TWI765898B - 儲積調製劑 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示包含活性醫藥成分、高黏度液體載劑材料、疏水性溶劑及親水性溶劑之醫藥組成物。本發明亦揭示製造及使用該組成物之方法。該組成物適合作為例如儲積調製劑。

Description

儲積調製劑
本發明關於醫藥儲積調製劑及其用途，包括眼藥儲積調製劑。
某些眼科症狀，諸如眼色素層炎、乾濕性老年性黃斑部退化(AMD)、糖尿病黃斑部水腫(DME)、糖尿病視網膜病變(DR)及角膜真菌病需要長期治療。雖然藥物治療可經全身性給予(例如經口)，但是此治療使全身暴露於藥物且不能使治療集中於最需要治療的區域。眼內儲積調製劑應能夠使治療聚集於需要治療的區域，同時減少患者身體全身性暴露於藥劑及降低投予頻率。
然而，眼內儲積調製劑的發展比其它的植入物及儲積調製劑更具有挑戰性。眼內儲積物必須最小化或較佳地完全避免影響視力，但是眼睛的空間有限且可能對壓力及/或扭曲敏感。因此，應該限制不論是例如體液內(intra-humorous)或結膜下的眼內儲積調製劑之物理尺寸，亦即 體積。然而，儲積調製劑同時應含有足夠的活性醫藥成分(API)以避免要常常重複施予(因為施予方法通常為侵入性且不方便，例如藉由在醫院或臨床環境中注射)。
關於體液內(例如玻璃體內)儲積物，因為該等係放入流體環境中，所以使儲積物保持內聚性亦為重要的。沒有內聚性的儲積物可能分解成許多獨立的小球體。該等小球體具有比內聚性儲積物更大的集體表面積，其可影響API釋放速率。大量的小球體亦具有不利地衝擊視力的可能性。
經植入或注入之調製劑，諸如眼內(例如玻璃體內)儲積物為高侵入性、不方便且可能需要由醫護專業人員投予。因此，通常認為以醫藥組成物投予患者後展現經控制或延長釋放且較佳地展現經長時期持續的藥效之儲積調製劑是有利的。
對改進之儲積調製劑(包括眼內儲積調製劑)及治療眼科症狀之方法仍維持長期的需求。例如，對西羅莫司(sirolimus)儲積調製劑及其治療眼科症狀之方法仍維持長期的需求。對能夠提供持續釋放活性成分之儲積調製劑(包括眼內儲積調製劑)仍維持長期的需求。對經由本質上由活性醫藥成分、高黏度液體載劑材料(HVLCM)、疏水性溶劑及親水性溶劑所組成之組成物達到持續釋放之儲積調製劑(較佳為眼內儲積調製劑)仍維持長期的需求，該組成物較佳地不包含在材質上影響持續釋放速率或程度之其他賦形劑。
在下文提供本發明之特定的非限制性態樣：
1.一種組成物，其包含：活性醫藥成分；高黏度液體載劑材料(HVLCM)；第一疏水性溶劑；及親水性溶劑；其中組成物在25℃及1大氣壓下為溶液及/或其中組成物在25℃及1大氣壓下具有範圍約1cP至約150cP之黏度。
2.一種組成物，其包含：活性醫藥成分；高黏度液體載劑材料(HVLCM)，其中HVLCM係以組成物重量為基準計的範圍約0.5重量%至約15重量%之量存在；第一疏水性溶劑，其中第一疏水性溶劑係以組成物重量為基準計的範圍約30重量%至約50重量%之量存在；及親水性溶劑；其中組成物在25℃及1大氣壓下為溶液及/或其中組成物在25℃及1大氣壓下具有範圍約1cP至約150cP之黏度。
3.一種組成物，其包含：活性醫藥成分；高黏度液體載劑材料(HVLCM)，其中HVLCM係以組成物重量為基準計的範圍約0.5重量%至約15重量%之量 存在；第一疏水性溶劑，其中第一疏水性溶劑係以組成物重量為基準計的範圍約80重量%至約95重量%之量存在；及親水性溶劑；其中組成物在25℃及1大氣壓下為溶液及/或其中組成物在25℃及1大氣壓下具有範圍約1cP至約150cP之黏度。
4.一種組成物，其包含：活性醫藥成分，其中活性醫藥成分包含西羅莫司；高黏度液體載劑材料(HVLCM)；第一疏水性溶劑；及親水性溶劑。
5.一種組成物，其包含：活性醫藥成分，其中活性醫藥成分包含西羅莫司；高黏度液體載劑材料(HVLCM)，其中HVLCM係以組成物重量為基準計的範圍約0.5重量%至約15重量%之量存在；第一疏水性溶劑，其中第一疏水性溶劑係以組成物重量為基準計的範圍約30重量%至約50重量%之量存在；及親水性溶劑。
6.一種組成物，其包含：活性醫藥成分，其中活性醫藥成分包含西羅莫司；高黏度液體載劑材料(HVLCM)，其中HVLCM係以組成物重量為基準計的範圍約0.5重量%至約15重量%之量存在； 第一疏水性溶劑，其中第一疏水性溶劑係以組成物重量為基準計的範圍約80重量%至約95重量%之量存在；及親水性溶劑。
7.一種組成物，其包含：活性醫藥成分；第一疏水性溶劑；不同於第一疏水性溶劑的第二疏水性溶劑，第二疏水性溶劑包含檸檬酸三烷酯及乙醯基檸檬酸三烷酯中至少一者，其中檸檬酸三烷酯及乙醯基檸檬酸三烷酯之各者的烷基相同或不同且具有3至5個碳原子數目；及親水性溶劑。
8.一種組成物，其包含：活性醫藥成分；聚烷二醇；第一疏水性溶劑；及不同於聚烷二醇之親水性溶劑。
9.一種組成物，其包含：活性醫藥成分，其中活性醫藥成分包含西羅莫司；聚烷二醇，其中聚烷二醇係以範圍約40重量%至約55重量%之量存在；第一疏水性溶劑，其中第一疏水性溶劑係以組成物重量為基準計的範圍約30重量%至約50重量%之量存在；及不同於聚烷二醇之親水性溶劑。
10.一種組成物，其包含： 活性醫藥成分；泊洛沙姆(poloxamer)；第一疏水性溶劑；及親水性溶劑。
11.一種組成物，其包含：活性醫藥成分；抗氧化劑；第一疏水性溶劑；及親水性溶劑。
12.一種組成物，其包含：活性醫藥成分；抗氧化劑；第一疏水性溶劑，其中第一疏水性溶劑係以組成物重量為基準計的範圍約30重量%至約50重量%之量存在；及親水性溶劑。
13.一種組成物，其包含：活性醫藥成分；抗氧化劑；第一疏水性溶劑，其中第一疏水性溶劑係以組成物重量為基準計的範圍約80重量%至約95重量%之量存在；及親水性溶劑。
14.態樣7至13中任一者之組成物，其中組成物另外包含高黏度液體載劑材料(HVLCM)。
15.態樣1、4及14中任一者之組成物，其中HVLCM 係以組成物重量為基準計的範圍約0.1重量%至約50重量%之量存在。
16.態樣1、4及14中任一者之組成物，其中HVLCM係以組成物重量為基準計的範圍約0.5重量%至約50重量%之量存在。
17.態樣1、4及14中任一者之組成物，其中HVLCM係以組成物重量為基準計的範圍約30重量%至約60重量%之量存在。
18.態樣15之組成物，其中HVLCM係以組成物重量為基準計的範圍約40重量%至約50重量%之量存在。
19.態樣15之組成物，其中HVLCM係以組成物重量為基準計的範圍約1重量%至約20重量%之量存在。
20.態樣19之組成物，其中HVLCM係以組成物重量為基準計的範圍約5重量%至約15重量%之量存在。
21.態樣15之組成物，其中HVLCM係以組成物重量為基準計的範圍約0.1重量%至約10重量%之量存在。
22.態樣1至6及14中任一者之組成物，其中HVLCM係以組成物重量為基準計的範圍約0.8重量%至約10重量%之量存在。
23.態樣1至6及14中任一者之組成物，其中HVLCM係以組成物重量為基準計的範圍約0.5重量%至約5重量%之量存在。
24.態樣1至6及14至23中任一者之組成物，其中HVLCM包含蔗糖乙酸酯異丁酸酯(SAIB)。
25.態樣1至24中任一者之組成物，其中組成物包含以組成物重量為基準計的約1重量%至約10重量%之活性醫藥成分。
26.態樣25之組成物，其中組成物包含以組成物重量為基準計的約1重量%至約5重量%之活性醫藥成分。
27.態樣1至26中任一者之組成物，其中活性醫藥成分包含抗生素。
28.態樣1至3、7、8及10至27中任一者之組成物，其中活性醫藥成分包含西羅莫司。
29.態樣1至28中任一者之組成物，其中活性醫藥成分包含除了西羅莫司以外的物質。
30.態樣1至28中任一者之組成物，其中活性醫藥成分不包含除了西羅莫司以外的眼藥。
31.態樣1至30中任一者之組成物，其中第一疏水性溶劑係以組成物重量為基準計的範圍約10重量%至約95重量%之量存在。
32.態樣31之組成物，其中第一疏水性溶劑係以組成物重量為基準計的範圍約30重量%至約60重量%之量存在。
33.態樣32之組成物，其中第一疏水性溶劑係以組成物重量為基準計的範圍約40重量%至約50重量%之量存在。
34.態樣1至31中任一者之組成物，其中第一疏水性溶劑係以組成物重量為基準計的範圍約35重量%至約55重 量%之量存在。
35.態樣34之組成物，其中第一疏水性溶劑係以組成物重量為基準計的範圍約35重量%至約50重量%之量存在。
36.態樣35之組成物，其中第一疏水性溶劑係以組成物重量為基準計的範圍約35重量%至約45重量%之量存在。
37.態樣31之組成物，其中第一疏水性溶劑係以組成物重量為基準計的範圍約80重量%至約95重量%之量存在。
38.態樣1至37中任一者之組成物，其中第一疏水性溶劑包含苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸正丙酯、苯甲酸異丙酯、苯甲酸丁酯、苯甲酸異丁酯、苯甲酸二級丁酯、苯甲酸三級丁酯、苯甲酸異戊酯和苯甲酸苯甲酯中至少一者。
39.態樣1至38中任一者之組成物，其中第一疏水性溶劑包含苯甲酸苯甲酯。
40.態樣1至39中任一者之組成物，其中第一疏水性溶劑不包含1,1,1,2四氟乙烷。
41.態樣1至39中任一者之組成物，其中第一疏水性溶劑不包含氟化烴。
42.態樣1至39中任一者之組成物，其中第一疏水性溶劑不包含推進劑。
43.態樣1至42中任一者之組成物，其中親水性溶劑 係以組成物重量為基準計的範圍約1重量%至約70重量%之量存在。
44.態樣1至42中任一者之組成物，其中親水性溶劑係以組成物重量為基準計的範圍約2重量%至約60重量%之量存在。
45.態樣43之組成物，其中親水性溶劑係以組成物重量為基準計的範圍約1重量%至約10重量%之量存在。
46.態樣1至45中任一者之組成物，其中親水性溶劑係以組成物重量為基準計少於10重量%之量存在。
47.態樣46之組成物，其中親水性溶劑係以組成物重量為基準計的範圍約1重量%至約7重量%之量存在。
48.態樣1至47中任一者之組成物，其中親水性溶劑係以組成物重量為基準計少於5重量%之量存在。
49.態樣1至48中任一者之組成物，其中親水性溶劑包含乙醇、乙醯基檸檬酸三乙酯(ATEC)、二甲基亞碸(DMSO)、N-吡咯啶酮(NMP)、丙二醇、二甲基乙醯胺(DMA)及聚乙二醇(PEG)中至少一者。
50.態樣1至49中任一者之組成物，其中親水性溶劑包含乙醇。
51.態樣1至49中任一者之組成物，其中親水性溶劑包含ATEC。
52.態樣1至51中任一者之組成物，其中親水性溶劑包含至少乙醇及ATEC。
53.態樣1至52中任一者之組成物，其中親水性溶劑 包含PEG。
54.態樣1至7及10至49中任一者之組成物，其中親水性溶劑包含至少乙醇及PEG。
55.態樣1至7及10至54中任一者之組成物，其中親水性溶劑係以組成物重量為基準計的範圍約3重量%至約55重量%之量存在。
56.態樣50、52、54及55中任一者之組成物，其中乙醇係以組成物重量為基準計的範圍約1重量%至約10重量%之量存在。
57.態樣50、52、54及56中任一者之組成物，其中乙醇係以組成物重量為基準計的範圍約3重量%至約10重量%之量存在。
58.態樣53至57中任一者之組成物，其中PEG係以組成物重量為基準計的範圍約30重量%至約60重量%之量存在。
59.態樣58之組成物，其中PEG係以組成物重量為基準計的範圍約35重量%至約50重量%之量存在。
60.態樣58之組成物，其中PEG係以組成物重量為基準計的範圍約40重量%至約55重量%之量存在。
61.態樣59之組成物，其中PEG係以組成物重量為基準計的範圍約40重量%至約50重量%之量存在。
62.態樣1至6及8至61中任一者之組成物，其另外包含檸檬酸三烷酯及/或乙醯基檸檬酸三烷酯，其中檸檬酸三烷酯及乙醯基檸檬酸三烷酯之各者的烷基相同或不同且 具有3至5個碳原子數目。
63.態樣7或62之組成物，其中檸檬酸三烷酯及/或乙醯基檸檬酸三烷酯係以組成物重量為基準計的範圍約10重量%至約95重量%之量存在。
64.態樣7或62之組成物，其中檸檬酸三烷酯及/或乙醯基檸檬酸三烷酯係以組成物重量為基準計的範圍約35重量%至約65重量%之量存在。
65.態樣7或62之組成物，其中檸檬酸三烷酯及/或乙醯基檸檬酸三烷酯係以組成物重量為基準計的範圍約30重量%至約60重量%之量存在。
66.態樣65之組成物，其中檸檬酸三烷酯及/或乙醯基檸檬酸三烷酯係以組成物重量為基準計的範圍約40重量%至約50重量%之量存在。
67.態樣7及62至66中任一者之組成物，其中檸檬酸三烷酯及/或乙醯基檸檬酸三烷酯之烷基的碳原子數目為4。
68.態樣7及62至67中任一者之組成物，其中檸檬酸三烷酯為檸檬酸三正丁酯及乙醯基檸檬酸三烷酯為乙醯基檸檬酸三正丁酯。
69.態樣7及62至67中任一者之組成物，其中檸檬酸三烷酯及/或乙醯基檸檬酸三烷酯包含乙醯基檸檬酸三正丁酯。
70.態樣1至69中任一者之組成物，其中組成物包含水。
71.態樣1至70中任一者之組成物，其中組成物包含少於1重量%之水。
72.態樣1至70中任一者之組成物，其中組成物包含少於0.5重量%之水。
73.態樣1至7及11至52、55至57及62至72中任一者之組成物，其中組成物沒有除了隨意地包含聚合物之活性醫藥成分以外的聚合物。
74.態樣1至72中任一者之組成物，其中組成物包括聚烷二醇及泊洛沙姆中至少一者，且其中組成物另外沒有除了隨意地包含聚合物之活性醫藥成分以外的聚合物。
75.態樣1至72中任一者之組成物，其另外包含聚合物。
76.態樣75之組成物，其中聚合物係以組成物重量為基準計的範圍約0.1重量%至約30重量%之量存在。
77.態樣75或76之組成物，其中聚合物包含聚酯。
78.態樣75至77中任一者之組成物，其中聚合物包含聚(乳酸)(乙醇酸)、聚(乳酸)及聚己內酯中至少一者。
79.態樣1至78中任一者之組成物，其另外包含界面活性劑。
80.態樣1至78中任一者之組成物，其另外包含至少一種選至下列之成員：泊洛沙姆、聚乙氧基化蓖麻油、聚氧乙基化羥基硬脂酸、山梨醇酐單油酸酯和山梨醇酐單月桂酸酯。
81.態樣80之組成物，其中至少一種成員係以組成物重量為基準計的範圍約0.1重量%至約10重量%之量存在。
82.態樣1至81中任一者之組成物，其另外包含檸檬酸三乙酯。
83.態樣1至82中任一者之組成物，其另外包含抗壞血酸棕櫚酸酯。
84.態樣1至9、11至72及75至83中任一者之組成物，其另外包含泊洛沙姆。
85.態樣10或84之組成物，其中泊洛沙姆係以範圍約0.5重量%至約10重量%之量存在。
86.態樣10或84之組成物，其中泊洛沙姆係以範圍約0.5重量%至約2重量%之量存在。
87.態樣10或84之組成物，其中泊洛沙姆係以範圍約0.1重量%至約5重量%之量存在。
88.態樣1至87中任一者之組成物，其另外包含酸前驅物。
89.態樣1至88中任一者之組成物，其中在5℃/60% RH下於2毫升波紋密封之玻璃小瓶中儲存18週之後仍剩餘至少98%之活性醫藥成分於組成物中。
90.態樣1至89中任一者之組成物，其中在25℃/60% RH下於2毫升波紋密封之玻璃小瓶中儲存18週之後仍剩餘至少90%之活性醫藥成分於組成物中。
91.態樣1至10及14至90中任一者之組成物，其中組成物另外包含抗氧化劑。
92.態樣11至13及91中任一者之組成物，其中抗氧化劑係以組成物重量為基準計的範圍約0.5重量%至約5重量%之量存在。
93.態樣11至13、91及92中任一者之組成物，其中抗氧化劑包含維生素E。
94.態樣93之組成物，其中維生素E係以組成物重量為基準計的範圍約1重量%至約50重量%之量存在。
95.態樣93及94中任一者之組成物，其中維生素E係以組成物重量為基準計少於10重量%之量存在。
96.態樣95之組成物，其中維生素E係以組成物重量為基準計的範圍約0.1重量%至約5重量%之量存在。
97.態樣11至13及93至96中任一者之組成物，其中維生素E係以組成物重量為基準計少於5重量%之量存在。
98.態樣97之組成物，其中維生素E係以組成物重量為基準計的範圍約0.5重量%至約2重量%之量存在。
99.態樣93之組成物，其中HVLCM對維生素E之重量比係在約60：1至約1：2之範圍內。
100.態樣93之組成物，其中HVLCM對維生素E之重量比係在約10：1至約1：1.8之範圍內。
