TW201334791A - 輻射滅菌之可生物降解之藥物遞送組合物 - Google Patents

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Su Il Yum
Felix Theeuwes
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Abstract

本發明係關於一種製備組合物之方法，該方法係藉由將媒劑(例如，單相媒劑)與包含有益劑之不溶性組分組合，及利用電離輻射對該組合物進行滅菌，其中該有益劑在電離輻射滅菌後係輻射穩定的。提供相關組合物及方法。

Description

輻射滅菌之可生物降解之藥物遞送組合物
本申請案主張2011年11月23日申請的美國臨時專利申請案61/563,469的權利，該申請案之全文係以引用的方式併入文中。
本申請案明確地將美國申請案13/304,174的全部揭示內容以引用的方式併入文中，該美國申請案13/304,174名為「Biodegradable Drug Delivery Composition」，代理人案號DURE-076，於2011年11月23日申請，其藉由上述美國臨時專利申請案61/563,469以引用的方式併入。
針對有益劑的遞送所設計的多種組合物可購得，其等使用聚合物、溶劑及其他組分之多種組合。但是，此等組合物中多數不適合利用電離輻射(例如，γ輻射、電子束輻射或x-射線輻射)滅菌，此為醫藥製造的重要考慮點。當電離輻射不適合時，在無菌條件下處理組合物花費高且往往失敗。除以上無菌考慮點外，適合與窄計量注射針或無針注射器一起使用的具有良好通針性及可注射性的組合物係重要考慮點，以例如緩解注射時的疼痛。本發明解決此等問題並提供相關優點。
本發明係關於一種製備組合物之方法，該方法藉由將 媒劑(例如，單相媒劑)與包含有益劑之不溶性組分組合，並在使用前，採用電離輻射對該組合物進行滅菌而達成，其中該有益劑在電離輻射滅菌後係輻射穩定的。提供相關組合物及方法。
本發明之特定非限制性態樣提供於下：
1.一種組合物，其包含：單相媒劑，其包含：生物可降解聚合物，其量為該媒劑之約5重量%至約40重量%，及疏水性溶劑，其量為該媒劑之約95重量%至約60重量%，及該不溶性有益劑錯合物在該媒劑中包含有益劑，其中該組合物已藉由電離輻射進行輻射，且其中該有益劑係以約90%或更高的純度存在。
2.如1之組合物，其中該電離輻射係選自γ輻射、電子束輻射或x-射線輻射。
3.如上述任一項之組合物，其中該有益劑當在25℃下儲存一個月後維持約90%或更高的純度。
4.如上述任一項之組合物，其中該電離輻射包括約10 kGy至約25 kGy之劑量。
5.如上述任一項之組合物，其中該不溶性有益劑錯合物包含作為有益劑之肽或蛋白質。
6.如上述任一項之組合物，其中該電離輻射為γ輻射。
7.如上述任一項之組合物，其中該組合物在25℃下具有小於1,200厘泊之零剪切黏度且並非乳液、凝膠或凝膠形成。
8.如上述任一項之組合物，其中該組合物在25℃下具有小於1,000厘泊之零剪切黏度。
9.如上述任一項之組合物，其中該組合物在25℃下具有小於500厘泊之零剪切黏度。
10.如上述任一項之組合物，其中該組合物在25℃下具有小於100厘泊之零剪切黏度。
11.如上述任一項之組合物，其中該組合物在25℃下具有小於1200厘泊及大於10厘泊之零剪切黏度。
12.如上述任一項之組合物，其中該不溶性有益劑錯合物包含魚精蛋白。
13.如上述任一項之組合物，其進一步包含抗氧化劑。
14.如13之組合物，其中該抗氧化劑係以相對於有益劑量的約1重量%至約45重量%之量存在。
15.如上述任一項之組合物，其進一步包含甲硫胺酸。
16.如15之組合物，其中該甲硫胺酸係以相對於有益劑量的約0.1重量%至約45重量%之量存在。
17.如16之組合物，其中該甲硫胺酸係以有益劑的約1重量%至約45重量%之量存在。
18.如上述任一項之組合物，其中該不溶性有益劑錯 合物包含分子量大於5 kD之有益劑。
19.如上述任一項之組合物，其中該不溶性有益劑錯合物包含分子量大於10 kD之有益劑。
20.如上述任一項之組合物，其中該不溶性有益劑錯合物包含分子量大於10 kD且小於1000 kD之有益劑。
21.如上述任一項之組合物，其中該不溶性有益劑錯合物包含該有益劑的二價金屬鹽。
22.如21之組合物，其中該二價金屬係選自Zn2+、Mg2+及Ca2+。
23.如22之組合物，其中該二價金屬為Zn2+。
24.如上述任一項之組合物，其中該不溶性有益劑錯合物包含呈顆粒形式之有益劑及魚精蛋白，其中該等顆粒進一步包含增積劑及表面活性劑。
25.如上述任一項之組合物，其中該不溶性有益劑錯合物包含以約1：0.5至2.0：0.3至0.5之莫耳比之有益劑、Zn2+及魚精蛋白。
26.如1至24中任一項之組合物，其中該不溶性有益劑錯合物包含有益劑及魚精蛋白，其中該有益劑與魚精蛋白之莫耳比為約1：0.1至0.5。
27.如上述任一項之組合物，其中該不溶性有益劑錯合物係以平均尺寸為約1 μm至約400 μm之顆粒形式分散於該媒劑中。
28.如上述任一項之組合物，其中該不溶性有益劑錯合物係以平均尺寸為約1 μm至約100 μm之顆粒形式分散 於該媒劑中。
29.如27及28中任一項之組合物，其中該等顆粒包含冷凍乾燥之顆粒。
30.如1至26中任一項之組合物，其中該不溶性有益劑錯合物係以平均尺寸為約1 μm至約10 μm之顆粒形式分散於該媒劑中。
31.如30之組合物，其中該等顆粒包含噴霧乾燥之顆粒。
32.如上述任一項之組合物，其中當在25℃下，將0.8 mL該組合物置於配備有0.5英寸長21量規之針頭的1 mL注射器內及施加10 lb力，在不超過10秒內，至少0.5 mL該組合物從該注射器排出，其中該組合物並非乳液。
33.一種製備組合物之方法，其包括：將生物可降解聚合物及疏水溶劑組合以形成該組合物之單相媒劑，其中該生物可降解聚合物係以該媒劑之約5重量%至約40重量%之量包含於內，及該疏水溶劑係以該媒劑之約95重量%至約60重量%之量包含於內；將包含有益劑之不溶性有益劑分散於該媒劑中以形成該組合物；及利用電離輻射對組合物進行輻射，其中輻射後，在25℃下儲存24小時後，該有益劑維持約90%或更高的純度。
34.如33之方法，其中該電離輻射係選自γ輻射、電子束輻射或x-射線輻射。
35.如33至34中任一項之方法，其中該有益劑在25℃下儲存一個月後，維持約90%或更高之純度。
36.如33至35中任一項之方法，其中該輻射包括將該組合物暴露於在約10 kGy至約25 kGy劑量下之電離輻射。
37.如33至36中任一項之方法，其中該不溶性有益劑錯合物包含作為該有益劑之肽或蛋白質。
38.如33至37中任一項之方法，其中該有益劑在暴露於約15 kGy劑量之電離輻射後，在25℃下儲存24小時後，維持約95%或更高的純度。
39.如33至38中任一項之方法，其中該電離輻射為γ輻射。
40.如33至39中任一項之方法，其中該有益劑在暴露於約25 kGy劑量之電離輻射後，在25℃下儲存24小時後，維持約95%或更高的純度。
41.如40之方法，其中該電離輻射為γ輻射。
42.如40或41之方法，其中該有益劑在25℃下儲存一個月後，維持約95%或更高的純度。
43.如33至42中任一項之方法，其中該輻射係在約2℃至8℃下進行。
44.如33至42中任一項之方法，其中該輻射係在0℃至30℃下進行。
45.如33至44中任一項之方法，其中該組合物在25℃下具有小於1,200厘泊之零剪切黏度且並非乳液、凝膠或凝膠形成。
46.如33至45中任一項之方法，其中該組合物在25℃下具有小於1,000厘泊之零剪切黏度。
47.如33至46中任一項之方法，其中該組合物在25℃下具有小於500厘泊之零剪切黏度。
48.如33至47中任一項之方法，其中該組合物在25℃下具有小於100厘泊之零剪切黏度。
49.如33至48中任一項之方法，其中該組合物在25℃下具有小於1200厘泊並大於10厘泊之零剪切黏度。
50.如33至49中任一項之方法，其中該不溶性有益劑錯合物包含魚精蛋白。
51.如33至50中任一項之方法，其進一步包含在對該組合物進行輻射之前，將抗氧化劑加入該組合物中。
52.如51之方法，其中該抗氧化劑係以相對於有益劑量之約1重量%至約45重量%之量添加。
53.如33至50中任一項之方法，其進一步包含在對該組合物進行輻射之前，將甲硫胺酸加入該組合物中。
54.如53之方法，其中該甲硫胺酸係以相對於有益劑量之約0.1重量%至約45重量%之量添加。
55.如53至54中任一項之方法，其中該甲硫胺酸係以該有益劑之約1重量%至約45重量%之量添加。
56.如33至55中任一項之方法，其中該不溶性有益 劑錯合物包含分子量大於5 kD之有益劑。
57.如33至56中任一項之方法，其中該不溶性有益劑錯合物包含分子量大於10 kD之有益劑。
58.如33至57中任一項之方法，其中該不溶性有益劑錯合物包含分子量大於10 kD並小於1000 kD之有益劑。
59.如33至58中任一項之方法，其中該不溶性有益劑錯合物包含該有益劑之二價金屬鹽。
60.如59之方法，其中該二價金屬係選自Zn2+、Mg2+及Ca2+。
61.如59之方法，其中該二價金屬為Zn2+。
62.如33至61中任一項之方法，其進一步包括藉由將該有益劑與魚精蛋白組合形成該不溶性有益劑錯合物，其中該方法進一步包括在輻射該組合物之前，將該不溶性有益劑錯合物與增積劑及表面活性劑組合以形成顆粒。
63.如33至62中任一項之方法，包含藉由以約1：0.5至2.0：0.3至0.5之莫耳比組合有益劑、Zn2+及魚精蛋白來形成該不溶性有益劑錯合物。
64.如33至62中任一項之方法，其進一步包含藉由組合有益劑及魚精蛋白形成該不溶性有益劑錯合物，其中該有益劑與魚精蛋白之莫耳比為約1：0.1至0.5。
65.如33至64中任一項之方法，包含將該不溶性有益劑錯合物以平均尺寸為約1 μm至約400 μm的顆粒形式分散於該媒劑中。
66.如33至65中任一項之方法，其包含將該不溶性有益劑錯合物以平均尺寸為約1 μm至約100 μm的顆粒形式分散於該媒劑中。
67.如65至66中任一項之方法，其包含藉由冷凍乾燥形成該等顆粒。
68.如33至65中任一項之方法，其中將該不溶性有益劑錯合物以平均尺寸為約1 μm至約10 μm的顆粒形式分散於該媒劑中。
69.如68之方法，其包含藉由噴霧乾燥形成該等顆粒。
70.如33至69中任一項之方法，其中當在25℃下，將0.8 mL該組合物置於配備有0.5英寸長21量規之針頭的1 mL注射器及施加10 lb力後，在不超過10秒內，至少0.5 mL該組合物從注射器排出，其中該組合物並非乳液。
71.如70之方法，其中該組合物在不超過5秒內從注射器排出。
72.如33至71中任一項之方法，其包括在分散之前，研磨並篩分該不溶性有益劑錯合物。
73.如33至72中任一項之方法，其中在分散之前進行該輻射。
74.如33至72中任一項之方法，其中在分散之後進行該輻射。
75.一種將有益劑投與給受試者之方法，其包含： 經由注射將經輻射之無菌組合物投與給該受試者，該組合物包含媒劑，其包含：生物可降解聚合物，其以該媒劑之約5重量%至約40重量%之量存在，及疏水性溶劑，其以該媒劑之約95重量%至約60重量%之量存在；及不溶性有益劑錯合物，其分散於該媒劑中，其中該組合物在25℃下具有小於1,200厘泊之零剪切黏度且並非乳液，及其中該有益劑具有至少90%或更高之純度。
76.如75之方法，其中該組合物在25℃下具有小於1,000厘泊之零剪切黏度。
77.如76之方法，其中該組合物在25℃下具有小於500厘泊之零剪切黏度。
78.如77之方法，其中該組合物在25℃下具有小於100厘泊之零剪切黏度。
79.如75之方法，其中該組合物在25℃下具有小於1200厘泊並大於10厘泊之零剪切黏度。
80.如75至79中任一項之方法，其中該不溶性有益劑錯合物包含魚精蛋白。
81.如75至80中任一項之方法，其中該組合物進一步包含抗氧化劑。
82.如81之方法，其中該抗氧化劑係以相對於有益劑 量之約1重量%至約45重量%之量存在。
83.如75至80中任一項之方法，其中該組合物進一步包含甲硫胺酸。
84.如83之方法，其中該甲硫胺酸係以該有益劑之約0.1重量%至約45重量%之量存在。
85.如84之方法，其中該甲硫胺酸係以該有益劑之約1重量%至約45重量%之量存在。
86.如75至85中任一項之方法，其中該不溶性有益劑錯合物包含分子量大於5 kD之有益劑。
87.如75至86中任一項之方法，其中該不溶性有益劑錯合物包含分子量大於10 kD之有益劑。
88.如75至87中任一項之方法，其中該不溶性有益劑錯合物包含該有益劑之二價金屬鹽。
89.如88之方法，其中該二價金屬係選自Zn2+、Mg2+及Ca2+。
90.如88之方法，其中該二價金屬為Zn2+。
91.如75至90中任一項之方法，其中在投與該組合物後，該有益劑係以可檢測量存在於該受試者血漿中，存在時間相對於僅投與該有益劑或僅投與含於疏水性溶劑中之有益劑之有所延長。
92.如75至91中任一項之方法，其中該組合物係採用21量規或更小量規的針頭投與給該受試者。
93.如75至91中任一項之方法，其中該組合物係採用21量規至27量規的針頭投與給該受試者。
94.如75至91中任一項之方法，其中該可注射組合物係採用無針頭注射器投與給該受試者。
