアミノサロール、アスピリン、ベノリレート、ブロモサリゲニン、カルシウムアセチルサリチレート、ジフニサル、エテルサレート、フェンドサル、ゲンチシン酸、グリコールサリチレート、イミダゾールサリチレート、リジンアセチルサリチレート、メサラミン、モルホリンサリチレート、１−ナフチルサリチレート、オルサラジン、パルサルミド、フェニルアセチルサリチレート、フェニルサリチレート、サラセタミド、サリチルアミド ｏ−酢酸、サリチルスルホン酸、サラサレート、スルファサラジン）、チアジンカルボキシアミド（例えば、アンピロキシカム、ドロキシカム、イソキシカム、ロモキシカム、ピロキシカム、テノキシカム）、ε−アセタミドカプロン酸、ｓ−アデノシルメチオニン、３−アミノ−４−ヒドロキシブチル酸、アミキセトリン、ベンダザク、ベンジダミン、ａ−ビサボロール、ブコロム、ジフェンピラミド、ジタゾール、エモルファゾン、フェプラジノール、グアイアズレン、ナブメトン、ニメスリド、オキサセプロール、パラニリン、ペリソキサル、プロカゾン、スーパーオキシドジムスターゼ、テニダップ、およびジロイトンである。
また、他の治療剤および治療法と組み合わせて使用され得る上記治療剤としては、血管新生または新血管形成、特にＣＮＶを治療、予防、または抑制するか、これらの発症を遅らせるか、あるいは退縮させるために有用な薬剤および治療法が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかのバリエーションにおいて、血管新生または新血管形成、特にＣＮＶの退縮を治療するために、付加的な薬剤または治療法が使用される。そのような付加的な薬剤および治療法の非限定的な例としては、ピロリジン、ジチオカルバメート（ＮＦκＢ阻害剤）；スクアラミン；ＴＰＮ４７０類似物およびフマギリン；ＰＫＣ（プロテインキナーゼＣ）阻害剤；Ｔｉｅ−１およびＴｉｅ−２キナーゼ阻害剤；ＶＥＧＦ受容体キナーゼの阻害剤；プロテオソーム阻害剤（例えば、ベルケード（Velcade）（商標）（注入用のボルテゾミブ；ラニビズマブ（ルセンティス（商標））および同じ標的に対する他の抗体）；ペガプタニブ（マキュゲン（商標）））；ビトロネクチン受容体型アンタゴニスト（例えば、ビトロネクチン受容体型インテグリンの環状ペプチドアンタゴニスト）；α−ｖ／β−３インテグリンアンタゴニスト；α−ｖ／β−１インテグリンアンタゴニスト；チアゾリジンジオン（例えば、ロシグリタゾンまたはトログリタゾン）；インターフェロン（γインターフェロン、あるいはデキストランおよび金属の配位を利用することによってＣＮＶに標的化されたインターフェロンが挙げられる）；色素上皮由来因子（ＰＥＤＦ）；エンドスタチン；アンジオスタチン；トゥミスタチン；カンスタチン；アネコルターブアセテート；アセトニド；トリアムシノロン；テトラチオモリブデン酸塩；血管形成因子（ＶＥＧＦ発現を標的とするリボザイムが挙げられる）のＲＮＡサイレンシングまたはＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）；アキュタン（商標）（１３−シス レチノイン酸）；ＡＣＥ阻害剤（キノプリル、カプトプリルおよびペリンドズリルが挙げられる）；ｍＴＯＲ（哺乳類におけるラパマイシンの標的）の阻害剤；３−アミノチアリドミド；ペントキシフィリン；２−メトキシエストラジオール；コルチシン；ＡＭＧ−１４７０；シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えばネパフェナク、ロフェコキシブ、ジクロフェナク、ロフェコキシブ、ＮＳ３９８、セレコキシブ、ビオックスおよび（Ｅ）−２−アルキル−２（４−メタンスルフォニルフェニル）−１−フェニルエテン）；ｔＲＮＡ合成修飾因子；金属プロテアーゼ１３阻害剤；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤；カリウムチャネル遮断剤；エンドレペリン；６−チオグアニンのプリン類似物；環状ペルオキシド ＡＮＯ−２；（組換え）アルギニンデイミナーゼ；エピガロカテキン−３−ガレート；セリバシタチン；スラミンの類似物；ＶＥＧＦ捕捉分子；肝細胞成長因子の阻害剤（当該成長因子またはその受容体に対する抗体、ＨＧＦの切詰めバージョンであるｃ−ｍｅｔ チロシンキナーゼの小分子阻害剤（例えばＮＫ４））；アポトーシス阻害剤；光線力学療法（ＰＤＴ）とともに使用され得るビスジン（商標）、ｓｎＥＴ２および他の感光剤；ならびにレーザ光凝固装置が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかのバリエーションにおいて、上記治療剤は他の治療剤と組み合わせて使用される。いくつかのバリエーションにおいて、上記治療剤はベルテポルフィン（ビスジン（商標））と組み合わせて使用される。いくつかのバリエーションにおいて、上記治療剤は血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）と組み合わせて使用される。いくつかのバリエーションにおいて、上記治療剤は血管内皮成長因子−Ａ（ＶＥＧＦ−Ａ）と組み合わせて使用される。いくつかのバリエーションにおいて、ＶＥＧＦの阻害剤は、ＶＥＧＦ捕捉分子（リジェネロン ファーマシューティカル（Regeneron Pharmaceticals）によって開発されたＶＥＧＦトラップが挙げられるが、これに限定されない）である。いくつかのバリエーションにおいて、ＶＥＧＦの阻害剤は、ＶＥＧＦに標的化された抗体またはこれらの断片である。いくつかのバリエーションにおいて、ＶＥＧＦに標的化された抗体またはこれらの断片は、ベバシズマブ（すなわちアバスチン（Avastin）（商標））である。いくつかのバリエーションにおいて、ＶＥＧＦに標的化された抗体またはこれらの断片は、ラニビズマブ（すなわちルセンティス（商標））である。いくつかのバリエーションにおいて、上記治療剤はリムス化合物であり得る。いくつかのバリエーションにおいて、上記治療剤は、ラパマイシン、またはこれらの類似物もしくは誘導体（「治療剤」の項に記載のものが挙げられる）であり得る。いくつかのバリエーションにおいて、上記治療剤はラパマイシンである。いくつかのバリエーションにおいて、上記治療剤はダサチニブである。
いくつかのバリエーションにおいて、上記治療剤は、リムス化合物（例えば、ラパマイシン、またはこれらの類似物もしくは誘導体（「治療剤」の項に記載ののものが挙げられる）、ならびに他の治療剤（例えば、ラニビズマブ（すなわちルセンティス（商標）））である。いくつかのバリエーションにおいて、上記治療剤は、リムス化合物（例えば、ラパマイシン、またはこれらの類似物もしくは誘導体（「治療剤」の項に記載のものが挙げられる）、ならびに他の治療剤は、ラニビズマブ（すなわちルセンティス（商標））またはベバシズマブ（すなわちアバスチン（商標））である。また、ヒトの被験体における滲出型ＡＭＤを治療または予防する方法が提供される。当該方法は、治療剤および他の治療剤を含んでいる液体製剤の投与を包含している。当該治療剤は、例えば、ラパマイシン、またはこれらの類似物もしくは誘導体（「治療剤」の項に記載のものが挙げられる）、ならびに他の治療剤（例えば、ラニビズマブ（すなわちルセンティス（商標））、ベバシズマブ（すなわちアバスチン（商標））またはＶＥＧＦトラップ）である。いくつかのバリエーションにおいて、ヒトの被験体における滲出型ＡＭＤを治療または予防する方法は、ラパマイシン、ならびにラニビズマブ（すなわちルセンティス（商標））、ベバシズマブ（すなわちアバスチン（商標））またはＶＥＧＦトラップを含んでいる液体製剤の投与を包含している。いくつかのバリエーションにおいて、ラパマイシン、ならびにラニビズマブ（すなわちルセンティス（商標））、ベバシズマブ（すなわちアバスチン（商標））またはＶＥＧＦトラップを含んでいる上記液体製剤は、硝子体内、結膜下、テノン嚢下（subtenonally）または局所的に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は硝子体内に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、ルセンティスまたはアバスチンの総量は、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、または約０．７ｍｇのうちのいずれかである。いくつかのバリエーションにおいて、ルセンティスまたはアバスチンの総量は、０．３ｍｇまたは０．５ｍｇである。
いくつかのバリエーションにおいて、他の治療剤と組み合わせて使用される上記治療剤は、当該他の治療剤と、同時に投与（すなわち同時投与）され得るか、連続して投与（すなわち連続投与）され得るか、または独立して投与され得る。いくつかのバリエーションにおいて、上記治療剤および上記他の治療剤は、同一の投与経路によって投与される。いくつかのバリエーションにおいて、上記治療剤および上記他の治療剤の両方は、医師への１回の来診時に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、上記治療剤および上記他の治療剤の両方は、同じ医師の往診時に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、上記治療剤および上記他の治療剤は、医師への１回を超えるの来診時に投与される。
いくつかのバリエーションにおいて、上記治療剤および上記他の治療剤は、同一の投与経路によって投与される。いくつかのバリエーションにおいて、上記治療剤および上記他の治療剤は、異なる投与経路によって投与される、いくつかのバリエーションにおいて、上記治療剤は結膜下投与（結膜下注入が挙げられるが、これに限定されない）によって投与され、上記他の治療剤は硝子体内投与（硝子体内注入が挙げられるが、これに限定されない）によって投与される。いくつかのバリエーションにおいて、上記治療剤は硝子体内投与（硝子体内注入が挙げられるが、これに限定されない）によって投与され、上記他の治療剤は結膜下投与（結膜下注入が挙げられるが、これに限定されない）によって投与される。いくつかのバリエーションにおいて、上記治療剤は結膜下投与（結膜下注入が挙げられるが、これに限定されない）によって投与され、上記他の治療剤はテノン嚢下投与（テノン嚢下注入が挙げられるがこれに限定されない）によって投与される。いくつかのバリエーションにおいて、上記治療剤はテノン嚢下投与（テノン嚢下注入が挙げられるが、これに限定されない）によって投与され、上記他の治療剤は結膜下投与（結膜下注入が挙げられるが、これに限定されない）によって投与される。いくつかのバリエーションにおいて、上記治療剤は硝子体内投与（硝子体内注入が挙げられるが、これに限定されない）によって投与され、上記他の治療剤はテノン嚢下投与（テノン嚢下注入が挙げられるが、これに限定されない）によって投与される。いくつかのバリエーションにおいて、上記治療剤はテノン嚢下投与（テノン嚢下注入が挙げられるが、これに限定されない）によって投与され、上記他の治療剤は硝子体内投与（硝子体内注入が挙げられるが、これに限定されない）によって投与される。いくつかのバリエーションにおいて、上記治療剤は局所的に投与され、上記他の治療剤は結膜下投与、テノン嚢下投与および／または硝子体内投与によって投与される。いくつかのバリエーションにおいて、上記他の治療剤は局所的に投与され、上記治療剤は結膜下投与、テノン嚢下投与および／または硝子体内投与によって投与される。いくつかのバリエーションにおいて、上記治療剤および上記他の治療剤の剤形は同じ（すなわち同一）である。
いくつかのバリエーションにおいて、治療剤の投与および他の治療剤の投与の組合せは、１つまたは両方の治療剤の投与される用量（例えば、用量の体積、用量の濃度または治療剤の量）を低下させる。いくつかのバリエーションにおいて、治療剤および他の治療剤の組合せは、投与期間を伸ばさせるか、もしくは延長させるか、および／または１つもしくは両方の治療剤の投与頻度を低下させる。
いくつかのバリエーションにおいて、上記治療剤はラパマイシンである。いくつかのバリエーションにおいて、上記治療剤はダサチニブである。いくつかのバリエーションにおいて、上記他の治療剤は、ベルテポルフィン、ベバシズマブ、および／またはラニビズマブである。
非限定的なほんの一例として、ラパマイシンの投与によって、ベバシズマブまたはラニビズマブの投与頻度を低下させ得る。非限定的な１つの例において、滲出型ＡＭＤは、１用量、２用量または３用量のアバスチンまたはルセンティスの投与、これに続くラパマイシン単独の投与、またはアバスチンもしくはルセンティスとラパマイシンとの組合せの投与によって治療される。
〔治療、予防、または抑制され得るか、発症を遅らせられ得るか、あるいは退縮され得る疾患および状態〕
本項目には、本明細書に記載の治療剤および製剤、液体製剤ならびに方法を用いて、治療、予防、または抑制され得るか、発症を遅らせられ得るか、あるいは退縮され得る疾患および状態について記載されている。いくつかのバリエーションにおいて、上記疾患または状態は、本明細書に記載の治療剤および製剤、液体製剤、ならびに方法を用いて治療される。特に断りがなければ、実施され得る治療の方法のすべてに関する被験体としては、ヒトの被験体が挙げられると想定されるが、これに限定されない。
本明細書に記載の治療剤および製剤、液体製剤、ならびに方法を用いて治療、予防、または抑制されやすいか、発症を遅らせられやすいか、あるいは退縮されやすい任意の眼の疾患または状態が、一般的に、治療、予防、または抑制され得るか、発症を遅らせられ得るか、あるいは退縮され得る。眼の疾患または状態の例としては、新血管形成と関連する疾患または状態が挙げられるが、これらに限定されない。新血管形成と関連する疾患または状態としては、網膜および／または脈絡膜の新血管形成が挙げられる。
本明細書に記載の製剤、液体製剤および方法を用いて治療、予防、または抑制され得るか、発症を遅らせられ得るか、あるいは退縮され得る、網膜および／または脈絡膜の新血管形成と関連する疾患または状態としては、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、滲出型および萎縮型ＡＭＤ、早発性の網膜症（水晶体後繊維増殖症）、感染に起因する網膜炎または脈絡膜炎、推定眼ヒストプラスマ症、近視性変性、網膜色素線条症および眼外傷が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載の製剤、液体製剤および方法を用いて治療、予防、または抑制され得るか、発症を遅らせられ得るか、あるいは退縮され得る、網膜および／または脈絡膜の新血管形成と関連する疾患または状態としては、弾性線維性仮性黄色腫、血管閉塞症、動脈閉塞症、頚動脈閉塞性疾患、鎌状赤血球貧血、イールズ病、近視、慢性の網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラスマ症、外傷、ポリープ状脈絡膜血管症、レーザ照射後の合併症、特発性の中心性漿液性網脈絡膜症の合併症、脈絡膜の炎症状態の合併症、皮膚潮紅、皮膚潮紅と関連する疾患（遇角の新血管形成）、血管新生緑内障、ブドウ膜炎および慢性のブドウ膜炎、黄斑変性症、増殖性網膜症、ならびに血管結合組織もしくは繊維組織の異常増殖に起因する疾患または状態が挙げられる。血管結合組織または繊維組織の異常増殖としては、糖尿病と関連するか、または関連しない増殖性硝子体網膜症（手術後の増殖性硝子体網膜症が挙げられる）のすべての形態が挙げられる。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記製剤および薬学的製剤は、被験体（ヒトの被験体が挙げられるが、これに限定されない）が眼の疾患または状態になる危険性が高い場合に、当該眼の疾患または状態の治療または発症の遅延のために使用される。疾患または状態になる危険性が高い被験体は、当該疾患または状態が特定の被験体において生じるおそれのある１つ以上の徴候を有する被験体である。いくつかのバリエーションにおいて、滲出型ＡＭＤにかかる危険性の高い被験体は、少なくとも１つの眼において萎縮型ＡＭＤにかかっている被験体である。いくつかのバリエーションにおいて、一方の僚眼において滲出型ＡＭＤにかかる危険性の高い被験体は、他方の眼において滲出型ＡＭＤにかかっている被験体である。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記製剤および薬学的製剤は、ＣＮＶにかかる危険性の高い被験体におけるＣＮＶの予防または発症の遅延（被験体の僚眼におけるＣＮＶの予防または発症の遅延が挙げられるが、これらに限定されない）のために使用される。当該被験体としては、一方の眼においてＡＭＤにかかっている被験体が挙げられるが、これに限定されない。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記製剤および薬学的製剤は、一方の眼において滲出型ＡＭＤにかかっている被験体の僚眼におけるＣＮＶの予防または発症の遅延のために使用される。いくつかのバリエーションにおいて、上記製剤および薬学的製剤は、リムス化合物（ラパマイシンが挙げられるが、これらに限定されない）を含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、上記製剤および薬学的製剤は、２０／４０以上の視力を有するヒトの被験体に対して、眼周囲（結膜下が挙げられるが、これに限定されない）に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、上記製剤および薬学的製剤は、ヒトの被験体の眼に対して、眼周囲（結膜下が挙げられるが、これに限定されない）に投与され、ここで、当該製剤が投与される眼が２０／４０以上の視力を有している。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記製剤および薬学的製剤は、ＡＭＤの治療、予防または発症の遅延のために使用される。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記製剤および薬学的製剤は、萎縮型ＡＭＤの治療、予防または発症の遅延のために使用される。いくつかのバリエーションにおいて、被験体（非中心性の地図状萎縮にかかっている被験体が挙げられるが、これらに限定されない）は、非中心性の地図状萎縮の治療、予防または発症の遅延のために、本明細書に記載の製剤または薬学的製剤の投与を受ける。いくつかのバリエーションにおいて、上記製剤および薬学的製剤は、リムス化合物（ラパマイシンが挙げられるが、これに限定されない）を含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、上記製剤および薬学的製剤は、２０／４０以上の視力を有している被験体に対して眼周囲（結膜下が挙げられるが、これに限定されない）に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記製剤および薬学的製剤が投与され、被験体（ヒトの被験体が挙げられるが、これに限定されない）はまた、上記疾患または状態を治療する第２の療法を用いて治療される。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記薬剤および薬学的製剤が、滲出型または萎縮型ＡＭＤの治療、予防または発症の遅延のために使用され、被験体（ヒトの被験体が挙げられるが、これに限定されない）はまた、本明細書に記載の当該製剤および薬学的製剤を用いた治療前、治療中または治療後のいずれかにおいてレーザ療法（例えば、光線力学的レーザ療法）を用いて治療される。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記製剤および薬学的製剤は、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、黄斑変性症、緑内障またはドライアイの１つ以上を治療するために使用される。
いくつかのバリエーションにおいて、製剤または薬学的製剤は、リムス化合物（例えば、ラパマイシン）を含んでおり、ドライアイの治療、予防または発症の遅延のために投与される。いくつかのバリエーションにおいて、製剤または薬学的製剤は、リムス化合物（例えば、ラパマイシン）を含んでおり、アレルギー性結膜炎の治療、予防または発症の遅延のために投与される。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記製剤および薬学的製剤は、緑内障の治療のために使用される。いくつかのバリエーションにおいて、緑内障を治療するための、本明細書に記載の上記製剤および薬学的製剤は、リムス化合物（例えば、ラパマイシン）を含んでおり、外科的な合併症の治療、予防または発症の遅延のために外科的な補助剤として使用される。いくつかのバリエーションにおいて、緑内障を治療するための、本明細書に記載の上記製剤および薬学的製剤は、リムス化合物（例えば、ラパマイシン）を含んでおり、手術による移植の上首尾な結果の増進または持続のために使用される。いくつかのバリエーションにおいて、緑内障を治療するための、本明細書に記載の上記製剤および薬学的製剤は、リムス化合物（例えば、ラパマイシン）を含んでおり、アルゴンレーザ線維柱帯切除術または緑内障に関連する他の手術の上首尾な結果の増進または持続のために使用される。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記製剤および薬学的製剤は神経保護作用を有しており、緑内障の治療のために使用される。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記製剤および薬学的製剤は網膜色素変性症の治療に使用される。いくつかのバリエーションにおいて、緑内障を治療するための、本明細書に記載の上記製剤および薬学的製剤は、リムス化合物（例えば、ラパマイシン）を含んでおり、網膜色素変性症の治療、予防または発症の遅延に使用される。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記製剤および薬学的製剤は、神経保護作用を有しており、網膜色素変性症の治療に使用される。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記製剤および薬学的製剤は、網膜中心静脈疾患（ＣＲＶＯ）、網膜静脈分枝閉塞症（ＢＲＶＯ）、網膜血管の疾患、網膜血管の状態、黄斑変性症、糖尿病性黄斑変性症、虹彩新血管形成、糖尿病網膜症、または角膜移植拒絶反応の１つ以上の治療に使用される。いくつかのバリエーションにおいて、製剤または薬学的製剤は、リムス化合物（例えば、ラパマイシン）を含んでおり、これらの疾患または状態の１つ以上の治療、予防または発症の遅延に使用される。いくつかのバリエーションにおいて、上記製剤または薬学的製剤は２０／４０以上の視力を有する眼に対して網膜下に投与される。
ブドウ膜炎を治療、予防、または抑制するか、これの発症を遅らせるか、あるいは退縮させるために使用される場合に、本明細書に記載の上記製剤および薬学的製剤は、当該分野において公知の種々の経路（眼球投与または経口投与が挙げられるが、これらに限定されない）によって投与される。他の投与経路が、公知であり、当該技術において通常のものである。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記製剤は、ラパマイシンを含んでおり、ブドウ膜炎の治療に使用される。
本明細書に記載の上記製剤、液体製剤および方法を用いて治療、予防、または抑制され得るか、発症を遅らせられ得るか、あるいは退縮され得る疾患の１つは、ＡＭＤの滲出型の形態である。いくつかのバリエーションにおいて、滲出型ＡＭＤは、本明細書に記載の上記製剤、液体製剤および方法を用いて治療される。ＡＭＤの滲出型の形態は、脈絡膜の正常な位置から網膜下の所望されない位置に成長する血管によって特徴付けられる。これらの新生の血管からの漏洩および出血によって視力の低下および可能性として失明を生じる。
また、本明細書に記載の上記製剤、液体製剤および方法は、ＡＭＤの萎縮型の形態から滲出型の形態への移行（ここで、網膜色素上皮またはＲＰＥが変性し、光受容体細胞の死および網膜下におけるドルーゼ（druse）と呼ばれる黄色の堆積物の形成を導く）を抑制するか、または遅らせるために使用され得る。
「黄斑変性症」は、黄斑および網膜における繊維性の堆積物の過剰形成、ならびに網膜色素上皮の萎縮によって特徴付けられる。本明細書に使用されるとき、黄斑変性症に「かかっている」眼は、当該眼が黄斑変性の疾患と関連する検出可能な身体的特徴の少なくとも１つを示していることを意味すると理解される。ラパマイシンの投与によって、治療しない場合に生じ得る新生血管（例えば、加齢黄斑変性症における脈絡膜の新血管形成）の制限および退縮が現れる。本明細書に使用されるとき、用語「血管新生」は、組織または器官内における新たな血管の生成（「新血管形成」）を意味する。眼または網膜の「血管新生に関連する疾患または状態」は、新たな血管が、眼または網膜において病因をなすように生成され、視力の低下、失明または他の問題（例えば、ＡＭＤと関連する脈絡膜の新血管形成）を生じる、疾患または状態である。
また、本明細書に記載の上記製剤および液体製剤（ラパマイシン含有の製剤および液体製剤が挙げられるが、これらに限定されない）は、免疫と関連する種々の疾患または状態（宿主における器官移植の拒絶反応、宿主に対する移植片の疾患、自己免疫疾患、炎症性の疾患、過剰増殖性の血管疾患、固形腫瘍、および真菌感染が挙げられるが、これらに限定されない）を治療、予防、または抑制するか、これらの発症を遅らせるか、あるいは退縮させるために使用され得る。本明細書に記載の上記製剤および液体製剤（ラパマイシン含有の製剤および液体製剤が挙げられるが、これらに限定されない）は、免疫と関連する種々の疾患または状態（宿主における器官移植の拒絶反応、宿主に対する移植片の疾患、自己免疫疾患、炎症性の疾患、過剰増殖性の血管疾患、固形腫瘍、および真菌感染が挙げられるが、これらに限定されない）の治療に使用される。本明細書に記載の上記製剤および液体製剤（ラパマイシン含有の製剤および液体製剤が挙げられるが、これらに限定されない）は、免疫抑制剤として使用され得る。本明細書に記載の上記製剤および液体製剤（ラパマイシン含有の製剤および液体製剤が挙げられるが、これらに限定されない）は、移植された器官または組織（移植された心臓、肝臓、腎臓、脾臓、肺、小腸、膵臓および骨髄が挙げられるが、これらに限定されない）の拒絶反応の発生の治療、予防、抑制、発生の遅延に使用され得る。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記製剤および液体製剤は、移植された器官または組織（移植された心臓、肝臓、腎臓、脾臓、肺、小腸、膵臓および骨髄が挙げられるが、これらに限定されない）の拒絶反応の発生を治療するために使用される。免疫関連疾患（移植の拒絶反応が挙げられるが、これに限定されない）を治療、予防、または抑制するか、これの発症を遅らせるか、あるいは退縮させるために使用される場合、本明細書に記載の上記製剤および液体製剤は、当該技術において公知の種々の経路（経口投与が挙げられるが、これに限定されない）によって投与され得る。
全身性の投与が、上記液体製剤の経口投与によって実現され得る。全身性の他の投与経路は、公知であり、当該技術において通常のものである。これらのいくつかの例が「発明を実施するための形態」の項に記載されている。
本明細書に使用されるとき、治療剤の投与によって疾患または状態を「抑制」することは、当該疾患または状態の検出可能な特徴または徴候の少なくとも１つの進行が、当該治療剤を投与しない場合の疾患または状態の進行と比べて、当該治療剤の投与後に遅延させられるか、または停止させられることを意味する。
本明細書に使用されるとき、治療剤の投与によって疾患または状態を「予防」することは、当該疾患または状態の検出可能な特徴または徴候が、当該治療剤の投与後に生じないことを意味する。
本明細書に使用されるとき、治療剤の投与による疾患または状態の「発症の遅延」は、当該疾患または状態の検出可能な特徴または徴候の少なくとも１つが、当該治療剤を投与しない場合の疾患または状態の進行と比べて、当該治療剤の投与後に遅れて生じることを意味する。
本明細書に使用されるとき、治療剤の投与によって疾患または状態を「治療」することは、当該疾患または状態の検出可能な特徴または徴候の少なくとも１つの進行が、当該治療剤を投与しない場合の疾患または状態の進行と比べて、当該治療剤の投与後に遅延させられるか、停止させられるか、または逆に進むことを意味する。
本明細書に使用されるとき、治療剤の投与による疾患または状態を「退縮」させることは、当該疾患または状態の検出可能な特徴または徴候の少なくとも１つの進行が、当該治療剤の投与後にある程度まで逆に進むことを意味する。
素因を有するか、または予防を必要とする被験体（ヒトの被験体が挙げられるが、これに限定されない）は、本明細書の教示を受けて分野において確立された方法および基準によって当業者に特定され得る。また、当業者は、本明細書の教示を受けて血管新生および／または新血管形成を同定するための、当該分野において確立されている基準に基づく抑制または治療の必要性に応じて、個体を容易に診断し得る。
本明細書に使用されるとき、「被験体」は、一般的に、本明細書に記載の上記治療剤の投与から恩恵を受け得る任意の動物である。いくつかのバリエーションにおいて、上記治療剤は哺乳類の被験体に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、上記治療剤はヒトの被験体に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、上記治療剤は家畜動物の被験体に投与され得る。いくつかのバリエーションにおいて、上記治療剤は実験モデル動物の被験体に投与され得る。
本明細書に記載の上記方法を用いて治療、予防、または抑制され得るか、発症を遅らせられ得るか、あるいは退縮され得る他の疾患および状態としては、以下の特許文献および刊行物に記載の疾患および状態が挙げられる。上記特許文献および刊行物は、その内容の全体が参照によって本願に援用される、国際公開第２００４／０２７０２７号パンフレット（公開日：２００４年４月１日、発明の名称：Method of inhibiting choroidal neovascularization、譲受人：ペンシルバニア大学の受託者；米国特許第５，３８７，５８９号明細書（発行日：１９９５年２月７日、発明の名称：Method of Treating Ocular Inflammation、発明者：Prassad Kulkarni、譲受人：ユニバーシティーオブルイビルリサーチファンデーション）；米国特許第６，３７６，５１７号明細書（発行日：２００３年４月３２日、発明の名称：Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders、譲受人：ＧＰＩ ＮＩＬホールディングス）；国際公開第２００４／０２８４７７号パンフレット（公開日：２００４年４月８日、発明の名称：Method subretinal administration of therapeutics including steroids: method for localizing pharmadynamic action at the choroid and retina; and related methods for treatment and or prevention of retinal diseases、譲受人：インノルクスインク）；米国特許第６，４１６，７７７号明細書（発行日：２００２年７月９日、発明の名称：Ophthalmic drug delivery device、譲受人：アルコンユニバーサルエルティーディー）；米国特許第６，７１３，０８１号明細書（発行日：２００４年３月３０日、発明の名称：Ocular therapeutic agent delivery device and methods for making and using such devices、譲受人：保健社会福祉省）；米国特許第５，５３６，７２９号明細書（発行日：１９９６年７月１６日、発明の名称：Rapamycin Formulations for Oral Administration、譲受人：アメリカンホームプロダクツコープ（American Home Products Corp））；米国特許出願公開第６０／５０３，８４０号明細書；および米国特許出願公開第１０／９４５，６８２号明細書である。
〔液体製剤〕
本明細書に記載の液体製剤は、上記治療剤を含有しており、一般的に任意の液体製剤（液体剤、懸濁剤および乳濁剤が挙げられるが、これらに限定されない）であり得る。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は、ウサギの眼の硝子体に入れられた場合に、周囲の媒体に対して非分散性の塊を形成する。
ある体積の液体製剤が投与される場合に、当該液体製剤の投与に使用され得る種々の器具の精度に誤差が生じることが理解される。ある体積が特定されている場合に、これが目的の体積であることが理解される。しかし、ある器具（例えば、インスリンシリンジ）は、１０％を超える誤差であり、いくつかの場合に２０％以上の誤差である。ハミルトンＨＰＬＣ型のシリンジは、１０％以内の精度であり、注入される１０μＬ未満の体積が推奨される。
いくつかのバリエーションにおいて、ウサギまたは被験体の眼（ヒトの被験体の眼が挙げられるが、これに限定されない）の硝子体に投与される本明細書に記載の液体製剤の体積は、約５００μＬ未満、約４００μＬ未満、約３００μＬ未満、約２００μＬ未満、約１００μＬ未満、約９０μＬ未満、約８０μＬ未満、約７０μＬ未満、約６０μＬ未満、約５０μＬ未満、約４０μＬ未満、約３０μＬ未満、約２０μＬ未満、約１０μＬ未満、約５μＬ未満、約３μＬ未満、または約１μＬ未満である。いくつかのバリエーションにおいて、ウサギまたは被験体の眼（ヒトの被験体の眼が挙げられるが、これに限定されない）の硝子体に投与される本明細書に記載の液体製剤の体積は、約２０μＬ未満である。いくつかのバリエーションにおいて、ウサギまたは被験体の眼（ヒトの被験体の眼が挙げられるが、これに限定されない）の硝子体に投与される本明細書に記載の液体製剤の体積は、約１０μＬ未満である。いくつかのバリエーションにおいて、ウサギまたは被験体の眼（ヒトの被験体の眼が挙げられるが、これに限定されない）の硝子体に投与される本明細書に記載の液体製剤の体積は、約０．１μＬ〜約２００μＬ、約５０μＬ〜約２００μＬ、約５０μＬ〜約１５０μＬ、約０．１μＬ〜約１００μＬ、約０．１μＬ〜約５０μＬ、約１μＬ〜約４０μＬ、約１μＬ〜約３０μＬ、約１μＬ〜約２０μＬ、約１μＬ〜約１０μＬ、または約１μＬ〜約５μＬの間である。いくつかのバリエーションにおいて、ウサギまたは被験体の眼（ヒトの被験体の眼が挙げられるが、これに限定されない）の硝子体に投与される本明細書に記載の液体製剤の体積は、約１μＬ〜約１０μＬである。いくつかのバリエーションにおいて、ウサギまたは被験体の眼（ヒトの被験体の眼が挙げられるが、これに限定されない）の硝子体に投与される本明細書に記載の液体製剤の体積は、約１μＬ〜約５μＬである。いくつかのバリエーションにおいて、ウサギまたは被験体の眼の硝子体に投与される本明細書に記載の液体製剤の体積は、約１μＬ〜約５μＬである。いくつかのバリエーションにおいて、ウサギまたは被験体の眼（ヒトの被験体の眼が挙げられるが、これに限定されない）の硝子体に投与される本明細書に記載の液体製剤の体積は、約０．１μＬ〜２００約μＬである。
いくつかのバリエーションにおいて、ウサギまたは被験体の眼（ヒトの被験体の眼が挙げられるが、これに限定されない）に対して網膜下に投与される本明細書に記載の液体製剤の総体積は、約１０００μＬ未満、約９００μＬ未満、約８００μＬ未満、約７００μＬ未満、約６００μＬ未満、約５００μＬ未満、約４００μＬ未満、約３００μＬ未満、約２００μＬ未満、約１００μＬ未満、約９０μＬ未満、約８０μＬ未満、約７０μＬ未満、約６０μＬ未満、約５０μＬ未満、約４０μＬ未満、約３０μＬ未満、約２０μＬ未満、約１０μＬ未満、約５μＬ未満、約３μＬ未満、または約１μＬ未満である。いくつかのバリエーションにおいて、ウサギまたは被験体の眼（ヒトの被験体の眼が挙げられるが、これに限定されない）に対して網膜下に投与される本明細書に記載の液体製剤の総体積は、約２０μＬ未満である。いくつかのバリエーションにおいて、ウサギまたは被験体の眼（ヒトの被験体の眼が挙げられるが、これに限定されない）に対して網膜下に投与される本明細書に記載の液体製剤の体積は、約１０μＬ未満である。いくつかのバリエーションにおいて、ウサギまたは被験体の眼（ヒトの被験体の眼が挙げられるが、これに限定されない）に対して網膜下に投与される本明細書に記載の液体製剤の体積は、約０．１μＬ〜約２００μＬ、約５０μＬ〜約２００μＬ、約２００μＬ〜約３００μＬ、約３００μＬ〜約４００μＬ、約４００μＬ〜約５００μＬ、約６００μＬ〜約７００μＬ、約７００μＬ〜約８００μＬ、約８００μＬ〜約９００μＬ、約９００μＬ〜約１０００μＬ、約５０μＬ〜約１５０μＬ、約０．１μＬ〜約１００μＬ、約０．１μＬ〜約５０μＬ、約１μＬ〜約４０μＬ、約１μＬ〜約３０μＬ、約１μＬ〜約２０μＬ、約１μＬ〜約１０μＬ、または約１μＬ〜約５μＬである。いくつかのバリエーションにおいて、ウサギまたは被験体の眼（ヒトの被験体の眼が挙げられるが、これに限定されない）に対して網膜下に投与される本明細書に記載の液体製剤の体積は、約１μＬ〜約１０μＬの間である。いくつかのバリエーションにおいて、ウサギまたは被験体の眼（ヒトの被験体の眼が挙げられるが、これに限定されない）に対して網膜下に投与される本明細書に記載の液体製剤の体積は、約１μＬ〜約５μＬである。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の液体製剤の約１μＬ〜約５μＬの体積が、ウサギまたは被験体の眼（ヒトの被験体の眼が挙げられるが、これに限定されない）に投与されて、網膜下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、ウサギまたは被験体の眼（ヒトの被験体の眼が挙げられるが、これに限定されない）に対して網膜下に投与される本明細書に記載の液体製剤の総体積は、約０．１μＬ〜約２００μＬである。
いくつかのバリエーションにおいて、ウサギまたは被験体の眼（ヒトの被験体の眼が挙げられるが、これに限定されない）の硝子体に投与される本明細書に記載の液体製剤の体積は、約２μＬ、約４μＬ、約５μＬ、約６μＬ、約８μＬ、約１０μＬ、約１２μＬ、約１４μＬ、約１６μＬ、約１８μＬ、または約２０μＬのいずれかである。いくつかのバリエーションにおいて、ウサギまたは被験体の眼（ヒトの被験体の眼が挙げられるが、これに限定されない）の硝子体に投与される本明細書に記載の液体製剤の体積は、約２μＬである。いくつかのバリエーションにおいて、ウサギまたは被験体の眼（ヒトの被験体の眼が挙げられるが、これに限定されない）の硝子体に投与される本明細書に記載の液体製剤の体積は、約５μＬである。いくつかのバリエーションにおいて、ウサギまたは被験体の眼（ヒトの被験体の眼が挙げられるが、これに限定されない）の硝子体に投与される本明細書に記載の液体製剤の体積は、約８μＬである。
いくつかのバリエーションにおいて、ウサギまたは被験体の眼（ヒトの被験体の眼が挙げられるが、これに限定されない）に対して網膜下に投与される本明細書に記載の液体製剤の総体積は、約１５０μＬ未満である。いくつかのバリエーションにおいて、ウサギまたは被験体の眼（ヒトの被験体の眼が挙げられるが、これに限定されない）に対して網膜下に投与される本明細書に記載の液体製剤の総体積は、約１０μＬ、約２０μＬ、約３０μＬ、約４０μＬ、約５０μＬ、約６０μＬ、約７０μＬ、約８０μＬ、約９０μＬ、または約１００μＬである。いくつかのバリエーションにおいて、ウサギまたは被験体の眼（ヒトの被験体の眼が挙げられるが、これに限定されない）に対して網膜下に投与される本明細書に記載の液体製剤の総体積は、約１０μＬである。いくつかのバリエーションにおいて、ウサギまたは被験体の眼（ヒトの被験体の眼が挙げられるが、これに限定されない）に対して網膜下に投与される本明細書に記載の液体製剤の総体積は、約２０μＬである。いくつかのバリエーションにおいて、ウサギまたは被験体の眼（ヒトの被験体の眼が挙げられるが、これに限定されない）に対して網膜下に投与される本明細書に記載の液体製剤の総体積は、約３０μＬである。いくつかのバリエーションにおいて、ウサギまたは被験体の眼（ヒトの被験体の眼が挙げられるが、これに限定されない）に対して網膜下に投与される本明細書に記載の液体製剤の総体積は、４０μＬである。いくつかのバリエーションにおいて、ウサギまたは被験体の眼（ヒトの被験体の眼が挙げられるが、これに限定されない）に対して網膜下に投与される本明細書に記載の液体製剤の総体積は、約１０μＬ〜約５０μＬ、約１５μＬ〜約４５μＬ、約２０μＬ〜約４０μＬ、または約２５μＬ〜約３５μＬのいずれかである。
いくつかのバリエーションにおいて、ウサギまたは被験体の眼（ヒトの被験体の眼が挙げられるが、これに限定されない）に対してテノン嚢下に投与される本明細書に記載の液体製剤の総体積は、約１０００μＬ未満、約９００μＬ未満、約８００μＬ未満、約７００μＬ未満、約６００μＬ未満、約５００μＬ未満、約４００μＬ未満、約３００μＬ未満、約２００μＬ未満、約１５０μＬ未満、約１００μＬ未満、約９０μＬ未満、約８０μＬ未満、約７０μＬ未満、約６０μＬ未満、約５０μＬ未満、約４０μＬ未満、約３０μＬ未満、約２０μＬ未満、約１０μＬ未満、約５μＬ未満、約３μＬ未満、または約１μＬ未満である。いくつかのバリエーションにおいて、ウサギまたは被験体の眼（ヒトの被験体の眼が挙げられるが、これに限定されない）に対してテノン嚢下に投与される本明細書に記載の液体製剤の体積は、約２００μＬ未満である。いくつかのバリエーションにおいて、ウサギまたは被験体の眼（ヒトの被験体の眼が挙げられるが、これに限定されない）に対してテノン嚢下に投与される本明細書に記載の液体製剤の体積は、約１００μＬ未満である。いくつかのバリエーションにおいて、ウサギまたは被験体の眼（ヒトの被験体の眼が挙げられるが、これに限定されない）に対してテノン嚢下に投与される本明細書に記載の液体製剤の体積は、約０．１μＬ〜約２００μＬ、約５０μＬ〜約２００μＬ、約２００μＬ〜約３００μＬ、約３００μＬ〜約４００μＬ、約４００μＬ〜約５００μＬ、約６００μＬ〜約７００μＬ、約７００μＬ〜約８００μＬ、約８００μＬ〜約９００μＬ、約９００μＬ〜約１０００μＬ、約５０μＬ〜約１５０μＬ、約０．１μＬ〜約１００μＬ、約０．１μＬ〜約５０μＬ、約１μＬ〜約４０μＬ、約１μＬ〜約３０μＬ、約１μＬ〜約２０μＬ、約１μＬ〜約１０μＬ、または約１μＬ〜約５μＬである。いくつかのバリエーションにおいて、ウサギまたは被験体の眼（ヒトの被験体の眼が挙げられるが、これに限定されない）に対してテノン嚢下に投与される本明細書に記載の液体製剤の体積は、約１０μＬ〜約２００μＬである。いくつかのバリエーションにおいて、ウサギまたは被験体の眼（ヒトの被験体の眼が挙げられるが、これに限定されない）に対してテノン嚢下に投与される本明細書に記載の液体製剤の体積は、約０．１μＬ〜約２００μＬである。いくつかのバリエーションにおいて、ウサギまたは被験体の眼（ヒトの被験体の眼が挙げられるが、これに限定されない）に対してテノン嚢下に投与される本明細書に記載の液体製剤の体積は、約５０μＬ〜約１５０μＬである。いくつかのバリエーションにおいて、ウサギまたは被験体の眼（ヒトの被験体の眼が挙げられるが、これに限定されない）に対してテノン嚢下に投与される本明細書に記載の液体製剤の体積は、約３０μＬである。いくつかのバリエーションにおいて、ウサギまたは被験体の眼（ヒトの被験体の眼が挙げられるが、これに限定されない）に対してテノン嚢下に投与される本明細書に記載の液体製剤の体積は、約１２０μＬである。
いくつかのバリエーションにおいて、約５ｍｇ未満の総量の治療剤がテノン嚢下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約５．０ｍｇ未満の総量の治療剤がテノン嚢下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約４．５ｍｇ未満の総量の治療剤がテノン嚢下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約４．０ｍｇ未満の総量の治療剤がテノン嚢下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約３．５ｍｇ未満の総量の治療剤がテノン嚢下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約３．０ｍｇ未満の総量の治療剤がテノン嚢下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約２．５ｍｇ未満の総量の治療剤がテノン嚢下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約２ｍｇ未満の総量の治療剤がテノン嚢下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約１．２ｍｇ未満の総量の治療剤がテノン嚢下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約１．０ｍｇ未満の総量の治療剤がテノン嚢下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約０．８ｍｇ未満の総量の治療剤がテノン嚢下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約０．６ｍｇ未満の総量の治療剤がテノン嚢下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約０．４ｍｇ未満の総量の治療剤がテノン嚢下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の治療剤のある量を含有する体積の製剤が投与される。
いくつかのバリエーションにおいて、約５ｍｇ未満の総量の治療剤が網膜下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約５．０ｍｇ未満の総量の治療剤が網膜下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約４．５ｍｇ未満の総量の治療剤が網膜下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約４．０ｍｇ未満の総量の治療剤が網膜下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約３．５ｍｇ未満の総量の治療剤が網膜下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約３．０ｍｇ未満の総量の治療剤が網膜下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約２．５ｍｇ未満の総量の治療剤が網膜下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約２ｍｇ未満の総量の治療剤が網膜下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約１．２ｍｇ未満の総量の治療剤が網膜下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約１．０ｍｇ未満の総量の治療剤が網膜下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約０．８ｍｇ未満の総量の治療剤が網膜下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約０．６ｍｇ未満の総量の治療剤が網膜下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約０．４ｍｇ未満の総量の治療剤が網膜下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の治療剤のある量を含有する体積の製剤が投与される。
いくつかのバリエーションにおいて、約２００μｇ未満の総量の治療剤が硝子体内に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約２００μｇ未満の総量の治療剤が硝子体内に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約３００μｇ未満の総量の治療剤が硝子体内に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約４００μｇ未満の総量の治療剤が硝子体内に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約５００μｇ未満の総量の治療剤が硝子体内に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約６００μｇ未満の総量の治療剤が硝子体内に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約８００μｇ未満の総量の治療剤が硝子体内に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約１ｍｇ未満の総量の治療剤が硝子体内に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約２ｍｇ未満の総量の治療剤が硝子体内に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約２．５ｍｇ未満の総量の治療剤が硝子体内に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約３ｍｇ未満の総量の治療剤が硝子体内に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約３．５ｍｇ未満の総量の治療剤が硝子体内に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約４ｍｇ未満の総量の治療剤が硝子体内に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の治療剤のある量を含有する体積の製剤が投与される。
いくつかのバリエーションにおいて、網膜下に投与される治療剤の総量は、約５０μｇ〜約３ｍｇ、約１５０μｇ〜約７５０μｇ、約３００μｇ〜約１０００μｇ、約３００μｇ〜約９５０μｇ、約４００μｇ〜約９００μｇ、約４５０μｇ〜約８５０μｇ、約５００μｇ〜約８００μｇ、約５５０μｇ〜約７５０μｇ、または約６００μｇ〜約７００μｇのいずれかである。いくつかのバリエーションにおいて、網膜下に投与される治療剤の総量は、約２２０μｇ、約４４０μｇ、約５８７μｇ、約６３０μｇ、約６６０μｇ、約８８０μｇ、約１３２０μｇ、約１７６０μｇ、または約２２００μｇのいずれかである。いくつかのバリエーションにおいて、網膜下に投与される治療剤の総量は、約２２０μｇである。いくつかのバリエーションにおいて、網膜下に投与される治療剤の総量は、約４４０μｇである。いくつかのバリエーションにおいて、網膜下に投与される治療剤の総量は、約６６０μｇである。いくつかのバリエーションにおいて、網膜下に投与される治療剤の総量は、約８８０μｇである。いくつかのバリエーションにおいて、２２０μｇの量の治療剤を含有している薬剤製剤は、本明細書に記載の液体製剤を約１０μＬ投与することによってヒトの被験体に対して網膜下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、４４０μｇの量の治療剤を含有している薬剤製剤は、本明細書に記載の液体製剤を約２０μＬ投与することによってヒトの被験体に対して網膜下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、６６０μｇの量の治療剤を含有している薬剤製剤は、本明細書に記載の液体製剤を約３０μＬ投与することによってヒトの被験体に対して網膜下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、８８０μｇの量の治療剤を含有している薬剤製剤は、本明細書に記載の液体製剤を約４０μＬ投与することによってヒトの被験体に対して網膜下に投与される。
