JP4724354B2 - 注射用の崩壊性ポリマー - Google Patents
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Description
特にペプチド-及びタンパク質ベースの薬剤治療の有益な薬剤の制御デリバリーは、生体内崩壊性ポリマー移植の使用により達成することができる。伝統的には、この技術は懸濁した有益な薬剤を含むポリマー性モノリスの外科移植に関与している。これらのモノリスの例は米国特許第6110503号、同第6051259号及び同第6146662号に記載されている。これらのモノリスのある種の複雑な形状及び/又は製剤は、所定時間にわたって特定の速度で有益な薬剤を放出させるために開発されたものである。この移植アプローチの欠点は、移植片を配するために、患者に切開を施す必要があることである。
外科移植の必要性をなくすために、粘性のある組成物を注射することにより投与可能な移植片が開発されている。注射用の組成物は、移植片がシリンジ及び針を通過可能となるに十分な流動能を持たなければならない。しかし、これらの製剤は、体内で単に消散するべきではなく、むしろ薬剤が放出される別個の貯蔵部(depot)を形成すべきである。典型的には、組成物は、生物体内の水性環境に遭遇すると、ゲル又は固体に転換する。
注射可能な組成物の製剤化の一アプローチは、水と混和性又は分散性である溶媒(親水性溶媒)の使用である。例えば、米国特許第6143314号には、乳酸-グリコール酸共重合体(PLGA)及び親水性溶媒、例えばジメチルスルホキシド(DMSO)又はN-メチルピロリドン(NMP)を含有する注射可能な組成物が記載されている。また米国特許第5278201号及び同4938763号には、注射可能な液状組成物を作製するために、NMPと有益な薬剤と組合せた、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)及びそれらの共重合体が記載されている。これらの同じポリマーのデポー(depots)が、プレポリマーを含有する組成物を注射することにより形成され得、ついで移植プロセス中にポリマーが形成される。米国特許第5340849号及び同5278202号に記載されているように、NMP、有益な薬剤、及びポリマー前駆物質の組成物は、水性環境中への注射の際に、水の存在下でポリマー前駆物質が重合することによりポリマーゲルを形成可能である。
バースト効果及び/又はラグタイムは、特に持続性デリバリーが所望されている環境では許容できないものである。例えば、1週間、又は1ヶ月、又はそれ以上の期間、有益な薬剤を送達することが所望されている場合もあり得る。これらの系の放出速度を制御するために、多くの場合、有益な薬剤の放出を抑え、及び/又は移植片の間隙率を制御可能な付加的な成分を含有せしめる必要がある。例えば、米国特許第5599552号及び同5487897号には、ポリマーの「皮」、又は層により囲まれた多孔質又は液状のコア部を有する移植片を提供するためにポリ(D,L-乳酸)を使用する複合組成物が記載されている。この形態により、より均質な放出速度が提供されることが報告されている。米国特許第5780044号に記載されているように、有益な薬剤の放出はまた薬剤を錯化させて水にほとんど溶解しなくすることにより制御され得る;しかしながら、錯化は有益な薬剤の活性、よって効能に影響を与えるおそれがある。
よって、注射により容易に投与することができる有益な薬剤の徐放のための組成物が必要とされている。これらの組成物は、急速な放出又はゼロ放出の予期せぬ期間がなく、薬剤の理想的に制御された放出を示す。さらに、長時間にわたり、また種々の保管状態での安定性も所望されている。
第1の側面では、本発明は、疎水性溶媒と親水性溶媒を含む溶媒混合物と;生体内崩壊性ポリマーと;有益な薬剤とを含有する、有益な薬剤の投与のための組成物にある。ポリマーと有益な薬剤は溶解する。
第2の側面では、本発明は、疎水性溶媒と親水性溶媒を含む溶媒混合物と;生体内崩壊性ポリマーと;有益な薬剤を含有する、有益な薬剤の投与のための組成物にある。組成物の粘度は2000センチポアズ未満である。
第3の側面では、本発明は、疎水性溶媒と親水性溶媒を含む溶媒混合物と;該溶媒混合物に溶解した生体内崩壊性ポリマーと;該溶媒混合物に溶解した有益な薬剤を含む、有益な薬剤の投与のための組成物にある。組成物の粘度は2000センチポアズ未満であり、溶媒混合物の少なくとも90重量%は疎水性溶媒であり、疎水性溶媒は水に対して0.1重量%未満の溶解度を有し、5%未満の有益な薬剤がインビボでの投与24時間以内に放出される。