95.如75至94中任一項之方法，其中在投與該組合物後，該有益劑之活體內平均滯留時間(MRT)大於MRT溶劑+△MRT錯合物+△MRT聚合物之和，其中MRT溶劑為僅含有益劑之疏水性溶劑的MRT，△MRT錯合物為在不存在聚合物下因不溶性有益溶劑錯合物之MRT變化，及△MRT聚合物為在不存在有益劑錯合下因聚合物之MRT變化。
96.如95之方法，其中該有益劑之MRT高達MRT溶劑+△MRT錯合物+△MRT聚合物和之約10倍。
97.一種製備組合物之方法，該方法包含：將生物可降解聚合物與疏水性溶劑組合以形成該組合物之單相媒劑，其中該生物可降解聚合物係以該媒劑之約5重量%至約40重量%之量包含於內，及該疏水性溶劑係以該媒劑之約95重量%至約60重量%之量包含於內；將包含有益劑的不溶性組分分散於該媒劑中以形成該組合物；及利用電離輻射對該組合物進行輻射，其中該有益劑在輻射後，在25℃下儲存24小時後，維持約90%或更高的純度。
如文中所用，術語「不溶性組分」係指如文中所述的組合物之組分，其包含如文中定義之不溶性有益劑及/或不溶性有益劑錯合物。
如文中所用，術語「不溶性有益劑」係指完全或實質上不溶的有益劑。如文中所用的術語「實質上不溶」意指在25℃下，至少90%，例如，至少95%、至少98%、至少99%、或至少99.5%的有益劑不溶於媒劑。例如，在25℃下，90%至95%、95%至98%、98%至99%或99%至99.5%的有益劑不溶於媒劑。例如，不溶性有益劑為一種可分散於媒劑但不顯著溶於媒劑之有益劑。不溶性有益劑可包括例如實質上不溶於如文中所述的媒劑組合物中的分子。不溶性有益劑可包括例如，在25℃下於媒劑中具有小於1 mg/mL之溶解度，例如，約0.9 mg/mL至約0.1 mg/mL、約0.8 mg/mL至約0.1 mg/mL、約0.7 mg/mL至約0.1 mg/mL、約0.6 mg/mL至約0.1 mg/mL、約0.5 mg/mL至約0.1 mg/mL、約0.4 mg/mL至約0.1 mg/mL、約0.3 mg/mL至約0.1 mg/mL或約0.2 mg/mL至約0.1 mg/mL之溶解度的有益劑。
如文中所用，術語「不溶性有益劑錯合物」係指完全或實質上不溶於媒劑之有益劑錯合物。如本文所用之術語「實質上不溶」意指在25℃下，至少90%，例如，至少95%、至少98%、至少99%、或至少99.5%的有益劑錯合物不溶於媒劑。例如，在25℃下，90%至95%、95%至98%、98%至99%、或99%至99.5%的有益劑錯合物不溶於 媒劑。例如，不溶性有益劑錯合物為可分散於媒劑但不顯著溶於媒劑之錯合物。不溶性有益劑錯合物可包括例如電中性錯合物。不溶性有益劑錯合物可包括例如，在25℃下，於媒劑中具有小於1 mg/mL之溶解度之有益劑。
如文中所用的術語「電中性錯合物」係指因有益劑與相關分子、金屬、抗衡離子等之間的非共價之基於電荷之相互作用而形成的錯合物，其不具有凈電荷或實質上不具有凈電荷。此定義包含含有有益劑之鹽之電中性有益劑。
如文中所用，術語「媒劑」意指在不存在文中所述的有益劑下，包含生物可降解聚合物及疏水性溶劑之組合物。
如文中所用，術語「零剪切黏度」意指零剪切速率下之黏度。擅長該技術者可藉由在所關注溫度下，採用板錐黏度計(例如，Brookfield型號DV-III+(LV))測量低剪切速率(例如，約1秒-1至7秒-1)下的黏度，然后將黏度對剪切速率圖外推到零剪切速率來確定零剪切黏度。
如文中所用，術語「乳液」意指兩種或更多種不可混溶液體之穩定混合物，其包含連續相及分散相。
如文中所用，術語「乳化劑」意指一種當包含在文中所描述之生物可降解組合物中時趨於形成乳液之製劑。
如文中所用，術語「有益劑」及「活性劑」可互換並意指一種單獨投與或與其他活性或惰性組分組合投與給受試者(例如，人類或非人類動物)後產生所需藥理作用的製劑，例如，蛋白質、肽、核酸(包含核苷酸、核苷及其 類似物)或小分子藥物。上述定義包含有益劑之前驅體、衍生物、類似物以及前藥。
如文中所用，術語「非水性」係指實質上不含水之物質。非水性組合物具有少於約5%，例如少於約2%、少於約1%、少於0.5%、或少於0.1重量%之含水量。例如，非水性組合物可具有少於5%至約0.1%，例如，少於5%至約2%、約2%至約1%、約1%至約0.5%或約0.5%至約0.1%之含水量。本發明組合物通常係非水性的。
如文中所用，術語「突釋效應」及「突釋」可互換並意指投與組合物後，有益劑從組合物的初期迅速釋放，此不同於隨後相對穩定的受控釋放期。
如文中所用，術語「通針性」描述注射前，組合物從容器轉移時輕易通過皮下注射針頭的能力。可量化通針性，例如，藉由測量每單位時間將已知量的組合物通過注射器及針頭移動所需要的力。
如文中所用，術語「可注射性」係指組合物在注射期間之性能並包含諸如注射所需壓力或力、流動均勻性、吸入品質、以及堵塞自由度的因素。可量化可注射性，例如，藉由測量每單位時間將已知量的組合物通過注射器及針頭移動所需要的力。
文中可互換使用的術語「多肽」及「蛋白」係指任意長度的胺基酸的聚合形式，此可包含編碼及非編碼胺基酸、化學或生物化學改質或衍生的胺基酸及具有改質肽骨架的多肽。該術語包括融合蛋白(包含但不限於，具有異 源胺基酸序列之融合蛋白、具有異源及天然前導序列的融合蛋白，含有或不含有N-端甲硫胺酸殘基)；免疫標簽蛋白；具有可檢測融合伴侶的融合蛋白(例如，包含作為融合伴侶的螢光蛋白、β-半乳糖苷酶、螢光素酶等之融合蛋白)；以及類似蛋白。
術語「核酸」、「核酸分子」、「寡核苷酸」以及「多核苷酸」可互換使用且係指任意長度之核苷酸(脫氧核苷酸或核糖核苷酸)之聚合形式，或可與天然核苷酸以序列特異性方式(類似於兩種天然核苷酸的方式)雜交的合成化合物，例如，可參與Watson-Crick鹼基配對相互作用。多核苷酸可具有任意三維結構，並可進行任何已知或未知功能。多核苷酸的非限制性實例包括基因、基因片段、外顯子、內含子、信使RNA(mRNA)、轉移RNA、核糖體RNA、cDNA、重組多核苷酸、質粒、載體、任意序列的分離DNA、控制區、任意序列的分離RNA、核酸探針及引物。
術語「速率控制雲」、「速率控制薄膜」及「速率控制表面層」在文中可互換使用以指在調配物表面及水性環境形成的調配物之速率控制元件，其圍繞實質液體核心並對有益劑從調配物之實質液體核心向水性環境具有速率控制效果。不同於在水性環境中藉由相逆轉、相分離或凝膠法所形成之聚合基質，速率控制雲或薄膜不具有可感知的物理強度或機械結構。
如文中所用，「生物利用度」係指投與後，進入全身 循環的有益劑劑量的分率。
如文中所用，「平均滯留時間(MRT)」係指給定劑量的分子滯留在體內的平均總時間，可計算成一階矩曲線下面積(AUMC)/曲線下面積(AUC)，其中
及
其中，Cp(t)為與時間成函數之血漿(或血清或血)濃度。
如文中所用，術語「凝膠」係指具有相對小G”/G’比例(例如小於或等於1)的組合物，其中G”=損耗模量而G’=儲能模量。反之，術語「非凝膠」、「並非凝膠」以及類似術語係指具有相對大G”/G’比例，例如，大於或等於10之G”/G’比例的組合物。
如文中所用，術語「膠凝」、「凝膠形成」以及類似術語係指具有相對小G”/G’比例的組合物，例如小於或等於1(例如，在37℃下老化14天後)，其中，G”=損耗模量而G’=儲能模量。反之，術語「非膠凝」、「非凝膠形成」以及類似術語如文中所用係指具有相對大G”/G’比例，例如，大於或等於10之G”/G’比例的組合物(在37℃下老化14天後)。
如文中所用，「物理穩定性」係指材料(例如，化合物或錯合物)耐物理變化之能力。
如文中所用，「化學穩定性」係指材料(例如，化合 物或錯合物)耐化學變化之能力。
如文中所用，術語「胰高血糖素樣肽-1」及「GLP-1」係指具有GLP-1活性之分子。擅長該技術者可確定任意給定部分是否具有GLP-1活性，如美國公開申請案2010/0210505所揭示，該申請案係以引用的方式併入文中。術語「GLP-1」包括天然GLP-1(GLP-1(7-37)OH或GLP-1(7-36)NH2)、GLP-1類似物、GLP-1衍生物、GLP-1生物活性片段、擴展GLP-1(參見，例如，國際專利公開案WO 03/058203，其係以引用的方式併入文中，尤其關於文中所述的擴展胰高血糖素樣肽-1類似物的方面)、艾塞那肽-4(exendin-4)、艾塞那肽-4類似物、以及在特定位置包含一個或兩個半胱胺酸之艾塞那肽-4衍生物，如以引用的方式併入文中的WO 2004/093823所述。
如文中所用，「無菌」係指符合藥品監管部門(例如，UK的MCA或US的FDA)所實施的無菌要求之組合物。試驗包含在當前版本之綱要中，例如英國藥典及US藥典。例如，根據Ph.Eur.2.6，所考慮的組合物基本上不含活微生物。例如，最終滅菌組合物可具有一百萬所製備單位中不超過一個之染菌度概率(PNS)。此常稱為10-6 PNS，或在任意單個單位產物中滅菌處理後存活之產物生物負載概率為少於百萬分之一。
當用於表徵如文中所述之媒劑組分時，術語「% w/w」係指媒劑的重量%，例如，SAIB/BB/PLA(8：72：20,% w/w)確定一種媒劑，其包含以該媒劑8重量%之SAIB、以 該媒劑72重量%之BB及以該媒劑20重量%之PLA。
在進一步闡述本發明前，應瞭解本發明不限於所述的特定實施例，因此當然可變化。亦應瞭解文中所用術語係僅用於闡述特定實施方案，而不欲限制。
當提供範圍值時，應瞭解，彼範圍上下限之間的各中間值及所述範圍中任何其他所述或中間值(除非文中另外明確說明，否則保留到下限單位的十分位數，)涵蓋在本發明內。此等更小範圍的上下限可獨立地包含在更小範圍中，亦涵蓋在本發明中，不包含所述範圍中任何具體排除的限值。當所述範圍包含一或兩個限值，不包含彼等所含限值中任一者或兩者的範圍亦包含在本發明中。
除非另外定義，否則文中所用的所有技術及科學術語具有與本發明所屬技術之擅長者的常識相同之含義。雖然類似或相當於文中所述彼等物之任意方法及材料亦可用於實踐或測試本發明，但是現闡述較佳方法及材料。文中提及的所有公開案係以引用的方式併入文中以揭示及闡述與引用之公開案相關之方法及/或材料。
需注意除非文中另外明確說明，否則如文中所述及在附屬申請項中，單數形式「一」及「該」包括複數指示物。因此，例如，關於「不溶性有益劑錯合物」的引述包含複數個此等錯合物而關於「可注射庫劑組合物」的引述包含關於一或多種可注射庫劑組合物及其等效物之引述，諸如此類。進一步應注意，可起草申請項以排除任何可選元件。因此，此表述意欲提供使用與申請項元件引述相關 之諸如「僅」、「只」等排他性術語、或使用「負」限制之前置基礎。
在本發明申請日期之前，文中所述公開案僅提供其等揭示內容。文中無任何內容視為允許本發明無權藉由先前發明先於該公開案。此外，所提供的公開案日期可不同於可需獨立證實之實際公開案日期。
如上所述，本發明係關於一種製備組合物之方法，該方法係藉由組合媒劑(例如，單相媒劑)與包含有益劑之不溶性組分，及在使用前，採用電離輻射對該組合物進行滅菌而達成，其中該有益劑在電離輻射滅菌後係輻射穩定的。亦提供相關組合物以及方法。
生物相容-生物可降解聚合物
多種聚合物可適用於本發明之組合物，只要此等為生物相容及生物可降解的。例如，適宜聚合物可包含但不限於，均聚物、嵌段共聚物及無規共聚物。聚合物可為直鏈或分支鏈。適宜聚合物包含在選定溶劑或溶劑組合中具有至少約20重量%、30重量%或40重量%之溶解度之彼等聚合物或聚合物組合，例如，約20重量%至約30重量%或約30重量%至約40重量%。在一些實施例中，適宜聚合物包含具有親水區及疏水區之聚合物，例如，由疏水組分及親水組分組成之AB-型嵌段共聚物。此等聚合物當暴露於水性環境時因聚合物之兩親性而易於形成膠團。適宜聚合物可包含但不限於，聚乳酸、聚乙交酯、聚己內酯、 包含以上所涉及的兩種或多種單體之任意組合的共聚物，例如，丙交酯-己內酯共聚物、乙交酯-己內酯共聚物、丙交酯、乙交酯與ε-己內酯之三元共聚物、以及包含以上兩種或多種之任意組合之混合物。換言之，適宜聚合物亦可包括例如，聚乳酸、聚乙醇酸、聚己內酯、包括以上所涉及的兩種或多種單體之任意組合的共聚物，例如，乳酸、乙醇酸與ε-己內酯之三元共聚物、以及包含以上兩種或多種之任意組合之混合物。
在一些實施例中，生物可降解之聚合物為聚乳酸(PLA)，例如，包含可電離端基之PLA(例如，酸端基，例如，在酸封端之PLA中)。酸端基PLA包含例如，文中所述之乳酸酯引發的PLA。在一些實施例中，PLA包含不可電離端基(例如，酯端基，例如，在酯封端之PLA中)。酯端基PLA包含但不限於，文中所述的十二醇引發(dd)的PLA。在一些實施例中，PLA為dl-PLA。在其他實施例中，生物可降解聚合物為聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)，例如，dl-PLGA。在一些實施例中，PLGA包含可電離端基，例如，酸端基。酸端基之PLGA包含但不限於，文中所述的羥乙酸酯引發(ga)之PLGA。在一些實施例中，PLGA包含不可電離端基，例如，酯端基。酯端基之PLGA包含，但不限於，文中所述的十二醇引發的PLGA。在一實施例中，當聚合物為聚己內酯時，該聚己內酯為聚(ε)己內酯。在一些實施例中，生物相容之生物可降解聚合物的適宜引發劑為乙醇 酸、乳酸或任何其他適宜酸。
生物相容之生物可降解聚合物係以媒劑之約5重量%至約40重量%之量存在於該媒劑中，例如，媒劑之約6重量%至約35重量%、約7重量%至約30重量%、約8重量%至約27重量%、約9重量%至約26重量%、約10重量%至約25重量%、約11重量%至約24重量%、約12重量%至約23重量%、約13重量%至約22重量%、約14重量%至約21重量%、約15重量%至約20重量%、約16重量%至約19重量%或約17重量%。在一些實施例中，聚合物係以媒劑之約20重量%之量存在。