いくつかのバリエーションにおいて、硝子体内に投与される治療剤の総量は、約２０μｇ〜約７５０μｇ、約２０μｇ〜約５００μｇ、または約３０μｇ〜約２００μｇのいずれかである。いくつかのバリエーションにおいて、硝子体内に投与される治療剤の総量は、約４４μｇ、約１１０μｇ、約１３２μｇ、約１３３．５μｇ、約１７６μｇ、約２６４μｇ、約３５２μｇ、約４４０μｇ、または約９７６μｇのいずれかである。いくつかのバリエーションにおいて、硝子体内に投与される治療剤の総量は、約４４μｇである。いくつかのバリエーションにおいて、硝子体内に投与される治療剤の総量は、約１１０μｇである。いくつかのバリエーションにおいて、硝子体内に投与される治療剤の総量は、約９７６μｇである。いくつかのバリエーションにおいて、４４μｇの量の治療剤を含有している液体製剤は、本明細書に記載の液体製剤を約２μＬ投与することによってヒトの被験体に対して硝子体内に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、１１０μｇの量の治療剤を含有している液体製剤は、本明細書に記載の液体製剤を約５μＬ投与することによってヒトの被験体に対して硝子体内に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、１７６μｇの量の治療剤を含有している液体製剤は、本明細書に記載の液体製剤を約８μＬ投与することによってヒトの被験体に対して硝子体内に投与される。
いくつかのバリエーションにおいて、ウサギの眼または被験体の眼（ヒトの被験体の眼が挙げられるが、これに限定されない）に対して局所的に投与される本明細書に記載の液体製剤の総量は、約１０００μＬ未満、約９００μＬ未満、約８００μＬ未満、約７００μＬ未満、約６００μＬ未満、約５００μＬ未満、約４００μＬ未満、約３００μＬ未満、約２００μＬ未満、約１５０μＬ未満、約１００μＬ未満、約９０μＬ未満、約８０μＬ未満、約７０μＬ未満、約６０μＬ未満、約５０μＬ未満、約４０μＬ未満、約３０μＬ未満、約２０μＬ未満、約１０μＬ未満、約５μＬ未満、約３μＬ未満、または約１μＬ未満である。いくつかのバリエーションにおいて、ウサギの眼または被験体の眼（ヒトの被験体の眼が挙げられるが、これに限定されない）に対して局所的に投与される本明細書に記載の液体製剤の量は、約２００μＬ未満である。いくつかのバリエーションにおいて、ウサギの眼または被験体の眼（ヒトの被験体の眼が挙げられるが、これに限定されない）に対して局所的に投与される本明細書に記載の液体製剤の量は、約１００μＬ未満である。いくつかのバリエーションにおいて、ウサギの眼または被験体の眼（ヒトの被験体の眼が挙げられるが、これに限定されない）に対して局所的に投与される本明細書に記載の液体製剤の量は、約０．１μＬ〜約２００μＬ、約５０μＬ〜約２００μＬ、約２００μＬ〜約３００μＬ、約３００μＬ〜約４００μＬ、約４００μＬ〜約５００μＬ、約６００μＬ〜約７００μＬ、約７００μＬ〜約８００μＬ、約８００μＬ〜約９００μＬ、約９００μＬ〜約１０００μＬ、約５０μＬ〜約１５０μＬ、約０．１μＬ〜約１００μＬ、約０．１μＬ〜約５０μＬ、約１μＬ〜約４０μＬ、約１μＬ〜約３０μＬ、約１μＬ〜約２０μＬ、約１μＬ〜約１０μＬ、または約１μＬ〜約５μＬである。いくつかのバリエーションにおいて、ウサギの眼または被験体の眼（ヒトの被験体の眼が挙げられるが、これに限定されない）に対して局所的に投与される本明細書に記載の液体製剤の総量は、約１０μＬ〜約２００μＬである。いくつかのバリエーションにおいて、ウサギの眼または被験体の眼（ヒトの被験体の眼が挙げられるが、これに限定されない）に対して局所的に投与される本明細書に記載の液体製剤の総量は、約０．１μＬ〜約２００μＬである。いくつかのバリエーションにおいて、ウサギの眼または被験体の眼（ヒトの被験体の眼が挙げられるが、これに限定されない）に対して局所的に投与される本明細書に記載の液体製剤の総量は、約４０μＬ〜約１６０μＬである。いくつかのバリエーションにおいて、ウサギの眼または被験体の眼（ヒトの被験体の眼が挙げられるが、これに限定されない）に対して局所的に投与される本明細書に記載の液体製剤の総量は、約４０μＬである。いくつかのバリエーションにおいて、ウサギの眼または被験体の眼（ヒトの被験体の眼が挙げられるが、これに限定されない）に対して局所的に投与される本明細書に記載の液体製剤の総量は、約８０μＬである。
いくつかのバリエーションにおいて、約５ｍｇの総量の治療剤が局所的に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約５．０ｍｇの総量の治療剤が局所的に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約４．５ｍｇの総量の治療剤が局所的に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約４．０ｍｇの総量の治療剤が局所的に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約３．５ｍｇの総量の治療剤が局所的に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約３．０ｍｇの総量の治療剤が局所的に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約２．５ｍｇの総量の治療剤が局所的に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約２ｍｇの総量の治療剤が局所的に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約１．２ｍｇの総量の治療剤が局所的に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約１．０ｍｇの総量の治療剤が局所的に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約０．８ｍｇの総量の治療剤が局所的に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約０．６ｍｇの総量の治療剤が局所的に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約０．４ｍｇの総量の治療剤が局所的に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の治療剤のある量を含有する体積の製剤が投与される。いくつかのバリエーションにおいて、局所的に投与される治療剤の総量は、約２０μｇ〜約４０００μｇ、約１０μｇ〜約２０００μｇ、約１０μｇ〜約１７５０μｇ、約１５００μｇ〜約１０００μｇ、または約１０μｇ〜約１０００μｇのいずれかである。いくつかのバリエーションにおいて、局所的に投与される治療剤の総量は、約１６６０μｇである。いくつかのバリエーションにおいて、局所的に投与される治療剤の総量は、約８８０μｇである。いくつかのバリエーションにおいて、局所的に投与される治療剤の総量は、約４０μｇである。いくつかのバリエーションにおいて、局所的に投与される治療剤の総量は、約２８μｇである。
いくつかのバリエーションにおいて、上記治療剤はリムス化合物であり得る。いくつかのバリエーションにおいて、上記治療剤はラパマイシンまたはこれらの類似物もしくは誘導体（「治療剤」の項に記載のものが挙げられる）。いくつかのバリエーションにおいて、上記治療剤はラパマイシンである。いくつかのバリエーションにおいて、上記治療剤はダサチニブである。
本明細書に使用されるとき、「治療剤の総量」は、患者、医師および／または他の医療従事者による単回の投与のセッション中に投与される治療剤の総量を指す。いくつかのバリエーションにおいて、単回の投与のセッションは、上記治療剤の単回投与を包含している。いくつかのバリエーションにおいて、１回の投与のセッションは上記治療剤の１回を超える投与を包含している。いくつかのバリエーションにおいて、１回の投与のセッションは単一の投与経路を包含している。いくつかのバリエーションにおいて、１回の投与のセッションは複数の投与経路を包含している。したがって、いくつかのバリエーションにおいて、上記治療剤の総量の一部は、単回の投与のセッション中に分けて投与される。そのようなバリエーションにおいて、分けて投与される総量の一部は、同じか、および／または異なる投与経路によって投与され得る。さらに、いくつかのバリエーションにおいて、分けて投与される総量の一部は、同じか、および／または異なる製剤として投与される。
本明細書に使用されるとき、「液体製剤の総体積」は、患者、医師および／または他の医療従事者による単回の投与のセッション中に投与される液体製剤の総体積を指す。いくつかのバリエーションにおいて、単回の投与のセッションは上記液体製剤の単回投与を包含している。いくつかのバリエーションにおいて、１回の投与のセッションは上記液体製剤の１回を超える投与を包含している。いくつかのバリエーションにおいて、１回の投与のセッションは単一の投与経路を包含している。いくつかのバリエーションにおいて、１回の投与のセッションは、複数の異なる投与経路を包含している。したがって、いくつかのバリエーションにおいて、総体積の一部は、単回投与のセッション中に分けて投与される。そのようなバリエーションにおいて、分けて投与される総量の一部は、同じか、および／または異なる投与経路によって投与され得る。
いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は複数の眼の位置に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は硝子体内および結膜下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は硝子体内およびテノン嚢下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤はテノン嚢下および結膜下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は硝子体内に最初に投与され、少なくとも１回の後の投与は結膜下に行われる。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は結膜下に最初に投与され、少なくとも１回の後の投与は硝子体内に行われる。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は硝子体内に最初に投与され、少なくとも１回の後の投与はテノン嚢下に行われる。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は結膜下に最初に投与され、少なくとも１回の後の投与はテノン嚢下に行われる。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤はテノン嚢下に最初に投与され、少なくとも１回の後の投与は結膜下に行われる。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤はテノン嚢下に最初に投与され、少なくとも１回の後の投与は硝子体内に行われる。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は硝子体内、結膜下またはテノン嚢下に最初に投与され、少なくとも１回の後の投与は局所的に行われる。初回の投与は薬剤応答を包含しており、後の投与は当該薬剤応答を維持する。いくつかのバリエーションにおいて、同じ（すなわち単一の）液体製剤が、異なる投与経路（例として硝子体内投与および結膜下投与が挙げられるが、これらに限定されない）に関して使用される。いくつかのバリエーションにおいて、複数の眼の位置に対する投与が医師への１回の来診時になされる。いくつかのバリエーションにおいて、複数の眼の位置に対する投与が医師への個別の来診時になされる。
いくつかのバリエーションにおいて、治療剤は複数の眼の位置に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、治療剤は硝子体内および結膜下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、治療剤は硝子体内に最初に投与され、少なくとも１回の後の投与は結膜下に行われる。いくつかのバリエーションにおいて、治療剤は結膜下に最初に投与され、少なくとも１回の後の投与は硝子体内に行われる。いくつかのバリエーションにおいて、治療剤は、硝子体内、結膜下またはテノン嚢下に最初に投与され、少なくとも１回の後の投与は局所的に行われる。いくつかのバリエーションにおいて、上記治療剤の同じ（すなわち単一の）液体製剤が、初回および後の投与に使用される。いくつかのバリエーションにおいて、異なる液体製剤が、初回および後の投与に関する硝子体内投与および結膜下投与に使用される。いくつかのバリエーションにおいて、複数の眼の位置への投与が、医師への１回の来診時になされる。いくつかのバリエーションにおいて、複数の眼の位置への投与が、医師への個別の来診時になされる。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は、一定の期間内（互いの投与の間が１時間以内が挙げられるが、これに限定されない）に結膜下の複数の位置に投与される。眼組織の局部がより多い体積を吸収する能力に限界がみられることから、そのような複数の投与（例えば、複数の注入）によって、単一の用量に比べて結膜下に投与される総用量をより多くすることが可能になると考えられるが、この考えに縛られることはない。
本明細書に記載の１つの液体製剤は、インサイチューにてゲル化する製剤である。本明細書に記載のインサイチューにてゲル化する製剤は、治療剤および複数のポリマーを含んでおり、ここで、当該複数のポリマーは、水性媒体（眼の水性媒体が挙げられるが、これに限定されない）に入れられるとゲルまたはゲル状物を形成する。
本明細書に記載の上記液体製剤のいくつかのバリエーションにおいて、上記治療剤は、液体媒体におけるラパマイシンの溶液または懸濁液である。液体媒体としては、溶媒（「治療剤の可溶化」の項に記載の溶媒が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これに限定されない。
本明細書に記載の上記液体製剤は可溶化剤成分を含み得る。いくつかのバリエーションにおいて、上記可溶化剤成分は界面活性剤である。溶媒および可溶化剤であり得る成分の間にいくらかの重複があり、したがって、同じ成分が同じ系において溶媒または可溶化剤のいずれかとして使用され得ることに留意すべきである。液体製剤は、治療剤、ならびに溶媒または可溶化剤もしくは界面活性剤のいずれかと見做され得る成分を含んでおり、ここで、当該成分は、溶媒の役割を果たす場合に溶媒と見做され、溶媒の役割を果たさない場合に溶解剤または界面活性剤と見做され得る。
液体製剤は、安定化剤、賦形剤、ゲル化剤、補助剤、抗酸化剤、および／または本明細書に記載のような他の成分を、必要に応じてさらに含み得る。
いくつかのバリエーションにおいて、上記液体成分における上記治療剤以外の成分のすべては室温において液体である。
いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は放出調節剤を含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、上記放出調節剤はフィルム形成ポリマー成分である。上記フィルム形成ポリマー成分は１つ以上のフィルム形成ポリマーを含み得る。任意のフィルム形成ポリマーが賦形剤成分に使用され得る。いくつかのバリエーションにおいて、上記フィルム形成ポリマーは水溶性のフィルム形成ポリマーを含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、上記放出調整剤はアクリルポリマー（ポリメタクリレート（ユードラジット（Eudragit）ＲＬが挙げられるが、これに限定されない）が挙げられるが、これに限定されない）を含んでいる。
ここでは、「治療剤」の項に記載の治療剤を送達するための組成物および液体製剤について説明する。本明細書に記載の組成物および液体製剤を用いた治療剤の送達は、「疾患および状態」の項に記載の疾患および状態を治療、予防、または抑制する、これらの発症を遅らせるか、あるいは退縮させるために使用され得る。本明細書に記載の組成物および液体製剤は、「治療剤」の項に記載の任意の治療剤（ラパマイシンが挙げられるが、これに限定されない）を含み得る。本明細書に記載の組成物および液体製剤は１つ以上の治療剤を含み得る。本明細書に明確に記載されているものに加えて、他の組成物および液体製剤が使用され得る。
上記治療剤がラパマイシンである場合に、上記組成物および液体製剤は、硝子体に存在するラパマイシンの、滲出型ＡＭＤの治療的に有効な量を維持するために使用され得る。非限定的な１つの例において、ラパマイシンを送達して、一定期間にわたってラパマイシンの硝子体における濃度を約１０ｐｇ／ｍＬ〜約２μｇ／ｍＬに維持する液体製剤が、滲出型ＡＭＤの治療に使用され得ると考えられる。非分散性の塊を形成するラパマイシンが液体製剤に存在している場合に、上述のラパマイシンの濃度は、眼の疾患または状態の治療的に有効な量であって、非分散性の塊の形態を有する部分に存在しない量のみを表している。非限定的な他の例において、ラパマイシンを送達して、一定期間にわたってラパマイシンの網膜の脈絡膜の組織における濃度を約０．０１ｐｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬに維持する送達系は、滲出型ＡＭＤの治療に使用され得る。また、治療剤の治療的に有効な他の量が考えられ、本明細書の教示を受けて、当該分野の当業者によって容易に決定され得る。
上記治療剤がラパマイシンである場合に、本明細書に記載の組成物および液体製剤は、被験体に（ヒトの被験体または被験体の眼が挙げられるが、これらに限定されない）対する所定用量のラパマイシンを送達するために使用され得る。非限定的な１つの例において、約２０μｇ〜約４ｍｇの用量を含有している液体製剤が滲出型ＡＭＤの治療に使用され得ると考えられる。
いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤において上記治療剤は、当該組成物の総重量の約０．０１〜約３０％：約０．０５〜約１５％；約０．１〜約１０％；約１〜約５％；約５〜約１５％；約８〜約１０％；約０．０１〜約１％；約０．０５〜約５％；約０．１〜約０．２％；約０．２〜約０．３％；約０．３〜約０．４％；約０．４〜約０．５％；約０．５〜約０．６％；約０．６〜約０．７％；約０．７〜約１％；約１〜約５％；約５〜約１０％；約１５〜約３０％；約２０〜約３０％；約２５〜約３０％を構成している。
いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤における上記治療剤は、当該組成物の総重量の約０．００１〜約１．００％を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤における上記治療剤は、当該組成物の総重量の約０．０７％、約０．０８％、０．０９％、０．１７％、１．３８％、１．４７％、２％、４％、４．８４％、または５％のいずれかを構成している。いくつかのバリエーションにおいて、上記治療剤はリムス化合物であり得る。いくつかのバリエーションにおいて、上記治療剤は、ラパマイシンまたはこれらの類似物もしくは誘導体（「治療剤」の項に記載のものが挙げられるが、これに限定されない）であり得る。いくつかのバリエーションにおいて、上記治療剤はラパマイシンである。いくつかのバリエーションにおいて、上記治療剤はダサチニブである。
当業者は、任意の治療剤のどれだけの量または濃度がラパマイシンの量または濃度に等しいのかを、本明細書の教示に基づいて決定し得る。当該決定は、例えば、疾患モデル系（例えば、インビボまたはインビボのモデル系）に対して種々の量または濃度の治療剤を投与すること、ならびに当該モデル系における結果をラパマイシンの種々の量または濃度の結果と比較することによってなされる。また、当業者は、所定の治療剤のどれだけの量または濃度がラパマイシンの量または濃度に等しいのかを、本明細書の教示に基づいて以下のように決定し得る。つまり、当該決定は、ラパマイシンの他の治療剤との比較が実施されている科学文献を精査することによってなされる。例えば、異なる疾患または状態が評価される場合、または異なる種類の剤形が使用される場合、同じ治療剤であってもラパマイシンの等価なレベルが異なり得ることが理解される。眼疾患に関してラパマイシンおよび他の治療剤の比較研究についての科学文献の非限定的な例は、「Ohia et al., Effects of steroids and immunosuppressive drugs on endotoxin-uveitis in rabbits, J. Ocul. Pharmacol. 8(4):295-307 (1992)」；「Kulkarni, Steroidal and nonsteroidal drugs in endotoxin-induced uveitis, J. Ocul. Pharmacol. 10(1):329-34 (1994)」；「Hafizi et al., Differential effects of rapamycin, cyclosporine A, and FK506 on human coronary artery smooth muscle cell proliferation and signaling, Vascul Pharmacol. 41(4-5):167-76 (2004)」；および米国特許出願公開第２００５／０１８７２４１号明細書である。
例えば、滲出型ＡＭＤに関するモデルにおいて、ある治療剤が滲出型ＡＭＤの治療におけるラパマイシンよりもおよそ１０倍少ない効力または有効性であることが分かった場合には、１０ｎｇ／ｍＬの濃度の当該治療剤が、１ｎｇ／ｍＬの濃度のラパマイシンに等しい。また、ある治療剤が滲出型ＡＭＤの治療におけるラパマイシンよりもおよそ１０倍少ない効力または有効性であることが分かった場合には、１０倍量の当該治療剤がラパマイシンの量に比例して投与される。
上記溶媒成分は、例えば、組成物の総重量の約０．０１〜約９９．９％：約０．１〜約９９％；約２５〜約５５％；約３０〜約５０％；約３５〜約４５％；約０．１〜約１０％；約１０〜約２０％；約２０〜約３０％；約３０〜約４０％；約４０〜約４５％；約４０〜約４５％；約４５〜約５０％；約５０〜約６０％；約５０〜約７０％；約７０〜約８０％；約８０〜約９０％；または約９０〜約１００％を構成し得る。
上記可溶化剤は、例えば、組成物の総重量の約０．０１〜約３０％：約０．１〜約２０％；約２．５〜約１５％；約１０〜約１５％；約５〜約１０％；約８〜約１２％；約１０〜約２０％；または約２０〜約３０％を構成し得る。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は、４０％〜１２０％センチポイズの粘度を有している。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は、６０％〜８０％センチポイズの粘度を有している。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は治療剤成分および溶媒成分を含んでいる。上記溶媒成分は単一の溶媒または溶媒の組合せを含んでいる。上記治療剤成分は単一の治療剤または治療剤の組合せを含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、上記溶媒は、グリセリン、ジメチルスルフォキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルアセタミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド、蟻酸グリセロール、エトキシジグリコール、トリエチレングリコール、ジメチルエーテル、トリアセチン、ジアセチン、トウモロコシ油、アセチルトリエチルシトレート（ＡＴＣ）、エチルラクテート、ポリグリコール化カプリルグリセリド、γ−ブチロラクトン、ジメチルイソソルビド、ベンジルアルコール、エタノール、イソプロピルアルコール、種々の分子量のポリエチレングリコール（ＰＥＧ３００およびＰＥＧ４００が挙げられるが、これらに限定されない）、もしくはプロピレングリコール、またはこれらの混合物である。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は、溶液剤であり、治療剤成分および溶媒成分を含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、上記溶媒成分はエタノールを含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、上記溶媒成分は、エタノールおよびポリエチレングリコール（液体のポリエチレングリコール（ＰＥＧ３００またはＰＥＧ４００の１つ以上が挙げられるが、これに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない）を含んでいる。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は、約２５０μＬ以下のポリエチレングリコールを含有している。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は、約２５０μＬ以下、約２００μＬ以下、約１５０μＬ以下、約１２５μＬ以下、約１００μＬ以下、約７５μＬ以下、約５０μＬ以下、約２５μＬ以下、約２０μＬ以下、約１５μＬ以下、約１０μＬ以下、約７．５μＬ以下、約５μＬ以下、約２．５μＬ以下、約１．０μＬ以下、または約０．５μＬ以下のポリエチレングリコールを含有している。ポリエチレングリコールを含有している製剤は、例えば、ＰＥＧ３００またはＰＥＧ４００を含有している。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は、懸濁剤であり、治療剤成分および希釈剤成分を含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、上記希釈剤成分は、溶媒または可溶化剤として本明細書に記載の１つ以上の成分を含んでおり、ここで、生じる混合物は懸濁物である。
いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は部分的に溶液剤であり、部分的に懸濁剤である。
いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は、インサイチューにてゲル化する製剤であり、治療剤成分およびポリマー成分を含んでおり、ここで当該ポリマー成分は複数のポリマーを含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤はポリメタクリレートポリマーを含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤はポリビニルピロリドンポリマーを含んでいる。
液体製剤のいくつかのバリエーションは、総重量の約０．０１％〜２０％の治療剤または薬剤（例えば、ラパマイシンであるが、これに限定されない）、総重量の約５％〜約１５％の溶媒、ならびに総重量の約５％〜約１５％の可溶化剤（界面活性剤が挙げられるが、これに限定されない）を、主要な残部としての水とともに含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、製剤は、総重量の約０〜約４０％の安定化剤、賦形剤、補助剤、または抗酸化剤をさらに含んでいる。
いくつかのバリエーションにおいて、液体製剤は、総重量の約５％以下の治療剤（ラパマイシンが挙げられるが、これに限定されない）；および総重量の約９９．９％以下の溶媒成分を含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、液体製剤は、総重量の約５％以下の治療剤（ラパマイシンが挙げられるが、これに限定されない）；および総重量の約９９．９％以下の希釈剤成分を含んでいる。
いくつかのバリエーションにおいて、液体製剤は、総重量の約５％以下の治療剤（ラパマイシンが挙げられるが、これに限定されない）；総重量の約１０％以下の溶媒；および総重量の約８５％以下の可溶化成分を含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、当該可溶化成分は界面活性剤の水溶液である。
複数のポリマー成分は、例えば、組成物の総重量の約０．０１〜約３０％；約０．１〜約２０％；約２．５〜約１５％；約１０〜約１５％；約３〜約５％；約５〜約１０％；約８〜約１２％；または約１０〜約２０％を構成し得る。
液体製剤のいくつかのバリエーションは、総重量の約０．０１％〜約２０％の治療剤または薬剤（ラパマイシンが挙げられるが、これに限定されない）、総重量の約６０％〜約９８％の溶媒成分、ならびに総重量の約０．１％〜約１５％の混合比率である複数のポリマーを含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、上記製剤は、総重量の約０〜約４０％の安定化剤、賦形剤、補助剤または抗酸化剤をさらに含んでいる。
いくつかのバリエーションにおいて、液体製剤は、総重量の約４％の治療剤（ラパマイシンが挙げられるが、これに限定されない）；総重量の約９１％の溶媒；および総重量の約５％のポリマー成分を含み得る。
いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は、約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノールおよび約９４％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００を含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、液体製剤は、網膜下注入、テノン嚢下注入および／または硝子体内注入によって投与される。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は眼疾患の治療または予防に使用される。いくつかのバリエーションにおいて、上記眼疾患は滲出型ＡＭＤである。いくつかのバリエーションにおいて、上記眼疾患は萎縮型ＡＭＤである。いくつかのバリエーションにおいて、上記眼疾患は黄斑浮腫である。
いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は、約１．６９％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約３．３９％（ｗ／ｗ）のエタノール、約７９．５４％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００および約１５．３８％（ｗ／ｗ）の水性溶液（例えば、水または生理食塩水）を含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、液体製剤は、網膜下注入、テノン嚢下注入および／または硝子体内注入によって投与される。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は眼疾患の治療または予防に使用される。いくつかのバリエーションにおいて、上記眼疾患は滲出型ＡＭＤである。いくつかのバリエーションにおいて、上記眼疾患は萎縮型ＡＭＤである。いくつかのバリエーションにおいて、上記眼疾患は黄斑浮腫である。
いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は、約１．４７％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約２．９３％（ｗ／ｗ）のエタノール、約９４％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００および約２６．６％（ｗ／ｗ）の水性溶液（例えば、水または生理食塩水）を含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、液体製剤は、網膜下注入、テノン嚢下注入および／または硝子体内注入によって投与される。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は眼疾患の治療または予防に使用される。いくつかのバリエーションにおいて、上記眼疾患は滲出型ＡＭＤである。いくつかのバリエーションにおいて、上記眼疾患は萎縮型ＡＭＤである。いくつかのバリエーションにおいて、上記眼疾患は黄斑浮腫である。
いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は、約１．３８％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約２．７５％（ｗ／ｗ）のエタノール、約６４．６２％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００および約３１．２５％（ｗ／ｗ）の水性溶液（例えば、水または生理食塩水）を含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、液体製剤は、網膜下注入、テノン嚢下注入および／または硝子体内注入によって投与される。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は眼疾患の治療または予防に使用される。いくつかのバリエーションにおいて、上記眼疾患は滲出型ＡＭＤである。いくつかのバリエーションにおいて、上記眼疾患は萎縮型ＡＭＤである。いくつかのバリエーションにおいて、上記眼疾患は黄斑浮腫である。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は治療剤成分および溶媒成分を含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、上記溶媒成分は、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）と等しいか、またはそれを超える吸湿性を有する溶媒を含み得る。上記溶媒成分は、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）を超える吸湿性を有する溶媒を含み得る。上記溶媒成分は、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）と等しい吸湿性を有する溶媒を含み得る。上記溶媒成分は、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）より低い吸湿性を有する溶媒を含み得る。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は、２％のラパマイシン、４％のエタノールおよび９４％のＰＥＧ４００からなる液体製剤とおよそ等しい吸湿性を有している。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は、２％のラパマイシン、４％のエタノールおよび９４％のＰＥＧ４００からなる液体製剤より低い吸湿性を有している。
いくつかのバリエーションにおいて、材料の吸湿性の測定に使用されるパラメータとしては、相対的な臨界湿度（「水分計」（例えば、ハイグロメーター（すなわち、ＢＫプレシジョン（Precision）製のサーモハイグロメーターモデル（Thermo Hygrometer Model）６２５））によって測定され得る）、潜在吸湿度（hygroscopicity potential）、吸湿係数、または吸収熱（示差走査熱量計（ＤＳＣ）によって測定され得る）が挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、本明細書の教示を受けて、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）の吸湿性と比較して、等しいか、より低いか、またはより高い吸湿性を有する溶媒の特定が通常のことであると理解する。
上記溶媒成分は単一の溶媒または溶媒の組合せを含んでいる。上記治療剤成分は単一の治療剤または治療剤の組合せを含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、上記溶媒は、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミン（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、ポリエチレングリコール６００（ＰＥＧ６００）、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、エタノールまたはこれらの１つ以上の混合物である。いくつかのバリエーションにおいて、上記溶媒成分は、溶媒（Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミン（ＤＭＡ）、またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられる）の組合せを含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、上記溶媒成分は、溶媒（プロピレングリコール（ＰＧ）、ポリエチレングリコール６００（ＰＥＧ６００）、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）が挙げられる）の組合せを含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、上記溶媒成分は少なくとも２つの溶媒の組合せを含み得る。いくつかのバリエーションにおいて、少なくとも２つの溶媒の組合せは、第１の溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミン（ＤＭＡ）、またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ））、および第２の溶媒（例えば、プロピレングリコール（ＰＧ）、ポリエチレングリコール６００（ＰＥＧ６００）、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００））を含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、溶媒成分は、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）およびプロピレングリコール（ＰＧ）を含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、溶媒成分は、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）およびポリエチレングリコール６００（ＰＥＧ６００）を含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、溶媒成分は、ジメチルアセトアミン（ＤＭＡ）およびプロピレングリコール（ＰＧ）を含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、溶媒成分は、ジメチルアセトアミン（ＤＭＡ）およびポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）を含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、溶媒成分は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびプロピレングリコール（ＰＧ）を含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、溶媒成分は、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）およびポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）を含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、上記溶媒成分はエタノールをさらに含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、上記溶媒成分は水をさらに含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、上記溶媒成分は、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）の吸湿性と比較して、等しいか、より低いか、またはより高い吸湿性を有している。いくつかのバリエーションにおいて、液体製剤は、網膜下注入、テノン嚢下注入および／または硝子体内注入によって投与される。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は眼疾患の治療または予防に使用される。いくつかのバリエーションにおいて、上記眼疾患は滲出型ＡＭＤである。いくつかのバリエーションにおいて、上記眼疾患は萎縮型ＡＭＤである。いくつかのバリエーションにおいて、上記眼疾患は黄斑浮腫である。
いくつかのバリエーションにおいて、上記溶媒は、ポリエトキシル化されたヒマシ油（例えば、クレモフォア（Cremophor）（ＰＥＧ３５ ヒマシ油））、カプリル酸のモノグリセリドおよび／またはジグリセリド（例えば、キャプマル（Capmul）ＭＣＭ（Ｃ８））、アルキルアリールポリエーテルアルコールの非イオン性ポリマー（例えば、チロキサポール（ｐ−ｔｅｒｔ−オクチルフェノールホルムアルデヒドのエトキシル化ポリマー））、５０％のホスファチジルコリンのプロピレングリコール／エタノール担体溶液（例えば、フォサル（Phosal）（登録商標）５０ＰＧ）、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート、マクロゴール１５ヒドロキシステアレート、エタノール、またはこれらの１つ以上の混合物である。いくつかのバリエーションにおいて、上記溶媒は少なくとも２つの溶媒の組合せを含み得る。いくつかのバリエーションにおいて、少なくとも２つの溶媒の上記組合せは、第１の溶媒（例えば、ポリエトキシル化されたヒマシ油（例えば、クレモフォア（ＰＥＧ３５ ヒマシ油））、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート、マクロゴール１５ヒドロキシステアレート、またはアルキルアリールポリエーテルアルコールの非イオン性ポリマー（例えば、チロキサポール（ｐ−ｔｅｒｔ−オクチルフェノールホルムアルデヒドのエトキシル化ポリマー）））、および第２の溶媒（例えば、カプリル酸のモノグリセリドおよび／またはジグリセリド（例えば、キャプマルＭＣＭ（Ｃ８）））を含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、上記溶媒はエタノールをさらに含み得る。いくつかのバリエーションにおいて、上記溶媒は水をさらに含み得る。いくつかのバリエーションにおいて、液体製剤は、網膜下注入、テノン嚢下注入および／または硝子体内注入によって投与される。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は眼疾患の治療または予防に使用される。いくつかのバリエーションにおいて、上記眼疾患は滲出型ＡＭＤである。いくつかのバリエーションにおいて、上記眼疾患は萎縮型ＡＭＤである。いくつかのバリエーションにおいて、上記眼疾患は黄斑浮腫である。
上記溶媒成分は、例えば、上記組成物の総重量の約０．０１〜約９９．９％：約０．１〜約９９％；約２５〜約５５％；約３０〜約５０％；約３５〜約４５％；約０．１〜約１０％；約１０〜約２０％；約２０〜約３０％；約３０〜約４０％；約４０〜約４５％；約４０〜約４５％；約４５〜約５０％；約５０〜約６０％；約５０〜約７０％；約７０〜約８０％；約８０〜約９０％；または約９０〜約１００％の水を含み得る。いくつかのバリエーションにおいて、水は上記液体製剤の約１５〜約３０％（ｗ／ｗ）を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、水は上記液体製剤の少なくとも１５％（ｗ／ｗ）を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、水は上記液体製剤の少なくとも２０％（ｗ／ｗ）を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、水は上記液体製剤の少なくとも２５％（ｗ／ｗ）を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、水は上記液体製剤の少なくとも約５％（ｗ／ｗ）を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、水は上記液体製剤の約１６％（ｗ／ｗ）を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、水は上記液体製剤の約２２％（ｗ／ｗ）を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、水は上記液体製剤の約２８％（ｗ／ｗ）を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、水は上記液体製剤の約８３％（ｗ／ｗ）を構成している。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は、約２５０μＬ未満の水を含有している。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は、約２５０μＬ未満、約２００μＬ未満、約１５０μＬ未満、約１２５μＬ未満、約１００μＬ未満、約７５μＬ未満、約５０μＬ未満、約２５μＬ未満、約２０μＬ未満、約１５μＬ未満、約１０μＬ未満、約７．５μＬ未満、約５μＬ未満、約２．５μＬ未満、約１．０μＬ未満、または約０．５μＬ未満の水を含有している。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は、約２５０ｍｇ未満、約２００ｍｇ未満、約１５０ｍｇ未満、約１２５ｍｇ未満、約１００ｍｇ未満、約７５ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約２５ｍｇ未満、約２０ｍｇ未満、約１５ｍｇ未満、約１０ｍｇ未満、約７．５ｍｇ未満、約５ｍｇ未満、約２．５ｍｇ未満、約１．０ｍｇ未満、または約０．５ｍｇ未満の水を含有している。
上記溶媒成分は、例えば、上記組成物の総重量の約０．０１〜約９９．９％：約０．１〜約９９％；約２５〜約５５％；約３０〜約５０％；約３５〜約４５％；約０．１〜約１０％；約１０〜約２０％；約２０〜約３０％；約３０〜約４０％；約４０〜約４５％；約４０〜約４５％；約４５〜約５０％；約５０〜約６０％；約５０〜約７０％；約７０〜約８０％；約８０〜約９０％；または約９０〜約１００％のＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）を含み得る。いくつかのバリエーションにおいて、ＮＭＰは上記液体製剤の約１０〜約４０％（ｗ／ｗ）を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、ＮＭＰは上記液体製剤の少なくとも約１０％（ｗ／ｗ）を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、ＮＭＰは上記液体製剤の少なくとも約１１％（ｗ／ｗ）を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、ＮＭＰは上記液体製剤の少なくとも約２５％（ｗ／ｗ）を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、ＮＭＰは上記液体製剤の少なくとも約３５％（ｗ／ｗ）を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、ＮＭＰは上記液体製剤の約１０％（ｗ／ｗ）を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、ＮＭＰは上記液体製剤の約２８％（ｗ／ｗ）を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、ＮＭＰは上記液体製剤の約３９％（ｗ／ｗ）を構成している。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は、約２５０μＬ未満のＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）を含有している。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は、約２５０μＬ未満、約２００μＬ未満、約１５０μＬ未満、約１２５μＬ未満、約１００μＬ未満、約７５μＬ未満、約５０μＬ未満、約２５μＬ未満、約２０μＬ未満、約１５μＬ未満、約１０μＬ未満、約７．５μＬ未満、約５μＬ未満、約２．５μＬ未満、約１．０μＬ未満、または約０．５μＬ未満のＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）を含有している。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は、約２５０ｍｇ未満、約２００ｍｇ未満、約１５０ｍｇ未満、約１２５ｍｇ未満、約１００ｍｇ未満、約７５ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約２５ｍｇ未満、約２０ｍｇ未満、約１５ｍｇ未満、約１０ｍｇ未満、約７．５ｍｇ未満、約５ｍｇ未満、約２．５ｍｇ未満、約１．０ｍｇ未満、または約０．５ｍｇ未満のＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）を含有している。
