UA122062C2 - Заміщені 2,4-діамінохіноліни як протиракові засоби - Google Patents

Заміщені 2,4-діамінохіноліни як протиракові засоби Download PDF

Info

Publication number
UA122062C2
UA122062C2 UAA201705278A UAA201705278A UA122062C2 UA 122062 C2 UA122062 C2 UA 122062C2 UA A201705278 A UAA201705278 A UA A201705278A UA A201705278 A UAA201705278 A UA A201705278A UA 122062 C2 UA122062 C2 UA 122062C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
optionally substituted
substituted
alkyl
pharmaceutical composition
unsubstituted
Prior art date
Application number
UAA201705278A
Other languages
English (en)
Inventor
Фіра Басисі
Фира Басиси
Антуан БЕРЕ
Сонья Брен
Жером Куркамбек
Кларис Дюбре
Ґреґорі Ніколя
Грегори Николя
Філіп Альфон
Филип Альфон
Original Assignee
Дженосаєнс Фарма
Дженосаенс Фарма
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дженосаєнс Фарма, Дженосаенс Фарма filed Critical Дженосаєнс Фарма
Publication of UA122062C2 publication Critical patent/UA122062C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
    • A61K9/1273—Polymersomes; Liposomes with polymerisable or polymerised bilayer-forming substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Abstract

Даний винахід стосується нових похідних 2-первинний аміно-4-вторинний аміно-хіноліну, їх отримання, фармацевтичних композицій, які їх містять, і їх застосування як лікарських засобів. Активні сполуки за даним винаходом придатні для лікування і профілактики проліферативних неопластичних і ненеопластичних захворювань.

Description

Даний винахід стосується нових похідних 2-первинний аміно-4-вторинний аміно-хіноліну, їх отримання, фармацевтичних композицій, які їх містять, і їхнього застосування як лікарських засобів. Активні сполуки за даним винаходом придатні для лікування і профілактики проліферативних неопластичних і ненеопластичних захворювань.
Рівень техніки винаходу
Відкриття нових протиракових препаратів нещодавно перейшло від клітинного аналізу до більш вузьконаправленого підходу іп мійго на добре охарактеризованих, ізольованих і експресованих за допомогою трансфекції білках мішеней, які піддаються впливу лікарських засобів. Цей білок(білки), вибраний як об'єкт парадигми виявлення нових лікарських засобів, є добре відомим у даній галузі техніки, з великим зусиллям отриманим у галузі раціональної розробки інгібіторів кінази людини, які дозволяють досліджувати людський кіном, для виявлення нових лікарських засобів. Дійсно, людська кіназа може бути мутована, і дерегулювання кінази звичайно відбувається при злоякісній трансформації, росту та розвитку віддалених метастазів раку людини. Ця участь кінази в розвитку і поширенні раку добре відома, наприклад, при лейкемії, лімфомі, недрібноклітинному раку легені, меланомі, раку товстої кишки, раку молочної залози, раку нирки, гепатокарциномі. У даний час, незважаючи на це велике зусилля, націлене на порушення функції кінази людини в деяких ракових захворюваннях, клінічний прорив застосування інгібіторів кінази в протираковій терапії очевидно не пов'язаний з лікуванням або ремісією, а деякі ракові захворювання, очевидно, залишаються за природою резистентними до клінічного застосування інгібіторів кінази (наприклад, гепатоцелюлярна карцинома). Крім того, інгібітори кінази можуть вибирати іп омімо деякі мутовані і резистентні штами, або трансформовані клітини можуть знайти в однаковій мірі компенсаційні шляхи. У цьому контексті ми вирішили врахувати весь клітинний компартмент і середовище клітинної культури з розвитком об'єктивного фенотипічного клітинного скринінгового дослідження. Більше того, молекулярне розуміння і молекулярний опис клітинної трансформації, росту раку і розвитку метастазів усе ще залишаються в постійному розвитку, наприклад, нещодавній опис концепції ракових стовбурових клітин (СС) або пухлино-ініціювальних клітин (ТІС). Несподівані ефекти при клітинному скринінгу можуть свідчити про інші мішені або специфічні взаємодії для виявлення нової мішені, яка піддається впливу лікарських засобів. Тому розробка нових
Зо протиракових засобів усе ще залишається унікальною проблемою з непередбаченим результатом і місцем для відкриття нових і інноваційних сполук.
Винахідники отримали нову бібліотеку ряду різнобічно орієнтованих 2-первинний аміно-2- вторинний аміно-арилхінолінових сполук, для якої виконували скринінг стосовно набору клітинних ліній раку людини (МОЇ М14, Ка-1, ММ4-11, АЗ75, НСТ116, Нерасг, пип-7, МОА-МВ- 231, САКІ-1, 786-О) і отриманих від пацієнтів первинних клітин раку, які дозволяють виявляти нові протиракові засоби. Більше того, цей клас сполук в однаковій мірі виявляє додаткову активність проти людських ракових стовбурових клітин (С5С), яким широко інкримінують повторний прояв і рецидив раку після протиракової терапії. Добре відомий у даній галузі техніки
АЇ ОН-аналіз використовували як функціональний маркер ракових стовбурових клітин для опису активності проти С5С (Огеме, В. в співавт. Суютеїйгу А 2012 (81) 284-293, Ім, 5. в співавт. РІ о5
Опе 2013 (25) е81050, Кап, 0. в співавт. Ехр. Нетаїйої!. 2009 (37) 1423-1434, Спеипод, А. М. в співавт. Геикетіа 2007 (21) 1423-1430, Реагсе, 0. у. в співавт. ет СеїІз 2005 (23) 752-760).
Таким чином, метою даного винаходу є надання активних засобів для запобігання або інгібування клітинної проліферації в різних організмах і надання способів їхнього синтезу.
Іншою метою даного винаходу є надання фармацевтичної композиції, яка містить терапевтично ефективну кількість активних засобів за винаходом, окремо або в комбінації з іншими активними засобами, і фармацевтично прийнятний ад'ювант, розріджувач або носій.
Іншою метою даного винаходу є надання активних засобів для застосування в терапії.
Іншою метою даного винаходу є надання способу лікування і/або профілактики проліферативного і/або неопластичного захворювання.
Іншою метою даного винаходу є надання способу інгібування росту або диференціювання ракової стовбурової клітини (С5С), пухлино-ініціювальної клітини, мезенхімальноподібної клітини, пов'язаної з раком, мезенхімальної ракової клітини або мезенхімальної клітини.
Суть винаходу
У даному винаході запропонована сполука формули (І)
Ко - (СН
Зм ср (Кз) й низу М Бій ЗВ () у якій
В: може бути вибраний з С6-С10 арилу, заміщеного або не заміщеного К»е; гетероарильного 5-8-ч-ленного кільця, яке містить 1, 2 або З гетероатоми, вибрані з О, М і 5, заміщеного або не заміщеного Ке; конденсованого гетероарилу згідно з визначенням, який містить від 8 до 13 атомів, включаючи 1, 2, 3, 4 гетероатоми, вибрані з 0, М і 5, і який містить щонайменше 2 атоми вуглецю, заміщеного або не заміщеного Ко;
Їж може бути вибраний з необов'язково заміщеного (С1-С10) алкілу; (С1-С10) алкілу, лінійного або розгалуженого, заміщеного Ка; необов'язково заміщеного (С3-С10) циклоалкілу; необов'язково заміщеного (С5-С10) циклоалкенілу; необов'язково заміщеного (С3-С10) алкенілу; необов'язково заміщеного (С3-С10) алкінілу; С-О; 50; 502; (0-0)-МАв; (С0-0)-0; (С-0)-0-(С1-С4)алкілу; 502-МАв; МА; де Ка може бути вибраний з Н; необов'язково заміщеного (С1-С10) алкілу; необов'язково заміщеного (С3-С10) алкенілу; необов'язково заміщеного (С3-
С10) алкінілу; необов'язково заміщеного (С3-С10) циклоалкілу; необов'язково заміщеного (С5-
С10) циклоалкенілу; необов'язково заміщеного (С8-С10) циклоалкінілу; необов'язково заміщеного (С6-С10) арилу; гетероарильного 5-8-членного кільця або конденсованого гетероарилу згідно з визначенням, який містить від 8 до 13 атомів, включаючи 1, 2, 3,4 гетероатоми, вибрані з О, М і 5, і який містить щонайменше 2 атоми вуглецю, заміщеного або не заміщеного однією або декількома групами замісників, незалежно вибраних з водню, атома галогену, (С1-С10) алкілу, заміщеного одним або декількома атомами галогену, (С1-С10) алкокси, гідроксилу, ціано, нітро, карбокси, МКаР»е, 4-9-ч-ленного насиченого або ненасиченого кільця, яке містить 1, 2 або до З гетероатомів, незалежно вибраних зО, М і 5;
В: вибраний з МЕ5Вбв;
Аз може бути вибраний з атома водню; атома галогену; (С1-С10) алкілу, лінійного або розгалуженого, заміщеного або не заміщеного одним або декількома атомами галогену, гідроксилом, алкокси, -МА5Ав; (С2-С10) алкенілу; (С2-С10) алкінілу; (С3-С10) циклоалкілу; (С5-
С10) циклоалкенілу; (С8-С10) циклоалкінілу; (С1-С10) алкокси; гідроксилу; нітро; ціано; МА5ВАбв;
О-(А7); (СО)-87; (СО)-О-Н;7; (СО)-МА5НАв;. О-(С2О0)-87; О-(С2О)-МА5Ав;. МА5-(С2О)-Н87;. МА5-(СО)-ОН»;
МА5-(СО)-МА5Ав; -"О-СНеСНе-)т-ОВ1;. ««О-СНеаСНе-)т-МАч Ві; 5002-87; МА5-502-87;. 502-МАБА в;
Зо МА5-(С2-С6)-алкил-МА5НАв; необов'язково заміщеного арилу; необов'язково заміщеного бензилу; необов'язково заміщеного гетероарильного 5-8-членного кільця, яке містить 1, 2 або З гетероатоми, вибрані з О, М і 5; необов'язково заміщеного конденсованого гетероарилу згідно з визначенням, який містить від 8 до 13 атомів, включаючи 1, 2, 3, 4 гетероатоми, вибраніз О, М і 5, і який містить щонайменше 2 атоми вуглецю; необов'язково заміщеного гетероциклільного 4- 9-членного кільця, насиченого або ненасиченого, яке утримує 1, 2 або до З гетероатомів, незалежно вибраних зО, М і 5;
В5 і Кє можуть бути незалежно вибрані з водню; необов'язково заміщеного (С1-С10) алкілу; необов'язково заміщеного (С3-С10) алкенілу; необов'язково заміщеного (С3-С10) алкінілу; необов'язково заміщеного (С3-С10) циклоалкілу; необов'язково заміщеного (С5-С10) циклоалкенілу; необов'язково заміщеного (С8-С10) циклоалкінілу; (СО)-Н7, (СО)-О0-В;; (СО)-
МАвАг; 502-Н;; 502-МАвАв; (С1-С10) алкілу, заміщеного МЕ»Н»; (С3-С10) циклоалкілу, заміщеного МЕ»Р»; необов'язково заміщеного арилу; необов'язково заміщеного бензилу; необов'язково заміщеного гетероарильного 5-8-членного кільця, яке містить 1, 2 або З гетероатоми, вибрані з О, М ї 5; необов'язково заміщеного гетероциклільного 4-9-членного кільця, насиченого або ненасиченого, яке містить 1, 2 або до З гетероатомів, незалежно вибраних з О, М і 5; або К5 і Кє можуть бути зв'язані разом з атомом азоту, до якого вони ковалентно приєднані, з утворенням гетероциклільної групи, яка утворює 4-9-членне кільце, яке може містити додаткові 1, 2 або З гетероатоми, вибрані з О, М і 5;
В; ії К7 можуть бути незалежно вибрані з водню; необов'язково заміщеного (С1-С10) алкілу; необов'язково заміщеного (С3-С10) алкенілу; необов'язково заміщеного (С3-С10) алкінілу; необов'язково заміщеного (С3-С10) циклоалкілу; необов'язково заміщеного (С5-С10) циклоалкенілу; необов'язково заміщеного (С8-С10) циклоалкінілу; С1-С10 лінійного або розгалуженого алкілу, заміщеного МЕеН»; необов'язково заміщеного (С6-С10) арилу;
необов'язково заміщеного бензилу; необов'язково заміщеного гетероароматичного 5-8-членного кільця, яке містить 1, 2 або З гетероатоми, вибраніз О, М і 5;
Вв і Ке можуть бути незалежно вибрані з водню; необов'язково заміщеного (С1-С10) алкілу; необов'язково заміщеного (С3-С10) алкенілу; необов'язково заміщеного (С3-С10) алкінілу; необов'язково заміщеного (С3-С10) циклоалкілу; необов'язково заміщеного (С5-С10) циклоалкенілу; необов'язково заміщеного (С8-С10) циклоалкінілу; або Ка і Ку можуть бути зв'язані разом з атомом азоту, до якого вони ковалентно приєднані, з утворенням гетероциклільної групи, яка утворює 4-9-ч-ленне кільце, яке може містити додаткові 1, 2 або З гетероатоми, вибраніз О, М і 5;
В» може бути незалежно вибраний з водню; атома галогену; необов'язково заміщеного (С1-
С10) алкілу; (С1-С10) алкілу, лінійного або розгалуженого, заміщеного одним або декількома атомами галогену, гідроксилом, алкокси; необов'язково заміщеного (С2-С10) алкенілу; необов'язково заміщеного (С2-С10) алкінілу; необов'язково заміщеного (С3-С10) циклоалкілу; необов'язково заміщеного (С5-С10) циклоалкенілу; необов'язково заміщеного (С8-С10) циклоалкінілу; необов'язково заміщеного (С1-С10) алкокси; гідроксилу; нітро; ціано; МЕА5Аб; (СО)-87; (СО)-0О-Н87; (СО)-МА5Ав;. О-(С20)-87;. О-(С2О0)-МА5Ав;. МА5-(СО)-87;. МА5-(С2О0)-ОН87;. МА5- (СО)-МАБАв; 5002-87; МА5-502-87; 502-МА5Нв; (С1-С10) алкілу, заміщеного МЕ5Ав; МА5-(С2-С210)- алкіл-МА»Нв;. ««"О-СНаСНе-)т-ОВи;. ««О-СНаСНе-)т-МАч1Аіг; необов'язково заміщеного (С6-С10) арилу; необов'язково заміщеного бензилу; необов'язково заміщеного гетероарильного 5-8- членного кільця, яке містить 1, 2 або З гетероатоми, вибрані з О, М і 5; необов'язково заміщеної гетероциклільної групи, яка утворює 4-9-членне кільце, яке може містити 1, 2 або З гетероатоми, вибраних із О, М і 5; -МА5ВА о; -О-В'о;
В:іо може бути незалежно вибраний з водню; (Сб-С12)-арилу, заміщеного або не заміщеного
Віг; бензилу, заміщеного або не заміщеного К:2; гетероарильного 5-8-членного кільця, яке містить 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з О, М і 5, заміщеного або не заміщеного Кі»; конденсованого гетероарилу, визначеного як такий, що утримує від 8 до 13 атомів, включаючи 1,2, 3, 4 гетероатоми, вибрані з О, М і 5, і який містить щонайменше 2 атоми вуглецю, заміщеного або не заміщеного Кіи2; гетероциклілу, який утворює 4-9-членне кільце, яке може містити 0, 1, 2 або З гетероатоми, вибрані з 0, М і 5, заміщеного або не заміщеного Кг;
Зо Віз ї Кі можуть бути незалежно вибрані з атома водню; необов'язково заміщеного (С2-С10) алкілу; необов'язково заміщеного (С3-С10) алкенілу; необов'язково заміщеного (С3-С10) алкінілу; необов'язково заміщеного (С3-С10) циклоалкілу; необов'язково заміщеного (С5-С10) циклоалкенілу; необов'язково заміщеного (С8-С10) циклоалкінілу; (С2-С10) алкілу, лінійного або розгалуженого, заміщеного або не заміщеного одним або декількома атомами галогену; або К: і Кі" можуть бути поєднані разом з атомом азоту, до якого вони ковалентно приєднані, з утворенням гетероциклільної групи, яка утворює насичене або ненасичене 4-9-членне кільце, яке може містити додаткові 1, 2 або З гетероатоми, вибраніз О, М і 5;
Віг може бути вибраний з атома водню; атома галогену; (С1-С10) алкілу, лінійного або розгалуженого, заміщеного або не заміщеного одним або декількома атомами галогену, гідроксилом, алкокси, МАК1Аіг; (Сб2-С10) алкенілу; (С2-С10) алкінілу; (С3-С10) циклоалкілу; (С5-
С10) циклоалкенілу; (С8-С10) циклоалкінілу; (С1-С10) алкокси; гідроксилу; нітро; ціано; МВВ;
О-(87); (СО)-87; (СО)-0-87; (СО)-МА1Вих; О-(С20)-87; О-(СО)-МА1Вит; МАч11-(С0)-87; МАч1-(С0)-
ОВ; МА1-(СО)-МА 1 Вч; -««О-СНаСНе-)т-ОВ 1; -««"О-СНаСНег-)т-МА А; 5502-87; МА5-502-87; 5О»-
МАчіАч:; /МАч11-(С2-С6)-алкил-МАчїАї:; необов'язково заміщеного арилу; необов'язково заміщеного бензилу; необов'язково заміщеного гетероарильного 5-8-членного кільця, яке містить 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з О, М ї 5; необов'язково заміщеного конденсованого гетероарилу згідно з визначенням, який містить від 8 до 13 атомів, включаючи 1, 2, 3,4 гетероатоми, вибрані з О, М їі 5, і який містить щонайменше 2 атоми вуглецю; необов'язково заміщеного гетероциклільного 4-9-ч-ленного кільця, насиченого або ненасиченого, яке утримує
БО 1,2 або до З гетероатомів, незалежно вибраних з0,М і 5; п може являти собою рівне ціле число, яке може мати будь-яке зі значень 0, 1, 2, З або 4; т може являти собою рівне ціле число, яке може мати будь-яке зі значень 1, 2 або 3; м може являти собою рівне ціле число, яке може мати будь-яке зі значень 0 або 1;
Де термін "необов'язково заміщений" означає необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з атома галогену, (С1-С10) алкілу, лінійного або розгалуженого, заміщеного або не заміщеного одним або декількома атомами галогену, (С2-
С10) алкенілу, лінійного або розгалуженого, заміщеного або не заміщеного одним або декількома атомами галогену, (С2-С10) алкінілу, лінійного або розгалуженого, заміщеного або не заміщеного одним або декількома атомами галогену, (С3-С10) циклоалкілу, заміщеного або бо не заміщеного одним або декількома атомами галогену, (С5-С10) циклоалкенілу, заміщеного або не заміщеного одним або декількома атомами галогену, (С8-С10) циклоалкінілу, заміщеного або не заміщеного одним або декількома атомами галогену, (С1-С10) алкокси, гідроксилу, ціано, нітро, МАвН» (з Кз і Ке, як описано вище); і будь-які її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомери, стереоізомери або суміші стереоізомерів, сольват або проліки.