在一些實施例中，生物相容之生物可降解聚合物具有約2 kD至約20 kD之重量平均分子量，例如，約2 kD至約5 kD、約2 kD至約10 kD或約2 kD至約15 kD。其他實施例包含具有約5 kD至約15 kD之重量平均分子量之生物相容之生物可降解聚合物，例如，約10 kD。
在一些實施例中，當生物相容之生物可降解聚合物為PLA或PLGA時，聚合物具有100：0至50：50之L：G比，丙交酯組分可為PLA或PLGA的100%至50%，例如，90%至50%、80%至50%、70%至50%或60%至50%，而乙交酯組分可為PLA或PLGA的0%至50%，例如，10%至50%、20%至50%、30%至50%或40%至50%。在一些實施例中，當生物相容之生物可降解聚合物為PLGA時，該聚合物具有約95：5、約90：10、約85：15、約80：20、約75：25、約70：30、約65：35、約60：40或約55：45之L：G 比。
溶劑
適用於本發明組合物之疏水性溶劑為可溶解文中所述媒劑之聚合物組分之疏水性溶劑。疏水性溶劑可表徵為在水中不溶或實質上不溶。例如，適宜疏水性溶劑在水中具有小於5重量%、小於4重量%、小於3重量%、小於2重量%或小於1重量%之溶解度，例如，在25℃下進行測量。適宜疏水性溶劑亦可表徵為在25℃下於水中具有約5%或更小、約4%或更小、約3%或更小、約2%或更小或約1%或更小之溶解度的溶劑。例如，在一些實施例中，適宜疏水性溶劑在25℃下於水中具有約1%至約5%、約1%至約4%、約1%至約3%、及約1%至約2%之溶解度。適宜疏水性溶劑亦可表徵為在水中具有有限溶解度之溶劑，例如，在25℃下，於水中具有小於10重量%、小於5重量%或小於1重量%之溶解度之溶劑，例如，小於10重量%至約1重量%或小於5重量%至約1重量%。在一些實施例中，適宜疏水性溶劑為一種增溶媒劑之聚合物組分並當與文中所述之適宜量之聚合物組分組合時得到具有低黏度(即，在25℃下，小於1,200厘泊之零剪切黏度)之媒劑的溶劑。
疏水性溶劑特別地用於製備輻射穩定的調配物，因為該等溶劑相對於親水性溶劑傳遞較少γ輻射。
在一些實施例中，適宜溶劑包含苯甲酸之衍生物，包 含但不限於，苯甲醇、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸正丙酯、苯甲酸異丙酯、苯甲酸丁酯、苯甲酸異丁酯、苯甲酸第二丁酯、苯甲酸第三丁酯、苯甲酸異戊酯以及苯甲酸苄酯。在一些實施例中，苯甲酸苄酯被選作用於本發明之生物可降解之遞送組合物之疏水性溶劑。
適宜溶劑可為選自以下的單種溶劑或以下兩種或多種之組合：苄醇、苯甲酸苄酯、苯甲酸乙酯及乙醇(EtOH)。
當溶劑為疏水性溶劑時，可與一或多種其他溶劑組合，例如，一或多種疏水性溶劑及/或一或多種極性/親水性溶劑。
在一些實施例中，組合物包含如文中所述的單一疏水性溶劑而不包含任何其他溶劑。在一些實施例中，該單一疏水性溶劑為苯甲酸苄酯，在其他實施例中，該單一疏水性溶劑並非苄醇。
當溶劑為極性/親水性溶劑時，其僅與疏水性溶劑組合用於本發明組合物中，且其係以相對於疏水性溶劑之相對少量存在，例如，小於媒劑之5重量%(例如，小於4重量%、小於3重量%、小於2重量%或小於1重量%)。例如，極性/親水性溶劑可以媒劑之約5重量%至約1重量%(例如，約4重量%至約1重量%、約3重量%至約1重量%或約2重量%至約1重量%)之量存在於該媒劑中。不期望受到任何特定理論限制，據信將相對少量的極性/親水性溶劑(例如，乙醇)加入媒劑組合物中可擴大可用於 本發明組合物之聚合物的聚合物類型、分子量及相對疏水性/親水性之範圍。
可與文中所述的疏水性溶劑組合使用的適宜極性/親水性溶劑可包含例如，乙醇、甲醇、正丙醇、二甲基亞碸(DMSO)、以及N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。
疏水性溶劑(或疏水性溶劑組合)係以媒劑之約95重量%至約60重量%之量存在於該媒劑中，例如，媒劑之約94重量%至約61重量%、約93重量%至約62重量%、約92重量%至約63重量%、約91重量%至約64重量%、約90重量%至約65重量%、約89重量%至約66重量%、約88重量%至約67重量%、約87重量%至約68重量%、約86重量%至約69重量%、約85重量%至約70重量%、約84重量%至約71重量%、約83重量%至約72重量%、約82重量%至約73重量%、約81重量%至約74重量%、約80重量%至約75重量%、約79重量%至約76重量%、或約78重量%至約77重量%。在一些實施例中，疏水性溶劑(或疏水性溶劑組合)係以媒劑之約95重量%至約90重量%、約95重量%至約85重量%、約95重量%至約80重量%、約95重量%至約75重量%、約95重量%至約70重量%、約95重量%至約65重量%或約95重量%至約60重量%之量存在於該媒劑中。在一些實施例中，疏水性溶劑係以媒劑之約80重量%之量存在。在其他實施例中，疏水性溶劑係以媒劑之約72重量%之量存在。
在一些實施例中，文中所揭示之生物可降解之藥物遞 送組合物不含親水性溶劑。在一些實施例中，文中所揭示之生物可降解之遞送組合物不包含觸變劑，例如包含2-6個碳原子之低碳數烷醇。
有益劑
可採用文中所揭示之生物可降解遞送組合物遞送多種有益劑。可遞送之一般種類的有益劑包含例如，蛋白質、肽、核酸、核苷酸、核苷及其類似物、抗原、抗體及疫苗；以及低分子量化合物。
在一些實施例中，有益劑係至少實質上不溶於媒劑，例如，在媒劑中之溶解度小於10 mg/mL、小於5 mg/mL、小於1 mg/mL、小於0.5 mg/mL、小於0.3 mg/mL、小於0.2 mg/mL或小於0.1 mg/mL。例如，有益劑在媒劑中之溶解度小於10 mg/mL至約0.1 mg/mL、小於5 mg/mL至約0.1 mg/mL、小於1 mg/mL至約0.1 mg/mL、小於0.9 mg/mL至約0.1 mg/mL、小於0.8 mg/mL至約0.1 mg/mL、小於0.7 mg/mL至約0.1 mg/mL、小於0.6 mg/mL至約0.1 mg/mL、小於0.5 mg/mL至約0.1 mg/mL、小於0.4 mg/mL至約0.1 mg/mL、小於0.3 mg/mL至約0.1 mg/mL或約0.2 mg/mL至約0.1 mg/mL。
在一些實施例中，有益劑之分子量係約200 D至約1000 kD、例如，約10 kD至約150 kD、約20 kD至約100 kD、約30 kD至約80 kD、約40 kD至約70 kD、或約50 kD至約60 kD。可採用文中所揭示之生物可降解遞 送組合物遞送之有益劑包含但不限於，作用於周圍神經、腎上腺素能受體、膽鹼能受體、骨骼肌、心血管系統、平滑肌、血管系統、突觸點、神經效應器連接點、內分泌激素系統、免疫系統、生殖系統、骨骼系統、自體有效物質系統、消化***系統、組胺系統及中樞神經系統之製劑。
適宜有益劑可選自例如化學治療劑、表觀遺傳劑、蛋白酶體抑製劑、佐藥、抗嘔吐藥、誘食劑、抗消耗劑以及高效類鴉片。
適宜有益劑亦可選自尤其例如，抗腫瘤劑、心血管藥劑、腎臟藥劑、胃腸藥劑、風濕藥劑及神經藥劑。
作為有益劑之蛋白、多肽及肽
本發明調配物所用之蛋白可包含例如，分子，諸如細胞因子及其等受體，以及包含細胞因子或其等受體之嵌合蛋白，其包含例如腫瘤壞死因子α及β，其等受體及其等衍生物；腎素；生長激素，包含人生長激素、牛生長激素、甲硫胺酸-人生長激素、脫***酸人生長激素及豬生長激素；生長激素釋放因子(GRF)；甲狀旁腺及垂體激素；促甲狀腺激素；人胰腺激素釋放因子；脂蛋白；秋水仙鹼；催乳素；促腎上腺皮質激素；促甲狀腺激素；縮宮素；血管加壓素；生長抑素；生長抑素類似物；奧曲肽(octreotide)；離胺加壓素；促胰酶素；亮丙瑞林(leuprolide)；α-1-抗胰蛋白酶；胰島素A-鏈；胰島素B-鏈；人胰島素原；促卵泡激素；降鈣素；促黃體激素；促 黃體激素釋放激素(LHRH)；LHRH激動劑及拮抗劑；胰高血糖素；凝血因子(諸如，因子VIIIC、因子IX、組織因子、及血管性假性血友病因數)；抗凝血因子，諸如蛋白C；心房鈉利尿；肺表面活性劑；纖溶酶原激活劑，而非組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)，例如，尿激酶；蛙皮素；凝血酶；造血生長因子；腦啡肽酶；RANTES(調節激活正常T細胞表達及分泌因子)；人巨噬細胞炎症因子(MIP-1-α)；血清白蛋白，諸如人血清白蛋白；苗勒抑制物質；松弛素A-鏈；松弛素B-鏈；原松弛素；小鼠***相關肽；絨毛膜***；***釋放激素；牛生長激素；豬生長激素；微生物蛋白，諸如β-內醯胺酶；去氧核糖核酸酶；抑制素；活化素；血管內皮生長因子(VEGF)；激素或生長因子受體；整合素；蛋白A或D；類風濕因子；神經營養因子，諸如骨源神經營養因子(BDNF)、神經營養因子-3、-4、-5或-6(NT-3、NT-4、NT-5、或NT-6)、或神經生長因子，諸如NGF-β；血小板源性生長因子(PDGF)；成纖維細胞生長因子，諸如酸性FGF及鹼性FGF；表皮生長因子(EGF)；轉化生長因子(TGF)，諸如TGF-α及TGF-β，包含TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGF-β4、或TGF-β5；胰島素樣生長因子-℃及-Ⅱ(IGF-I及IGF-II)；des(1-3)-IGF-I(腦IGF-I)、胰島素樣生長因子結合蛋白；CD-蛋白，諸如CD-3、CD-4、CD-8、及CD-19；促紅細胞生成素；骨誘導因子；免疫毒素；骨形態生成蛋白(BMP)；干擾素， 諸如干擾素-α(例如，干擾素α2A或干擾素α 2B)、-β、-γ、-δ及複合干擾素；集落刺激因子(CSF)，例如，M-CSF、GM-CSF、及G-CSF；白介素(IL)，例如，IL-1至IL-10；超氧化物歧化酶；T-細胞受體；表膜蛋白；衰變加速因子；病毒抗原，諸如，例如，HIV-1包膜糖蛋白的一部分、gp120、gp160或其片段；轉運蛋白；歸巢受體；地址素；生育抑制劑，諸如***素；生育促進劑；調節蛋白；抗體及嵌合蛋白，諸如免疫黏附素；此等化合物之前驅體、衍生物、前藥及類似物，以及此等化合物之醫藥可接受鹽或其等前驅體、衍生物、前藥及類似物。
適宜蛋白或肽可為天然或重組且包含例如，融合蛋白。
在一些實施例中，蛋白為生長激素，諸如人生長激素(hGH)、重組人生長激素(rhGH)、牛生長激素、甲硫胺酸-人生長激素、脫***酸人生長激素及豬生長激素；胰島素、胰島素A-鏈、胰島素B-鏈、及胰島素原；或生長因子，諸如血管內皮生長因子(VEGF)、神經生長因子(NGF)、血小板源性生長因子(PDGF)、成纖維細胞生長因子(FGF)、表皮生長因子(EGF)、轉化生長因子(TGF)、及胰島素樣生長因子-℃及-℃(IGF-I及IGF-II)。
文中所揭示之生物可降解之遞送組合物中用作有益劑之適宜肽包含但不限於，胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)及其前驅體、衍生物、前藥及類似物。在一些實施例中，適 宜肽為GLP-1受體激動劑，例如，依森泰德(exenatide)或利拉魯肽(liraglutide)。
此外，適宜蛋白、多肽、肽；或其前驅體、衍生物、前藥或類似物可形成包含有益劑之不溶性組分，例如，不溶性有益劑錯合物，例如，藉由與文中所述之金屬或其他沉澱劑及/或穩定劑錯合的錯合物。
在一些實施例中，有益劑包含生長激素而疏水性溶劑不包含苄醇。在一些實施例中，有益劑包含生長激素而疏水性溶劑不包含苯甲酸乙酯。
在一些實施例中，有益劑包含分子量約1000道爾頓至約5000道爾頓，例如，約2000道爾頓至約5000道爾頓，約3000道爾頓至約5000道爾頓，或約4000道爾頓至約5000道爾頓之肽。在一些實施例中，有益劑包含分子量約4000道爾頓至約150,000道爾頓，例如，約5 kD至約150 kD，約10 kD至約150 kD，約50 kD至約150 kD，或約100 kD至約150 kD之多肽。在一些實施例中，有益劑包含分子量約150,000道爾頓至約1,000,000道爾頓，例如，約200 kD至約1000 kD或約500 kD至約1000 kD之大型多肽。
作為有益劑之核酸
核酸有益劑包含核酸及其前驅物、衍生物、前藥及類似物，例如，治療用核苷酸、核苷及其類似物；治療用寡核苷酸；以及治療用多核苷酸。選自此組之有益劑可特別 地用作抗癌劑及抗病毒劑。適宜核酸有益劑可包含例如核酶、反義寡核苷酸、適體及siRNA。適宜核苷類似物之實例包含但不限於，阿糖胞苷(araCTP)、吉西他濱(dFdCTP)、及氟尿苷(FdUTP)。
其他有益劑化合物