101.態樣93之組成物，其中HVLCM對維生素E之重量比係在約5：1至約1：1.5之範圍內。
102.態樣93之組成物，其中HVLCM對維生素E之重量比係在約2：1至約1：1.5之範圍內。
103.態樣99之組成物，其中HVLCM包含SAIB。
104.態樣100之組成物，其中HVLCM包含SAIB。
105.態樣101之組成物，其中HVLCM包含SAIB。
106.態樣102之組成物，其中HVLCM包含SAIB。
107.態樣93之組成物，其中組成物包含SAIB，且組成物具有範圍約0.5至約10的SAIB：維生素E之重量比。
108.態樣93至107中任一者之組成物，其中HVLCM對維生素E之重量比為使得由該HVLCM及該維生素E以該重量比所組成之混合物在25℃及1atm下的密度為至少1克/毫升。
109.態樣108之組成物，其中該密度為至少1.05克/毫升。
110.態樣1至109中任一者之組成物，其中組成物另外包含脂質酯。
111.態樣1至110中任一者之組成物，其中組成物另外包含脂肪酯。
112.態樣1至111中任一者之組成物，其中組成物另外包含乳酸月桂酯及月桂基乙二醇中至少一者。
113.態樣1至112中任一者之組成物，其中組成物在25℃及1大氣壓下具有範圍1.02克/毫升至1.15克/毫升之密度。
114.態樣1至113中任一者之組成物，其中組成物在25℃及1大氣壓下具有範圍約1cP至約150cP之黏度。
115.態樣1至113中任一者之組成物，其中組成物在25℃及1大氣壓下具有範圍約5cP至約50cP之黏度。
116.態樣1至113中任一者之組成物，其中組成物在25℃及1大氣壓下具有範圍約10cP至約30cP之黏度。
117.態樣1至116中任一者之組成物，其中組成物不為乳液。
118.態樣1至117中任一者之組成物，其中當藉由將100微升組成物注入由具有0.1重量%之十二烷基硫酸鈉的磷酸鹽緩衝之食鹽水所組成之5毫升釋放介質中以形成樣品及將樣品放在37℃下以30rpm旋轉之迴轉式振盪器上進行檢定時，來自組成物之活性醫藥成分的累積釋放%在T=24小時時少於50%。
119.態樣1至118中任一者之組成物，其中活性醫藥成分包含西羅莫司及其中親水性溶劑包含乙醇。
120.態樣119之組成物，其中HVLCM包含蔗糖乙酸酯異丁酸酯。
121.態樣119或120之組成物，其中第一疏水性溶劑包含苯甲酸苯甲酯。
122.態樣119至121中任一者之組成物，其包含維生素E。
123.態樣119至122中任一者之組成物，其包含乙醯基檸檬酸三正丁酯。
124.態樣4之組成物，其中活性醫藥成分係以組成物重量為基準計的範圍約1重量%至約10重量%之量存在； HVLCM係以組成物重量為基準計的範圍約30重量%至約60重量%之量存在； HVLCM包含SAIB；第一疏水性溶劑係以組成物重量為基準計的範圍約30重量%至約60重量%之量存在；第一疏水性溶劑包含苯甲酸苯甲酯；親水性溶劑係以組成物重量為基準計的範圍約1重量%至約10重量%之量存在；親水性溶劑包含乙醇；組成物另外包含維生素E；及維生素E係以組成物重量為基準計的範圍約0.1重量%至約5重量%之量存在。
125.態樣124之組成物，其中SAIB包含以兩個乙酸及六個異丁酸部分酯化之蔗糖。
126.態樣125之組成物，其中以兩個乙酸及六個異丁酸部分酯化之蔗糖係以組成物重量為基準計的範圍7重量%至約15重量%之量存在。
127.態樣124至126中任一者之組成物，其另外包含泊洛沙姆，其中泊洛沙姆係以組成物重量為基準計的範圍約0.1重量%至約5重量%之量存在。
128.態樣4之組成物，其中活性醫藥成分係以組成物重量為基準計的範圍約1重量%至約10重量%之量存在；HVLCM係以組成物重量為基準計的範圍約1重量%至約20重量%之量存在；HVLCM包含SAIB；第一疏水性溶劑係以組成物重量為基準計的範圍約30 重量%至約60重量%之量存在；第一疏水性溶劑包含苯甲酸苯甲酯；親水性溶劑包含至少乙醇及PEG；乙醇係以組成物重量為基準計的範圍約1重量%至約10重量%之量存在；PEG係以組成物重量為基準計的範圍約30重量%至約60重量%之量存在；組成物另外包含維生素E；及維生素E係以組成物重量為基準計的範圍約0.1重量%至約5重量%之量存在。
129.態樣128之組成物，其中SAIB包含以兩個乙酸及六個異丁酸部分酯化之蔗糖。
130.態樣129之組成物，其中以兩個乙酸及六個異丁酸部分酯化之蔗糖係以組成物重量為基準計的範圍約0.25重量%至約5重量%之量存在。
131.態樣4之組成物，其中活性醫藥成分係以組成物重量為基準計的範圍約1重量%至約10重量%之量存在；HVLCM係以組成物重量為基準計的範圍約0.1重量%至約10重量%之量存在；HVLCM包含SAIB；第一疏水性溶劑係以組成物重量為基準計的範圍約30重量%至約60重量%之量存在；第一疏水性溶劑包含苯甲酸苯甲酯；親水性溶劑包含至少乙醇及PEG； 乙醇係以組成物重量為基準計的範圍約1重量%至約10重量%之量存在；PEG係以組成物重量為基準計的範圍約30重量%至約60重量%之量存在；組成物另外包含維生素E；及維生素E係以組成物重量為基準計的範圍約0.1重量%至約5重量%之量存在。
132.態樣1至131中任一者之組成物，其中：活性醫藥成分包含以組成物重量為基準計的範圍約1重量%至約5重量%之量的西羅莫司；HVLCM包含以組成物重量為基準計的範圍約0.1重量%至約10重量%之量的蔗糖乙酸酯異丁酸酯(SAIB)；第一疏水性溶劑包含以組成物重量為基準計的範圍約30重量%至約45重量%之量的苯甲酸苯甲酯；親水性溶劑包含(i)以組成物重量為基準計的範圍約1重量%至約10重量%之量的乙醇；及(ii)以組成物重量為基準計的範圍約40重量%至約50重量%之量的PEG；及組成物另外包含以組成物重量為基準計的範圍約0.5重量%至約2重量%之量的維生素E。
133.態樣1至132中任一者之組成物，該組成物本質上係由下列所組成：以組成物重量為基準計的範圍約1重量%至約5重量%之量的西羅莫司； 以組成物重量為基準計的範圍約0.1重量%至約10重量%之量的SAIB；以組成物重量為基準計的範圍約30重量%至約45重量%之量的苯甲酸苯甲酯；以組成物重量為基準計的範圍約1重量%至約10重量%之量的乙醇；以組成物重量為基準計的範圍約40重量%至約50重量%之量的PEG400；及以組成物重量為基準計的範圍約0.5重量%至約2重量%之量的維生素E。
134.態樣1至133中任一者之組成物，該組成物本質上係由下列所組成：以組成物重量為基準計的範圍約1重量%至約5重量%之量的西羅莫司；以組成物重量為基準計的不超過約10重量%之量的SAIB；苯甲酸苯甲酯；選自由乙醇和PEG400所組成之群組的親水性溶劑；及範圍約0.5重量%至約2重量%之量的維生素E，其中SAIB對維生素E之重量比超過約0.5。
135.態樣131至134中任一者之組成物，其中SAIB包含以兩個乙酸及六個異丁酸部分酯化之蔗糖。
136.態樣135之組成物，其中以兩個乙酸及六個異丁 酸部分酯化之蔗糖係以組成物重量為基準計的範圍約0.025重量%至約2.5重量%之量存在。
137.態樣4之組成物，其中活性醫藥成分係以組成物重量為基準計的範圍約1重量%至約10重量%之量存在；HVLCM係以組成物重量為基準計的範圍約0.1重量%至約10重量%之量存在；HVLCM包含SAIB；第一疏水性溶劑係以組成物重量為基準計的範圍約80重量%至約95重量%之量存在；第一疏水性溶劑包含苯甲酸苯甲酯；親水性溶劑包含至少乙醇；乙醇係以組成物重量為基準計的範圍約1重量%至約10重量%之量存在；組成物另外包含維生素E；及維生素E係以組成物重量為基準計的範圍約0.1重量%至約5重量%之量存在。
138.態樣137之組成物，其中SAIB包含以兩個乙酸及六個異丁酸部分酯化之蔗糖。
139.態樣138之組成物，其中以兩個乙酸及六個異丁酸部分酯化之蔗糖係以組成物重量為基準計的範圍約0.025重量%至約2.5重量%之量存在。
140.態樣7之組成物，其中活性醫藥成分係以組成物重量為基準計的範圍約1重量%至約10重量%之量存在；活性醫藥成分包含西羅莫司； 組成物另外包含以組成物重量為基準計的範圍約0.1重量%至約10重量%之量存在的高黏度液體載劑材料(HVLCM)；HVLCM包含SAIB；第一疏水性溶劑係以組成物重量為基準計的範圍約30重量%至約60重量%之量存在；第一疏水性溶劑包含苯甲酸苯甲酯；第二疏水性溶劑係以組成物重量為基準計的範圍約30重量%至約60重量%之量存在；第二疏水性溶劑包含乙醯基檸檬酸三正丁酯(ATBC)；親水性溶劑係以組成物重量為基準計的範圍約1重量%至約10重量%之量存在；親水性溶劑包含乙醇；組成物另外包含維生素E；及維生素E係以組成物重量為基準計的範圍約0.1重量%至約5重量%之量存在。
141.態樣140之組成物，其中SAIB包含以兩個乙酸及六個異丁酸部分酯化之蔗糖。
142.態樣141之組成物，其中以兩個乙酸及六個異丁酸部分酯化之蔗糖係以組成物重量為基準計的範圍約0.025重量%至約2.5重量%之量存在。
143.態樣4之組成物，其中活性醫藥成分係以組成物重量為基準計的範圍約1重量%至約5重量%之量存在； HVLCM係以組成物重量為基準計的範圍約40重量%至約50重量%之量存在；HVLCM包含SAIB；第一疏水性溶劑係以組成物重量為基準計的範圍約40重量%至約50重量%之量存在；第一疏水性溶劑包含苯甲酸苯甲酯；親水性溶劑係以組成物重量為基準計的範圍約1重量%至約7重量%之量存在；親水性溶劑包含乙醇；組成物另外包含維生素E；及維生素E係以組成物重量為基準計的範圍約0.5重量%至約2重量%之量存在。
144.態樣143之組成物，其中SAIB包含以兩個乙酸及六個異丁酸部分酯化之蔗糖。
145.態樣144之組成物，其中以兩個乙酸及六個異丁酸部分酯化之蔗糖係以組成物重量為基準計的範圍約10重量%至約13重量%之量存在。
146.態樣143之組成物，其中存在於組成物中的活性醫藥成分量係以組成物重量為基準計的約3重量%；存在於組成物中的HVLCM量係以組成物重量為基準計的約47.5重量%；存在於組成物中的第一疏水性溶劑量係以組成物重量為基準計的約43.7重量%；存在於組成物中的乙醇量係以組成物重量為基準計的 約4.8重量%；及存在於組成物中的維生素E量係以組成物重量為基準計的約1重量%。
147.態樣146之組成物，其中SAIB包含以兩個乙酸及六個異丁酸部分酯化之蔗糖。
148.態樣147之組成物，其中以兩個乙酸及六個異丁酸部分酯化之蔗糖係以組成物重量為基準計的約12重量%之量存在。
149.態樣4之組成物，其中活性醫藥成分係以組成物重量為基準計的範圍約1重量%至約5重量%之量存在；HVLCM係以組成物重量為基準計的範圍約5重量%至約15重量%之量存在；HVLCM包含SAIB；第一疏水性溶劑係以組成物重量為基準計的範圍約35重量%至約45重量%之量存在；第一疏水性溶劑包含苯甲酸苯甲酯；親水性溶劑包含至少乙醇及PEG；乙醇係以組成物重量為基準計的範圍約1重量%至約10重量%之量存在；PEG係以組成物重量為基準計的範圍約35重量%至約50重量%之量存在；組成物另外包含維生素E；及維生素E係以組成物重量為基準計的範圍約0.5重量%至約2重量%之量存在。
150.態樣149之組成物，其中SAIB包含以兩個乙酸及六個異丁酸部分酯化之蔗糖。
151.態樣150之組成物，其中以兩個乙酸及六個異丁酸部分酯化之蔗糖係以組成物重量為基準計的範圍約1重量%至約4重量%之量存在。
152.態樣149之組成物，其中存在於組成物中的活性醫藥成分量係以組成物重量為基準計的約3重量%；存在於組成物中的HVLCM量係以組成物重量為基準計的約9.7重量%；存在於組成物中的第一疏水性溶劑量係以組成物重量為基準計的約38.8重量%；存在於組成物中的乙醇量係以組成物重量為基準計的約4.8重量%；存在於組成物中的PEG量係以組成物重量為基準計的約42.7重量%；及存在於組成物中的維生素E量係以組成物重量為基準計的約1重量%。
153.態樣152之組成物，其中SAIB包含以兩個乙酸及六個異丁酸部分酯化之蔗糖。
154.態樣153之組成物，其中以兩個乙酸及六個異丁酸部分酯化之蔗糖係以組成物重量為基準計的約2.5重量%之量存在。
155.態樣4之組成物，其中活性醫藥成分係以組成物重量為基準計的範圍約1重量%至約5重量%之量存在； HVLCM係以組成物重量為基準計的範圍約0.5重量%至約5重量%之量存在；HVLCM包含SAIB；第一疏水性溶劑係以組成物重量為基準計的範圍約35重量%至約50重量%之量存在；第一疏水性溶劑包含苯甲酸苯甲酯；親水性溶劑包含至少乙醇及PEG；乙醇係以組成物重量為基準計的範圍約1重量%至約10重量%之量存在；PEG係以組成物重量為基準計的範圍約40重量%至約50重量%之量存在；組成物另外包含維生素E；及維生素E係以組成物重量為基準計的範圍約0.5重量%至約2重量%之量存在。
156.態樣155之組成物，其中SAIB包含以兩個乙酸及六個異丁酸部分酯化之蔗糖。
157.態樣156之組成物，其中以兩個乙酸及六個異丁酸部分酯化之蔗糖係以組成物重量為基準計的範圍約0.1重量%至約1重量%之量存在。
158.態樣155之組成物，其中存在於組成物中的活性醫藥成分量係以組成物重量為基準計的約3重量%；存在於組成物中的HVLCM量係以組成物重量為基準計的約1重量%；存在於組成物中的第一疏水性溶劑量係以組成物重量 為基準計的約43.7重量%；存在於組成物中的乙醇量係以組成物重量為基準計的約4.8重量%；存在於組成物中的PEG量係以組成物重量為基準計的約46.5重量%；及存在於組成物中的維生素E量係以組成物重量為基準計的約1重量%。
159.態樣158之組成物，其中SAIB包含以兩個乙酸及六個異丁酸部分酯化之蔗糖。
160.態樣159之組成物，其中以兩個乙酸及六個異丁酸部分酯化之蔗糖係以組成物重量為基準計的約0.25重量%之量存在。
161.態樣4之組成物，其中活性醫藥成分係以組成物重量為基準計的範圍約1重量%至約5重量%之量存在；HVLCM係以組成物重量為基準計的範圍約0.5重量%至約5重量%之量存在；HVLCM包含SAIB；第一疏水性溶劑係以組成物重量為基準計的範圍約80重量%至約95重量%之量存在；第一疏水性溶劑包含苯甲酸苯甲酯；親水性溶劑包含至少乙醇；乙醇係以組成物重量為基準計的範圍約1重量%至約10重量%之量存在；組成物另外包含維生素E；及 維生素E係以組成物重量為基準計的範圍約0.5重量%至約2重量%之量存在。
162.態樣161之組成物，其中SAIB包含以兩個乙酸及六個異丁酸部分酯化之蔗糖。
163.態樣162之組成物，其中以兩個乙酸及六個異丁酸部分酯化之蔗糖係以組成物重量為基準計的範圍約0.1重量%至約1重量%之量存在。
164.態樣7之組成物，其中活性醫藥成分係以組成物重量為基準計的範圍約1重量%至約5重量%之量存在；組成物另外包含以組成物重量為基準計的範圍約0.5重量%至約5重量%之量存在的高黏度液體載劑材料(HVLCM)；HVLCM包含SAIB；第一疏水性溶劑係以組成物重量為基準計的範圍約35重量%至約50重量%之量存在；第一疏水性溶劑包含苯甲酸苯甲酯；第二疏水性溶劑係以組成物重量為基準計的範圍約40重量%至約50重量%之量存在；第二疏水性溶劑包含乙醯基檸檬酸三正丁酯(ATBC)；親水性溶劑包含乙醇；乙醇係以組成物重量為基準計的範圍約1重量%至約10重量%之量存在；組成物另外包含維生素E；及 維生素E係以組成物重量為基準計的範圍約0.5重量%至約2重量%之量存在。
165.態樣164之組成物，其中SAIB包含以兩個乙酸及六個異丁酸部分酯化之蔗糖。
166.態樣165之組成物，其中以兩個乙酸及六個異丁酸部分酯化之蔗糖係以組成物重量為基準計的範圍約0.1重量%至約1重量%之量存在。
167.態樣164之組成物，其中存在於組成物中的活性醫藥成分量係以組成物重量為基準計的約3重量%；存在於組成物中的HVLCM量係以組成物重量為基準計的約1重量%；存在於組成物中的第一疏水性溶劑量係以組成物重量為基準計的約43.7重量%；存在於組成物中的第二親水性溶劑量係以組成物重量為基準計的約46.5重量%；存在於組成物中的乙醇量係以組成物重量為基準計的約4.8重量%；及存在於組成物中的維生素E量係以組成物重量為基準計的約1重量%。
168.態樣167之組成物，其中SAIB包含以兩個乙酸及六個異丁酸部分酯化之蔗糖。
169.態樣168之組成物，其中以兩個乙酸及六個異丁酸部分酯化之蔗糖係以組成物重量為基準計的約0.25重量%之量存在。