上記溶媒成分は、例えば、上記組成物の総重量の約０．０１〜約９９．９％：約０．１〜約９９％；約２５〜約５５％；約３０〜約５０％；約３５〜約４５％；約０．１〜約１０％；約１０〜約２０％；約２０〜約３０％；約３０〜約４０％；約４０〜約４５％；約４０〜約４５％；約４５〜約５０％；約５０〜約６０％；約５０〜約７０％；約７０〜約８０％；約８０〜約９０％；または約９０〜約１００％のジメチルアセトアミン（ＤＭＡ）を含み得る。いくつかのバリエーションにおいて、ＤＭＡは上記液体製剤の約１０〜約４０％（ｗ／ｗ）を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、ＤＭＡは上記液体製剤の少なくとも約１０％（ｗ／ｗ）を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、ＤＭＡは上記液体製剤の約１５％（ｗ／ｗ）を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、ＤＭＡは上記液体製剤の約１０％（ｗ／ｗ）を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、ＤＭＡは上記液体製剤の約１１％（ｗ／ｗ）を構成している。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は、約２５０μＬ未満のジメチルアセトアミン（ＤＭＡ）を含有している。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は、約２５０μＬ未満、約２００μＬ未満、約１５０μＬ未満、約１２５μＬ未満、約１００μＬ未満、約７５μＬ未満、約５０μＬ未満、約２５μＬ未満、約２０μＬ未満、約１５μＬ未満、約１０μＬ未満、約７．５μＬ未満、約５μＬ未満、約２．５μＬ未満、約１．０μＬ未満、または約０．５μＬ未満のＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）を含有している。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は、約２５０ｍｇ未満、約２００ｍｇ未満、約１５０ｍｇ未満、約１２５ｍｇ未満、約１００ｍｇ未満、約７５ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約２５ｍｇ未満、約２０ｍｇ未満、約１５ｍｇ未満、約１０ｍｇ未満、約７．５ｍｇ未満、約５ｍｇ未満、約２．５ｍｇ未満、約１．０ｍｇ未満、または約０．５ｍｇ未満のジメチルアセトアミン（ＤＭＡ）を含有している。
上記溶媒成分は、例えば、上記組成物の総重量の約０．０１〜約９９．９％：約０．１〜約９９％；約２５〜約５５％；約３０〜約５０％；約３５〜約４５％；約０．１〜約１０％；約１０〜約２０％；約２０〜約３０％；約３０〜約４０％；約４０〜約４５％；約４０〜約４５％；約４５〜約５０％；約５０〜約６０％；約５０〜約７０％；約７０〜約８０％；約８０〜約９０％；または約９０〜約１００％のジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）を含み得る。いくつかのバリエーションにおいて、ＤＭＳＯは上記液体製剤の約１０〜約４０％（ｗ／ｗ）を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、ＤＭＳＯは上記液体製剤の少なくとも約１０％（ｗ／ｗ）を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、ＤＭＳＯは上記液体製剤の少なくとも約１１％（ｗ／ｗ）を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、ＤＭＳＯは上記液体製剤の約１０％（ｗ／ｗ）を構成している。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は、約２５０μＬ未満のジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）を含有している。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は、約２５０μＬ未満、約２００μＬ未満、約１５０μＬ未満、約１２５μＬ未満、約１００μＬ未満、約７５μＬ未満、約５０μＬ未満、約２５μＬ未満、約２０μＬ未満、約１５μＬ未満、約１０μＬ未満、約７．５μＬ未満、約５μＬ未満、約２．５μＬ未満、約１．０μＬ未満、または約０．５μＬ未満のジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）を含有している。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は、約２５０ｍｇ未満、約２００ｍｇ未満、約１５０ｍｇ未満、約１２５ｍｇ未満、約１００ｍｇ未満、約７５ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約２５ｍｇ未満、約２０ｍｇ未満、約１５ｍｇ未満、約１０ｍｇ未満、約７．５ｍｇ未満、約５ｍｇ未満、約２．５ｍｇ未満、約１．０ｍｇ未満、または約０．５ｍｇ未満のジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）を含有している。
上記溶媒成分は、例えば、上記組成物の総重量の約０．０１〜約９９．９％：約０．１〜約９９％；約２５〜約５５％；約３０〜約５０％；約３５〜約４５％；約０．１〜約１０％；約１０〜約２０％；約２０〜約３０％；約３０〜約４０％；約４０〜約４５％；約４０〜約４５％；約４５〜約５０％；約５０〜約６０％；約５０〜約７０％；約７０〜約８０％；約８０〜約９０％；または約９０〜約１００％のプロピレングリコール（ＰＧ）を含み得る。いくつかのバリエーションにおいて、ＰＧは上記液体製剤の約３５〜約７５％（ｗ／ｗ）を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、ＰＧは上記液体製剤の少なくとも約３５％（ｗ／ｗ）を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、ＰＧは上記液体製剤の少なくとも約７５％（ｗ／ｗ）を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、ＰＧは上記液体製剤の約９０％（ｗ／ｗ）未満を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、ＰＧは上記液体製剤の約３９％（ｗ／ｗ）を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、ＰＧは上記液体製剤の約７４％（ｗ／ｗ）を構成している。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は、約２５０μＬ未満のプロピレングリコール（ＰＧ）を含有している。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は、約２５０μＬ未満、約２００μＬ未満、約１５０μＬ未満、約１２５μＬ未満、約１００μＬ未満、約７５μＬ未満、約５０μＬ未満、約２５μＬ未満、約２０μＬ未満、約１５μＬ未満、約１０μＬ未満、約７．５μＬ未満、約５μＬ未満、約２．５μＬ未満、約１．０μＬ未満、または約０．５μＬ未満のプロピレングリコール（ＰＧ）を含有している。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は、約２５０ｍｇ未満、約２００ｍｇ未満、約１５０ｍｇ未満、約１２５ｍｇ未満、約１００ｍｇ未満、約７５ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約２５ｍｇ未満、約２０ｍｇ未満、約１５ｍｇ未満、約１０ｍｇ未満、約７．５ｍｇ未満、約５ｍｇ未満、約２．５ｍｇ未満、約１．０ｍｇ未満、または約０．５ｍｇ未満のプロピレングリコール（ＰＧ）を含有している。
上記溶媒成分は、例えば、上記組成物の総重量の約０．０１〜約９９．９％：約０．１〜約９９％；約２５〜約５５％；約３０〜約５０％；約３５〜約４５％；約０．１〜約１０％；約１０〜約２０％；約２０〜約３０％；約３０〜約４０％；約４０〜約４５％；約４０〜約４５％；約４５〜約５０％；約５０〜約６０％；約５０〜約７０％；約７０〜約８０％；約８０〜約９０％；または約９０〜約１００％のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含み得る。いくつかのバリエーションにおいて、ＰＥＧは上記液体製剤の約３５〜約７５％（ｗ／ｗ）を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、ＰＥＧは上記液体製剤の少なくとも約３５％（ｗ／ｗ）を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、ＰＥＧは上記液体製剤の少なくとも約７５％（ｗ／ｗ）を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、ＰＥＧは上記液体製剤の約９０％（ｗ／ｗ）未満を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、ＰＥＧは上記液体製剤の約３９％（ｗ／ｗ）を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、ＰＥＧは上記液体製剤の約７４％（ｗ／ｗ）を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、ＰＥＧは上記液体製剤の約８０％（ｗ／ｗ）を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、ＰＥＧは上記液体製剤の約７４％（ｗ／ｗ）を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、当該ＰＥＧはポリエチレングリコール４００である。いくつかのバリエーションにおいて、当該ＰＥＧはポリエチレングリコール６００である。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は、約２５０μＬ未満のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含有している。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は、約２５０μＬ未満の水を含有している。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は、約２５０μＬ未満、約２００μＬ未満、約１５０μＬ未満、約１２５μＬ未満、約１００μＬ未満、約７５μＬ未満、約５０μＬ未満、約２５μＬ未満、約２０μＬ未満、約１５μＬ未満、約１０μＬ未満、約７．５μＬ未満、約５μＬ未満、約２．５μＬ未満、約１．０μＬ未満、または約０．５μＬ未満のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含有している。いくつかのバリエーションにおいて、当該ＰＥＧはポリエチレングリコール４００である。いくつかのバリエーションにおいて、当該ＰＥＧはポリエチレングリコール６００である。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は、約２５０ｍｇ未満、約２００ｍｇ未満、約１５０ｍｇ未満、約１２５ｍｇ未満、約１００ｍｇ未満、約７５ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約２５ｍｇ未満、約２０ｍｇ未満、約１５ｍｇ未満、約１０ｍｇ未満、約７．５ｍｇ未満、約５ｍｇ未満、約２．５ｍｇ未満、約１．０ｍｇ未満、または約０．５ｍｇ未満のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含有している。いくつかのバリエーションにおいて、当該ＰＥＧはポリエチレングリコール４００である。いくつかのバリエーションにおいて、当該ＰＥＧはポリエチレングリコール６００である。
上記溶媒成分は、例えば、上記組成物の総重量の約０．０１〜約９９．９％：約０．１〜約９９％；約２５〜約５５％；約３０〜約５０％；約３５〜約４５％；約０．１〜約１０％；約１０〜約２０％；約２０〜約３０％；約３０〜約４０％；約４０〜約４５％；約４０〜約４５％；約４５〜約５０％；約５０〜約６０％；約５０〜約７０％；約７０〜約８０％；約８０〜約９０％；または約９０〜約１００％のエタノールを含み得る。いくつかのバリエーションにおいて、エタノールは上記液体製剤の約１０％（ｗ／ｗ）未満を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、エタノールは上記液体製剤の約５％（ｗ／ｗ）未満を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、エタノールは上記液体製剤の約１％（ｗ／ｗ）未満を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、エタノールは上記液体製剤の約０．５％（ｗ／ｗ）未満を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、エタノールは上記液体製剤の約５％（ｗ／ｗ）を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、エタノールは上記液体製剤の約２．９％（ｗ／ｗ）を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、エタノールは上記液体製剤の約０．３５％（ｗ／ｗ）を構成している。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は、約２５０μＬ未満のエタノールを含有している。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は、約２５０μＬ未満の水を含有している。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は、約２５０μＬ未満、約２００μＬ未満、約１５０μＬ未満、約１２５μＬ未満、約１００μＬ未満、約７５μＬ未満、約５０μＬ未満、約２５μＬ未満、約２０μＬ未満、約１５μＬ未満、約１０μＬ未満、約７．５μＬ未満、約５μＬ未満、約２．５μＬ未満、約１．０μＬ未満、または約０．５μＬ未満のエタノールを含有している。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は、約２５０ｍｇ未満、約２００ｍｇ未満、約１５０ｍｇ未満、約１２５ｍｇ未満、約１００ｍｇ未満、約７５ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約２５ｍｇ未満、約２０ｍｇ未満、約１５ｍｇ未満、約１０ｍｇ未満、約７．５ｍｇ未満、約５ｍｇ未満、約２．５ｍｇ未満、約１．０ｍｇ未満、または約０．５ｍｇ未満のエタノールを含有している。
上記溶媒成分は、例えば、上記組成物の総重量の約０．０１〜約９９．９％：約０．１〜約９９％；約２５〜約５５％；約３０〜約５０％；約３５〜約４５％；約０．１〜約１０％；約１０〜約２０％；約２０〜約３０％；約３０〜約４０％；約４０〜約４５％；約４０〜約４５％；約４５〜約５０％；約５０〜約６０％；約５０〜約７０％；約７０〜約８０％；約８０〜約９０％；または約９０〜約１００％のポリエトキシル化されたヒマシ油（例えば、クレモフォア（ＰＥＧ３５ ヒマシ油））を含み得る。いくつかのバリエーションにおいて、ポリエトキシル化されたヒマシ油（例えば、クレモフォア（ＰＥＧ３５ ヒマシ油））は、上記液体製剤の約１０％（ｗ／ｗ）未満を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、ポリエトキシル化されたヒマシ油（例えば、クレモフォア（ＰＥＧ３５ ヒマシ油））は、上記液体製剤の約８．３５％（ｗ／ｗ）を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、ポリエトキシル化されたヒマシ油（例えば、クレモフォア（ＰＥＧ３５ ヒマシ油））は、上記液体製剤の約７．１８％（ｗ／ｗ）を構成している。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は、約２５０μＬ未満のポリエトキシル化されたヒマシ油（例えば、クレモフォア（ＰＥＧ３５ ヒマシ油））を含有している。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は、約２５０μＬ未満、約２００μＬ未満、約１５０μＬ未満、約１２５μＬ未満、約１００μＬ未満、約７５μＬ未満、約５０μＬ未満、約２５μＬ未満、約２０μＬ未満、約１５μＬ未満、約１０μＬ未満、約７．５μＬ未満、約５μＬ未満、約２．５μＬ未満、約１．０μＬ未満、または約０．５μＬ未満のポリエトキシル化されたヒマシ油（例えば、クレモフォア（ＰＥＧ３５ ヒマシ油））を含有している。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は、約２５０ｍｇ未満、約２００ｍｇ未満、約１５０ｍｇ未満、約１２５ｍｇ未満、約１００ｍｇ未満、約７５ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約２５ｍｇ未満、約２０ｍｇ未満、約１５ｍｇ未満、約１０ｍｇ未満、約７．５ｍｇ未満のポリエトキシル化されたヒマシ油（例えば、クレモフォア（ＰＥＧ３５ ヒマシ油））を含有している。
上記溶媒成分は、例えば、上記組成物の総重量の約０．０１〜約９９．９％：約０．１〜約９９％；約２５〜約５５％；約３０〜約５０％；約３５〜約４５％；約０．１〜約１０％；約１０〜約２０％；約２０〜約３０％；約３０〜約４０％；約４０〜約４５％；約４０〜約４５％；約４５〜約５０％；約５０〜約６０％；約５０〜約７０％；約７０〜約８０％；約８０〜約９０％；または約９０〜約１００％のカプリル酸のモノグリセリドおよび／またはジグリセリド（例えば、キャプマルＭＣＭ（Ｃ８））を含み得る。いくつかのバリエーションにおいて、カプリル酸のモノグリセリドおよび／またはジグリセリド（例えば、キャプマルＭＣＭ（Ｃ８））は、上記液体製剤の約１０％（ｗ／ｗ）未満を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、カプリル酸のモノグリセリドおよび／またはジグリセリド（例えば、キャプマルＭＣＭ（Ｃ８））は、上記液体製剤の約９．４７％（ｗ／ｗ）を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、カプリル酸のモノグリセリドおよび／またはジグリセリド（例えば、キャプマルＭＣＭ（Ｃ８））は、上記液体製剤の約８．３７％（ｗ／ｗ）を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、カプリル酸のモノグリセリドおよび／またはジグリセリド（例えば、キャプマルＭＣＭ（Ｃ８））は、上記液体製剤の約８．１５％（ｗ／ｗ）を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、カプリル酸のモノグリセリドおよび／またはジグリセリド（例えば、キャプマルＭＣＭ（Ｃ８））は、上記液体製剤の約６．８１％（ｗ／ｗ）を構成している。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は、約２５０μＬ未満のカプリル酸のモノグリセリドおよび／またはジグリセリド（例えば、キャプマルＭＣＭ（Ｃ８））を含有している。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は、約２５０μＬ未満、約２００μＬ未満、約１５０μＬ未満、約１２５μＬ未満、約１００μＬ未満、約７５μＬ未満、約５０μＬ未満、約２５μＬ未満、約２０μＬ未満、約１５μＬ未満、約１０μＬ未満、約７．５μＬ未満、約５μＬ未満、約２．５μＬ未満、約１．０μＬ未満、または約０．５μＬ未満のカプリル酸のモノグリセリドおよび／またはジグリセリド（例えば、キャプマルＭＣＭ（Ｃ８））を含有している。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は、約２５０ｍｇ未満、約２００ｍｇ未満、約１５０ｍｇ未満、約１２５ｍｇ未満、約１００ｍｇ未満、約７５ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約２５ｍｇ未満、約２０ｍｇ未満、約１５ｍｇ未満、約１０ｍｇ未満、約７．５ｍｇ未満、約５ｍｇ未満、約２．５ｍｇ未満、約１．０ｍｇ未満、または約０．５ｍｇ未満のカプリル酸のモノグリセリドおよび／またはジグリセリド（例えば、キャプマルＭＣＭ（Ｃ８））を含有している。
上記溶媒成分は、例えば、上記組成物の総重量の約０．０１〜約９９．９％：約０．１〜約９９％；約２５〜約５５％；約３０〜約５０％；約３５〜約４５％；約０．１〜約１０％；約１０〜約２０％；約２０〜約３０％；約３０〜約４０％；約４０〜約４５％；約４０〜約４５％；約４５〜約５０％；約５０〜約６０％；約５０〜約７０％；約７０〜約８０％；約８０〜約９０％；または約９０〜約１００％のアルキルアリールポリエーテルアルコールの非イオン性ポリマー（例えば、チロキサポール（ｐ−ｔｅｒｔ−オクチルフェノールホルムアルデヒドのエトキシル化ポリマー））を含み得る。いくつかのバリエーションにおいて、アルキルアリールポリエーテルアルコールの非イオン性ポリマー（例えば、チロキサポール（ｐ−ｔｅｒｔ−オクチルフェノールホルムアルデヒドのエトキシル化ポリマー））は、上記液体製剤の約１０％（ｗ／ｗ）未満を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、アルキルアリールポリエーテルアルコールの非イオン性ポリマー（例えば、チロキサポール（ｐ−ｔｅｒｔ−オクチルフェノールホルムアルデヒドのエトキシル化ポリマー））は、上記液体製剤の約８．１２％（ｗ／ｗ）を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、アルキルアリールポリエーテルアルコールの非イオン性ポリマー（例えば、チロキサポール（ｐ−ｔｅｒｔ−オクチルフェノールホルムアルデヒドのエトキシル化ポリマー））は、上記液体製剤の約６．８１％（ｗ／ｗ）を構成している。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は、約２５０μＬ未満のアルキルアリールポリエーテルアルコールの非イオン性ポリマー（例えば、チロキサポール（ｐ−ｔｅｒｔ−オクチルフェノールホルムアルデヒドのエトキシル化ポリマー））を含有している。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は、約２５０μＬ未満、約２００μＬ未満、約１５０μＬ未満、約１２５μＬ未満、約１００μＬ未満、約７５μＬ未満、約５０μＬ未満、約２５μＬ未満、約２０μＬ未満、約１５μＬ未満、約１０μＬ未満、約７．５μＬ未満、約５μＬ未満、約２．５μＬ未満、約１．０μＬ未満、または約０．５μＬ未満のアルキルアリールポリエーテルアルコールの非イオン性ポリマー（例えば、チロキサポール（ｐ−ｔｅｒｔ−オクチルフェノールホルムアルデヒドのエトキシル化ポリマー））を含有している。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は、約２５０ｍｇ未満、約２００ｍｇ未満、約１５０ｍｇ未満、約１２５ｍｇ未満、約１００ｍｇ未満、約７５ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約２５ｍｇ未満、約２０ｍｇ未満、約１５ｍｇ未満、約１０ｍｇ未満、約７．５ｍｇ未満、約５ｍｇ未満、約２．５ｍｇ未満、約１．０ｍｇ未満、または約０．５ｍｇ未満のアルキルアリールポリエーテルアルコールの非イオン性ポリマー（例えば、チロキサポール（ｐ−ｔｅｒｔ−オクチルフェノールホルムアルデヒドのエトキシル化ポリマー））を含有している。
上記溶媒成分は、例えば、上記組成物の総重量の約０．０１〜約９９．９％：約０．１〜約９９％；約２５〜約５５％；約３０〜約５０％；約３５〜約４５％；約０．１〜約１０％；約１０〜約２０％；約２０〜約３０％；約３０〜約４０％；約４０〜約４５％；約４０〜約４５％；約４５〜約５０％；約５０〜約６０％；約５０〜約７０％；約７０〜約８０％；約８０〜約９０％；または約９０〜約１００％の５０％のホスファチジルコリンのプロピレングリコール／エタノール担体溶液（例えば、フォサル（登録商標）５０ＰＧ）を含み得る。いくつかのバリエーションにおいて、５０％のホスファチジルコリンのプロピレングリコール／エタノール担体溶液（例えば、フォサル（登録商標）５０ＰＧ）は、上記液体製剤の約１０％（ｗ／ｗ）未満を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、５０％のホスファチジルコリンのプロピレングリコール／エタノール担体溶液（例えば、フォサル（登録商標）５０ＰＧ）は、上記液体製剤の約５％（ｗ／ｗ）未満を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、５０％のホスファチジルコリンのプロピレングリコール／エタノール担体溶液（例えば、フォサル（登録商標）５０ＰＧ）は、上記液体製剤の約３．１２％（ｗ／ｗ）を構成している。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は、約２５０μＬ未満の５０％のホスファチジルコリンのプロピレングリコール／エタノール担体溶液（例えば、フォサル（登録商標）５０ＰＧ）を含有している。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は、約２５０μＬ未満、約２００μＬ未満、約１５０μＬ未満、約１２５μＬ未満、約１００μＬ未満、約７５μＬ未満、約５０μＬ未満、約２５μＬ未満、約２０μＬ未満、約１５μＬ未満、約１０μＬ未満、約７．５μＬ未満、約５μＬ未満、約２．５μＬ未満、約１．０μＬ未満、または約０．５μＬ未満の５０％のホスファチジルコリンのプロピレングリコール／エタノール担体溶液（例えば、フォサル（登録商標）５０ＰＧ）を含有している。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は、約２５０ｍｇ未満、約２００ｍｇ未満、約１５０ｍｇ未満、約１２５ｍｇ未満、約１００ｍｇ未満、約７５ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約２５ｍｇ未満、約２０ｍｇ未満、約１５ｍｇ未満、約１０ｍｇ未満、約７．５ｍｇ未満、約５ｍｇ未満、約２．５ｍｇ未満、約１．０ｍｇ未満、または約０．５ｍｇ未満の５０％のホスファチジルコリンのプロピレングリコール／エタノール担体溶液（例えば、フォサル（登録商標）５０ＰＧ）を含有している。
上記溶媒成分は、例えば、上記組成物の総重量の約０．０１〜約９９．９％：約０．１〜約９９％；約２５〜約５５％；約３０〜約５０％；約３５〜約４５％；約０．１〜約１０％；約１０〜約２０％；約２０〜約３０％；約３０〜約４０％；約４０〜約４５％；約４０〜約４５％；約４５〜約５０％；約５０〜約６０％；約５０〜約７０％；約７０〜約８０％；約８０〜約９０％；または約９０〜約１００％のプロピレングリコールモノラウレートを含み得る。いくつかのバリエーションにおいて、プロピレングリコールモノラウレートは、上記液体製剤の約１０％（ｗ／ｗ）未満を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、プロピレングリコールモノラウレートは、上記液体製剤の約５％（ｗ／ｗ）未満を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、プロピレングリコールモノラウレートは、上記液体製剤の約３．１２％（ｗ／ｗ）を構成している。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は、約２５０μＬ未満のプロピレングリコールモノラウレートを含有している。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は、約２５０μＬ未満、約２００μＬ未満、約１５０μＬ未満、約１２５μＬ未満、約１００μＬ未満、約７５μＬ未満、約５０μＬ未満、約２５μＬ未満、約２０μＬ未満、約１５μＬ未満、約１０μＬ未満、約７．５μＬ未満、約５μＬ未満、約２．５μＬ未満、約１．０μＬ未満、または約０．５μＬ未満のプロピレングリコールモノラウレートを含有している。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は、約２５０ｍｇ未満、約２００ｍｇ未満、約１５０ｍｇ未満、約１２５ｍｇ未満、約１００ｍｇ未満、約７５ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約２５ｍｇ未満、約２０ｍｇ未満、約１５ｍｇ未満、約１０ｍｇ未満、約７．５ｍｇ未満、約５ｍｇ未満、約２．５ｍｇ未満、約１．０ｍｇ未満、または約０．５ｍｇ未満のプロピレングリコールモノラウレートを含有している。
上記溶媒成分は、例えば、上記組成物の総重量の約０．０１〜約９９．９％：約０．１〜約９９％；約２５〜約５５％；約３０〜約５０％；約３５〜約４５％；約０．１〜約１０％；約１０〜約２０％；約２０〜約３０％；約３０〜約４０％；約４０〜約４５％；約４０〜約４５％；約４５〜約５０％；約５０〜約６０％；約５０〜約７０％；約７０〜約８０％；約８０〜約９０％；または約９０〜約１００％のプロピレングリコールジカプリレート／ジカプレートを含み得る。いくつかのバリエーションにおいて、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレートは、上記液体製剤の約１０％（ｗ／ｗ）未満を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレートは、上記液体製剤の約５％（ｗ／ｗ）未満を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレートは、上記液体製剤の約３．１２％（ｗ／ｗ）を構成している。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は、約２５０μＬ未満のプロピレングリコールジカプリレート／ジカプレートを含有している。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は、約２５０μＬ未満、約２００μＬ未満、約１５０μＬ未満、約１２５μＬ未満、約１００μＬ未満、約７５μＬ未満、約５０μＬ未満、約２５μＬ未満、約２０μＬ未満、約１５μＬ未満、約１０μＬ未満、約７．５μＬ未満、約５μＬ未満、約２．５μＬ未満、約１．０μＬ未満、または約０．５μＬ未満のプロピレングリコールジカプリレート／ジカプレートを含有している。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は、約２５０ｍｇ未満、約２００ｍｇ未満、約１５０ｍｇ未満、約１２５ｍｇ未満、約１００ｍｇ未満、約７５ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約２５ｍｇ未満、約２０ｍｇ未満、約１５ｍｇ未満、約１０ｍｇ未満、約７．５ｍｇ未満、約５ｍｇ未満、約２．５ｍｇ未満、約１．０ｍｇ未満、または約０．５ｍｇ未満のプロピレングリコールジカプリレート／ジカプレートを含有している。
上記溶媒成分は、例えば、上記組成物の総重量の約０．０１〜約９９．９％：約０．１〜約９９％；約２５〜約５５％；約３０〜約５０％；約３５〜約４５％；約０．１〜約１０％；約１０〜約２０％；約２０〜約３０％；約３０〜約４０％；約４０〜約４５％；約４０〜約４５％；約４５〜約５０％；約５０〜約６０％；約５０〜約７０％；約７０〜約８０％；約８０〜約９０％；または約９０〜約１００％のマクロゴール１５ヒドロキシステアレートを含み得る。いくつかのバリエーションにおいて、マクロゴール１５ヒドロキシステアレートは、上記液体製剤の約１０％（ｗ／ｗ）未満を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、マクロゴール１５ヒドロキシステアレートは、上記液体製剤の約５％（ｗ／ｗ）未満を構成している。いくつかのバリエーションにおいて、マクロゴール１５ヒドロキシステアレートは、上記液体製剤の約３．１２％（ｗ／ｗ）を構成している。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は、約２５０μＬ未満のマクロゴール１５ヒドロキシステアレートを含有している。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は、約２５０μＬ未満、約２００μＬ未満、約１５０μＬ未満、約１２５μＬ未満、約１００μＬ未満、約７５μＬ未満、約５０μＬ未満、約２５μＬ未満、約２０μＬ未満、約１５μＬ未満、約１０μＬ未満、約７．５μＬ未満、約５μＬ未満、約２．５μＬ未満、約１．０μＬ未満、または約０．５μＬ未満のマクロゴール１５ヒドロキシステアレートを含有している。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は、約２５０ｍｇ未満、約２００ｍｇ未満、約１５０ｍｇ未満、約１２５ｍｇ未満、約１００ｍｇ未満、約７５ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約２５ｍｇ未満、約２０ｍｇ未満、約１５ｍｇ未満、約１０ｍｇ未満、約７．５ｍｇ未満、約５ｍｇ未満、約２．５ｍｇ未満、約１．０ｍｇ未満、または約０．５ｍｇ未満のマクロゴール１５ヒドロキシステアレートを含有している。
いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は溶媒成分を含有しており、ここで、当該溶媒成分は、約１０．５％のＮＭＰ、約７３．７％のプロピレングリコールおよび約１５．８％の水を含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は溶媒成分を含有しており、ここで、当該溶媒成分は、約３８．９％のＮＭＰ、約３８．９％のプロピレングリコールおよび約２２．２％の水を含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は溶媒成分を含有しており、ここで、当該溶媒成分は、約１０．５％のＤＭＡ、約７３．７％のプロピレングリコールおよび約１５．８％の水を含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は溶媒成分を含有しており、ここで、当該溶媒成分は、約１０．５％のＤＭＳＯ、約７３．７％のプロピレングリコールおよび約５１．８％の水を含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は溶媒成分を含有しており、ここで、当該溶媒成分は、約２７．９％のＮＭＰ、約３９％のＰＥＧ４００および約２８．４％の水を含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は治療剤をさらに含有している。いくつかのバリエーションにおいて、上記治療剤は上記液体製剤の総重量の約５％以下である。いくつかのバリエーションにおいて、上記治療剤は、上記液体製剤の総重量の約５％、４％、３％、２％または１％のいずれかより少ない。いくつかのバリエーションにおいて、液体製剤は、網膜下注入、テノン嚢下注入および／または硝子体内注入によって投与される。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は眼疾患の治療または予防に使用される。いくつかのバリエーションにおいて、上記眼疾患は滲出型ＡＭＤである。いくつかのバリエーションにおいて、上記眼疾患は萎縮型ＡＭＤである。いくつかのバリエーションにおいて、上記眼疾患は黄斑浮腫である。
いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は、約８．３５％のポリエトキシル化されたヒマシ油（例えば、クレモフォア（ＰＥＧ３５ ヒマシ油））、約８．３７％のカプリル酸のモノグリセリドおよび／またはジグリセリド（例えば、キャプマルＭＣＭ（Ｃ８））、約０．０７％の治療剤、ならびに約８３．２１％の水性溶液（例えば、水または生理食塩水）を含有している。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は、約８．１５％のカプリル酸のモノグリセリドおよび／またはジグリセリド（例えば、キャプマルＭＣＭ（Ｃ８））、８．１２約％のアルキルアリールポリエーテルアルコールの非イオン性ポリマー（例えば、チロキサポール（ｐ−ｔｅｒｔ−オクチルフェノールホルムアルデヒドのエトキシル化ポリマー））、約０．０９％の治療剤、約０．３５％のエタノール、ならびに約８３．２９％の水性溶液（例えば、水または生理食塩水）を含有している。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は、約６．８１％のアルキルアリールポリエーテルアルコールの非イオン性ポリマー（例えば、チロキサポール（ｐ−ｔｅｒｔ−オクチルフェノールホルムアルデヒドのエトキシル化ポリマー））、約６．８１％のカプリル酸のモノグリセリドおよび／またはジグリセリド（例えば、キャプマルＭＣＭ（Ｃ８））、約０．０８％の治療剤、約３．１２％の５０％のホスファチジルコリンのプロピレングリコール／エタノール担体溶液（例えば、フォサル（登録商標）５０ＰＧ）、ならびに約８３．２１％の水性溶液（例えば、水または生理食塩水）を含有している。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は、約７．１８％のポリエトキシル化されたヒマシ油（例えば、クレモフォア（ＰＥＧ３５ ヒマシ油））、約９．４７％のカプリル酸のモノグリセリドおよび／またはジグリセリド（例えば、キャプマルＭＣＭ（Ｃ８））、約０．１７％の治療剤、および約８３．１８％の水性溶液（例えば、水または生理食塩水）を含有している。いくつかのバリエーションにおいて、上記治療剤はラパマイシンである。いくつかのバリエーションにおいて、上記治療剤はダサチニブである。いくつかのバリエーションにおいて、液体製剤は、網膜下注入、テノン嚢下注入および／または硝子体内注入によって投与される。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は眼疾患の治療または予防に使用される。いくつかのバリエーションにおいて、上記眼疾患は滲出型ＡＭＤである。いくつかのバリエーションにおいて、上記眼疾患は萎縮型ＡＭＤである。いくつかのバリエーションにおいて、上記眼疾患は黄斑浮腫である。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤のいずれかは希釈され得る。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は、約５倍、約４倍、約３倍、約２倍、約１．９倍、約１．８倍、約１．７倍、約１．６倍、約１．５倍、約１．４倍、約１．３倍、約１．２倍または約１．１倍のいずれかに希釈され得る。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は約１．５倍に希釈される。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は約１．４倍に希釈される。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は、水性溶液（水または生理食塩水が挙げられるが、これらに限定されない）を用いて希釈される。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は生理食塩水を用いて希釈される。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は水を用いて希釈される。本明細書に使用されるとき、倍希釈は、希釈物の作製のために加えられた未希釈の液体製剤の総体積によって割った、希釈された上記液体製剤の最終的な総体積を指す。例えば、１．５倍希釈は、５００μＬの未希釈の液体製剤が２５０μＬの生理食塩水に加えられて、７５０μＬの最終的な総体積の希釈済の液体製剤を生じることになる（７５０μＬの最終的な総体積の希釈済の液体制剤／５００μＬの総体積の未希釈の液体製剤＝１．５）。いくつかのバリエーションにおいて、上記希釈物は溶液である。いくつかのバリエーションにおいて、上記溶液は透明な溶液である。いくつかのバリエーションにおいて、上記希釈物は懸濁物である。いくつかのバリエーションにおいて、上記懸濁物は乳状の懸濁物である。いくつかのバリエーションにおいて、上記希釈物は患者または医師に対する供給前に作製される。いくつかのバリエーションにおいて、上記希釈物は患者または医師によって作製される。いくつかのバリエーションにおいて、上記希釈物は投与前に作製される。いくつかのバリエーションにおいて、希釈済の上記液体製剤の全体が被験体に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、希釈済の上記液体製剤の一部が被験体に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、未希釈の上記液体製剤の体積に等しい希釈済の上記液体製剤の一部が被験体に投与される。
本明細書に記載の液体製剤のいくつかの例およびバリエーションが、調製され、表１に記載された。それらの種類にしたがって、記載された製剤は、溶液剤（「Ｓ」）、懸濁剤（「ＳＰ」）、乳剤（「Ｅ」）またはインサイチューにてゲル化する剤（「ＩＳＧ」）の１つ以上によって表示された。粒径の中央値は、いくつかの懸濁剤に関して記載されている。本明細書に使用されるとき、いくつかの液体製剤は、例えば水性環境（例えば、眼の硝子体）への注入の後に、非分散性の塊を形成する。ウサギの眼の硝子体に注入されたそれらの製剤に関して、表１の右側の欄には、特定の体積がウサギの眼の硝子体に注入された後に、非分散性の塊（ＮＭＤ）が形成されたか否かが示されている。
以下の参考文献には、１つ以上の製剤（ラパマイシン製剤が挙げられるが、これに限定されない）について示されており、種々の用量におけるラパマイシンの使用ならびに種々の疾患または状態を治療する他の治療剤について記載されている。上記参考文献は、米国特許出願第６０／６５１，７９０号（出願日２００５年２月９日：、発明の名称：FORMULATIONS FOR OCULAR TREATMENT、代理人整理番号：５７７９６−３０００２．００）；米国特許出願第６０／６６４，０４０号（出願日２００５年２月９日：、発明の名称：LIQUID FORMULATIONS FOR TREATMENT OF DISEASES OR CONDITIONS、代理人整理番号：５７７９６−３０００４．００）；米国特許出願第６０／６６４，１１９号（出願日：２００５年３月２１日、発明の名称：DRUG DELIVERY SYSTEMS FOR TREATMENT OF DISEASES OR CONDITIONS、代理人整理番号：５７７９６−３０００５．００）；米国特許出願第６０／６６４，３０６号（出願日：２００５年３月２１日、発明の名称：IN SITU GELLING FORMULATIONS AND LIQUID FORMULATIONS FOR TREATMENT OF DISEASES OR CONDITIONS、代理人整理番号：５７７９６−３０００６．００）；米国特許出願第 ／ 号（出願日：２００６年２月９日、発明の名称：FORMULATIONS FOR OCULAR TREATMENT、代理人整理番号：５７７９６−２０００２．００）；米国特許出願第 ／ 号（出願日：２００６年２月９日、発明の名称：LIQUID FORMULATIONS FOR TREATMENT OF DISEASES OR CONDITIONS、代理人整理番号：５７７９６−２０００４．００）；米国特許出願公開第２００５／０１８７２４１号明細書；および米国特許出願公開第２００５／００６４０１０号明細書であり、これらの参考文献は参照によって本願に援用される。
〔非分散性の塊を形成する液体製剤〕
本明細書に記載の液体製剤の一部類は、水性媒体に入れられると非分散性の塊を形成する。本明細書に使用されるとき、「非分散性の塊」は、上記液体製剤がある環境に置かれると、当該液体製剤が置かれる当該環境に関連して形成される構造または予測される形態を指す。液体製剤の非分散性の塊は、一般的に、周囲の媒体における液体製剤の均質な分散物以外の任意のものである。非分散性の塊は、投与された液体製剤を視覚的に検査すること、および周囲の媒体と比べた外見を特徴付けることによって明らかにされ得る。
いくつかのバリエーションにおいて、上記水性媒体は水である。いくつかのバリエーションにおいて、水は、脱イオン化水、蒸留水、滅菌水または生水（カリフォルニア州のユニオンシティーにおけるマキュサイト（MacuSight）の事業所において利用可能な生水が挙げられるが、これに限定されない）である。
いくつかのバリエーションにおいて、上記水性媒体は、被験体の水性媒体である。いくつかのバリエーションにおいて、上記水性媒体は、被験体の眼の水性媒体（被験体の眼の硝子体が挙げられるが、これに限定されない）である。いくつかのバリエーションにおいて、上記被験体はヒトの被験体である。いくつかのバリエーションにおいて、上記被験体はウサギである。
いくつかのバリエーションにおいて、液体製剤は、ある温度または温度範囲（室温付近、周囲温度付近、約３０℃、約３７℃、または被験体の水性媒体の温度付近が挙げられるが、これらに限定されない）にさらされると、非分散性の塊を形成する。
いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は、あるｐＨまたはｐＨ範囲（約６〜約８のｐＨが挙げられるが、これに限定されない）にさらされると、非分散性の塊を形成する。
いくつかのバリエーションにおいて、非分散性の塊はゲルまたはゲル状の物質を含んでいる。
いくつかのバリエーションにおいて、非分散性の塊はポリマーマトリクスを含んでいる。いくつかの実施形態において、非分散性の塊は治療剤が分散しているポリマーマトリクスを含んでいる。
本明細書に記載の液体製剤は、一般的に、被験体または被験体の眼（ヒトの被験体が挙げられるが、これに限定されない）に投与された後に、任意の形態または形状であり得る。いくつかのバリエーションにおいて、非分散性の塊は約０．１〜約５ｍｍである。いくつかのバリエーションにおいて、非分散性の塊は約１〜約３ｍｍである。非分散性の塊を形成する液体製剤は、硝子体に投与された場合に、例えば小さな球状の塊として現われ得る。いくつかの例において、上記液体製剤は、周囲の媒体に対して非分散性の塊として現われ得る。ここで、非分散性の塊は不明瞭であり、その形態は球状よりも無定形である。
本明細書に記載の非分散性の塊を形成する液体製剤は、媒体に入れられると直ちに非分散性の塊を形成し得るか、または液体製剤の配置後からある期間をおいて非分散性の塊を形成し得る。いくつかのバリエーションにおいて、非分散性の塊は、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日または約７日の間に形成される。いくつかのバリエーションにおいて、非分散性の塊は、約１週間、約２週間または約３週間のうちに形成される。
いくつかのバリエーションにおいて、非分散性の塊を形成する本明細書に記載の上記液体製剤は、入れられる媒体に対して乳状または白色の半連続的または半流動性の非分散性の塊として現われる。
本明細書に記載の液体製剤の１つは、当該液体製剤が水、ウサギの眼の硝子体、もしくはウサギの眼の強膜と結膜との間のいずれか、またはすべてに注入されると、徐放性製剤の形態を有する非分散性の塊を形成する。本明細書に記載の液体製剤の１つは、当該液体製剤が水、ウサギの眼の硝子体、もしくはウサギの眼の強膜と結膜との間のいずれか、またはすべてに注入されると、半固体の形態を有する非分散性の塊を形成する。本明細書に記載の液体製剤の１つは、当該液体製剤が水、ウサギの眼の硝子体、もしくはウサギの眼の強膜と結膜との間のいずれか、またはすべてに注入されると、ポリマーマトリクスの形態を有する非分散性の塊を形成する。本明細書に記載の液体製剤の１つは、当該液体製剤が水、ウサギの眼の硝子体、もしくはウサギの眼の強膜と結膜との間のいずれか、またはすべてに注入されると、ゲル、ヒドロゲルまたはゲル状の物質の形態を有する非分散性の塊を形成する。
本明細書に記載のいくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は、周囲の媒体が水性である場合に、周囲の媒体に対して非分散性の塊を形成する。「水性媒体」または「水性環境」は、少なくとも５０％の水を含有しているものである。水性媒体の例としては、水、硝子体、細胞外液、結膜、強膜、強膜と結膜との間、水性の体液、胃液、および少なくとも５０％の水から構成されている任意の組織もしくは体液が挙げられるがこれらに限定されない。水性媒体としては、ゲル構造（結膜および強膜のゲル構造が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるがこれに限定されない。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は、試験体積の液体製剤がウサギの眼の硝子体に配置されると、非分散性の塊を形成する。いくつかのバリエーションにおいて、試験体積がウサギの眼に投与され、当該試験体積が被験体（ヒトの被験体が挙げられるが、これに限定されない）に投与される液体製剤の体積に等しい。
いくつかのバリエーションにおいて、ウサギの眼に投与される試験体積は、被験体の眼に投与されるある倍率を掛けた体積に等しく、当該倍率は、被験体の眼の平均体積によって割ったウサギの眼の平均体積に等しい。本明細書に使用されるとき、眼の「平均体積」は、任意の特定の個体の眼の平均体積ではなく、一般的な考えに基づいて年齢の近い群に属する種の眼の平均体積を指す。
いくつかのバリエーションにおいて、ウサギの眼に投与される試験体積は約１０μＬ〜約５０μＬの間である。いくつかのバリエーションにおいて、ウサギの眼に投与される試験体積は約１μＬ〜約３０μＬの間である。いくつかのバリエーションにおいて、ウサギの眼に投与される試験体積は約５０μＬ〜約１００μＬの間である。いくつかのバリエーションにおいて、ウサギの眼に投与される試験体積は約２５μＬ〜約７５μＬの間である。いくつかのバリエーションにおいて、ウサギの眼に投与される試験体積は約３０μＬである。
いくつかのバリエーションにおいて、媒体に入れられると非分散性の塊を形成する上記液体製剤は、総重量の約０．０１％〜約１０％の濃度を有する治療剤または薬剤、ならびに総重量の約１０％〜約９９％の溶媒を含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、上記製剤は、可溶化剤（界面活性剤が挙げられるが、これに限定されない）をさらに含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は、総重量の約０〜約４０％の安定化剤、賦形剤、補助剤または抗酸化剤などをさらに含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、上記治療剤は総重量の約５％であり、上記溶媒成分は総重量の約９５％である。
液体製剤が被験体（ヒトの被験体が挙げられるが、これに限定されない）内にあるときに周囲の媒体に対して非分散性の塊を生じるか否かは、例えば溶媒と治療剤とを混合すること、被験体（ヒトの被験体が挙げられるが、これに限定されない）の眼の硝子体に治療剤と溶媒との混合物を投与すること、および周囲の媒体と液体製剤をと比較することによって決定され得る。
被験体（ヒトの被験体が挙げられるが、これに限定されない）の疾患または状態を治療、予防、または抑制するか、これらの発症を遅らせるか、あるいは退縮させるために使用され得る液体製剤の１つは、ウサギの眼の硝子体に入れられると非分散性の塊を形成する液体製剤である。被験体の疾患または状態を治療、予防、または抑制するか、これらの発症を遅らせるか、あるいは退縮させるため使用される場合に、上記液体製剤は被験体に投与される。上記液体製剤は、被験体において非分散性の塊を生じ得るか、または生じ得ない。本明細書に記載の液体製剤の１つは、被験体に投与されると非分散性の塊を形成し、ウサギの眼に投与されると非分散性の塊を形成する。
硝子体におけるラパマイシンの可溶性の低さが、本明細書に記載のいくつかのラパマイシン含有液体製剤による非分散性の塊の形成に寄与するものと考えられるが、この考えに縛られることはない。硝子体は、水によってほとんどすべて（９９％以下）が構成されている透明なゲルである。注入された液体製剤におけるラパマイシンが硝子体と接触すると、ラパマイシンが沈殿すると考えられるが、この考えに縛られることはない。