可將多種其他有益劑化合物用於本發明組合物中。適宜化合物可包含但不限於，針對於以下藥物標靶中一或多者之化合物：Kringle結構域、羧肽酶、羧基酯水解酶、糖基化酶、視紫紅質樣多巴胺受體、視紫紅質樣腎上腺素受體、視紫紅質樣組胺受體、視紫紅質樣血清素受體、視紫紅質樣短肽受體、視紫紅質樣乙醯膽鹼受體、視紫紅質樣核苷酸樣受體、視紫紅質樣脂質樣配體受體、視紫紅質樣褪黑素受體、金屬蛋白酶、轉運ATP酶、羧基酯水解酶、過氧化物酶、脂氧化酶、DOPA脫羧酶、A/G環化酶、甲基轉移酶、磺醯脲受體、其他轉運蛋白(例如，多巴胺轉運蛋白、GABA轉運蛋白1、去甲腎上腺素轉運蛋白、鉀轉運ATP酶α-鏈1、鈉-(鉀)-氯共轉運蛋白2、血清素轉運蛋白、突觸囊泡胺轉運蛋白、及噻嗪類敏感之鈉氯共轉運蛋白)、電化學核苷轉運蛋白、電壓門控離子通道、GABA受體(半胱胺酸環)、乙醯膽鹼受體(半胱胺酸環)、NMDA受體、5-HT3受體(半胱胺酸環)、配體門控離子通道Glu：鉀鹽鎂礬、AMPA Glu受體、酸敏感離子通道醛固酮、利阿諾定(Ryanodine)受體、維他 命K環氧化物還原酶、MetGluR樣GABAB受體、內向整流K+通道、NPC1L1、MetGluR樣鈣敏感受體、乙醛脫氫酶、酪胺酸3-羥化酶、醛糖還原酶、黃嘌呤脫氫酶、核糖核苷還原酶、二氫葉酸還原酶、IMP脫氫酶、硫氧還蛋白還原酶、雙加氧酶、肌醇單磷酸酶、磷酸二酯酶、腺苷脫胺酶、肽基脯胺醯異構酶、胸苷酸合成酶、轉胺酶、法呢基焦磷酸合酶、蛋白激酶、碳酸酐酶、微管蛋白、肌鈣蛋白、IκB激酶-β抑制劑、胺氧化酶、環氧酶、細胞色素P450s、甲狀腺素5-脫碘酶、類固醇脫氫酶、HMG-CoA還原酶、類固醇還原酶、二氫乳清酸氧化酶、環氧化物水解酶、轉運蛋白ATP酶、轉位分子、糖基轉移酶、核受體NR3受體，核受體：NR1受體及拓撲異構酶。
在一些實施例中，有益劑為一種靶向視紫紅質樣GPCR、核受體、配體門控離子通道、電壓門控離子通道、青霉素結合蛋白、髓過氧化物酶樣、鈉：神經遞質轉運體家族、II型DNA拓撲異構酶、纖連蛋白III型、以及細胞色素P450中之一者的化合物。
在一些實施例中，有益劑為抗癌劑。適宜抗癌劑包含但不限於，放線菌素D、阿倫單抗(Alemtuzumab)、別嘌醇鈉(Allopurinol sodium)、安磷汀(Amifostine)、安吖啶(Amsacrine)、阿那曲唑(Anastrozole)、單磷酸阿糖胞苷(Ara-CMP)、門冬醯胺酶(Asparaginase)、氮胞苷(Azacytadine)、苯達莫司汀(Bendamustine)、貝伐單抗(Bevacizumab)、比卡魯胺 (Bicalutimide)、博來黴素(Bleomycin)(例如，博來黴素A2及B2)、硼替佐米(Bortezomib)、白消安(Busulfan)、喜樹鹼鈉鹽(Camptothecin sodium salt)、卡培他濱(Capecitabine)、卡鉑(Carboplatin)、卡莫司汀(Carmustine)、西妥昔單抗(Cetuximab)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、順鉑(Cisplatin)、克拉屈濱(Cladribine)、克羅拉濱(Clofarabine)、環磷醯胺(Cyclophosphamide)、阿糖胞苷(Cytarabine)、達卡巴嗪(Dacarbazine)、放線菌素(Dactinomycin)、柔紅黴素(Daunorubicin)、柔紅黴素脂質體(Daunorubicin liposomal)、達卡巴嗪(Dacarbazine)、地西他濱(Decitabine)、多烯紫衫醇(Docetaxel)、多柔比星(Doxorubicin)、多柔比星脂質體(Doxorubicin liposomal)、表柔比星(Epirubicin)、雌氮芥(Estramustine)、依託泊苷(Etoposide)、依託泊苷磷酸酯(Etoposide phosphate)、依西美坦(Exemestane)、氟尿嘧啶(Floxuridine)、氟達拉濱(Fludarabine)、氟達拉濱磷酸酯(Fluadarabine phosphate)、5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil)、福莫司汀(Fotemustine)、氟維司群(Fulvestrant)、吉西他濱(Gemcitabine)、戈舍瑞林(Goserelin)、六甲蜜胺(Hexamethylmelamine)、羥基脲(Hydroxyurea)、依達比星(Idarubicin)、異環磷醯胺(Ifosfamide)、伊馬替尼(Imatinib)、依立替康 (Irinotecan)、伊沙匹隆(Ixabepilone)、拉帕替尼(Lapatinib)、來曲唑(Letrozole)、醋酸亮丙瑞林(Leuprolide acetate)、洛莫司汀(Lomustine)、氮芥(Mechlorethamine)、美法侖(Melphalan)、6-巰基嘌呤(6-Mercaptopurine)、甲氨蝶呤(Methotrexate)、光神黴素(Mithramycin)、絲裂黴素C(Mitomycin C)、米托坦(Mitotane)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、尼莫司汀(Nimustine)、奧伐單抗(Ofatumumab)、奧沙利鉑(Oxaliplatin)、紫杉醇(Paclitaxel)、帕尼單抗(Panitumumab)、培門冬酶(Pegaspargase)、培美曲塞(Pemetrexed)、噴司他汀(Pentostatin)、帕妥珠單抗(Pertuzumab)、吡鉑(Picoplatin)、呱泊溴烷(Pipobroman)、普樂沙福(Plerixafor)、丙卡巴肼(Procarbazine)、雷替曲塞(Raltitrexed)、利妥昔單抗(Rituximab)、鏈佐星(Streptozocin)、替莫唑胺(Temozolomide)、替尼泊苷(Teniposide)、6-硫鳥嘌呤、塞替派(Thiotepa)、拓撲替康(Topotecan)、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、曲奧舒凡(Treosulfan)、三伸乙基密胺、三甲曲沙(Trimetrexate)、尿嘧啶氮芥(Uracil Nitrogen Mustard)、戊柔比星(Valrubicin)、長春鹼(Vinblastine)、長春新鹼(Vincristine)、長春醯胺(Vindesine)、長春瑞濱(Vinorelbine)、及其類似物、前驅體、衍生物及前藥。應注意，上述化合物中兩種或多種可以組合形式用於本發明組合物中。
用於本發明組合物中所關注的有益劑亦可包含類鴉片及其衍生物與類鴉片受體激動劑及拮抗劑，例如，***(methadone)、納曲酮(naltrexone)、納洛酮(naloxone)、納布啡(nalbuphine)、芬太尼(fentanyl)、舒芬太尼(sufentanil)、羥考酮(oxycodone)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、氫可酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、及其醫藥可接受鹽及衍生物。
在一些實施例中，有益劑為低分子量化合物，例如，分子量小於或等於約2000道爾頓，例如，小於或等於約1500道爾頓、小於或等於約1000道爾頓、小於或等於約900道爾頓、小於或等於約800道爾頓、小於或等於約700道爾頓、小於或等於約600道爾頓、小於或等於約500道爾頓、小於或等於約400道爾頓、小於或等於約300道爾頓、小於或等於約200道爾頓、小於或等於約100道爾頓之化合物。例如，低分子量化合物可具有約2000道爾頓至約100道爾頓，例如，約1500道爾頓至約100道爾頓、約1000道爾頓至約100道爾頓、約900道爾頓至約100道爾頓、約800道爾頓至約100道爾頓、約700道爾頓至約100道爾頓、約600道爾頓至約100道爾頓、約500道爾頓至約100道爾頓、約400道爾頓至約100道爾頓、約300道爾頓至約100道爾頓、或約200道爾頓至約100道爾頓之分子量。在一些實施例中，當有益劑為低分子量化合物時，該有益劑在水中溶解度為10至 100 mg/ml或更低，例如，低於100 mg/ml、低於90 mg/ml、低於80 mg/ml、低於70 mg/ml、低於60 mg/ml、低於50 mg/ml、低於40 mg/ml、低於30 mg/ml、低於20 mg/ml、低於10 mg/ml、低於5 mg/ml、或低於1 mg/ml。例如，在一些實施例中，有益劑為在水中之溶解度低於100 mg/ml至約1 mg/ml、例如，低於90 mg/ml至約1 mg/ml、低於80 mg/ml至約1 mg/ml、低於70 mg/ml至約1 mg/ml、低於60 mg/ml至約1 mg/ml、低於50 mg/ml至約1 mg/ml、低於40 mg/ml至約1 mg/ml、低於30 mg/ml至約1 mg/ml、低於20 mg/ml至約1 mg/ml、低於10 mg/ml至約1 mg/ml或低於5 mg/ml至約1 mg/ml之低分子量化合物。
在一些實施例中，適宜作為有益劑之低分子量化合物為至少實質上不溶於媒劑中之化合物，例如，在媒劑中之溶解度小於10 mg/ml、小於5 mg/ml、小於1 mg/ml、小於0.5 mg/ml、小於0.3 mg/ml、小於0.2 mg/ml、或小於0.1 mg/ml。例如，低分子量化合物在媒劑中之溶解度可小於10 mg/ml至約0.1 mg/ml、小於5 mg/ml至約0.1 mg/ml、小於1 mg/ml至約0.1 mg/ml、小於0.9 mg/ml至約0.1 mg/ml、小於0.8 mg/ml至約0.1 mg/ml、小於0.7 mg/ml至約0.1 mg/ml、小於0.6 mg/ml至約0.1 mg/ml、小於0.5 mg/ml至約0.1 mg/ml、小於0.4 mg/ml至約0.1 mg/ml、小於0.3 mg/ml至約0.1 mg/ml或約0.2 mg/ml至約0.1 mg/ml。
在一些實施例中，適宜用作有益劑之低分子量化合物為當以鹽形式存在時至少實質上不溶於媒劑中之化合物，例如，在媒劑中之溶解度小於10 mg/ml、小於5 mg/ml、小於1 mg/ml、小於0.5 mg/ml、小於0.3 mg/ml、小於0.2 mg/ml或小於0.1 mg/ml。例如，當以鹽形式存在時，低分子量化合物在媒劑中溶解度可係小於10 mg/ml至約0.1 mg/ml、小於5 mg/ml至約0.1 mg/ml、小於1 mg/ml至約0.1 mg/ml、小於0.9 mg/ml至約0.1 mg/ml、小於0.8 mg/ml至約0.1 mg/ml、小於0.7 mg/ml至約0.1 mg/ml、小於0.6 mg/ml至約0.1 mg/ml、小於0.5 mg/ml至約0.1 mg/ml、小於0.4 mg/ml至約0.1 mg/ml、小於0.3 mg/ml至約0.1 mg/ml、或約0.2 mg/ml至約0.1 mg/ml。
有益劑或有益劑錯合物可以任何適宜濃度存在於文中所揭示之生物可降解組合物中。適宜濃度取決於有益劑效力、有益劑藥代動力學半衰期等。例如，包含有益劑(例如，不溶性有益劑錯合物)之不溶性組分可以組合物之約1重量%至約50重量%之量存在，例如，組合物之約5%至約45%、約10%至約40%、約15%至約35%、或約20%至約30重量%。包含有益劑(例如，不溶性有益劑錯合物)之不溶性組分可以約10 mg/mL至約500 mg/mL之濃度存在，例如，約50 mg/mL至約450 mg/mL、約100 mg/mL至約400 mg/mL、約150 mg/mL至約350 mg/mL、或約200 mg/mL至約300 mg/mL。
在一些實施例中，有益劑可為如文中定義之不溶性有 益劑，即，完全或實質上不溶於與文中所述生物可降解之藥物遞送組合物組合使用所選擇之媒劑之有益劑。換言之，在25℃下，至少90%，例如，至少95%、至少98%、至少99%、或至少99.5%有益劑不溶於媒劑中。例如，在25℃下，90%至95%、95%至98%、98%至99%或99%至99.5%的有益劑不溶於媒劑中。不溶性有益劑為可分散於媒劑但不顯著溶於媒劑中之有益劑。不溶性有益劑可包含例如，實質上不溶於文中所述之媒劑組合物中之分子。
不溶性錯合物
有益劑可以不溶性有益劑錯合物提供，例如，靜電錯合物，其分散於媒劑中。錯合可用以降低有益劑之溶解度。如文中先前所定義，術語「不溶性有益劑錯合物」包含完全或實質上不溶於與文中所述生物可降解之藥物遞送組合物組合使用所選擇之媒劑之有益劑。如文中所用的術語「實質上不溶」意指在25℃下，至少90%，例如，至少95%、至少98%、至少99%、或至少99.5%的有益劑錯合物不溶於媒劑中。例如，在25℃下，90%至95%、95%至98%、98%至99%或99%至99.5%的有益劑錯合物不溶於媒劑中。換言之，不溶性有益劑錯合物為可分散於媒劑中但不顯著溶於媒劑中之錯合物。不溶性有益劑錯合物可包含例如，電中性錯合物。如文中所用之術語「電中性錯合物」係指因有益劑與相關分子、金屬、抗衡離子等之間的非共價基於電荷之相互作用而形成之錯合物，且不具有凈 電荷或實質上不具有凈電荷。含有益劑鹽的電中性之有益劑包含在此定義中。
此錯合有助於如文中所述之本發明組合物之有益釋放特性，例如，藉由有助於有益劑在組合物中之化學及物理穩定性，例如，藉由減少有益劑降解或提供錯合物，其顯示出減小的因重力之沉澱。在一些實施例中，不溶性有益劑錯合物係藉由包含沉澱劑及/或穩定劑形成，其當與有益劑組合時形成不溶性錯合物。不溶性有益劑錯合物可係由例如有益劑與一或多種沉澱劑及/或穩定劑之間發生的靜電相互作用而引起。在一些實施例中，不溶性有益劑錯合物係電中性的。錯合亦可降低在不存在錯合下，化學製劑與調配物其他組分(例如，聚合物)之間可發生的化學共軛程度。