У деяких конкретних варіантах здійснення винахід надає сполуку, вибрану з: 2-(4-хлорфеніламіно)-4-(4-трет-бутиламінопіперидин-1-іл)-хіноліну формули (Іа) (1-5) й
З
ССО рий
ММ
Н (Іа) 2-(4-хлорбензиламіно)-4-(4-трет-бутиламінопіперидин-1-іл)-хіноліну формули (ІБ) (2-2) и а
Сх ра до
Н
СІ
(ІБ) 2-(З-метил-4-(піримідин-2-іламіно)феніламіно|-4-(4-трет-бутиламінопіперидин-1-іл)-хіноліну (3-4) формули (Іс) р
З о
М М
Ї - оо шт
М М
Н
(Іс) 2-А-ІД-(піридин-3-іл)-2-піримідинаміно|-3-метил-феніламіно)-4-(4-трет-бутиламінопіперидин- 1-іл)-хіноліну (4-2) формули (Ід)
Ан З
З сту
М я" со й
М'М а або його фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків.
У деяких інших конкретних варіантах здійснення винахід надає сполуку, вибрану з гідрохлоридної солі 2-(4-хлорфеніламіно)-4-(4-трет-бутиламінопіперидин-1-іл)-хіноліну (1-6), гідрохлоридної солі 2-(4-хлорбензиламіно)-4-(4-трет-бутиламінопіперидин-1-іл)-хіноліну (2-3), гідрохлоридної солі 2-І(ІЗ-метил-4-(піримідин-2-іламіно)феніламіно|-4-(4-трет- бутиламінопіперидин-1-іл)-хіноліну (3-5), гідрохлоридної солі //2-14-(4-(піридин-З-іл)-2- піримідинаміно|-3-метил-феніламіно)-4-(4-трет-бутиламінопіперидин-1-іл)-хіноліну (4-3).
В іншому аспекті винахід надає фармацевтичну композицію, яка може містити терапевтично ефективну кількість вищезазначеної сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків і фармацевтично прийнятний ад'ювант, розріджувач або носій.
У деяких окремих варіантах здійснення фармацевтична композиція за винаходом може додатково містити один або декілька протипухлинних засобів.
У деяких окремих варіантах здійснення вищезазначена фармацевтична композиція може містити терапевтично ефективну кількість сполуки за винаходом, яка може знаходитися в складі або знаходитися в комбінації в складі наночастинок.
У деяких конкретних варіантах здійснення фармацевтичної композиції за винаходом наночастинки можуть містити лізосомальну біорозкладану композицію.
У деяких конкретних варіантах здійснення фармацевтичної композиції за винаходом наночастинки можуть містити біосумісний полімер або співполімер.
У деяких конкретних варіантах здійснення фармацевтичної композиції за винаходом наночастинки можуть бути зв'язані ковалентно або нековалентно з поліетиленгліколем (РЕС).
У деяких конкретних варіантах здійснення фармацевтичної композиції за винаходом наночастинки можуть мати середній розмір від приблизно 80 до приблизно 600 нм.
У деяких конкретних варіантах здійснення фармацевтичної композиції за винаходом наночастинка може бути специфічною наночастинкою, яка містить сигнальний мотив.
У деяких конкретних варіантах здійснення наночастинки можуть містити полімерну біорозкладану композицію.
У деяких окремих конкретних варіантах здійснення полімер може бути оснований на
Зо полі(ОЇ -молочна-со-гліколева кислота), який може мати молекулярну масу від 7 до 240 кДа; або співполімері полімолочної кислоти (РІГА) і полігліколевої кислоти (РОА), де молекулярне співвідношення може знаходитися в інтервалі від 95:5 до 50:50.
У деяких конкретних варіантах здійснення фармацевтичної композиції за винаходом наночастинки можуть містити елемент, вибраний із наночастинок РІ СА, наночастинок РІ СА-
РЕС (блок типу АВ, ВА, АВА або ВАВ, де А-РІ СА і В-РЕС) і специфічних наночастинок.
У деяких конкретних варіантах здійснення фармацевтичної композиції за винаходом наночастинки можуть містити елемент, вибраний з ліпосом.
У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція за винаходом може бути придатною для уповільненого або пролонгованого вивільнення.
У деяких конкретних варіантах здійснення фармацевтична композиція за винаходом може бути придатною для перорального, парентерального, офтальмологічного, трансдермального, назального введення або для інгаляції.
У деяких конкретних варіантах здійснення фармацевтичної композиції за винаходом активна сполука за винаходом може діяти спільно щонайменше з одним терапевтично активним протираковим засобом.
У певному конкретному варіанті здійснення фармацевтична композиція за винаходом може містити комбінацію терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом і терапевтично ефективної кількості одного або декількох протипухлинних засобів, де компоненти, які складають зазначену комбінацію, можуть бути призначені для одночасного, окремого або послідовного застосування в терапії раку.
У конкретних варіантах здійснення фармацевтичної композиції за винаходом протипухлинний засіб може бути вибраний з групи, яка складається з еверолімусу, хлорохіну, гідроксихлорохіну, трабектедину, абраксану, ТІ К 286, АМ-299, ЮОМ-101, пазопанібу, 45К690693,
ВАТА 744, ОМ 0910.Ма, А2О 6244 (АВНУ-142886), АМІМ-107, ТКІ-258, 1С5К461364, А7О 1152, ензастаурину, вандетанібу, АНВО-197, МК-0457, МІ М8054, РНА-739358, В-763, АТ-9263, пеметрекседу, ерлотинібу, дазатанібу, нілотинібу, декатанібу, панітумумабу, амрубіцину, ореговомабу, Іер-ей, нолатрекседу, а7а2171, батабуліну, офатумумабу, занолімумабу, едотекарину, тетрандрину, рубітекану, тесміліфену, облімерсену, тицилімумабу, іпілімумабу, госиполу, Віо 111, 131-І-ТМ-601, А Т-110, ВІО 140, СС 8490, циленгітиду, гіматекану, І 13-
РЕЗВООВ, ТМО 1001, ІРаВТ КАХ-0402, люкантону, І М 317615, нейрадіабу, вітеспану, Ка 744, зах 102, талампанелю, атрасентану, Хг 311, ромідепсину, АО5-100380, сунітинібу, 5- фторурацилу, вориностату, етопозиду, гемцитабіну, доксорубіцину, іринотекану, ліпосомального доксорубіцину, 5'-дезокси-5-фторуридину, вінкристину, темозоломіду, 2К- 304709, селіциклібу, РООЗ25901, А70О-6244, капецитабіну, динатрієвої солі М-(4-(2-2-аміно-4,7- дигідро-4-оксо-1Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)/етил|бензоїл|-І -глутамінової кислоти гептагідрату, камптотецину, РЕС-міченого іринотекану, тамоксифену, цитрату тореміфену, анастразолу, екземестану, летрозолу, ЮОЕ5 (діетилстильбестрол), естрадіолу, естрогену, кон'югованого естрогену, бевацизумабу, ІМО-1С11, СНІВ-258, 3-(5-(метилсульфонілпіперазинметил)-індоліл|- хінолону, ваталанібу, АС-013736, АМЕ-0005, ацетатної солі (О-Зек((Вийдв, Агаїуго| (піро-С1Ш-Нів-
Тер-Зе!- Туї-О-5е((Ви)-І еи-Агуд-Рго-Агаїу-МНег ацетат, гозереліну ацетат), лейпроліду ацетату, триптореліну памоату, медроксипрогестерону ацетату, гідроксипрогестерону капроату, мегестролу ацетату, ралоксифену, бікалютаміду, флутаміду, нілутаміду, мегестролу ацетату,
Ср-724714; ТАК-165, НКІ-272, ерлотинібу, лапатанібу, канертинібу, АВХ-ЕаБ-антитіла, ербітуксу, ЕКВ-569, РКІ-166, С1Му-572016, лонафарнібу, ВМ5-214662, типіфарнібу; аміфостину,
ММР-ГАОВ824, субероїланілідгідроксамової кислоти, вальпроєвої кислоти, трихостатину А, ЕК- 228, 5011248, сорафенібу, ККМО951, аміноглутетиміду, амсакрину, анагреліду, І -аспарагінази, вакцини на основі бацили Кальметта-Герена (ВСС), блеоміцину, бусереліну, бусульфану, карбоплатину, кармустину, хлорамбуцилу, цисплатину, кладрибіну, клодронату, ципротерону,
Зо цитарабіну, дакарбазину, дактиноміцину, даунорубіцину, діетилстилбестролу, епірубіцину, флударабіну, флудрокортизону, флуоксиместерону, флутаміду, гемцитабіну, глівеку, гідроксисечовини, ідарубіцину, іфосфаміду, іматинібу, лейпроліду, левамізолу, ломустину, мехлоретаміну, мелфалану, б-меркаптопурину, месни, метотрексату, мітоміцину, мітотану, мітоксантрону, нілутаміду, октреотиду, оксаліплатину, памідронату, пентостатину, плікаміцину, порфімеру, прокарбазину, ралтітрекседу, ритуксимабу, стрептозоцину, теніпозиду, тестостерону, талідоміду, тіогуаніну, тіотепи, третиноїну, віндезину, 13-цис-ретиноєвої кислоти, фенілаланіну мустарду, урацилу мустарду, естрамустину, алтретаміну, флоксуридину, 5- дезоксіуридину, цитозинарабінозиду, б-меркаптопурину, дезоксикоформіцину, кальцитріолу, валрубіцину, мітраміцину, вінбластину, вінорелбіну, топотекану, разоксину, маримастату, СОЇ -
З, неовастату, ВМ5-275291, скваламіну, ендостатину, 505416, 5Иб668, ЕМО121974, інтерлейкіну-12, 1М862, ангіостатину, вітаксину, дролоксифену, ідоксифену, спіронолактону, фінастериду, цимітидину, трастузумабу, денілейкіну дифтитоксу, гефитинібу, бортезимібу, паклітакселу, іринотекану, топотекану, доксорубіцину, доцетакселу, вінорелбіну, бевацизумабу (моноклональне антитіло) і ербітуксу, який не містить кремофору паклітакселу, епітилону В, вМ5-247550, ВМ5-310705, дролоксифену, 4-гідрокситамоксифену, піпендоксифену, ЕКА-923, арзоксифену, фулвестранту, аколбіфену, лазофоксифену, ідоксифену, Т5Е-424, НМА-3339, 7К186619, РТК787/2К222584, УХ-745, РО 184352, рапаміцину, 40-О-(2-гідроксіетил)рапаміцину, темсиролімусу, АР-23573, ВАБО0ОЇ, АВТ-578, ВО-210, 1294002, ІМ292223, Ім292696,
ІЇМ293684, І 293646, вортманіну, 2М336372, І1-779450, РЕС-філграстиму, дарбепоетину, еритропоетину, колонієстимулюючого фактора гранулоцитів, золендронату, преднізону, цетуксімабу, колонієстимулюючого фактора гранулоцитів-макрофагів, гістреліну, пегильованого інтерферону альфа-2а, інтерферону альфа-2а, пегильованого інтерферону альфа-2р, інтерферону альфа-25, азацитидину, РЕС-І -аспарагінази, леналідоміду, гемтузумабу, гідрокортизону, інтерлейкіну-11, декстразоксану, алемтузумабу, повністю транс-ретиноєвої кислоти, кетоконазолу, інтерлейкіну-2, мегестролу, азотистого іприту, метилпреднізолону, ібриттумомаб тіуксетану, андрогенів, децитабіну, гексаметилмеламіну, бексаротену, тозитумомабу, триоксиду миш'яку, кортизону, едитронату, мітотану, циклоспорину, ліпосомного даунорубіцину, аспарагінази Едвіна, стронцію 89, касопітанту, нетупітанту, антагоністів рецептора МК-1, палоносетрону, апрепітанту, дифенгідраміну, гідроксизину, метоклопраміду, 60 лоразепаму, алпразоламу, галоперидолу, дроперидолу, дронабінолу, дексаметазону,
метилпреднізолону, прохлорперазину, гранісетрону, ондансетрону, доласетрону, тропісетрону, пегфілграстиму, епоетину альфа і дарбепоетину альфа, іпілумумабу, вемурафенібу, інгібітору
ЕІ Т-3, інгібітору МЕСЕК, інгібітору ТК ЕОСБЕК, інгібітору авророкінази, модулятора РІК-1, інгібітору Всі-2, інгібітору НОАС, інгібітору с-МЕТ, інгібітору РАРР, інгібітору Сак, інгібітору ТК
ЕСРЕРЕ, інгібітору ІСЕЕ-ТК, антитіла проти НОБЕ, інгібіторів кінази РІЗ, інгібітору тт, інгібітору
АКТ, інгібітору УАК/ЗТАТ, інгібітору контрольної точки 1 або 2, інгібітору кінази фокальної адгезії, інгібітору кінази Мар-кінази (МЕК), антитіла-пастки МЕСЕ та їхніх сумішей.
В іншому аспекті винахід надає спосіб лікування і/або профілактики проліферативного і/або неопластичного захворювання, який може включати стадію введення терапевтично активної кількості сполуки за винаходом або фармацевтичної композиції, яка містить її, людині або тварині, що потребує цього.
В іншому аспекті винахід надає спосіб інгібування росту або диференціювання ракової стовбурової клітини (С5С), пухлино-ініціювальної клітини, мезенхімальноподібної клітини, пов'язаної з раком, мезенхімальної ракової клітини або мезенхімальної клітини, який може включати стадію введення терапевтично активної кількості сполуки за винаходом або фармацевтичної композиції, яка містить її, людині або тварині, що потребує цього.
В іншому аспекті даний винахід надає сполуку для лікування і/або профілактики проліферативного і/або неопластичного захворювання.
В іншому аспекті винахід надає сполуку для інгібування росту або диференціювання ракової стовбурової клітини (С5С), пухлино-ініціювальної клітини, мезенхімальноподібної клітини, пов'язаної з раком, мезенхімальної ракової клітини або мезенхімальної клітини.
Короткий опис креслень
Вищезгадані та інші характеристики і переваги винаходу стануть більш очевидними з наступних прикладів і з посиланням на прикладені креслення, на яких:
Фігура 1 демонструє зменшення популяції клітин з АГОНя. у клітинах, отриманих від пацієнтів з СКС (СРР19, СРРЗО і СРР45), при впливі сполукою 2-3 (аналіз АіІдейПног М);
Фігура 2 демонструє інгібування сполукою 2-3 утворення пухлинних сфер із клітин, отриманих від пацієнтів з метастазуючим у печінку раком товстої кишки (СКС);
Фігура З демонструє спектр "Н ЯМР сполуки 1-6 у ОМ5О- ав;
Зо Фігура 4 демонструє спектр "Н-ЯМР сполуки 2-3 у ОМ5О-дв;
Фігура 5 демонструє спектр "Н ЯМР сполуки 3-5 у ОМ5О- ав;
Фігура 6 демонструє спектр "Н ЯМР сполуки 4-3 у ОМ5О-айв;
Детальний опис
У даному описі термін "алкіл", сам по собі або в сполученні з іншими групами, належить до одновалентного насиченого аліфатичного вуглеводневого радикалу з розгалуженим або лінійним ланцюгом з одного до двадцяти атомів вуглецю, переважно з одного до шістнадцяти атомів вуглецю, більш переважно з одного до десяти атомів вуглецю.
Термін "нижчий алкіл", сам по собі або в комбінації, означає алкільну групу з лінійним ланцюгом або розгалуженим ланцюгом з 1-6 атомами вуглецю ("Сі-Св-алкіл"), переважно алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом з 1-5 атомами вуглецю ("С1-Св-алкіл"), і особливо переважно алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом з 1-3 атомами вуглецю ("С1-Сз-алкіл")у. Прикладами нижчих алкільних груп з лінійним або розгалуженим ланцюгом є метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, ізомерні пентили, ізомерні гексили, переважно метил і етил, і пропіл, і ізопропіл, і найбільш переважний метил.