170.態樣1至169中任一者之組成物，其中：活性醫藥成分包含以組成物重量為基準計的範圍約1重量%至約5重量%之量的西羅莫司；HVLCM包含以組成物重量為基準計的範圍約0.1重量%至約10重量%之量的蔗糖乙酸酯異丁酸酯(SAIB)；第一疏水性溶劑包含以組成物重量為基準計的範圍約80重量%至約95重量%之量的苯甲酸苯甲酯；親水性溶劑包含以組成物重量為基準計的範圍約1重量%至約10重量%之量的乙醇；及組成物另外包含以組成物重量為基準計的範圍約0.5重量%至約2重量%之量的維生素E。
171.態樣1至170中任一者之組成物，組成物本質上係由下列所組成：以組成物重量為基準計的範圍約1重量%至約5重量%之量的西羅莫司；以組成物重量為基準計的範圍約0.1重量%至約10重量%之量的SAIB；以組成物重量為基準計的範圍約80重量%至約95重量%之量的苯甲酸苯甲酯；以組成物重量為基準計的範圍約1重量%至約10重量%之量的乙醇；及以組成物重量為基準計的範圍約0.5重量%至約2重量%之量的維生素E。
172.態樣170或171之組成物，其中SAIB包含以兩個 乙酸及六個異丁酸部分酯化之蔗糖。
173.態樣172之組成物，其中以兩個乙酸及六個異丁酸部分酯化之蔗糖係以組成物重量為基準計的範圍約0.025重量%至約1重量%之量存在。
174.一種組成物，其包含：活性醫藥成分，其中活性醫藥成分包含西羅莫司；當組成物投予需要其之患者時用於延長醫藥活性成分之釋放輪廓的設備。
175.態樣1至174中任一者之組成物，其中當組成物以單一劑量經眼內投予兔子時，組成物提供在圖13的C908之釋放輪廓的±20%之範圍內的醫藥活性成分之中位釋放輪廓。
176.態樣175之組成物，其中單一劑量包含30微升。
177.態樣175或176中任一者之組成物，其中活性醫藥成分包含0.9毫西羅莫司。
178.態樣1至177中任一者之組成物，其中當組成物以單一劑量經眼內投予兔子時，在投予後1個月自組成物釋放之醫藥活性成分的中位量係在投予時組成物中的醫藥活性成分總量的1%至20%或2%至15%之範圍內。
179.態樣1至178中任一者之組成物，其中當組成物以單一劑量經眼內投予兔子時，在投予後3個月自組成物釋放之醫藥活性成分的中位量係在投予時組成物中的醫藥活性成分總量的10%至60%或20%至50%之範圍內。
180.態樣1至179中任一者之組成物，其中當組成物 以單一劑量經眼內投予兔子時，在投予後6個月自組成物釋放之醫藥活性成分的中位量係在投予時組成物中的醫藥活性成分總量的30%至100%或40%至90%之範圍內。
181.態樣1至180中任一者之組成物，其中當組成物在37℃下放入具有0.1%(w/v)十二烷基硫酸鈉的磷酸鹽緩衝之食鹽水中時，在放入磷酸鹽緩衝之食鹽水中1天時自組成物釋放之醫藥活性成分量係在組成物中的醫藥活性成分總量的5%至50%或10%至40%之範圍內。
182.態樣181之組成物，其中被放入之組成物包含75微升。
183.態樣181或182中任一者之組成物，其中活性醫藥成分構成以組成物重量為基準計的3重量%。
184.態樣1至183中任一者之組成物，其中當組成物在37℃下放入具有0.1%(w/v)SDS的磷酸鹽緩衝之食鹽水中時，在放入磷酸鹽緩衝之食鹽水中5天時自組成物釋放之醫藥活性成分量係在組成物中的醫藥活性成分總量的5%至75%或10%至50%之範圍內。
185.態樣1至184中任一者之組成物，其中當組成物在37℃下放入具有0.1%(w/v)SDS的磷酸鹽緩衝之食鹽水中時，在放入磷酸鹽緩衝之食鹽水中10天時自組成物釋放之醫藥活性成分量係在組成物中的醫藥活性成分總量的5%至85%或15%至60%之範圍內。
186.態樣1至185中任一者之組成物，當組成物以單一劑量經眼內投予人類患者時，組成物含有足以維持活性 醫藥成分之治療有效濃度至少3個月時期之組份比。
187.態樣1至186中任一者之組成物，當組成物以單一劑量經眼內投予人類患者時，組成物含有足以維持活性醫藥成分之治療有效的視網膜-脈絡膜濃度至少3個月時期之組份比。
188.態樣1至187中任一者之組成物，組成物包含SAIB及維生素E，組成物具有範圍約0.5至約20的SAIB：維生素E之重量比。
189.態樣1至188中任一者之組成物，其中組成物為醫藥上可接受的。
190.態樣1至189中任一者之組成物，其中組成物經配製用於注射。
191.態樣1至190中任一者之組成物，其包含以組成物重量為基準計的約3重量%之量的西羅莫司；以組成物重量為基準計的約1重量%之量的SAIB；以組成物重量為基準計的約43.7重量%之量的苯甲酸苯甲酯；以組成物重量為基準計的約4.8重量%之量的乙醇；以組成物重量為基準計的約46.5重量%之量存在的PEG400；及以組成物重量為基準計的約1重量%之量的維生素E。
192.一種治療受眼疾所苦的個體之方法，該方法包含： 對其有需要之個體眼睛投予組成物，其中組成物包含能夠治療眼疾之有效量的活性醫藥成分，組成物包含：活性醫藥成分；高黏度液體載劑材料(HVLCM)；第一疏水性溶劑；及親水性溶劑。
193.一種治療受眼疾所苦的個體之方法，該方法包含：對其有需要之個體眼睛投予組成物，其中組成物包含能夠治療眼疾之有效量的活性醫藥成分，組成物包含：活性醫藥成分；高黏度液體載劑材料(HVLCM)，其中HVLCM係以組成物重量為基準計的範圍約0.5重量%至約15重量%之量存在；第一疏水性溶劑，其中第一疏水性溶劑係以組成物重量為基準計的範圍約30重量%至約50重量%之量存在；及親水性溶劑。
194.一種治療受眼疾所苦的個體之方法，該方法包含：對其有需要之個體眼睛投予組成物，其中組成物包含能夠治療眼疾之有效量的活性醫藥成分，組成物包含：活性醫藥成分；高黏度液體載劑材料(HVLCM)，其中HVLCM係以組成物重量為基準計的範圍約0.5重量%至約15重量%之量 存在；第一疏水性溶劑，其中第一疏水性溶劑係以組成物重量為基準計的範圍約80重量%至約95重量%之量存在；及親水性溶劑。
195.一種治療受眼疾所苦的個體之方法，該方法包含：對其有需要之個體眼睛投予態樣1至191中任一者之組成物，其中組成物包含能夠治療眼疾之有效量的活性醫藥成分。
196.態樣192至195中任一者之方法，其中眼疾包含眼色素層炎、糖尿病黃斑部水腫或濕式老年性黃斑部退化。
197.態樣192至195中任一者之方法，其中眼疾包含眼色素層炎或濕式老年性黃斑部退化。
198.態樣192至197中任一者之方法，其中投予包含注射。
199.態樣198之方法，其中注射至多50微升組成物。
200.態樣198之方法，其中注射約20微升至約30微升組成物。
201.態樣192至200中任一者之方法，其中組成物係以具有範圍27G至30G之尺寸的針注射。
202.態樣192至201中任一者之方法，其中組成物係以具有範圍1公分至3公分之長度的針注射。
203.態樣192至202中任一者之方法，其中所投予之 活性醫藥成分總量的至少20%係在組成物注入患者的玻璃體後三個月剩餘在患者的玻璃體中。
204.一種治療受眼疾所苦的個體之方法，該方法包含：對其有需要之個體的玻璃體投予態樣1至191中任一者之組成物，其中組成物包含能夠治療眼疾之有效量的活性醫藥成分。
205.一種方法，其包含：對患者投予如態樣1至191中任一者所定義之組成物，其中組成物提供在圖13的C908之釋放輪廓的±20%之範圍內的醫藥活性成分之中位釋放輪廓。
206.態樣205之方法，其為如態樣192至204中任一者所定義之方法。
207.態樣192至206中任一者之方法，其中組成物係以單一劑量經眼內投予人類患者，且在投予後1個月自組成物釋放之醫藥活性成分的中位量係在投予時組成物中的醫藥活性成分總量的1%至20%或2%至15%之範圍內。
208.態樣192至207中任一者之方法，其中組成物係以單一劑量經眼內投予人類患者，且在投予後3個月自組成物釋放之醫藥活性成分的中位量係在投予時組成物中的醫藥活性成分總量的10%至60%或20%至50%之範圍內。
209.態樣192至208中任一者之方法，其中組成物係以單一劑量經眼內投予人類患者，且在投予後6個月自組成物釋放之醫藥活性成分的中位量係在投予時組成物中的 醫藥活性成分總量的30%至100%或40%至90%之範圍內。
210.態樣192至209中任一者之方法，其中組成物包含0.1毫克至500毫克醫藥活性成分。
211.態樣192至210中任一者之方法，其中醫藥活性成分之血漿Cmax係在1毫微克/毫升至10毫微克/毫升之範圍內。
212.態樣192至211中任一者之方法，其中醫藥活性成分之血漿Cmax少於10毫微克/毫升。
213.如態樣1至191中任一者所定義之組成物，其係用作為藥劑。
214.如態樣1至191中任一者所定義之組成物，其係用治療眼疾，其中活性醫藥成分包含眼藥。
215.態樣214之組成物用途，其中眼疾包含眼色素層炎、糖尿病黃斑部水腫或濕式老年性黃斑部退化。
216.態樣214之組成物用途，其中眼疾包含眼色素層炎或濕式老年性黃斑部退化。
217.態樣213至216中任一者之組成物用途，其中活性醫藥成分包含西羅莫司。
218.態樣213至217中任一者之組成物用途，其中用途包含以單一劑量之組成物經眼內投予人類患者，且在投予後1個月自組成物釋放之醫藥活性成分的中位量係在投予時組成物中的醫藥活性成分總量的1%至20%或2%至15%之範圍內。
219.態樣213至218中任一者之組成物用途，其中用 途包含以單一劑量的組成物經眼內投予人類患者，且在投予後3個月自組成物釋放之醫藥活性成分的中位量係在投予時組成物中的醫藥活性成分總量的10%至60%或20%至50%之範圍內。
220.態樣213至219中任一者之組成物用途，其中用途包含以單一劑量的組成物經眼內投予人類患者，且在投予後6個月自組成物釋放之醫藥活性成分的中位量係在投予時組成物中的醫藥活性成分總量的30%至100%或40%至90%之範圍內。
221.態樣213至220中任一者之組成物用途，其中組成物包含0.1毫克至500毫克醫藥活性成。
222.態樣213至221中任一者之組成物用途，其中醫藥活性成分之血漿Cmax係在1毫微克/毫升至10毫微克/毫升之範圍內。
223.態樣214至222中任一者之組成物用途，其中醫藥活性成分之血漿Cmax少於10毫微克/毫升。
224.如態樣1至191中任一者所定義之組成物中的組份之組合於製造用於治療眼疾之藥劑的用途或組成物於製造用於治療眼疾之藥劑的用途，其中活性醫藥成分包含眼藥。
225.態樣224之用途，其中眼疾包含眼色素層炎、糖尿病黃斑部水腫或濕式老年性黃斑部退化。
226.態樣224之用途，其中眼疾包含眼色素層炎或濕式老年性黃斑部退化。
227.態樣224至226中任一者之用途，其中活性醫藥成分包含西羅莫司。
228.態樣224至227中任一者之用途，其中組成物係以單一劑量經眼內投予人類患者，且在投予後1個月自組成物釋放之醫藥活性成分的中位量係在投予時組成物中的醫藥活性成分總量的1%至20%或2%至15%之範圍內。
229.態樣224至228中任一者之用途，其中組成物係以單一劑量經眼內投予人類患者，且在投予後1個月自組成物釋放之醫藥活性成分的中位量係在投予時組成物中的醫藥活性成分總量的10%至60%或2%至50%之範圍內。
230.態樣224至229中任一者之用途，其中組成物係以單一劑量經眼內投予人類患者，且在投予後6個月自組成物釋放之醫藥活性成分的中位量係在投予時組成物中的醫藥活性成分總量的30%至100%或40%至90%之範圍內。
231.態樣224至230中任一者之用途，其中組成物包含0.1毫克至500毫克醫藥活性成分。
232.態樣224至231中任一者之用途，其中醫藥活性成分之血漿Cmax係在1毫微克/毫升至10毫微克/毫升之範圍內。
233.態樣224至232中任一者之用途，其中醫藥活性成分之血漿Cmax少於10毫微克/毫升。
234.一種形成儲積物之方法，其包含使態樣1至191中任一者之組成物與水、磷酸鹽緩衝溶液、體液或模擬之體液接觸接觸。
235.一種形成儲積物之方法，其包含使態樣1至191中任一者之組成物與患者的玻璃體液接觸。
236.一種包含態樣1至191中任一者之組成物的單位劑型，其中單位劑型包含0.4毫克至1毫克醫藥活性成分。
237.態樣236之單位劑型，其中組成物容納在小瓶內。
238.態樣236之單位劑型，其中組成物容納在針筒內。
239.態樣236之單位劑型，其中組成物容納在無針式注射器內。
240.一種含有態樣1至191中任一者之組成物的容器。
241.一種包含態樣1至191中任一者之組成物的無針式注射器，其中組成物包含醫藥活性成分。
圖1a、1b和1c顯示來自數種本發明組成物之試管內藥物釋放。
圖2顯示來自在0.05%玻尿酸(HA)介質中的本發明組成物之試管內藥物釋放。
圖3顯示在含有0.1% SDS之PBS介質中的西羅莫司調製劑之累積釋放輪廓。
圖4顯示經6個月自本發明組成物之玻璃體內儲積物獲得的剩餘在玻璃體液中的西羅莫司。
圖5顯示在兔子視網膜狀脈絡膜(RC)中的西羅莫司(6個月數據)。
圖6顯示剩餘在玻璃體液中的西羅莫司，如下文實施例5中更詳細的說明。
圖7顯示隨時間在RC中西羅莫司濃度，如下文實施例5中更詳細的說明。
圖8顯示在放入玻璃體內儲積物之後的西羅莫司血漿濃度，如下文實施例5中更詳細的說明。
圖9顯示在玻璃體內儲積物中的剩餘劑量。各點代表平均±SD(3-4個眼睛)。時間0為標稱值(100%)。
圖10顯示剩餘在玻璃體液中的西羅莫司，如下文實施例9中更詳細的說明。
圖11顯示隨時間在RC中西羅莫司濃度，如下文實施例9中更詳細的說明。
圖12顯示在放入玻璃體內儲積物之後的西羅莫司血漿濃度，如下文實施例9中更詳細的說明。
圖13顯示剩餘在玻璃體液中的西羅莫司，如下文實施例10中更詳細的說明。
圖14顯示隨時間在RC中西羅莫司濃度，如下文實施例10中更詳細的說明。
圖15顯示在放入玻璃體內儲積物之後的西羅莫司血漿濃度，如下文實施例10中更詳細的說明。
圖16顯示剩餘在玻璃體液中的西羅莫司，如下文實施例11中更詳細的說明。
圖17顯示隨時間在RC中西羅莫司濃度，如下文實施例11中更詳細的說明。
圖18顯示在放入玻璃體內儲積物之後的西羅莫司血漿濃度，如下文實施例11中更詳細的說明。
圖19顯示剩餘在玻璃體液中的西羅莫司，如下文實施例12中更詳細的說明。
圖20顯示隨時間在RC中西羅莫司濃度，如下文實施例12中更詳細的說明。
圖21顯示在放入玻璃體內儲積物之後的西羅莫司血漿濃度，如下文實施例12中更詳細的說明。
圖22繪製由SAIB及維生素E所組成之混合物在25℃下以SAIB：VE之重量比為函數之密度。
圖23顯示包含氟辛龍(fluocinolone)作為活性醫藥成分的本發明組成物之釋放輪廓。
圖24顯示包含曲安西龍(triamcinolone)作為活性醫藥成分的本發明組成物之釋放輪廓。
圖25顯示包含布洛芬(ibuprofen)作為活性醫藥成分的本發明組成物之釋放輪廓。
詳細說明
量在本文經說明為一組上限較佳值及一組下限較佳值。較佳的範圍包括由上限較佳值及下限較佳值，以及由兩個下限較佳值及兩個上限較佳值所構成的任何範圍。實 例亦揭示量(例如重量百分比、比率等)。較佳的範圍亦包括由實例中所揭示之兩個值所構成的範圍，及由實例中所揭示之一個值及一組上限或下限值中所揭示之另一值所構成的範圍。在本文明確地揭示所有的此等範圍。
根據本發明之調製劑通常包含在載劑組成物中的活性醫藥成分(API)。在一些例子中，載劑組成物包含高黏度液體載劑材料(HVLCM)、疏水性溶劑、親水性溶劑及抗氧化劑中之一或多者。在一些例子中，載劑組成物包含高黏度液體載劑材料(HVLCM)、疏水性溶劑、親水性溶劑、聚合物、抗氧化劑及其他賦形劑中之一或多者。
適合於儲積調製劑之任何生物活性物質(BAS)或活性醫藥成分(API)或活性化合物可用於本發明組成物中。此外，意欲使如本文所使用關於本文列舉與BAS、API或活性化合物中任一者有關的本發明之投予、劑量、重量百分比及類似的態樣之說明亦適用於其他物質、成分或化合物，除非另有其他註記。API的一些例示性類別包括免疫抑制劑、抗發炎藥及抗生素。本文所述之生物活性物質、API及活性化合物亦包括其醫藥上可接受的藥物、衍生物、類似物、鹽、衍生物及酯。
如本文所使用的術語〝生物活性物質〞係指當於活體內投予動物(包括但不限於鳥和哺乳動物，包括人類)時引起生物效應之無機或有機分子，包括藥物、胜肽、蛋白質、碳水化合物(包括單醣、寡醣和多醣)、核蛋白、黏蛋白、脂蛋白、合成性多胜肽或蛋白質或連結至蛋白質之 小分子、糖蛋白、類固醇、核酸(任何形式的DNA(包括cDNA或RNA)或其片段)、核苷酸、核苷、寡核苷酸(包括反義寡核苷酸)、基因、脂質、激素或其組合。