本發明之不溶性有益劑錯合物可如下表徵：在37℃下，當10 ml不溶性有益劑錯合物分散並靜置在1 ml pH 7.4磷酸鹽緩衝鹽水測試溶液中24小時，溶於測試溶液中的有益劑量小於10 mg不溶性有益劑錯合物中60%有益劑，例如，小於10 mg不溶性有益劑錯合物中50%有益劑、小於10 mg不溶性有益劑錯合物中40%有益劑、小於10 mg不溶性有益劑錯合物中30%有益劑或小於10 mg不溶性有益劑錯合物中20%有益劑。例如，溶於測試溶液中之有益劑量可小於10 mg不溶性有益劑錯合物中60%有益劑至10 mg不溶性有益劑錯合物中約20%有益劑，例如，小於10 mg不溶性有益劑錯合物中50%有益劑至10 mg不 溶性有益劑中約20%有益劑、小於10 mg不溶性有益劑錯合物中40%有益劑至10 mg不溶性有益劑錯合物中約20%有益劑或小於10 mg不溶性有益劑錯合物中30%有益劑至10 mg不溶性有益劑錯合物中約20%有益劑。
在一些實施例中，沉澱或穩定劑係帶電種類，例如，帶電分子、金屬離子或金屬離子之鹽形式。擅長該技術者應清楚金屬離子之鹽形式本身為不帶電種類，但解離後，提供帶電種類源。例如，在一些實施例中，沉澱劑及/或穩定劑為魚精蛋白或二價金屬離子，例如Ni2+、Cu2+、Zn2+、Mg2+及/或Ca2+。存在於組合物中之二價金屬可呈例如，醋酸鋅、碳酸鋅、氯化鋅、硫酸鋅、醋酸鎂、碳酸鎂、氯化鎂、氫氧化鎂、氧化鎂、硫酸鎂、醋酸鈣、碳酸鈣、氯化鈣、硫酸鈣等形式。即，組合物製備期間可包含二價金屬鹽，以形成有益劑之二價金屬鹽。此等沉澱劑及/或穩定劑可特別地用於所選有益劑為帶負電荷之蛋白或肽之情況。
應注意，亦可調整有益劑之凈電荷，例如，藉由調整pH達成。因此，適宜帶電之沉澱劑及/或穩定劑可基於可調節之蛋白或肽之凈電荷選擇。例如，當有益劑具有凈正電荷(例如，因pH調節)，則可將帶負電荷之分子(例如，羧甲基纖維素(CMC))用作沉澱劑及/或穩定劑。
因此，一些實施例涉及一種製備錯合物之方法，其包括在大於或等於8(例如，大於8.5或大於9，諸如8至10、或8至9)之pH下，將蛋白及肽中至少一者與陽離 子錯合劑接觸以形成錯合物。陽離子錯合劑之實例包含但不限於，魚精蛋白、聚離胺酸、聚精胺酸、多黏菌素、及其組合。
其他實施例涉及一種製備錯合物之方法，其包括在小於或等於3之pH(例如，小於2.5或小於2，例如，1至3或2至3)下，將蛋白及肽中至少一者與陰離子錯合劑接觸以形成錯合物。陰離子錯合劑之實例包含但不限於，羧甲基纖維素、聚腺苷、聚胸腺嘧啶及其組合。
在一些實施例中，在如上所述的特定pH下錯合後，例如，在大於或等於8或小於或等於3之pH下，在將有益劑錯合物用於本發明組合物中之前，將上清液從藉由將有益劑與錯合劑接觸所形成之混合物移除以移除非錯合(例如，非電中性)之有益劑。
在一些實施例中，將陽離子劑與有益劑錯合以形成不溶性有益劑錯合物。適宜陽離子劑可包含但不限於，魚精蛋白、聚離胺酸、聚精胺酸、多黏菌素、Ca2+及Mg2+。亦可根據需要利用陰離子劑以形成不溶性有益劑錯合物。適宜陰離子劑可包含但不限於，上述的CMC以及聚腺苷及聚胸腺嘧啶。當陰離子劑為聚腺苷時，聚腺苷可為例如，10 mer至150 mer。當陰離子劑為聚胸腺嘧啶，聚胸腺嘧啶可為，例如，10 mer至1500 mer。
可以組合形式使用兩種或多種沉澱劑及/或穩定劑以利於文中所述之不溶性有益劑錯合物之形成，例如，以改良有益劑在錯合物中的化學或物理穩定性及/或改良的藥 物釋放動力學，例如，減小的突釋效應及/或持久的遞送模式。例如，魚精蛋白與二價金屬或其鹽及蛋白有益劑之組合可形成不溶性錯合物，當分散於本發明組合物之媒劑中時提供具有體內所需有益劑釋放模式的組合物。另外，沉澱及/或穩定劑之該等組合可改良有益劑錯合物之化學及物理穩定性並使錯合物更耐滅菌條件，例如，輻射滅菌，包含電子束滅菌及γ輻射滅菌。
因此，在一些實施例中，不溶性有益劑錯合物包含有益劑與魚精蛋白及二價金屬或其鹽(例如，Zn2+或醋酸鋅)之組合。有益劑：二價金屬或鹽：魚精蛋白(例如，有益劑：鋅：魚精蛋白)之莫耳比可為1：0.5至2.0：0.3至0.5。
魚精蛋白可單獨或與以上所述之沉澱劑及/或穩定劑中一者組合使用以形成本發明不溶性有益劑錯合物。
不溶性有益劑錯合物係以不溶性顆粒形式存在於組合物中。此等顆粒之尺寸可取決於製備有益劑錯合物之方法而不同。一般而言，顆粒足夠小以通過小針頭，例如25量規針頭。在一些實施例中，不溶性有益劑錯合物係以顆粒形式分散於媒劑中，該等顆粒之平均尺寸之直徑或最大尺寸為約1 μm至約400 μm，例如直徑或最大尺寸為約1 μm至約300 μm、約1 μm至約200 μm、約1 μm至約100 μm、約1 μm至約90 μm、約1 μm至約80 μm、約1 μm至約70 μm、約1 μm至約60μm、約1 μm至約50 μm、約1 μm至約40 μm、約1 μm至約30 μm、約1 μm至約20 μm、或約1 μm至約10 μm。在一些實施例中，不溶性有益劑錯合劑係以顆粒形式分散於媒劑中，該等顆粒之平均尺寸之直徑或最大尺寸約10 μm至約100 μm。此範圍內之粒徑並匹配以密度，例如，其中顆粒密度等於或類似於媒劑密度，有助於改良本發明組合物之通針性及可注射性。
在一些實施例中，不溶性顆粒之密度大致等於分散顆粒之媒劑的密度。此提高顆粒在媒劑中的物理穩定性並改良顆粒在媒劑中的分散，尤其在組合物儲存期間，例如，在低溫下，諸如2-8℃。例如，在一些實施例中，顆粒與媒劑具有約0.9至1.2 g/cm3之密度。在一些實施例中，顆粒之平均密度與媒劑相差不超過0.25 g/cm3，例如，不超過0.20 g/cm3、不超過0.15 g/cm3或不超過0.05 g/cm3。在一些情況下，媒劑之表觀密度在顆粒表觀密度之10%，例如，8%、5%或3%範圍內。
作為添加劑之抗氧化劑以提供輻射穩定性
在一些實施例中，例如，當將組合物投與給人或非人動物時，宜包含添加劑(例如抗氧化劑)以提供輻射穩定之組合物。在有益劑為相對大分子量分子時，例如，分子量大於5 kD，例如，大於10 kD、大於20 kD、大於30 kD、大於40 kD、大於50 kD、大於60 kD、大於70 kD、大於80 kD、大於90 kD或大於100 kD之分子，添加抗氧化劑特別重要。在一些實施例中，在有益劑為相對大分子 量分子時，例如，分子量約5 kD至約1000 kD、約10 kD至約150 kD、約20 kD至約90 kD、約30 kD至約80 kD、約40 kD至約70 kD、或約50 kD至約60 kD之分子，添加抗氧化劑。當有益劑為具有以上範圍內之分子量之蛋白或肽時，將抗氧化劑加入不溶性組分(例如，不溶性有益劑錯合物)中可適用。在凍乾或噴霧乾燥前，可將抗氧化劑加入(例如)不溶性組分(諸如不溶性有益劑錯合物)中以形成可(例如)利用適宜劑量之電離輻射滅菌之粉末，在將該粉末與文中所述媒劑組合之前或之後。
抗氧化劑可以有益劑之約0.1重量%至約45重量%，例如，約1重量%至約35重量%、約5重量%至約30重量%、約10重量%至約25重量或約15重量%至約20重量%之濃度添加。在一些實施例中，抗氧化劑可以有益劑之約0.1重量%至約35重量%，例如，約1重量%至約30重量%、約5重量%至約25重量%、約10重量%至約20重量%或約15重量%之濃度添加。
抗氧化劑之實例包括但不限於硫醚、組胺酸、半胱胺酸、色胺酸、酪胺酸、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、生育酚(例如，維生素E)、丁基化羥基茴香醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)及其混合物。硫醚抗氧化劑包含但不限於，美國專利6,989,138中揭示之彼等物，該專利全文係以引用的方式併入文中。雖然不對硫醚的特定選擇限制，但其一實例為甲硫胺酸。硫醚包含但不限於，甲硫胺酸。較佳抗氧化劑為甲硫胺酸。
其他組分
可將多種其他組分加入本發明組合物中，只要其等實質上不破壞文中所述之組合物之有益特性，例如，黏度等。適宜組分可包括但不限於一或多種醫藥可接受之賦型劑，例如，穩定劑、染料、填料、防腐劑、緩衝劑、抗氧化劑、潤濕劑、增積劑、表面活性劑、消泡劑等。其他組分可包含例如，蔗糖、聚山梨醇酯、甲硫胺酸、BHT、生育酚(例如，維生素E)、甘露醇、海藻糖、乳糖、乙二胺四乙酸(EDTA)等。在一些實施例中，一或多種其他組分係以與活性劑相同之濃度提供。例如，甲硫胺酸可以抗氧化劑包含在本發明組合物中，而在一些實施例中，蔗糖係以穩定劑包含。如上所述，甲硫胺酸亦可與不溶性組分(諸如，文中所述之不溶性有益劑錯合物)組合以形成如文中所述之輻射穩定粉末或輻射穩定組合物。
在一些實施例中，高黏度載劑(諸如醋酸異丁酸蔗糖酯(SAIB))可包含於本發明組合物中。例如，可包含媒劑之約5重量%至約20重量%，例如，約5重量%至約10重量%之量之SAIB。
在一些實施例中，媒劑包含約5%至10% SAIB、約70%至約75%疏水性溶劑及約15%至25%生物可降解聚合物，其中各%係媒劑之重量%。在一或多個實施例中，媒劑包含約5至約10% SAIB、約65%至約70%苯甲酸苄酯、約3%至約7%乙醇及約15%至約25%聚乳酸-乙醇酸 共聚物(PLGA)，其中各%為媒劑之重量%。在一些實施例中，媒劑包含約15%至約25% SAIB、約55%至約65%苯甲酸苄酯、約5%至約15%苄醇及約5%至約15%聚乳酸(PLA)，其中各%為媒劑之重量%。在一或多個實施例中，媒劑包含約65%至約75%苯甲酸苄酯、約5%至約15%苄醇及約15%至約25%聚乳酸(PLA)，其中各%為媒劑之重量%。
在一或多個實施例中，包含以媒劑8重量%的SAIB允許包含以媒劑72重量%的疏水性溶劑及以媒劑20重量%的生物相容之生物可降解聚合物。在一些實施例中，可調整組合物中SAIB量，只要使疏水性溶劑之重量%維持在媒劑之約60至約95重量%之間，並使生物相容之生物可降解聚合物之重量%維持在媒劑之約5與約40重量%之間。
例如，可在媒劑之0至35重量%之間調整SAIB量，例如，以1%間隔，只要相應調整疏水性溶劑及生物相容之生物可降解聚合物的百分比，較佳地，只要所得組合物之零剪切黏度在25℃下不超過1,200 cP。在未詳述屬於特定範圍內之以上三種組分的各組合下，應瞭解，所有此等組合屬於本發明範圍內，且欲提供符合以上範圍之以上三個組分之任何組合的特定描述及黏度描述之前置基礎。
製備方法
一般而言，本發明組合物可藉由擅長該技術者已知及 獲得的多種方法及技術中任一種製得。
本發明組合物一般可藉由將文中所述之生物可降解聚合物與文中所述之疏水性溶劑組合以形成組合物之媒劑而製備。該生物可降解的聚合物一般係以媒劑之約5重量%至約40重量%之量提供，該疏水性溶劑一般係以媒劑之約95重量%至約60重量%之量提供。將包含有益劑(例如，不溶性有益劑錯合物)的不溶性組分分散於媒劑中。該分散可在一或多個研磨或篩分步驟後進行以得到具有所需尺寸之顆粒。可在不溶性有益劑或不溶性有益劑錯合物溶於媒劑後，採用一或多個均質步驟。應注意，可在上述範圍內調整生物可降解聚合物及疏水性溶劑之重量%，與此同時，維持所需黏度範圍，例如，在25℃下，小於1,200厘泊(cP)之零剪切黏度，例如，小於1000 cP、小於500 cP或小於100 cP，例如，在25℃下，小於1,200厘泊至約100 cP之零剪切黏度，例如，小於1000 cP至約100 cP、或小於500 cP至約100 cP。此外，一或多種其他組分可包含在文中先前所述之媒劑中。
不溶性有益劑錯合物顆粒可藉由以下方式製備，例如，將有益劑溶於適宜緩衝液中，並隨後添加適宜量之穩定劑/沉澱劑(例如，如文中所述之沉澱劑及/或穩定劑，例如，魚精蛋白、鋅等)，直至在高於緩衝液之凝固點但低於其沸點的溫度下形成沉澱。然後，使分散有沉澱之適宜緩衝液進行適宜乾燥製程(例如，噴霧乾燥或凍乾)以得到包含不溶性有益劑錯合物之粉末。或者，藉由離心並 移除所得上清液來回收沉澱。然後，再懸浮於水性介質中以直接噴霧乾燥或凍乾。亦可藉由液氮驟冷或超臨界流體處理形成顆粒。可採用一或多個尺寸減小及篩分步驟來調整有益劑錯合物之顆粒尺寸。將錯合粉末與適宜量之製備媒劑混合以將有益劑錯合物顆粒分散於媒劑中。在一些實施例中，當有益劑為低分子量化合物時，有益劑錯合物可僅包含有益劑之鹽形式，只要該有益劑之鹽形式至少實質上不溶於媒劑中。調配物在使用前可採用該技術已知之任何適宜方法滅菌，例如，電離輻射滅菌，諸如γ輻射、電子束輻射或x-射線輻射，以約10 kGy至約25 kGy之劑量。或者，有益劑錯合物及媒劑可分開滅菌，然後在使用前組合。
適宜電離輻射形式包括例如，γ輻射、電子束輻射及x-射線輻射。擅長該技術者將根據多種因素確定輻射之適宜滅菌劑量，該等因素包括例如，輻射類型、待滅菌材料之形狀、尺寸、及/或組成、所需滅菌程度及滅菌前所存在之污染物量。可將有益劑錯合物及/或媒劑維持在約0℃至約30℃下，例如，約0℃至約5℃、約5℃至約10℃、約10℃至約15℃、約15℃至約20℃、約20℃至約25℃或約25℃至約30℃下，進行輻射。
在一些實施例中，滅菌輻射之適宜劑量為約10 kGy至約25 kGy之劑量，例如，約15 kGy至約20 kGy。