Термін "нижчий алкокси" належить до групи К"-О-, де ЕК" являє собою нижчий алкіл, і термін "нижчий алкіл" має раніше дане значення. Прикладами нижчих алкоксігруп є метокси, етокси, н- пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, втор-бутокси і трет-бутокси, переважно метокси і етокси, і ізопропокси, і трет-бутокси, найбільш переважні метокси і етокси.
Термін "нижчий алкеніл" означає вуглеводневий залишок з лінійним ланцюгом або розгалуженим ланцюгом, який містить олефіновий зв'язок і від 2 до 6 атомів вуглецю ("С2-Св- алкеніл"), переважно від 2 до 5 атомів вуглецю ("С2-Св-алкеніл"), особливо переважно від 2 до 4 атомів вуглецю ("С»-С.-алкеніл"). Прикладами нижчих алкенільних груп є етеніл, 1-пропеніл, 2- пропеніл, ізопропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, ізобутеніл, 1-пентеніл, 2-пентеніл, З-пентеніл, ізопентеніл. Переважними прикладами є 2-пропеніл, 2-бутеніл і ізопентеніл.
Термін "нижчий алкініл" означає вуглеводневий залишок з лінійним ланцюгом або розгалуженим ланцюгом, який містить алкіновий зв'язок і від 2 до б атомів вуглецю ("С2-Св- алкініл"), переважно від 2 до 5 атомів вуглецю ("С2-Св-алкініл"), особливо переважно від 2 до 4 атомів вуглецю ("С2о-С4-алкініл"). Прикладами алкінільних груп є етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл, 1- бутиніл, З-бутиніл, 4-бутиніл, 1-бут-2-ин, 1-пентиніл, пент-2-ин-1-іл, пент-З-ин-1-іл, пент-4-ин-1- 60 іл, пент-2-ин-3-іл. Переважними прикладами є пропін-1-іл, пропін-З-іл, бутин-1-іл, бутин-З-іл,
бутин-4-іл, бут-2-ин-1-іл.
Термін "галоген" належить до фтору, хлору, брому і йоду, причому більш переважними є фтор, хлор і бром.
Термін "циклоалкіл" означає насичену карбоциклічну групу, яка містить від З до 7 атомів вуглецю ("Сз-С7-циклоалкіл"), таку як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил. Переважними циклоалкілами є циклопропіл, циклопентил і циклогексил.
Термін "гетероциклічна група" означає повністю насичені або ненасичені, але не повністю ненасичені, наприклад, 3-7-членні моноциклічні групи або 7-11-членні конденсовані біциклічні кільцеві системи, які мають щонайменше один гетероатом, вибраний з атома кисню, атома азоту або атома сірки. Кожне кільце гетероциклічної групи може мати щонайменше один гетероатом, вибраний з атомів азоту, атомів кисню і/або атомів сірки. Переважними гетероциклічними групами є піролідин, піперидин, піперазин, тетрагідрофуран, біс- тетрагідрофуран і морфолін.
Термін "карбоксил" означає групу -«СООН.
Термін "гетероарил", як правило, належить до ароматичного 5- або 11-ч-ленного кільця, яке містить щонайменше один гетероатом і може додатково містити один, два, три або чотири атоми, вибрані з азоту, кисню і/або сірки, такого як піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, 2-оксо-1,2-дигідропіридиніл, оксадіазоліл, ізоксазоліл, тіадіазоліл, триазоліл, тетразоліл, піразоліл, імідазоліл, тіофеніл, фураніл, оксазоліл, ізотіазоліл і тіазоліл. Термін "гетероарил" додатково належить до біциклічних ароматичних або частково ненасичених груп, які містять два 5- або б-членні кільця, у яких одне або обоє кілець можуть містити один, два, три або чотири атоми, вибрані з азоту, кисню або сірки, таких як хінолініл, ізохінолініл, цінолініл, піразоліл, імідазоліл, тіазоліл, тіофеніл, фураніл, оксазоліл, ізотіазоліл, піразоло|1,5-а|піридил, імідазо|1,2- а|Іпіридил, хіноксалініл, хіназоліл, бензотіазоліл, бензотриазоліл, 1Н-бензоїд|імідазол, бензо|Ч|ізоксазоліл, бензої|Ч|ізотіазоліл, бензої|с|ізоксазоліл, бензоїс|ізотіазоліл, індоліл, ізоіндолініл, 6,7-дигідро-5Н-піролоїЇ3,4-б|Іпіридиніл, 2,3-дигідро-1Н-піролоїЇ3,4-с|Іпіридиніл, 6,7- дигідро-5Н-піроло|3,4-4|піримідиніл, пуриніл, індазоліл, індолізиніл, імідазо(1,2-а|піридиніл, імідазо|1,5-а|піридиніл, імідазо|(1,5-а|піразиніл, імідазо|1,2-а|піразиніл, 1Н-імідазо|4,5-Б|піразиніл, піразоло!|1,5-а|піридиніл, піроло|1,2-а|піримідиніл, піроло|1,2-а|піразиніл, піроло(|1,2- с|Іпіримідиніл, оксазолої|4,5-б|Іпіридиніл, оксазолої|4,5-с|Іпіридиніл, оксазолої|5,4-с|піридиніл, оксазолої5,4-б|піридиніл, тіазоло|4,5-В|піридиніл, тіазолої|4,5-с|піридиніл, тіазоло|5,4-с|піридиніл, тіазоло|5,4-б|Іпіридиніл, оксазолої|5,4-4|Іпіримідиніл, оксазолої|4,5-4|піримідиніл, тіазолої|5,4- дФ|Іпіримідиніл, тіазолоЇ4,5-4|Іпіримідиніл, оксазолої|4,5-б|піразиніл, тіазолої|4,5-б|піразиніл, ізоксазоло|4,5-Б|піразиніл, ізотіазоло|4,5-Б|піразиніл, ізоксазолої|4,5-4|піримідиніл, ізотіазоло|4,5- д9|піримідиніл, ізоксазоло|5,4-4|піримідиніл, ізотіазоло|5,4-4|піримідиніл, ізоксазоло!ї5,4-
Б|Іпіридиніл, ізотіазолої|5,4-с|Іпіримідиніл, ізоксазолої|5,4-с|Іпіридиніл, ізотіазоло|4,5-с|піридиніл, ізоксазоло|4,5-с|піридиніл, ізоксазолої|4,5-В|піридиніл, ізоксазоло|4,3-4|піримідиніл, ізотіазоло|4,3-4|піримідиніл, ізоксазолої|3,4-а|піримідиніл, ізотіазоло|3,4-4|піримідиніл, піридо|2,3- д|Іпіримідиніл, піридоїЇЗ3,4-4|Іпіримідиніл, піридо/4,3-4|Іпіримідиніл, піридоїЇЗ3,2-4|піримідиніл, піридо|2,3-б|піразиніл, піридо|3,4-б|піразиніл, І1,2,3)Ігриазоло|4,5-Б|піридиніл,
П,2,3Ігриазоло|4,5-с|піридиніл, ЗН-І1,2,3)гриазоло|4,5-4|піримідиніл. Переважними гетероарильними групами є піридил, тіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, хінозолініл і піразиніл.
Термін "фармацевтично прийнятні солі" стосується тих солей, які зберігають біологічну ефективність і властивості вільних основ або вільних кислот, які не є біологічно або іншим способом небажаними. Солі утворюють з неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота тощо, переважно хлористоводнева кислота, і органічними кислотами, такими як оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, саліцилова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, глутарова кислота, корична кислота, мигдальна кислота, яблучна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, п- толуолсульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, М-ацетилцистеїн тощо. Крім того, ці солі можуть бути отримані за допомогою приєднання неорганічної основи або органічної основи до вільної кислоти. Солі, отримані з неорганічної основи, включають, але не обмежуються ними, солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію тощо. Солі, отримані з органічних основ, включають, але не обмежуються ними, солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, включаючи заміщені аміни, що зустрічаються в природі, циклічних амінів і основних іонообмінних смол, таких як ізопропіламін, триметиламін, дієтиламін, триетиламін, 60 трипропіламін, етаноламін, лізин, аргінін, М-етилпіперидин, піперидин, поліамінні смоли тощо.
Сполуки формули І можуть також бути присутніми у формі цвітер-іонів.
Особливо переважними фармацевтично прийнятними солями сполук формули | є гідрохлоридні солі.
Сполуки формули І також можуть бути сольватовані, наприклад, гідратовані. Сольватація може бути здійснена в ході процесу отримання або може мати місце, наприклад, як наслідок гігроскопічних властивостей початково безводної сполуки формули І або І! (гідратація). Термін "фармацевтично прийнятні солі" також включає фізіологічно прийнятні сольвати. "Ізомери" являють собою сполуки, які мають однакові молекулярні формули, але які розрізняються за природою або послідовністю зв'язування їхніх атомів або по розташуванню їхніх атомів у просторі. Ізомери, які відрізняються розташуванням їхніх атомів у просторі, називаються "стереоізомерами". Стереоізомери, які не є дзеркальними відображеннями один одного, називаються "діастереоіїзомерами", а стереоізомери, які є незбіжними при накладенні дзеркальними відображеннями, називаються "енантіомерами" або іноді оптичними ізомерами.
У контексті даного опису терміни "суб'єкт" або "пацієнт" використовуються взаємозамінно. У контексті даного опису терміни "суб'єкт" і "суб'єкти" стосуються тварини (наприклад, птахів, рептилій і ссавців), переважно ссавців, включаючи непримата (наприклад, верблюда, осла, зебру, корову, свиню, коня, козу, вівцю, кішку, собаку, пацюка і мишу) і примата (наприклад, мавпу, шимпанзе і людину), і найбільш переважно людину.
У контексті даного опису терміни "терапевтичні засоби" і "терапія" можуть стосуватися будь- якого протоколу (протоколів), способу (способів), композицій, складів і/або засобу (засобів), які можуть бути використані для профілактики, лікування або полегшення захворювання, включаючи вірусні або бактеріальні інфекції або пов'язані з ними симптоми, ракові захворювання і т.д. У деяких варіантах здійснення терміни "терапевтичні методи" і "терапія" стосуються біологічної терапії, підтримуючої терапії і/або інших терапевтичних засобів, придатних для лікування, стримування розвитку, профілактики або полегшення різних захворювань, відомих фахівцю в даній галузі техніки.
Термін "терапевтично ефективна кількість" сполуки означає кількість сполуки, яка є ефективною для запобігання, полегшення або пом'якшення симптомів захворювання або продовження виживання суб'єкта, який піддається лікуванню. Визначення терапевтично
Зо ефективної кількості знаходиться в межах кваліфікації фахівця в даній галузі техніки.
Терапевтично ефективна кількість або дозування сполуки за даним винаходом може варіюватися в широких межах і може бути визначена способом, відомим у даній галузі техніки.
Таке дозування буде коректуватися з урахуванням індивідуальних вимог у кожному конкретному випадку, включаючи конкретну сполуку(сполуки), яка вводиться, спосіб уведення, стан, який піддається лікуванню, а також пацієнта, якого піддають лікуванню. Як правило, у випадку перорального або парентерального введення дорослим людям масою приблизно 70 кг добова доза складає від 0,1 до 5 г, переважно від приблизно 0,1 до приблизно 1 г, більш переважно від 0,5 до 500 мг і найбільш переважно від приблизно 1 мг до 300 мг, проте, якщо зазначено, верхня межа може бути перевищена. Добову дозу можна вводити у вигляді разової дози або у вигляді розділених доз, або для парентерального введення її можна вводити у вигляді безперервної інфузії.
Термін "фармацевтично прийнятний носій" призначений для включення будь-яких і всіх матеріалів, сумісних з фармацевтичним уведенням, включаючи розчинники, дисперсійні середовища, покриття, антибактеріальні і протигрибкові засобі, ізотонічні агенти й агенти, які сповільнюють абсорбцію, а також інші матеріали і сполуки, сумісні з фармацевтичним уведенням. За винятком тих випадків, коли будь-яке звичайне середовище або агент несумісні з активною сполукою, можливість використання їх у композиціях за винаходом розглядається. У композиції можуть бути також включені додаткові активні сполуки. Ці композиції можуть бути отримані шляхом застосування відомих у даній галузі техніки методик, описаних у книгах Апзе!5
РПпаптасешіса! бозаде ЕРопт5 апа Огид Оеєїїмегу Зузіет5 (десяте видання) 2014, за редакцією
Гоуа АйПеп, Ножага С. Апзеї, видавництво УМоКеге Кіпжмег Неайй і Кептіпдіоп: Те 5сієпсе апа
Ргаїїсе ої Ріаптасу (двадцять друге видання) 2012, за редакцією І суй МУ. Айеп, видавництво
РНагтасеціїса! Ргез55, кожна з яких включена у даний опис за допомогою посилання.
У контексті даного опису терміни "лікувати", "лікування" і "лікуючий" стосуються, у контексті введення терапевтичного засобу(засобів) суб'єкту для лікування вірусної інфекції, одного, двох, трьох, чотирьох, п'ятьох або більше з наступних ефектів, які виникають у результаті введення терапевтичного засобу або комбінації терапевтичних засобів: (ї) ослаблення або полегшення тяжкості захворювання і/або пов'язаного з ним симптому; (ії) скорочення тривалості захворювання і/або пов'язаного з ним симптому; (ії) регресія захворювання і/або пов'язаного з бо ним симптому; (ім) зниження титру збудника захворювання; (м) зниження виразності органної недостатності, пов'язаної з захворюванням; (мі) зменшення випадків госпіталізації суб'єкта; (мії) скорочення тривалості госпіталізації; (мії) збільшення виживання суб'єкта; (їх) усунення інфекції; (Х) інгібування прогресування інфекції і/або пов'язаного з нею симптому; (хі) запобігання поширенню вірусу з клітини, тканини або суб'єкта в іншу клітину, тканину або суб'єкт; і/або (хії) посилення або поліпшення терапевтичного ефекту іншого терапевтичного засобу. "Проліки" означає сполуку, яка піддається перетворенню в сполуку за винаходом усередині біологічної системи. Проліки являють собою хімічне похідне, неактивне або менш активне, ніж самі ліки. Після введення і дифузії в організмі пролікарське похідне піддається одному або декільком метаболічним процесам, які вивільняють активний лікарський засіб. Перетворення проліків в лікарський засіб зазвичай здійснюють під контролем ферментативних процесів (зазвичай за допомогою метаболічного шляху, наприклад, гідролізу, відновлення або окиснення) і рідше класичними хімічними реакціями під час його дифузії в організмі. Сполучний місток між носієм і лікарським засобом може являти собою, але не обмежуючись ними, складний ефір, амід, карбонат, карбамат, імін, ацеталь, ефір (наприклад, глюкоро-кон'югація), окисну функціональну групу і молекулярну систему, відновлювальну функціональну групу і відновлювальну молекулярну систему, фотоактивовувану функціональну групу («І фотоактивовувану молекулярну систему. Наприклад, складноефірні проліки сполуки, які містять гідроксильну групу, можуть бути перетворені шляхом гідролізу іп мімо у вихідну молекулу.
Придатними складними ефірами сполук за винаходом, які містять гідроксильну групу, є, наприклад, ацетати, цитрати, лактати, тартрати, малонати, оксалати, саліцилати, пропіонати, сукцинати, фумарати, малеати, метилен-біс-р-гідроксинафтоати, гестисати, ізетіонати, ди-п- толуоілтартрати, метансульфонати, етансульфонати, бензолсульфонати, п-толуолсульфонати, циклогексилсульфамати і хінати. Як інший приклад складноефірні проліки сполуки за винаходом, які містять карбоксигрупу, можуть бути перетворені шляхом гідролізу іп мімо у вихідну молекулу (приклади складноефірних пролків описані Б.). І еіпуерег, Огид Меїаб.
Кез.1987, (18) рр379, включеної в даний опис за допомогою посилання). Аналогічно, ацильні проліки сполуки, які містять аміногрупу, можуть бути перетворені шляхом гідролізу іп мімо у вихідну молекулу (приклади проліків для цих і інших функціональних груп, включаючи амін, спирт, описані в книгах Ргодгид5: СпаПйепде5 апа Кемжагах (Частини 1 і 2); Ба м. егейПа, К.
Зо Вогспагаї с соавт., Зрііпдег, 2007, і Ргодгидз апа Тагдеїей Оеїїмегу: Тожагаз Вецег АОМЕ
Ргорепієвз Еа. у. Вашіо, Зеієз Еа. А. Мапппоїа, Н. Кибіпуї, сх. РоїКег5. УМІеу-МСН 2011, кожна з яких включена в даний опис за допомогою посилання).
Система носіїв проліків звичайно використовується для збільшення розчинності у воді або ліпідах, зниження токсичності, підвищення хімічної і біологічної стабільності чутливої сполуки, збільшення часу циркуляції в організмі (Т1»), Збільшення загальної експозиції лікарського засобу (АС) і розподілу по органах (визначення ФК-ФД профілю) і сайт-специфічного впливу.