適合的蛋白質包括但不限於人類生長激素、纖維母細胞生長因子(FGF)、紅血球生成素(EPO)、血小板衍生性生長因子(PDGF)、粒細胞集落刺激因子(g-CSF)、牛生長激素(BST)、腫瘤壞死因子(TNF)、轉化生長因子-β(TGF-Beta)、介白素、胰島素和干擾素(諸如α-干擾素、β-干擾素)及類似者。
如本文所使用的術語藥物(或活性醫藥成分，API)係指在內部或外部用作為治療、治癒或預防疾病或病症之藥的任何物質，且包括但不限於免疫抑制劑、麻醉劑、止痛劑、化療劑、類固醇(包括類視色素)、激素、抗生素、抗病毒劑、抗真菌劑、抗增生劑、抗組織胺、抗凝血劑、抗光老化劑、促黑素胜肽、非類固醇和類固醇抗發炎化合物、抗精神病藥及輻射吸收劑(包括UV-吸收劑)。
術語生物活性物質亦包括諸如殺昆蟲劑、殺蟲劑、殺真菌劑、殺鼠劑及植物營養素和生長促進劑之劑。
術語醫藥上可接受的意指安全且有效的醫藥使用，其可包括人類或獸醫使用，較佳為人類使用。醫藥上可接受的組成物較佳地適合用於治療動物或人類的醫學症狀。醫藥上可接受的組成物較佳地包含一或多種活性醫藥成分與一或多種醫藥上可接受的賦形劑之組合，本質上由一或多種活性醫藥成分與一或多種醫藥上可接受的賦形劑之組合 所組成，或由一或多種活性醫藥成分與一或多種醫藥上可接受的賦形劑之組合所組成。
免疫抑制劑包括任何有用於儲積調製劑之免疫抑制劑，包括巨環內酯、環孢素及其他等。免疫抑制劑包括具有免疫抑制活性之API，即使API主要不用作為任何特別的調製劑或其用途中的免疫抑制劑。
可使用的治療劑包括但不限於藉由結合細胞蛋白質的免疫親和素家族成員而起作用之化合物。已知此等化合物為〝免疫親和素結合化合物〞。免疫親和素結合化合物包括但不限於巨環內酯化合物的〝莫司(limus)〞家族。可使用的莫司化合物之實例包括但不限於西羅莫司(雷帕黴素(rapamycin))及其水溶性類似物SDZ-RAD(Novartis)、TAFA-93(Isotechnika)、他克莫司(tacrolimus)、依維莫司(everolimus)、RAD-001(Novartis)、吡美莫司(pimecrolimus)、坦羅莫司(temsirolimus)、CCI-779(Wyeth)、AP23841(Ariad)、AP23573(Ariad)和ABT-578(Abbott Laboratories)。可使用的莫司化合物類似物及衍生物包括但不限於美國專利案號5,527,907、6,376,517、6,329,386及6,890,546中所述之化合物，將各者以其全文併入本文以供參考。治療劑亦包括莫司化合物之類似物、前藥、鹽、衍生物及酯。
在本發明之一些組成物中，治療劑包含莫司化合物，本質上由莫司化合物所組成，或由莫司化合物所組成。在 本發明之一些組成物中，治療劑包含免疫親和素結合化合物，本質上由免疫親和素結合化合物所組成，或由免疫親和素結合化合物所組成。在本發明之一些組成物中，治療劑包含mTOR抑制劑或其類似物、衍生物、鹽、酯或前藥(例如TAFA93)，本質上由mTOR抑制劑或其類似物、衍生物、鹽、酯或前藥(例如TAFA93)所組成，或由mTOR抑制劑或其類似物、衍生物、鹽、酯或前藥(例如TAFA93)所組成。在本發明之一些組成物中，治療劑包含親環素或FK-506結合蛋白質(FKBP)，本質上由親環素或FK-506結合蛋白質(FKBP)所組成，或由親環素或FK-506結合蛋白質(FKBP)所組成。
可使用的其他西羅莫司衍生物包括而不限於7-表-雷帕黴素、7-硫甲基-雷帕黴素、7-表-三甲氧基苯基-雷帕黴素、7-表-硫甲基-雷帕黴素、7-去甲氧基-雷帕黴素、32-去甲氧基-雷帕黴素、2-去甲基-雷帕黴素、雷帕黴素之單酯和二酯衍生物、雷帕黴素之27-肟、雷帕黴素之42-側氧基類似物、雙環雷帕黴素、雷帕黴素二聚物、雷帕黴素之矽醚、雷帕黴素芳基磺酸酯和胺磺酸酯、30-去甲氧基雷帕黴素之位置31和42上的單酯和二酯及在下列中所述之其他衍生物：Vezina等人之"Rapamycin(AY-22,989),A New Antifungal Antibiotic.I.Taxonomy Of The Producing Streptomycete And Isolation Of The Active Principle" J.Antibiot.(Tokyo)28：721-726(1975)；Sehgal等人之"Rapamycin(AY-22,989),A New Antifungal Antibiotic.II. Fermentation,Isolation And Characterization" J.Antibiot.(Tokyo)28：727-732(1975)；Sehgal等人之"Demethoxyrapamycin(AY-24,668),A New Antifungal Antibiotic" J.Antibiot.(Tokyo)36：351-354(1983)；及Paiva等人之"Incorporation Of Acetate,Propionate,And Methionine Into Rapamycin By Streptomycetes hygroscopicus" J Nat Prod 54：167-177(1991)，WO 92/05179，EP 467606；Caufield等人之"Hydrogenated Rapamycin Derivatives"美國專利案號5,023,262；Kao等人之"Bicyclic Rapamycins"美國專利案號5,120,725；Kao等人之"Rapamycin Dimers"美國專利案號5,120,727；Failli等人之"Silyl Ethers Of Rapamycin"美國專利案號5,120,842；Failli等人之"Rapamycin 42-Sulfonates And 42-(N-carboalkoxy)Sulfamates Useful As Immunosuppressive Agents"美國專利案號5,177,203；Nicolaou等人之"Total Synthesis Of Rapamycin" J.Am.Chem.Soc.115：4419-4420(1993)；Romo等人之"Total Synthesis Of(-)Rapamycin Using An Evans-Tishchenko Fragment Coupling" J.Am.Chem.Soc.115：7906-7907(1993)；及Hayward等人之"Total Synthesis Of Rapamycin Via A Novel Titanium-Mediated Aldol Macrocyclization Reaction" J.Am.Chem.Soc.,115：9345-9346(1993)，將各者以其全文併入本文以供參考。
莫司家族之化合物可用於治療、預防、抑制、延遲本 文所述之疾病及症狀開始或引起本文所述之疾病及症狀退化之調製劑及方法中。
醫藥材料的額外非限制性實例包括抗感染藥類，諸如硝糠(nitrofurazone)、丙酸鈉、抗生素類(包括青黴素(penicillin)、四環素(tetracycline)、土黴素(oxytetracycline)、氯四環素(chlorotetracycline)、枯草菌素(bacitracin)、耐絲菌素(nystatin)、鏈黴素、新黴素(neomycin)、多黏菌素(polymyxin)、短桿菌素(gramicidin)、氯黴素(chloramphenicol)、紅黴素(erythromycin)和阿奇毒素(azithromycin)；磺醯胺類，包括磺胺乙醯胺(sulfacetamide)、磺胺甲噻二唑(sulfamethizole)、磺胺二甲嘧啶(sulfamethazine)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)、磺胺甲嘧啶(sulfamerazine)和磺胺異噁唑(sulfisoxazole)；及抗病毒類，包括碘苷(idoxuridine)、更昔洛韋(ganciclovir)、曲氟尿苷(trifluridine)和阿糖腺苷(vidarabine)；抗發炎藥類，諸如NSAIDS(包括乙醯基水楊酸、布洛芬、酮洛芬(ketoprofen)、萘普生(naproxen)、希樂可舒葆(celecoxib)、雙氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳(diflunisal)、愛特多雷克(etodolac)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛酸(ketorolac)、萘丁美酮(nabumetone)、奧沙普秦(oxiprozin)、吡羅昔康(piroxicam)、雙水楊酯(salsalate)和托美丁(tolmetin))；類固醇類或糖皮質類固醇類(glucocorticosteroid) (包括強的松龍(prednisolone)、強的松(prednisone)、甲基強的松龍(medrol)、倍氯米松(beclomethasone)、布***(budesonide)、氟尼縮松(flunisolide)、氟替卡松(fluticasone)和曲安西龍)；止痛劑類，諸如NSAIDS、類鴉片(包括嗎啡、芬太尼(fentanyl)、曲馬多(tramadol)、羥考酮(oxycodone)、***(methadone)、氫可酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、洛哌丁胺(loperamide)、配西汀(meperidine)、塔噴他多(tapentadol)、氧嗎啡酮(oxymorphone)、丙氧芬(propoxyphene)、瑞芬太尼(remifentanil)、舒芬太尼(sufentanil)、阿芬太尼(alfentanil)、左嗎汎(levorphanol)、可待因(codeine)和二氫可待因(dihydrocodeine))及撲熱息痛(paracetamol)(乙醯胺基酚(acetaminophen))；抗過敏藥類，諸如安他唑啉(antazoline)、美舍吡倫(methapyritene)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、美吡拉敏(pyrilamine)、非尼拉敏(prophenpyridamine)、氫化可的松(hydrocortisone)、可的松(cortisone)、氫化可的松乙酸鹽、***(dexamethasone)、***21-磷酸鹽、氟辛龍、曲安西龍、甲羥松(medrysone)、強的松龍、強的松龍21-琥珀酸鈉和強的松龍乙酸鹽；去過敏劑類，諸如豚草花粉(ragweed pollen)抗原、花粉熱(hay fever pollen)抗原、塵抗原和奶抗原；疫苗類，諸如天花、黃熱病、瘟熱(distemper)、豬瘟、水痘、抗 毒液素(antivenom)、猩紅熱、白喉類毒素、破傷風類毒素、鴿痘、百日咳、流行性感冒、狂犬病、流行性腮腺炎、麻疹、小兒痲痺症和新城雞瘟(Newcastle disease)；去充血劑類，諸如苯腎上腺素(phenylephrine)、萘甲唑林(naphazoline)和四氫唑啉(tetrahydrazoline)；縮瞳藥類和抗膽鹼酯酶類，諸如毛果芸香鹼(pilocarpine)、esperine水楊酸鹽、卡巴膽鹼(carbachol)、氟磷酸二異丙酯、碘依可酯(phospholine iodide)和地美溴銨(demecarium bromide)；副交感神經阻滯藥類，諸如硫酸阿托品(atropine sulfate)、環噴托酯(cyclopentolate)、厚馬托品(homatropine)、莨菪鹼、托吡卡胺(tropicamide)、優卡托品(eucatropine)和(羥基安非他明(hydroxyamphetamine)；擬交感神經藥類，諸如腎上腺素；抗精神病藥類，諸如奧氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)；麻醉拮抗劑類，諸如納曲酮(naltrexone)、納洛酮(naloxone)、納諾芬(nalnothene)；鎮靜劑類和***類，諸如戊巴比托鈉(pentobarbital sodium)、戊巴比托(phenobarbital)、巴可巴比特魯鈉(secobarbital sodium)、可待因、(a-溴異戊醯基)脲、卡溴脲(carbromal)；精神強奮劑類(psychic energizer)，諸如3-(2-胺基丙基)吲哚乙酸鹽和3-(2-胺基丁基)吲哚乙酸鹽；寧神劑類，諸如利舍平(reserpine)、氯丙秦(chlorpromayline)和硫普哌秦(thiopropazate)；麻醉劑類，諸如苯佐卡因(benzocaine )、布比卡因(bupivacaine)、依替卡因(etidocaine)、利多卡因(lidocaine)、甲派卡因(mepivacaine)、普莫卡因(pramoxine)、丙胺卡因(prilocaine)、普魯卡因(procaine)、普洛拍拉卡因(proparacaine、羅派卡因(ropivacaine)、丁卡因(tetracaine)、左布比卡因(levobupivacaine)、氯普魯卡因(chloroprocaine)、布塔卡因(butacaine)、丙氧卡因(propoxycaine)、芬那卡因(phenacaine)、海克卡因(hexylcaine)、異布卡因(isobucaine)、環甲卡因(cyclomethycaine)、倍能視耐(benoxinate)、地哌冬(diperodon)、待布卡因(dibucaine)、美普卡因(meprylcaine)、二甲異喹(dimethisoquin)、普莫卡因(pramoxine)、胺苯丁酯(butamben)、達克羅寧(dyclonine)(具有和不具有擴充(augmenting)劑類，諸如***或腎上腺素)；三環抗抑鬱劑類，諸如阿米替林(amitriptyline)或去甲替林(nortriptyline)；雄激素類固醇類，諸如***(methyl-testosterone)和氟羥甲睪酮(fluorymesterone)；***類，諸如雌酮、17-fl-***、乙烯***和己烯雌酚(diethyl stilbestrol)；助孕劑類，諸如助孕酮、甲地孕酮(megestrol)、美侖孕酮(melengestrol)、氯地孕酮(chlormadinone、羥脫水孕酮(ethisterone)、羥炔諾酮(norethynodrel)、19-去甲孕酮(norprogesterone)、炔諾酮(norethindrone)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)和17-0-羥助孕酮(hydroxy- progesterone)；體液劑類，諸如***素，例如PGEI、PGE2和PGF2；退熱劑類，諸如阿司匹靈、水楊酸鈉和水楊醯胺(salicylamide)；鎮痙劑類，諸如阿托品(atropine)、甲胺太林(methantheline)、罌粟鹼(papaverin)和溴化甲基莨菪鹼(methscopolamine bromide)；抗瘧劑類，諸如4-胺基喹啉、8-胺基喹啉、氯喹(chloroquine)和乙胺嘧啶(pyrimethamine)；抗組織胺類，諸如苯海拉明(diphenhydramine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、曲吡那明(tripelennamine)、奮乃靜(perphenazine)和氯苯那明(chlorphenazine)；強心劑類(cardioactive agent)，諸如二苯並氫氟甲噻秦(dibenzhydroflume thiazide)、氟甲噻秦(flumethiazide)、氯噻秦(chlorothiazide)和胺曲特(aminotrate)；他汀(statin)類，諸如阿托伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)和相關的化合物；止喘藥類，諸如色甘酸(cromolyn)；骨吸收預防劑類，諸如雙膦酸鹽類，包括作為非限制實例的阿侖膦酸(alendronate)、利塞膦酸(risendronate)、唑來膦酸(zolendronate)、帕米膦酸(pamidronate)和伊班膦酸(ibandronate)；鈣調節激素類，諸如降鈣素；營養劑類，諸如天然及合成生物活性胜肽；及蛋白質類，包括生長因子、細胞黏附因子、細胞介素和生物反應調節劑。