非分散性の塊の形成および形態に影響すると考えられる要因としては、製剤におけるラパマイシンの濃度、製剤の粘度、製剤のエタノール含有量、および注入体積が挙げられるが、この考えに縛られることはない。製剤の注入後におけるラパマイシンの局所的な低濃度とは逆に、製剤の注入後におけるラパマイシンの局所的な高濃度を維持することが非分散性の塊の形成に好ましいと考えられる。所定の用量に関して体積が増大するにつれて、非分散性の塊の形成に好ましくない状態になり得る。非分散性の塊の形成は、ラパマイシン濃度および／または粘度が上昇するにつれて、より好ましい状態になり得る。エタノールの含有量は、製剤におけるラパマイシンの可溶性および製剤の粘度の両方に影響を与える。
１つの比較において、０．４％のラパマイシン、４．０％のエタノールおよび９５．６％のＰＥＧ４００からなる１００μＬ溶液（４００μｇの用量）は、ウサギの眼に対する注入後に非分散性の塊を形成しなかった。これに対して、２．００％のラパマイシン、４．０％のエタノールおよび９４％のＰＥＧ４００からなる２０μＬ溶液（同じく４００μｇの用量）は、ウサギの眼に対する注入後に小さな球形の非分散性の塊を形成した。
後述する実施例において、非分散性の塊の形成は、図１Ａ〜１Ｃおよび以下の記載に示すように生じたと仮定されるが、この仮定に縛れることはない。液体製剤は、その粘度に起因して、注入によって硝子体１１０内に球形の小滴１００を形成した。それから、エタノールがこの小滴を拡散させて小滴内にラパマイシンの局在化した沈殿１２０を生じた。また、ポリプロピレングリコールが小滴を拡散させて、ラパマイシンの非分散性の塊１３０を固体として残させた。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の非分散性の塊は、ウサギの眼の硝子体に注入された場合に、治療剤の体積の少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％を構成している。
いくつかのバリエーションにおいて、ラパマイシンを含んでいる非分散性の塊の形成によって、長期間にわたってほぼ一定の比率において継続的に薬剤を送達する。硝子体における非分散性の塊からのラパマイシンの送達は、硝子体におけるラパマイシンの溶解に依存し、ラパマイシンの溶解は、硝子体から他の組織への順次の薬剤のクリアランスに依存すると考えられるが、この考えに縛られることはない。この放出過程は、硝子体におけるラパマイシンの濃度を安定状態に維持すると考えられるが、この考えに縛られることはない。
いくつかのバリエーションにおいて、非分散性の塊の形成は、非分散性の塊を形成しない同じ用量の液体製剤と比べて、注入された液体製剤の毒性を低減させる。硝子体に注入される液体製剤が非分散性の塊を形成しないバリエーションにおいて、薬剤（例えば、ラパマイシン）は、硝子体において分散すると思われる。いくつかのバリエーションにおいて、これは視界の妨げになり得る。
いくつかのバリエーションにおいて、懸濁剤である液体製剤は、硝子体への注入によって非分散性の塊を形成する。注入された懸濁剤からの非分散性の塊の形成は、懸濁されている粒径が大きいほど、より好ましくなり得る。
いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は、被験体（ヒトの被験体が挙げられるが、これに限定されない）の眼に注入されると、視覚的に観察可能な非分散性の塊を形成する。
いくつかのバリエーションにおいて、液体製剤は、結膜下に注入されると非分散性の塊を形成すると考えられる。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤を結膜下に投与すると、当該液体製剤が強膜組織において徐放性製剤を形成すると考えられる。つまり、上記治療剤は、注入部位の近傍にある強膜に吸収され、強膜における薬剤の局所的な濃縮状態を形成する。
〔インサイチューにてゲル化する製剤〕
ここでは、水性媒体に配置されると、ゲルまたはゲル状の物質を形成する、非分散性の塊を形成する液体製剤について説明される。いくつかのバリエーションにおいて、非分散性の塊はゲルを含んでおり、いくつかのバリエーションにおいて、当該ゲルはヒドロゲルである。
本明細書に使用されるとき、「インサイチューにてゲル化する製剤」は、液体製剤が水性媒体（水である水性媒体、ウサギの眼の硝子体である水性媒体、およびウサギの眼の強膜と結膜との間にある水性媒体が挙げられるが、これらに限定されない）に入れられると、ゲル状の非分散性の塊を形成する液体製剤を指す。いくつかのバリエーションにおいて、インサイチューにてゲル化する製剤は、生水に入れられるとゲル状の非分散性の塊を形成する。
いくつかのバリエーションにおいて、上記インサイチューにてゲル化する製剤は、水性媒体に入れる前の懸濁剤であり、水性媒体に入れるとインサイチューにおいてゲルを形成する。いくつかのバリエーションにおいて、上記インサイチューにてゲル化する製剤は、水性媒体に入れる前の溶液剤であり、水性媒体に入れるとインサイチューにおいてゲルを形成する。いくつかのバリエーションにおいて、上記インサイチューにてゲル化する製剤は、水性媒体に入れる前の乳剤であり、水性媒体に入れるとインサイチューにおいてゲルを形成する。いくつかのバリエーションにおいて、ゲル状の非分散性の塊は、水性媒体（水である水性媒体、ウサギの眼の硝子体である水性媒体、およびウサギの眼の強膜と結膜との間にある水性媒体が挙げられるが、これらに限定されない）にインサイチューにてゲル化する製剤を配置した後に形成される。
ここでは、被験体（ヒトの被験体が挙げられるが、これに限定されない）の疾患または状態を治療、予防、または抑制するか、これらの発症を遅らせるか、あるいは退縮させるために使用され得るインサイチューにてゲル化する製剤について説明する。被験体の疾患または状態を治療、予防、または抑制するか、これらの発症を遅らせるか、あるいは退縮させるために使用される場合、上記インサイチューにてゲル化する製剤は当該被験体に投与される。本明細書に記載の液体製剤の１つは、被験体に投与されると非分散性の塊を形成し、ウサギの眼に投与されると非分散性の塊を形成するインサイチューにてゲル化する製剤を含んでいる。
いくつかのバリエーションにおいて、上記インサイチューにてゲル化する製剤は１つ以上のポリマーを含んでいる。ここでは、種々の種類のポリマー（溶媒であるポリマー、可溶化剤であるポリマー、放出調節剤であるポリマー、安定化剤であるポリマーが挙げられるが、これらに限定されない）について説明する。いくつかのバリエーションにおいて、ポリマーの任意の組合せが使用される。ここで、上記治療剤と組み合わせられる場合の当該ポリマーは、水性媒体（水、硝子体、もしくは強膜と結膜との間のすべてまたはいずれかが挙げられるが、これらに限定されない）に入れられると、非分散性の塊、ゲル、ヒドロゲルもしくはポリマーマトリクスのすべてまたはいずれかを形成する。
いくつかのバリエーションにおいて、上記インサイチューにてゲル化する製剤は、被験体に投与されると、長期間にわたって治療剤を放出することによって被験体に当該治療剤を送達する。
いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は、治療剤および複数のポリマーを含んでいる。ここで当該ポリマーの１つ以上がポリメタクリレートである。ポリメタクリレートは、種々の名称によって知られており、種々の調製物が利用可能である。ポリメタクリレートの種々の調製物としては、ポリメリックメタクリレート、メタクリル酸−エチルアクリレートのコポリマー（１：１）、メタクリル酸−エチルアクリレートのコポリマー（１：１）の３０％分散物、メタクリル酸−メチルメタクリレートのコポリマー（１：２）、アシドゥム メタクリクム エト エチリス アクリラス ポリメリサトゥム（acidum methacrylicum et ethylis acrylas polymerisatum） １：１、アシドゥム メタクリクム エト エチリス アクリラス ポリメリサトゥム １：１ ディスペルシオ ３０ ペル チェントゥム（dispersio 30 per centum）、アシドゥム メタクリクム エト メチリス（methylis） アクリラス ポリメリサトゥム １：２、ＵＳＰＮＦ：アンモニオメタクリレートのコポリマー、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマーの分散物が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかのバリエーションにおいて、上記ポリマーの１つはポリビニルピロリドンである。ポリビニルピロリドンは種々の名称によって知られており、種々の調製物が利用可能である。ポリビニルピロリドンの種々の調製物としては、ポビドン、ポビドヌム（povidonum）、コリドン（kollidon）、プラスドン（plasdone）、ポリ［１−（２−オキソ−１−ピロリジニル）エチレン］、ポリビドン、ＰＶＰ、１−ビニル−２−ピロリジノンポリマー、および１−エチル−２−ピロリジノンホモポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載の液体製剤の１つは、治療剤および溶媒成分を含んでいる。上記溶媒成分は単一の溶媒または溶媒の組合せを含んでいる。
いくつかのバリエーションにおいて、上記溶媒は、グリシン、ジメチルスルフォキシド、Ｎ−メチルピロリドン、エタノール、イソプロピルアルコール、種々の分子量のポリエチレングリコール（ＰＥＧ３００およびＰＥＧ４００が挙げられるが、これらに限定されない）、もしくはプロピレングリコール、またはこれらの１つ以上の混合物である。
いくつかのバリエーションにおいて、上記溶媒はポリエチレングリコールである。ポリエチレングリコールは、種々の名称によって知られており、種々の調製物が利用可能である。ポリエチレングリコールの種々の調製物としては、マクロゲル（macrogel）（マクロゲル４００、マクロゲル１５００、マクロゲル４０００、マクロゲル６０００、マクロゲル２００００、マクロゴラ（macrogola）、ブレオックス（breox）ＰＥＧ）、カーボワックス（carbowax）、カーボワックス セントリー（sentry）、ホダッグ（Hodag）ＰＥＧ、リポ（Lipo）、リポキソール（Lipoxol）、ルトロール（Lutrol）Ｅ、ＰＥＧ、プルリオール（Pluriol）Ｅ、ポリオキシエチレングリコール、およびα−ヒドロ−ω−ヒドロキシ−ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）が挙げられるが、これらに限定されない。
〔治療剤の送達用の組成物および液体製剤〕
本明細書に記載の組成物および液体製剤は、「疾患および状態」の項に記載の疾患および状態を治療、予防、または抑制するか、これらの発症を遅らせるか、あるいは退縮させる有効な量の上記治療剤を送達するために使用され得る。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記組成物および液体製剤は、長期間にわたって１つ以上の治療剤を送達する。
本明細書に使用されるとき、投与に関する治療剤の「有効な量」は、被験体に投与される場合に必要とされる治療効果を示す治療剤の量であり、本明細書において「治療的に有効な量」とも記載される。異なる治療効果の達成には、治療剤の異なる有効な量が要求され得る。例えば、疾患または状態の予防に使用される治療剤の治療的に有効な量は、当該疾患または状態を治療、または抑制するか、これらの発症を遅らせるか、あるいは退縮させるために使用される治療的に有効な量と異なり得る。さらに、治療的に有効な量は、治療が施される疾患または状態の専門家によく知られているように、被験体の年齢、体重、および他の健康条件に依存し得る。したがって、治療的に有効な量は、上記治療剤が投与される被験体ごとに同じではないことがある。
また、特定の疾患または状態を治療、予防、または抑制するか、これらの発症を遅らせるか、あるいは退縮させるための治療剤の有効な量は、本明細書において当該疾患または状態を治療、予防、または抑制するか、これらの発症を遅らせるか、あるいは退縮させるために有効な治療剤の量を指す。
治療剤のレベルが「疾患および状態」の項に記載の疾患および状態を治療、予防、または抑制するか、これらの発症を遅らせるか、あるいは退縮させるために「治療的に有効な量」であるか否かを決定するために、液体製剤は、所望の疾患または状態に関する動物モデルに投与され得、その効果が観察され得る。さらに、用量の範囲に関する人間の臨床試験が、治療剤の治療的に有効な量を決定するために実施され得る。
上記治療剤は、通常、所望の送達期間にわたって被験体または被験体の眼に当該治療剤の治療的に有効な量の送達が可能な任意の組成物または液体製剤に調剤され得る。組成物としては液体製剤が挙げられる。
〔治療剤の可溶化〕
使用され得る組成物または液体製剤の１つは、上記治療剤が溶媒成分に溶解される組成物または液体製剤である。治療剤が溶解するという所望の効果を有する任意の溶媒が、治療剤の溶解に通常に使用され得る。いくつかのバリエーションにおいて、上記溶媒は水性である。いくつかのバリエーションにおいて、上記溶媒は非水性である。「水性溶媒」は少なくとも約５０％の水を含有している溶媒である。
所望の効果を有する任意の濃度の可溶化された治療剤が、通常に使用され得る。上記溶媒成分は単一の溶媒または溶媒の混合物であり得る。溶媒および溶媒の種類は、そのような薬剤送達技術における専門家によく知られている。例えば、「Remington：The Science and Practice of Pharmacy, Twentieth Edition, Lippincott Williams & Wilkins; 20th edition (December 15, 2000)」；「Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Eighth Edition, Lippincott Williams & Wilkins (August 2004)」；「Handbook Of Pharmaceutical Excipients 2003, American Pharmaceutical Association, Washington, DC, USA and Pharmaceutical Press, London, UK」；および「Strickley, solubilizing Excipients in Oral and Injectable Formulations, Pharmaceutical Research, Vol. 21, No. 2, February 2004」を参照すればよい。
また、上述のように、いくつかの溶媒は可溶化剤としての役割を果たし得る。
使用され得る溶媒としては、ＤＭＳＯ、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、ヒマシ油、プロピレングリコール、グリセリン、ポリソルベート８０、ベンジルアルコール、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、トリアセチン、ジアセチン、トウモロコシ油、アセチルトリエチルシトレート（ＡＴＣ）、エチルラクテート、蟻酸グリセロール、エトキシジグリコール（トランスカトール（Transcutol）、ガットフォッシー（Gattefose））、トリエチレングリコールジエチルエーテル（トリグリム（Triglyme））、ジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）、γ−ブチロラクトン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、種々の分子量のポリエチレングリコール（ＰＥＧ３００およびＰＥＧ４００が挙げられるが、これらに限定されない）、ポリグリコール化カプリルグリセリド（ラボラゾール（Lborasol）、ガットフォッシー）、上述した１つ以上のものの任意の組合せ、または上述した１つ以上のものの類似物もしくは誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかのバリエーションにおいて、上記溶媒はポリエチレングリコールである。ポリエチレングリコールは、種々の名称によって知られており、種々の調製物が利用可能である。ポリエチレングリコールの種々の調製物としては、マクロゲル（マクロゲル４００、マクロゲル１５００、マクロゲル４０００、マクロゲル６０００、マクロゲル２００００、マクロゴラ、ブレオックスＰＥＧ）、カーボワックス、カーボワックス セントリー、ホダッグＰＥＧ、リポ、リポクソール、ルトロールＥ、ＰＥＧ、プルリオールＥ、ポリオキシエチレングリコール、およびα−ヒドロ−ω−ヒドロキシ−ポリ（オキシ−１，２−エタンジル）が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかのバリエーションにおいて、上記ポリエチレングリコールは、液体のＰＥＧであり、ＰＥＧ３００またはＰＥＧ４００の１つ以上である。
他の溶媒は、治療剤の可溶化に十分な量のＣ６−Ｃ２４の脂肪酸を含み得る。
また、リン脂質溶媒が使用され得る。当該リン脂質溶媒は、例えば、レシチン；ホスファチジルコリン；リン酸のコリンエステルと結合されたステアリン酸、パルミチン酸およびオレイン酸の種々のジグリセリドの混合物；水素化されたソイホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）；ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）；Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）；Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）である。
溶媒のさらなる例としては、例えば、アルコール、プリピレングリコール、種々の分子量のポリエチレングリコール、プロピレングリコールエステル、脂肪酸（例えば、オレイン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、カプリル酸、リノレン酸など）を用いてエステル化されたプロピレングリコール、中鎖のモノ−、ジ−またはトリ−グリセリド、長鎖脂肪酸、天然に生じるオイル、およびこれらの混合物といった成分が挙げられる。溶媒系にとってのオイル成分としては、天然に生じるオイルの他に、市販のものが挙げられる。上記オイルはさらに植物油または鉱物油であり得る。上記オイルは、親水性親油性バランス値を典型的に有していない非界面活性性のオイルと特徴づけられ得る。中程度の鎖長のトリグリセリドを含んでいる市販の物質としては、キャプテックス（Captex）１００、キャプテックス３００、キャプテックス３５５、ミグリオール（Miglyol）８１０、ミグリオール８１２、ミグリオール８２９、およびダイナセリン（Dynacerin）６６０が挙げられるが、これらに限定されない。市販のプロピレングリセロールエステル組成物には、キャプテックス２００およびミグリオール８４０などが包含される。市販品のキャプマルＭＣＭには、モノグリセリドおよびジグリセリドを含んでいる中鎖の混合物の多くの見込みのあるもののうちの１つが包含される。
他の溶媒としては、天然に生じるオイル（例えば、はっか油および種油）が挙げられる。例示的な天然のオイルとしては、オレイン酸、ヒマシ油、ベニバナ油、ダイズ油、ヒマワリ油、ゴマ油、およびピーナツ油が挙げられる。また、ダイズ脂肪酸が使用され得る。完全に飽和した非水性の溶媒の例としては、中鎖から長鎖の脂肪酸のエステル（例えば、約Ｃ６〜Ｃ２４の鎖長を有する脂肪酸トリグリセリド）が挙げられるが、これらに限定されない。また、水素化されたダイズ脂肪酸および他の植物油が使用され得る。脂肪酸の混合物は、天然オイル（例えば、ココナツ油、パーム核油またはババス油など）から分離され得、精製され得る。いくつかの実施形態において、中鎖（約Ｃ６〜約Ｃ１２）のトリグリセリド（例えば、ココナツ油またはパーム油から得られるカプリン酸／カプリル酸）が使用され得る。また、中鎖のモノグリセリドおよびジグリセリドが使用され得る。完全に飽和した非水性の他の溶媒としては、飽和ココナツ油（典型的にラウリル酸、モリスチン酸、パルミチン酸、カプリル酸およびカプロン酸の混合物を含んでいる）が挙げられるが、これに限定されない。当該飽和ココナツ油としては、ハルス（Huls）からミグリオール（商標）の商標として、８１０、８１２、８２９および８４０の流通用の記号を付して販売されているものが挙げられる。また、ドルーケミカルズ（Drew Chmicals）によって販売されている製品ネオビー（NeoBee）（商標）が知られている。非水性溶媒としては、イソプロピルミリステートが挙げられる。合成オイルの例としては、炭素数６〜２４の飽和または不飽和の脂肪酸のトリグリセリドおよびプロピレングリコールが挙げられる。当該脂肪酸は、例えば、ヘキサン酸、オクタン酸（カプリル酸）、ノナン酸（ペラルゴン酸）、デカン酸（カプリン酸）、ウンデカン酸、ラウリル酸、トリデカン酸、テトラデカン酸（ミリスチン酸）、ペンタデカン酸、ヘキサデカン酸（パルミチン酸）、ヘプタデカン酸、オクタデカン酸（ステアリン酸）、ノナデカン酸、ヘプタデカン酸、エイコサン酸、ヘンエイコサン酸、ドコサン酸、およびリグノセリン酸などである。不飽和カルボン酸の例としては、オレイン酸、リノール酸およびリノレン酸などが挙げられる。上記非水性溶媒は、脂肪酸のモノグリセリルエステル、ジグリセリルエステル、トリグリセリルエステルもしくはグリセリドの混合物、および／またはプロピレングリコールのモノエステルもしくはジエステル（１つ以上のグリセロール分子が種々の炭素原子長の脂肪酸を用いてエステル化されている）を含み得る。溶媒として有用な「非オイル」の非限定的な例はポリエチレングリコールである。
例示的な植物油としては、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油、ダイズ油、オリーブ油、分留したヤシ油、ピーナツ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、アーモンド油、アボカド油、パーム油、パーム核油、ババス油、ブナ油、アマニ油、およびナタネ油などが挙げられる。また、植物油（トウモロコシ油が挙げられるが、これに限定されない）のモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドが使用され得る。
また、架橋または非架橋のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が溶媒として使用され得る。さらなる溶媒としては、Ｃ６−Ｃ２４の脂肪酸、イムウィッター（Imwitor）７４２、キャプマル、Ｆ６８、Ｆ６８（ルトロール）、プルロニクス（PLURONICS）（プルロニクスＦ１０８、Ｆ１２７およびＦ６８、ポロキサマー（Poloxamaers）、ジェファミンズ（Jeffamines）が挙げられるが、これらに限定されない）、テトロニクス（Tetronics）、Ｆ１２７、シクロデキストリン（例えば、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（キャプティソール（Captisol）））、ＣＭＣ、ポリソルビタン２０、キャビトロン（Cavitron）、種々の分子量のポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ３００およびＰＥＧ４００）が挙げられる。
また、蜜蝋およびｄ−α−トコフェロール（ビタミンＥ）が溶媒として使用され得る。
いくつかのバリエーションにおいて、上記溶媒は、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、ポリエチレングリコール６００（ＰＥＧ６００）、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、エタノールまたはこれらの１つ以上の混合物である。いくつかのバリエーションにおいて、上記溶媒は、溶媒（Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、またはジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられるが、これらに限定されない）の組合せを含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、上記溶媒は、溶媒（ポリプロピレングリコール（ＰＧ）、ポリエチレングリコール６００（ＰＥＧ６００）、またはポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）が挙げられるが、これらに限定されない）の組合せを含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、上記溶媒は少なくとも２つの溶媒の組合せを含み得る。いくつかのバリエーションにおいて、少なくとも２つの溶媒は、第１の溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、またはジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ））、第２の溶媒（例えば、ポリプロピレングリコール（ＰＧ）、ポリエチレングリコール６００（ＰＥＧ６００）、またはポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００））を含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、上記溶媒は、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）およびポリプロピレングリコール（ＰＧ）を含み得る。いくつかのバリエーションにおいて、上記溶媒は、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）およびポリエチレングリコール６００（ＰＥＧ６００）を含み得る。いくつかのバリエーションにおいて、上記溶媒は、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）およびポリプロピレングリコール（ＰＧ）を含み得る。いくつかのバリエーションにおいて、上記溶媒成分は、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）およびポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）を含み得る。いくつかのバリエーションにおいて、上記溶媒は、ジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）およびポリプロピレングリコール（ＰＧ）を含み得る。いくつかのバリエーションにおいて、上記溶媒は、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）およびポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００））を含み得る。いくつかのバリエーションにおいて、上記溶媒はエタノールをさらに含み得る。いくつかのバリエーションにおいて、上記溶媒は水をさらに含み得る。いくつかのバリエーションにおいて、上記溶媒は、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）の吸湿性と比較して、ほぼ等しいか、より低いか、またはより高い吸湿性を有し得る。
いくつかのバリエーションにおいて、上記溶媒は、ポリエトキシル化されたヒマシ油（例えば、クレモフォア（ＰＥＧ３５ ヒマシ油））、カプリル酸のモノグリセリドおよび／またはジグリセリド（例えば、キャプマルＭＣＭ（Ｃ８））、アルキルアリールポリエーテルアルコールの非イオン性ポリマー（例えば、チロキサポール（ｐ−ｔｅｒｔ−オクチルフェノールホルムアルデヒドのエトキシル化ポリマー））、フォサル（登録商標）５０ＰＧ、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート、マクロゴール１５ヒドロキシステアレート、エタノール、またはこれらの１つ以上の混合物である。いくつかのバリエーションにおいて、上記溶媒は少なくとも２つの溶媒の組合せを含み得る。いくつかのバリエーションにおいて、少なくとも２つの溶媒は、第１の溶媒（例えば、ポリエトキシル化されたヒマシ油（例えば、クレモフォア（ＰＥＧ３５ ヒマシ油））またはアルキルアリールポリエーテルアルコールの非イオン性ポリマー（例えば、チロキサポール（ｐ−ｔｅｒｔ−オクチルフェノールホルムアルデヒドのエトキシル化ポリマー）））、および第２の溶媒（例えば、カプリル酸のモノグリセリドおよび／またはジグリセリド（例えば、キャプマルＭＣＭ（Ｃ８）））を含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、上記溶媒は、５０％のホスファチジルコリンのプロピレングリコール／エタノール担体溶液（例えば、フォサル（登録商標）５０ＰＧ）をさらに含み得る。
液体製剤に使用する溶媒は、当該技術において公知の種々の方法によって決定され得る。当該方法としては、（１）それらの溶解度パラメータ値を理論的に見積もること、および当該分野において標準的な条件を用いて治療剤と適合する溶媒を選択すること、ならびに（２）溶媒における治療剤の飽和溶解度を実験的に測定すること、および所望の溶解度を示す溶媒を選択することが挙げられるが、これらに限定されない。
〔ラパマイシンの可溶化〕
上記治療剤がラパマイシンである場合に、ラパマイシンの溶液剤または懸濁剤の作製に使用され得る溶媒としては、本明細書に記載の任意の溶媒（ＤＭＳＯ、グリセリン、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、ヒマシ油、プロピレングリコール、ポリビニルプロピレン、グリセリン、ポリソルベート８０、ベンジルアルコール、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、蟻酸グリセロール、エトキシジグリコール（トランスカトール、ガットフォッシー）、トリエチレングリコールジメチルエーテル（トリグリム）、ジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）、γ−ブチロラクトン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、種々の分子量のポリエチレングリコール（ＰＥＧ３００およびＰＥＧ４００が挙げられるが、これらに限定されない）、およびポリグリコール化カプリルグリセリド（ラボラゾール、ガットフォッシー）のうちのいずれか１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。
さらなる溶媒としては、Ｃ６−Ｃ２４の脂肪酸、オレイン酸、イムウィッター７４２、キャプマル、Ｆ６８、Ｆ６８（ルトロール）、プルロニクス（プルロニクスＦ１０８、Ｆ１２７およびＦ６８、ポロキサマー、ジェファミンズが挙げられるが、これらに限定されない）、テトロニクス、Ｆ１２７、β−シクロデキストリン、ＣＭＣ、ポリソルビタン２０、キャビトロン、ソフチゲン（softigen）７６７、キャプティソール、およびゴマ油が挙げられるが、これらに限定されない。
ラパマイシンを溶解するために使用され得る他の方法が、Solubilization of Rapamycin, P. Simamora et al. Int’l J. Pharma 213 (2001) 25-29に記載されており、その内容の全体が参照によって本願に援用される。
非限定的な例としてラパマイシンは、５％のＤＭＳＯまたはメタノールの平衡化塩溶液に溶解され得る。ラパマイシン溶液は、ラパマイシンの不飽和、飽和または過飽和の溶液であり得る。ラパマイシン溶液は固体のラパマイシンと接触し得る。非限定的な１つの例において、ラパマイシンは約４００ｍｇ／ｍＬ以下の濃度に溶解され得る。また例えば、ラパマイシンは、脂肪酸（例えば、オレイン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、カプリン酸、リノール酸など）を用いてエステル化されたプロピレングリコールに溶解され得る。
いくつかのバリエーションにおいて、上記溶媒は、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、ポリエチレングリコール６００（ＰＥＧ６００）、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、エタノールまたはこれらの１つ以上の混合物である。いくつかのバリエーションにおいて、上記溶媒は、溶媒（Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、またはジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられるが、これらに限定されない）の組合せを含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、上記溶媒は、溶媒（ポリプロピレングリコール（ＰＧ）、ポリエチレングリコール６００（ＰＥＧ６００）、またはポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）が挙げられるが、これらに限定されない）の組合せを含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、上記溶媒は少なくとも２つの溶媒の組合せを含み得る。いくつかのバリエーションにおいて、少なくとも２つの溶媒は、第１の溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、またはジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ））、第２の溶媒（例えば、ポリプロピレングリコール（ＰＧ）、ポリエチレングリコール６００（ＰＥＧ６００）、またはポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００））を含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、上記溶媒は、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）およびポリプロピレングリコール（ＰＧ）を含み得る。いくつかのバリエーションにおいて、上記溶媒は、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）およびポリエチレングリコール６００（ＰＥＧ６００）を含み得る。いくつかのバリエーションにおいて、上記溶媒は、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）およびポリプロピレングリコール（ＰＧ）を含み得る。いくつかのバリエーションにおいて、上記溶媒成分は、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）およびポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）を含み得る。いくつかのバリエーションにおいて、上記溶媒は、ジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）およびポリプロピレングリコール（ＰＧ）を含み得る。いくつかのバリエーションにおいて、上記溶媒は、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）およびポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００））を含み得る。いくつかのバリエーションにおいて、上記溶媒はエタノールをさらに含み得る。いくつかのバリエーションにおいて、上記溶媒は水をさらに含み得る。いくつかのバリエーションにおいて、上記溶媒は、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）の吸湿性と比較して、ほぼ等しいか、より低いか、またはより高い吸湿性を有し得る。
いくつかのバリエーションにおいて、上記溶媒は、ポリエトキシル化されたヒマシ油（例えば、クレモフォア（ＰＥＧ３５ ヒマシ油））、カプリル酸のモノグリセリドおよび／またはジグリセリド（例えば、キャプマルＭＣＭ（Ｃ８））、アルキルアリールポリエーテルアルコールの非イオン性ポリマー（例えば、チロキサポール（ｐ−ｔｅｒｔ−オクチルフェノールホルムアルデヒドのエトキシル化ポリマー））、フォサル（登録商標）５０ＰＧ、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート、マクロゴール１５ヒドロキシステアレート、エタノール、またはこれらの１つ以上の混合物である。いくつかのバリエーションにおいて、上記溶媒は少なくとも２つの溶媒の組合せを含み得る。いくつかのバリエーションにおいて、少なくとも２つの溶媒は、第１の溶媒（例えば、ポリエトキシル化されたヒマシ油（例えば、クレモフォア（ＰＥＧ３５ ヒマシ油））またはアルキルアリールポリエーテルアルコールの非イオン性ポリマー（例えば、チロキサポール（ｐ−ｔｅｒｔ−オクチルフェノールホルムアルデヒドのエトキシル化ポリマー）））、および第２の溶媒（例えば、カプリル酸のモノグリセリドおよび／またはジグリセリド（例えば、キャプマルＭＣＭ（Ｃ８）））を含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、上記溶媒は、５０％のホスファチジルコリンのプロピレングリコール／エタノール担体溶液（例えば、フォサル（登録商標）５０ＰＧ）をさらに含み得る。いくつかのバリエーションにおいて、上記溶媒はエタノールをさらに含み得る。いくつかのバリエーションにおいて、上記溶媒は水をさらに含み得る。
多くの他の溶媒が考えられる。当業者は、本明細書の教示を受けてラパマイシン用の溶媒を特定することが通常のことであると理解する。
〔可溶化剤〕
任意の可溶化剤または可溶化剤の任意の組合せが、本明細書に記載の上記液体製剤に通常に使用され得る。
いくつかのバリエーションにおいて、上記可溶化剤は、界面活性剤または界面活性剤の組合せである。多くの界面活性剤が考えられる。また、界面活性剤（種々の種類の界面活性剤が挙げられる）の組合せが使用され得る。例えば、非イオン性、アニオン性、カチオン性、双性イオン性、ポリマー性、または両性の界面活性剤が使用され得る。
使用され得る界面活性剤は、予想される溶媒および界面活性剤と治療剤を混合すること、および媒体にさらした後に製剤の性質を観察することによって決定され得る。
界面活性剤としては、脂肪酸エステルもしくは脂肪酸アミドまたはこれらのエーテル類似物、あるいはこれらの親水性の誘導体；脂肪酸モノエステルもしくは脂肪酸ジエステルまたはこれらの親水性の誘導体、あるいはこれらの混合物；脂肪酸モノグリセリドもしくは脂肪酸ジグリセリドまたはこれらの親水性の誘導体、あるいはこれらの混合物；富化されたモノグリセリドおよび／またはジグリセリド、あるいはこれらの親水性の誘導体を有する混合物；親水性部分を用いて部分的に誘導体化された界面活性剤；他のアルコール、ポリオール、単糖、オリゴ糖、多糖、オキシアルキレンのオリゴマー、オキシアルキレンのポリマー、オキシアルキレンのブロックポリマーのモノエステル、ジエステルもしくは多価エステル、またはこれらの親水性の誘導体、あるはこれらのアミド類似物；アミン、ポリアミン、ポリイミン、アミノアルコール、アミノ糖、ヒドロキシアルキルアミン、ペプチド、ポリペプチド、またはこれらのエーテル類似物の脂肪酸誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
親水性親油性バランス（「ＨＬＢ」）は、水およびオイル（または乳剤系の２相が考えられる）に対する界面活性剤の相対的な同時の誘引力を表している。
界面活性剤はそれらの分子の親水性部分と親油性部分とのバランスにしたがって特徴付けられる。親水性親油性バランス（ＨＬＢ）数は、１〜４０の範囲の整数によって分子の極性を示し、最も一般的に使用される乳化剤は１〜２０の値を有している。ＨＬＢは親水性の増大にしたがって増える。
使用され得る界面活性剤としては、１０、１１、１２、１３または１４を超えるＨＬＢを有する界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。界面活性剤の例としては、水素化された植物油のポリオキシレン化生成物、ポリエトキシル化されたヒマシ油またはポリエトキシル化および水素化されたヒマシ油、ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル、ならびにポリオキシレン化されたヒマシ油の誘導体（例えば、ニッコル（Nikkol）ＨＣＯ−５０、ニッコルＨＣＯ−３５、ニッコルＨＣＯ−４０、ニッコルＨＣＯ−６０（日光化学）；クレモフォア（ＢＡＳＡ）（例えば、クレモフォアＲＨ４０、クレモフォアＲＨ６０、クレモフォアＥＬ、クレモフォアＨＲ４１０、およびクレモフォアＲＨ４５５など）、ＴＷＥＥＮ（ＩＣＩケミカルズ）（例えば、ＴＷＥＥＮ２０、ＴＷＥＥＮ２１、ＴＷＥＥＮ４０、ＴＷＥＥＮ６０、ＴＷＥＥＮ８０、ＴＷＥＥＮ８１）などが挙げられる。
界面活性剤成分は、少なくとも１〜１００のエチレンオキシド単位から形成されている少なくとも１つのエーテル、および少なくとも１２〜２２の炭素原子を有している少なくとも１つの脂肪アルコール鎖を有している化合物；少なくとも１〜１００のエチレンオキシド単位から形成されている少なくとも１つのエーテル、および少なくとも１２〜２２の炭素原子を有している少なくとも１つの脂肪酸鎖を有している化合物；少なくとも１〜１００のエチレンオキシド単位から形成されている少なくとも１つのエーテル、エステルもしくはアミド、および少なくとも１つのビタミンもしくはビタミン誘導体を有している化合物；ならびに２つ以下の界面活性剤からなるこれらの組合せから選択され得る。
界面活性剤の他の例としては、ルムルス（Rumulse）ＧＲＨ−４０、ポリソルベート−８０（ＴＷＥＥＮ８０）、ポリソルベート−２０（ＴＷＥＥＮ２０、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）、グリセリルグリコールエステル、ポリエチレングリコールエステル、およびポリグリコール化グリセリドなど、あるいはこれらの混合物；ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリセロールエステル（例えば、タガット（Tagat）ＴＯ、タガットＬ、タガットＩ、タガットＩ２およびタガット０（ゴールドシュミットケミカル（エッセン、ドイツ）から市販されている））；エチレングリコールエステル、（例えば、グリコールステアレートおよびグリコールジステアレート）；プロピレングリコールエステル（例えば、プロピレングリコールミリステート）；脂肪酸のグリセリルエステル（例えば、グリセリルステアレートおよびグリセリルモノステアレート）；ソルビタンエステル（例えば、スパンおよびＴＷＥＥＮ）；ポリグリセリルエステル（例えば、ポリグリセリル４−オレアート）；脂肪アルコールエトキシレート（例えば、ブリジ（Brij）タイプの乳化剤）；エトキシル化およびプロポキシル化されたブロックポリマー（例えば、ポロキサマー）；脂肪酸のポリエチレングリコールエステル（例えば、ＰＥＧ３００ リノレン酸グリセリドもしくはラブラフィル（Labrafil）２１２５ＣＳ、ＰＥＧ３００ オレイン酸グリセリドもしくはラブラフィルＭ１９４４ＣＳ、ＰＥＧ４００カプリル酸／カプリン酸グリセリドもしくはラボラゾール、およびＰＥＧ３００カプリル酸／カプリン酸グリセリドまたはソフチゲン７６７）；クレモフォア（例えば、クレモフォアＥ、ポリオキシル３５ ヒマシ油またはクレモフォアＥＬ、クレモフォアＥＬ−Ｐ、クレモフォアＲＨ４ＯＰ、ポリオキシ４０ ヒマシ油の水素化物、クレモフォアＲＨ４０、ポリオキシ６０ ヒマシ油の水素化物またはクレモフォアＲＨ６０、グリセロールモノカプリレート／カプレート（例えば、キャムプマルＣＭ１０））；ポリオキシエチル化脂肪酸（ＰＥＧ−ステアレート、ＰＥＤ−ラウレート、ブリジ（登録商標））、脂肪酸のポリオキシル化グリセリド、ポリオキシル化グリセロール脂肪酸エステル（すなわちソリュトール（Slutol）ＨＳ−１５）；ＰＥＧ−エーテル（ミルジ（Mirj）（登録商標））、ソルビタン誘導体（ＴＷＥＥＮ）、ソルビタンモノオレエートまたはスパン２０、芳香族化合物（トライトン（Triton）（登録商標））、ＰＥＧ−グリセリド（ペセオール（PECOL）（登録商標））、ＰＥＧ−ＰＰＧ（ポリプロピレングリコール）のコポリマー（プルロニクス（プルロニクスＦ１０８、Ｆ１２７およびＦ６８、ポロキサマー、ジェファミンズが挙げられるが、これらに限定されない））、テトロニクス、ポリグリセリン、ＰＥＧ−トコフェロール、ＰＥＧ−ＬＩＣＯＬ６−オレエート；プロピレングリコール誘導体、糖および多糖のアルキル誘導体およびアクリル誘導体（オクチルスクロース、スクロースステアレート、ラウロリデキストランなど）および／またはこれらの混合物；エチレンオキシドと共重合されたポリアルコールのオレアートまたはラウレートエステルから作られた界面活性剤；ラブラソールゲルシア（Lbrasol Gelucire）４４／１４；ポリオキシレンステアレート；飽和ポリグリコール化グリセリド；あるいはポロキサマーが挙げられる。これらのいずれもが市販されている。ポリオキシレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０およびポリソルベート８０）が挙げられ得る。ポリオキシエチレンステアレートとしては、ポリオキシ６ステアレート、ポリオキシ８ステアレート、ポリオキシ１２ステアレートおよびポリオキシ２０ステアレートが挙げられ得る。飽和ポリグリコール化グリセリドは、例えば、ゲルシア（商標）４４／１４またはゲルシア５０／１３（ガットフォッシー、ウェストウッド、ＮＪ、アメリカ）である。ここで使用されるポリオキサマーとしては、ポリオキサマー１２４およびポリオキサマー１８８が挙げられる。
界面活性剤としては、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ）、ポリオキシ８ステアレート（ＰＥＧ４００モノステアレート）、ポリオキシル４０ステアレート（ＰＥＧ１７５０モノステアレート）およびハッカ油が挙げられる。
いくつかのバリエーションにおいて、上記界面活性剤は、ポリエトキシル化されたヒマシ油（例えば、クレモフォア（ＰＥＧ３５ ヒマシ油））である。
いくつかのバリエーションにおいて、１０未満のＨＬＢを有している界面活性剤が使用される。そのような界面活性剤は、必要に応じて共同する界面活性剤として他の界面活性剤との組合せにおいて使用される。１０以下のＨＬＢを有しているいくつかの界面活性剤、混合物および他の等価な組成物の例は、プロピレングリコール、グリセリル脂肪酸、グリセリル脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールエステル、グリセリルグリコールエステル、ポリグリコール化グリセリドおよびポリオキシエチルステリルエーテルである。プロピレングリコールエステルまたは部分的なエステルは、市販品（例えば、プロピレングリコールラウレートを含有しているラウログリコールＦＣＣ）の組成物を形成する。市販の賦形剤であるマイシン（Maisine）３５−１は、長鎖脂肪酸（例えば、グリセリルリノレエート）を含んでいる。また、製品（例えば、ポリオキシエチレンステアリルエーテルを含んでいるアッコノン（Acconon）Ｅ）が使用され得る。ラブラフィルＭ１９４４ＣＳは、組成物がグリセリルグリコールエステルおよびポリエチレングリコールエステルの混合物を含有している界面活性剤の一例である。
〔ラパマイシン用の可溶化剤〕
多くの可溶化剤（上述の「可溶化剤」の項に記載のものが挙げられるが、これらに限定されない）がラパマイシン用に使用され得る。
いくつかのバリエーションにおいて、上記可溶化剤は界面活性剤である。ラパマイシン用に使用され得る界面活性剤の非限定的な例としては、１０、１１、１２、１３または１４を超えるＨＬＢを有している界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。非限定的な１つの例はクレモフォアＥＬである。いくつかのバリエーションにおいて、上記界面活性剤は、ポリエトキシル化されたヒマシ油（例えば、クレモフォア（ＰＥＧ３５ ヒマシ油））である。いくつかのバリエーションにおいて、上記界面活性剤は、ポリマーの界面活性剤（プルロニクスＦ１０８、Ｆ１２７およびＦ６８、ならびにテトロニクスが挙げられるが、これらに限定されない）であり得る。また、本明細書に記載の通り、いくつかの溶媒は界面活性剤としての役割を果たし得る。当業者は、本明細書の教示を受けて可溶化剤および界面活性剤がラパマイシン用に使用されることの特定が通常のことであると理解する。
〔粘度調節剤〕
本明細書に記載の上記液体製剤は、粘度調節剤とともに投与され得るか、または粘度調整剤を含み得る。
使用され得る粘度調節剤の一例はヒアルロン酸である。ヒアルロン酸はグリコサミノグリカンである。ヒアルロン酸はグルクロン酸およびグルコサミンの繰返しの配列から形成されている。ヒアルロン酸は、体内の多くの組織および器官に存在し、そのような組織および器官の粘度および密度に寄与している。ヒアルロン酸は、眼（硝子体が挙げられる）に存在し、コラーゲンとともにこれらの粘度に寄与している。本発明に記載の上記液体製剤は、ヒアルロン酸をさらに含み得るか、またはヒアルロン酸とともに投与され得る。
粘度調節剤の非限定的な他の例としては、ポリアルキレンオキシド、グリセロール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、キトサン、デキストラン、デキストランサルフェートおよびコラーゲンが挙げられる。これらの粘度調節剤は化学的に修飾され得る。
使用され得る他の粘土調節剤としては、カラゲナン、セルロースゲル、コロイド状の二酸化ケイ素、ゼラチン、プロピレンカルボネート、炭酸、アルギン酸、寒天、カルボキシビニルポリマーまたはカルボキシビニルカルボマーおよびポリアクリルアミド、アカシアゴム、エステルゴム、グアールゴム、アラビアゴム、ガッティー（ghatti）、カラヤゴム、トラガカント、テラ、ペクチン、タマリンド、カラマツのアラビノガラクタン、アルギン酸塩、イナゴマメ、キサンタンゴム、スターチ、ビーゴム（veegum）、トラガカント、ポリビニルアルコール、ゲランゴム、親水コロイド混合物、およびポビドンが挙げられるが、これらに限定されない。また、当該分野に公知の他の粘度調節剤が使用され得る。当該粘度調節剤としては、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、アルギン、カラゲナン、ガラクトマンナン、ヒドロプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ナトリウムカルボキシメチルキチン、ナトリウムカルボキシメチルデキストラン、ナトリウムカルボキシメチルスターチ、キサンタンゴム、およびゼインが挙げられるが、これらに限定されない。
〔液体製剤の他の成分〕
本明細書に記載の製剤は、種々の他の成分（例えば、安定化剤など）をさらに含み得る。本明細書に記載の上記製剤に使用され得る安定化剤としては、（１）封入物質（例えば、ゼラチン）との賦形剤の適合性を向上させる薬剤、（２）治療剤（例えば、ラパマイシンおよび／またはラパマイシン誘導体）の安定性を向上させる（例えば、治療剤（例えばラパマイシン）の結晶成長を阻止する）薬剤、および／または（３）製剤安定性を向上させる薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。安定化剤である成分と、溶媒、可溶化剤または界面活性剤との間に重複があり、同じ成分が２つ以上の役割を果たし得ることに留意すべきである。