第4の側面では、本発明は、針を通して生体中に前記組成物を注射することを含む、有益な薬剤の投与方法にある。
第5の側面では、本発明は、容器;疎水性溶媒;親水性溶媒;生体内崩壊性ポリマー;及び有益な薬剤を含むキットにある。疎水性溶媒と親水性溶媒の量は、ポリマーと有益な薬剤の全てを溶解するのに十分な量である。
本発明の種々の他の目的、特徴及び付随する利点は、同様の符号が幾つかの図を通して同様の又は対応する部品を示している添付図面と組み合わせて考えて、以下の詳細な記載によりより理解されるので、より十分に理解できるであろう。
本発明は、少なくとも二の溶媒を含む混合溶媒系に溶解させた生体内崩壊性ポリマーの溶液又はエマルションを含む。該ポリマー溶液又はエマルションは有益な薬剤と混合されて、好ましくは20ゲージ針の直径以下の直径の針を使用して生物体に注射可能な液体又はゲルが形成される。次に、有益な薬剤は組成物から生物体内へとゆっくりと放出される。組成物は、注射時の最小バースト放出度で、所定時間にわたって有益な薬剤を放出し続けるように調製され投与され得る。本発明の組成物は、ペプチド-及びタンパク質ベースの有益な薬剤に特に有用である。溶媒混合物中のポリマー溶液又はエマルションは、好ましくは保管中及び放出期間中の有益な薬剤の安定化をもたらす。
混合溶媒系は、ポリマーと有益な薬剤の双方を溶解する。好ましくは、組成物は溶液であり、これは単一相に均質に分散された複数成分を有する液体であることを意味する。また、組成物は一以上の液状相を有するエマルションであってもよい。溶液及びエマルションの双方とも、懸濁した固体相を含有する液状相を有する懸濁液と対照される。
水に対する溶解度は、次のようにして実験的に測定できる:5グラムの水を20℃にて透明容器に入れ、計量し、溶媒を滴下して添加する。溶液を攪拌して相分離を観察する。相分離の観察によって決定して、飽和点に到達したと思われたときに、溶液を一晩放置し、次の日に再度調査する。相分離の観察によって決定して、まだ溶液が飽和しているならば、添加した溶媒の重量パーセントを決定する。そうでなければ、より多くの溶媒を添加し、本プロセスを繰り返す。溶解度は添加された溶媒の全重量を溶媒/水の混合物の最終重量で割って決定する。
好ましくは、疎水性溶媒は溶媒混合物の質量の半分より多くを占める。有用な疎水性溶媒は、水に対して1重量%未満、好ましくは0.5重量%未満、より好ましくは0.1重量%未満の溶解度を示す。水に対して0.05重量%未満の溶解度を有する疎水性溶媒が特に好ましい。
疎水性溶媒が選択され得るフタル酸誘導体には:アルキルベンジルフタラート、ビス-クミル-フェニルイソフタラート、ジブトキシエチルフタラート、ジメチルフタラート、ジエチルフタラート、ジブチルフタラート、ジイソブチルフタラート、ジイソヘプチルフタラート、ブチルオクチルフタラート、ジイソノニルフタラート、ノニルウンデシルフタラート、ジオクチルフタラート、ジイソオクチルフタラート、ジカプリルフタラート、混合アルコールフタラート、ジ-(2-エチルヘキシル)フタラート、直鎖状のヘプチルノニルフタラート、直鎖状のヘプチルノニルウンデシルフタラート、直鎖状のノニルフタラート、直鎖状のノニルウンデシルフタラート、直鎖状のジノニルジデシルフタラート、ジイソデシルフタラート、ジウンデシルフタラート、ジトリデシルフタラート、ウンデシルドデシルフタラート、デシルトリデシルフタラート、ジオクチル及びジデシルフタラートの1:1混合物、ブチルベンジルフタラート、及びジシクロヘキシルフタラートが含まれる。
好ましい疎水性溶媒には、上述したアリール酸のアルキル及びアラルキルエステルが含まれる。酸の例には、安息香酸及びフタル酸類、例えばフタル酸、イソフタル酸、及びテレフタル酸がある。最も好ましい溶媒は安息香酸誘導体であり、例えば安息香酸メチル、安息香酸エチル、安息香酸n-プロピル、安息香酸イソプロピル、安息香酸ブチル、安息香酸イソブチル、安息香酸sec-ブチル、安息香酸tert-ブチル、安息香酸イソアミル及び安息香酸ベンジルが含まれ、安息香酸ベンジルが最も好ましい。さらに、任意の疎水性溶媒の混合物を使用してもよい。
有用な親水性溶媒は、それが混合される疎水性溶媒よりも、水に対する溶解度が大きく、典型的には1重量%まで、好ましくは50重量%まで、より好ましくは25重量%までの水との混和性を有する。特に、水に対して2重量%〜10重量%の溶解度を有する親水性溶媒が好ましい。