在本發明之一些組成物中，活性醫藥成分能夠治療眼疾，例如該組成物包含能夠治療眼疾的物質。此物質亦已知為眼藥。在本發明之一些組成物中，活性醫藥成分不包含除了西羅莫司以外的眼藥，且在一些態樣中，活性醫藥成分不包含眼藥。
活性化合物係以足以使有效量遞輸至宿主人類或動物的量包括在組成物中，以達成所欲效應。併入組成物中的藥物或生物活性成分的量係取決於所欲釋放輪廓、生物效應所需之藥物濃度及藥物的所欲釋放時期而定。
在組成物中的活性化合物濃度亦取決於藥物的吸收、失活及***率以及那些熟習此項技術者已知的其他因素而定。應注意劑量值亦隨著欲減緩之症狀的嚴重性而改變。應進一步瞭解用於任何特別個體之特定的劑量方案應根據個體需求及管理與監督組成物投予之人的專業判斷而隨時調整，且本文所列舉之濃度範圍為範例而已，並不意欲限制所主張之組成物的範圍或實施。組成物可以一個劑量投予或可分成數個較小的劑量以不同的時間間隔投予。
生物活性物質通常係以能夠對需要生物活性物質之患者投予有效量的量及/或濃度存在。量及/或濃度係取決於所使用的生物活性物質且亦可取決於投予位置而定。生物活性物質的量及/或濃度可由一般熟細此項技術者使用本說明書的指導決定。一般而言，以較高的濃度較佳，因為這可容許投予具有較小體積的儲積物。濃度通常不應該太高而使得BAS或其他組份具有高沉澱概率，因為這可能 影響性能(例如生物利用率)及/或具有其他不利的效應。在一些眼內儲積物的例子中，以高濃度/低體積較佳，但是應避免沉澱，因為這可影響視力及/或衝擊BAS(例如西羅莫司)之生物利用率。不限制本發明，生物活性物質通常係以組成物重量為基準計的至少0.05重量%、0.1重量%、0.5重量%、1重量%或2重量%之量存在於本發明組成物中。生物活性物質通常係以組成物重量為基準計的至多20重量%、10重量%、7重量%、5重量%、4重量%或3重量%之量存在於組成物中。在一些例子中，生物活性物質包含以組成物重量為基準計的範圍1重量%至10重量%之量存在的西羅莫司。
本發明組成物可包括一或多種生物活性物質(BAS)、API或活性化合物。當使用二或多種BAS時，則彼等可來自相同的治療類別或不同的治療類別。例如，活性醫藥成分可包含西羅莫司及至少一種另外的治療劑，例如至少一種另外的眼藥。一些可能的BAS組合包括西羅莫司與他克莫司；西羅莫司與環孢素；及西羅莫司與強的松龍。
本發明組成物較佳地包含醫藥上可接受的高黏度液體載劑材料(HVLCM)，較佳為醫藥上可接受用於眼內儲積物。HVLCM為非聚合物、非水溶性且在37℃下具有至少5,000cP(且隨意為至少10,000；15,000；20,000；25,000；或甚至50,000cP)之黏度。HVLCM較佳地在周圍條件或個體的生理條件下不勻稱地結晶。術語非水溶性 係指在周圍條件下(例如室溫或23℃)以少於1重量%之程度溶於水的材料。在本上下文中的術語〝非聚合物〞係指本質上於酯之酸部分中不具有重複單元的酯或混合酯，以及具有在酸部分中的官能單元重複次數很少的酸部分之酯或混合酯(亦即寡聚物)。通常如本文所使用的術語〝非聚合物〞排除在酯的酸部分中具有超過五個相同及相鄰的重複單元或聚合物之材料，但是含有二聚物、三聚物、四聚物或五聚物之材料包括在此術語的範圍內。
HVLCM可包含蔗糖乙酸酯異丁酸酯(〝SAIB〞)，本質上由蔗糖乙酸酯異丁酸酯(〝SAIB〞)所組成，或由蔗糖乙酸酯異丁酸酯(〝SAIB〞)所組成。SAIB為HVLCM的範例。
術語〝SAIB〞係指蔗糖分子，其8個天然羥基分別經-COCH3(乙醯基)或-COCH(CH3)2(異丁醯基)部分酯化。SAIB為市場上可取得的產品，例如以天然蔗糖羥基具有不同的乙醯基及異丁醯基取代圖樣(例如不同比率的乙醯基對異丁醯基部分及/或不同的環位置之乙醯基及異丁醯基部分)之化合物的混合物形式銷售。熟習此項技術者瞭解SAIB通常包含經不同取代之〝同功型(isoform)〞的混合物，其包括名義上較佳地經兩個乙酸及六個異丁酸部分酯化之蔗糖分子。因此，HVLCM可包含SAIB、本質上由SAIB所組成或由SAIB所組成，其中天然蔗糖分子經兩個乙酸及六個異丁酸部分酯化-其結構列舉於美國專利5,747,058中，將其全文併入本文以供參 考。
SAIB為經口無毒的且於食品工中用以穩定乳液。其為非常黏的液體且具有以少量加熱或添加溶劑而有顯著的黏度變化之不尋常特性。其可溶於很多生物相容性溶劑中。當於溶液或乳液中時，SAIB可經由注射或煙霧劑噴霧施予。SAIB與可影響物質的輸速率之纖維素酯及其他聚合物相容。
HVLCM可包含非聚合性聚烷二醇，本質上由非聚合性聚烷二醇所組成，或由非聚合性聚烷二醇所組成。非聚合性聚乙二醇(PEG)為較佳的聚烷二醇。當HVLCM包含PEG時，PEG較佳地具有少於約220或200道耳頓之分子量。亦即較佳地n
Figure 106121825-A0202-12-0057-84
5，其中n為PEG中的乙二醇單元之平均數目。對包含PEG之HVLCM而言，較佳的n值包括n=5、4、3或2。
在其他的實施態樣中，HVLCM可為硬脂酸酯(諸如丙二醇、甘油基、二乙基胺基乙基和乙二醇之硬脂酸酯)、硬脂酸醯胺及其他長鏈脂肪酸醯胺(諸如N,N'-二硬脂醯乙二胺(ethylene distearamide)、硬脂醯胺MEA和DEA、雙硬脂醯乙二胺(ethylene bistearamide)、椰油氧化胺(cocoamine oxide))、長鏈脂肪醇(諸如鯨蠟醇和硬脂醇)、長鏈酯(諸如肉豆蔻酸肉豆蔻酯、芥酸山萮酯(beheny erucate)和磷酸甘油酯)。HVLCM可包含乙醯化蔗糖二硬脂酸酯(Crodesta A-10)。
HVLCM係以達成所欲特性(例如黏度及/或內聚 性)之任何量存在於組成物中。HVLCM較佳地以醫藥組成物總重量為基準計的等於或少於99.5重量%，95重量%，85重量%，60重量%或50重量%之量存在。HVLCM較佳地以醫藥組成物總重量為基準計的等於或大於0.1重量%，0.5重量%，1重量%，10重量%，25重量%或40重量%之量存在於本發明之醫藥組成物中。由該等量或實施例中所揭示之該等量的組合所構成之所有範圍亦較佳，例如0.5重量%至50重量%，25重量%至85重量%，及10重量%至40重量%。在一些例子中，HVLCM包含以組成物重量為基準計的範圍約0.1重量%至60重量%之量存在的SAIB，諸如約0.5重量%至約50重量%，約30重量%至約60重量%，及約0.1重量%至約10重量%(例如約0.5重量%至約5重量%)。
本發明組成物較佳地包含醫藥上可接受的疏水性溶劑，包括那些用於眼內儲積物的醫藥上可接受的溶劑。有用的疏水性溶劑在水中展現少於1重量%，較佳為少於0.5重量%，更佳為少於0.1重量%之溶解度。尤其佳的是在水中具有少於0.05重量%之溶解度的疏水性溶劑。溶解度係在25℃下測量。疏水性溶劑的一些實例包括苯甲酸苯甲酯(BB)、肉豆蔻酸異丙酯(IPM)、棕櫚酸異丙酯、乙醯基檸檬酸三烷酯(例如乙醯基檸檬酸三丁酯(ATBC))和檸檬酸三烷酯(例如檸檬酸三丁酯(TBC))。BB及IPM為市場上可取得的產品。苯甲酸苯甲酯為較佳的疏水性溶劑。
其他適合的疏水性溶劑包括三酸甘油酯(例如辛酸/癸酸三酸甘油酯(Miglyol 810))和棕櫚酸二甲酯，以及脂肪酯和醚，諸如油酸乙酯和癸酸乙酯。
當使用時，檸檬酸三烷酯(TAC)可包含由下式(A)代表的化合物或本質上由下式(A)代表的化合物所組成。在式(A)中，Ra、Rb和Rc代表相同或不同的烷基，各者具有3至5個碳原子。烷基較佳為直鏈或支鏈烷基，且更佳為具有4個碳數目的直鏈或支鏈烷基。一些較佳的檸檬酸三烷酯包括那些具有正丙基、正丁基、正戊基、異丙基、異丁基、二級丁基、三級丁基、異戊基等的檸檬酸三烷酯。以具有三個正丁基之檸檬酸三烷酯(在本文稱為檸檬酸三丁酯或TBC)更佳。
Figure 106121825-A0202-12-0059-1
在式(A)中，Ra、Rb和Rc各自可相同，或可不同。Ra、Rb和Rc較佳為相同。
當使用時，乙醯基檸檬酸三烷酯(ATAC)可包含由下式(B)代表的化合物或本質上由下式(B)代表的化合物所組成，其亦稱為乙醯基檸檬酸三烷酯及三羧酸2-乙醯氧基丙烷-1,2,3-三烷酯。在式(B)中，Ra、Rb和Rc各自代表具有3至5個碳數目的烷基。烷基較佳為直鏈或支鏈烷基，較佳地具有4個碳數目。一些較佳的乙醯基檸檬酸 三烷酯包括那些具有正丙基、正丁基、正戊基、異丙基、異丁基、二級丁基、三級丁基、異戊基等的乙醯基檸檬酸三烷酯。以具有三個正丁基之乙醯基檸檬酸三烷酯(在本文稱為乙醯基檸檬酸三烷酯或ATBC)更佳。
Figure 106121825-A0202-12-0060-2
在式(B)中，Ra、Rb和Rc各自可相同，或可不同。Ra、Rb和Rc較佳為相同。
TAC或ATAC可個別或彼此組合用作為疏水性溶劑。TAC及/或ATAC亦可與一或多種其他的疏水性溶劑組合使用。當組合使用時，可使用任何比率的TAC：ATAC。TAC：ATAC的一些比率(體積：體積)包括0：100、0.1：99.9、5：95、10：90、15：85、30：70、50：50、70：30、85：15、90：10、95：5、99.9：0.1及100：0。以該等比率中任二者所構成之範圍亦較佳。
本發明組成物可包含任何量的疏水性溶劑以賦予組成物適合的特性。當本發明組成物包含疏水性溶劑時，其較佳地包含至少0.1重量%、1重量%、2重量%、10重量%、20重量%、30重量%及40重量%。當本發明組成物包含疏水性溶劑時，其較佳地包含至多99重量%、95重量%、90重量%、80重量%、70重量%、60重量%和50重量%。在一 些例子中，本發明組成物含有以組成物重量為基準計的約80重量%至約95重量%之疏水性溶劑。在一些例子中，疏水性溶劑包含以組成物重量為基準計的範圍約30重量%至約60重量%，或約35重量%至約45重量%之量的苯甲酸苯甲酯。在其他的例子中，疏水性溶劑包含以組成物重量為基準計的範圍約30重量%至約60重量%，或約35重量%至約50重量%之量的ATBC。
本發明組成物較佳地包含醫藥上可接受的親水性溶劑，包括用於眼內儲積物的那些醫藥上可接受的溶劑。當使用親水性溶劑時，其較佳為非聚合物，例如除了聚烷二醇或聚乙二醇以外的非聚合物。當在25℃下測量時，親水性溶劑較佳地在水中具有至少1重量%、2重量%、10重量%、25重量%、50重量%，至多且包括與水的互混性之溶解度。當使用疏水性溶劑時，親水性溶劑在水中展現大於疏水性溶劑之溶解度。一些較佳的親水性溶劑包括乙醇、乳酸乙酯(EL)、二甲基亞碸(DMSO)、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、聚烷二醇、乙酸乙酯、丙二醇、碳酸丙烯酯、甘油和三乙酸甘油酯(TA)。
市場上可取得的親水性溶劑可包括少量的水。當希望減少或消除在本發明之醫藥組成物中的水時，最好可使用無水(或乾燥)親水性溶劑。親水性溶劑可於市場上以無水(或低含水)形式獲得，及/或可使含水的親水性溶劑乾燥。該等相同的考量適用於本發明組成物的其他組份，以及本發明之醫藥組成物。與水形成共沸物的組份(例如 乙醇)較佳地以無水形式使用。無水乙醇包括例如指明為99.5% EtOH、純乙醇(200proof)及/或包含少於0.005%水之產品。
乙醇、乳酸乙酯、二甲基亞碸、N-甲基-2-吡咯啶酮、聚烷二醇和三乙酸甘油酯全部為廣泛於市場上可取得的商業產品。當使用乙醇時，其較佳為不變性乙醇。在一些例子中，乙醇係以組成物重量為基準計的範圍約1重量%至約10重量%之量存在(例如約1重量%至約7重量%，諸如約1重量%至約5重量%)。
當親水性溶劑包括聚烷二醇時，可使用任何分子量(或聚合度)，但是需預警的是為了充當為親水性溶劑，聚烷二醇在周圍溫度(例如23℃)下應為液體。較佳的聚烷二醇為聚乙二醇(PEG)。PEG 300(n為約7)、PEG 400(n為約9)及PEG 600(n為約13)在23℃下為液體，而PEG 800(n為約18)在23℃下為糊狀物。作為親水性溶劑之較佳的PEG包括PEG 600、PEG 400及PEG 300，例如PEG 400。
當使用親水性溶劑時，其通常係以組成物重量的至多70重量%，至多60重量%，至多50重量%，至多40重量%，至多30重量%，至多20重量%，至多15重量%或至多10重量%之量存在。雖然通常沒有下限，但是當使用親水性溶劑時，其通常係以至少0.1重量%，至少1重量%，至少2重量%，至少3重量%，至少4重量%，或至少5重量%之量存在。在一些例子中，親水性溶劑包含以組成物重量為基準 計的範圍約1重量%至約20重量%，或約2重量%至約10重量%之量的乙醇。在一些例子中，親水性溶劑包含以組成物重量為基準計的範圍約30重量%至約60重量%，或約40重量%至約50重量%之量的PEG。在一些例子中，本發明組成物可含有乙醇及PEG二者，例如其中乙醇及PEG之量分別各自落在本文概述之例證量內。
有可能以足夠低分子量(例如n
Figure 106121825-A0202-12-0063-85
5)之PEG充當為HVLCM及親水性溶劑二者，在該例子中，總量可分配於兩個組份之間，或可單獨地歸屬於兩種組份中之一者。
在一些例子中，媒液調製劑包含SAIB、BB及乙醇。在一些其他的例子中，媒液調製劑包含SAIB、BB及乙醇與額外的組份以提供具有更合意的釋放輪廓之調製劑。在一些例子中，調製劑提供自以單一劑量經眼內投予哺乳動物個體(例如人類個體)(或患者)的組成物可重複釋放之西羅莫司。
本發明組成物隨意地包括一或多種聚合物。包括聚合物可賦予組成物有益的特性。例如，聚合物的使用可助於減緩API釋放，有助於得到更持續的釋放率。這可助於延長儲積物的壽命。降低釋放率亦可助於控制藥物暴露，及/或可助於控制暴露至安全且有效的水平，及/或消除或降低過度暴露。
一些較佳的聚合物包括泊洛沙姆、聚烷二醇、聚(乳酸)(乙醇酸)、聚(乳酸)(或聚***酯)、聚己內酯、聚乙交酯、聚己內酯、聚酐、聚胺、聚胺甲酸酯、聚 酯醯胺、聚原酸酯、聚二氧環己酮(polydioxanone)、聚縮醛、聚縮酮、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚氧酯(polyoxyester)、聚原碳酸酯(polyorthocarbonate)、聚磷腈(polyphosphazene)、琥珀酸酯、聚(蘋果酸)、聚(胺基酸)、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙二醇、聚羥基纖維素、甲殼素、聚葡萄胺糖、玻尿酸及其共聚物、三聚物和混合物。以在室溫下為液體或在室溫下可溶於所揭示之組成物中的聚合物較佳。
泊洛沙姆為非離子性三嵌段共聚物，其包含聚氧丙烯(聚(環氧丙烷))的中間疏水鏈與聚氧乙烯(聚(環氧乙烷))的兩個親水鏈。泊洛沙姆係於市場上取得且以各種商業名稱銷售，諸如SYNPERONICS、PLURONICS和KOLLIPHOR。可使用任何適合的等級，以泊洛沙姆P188較佳。
當聚合物包括聚烷二醇時，可使用任何分子量(或聚合度)，但是需預警的是為了充當為本發明中除了HVLCM以外的聚合物，聚烷二醇應具有大於5(亦即n>5)之聚合度。較佳的聚烷二醇為聚乙二醇(PEG)。以PEG 300(n為約7)、PEG 400(n為約9)及PEG 800(n為約18)作為此等聚合物較佳。
有可能以適合的分子量之PEG充當為聚合物(例如n>5)及親水性溶劑(例如n<18)二者，在該例子中，總量可在分配於兩個組份之間，或可單獨地歸屬於兩種組份中之一者。
聚***酯為以乳酸為基礎之聚合物，其可單獨地以乳酸為基礎或可為共聚物，例如以乳酸、乙醇酸及/或己內酯為基礎，其可包括少量的其他共單體，其不實質地影響依照本發明可達成的有利結果。如本文所使用的術語〝乳酸〞包括異構物L-乳酸、D-乳酸、DL-乳酸和***酯，而術語〝乙醇酸〞包括乙交酯。最佳的是下列聚合物中之一或多者：聚***酯聚合物，常稱為PLA；聚(***酯-共-乙交酯)共聚物，常稱為PLGA；及聚(己內酯-共-乳酸)(PCL-co-LA)。聚合物可具有約100：0至約10：90之乳酸/乙醇酸的單體比，諸如100：0至15：85，較佳為約75：25至約30：70，更佳為約60：40至約40：60，且尤其有用的共聚物具有約50：50之乳酸/乙醇酸的單體比。