安定化剤は、脂肪酸、脂肪アルコール、アルコール、長鎖脂肪酸エステル、長鎖エーテル、脂肪酸の親水性の誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルエーテル、ポリビニルアルコール、炭化水素、疎水性のポリマー、吸湿性のポリマー、およびこれらの組合せから選択され得る。また、上述の安定化剤のアミド類似物が使用され得る。選択される安定化剤は、製剤の疎水性を変化させ得るか（例えば、オレイン酸、ワックス）、もしくは製剤における種々の成分の混和性を向上させ得るか（例えば、エタノール）、製剤における湿度の度合いを制御し得るか（例えば、ＰＶＰ）、相の移動度を制御し得るか（室温より高い融点を有する物質（例えば、長鎖脂肪酸、アルコール、エステル、エーテル、アミドなど、またはこれらの混合物；ワックス）、および／または封入材料に対する製剤の適合性を向上させ得る（例えば、オレイン酸またはワックス）。これらの安定化剤のいくつかは、溶媒／共溶媒（例えば、エタノール）として使用され得る。安定化剤は、治療剤（例えば、ラパマイシン）の結晶化を抑制するために十分な量だけ存在し得る。
安定化剤の例としては、飽和脂肪酸、モノエン脂肪酸、ポリエン脂肪酸、分枝状の脂肪酸、環含有脂肪酸、アセチレン型脂肪酸、ジカルボキシル脂肪酸、および官能基含有脂肪酸（例えば、そのような脂肪酸はオレイン酸、カプリル酸、カプリン酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、リノール酸、リノレン酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ＤＨＡである）；脂肪アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、セテリルアルコール）；他のアルコール（例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール）；長鎖脂肪酸エステル、長鎖脂肪酸エーテルまたは長鎖脂肪酸アミド（例えば、グリセリルステアレート、セチルステアレート、オレイルエーテル、ステアリルエーテル、セチルエーテル、オレイルアミド、ステアリルアミド）；脂肪酸の親水性の誘導体（例えば、ポリグリセリル脂肪酸、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル）；ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ワックス、ドコサヘキサエン酸およびデヒドロアビエチン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。
上述の製剤は、ゲルの形成を介して最終的な製剤の性質を変更させるゲル化剤をさらに含有し得る。
本明細書に記載の使用に関する治療剤（例えば、ラパマイシン）は、従来の製薬に関する作業（例えば、滅菌）に供され得、また、当該治療剤を含有する組成物は、従来の補助剤（例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤など）を含有し得る。また、上記治療剤は、臨床用途の薬学的に受容可能な賦形剤とともに調剤されて、薬学的組成物を製造し得る。眼投与に関する製剤は、固体物質の溶液剤、固体物質の懸濁剤、ポリマーマトリクスもしくは液体製剤の中に混合された固体物質の分散性の塊もしくは固体物質の粒子、または眼投与用の他の任意の形態として提供され得る。上記治療剤は、本明細書に記載の任意の状態を治療、予防、または抑制するか、これらの発症を遅らせるか、あるいは退縮させるための医薬を調製するために使用され得る。いくつかのバリエーションにおいて、上記治療剤は、本明細書に記載の任意の状態を治療する医薬の調製に使用され得る。
治療剤（例えば、ラパマイシン）を含有している組成物は、望ましい投与経路に適した１つ以上の補助剤を含有し得る。上記治療剤が混合され得る補助剤としては、ラクトース、スクロース、スターチ粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸のナトリウム塩、硫酸のナトリウム塩、リン酸のカルシウム塩、硫酸のカルシウム塩、アカシアゴム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロドン、および／またはポリビニルアルコールが挙げられるが、これらに限定されない。可溶化製剤が求められる場合に、上記治療剤は、溶媒（種々の分子量のポリエチレングリコール、プロピレングリコール、カルボキシメチルセルロースのコロイド状の溶液、メタノール、エタノール、ＤＭＳＯ、トウモロコシ油、ピーナツ油、綿実油、ゴマ油、トラガカントゴム、および／または種々の緩衝剤が挙げられるが、これらに限定されない）中にあり得る。他の補助剤および投与モデルは、製薬の分野においてよく知られており、本明細書に記載の方法、組成物および液体製剤の実施に使用され得る。担体または希釈剤は、時間遅延物質（例えば、グリセロールモノステアレートもしくはグリセリルジステアレートの単独、またはワックスもしくは当該分野において公知の他の物質との組合せ）を含み得る。また、本明細書に記載の使用に関する製剤としては、ゲル製剤、侵食性のポリマー、非侵食性のポリマー、微粒子、およびリポソームが挙げられ得る。
使用され得る他の補助剤および賦形剤としては、Ｃ８−Ｃ１０脂肪酸エステル（例えば、ソフチゲン７６７、ポリソルベート８０、プルロニクス、テトロニクス、ミグリオール、およびトランスカトール）が挙げられるが、これらに限定されない。
製薬分野において通常に利用される添加剤および希釈剤が、薬学的組成物および液体製剤に、必要に応じて加えられ得る。これらとしては、増粘剤、造粒剤、分散剤、香料添加剤、甘味剤、着色剤、および安定化剤（ｐＨ安定化剤、他の賦形剤、抗酸化剤（例えば、トコフェロール、ＢＨＡ、ＢＨＴ、ＴＢＨＱ、トコフェロールアセテート、アスコルビン酸パルミテート、およびアスコルビン酸プロピルガレートなど）、および防腐剤（例えば、パラベン）などが挙げられる）が挙げられる。例示的な防腐剤としては、ベンジルアルコール、エチルアルコール、ベンザルコニウムクロライド、フェノール、およびクロロブタノールなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの有用な抗酸化剤は、製剤に酸素抑制剤または過酸化物抑制剤を供給し、当該抗酸化剤としては、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、アスコルビン酸パルミテート、およびα−トコフェロールなどが挙げられるが、これらに限定されない。増粘剤（例えば、レシチン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびステアリン酸アルミニウムなど）は、製剤の性質を向上させ得る。
いくつかのバリエーションにおいて、治療剤はラパマイシンであり、ラパマイシンは固体または液体の形態におけるラパミューン（rapamune）として調剤されている。いくつかのバリエーションにおいて、ラパミューンは経口製剤として調剤されている。
さらに、粘性のポリマーが懸濁剤に加えられて、局在化、ならびに配置および取り扱いの容易さを補助し得る。液体製剤のいくつかの使用において、強膜におけるくぼみが形成されて、液体製剤の注入を受け入れ得る。強膜のヒドロゲル構造体は、律速膜として機能し得る。懸濁剤を形成する治療剤物質の粒子は、公知の方法（例えばセラミックビーズを用いることによるボールミル粉砕が挙げられるが、これに限定されない）によって製造され得る。例えば、コールパーマー（Cole Parmer）ボールミル（例えば、ラブミル（Labmill）８０００）は、トーソー（Tosoh）またはノーストーン（Nostone）から入手可能な０．８ｍｍのＹＴＺセラミックビーズとともに使用され得る。
製剤は、単位用量の形態において従来どおりに提供され得、従来の製薬手法によって調製され得る。そのような手法は、治療剤ならびに薬学的な担体または賦形剤を会合状態にさせる工程を包含している。製剤は、液体担体、細かく粉砕された固体担体またはこの両方と活性剤とを均一かつ密接に会合させること、それから必要に応じて生成物の成型によって調製され得る。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の製剤は、１以上の単位用量の形態において提供される。ここで、当該単位用量の形態は、投与される疾患または状態の治療または予防に有効な量の、本明細書に記載の液体製剤を含有している。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の製剤は、１以上の単位用量の形態において提供される。ここで、当該単位用量の形態は、投与される疾患または状態の治療または予防に有効な量の、本明細書に記載の液体ラパマイシン製剤を含有している。
いくつかのバリエーションにおいて、単位用量の形態は、それが投与される濃度に調製される。いくつかのバリエーションにおいて、単位用量の形態は被験体に投与される前に希釈される。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の液体製剤は、被験体に投与される前に水性媒体において希釈される。いくつかのバリエーションにおいて、上記水性媒体は等張性の媒体である。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の液体製剤は、被験体に投与される前に非水性媒体において希釈される。
さらなる局面において、本明細書に示されているのは、本明細書に記載の１以上の単位用量の形態を備えているキットである。いくつかの実施形態において、キットは、１つ以上のパッケージ、ならびに１つ以上の疾患または状態を治療するための使用に関する取扱説明書を備えている。いくつかの実施形態において、キットは、製剤または薬学的製剤と物理的に接触していない希釈剤を備えている。いくつかの実施形態において、キットは、密閉容器に入った本明細書に記載の１以上の単位用量の形態の任意のものを備えている。いくつかの実施形態において、キットは、１以上の無菌の単位用量の形態の任意のものを備えている。
いくつかのバリエーションにおいて、単位用量の形態は、容器（無菌の密閉容器が挙げられるが、これらに限定されない）に入っている。いくつかのバリエーションにおいて、上記容器は、バイアル、アンプルまたは低容量のアプリケータ（シリンジが挙げられるが、これに限定されない）である。いくつかのバリエーションにおいて、低容量のアプリケータには、眼疾患または眼の状態の治療用のラパマイシン（加齢黄斑変性症の治療用のリムス化合物が挙げられるが、これに限定されない）が前充填されている。本明細書に記載されているのは、治療剤（ラパマイシンが挙げられるが、これに限定されない）を含んでいる製剤が前充填された、前充填式の低容量のアプリケータである。いくつかのバリエーションにおいて、低容量のアプリケータには、治療剤（ラパマイシンが挙げられるが、これに限定されない）およびポリエチレングリコールを含んでいる溶液が前充填されている。ここで、当該溶液は、１つ以上の付加的な成分（エタノールが挙げられるが、これに限定されない）を、必要に応じてさらに含んでいる。いくつかのバリエーションにおいて、前充填式のアプリケータには、約２％ラパマイシン、約９４％のＰＥＧ−４００、約４％のエタノールを含んでいる溶液が充填されている。
本明細書に記載されているのは、１つ以上の容器を備えているキットである。いくつかのバリエーションにおいて、キットは、治療剤を含んでいる本明細書に記載の製剤が充填されている１つ以上の低容量のアプリケータを備えている。ここで、本明細書に記載の製剤としては、ラパマイシンを含んでいる製剤、ラパマイシンおよびポリエチレングリコールを含んでいる製剤であって、１つ以上の付加的な成分（エタノールが挙げられるが、これに限定されない）を必要に応じてさらに含んでいる製剤、および約２％ラパマイシン、約９４％のＰＥＧ−４００、約４％のエタノールを含んでいる、液体の形態の製剤が挙げられるが、これに限定されない。いくつかのバリエーションにおいて、キットは、１つ以上の容器（前充填式の低容量のアプリケータが挙げられるが、これに限定されない）を、使用に関する取扱説明書とともに備えている。さらなるバリエーションにおいて、キットは、ラパマイシンが前充填されている１つ以上の低容量のアプリケータを、眼の疾患または状態の治療に使用するための取扱説明書とともに備えている。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の容器は第２のパッケージに入っている。
〔投与経路〕
本明細書に記載されている組成物、方法および液体製剤は、１以上の治療剤を、非限定的にヒト被験体を含む被験体に送達する。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の組成物、方法および液体製剤は、１以上の治療剤を、ヒト被験体の水性媒体に送達する。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の組成物、方法および液体製剤は、１以上の治療剤を、疾患または状態を治療、予防、抑制する、もしくは疾患または状態の発症を遅延させる、もしくは疾患または状態の退縮を生じさせる領域またはその近傍にある水性媒体に送達する。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の組成物、方法および液体製剤は、１以上の治療剤を、被験体の眼（黄斑および網膜の脈絡膜の組織を含む）に、〔疾患および状態〕の項に記載されている疾患または状態を治療、予防、抑制する、もしくはこれらの疾患または状態の発症を遅延させる、もしくはこれらの疾患または状態の退縮を引き起こすに有効な量および期間で、送達する。
本明細書中において使用される場合、「網膜の脈絡膜」および「網膜の脈絡膜の組織」は、同じ意味であり、眼の網膜と脈絡膜との複合組織を指す。
非限定的な例として、本明細書に記載の組成物、液体製剤および方法は、ＣＮＶおよび滲出型ＡＭＤを治療、予防、抑制する、もしくはＣＮＶおよび滲出型ＡＭＤの発症の遅延させる、ＣＮＶおよび滲出型ＡＭＤを退縮させるために有効な量および期間、硝子体、房水、強膜、結膜、強膜と結膜との間、網膜の脈絡膜、黄斑、または被験体の眼の中もしくは目に隣接した他の領域に投与され得る。投与は、これらの組織への直接投与、または眼周囲の経路による投与のいずれかである。有効な量および期間は、それぞれのＣＮＶおよび滲出型ＡＭＤの治療、予防、抑制、発症の遅延、引き起こされる退縮ごとに異なるものであり得、送達される種々の部位ごとに異なるものであり得る。
硝子体内投与は、他のいくつかのタイプの眼の治療よりも侵襲的である。副作用の潜在的リスクのために、硝子体内投与は、比較的に健康な眼への治療としては最適ではないと考えられる。これに対し、眼周囲への投与（結膜下投与など）は、硝子体内投与よりもはるかに侵襲性が低い。治療剤が眼周囲の経路によって送達される場合、硝子体内投与によって治療され得る眼よりも健康な眼の患者に対して治療が可能であろう。いくつかのバリエーションにおいて、結膜下への注入は、視力が２０／４０かそれよりも良い患者の眼の疾患または状態の予防またはこれらの発症の遅延のために用いられる。
本明細書において使用されるとき場合、「結膜下」への配置または注入は、強膜と結膜との間への配置または注入をいう。本明細書において結膜下（subconjunctival）を、結膜下（sub-conj）という場合もある。
液体製剤を投与するために用いられ得る投与経路としては、被験体中の水性媒体への液体製剤の配置（例えば注入によるもの）が挙げられるがこれに限定されるものではなく、被験体の眼への配置（非限定的に注入によるもの）が挙げられるがこれに限定されるものではない。被験体としてはヒト被験体が挙げられるがこれに限定されるものではない。液体製剤は、全身的に投与され得るものであり、非限定的に以下の送達経路が挙げられる：直腸投与、膣投与、静脈内注入、筋肉投与、腹膜内投与、動脈内投与、くも膜下投与、気管支内投与、大槽内投与、皮膚投与、皮下投与、皮内投与、経皮投与、静脈内投与、頚管内投与、腹腔内投与、頭蓋内投与、眼内投与、肺内投与、胸腔内投与、気管内投与、経鼻投与、口腔投与、舌下投与、経口投与、非経口投与、またはエアゾール噴射剤を用いて噴霧化もしくはエアロゾル化しての投与。
治療剤を含む組成物および液体製剤は、種々の手段を用いて眼に直接投与され得る。種々の手段としては、（１）注射器および皮下注射針を用いた注射によって治療剤が投与される手段、（２）治療剤を注入するために特別に設計された器具を用いる手段、（３）治療剤を注入する前に、治療剤または治療剤組成物の容器としての機能を果たすポケットを強膜内に外科的に形成する手段、が挙げられるがこれらに限定されるものではない。例えば、ある投与手段においては、外科医が眼の強膜内にポケットを形成し、次いでこのポケット内に、治療剤を含む溶液または液体製剤を注入する。
別の手段としては、（１）治療剤が眼の一部に直接配置されるように特別に設計された湾曲したカニューレを介して、治療剤の製剤が注入される手段、（２）治療剤の圧縮形が眼の一部に直接配置される手段、（３）特別に設計された注射器または挿入器によって治療剤を強膜内に挿入する手段、（４）治療剤を含む液体製剤がポリマー内に取り込まれている手段、（５）強膜に隣接する構造を固定するための縫合糸およびあらゆる治療剤送達構造体を渡す小さな結膜切開を、外科医が作る手段、（６）眼の硝子体内、あるいは言及されている他の任意の部位内に直接注入するために注射針が用いられる手段、が挙げられるがこれらに限定されるものではない。
本明細書に記載されている液体製剤は、局所性投与のために、例えば、エリキシル剤として、注入によって、直接用いられ得る。局所性投与としては、点眼を介して、またはハードゼラチンもしくはソフトゼラチンもしくはデンプンのカプセル内のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。カプセルは、漏れを防止するために、バンドで締められ得る。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載されている液体製剤は、局所性投与によって投与され得る。いくつかのバリエーションにおいて、局所性投与は、眼局所性投与である。いくつかのバリエーションにおいて、眼局所性投与としては、点眼液、コンタクト、パンクチュアルプラグ、または他の眼球用具を介した投与が挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかのバリエーションにおいて、液体製剤は局所的に用いられ、一日におよそ１、２、３、４または５回の何れかで、眼に局所的に用いられる。いくつかのバリエーションにおいて、液体製剤は局所的に用いられ、およそ１、２、３、４、５、６、７、１０、１４、２１または２８日に１回またはそれ以下の頻度で、眼に局所的に用いられる。いくつかのバリエーションにおいて、液体製剤は局所的に用いられ、１日に１回以下の頻度で、眼に局所的に用いられる。いくつかのバリエーションにおいて、液体製剤は局所的に用いられ、およそ５日に１回以下の頻度で、眼に局所的に用いられる。いくつかのバリエーションにおいて、液体製剤は、局所的に用いられ、およそ１０日に１回以下の頻度で、眼に局所的に用いられる。
〔注入による送達〕
本明細書に記載の組成物および液体製剤を送達するために用いられ得る１つの方法は、注入による送達である。この方法においては、組成物および液体製剤は、非限定的にヒト被験体を含む被験体に注入し得、あるいは被験体もしくは被験体の眼への送達のために、被験体の眼内もしくは眼に隣接する位置に注入し得る。注入は、眼内への注入および眼周囲への注入が挙げられるが、これらに限定されるものではない。被験体の眼内または隣接する位置の非限定的な例は以下の通りである。
硝子体内への治療剤の注入は、硝子体および網膜において、治療剤を局所的に高濃度にし得る。さらに、硝子体における薬剤のクリアランス半減期は、分子量とともに増加することが分かっている。
前房内注入、または眼の前房内への注入もまた用いられ得る。一実施例として、最大およそ１００μＬまで、前房内に注入し得る。
送達の眼周囲経路は、硝子体内送達におけるいくつかのリスクを伴うことなく、治療剤を網膜に送達し得る。眼周囲経路としては、結膜下送達、テノン嚢下（subtenon）送達、眼球後送達、球周囲および後強膜近接（posterior juxtascleral）送達が挙げられるがこれらに限定されるものではない。「眼周囲」投与経路は、眼の近くあるいは周囲への配置を意味する。網膜への薬物送達のための典型的な眼周囲経路の説明としては、「Periocular routes for retinal drug delivery, Raghava et al. (2004), Expert Opin. Drug Deliv. 1(1):99-114」を参照でき、このすべてが参照として本明細書に取り込まれる。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載されている液体製剤は、眼内へ投与される。眼内投与としては、眼内への配置または注入が挙げられ、眼内への配置または注入には硝子体内への配置または注入が含まれる。
結膜下注入は、結膜下部への治療剤の注入、または強膜と結膜との間への治療剤の注入によるものであり得る。一実施例では、最大約５００μＬまで、結膜下に注入され得る。非限定的な一実施例として、約２５〜約３０ゲージで、長さが約３０ｍｍの注射針を使用し得る。結膜下部位への治療剤投与の局所圧は、局所的な脈絡膜の血流を低減させることによって、後部への治療剤の送達を高め得る。
テノン嚢下注入は、眼上部のテノン嚢への治療剤の注入、または上直筋の「膨大部」への治療剤の注入によるものであり得る。一実施例において、最大約４ｍＬまで、テノン嚢下に注入され得る。非限定的な一実施例として、長さが約２．５ｃｍである先端が丸いカニューレを使用し得る。
球後注入は、眼球の背後にある、４つの直筋の円錐区画およびそれらの筋間中隔への注入を指す。一実施例において、最大約５ｍＬまで、球後に注入され得る。非限定的な一実施例として、約２５〜約２７ゲージのとがっていない注射針を使用し得る。
球周囲注入は、４つの直筋およびそれらの筋間中隔の領域の外部の位置、すなわち、筋円錐の外側であり得る。例えば、最大約１０ｍＬまでの量が球周囲に注入され得る。非限定的な一実施例として、長さが約１．２５インチであり、約２５ゲージである先端が丸いカニューレを使用し得る。
後強膜近接送達は、強膜の外側表面に直接接触させるが、眼球への穿刺は行わない、黄斑の近くおよび上部への治療剤の配置を指す。一実施例において、最大約５００ｍＬまでが、後強膜近接に注入され得る。非限定的な一実施例として、特別に５６°に設計された、先端が丸い湾曲したカニューレを、強膜中の切り口の中に治療剤を配置するために使用され得る。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の液体製剤は、眼内に注入される。眼内の注入には、眼の内部への注入が含まれる。
液体製剤および組成物が投与され得る部位としては、硝子体、房水、強膜、結膜、強膜と結膜との間、網膜の脈絡膜の組織、黄斑、または被験体の眼の中の他の領域もしくは眼に隣接した他の領域が挙げられるが、これらに限定されるものではない。組成物および液体製剤の配置に用いられ得る方法としては、注入が挙げられるがこれに限定されるものではない。
用いられ得る一方法において、治療剤は溶媒または溶媒混合物に溶解され、次いで、硝子体、房水、強膜、結膜、強膜と結膜との間、網膜の脈絡膜の組織、黄斑、被験体の眼の中の他の領域もしくは眼に隣接した他の領域、もしくは被験体の他の媒質、の内部または隣接部に、上述の手段の何れかにしたがって、注入される。このような用いられ得る一方法において、治療剤は、液体製剤中のラパマイシンである。
治療剤がラパマイシンである場合、眼の組織に一定のラパマイシン量を送達し、眼の組織におけるラパマイシン量を維持するために、組成物および液体製剤が用いられ得る。眼の組織としては、非限定的に、網膜の脈絡膜、または硝子体である。また、ラパマイシン量は、ＡＭＤの治療に有効な量である。非限定的な一実施例において、硝子体におけるラパマイシンの濃度が約０．１ｐｇ／ｍＬ〜約２μｇ／ｍＬとなるようにし得る量のラパマイシンを送達する液体製剤が、滲出型ＡＭＤの治療に用いられ得ると考えられている。いくつかの非限定的な実施例において、網膜の脈絡膜の組織における濃度が約０．１ｐｇ／ｍｇ〜約１μｇ／ｍｇとなるラパマイシンを送達する液体製剤が、滲出型ＡＭＤの治療に用いられ得ると考えられている。他の有効な濃度については、当業者であれば本明細書に記載の教示に基づいて、容易に確認できる。
本明細書において使用する場合、「テノン嚢下に投与される」とは、テノン嚢下への投与のことをいう。いくつかのバリエーションにおいて、治療剤または液体製剤は、テノン嚢下の注入によって、テノン嚢下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、治療剤または液体製剤は、テノン嚢下の注入以外の手段によって、テノン嚢下に投与される。
〔液体製剤の調製方法〕
本明細書に記載の液体製剤（ラパマイシンを含んでいる液体製剤などであるがこれに限定されない）の調製に用いられる非限定的な一方法としては、室温またはわずかに高い温度で、溶液または懸濁液が得られるまで、溶媒および治療剤を混合し（必要に応じて超音波処理器を使用）、次いで製剤を冷却することによる方法がある。その後、上述の他の構成要素（これらに限定されない）が製剤に混合され得る。用いられ得る他の調製方法は、実施例も含め、本明細書に記載されている。また、当業者は、本明細書における教示に基づいて他の調製方法を選択できるであろう。
〔さらに詳細な治療剤の送達〕
次に示す１つまたはそれ以上の特性を持つインビボでの送達プロファイルまたはクリアランスプロファイルを示す、組成物および液体製剤について記載する。上記送達プロファイルまたはクリアランスプロファイルは、上記組成物または液体製剤を、結膜下注入またはウサギの眼の硝子体中へ注入した後の、インビボでの治療剤のクリアランスに関する。いくつかの変形的態様では、上記送達プロファイルまたはクリアランスプロファイルは、上記組成物または液体製剤を、結膜下注入またはウサギの眼の硝子体中へ注入した後のインビボでのラパマイシンのクリアランスに関する。ウサギの硝子体の体積は、ヒトの硝子体の体積の約３０−４０％である。治療剤の量は、実施例２で記載した方法を用いて測定されるが、実施例２に記載した製剤および治療剤に限定されない。
いくつかのバリエーションでは、本明細書に記載のインビボの送達プロファイルまたはクリアランスプロファイルを持つ治療剤は、治療剤のセクションで記載されたものが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの変形的態様では、上記治療剤はラパマイシンである。いくつかの変形的態様では、ここで記載された液体製剤は、ラパマイシンと同等の或る濃度で、治療剤を送達するために用いられる。ここで記載される上記液体製剤は、上記治療剤のセクション中に挙げたいかなる治療剤も、ラパマイシンと同等の或る濃度で含みうるが、これらに限定されず、上記治療剤の濃度としては、実施例に記載されたものも含み本明細書に記載の濃度が挙げられるが、これらに限定されない。
「インビボの平均比率」レベルとは、所定の時点において複数のウサギの眼から得られた治療剤の平均濃度であり、および一時点での治療剤の平均濃度を他の時点での治療剤の平均濃度で割って得られるものである。インビボの平均比率レベルに係るいくつかの変形的態様において、上記治療剤はラパマイシンである。
上記治療剤を含む製剤を投与後の所定の時間における、ウサギの眼の組織中での治療剤の平均濃度は、次に示す方法に従い測定できる。１０μＬ以下量の注入にはハミルトンシリンジが使用される。
上記液体製剤は、使用前、２〜８℃で保存される。
上記実験動物は、特定病原菌フリー（ＳＰＦ）のニュージーランドシロウサギである。約５０％がオスで、約５０％がメスである混合集団が使用される。これらウサギは、投与の段階で、少なくとも１２週齢であり、通常は少なくとも１４週齢である。これらウサギそれぞれの体重は、投与の段階で、少なくとも２．２ｋｇであり、通常は少なくとも２．５ｋｇである。試験に供する前に、これら動物は、少なくとも一週間隔離をし、一般的な健康パラメータの検査を行う。不健康な動物は、試験には使用しない。少なくとも６個の眼について測定をし、所定の時点で平均をとる。
ハウジングおよび衛生管理は、この研究分野で用いられる標準手法に従い行われる。上記動物は、テクラド社純製の高繊維ウサギ飼料（Teklad Certified Hi-Fiber Rabbit Diet）を、毎日、約１５０グラム与えられ、生水を無制限に与えられる。この水は汚染物を含まないことが知られており、地方水道局が行う以外の追加的な分析は行われていない。環境条件は監視される。
動物はそれぞれ、前処理として、資格を有する獣眼科医が行う、眼検（細隙灯および検眼鏡検査）を受ける。眼に関する所見は、Dermatoxicology, F. N. Marzulli and H.I. Maibach, 1977 “Eye Irritation,” T.O. McDonald and J.A. Shadduck (pages 579-582).に記載された、マクドナルドおよびシャダック（Shadduck）によるスコアリングシステムに従いスコア付けされる。観察結果は、標準化されたデータ収集シートを用いて記録される。研究におけるプレースメント用の判定基準は次の通りである。すなわち、結膜の充血および腫れに関しては１以下のスコアであり、その他の全ての観察変数に関してはスコアが０である。
投薬前日、投薬日（第１日）、および投薬後日（第２日）に、毎日二回、動物それぞれの両眼内にゲンタマイシン点眼薬を付与する。投薬は、或るセットの動物を含む第一フェーズ、および他の動物を含む第二フェーズの、二段階のフェーズで行われる。投薬の各フェーズに先立ち、動物は別々に、修正したラテン方陣を用いた無作為化を受けてマスク化処理群とされる。動物は、注入前に少なくとも８時間絶食させる。絶食の開始時刻、および注入時刻は記録される。
動物は、体重測定、および、０．１−０．２ｍＬ／ｋｇ量のケタミン／キシラジンカクテル(ケタミン８７ｍｇ／ｍＬ,キシラジン１３ｍｇ／ｍＬ)の静脈注射による麻酔を受ける。動物それぞれの両眼は、次のように注射にそなえて調製される。すなわち、注射の約５分前に、眼用のベタジン溶液で、眼を湿潤させる。５分後に、滅菌した生理食塩水により、ベタジンを眼から洗い流す。０．５％プロパラカイン塩酸塩（１−２滴）を、眼それぞれに送達する。硝子体内注射がなされる眼に関しては、１％トロピカミド（１滴）を眼それぞれに送達する。
第１日において、動物それぞれの両眼は、被験物質または対照物質の注入を受ける。選択された群の動物に対して、第９０日±１日において、二度目の投薬がなされる。投薬は、結膜下投与または硝子体内投与である。実際の治療、注入部位、および投薬量はマスク化されて、研究終了時点で明かされる。
結膜下注入は、インシュリン用シリンジおよび３０ゲージ×１／２インチの注射針を用いて行われる。背側側頭側（dorsotemporal）の４分区画内にある眼球結膜を、かん子を用いて持ち上げる。テスト物は、結膜下の空間に注入される。
硝子体内注射は、インシュリン用シリンジおよび３０ゲージ×１／２インチの注射針を用いて行われる。各注射に関して、眼の腹側−鼻腔側の４分区画を通して注射針を導入し、注射針の導入は、辺縁よりも約２−３ｍｍ後方の位置で、かつ注射針の斜角はレンズを回避するように下向きかつ後方となるように行う。被験物質は、一つの丸剤の形態にて、網膜近傍の硝子中に注射される。
動物は、一日二回、死亡率／罹病率に関して観察される。瀕死であると決定付けられた動物は、市販の安楽死溶液を静脈注射して安楽死させる。両眼は取り外され、将来行いうる評価用として−７０℃で凍結保存される。死体硬直の開始前に、動物が死んでいると発見された場合は、両眼は取り外され、将来行いうる評価用として−７０℃で凍結保存される。死体硬直の開始後に発見された動物は、検死を行わない。
投薬前および安楽死前の第１日において、動物は無作為化条件下で体重測定される。
いくつかのバリエーションにおいて、第５±１日目、３０±１日目、６０±１日目、９０±１日目、およびそれより後日に、全ての動物について眼の観察（細隙灯および間接検眼鏡検査）を実施する。観察は、資格を有する獣眼科医によって実施される。９０±１日目に投与される動物に対しては、投与の前に眼の観察を実施する。
眼に関する所見は、Dermatoxicology, F.N. Marzulli and H.I. Maibach, 1977 "Eye Irritation", T.O. McDonald and J.A. Shadduck (pages 579-582)に記載されたマクドナルドおよびシャダックスコアリングシステムに従ってスコア付けされる。また、観察結果は、標準化されたデータ収集シートを用いて記録される。
検視の前に各動物から全血サンプル（サンプルあたり１〜３ｍＬ）を、ＥＤＴＡを含有している真空採血管（vacutainer tube）に収集する。各チューブとも少なくとも全量の２／３まで満たし、少なくとも３０秒間、十分に混合させる。ドライアイスにのせて出荷するまで、チューブを冷凍保存する。
動物は、市販の安楽死溶液を静脈注射することによって、安楽死させる。安楽死は、その業界で使用されている標準的な手段によって実施される。
硝子体内または結膜下にブラセボが投与される処理群に対しては、これらの群の各個体に由来する眼球を全て、デイビッドソン溶液（Davidsons solution）中におよそ２４時間静置させる。２４時間の期間に続けて、その眼球を７０％エタノールに移す；これらの眼球は、資格を有する獣病理学者によるマスク化組織病理学評価を受ける。眼球がデイビッドソン内に静置させられる時刻および移動時刻は記録される。
硝子体内または結膜下に被験物質が投与される処理群に対しては、これらの群の各個体に由来するいくつかの眼球を、−７０℃にて凍結させて、薬物動態学的分析に供する。これらのグループの各個体の残りの眼球を、デイビッドソン溶液中におよそ２４時間静置させる。２４時間の期間に続けて、その眼球を７０％エタノールに移す；これらの球は、資格を有する獣病理学者による覆面性組織病理学評価を受ける。眼球がデイビッドソン内に静置させられる時刻および移動時刻は記録される。
薬物動態学的分析に供される凍結試料は、使い捨て器具を用いて解体される。眼球ごとに器具の１セットが用いられ、その後捨てられる。組織周囲の霜が確実に取り除かれるように、試料を室温で１〜２分間解凍する。強膜を四分円に解体し、硝子体を取り除く。硝子体内に非分散塊（ＮＤＭ）がはっきりと見られる場合には、硝子体を２つの区画に分離する。ＮＤＭを含む区画は、硝子体のおよそ３分の２である。ＮＤＭを含まない区画は、硝子体における、ＮＤＭから最も離れている部分である。房水、水晶体、虹彩および角膜を分離する。ピンセットを用いて網膜の脈絡膜の組織を取り除き、分析のために回収する。結膜を強膜から分離する。
種々の型の組織を、個別に分かれており予め重量を測定してある個々のバイアルに回収して、次いでふたをしてこのバイアルの重量を測定する。分析を行うまで、組織のバイアルは−８０℃で保存する。
網膜の脈絡膜、強膜、硝子体液、および全抗凝固処理血液のシロリムス含量を、高速液体クロマトグラフィ／タンデム質量分析（ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）を用いて、３２−Ｏ−デスメトキシラパマイシンを内部標準として、測定する。硝子体内にＮＤＭが観察された部分では、ＮＤＭを含有している硝子体の区画およびＮＤＭを含有していない硝子体の区画を分けて分析する。
ある期間にわたっての治療剤の平均濃度は、その期間にわたっての代表的なタイムポイントにおける各タイムポイントでの平均濃度を意味している。例えば、期間が３０日である場合、平均濃度は、５日おきに測定され得る：５日目の平均濃度として、５日目の濃度の測定値の平均が計算されることが想定される；１０日目の平均濃度として、１０日目の濃度の測定値の平均が計算されることが想定される。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の液体製剤は、後述する特性を有する硝子体に対するインビボ送達プロファイルを示し得る。ここで、送達プロファイルは、ウサギの眼球の強膜と結膜との間への液体製剤の注入後における、治療剤のインビボ送達に関するものである。硝子体に対するインビボ送達プロファイルについての非限定的な１つのバリエーションを図２に示す。
注入後の４０日目において、インビボ平均比率の硝子体におけるレベルは、注入から２０日後におけるレベルと比較して、約７０％〜約１００％であり得、より一般的には、約８０％〜約９０％であり得る。注入後の４０日目において、インビボ平均比率の硝子体におけるレベルは、注入から２０日後におけるレベルと比較して、約７０％、より一般的には、約８０％を超え得る。
注入後の６７日目において、インビボ平均比率の硝子体におけるレベルは、注入から２０日後におけるレベルと比較して、約７５％〜約１１５％であり得、より一般的には、約８５％〜約１０５％であり得る。注入後の６７日目において、インビボ平均比率の硝子体におけるレベルは、注入から２０日後におけるレベルと比較して、約７５％、より一般的には、約８５％を超え得る。
注入後の９０日目において、インビボ平均比率の硝子体におけるレベルは、注入から２０日後におけるレベルと比較して、約２０％〜約５０％であり得、より一般的には、約３０％〜約４０％であり得る。注入後の９０日目において、インビボ平均比率の硝子体におけるレベルは、注入から２０日後におけるレベルと比較して、約２０％、より一般的には、約３０％を超え得る。
いくつかのバリエーションにおいて、インビボ平均比率の硝子体におけるレベルは、注入から２０日後のレベルと比較して、以下の特徴を有している：注入後の４０日目において、約１００％未満であり；注入後の６７日目において、約１１５％未満であり；そして、注入後の９０日目において、約５０％未満である。
いくつかのバリエーションにおいて、ウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、液体製剤は、ウサギの眼の硝子体における治療剤の平均濃度が、ウサギの眼に液体製剤が投与されてから少なくとも約３０日後、少なくとも約６０日後または少なくとも約９０日後に少なくとも約０．０１ｎｇ／ｍＬとなるように、治療剤を送達する。いくつかのバリエーションにおいて、ウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、液体製剤は、ウサギの眼の硝子体における治療剤の平均濃度が、ウサギの眼に液体製剤が投与されてから少なくとも約３０日後、少なくとも約６０日後または少なくとも約９０日後に少なくとも約０．１ｎｇ／ｍＬとなるように、治療剤を送達する。いくつかのバリエーションにおいて、ウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、液体製剤は、ウサギの眼の硝子体における治療剤の平均濃度が、ウサギの眼に液体製剤が投与されてから少なくとも約３０日後、少なくとも約６０日後または少なくとも約９０日後に少なくとも約１ｎｇ／ｍＬとなるように、治療剤を送達する。
いくつかのバリエーションにおいて、いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の液体製剤は、後述する特性を有する網膜の脈絡膜に対するインビボ送達プロファイルを示し得る。ここで、送達プロファイルは、ウサギの眼の強膜と結膜との間への液体製剤の注入後における、治療剤のインビボ送達に関するものである。
注入後の４０日目において、インビボ平均比率の網膜の脈絡膜におけるレベルは、注入から２０日後におけるレベルと比較して、約３５０％〜約４１０％であり得、より一般的には、約３６０％〜約４００％であり得る。注入後の４０日目において、インビボ平均比率の網膜の脈絡膜におけるレベルは、注入から２０日後におけるレベルと比較して、約３５０％、より一般的には、約３６０％を超え得る。
注入後の６７日目において、インビボ平均比率の網膜の脈絡膜におけるレベルは、注入から２０日後におけるレベルと比較して、約１２５％〜約１６５％であり得、より一般的には、約１３５％〜約１５５％であり得る。注入後の６７日目において、インビボ平均比率の網膜の脈絡膜におけるレベルは、注入から２０日後におけるレベルと比較して、約１２５％、より一般的には、約１３５％を超え得る。
注入後の９０日目において、インビボ平均比率の網膜の脈絡膜におけるレベルは、注入から２０日後におけるレベルと比較して、約１０％〜約５０％であり得、より一般的には、約２０％〜約４０％であり得る。注入後の９０日目において、インビボ平均比率の網膜の脈絡膜におけるレベルは、注入から２０日後におけるレベルと比較して、約１０％、より一般的には、約２０％を超え得る。
いくつかのバリエーションにおいて、インビボ平均比率の網膜の脈絡膜におけるレベルは、注入から２０日後のレベルと比較して、以下の特徴を有している：注入後の４０日目において、約４１０％未満であり；注入後の６７日目において、約１６５％未満であり；そして、注入後の９０日目において、約５０％未満である。
いくつかのバリエーションにおいて、ウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、液体製剤は、ウサギの眼の網膜の脈絡膜の組織における治療剤の平均濃度が、ウサギの眼に液体製剤が投与されてから少なくとも約３０日後、少なくとも約６０日後または少なくとも約９０日後に少なくとも約０．００１ｎｇ／ｍＬとなるように、治療剤を送達する。いくつかのバリエーションにおいて、ウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合、液体製剤は、ウサギの眼の網膜の脈絡膜の組織における治療剤の平均濃度が、ウサギの眼に液体製剤が投与されてから少なくとも約３０日後、少なくとも約６０日後または少なくとも約９０日後に少なくとも約０．０１ｎｇ／ｍＬとなるように、治療剤を送達する。
いくつかのバリエーションにおいて、網膜の脈絡膜における治療剤のレベルは、初めに上昇し、ピークを迎え、そして減少する。例えば、注入から約４０日後にピークを迎える。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の液体製剤は、後述する特性を有する強膜に対するインビボクリアランスプロファイルを示し得る。ここで、クリアランスプロファイルは、ウサギの眼の強膜と結膜との間へ液体製剤を注入した後におけるインビボでの治療剤のクリアランスに関するものである。注入が強膜と結膜との間になされる場合、強膜のレベルは、注入された液体製剤を含むと考えられる。
注入後の４０日目において、インビボ平均比率の強膜におけるレベルは、注入から２０日後におけるレベルと比較して、約１５０％〜約２３０％であり得、より一般的には、約１７０％〜約２１０％であり得る。注入後の４０日目において、インビボ平均比率の強膜におけるレベルは、注入から２０日後におけるレベルと比較して、約１５０％、より一般的には、約１７０％を超え得る。
注入後の６７日目において、インビボ平均比率の強膜におけるレベルは、注入後の２０日目に示すレベルと比較して、約３０％〜約７０％、より一般的には約４０％〜約６０％であり得る。注入後の６７日において、インビボ平均比率の強膜におけるレベルは、注入後の２０日目に示すレベルと比較して、約３０％、より一般的には約４０％を超え得る。
注入後の９０日目において、インビボ平均比率の強膜におけるレベルは、注入後の２０日目に示すレベルと比較して、約１１０％〜約１６０％、より一般的には約１２５％〜約１４５％であり得る。注入後の９０日において、インビボ平均比率の強膜におけるレベルは、注入後の２０日目に示すレベルと比較して、約１１０％、より一般的には約１２５％を超え得る。
いくつかのバリエーションにおいて、インビボ平均比率の強膜におけるレベルは、以下の特性：注入後の２０日目に示すレベルと比較して、注入後の４０日目において約２３０％未満；注入後の６７日目において約７０％未満；および注入後の９０日目において約１６０％未満を有している。
いくつかのバリエーションにおいて、強膜に存在する治療剤のレベルは、始めに上昇し、それからピークに達し、減少する。例えば、注入から約４０日目にピークを迎え得る。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の液体製剤は、後述する特性を有する硝子体に対するインビボ送達プロファイルを示し得る。ここで、送達プロファイルは、ウサギの眼の強膜と結膜との間に対する液体製剤の注入後の、インビボにおける治療剤の送達に関する。
注入後の１４日目において、インビボ平均比率の強膜におけるレベルは、注入後の２日目に示すレベルと比較して、約１３５０％〜約１６５０％、より一般的には約１４５０％〜約１５５０％であり得る。注入後の１４日において、インビボ平均比率の強膜におけるレベルは、注入後の２日目に示すレベルと比較して、約１３５０％、より一般的には約１４５０％を超え得る。
注入後の３５日目において、インビボ平均比率の強膜におけるレベルは、注入後の２日目に示すレベルと比較して、約２００％〜約３００％、より一般的には約２２５％〜約２７５％であり得る。注入後の３５日において、インビボ平均比率の強膜におけるレベルは、注入後の２日目に示すレベルと比較して、約２００％、より一般的には約２２５％を超え得る。
注入後の６２日目において、インビボ平均比率の強膜におけるレベルは、注入後の２日目に示すレベルと比較して、約１００％〜約１６０％、より一般的には約１１５％〜約１４５％であり得る。注入後の６２日において、インビボ平均比率の強膜におけるレベルは、注入後の２日目に示すレベルと比較して、約１００％、より一般的には約１１５％を超え得る。
注入後の８５日目において、インビボ平均比率の強膜におけるレベルは、注入後の２日目に示すレベルと比較して、約５％〜約３０％、より一般的には約１０％〜約２５％であり得る。注入後の８５日において、インビボ平均比率の強膜におけるレベルは、注入後の２日目に示すレベルと比較して、約５％、より一般的には約１０％を超え得る。
いくつかのバリエーションにおいて、インビボ平均比率の硝子体におけるレベルは、以下の特性：注入後の２日目に示すレベルと比較して、注入後の１４日目において約１６００％未満；注入後の３５日目において約３００％未満；注入後の６２日目において約１６０％未満；および注入後の８５日目において約３０％未満を有している。
いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は、ウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合に、ウサギの眼への上記液体製剤の投与から少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、または少なくとも８０日間、ウサギの眼の硝子体における治療剤の平均濃度が少なくとも約０．０１ｎｇ／ｍＬとなるような、治療剤を送達する。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は、ウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合に、ウサギの眼への上記液体製剤の投与から少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、または少なくとも８０日間にわたって、ウサギの眼の硝子体における治療剤の平均濃度が少なくとも約０．１ｎｇ／ｍＬとなるような、治療剤を送達する。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は、ウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合に、ウサギの眼への上記液体製剤の投与から少なくとも３０日間、または少なくとも６０日間、ウサギの眼の硝子体における治療剤の平均濃度が少なくとも約１ｎｇ／ｍＬとなるような、治療剤を送達する。
いくつかのバリエーションにおいて、硝子体内に存在する治療剤のレベルは、始めに上昇し、それからピークに達し、減少する。例えば、注入から約１４日目にピークを迎え得る。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は、後述する特性を有する網脈絡膜に対するインビボ送達プロファイルを示し得る。ここで、送達プロファイルは、ウサギの眼の強膜と結膜との間に対する液体製剤の注入後の、インビボにおける治療剤の送達に関する。
注入後の３５日において、インビボ平均比率の網脈絡膜におけるレベルは、注入後の１４日目に示すレベルと比較して、約３２０％〜約４００％、より一般的には約３４０％〜約３８０％であり得る。注入後の３５日において、インビボ平均比率の網脈絡膜におけるレベルは、注入後の１４日目に示すレベルと比較して、約３２０％、より一般的には約３４０％を超え得る。
注入後の６２日において、インビボ平均比率の網脈絡膜におけるレベルは、注入後の１４日目に示すレベルと比較して、約３％〜約２５％、より一般的には約６％〜約２０％であり得る。注入後の６２日において、インビボ平均比率の網脈絡膜におけるレベルは、注入後の１４日目に示すレベルと比較して、約３％、より一般的には約６％を超え得る。
注入後の８５日において、インビボ平均比率の網脈絡膜におけるレベルは、注入後の１４日目に示すレベルと比較して、約０．１％〜約６％、より一般的には約６％〜約２０％であり得る。注入後の８５日において、インビボ平均比率の網脈絡膜におけるレベルは、注入後の１４日目に示すレベルと比較して、約０．１％、より一般的には約０．５％を超え得る。
いくつかのバリエーションにおいて、インビボ平均比率の網脈絡膜におけるレベルは、以下の特性：注入後の１４日目に示すレベルと比較して、注入後の３５日目において約４００％未満；注入後の６２日目において約２５％未満；および注入後の８５日目において約６％未満を有している。
いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は、ウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合に、ウサギの眼への上記液体製剤の投与から少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、または少なくとも８０日間、ウサギの眼の硝子体における治療剤の平均濃度が少なくとも約０．００１ｎｇ／ｍＬとなるような、治療剤を送達する。いくつかのバリエーションにおいて、上記液体製剤は、ウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される場合に、ウサギの眼への上記液体製剤の投与から少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、または少なくとも８０日間、ウサギの眼の硝子体にける治療剤の平均濃度が少なくとも約０．０１ｎｇ／ｍＬとなるような、治療剤を送達する。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の上記液体製剤は、後述する特性を有する強膜からのインビボクリアランスプロファイルを有し得る。ここで、クリアランスプロファイルは、ウサギの眼の強膜と結膜との間に対する液体製剤の注入後の、インビボにおける治療剤のクリアランスに関する。強膜と結膜との間への注入に関して、強膜におけるレベルは、注入された液体製剤を含めて考えられる。
注入後の３５日において、インビボ平均比率の強膜におけるレベルは、注入後の１４日目に示すレベルと比較して、約０．１％〜約０．７％、より一般的には約０．２％〜約０．６％であり得る。注入後の３５日において、インビボ平均比率の強膜におけるレベルは、注入後の１４日目に示すレベルと比較して、約０．１％、より一般的には約０．２％を超え得る。