在一些實施例中，當在2℃、8℃、或25℃下儲存時，組合物在暴露於以約10 kGy至約25 kGy(例如，約15 kGy至約20 kGy)之劑量之γ輻射至少24小時後，維持至少90%或更高(例如，至少95%或更高)之純度。例如，該時期可為約24小時至約48小時、約48小時至約72小時、約72小時至約96小時、約96小時至約120小時、約120小時至約144小時、約144小時至約168小時、約168小時至約192小時、約192小時至約216小時、約216小時至約240小時、約240小時至約264小時、約264小時至約288小時、約288小時至約312小時、約312小時至約336小時、336小時至約360小時、約360小時至約384小時、約384小時至約408小時、約408小時至約432小時、約432小時至約456小時、約456小時至約480小時、約480小時至約504小時、約504小時至約528小時、約528小時至約552小時、約552小時至約556小時、約556小時至約600小時、約600小時至約624小時、約624小時至約648小時、約648小時至約672小時、約672小時至約696小時或約696小時至約720小時。亦可為3個月、6個月、1年或2年。在一些實施例中，使至少90%或更高(例如，95%或更高)之純度維持至少1個月，例如，在暴露於以約10 kGy至約25 kGy之劑量(例如，約15 kGy至約20 kGy)之γ輻射後。例如，該時期可為約1個月至約2個月、約2個月至約3個月、約3個月至約4個月、約4個月至約5個月、約5個月至約6個月、約6個月至約1年或約1個月至約2年。
在一些實施例中，當組合物在暴露於以約10 kGy至約25 kGy之劑量(例如，約15 kGy至約20 kGy)之γ輻射後維持至少90%或更高(例如，至少95%或更高)之純度一段上述時間，該組合物在約0℃至約30℃之溫度下，例如，約0℃至約5℃、約5℃至約10℃、約10℃至約15℃、約15℃至約20℃、約20℃至約25℃或約25℃至約30℃維持該段時間。在一些實施例中，當組合物在暴露於約10 kGy至約25 kGy之劑量(例如，約15 kGy至約20 kGy)之γ輻射後維持至少90%或更高(例如，至少95%或更高)之純度一段上述時間，該組合物維持在約25℃下該段時間。
可(例如)根據組合物之反相高壓液相層析圖(RPLC)分析確定純度。例如，可將經輻射組合物中活性劑之RPLC光譜與活性劑之USP標準之RPLC光譜對比。可將經輻射組合物中活性劑之峰保留時間與活性劑之USP標準匹對，減去雜質峰以得到純度%水平。
生物可降解調配物
如文中先前所述，在一些實施例中，本發明之生物可降解組合物包含A)單相媒劑，其包含i)生物可降解聚合物，其係以該媒劑之約5重量%至約40重量%(例如，約6重量%至約29重量%、約7重量%至約28重量%、約8重量%至約27重量%、約9重量%至約26重量%、約10重量%至約25重量%、約11重量%至約24重量%、約12 重量%至約23重量%、約13重量%至約22重量%、約14重量%至約21重量%、約15重量%至約20重量%、約16重量%至約19重量%或約17重量%至約18重量%)之量存在，及ii)疏水性溶劑，其係以該媒劑之約95重量%至約60重量%(例如，約94重量%至約61重量%、約93重量%至約62重量%、約92重量%至約63重量%、約91重量%至約64重量%、約90重量%至約65重量%、約89重量%至約66重量%、約88重量%至約67重量%、約87重量%至約68重量%、約86重量%至約69重量%、約85重量%至約70重量%、約84重量%至約71重量%、約83重量%至約72重量%、約82重量%至約73重量%、約81重量%至約74重量%、約80重量%至約75重量%、約79重量%至約76重量%或約78重量%至約77重量%)之量存在；及B)包含有益劑(例如，不溶性有益劑錯合物)之不溶性組分，其分散於媒劑中，其中該生物可降解組合物在25℃下具有小於1,200厘泊(cP)之零剪切黏度(例如，小於1100 cP、小於1000 cP、小於900 cP、小於800 cP、小於700 cP、小於600 cP、小於500 cP、小於400 cP、小於300 cP、小於200 cP或小於100 cP)，可經由小量規針頭注射且並非乳液或凝膠。例如，生物可降解組合物在25℃下可具有小於1,200 cP至約1100 cP、小於1100 cP至約1000 cP、小於1000 cP至約900 cP、小於900 cP至約800 cP、小於800 cP至約700 cP、小於700 cP至約600 cP、小於600 cP至約500 cP、小於500 cP至 約400 cP、小於400 cP至約300 cP、小於300 cP至約200 cP或小於200 cP至約100 cP之零剪切黏度，其中該生物可降解組合物可經由小量規針頭注射且並非乳液或凝膠。
在一些實施例中，本發明之生物可降解組合物在25℃下具有小於1,200 cP(例如，小於1100 cP、小於1000 cP、小於900 cP、小於800 cP、小於700 cP、小於600 cP、小於500 cP、小於400 cP、小於300 cP、小於200 cP或小於100 cP)之零剪切黏度。
應注意，可改變生物可降解聚合物量及疏水性溶劑之量，例如，以得到所需黏度，例如以1重量%增量，只要其等一般分別維持在媒劑之約5重量%至約40重量%範圍內及媒劑之約95重量%至約60重量%範圍內。因此，在未闡述屬於上述範圍內之每個可能性組合下，此提供該等組合之前置基礎。
在一些實施例中，生物可降解組合物之零剪切黏度在25℃下為約1000 cP至約100 cP、例如，約900 cP至約100 cP、約800 cP至約100 cP、約700 cP至約100 cP、約600 cP至約100 cP、約500 cP至約100 cP、約400 cP至約100 cP、約300 cP至約100 cP或約200 cP至約100 cP。
在一些實施例中，除在25℃下之相對低黏度外，所揭示之生物可降解組合物在37℃下亦展現相對低黏度，例如，小於500 cP、小於400 cP、小於300 cP、小於200 cP或小於100 cP之零剪切黏度。在一些實施例中，生物可降解組合物之零剪切黏度在37℃下為約500 cP至約100 cP、約400 cP至約200 cP或約300 cP。此等調配物之黏度隨溫度升高而下降；常以指數模式。
所揭示之生物可降解組合物在體外暴露於磷酸鹽緩衝鹽水後，常在37℃下展現出相對低黏度(例如，小於500 cP、小於400 cP、小於300 cP、小於200 cP或小於100 cP之零剪切黏度)，且隨著磷酸鹽緩衝鹽水之暴露時間，例如，至少5小時、至少24小時、至少48小時、至少72小時或至少168小時之暴露時間，維持此低黏度。例如，所揭示之生物可降解組合物在體外暴露於磷酸鹽緩衝鹽水後，常在37℃下展現出相對低黏度(例如，小於500 cP至約100 cP、小於400 cP至約100 cP、小於300 cP至約100 cP、或小於200 cP至約100 cP之零剪切黏度)，且隨著磷酸鹽緩衝鹽水之暴露時間，例如，5小時至約24小時、約24小時至約48小時、約48小時至約72小時或約72小時至約168小時之暴露時間，維持此低黏度。
令人驚訝地，所揭示之生物可降解庫劑組合物一般顯示良好通針性及可注射性，同時在最小突釋下體內緩釋有益劑。通針性及可注射性可由經由配備有相對小量規針頭之已知尺寸之注射器(例如，配備有約21至約27量規之針頭之1-5 mL注射器)注射已知體積之生物可降解庫劑組合物所需時間表徵。在一些實施例中，本發明之生物可降解庫劑組合物可根據其等經由配備有約21至約27量規 之約0.5英寸針頭之1 ml注射器注射之能力而表徵為具有良好通針性及可注射性，其中0.5 ml體積生物可降解庫劑可在施加5至10 lb力下，於25℃下，在不到25秒內(例如，不到20秒內、不到15秒內、不到10秒內或不到5秒內)注射。在一些實施例中，在以上條件下，可在約25秒至約1.5秒範圍內，例如，約20秒至約1.5秒範圍內、約15秒至約1.5秒範圍內、約10秒至約1.5秒範圍內、或約5秒至約1.5秒範圍內注射生物可降解庫劑。
除文中所述的良好可注射性及通針性外，在一些實施例中，本發明之生物可降解組合物呈現出最小突釋及有益劑之經時緩釋。「最小突釋」可以C最大/C最小表徵，其中可接受之C最大/C最小上限可取決於所遞送之有益劑而變化。在一些實施例中，在初始24小時內突釋之有益劑之重量%小於一周內釋放總量之30%，例如，小於一周內釋放總量之20%或小於10%。例如，在初始24小時內突釋之有益劑之重量%可小於一周內釋放總量之30%至約20%或約20%至約10%。在一些實施例中，在初始24小時內所突釋之有益劑之重量%係小於一個月內釋放總量之10%，例如，小於一個月內釋放總量之8%或小於5%。例如，初始24小時內突釋之有益劑之重量%係小於一個月內釋放總量之10%至約8%或約8%至約5%。如文中所用，「緩釋」係指持續時間為單劑量之相同有益劑之速釋(IR)調配物所得持續時間的至少7倍，例如，至少5倍至至少10倍(由有益劑本身之吸附、分佈、代謝及*** (ADME)特性確定)。
如上所述，所揭示之生物可降解組合物在最小突釋效應下活體內緩釋有益劑，此外具有如上所述之良好可注射性、通針性及化學穩定性。此為未預期的意外結果，因為當前所售調配物一般提供控釋或提供可注射性/通針性但非兩者。例如，市售庫劑調配物可依賴於極黏聚合物基質之形成以控釋有益劑。但是，此等調配物因庫劑之黏性而具有不佳的可注射性/通針性。或者，其他市售調配物採用因高溶劑含量而可具有良好可注射性/通針性但不能很好地控釋有益劑之媒劑。而且，預期低黏度液體組合物(例如，文中所揭示之彼等物)具有以實質上突釋效應及指數下降遞送模式之形式之不良釋放動力學。與預期相反，本發明組合物展現低突釋效應及對有益劑在一天至一個月或更長時間的釋放之良好地控制。
不期望受任何特定理論限制，據信本發明之組合物之有益釋放特徵至少部分係因為組合物表面之流體、非結構化(不存在任何可察覺之機械完整性)、「速率控制雲」或「速率控制膜」之體內形成。可將速率控制雲或膜表徵為在水性環境中，出現在組合物表面。所揭示組合物之所需受控遞送特徵可因分散於組合物液體核心中之包含有益劑之不溶性組分(例如，不溶性有益劑錯合物)與組合物表面之聚合物雲或膜之速率控制引起。此外，在一些實施例中，可將關於釋放速率控制之協同效應(例如，由MRT證實)看作有益劑錯合物與速率控制雲或膜之間的相互作 用的表觀結果。雖然速率控制雲或膜缺乏可察覺之機械完整性，但其具有小於10 μm之可測量厚度。
在一些實施例中，本發明組合物缺乏凝膠形成或膠凝性。例如，多種先前技術之媒劑組合物在37℃下老化時展現凝膠形成，此可藉由儲能模量相對於損耗模量有所增加來表徵。反之，本發明組合物可以在37℃下老化14天後，藉由相對大G”/G’比表徵，例如，大於或等於10之G”/G’比，例如大於或等於15或大於或等於20之G”/G’比，其中G”為損耗模量而G’為儲能模量。
在特定實施例中，組合物為牛頓式的(Newtonian)。例如，在一些情況中，當以7秒-1至500秒-1之剪切速率測量時，組合物在25℃下之黏度變化小於7%、小於6%、小於5%、小於4%或小於3%。例如，當以7秒-1至500秒-1之剪切速率測量時，該組合物在25℃下之黏度變化小於6%至約3%、約5%至約3%或約4%至約3%。
不期望受到任何特定理論限制，可如下表徵包含含有酸基團之有益劑之電中性錯合物之組合物(例如，肽或蛋白)。在電中和期間，肽或蛋白或任何酸封端分子在鹼性pH(pH>8)下，於緩衝液存在下變得帶負電。水溶液中之帶電有益分子將藉由帶正電荷之抗衡離子溶液(例如魚精蛋白或Zn2+離子)以最佳莫耳比中和。此魚精蛋白或鋅離子之莫耳濃度係藉由以魚精蛋白或鋅離子對固定濃度之帶負電荷之肽或蛋白之滴定獲得。魚精蛋白或鋅離子之莫耳濃度亦取決於蛋白或肽之凈電荷及其莫耳濃度。電中性 錯合物(肽或蛋白加抗衡離子)之水溶解性大幅度下降並將從溶液中沉澱出來。蛋白或肽及抗衡離子之任何帶電種類保留在溶液中。不溶性有益劑-抗衡離子錯合物之乾粉末可藉由手動或機械混合(例如，均質化)而均勻地分散於聚合物溶液(媒劑)中。所得調配物係經由溶解性、溶解速率及擴散性控制有益劑之釋放。靜電、氫鍵及疏水作用亦可發生在電中性有益劑之分散顆粒與聚合物之間，且此等亦可調整釋放動力學，此可由聚合物-錯合物相互作用對有益劑體內MRT的出人意料的作用來表明。
在一些實施例中，所揭示之組合物為實質上維持均質約3個月，甚至更佳地約6個月，及又甚至更佳地約1年之懸浮液。在一或多個實施例中，不溶性有益劑錯合物在懸浮媒劑中維持物理及化學穩定達約3個月，甚至更佳地約6個月，又甚至更佳地約1年。
生物可降解調配物之投與
如上所述，本發明之生物可降解調配物具有低黏度及良好可注射性與通針性，使得其等更適於具有針頭(例如，18量規至27量規，諸如，窄量規針頭，例如，21至27量規)之注射器(例如，1-5 mL注射器)遞送。此外，可注射庫劑調配物亦可經由該技術已知之一或多種無針注射器遞送。
適宜投與路徑包含但不限於，皮下注射及肌肉內注射。適宜投與途徑亦包含例如，關節內及眼內(例如，玻 璃體內)投與以供局部遞送。
文中所揭示之調配物亦可用於經口調配物，例如，以膠丸(軟或硬)或漱口水形式遞送之調配物。
文中所揭示之調配物亦可用作醫療裝置(例如，可植入醫療裝置)之塗層。此等塗層可(例如)藉由在植入前浸塗醫療裝置而加以施用。
可對本發明之調配物進行調配以經由長期投與達到所需藥理作用。例如，可將調配物調配成每天、每周或每月投與1次。
所投與之有益劑或不溶性有益劑錯合物之實際劑量將取決於有益劑、所治療的病症、以及患者年齡、體重及病情、以及所治療病症之嚴重程度、及健康護理專業人員之判斷。治療有效量為擅長該技術者已知及/或闡述在相關參考文本及文獻中。
例如，在蛋白及肽有益劑之情況下，一般遞送有益劑，以使有益劑之血漿含量係在約5皮莫耳/公升至約200皮莫耳/公升範圍內。以重量計，蛋白或肽之治療有效劑量對於成年人一般係約0.01 mg/天至約1000 mg/天。例如，肽或蛋白劑量可係約0.1 mg/天至約100 mg/天或約1.0 mg/天至約10 mg/天。