Речовини і способи, які стосуються прикладів 1,2, 314
Реагенти і розчинники отримували від комерційних постачальників і використовували без додаткового очищення. Сухий метиленхлорид сушили і переганяли над Сасі» і зберігали над молекулярними ситами 4А в атмосфері аргону. Тетрагідрофуран сушили над натрієм/бензофенон-кетилом в атмосфері аргону і переганяли перед використанням. Очищення флеш-хроматографією проводили на силікагелі Мегск (40-63 мкМ або 15-40 мкМ) як нерухому фазу.
Спектри ЯМР реєстрували на ВгиКег Амапсе 300 Мгц. Аналітична ультрависокоефективна рідинна хроматографія-мас-аналіз (ОНРІ С-М5): ОРІС УмМаїег5 Асдийу, ОМ БАО, з'єднаний з тандемним квадрупольним мас-спектрометром Умаїег5 Оцайго Ргетіег ХЕ.
Колонка Асдийу ОРІ С ВЕН С18 (2,1 х 50 мм) 1,7 мкм, рухома фаза: А Н2гО--0,1 956 ТФОК, В:
Месм--0,1 96 ТФОК. Умови елюювання включали лінійний градієнт (хвилина/9У5 В): 0/5 95 В, 4/98 95 В, швидкість потоку 0,4 мл/хв. 1. Приклад 1: Отримання гідрохлоридної солі 2-(4-хлорфеніламіно)-4-(4-трет- бутиламінопіперидин-1-іл)-хіноліну (1-6).
ОН с м'соно Вихід З 93 М" та тот 1-3 ри? о Вр
Ксантфос з
СІ МН» с
РКОАСЬ, сг й ( р, Ксантфос се с
М СІ ЮСО», ТФ, А М М 1-3 а Вихід - 73 95 14 Н
ЕВ КН й ч в т С СІРЕА, ММР, 1407 М р / Фі и Вихід - 84 5 о в
Н Н 2 1- 1-2 М їх 1-5 ї ЕВ. КН
Ева ін
НОЇ, сіль
М сі
ММ те:
Отримання проміжного 4-трет-бутиламінопіперидину (1-2): о Кк І
Ми 00 тісм, РАМе Ні нм
Кт З Но (Збара), Ра/С х МН зви ях пннииаояяннннн
М 2. РЮ»,, Н2 (5 бар) М меон
РиМе, кт Щ Вихід - 90 5; М
РИ Вихід - 88 95 14 рр 12 Н 111. Синтез 1-бензил-4-трет-бутиламінопіперидину (1-1) о як
Кк 1. ТІСІ), РиМе
КТ ї 2. РЮ», Н»5 (5 бар ) ій 14
Вихід - 88 в РА Рі
До розчину М-бензил-4-піперидинону (60,0 г, 314 ммоль) у 500 мл сухого толуолу і трет- бутиламіну (135 мл, 1280 ммоль) додавали по краплях при Т-15 "С розчин тетрахлориду титану (23,0 мл, 210 ммоль) у 250 мл сухого толуолу. Отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 год. і потім фільтрували через шар Целіту?. Толуольний розчин переносили в реактор для гідрування під високим тиском і додавали двоокис платини (160 мг, 0,70 ммоль). Водень вводили в реактор при тиску 5 бар, і реакцію проводили при кімнатній температурі протягом 2 днів. Потім отриману в результаті суміш розбавляли 2 М водним розчином Маон (400 мл) і фільтрували через шар ЦелітуфФ. Шари розділяли, і водний шар екстрагували толуолом. Об'єднані органічні шари сушили над Маг25О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску з отриманням 68,05 г (вихід 88 95) оранжевого масла, яка відповідає 1-бензил-4-трет-бутиламінопіперидину.
Маса: (Еб-к) СівНовМ2 необхідно 246; знайдено 247 МАНІ
І"Н ЯМР (300 МГц, СОС») 1.2. Синтез 4-трет-бутиламінопіперидину (1-2) нм що 7 Ра/С, Нь (З бара) 75 меон
М . щ Бихід - 90 95 М 14 ТР Н 1-2
У водневому хімічному реакторі до дегазованого азотом розчину 1-бензил-4-трет- бутиламінопіперидину (68,05 г, 276 ммоль) у 700 мл метанолу додавали порошок паладію на вугіллі 10 95 мас., вологість 50 95 (29,40 г, 13,81 ммоль, 5 95 мол.) в атмосфері азоту. Водень вводили в реактор при тиску З бари, і реакцію проводили за кімнатної температури протягом 2 днів. Потім отриману суміш фільтрували через шар ЦелітуфФ, і фільтрат концентрували при зниженому тиску з отриманням 38,86 г (вихід 90 95) жовтої твердої речовини, яка відповідає 4- трет-бутиламінопіперидину.
Маса: (Еб-к) СоНгоМг необхідно 156; знайдено 157 МАНІ
ІН ЯМР (300 МГц, СОС з) 1.3. Синтез 2,4-дихлорхіноліну (1-3) он СІ ку РОСІВЗ, А Со
МУ зон Вихід - 93 96 МУ СІ 1-3
До хінолін-2,4-діолу (50,0 г, 310 ммоль) додавали по краплях фосфорилхлорид (250 мл, 2682 ммоль) при 0 "С. Отриману в результаті суміш перемішували і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом ночі. Потім суміш охолоджували, концентрували при зниженому тиску і двічі спільно упарювали з 500 мл толуолу. Залишок потім обробляли за допомогою ДХМ (500 мл) і промивали холодною водою. Водний шар екстрагували за допомогою ДХМ, і об'єднані органічні шари об'єднували і сушили над Ма5О5, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з отриманням коричневої твердої речовини (57,0 г, вихід 93 95), яка відповідає 2,4-
Зо дихлорхіноліну.
Маса: (ЕбБ--) СоН5СеМ необхідно 197; знайдено 198 МАНІ
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) 1.4. Синтез 2-(4-хлорфеніламіно)-4-хлорхіноліну (1-4)
СІ сі
Со гу Р(ОАС)», Ксантфос сі ня - я - А -4- -ж те
Ме с сі СБС», тгФ, А М ХГ тп - о 1-3 Вихід - 73 95 14 Н
До розчину 2,4-дихлорхіноліну (2,00 г, 10,1 ммоль) у сухому ТГФ (20 мл) в атмосфері азоту додавали 4-хлоранілін (1,45 г, 11,1 ммоль) і К»СОз (3,91 г, 28,3 ммоль). Отриману в результаті суміш дегазували 5 хв за допомогою азоту, потім додавали Ксантфос (590 мг, 1,01 ммоль) і
РаЯ(ОАсС)» (120 мг, 0,5 ммоль), і реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури і концентрували при зниженому тиску. Залишок розподіляли між водою і АСОБЕїЇ, і водний шар екстрагували за допомогою АСОБЕЇїЇ. Об'єднані органічні шари сушили над Ма25054, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням жовтого масла. Сирий продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (градієнт циклогексан/АсСОЕЇї від 7/3 до 0/10) з отриманням 2,13 г (вихід 73 9) жовтої твердої речовини, яка відповідає 2-(4-хлорфеніламіно)-4-хлорхіноліну.
Маса: (Еб.ю) Сі5НіоСі2М», необхідно 288; знайдено 289 (МАНІ
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) 1.5. Синтез 2-(4-хлорфениламино)-4-(4-трет-бутиламінопіперидин-1-іл)-хіноліну (1-5) і-Ви. р МН гої З - сі й 7 1. ОІРЕА, ММР, 140"С М ід - 84 5 СІ
М ї ї Бихід - 84 96 су / ФІ т
ММ
1-4 1-2 1-5 Н
До розчину 2-(4-хлорфеніламіно)-4-хлорхіноліну (1,00 г, 3,46 ммоль) і 4-(трет-бутиламіно)- піперидину (684 мг, 4,38 ммоль) у 5 мл ММР додавали М, М-діїзопропілетиламін (0,947 мл, 5,47 ммоль), і суміш нагрівали протягом 24 год. при 140 "С. Потім реакційну суміш охолоджували, розбавляли 1 н водним розчином МаонН, і отриману в результаті суміш екстрагували за допомогою АСОБЕЇїЇ. Об'єднані органічні шари сушили над Маг250»54, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з отриманням коричневої рідини. Сирий продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (градієнт циклогексан/АсСОЕї від 8/2 до 2/8) з отриманням жовтуватої твердої речовини. Цю тверду речовину перекристалізовували з МесМ з отриманням 1,19 г (вихід 84 95) білої твердої речовини, яка відповідає 2-(4-хлорфеніламіно)-4-(4-трет- бутиламінопіперидин-1-іл)-хіноліну.
ВЕРХ-МС: фугр-1,24 хв, (Е5'ю) Сга4НгоСіІМа необхідно 408; знайдено 409 (МАНІ, 353 ІМ-ІВи-АНІ
І"Н ЯМР (300 МГц, СОС») 16. Синтез гідрохлоридної солі 2-(4-хлорфеніламіно)-4-(4-трет-бутиламінопіперидин-1-іл)- хіноліну (1-6)
ЕВ Ви КН
З З НСІ-сіль
ЕЮН, НСІ
М - - ('1-' (-« М ямі о о
І. СІ Вихід - 85 Чо 7 До і СІ
М М в М І
Н н 1-5 1-5
До суспензії 2-(4-хлорфеніламіно)-4-(4-трет-бутиламінопіперидин-1-іл)-хіноліну (440 мг, 1,1 ммоль) у 4 мл ЕН додавали по краплях 371 мкл 7,25 М розчину НСІ у ЕН. Тверда речовина розчинялася, і суміш перемішували протягом 20 хв за кімнатної температури. Потім отриманий у результаті розчин концентрували приблизно до половини об'єму при зниженому тиску і додавали б мл ефіру. Отриману суміш перемішували протягом 1 години за кімнатної температури, отримуючи білу тверду речовину, яку відфільтровували, промивали ефіром і сушили у вакуумі при 45 "С з отриманням 401 мг (вихід 85 95) білої твердої речовини, яка
Зо відповідає гідрохлоридній солі 2-(4-хлорфеніламіно)-4-(4-трет-бутиламінопіперидин-1-іл)- хіноліну.
ВЕРХ-МС: фугр-1,21 хв, (Е5З'ю) Сга4НгоСіІМа необхідно 408; знайдено 409 (МАНІ, 353 ІМ-ІВи-АНІ
ІН ЯМР (300 МГц, СОзО0) 136; ЯМР (75 МГц, СОзО0) 2. Приклад 2. Отримання гідрохлоридної солі 2-(4-хлорбензиламіно)-4-(4-трет- бутиламінопіперидин-1-іл)-хіноліну (2-3)
МН»
СІ сі ж РФ(ОАс)», Ксантфос ся ї ЕІ - ї-ВиОМа, ТГФ, А р
МО Вихід - 59 95 МОМ 1-3 СІ 2-1 Нн
СІ уй ЕВ. КН
НМ ріРЕА, ММРЕ, 1402 2 2-1 нй - 5 - -- М
Вихід - 62 90 ; зо
Н
1-2 ча М 2-2 й с і-Ви. я
Х ї Ви МН ! З
НОСІ, ЕЮН, КТ М НСІ сіль -- ( - -- - - - Ж - - Я -2-»ек ! й Вихід - 94 95 хе т - му м7 см 2-2 2-3 Н
СІ СІ
2.1. Синтез 2-(4-хлоробензиламіно)-4-хлорхіноліну (2-1)
МН»
СІ сі х РЯ(ОАс)», Ксантфос щ - хюй КА - : -н й: - І-ВиОМа, ТГФ, А р
Мої Вихід - 59 96 ММ 1-3 СІ 2 н
Й СІ
До розчину 2,4-дихлорхіноліну (1,00 г, 5,05 ммоль) у сухому ТГФ (10 мл) в атмосфері азоту додавали 4-хлорбензиламін (1,46 г, 10,1 ммоль) і 1-ВиОМа (1,36 г, 14,1 ммоль). Отриману в результаті суміш дегазували протягом 5 хв за допомогою азоту, потім додавали Ксантфос (295 мг, 0,51 ммоль) і РА(ОАс)2 (58 мг, 0,25 ммоль), і реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури і концентрували при зниженому тиску. Залишок розподіляли між насиченим розчином солі і АСОЕЇ, і водний шар екстрагували за допомогою АСОЕЇ. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О»5, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням коричневого масла. Сирий продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (градієнт циклогексан/ДХІМ від 5/5 до 0/10) з отриманням 897 мг (вихід 59 95) коричневої твердої речовини, яка відповідає 2-(4-хлорбензиламіно)-4-хлорхіноліну.
Мас-спектр: (Еб-к) СтвНі2С12М»2 необхідно 302; знайдено 303 МАНІ
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) 2.2. Синтез 2-(4-хлорбензиламіно)-4-(4-трет-бутиламінопіперидин- 1-іл)-хіноліну (2-2)
ЕВ. МН ; й о
НМ ох . З ПІРЕА, ММР, 140"С - ЖШ-83-07Ш8Ш208В8Б56Ш0ШШ00ШШ00 М
М'М Вихід - 82 5 вошще ; 1-2 ; й, КО
Й сі
До розчину 2-(4-хлорбензиламіно)-4-хлорхіноліну (1,05 г, 3,46 ммоль) і 4-(трет-бутиламіно)- піперидину (0,684 г, 4,38 ммоль) у 5 мл ММР додавали М,М-дізопропілетиламін (0,947 мл, 5,47 ммоль), і суміш нагрівали протягом 22 год. при 140 "С. Потім реакційну суміш охолоджували, розбавляли 1 н водним розчином МаоОН, і отриману в результаті суміш екстрагували за допомогою АСОБЕЇїЇ. Об'єднані органічні шари сушили над Ма25054, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з отриманням жовтого масла. Сирий продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (градієнт циклогексан/АсоЕЇ від 8/2 до 0/10) з отриманням жовтої твердої речовини. Цю тверду речовину перекристалізовували з МесМ з отриманням 904 мг (вихід 62 95) білої твердої речовини, яка відповідає 2-(4-хлорбензиламіно)-4-(4-трет-бутиламінопіперидин- 1- іл)-хіноліну.
ВЕРХ-МС: (угр-1,30 хв, (Е5'ю) С25НзіСІМа необхідно 422; знайдено 423 МАНІ, 368 (М-їВи-АНІ
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) 2.3. Синтез гідрохлоридної солі 2-(4-хлорбензиламіно)-4-(4-трет-бутиламінопіперидин-1-іл)- хіноліну (2-3) 2 ре
Фе В
М НОСІ, ЕОН, КТ со
Фі Вихід - 84 95 о НО сіль
Шк
ММ - го. б 2-2 сі Ку 2-3 СІ
До суспензії 2-(4-хлорбензиламіно)-4-(4-трет-бутиламінопіперидин-1-іл)-хіноліну (450 мг, 1,06 ммоль) у 2,5 мл ЕН додавали по краплях 400 мкл 7 М розчину НСІ у ЕН. Тверда речовина розчинялася, і суміш перемішували протягом З год. за кімнатної температури. Потім отриманий розчин концентрували при зниженому тиску і додавали ефір. Отриману в результаті суміш перемішували і розтирали за кімнатної температури з отриманням жовтуватої твердої речовини, яку відфільтровували, промивали ефіром і сушили у вакуумі. Жовтувату тверду речовину розчиняли у чистій воді і потім ліофілізували з отриманням 401 мг (вихід 94 95) білої твердої речовини, яка відповідає гідрохлоридній солі 2-(4-хлорбензиламіно)-4-(4-трет- бутиламінопіперидин-1-іл)-хіноліну.
ВЕРХ-МС: фугр-1,31 хв, (Е5З'ю) С2БНзіСІМа необхідно 422; знайдено 423 МАНІ, 369 (М-їВи-АНІ "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 3. Приклад 3: Отримання гідрохлоридної солі 2-І(З-метил-4-(піримідин-2-іламіно)феніламіно |- 4-(4-трет-бутиламінопіперидин-1-іл)-хіноліну (3-5)
у чн «и Рос ВІМАР ОЗ ЦО 7 Ше КСО», ТГФ, А М. 2-М 1. НС, Меон ще дос нн в иа Те ем 7 Вихід- 33 5 МН 2. маон, дхм г 32
Н СІ п- ОВ У, - ве. Вихід - 98 55 Нм
Но 3-1 ше сі й сі т -х й МН о Ра(бАс)», КсантФфос -- МН шт п - г КСО», ТГФ, А - / Фа 3-3
МОЯ нм ММ 1-3 2 55 Вихід - 41 79 її
І-Ви- ех сі ие" НН І З пе
МН БІРЕА, ММР, 2007 М М. .-АМ со г з Молек. вихід - 16 95 СС ТЛ - М ех сю сх 3-33. Н 12 М тм
А 34
І-Ви. І-Ви. "ен МН не), сіль чЗЧЦДЗХА 3 с о
М. М - їх Що НС, ЕН, КТ Ї т
МН пиши я МН
Б а Вихід - 93 95 у т я-о
М М М М
Н 34 Я 3-5 3.1. Синтез 2-метил-М'-(піримідин-2-іл)-М'-(трет-бутилоксикарбоніл)-бензол-1,4-діаміну (3-1) сі ВІМАР, Ра(ОАс)» Н
МН» КСО» М. М
Еш и шо ос. ТІФ, А Вос. М. 2-2 їв що Вихід - 33 36 її 3-1
Розчин 2-метил-Ми-(трет-бутилоксикарбоніл)-бензол-1,4-діаміну (2,40 г, 10,8 ммоль), 2- хлорпіримідину (0,78 г, 6,5 ммоль) і К»2СОз (2,24 г, 16,2 ммоль) у сухому ТГФ (48 мл) дегазували за допомогою азоту протягом 15 хвилин. Потім додавали РІ(ОАс)» (58 мг, 0,26 ммоль) і ліганд
ВІМАР (320 мг, 0,52 ммоль), і реакційну суміш вдруге дегазували протягом 20 хвилин. Після завершення реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 1 години.
Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури і концентрували при зниженому тиску. Залишок розподіляли між водою і АСОЕЇ, і водний шар екстрагували за допомогою АсСОБЕЇї.
Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О»5, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Сирий продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (градієнт циклогексан/АсСОЕї від 10/0 до 7/3) з отриманням 650 мг (вихід 33 95) коричневої твердої речовини, яка відповідає 2- метил-М'-(піримідин-2-іл)-Ме-(трет-бутилоксикарбоніл)-бензол-1,4-діаміну.
ВЕРХ-МС: іугтрь.-2,06 хв, (Еб') СтвНгоМаО» необхідно 300; знайдено 301 МАНІ
І"Н ЯМР (300 МГц, СОзО0) 3.2. Синтез 2-метил-М!1-(піримідин-2-іл)-бензол-1,4-діаміну (3-2)
М М НСІ, меон, кт М М з Ме ,
ДЖ яко ви
Вос. М. а Вихід - 98 95 ном М.
Н 3 3-2
До 2-метил-М'-(піримідин-2-іл)-М4-(трет-бутилоксикарбоніл)-бензол-1,4-діаміну (1,18 г, 3,93 ммоль) додавали по краплях за кімнатної температури розчин З М НСЇ у метанолі (15 мл). Потім реакційну суміш перемішували протягом 1 години за кімнатної температури. Реакційну суміш потім концентрували при зниженому тиску, і залишок розподіляли між ДХМ і 1 М водним розчином Маон, і водний шар екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О»4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з отриманням 787 мг (вихід 98 95) жовтого масла, яка відповідає 2-метил-М1-(піримідин-2-іл)бензол-1,4-діаміну.
Маса: (ЕбБ-У) С11Ні2Ма необхідно 200; знайдено 201 МАНІ
І"Н ЯМР (300 МГц, СОзО0) 3.3. Синтез 2-І4-(2-піримідиніламіно)-З-метил-феніламіно|-4-хлорхіноліну (3-3)
С С с Ше сі Я
Хе й МН о РЯ(ОАсС)», КсантФос с МН ще сі ув КСО», ТФ, А р / ве
НоМ Вихід - 41 55 М М 1-3 3-2 3-3 й
Розчин /2-метил-М'-(піримідин-2-іл/бензол-1,4-діаміну (771 мг, 3,85 ммоль), 24- дихлорхіноліну (693 мг, 3,5 ммоль) і К»СОз (1,35 г, Ммоль) у сухому ТГФф (7 мл) дегазували за допомогою азоту протягом 20 хвилин. Потім додавали Ра(ОАс)» (47 мг, 0,21 ммоль) і ліганд
КсанфФос (61 мг, 0,10 ммоль), і реакційну суміш вдруге дегазували протягом 20 хвилин. Після завершення реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 4 годин.
Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури і концентрували при зниженому тиску. Залишок розподіляли між водою і АСОЕЇ, і водний шар екстрагували за допомогою АсСОБЕЇї.
Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О»5, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Сирий продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (градієнт циклогексан/АсСОЕї від 10/0 до 5/5) з отриманням 520 мг (вихід 41 95) жовтої твердої речовини, яка відповідає 2-|4- (2-піримідиніламіно)-3-метил-феніламіно|-4-хлорхіноліну.
Маса: (Еб-к) СгоНівСІМ» необхідно 361; знайдено 362 МАНІ 3.4. Синтез 2-І4-(2-піримідиніламіно)-3-метил-феніламіно|-4-(4-трет-бутиламінопіперидин-1- іл)-хіноліну (3-4) сви КН
Се те
СІ на Ніч ПіРЕА, ММР, 2002 М М - Мн. 75 "Молек вихід - 1656 т Кй
МН и Со сс
Н й ММ 3-3 1-2 3-4 н
До розчину 2-І4-(2-піримідиніламіно)-3-метил-феніламіно|-4-хлорхіноліну (350 мг, 0,97 ммоль) у ММР (1,5 мл) додавали 4-трет-бутиламінопіперидин (760 мг, 4,80 ммоль). Отриманий
Зо розчин нагрівали протягом 30 хвилин при 200 "С у лабораторній мікрохвильовій печі. Потім отриману в результаті суміш охолоджували і розподіляли між водою і АСОЕЇ, і водний шар екстрагували за допомогою АСОЕЇїЇ. Об'єднані органічні шари сушили над Ма250»., фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Сирий продукт очищали за допомогою флеш- хроматографій (градієнт циклогексан/АсСОЕЇї від 10/00 до 5/5) з отриманням 75 мг (вихід 16 95) коричневої твердої речовини, яка відповідає 2-(4-(2-піримідиніламіно)-3-метил-феніламіно |-4-(4- трет-бутиламінопіперидин-1-іл)-хіноліну.
ВЕРХ-МС: фугр-1,15 хв, (Е5З'ю) СгоНз5М?, необхідно 481; знайдено 482 ІМУННІ, 426 (М-ІВи--НІ 3.5. Синтез гідрохлоридної солі 2-(4-(2-піримідиніламіно)-З-метил-феніламіно|-4-(4-трет- бутиламінопіперидин-1-іл)-хіноліну (3-5)
І-Ви. і-Ви.
МН чн НСЇ, сіль -х хе
Вк с -- -т м Що НС, ЕЮН, КТ т Щи
МН - хйх Кф--888885-52675---0--- й: Вихід - 93 95 й: МН
ММ 7
М М
Н Н
3-4 3-5 3,0 М розчин НСІ у ЕЮН (290 мкл) додавали по краплях до 2-І4-(2-піримідиніламіно)-3- метил-феніламіно|-4-(4-трет-бутиламінопіперидин-1-іл)-хіноліну (75 мг, 0,16 ммоль). Отриману в результаті суміш фільтрували й упарювали при зниженому тиску з отриманням 80 мг (вихід 93 95) жовтуватої твердої речовини, яка відповідає гідрохлоридній солі 2-І(І4-(2-піримідиніламіно)-
З-метил-феніламіно|-4-(4-трет-бутиламінопіперидин-1-іл)-хіноліну.
ВЕРХ-МС: фугр-1,15 хв, (Е5З'ю) СгоНз5М?, необхідно 481; знайдено 482 (МАНІ, 426 (М-ІВи--НІ
І"Н ЯМР (300 МГц, СОзОО декілька крапель ДМСО-ав) 4. Приклад 4. Отримання гідрохлоридної солі 2-ІЗ-метил-4-(піримідин-2-іламіно)феніламіно |- 4-(4-трет-бутиламінопіперидин-1-іл)-хіноліну (4-3)
М що ду с
Ал А з ? В ча
М. .-М с Й ви РІ(ОАс)», КсантФос з МН
Мас МН КСО», ТГФ, А р (з г Вихід - 64 55 МОм ном 47 2 | ЕВ мн и
Нм ПІРЕА, ММР, ?002С Мк сі Мом - «Н- 6 («ИН НЯЯ Я .С-НННЯУ М шо т я Молек. вихід - 43 90 МН с МН хе
ММ ММ
Н ІА 1-2 Н 4-2 ви. І-Ви с і: ! чн Ай МН НС, сіль З се М - о с М. м 7 г - НСІ, ЕЮН, КТ М. -М
Я т Ввибл-ст м но
МН ИХІД-А /7
Ми ї м м 4-2 Я аз 4.1. Синтез 2-14-І(А-(піридин-3-іл)-2-піримідинаміно|-З-метил-феніламіно)-4-хлорхіноліну (4-1)
ще
АЖ т ай з М о в а
М. М
С й й Ра(ОАс)», КсантФос - МН
Меч МН косОзтгФ, А р
Вихід - 64 90 М й 1-3 Нам 4-1
До розчину 2-метил-М'-(4-(піридин-З3-іл)-піримідин-2-іл|рензол-1,4-діаміну (1,18 г, 4,26 ммоль), 2,4-дихлорхіноліну (767 мг, 3,87 ммоль) у сухому ТГФ (11,9 мл) додавали КоСОз (2,7 г, 19,0 ммоль), і реакційну суміш дегазували за допомогою азоту протягом 15 хвилин. Потім додавали ліганд КсантФос (226 мг, 0,387 ммоль) і РА(ОАс)» (44 мг, 0,19 ммоль), і реакційну суміш вдруге дегазували протягом 15 хвилин. Після завершення реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури і концентрували при зниженому тиску. Залишок розподіляли між водою і АСОЕЇ, і водний шар екстрагували за допомогою АСОЕЇ. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5бОх, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Сирий продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (градієнт циклогексан/АсОЕїй від 10/00 до 0/10) з отриманням 1,08 г (вихід 64 95) коричневої твердої речовини, яка відповідає 2-14-(4-(піридин-3-іл)-2-піримідинаміно|-3- метил-феніламіно)-4-хлорхіноліну.
Маса: (Еб-е) Сг5НіоСіІМе необхідно 438; знайдено 439 МАНІ
ІН ЯМР (300 МГц, СОзО0) 4.2. Синтез 2-1А-І(ІА4-(піридин-3-іл)-2-піримідинаміно|-З-метил-феніламіно)-4-(4-трет- бутиламінопіперидин-1-іл)-хіноліну (4-2)
Ай а се хом зи М м лі Ж З ЩІ а й ШІ СЇРЕА, ММР, 200"С М Ше й
ММ М ще АХ
Н Н
4-1 1-2 4-2
До розчину 2-14-(4-(піридин-3-іл)-2-піримідинаміно|-З-метил-феніламіно)-4-хлорхіноліну (1,0 г, 2,28 ммоль) у ММР (10 мл) додавали 4-трет-бутиламінопіперидин (1,8 г, 11,0 ммоль).
Отриманий розчин нагрівали протягом 90 хвилин при 200 "С в лабораторній мікрохвильовій печі. Отриману в результаті суміш розподіляли між водою і АСОЕЇ, і водний шар екстрагували за допомогою АСОБЕЇїЇ. Об'єднані органічні шари сушили над Ма25054, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Сирий продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (від
АСсСОБУДХМ 3/2, потім ДХМ/МеонН 9/1), отримуючи 1,01 г жовтої твердої речовини, яку перекристалізовували з ЕН з отриманням 550 мг (вихід 43 95) білої твердої речовини, яка відповідає 2-3А-І4-(піридин-3-іл)-2-піримідинаміно|-З-метил-феніламіно)-4-(4-трет- бутиламінопіперидин-1-іл)-хіноліну.
ВЕРХ-МС: фугр-1,20 хв, (Е5З'ю) СзаНзаМа необхідно 558; знайдено 559 (МАНІ, 503 (М-ЇВи-АНІ
Коо) ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 4.3. Синтез гідрохлоридної солі 2-(4-І4-(піридин-3-іл)-2-піримідинаміно|-3-метил-феніламіно)- 4-(4-трет-бутиламінопіперидин-1-іл)-хіноліну (4-3)
Ви МН де Ви ОН | дЕ
М НС, сіль
Ос Ше
М Ша НС, ОН, КТ М Шк й гу. ува Вихід -:77 З ся МН
ММ воша н Нн 4-2 А-3
До суспензії 2-1А-І(ІА4-(піридин-3-іл)-2-піримідинаміно|-З-метил-феніламіно)-4-(4-трет- бутиламінопіперидин-1-іл)-хіноліну в ЕН 5,5 мл) додавали по краплях 3,0 М розчин НОСІ у
ЕН (4 мл). Утворену жовту тверду речовину відфільтровували і потім розтирали з циклогексаном. Суспензію відфільтровували з отриманням 505 мг (вихід 77 95) білої твердої речовини, яка відповідає гідрохлоридній солі 2-14-І(4-(піридин-3-іл)-2-піримідинаміно|-З-метил- феніламіно)-4-(4-трет-бутиламінопіперидин-1-іл)-хіноліну.
ВЕРХ-МС: фуугр-1,22 хв, (Е5З'ю) СзаНзаМа необхідно 558; знайдено 559 (МАНІ, 503 (М-ЇВи-АНІ
ІН ЯМР (300 МГц, СОзОО «декілька крапель ДМСО-ав) С ЯМР (125 МГц, СОзОЮ) 5. Приклад 5: Профіль активності сполук 1-6, 2-3, 3-5 і 4-3 у клітинних лініях МОЇ М-14, КО-1,
МУ4-11, АЗ75, НСТ-116, Нераг, Ний-7, МАС-5, МОА-МВ-231, АВРЕ-19 і клітинах РВМС
Клітинна культура: Усі клітинні лінії підтримували в середовищі, яке містить 1 95 пеніциліну- стрептоміцину (ЮОшї5спег, РОб-07100) ії 10 95 фетальної бичачої сироватки (бірсо, М/33871), за винятком 20 95 для клітинної лінії КО-1 і РВМС, і культивували при 37 "С з 5 95 СО».
Клітинні лінії Нераг2, Ний7, НСТ-116, МОА-МВ-231 і АЗ75 культивували в модифікованому
Дульбекко середовищі Ігла (ЮОшї5спег, 0103).
Клітинні лінії КО-1 і ММ4-11 підтримували в модифікованому пошуковому середовищі
Дульбекко (Оцпї5спег, І 0190).
Клітинну лінію МОЇ М-14 підтримували в середовищі альфа-МЕМ (Сірсо, 22561-021).
РВМС підтримували в середовищі КРМІ 1640 (Ошції5спег, І 0498).
Клітинну лінію МКО-5 підтримували в МЕМ (ЮОшїзспег, І 0416).
Клітинну лінію АКРЕ-19 культивували в середовищі ОМЕМ':Е12 (Оці5спег, І 0093).
Аналіз життєздатності клітин: Життєздатність клітин вимірювали за допомогою люмінесцентного аналізу життєздатності клітин СеПТйет-СіІоФ, як описано виробником (Рготеда,
Кеї 07571), з використанням люмінометра Іпіїпйе Е200Рго (Тесап). Коротко, для адгезивних клітин клітини висівали на 96-ямкові планшети (білі з прозорим дном) у 90 мкл середовища на ямку і їм дозволяли рости протягом ночі перед аналізом. Для клітин, які ростуть у суспензії, клітини висівали на 9б-ямкові планшети безпосередньо перед аналізом. Кількість клітин, посіяних на ямку, зазначено в нижченаведеній таблиці 1:
Коо)
Таблиця 1
Кількість клітин, посіяних на ямку для аналізу життєздатності клітин нини инших: шин пили те тот по нд и 2: Те ПОН Є ТТ То ши и ТТ то ПОН ПОЛО ТТ
Сполуки додавали в різних концентраціях у кожну ямку і культури клітин інкубували протягом 72 годин. Розчинник (НгО) використовували як контроль, і всі сполуки випробовували при постійному процентному вмісті НгО. Після додавання 100 мкл СейПТПег-сіоє люмінесценцію вимірювали з використанням Іпіїпйе Е200Рго (Тесап). Величини ЕСбо визначали як дозу сполуки, необхідну для зниження значень люмінесценції до 50 95 сигналу, отриманого для необроблених клітинних культур. Експериментальні дані аналізували з використанням комп'ютерної програми
Сгарпраа Ргізт м5 (СсгарпРай Зоїмаге, Іпс. Ла-Хойя, Каліфорнія).
Всі експерименти проводили, як мінімум, у двох повторностях і повторювали незалежно два рази.
Таблиця 2
Аналіз клітинної лінії МОЇ М-14 на інгібування росту в присутності сполук 1-6, 2-3, 3-5, 4-3
Життєздатність клітин клітинної лінії МОІ-М-14, 95
Концентрації
Таблиця З
Аналіз клітинних ліній МОЇ М-14, Ка-1, ММ4-11 і РВМС по інгібуванню росту в присутності сполуки 2-3
МОМ-14 МУ4-11 РВМС
Гостра мієлоїдна |ІГостра мієлогенна В-біфенотипічна Мононуклеарні . М й в : мієломоноцитарна й
Якісна лейкемія лейкемія пейкемія клітини характеристика "Гетерозиготна по | ЕС-ТЗ-ІТО МТ -/- | Гомозиготна по РІ-Т3- периферичної
ЕСТЗ-ІТО /- злиття ЕСЕКІ1 ІТО / й
ЕСво (мкМ)
Таблиця 4
Аналіз клітинних ліній А375, НСТ-116, Нерсі2 і Ний-7 на інгібування росту в присутності сполуки 2-3
АЗ75 нет-116
Якісна Злоякісна Колоректальна | Гепатоцелюлярна | Гепатоцелюлярна характеристика меланома карцинома карцинома карцинома
ЕСю(мкМ) | (10 | ЮК / 16..777/71777171717171009111117171
Таблиця 5
Аналіз клітинних ліній МЕС-5, МОА-МВ-231 і АЕРЕ-19 на інгібування росту в присутності сполуки 2-3
МАС-5 МОА-МВ-231 АВРЕ-19
Якісна характеристика Людський фетальний Аденокарцинома грудей Людський ретинальний р р фібропласт легені д р рУд пігментний епітелій
ЕСво (мкМ)
Таблиця 6
Аналіз клітинних ліній МОЇ М-14, АЗ75, НСТ-116 і Нерс2 на інгібування росту в присутності сполуки 4-3 характеристика лейкемія меланома карцинома карцинома 6. Приклад 6: Аналіз компартменту з АГОН-.- у клітинній лінії МОЇ М-14
Клітинну лінію МОЇ М-14 культивували в середовищі альфа-МЕМ з додаванням 10 95 об./об. фетальної бичачої сироватки, 1 95 пеніциліну-стрептоміцину і підтримували при 37 "С з 5 95 СО». 10000 клітин висівали на 96-ямкові планшети безпосередньо перед аналізом.