注入後の６２日において、インビボ平均比率の強膜におけるレベルは、注入後の１４日目に示すレベルと比較して、約０．０５％〜約０．３５％、より一般的には約０．０７％〜約０．３％であり得る。注入後の６２日において、インビボ平均比率の強膜におけるレベルは、注入後の１４日目に示すレベルと比較して、約０．０５％、より一般的には約０．０７％を超え得る。
注入後の８５日において、インビボ平均比率の強膜におけるレベルは、注入後の１４日目に示すレベルと比較して、約０．１％〜約０．９％、より一般的には約０．３％〜約０．７％であり得る。注入後の８５日において、インビボ平均比率の強膜におけるレベルは、注入後の１４日目に示すレベルと比較して、約０．１％、より一般的には約０．３％を超え得る。
いくつかのバリエーションにおいて、インビボ平均比率の強膜におけるレベルは、以下の特性：注入後の１４日目に示すレベルと比較して、注入後の３５日目において約０．７％未満；注入後の６２日目において約０．３５％未満；および注入後の８５日目において約０．９％未満を有している。
いくつかのバリエーションでは、本明細書中に記載されている液体製剤は、後述するような、インビボにおける硝子体からのクリアランス（clearance）特性を備え得る。上記クリアランス特性は、液体製剤をウサギ眼（rabbit eye）の硝子体内へ注入した後の、インビボにおける治療剤のクリアランスに関するものである。硝子体内へ注入される場合には、測定される硝子体レベルには、注入された製剤が含まれると考えられる。
注入してから３５日後におけるインビボの硝子体レベルの平均比率は、注入してから１４日後の硝子体レベルの約１％〜約４０％であり得、より高頻度には約１％〜約１０％であり得る。注入してから３５日後におけるインビボの硝子体レベルの平均比率は、注入してから１４日後の硝子体レベルの約１％よりも大きい。
注入してから６２日後におけるインビボの硝子体レベルの平均比率は、注入してから１４日後の硝子体レベルの約１％〜約４０％であり得、より高頻度には約５％〜約２５％であり得る。注入してから６２日後におけるインビボの硝子体レベルの平均比率は、注入してから１４日後の硝子体レベルの約１％よりも大きく、更に高頻度には、注入してから１４日後の硝子体レベルの約５％よりも大きい。
注入してから９０日後におけるインビボの硝子体レベルの平均比率は、注入してから１４日後の硝子体レバルの約１％〜約４０％であり得、より高頻度には約１０％〜約３０％であり得る。注入してから９０日後におけるインビボの硝子体レベルの平均比率は、注入してから１４日後の硝子体レベルの約１％よりも大きく、更に高頻度には、注入してから１４日後の硝子体レベルの約１０％よりも大きい。
いくつかのバリエーションでは、硝子体内に存在する治療剤のレベルは、はじめに増加し、最高点に到達してから減少する。最高点には、例えば、注入してから約１４日後に到達し得る。
いくつかのバリエーションでは、本明細書中に記載されている液体製剤は、後述するような、インビボにおける網膜の脈絡膜（retina choroid）への送達特性を備え得る。上記送達特性は、液体製剤をウサギ眼の硝子体内へ注入した後の、インビボにおける治療剤の送達に関するものである。
注入してから３５日後におけるインビボの網膜の脈絡膜レベルの平均比率は、注入してから１４日後の網膜の脈絡膜レベルの約３４００％〜約５１００％であり得、より高頻度には約３７５０％〜約４７５０％であり得る。注入してから３５日後におけるインビボの網膜の脈絡膜レベルの平均比率は、注入してから１４日後の網膜の脈絡膜レベルの約３４００％よりも大きく、更に高頻度には約３７５０％よりも大きい。
注入してから６２日後におけるインビボの網膜の脈絡膜レベルの平均比率は、注入してから１４日後の網膜の脈絡膜レベルの約０．１％〜約５％であり得、より高頻度には約１％〜約３％であり得る。注入してから６２日後におけるインビボの網膜の脈絡膜レベルの平均比率は、注入してから１４日後の網膜の脈絡膜レベルの約０．１％よりも大きく、更に高頻度には約１％よりも大きい。
注入してから９０日後におけるインビボの網膜の脈絡膜レベルの平均比率は、注入してから１４日後の網膜の脈絡膜レベルの約１０％〜約５０％であり得、より高頻度には約２０％〜約４０％であり得る。注入してから９０日後におけるインビボの網膜の脈絡膜レベルの平均比率は、注入してから１４日後の網膜の脈絡膜レベルの約１０％よりも大きく、更に高頻度には約２０％よりも大きい。
いくつかのバリエーションでは、インビボの網膜の脈絡膜レベルの平均比率は、注入してから３５日後には、注入してから１４日後の網膜の脈絡膜レベルの約５１００％よりも小さく、注入してから６２日後には、注入してから１４日後の網膜の脈絡膜レベルの約５％よりも小さく、注入してから９０日後には、注入してから１４日後の網膜の脈絡膜レベルの約５０％よりも小さい。
いくつかのバリエーションでは、本明細書中に記載されている液体製剤は、後述するような、インビボにおける強膜への送達特性を備え得る。上記送達特性は、液体製剤をウサギ眼の硝子体内へ注入した後の、インビボにおける治療剤の送達に関するものである。
注入してから３５日後におけるインビボの強膜レベルの平均比率は、注入してから１４日後の強膜レベルの約１７００％〜約２６００％であり得、より高頻度には約１９００％〜約２４００％であり得る。注入してから３５日後におけるインビボの強膜レベルの平均比率は、注入してから１４日後の強膜レベルの約１７００％よりも大きく、更に高頻度には約１９００％よりも大きい。
注入してから６２日後におけるインビボの強膜レベルの平均比率は、注入してから１４日後の強膜レベルの約１２０％〜約１８０％であり得、より高頻度には約１４０％〜約１６０％であり得る。注入してから６２日後におけるインビボの強膜レベルの平均比率は、注入してから１４日後の強膜レベルの約１２０％よりも大きく、更に高頻度には約１４０％よりも大きい。
注入してから９０日後におけるインビボの強膜レベルの平均比率は、注入してから１４日後の強膜レベルの約９５％〜約１５５％であり得、より高頻度には約１１５％〜約１３５％であり得る。注入してから９０日後におけるインビボの強膜レベルの平均比率は、注入してから１４日後の強膜レベルの約９５％よりも大きく、更に高頻度には約１１５％よりも大きい。
いくつかのバリエーションでは、インビボの強膜レベルの平均比率は、注入してから３５日後には、注入してから１４日後の強膜レベルの約２６００％よりも小さく、注入してから６２日後には、注入してから１４日後の強膜レベルの約１８０％よりも小さく、注入してから９０日後には、注入してから１４日後の強膜レベルの約１５５％よりも小さい。
いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の硝子体内へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間または少なくとも９０日間、ウサギ眼の強膜内における治療剤の平均濃度が少なくとも約０．００１ｎｇ／ｍｇとなるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の硝子体内へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間または少なくとも９０日間、ウサギ眼の強膜内における治療剤の平均濃度が少なくとも約０．０１ｎｇ／ｍｇとなるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の硝子体内へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間または少なくとも９０日間、ウサギ眼の強膜内における治療剤の平均濃度が少なくとも約０．１ｎｇ／ｍｇとなるように、液体製剤が治療剤を送達する。
いくつかのバリエーションでは、硝子体内に存在する治療剤のレベルは、はじめに増加し、最高点に到達してから減少する。最高点には、例えば、注入してから約１４日後に到達し得る。最高点には、例えば、注入してから約３５日後に到達し得る。
いくつかのバリエーションでは、本明細書中に記載されているインサイチューにてゲル化する製剤は、後述するような、インビボにおける硝子体への送達特性を備え得る。上記送達特性は、液体製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した後の、インビボにおける治療剤の送達に関するものである。
注入してから３２日後におけるインビボの硝子体レベルの平均比率は、注入してから７日後の硝子体レベルの約２５％〜約８５％であり得、より高頻度には約４５％〜約６５％であり得る。注入してから４０日後におけるインビボの硝子体レベルの平均比率は、注入してから７日後の硝子体レベルの約２５％よりも大きく、更に高頻度には約４５％よりも大きい。
注入してから４５日後におけるインビボの硝子体レベルの平均比率は、注入してから７日後の硝子体レベルの約２％〜約５０％であり得、より高頻度には約８％〜約２０％であり得る。注入してから６７日後におけるインビボの硝子体レベルの平均比率は、注入してから７日後の硝子体レベルの約２％よりも大きく、更に高頻度には約５％よりも大きい。
注入してから９０日後におけるインビボの硝子体レベルの平均比率は、注入してから７日後の硝子体レベルの約４０％〜約１００％であり得、より高頻度には約６０％〜約８０％であり得る。注入してから９０日後におけるインビボの硝子体レベルの平均比率は、注入してから７日後の硝子体レベルの約４０％よりも大きく、更に高頻度には約６０％よりも大きい。
いくつかのバリエーションでは、インビボの硝子体レベルの平均比率は、注入してから３２日後には、注入してから７日後の硝子体レベルの約８０％よりも小さく、注入してから４５日後には、注入してから７日後の硝子体レベルの約３０％よりも小さく、注入してから９０日後には、注入してから７日後の硝子体レベルの約１００％よりも小さい。
いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の強膜と結膜（conjunctiva）との間へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間または少なくとも９０日間、ウサギ眼の硝子体内における治療剤の平均濃度が少なくとも約０．１ｐｇ／ｍＬとなるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間または少なくとも９０日間、ウサギ眼の硝子体内における治療剤の平均濃度が少なくとも約０．０１ｎｇ／ｍＬとなるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間または少なくとも９０日間、ウサギ眼の硝子体内における治療剤の平均濃度が少なくとも約０．１ｎｇ／ｍＬとなるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間または少なくとも９０日間、ウサギ眼の硝子体内における治療剤の平均濃度が少なくとも約１ｎｇ／ｍＬとなるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、または、少なくとも９０日間、ウサギ眼の硝子体内における治療剤の平均濃度が少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬとなるように、液体製剤が治療剤を送達する。
いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の硝子体内における治療剤の平均濃度が少なくとも約０．００１ｎｇ／ｍＬとなるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の硝子体内における治療剤の平均濃度が少なくとも約０．０１ｎｇ／ｍＬとなるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の硝子体内における治療剤の平均濃度が少なくとも約０．１ｎｇ／ｍＬとなるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の硝子体内における治療剤の平均濃度が少なくとも約０．５ｎｇ／ｍＬとなるように、液体製剤が治療剤を送達する。
いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の硝子体内における治療剤の平均濃度が０．００１ｎｇ／ｍＬ〜１０．０ｎｇ／ｍＬとなるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の硝子体内における治療剤の平均濃度が０．０１ｎｇ／ｍＬ〜１０ｎｇ／ｍＬとなるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の硝子体内における治療剤の平均濃度が０．１ｎｇ／ｍＬ〜１０ｎｇ／ｍＬとなるように、液体製剤が治療剤を送達する。
いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の硝子体内における治療剤の平均濃度が０．５ｎｇ／ｍＬ〜１０．０ｎｇ／ｍＬとなるように、液体製剤が治療剤を送達する。
いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の硝子体内における治療剤の最小平均濃度に対するウサギ眼の硝子体内における治療剤の最大平均濃度の比率が１００よりも小さくなるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の硝子体内における治療剤の最小平均濃度に対するウサギ眼の硝子体内における治療剤の最大平均濃度の比率が５０よりも小さくなるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の硝子体内における治療剤の最小平均濃度に対するウサギ眼の硝子体内における治療剤の最大平均濃度の比率が１０よりも小さくなるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の硝子体内における治療剤の最小平均濃度に対するウサギ眼の硝子体内における治療剤の最大平均濃度の比率が５よりも小さくなるように、液体製剤が治療剤を送達する。
本明細書において「ほぼ一定（approximately constant）」とは、平均濃度が、長期間にわたって１桁を超えて変化しないこと、換言すれば、適切な期間内に測定した平均濃度の最大値と最小値との差が１０倍よりも小さいことを意図する。
いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼に当該溶液を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の硝子体内における治療剤の平均濃度が０．００１ｎｇ／ｍＬよりも大きな値にてほぼ一定になるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の硝子体内における治療剤の平均濃度が０．０１ｎｇ／ｍＬよりも大きな値にてほぼ一定になるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の硝子体内における治療剤の平均濃度が０．１ｎｇ／ｍＬよりも大きな値にてほぼ一定になるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の硝子体内における治療剤の平均濃度が１．０ｎｇ／ｍＬよりも大きな値にてほぼ一定になるように、液体製剤が治療剤を送達する。
いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の網膜の脈絡膜の組織（retina choroid tissues）内における治療剤の平均濃度が少なくとも０．００１ｎｇ／ｍｇとなるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の平均濃度が少なくとも０．００５ｎｇ／ｍｇとなるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の平均濃度が少なくとも０．０１ｎｇ／ｍｇとなるように、液体製剤が治療剤を送達する。
いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の平均濃度が０．００１ｎｇ／ｍｇ〜１．０ｎｇ／ｍｇとなるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の平均濃度が０．００１ｎｇ／ｍｇ〜０．５０ｎｇ／ｍｇとなるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の平均濃度が０．００１ｎｇ／ｍｇ〜０．１５ｎｇ／ｍｇとなるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の平均濃度が０．００１ｎｇ／ｍｇ〜０．１ｎｇ／ｍｇとなるように、液体製剤が治療剤を送達する。
いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の平均濃度が０．００５ｎｇ／ｍｇ〜１．０ｎｇ／ｍｇとなるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の平均濃度が０．００５ｎｇ／ｍｇ〜０．５０ｎｇ／ｍｇとなるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の平均濃度が０．００５ｎｇ／ｍｇ〜０．１５ｎｇ／ｍｇとなるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の平均濃度が０．００５ｎｇ／ｍｇ〜０．１ｎｇ／ｍｇとなるように、液体製剤が治療剤を送達する。
いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の平均濃度が０．０１ｎｇ／ｍｇ〜１．０ｎｇ／ｍｇとなるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の平均濃度が０．０１ｎｇ／ｍｇ〜０．５０ｎｇ／ｍｇとなるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の平均濃度が０．０１ｎｇ／ｍｇ〜０．１５ｎｇ／ｍｇとなるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の平均濃度が０．０１ｎｇ／ｍｇ〜０．１ｎｇ／ｍｇとなるように、液体製剤が治療剤を送達する。
いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の最小平均濃度に対するウサギ眼の網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の最大平均濃度の比率が１００よりも小さくなるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の最小平均濃度に対するウサギ眼の網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の最大平均濃度の比率が５０よりも小さくなるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の最小平均濃度に対するウサギ眼の網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の最大平均濃度の比率が１０よりも小さくなるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の最小平均濃度に対するウサギ眼の網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の最大平均濃度の比率が５よりも小さくなるように、液体製剤が治療剤を送達する。
いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の平均濃度が０．００１ｎｇ／ｍｇよりも大きな値にてほぼ一定になるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の平均濃度が０．００５ｎｇ／ｍｇよりも大きな値にてほぼ一定になるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の平均濃度が０．０１ｎｇ／ｍｇよりも大きな値にてほぼ一定になるように、液体製剤が治療剤を送達する。
いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の硝子体内へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の硝子体内における治療剤の平均濃度が少なくとも１００ｎｇ／ｍＬとなるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の硝子体内へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の硝子体内における治療剤の平均濃度が少なくとも１０００ｎｇ／ｍＬとなるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の硝子体内へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の硝子体内における治療剤の平均濃度が少なくとも１０，０００ｎｇ／ｍＬとなるように、液体製剤が治療剤を送達する。
いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の硝子体内へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の硝子体内における治療剤の平均濃度が１００ｎｇ／ｍＬ〜１００，０００ｎｇ／ｍＬとなるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の硝子体内へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の硝子体内における治療剤の平均濃度が１００ｎｇ／ｍＬ〜５０，０００ｎｇ／ｍＬとなるように、液体製剤が治療剤を送達する。
いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の硝子体内へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の硝子体内における治療剤の平均濃度が１０００ｎｇ／ｍＬ〜１００，０００ｎｇ／ｍＬとなるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の硝子体内へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の硝子体内における治療剤の平均濃度が１０００ｎｇ／ｍＬ〜５０，０００ｎｇ／ｍＬとなるように、液体製剤が治療剤を送達する。
いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の硝子体内へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の硝子体内における治療剤の最小平均濃度に対するウサギ眼の硝子体内における治療剤の最大平均濃度の比率が１００よりも小さくなるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の硝子体内へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の硝子体内における治療剤の最小平均濃度に対するウサギ眼の硝子体内における治療剤の最大平均濃度の比率が５０よりも小さくなるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の硝子体内へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の硝子体内における治療剤の最小平均濃度に対するウサギ眼の硝子体内における治療剤の最大平均濃度の比率が１０よりも小さくなるように、液体製剤が治療剤を送達する。
いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の硝子体内へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の硝子体内における治療剤の平均濃度が１００ｎｇ／ｍＬよりも大きな値にてほぼ一定になるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の硝子体内へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の硝子体内における治療剤の平均濃度が１０００ｎｇ／ｍＬよりも大きな値にてほぼ一定になるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の硝子体内へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の硝子体内における治療剤の平均濃度が１０，０００ｎｇ／ｍＬよりも大きな値にてほぼ一定になるように、液体製剤が治療剤を送達する。
いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の硝子体内へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の平均濃度が少なくとも０．００１ｎｇ／ｍｇになるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の硝子体内へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の平均濃度が少なくとも０．０１ｎｇ／ｍｇになるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の硝子体内へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の平均濃度が少なくとも０．０５ｎｇ／ｍｇになるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の硝子体内へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の平均濃度が少なくとも０．１０ｎｇ／ｍｇになるように、液体製剤が治療剤を送達する。
いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の硝子体内へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の平均濃度が０．００１ｎｇ／ｍｇ〜１０．００ｎｇ／ｍｇになるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の硝子体内へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の平均濃度が０．００１ｎｇ／ｍｇ〜５．００ｎｇ／ｍｇになるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の硝子体内へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の平均濃度が０．００１ｎｇ／ｍｇ〜１．００ｎｇ／ｍｇになるように、液体製剤が治療剤を送達する。
いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の硝子体内へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の平均濃度が０．０１ｎｇ／ｍｇ〜１０．００ｎｇ／ｍｇになるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の硝子体内へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の平均濃度が０．０１ｎｇ／ｍｇ〜５．００ｎｇ／ｍｇになるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の硝子体内へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の平均濃度が０．０１ｎｇ／ｍｇ〜１．００ｎｇ／ｍｇになるように、液体製剤が治療剤を送達する。
いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の硝子体内へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の平均濃度が０．０５ｎｇ／ｍｇ〜１０．００ｎｇ／ｍｇになるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の硝子体内へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の平均濃度が０．０５ｎｇ／ｍｇ〜５．００ｎｇ／ｍｇになるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の硝子体内へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の平均濃度が０．０５ｎｇ／ｍｇ〜１．００ｎｇ／ｍｇになるように、液体製剤が治療剤を送達する。
いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の硝子体内へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の平均濃度が０．１０ｎｇ／ｍｇ〜１０．００ｎｇ／ｍｇになるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の硝子体内へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の平均濃度が０．１０ｎｇ／ｍｇ〜５．００ｎｇ／ｍｇになるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の硝子体内へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の平均濃度が０．１０ｎｇ／ｍｇ〜１．００ｎｇ／ｍｇになるように、液体製剤が治療剤を送達する。
いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の硝子体内へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の最小平均濃度に対するウサギ眼の網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の最大平均濃度の比率が１００よりも小さくなるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の硝子体内へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間または少なくとも１２０日間、ウサギ眼の網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の最小平均濃度に対するウサギ眼の網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の最大平均濃度の比率が５０よりも小さくなるように、液体製剤が治療剤を送達する。
いくつかのバリエーションでは、本明細書中に記載されているインサイチューにてゲル化する製剤（in situ gelling liquid formulations）は、後述するような、インビボにおける網膜の脈絡膜の組織への送達特性を備え得る。上記送達特性は、液体製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した後の、インビボにおける治療剤の送達に関するものである。
注入してから３２日後におけるインビボの硝子体レベルの比率は、注入してから７日後の硝子体レベルの約２０％〜約８０％であり得、より高頻度には約４０〜約６０％であり得る。注入してから４０日後におけるインビボの硝子体レベルの比率は、注入してから７日後の硝子体レベルの約２０％よりも大きく、より高頻度には約４０％よりも大きい。
注入してから４５日後におけるインビボの硝子体レベルの比率は、注入してから７日後の硝子体レベルの約１５％〜約５５％であり得、より高頻度には約２５〜約４５％であり得る。注入してから６７日後におけるインビボの硝子体レベルの比率は、注入してから７日後の硝子体レベルの約１５％よりも大きく、より高頻度には約２５％よりも大きい。
注入してから９０日後におけるインビボの硝子体レベルの比率は、注入してから７日後の硝子体レベルの約６０％〜約１００％であり得、より高頻度には約７０〜約９０％であり得る。注入してから９０日後におけるインビボの硝子体レベルの比率は、注入してから７日後の硝子体レベルの約６０％よりも大きく、より高頻度には約７０％よりも大きい。
いくつかのバリエーションでは、インビボの硝子体レベルの比率は、注入してから３２日後では注入してから７日後の約８０％よりも小さく、注入してから４５日後では注入してから７日後の約６０％よりも小さく、注入してから９０日後では注入してから７日後の１００％よりも小さい。
いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間または少なくとも９０日間、ウサギ眼の網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の平均濃度が少なくとも約０．１ｐｇ／ｍｇとなるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間または少なくとも９０日間、ウサギ眼の硝子体内における治療剤の平均濃度が少なくとも約０．０１ｎｇ／ｍｇとなるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間または少なくとも９０日間、ウサギ眼の硝子体内における治療剤の平均濃度が少なくとも約０．１ｎｇ／ｍｇとなるように、液体製剤が治療剤を送達する。いくつかのバリエーションでは、液体製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼に液体製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間または少なくとも９０日間、ウサギ眼の硝子体内における治療剤の平均濃度が少なくとも約１ｎｇ／ｍＬとなるように、液体製剤が治療剤を送達する。
いくつかのバリエーションでは、２個以上の網膜の脈絡膜の組織、強膜および硝子体内における治療剤の平均レベルの常用対数（base ten logarithms）の比率は、インサイチューにてゲル化する製剤を眼の中または眼の近くに配置した後、長期間にわたってほぼ一定である。いくつかのバリエーションでは、２個以上の網膜の脈絡膜の組織、強膜および硝子体内における治療剤の平均レベルの常用対数（base ten logarithms）の比率は、インサイチューにてゲル化する製剤を眼の強膜と結膜との間の位置に配置した後、長期間にわたってほぼ一定である。いくつかのバリエーションでは、硝子体内および強膜内における治療剤の平均レベルの常用対数（base ten logarithms）の比率は、インサイチューにてゲル化する製剤を眼の強膜と結膜との間の位置に配置した後、長期間にわたってほぼ一定である。
いくつかのバリエーションでは、硝子体内および網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の平均レベルの常用対数（base ten logarithms）の比率は、長期間にわたってほぼ一定である。換言すれば、対数スケール（logarithmic scale）に基づいて考えた場合には、硝子体内における治療剤の濃度が上昇するにつれて、網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の濃度も同程度に上昇する。逆も、また同様である。
いくつかのバリエーションでは、網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の平均レベルの常用対数に対する硝子体内における治療剤の平均レベルの常用対数の比率は、約７日間、約３０日間、約６０日間または約９０日間にわたって、ほぼ一定である。いくつかのバリエーションでは、インサイチューにてゲル化する製剤を眼の強膜と結膜との間の位置に配置した後の、網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の平均レベルに対する硝子体内における治療剤の平均レベルの比率は、７日後では約３７：１で一定であり、３２日後では約４０：１にて一定であり、４５日後では約１０：１にて一定であり、９０日後では約３４：１にて一定である。
いくつかのバリエーションでは、網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の平均レベルに対する硝子体内における治療剤の平均レベルの比率は、約７日間、約３２日間、約４５日間、または約９０日間、約４０：１にて一定である。
いくつかのバリエーションでは、網膜の脈絡膜の組織、強膜および硝子体の何れかの中またはこれらの全ての中の治療剤の平均レベルは、インサイチューにてゲル化する製剤を眼の中または眼の近くに配置した後、長期間にわたってほぼ一定である。
いくつかのバリエーションでは、インサイチューにてゲル化する製剤を強膜と結膜との間に配置した後、硝子体内における治療剤の平均レベルは、約８．１ｎｇ／ｍＬにてほぼ一定である。いくつかのバリエーションでは、インサイチューにてゲル化する製剤を強膜と結膜との間に配置した後、網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の平均レベルは、約０．２５ｎｇ／ｍｇにてほぼ一定である。いくつかのバリエーションでは、インサイチューにてゲル化する製剤を強膜と結膜との間に配置した後、強膜内における治療剤の平均レベルは、約１９３０ｎｇ／ｍｇにてほぼ一定である。
いくつかのバリエーションでは、インサイチューにてゲル化する製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼にインサイチューにてゲル化する製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間または少なくとも９０日間、硝子体内における治療剤の平均レベルを約０．１ｐｇ／ｍＬの値にて、ほぼ一定に維持する。いくつかのバリエーションでは、インサイチューにてゲル化する製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼にインサイチューにてゲル化する製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間または少なくとも９０日間、硝子体内における治療剤の平均レベルを約０．００１ｎｇ／ｍＬの値にて、ほぼ一定に維持する。いくつかのバリエーションでは、インサイチューにてゲル化する製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼にインサイチューにてゲル化する製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間または少なくとも９０日間、硝子体内における治療剤の平均レベルを約０．０１ｎｇ／ｍＬの値にて、ほぼ一定に維持する。いくつかのバリエーションでは、インサイチューにてゲル化する製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼にインサイチューにてゲル化する製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間または少なくとも９０日間、硝子体内における治療剤の平均レベルを約０．１ｎｇ／ｍＬの値にて、ほぼ一定に維持する。いくつかのバリエーションでは、インサイチューにてゲル化する製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼にインサイチューにてゲル化する製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間または少なくとも９０日間、硝子体内における治療剤の平均レベルを約１ｎｇ／ｍＬの値にて、ほぼ一定に維持する。いくつかのバリエーションでは、インサイチューにてゲル化する製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼にインサイチューにてゲル化する製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間または少なくとも９０日間、硝子体内における治療剤の平均レベルを約１０ｎｇ／ｍＬの値にて、ほぼ一定に維持する。いくつかのバリエーションでは、インサイチューにてゲル化する製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼にインサイチューにてゲル化する製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間または少なくとも９０日間、硝子体内における治療剤の平均レベルを約１００ｎｇ／ｍＬの値にて、ほぼ一定に維持する。
いくつかのバリエーションでは、インサイチューにてゲル化する製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼にインサイチューにてゲル化する製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間または少なくとも９０日間、網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の平均レベルを約０．１ｐｇ／ｍｇの値にて、ほぼ一定に維持する。いくつかのバリエーションでは、インサイチューにてゲル化する製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼にインサイチューにてゲル化する製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間または少なくとも９０日間、網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の平均レベルを約０．００１ｎｇ／ｍｇの値にて、ほぼ一定に維持する。いくつかのバリエーションでは、インサイチューにてゲル化する製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼にインサイチューにてゲル化する製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間または少なくとも９０日間、網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の平均レベルを約０．０１ｎｇ／ｍｇの値にて、ほぼ一定に維持する。いくつかのバリエーションでは、インサイチューにてゲル化する製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼にインサイチューにてゲル化する製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間または少なくとも９０日間、網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の平均レベルを約０．１ｎｇ／ｍｇの値にて、ほぼ一定に維持する。いくつかのバリエーションでは、インサイチューにてゲル化する製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼にインサイチューにてゲル化する製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間または少なくとも９０日間、網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の平均レベルを約１ｎｇ／ｍｇの値にて、ほぼ一定に維持する。いくつかのバリエーションでは、インサイチューにてゲル化する製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼にインサイチューにてゲル化する製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間または少なくとも９０日間、網膜の脈絡膜の組織内における治療剤の平均レベルを約１０ｎｇ／ｍｇの値にて、ほぼ一定に維持する。
いくつかのバリエーションでは、インサイチューにてゲル化する製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼にインサイチューにてゲル化する製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間または少なくとも９０日間、強膜内における治療剤の平均レベルを約０．１ｐｇ／ｍｇの値にて、ほぼ一定に維持する。いくつかのバリエーションでは、インサイチューにてゲル化する製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼にインサイチューにてゲル化する製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間または少なくとも９０日間、強膜内における治療剤の平均レベルを約０．００１ｎｇ／ｍｇの値にて、ほぼ一定に維持する。いくつかのバリエーションでは、インサイチューにてゲル化する製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼にインサイチューにてゲル化する製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間または少なくとも９０日間、強膜内における治療剤の平均レベルを約０．０１ｎｇ／ｍｇの値にて、ほぼ一定に維持する。いくつかのバリエーションでは、インサイチューにてゲル化する製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼にインサイチューにてゲル化する製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間または少なくとも９０日間、強膜内における治療剤の平均レベルを約０．１ｎｇ／ｍｇの値にて、ほぼ一定に維持する。いくつかのバリエーションでは、インサイチューにてゲル化する製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼にインサイチューにてゲル化する製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間または少なくとも９０日間、強膜内における治療剤の平均レベルを約１ｎｇ／ｍｇの値にて、ほぼ一定に維持する。いくつかのバリエーションでは、インサイチューにてゲル化する製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼にインサイチューにてゲル化する製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間または少なくとも９０日間、強膜内における治療剤の平均レベルを約１０ｎｇ／ｍｇの値にて、ほぼ一定に維持する。いくつかのバリエーションでは、インサイチューにてゲル化する製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼にインサイチューにてゲル化する製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間または少なくとも９０日間、強膜内における治療剤の平均レベルを約１００ｎｇ／ｍｇの値にて、ほぼ一定に維持する。いくつかのバリエーションでは、インサイチューにてゲル化する製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼にインサイチューにてゲル化する製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間または少なくとも９０日間、強膜内における治療剤の平均レベルを約１μｇ／ｍｇの値にて、ほぼ一定に維持する。いくつかのバリエーションでは、インサイチューにてゲル化する製剤をウサギ眼の強膜と結膜との間へ注入した場合に、ウサギ眼にインサイチューにてゲル化する製剤を投与してから少なくとも３０日間、少なくとも６０日間または少なくとも９０日間、強膜内における治療剤の平均レベルを約１０μｇ／ｍｇの値にて、ほぼ一定に維持する。
ある種の疾患または状態の治療、予防、抑制、発症の遅延、または回復のためには、治療的に有効な量の治療剤の送達を、長期間にわたって維持することが望ましいであろう。治療、予防、抑制、発症の遅延、または回復される疾患または状態に応じて、当該「長期間」は、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約９ヶ月間、または少なくとも約１年間であり得る。しかしながら、一般的には、あらゆる期間にわたって送達することが可能である。治療的に有効な量の治療剤が、液体製剤または組成物によって長期間にわたって送達される。そして、当該液体製剤または組成物が、長期間にわたって、被験体内または被験体の眼内における治療剤の濃度を、治療効果を発揮するために十分な値に維持する。
治療的に有効な量の治療剤の長期間にわたる送達は、１つの組成物または液体製剤を配置（placement）することによって行うことも可能であるし、２用量以上の組成物または液体製剤を投与（application）することによって行うことも可能である。このような複数投与の例として以下の例を挙げることができるが、この例に限定されない。つまり、３ヶ月間の治療量を送達する１つの液体製剤または組成物を投与することによって、または、複数の液体製剤または組成物を継続的（sequential）に投与することによって、血管新生型加齢黄斑変性症（wet AMD）の治療、予防、抑制、発症の遅延、または回復のためのラパマイシンの治療量が、３ヶ月間にわたって維持される。最適な用量のレジームは、送達される必要のある治療剤の量、および、送達される必要のある期間に依存する。このような延長された治療剤の送達服用（extended therapeutic agent delivery dosing）に精通した人であれば、使用され得る服用レジーム（dosing regimes）をどのように特定するのか、本明細書中の開示内容に基づいて理解するであろう。
ある治療剤を用いるとき、またはある疾患を治療、予防、または抑制するか、これの発症を遅延させる、もしくは退縮させるために、眼の領域の中への液体製剤または組成物の配置直後に開始しないが、少し遅れてから開始する治療剤の送達が望ましい。例えば、限定されないが、そのような遅延放出は、治療剤が創傷治癒を抑制するまたは遅延させる場合に有用であり得、遅延放出は、液体製剤または組成物の配置によって生じるあらゆる創傷の治癒を可能にすることが望まれる。送達される治療剤および／または治療、予防、もしくは抑制されるか、発症を遅延させられる、および退縮される疾病および状態によって、治療剤の送達が開始する前のこの遅延期間は、約１時間、約６時間、約１２時間、約１８時間、約１日間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間、約１０日間、約１１日間、約１２日間、約１３日間、約１４日間、約２１日間、約２８日間、約３５日間、または約４２日間であり得る。他の遅延期間は可能性である。用いられ得る遅延放出製剤は、この技術に精通している人に公知である。