聚(己內酯-共-乳酸)(PCL-co-LA)聚合物較佳地具有約10：90至約90：10，約50：50；較佳為約35：65至約65：35；且更佳為約25：75至約75：25之己內酯/乳酸的共單體比。在特定的實施態樣中，以乳酸為基礎之聚合物可包含約0%至約90%之己內酯、約0%至約100%之乳酸與約0%至約60%之乙醇酸的摻合物。
其他適合的聚合物包括PEG-PLGA、聚(乙烯醇)及聚(原酸酯)。
聚合物可具有約1,000至約120,000之平均分子量，諸如約5,000至約50,000或約8,000至約30,000，如以凝膠滲透層析術(GPC)所測定。例如，以乳酸為基礎之聚合物較佳地具有約1,000至約120,000，較佳為約5,000至約 50,000，更佳為約8,000至約30,000之平均分子量，如以凝膠滲透層析術(GPC)所測定。如美國專利案號5,242,910所指示，聚合物可依照美國專利案號4,443,340之指導製備。另一選擇地，以乳酸為基礎之聚合物可依照美國專利案號5,310,865所列舉之技術直接自乳酸或乳酸與乙醇酸(具有或不具有另外的共單體)之混合物製備。併入所有該等專利的內容以供參考。適合的以乳酸為基礎之聚合物係於市場上取得。例如，具有8,000、10,000、30,000及100,000之分子量的50：50之乳酸：乙醇酸共聚物係取自Boehringer Ingelheim Chemicals,Inc.(Petersburg,Va.)、Medisorb Technologies International L.P.(Cincinnati,Ohio)及Lactel Absorbable Polymers(以前的Birmingham Polymers,Inc.)，如下文所述。
適合的***酯聚合物之實例包括但不限於聚(D,L-***酯)RESOMER L104、PLA-L104、聚(D,L-***酯-共-乙交酯)50：50 RESOMER RG502、聚(D,L-***酯-共-乙交酯)50：50 RESOMER RG502H、聚(D,L-***酯-共-乙交酯)50：50 RESOMER RG503、聚(D,L-***酯-共-乙交酯)50：50 RESOMER RG506、聚L-***酯MW 2,000(RESOMER L 206、RESOMER L 207、RESOMER L 209、RESOMER L 214)、聚D,L-***酯(RESOMER R 104、RESOMER R 202、RESOMER R 203、RESOMER R 206、RESOMER R 207、RESOMER R 208)、聚L-***酯-共-D,L-***酯90：10(RESOMER LR 209)、聚乙交酯 (RESOMER G 205)、聚D,L-***酯-共-乙交酯50：50(RESOMER RG 504H、RESOMER RG 504、RESOMER RG 505)、聚D-L-***酯-共-乙交酯75：25(RESOMER RG 752、RESOMER RG755、RESOMER RG 756)、聚D,L-***酯-共-乙交酯85：15(RESOMER RG 858)、及聚L-***酯-共-碳酸三亞甲酯70：30(RESOMER LT 706)(Boehringer Ingelheim Chemicals,Inc.,Petersburg,Va.)。
額外的實例包括但不限於DL-***酯/乙交酯100：0(MEDISORB Polymer 100 DL High、MEDISORB Polymer 100 DL Low)；DL-***酯/乙交酯85/15(MEDISORB Polymer 8515 DL High、MEDISORB Polymer 8515 DL Low)；DL-***酯/乙交酯75/25(MEDISORB Polymer 7525 DL High、MEDISORB Polymer 7525 DL Low)；DL-***酯/乙交酯65/35(MEDISORB Polymer 6535 DL High、MEDISORB Polymer 6535 DL Low)；DL-***酯/乙交酯54/46(MEDISORB Polymer 5050 DL High、MEDISORB Polymer 5050 DL Low)；及DL-***酯/乙交酯54/46(MEDISORB Polymer 5050 DL 2A(3)、MEDISORB Polymer 5050 DL 3A(3)、MEDISORB Polymer 5050 DL 4A(3))(Medisorb Technologies International L.P.,Cincinnati,Ohio)；及聚D,L-***酯-共-乙交酯50：50；聚D,L-***酯-共-乙交酯65：35；聚D,L-***酯-共-乙交酯75：25；聚D,L-***酯-共-乙交酯85：15；聚DL- ***酯；聚L-***酯；聚乙交酯；聚ε-己內酯；聚DL-***酯-共-己內酯25：75；及聚DL-***酯-共-己內酯75：25(Birmingham Polymers,Inc.,Birmingham,Ala.)。
聚合物可以醫藥組成物重量的至多40重量%、30重量%、20重量%或10重量%之量存在。當使用聚合物時，其可以醫藥組成物重量的至少0.1重量%、1重量%、2重量%、3重量%、4重量%或5重量%之量存在。
泊洛沙姆(諸如上文所揭示者)具有界面活性劑特性。本發明組成物可隨意地包含一或多種界面活性劑。界面活性劑在具有親水性及疏水性組份二者(例如乙醇及SAIB或疏水性溶劑)的組成物中特別有用。可使用適合用於儲積調製劑(例如眼內儲積調製劑)的任何界面活性劑。以非離子性界面活性劑用於眼內組成物較佳。一些適合的界面活性劑包括例如泊洛沙姆、聚乙氧基化蓖麻油、聚氧乙基化羥基硬脂酸、丙二醇脂肪酯和山梨醇酐脂肪酯。以泊洛沙姆較佳。在一些例子中，泊洛沙姆係以組成物重量為基準計的範圍0.1重量%至約5重量%之量存在。
一些聚乙氧基化蓖麻油包括聚氧乙烯5蓖麻油、聚氧乙烯9蓖麻油、聚氧乙烯15蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油和聚氧乙烯60氫化蓖麻油。一些較佳的聚乙氧基化蓖麻油包括聚氧乙烯35蓖麻油(例如KOLLIPHOR EL)、聚氧乙烯40氫化蓖麻油(例如CREMOPHOR RH40)和聚氧乙烯60氫化蓖麻油(例如CREMOPHOR RH60)，該等係取自BASF Corporation of Midland,Mich。
聚氧乙基化硬脂酸包括聚氧乙烯硬脂酸酯，亦稱為聚乙二醇(macrogol)硬脂酸酯，包含一系列的硬脂酸之聚乙氧基化衍生物。該等通常包括聚乙二醇硬脂酸酯和聚乙二醇二硬脂酸酯。適合用於本發明的一些聚乙氧基化硬脂酸包括聚氧乙烯2硬脂酸酯、聚氧乙烯4硬脂酸酯、聚氧乙烯6硬脂酸酯、聚氧乙烯8硬脂酸酯、聚氧乙烯12硬脂酸酯、聚氧乙烯20硬脂酸酯、聚氧乙烯2硬脂酸酯、聚氧乙烯30硬脂酸酯、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚氧乙烯100硬脂酸酯、聚氧乙烯2硬脂酸酯、聚氧乙烯150硬脂酸酯、聚氧乙烯4二硬脂酸酯、聚氧乙烯8二硬脂酸酯、聚氧乙烯12二硬脂酸酯、聚氧乙烯32二硬脂酸酯和聚氧乙烯150二硬脂酸酯。聚乙二醇硬脂酸酯係於市場上自許多供應商以包括MYRJ(Croda)、HODAG(Calgene)、KESSCO(Stepan Co.)和PROTAMATE(Protameen Chemicals)之商品名稱取得。
其他適合的界面活性劑包括聚山梨酸酯80(Tween 80)、Solutol HS-15、d-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)、聚氧乙烯8硬脂酸酯(PEG 400單硬脂酸酯)和聚氧乙烯40硬脂酸酯(PEG 1750單硬脂酸酯)。
脂肪酸酯為適合的界面活性劑。在該等之中，丙二醇脂肪酸酯及山梨醇酐脂肪酸酯為適合的非離子性界面活性劑，且包括單酯、倍半酯和二酯。山梨醇酐脂肪酸酯可另外包括三酯。該等酯的脂肪酸部分通常為C12-C18。較佳的 脂肪酸部分包括硬脂酸酯、異硬脂酸酯、月桂酸酯、棕櫚酸酯和油酸酯。一些較佳的酯包括山梨醇酐單油酸酯、丙二醇單月桂酸酯和山梨醇酐單月桂酸酯。
羧酸之脂肪酸酯(較佳為C12-C18)亦較佳。該等包括乳酸、蘋果酸、己二酸及棕櫚酸之酯。一些適合的界面活性劑包括Ceraphyl 31(乳酸月桂酯，Ashland Inc.)、Labrafac PG(丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯NF，Gattefosse)及Lauroglycol 90(丙二醇單月桂酸酯(II型)EP/NF；Gattefosse)。
其他適合的界面活性劑包括PEG 300辛酸/癸酸甘油酯(Softigen 767)、PEG 300亞麻油酸甘油酯(Labrafil M-2125CS)、單油酸甘油酯(PECEOL)、丙二醇單月桂酸酯(Lauroglycol FCC)。
當使用界面活性劑時，可使用任何適合的量。本發明之醫藥組成物可包含以組成物重量為基準計的至多50重量%之界面活性劑，至多40重量%之界面活性劑，至多30重量%之界面活性劑，至多20重量%之界面活性劑，至多10重量%之界面活性劑，至多5重量%之界面活性劑，至多4重量%之界面活性劑，至多3重量%之界面活性劑，至多2重量%之界面活性劑，至多1.5重量%之界面活性劑或至多1重量%之界面活性劑。包含界面活性劑的本發明之醫藥組成物通常包含以組成物重量為基準計的至少0.01重量%之界面活性劑，至少0.1重量%之界面活性劑，至少0.2重量%之界面活性劑，至少0.4重量%之界面活性劑，至少0.6 重量%之界面活性劑或至少0.8重量%之界面活性劑。例如，界面活性劑之量可為0.01重量%至5重量%，0.2重量%之3重量%，或0.6重量%至2重量%。
一些該等賦形劑具有多重功能，例如作為疏水性溶劑及/或界面活性劑。當組份具有多重功能時，例如具有界面活性劑特性的巨分子(例如泊洛沙姆、聚乙氧基化蓖麻油等)，該等功能可分配在組份之間，例如界面活性劑及聚合物組份，或可單獨地歸屬於組份中之一者。
本發明組成物隨意地包含至少一種抗氧化劑，較佳為適合用於眼內儲積物之抗氧化劑。當儲積物在投予位置可能易受到氧化時，則抗氧化劑特別佳。例如，玻璃體儲積物可能暴露於光，且因此可能易受到光引發之自由基形成作用，所以可能較佳的是包括能夠中和自由基的抗氧化劑。在此等實施態樣中，至少一種抗氧化劑較佳地包含生育酚、生育三烯酚或其組合。抗氧化劑較佳地可溶於本發明組成物中。其他適合的抗氧化劑可包括下列中之一或多者：麩胱甘肽、類脂酸、尿酸、胡蘿蔔素(例如維生素A和其衍生物及類似物)、褪黑激素、泛醇(ubiquinol)(輔酶Q)、抗壞血酸、硫代硫酸鈉、半胱胺酸、依地酸鈉(sodium edetate)、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、五倍子酸丙酯、單硫代甘油、三級丁基氫醌(TBHQ)和偏二亞硫酸鉀。以生育酚和其衍生物及類似物較佳，其中以維生素E較佳。維生素E包括具有抗氧化劑特性的所有形式之生育 酚，且包括維生素E乙酸酯、α-生育酚和γ-生育酚；且包括D-、L-和DL-形式，諸如DL-α-生育酚。
當使用抗氧化劑時，例如生育酚，其可以賦予組成物在適合的時期內有用的抗氧化劑特性之任何量存在。較佳的時期為產品的儲存壽命，例如至多其失效日期。較佳的時期包括3個月、6個月、12個月或1年、18個月或1.5年、24個月或2年、30個月或2.5年、3年和4年。
當使用抗氧化劑時，其較佳地以組成物重量為基準計的至多50重量%、10重量%、5重量%、1重量%、0.1重量%、或0.01重量%之量存在。較佳的範圍包括該等值及/或在實施例中的值所構成的那些範圍。在一些例子中，維生素E係以組成物重量為基準計的範圍0.1重量%至5重量%之量存在。
當HVLCM(較佳為SAIB)用於眼內儲積調製劑時，其似乎具有許多未預期的有益特性。雖然HVLCM(例如SAIB)調節儲積物的黏度及/或內聚性，但是其存在亦促成延長之玻璃體內釋放輪廓，在此時可維持儲積物密度而使其不漂浮。以包括至少約0.5重量%之HVLCM可特別有利。
在較佳的實施態樣中，當HVLCM與溶劑混合以形成可與API組合以形成醫藥組成物的低黏度液體載劑時，HVLCM可顯著地降低黏度。低黏度醫藥組成物通常比高黏度組成物更容易放入體內，因為，因為例如其容易流進及流出針筒或其他植入裝置。醫藥組成物可具有任何所欲 黏度。頃發現在25℃及1大氣壓下以少於約400cP，且更特別為範圍少於200cP，少於100cP，少於50cP或少於25cP之黏度的醫藥組成物通常有用於活體內應用。雖然沒有更低的目標黏度，但是在25℃及1大氣壓下的黏度通常為至少1cP，至少2cP，至少4cP，至少6cP，至少8cP，至少10cP，或至少15cP。
在包含SAIB及維生素E(VE)之組成物中，可使用提供安全且有效的組成物之任何重量比的SAIB：VE。在本發明的一些態樣中，可選擇SAIB：VE之重量比以控制組成物密度(在使用前、注射時及長期(例如在1、2、4、6或12個月)的密度)。例如，在包含SAIB及VE之眼內儲積物組成物中，SAIB：VE之重量比可為10、7.5、5、3、2、1、0.8、0.6、0.5、0.4、0.3或0.2。該等值之各者可為SAIB：VE之比(例如〝至少1〞或〝少於1〞)的開放或封閉上限或下限。SAIB：VE之重量比的適合範圍(具有開放或封閉端值)包括自等值的任何配對所構成的範圍。例如，SAIB：VE之重量比可為0.5至10，0.5至5，0.5至2或1至3。一種選擇SAIB/VE之比的方式為假設組成物不含有任何其他可剩餘在玻璃體中的賦形劑(例如使得組成物不漂浮在玻璃體中)。
在一些例子中，最好可使醫藥組成物具有低的過氧化物含量，因為過氧化物為已知可能的氧化劑且可造成化學不穩定性。在此等情況中最好可自具有低的過氧化物含量之組份製備醫藥組成物。已知SAIB製造方法可造成過氧 化物產生。當需要或希望包含SAIB的低過氧化物之醫藥組成物時，最好可使用低過氧化物之SAIB。低過氧化物之SAIB揭示於美國專利發表案2012/0330005，將其揭示內容以其全文併入本文以供參考。
當材料遇到光時，該等可以許多不同的方式彼此經物理交互作用。該等交互作用係取決於光本性(其波長、頻率、能量等)及材料本性而定。光波通常係藉由例如吸收、反射及透射/折射的一些組合而與物體交互作用。透明性為容許光不漫射地通過材料之物理特性。半透明性係指容許光漫射地通過材料之特性。不透明性係指不容許光通過材料之特性。光學透明材料容許大部分落在其上的光透射、少量光漫射、反射或吸收。不容許光透射之材料被稱為不透明的。
在本發明之特定態樣中，諸如玻璃體內儲積物，醫藥組成物之光學透明性為有益且較佳的特性。在其他的態樣中，醫藥組成物較佳為半透明的或不透明的。當希望光學透明性時，本發明組成物可不漫射地透射至少約75%之光，約80%之光，約85%之光，約90%之光，約95%之光。本發明組成物可不漫射地透射至多100%之光，99%之光，98%之光，97%之光，或96%之光。不漫射地透射之光的百分比可在特定的頻率下(例如420-440奈米、535-555奈米及/或565-580奈米)測量或在可見光譜上求平均。
發明組成物可經滅菌過濾。
本發明組成物可儲存在各種條件下。例如，本發明組 成物可儲存在約0℃至約30℃之溫度範圍下，諸如約2℃至約25℃，約4℃至約20℃，約5℃至約15℃，或約7℃至約10℃。本發明組成物可儲存在各種容器中，例如玻璃容器。