Кожну сполуку додавали в різних концентраціях (комбінації шести концентрацій) у кожну ямку, і культури клітин інкубували протягом 72 годин. Розчинник (НгО) використовували як контроль, і всі сполуки випробовували при постійному процентному вмісті розчинника. Клітинне наростання вимірювали з використанням люмінесцентного аналізу життєздатності клітин
Се Тіег-сіоФ, як описано виробником (Рготеда, Кеї (37571 Медісон, Вісконсин, США) з використанням планшет-рідера Сепіго (Вегіпоїа, Франція).
У кожному експерименті кожна точка являє собою середнє із трьох повторностей у культурі клітин.
Експериментальні дані аналізували з використанням комп'ютерної програми Сгарпрай Ргізт м5 (сгарпРайд Зоїмаге, Іпс. Ла-Хойя, Каліфорнія), і значення ЕСв5о визначали як дозу сполуки, необхідну для зниження значень оптичної густини до 50 95 сигналу, отриманого для клітинних культур, оброблених розчинником.
Аналіз компартменту 3 альдегіддегідрогеназою /(АГОН) і високий рівень альдегіддегідрогеназної активності (АГОНяж) використовували для виявлення популяцій пухлино-ініціювальних клітин (ракових стовбурових клітин, С5С). Набір для аналізу АіІдейног мМ (їетсеї! Тесппоіодіє5, 01700) дозволив оцінити активність лікарських засобів на С5С-клітинах, наприклад, у популяції клітинної лінії гострої мієлоїдної лейкемії МОЇ М-14 (посилання: 5іогтв,
А. МУ., Тиційо, А. Р., Зргіпдег, 9. В., Зпапй, Г., Соїміп, О. М., Ії пдетап, 5. М., 5 Зтійй, С. (1999).
ІвоЇїайоп ої ргітййме питап Петаїйороїієїїс ргодепйог5 оп їпе Бавів ої аіденуде депуагодепазе асіїмпу. Ргосеєдіпд5 ої ШТе Маїйопа! Асадету ої бсіепсев, 96 (16), 9118-9123). Набір для аналізу
АІдеПйног"мМ використовували згідно з процедурою, описаною виготовлювачем. Коротко, клітинну лінію МОЇ М-14 культивували в середовищі альфа-МЕМ з додаванням 10 95 об./0б. фетальної бичачої сироватки, 1 95 пеніциліну-стрептоміцину і підтримували при 37 "С з 5 95 СО». У даному
Зо аналізі використовували 5х105 клітин. Кожну сполуку додавали в різних концентраціях (див. таблицю 8), і культури клітин інкубували протягом 72 годин. Розчинник (НгО) використовували як контроль, і всі сполуки випробовували при постійному процентному вмісті розчинника.
Клітини, отримані з клітинної культури, інкубували протягом 45 хвилин при 37 "С з буфером для аналізу АЇдейног"М, який містить Водіру "М-аміноацетальдегід, флуоресцентний альдегідний субстрат АГОН. АГОН перетворює флуоресцентний субстрат ВААА у Воаїіру"М-амінооцтову кислоту (ВАА), яка зберігається в клітині. Інгібітор активного ефлюксу є присутнім у буфері для аналізу Адешиог"М, щоб уникнути активного ефлюксу з клітини продукту субстрату АГОН- залежної перетвореної ВАА. Флуоресцентний сигнал прямо пропорційний активності АГОН у клітинах і вимірюється проточною цитометрією. Негативний контроль використовують для вимірювання рівня фонової флуоресценції. З цією метою як селективний інгібітор АН використовували 4-(М, М-діетиламіно)-бензальдегід (ОЕАВ). Розрахунок життєздатності клітин здійснювали, використовуючи набір ГІМЕ/ОЕАОЄ Ріхаріе Раг Кей Оеаа Сеї! Зіаіп Кії (Іпмігодеп).
Експериментальні дані аналізували з використанням комп'ютерної програми Сгарпрай Ргієт мо (СгарпРай Боймаге, Іпс. Ла-Хойя, Каліфорнія), і значення ЕСв5о визначали як дозу сполуки, необхідну для зниження значень оптичної густини до 50 95 сигналу, отриманого для клітинних культур, оброблених розчинником.
Таблиця 7
Аналіз клітинної лінії МОЇ М-14 на інгібування росту в присутності цитарабіну і сполуки 2-3
ЕСво (мКМ) 0,290 а: ЕСво отримували способом, описаним у прикладі 5, див. таблицю З
Таблиця 8
Популяція АГОН зменшується в клітинній лінії МОЇ М-14 за допомогою сполуки 2-3, використовуючи набір для аналізу АІдейцог тм
Сполуки Контроль
АЇ дейног мМ-позитивні 7. Приклад 7: Аналіз клітинної лінії НерзВ-І ис на інгібування росту (ЕСзо, мкМ) у присутності сполуки 2-3
Перед обробкою сполукою сполуку розчиняли в НгО, щоб одержати 10 мМ маточний розчин.
Потім одержували робочі розчини (кратні 5 кінцеві концентрації) з використанням середовища
МЕМ (Сібсо, 1128319), яке містить 10 95 фетальної бичачої сироватки (сібсо, 10099141).
При проведенні аналізу як внутрішнього контролю для кожного аналітичного планшета для аналізу використовували перевірку залежності доза-відповідь доксорубіцину на лінії клітин ВЕЇ - 7402 (людська первинна гепатоцелюлярна карцинома). Середовище МЕМ, доповнену 5 956 НгО (бх), додавали в клітини як негативний контроль. Кінцева концентрація НгО складала 1 95 у кожній ямці.
Клітинну лінію НерЗВ-Гис (клітинна лінія карциноми печінки людини, трансфікована люциферазою, для моделі ортотопічної пухлини) культивували в середовищі МЕМ, доповненому 10 95 об./06б. фетальною бичачою сироваткою (ЕВ5), 1 95 пеніциліну-стрептоміцину і підтримували при 37 "С з 595 СО». 800 клітин висівали на 384-ямковий білий планшет із плоским прозорим дном (Согпіпо, 3707).
Аналітична методика: Клітини в логарифмічній фазі росту збирали і підраховували. Клітинні суспензії додають у кожну ямку 384-ямкового планшета з розрахунку 800 клітин на ямку (загальний об'єм 40 мкл). Крайні ямки заповнюють буфером РВ5. Випробовувану сполуку в різних концентраціях додають у двох повторностях (додають у планшет 10 мкл 5х розчинів сполук). Планшет інкубували протягом 72 годин в інкубаторі з 37 "С /5 95 СО». Життєздатність клітин вимірювали за допомогою люмінесцентного аналізу життєздатності клітин Се Пйег-с(ІоФ, як описано виробником (Рготеда, Кеї 57571). Після додавання 100 мкл реакційного розчину
СеПТпег-СіІоФ, люмінесценцію вимірювали з використанням люмінометра РНЕКАЗіаг Ріц5. Дані реєстрували РНЕКА»біаг Ріих5, збір даних і аналіз виконували з використанням програми
Місгозоїї Ехсеї і програмного забезпечення сСгарпРаа Р'гізт ум.6.
Таблиця 9
Дослідження клітинної лінії НерзВ-ї ис на інгібування росту в присутності сполуки 2-3
Доксорубіцин
ВЕІ-7402 Нерзв-і ис
ЕСво (мКМ)
Зо 8. Приклад 8: Аналіз клітинних ліній САКІ-1 і 786-О на інгібування росту (ЕСво, мкМ) у присутності сполуки 2-3
Клітинна культура: Клітинні лінії САКІ-1 і 786-О підтримували в середовищі КРМІ 1640 (Ошї5спег, (0498), яке містить 1 95 пеніциліну-стрептоміцину (Ошї5спег, РОб-07100) ї 10 95 фетальної бичачої сироватки (бірсо, М/33871І) і культивували при 37 "С з 5 95 СО».
Вимірювання життєздатності клітин: Життєздатність клітин вимірювали за допомогою люмінесцентного аналізу життєздатності клітин СеПТйег-СІоФ), як описано виробником (Рготеда,
Кеї 7571), з використанням люмінометра Іпіпійе Е200Рго (Тесап). Коротко, клітини висівали на 9б-ямкові планшети (білі з прозорим дном) у 90 мкл середовища на ямку і дозволяли рости протягом ночі перед аналізом. Кількість клітин, посіяних на ямку, зазначено в таблиці нижче:
Таблиця 10
Кількість посіяних клітин на ямку для аналізів життєздатності клітин САКІ-1 і 786-0 11111111 Кількістьклтиннаямуу.д//:/К//:К3Ж6
У кожну ямку додавали сполуку 2-3 і дві референсні сполуки (Сорафеніб і Сунітиніб) у різних концентраціях, і клітинні культури інкубували протягом 72 годин. Для аналізу сполуки 2-3 використовували НО як негативний контроль (- необроблені), і всі концентрації випробовували при постійному процентному вмісті НгО. Для аналізу Сорафенібу і Сунітинібу використовували
ДМСО як негативний контроль (- необроблені), і всі концентрації випробовували при постійному процентному вмісті ДМСО. Через 72 год. після інкубації сполук у кожну ямку додавали 100 мкл
СеПТпег-СіІофФ і вимірювали люмінесценцію з використанням Іпіпйе Е200Рго (Тесап). Величини
ЕСхо визначали як дозу сполуки, необхідну для зниження значень люмінесценції до 50 95 сигналу, отриманого для необроблених клітинних культур. Експериментальні дані аналізували з використанням комп'ютерної програми сСгарпрай Ргізт м5 (СгарпРайд Боймаге, Іпс. Ла-Хойя,
Каліфорнія). Всі експерименти проводили щонайменше у трьох повторностях і повторювали незалежно щонайменше три рази.
Таблиця 11
Аналіз клітинної лінії САКІ-1 на інгібування росту в присутності сполуки 2-3 і Сорафенібу, Сунітинібу як контролю
Таблиця 12
Аналіз клітинної лінії 786-О на інгібування росту в присутності сполуки 2-3 і Сорафенібу, Суїтинібу як контролю 111111 борафеніб/// | 777777777/768777777111111 11111111 11111 Сунтинібїд///// | 7777777777171171607111111111 11111111 9. Приклад 9: Дія іп міго сполуки 2-3 на клітини метастазуючого в печінку раку товстої кишки і субпопуляцію стовбурових клітин раку товстої кишки
Мета даного дослідження полягала в тому, щоб оцінити іп міго цитотоксичну активність сполуки 2-3 проти клітин, отриманих від пацієнтів з метастазуючим у печінку раком товстої кишки, свіжовиділених від пацієнтів, і більш конкретно на субпопуляцію С5С. В даний час є небагато способів для відстеження С5С іп міго. Наприклад, активність альдегіддегідрогенази (АГОН) може бути використана як маркер для ідентифікації ракових стовбурових клітин людини при раку товстої кишки. Крім того, СС може бути збагачений культивуванням клітин у суспензії
Зо в безсироватковому середовищі, доповненому факторами росту. У таких умовах тільки СЗС виростали у вигляді багатоклітинних тривимірних клонів, які називаються "пухлинними сферами". Скориставшись здатністю до утворення пухлинних сфер, ми можемо потім оцінити кількість СС у зразку і, таким чином, оцінити вплив зазначеної молекули на здатність С5С самовідновлюватися.
Культура пухлинних клітин, отримана від пацієнтів
Отримані від пацієнтів клітини метастазів печінки (СРР19, 30, 36 і СРР45 - див. таблицю 1 для клінічних описів) підтримували в повній ОМЕМ (сірсо) з 10 95 ЕВ5. Клітини отримували з біопсій, наданих СНО-Сагетеаи (Нім, Франція) у рамках затвердженого протоколу. Підписані інформовані згоди отримували від пацієнтів до отримання зразків відповідно до усіх етичних і правових аспектів. Пухлини промивали, подрібнювали на фрагменти (-2 мм) і розщеплювали за допомогою лібази Н (0,26 од./мл, Коспе), ресуспендованої у Асситах (5ідта-Аїагісп). Через 2 години при 37 "С суспензію клітин фільтрували через сито 40 мкм для отримання суспензії окремих клітин і висівали в середовище ОМЕМ, доповнене ЕВ5, глутаміном, антибіотиками і несуттєвими амінокислотами. При утворенні моношару пухлинних клітин, отриманих від пацієнта, клітини відокремлювали з використанням трипсину/ЕДТА і ресуспендували в ОМЕМ з 1095 ЕВ5 (для адгезивних клітин) або середовищі М11 визначеного складу (для утворення сфер). Клітини культивували у зволоженій атмосфері при 37 "С і 5 95 СО».
Аналізи токсичності іп міго
Клітини висівали з розрахунку 107 клітин на ямку в Роб-ямкові планшети в ОМЕМ з 10 95
ЕВ5. Через 24 години клітини обробляли сполукою 2-3, і життєздатність клітин оцінювали через 72 г після обробки люмінесцентним аналізом життєздатності клітин СейПТйег-СсСІоФ (Рготеда).
ЕСво розраховували з використанням програмного забезпечення СгарпРай Ргіхт уб (Сгарпрайд зойпмаге, Іпс Ла-Хойя, Каліфорнія).
Аналіз АІдейниог "м і сортування клітин, активованих флуоресценцією (ГАС)
Аналіз АІдеПйног"м (ет Сеї! Тесппоіодіє5, 01700) проводили згідно з інструкціями виробника (5ієт Сеї! Тесппоіодієв). А ОНгозитивні-клітини ідентифікували шляхом порівняння того ж зразка в присутності або під час відсутності інгібітору АГОН, діетиламінобензальдегіду (ОЕАВ). ЕАС5- гейтування активності АГОН установлювали на рівні 0,195 в присутності ОЕАВ. Клітини аналізували з використанням МасзОцапі, і аналізували дані з використанням програмного забезпечення Суйодісє. Клітини СРРЗб6 не використовували в цих аналізах через їхній високий профіль клітинної автофлуоресценції.
Аналізи утворення сфер
Оцінку клітин, що утворюють сфери, визначали після висівання 500 клітин/200 мкл на ямку в
Зо середовищі М11 у РОб-ямкові планшети з ультранизьким зв'язуванням (Согпіпд). М11 являє собою середовище ОМЕМ/Е12 (1:1) (сірсо), доповнене М2, глютаміном З мМ, глюкозою 0,6 95, інсуліном 4 мкг/мл (Зідта-А|Пагісп), пВазіс-еСЕ 10 нг/мл (КО 5Зузіетв) і ПНЕСЕ 20 нг/мл (КО зузіетв). Розміри сфер, які перевищують 50 мкм, підраховували через 10 днів і представляли у вигляді кількості сфер на ділянку зображення. Клітини СРР45 не використовували в цих аналізах через їхню нездатність утворювати пухлинні сфери.
Статистичний аналіз
Для кожного експерименту дані представлені у вигляді середнього значення 5.Е.М трьох незалежних експериментів. Програмне забезпечення СгарпРаай Ргізт мб (Ссгарпрад Зоїймаге, Іпс
Ла-Хойя, Каліфорнія) використовували для аналізу даних, тобто для параметричних І-критеріїв
Стьюдента.
Таблиця 13
Клінічні характеристики пацієнта з раком товстої кишки 11111101 СРРТЯ | СРРЗО | СРРЗЄ | сСРРАБ приналежність 1 Вк | 765 1769 2 щ" 8 7 щЩ | 8 7" оженнни | МЕДУ етроюмю УЖ | вт
Хіміотерапія фФ деш, Фолфокс, Фолфірі .. Відсутня олфірі К Фолфірі селокс
Оцінка іп міго цитотоксичності сполуки 2-3 на клітини, отримані від пацієнтів з метастазуюим у печінку колоректальним раком (СКС)
Люмінесцентний аналіз життєздатності клітин СейПТйег-СсіоФ, як описано виробником
(Рготеда, Кеї 7571), використовували для визначення цитотоксичності сполуки 2-3 у клітинах, отриманих від пацієнтів з метастазуючим у печінку СКС. Життєздатність клітин від необроблених контрольних клітин установлена на рівні 100 95. Клітини спочатку вміщували при щільності 10000 клітин/100 мкл на ямку в РОб-ямкові планшети і інкубували в зволоженій атмосфері з 595 СО»2 при 37 "С протягом 24 годин. Клітини потім інкубували з розчинником (0,1 95 ДМСО, необроблені контрольні клітини) або збільшуючи концентрацію сполуки 2-3. Після 72 годин інкубації в концентрації від 0,1 до 30 мкМ сполука 2-3 продемонструвала дозозалежні цитотоксичні активності проти отриманих від пацієнтів 3 СКС чотирьох різних типів клітин, зафіксованих зі свіжих біоптатів метастазів печінки (таблиця 14).