ＡＭＤを治療、予防、または抑制するか、これの発症を遅らせるか、または退縮させるための、ラパマイシンの硝子体内、結膜下、テノン嚢下（Subtenonal）、および局所的な送達
本明細書に記載された１つの方法において、限定されないが、例えばＡＭＤにおいて観察されるようなＣＮＶを治療することを含む、眼における血管新生を予防、治療、または抑制するか、これの発症を遅らせるか、あるいは退縮させるために、ラパマイシンを含んでいる液体製剤は、結膜下または眼の硝子体に対して送達される。いくつかのバリエーションにおいて、限定されないが、例えばＡＭＤにおいて観察されるようなＣＮＶを治療することを含む、眼における血管新生を治療するために、液体製剤は用いられる。その全体が参考として本明細書に援用される米国特許出願公開第１０／６６５，２０３号明細書に記載されているように、ラパマイシンは、ラットおよびマウスのモデルにおいてＣＮＶを抑制することが示されている。ラパマイシンは、全身的に網膜下に投与されると、マトリゲルＴＭ（MatrigelTM）およびレーザによって誘導されたＣＮＶを抑制することが認められている。同様に、ラパマイシンの眼周囲への注入は、レーザによって誘導されたＣＮＶを抑制する。
眼における血管新生（ＣＮＶなど）を治療、予防、または抑制するか、これの発症を遅らせるか、あるいは退縮させるために、眼、特に眼の硝子体に対して送達され得る他の治療剤は、限定されないが、エベロリムス（everolimus）およびタクロリムス（tacrolimus）（ＦＫ−５０６）を含む、ラパマイシン以外のリムスファミリー（limus family）化合物の一員である。
本明細書に記載されたように、扱われる状態、つまりその状態が、治療される状態、予防される状態、抑制される状態、発症を遅延させる状態、または退縮させる状態であるかどうか、特定の治療剤、並びに被験体の体重および状態、および治療剤の投与経路といった他の臨床学的因子によって、治療剤の用量は決まると予想される。本明細書に記載された方法、液体製剤、および組成物は、他の可能な動物に用いると同様に、ヒトおよび家畜の両方への使用に適用できることが理解される。本明細書に記載された場合、容量あたりの質量の単位で表された治療剤の組織濃度は、例えば硝子体のような、主に水性の組織をいう。質量あたりの質量の単位で表された治療剤の組織濃度は、一般に、例えば強膜または網膜の脈絡膜の組織のような他の組織をいう。
本明細書に記載された方法に用いられ得るラパマイシンの１つの濃度は、組織レベルにおいて、約０．０１ｐｇ／ｍＬ以上または約０．０１ｐｇ／ｍｇ以上のラパマイシンを供給する。用いられ得る他の濃度は、組織レベルにおいて、約０．１ｐｇ／ｍＬまたはｎｇ／ｍｇまたはそれ以上を供給する。用いられ得る他の濃度は、組織レベルにおいて、約１ｐｇ／ｍＬまたはｎｇ／ｍｇまたはそれ以上を供給する。用いられ得る他の濃度は、組織レベルにおいて、約０．０１ｎｇ／ｍＬまたはｎｇ／ｍｇまたはそれ以上を供給する。用いられ得る他の濃度は、組織レベルにおいて、約０．１ｎｇ／ｍＬまたはｎｇ／ｍｇまたはそれ以上を供給する。用いられ得る他の濃度は、組織レベルにおいて、約０．５ｎｇ／ｍＬまたはｎｇ／ｍｇまたはそれ以上を供給する。用いられ得る他の濃度は、組織レベルにおいて、約１ｎｇ／ｍＬ以上を供給する。用いられ得る他の濃度は、組織レベルにおいて、約２ｎｇ／ｍＬ以上を供給する。用いられ得る他の濃度は、組織レベルにおいて、約３ｎｇ／ｍＬ以上を供給する。用いられ得る他の濃度は、組織レベルにおいて、約５ｎｇ／ｍＬ以上を供給する。用いられ得る他の濃度は、組織レベルにおいて、約１０ｎｇ／ｍＬ以上を供給する。用いられ得る他の濃度は、組織レベルにおいて、約１５ｎｇ／ｍＬ以上を供給する。用いられ得る他の濃度は、組織レベルにおいて、約２０ｎｇ／ｍＬ以上を供給する。用いられ得る他の濃度は、組織レベルにおいて、約３０ｎｇ／ｍＬ以上を供給する。用いられ得る他の濃度は、組織レベルにおいて、約５０ｎｇ／ｍＬ以上を供給する。当業者は、本明細書の教示を与えられれば、利用される投与経路および投与期間に応じて適切な濃度に到達する方法を知っているだろう。
一般的に、液体製剤において投与されるラパマイシンの量は、必要とされる期間にわたって眼の疾患または状態を治療、予防、または抑制するか、これらの発症を遅らせるか、あるいは退縮させるために、十分な量である。いくつかのバリエーションにおいて、液体製剤において投与されるラパマイシンの量は、必要とされる期間にわたって眼の疾患または状態を治療するために十分な量である。
いくつかのバリエーションにおいて、約５ｍｇ未満の総量のラパマイシンが結膜下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約４．５ｍｇ未満の総量のラパマイシンが結膜下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約４．０ｍｇ未満の総量のラパマイシンが結膜下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約３．５ｍｇ未満の総量のラパマイシンが結膜下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約３．０ｍｇ未満の総量のラパマイシンが結膜下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約２．５ｍｇ未満の総量のラパマイシンが結膜下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約２ｍｇ未満の総量のラパマイシンが結膜下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約１．２ｍｇ未満の総量のラパマイシンが結膜下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約１．０ｍｇ未満の総量のラパマイシンが結膜下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約０．８ｍｇ未満の総量のラパマイシンが結膜下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約０．６ｍｇ未満の総量のラパマイシンが結膜下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約０．４ｍｇ未満の総量のラパマイシンが結膜下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載された所定量のラパマイシンを含有している所定容量の製剤が投与される。
いくつかのバリエーションにおいて、総重量の約０．５％〜約６％の濃度のラパマイシンを含有している液体製剤は、約０．１μＬ〜約２００μＬの本明細書に記載された液体製剤を投与することによって、ヒト被験体に対して結膜下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、総重量の約０．５％〜約４％の濃度のラパマイシンを含有している液体製剤は、約１μＬ〜約５０μＬの本明細書に記載された液体製剤を投与することによって、ヒト被験体に対して結膜下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、総重量の約１．５％〜約３．５％の濃度のラパマイシンを含有している液体製剤は、約１μＬ〜約１５μＬの本明細書に記載された液体製剤を投与することによって、ヒト被験体に対して結膜下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、総重量の約２％の濃度のラパマイシンを含有している液体製剤は、約１μＬ〜約１５μＬの本明細書に記載された液体製剤を投与することによって、ヒト被験体に対して結膜下に投与される。
いくつかのバリエーションにおいて、約０．２μｇ〜約４ｍｇの量のラパマイシンを含有している液体製剤は、約０．１μＬ〜約２００μＬの本明細書に記載された液体製剤を投与することによって、ヒト被験体に対して結膜下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約２０μｇ〜約２ｍｇの量のラパマイシンを含有している液体製剤は、約１μＬ〜約１００μＬの本明細書に記載された液体製剤を投与することによって、ヒト被験体に対して結膜下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約２０μｇ〜約１ｍｇの量のラパマイシンを含有している液体製剤は、約１μＬ〜約５０μＬの本明細書に記載された液体製剤を投与することによって、ヒト被験体に対して結膜下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約２０μｇ〜約５００μｇの量のラパマイシンを含有している液体製剤は、約１μＬ〜約２５μＬの本明細書に記載された液体製剤を投与することによって、ヒト被験体に対して結膜下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約２０μｇ〜約３００μｇの量のラパマイシンを含有している液体製剤は、約１μＬ〜約１５μＬの本明細書に記載された液体製剤を投与することによって、ヒト被験体に対して結膜下に投与される。
いくつかのバリエーションにおいて、約２００μｇ未満の総量のラパマイシンは、硝子体内に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約２００μｇ未満の総量のラパマイシンは、硝子体内に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約３００μｇ未満の総量のラパマイシンは、硝子体内に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約４００μｇ未満の総量のラパマイシンは、硝子体内に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約５００μｇ未満の総量のラパマイシンは、硝子体内に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約６００μｇ未満の総量のラパマイシンは、硝子体内に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約８００μｇ未満の総量のラパマイシンは、硝子体内に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約１ｍｇ未満の総量のラパマイシンは、硝子体内に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約２ｍｇ未満の総量のラパマイシンは、硝子体内に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約２．５ｍｇ未満の総量のラパマイシンは、硝子体内に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約３ｍｇ未満の総量のラパマイシンは、硝子体内に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約３．５ｍｇ未満の総量のラパマイシンは、硝子体内に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約４ｍｇ未満の総量のラパマイシンは、硝子体内に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載された所定量のラパマイシンを含有する所定容量の製剤が投与される。
いくつかのバリエーションにおいて、総重量の約０．５％〜約６％のラパマイシンを含有している液体製剤は、約０．１μＬ〜約２００μＬの本明細書に記載された液体製剤を投与することによって、ヒト被験体に対して硝子体内に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、総重量の約０．５％〜約４％のラパマイシンを含有している液体製剤は、約１μＬ〜約５０μＬの本明細書に記載された液体製剤を投与することによって、ヒト被験体に対して硝子体内に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、総重量の約１．５％〜約３．５％のラパマイシンを含有している液体製剤は、約１μＬ〜約１５μＬの本明細書に記載された液体製剤を投与することによって、ヒト被験体に対して硝子体内に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、総重量の約２％のラパマイシンを含有している液体製剤は、約１μＬ〜約１５μＬの本明細書に記載された液体製剤を投与することによって、ヒト被験体に対して硝子体内に投与される。
いくつかのバリエーションにおいて、約０．２μｇ〜約４ｍｇの量のラパマイシンを含有している液体製剤は、約０．１μＬ〜約２００μＬの本明細書に記載された液体製剤を投与することによって、ヒト被験体に対して硝子体内に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約２０μｇ〜約２ｍｇの量のラパマイシンを含有している液体製剤は、約１μＬ〜約１００μＬの本明細書に記載された液体製剤を投与することによって、ヒト被験体に対して硝子体内に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約２０μｇ〜約１ｍｇの量のラパマイシンを含有している液体製剤は、約１μＬ〜約５０μＬの本明細書に記載された液体製剤を投与することによって、ヒト被験体に対して硝子体内に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約２０μｇ〜約５００μｇの量のラパマイシンを含有している液体製剤は、約１μＬ〜約２５μＬの本明細書に記載された液体製剤を投与することによって、ヒト被験体に対して硝子体内に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約２０μｇ〜約３００μｇの量のラパマイシンを含有している液体製剤は、約１μＬ〜約１５μＬの本明細書に記載された液体製剤を投与することによって、ヒト被験体に対して硝子体内に投与される。
いくつかのバリエーションにおいて、約５ｍｇ未満の総量のラパマイシンは、テノン嚢下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約５．０ｍｇ未満の総量のラパマイシンは、テノン嚢下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約４．５ｍｇ未満の総量のラパマイシンは、テノン嚢下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約４．０ｍｇ未満の総量のラパマイシンは、テノン嚢下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約３．５ｍｇ未満の総量のラパマイシンは、テノン嚢下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約３．０ｍｇ未満の総量のラパマイシンは、テノン嚢下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約２．５ｍｇ未満の総量のラパマイシンは、テノン嚢下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約２ｍｇ未満の総量のラパマイシンは、テノン嚢下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約１．２ｍｇ未満の総量のラパマイシンは、テノン嚢下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約１．０ｍｇ未満の総量のラパマイシンは、テノン嚢下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約０．８ｍｇ未満の総量のラパマイシンは、テノン嚢下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約０．６ｍｇ未満の総量のラパマイシンは、テノン嚢下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約０．４ｍｇ未満の総量のラパマイシンは、テノン嚢下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載された所定量の治療剤を含有する所定容量の製剤が投与される。
いくつかのバリエーションにおいて、約５ｍｇ未満の総量のラパマイシンは、局所的に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約５．０ｍｇ未満の総量のラパマイシンは、局所的に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約４．５ｍｇ未満の総量のラパマイシンは、局所的に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約４．０ｍｇ未満の総量のラパマイシンは、局所的に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約３．５ｍｇ未満の総量のラパマイシンは、局所的に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約３．０ｍｇ未満の総量のラパマイシンは、局所的に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約２．５ｍｇ未満の総量のラパマイシンは、局所的に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約２ｍｇ未満の総量のラパマイシンは、局所的に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約１．２ｍｇ未満の総量のラパマイシンは、局所的に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約１．０ｍｇ未満の総量のラパマイシンは、局所的に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約０．８ｍｇ未満の総量のラパマイシンは、局所的に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約０．６ｍｇ未満の総量のラパマイシンは、局所的に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約０．４ｍｇ未満の総量のラパマイシンは、局所的に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載された所定量のラパマイシンを含有する所定容量の製剤が投与される。いくつかのバリエーションにおいて、局所的に投与される治療剤の総量は、約２０μｇ〜約４０００μｇ、約１０μｇ〜約２０００μｇ、約１０μｇ〜１７５０μｇ、約１５００μｇ〜１０００μｇ、または約１０μｇ〜１０００μｇのいずれかである。いくつかのバリエーションにおいて、局所的に投与される治療剤の総量は、約１６６０μｇである。いくつかのバリエーションにおいて、局所的に投与される治療剤の総量は、約８８０μｇである。いくつかのバリエーションにおいて、局所的に投与される治療剤の総量は、４０μｇである。いくつかのバリエーションにおいて、局所的に投与される治療剤の総量は、約２８μｇである。
いくつかのバリエーションにおいて、ウサギの眼に対して局所的に投与されるときの液体製剤は、ウサギの眼の角膜において約０．００１ｎｇ／ｍｇ、０．０１ｎｇ／ｍｇ、０．１ｎｇ／ｍｇ、または１ｎｇ／ｍｇの少なくともいずれかの平均濃度の治療剤を与える治療剤を送達する。いくつかのバリエーションにおいて、ウサギの眼に対して局所的に投与されるときの液体製剤は、ウサギの眼の角膜において少なくとも０．０１ｎｇ／ｍｇの平均濃度の治療剤を与える治療剤を送達する。いくつかのバリエーションにおいて、ウサギの眼に対して局所的に投与されるときの液体製剤は、ウサギの眼の角膜において約０．０００１ｎｇ／ｍｇ、０．００１ｎｇ／ｍｇ、０．０１ｎｇ／ｍｇ、０．１ｎｇ／ｍｇ、または１ｎｇ／ｍｇの少なくともいずれかの平均濃度の治療剤を与える治療剤を送達する。いくつかのバリエーションにおいて、ウサギの眼に対して局所的に投与されるときの液体製剤は、ウサギの眼の網膜の脈絡膜の組織において少なくとも０．００１ｎｇ／ｍｇの平均濃度の治療剤を与える治療剤を送達する。
いくつかのバリエーションにおいて、結膜下に投与されるラパマイシンの総量は、約５０μｇ〜約３ｍｇ、約１５０μｇ〜約７５０μｇ、約３００μｇ〜約１０００μｇ、約３００μｇ〜約９５０μｇ、約４００μｇ〜約９００μｇ、約４５０μｇ〜約８５０μｇ、約５００μｇ〜約８００μｇ、約５５０μｇ〜約７５０μｇ、または約６００μｇ〜約７００μｇのいずれかである。いくつかのバリエーションにおいて、結膜下に投与されるラパマイシンの総量は、約２２０μｇ、約４４０μｇ、約５８７μｇ、約６３０μｇ、約６６０μｇ、約８８０μｇ、約１３２０μｇ、約１７６０μｇ、または約２２００μｇのいずれかである。いくつかのバリエーションにおいて、結膜下に投与されるラパマイシンの総量は、約２２０μｇである。いくつかのバリエーションにおいて、結膜下に投与されるラパマイシンの総量は、約４４０μｇである。いくつかのバリエーションにおいて、結膜下に投与されるラパマイシンの総量は、約６６０μｇである。いくつかのバリエーションにおいて、結膜下に投与されるラパマイシンの総量は、約８８０μｇである。いくつかのバリエーションにおいて、２２０μｇのラパマイシンの量を含有している液体製剤は、約１０μＬの本明細書に記載された液体製剤を投与することによって、ヒト被験体に対して結膜下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、４４０μｇのラパマイシンの量を含有している液体製剤は、約２０μＬの本明細書に記載された液体製剤を投与することによって、ヒト被験体に対して結膜下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、６６０μｇのラパマイシンの量を含有している液体製剤は、約３０μＬの本明細書に記載された液体製剤を投与することによって、ヒト被験体に対して結膜下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、８８０μｇのラパマイシンの量を含有している液体製剤は、約４０μＬの本明細書に記載された液体製剤を投与することによって、ヒト被験体に対して結膜下に投与される。
いくつかのバリエーションにおいて、硝子体内に投与されるラパマイシンの総量は、約２０μｇ〜約７５０μｇ、約２０μｇ〜約５００μｇ、または約３０μｇ〜約２００μｇのいずれかである。いくつかのバリエーションにおいて、硝子体内に投与されるラパマイシンの総量は、約４４μｇ、約１１０μｇ、約１３２μｇ、約１３３．５μｇ、約１７６μｇ、約２６４μｇ、約３５２μｇ、または約４４０μｇのいずれかである。いくつかのバリエーションにおいて、硝子体内に投与されるラパマイシンの総量は、約４４μｇである。いくつかのバリエーションにおいて、硝子体内に投与されるラパマイシンの総量は、約１１０μｇである。いくつかのバリエーションにおいて、４４μｇのラパマイシンの量を含有している液体製剤は、約２μＬの本明細書に記載された液体製剤を投与することによって、ヒト被験体に対して硝子体内に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、１１０μｇのラパマイシンの量を含有している液体製剤は、本明細書に記載された液体製剤の約５μＬを投与することによって、ヒト被験体に対して硝子体内に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、１７６μｇのラパマイシンの量を含有している液体製剤は、約８μＬの本明細書に記載された液体製剤を投与することによって、ヒト被験体に対して硝子体内に投与される。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載されたように、約１μｇ〜約５ｍｇのラパマイシンの量を含有している液体製剤は、滲出型ＡＭＤの治療のためにヒト被験体に対して投与される。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載されたように、約２０μｇ〜約４ｍｇのラパマイシンの量を含有している液体製剤は、滲出型ＡＭＤの治療のためにヒト被験体に対して投与される。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載されたように、約２０μｇ〜約１．２ｍｇのラパマイシンの量を含有している液体製剤は、滲出型ＡＭＤの治療のためにヒト被験体に対して投与される。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載されたように、約１０μｇ〜約０．５ｍｇのラパマイシンの量を含有している液体製剤は、滲出型ＡＭＤの治療のためにヒト被験体に対して投与される。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載されたように、約１０μｇ〜９０μｇのラパマイシンの量を含有している液体製剤は、滲出型ＡＭＤの治療のためにヒト被験体に対して投与される。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載されたように、約６０μｇ〜約１２０μｇのラパマイシンの量を含有している液体製剤は、滲出型ＡＭＤの治療のためにヒト被験体に対して投与される。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載されたように、約１００μｇ〜約４００μｇのラパマイシンの量を含有している液体製剤は、滲出型ＡＭＤの治療のためにヒト被験体に対して投与される。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載されたように、約４００μｇ〜約１ｍｇのラパマイシンの量を含有している液体製剤は、滲出型ＡＭＤの治療のためにヒト被験体に対して投与される。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載されたように、約１ｍｇ〜約５ｍｇのラパマイシンの量を含有している液体製剤は、滲出型ＡＭＤの治療のためにヒト被験体に対して投与される。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載されたように、約３ｍｇ〜約７ｍｇのラパマイシンの量を含有している液体製剤は、滲出型ＡＭＤの治療のためにヒト被験体に対して投与される。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載されたように、約５ｍｇ〜約１０ｍｇのラパマイシンの量を含有している液体製剤は、滲出型ＡＭＤの治療のためにヒト被験体に対して投与される。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載されたように、約１μｇ〜約５ｍｇのラパマイシンの量を含有している液体製剤は、滲出型ＡＭＤの予防のためにヒト被験体に対して投与される。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載されたように、約２０μｇ〜約４ｍｇのラパマイシンの量を含有している液体製剤は、滲出型ＡＭＤの予防のためにヒト被験体に対して投与される。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載されたように、約２０μｇ〜約１．２ｍｇのラパマイシンの量を含有している液体製剤は、滲出型ＡＭＤの予防のためにヒト被験体に対して投与される。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載されたように、約１０μｇ〜約０．５ｍｇのラパマイシンの量を含有している液体製剤は、滲出型ＡＭＤの予防のためにヒト被験体に対して投与される。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載されたように、約１０μｇ〜９０μｇのラパマイシンの量を含有している液体製剤は、滲出型ＡＭＤの予防のためにヒト被験体に対して投与される。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載されたように、約６０μｇ〜約１２０μｇのラパマイシンの量を含有している液体製剤は、滲出型ＡＭＤの予防のためにヒト被験体に対して投与される。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載されたように、約１００μｇ〜約４００μｇのラパマイシンの量を含有している液体製剤は、滲出型ＡＭＤの予防のためにヒト被験体に対して投与される。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載されたように、約４００μｇ〜約１ｍｇのラパマイシンの量を含有している液体製剤は、滲出型ＡＭＤの予防のためにヒト被験体に対して投与される。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載されたように、約１ｍｇ〜約５ｍｇのラパマイシンの量を含有している液体製剤は、滲出型ＡＭＤの予防のためにヒト被験体に対して投与される。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載されたように、約３ｍｇ〜約７ｍｇのラパマイシンの量を含有している液体製剤は、滲出型ＡＭＤの予防のためにヒト被験体に対して投与される。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載されたように、約５ｍｇ〜約１０ｍｇのラパマイシンの量を含有している液体製剤は、滲出型ＡＭＤの予防のためにヒト被験体に対して投与される。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載されたように、約１μｇ〜約５ｍｇのラパマイシンの量を含有している液体製剤は、萎縮型ＡＭＤの治療のためにヒト被験体に対して投与される。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載されたように、約２０μｇ〜約４ｍｇのラパマイシンの量を含有している液体製剤は、萎縮型ＡＭＤの治療のためにヒト被験体に対して投与される。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載されたように、約２０μｇ〜約１．２ｍｇのラパマイシンの量を含有している液体製剤は、萎縮型ＡＭＤの治療のためにヒト被験体に対して投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約１０μｇ〜約０．５ｍｇのラパマイシンの量は、萎縮型ＡＭＤの治療のためにヒト被験体に対して投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約１０μｇ〜９０μｇのラパマイシンの量は、萎縮型ＡＭＤの治療のためにヒト被験体に対して投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約６０μｇ〜約１２０μｇのラパマイシンの量は、萎縮型ＡＭＤの治療のためにヒト被験体に対して投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約１００μｇ〜約４００μｇのラパマイシンの量は、萎縮型ＡＭＤの治療のためにヒト被験体に対して投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約４００μｇ〜約１ｍｇのラパマイシンの量は、萎縮型ＡＭＤの治療のためにヒト被験体に対して投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約１ｍｇ〜約５ｍｇのラパマイシンの量は、萎縮型ＡＭＤの治療のためにヒト被験体に対して投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約３ｍｇ〜約７ｍｇのラパマイシンの量、萎縮型ＡＭＤの治療のためにヒト被験体に対して投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約５ｍｇ〜約１０ｍｇのラパマイシンの量は、萎縮型ＡＭＤの治療のためにヒト被験体に対して投与される。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載されたように、限定されないが脈絡膜血管新生を含む血管新生の治療のために、約１μｇ〜約５ｍｇのラパマイシンの量を含有している液体製剤はヒト被験体に対して投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約２０μｇ〜約４ｍｇのラパマイシンの量は、ヒト被験体に対して投与される；約２０μｇ〜約１．２ｍｇ；約１０μｇ〜約０．５ｍｇは、滲出型ＡＭＤの治療のためにヒト被験体に対して投与され、約１０μｇ〜９０μｇ、約６０μｇ〜１２０μｇはヒト被験体に投与される；約１００μｇ〜４００μｇ、約４００μｇ〜１ｍｇは、ヒト被験体に投与される；いくつかのバリエーションにおいて、約１ｍｇ〜５ｍｇのラパマイシンの量は、ヒト被験体に対して投与される；いくつかのバリエーションにおいて、約３ｍｇ〜７ｍｇのラパマイシンの量は、ヒト被験体に対して投与される；いくつかのバリエーションにおいて、限定されないが脈絡膜血管新生を含む血管新生の治療のために、約５ｍｇ〜１０ｍｇのラパマイシンの量はヒト被験体に対して投与される。
１つの方法において、本明細書に記載されたように、液体製剤は、所定量のラパマイシンに等しい量を含有している。
１つの方法において、本明細書に記載されたように、約１μｇ〜約５ｍｇのラパマイシンの量に等しい所定量の治療剤を含有している液体製剤は、滲出型ＡＭＤの治療のためにヒト被験体に対して投与される。いくつかのバリエーションにおいて、約１μｇ〜約５ｍｇのラパマイシンの量に等しい所定量の治療剤は、ヒト被験体に対して投与される；約２０μｇ〜約１．２ｍｇ；約１０μｇ〜約０．５ｍｇは、滲出型ＡＭＤの治療のためにヒト被験体に対して投与され、約１０μｇ〜９０μｇ、約６０μｇ〜１２０μｇは、ヒト被験体に対して投与される；ヒト被験体に対して投与される、約１００μｇ〜４００μｇ、約４００μｇ〜１ｍｇは、ヒト被験体に対して投与される；いくつかのバリエーションにおいて、約１ｍｇ〜５ｍｇのラパマイシンの量に等しい所定量の治療剤は、ヒト被験体に対して投与される；いくつかのバリエーションにおいて、約３ｍｇ〜７ｍｇのラパマイシンの量に等しい所定量の治療剤は、ヒト被験体に対して投与される；いくつかのバリエーションにおいて、約５ｍｇ〜１０ｍｇのラパマイシンの量に等しい所定量の治療剤は、ヒト被験体に対して投与される。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載されたように、約１μｇ〜約５ｍｇのラパマイシンの量に等しい所定量の治療剤を含有している液体製剤は、萎縮型ＡＭＤの治療のためにヒト被験体に対して投与される。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載されたように、約２０μｇ〜約４ｍｇのラパマイシンの量に等しい所定量の治療剤を含有している液体製剤は、ヒト被験体に対して投与される；約２０μｇ〜約１．２ｍｇ；約１０μｇ〜約０．５ｍｇは、滲出型ＡＭＤの治療のためにヒト被験体に対して投与され、約１０μｇ〜９０μｇ、約６０μｇ〜１２０μｇは、ヒト被験体に対して投与される；約１００μｇ〜４００μｇ、約４００μｇ〜１ｍｇは、ヒト被験体に対して投与される；いくつかのバリエーションにおいて、約１ｍｇ〜５ｍｇのラパマイシンの量に等しい所定量の治療剤は、ヒト被験体に対して投与される；いくつかのバリエーションにおいて、約３ｍｇ〜７ｍｇのラパマイシンの量に等しい所定量の治療剤は、ヒト被験体に対して投与される；いくつかのバリエーションにおいて、約５ｍｇ〜１０ｍｇのラパマイシンの量に等しい所定量の治療剤は、萎縮型ＡＭＤの治療のためにヒト被験体に対して投与される。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載されたように、約１μｇ〜約５ｍｇのラパマイシンの量に等しい所定量の治療剤を含有している液体製剤は、滲出型ＡＭＤの予防のためにヒト被験体に対して投与される。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載されたように、約２０μｇ〜約４ｍｇのラパマイシンの量に等しい所定量の治療剤を含有している液体製剤は、ヒト被験体に対して投与される；約２０μｇ〜約１．２ｍｇ；約１０μｇ〜約０．５ｍｇは、滲出型ＡＭＤの予防のためにヒト被験体に対して投与され、約１０μｇ〜９０μｇ、約６０μｇ〜１２０μｇは、ヒト被験体に対して投与される；約１００μｇ〜４００μｇ、約４００μｇ〜１ｍｇは、ヒト被験体に対して投与される；いくつかのバリエーションにおいて、約４００μｇ〜１ｍｇのラパマイシンの量に等しい所定量の治療剤は、ヒト被験体に対して投与される；いくつかのバリエーションにおいて、約１ｍｇ〜５ｍｇのラパマイシンの量に等しい所定量の治療剤は、ヒト被験体に対して投与される；いくつかのバリエーションにおいて、約３ｍｇ〜７ｍｇのラパマイシンの量に等しい所定量の治療剤は、ヒト被験体に対して投与される；いくつかのバリエーションにおいて、約５ｍｇ〜１０ｍｇのラパマイシンの量に等しい所定量の治療剤は、滲出型ＡＭＤを予防するためにヒト被験体に対して投与される。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載された製剤のいずれか１つ以上は、脈絡膜血管新生、滲出型ＡＭＤ、萎縮型ＡＭＤの１つ以上を治療するために、滲出型ＡＭＤを予防するために、または萎縮型ＡＭＤから滲出型ＡＭＤへの進行を予防するために、３ヶ月以上ごと、６ヶ月以上ごと、９ヶ月以上ごと、または１２ヶ月以上ごとに、硝子体内に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載された製剤のいずれか１つ以上は、脈絡膜血管新生、滲出型ＡＭＤ、萎縮型ＡＭＤの１つ以上を治療するために、または滲出型ＡＭＤを予防するために、３ヶ月以上ごと、６ヶ月以上ごと、９ヶ月以上ごと、または１２ヶ月以上ごとに、結膜下に投与される。
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載された製剤のいずれか１つ以上は、脈絡膜血管新生、滲出型ＡＭＤ、萎縮型ＡＭＤの１つ以上を治療するために、滲出型ＡＭＤを予防するために、または萎縮型ＡＭＤから滲出型ＡＭＤへの進行を予防するために、３ヶ月以上ごと、６ヶ月以上ごと、９ヶ月以上ごと、または１２ヶ月以上ごとに、硝子体内に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載されたラパマイシン製剤のいずれか１つ以上は、脈絡膜血管新生、滲出型ＡＭＤ、萎縮型ＡＭＤの１つ以上を治療するために、または滲出型ＡＭＤを予防するために、３ヶ月以上ごと、６ヶ月以上ごと、９ヶ月以上ごと、または１２ヶ月以上ごとに、結膜下に投与される。いくつかのバリエーションにおいて、ラパマイシンの作用は、ラパマイシンが眼組織に存在している期間を超えて持続する。
本明細書に記載された治療剤の送達は、投与の経路および投与の持続期間によって、例えば、約１ｎｇ／日〜約１００μｇ／日の範囲の用量、またはこの範囲より多いまたは少ない用量で送達されてもよい。本明細書に記載された方法において用いられた液体製剤または組成物のいくつかのバリエーションにおいて、治療剤は、約０．１μｇ／日〜約１０μｇ／日の範囲の用量で送達される。本明細書に記載された方法において用いられた液体製剤または組成物のいくつかのバリエーションにおいて、治療剤は、約１μｇ／日〜約５μｇ／日の範囲の用量で送達される。本明細書に記載された種々の疾病および状態を治療、予防、または抑制するか、これらの発症を遅らせるか、あるいは退縮させるための種々の治療剤の用量は、臨床試験を行うことによって詳細に論ぜられ得る。
ＣＮＶ治療、予防、または抑制するか、これの発症を遅らせるか、あるいは退縮させるために長期間にわたるラパマイシンの治療的に有効な量の眼内または眼周囲への投与による１つの限定されない実施例のように、限定されないが、溶液、懸濁液、乳剤およびｓｉｔｕゲル化製剤を含む液体製剤、および本明細書に記載された組成物は、眼に対する送達のために用いられる。それゆえ、滲出型ＡＭＤもしくは萎縮型ＡＭＤから滲出型ＡＭＤへの移行を治療、予防、または抑制するか、これの発症を遅らせるか、あるいは退縮させるために用いられ得る。限定されないが液体製剤の成分を含む本明細書に記載された液体製剤の特定の特性、限定されないが結膜下または硝子体内への配置を含む送達される液体製剤の眼における局在を変えることによって、液体製剤は、約１週間を越える期間、約２週間を越える期間、約３週間を越える期間、約１ヶ月間を越える期間、約３ヶ月間を越える期間、約６ヶ月間を越える期間、約９ヶ月間を越える期間、約１年を越える期間の治療剤の送達を含む、様々な長期間にわたって、眼に対してラパマイシンの治療的に有効な量を送達するために用いられ得ると信じられる。
ラパマイシンの治療的に有効な量が、滲出型ＡＭＤに罹患している被験体に対して投与されると、ラパマイシンは、滲出型ＡＭＤを治療し得る、抑制し得る、または退縮させ得る。異なる治療的に有効な量は、治療または抑制するか、あるいは退縮させるために必要とされてもよい。滲出型ＡＭＤに罹患している被験体は、ＣＮＶ病変（CNV lesions）を有していてもよく、ラパマイシンの治療的に有効な量の投与は、限定されないがＣＮＶ病変を退縮させること、ＣＮＶ病変を安定化すること、および活性型ＣＮＶ病変の進行を予防することを含む種々の作用を有し得ると信じられる。
ラパマイシンの治療的に有効な量が、萎縮型ＡＭＤに罹患している被験体に対して投与されると、ラパマイシンは、萎縮型ＡＭＤから滲出型ＡＭＤへの進行を予防するまたは遅延させ得ると信じられる。
文脈が他を示していない限り、チャートにおけるエラーバーは、１つの標準偏差を示す。エタノールが用いられる場合は、ゴールドシールドディストリビューター（Gold Shield Distributors），ヘイワード，ＣＡが提供する２００プルーフエタノールである。ラパマイシンが用いられる場合は、ＬＣ研究所，ウォバーン，ＭＡ、または中華化学合成＆バイオテク（Chunghwa Chemical Synthesis & Biotech Co., LTD）（ＣＣＳＢ），台北県，台湾，ＲＯＣが提供する。ＰＥＧ４００が用いられる場合は、ダウケミカルカンパニー（Dow Chemical Company），ニューミルフォード，ＣＴが提供する。グラフのいくつかは、μＬまたはμｇをいうために、それぞれ、表示“ｕＬ”または“ｕｇ”を用いる。１０μＬより少ない容量が投与される場合は、ハミルトンＨＰＬＣ注射器が用いられた。
（実施例１〜４５）ラパマイシン含有組成物の調製および投与
例となるラパマイシン含有組成物の調製および特性、並びにニュージーランド白ウサギに対するこれらの投与は、ＭｕｄｕｍｂａらのＵＳ２００６／０２５８６９８およびＷＯ２００６／１０２３７８Ａ２に記載されている（実施例１〜４５および本明細書の関連図面は、参考として本明細書に援用される）。
（実施例４６）ラパマイシン含有溶液の調製および特性
約３２０ｇのエタノールは、Ｎ２を用いて約１０分間散布され、そしてその後、約４０ｇのシロリムスが上記エタノールに対して加えられた。シロリムス原液を形成するために、混合物は、シロリムスの全てが溶液の状態となる終わりまで、約２０分間超音波処理された。希釈溶媒は、約１８８０ｇのＰＥＧ４００を、約６０分間超音波処理し、そしてその後、窒素を用いて、約１０分間溶媒を散布することによって調製された。
希釈溶媒と原液とを混合するために、シロリムス原液およびＰＥＧ４００は、その後、室温にて、回転式蒸発器において、１０分間循環させられた。混合後、上記溶液は、窒素を用いて、約１０分間散布され、そして窒素を用いて、約５分間行き渡らせられた。上記溶液が窒素を用いて分散され、そして満たされた後で、溶液温度を上昇させ、４０℃を超えない温度を長期間にわたって維持し、そして約２．５時間、溶液の循環を続けることによって、約２４０ｇの過剰なエタノールが溶液から蒸発させられた。
結果として生じる溶液は、約４０ｇのシロリムス（約２重量％）、約８０ｇのエタノール（約４重量％）、および約１８８０ｇのＰＥＧ４００（約９４重量％）を含んでいた。この溶液は、窒素を用いて約１０分間散布され、そして窒素を用いて約５分間行き渡らせられた。上記溶液は、その後、０．２ミクロンフィルターを通してろ過された。ＵＳＰタイプＩガラスバイアルは、約２ｍＬのそれぞれの容器にヘッドスペースを残して、ろ過された溶液のそれぞれ０．５ｍＬで満たされた。このヘッドスペースは、窒素ガスで満たされ、ふたを被せられた。この溶液は、表１に製剤＃３４０として記載される。
（実施例４７）ラパマイシン含有溶液の調製および特性
約３２ｇのエタノールは、Ｎ２を用いて１０分間散布され、そしてその後、約４ｇのシロリムスが上記エタノールに対して加えられた。シロリムス原液を形成するために、混合物は、シロリムスの全てが溶液の状態となる終わりまで、約２０分間超音波処理された。希釈溶媒は、約９２ｇのＰＥＧ４００を、約６０分間超音波処理し、そしてその後、窒素を用いて、約１０分間溶媒を散布することによって調製された。
希釈溶媒と原液とを混合するために、シロリムス原液およびＰＥＧ４００は、その後、約室温にて、回転式蒸発器において、１０分間循環させられた。混合後、上記溶液は、窒素を用いて、約１０分間散布され、窒素を用いて、約５分間行き渡らせられた。上記溶液が窒素を用いて分散され、そして満たされた後で、溶液温度を上昇させ、４０℃を超えない温度を長期間にわたって維持し、そして約２．５時間、溶液の循環を続けることによって、約２８ｇの過剰なエタノールが溶液から蒸発させられた。
結果として生じる溶液は、約４ｇのシロリムス（約４重量％）、約４ｇのエタノール（約４重量％）、および約９２ｇのＰＥＧ４００（約９２重量％）を含んでいた。この溶液は、窒素を用いて約１０分間散布され、そして窒素を用いて約５分間行き渡らせられた。上記溶液は、その後、０．２ミクロンフィルターを通してろ過された。ＵＳＰタイプＩガラスバイアルは、約２ｍＬのそれぞれの容器にヘッドスペースを残して、のろ過された溶液のそれぞれ０．５ｍＬで満たされた。このヘッドスペースは、窒素ガスで満たされ、ふたを被せられた。この溶液は、表１に製剤＃３２６として記載される。
（実施例４８）ラパマイシン含有溶液の調製および特性
約２００μＬのノーマルセーライン（塩化ナトリウム，０．９％）は、０．５ｃｃインスリン注射器を用いて０．５ｍＬの実施例４６の溶液（あらかじめ２ｍＬ ＵＳＰタイプＩガラスバイアルに満たされた）に対して加えられ、そして穏やかに渦を巻かせることによって混合された。結果として生じる混合物は、澄んだ溶液であり、そして１．４７％（ｗ／ｗ）のシロリムス、２．９３％（ｗ／ｗ）のエタノール、２６．６％（ｗ／ｗ）のノーマルセーライン、および６９％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００に近似する組成を有している。この溶液は、表１に製剤＃３２７として記載される。
（実施例４９）ラパマイシン含有溶液の調製および特性
約２５０μＬのノーマルセーライン（塩化ナトリウム，０．９％）は、０．５ｃｃインスリン注射器を用いて０．５ｍＬの実施例４６の溶液（あらかじめ２ｍＬ ＵＳＰタイプＩガラスバイアルに満たされた）に対して加えられ、そして穏やかに渦を巻かせることによって混合された。結果として生じる混合物は、分散された形態であり、そして１．３８％（ｗ／ｗ）のシロリムス、２．７５％（ｗ／ｗ）のエタノール、３１．２５％（ｗ／ｗ）のノーマルセーライン、および６４．６２％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００に近似する組成を有している。この溶液は、表１に製剤＃３２８として記載される。
（実施例５０）ラパマイシン含有溶液の結膜下への注入
４０μＬの実施例４６、実施例４８、もしくは実施例４９に記載された溶液、または２０μＬの実施例４７に記載された溶液は、ニュージーランド白ウサギの眼の強膜と結膜との間に注入された。図１は、注入後１４日、３０日、６０日、および９０日において、網膜の脈絡膜に存在しているラパマイシンの平均濃度（ｎｇ／ｇ）を対数目盛で示している。
分析は、内部標準を用いる液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）によっておこなわれた。それぞれの時点において、それぞれのウサギから、それぞれの眼に関して得られたラパマイシンの濃度を合計し、そして分析された眼の数によって合計を除することによって、ラパマイシンの平均濃度は計算された。この実験において、それぞれの時点は、２羽のウサギのそれぞれの２つの眼（その時点において４つの眼）のどちらか一方の平均を表している。
全ての網膜の脈絡膜はホモジナイズされ、そして分析された。網膜の脈絡膜の平均濃度は、分析された網膜の脈絡膜の質量によって、測定されたラパマイシンの質量を除することによって計算された。試料は投与部位を含まなかった；それゆえ、この測定は、被検物質（この場合は、実施例４６、４７、４８、および４９の溶液）を介して網膜の脈絡膜に対して送達されたラパマイシンのレベルを示した。
実施例４６の溶液の結膜下への注入後１４日、３０日、６０日、および９０日において、網膜の脈絡膜におけるラパマイシンの平均レベルは、それぞれ、約５６．９４ｎｇ／ｇ、９．７９ｎｇ／ｇ、２．２６ｎｇ／ｇ、および０．００ｎｇ／ｇであった。実施例４７の溶液の結膜下への注入後１４日、３０日、６０日、および９０日において、網膜の脈絡膜におけるラパマイシンの平均レベルは、それぞれ、約９０．１９ｎｇ／ｇ、６．０ｎｇ／ｇ、５．７２ｎｇ／ｇ、および０．９８ｎｇ／ｇであった。実施例４８の溶液の結膜下への注入後１４日、３０日、６０日、および９０日において、網膜の脈絡膜におけるラパマイシンの平均レベルは、それぞれ、約１０３．８６ｎｇ／ｇ、２０．５４ｎｇ／ｇ、６．０７ｎｇ／ｇ、および１２．７６ｎｇ／ｇであった。実施例４９の溶液の結膜下への注入後１４日、３０日、６０日、および９０日において、網膜の脈絡膜におけるラパマイシンの平均レベルは、それぞれ、約７０．１２ｎｇ／ｇ、２７．８３ｎｇ／ｇ、３．９９ｎｇ／ｇ、および５．９４ｎｇ／ｇであった。
（実施例５１）ラパマイシン含有溶液の硝子体内への注入
６μＬの実施例４６の溶液または８．５μＬの実施例４８の溶液は、１０μＬハミルトン注射器を用いてニュージーランド白ウサギの眼の硝子体の中に注入された。図２は、注入後３日、１４日、３０日、４５日および６０日において、網膜の脈絡膜に存在しているラパマイシンのレベル（ｎｇ／ｇ）を対数目盛で示している。
それぞれの眼の全ての硝子体はホモジナイズされ、液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）によって分析された。実施例４６の溶液の硝子体内への注入後３日、１４日、３０日および６０日において、硝子体内におけるラパマイシンの平均レベルは、それぞれ、約６３，０６４．３ｎｇ／ｍＬ、６，０９５．５６ｎｇ／ｍＬ、５８．２１ｎｇ／ｍＬ、および０．１５ｎｇ／ｍＬであった。実施例４８の溶液の硝子体内への注入後３日、１４日、３０日、４５日および６０日において、硝子体内におけるラパマイシンの平均レベルは、それぞれ、約５８，９３０．４ｎｇ／ｍＬ、１８，５７３．１ｎｇ／ｍＬ、６，７９３．２１ｎｇ／ｍＬ、７９９．１８ｎｇ／ｍＬ、および４１１６．１７ｎｇ／ｍＬであった。