本發明組成物可用於治療以局部用組成物或液體儲積物可治療的任何症狀。可以西羅莫司治療之眼科症狀包括在美國專利8,367,097中所揭示之症狀，將其全文併入本文以供參考。本發明之儲積調製劑可用作為例如眼疾之藥，例如用於老年性黃斑部退化、糖尿病視網膜病變、早產兒視網膜病變、視網膜靜脈閉塞、視網膜動脈閉塞、多足型脈絡膜血管病變、視網膜血管瘤狀增生、近視性脈絡膜新生血管病變、糖尿病黃斑部水腫、眼腫瘤、放射線視網膜病變、虹膜血管增生、新生血管性青光眼、增生性玻璃體視網膜病變(PVR)、原發性開角型青光眼、繼發性開角型青光眼、正常眼壓性青光眼、分泌過多性青光眼、原發性閉角型青光眼、繼發性閉角型青光眼、高褶虹膜型青光眼、組合機制型青光眼(combined mechanism glaucoma)、發育性青光眼、類固醇誘發性青光眼、剝脫性青光眼、澱粉樣蛋白青光眼、新生血管性青光眼、惡性青光眼、晶狀體之囊膜性青光眼、高褶虹膜症候群、眼內壓過高、眼色素層炎、眼內感染等。本發明之儲積調製劑更佳地可用作為下列疾病之預防劑或治療劑：老年性黃斑部退化、糖尿病視網膜病變、原發性開角型青光眼、正常眼壓性青光眼、原發性閉角型青光眼、高眼壓、眼色素層 炎、眼內感染等。較佳的症狀包括眼色素層炎、乾濕性老年性黃斑部退化(AMD)、糖尿病黃斑部水腫(DME)、糖尿病視網膜病變(DR)和角膜真菌病。
在組成物據稱為一種〝本質上由〞給定之特定組份列示〝所組成之〞組成物時，這可表明組成物係由特定組份所組成或包含特定組份及一或多種非特定組份二者，先決條件為一或多種非特定組份不使組成物不適合於其意欲用途。例如，關於包含適合於治療給定之症狀的給定之活性醫藥成分的此等組成物，可有一或多種非特定組份的存在，先決條件為該非特定組份不使組成物不適合於治療該症狀。通常在〝本質上由〞給定之特定組份列示〝所組成之〞組成物中，除了特定組份以外的任何組份以組成物重量為基準計的總量不超過20重量%，較佳為不超過10重量%，更佳為不超過5重量%，且最佳為不超過2重量%。
當於眼內使用時，本發明組成物可作為玻璃體及/或結膜下儲積物施予。
組成物通常係自已預填充醫藥組成物之標準的皮下針筒、導管或套針注射。常常較佳的是使用最小尺寸的針(亦即最小的直徑)或導管進行注射，以降低在人類或動物的眼內、皮下、肌肉內、血管內(高/低流動)、心肌內、外膜、腫瘤內或腦內部位、創傷位置、緊密的關節空間或體腔注射時對個體的不舒服感。在一些例子中，投予包含玻璃體內注射及/或結膜下注射。可使用適合於注射位置的任何針或導管尺寸。通常以較高的量規尺寸較佳 (例如為了降低疼痛或受傷)。然而，過高的量規可導致複雜化，諸如由於毛細管作用及/或黏度的延長注射時間或增加注射施力。希望能夠通過16號量規及更高，20號量規及更高，22號量規及更高，24號量規及更高，25號量規及更高，26號量規及更高，27號量規及更高，28號量規及更高，或29號量規及更高之針或導管範圍注射醫藥組成物。針或導管通常為34號量規及更小，33號量規及更小，32號量規及更小，31號量規及更小，或30號量規及更小。
當使用針筒時，可使用適合於注射位置的任何針長度。針較佳地足夠長而允許頂端有效到達目標儲積物位置。針較佳地足夠短而使操作者(例如醫師或護士)維持對針筒及/或注射程序的控制。用於眼內儲積物之針可為至少0.5公分，1公分，1.5公分或2公分長度。用於眼內儲積物之針可為至多4公分，3公分或2.5公分長度。
一般熟習此項技術者可使用本說明書作為指南以決定適當的針尺寸(例如量規及/或長度)。
在連續投予本發明之儲積調製劑的例子中，沒有特別的劑量間隔限制，只要間隔足以致力於所欲藥效；然而，以3天一次至5年一次的間隔投予可能較佳，諸如1個月一次至每9個月一次，或每6個月一次至每8個月一次。例如，組成物可以3天一次，5天一次，1週一次，2週一次，1個月一次，2個月一次，3個月一次，4個月一次，5個月一次，6個月一次，7個月一次，8個月一次，9個月一次，1年一次，2年一次，3年一次，4年一次或5年一次之間隔 投予，以該間隔可能較佳，且常以2個月一次，3個月一次，4個月一次，5個月一次，6個月一次或1年一次之間隔投予較佳。另外，可在適當時改變劑量間隔。
實施例
在下文實施例中所列舉之材料係於市場上取自許多來源。在本文揭示一些市場供應商。可自其他的市場供應商取得產品。述及產品可能的市場供應商並不是以任何方式限制本發明。
聚合物(PLGA：經十二烷醇引發，L/G 85/15，MW 13.9KDa)、(PLA：經十二烷醇引發，MW 13.9KDa)及(聚己內酯PCL：經十二烷醇引發，MW 95.3KDa)係於市場上自Durect Corporation以LACTEL品牌取得。SAIB係自Durect Corporation獲得。
溶劑包括苯甲醇(BA)、苯甲酸苯甲酯、丙二醇及脫水且不變性純乙醇(200proof ethanol)，USP級，諸如市場上取自Spectrum Chemicals。N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)係於市場上取自ISP。超級精製PEG 400-LQ-(MH)係於市場上取自CRODA，及二甲基亞碸(DMSO)係於市場上取自Gaylord。蓖麻油係於市場上取自Spectrum Chemicals。KolliSolve®GTA(三乙酸甘油酯)係於市場上取自BASF，及檸檬酸三乙酯(TEC)99%係於市場上取自Sigma Aldrich。高純度乙醯基檸檬酸三丁酯(ATBC)NF，USP級係於市場上取自Mutchler Inc.。
Synperonic PE/F68-FL-CQ(泊洛沙姆188)係於市場上取自CRODA。在市場上取自Sigma-Aldrich的杜貝可(Dulbecco)氏磷酸鹽緩衝之食鹽水(PBS)、玻尿酸(HA)及十二烷基硫酸鈉(SDS)係用於釋放介質製備中。
維生素E(DL-α-生育酚)係於市場上取自BASF。
西羅莫司係於市場上取自Althea through Santen Pharmaceutical Company。
實施例1
參考下文表1和2，西羅莫司的溶解度係在室溫下於溶劑中及苯甲酸苯甲酯與乙醇之混合物中測試。
參考以下表4，將西羅莫司(SRL)溶解在各種溶劑中且在室溫下8天後測試濃度。使樣品避光，但是暴露於周圍濕度。
化學穩定性測試：
將約2毫升西羅莫司調製劑放入在周圍濕度下每個2毫升波紋密封之玻璃小瓶中且儲存在5℃及25℃下，避免暴露於光。以HPLC分析樣品以測定西羅莫司濃度。HPLC儀器及參數係如下：
移動相：
A：20mM甲酸銨，在pH 4.0下
B：乙腈
檢測：λ=276奈米
管柱溫度：50℃
西羅莫司溶液調製劑之製備：
將聚合物以表5中所示之重量比溶解在溶劑/溶劑混合物中且混合，直到均勻為止。將SAIB以表5中所示之重量比添加至聚合物/溶劑溶液中且在50℃下混合，直到形成均勻的溶液為止。將西羅莫司以3重量%至5重量%濃度溶解在各媒液中。
試管內藥物釋放測試：
將西羅莫司調製劑以介於50至100微升注入37℃下平衡的5毫升釋放介質(包括0.1% SDS或0.05% HA之PBS)中。將樣品放在37℃下以30rpm或50rpm旋轉之迴轉式振盪器上。在不同的時間點(例如對一些調製劑以1、4、8、24小時及至多50天)以抽取整個釋放介質進行取樣且以37℃下平衡的新鮮製備之釋放介質更換。注意在取樣期間不要碰到儲積物。以HPLC分析樣品以測定西羅莫司濃度。
實施例1的結果：
西羅莫司在水性介質及溶劑中的溶解度：
添加0.1% SDS增強西羅莫司在PBS中的水性溶解度(表1)。西羅莫司在苯甲酸苯甲酯/乙醇中的溶解度相較於在苯甲酸苯甲酯或乙醇中的溶解度為增加的。如表2中 所見，在苯甲酸苯甲酯/乙醇之比為7時觀察到最高的溶解度。
西羅莫司在釋放測試介質中的化學穩定性及與溶劑的相容性：
表3顯示在用作為藥物釋放測試之釋放介質的含有0.1% SDS之PBS中的穩定性。測試溶劑與西羅莫司之相容性。表4顯示西羅莫司在室溫下儲存於溶劑中之後的回收率。
原型調製劑的評估：
西羅莫司溶液調製劑具有低黏度(可通過27G及30G針注射)。在PBS中的試管內藥物釋放測試中，0.1% SDS顯示藥物釋放在37℃下
Figure 106121825-A0202-12-0083-86
50天(圖1a、1b和1c)及在HA中
Figure 106121825-A0202-12-0083-87
18天，圖2(僅測試組成物C115)。在圖1中，組成物C105b使用媒液V105，但是具有4.5重量%之西羅莫司濃度。
表6的數據指出西羅莫司在25℃及5℃下暴露於周圍濕度最少2個月之調製劑中的穩定性，除了含有NMP之調製劑(C107、C108和C110)以外。在25℃及5℃下儲存對市場上的商品為較佳的條件。關於本發明較佳的組成物，沒必要將西羅莫司調製劑儲存在惰性條件下及/或零度以下的溫度下。
製造在以下表5和6中所列示之媒液及醫藥組成物。
實施例2
西羅莫司溶液調製劑之製備：
將泊洛沙姆188溶解在苯甲酸苯甲酯與乙醇之混合物中(重量比顯示於表8中)且混合，直到均勻為止。添加SAIB(重量比顯示於表8中)且在50℃下混合，直到形成均勻的溶液為止。在溶液冷卻之後，添加三乙酸甘油酯或乙醯基檸檬酸三乙酯(重量比顯示於表8中)且徹底混合。將西羅莫司以3重量%至4.5重量%之重量溶解在各媒液中。
化學穩定性測試：
將約2毫升西羅莫司調製劑放入在周圍濕度下每個2毫升波紋密封之玻璃小瓶中且儲存在5℃及40℃下，避免暴露於光。
實施例2的結果：
試管內測試：
將測試之調製劑組成物列示於表9中。
表10顯示具有及不具有泊洛沙姆之調製劑的化學穩定性數據之比較。
實施例3
黏度測試：
媒液之黏度係使用布氏(Brookfield)DVIII+可程式流變儀測量。測量係使用具有CPE-52主軸的錐板進行。黏度係以布氏TC-602D冷卻浴/可程式控制器維持在25±0.5℃。
化學穩定性測試：
將約2毫升西羅莫司調製劑放入在周圍濕度下每個2毫升波紋密封之玻璃小瓶中且儲存在5℃、25℃及40℃下，避免暴露於光。
調製劑之製備
將1%泊洛沙姆188溶解在苯甲酸苯甲酯與乙醇之混合物中(顯示於表13中)且混合，直到均勻為止。添加SAIB(重量比顯示於表13中)且在50℃下混合，直到形成均勻的溶液為止。在溶液冷卻至室溫之後，添加PEG 400或乙醯基檸檬酸三丁酯(重量比顯示於表13中)且徹底混合。添加維生素E且徹底混合。添加3%濃度之西羅莫司且攪拌，直到全部溶解為止。
在表11中列示之組成物係以黏度、化學穩定性及在水性釋放介質中的西羅莫司釋放(至多24小時)進行評估。該等組成物具有如表12中所示之低黏度。
將西羅莫司調製劑在5℃、25℃及40℃下儲存1和2週之後的化學穩定性列示於表13中。
將西羅莫司調製劑在40℃下儲存2週之後的化學穩定性，以及在37℃下在含有0.1% SDS之PBS中24小時之後累積釋放之西羅莫司%的總結列示於表14及圖3中。
當HVLCM的量增加時，通常使組成物的黏度增加。例如，當SAIB的量自1%增加至49%時，則組成物的黏度自11增加至46cP。HVLCM(例如SAIB)的量對西羅莫司的化學穩定性似乎沒有影響。HVLCM(例如SAIB)的量對藥物(例如西羅莫司)釋放的初始速率似乎僅有些微影響。在ATBC的存在下，SAIB(1至10重量%)對化學穩定 性似乎影響很小或沒有影響。
聚合物(例如泊洛沙姆)似乎降低了藥物(例如西羅莫司)的初始試管內釋放。以1重量%之聚合物(例如泊洛沙姆)似乎不影響組成的黏度。在含有ATBC之調製劑中，在1%泊洛沙姆存在下的1%維生素E對增強化學穩定性似乎影響很小或沒有影響。
在所評估的化學穩定性增強劑之中，生育酚(例如維生素E)似乎是對西羅莫司最有效的化學穩定性增強劑。生育酚在ATBC的存在下(有或沒有泊洛沙姆)似乎增強了西羅莫司的穩定性。維生素E從1重量%增加至10重量%似乎不顯著地進一步增強化學穩定性。
實施例4：活體內PK研究
製備具有表15中所示之組份及量的醫藥組成物。
將雄性日本白兔全身麻醉且隨後將兩隻眼睛以投予鹽酸奧布卡因(oxybuprocaine hydrochloride)(0.5%)眼滴劑而於表面上麻醉。兔子接受20或30微升調製劑的單一雙眼玻璃體內注射。將兔子在投予後1個月、2個月、3個月和6個月安樂死。將摘除之眼睛解剖同時冷凍，且分離玻璃體液及視網膜-脈絡膜。西羅莫司的量係使用液相層析術與串聯式質譜法之組合測定。
在玻璃體液中的西羅莫司之剩餘比顯示於表16中(以4至6隻眼睛為基礎)。在視網膜-脈絡膜中的西羅莫司濃度顯示於表17中(以3至6隻眼睛為基礎)。剩餘量係以平均±SD提供。
圖4和5顯示經6個月時期剩餘在儲積物中的西羅莫司量及在玻璃體液中的西羅莫司濃度之數據。
稱為C401和C407之調製劑係在不同的場合以相同的組份及其比率製得。如表16和17及圖4和5所示，在具有由SAIB、BB及EtOH所組成之媒液的調製劑C401和C407之西羅莫司釋放輪廓有變異性。
實施例5：活體內PK研究
製備具有表18中所示之組份及量的醫藥組成物。
將雄性日本白兔全身麻醉且隨後將兩隻眼睛以投予鹽酸奧布卡因(0.5%)眼滴劑而於表面上麻醉。兔子接受20或30微升調製劑的單一雙眼玻璃體內注射。將兔子在投予後1個月、2個月、3個月和6個月安樂死。將摘除之眼睛解剖同時冷凍，且分離玻璃體液及視網膜-脈絡膜。西羅莫司的量係使用液相層析術與串聯式質譜法之組合測定。
表19顯示在玻璃體內儲積物中的西羅莫司之剩餘比。表20顯示在視網膜/脈絡膜中的西羅莫司濃度。量係以平 均±SD表示(以2至4隻眼睛為基礎)。
圖6和7顯示經6個月時期剩餘在儲積物中的西羅莫司量及在玻璃體液中的西羅莫司濃度之數據。
西羅莫司之血漿濃度係以30天間隔測量。將結果顯示於圖8中。
實施例6：活體內PK研究
所使用的溶劑如下：SAIB和乙醯基檸檬酸三丁酯(諸如在市場上取自Sigma-Aldrich)、苯甲酸苯甲酯和乙醇(99.5)(諸如在市場上取自Nacalai Tesque,Inc.)、維生素E(諸如在市場上取自Riken Vitamin)。
西羅莫司係於市場上取自許多來源，包括Santen Pharmaceutical Company。
西羅莫司溶液調製劑之製備：
將240毫克西羅莫司量測至標準瓶中，且藉由添加4.4毫升預混合之SD/BB/EtOH(10/40/5，v/v/v)、3.6毫升預混合之BB/EtOH(40/5，v/v)或3.68毫升預混合之VitE/BB/EtOH(1/40/5，v/v/v)而溶解。接著分別添加3.6毫升、4.4毫升或4.32毫升乙醯基檸檬酸三丁酯且混合，藉此製備SD/BB/EtOH/ATBC(10/40/5/45，v/v/v/v)、BB/EtOH/ATBC(40/5/55，v/v/v)或VitE/BB/EtOH/ATBC(1/40/5/54，v/v/v/v)之調製劑。亦製備包含EtOH/PEG400/SRL(4/92/4，w/w/w)之組成物。組成物及劑量顯示於表21中。
在玻璃體內注射西羅莫司溶液調製劑之後進行兔子PK研究：
將雄性日本白兔全身麻醉且隨後將兩隻眼睛以投予鹽酸奧布卡因(0.5%)眼滴劑而於表面上麻醉。兔子接受30微升試驗調製劑或20微升在PEG400/EtOH(94/2)中的4%西羅莫司的單一雙眼玻璃體內注射。將兔子在投予後4週和12週安樂死。將摘除之眼睛解剖同時冷凍，且分離玻璃體液及視網膜-脈絡膜。在玻璃體中的西羅莫司量係使用液相層析術與串聯式質譜法之組合測定。
表22顯示在玻璃體內儲積物中的剩餘劑量。
圖9顯示經12週時期剩餘在儲積物中的西羅莫司量之數據。因為儲積物不可以單獨地自玻璃體液移出，所以在本發明中假設剩餘在儲積物中的西羅莫司量等於組合之玻璃體液及儲積物中的西羅莫司量。
實施例7：醫藥組成物
組成物係按表23a和23b製備。賦形劑的量係以重量份表示。醫藥組成物含有3毫克/毫升濃度之西羅莫司。
實施例8
持續釋放性評估試驗：
評估本發明之儲積調製劑在動物中的藥物持續釋放性。
試驗物品之製備：
將240毫克西羅莫司秤重至標準瓶中，隨後藉由添加0.8毫升二甲基亞碸、7.2毫升乙醯基檸檬酸三乙酯而溶解且混合，接著以0.20微米孔徑之過濾器進行滅菌過濾，藉此製備比較用組成物調製劑C801。
將240毫克西羅莫司秤重至標準瓶中，隨後藉由添加事先混合之3.6毫升苯甲酸苯甲酯/乙醇(40：5之體積比)或3.68毫升維生素E/苯甲酸苯甲酯/乙醇(1：40：5之體積比)而溶解，添加4.4毫升或4.32毫升乙醯基檸檬酸三正丁酯酯且混合，接著以0.20微米孔徑之過濾器進行滅菌過濾，藉此製備調製劑C802和C803。
兔子藥物動力學評估：
使用配備有30G針的Hamilton針筒經玻璃體內投予每隻白兔(albino rabbit)眼睛0.03毫升儲積調製劑C801(比較用)、C802和C803。在投予後4週後和12週後，以靜脈內投予之戊巴比托鈉麻醉劑進行安樂死且摘除眼球。將摘除之眼球立即冷凍且將玻璃體收集在含有儲積調製劑的狀態中。在每一收集時間點的玻璃體中之西羅莫司濃度係使用LC-MS/MS測量，且評估在投予後的藥物殘留量。