Таблиця 14
Аналіз інгібування росту клітин, отриманих від пацієнтів з метастазуючим у печінку СКС, у присутності сполуки 2-3
Оцінка іп міго сполуки 2-3 на АІдеПйпог"М-позитивних клітинах з числа клітин, отриманих від пацієнтів з метастазуючим у печінку СКС
Клітини спочатку висівали при щільності 250000 клітин/Л00О0 мкл на ямку в РО9б-ямкові планшети і інкубували в зволоженій атмосфері з 5 95 СО» при 37 "С протягом 24 годин. Клітини потім інкубували з розчинником (0,195 ДМСО) або збільшуючи концентрацію сполуки 2-3 протягом 72 годин. Клітини трипсинізували, збирали і промивали. Безклітинні частинки і мертві клітини виключали на основі низького розсіювання світла і позитивного фарбування мертвих клітин барвником Зуїох Віце (Ге ТесппоЇодіе5) з використанням проточного цитометра
МАСБ5Омапі (Мійепуі Біоїес). Відсоток АГОЮНяскравих-клітин потім визначали кількісно, використовуючи аналіз АІдейцог"м (5(етсеї! Тесппоіодіе5, 01700). Для забезпечення точної ідентифікації АГОН-позитивних клітин додавали інгібітор АГОН, діетиламінобензальдегід (ОЕАВ). Коли застосовували інгібітор АГОН, ЮСЕАВ, флуоресценцію знижували (зрушували вліво) і малювали гейт (обмежену область клітин), щоб визначити верхню межу цих клітин. Цей гейт використовували для вибору АГ ОН-високозабарвленої субпопуляції. Як показано, після 72 годин інкубації в концентрації від 1 до З мкМ сполука 2-3 демонструє значні (р-0,001) і дозозалежні цитотоксичні активності проти субпопуляції АІдейног"М-позитивних клітин з отриманих від пацієнтів 3 СКС трьох різних типів клітин, зафіксованих зі свіжих біоптатів метастазів печінки (Фігура 1).
Зо Сполука 2-3 блокує утворення пухлинних сфер із клітин, отриманих від пацієнтів з метастазуючим у печінку СКС.
Утворення пухлинної сфери іп міго широко використовується для ідентифікації наявності ракових стовбурових клітин (С5С) у солідних пухлинах або гетерогенних популяціях клітин, оскільки тільки ці клітини мають здатність до самовідновлення. Ми використовували цей аналіз як функціональну міру частоти і життєздатності С5С, а також вивчили здатність клітин, отриманих від пацієнтів з метастазами в печінці, утворювати пухлинні сфери після обробки сполукою 2-3. З цією метою клітини спочатку вирощували в тканинній культуральній колбі з повним середовищем ОМЕМ з фетальною бичачою сироваткою (ЕВ5) у вигляді моношару, поки вони не досягали наближення до конфлюентності. Клітини трипсинізували, збирали, промивали для видалення ЕВ5 і пропускали через сито з ямками 40 мкм. Суспензію окремих клітин потім культивували в середовищі для СС (тобто в середовищі М11), яке складається з ОМЕМ-Е12, доповненим 20 нг/мл ЕСЕ, 20 нг/мл БЕСЕ і додаванням М2 (Іпмігодеп, Сагізрад, СА, США), у
РОб-ямкових планшетах з ультра-низьким зв'язуванням (Согпіпд І йе Зсієепсе5, Тьюксбері,
Массачусетс). Клітини висівали при щільності 500 клітин/10О0 мкл на ямку і інкубували в зволоженій атмосфері з 5 95 СО» при 37 "С. Для визначення впливу сполуки 2-3 на ефективність утворення пухлинних сфер і розмір сфери, сполуку 2-3 додавали в двох концентраціях (0,3 мкм або З мкМ) через 24 години після посіву в кінцевому об'ємі 200 мкл М11. Через 10 днів планшети досліджували на утворення пухлинної сфери (550 мкм) з використанням інвертованого мікроскопа. Робили знімки фазового контрасту, розмір і кількість сфер вимірювали вручну і підраховували на основі зображень, використовуючи Ітадеу. Як показано на фігурі 2, сполука 2-3 індукує сильне і дозозалежне зменшення утворення пухлинних сфер у трьох тестувальних клітинах, отриманих від пацієнтів з СКС, виділених з печінкових метастазів (СРРІ9У, СРРЗО і СРРЗб6). Дійсно, ефективність утворення пухлинних сфер значно пригнічувалась З мкМ сполукою 2-3. Навпаки, розмір пухлини не був статистично зменшений обробкою, за винятком З мкМ на клітинах СРР19 (р-:0,02).
Приклад 10: Дослідження інгібування росту (ЕСво, мкМ) клітин, отриманих від пацієнтів з гепатоцелюлярною карциномою (НСС), у присутності сполуки 2-3
Клітини, отримані від пацієнтів з гепатоцелюлярною карциномою (НСС), брали після отримання письмової інформованої згоди згідно зі схваленням Інституціональної наглядацької ради СтомпВіо і під суворим дотриманням Гельсінської декларації про медичні дослідження за участю людей.
Клітини, отримані від пацієнтів з гепатоцелюлярною карциномою (НСС), підтримували в середовищі, відповідно описаному у таблиці 15, яке містить 1 95 пеніциліну-стрептоміцину (І їе
Тесппоіодіе5, 15070-063), з добавками для первинної клітинної культури (РС5), яка містить гідрокортизон (50 нМ), епідермальний фактор росту (20 нг/мл), фактор росту В-фібробластів (10 нг/мл), гепарин (2 мкг/мл), рідку добавку ІТ5 до середовища (1х) і замінну амінокислоту (МЕАА, 0,01 мМ, 1х). Первинні клітини культивували у зволоженій атмосфері (відносна вологість 95 905) з 595 СО» при 37 "С.
Таблиця 15
Культуральне середовище і умови культивування для клітин гепатоцелюлярної карциноми (НСС), отриманих від пацієнтів
Первинна
Пункт клітина Культуральне середовище Умови культивування о 37 "С, 5 96 СО», л0о50 ОМЕМ/Е12-410 95 ЕВ5-РО5 відносна вологість 95 95 о 37 "С, 5 96 СО»,
ЛО574 ОМЕМ/Е12-410 95 ЕВ5-РО5 відносна вологість 95 95 о 37 "С, 5 96 СО», 10612 ОМЕМ/Е12-410 95 ЕВ5-РО5 відносна вологість 95 95 о 37 "С, 5 96 СО»,
ЛО752 ОМЕМ/Е12-410 95 ЕВ5-РО5 відносна вологість 95 95 о 37 "С, 5 96 СО», лО801 ОМЕМ/Е12-410 95 ЕВ5-РО5 відносна вологість 95 95 о 37 "С, 5 до СО», во 11005 ОМЕМ/Е12-410 95 ЕВ5-РО5 відносна вологість 95 95 о 37 "С, 5 96 СО», 1098 ОМЕМ/Е12-410 95 ЕВ5-РО5 відносна вологість 95 95 о 37 "С, 5 96 СО»,
Що (11646 ОМЕМ/Е12-410 95 ЕВ5-РО5 відносна вологість 95 95
Аналіз інгібування росту клітин здійснювали, як описано раніше в прикладі 5, з використанням люмінесцентного аналізу життєздатності клітин СейПТйег-СІОФ, як описано виготовлювачем (Рготеда, Кеї 57571). Кількість клітин, посіяних на ямку (у ТС-оброблених 96- ямкових мікропланшетах із плоским прозорим дном з чорного полістиролу, Мо за каталогом 3340, СоптіпудФ), описано в таблиці 16. На дно кожної пластини перед записом люмінесценції
Се ТПіе/-сіоб вміщували чорну наклейку, яка забезпечує непрозорість (Мо за каталогом 6005189, Реткіп ЕІтег).
Таблиця 16
Кількість клітин, посіяних на ямку для аналізу життєздатності клітин, отриманих від пацієнтів з НСС поо50 2500 п0574 3000 поб12 4000 по752 3500
ШоВої 2500 6 | Што05 2500 шт098 2000 1718 | 1646 2000
Експериментальні дані аналізували з використанням комп'ютерної програми Сгарпраай Ргізт
М 5.0 (сгарпРад 5опуаге, Іпс. Ла-Хойя, Каліфорнія), і значення ЕСзо визначали як дозу сполуки, необхідну для зниження значень оптичної густини до 50 95 сигналу, отриманого для клітинних культур, оброблених розчинником, і являли собою середнє значення щонайменше із трьох незалежних експериментів.
Після 72 годин інкубації сполука 2-3 демонструвала дозозалежні цитотоксичні активності проти восьми різних типів клітин, отриманих від пацієнтів з НСС (див. таблицю 17).
Таблиця 17
Аналіз інгібування росту клітин, отриманих від пацієнтів з гепатоцелюлярною карциномою (НСС), у присутності сполуки 2-3, сорафенібу і цисплатину 11111111 ЕсюємМм Її 77777771
Клітини, отримані від Й й по05о п0574 поб12 769 юю щЩщ| 179 | 163 по752
ШоВої 7.6 | пто05
Пто98 78 | Пт646

Claims (27)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (І) Каши Сну зе (В, шити сн а ие К ше м т щ" як, ве Фо" ; у якій В: вибраний з Сб6-С1барилу, заміщеного або не заміщеного К»е; гетероарильного 5-8-ч-ленного кільця, яке містить 1, 2 або З гетероатоми, вибрані з О, М і 5, заміщеного або не заміщеного КО; конденсованого гетероарилу згідно з визначенням, який містить від 8 до 13 атомів, включаючи
1,2, 3, 4 гетероатоми, вибрані з О, М і 5, і який містить щонайменше 2 атоми вуглецю, заміщеного або не заміщеного Ко; Їж вибраний з необов'язково заміщеного (С1-С10)алкілу; (С1-С10)алкілу, лінійного або розгалуженого, заміщеного Ка; необов'язково заміщеного (С3-С10)циклоалкілу; необов'язково заміщеного (С5-С10)циклоалкенілу; необов'язково заміщеного (С3-С10)алкенілу; необов'язково заміщеного (С3-С10)алкінілу; С-О; 5О; 50»; (С0-0)-МНАв; (С-О)-0; (С-О0)-0-(С1-С4)алкілу; 5О»- МЕАв8; МАв; де Ка вибраний з Н; необов'язково заміщеного (С1-С10)алкілу; необов'язково заміщеного (С3-С10)алкенілу; необов'язково заміщеного (С3-С10)алкінілу; необов'язково заміщеного (С3-С10)циклоалкілу; необов'язково заміщеного (С5-С10)циклоалкенілу; необов'язково заміщеного (С8-С10)циклоалкінілу; необов'язково заміщеного (С6-С10)арилу; гетероарильного 5-8--ленного кільця або конденсованого гетероарилу згідно з визначенням, який містить від 8 до 13 атомів, включаючи 1, 2, 3, 4 гетероатоми, вибрані з О, М і 5, і який містить щонайменше 2 атоми вуглецю, заміщеного або не заміщеного однією або декількома групами замісників, незалежно вибраних з водню, атома галогену, (С1-С10)алкілу, заміщеного одним або декількома атомами галогену, (С1-С10)алкокси, гідроксилу, ціано, нітро, карбокси, МАвА», 4-9-ч-ленного насиченого або ненасиченого кільця, яке містить 1, 2 або до З гетероатомів, незалежно вибраних з О, М і 5; В: вибраний з МЕ5Вбв; Аз вибраний з атома водню; атома галогену; (С1-С10)алкілу, лінійного або розгалуженого, заміщеного або не заміщеного одним або декількома атомами галогену, гідроксилом, алкокси, - МАВ; (С2-С10)алкенілу; (С2-С10)алкінілу; (С3-С10)циклоалкілу; (С5-С10)циклоалкенілу; (С8- С10)циклоалкінілу; (С1-С10)алкокси; гідроксилу; нітро; ціано; МА5Ав; О-(А7); (СО)-Н87; (СО)-О-НВ;; (СО)-МА5НАвє; О-(СО0)-Н7; О-(СО0)-МА5Ає; МА5-(С2О0)-Н;/; МА5-(20)-ОН7; МА5-(СО)-МА5Ав; -(О- СНесСнН»е-)т-ОВч1;. ««О-СНаСНе-)т-МАч1Ач1і; 502-877; МА5-502-87;. 502-МА5Ав; / МА5-(С2-С6)-алкіл- МА5Авє; необов'язково заміщеного арилу; необов'язково заміщеного бензилу; необов'язково заміщеного гетероарильного 5-8-членного кільця, яке містить 1, 2 або З гетероатоми, вибрані з О, М ї 5; необов'язково заміщеного конденсованого гетероарилу згідно з визначенням, який містить від 8 до 13 атомів, включаючи 1, 2, 3, 4 гетероатоми, вибрані з 0, М і 5, і який містить щонайменше 2 атоми вуглецю; необов'язково заміщеного гетероциклільного 4-9-членного кільця, насиченого або ненасиченого, яке містить 1, 2 або до З гетероатомів, незалежно вибранихз0О, Мі 5; В5 ії Кє незалежно вибрані з водню; необов'язково заміщеного (С1-С10)алкілу; необов'язково заміщеного (С3-С10)алкенілу; необов'язково заміщеного (С3-С10)алкінілу; необов'язково заміщеного (С3-С10)циклоалкілу; необов'язково заміщеного (С5-С10)циклоалкенілу; необов'язково заміщеного (С8-С10)циклоалкінілу; (СО)-ВН?7, (СО0)-0-87; (СО)-МАвА»; 502-877; 5О»- МАвАг; (С1-С10)алкілу, заміщеного МЕвеНе; (С3-С10)циклоалкілу, заміщеного МКаВв; необов'язково заміщеного арилу; необов'язково заміщеного бензилу; необов'язково заміщеного гетероарильного 5-8-членного кільця, яке містить 1, 2 або З гетероатоми, вибрані з О, М і 5; необов'язково заміщеного гетероциклільного 4-9-членного кільця, насиченого або ненасиченого, яке містить 1, 2 або до З гетероатомів, незалежно вибраних з 0, М і 5; або Вб5 і Ке зв'язані разом з атомом азоту, до якого вони ковалентно приєднані, з утворенням гетероциклільної групи, яка утворює 4-9-ч-ленне кільце, яке може містити додаткові 1, 2 або З гетероатоми, вибраніз О, М і 5; В; ії К7 незалежно вибрані з водню; необов'язково заміщеного (С1-С10)алкілу; необов'язково заміщеного (С3-С10)алкенілу; необов'язково заміщеного (С3-С10)алкінілу; необов'язково заміщеного (С3-С10)циклоалкілу; необов'язково заміщеного (С5-С10)циклоалкенілу; необов'язково заміщеного (С8-С10)циклоалкінілу; С1-С10 лінійного або розгалуженого алкілу, заміщеного МЕвН»; необов'язково заміщеного (С6-С10)арилу; необов'язково заміщеного бензилу; необов'язково заміщеного гетероароматичного 5-8-членного кільця, яке містить 1, 2 БО або З гетероатоми, вибраніз О, М і 5; Вв і Ке незалежно вибрані з водню; необов'язково заміщеного (С1-С10)алкілу; необов'язково заміщеного (С3-С10)алкенілу; необов'язково заміщеного (С3-С10)алкінілу; необов'язково заміщеного (С3-С10)циклоалкілу; необов'язково заміщеного (С5-С10)циклоалкенілу; необов'язково заміщеного (С8-С10)циклоалкінілу; або Ез і Ке зв'язані разом з атомом азоту, до якого вони ковалентно приєднані, з утворенням гетероциклільної групи, яка утворює 4-9-членне кільце, яке може містити додаткові 1, 2 або З гетероатоми, вибранізО, М і 5; В» незалежно вибраний з водню; атома галогену; необов'язково заміщеного (С1-С10)алкілу; (С1-С10)алкілу, лінійного або розгалуженого, заміщеного одним або декількома атомами галогену, гідроксилом, алкокси; необов'язково заміщеного (С2-С10)алкенілу; необов'язково бо заміщеного (С2-С10)алкінілу; необов'язково заміщеного (С3-С10)циклоалкілу; необов'язково заміщеного (С5-С10)циклоалкенілу; необов'язково заміщеного (С8-С10)циклоалкінілу; необов'язково заміщеного (С1-С10)алкокси; гідроксилу; нітро; ціано; МЕ5Ав; (СО)-В7; (СО)-О-НВ»;; (СО)-МАБАє;. О-(С2О0)-87; О-(С2О0)-МА5Ав; МА5-(С20)-87; МА5-(С20)-О87;. МА5-(СО)-МА5Ає;. 5О»2-В?; МА5-502-Н7; 502-МА5Ав; (С1-С10)алкілу, заміщеного МЕ»5Нв; МА5-(С2-С10)алкіл-МА5Ав; -(О- СНаСНео-)н-ОВ у; -ФО-СнеСНе-)т-МА Віт; необов'язково заміщеного (С6-С10)арилу; необов'язково заміщеного бензилу; необов'язково заміщеного гетероарильного 5-8-членного кільця, яке містить 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з О, М і 5; необов'язково заміщеної гетероциклільної групи, яка утворює 4-9-членне кільце, яке може містити 1, 2 або З гетероатоми, вибрані з 0, М і 5; -МА5Во; -О-Во; Віо незалежно вибраний з водню; (С6-С12)арилу, заміщеного або не заміщеного Кіи2; бензилу, заміщеного або не заміщеного Кі2; гетероарильного 5-8-членного кільця, яке містить 1, 2 або З гетероатоми, вибрані з ОО, М і 5, заміщеного або не заміщеного Кі:2; конденсованого гетероарилу, визначеного як такий, що містить від 8 до 13 атомів, включаючи 1, 2, 3, 4 гетероатоми, вибрані з ОО, М ї 5, ії як такий, що містить щонайменше 2 атоми вуглецю, заміщеного або не заміщеного Кіи2; гетероциклілу, який утворює 4-9-членне кільце, яке може містити 0, 1, 2 або З гетероатоми, вибрані з 0, М і 5, заміщеного або не заміщеного К2; Вії ї Кі: незалежно вибрані з атома водню; необов'язково заміщеного (С2-С10)алкілу; необов'язково заміщеного (С3-С10)алкенілу; необов'язково заміщеного (С3-С10)алкінілу; необов'язково заміщеного (С3-С10)циклоалкілу; необов'язково заміщеного (С5- С10)циклоалкенілу; необов'язково заміщеного (С8-С10)циклоалкінілу; (С2-С10)алкілу, лінійного або розгалуженого, заміщеного або не заміщеного одним або декількома атомами галогену; або Ви ї Кі: зв'язані разом з атомом азоту, до якого вони ковалентно приєднані, з утворенням гетероциклільної групи, яка утворює насичене або ненасичене 4-9-ч-ленне кільце, яке може містити додаткові 1, 2 або З гетероатоми, вибраніз О, М і 5; Віг2 вибраний з атома водню; атома галогену; (С1-С10)алкілу, лінійного або розгалуженого, заміщеного або не заміщеного одним або декількома атомами галогену, гідроксилом, алкокси, МА Ві; (б2-С10)алкенілу; (С2-С10)алкінілу; (С3-С10)циклоалкілу; (С5-С10)циклоалкенілу; (С8- С10)циклоалкінілу; (С1-С10)алкокси; гідроксилу; нітро; ціано; МА:1Віг; О-(В?7); (СО)-В7; (СО)-О- В; (СО)-МА Ви; О-(СО0)-87; О-(СО)-МА А; МА1-(СО0)-87; МА11-(СО)-ОВ11; МА11-(СО)-МА Віт; -«О-СНаСНе-)т-ОВи1;. ««"О-СНаСНе-)т-МА1Виг; 502-877; МА5-502-Н7;. 502-МАВАиіг; МА11-(С2-06)- алкіл-МАчї1Аї:; необов'язково заміщеного арилу; необов'язково заміщеного бензилу; необов'язково заміщеного гетероарильного 5-8-членного кільця, яке містить 1, 2 або З гетероатоми, вибрані з О, М і 5; необов'язково заміщеного конденсованого гетероарилу згідно з визначенням, який містить від 8 до 13 атомів, включаючи 1, 2, 3, 4 гетероатоми, вибраніз О, М і 5, і який містить щонайменше 2 атоми вуглецю; необов'язково заміщеного гетероциклільного 4- 9-членного кільця, насиченого або ненасиченого, яке містить 1, 2 або до З гетероатомів, незалежно вибраних зО, М і 5; п може являти собою рівне ціле число, яке може мати будь-яке зі значень 0, 1, 2, З або 4; т може являти собою рівне ціле число, яке може мати будь-яке зі значень 1, 2 або 3; м може являти собою рівне ціле число, яке може мати будь-яке зі значень 0 або 1; де термін "необов'язково заміщений" означає необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з атома галогену, (С1-С10)алкілу, лінійного або розгалуженого, заміщеного або не заміщеного одним або декількома атомами галогену, (С2- С10)алкенілу, лінійного або розгалуженого, заміщеного або не заміщеного одним або декількома атомами галогену, (С2-С10)алкінілу, лінійного або розгалуженого, заміщеного або не заміщеного одним або декількома атомами галогену, (С3-С10)циклоалкілу, заміщеного або не заміщеного одним або декількома атомами галогену, (С5-С10)циклоалкенілу, заміщеного або не заміщеного одним або декількома атомами галогену, (С8-С10)циклоалкінілу, заміщеного або не заміщеного одним або декількома атомами галогену, (С1-С10)алкокси, гідроксилу, ціано, нітро, МАВ (з Кв і Ке, як описано вище); і будь-які її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, ізомери, стереоіїзомери або суміші стереоізомерів, сольват або проліки.