全ての網膜の脈絡膜は、ホモジナイズされ、そして分析された。網膜の脈絡膜の平均濃度は、分析された網膜の脈絡膜の質量によって、測定されたラパマイシンの質量を除することによって計算された。試料は投与部位を含まなかった；それゆえ、この測定は、被検物質（この場合は、実施例４６または４８の溶液）を介して網膜の脈絡膜に対して送達されたラパマイシンのレベルを示した。実施例４６の溶液の硝子体内への注入後３日、１４日、３０日、および６０日において、網膜の脈絡膜におけるラパマイシンの平均レベルは、それぞれ、約１９７１．８４ｎｇ／ｇ、４７８．０２ｎｇ／ｇ、５７．７０ｎｇ／ｇ、および１．９０ｎｇ／ｇであった。実施例４８の溶液の硝子体内への注入後３日、１４日、３０日、４５日および６０日において、網膜の脈絡膜におけるラパマイシンの平均レベルは、それぞれ、約２８６９．０５ｎｇ／ｇ、３６３３．６４ｎｇ／ｇ、４３．３８ｎｇ／ｇ、３７．０９ｎｇ／ｇおよび２７．３６ｎｇ／ｇであった。
（実施例５２）ラパマイシン含有溶液の硝子体内およびテノン嚢下への注入
３０μＬの実施例４６の溶液は、ニュージーランド白ウサギの眼の胸膜および結膜の間に注入された。図３は、注入後３日、７日、１４日、３０日、６０日および９０日において、網膜の脈絡膜に存在しているラパマイシンの平均濃度（ｎｇ／ｇ）および全血液に存在しているラパマイシンの平均濃度（ｎｇ／ｍＬ）を対数目盛で示している。
前述したように、全ての網膜の脈絡膜は処理され、そして分析された。実施例４６の溶液の結膜下への注入後３日、７日、１４日、３０日、６０日および９０日において、網膜の脈絡膜におけるラパマイシンの平均レベルは、それぞれ、約１７４．１ｎｇ／ｇ、１２９．５ｎｇ／ｇ、３４．７ｎｇ／ｇ、７．８ｎｇ／ｇ、１．７ｎｇ／ｇ、および１．７ｎｇ／ｇであった。全血液試料は、公知の量の有機溶媒の添加によって沈殿させられ、ホモジナイズされ、遠心分離された。そして上清は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いてラパマイシンレベルを分析するために回収された。実施例４６の溶液の結膜下への注入後３日、７日、１４日、３０日および６０日において、血液におけるラパマイシンの平均レベルは、それぞれ、約１３．０ｎｇ／ｍＬ、４．６ｎｇ／ｍＬ、２．０ｎｇ／ｍＬ、０．３ｎｇ／ｍＬ、および０．３ｎｇ／ｍＬであった。
３０μＬをテノン嚢下に注入するために、２０ゲージ×１／２インチの鋭いＢＤ針を、角膜輪部（limbus）の３ｍｍ後部であり、かつ背側直筋連結部（dorsal rectus muscle attachment）に対して側頭部である背側の側頭部の象限（dorsotemporal quadrant）において結膜を通して出し入れすることによってガイド孔が形成された。無菌の０．５ｃｃ ＢＤ注射器に取り付けられた２４Ｇフカサク麻酔カニューレは、その後、このガイド孔を通してテノン嚢下の空間の中に、後方に導入され、そして実施例４６の溶液は、視神経に近い強膜の後面に対してゆっくりと注入された。図３は、注入後３日、７日、１４日、３０日、６０日および９０日において、網膜の脈絡膜に存在しているラパマイシンの平均濃度（ｎｇ／ｇ）および全血液に存在しているラパマイシンの平均濃度（ｎｇ／ｍＬ）を対数目盛で示している。
前述したように、全ての網膜の脈絡膜は処理され、そして分析された。実施例４６の溶液のテノン嚢下への注入後３日、７日、１４日、３０日、６０日および９０日において、網膜の脈絡膜におけるラパマイシンの平均レベルは、それぞれ、約２０２．１ｎｇ／ｇ、４９．６１ｎｇ／ｇ、１０．５１ｎｇ／ｇ、６．０１ｎｇ／ｇ、１．７１ｎｇ／ｇ、および３．９ｎｇ／ｇであった。全血液試料は、公知の量の有機溶媒の添加によって沈殿させられ、ホモジナイズされ、遠心分離された。そして上清は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いてラパマイシンレベルを分析するために回収された。実施例４６の溶液のテノン嚢下への注入後３日、７日、１４日、３０日および６０において、血液におけるラパマイシンの平均レベルは、それぞれ、約２３．８ｎｇ／ｍＬ、５．９ｎｇ／ｍＬ、２．１ｎｇ／ｍＬ、０．４ｎｇ／ｍＬ、および０．８ｎｇ／ｍＬであった。
（実施例５３）ラパマイシン含有溶液の調製および特性
以下の溶媒調製は、５％（ｗ／ｗ）以下のラパマイシンを可能にする。Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）およびプロピレングリコール（ＰＧ）は、１０．５：７３．７の比率において混合され、シロリムスの望まれる量（最終組成物の５％ｗ／ｗ以下）は、上記混合に溶解され、そしてその後、最終溶液を得るために、水（最終組成物の１５．８％ｗ／ｗ以下）はゆっくりと加えられる。この溶液は、表１に製剤＃３３３として記載される。
（実施例５４）ラパマイシン含有溶液の調製および特性
以下の溶媒調製は、５％（ｗ／ｗ）以下のラパマイシンを可能にする。Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）およびプロピレングリコール（ＰＧ）は、３８．９：３８．９（１：１）の比率において混合され、シロリムスの望まれる量（最終組成物の５％ｗ／ｗ以下）は、上記混合に溶解され、そしてその後、最終溶液を得るために、水（最終組成物の２２．２％ｗ／ｗ以下）はゆっくりと加えられる。この溶液は、表１に製剤＃３３４として記載される。
（実施例５５）ラパマイシン含有溶液の調製および特性
以下の溶媒調製は、５％（ｗ／ｗ）以下のラパマイシンを可能にする。Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）およびポリエチレングリコール６００（ＰＥＧ６００）は、１０．５：７３．７の比率において混合され、シロリムスの望まれる量（最終組成物の５％ｗ／ｗ以下）は、上記混合に溶解され、そしてその後、最終溶液を得るために、水（最終組成物の１５．８％ｗ／ｗ以下）はゆっくりと加えられる。この溶液は、表１に製剤＃３３５として記載される。
（実施例５６）ラパマイシン含有溶液の調製および特性
以下の溶媒調製は、５％（ｗ／ｗ）以下のラパマイシンを可能にする。ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）およびプロピレングリコール（ＰＧ）は、１０．５：７３．７の比率において混合され、シロリムスの望まれる量（最終組成物の５％ｗ／ｗ以下）は、上記混合に溶解され、そしてその後、最終溶液を得るために、水（最終組成物の１５．８％ｗ／ｗ以下）はゆっくりと加えられる。この溶液は、表１に製剤＃３３６として記載される。
（実施例５７）ラパマイシン含有溶液の調製および特性
以下の溶媒調製は、５％（ｗ／ｗ）以下のラパマイシンを可能にする。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびプロピレングリコール（ＰＧ）は、１０．５：７３．７の比率において混合され、シロリムスの望まれる量（最終組成物の５％ｗ／ｗ以下）は、上記混合に溶解され、そしてその後、最終溶液を得るために、水（最終組成物の１５．８％ｗ／ｗ以下）はゆっくりと加えられる。この溶液は、表１に製剤＃３３７として記載される。
（実施例５８）ラパマイシン含有溶液の調製および特性
Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）およびエタノールは、２７．９：２８．４：４．７の比率（それぞれ）において混合され、シロリムスの望まれる量（最終組成物の５％ｗ／ｗ以下）は、上記混合に溶解され、そしてその後、最終溶液を得るために、水（最終組成物の２８．４％ｗ／ｗ以下）はゆっくりと加えられる。この溶液は、表１に製剤＃３３８として記載される。
（実施例５９）ラパマイシン含有溶液の調製および特性
８．３５％のクレモフォール（Cremophor）（総重量に占める割合）は、８．３７％のカプムルＭＣＭ（Capmul MCM）（総重量に占める割合）と混合される。０．０７％ラパマイシン（総重量に占める割合）は、超音波浴を用いてクレモフォール−カプムルＭＣＭ溶液に溶解された。８３．２１％（総重量に占める割合）の滅菌水は、先の溶液に対して加えられ、そして結果として生じる溶液は、乳状のマイクロエマルジョンを作るためにボルテックされる。溶液は使用まで２℃〜８℃におかれた。この溶液は、表１に製剤＃３２９として記載される。
（実施例６０）ラパマイシン含有溶液の調製および特性
８．１５％のカプムルＭＣＭ（総重量に占める割合）は、８．１２％のチロキサポール（Tyloxapol）（総重量に占める割合）と混合される。０．０９％ラパマイシン（総重量に占める割合）は、０．３５％のエタノールが加えられたチロキサポール−カプムルＭＣＭ溶液に溶解された。最終の溶解は、超音波浴を用いることによって達成される。８３．２９％（総重量に占める割合）の滅菌水は、先の溶液に対して加えられ、そして結果として生じる溶液は、乳状のマイクロエマルジョンを作るためにボルテックされる。溶液は使用まで２〜８℃におかれた。この溶液は、表１に製剤＃３３０として記載される。
（実施例６１）ラパマイシン含有溶液の調製および特性
６．８１％のチロキサポール（総重量に占める割合）は、６．８１％のカプムルＭＣＭ（総重量に占める割合）および３．１２％のフォーサル（登録商標）５０ＰＧ（総重量に占める割合）と混合される。０．０８％ラパマイシン（総重量に占める割合）は、超音波浴を用いてチロキサポール−カプムルＭＣＭ−フォーサル（登録商標）５０ＰＧ溶液に溶解された。８３．２１％（総重量に占める割合）の滅菌水は、先の溶液に対して加えられ、そして結果として生じる溶液は、乳状のマイクロエマルジョンを作るためにボルテックされる。溶液は使用まで２〜８℃におかれた。この溶液は、表１に製剤＃３３１として記載される。
（実施例６２）ラパマイシン含有溶液の調製および特性
７．１８％のクレモフォール（総重量に占める割合）は、９．４７％のカプムルＭＣＭ（総重量に占める割合）と混合される。０．１７％ラパマイシン（総重量に占める割合）は、０．３５％のエタノールが加えられたクレモフォール−カプムルＭＣＭ溶液に溶解された。８３．１８％（総重量に占める割合）の滅菌水は、先の溶液に対して加えられ、そして結果として生じる溶液は、乳状のマイクロエマルジョンを作るためにボルテックされる。溶液は使用まで２〜８℃におかれた。この溶液は、表１に製剤＃３３２として記載される。
（実施例６３）ラパマイシン含有製剤の局所的な投与
０日目（投薬の日）に、それぞれの動物の両眼（または研究によっては一つの眼）は、目盛り付きピペットを用いて、研究される製剤の１滴または２滴（１滴あたり４０μＬ）を受けた。結果は、表３〜６および図４〜９に示される。
表３〜６に関して、実施例４６の溶液（製剤＃３４０）は、グループＩに関して１度だけ、両眼に対して、１日に２回、２滴投与され、グループＩＩに関して１度だけ、１つの眼に対して、１日１回、２滴投与され、そしてグループＩＩＩにおいて６日間、両眼に対して、１日１回、２滴投与された。グループＩＩにおいて、左眼（ＯＳ）ではなく右眼（ＯＤ）が点眼薬を受けた。さらなる研究において、０日目に、製剤＃３４０（８８０μｇのラパマイシンを含有している４０μＬ）の１滴は投与された。図４に示すように、一回の点眼薬の投与後に、角膜におけるラパマイシン濃度は、投与後９日（例えば、２１６時間）で０．０１ｎｇ／ｇを超えて残留していた。一方、網膜の脈絡膜におけるラパマイシン濃度は、投与後９日（例えば、２１６時間）で０．００１ｎｇ／ｇを超えて残留していた。実際に、一回の点眼薬の投与後、角膜におけるラパマイシン濃度は、投与後９日（例えば、２１６時間）で１０．０ｎｇ／ｇを超えて（０．０１ｎｇ／ｍｇを超えて）残留していた。一方、網膜の脈絡膜におけるラパマイシン濃度は、投与後９日（例えば、２１６時間）で１．０ｎｇ／ｇを超えて（０．００１ｎｇ／ｍｇを超えて）残留していた。
さらに、図９に示すように、さらなる研究において、４％、１％または０．５％ラパマイシンを含有している一回の非水性の点眼製剤の投与の後に、ラパマイシンの持続されたレベルが角膜および網膜の脈絡膜において検出された。特に、一回の点眼薬の投与後、角膜におけるラパマイシン濃度は、投与後少なくとも９日間、０．０１ｎｇ／ｇを越えて（０．０１ｎｇ／ｍｇを越えて）残留していた。一方、網膜の脈絡膜におけるラパマイシン濃度は、投与後少なくとも９日間、０．００１ｎｇ／ｇを越えて（０．００１ｎｇ／ｍｇを超えて）残留していた。対照的に、血液におけるラパマイシン濃度は、角膜および網膜の脈絡膜において観察されたラパマイシン濃度よりも大幅に低下していた。これは、非水性の点眼製剤は、ラパマイシンに対して著しい全身曝露をもたらさないことを示唆している。
図５および６に関して、表１の水性ラパマイシン含有製剤＃３２９および＃３３０は、２８日間以上、１日１回または２回、２滴投与された。図７および８に関して、表１の水性ラパマイシン含有製剤＃３３１および＃３３２は、６日間、１日２回、２滴投与された。要するに、試験された水性ラパマイシン含有製剤は、角膜において少なくとも０．０１ｎｇ／ｇの（図５〜８において０．０１ｎｇ／ｍｇ〜０．１ｎｇ／ｍｇより多い）角膜におけるラパマイシンの平均濃度を達成し、少なくとも０．０１ｎｇ／ｇの（図５〜８のいくつかの測定において０．００１ｎｇ／ｍｇ〜０．０１ｎｇ／ｍｇより多い）網膜の脈絡膜におけるラパマイシンの平均濃度を達成し、少なくとも０．１ｎｇ／ｍＬの（１．０ｎｇ／ｍＬより多い）眼房水におけるラパマイシンの平均濃度を達成し、少なくとも０．１ｎｇ／ｍＬの（１．０ｎｇ／ｍＬより多い）硝子体液におけるラパマイシンの平均濃度を達成した。
図１０Ａおよび図１０Ｂに関して、約０．２％ラパマイシンを含有している水性または非水性製剤の１滴は、６日間（０日目〜６日目）、１日に１回、ウサギ被験体の両眼に対して投与された。本明細書で用いた場合、用語“水性”および“親水性”は、主成分が水のような水性の化合物である製剤をいう（例えば、表１の製剤＃３４２および＃３４２）。一方、用語“非水性”および“脂溶性”は、主成分がＰＥＧ４００のような非水性の化合物である製剤をいう（例えば、表１の製剤＃３４４および＃３４５）。角膜、網膜の脈絡膜および血液におけるラパマイシン濃度は、７日目および１４日目に測定された。試験された両方の製剤は、７日目および１４日目に、少なくとも０．０１ｎｇ／ｇ（少なくとも１０ｎｇ／ｇ）の角膜におけるラパマイシンの平均濃度を達成し、７日目および１４日目に、少なくとも０．０１ｎｇ／ｇ（少なくとも１ｎｇ／ｇ）の網膜の脈絡膜におけるラパマイシンの平均濃度を達成した。
図１１に関して、約０．２％ラパマイシンを含有している非水性製剤（例えば、製剤＃３４４または＃３４５）の１滴は、０日目、７日目、１４日目および２１日目において、１日１回、ウサギ被験体の両眼に対して投与された。角膜、網膜の脈絡膜および眼房水におけるラパマイシン濃度は、３日目、１０日目、１７日目、２４日目および２８日目において測定された。非水性の点眼薬の低頻度の投与は、ラパマイシンの持続した治療学的なレベルを達成した。特に、少なくとも０．０１ｎｇ／ｇの（１０ｎｇ／ｇを超えた）網膜における持続したラパマイシン濃度、および少なくとも０．０１ｎｇ／ｍＬの（１ｎｇ／ｍＬを越えた）網膜の脈絡膜および眼房水における持続したラパマイシン濃度が達成された。
（実施例６４）ラパマイシン含有製剤の調製および硝子体内への投与
例となるラパマイシン含有製剤は、０．２００３ｇのラパマイシンを５．９９８９ｇのＮＭＰに対して加えることによって調製された。混合後、７．８０３０ｇのＰＧは加えられ、その後６．０１０ｇの滅菌水が加えられる。このレシピは、およそ以下の総重量に占める割合としての最終濃度を有する製剤をもたらす：ラパマイシン １．０％、ＮＭＰ ３０．０％、ＰＧ ３９．０％および滅菌水 ３０．０％。この製剤は、表１に製剤＃３４６として記載される。
この実施例の製剤は、しかしながら、安定ではなかった。インビボにおける研究のとき（この調製が行われた後１０日）には、ラパマイシンの有効性は０．６％であることが測定された。０．６％ラパマイシン含有製剤の２０μＬは、ニュージーランド白ウサギの眼の硝子体の中に注入された。硝子体、網膜の脈絡膜および強膜におけるラパマイシン濃度は、実施例５１に記載されたようにして測定された。図１２は、注入後３０日以上（例えば、３０日、６０日、９０日および１２０日またはそれ以上）において、硝子体、網膜の脈絡膜および強膜に存在しているラパマイシンのレベルを示している。
（実施例６５）ラパマイシン製剤の調製および結膜下への投与
例となる２％ラパマイシン懸濁液は、５０５６．３ｍｇの低粘性の１％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）（９７．９３重量％）水溶液に、１０６．９ｍｇのラパマイシン（２．０７重量％）を懸濁することによって調製された。簡単にいえば、１０６．９ｍｇのラパマイシンおよび５０５６．３ｍｇの低粘性の１％カルボキシメチルセルロースは琥珀色のバイアルの中に置かれた。直径３ｍｍの高耐摩耗性ジコニア粉砕媒体（ビーズ）は、総容量の３／４まで加えられた。このバイアルは封をされ、そしてコール−パーマー（Cole-Parmer）製粉装置内に少なくとも２４時間置かれた。ラパマイシンに関する中央粒子サイズおよび平均粒子サイズは、それぞれ３．２９５７μｍおよび３．５４８７μｍであった。この製剤は、使用まで４℃に置かれた。総重量に占める割合としての最終濃度は、およそ以下のとおりであった：ラパマイシン ２．０７％、ＣＭＣ １％、および滅菌水 ９７．９３％。この製剤は、表１に製剤＃３４７として記載される。
他の例となる２％ラパマイシンのインサイチューにてゲル化する製剤は、１６７８．０ｍｇのＮＭＰに、４５９．９ｍｇのＰＬＧＡ（７５／２５）を、一晩溶解することによって調製される。その後、４４．８ｍｇのラパマイシンは、完全溶解までは加えられる。この製剤は、使用まで４℃に置かれた。総重量に占める割合としての最終濃度は、およそ：ラパマイシン ２．０５％、ＰＬＧＡ７５／２５ ２１．０７％、およびＮＭＰ ７６．８８％であった。この製剤は、表１に製剤＃３４８として記載される。
さらに例となる２％ラパマイシン製剤は、ラパマイシンをＮＭＰに溶解することによって調製された。その後、ＰＥＧ４００は連続的に攪拌しながら加えられ、その後、滅菌水が連続的に攪拌しながら加えられる。上記製剤は、使用まで４℃に置かれた。総重量に占める割合としての最終濃度は、およそ：ラパマイシン ２．０２％、ＮＭＰ ４４．４７％、ＰＥＧ４００ ２９．０４％、および滅菌水２４．４７％であった。この製剤は、表１に製剤＃３４９として記載される。
２％ラパマイシン含有製剤の３０μＬは、ニュージーランド白ウサギの眼の強膜と結膜との間に注入される。投与後３０日、６０日および９０日において、硝子体、網膜／脈絡膜および強膜におけるラパマイシン濃度は、実施例５１に記載されたように測定される。
（実施例６６）ラパマイシン含有ＳＤＦの調製および局所的な投与
例となるラパマイシン含有固形製剤（solid dosage form）（ＳＤＦ）は、溶媒キャスト技術（solvent cast technique）を用いて調製された。簡単にいえば、以下の化合物は一緒に混合された：１０．０％ラパマイシン、５７．９％コリドン９０Ｆ（KOLLIDON 90F）（ＰＶＰ９０）、２０．０％フォーサル５０ＳＤ（phosal 50 SD）、１０．１％ＰＥＧ４００、１．０％ビタミンＥ（γトコフェロール）、および１．０％アスコルビン酸パルミテート（例えば、表１における製剤＃３５１に相当する）。エタノールの容量は、最終的な割合として３０％の全固形分を得るために十分量加えられた（例えば、７０％エタノール）。混合物は、その後、リリースライナー（release liner）（シリコーン剥離塗布面を有するポリエステルフィルム）の上に注がれ、そして、ガードナーナイフを用いて５０ｍｍの厚さに広げられた。エタノールは、暗く、窒素に富んだ雰囲気（すなわち、グローブボックス）において、約２４時間、蒸発させられた。乾燥後、ＳＤＦにおけるラパマイシンの濃度は、液体クロマトグラフィーによって９．１±０．１％（例えば、０．９％ラパマイシンが失われた）であると決定された。乾燥された製剤は、望まれる直径にせん孔された。この実施例のＳＤＦは、０．１５〜０．２０ｍｍの厚さとともに４ｍｍの直径を有し、約２４６±２１μｇのラパマイシン用量をもたらすものであった。
ＳＤＦは、下結膜嚢（inferior cul-de-sac）に配置することによってニュージーランド白ウサギの眼に対して局所的に投与された。簡単にいえば、眼の下瞼は引き出された。これは、１対のピンセットを用いて、下側（強膜側ではない）の結膜嚢の底に配置することを可能にした。角膜、網膜の脈絡膜、硝子体液、眼房水および血液におけるラパマイシン濃度は測定された。図１３は、投与後１日、７日、１４日、２１日および２８日において、種々の組織におけるラパマイシンのレベルを示している。
（実施例６７）デキサメタゾン含有ＳＤＦの調製
例となるデキサメタゾン含有固形製剤（ＳＤＦ）は、溶媒キャスト技術を用いて調製される。ＳＤＦは、およそ以下の総重量に占める割合としての濃度で調製される：２５．３％デキサメタゾン、３３．２％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、３２．０％オイドラギットＲＳ３０Ｄ（eudragit RS 30D）、および９．５％キサンタンガム。直径３ｍｍ未満または直径３ｍｍに相当するＳＤＦは、６ヶ月以内にわたる網膜／脈絡膜における制御された放出のために、結膜下に挿入される（１ｎｇ／ｇ〜１００ｎｇ／ｇデキサメタゾン）。この製剤は、表１に製剤＃３５２として記載される。
（実施例６８）ダサチニブ（Dasatanib）製剤の調製および硝子体内への投与
例となるダサチニブ含有溶液は、ＤＭＡにダサチニブを溶解することによって調製された。ＰＥＧ４００は、その後、連続的に攪拌しながら加えられた。総重量に占める割合としての最終濃度は、およそ：ダサチニブ ４．８％、ジメチルアセトアミド１６．０％、およびＰＥＧ４００ ７９．２％であった（例えば、表１における製剤＃３３９に相当する）。
４．８４％ダサチニブ含有製剤の２０μＬは、ニュージーランド白ウサギの眼の硝子体内に注入された。硝子体および網膜の脈絡膜におけるダサチニブ濃度は、測定された。図１４は、注入後約２週、５週および１０週において、硝子体および網膜の脈絡膜に存在しているダサチニブのレベルを示している。
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Claims (125)

  1. ラパマイシンの繰返し投与によって、ヒト被験体における黄斑浮腫を治療する方法であって、
    該ヒト被験体の眼に２用量以上のラパマイシン製剤を投与する工程を包含しており、連続して投与する期間が、少なくとも８週間であり、該２用量以上におけるラパマイシンの累積した量が、少なくとも１６週間の長期間にわたって該ヒト被験体における黄斑浮腫を治療するに有効である、方法。
  2. 前記連続して投与する期間は、少なくとも１２週間であり、
    前記２用量以上におけるラパマイシンの累積した量は、少なくとも２４週間の長期間にわたって前記ヒト被験体における黄斑浮腫を治療するに有効である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記２用量以上のラパマイシン製剤が、結膜下への配置によって投与される、請求項１に記載の方法。
  4. 前記ラパマイシン製剤は、溶媒系に溶解されたラパマイシンの溶液である、請求項１に記載の方法。
  5. 前記溶媒系はポリエチレングリコールを含んでいる、請求項４に記載の方法。
  6. 前記溶媒系はエタノールをさらに含んでいる、請求項５に記載の方法。
  7. 前記ラパマイシン製剤は、ラパマイシンの粒子の懸濁液を含んでいる、請求項１に記載の方法。
  8. ラパマイシンの繰返し投与によってヒト被験体における糖尿病性黄斑浮腫を治療する方法であって、
    該ヒト被験体の眼に、２用量以上のラパマイシン製剤を投与する工程を包含しており、
    該ラパマイシン製剤は、ラパマイシンおよびポリエチレングリコールを含んでいる溶液であり、
    該ラパマイシン製剤は、該被験体の眼の強膜と結膜との間に各用量が配置されることによって投与され、
    連続して投与する期間が、少なくとも８週間であり、
    該２用量以上におけるラパマイシンの累積した量が、少なくとも１６週間の長期間にわたって該ヒト被験体における糖尿病性黄斑浮腫を治療するに有効である、方法。
  9. 前記連続して投与する期間は、少なくとも１２週間であり、
    前記２用量以上におけるラパマイシンの累積した量は、少なくとも２４週間の長期間にわたって前記ヒト被験体における糖尿病性黄斑浮腫を治療するに有効である、請求項８に記載の方法。
  10. 前記ラパマイシン製剤はエタノールをさらに含んでいる、請求項８に記載の方法。
  11. 各用量の前記ラパマイシン製剤は、約２００μｇ〜約２０００μｇのラパマイシンを含有している、請求項８に記載の方法。
  12. 各用量の前記ラパマイシン製剤は、約２２０μｇ、約４４０μｇ、約８８０μｇ、または約１３２０μｇのラパマイシンを含有している、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記ラパマイシン製剤は、約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）を含んでいる、請求項１１に記載の方法。
  14. 前記ラパマイシン製剤は、約４（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９２％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）を含んでいる、請求項１１に記載の方法。
  15. 前記ラパマイシン製剤は、約１％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９５％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）を含んでいる、請求項１１に記載の方法。
  16. 前記ラパマイシン製剤は、約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）から本質的になる、請求項１２に記載の方法。
  17. 前記ラパマイシン製剤は、約４％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９２％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）から本質的になる、請求項１２に記載の方法。
  18. 前記ラパマイシン製剤は、約１％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９５％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）から本質的になる、請求項１２に記載の方法。
  19. （ａ）約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約１．０％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、
    （ｂ）エトキシル化されたｐ−ｔｅｒｔ−オクチルフェノールホルムアルデヒドのポリマー、およびポリオキシル３５ヒマシ油からなる群より選択される第１の成分、ならびに
    （ｃ）グリセロールカプリレートおよびグリセロールカプレートからなる群より選択される第２の成分
    を含んでいる液体製剤。
  20. （ｄ）エタノール、プロピレングリコール／エタノールのキャリア中に存在するホスファチジルコリン、およびプロピレングリコールモノラウレートからなる群より選択される第３の成分をさらに含んでいる、請求項１９に記載の液体製剤。
  21. 水をさらに含んでいる、請求項１９または２０に記載の液体製剤。
  22. 約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）のラパマイシンを含んでいる、請求項１９または２０に記載の液体製剤。
  23. ヒト被験体における眼疾患を治療するための方法であって、
    該ヒト被験体における該眼疾患を治療するに有効な量のラパマイシンを含有している所定容量の請求項１９または２０に記載の液体製剤を、眼への局所的な送達によって該ヒト被験体に投与する工程を包含している、方法。
  24. 前記眼疾患は、加齢黄斑変性症、黄斑浮腫、ドライアイ、アレルギー性結膜炎、強膜炎、ブドウ膜炎、および角膜移植からなる群より選択される、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記加齢黄斑変性症は、滲出型加齢黄斑変性症である、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記眼疾患は黄斑浮腫である、請求項２４に記載の方法。
  27. 前記眼疾患はドライアイである、請求項２４に記載の方法。
  28. 前記液体製剤を連続して投与する期間が、少なくとも約１日である、請求項２４に記載の方法。
  29. 前記液体製剤を連続して投与する期間が、少なくとも約７日間または少なくとも約１４日間である、請求項２８に記載の方法。
  30. ヒト被験体における眼疾患を治療するための方法であって、
    該ヒト被験体における該眼疾患を予防または治療するに有効な量の治療剤を含有している所定容量の液体製剤を、局所的な送達によって該ヒト被験体に投与する工程を包含しており、
    該液体製剤は、１日につき少なくとも約４０μＬの容量で６日間、ウサギの眼に局所的に適用されたときに、
    （ａ）８日目の該ウサギの眼の角膜における該治療剤の平均濃度が、少なくとも０．０１ｎｇ／ｇのラパマイシンの濃度に等しいこと、
    （ｂ）８日目の該ウサギの眼の網膜の脈絡膜における該治療剤の平均濃度が、少なくとも０．０１ｎｇ／ｇのラパマイシンの濃度に等しいこと、および
    （ｃ）８日目の該ウサギの眼の強膜における該治療剤の平均濃度が、少なくとも０．０１ｎｇ／ｇのラパマイシンの濃度に等しいこと、
    の１つ以上を達成するに十分な量の治療剤を送達する、方法。
  31. 前記液体製剤は、局所的に適用されたときに、前記（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の１つ以上を達成し、さらに、（ｄ）８日目の該ウサギの血液中の治療剤の平均濃度が、前記角膜、前記網膜の脈絡膜、および前記強膜の１つ以上における該治療剤の平均濃度未満であること、を達成する、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記治療剤は、ラパマイシン、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルである、請求項３０に記載の方法。
  33. 前記治療剤は、ダサチニブ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルである、請求項３０に記載の方法。
  34. 前記眼疾患が、加齢黄斑変性症、黄斑浮腫、ドライアイ、アレルギー性結膜炎、強膜炎、ブドウ膜炎、および角膜移植からなる群より選択される、請求項３０〜３３の何れか一項に記載の方法。
  35. 前記加齢黄斑変性症は滲出型加齢黄斑変性症である、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記眼疾患は黄斑浮腫である、請求項３４に記載の方法。
  37. 前記眼疾患はドライアイである、請求項３４に記載の方法。
  38. 前記液体製剤を連続して投与する期間が少なくとも約１日である、請求項３４に記載の方法。
  39. 前記液体製剤を連続して投与する期間は、少なくとも約７日間または少なくとも約１４日間である、請求項３４に記載の方法。
  40. 前記液体製剤は、約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９４％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００から本質的になる、請求項３４に記載の方法。
  41. 前記液体製剤は、約４％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９２％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００から本質的になる、請求項３４に記載の方法。
  42. 前記液体製剤は、約１％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９５％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００から本質的になる、請求項３４に記載の方法。
  43. ヒト被験体における眼疾患を治療するための方法であって、
    治療剤を含んでいる液体製剤を該被検体に局所的に投与する工程を包含しており、
    該液体製剤は、少なくとも約４０μＬの容量でウサギの眼に局所的に適用されたときに、
    （ａ）該ウサギの眼の角膜における該治療剤の平均濃度が、該液体製剤の投与後の少なくとも約７日間、少なくとも０．０１ｎｇ／ｇのラパマイシンの平均濃度に等しいこと、
    （ｂ）該ウサギの眼の網膜の脈絡膜における該治療剤の平均濃度が、該液体製剤の投与後の少なくとも約７日間、少なくとも０．０１ｎｇ／ｇのラパマイシンの平均濃度に等しいこと、および
    （ｃ）該ウサギの眼の強膜における該治療剤の平均濃度が、該液体製剤の投与後の少なくとも約７日間、少なくとも０．０１ｎｇ／ｇのラパマイシンの平均濃度に等しいこと、
    の１つ以上を達成するに十分な量の治療剤を送達する、方法。
  44. 前記液体製剤は、局所的に適用されたときに、前記（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の１つ以上を達成し、さらに、（ｄ）７日目の該ウサギの血液中の治療剤の平均濃度が、前記角膜、前記網膜の脈絡膜、および前記強膜の１つ以上における該治療剤の平均濃度未満であること、を達成する、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記治療剤は、ラパマイシン、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルである、請求項４３に記載の方法。
  46. 前記眼疾患が、加齢黄斑変性症、黄斑浮腫、ドライアイ、アレルギー性結膜炎、強膜炎、ブドウ膜炎、および角膜移植からなる群より選択される、請求項４５に記載の方法。
  47. 前記加齢黄斑変性症は、滲出型加齢黄斑変性症である、請求項４６に記載の方法。
  48. 前記眼疾患は黄斑浮腫である、請求項４６に記載の方法。
  49. 前記眼疾患はドライアイである、請求項４６に記載の方法。
  50. 前記液体製剤は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）のラパマイシンを含んでいる、請求項４５に記載の方法。
  51. 前記液体製剤は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約１．０％（ｗ／ｗ）のラパマイシンを含んでいる、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記液体製剤は、ポリエチレングリコールをさらに含んでいる、請求項５０に記載の方法。
  53. 前記液体製剤を連続して投与する期間が、少なくとも約１日である、請求項５０に記載の方法。
  54. 前記液体製剤を連続して投与する期間は、少なくとも約７日間または少なくとも約１４日間である、請求項５３に記載の方法。
  55. 眼の結膜浮腫を引き起こすことなく、被験体の眼に液体製剤を眼周囲経路を介して投与する方法であって、
    該被験体の眼の強膜と結膜との間に４０μＬ未満の該液体製剤を投与する工程を包含しており、
    該液体製剤は治療剤および溶媒を含んでおり、
    該液体製剤は、約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）から本質的になる液体製剤の吸湿性よりも、８０％以上高い吸湿性を有している、方法。
  56. 前記治療剤はラパマイシンである、請求項５５に記載の方法。
  57. 前記溶媒はポリエチレングリコールを含んでいる、請求項５５に記載の方法。
  58. 前記ポリエチレングリコールはポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）である、請求項５７に記載の方法。
  59. 約１μｇ〜約５０００μｇのラパマイシンが前記被験体に投与される、請求項５６に記載の方法。
  60. 約２２０μｇ、約４４０μｇ、約８８０μｇ、または約１３２０μｇのラパマイシンが前記被験体に投与される、請求項５６に記載の方法。
  61. ヒト被験体における眼疾患を治療するための方法であって、
    該ヒト被験体における該眼疾患を治療するに有効な量の治療剤を、請求項５９に記載の方法によって該被験体に投与する工程を包含しており、
    該眼疾患は加齢黄斑変性症、黄斑浮腫、およびドライアイからなる群より選択される、方法。
  62. 前記眼疾患は加齢黄斑変性症である、請求項６１に記載の方法。
  63. 前記加齢黄斑変性症は滲出型加齢黄斑変性症である、請求項６２に記載の方法。
  64. 前記眼疾患は黄斑浮腫である、請求項６１に記載の方法。
  65. 前記黄斑浮腫は糖尿病性黄斑浮腫である、請求項６４に記載の方法。
  66. 前記眼疾患はドライアイである、請求項６１に記載の方法。
  67. ヒト被験体における眼疾患を治療するための方法であって、
    （ａ）該ヒト被験体への眼内送達または眼周囲送達によって、所定容量の第１の製剤を該ヒト被験体に投与する工程、および
    （ｂ）該ヒト被験体への眼周囲送達によって、所定容量の第２の製剤を該ヒト被験体に投与する工程を包含しており、
    該所定容量の第１の製剤は、所定量のラニビズマブまたはベバシズマブを含んでおり、
    該所定容量の第２の製剤は、所定量のラパマイシン、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルを含んでおり、
    該所定量のラニビズマブまたはベバシズマブおよび該所定量のラパマイシン、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルは共に、該ヒト被験体に投与されたときに該眼疾患を治療するに有効である、方法。
  68. 前記第１の製剤は、硝子体内に配置されることによって投与され、
    前記第２の製剤は、結膜下に配置されることによって投与される、
    請求項６７に記載の方法。
  69. 前記工程（ａ）は前記工程（ｂ）と同時に実施される、請求項６８に記載の方法。
  70. 前記工程（ｂ）は前記工程（ａ）の後に実施される、請求項６８に記載の方法。
  71. 前記眼疾患は加齢黄斑変性症または黄斑浮腫である、請求項６８に記載の方法。
  72. 前記加齢黄斑変性症は滲出型加齢黄斑変性症である、請求項７１に記載の方法。
  73. 前記黄斑浮腫は糖尿病性黄斑浮腫である、請求項７１に記載の方法。
  74. 前記所定容量の第１の製剤は、約１００μｇ〜約５００μｇのラニビズマブまたはベバシズマブを含有している、請求項６８に記載の方法。
  75. 前記所定容量の第２の製剤は、約２００μｇ〜約２０００μｇのラパマイシンを含有している、請求項６８に記載の方法。
  76. ヒト被験体における眼疾患を治療するための方法であって、
    （ａ）所定量の第１の治療剤を含んでいる所定容量の第１の製剤を、眼内送達または眼周囲送達によって該ヒト被験体に投与する工程、および
    （ｂ）所定量のラパマイシンを含んでいる所定容量の第２の製剤を、眼周囲送達によって該ヒト被験体に投与する工程を包含しており、
    該第２の製剤は、ラパマイシン、エタノールおよびポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）から本質的になり、
    該所定量の第１の治療剤および該所定量のラパマイシンは共に、該ヒト被験体に投与されたときに該眼疾患を治療するに有効である、方法。
  77. 前記第１の治療剤は、ラニビズマブ、ベバシズマブ、およびベルテポルフィンからなる群より選択される、請求項７６に記載の方法。
  78. 前記第２の製剤は、約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９４％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００から本質的になる、請求項７７に記載の方法。
  79. 前記第２の製剤は、約４％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９２％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００から本質的になる、請求項７７に記載の方法。
  80. 前記第２の製剤は、約１％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９５％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００から本質的になる、請求項７７に記載の方法。
  81. 前記第１の製剤は、硝子体内への配置、結膜下への配置、テノン嚢下への配置からなる群より選択される経路を介して投与され、前記第２の製剤は、結膜下への配置またはテノン嚢下への配置によって投与される、請求項７７に記載の方法。
  82. 前記工程（ａ）は前記工程（ｂ）と同時に実施される、請求項８１に記載の方法。
  83. 前記工程（ｂ）は前記工程（ａ）の後に実施される、請求項８１に記載の方法。
  84. 前記眼疾患は加齢黄斑変性症または黄斑浮腫である、請求項７７に記載の方法。
  85. 前記加齢黄斑変性症は滲出型加齢黄斑変性症である、請求項８４に記載の方法。
  86. 前記眼疾患は黄斑浮腫である、請求項７７に記載の方法。
  87. 前記黄斑浮腫は糖尿病性黄斑浮腫である、請求項８６に記載の方法。
  88. ヒト被験体における滲出型加齢黄斑変性症または糖尿病性黄斑浮腫を治療するための方法であって、
    （ａ）所定容量の第１の製剤を硝子体内に配置することによって該ヒト被験体に投与する工程、および
    （ｂ）所定容量の第２の製剤を結膜下に配置することによって該ヒト被験体に投与する工程を包含しており、
    該所定容量の第１の製剤は、所定量のラニビズマブまたはベバシズマブを含んでおり、
    該所定容量の第２の製剤は、所定量のラパマイシン、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルを含んでおり、
    該所定量のラニビズマブまたはベバシズマブ、および該所定量のラパマイシン、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルは共に、ヒト被験体に投与されたときに、滲出型加齢黄斑変性症または糖尿病性黄斑浮腫を治療するに有効である、方法。
  89. 前記工程（ａ）は前記工程（ｂ）と同時に実施される、請求項８８に記載の方法。
  90. 前記工程（ｂ）は前記工程（ａ）の後に実施される、請求項８８に記載の方法。
  91. 前記所定容量の第１の製剤は、約１００μｇ〜約５００μｇのラニビズマブまたはベバシズマブを含有している、請求項８８に記載の方法。
  92. 前記所定容量の第２の製剤は、約２００μｇ〜約２０００μｇのラパマイシンを含有している、請求項８８に記載の方法。
  93. 前記第２の製剤は、約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）から本質的になる、請求項８８に記載の方法。
  94. 前記第２の製剤は、約４％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９２％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）から本質的になる、請求項８８に記載の方法。
  95. 前記第２の製剤は、約１％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９５％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）から本質的になる、請求項８８に記載の方法。
  96. （ｉ）Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセタミン（ＤＭＡ）、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群より選択される溶媒、
    （ｉｉ）ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、または、
    プロピレングリコール（ＰＧ）、ポリエチレングリコール６００（ＰＥＧ６００）、およびポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）からなる群より選択される溶媒、ならびに、
    （ｉｉｉ）治療剤、
    を含んでいる液体製剤。
  97. 請求項１に記載の液体製剤であって、
    （ａ）ウサギの眼の強膜と結膜との間に注入されたときに、該液体製剤の投与後の少なくとも３０日間、
    （ｉ）該ウサギの眼の硝子体における治療剤の平均濃度が、少なくとも０．０１ｎｇ／ｍＬのラパマイシンの濃度と等しいこと、または、
    （ｉｉ）該ウサギの眼の網膜の脈絡膜の組織における治療剤の平均濃度が、少なくとも０．０１ｎｇ／ｇのラパマイシンの濃度と等しいこと、
    の１つあるいは両方を達成するに十分な量の治療剤を送達するか、
    （ｂ）ウサギの眼にテノン嚢下注入によって投与されたときに、該液体製剤の投与後の少なくとも３０日間、
    （ｉ）該ウサギの眼の硝子体における治療剤の平均濃度が、少なくとも０．０１ｎｇ／ｍＬのラパマイシンの濃度と等しいこと、または、
    （ｉｉ）該ウサギの眼の網膜の脈絡膜の組織における治療剤の平均濃度が、少なくとも０．０１ｎｇ／ｇのラパマイシンの濃度と等しいこと、
    の１つあるいは両方を達成するに十分な量の治療剤を送達するか、あるいは、
    （ｃ）ウサギの眼の硝子体内に注入されたときに、該液体製剤の投与後の少なくとも３０日間、
    （ｉ）該ウサギの眼の硝子体における治療剤の平均濃度が、少なくとも１００ｎｇ／ｍＬのラパマイシンの濃度と等しいこと、または、
    （ｉｉ）該ウサギの眼の網膜の脈絡膜の組織における治療剤の平均濃度が、少なくとも０．０１ｎｇ／ｇのラパマイシンの濃度と等しいこと、
    の１つあるいは両方を達成するに十分な量の治療剤を送達する、液体製剤。
  98. 約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）の前記治療剤を含んでいる、請求項９７に記載の液体製剤。
  99. 前記治療剤はラパマイシン、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルである、請求項９８に記載の液体製剤。
  100. 前記治療剤は、ダサチニブ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルである、請求項９８に記載の液体製剤。
  101. 約４％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９２％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００から本質的になる、液体製剤。
  102. 約１．０〜４．０％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約２．０〜４．０％（ｗ／ｗ）のエタノール、約２０〜３０％（ｗ／ｗ）のノーマルセーライン、および製剤の総重量％を１００％と等しくするに十分な量のＰＥＧ４００から本質的になる、液体製剤。
  103. ヒト被験体における眼疾患を治療するための方法であって、
    該ヒト被験体における眼疾患を治療するに有効な量の治療剤を含有している所定容量の請求項９９〜１０２の何れか一項に記載の液体製剤を、眼内送達または眼周囲送達によって該ヒト被験体に投与する工程を包含している、方法。
  104. 前記眼疾患は、加齢黄斑変性症、黄斑浮腫、またはドライアイである、請求項１０３に記載の方法。
  105. 前記加齢黄斑変性症は滲出型加齢黄斑変性症である、請求項１０４に記載の方法。
  106. 前記黄斑浮腫は糖尿病性黄斑浮腫である、請求項１０４に記載の方法。
  107. 前記眼疾患はドライアイである、請求項１０４に記載の方法。
  108. 前記液体製剤は、硝子体内投与、結膜下投与、またはテノン嚢下投与によって投与される、請求項１０４に記載の方法。
  109. ヒト被験体における眼疾患を治療するための方法であって、
    約２００μｇ〜約５０００μｇのラパマイシン、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルを含んでいる所定容量の液体製剤を、該ヒト被験体に投与する工程を包含している、方法。
  110. 前記所定容量の液体製剤は、約２００μｇ〜約１５００μｇのラパマイシンを含有している、請求項１０９に記載の方法。
  111. 前記液体製剤は、前記被験体の硝子体に配置されることによって投与され、該液体製剤の前記所定容量は約１００μＬ以下である、請求項１０９に記載の方法。
  112. 前記液体製剤の前記所定容量は約２５μＬ以下である、請求項１１１に記載の方法。
  113. 前記液体製剤は、前記被験体の強膜と結膜との間に配置されることによって投与され、該液体製剤の前記所定容量は約１０００μＬ以下である、請求項１０９に記載の方法。
  114. 前記所定容量の液体製剤は約５０μＬ以下である、請求項１１３に記載の方法。
  115. 前記液体製剤は、前記被験体のテノン嚢下の空間に配置されることによって投与され、該液体製剤の前記所定容量は約５０００μＬ以下である、請求項１０９に記載の方法。
  116. 前記液体製剤の所定容量は約１００μＬ以下である、請求項１１５に記載の方法。
  117. 前記眼疾患は、加齢黄斑変性症、黄斑浮腫、またはドライアイである、請求項１０９に記載の方法。
  118. 前記加齢黄斑変性症は滲出型加齢黄斑変性症である、請求項１１７に記載の方法。
  119. 前記黄斑浮腫は糖尿病性黄斑浮腫である、請求項１１７に記載の方法。
  120. 前記眼疾患はドライアイである請求項１１７に記載の方法。
  121. ラパマイシン、ポリビニルピロリドン、リン脂質溶液、およびポリエチレングリコールを含んでいる固形製剤。
  122. γトコフェロールおよびアスコルビン酸パルミテートの１つまたは両方をさらに含んでいる、請求項１２１に記載の固形製剤。
  123. ヒト被験体における眼疾患を治療するための方法であって、
    該ヒト被験体における該眼疾患を治療するに有効な量のラパマイシンを含有している所定容量の請求項１２１に記載の固形製剤を、局所的な送達または眼周囲送達によって該ヒト被験体の眼に投与する工程を包含している、方法。
  124. 前記眼疾患は、加齢黄斑変性症、黄斑浮腫、またはドライアイである、請求項１２３に記載の方法。
  125. 前記固形製剤中の有効な量のラパマイシンは、少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、または少なくとも８週間の長期間にわたって、前記ヒト被験体における前記眼疾患を治療するに有効である、請求項１２３に記載の方法。
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