在一些實施例中，適宜之低分子量化合物可表徵為一種在一周投與一次之庫劑所遞送之小於或等於約30 mg/天之劑量下，或在一月投與一次之庫劑所遞送之小於或等於約10 mg/天之劑量下，可提供所需療效之化合物。例如， 適宜低分子量化合物可為在一周投與一次之劑庫劑所遞送之小於約30 mg/天(例如，小於約25 mg/天、小於約20 mg/天、小於約15 mg/天、小於約10 mg/天、小於約5 mg/天或小於約1 mg/天)的劑量下，提供所需療效之化合物。在一些實施例中，適宜低分子量化合物為在一周投與一次的庫劑所遞送之約30 mg/天至約1 mg/天(例如，約25 mg/天至約5 mg/天或約20 mg/天至約10 mg/天)之劑量下，提供所需療效之化合物。
類似地，適宜低分子量化合物可為在一月投與一次之庫劑所遞送之小於約10 mg/天、小於約9 mg/天、小於約8 mg/天、小於約7 mg/天、小於約6 mg/天、小於約5 mg/天、小於約4 mg/天、小於約3 mg/天、小於約2 mg/天或小於約1 mg/天之劑量下，提供所需療效之化合物。在一些實施例中，適宜低分子量化合物可為在一月投與一次之庫劑所遞送之約10 mg/天至約1 mg/天，例如，約9 mg/天至約2 mg/天、約8 mg/天至約3 mg/天、約7 mg/天至約4 mg/天或約6 mg/天至約5 mg/天之劑量下，提供所需療效之化合物。
在一些實施例中，例如，當調配物在注射前可儲存一段時間，則可在投與前(例如)藉由振蕩混合調配物以確保包含有益劑之不溶性組分(例如，不溶性有益劑錯合物)充分地分散於媒劑載劑中。
在一些實施例中，在使用前，對文中所揭示之庫劑調配物(或其組分)進行滅菌，例如，藉由施用滅菌劑量之 電離輻射。例如，在一實施例中，文中所揭示之不溶性有益劑錯合物及媒劑中一者或兩者係藉由電離輻射(例如，γ輻射、電子束輻射、或x-射線輻射)滅菌，然后組合以形成文中所揭示之庫劑組合物。在另一實施例中，可組合不溶性有益劑錯合物及媒劑，並對懸浮液進行輻射滅菌。
套組
可提供多種套組，其等包含文中所揭示之生物可降解調配物中一或多個組分以及關於其製備及/或使用之說明書。例如，在一實施例中，適宜套組可包含在第一容器中之文中所述之媒劑及在第二容器中之文中所述之包含有益劑之不溶性組分(例如，不溶性有益劑錯合物)，例如呈粉末形式。在注射前，將此等組分混合在一起以形成本發明之生物可降解調配物。在一些實施例中，該第一容器為可與該第二容器(例如，具有魯爾鎖的小瓶)耦合之注射器以提供用於混合媒劑與包含有益劑之不溶性組分(例如，不溶性有益劑錯合物)的機構。在其他實施例中，第一與第二容器為(例如，經由魯爾鎖)耦合之注射器以提供用於混合媒劑與包含有益劑之不溶性組分(例如，不溶性有益劑錯合物)之機構。
在另一實施例中，可提供在單個容器(例如，單個注射器)中預先混合之生物可降解之調配物。
在另一實施例中，可提供未在預填充之雙室注射器中混合之生物可降解之調配物，該注射器包含含有媒劑之第 一室及含有包含有益劑之不溶性組分(例如，不溶性有益劑錯合物)之第二室。可提供注射器，以使使用者可開始接觸及隨後混合媒劑與包含有益劑之不溶性組分(例如，不溶性有益劑錯合物)。
關於使用套組及/或套組組分之說明書可隨附套組以完全書寫說明書提供，例如，以插卡或印在套組包裝上；或儲存在套組提供之電腦可讀記憶裝置中。或者，該套組可包含說明書，該說明書提供給使用者簡單說明並指導給使用者更完整使用說明書之另一來源。例如，該套組可包含所引用的互聯網地址，藉此可訪問及/或下載完整使用說明書。
實例
給出以下實例，以提供給擅長該技術者如何製備並使用本發明之揭示內容及說明內容，無意限制發明者視為其發明之內容的範圍，此等亦不表示以下實驗為所有或僅進行的實驗。已嘗試確保使用數值(例如，量、溫度等)之準確度，但應考慮一些實驗誤差及偏差。除非另外說明，否則份為重量份，分子量為藉由凝膠滲透層析所測量的重量平均分子量，溫度為攝氏度，及壓力為在大氣壓或近大氣壓下。可使用標準縮寫，例如，bp，鹼基對、kb，千鹼基、kd，千道爾頓、pL，皮升、s或sec，秒、min，分鐘、h或hr，小時、aa，胺基酸、nt，核苷酸、i.m.，肌肉內、i.p.，腹膜內、s.c.，皮下等。
實例1：輻射穩定之hGH調配物之穩定性 材料及方法
hGH粉末之製法：將等份各3 mL hGH本體溶液之BresaGen緩衝液轉移到5 mL Hypak型BD玻璃注射器中並利用表1(最適於hGH)中提供之凍乾循環進行凍乾以適合FTS凍乾機，Dura Stop,MP Stoppering Tray Dryer,Stone Ridge,NY所提供之步驟。
包含或不包含甲硫胺酸hGH：魚精蛋白粉末之製備：將100 mg BresaGen hGH粉末置於15 ml廣口玻璃瓶中。添加5.5 mL 25 mM NH4HCO3(pH~7.5)溶液，在室溫下以400 rpm攪拌該化合物30分鐘，直至變得澄清。然後，緩慢添加1.02 mL硫酸魚精蛋白溶液(濃度10 mg/mL)以形成白色沉澱。將所得懸浮液攪拌30分鐘以完成錯合反應。然後，添加0.19 ml 290 mM蔗糖溶液，同時以400 rpm攪拌。當溶液澄清時，添加15.2 μL 10%聚山梨醇酯20溶液。在具有甲硫胺酸調配物之粉末中，將相對於蛋白總量之1重量%-35重量%之甲硫胺酸加入錯合懸浮液中。將上述步驟之等份各3 mL本體懸浮液轉移到5 mL Hypak型BD玻璃注射器中並利用表1(最適於hGH)中提供之凍乾循環進行凍乾以適合FTS凍乾機，Dura Stop,MP Stoppering Tray Dryer,Stone Ridge,NY所提供之步驟。利用Buchi B329噴霧乾燥機，使用N2作為載氣 對上述懸浮液中一些等份噴霧乾燥。
噴霧乾燥條件如下：進口溫度設置：140℃，抽吸器：100%，泵：13%，噴嘴清洗器：2脈衝/分鐘。
調配物之γ輻射
將凍乾或噴霧乾燥之經魚精蛋白穩定之hGH粉末填充在各目標為50 mg劑量之具有塞子之注射器或小瓶中。在二組分系統中，將凍乾或噴霧乾燥粉末填充在具有塞子之注射器中並密封在鋁袋中。將SAIB/BB/PLA(8/72/20,% w/w)媒劑填充在小瓶中，塞住塞子並分開地密封在鋁袋中。在單組分系統中。將凍乾或噴霧乾燥粉末置於目標為50 mg hGH/劑量的小瓶中，添加1 mL SAIB/BB/PLA (8/72/20，% w/w)並均質化10分鐘得到最終懸浮液。塞住包含懸浮液之小瓶的塞子並密封在鋁袋中。將單組分及二組分封裝以冷藏封裝送至Sterigenics,Corona,CA的Gamma-STAT設備。使單組分及二組分系統暴露於環境條件(設備室溫~25℃)且分別未暴露於輻射或暴露於2.5-7.5 kGy(目標為5 kGy)或7.5-12.5 kGy(目標為10 kGy)或12.5-17.5 kGy(目標為15 kGy)或22.5-27.5 kGy(目標為25 kGy)。亦使不含錯合物之hGH粉末調配物樣品暴露於不同劑量之γ-輻射以作為對照。
利用RPLC分析確定以上調配物之穩定性。結果提供在下表2-5中。以下顯示噴霧乾燥之調配物之結果，但凍乾製得的調配物顯示類似結果。使峰保留時間與hGH之USP標準匹配，減去雜質峰得到純度%水平。
結果
表2顯示不含作為添加劑之甲硫胺酸之hGH：魚精蛋白錯合物粉末之γ-輻射穩定性。
表2中所示結果表明以劑量高達14.5 kGy之γ-輻射 處理導致hGH蛋白降解，即使在作為錯合劑之魚精蛋白存在下。在t=0，收到γ-輻射調配物後即分析穩定性。
表3顯示包含甲硫胺酸(hGH之35wt%)作為添加劑之hGH：魚精蛋白錯合物粉末之γ-輻射穩定性。
ND=未測定
表3中所示結果表明當甲硫胺酸在噴霧乾燥前係以hGH之35wt%包含於hGH：魚精蛋白錯合物粉末中時，hGH穩定性在以劑量高達23.4 kGy之γ-輻射處理後維持長達1個月(在2-8℃下儲存時)。因此，為增加相對高分子量蛋白(例如hGH)在高暴露γ-輻射處理後之穩定性(就純度%而言)，重要在於包含錯合劑(例如魚精蛋白)及甲硫胺酸。
表4顯示不含甲硫胺酸之hGH：魚精蛋白錯合物粉末在SAIB/BB/PLA(8/72/20，% w/w)中之γ-輻射穩定性。
表4中所示結果表明當在利用劑量高達14.5 kGy之γ-輻射處理前將經噴霧乾燥粉末懸浮於SAIB/BB/PLA(8/72/20,% w/w)媒劑中，hGH：魚精蛋白錯合物粉末中之hGH之穩定性降低。僅魚精蛋白錯合物存在於調配物中不足以維持調配物中之hGH之穩定性(就純度%而言)。在t=0，收到γ-輻射調配物後即分析穩定性。
表5顯示含有作為添加劑之甲硫胺酸(hGH之35wt%)之hGH：魚精蛋白錯合物粉末在SAIB/BB/PLA(8/72/20，% w/w)中之γ-輻射穩定性。
表5中所示結果表明當在噴霧乾燥前甲硫胺酸以hGH之35wt%包含於hGH：魚精蛋白錯合物粉末中並懸浮於SAIB/BB/PLA(8/72/20，% w/w)媒劑中時，hGH穩定性在以劑量高達23.4 kGy之γ-輻射處理後維持長達1個月(在2-8℃下儲存時)。因此，為增加相對高分子量蛋白(例如hGH)在高暴露γ-輻射處理後於包含SAIB/BB/PLA(8/72/20，% w/w)媒劑之調配物中之穩定性(就純度%而言)，重要在於包含錯合劑(例如魚精蛋白)及甲硫胺酸。
實例2：輻射滅菌之核苷調配物之穩定性 材料及方法
核苷粉末之製備：以10 mL MilliQ水稀釋塊狀核苷粉末(485 mg)及在2-8℃下，利用磁力攪拌棒在攪拌器板上攪拌15分鐘。添加25 mL 10 mg/mL硫酸魚精蛋白，形成懸浮液。然後，再將該懸浮液攪拌15分鐘。將各3 mL等份本體溶液轉移到5 mL Hypak-型BD玻璃注射器中並採用下表6中所示之凍乾循環(最適於硫酸魚精蛋白)進行凍乾以適合FTS凍乾機，Dura Stop,MP Stoppering Tray Dryer,Stone Ridge,NY所提供之步驟。袋封注射器並儲存在-20℃冷凍室，直至進一步研究。凍乾粉末之最終組合物為每注射器約41.5 mg核苷及約21.4 mg硫酸魚精蛋白。
核苷活性劑粉末於媒劑中之製備及其γ輻射：將1 mL注射器中0.5 mL SAIB/BB/EtOH/PLGA(8/67/5/20，% w/w)媒劑與3 mL玻璃注射器中凍乾核苷粉末(如上所述)混合。使PLGA經十二醇引發，具有6.5 kD之重量平均分子量，及具有65：35之L：G莫耳比。將媒劑加入90 mg粉末中並來回混合直至均質。然後，在約25℃下，將調配物暴露於約25 kGy劑量之γ輻射。然後，將注射器儲存在2-8℃下。
儲存於注射器中之核苷之純度相對於時閒如下確定。在各時間點，如下自媒劑提取錯合之核苷活性劑。將1 ml乙酸乙酯加入各注射器。然後，使各注射器渦流並離心除去包含媒劑之上清液。乾燥錯合之核苷活性劑顆粒並隨後 溶於2% H3PO4水溶液中以在進行RPLC前將錯合劑從活性劑中分離出。此實驗中所用的RPLC條件及參數如下：管柱：Phenomenex Synergi 4 μ Hydro-RP 80Å，(ID 3.0 mm L 50 mm)，零件號碼00B-4375-Y0，具有保安筒AQ C18 4X 3.0 mm，零件號碼AJ0-7511
柱溫：30℃
自動進樣器溫度：周溫(不低於20℃)
流速：1 mL/min
UV檢測器：260 nm
注射體積：可變
流動相A：10 mM磷酸銨(二鹼式)之Milli-Q水溶液並利用磷酸將pH調整至6.8
流動相B：100%乙腈
RPLC梯度係如下表7中提供：
核苷的純度%係藉由將核苷之峰滯留時間與USP標準對比並減去雜質峰而確定。藉由測量峰下面積並與校準參照標準比較而確定回收率%。
結果
表8顯示與魚精蛋白錯合並於SAIB/BB/EtOH/PLGA(8/67/5/20,% w/w)媒劑中調配之核苷活性劑之就核苷活性劑之純度%而言之γ輻射穩定性。核苷活性劑之滯留時間為約2 min。
表8中所示結果表明在25 kGy劑量之γ輻射暴露後並在2-8℃儲存，與魚精蛋白錯合並懸浮於SAIB/BB/EtOH/PLGA(8/67/5/20,% w/w)媒劑中之核苷活性 劑維持穩定性長達24周，如純度%表示。
表9顯示與魚精蛋白錯合並懸浮於SAIB/BB/EtOH/PLGA(8/67/5/20,% w/w)媒劑中之核苷活性劑就核苷活性劑之回收率%而言之γ輻射穩定性。
表9中所示結果表明在25 kGy劑量之γ輻射暴露後並在2-8℃儲存，與魚精蛋白錯合並懸浮於SAIB/BB/EtOH/PLGA(8/67/5/20,% w/w)媒劑中之核苷活性劑維持穩定性長達24周，如回收率%表示。
實例3：輻射滅菌之肽調配物之穩定性 材料及方法
將高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物製成包含與鋅及魚精蛋白錯合之GLP-1之(1)固體粉末、(2)水原液及(3)凍乾粉末。錯合粉末中GLP-1類似物與鋅之比為 1：1，而錯合粉末中GLP-1類似物與魚精蛋白之比為3：1。
在凍乾製成錯合粉末前，如下表10中所述製備包含活性劑、錯合劑及多種賦形劑之原液：
利用以上表6中所列出之凍乾條件製備凍乾粉末。在凍乾後，將錯合粉末懸浮於如下所述之兩種不同媒劑中：媒劑1：SAIB/BB/BA/PLA(20/60/10/10,% w/w)，其中BA=苄醇；及媒劑2：SAIB/BB/NMP/PLA(20/60/10/10,% w/w)，其中NMP=N-甲基-2-吡咯啶酮。