有益な薬剤の濃度は、例えば必要とされる用量、放出速度、又は有益な薬剤の溶解度に応じて変えることができる。前記濃度は、溶液1ミリリットル当たり0.1ミリグラム(mg/ml)〜500mg/ml、好ましくは5mg/ml〜250mg/ml、より好ましくは10mg/ml〜100mg/mlとすることができる。有益な薬剤の濃度は、有益な薬剤の一部が、溶液から別の相中に分離するほど高くないようにされることが好ましい。
これらの組成物の放出挙動を可能にするメカニズムの一つは、投与の際の移植片内の有益な薬剤の相分離に関連している。親水性溶媒が水性環境中に拡散すると、有益な薬剤の少なくとも一部がデポー組成物の残りから分離相に分離する。ついで、この相分離により、デポー内に有益な薬剤が微細に懸濁する。次に、有益な薬剤の放出が、最初のバースト放出及びラグタイムなしに、ゆっくりと徐々に生じる。
組成物又はその成分のパッケージは、好ましくは使い捨てで、さらに好ましくはリサイクル可能なものである。組成物及びそのパッケージは滅菌されていることが好ましい。
これらの実施例では、タンパク質を含有する組成物を、それらが注射により容易に投与できるが、タンパク質が徐々に制御されて放出されるように調製した。組成物からのrhGH(GENENTECH, S. San Francisco, CA)の放出挙動(放出特性)を、時間の関数としてタンパク質の放出量を測定することにより、インビボ及びインビトロの双方において調査した。タンパク質の安定性を、凝集していない放出タンパク質のパーセントを測定することにより決定した。凝集していないタンパク質のパーセントが高ければ高いほど、安定性が良好であることを示す。
報告された分子量が12000ダルトンのポリ(L-乳酸)(PLA)は、BOEHRINGER INGELHEIM, Ridgefield, CTから、RESOMER202Hとして得られた。ポリマー溶液をベンジルアルコールと安息香酸ベンジルを混合し、均質な混合物を形成することにより調製した。ついで、PLAをこの混合物に添加し、ボルテックスミキサーを用いて穏やかに混合することにより溶解させた。rhGHを亜鉛(タンパク質1モル当たり10モルの亜鉛)で錯化させ、錯化タンパク質、スクロース及び界面活性剤のパウダーを、ベンチトップスプレードライヤーを使用して調製した。
この実施例では、タンパク質の放出制御のための注射可能な組成物を調製した。組成物からのタンパク質の放出特性を、時間の関数としてタンパク質の放出量を測定することにより、インビボ及びインビトロの双方において調査した。
タンパク質水溶液を、VEGF(10mg/ml)、スクロース(10mg/ml)、0.03%のポリソルベート(POLYSORBATE)80、及びヒスチジン(10mM)を混合することにより調製した。溶液はpH6.0であった。米国特許第5019400号に記載されているように、このタンパク質溶液を超音波ネブライザーを使用して、液体窒素中に噴霧した。ついで、得られた凍結タンパク質の小滴を凍結乾燥し、直径2-10μmの粒子を生成させた。タンパク質パウダーを、30重量%のPLA、69重量%の安息香酸ベンジル、及び1重量%のベンジルアルコールからなるポリマー溶液中に混合した。8000rpmで2分間ホモジナイズすることにより、混合物をエマルションにした。得られた混合物は、液体1ミリリットル当たり12mgのタンパク質を含有していた。
24時間後、37℃で、約0.2%のVEGFが放出されていた。さらに168時間後、約0.1%のVEGFがさらに放出された。
本発明の多くの修正及び変形が、上述した教唆に鑑みて可能であることは明らかである。よって、特許請求の範囲の範囲内において、本発明はここで特に記載されたもの以外でも実施され得るものと理解されなければならない。
Claims (27)
- 安息香酸ベンジルとベンジルアルコールを含む溶媒混合物であって、該溶媒混合物の少なくとも55重量%が該安息香酸ベンジルである溶媒混合物と;
ポリラクチドと;
ペプチド又はタンパク質と
を含有する、針を通して生物体に注射することによる生物体への直接投与のための組成物であって、
該組成物が溶液又は懸濁液であり、該組成物の粘度が900センチポアズ未満であり、該組成物が25ゲージ針を通して注射可能であり、5%未満のペプチド又はタンパク質がインビボでの投与24時間以内に放出される組成物。 - 組成物が28ゲージ針を通して注射可能である、請求項1に記載の組成物。