試驗結果及考量：
試驗結果顯示於表24中。
如表24中所示，在投予比較用調製劑C801之後4週僅剩餘10.0%之所投予的西羅莫司量；反之，剩餘71.1%之所投予的調製劑C802量及83.7%之所投予的調製劑C803量。
根據上述結果，確認以本發明之儲積調製劑改進持續釋放性。
實施例9：醫藥組成物及活體內PK研究
組成物係按表25製備。賦形劑的量係以重量份表示。醫藥組成物含有30毫克/克之西羅莫司濃度。
在玻璃體內注射西羅莫司溶液調製劑之後的兔子PK研究：
將雄性日本白兔全身麻醉且隨後將兩隻眼睛以投予鹽酸奧布卡因(0.5%)眼滴劑而於表面上麻醉。兔子接受30微升試驗調製劑的單一雙眼玻璃體內注射。將兔子在投予後4週和12週安樂死。將摘除之眼睛解剖同時冷凍，且分離玻璃體液。在玻璃體中的西羅莫司量係使用液相層析術與串聯式質譜法之組合測定。
表26顯示在玻璃體內儲積物中的剩餘劑量。圖10顯示經6個月時期涉及調製劑C901至C905剩餘在儲積物中的西羅莫司量之數據。如上文註記，在本發明中假設剩餘在儲積物中的西羅莫司量等於在組合之玻璃體液及儲積物中的西羅莫司量。
表27和圖11顯示經6個月時期涉及調製劑C901至C905之視網膜-脈絡膜中的西羅莫司濃度之數據。
調製劑C901至C905之西羅莫司的血液濃度係以30天間隔測量。結果顯示於圖12中。
實施例10：醫藥組成物及活體內PK研究
組成物係按表28製備。賦形劑的量係以重量份表示。醫藥組成物含有30毫克/克之西羅莫司濃度。
在玻璃體內注射西羅莫司溶液調製劑之後的兔子PK研究：
將雄性日本白兔全身麻醉且隨後將兩隻眼睛以投予鹽酸奧布卡因(0.5%)眼滴劑而於表面上麻醉。兔子接受30微升試驗調製劑的單一雙眼玻璃體內注射。將兔子在投予後4週和12週安樂死。將摘除之眼睛解剖同時冷凍，且分離玻璃體液。在玻璃體中的西羅莫司量係使用液相層析術與串聯式質譜法之組合測定。
表29顯示在玻璃體內儲積物中的剩餘劑量。圖13顯示經6個月時期涉及調製劑C906至C909剩餘在儲積物中的西羅莫司量之數據。如上文註記，在本發明中假設剩餘在儲積物中的西羅莫司量等於在組合之玻璃體液及儲積物中的西羅莫司量。
表30和圖14顯示經6個月時期涉及調製劑C906至C909之視網膜-脈絡膜中的西羅莫司濃度之數據。
調製劑C906至C909之西羅莫司的血液濃度係以30天間隔測量。結果顯示於圖15中。
實施例11：醫藥組成物及活體內PK研究
組成物係按表31製備。賦形劑的量係以重量份表示。醫藥組成物含有30毫克/克之西羅莫司濃度。
在玻璃體內注射西羅莫司溶液調製劑之後的兔子PK研究：
將雄性日本白兔全身麻醉且隨後將兩隻眼睛以投予鹽酸奧布卡因(0.5%)眼滴劑而於表面上麻醉。兔子接受30微升試驗調製劑的單一雙眼玻璃體內注射。將兔子在投予後4週和12週安樂死。將摘除之眼睛解剖同時冷凍，且分離玻璃體液。在玻璃體中的西羅莫司量係使用液相層析術與串聯式質譜法之組合測定。
表32及圖16顯示經6個月時期涉及調製劑C907至C909、C914和C915剩餘在玻璃體液中的西羅莫司量之數據。
表33和圖17顯示經6個月時期涉及調製劑C907至C909、C914和C915之視網膜-脈絡膜中的西羅莫司濃度之數據。
調製劑C907至C909、C914和C915之西羅莫司的血液濃度係以30天間隔測量。結果顯示於圖18中。
實施例12：醫藥組成物及活體內PK研究
組成物係按表34製備。賦形劑的量係以重量份表示。醫藥組成物含有30毫克/克之西羅莫司濃度。
在玻璃體內注射西羅莫司溶液調製劑之後的兔子PK研究：
將雄性日本白兔全身麻醉且隨後將兩隻眼睛以投予鹽酸奧布卡因(0.5%)眼滴劑而於表面上麻醉。兔子接受30微升試驗調製劑的單一雙眼玻璃體內注射。將兔子在投予後4週和12週安樂死。將摘除之眼睛解剖同時冷凍，且分離玻璃體液。在玻璃體中的西羅莫司量係使用液相層析術與串聯式質譜法之組合測定。
表35及圖19顯示經3個月時期涉及調製劑C914剩餘在玻璃體液中的西羅莫司量之數據。
表36和圖20顯示經3個月時期涉及調製劑C914之視網膜-脈絡膜中的西羅莫司濃度之數據。
調製劑C914之西羅莫司的血液濃度係以30天間隔測量。結果顯示於圖21中。
實施例13
將組成物列示於表37中。賦形劑的量係以重量份表示。醫藥組成物含有介於10至35毫克/克之間的西羅莫司濃度。
試驗物品之製備：
將苯甲酸苯甲酯、乙醇及乙醯基檸檬酸三正丁酯秤重至瓶中且徹底混合。添加維生素E且混合。添加表37中列示之濃度的西羅莫司，攪拌溶液，直到全部溶解為止。將所得溶液使用0.20微米孔徑之滅菌過濾器進行滅菌過濾。
在玻璃體內注射西羅莫司溶液調製劑之後的兔子PK研究：
將雄性日本白兔全身麻醉且隨後將兩隻眼睛以投予鹽酸奧布卡因(0.4%)眼滴劑而於表面上麻醉。兔子接受30微升或50微升試驗調製劑的單一雙眼玻璃體內注射。經由耳動脈收集血液。將兔子在投予後4週安樂死。將摘除之眼睛解剖同時冷凍，且分離玻璃體液及視網膜-脈絡膜。在玻璃體液、視網膜-脈絡膜及全血中的西羅莫司量係使用液相層析術與串聯式質譜法之組合測定。
表38顯示經1個月時期涉及調製劑C1001至C1006剩餘在玻璃體液中的西羅莫司量之數據。
表39顯示經1個月時期涉及調製劑C1001至C1006之視網膜-脈絡膜中的西羅莫司濃度之數據。
測量調製劑C1001至C1006之西羅莫司的血液濃度。結果顯示於表40中。
實施例14：醫藥組成物
組成物係按表41製備。賦形劑的量係以重量份表示。醫藥組成物含有30毫克/克之西羅莫司濃度。
實施例15：SAIB/維生素E混合物
SAIB/維生素E混合物之製備：
將SAIB溶解在維生素E(以表42顯示之重量比)中且將混合物混合，直到均勻為止。
密度測試：
將約2毫升混合物注入密度計中於25℃下測量混合物的密度。
如表42中所示，密度係取決於SAIB：維生素E之重量比而增加。另外，SAIB：維生素E之重量比及在25℃下的密度係呈線性相關，如圖22中所示。根據線性近似公式
密度(在25℃下)=0.0016×(SAIB：維生素E之重量比)+0.9445，
當密度為1時，SAIB：維生素E之重量比為約34.7%。因此，當SAIB：維生素E之重量比低於約34.7%時，則混合物可漂浮在水中。
玻璃體液具有比水略高的密度(約1.0053克/毫升)且通常在體溫(37℃)下而不是25℃。將包括SAIB及維生素E的本發明之儲積調製劑注入玻璃體液中且釋放API及其他賦形劑。在釋放時間結束時，儲積物主要由SAIB、維生素E及API所組成，因為已釋放幾乎所有的其他賦形劑。若在儲積調製劑中的SAIB：維生素E之重量比低於約38%時，則儲積物可漂浮在玻璃體液中，引起患者的不舒服感。
實施例16：丙酮氟新龍(Fluocinolone Acetonide)調製劑
在表43中所列示之組成物係藉由添加3% w/w氟辛龍至媒液中而製備。所得調製劑為具有一些過量固體的溶液。在表43中的賦形劑量係以重量份表示。
氟辛龍調製劑的試管內釋放測試：
將50微升調製劑使用具有23G針的1毫升EXEL針筒注入5毫升釋放介質(在37℃下平衡的含有0.2% SDS之PBS)中。將樣品放在37℃下以50rpm旋轉之迴轉式振盪器上。在各時間點汲取4.5毫升介質且以新鮮4.5毫升介質更換。注意在取樣期間不要碰到儲積藥物。以HPLC分析樣品以測定氟辛龍濃度。製備一式三份的樣品。氟辛龍調製劑之釋放輪廓展示於圖23中。
實施例17：曲安西龍調製劑
在表44中所列示之組成物係藉由添加3% w/w曲安西龍至媒液中而製備。所得調製劑為具有一些過量固體的溶液。在表44中的賦形劑量係以重量份表示。
曲安西龍調製劑的試管內釋放測試：
將50微升調製劑使用具有23G針的1毫升EXEL針筒注入5毫升釋放介質(在37℃下平衡的含有0.2% SDS之PBS)中。將樣品放在37℃下以50rpm旋轉之迴轉式振盪器上。在各時間點汲取4.5毫升介質且以新鮮4.5毫升介質更換。注意在取樣期間不要碰到儲積藥物。以HPLC分析樣品以測定曲安西龍濃度。製備一式三份的樣品。曲安西龍調製劑之釋放輪廓展示於圖24中。
實施例18：布洛芬調製劑
在表45中所列示之組成物係藉由添加3% w/w布洛芬至媒液中而製備。所得調製劑為澄清溶液。在表45中的賦形劑量係以重量份表示。
布洛芬調製劑的試管內釋放測試：
將50微升調製劑使用具有23G針的1毫升EXEL針筒注入5毫升釋放介質(在37℃下平衡的含有0.2% SDS之PBS)中。將樣品放在37℃下以50rpm旋轉之迴轉式振盪器上。在各時間點汲取4.5毫升介質且以新鮮4.5毫升介質更換。注意在取樣期間不要碰到儲積藥物。以HPLC分析樣品以測定布洛芬濃度。製備一式三份的樣品。布洛芬調製劑之釋放輪廓展示於圖25中。
在前述實施例中所揭示及在本發明整篇中所指導之所有組成物(藥物及媒液)可於臨床前及/或臨床研究中使用，包括試管內研究、動物研究及/或臨床研究，該等研究中任一者可針對例如特性(例如藥物釋放速率)、藥物動力學、藥物藥效學、毒物學、安全性及/或功效。組成物可在治療上於人類(臨床用途)或動物(獸醫用途)、需要此等治療法的人類或動物中使用。

Claims (22)

  1. 一種醫藥組成物，其包含：活性醫藥成分；高黏度液體載劑材料(HVLCM)；第一疏水性溶劑；及親水性溶劑；其中：該活性醫藥成分係以該醫藥組成物重量為基準計的範圍約1重量%至約10重量%之量存在；該活性醫藥成分包含西羅莫司；該HVLCM係以該醫藥組成物重量為基準計的範圍約0.1重量%至約10重量%之量存在；該HVLCM包含SAIB；該第一疏水性溶劑係以該醫藥組成物重量為基準計的範圍約30重量%至約60重量%之量存在；該第一疏水性溶劑包含苯甲酸苯甲酯；該親水性溶劑包含至少乙醇和PEG；該乙醇係以該醫藥組成物重量為基準計的範圍約1重量%至約10重量%之量存在；該PEG係以該醫藥組成物重量為基準計的範圍約30重量%至約60重量%之量存在；該醫藥組成物另外包含維生素E；且該維生素E係以該醫藥組成物重量為基準計的範圍約 0.01重量%至約5重量%之量存在。
  2. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含以該醫藥組成物重量為基準計的約1重量%至約5重量%之該活性醫藥成分。
  3. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該第一疏水性溶劑係以該醫藥組成物重量為基準計的範圍約35重量%至約45重量%之量存在。
  4. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該PEG係以該醫藥組成物重量為基準計的範圍約35重量%至約50重量%之量存在。
  5. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該PEG係以該醫藥組成物重量為基準計的範圍約40重量%至約50重量%之量存在。
  6. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該維生素E係以該醫藥組成物重量為基準計的範圍約0.1重量%至約5重量%之量存在。
  7. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該維生素E係以該醫藥組成物重量為基準計的範圍約0.5重量%至 約2重量%之量存在。
  8. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物具有範圍約0.5至約10的SAIB：維生素E之重量比。
  9. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中：該活性醫藥成分包含以該醫藥組成物重量為基準計的範圍約1重量%至約5重量%之量的西羅莫司；該HVLCM包含以該醫藥組成物重量為基準計的範圍約0.1重量%至約10重量%之量的蔗糖乙酸酯異丁酸酯(SAIB)；該第一疏水性溶劑包含以該醫藥組成物重量為基準計的範圍約30重量%至約45重量%之量的苯甲酸苯甲酯；該親水性溶劑包含(i)以該醫藥組成物重量為基準計的範圍約1重量%至約10重量%之量的乙醇；及(ii)以該醫藥組成物重量為基準計的範圍約40重量%至約50重量%之量的PEG；且該醫藥組成物另外包含以該醫藥組成物重量為基準計的範圍約0.1重量%至約2重量%之量的維生素E。
  10. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，該醫藥組成物本質上係由下列所組成：以該醫藥組成物重量為基準計的範圍約1重量%至約5重量%之量的西羅莫司； 以該醫藥組成物重量為基準計的範圍約0.1重量%至約10重量%之量的SAIB；以該醫藥組成物重量為基準計的範圍約30重量%至約45重量%之量的苯甲酸苯甲酯；以該醫藥組成物重量為基準計的範圍約1重量%至約10重量%之量的乙醇；以該醫藥組成物重量為基準計的範圍約40重量%至約50重量%之量的PEG400；及以該醫藥組成物重量為基準計的範圍約0.1重量%至約2重量%之量的維生素E。
  11. 一種醫藥組成物，其包含：活性醫藥成分；高黏度液體載劑材料(HVLCM)；第一疏水性溶劑；及親水性溶劑；其中：該活性醫藥成分包含以該醫藥組成物重量為基準計的範圍約1重量%至約5重量%之量的西羅莫司；該HVLCM包含以該醫藥組成物重量為基準計的範圍約0.1重量%至約10重量%之量的蔗糖乙酸酯異丁酸酯(SAIB)；該第一疏水性溶劑包含以該醫藥組成物重量為基準計的範圍約80重量%至約95重量%之量的苯甲酸苯甲酯； 該親水性溶劑包含以該醫藥組成物重量為基準計的範圍約1重量%至約10重量%之量的乙醇；且該醫藥組成物另外包含以該醫藥組成物重量為基準計的範圍約0.01重量%至約2重量%之量的維生素E。
  12. 根據申請專利範圍第11項之醫藥組成物，該醫藥組成物本質上係由下列所組成：以該醫藥組成物重量為基準計的範圍約1重量%至約5重量%之量的西羅莫司；以該醫藥組成物重量為基準計的範圍約0.1重量%至約10重量%之量的SAIB；以該醫藥組成物重量為基準計的範圍約80重量%至約95重量%之量的苯甲酸苯甲酯；以該醫藥組成物重量為基準計的範圍約1重量%至約10重量%之量的乙醇；及以該醫藥組成物重量為基準計的範圍約0.1重量%至約2重量%之量的維生素E。
  13. 根據申請專利範圍第11或12項之醫藥組成物，其中SAIB對維生素E之重量比超過約0.5。
  14. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物為醫藥上可接受的。
  15. 根據申請專利範圍第14項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物經調製用於注射。
  16. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其包含以該醫藥組成物重量為基準計的約3重量%之量的西羅莫司；以該醫藥組成物重量為基準計的約1重量%之量的SAIB；以該醫藥組成物重量為基準計的約43.7重量%之量的苯甲酸苯甲酯；以該醫藥組成物重量為基準計的約4.8重量%之量的乙醇；以該醫藥組成物重量為基準計的約46.5重量%之量存在的PEG400；及以該醫藥組成物重量為基準計的約1重量%之量的維生素E。
  17. 一種根據申請專利範圍第1至16項中任一項之醫藥組成物於製備用於治療個體眼疾的藥劑之用途。
  18. 根據申請專利範圍第17項之用途，其中該眼疾包含眼色素層炎、糖尿病黃斑部水腫或濕式老年性黃斑部退化。
  19. 根據申請專利範圍第17項之用途，其中該藥劑係經注 射投予。
  20. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之醫藥組成物，其係作為藥劑。
  21. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之醫藥組成物，其係用於治療眼疾。
  22. 根據申請專利範圍第21項之醫藥組成物，其中該眼疾包含眼色素層炎、糖尿病黃斑部水腫或濕式老年性黃斑部退化。
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