媒劑1及2中各PLA係經乳酸引發並具有15.2 kD之重量平均分子量。
使此等調配物暴露於25kGy γ輻射劑量。暴露於γ輻射後，儲存24小時，並如以上針對實例2所述提取，經由RPLC分析確定回收率%及純度%(亦如以上針對實例2所述)。
結果
表11顯示GLP-1類似物活性劑在暴露於25 kGy γ輻射劑量後之就純度%及回收率%而言之γ輻射穩定性。
表11中所示結果表明與魚精蛋白及鋅錯合並懸浮於SAIB/BB/BA/PLA(20/60/10/10，% w/w)媒劑或SAIB/BB/NMP/PLA(20/60/10/10，% w/w)媒劑中之肽活性劑(GLP-1類似物)在暴露於25 kGy劑量之γ輻射後，在2-8℃下儲存係穩定的，如回收率%及純度%所示。粉末及溶液形式之未錯合肽活性劑在暴露於25 kGy劑量之γ輻射後係不穩定的。
實例4：錯合及未錯合之輻射滅菌之hGH調配物之穩定性
將含於BB/PLA(80/20)媒劑中之包含蔗糖及甲硫胺酸之未錯合hGH調配物與含於BB/PLA(80/20)媒劑中之包含蔗糖及甲硫胺酸之錯合hGH調配物(其中hGH係與Zn或Zn/魚精蛋白錯合)比較。測試此等調配物在γ輻射後之穩定性。
材料與方法
將100 mg BresaGen hGH粉末置於15 mL廣口玻璃瓶中。添加5.5mL 25mM NH4HCO3(pH~7.5)溶液並在室溫下，以400 rpm將該混合物攪拌30分鐘，直至變得澄清。添加含274.8 mg蔗糖之水溶液。就含Zn之調配物而言，添加含0.5 mg乙酸鋅脫水溶液之水溶液以及含10.2 mg硫酸魚精蛋白之水溶液。緩慢地添加含2 mg聚山梨醇酯20之水溶液以形成白色沉澱。將所得懸浮液攪拌30分鐘以使錯合反應完全。以甲硫胺酸相對於蛋白總量為38% w/w製得所有粉末，其係以粉末加入蛋白粉末中或以溶液加入蛋白-錯合物懸浮液中。
噴霧乾燥條件如下：進口溫度設置：140℃，抽吸器：100%，泵：13%，噴嘴清洗器：2脈衝/分鐘。在單組分系統中，將噴霧乾燥粉末置於目標為50 mg hGH/劑量之小瓶中，添加1 mL BB/PLA(80/20，% w/w)，均質化10分鐘得最終懸浮液。塞住包含懸浮液之小瓶之塞子並密封於鋁包中。將最終封裝以冷凍封裝送至Sterigenics,Corona,CA的Gamma-STAT設備。使最終單組分封裝暴 露於周溫(~25℃)並暴露於22.5-27.5kGy之γ輻射劑量(目標為25 kGy)。亦使不含錯合物之hGH粉末調配物樣品暴露於不同劑量之γ輻射作為對照。
暴露於γ輻射24小時後，利用RPLC分析測定以上調配物之穩定性。結果示於圖8中。將hGH峰滯留時間與USP標準匹對，減去雜質峰得到純度%水平。
結果
如圖8及(下)表12中所示，僅與Zn錯合之hGH在暴露於γ輻射後之穩定性較未錯合對照有所改良，即63%純度相對於43%純度。發現與Zn及魚精蛋白錯合之hGH之穩定性較未錯合對照顯著改良，即，92%純度相對於43%純度。
圖1提供對照hGH粉末之反相高壓液相層析圖(RPLC)光譜，其顯示對照hGH粉末在以15 kGy劑量之 γ輻射前的穩定性(A)，對照hGH粉末在以15 kGy劑量之γ輻射後的穩定性(B)，及具有甲硫胺酸(以hGH之35重量%)之hGH：魚精蛋白錯合物粉末在以15 kGy劑量之γ輻射後的穩定性(C)。保留時間(Rt)在9.8 min左右的峰表示純hGH；而在8.15、9.3、10.5及11.2 min之峰為雜質峰。暴露於以15 kGy劑量之γ輻射之hGH粉末顯示在8.15 min附近的雜質峰，此峰未在含有甲硫胺酸之hGH：魚精蛋白錯合物粉末中見到。藉由與魚精蛋白錯合並包含作為添加劑之甲硫胺酸維持hGH之純度。
圖2為反相高壓液相層析圖(RPLC)光譜，其顯示與魚精蛋白錯合之hGH於SAIB(醋酸異丁酸蔗糖酯)/BB(苯甲酸苄酯)/PLA(聚乳酸)(8：72：20，% w/w)媒劑中製成之二組分調配物(未輻射)之懸浮穩定性(A)，與魚精蛋白錯合之hGH於SAIB/BB/PLA(8：72：20,% w/w)媒劑中製成之二組分調配物(經10 kGy輻射)之懸浮穩定性(B)及與魚精蛋白錯合之hGH於SAIB/BB/PLA(8：72：20，% w/w)媒劑中製成之二組分調配物(經15 kGy輻射)之懸浮穩定性(C)。該二組分系統在一注射器中包含錯合物粉末而在另一注射器中負載媒劑。兩注射器係藉由手動混合約40次循環而混合，分析經及不經γ-輻射之所得懸浮液。隨著至γ-輻射暴露的增加，雜質含量增加而hGH(19 min附近的峰)純度降低。
圖3提供反相高壓液相層析圖(RPLC)光譜，其顯示與魚精蛋白錯合之hGH於SAIB/BB/PLA(8：72：20，% w/w)媒劑中之單組分調配物(未經輻射)之懸浮穩定性(A)、與魚精蛋白錯合之hGH於SAIB/BB/PLA(8：72：20,% w/w)媒劑中之單組分調配物(經10 kGy輻射)之懸浮穩定性(B)及與魚精蛋白錯合之hGH於SAIB/BB/PLA(8：72：20)媒劑中之單組分調配物(經15 kGy輻射)之懸浮穩定性(C)。該單組分系統在一小瓶中包含錯合物粉末，其藉由均質化與媒劑混合。分析經及不經γ-輻射所得懸浮液。隨著至γ-輻射暴露的增加，雜質含量增加而hGH(19 min附近的峰)純度降低。
圖4提供反相高壓液相層析圖(RPLC)光譜，其顯示與魚精蛋白錯合並包含作為添加劑之甲硫胺酸(hGH之35重量%)之hGH於SAIB/BB/PLA(8：72：20，% w/w)媒劑中之單組分調配物(經2.5-7.5kGy輻射)之懸浮穩定性(A)、與魚精蛋白錯合並包含作為添加劑之甲硫胺酸(hGH之35重量%)之hGH於SAIB/BB/PLA(8：72：20,% w/w)媒劑中之單組分調配物(經7.5-12.5kGy輻射)之懸浮穩定性(B)、與魚精蛋白錯合並包含作為添加劑之甲硫胺酸(hGH之35重量%)之hGH在SAIB/BB/PLA(8：72：20,% w/w)媒劑中之單組分調配物(經12.5-17.5kGy輻射)之懸浮穩定性(C)、與魚精蛋白錯合並包含作為添加劑之甲硫胺酸(hGH之35重量%)之hGH在SAIB/BB/PLA(8：72：20，% w/w)媒劑中之單組分調配物(經22.5-27.5kGy輻射)懸浮穩定性(D)及獲自USP(Std)之純hGH粉末懸浮穩定性(E)。即使在暴露於 5-25 kGy γ-輻射後，hGH純度仍保持。鑑於與魚精蛋白之錯合且調配物中包含甲硫胺酸(其阻止因暴露於γ-射線而引起的降解)，hGH純度良好。
圖5提供含於SAIB/BB/PLA(8/72/20，% w/w)媒劑中之hGH+魚精蛋白錯合物粉末(包含甲硫胺酸)(噴霧乾燥)在暴露及未暴露於15 kGyγ-輻射後之體外釋放譜。未經γ-輻射之調配物之累積釋放%在長達10天內小於調配物中負載的全部hGH(50 mg/mL)之2%而在15天內明顯增至11%。經15 kGy輻射的樣品之累積釋放%顯示出與未經輻射之調配物類似的趨勢。利用1 ml新製磷酸鹽緩衝鹽水(PBS，10 mM)溶液及100 μL懸浮液獲得各時間點的此等釋放樣品(具有重複樣品，n=2)。
圖6提供含於BB：BA：PLA(70：10：20，% w/w)媒劑中之hGH+鋅/魚精蛋白錯合物粉末(含有甲硫胺酸)在暴露及未暴露於15 kGyγ-輻射後之體內釋放譜。未經γ-輻射之調配物之血清hGH含量在長達28天後顯示出來自調配物中負載的總hGH(50 mg/mL)之1 ng/mL的hGH含量。經15 kGy輻射的樣品之血清hGH含量顯示出與未經輻射之調配物相同之趨勢。在長達28天的不同時間點，藉由hGH ELISA測試獲得每種調配物之6個大鼠之血清樣品之此等血清含量。
圖7提供含於BB：BA：PLA(70：10：20，% w/w)媒劑中之hGH+鋅/魚精蛋白錯合物粉末(含有甲硫胺酸)(凍乾)在暴露及未暴露於15 kGyγ-輻射後之體內釋放譜。未 經γ-輻射之調配物之血清hGH含量在長達28天後顯示出來自調配物中所負載的總hGH(50 mg/mL)之1 ng/mL的hGH含量。經15 kGy輻射的樣品之血清hGH含量顯示出與未經輻射之調配物長達1星期之相同趨勢。經γ-輻射與未經γ-輻射之調配物之pK譜類似。在長達28天的不同時間點，藉由hGH ELISA測試獲得每種調配物之6個大鼠之血清樣品之此等血清含量。
圖8提供錯合與未錯合hGH蛋白調配物之RPLC光譜。對具有蔗糖+甲硫胺酸之hGH進行噴霧乾燥並與BB/PLA(80/20)混合(頂圖)；對具有鋅+蔗糖+甲硫胺酸之hGH進行噴霧乾燥並與BB/PLA(80/20)混合(中間圖)；對具有鋅/魚精蛋白+蔗糖+甲硫胺酸之hGH進行噴霧乾燥並與與BB/PLA(80/20)混合(底圖)。各調配物在暴露於25 kGy劑量之γ輻射24小時後，進行RPLC。

Claims (29)

  1. 一種組合物，其包含：單相媒劑，其包含：生物可降解聚合物，其量為該媒劑之約5重量%至約40重量%，及疏水性溶劑，其量為該媒劑之約95重量%至約60重量%；及在該媒劑中包含有益劑之不溶性有益劑錯合物，其中已藉由電離輻射對該組合物進行輻射，且其中該有益劑係以約90%或更高的純度存在。
  2. 如請求項1之組合物，其中該電離輻射係選自γ輻射、電子束輻射及x-射線輻射。
  3. 如請求項1之組合物，其中該有益劑當在25℃下儲存一個月後維持約90%或更高的純度。
  4. 如請求項1之組合物，其中該電離輻射包含約10 kGy至約25 kGy之劑量。
  5. 如請求項1之組合物，其中該不溶性有益劑錯合物包含作為有益劑之肽或蛋白。
  6. 如請求項1之組合物，其中該電離輻射為γ輻射。
  7. 如請求項1之組合物，其中該組合物在25℃下具有小於1,200厘泊之零剪切黏度且並非乳液、凝膠或凝膠形成。
  8. 如請求項1之組合物，其中該不溶性有益劑錯合物包含魚精蛋白。
  9. 如請求項1之組合物，其進一步包含抗氧化劑。
  10. 如請求項9之組合物，其中該抗氧化劑係以相對於該有益劑量的約1重量%至約45重量%之量存在。
  11. 如請求項1之組合物，其進一步包含甲硫胺酸。
  12. 如請求項1之組合物，其中該不溶性有益劑錯合物包含分子量大於10 kD並小於1000 kD之有益劑。
  13. 如請求項1之組合物，其中該不溶性有益劑錯合物包含該有益劑之二價金屬鹽。
  14. 如請求項13之組合物，其中該二價金屬係選自Zn2+、Mg2+及Ca2+。
  15. 如請求項13之組合物，其中該二價金屬為Zn2+。
  16. 如請求項1之組合物，其中該不溶性有益劑錯合物包含呈顆粒形式之有益劑及魚精蛋白，及其中該等顆粒進一步包含增積劑及表面活性劑。
  17. 如請求項1之組合物，其中該不溶性有益劑錯合物包含以約1：0.5至2.0：0.3至0.5之莫耳比之有益劑、Zn2+及魚精蛋白。
  18. 如請求項1之組合物，其中該不溶性有益劑錯合物包含有益劑及魚精蛋白，其中該有益劑與魚精蛋白之莫耳比為約1：0.1至0.5。
  19. 如請求項1之組合物，其中該不溶性有益劑錯合物係以平均尺寸為約1 μm至約400 μm之顆粒形式分散於該媒劑中。
  20. 如請求項19之組合物，其中該不溶性有益劑錯合 物係以平均尺寸為約1 μm至約100 μm之顆粒形式分散於該媒劑中。
  21. 如請求項19或20之組合物，其中該等顆粒包含冷凍乾燥之顆粒。
  22. 如請求項1之組合物，其中該不溶性有益劑錯合物係以平均尺寸為約1 μm至約10 μm之顆粒形式分散於該媒劑中。
  23. 如請求項22之組合物，其中該等顆粒包含噴霧乾燥之顆粒。
  24. 如請求項1之組合物，其中當在25℃下，將0.8 mL該組合物置於配備有0.5英寸長21量規之針頭的1 mL注射器及施加10 lb力後，在不超過10秒內，至少0.5 mL該組合物從該注射器排出，且其中該組合物並非乳液。
  25. 一種製備組合物之方法，其包括：將生物可降解聚合物與疏水性溶劑組合以形成該組合物之單相媒劑，其中該生物可降解聚合物係以該媒劑之約5重量%至約40重量%之量包含於內，及該疏水性溶劑係以該媒劑之約95重量%至約60重量%之量包含於內；將包含有益劑之不溶性有益劑錯合物分散於該媒劑中以形成組合物，及利用電離輻射對該組合物進行輻射，其中輻射後，在 25℃下儲存24小時後，該有益劑維持約90%或更高的純度。
  26. 如請求項25之方法，其中該電離輻射係選自γ輻射、電子束輻射或x-射線輻射。
  27. 如請求項25或26之方法，其中該輻射包含將該組合物暴露於在約10 kGy至約25 kGy劑量下之電離輻射。
  28. 一種將有益劑投與給受試者之方法，其包括：經由注射將經輻射之無菌組合物投與給該受試者，該組合物包含媒劑，其包含：生物可降解聚合物，其存在量為該媒劑之約5重量%至約40重量%，及疏水性溶劑，其存在量為該媒劑之約95重量%至約60重量%；及不溶性有益劑錯合物，其分散於該媒劑中，其中該組合物在25℃下具有小於1,200厘泊之零剪切黏度且並非乳液其中該有益劑具有至少90%或更高之純度。
  29. 一種製備組合物之方法，其包括：將生物可降解聚合物與疏水性溶劑組合以形成該組合物之單相媒劑，其中該生物可降解聚合物係以該媒劑之約5重量%至約40重量%之量包含於內，及 該疏水性溶劑係以該媒劑之約95重量%至約60重量%之量包含於內；將包含有益劑之不溶性組分分散於該媒劑中以形成該組合物；及藉由電離輻射對該組合物進行輻射，其中該有益劑在輻射後，在25℃下儲存24小時後，維持約90%或更高的純度。
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