- 溶媒混合物の少なくとも90重量%が安息香酸ベンジルである、請求項1に記載の組成物。
- ペプチド又はタンパク質が0.1mg/ml〜500mg/mlの濃度である、請求項1に記載の組成物。
- ペプチド又はタンパク質が10mg/ml〜100mg/mlの濃度である、請求項1に記載の組成物。
- 組成物が30ゲージ針を通して注射可能である、請求項1に記載の組成物。
- 組成物の粘度が500センチポアズ未満である、請求項1に記載の組成物。
- ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ポリラクチド、及びペプチド又はタンパク質が均質な溶液を形成している、請求項1に記載の組成物。
- ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ポリラクチド、及びペプチド又はタンパク質が懸濁液を形成している、請求項1に記載の組成物。
- 安息香酸ベンジルとベンジルアルコールを含む溶媒混合物と;
ポリラクチドと;
ペプチド又はタンパク質と
を含有する、針を通して生物体に注射することによる生物体への直接投与のための組成物であって、
該組成物が溶液又は懸濁液であり、該組成物の粘度が900センチポアズ未満であり、該組成物が25ゲージ針を通して注射可能であり、5%未満のペプチド又はタンパク質がインビボでの投与24時間以内に放出される組成物。 - 組成物が28ゲージ針を通して注射可能である、請求項10に記載の組成物。
- 組成物が30ゲージ針を通して注射可能である、請求項10に記載の組成物。
- 組成物の粘度が500センチポアズ未満である、請求項10に記載の組成物。
- ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ポリラクチド、及びペプチド又はタンパク質が均質な溶液を形成している、請求項10に記載の組成物。
- 安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール、ポリラクチド、及びペプチド又はタンパク質が懸濁液を形成している、請求項10に記載の組成物。
- ベンジルアルコールと安息香酸ベンジルを含む溶媒混合物と;
該溶媒混合物に溶解されたポリラクチドと;
該溶媒混合物に溶解されたペプチド又はタンパク質と
を含有する、針を通して生物体に注射することによる生物体への直接投与のための組成物であって、
組成物の粘度が900センチポアズ未満であり、該組成物が25ゲージ針を通して注射可能であり、溶媒混合物の少なくとも90重量%が安息香酸ベンジルであり、安息香酸ベンジルが水に対して0.1重量%未満の溶解度を有し、5%未満のペプチド又はタンパク質がインビボでの投与24時間以内に放出される組成物。 - 針が25ゲージ針である、請求項1ないし9の何れか一項に記載の組成物。
- 針が28ゲージ針である、請求項1ないし9の何れか一項に記載の組成物。
- 針が30ゲージ針である、請求項1ないし9の何れか一項に記載の組成物。
- 針が25ゲージ針である、請求項10ないし15の何れか一項に記載の組成物。
- 針が28ゲージ針である、請求項10ないし15の何れか一項に記載の組成物。
- 針が30ゲージ針である、請求項10ないし15の何れか一項に記載の組成物。
- 容器と;
安息香酸ベンジルと;
ベンジルアルコールと;
ポリラクチドと;
ペプチド又はタンパク質と
を含むキットであって、
安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール、ポリラクチド、及びペプチド又はタンパク質が、混合されると、溶液又は懸濁液である、針を通して生物体に注射することによる生物体への直接投与のための組成物を形成し、該組成物の粘度が900センチポアズ未満であり、該組成物が25ゲージ針を通して注射可能であり、5%未満の有益なペプチド又はタンパク質がインビボでの投与24時間以内に放出されるキット。 - 単位用量のペプチド又はタンパク質を含む、請求項23に記載のキット。
- 安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール、及びポリラクチドが滅菌されている、請求項23に記載のキット。
- シリンジをさらに具備している、請求項23に記載のキット。
- 容器がセプタムを具備している、請求項23に記載のキット。
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