2. Сполука за п. 1, вибрана з 2-(4-хлорфеніламіно)-4-(4-трет-бутиламінопіперидин-1-іл)-хіноліну (1-53; 2-(4-хлорбензиламіно)-4-(4-трет-бутиламінопіперидин-1-іл)-хіноліну (2-2); 2-(З-метил-4- (піримідин-2-іламіно)феніламіно|-4-(4-трет-бутиламінопіперидин-1-іл)-хіноліну (3-43; 22-(4-І4- (піридин-3-іл)-2-піримідинаміно|-3-метилфеніламіно)-4-(4-трет-бутиламінопіперидин- 1-іл)- хіноліну (4-2), або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки.
З. Сполука за п. 1, вибрана з гідрохлоридної солі 2-(4-хлорфеніламіно)-4-(4-трет- бутиламінопіперидин-1-іл)-хіноліну (1-6), гідрохлоридної солі 2-(4-хлорбензиламіно)-4-(4-трет- бо бутиламінопіперидин-1-іл)у-хіноліну (2-3), гідрохлоридної солі 2-ІЗ-метил-4-(піримідин-2- Зо іламіно)феніламіно|-4-(4-трет-бутиламінопіперидин- 1-іл)-хіноліну (3-5), гідрохлоридної солі 2-14- І4-(піридин-3-іл)-2-піримідинаміно|-3-метилфеніламіно)-4-(4-трет-бутиламінопіперидин-1-іл)- хіноліну (4-3), або її фармацевтично прийнятний сольват або проліки.
4. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за будь- яким з пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків і фармацевтично прийнятний ад'ювант, розріджувач або носій.
5. Фармацевтична композиція за п. 4, яка додатково містить один або декілька протипухлинних засобів.
6. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 4 і 5, у якій терапевтично ефективна кількість сполуки за будь-яким із пп. 1-5 знаходиться в складі або знаходиться в комбінації в складі наночастинок.
7. Фармацевтична композиція за п. б, у якій наночастинки містять полімерну біорозкладану композицію.
8. Фармацевтична композиція за п. 7, у якій полімер оснований на полі(Оі-молочній-со- гліколевій кислоті), який має молекулярну масу від 7 до 240 кДа; або співполімері полімолочної кислоти (РГА) і полігліколевої кислоти (РОСА), де молекулярне співвідношення може знаходитися в інтервалі від 95:5 до 50:50.
9. Фармацевтична композиція за п. б, у якій наночастинки містять лізосомальну біорозкладану композицію.
10. Фармацевтична композиція за п. б, у якій наночастинки містять біосумісний полімер або співполімер.
11. Фармацевтична композиція за п. 6, у якій наночастинки містять ліпосомальний склад.
12. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 6-11, у якій наночастинки зв'язані ковалентно або нековалентно з поліетиленгліколем (РЕС).
13. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 6-12, у якій наночастинки мають середній розмір від приблизно 80 до приблизно 600 нм.
14. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 6-13, у якій сполука за будь-яким із пп. 1-3 діє спільно щонайменше з одним терапевтично активним протираковим засобом.
15. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 6-14, яка придатна для перорального, Зо парентерального, офтальмологічного, трансдермального, назального введення або для інгаляції.
16. Фармацевтична композиція за п. б, у якій наночастинки містять елемент, вибраний із наночастинок РІ СА, наночастинок РІ СА-РЕС (блок типу АВ, ВА, АВА або ВАВ, де А:РІ СА їі ВАРЕФС) і специфічних наночастинок.
17. Фармацевтична композиція за п. 16, у якій наночастинка являє собою специфічну наночастинку, яка містить сигнальний мотив.
18. Фармацевтична композиція, яка містить комбінацію терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-3 і терапевтично ефективної кількості одного або декількох протипухлинних засобів, де компоненти, які складають зазначену комбінацію, призначені для одночасного, окремого або послідовного застосування в терапії раку.
19. Фармацевтична композиція за п. 5 або п. 18, де протипухлинний засіб вибраний із групи, яка складається з еверолімусу, хлорохіну, гідроксихлорохіну, трабектедину, абраксану, ТІК 286, АМ-299, 0М-101, пазопанібу, С5Кб690693, ВТА 744, ОМ 0910.Ма, А2О 6244 (АВАУ-142886), АМІМ-107, ТКІ-258, 55К461364, АО 1152, ензастаурину, вандетанібу, АКО-197, МК-0457, МІ М8054, РНА-739358, В-763, АТ-9263, пеметрекседу, ерлотинібу, дазатанібу, нілотинібу, декатанібу, панітумумабу, амрубіцину, ореговомабу, Іер-ейш, нолатрекседу, а7аг2171, батабуліну, офатумумабу, занолімумабу, едотекарину, тетрандрину, рубітекану, тесміліфену, облімерсену, тицилімумабу, іпілімумабу, госиполу, Віо 111, 131-І-ТМ-601, АГ Т-110, ВІО 140, СС 8490, циленгітиду, гіматекану, І/13-РЕЗВООМК, ТМО 1001, ІРаКї1 КАХ-0402, люкантону, ГУ 317615, нейрадіабу, вітеспану, Кіа 744, Бах 102, талампанелю, атрасентану, Хг 311, ромідепсину, АЮ5З-100380, сунітинібу, 5-фторурацилу, вориностату, етопозиду, гемцитабіну, доксорубіцину, іринотекану, ліпосомального доксорубіцину, 5'-дезокси-5-фторуридину, вінкристину, темозоломіду, 2К-304709, селіциклібу, РООЗ325901, А2О-6244, капецитабіну, динатрієвої солі М-(4-(2-2-аміно-4,7-дигідро-4-оксо-1Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)етил|бензоїл|- Ї-глутамінової кислоти гептагідрату, камптотецину, РЕОС-міченого іринотекану, тамоксифену, цитрату тореміфену, анастразолу, екземестану, летрозолу, ОЕ5 (діетилстильбестрол), естрадіолу, естрогену, кон'югованого естрогену, бевацизумабу, ІМС-1С11, СНІК-258, 3-(5- (метилсульфонілпіперазинметил)-індоліл|-хінолону, ваталанібу, Ас-013736, АМЕ-0005, ацетатної солі (О-Зег(Вий)в, Агодіуто| (піро-СіІШ-Нів- Ттр-Зег- Туї-0О-Зе((Ви)-І еи-Агд-Рго-Агдїу-МНе бо ацетат, гозереліну ацетат), лейпроліду ацетату, триптореліну памоату, медроксипрогестерону ацетату, гідроксипрогестерону капроату, мегестролу ацетату, ралоксифену, бікалютаміду, флутаміду, нілутаміду, мегестролу ацетату, СР-724714; ТАК-165, НКІ-272, ерлотинібу, лапатанібу, канертинібу, АВХ-ЕСі-антитіла, ербітуксу, ЕКВ-569, РКІ-166, СсСМ/-572016, лонафарнібу, ВМ5-214662, типіфарнібу; аміфостину, ММР-Г АО824, субероїланілідгідроксамової кислоти, вальпроєвої кислоти, трихостатину А, ЕК-228, 51011248, сорафенібу, КЕМО51, аміноглутетиміду, амсакрину, анагреліду, І -аспарагінази, вакцини на основі бацили Кальметта- Герена (ВСсС), блеоміцину, бусереліну, бусульфану, карбоплатину, кармустину, хлорамбуцилу, цисплатину, кладрибіну, клодронату, ципротерону, цитарабіну, дакарбазину, дактиноміцину, даунорубіцину, діетилстилбестролу, епірубіцину, флударабіну, флудрокортизону, флуоксиместерону флутаміду, гемцитабіну, глівеку, гідроксисечовини, ідарубіцину, іфосфаміду, іматинібу, лейпроліду, левамізолу, ломустину, мехлоретаміну, мелфалану, б-меркаптопурину, месни, метотрексату, мітоміцину, мітотану, мітоксантрону, нілутаміду, октреотиду, оксаліплатину, памідронату, пентостатину, плікаміцину, порфімеру, прокарбазину, ралтитрекседу, ритуксимабу, стрептозоцину, теніпозиду, тестостерону, талідоміду, тіогуаніну, тіотепи, третиноїну, віндезину, 13-цис-ретиноєвої кислоти, фенілаланіну мустарду, урацилу мустарду, естрамустину, алтретаміну, флоксуридину, 5-дезоксіуридину, цитозинарабінозиду, 6- меркаптопурину, дезоксикоформіцину, кальцитріолу, валрубіцину, мітраміцину, вінбластину, вінорелбіну, топотекану, разоксину, маримастату, СОЇ -3, неовастату, ВМ5-275291, скваламіну, ендостатину, 505416, 506668, ЕМО121974, інтерлейкіну-12, 1М862, ангіостатину, вітаксину, дролоксифену, ідоксифену, спіронолактону, фінастериду, цимітидину, трастузумабу, денілейкіну дифтитоксу, гефітинібу, бортезимібу, паклітакселу, іринотекану, топотекану, доксорубіцину, доцетакселу, вінорелбіну, бевацизумабу (моноклональне антитіло) і ербітуксу, паклітакселу, який не містить кремофору, епітилону В, ВМ5-247550, ВМ5-310705, дролоксифену, 4-гідрокситамоксифену, піпендоксифену, ЕКА-923, арзоксифену, фулвестранту, аколбіфену, лазофоксифену, ідоксифену, Т5Е-424, НМА-3339, 7К186619, РТК787/2К222584, УХ-745, РО 184352, рапаміцину, 40-О-(2-гідроксіетил)рапаміцину, темсиролімусу, АР-23573, ВАОООТ, АВТ-578, ВО-210, І 294002, І 292223, І 292696, І 293684, І 293646, вортманіну, 7М336372, І-779450, РЕС-Ффілграстиму, дарбепоетину, еритропоетину, колонієстимулюючого фактора гранулоцитів, золендронату, преднізону, цетуксимабу, колонієстимулюючого фактора Зо гранулоцитів-макрофагів, гістреліну, пегильованого інтерферону альфа-2а, інтерферону альфа- 2а, пегильованого інтерферону альфа-2р, інтерферону альфа-2р, азацитидину, РЕФС-Ї- аспарагінази, леналідоміду, гемтузумабу, гідрокортизону, інтерлейкіну-11, декстразоксану, алемтузумабу, повністю транс-ретиноєвої кислоти, кетоконазолу, інтерлейкіну-2, мегестролу, азотистого іприту, метилпреднізолону, ібритгумомабу тіуксетану, андрогенів, децитабіну, гексаметилмеламіну, бексаротену, тозитумомабу, триоксиду миш'яку, кортизону, едитронату, мітотану, циклоспорину, ліпосомного даунорубіцину, аспарагінази ЄЕдвіна, стронцію 89, касопітанту, нетупітанту, антагоністів рецептора МК-1, палоносетрону, апрепітанту, дифенгідраміну, гідроксизину, метоклопраміду, лоразепаму, алпразоламу, галоперидолу, дроперидолу, дронабінолу, дексаметазону, метилпреднізолону, прохлорперазину, гранісетрону, ондансетрону, доласетрону, тропісетрону, пегфілграстиму, епоетину альфа і дарбепоетину альфа, іпілумумабу, вемурафенібу, інгібітору ЕІ Т-3, інгібітору МЕСЕК, інгібітору ТК ЕСЕВ, інгібітору авророкінази, модулятора РІК-1, інгібітору Всі-2, інгібітору НОАС, інгібітору с-МЕТ, інгібітору РАКР, інгібітору Сак, інгібітору ТК ЕСЕК, інгібітору ІСЕК-ТК, антитіла проти НОБ, інгібіторів кінази РІЗ, інгібітору ттОК, інгібітору АКТ, інгібітору ЗАК/5ТАТ, інгібітору контрольної точки 1 або 2, інгібітору кінази фокальної адгезії, інгібітору кінази Мар-кінази (МЕК), антитіла- пастки МЕСЕ і їхніх сумішей.
20. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 4-19, яка придатна для уповільненого або пролонгованого вивільнення.
21. Сполука за будь-яким з пп. 1-3 для застосування в терапії.
22. Сполука за будь-яким з пп. 1-3 для застосування як терапевтично активної речовини для лікування і/або профілактики проліферативного і/або неопластичного захворювання.
23. Сполука за п. 22, де проліферативне і/або неопластичне захворювання вибране з групи, яка складається з: карциноми; голови, нирки, печінки, легені, носоглотки, шиї, яєчника, грудей, шийки матки, підшлункової залози, передміхурової залози або шлунка; лейкемії (наприклад, гострої мієлогенної лейкемії, гострої лімфоцитарної лейкемії, гострої промієлоцитарної лейкемії (ГПЛ), гострої Т-клітинної лімфобластної лейкемії, Т-клітинної лейкемії дорослих, базофільної лейкемії, еозинофільної лейкемії, гранулоцитарної лейкемії, лейкемії волосатих клітин, лейкопенічної лейкемії, лімфатичної лейкемії, лімфобластної лейкемії, лімфоцитарної лейкемії, мегакаріоцитарної лейкемії, мікромієлобластної лейкемії, моноцитарної лейкемії, нейтрофільної бо лейкемії і лейкемії стовбурових клітин); злоякісної лімфоми, злоякісної меланоми;
мієлопроліферативних захворювань; саркоми; пухлини центральної нервової системи; пухлини зародкової лінії; раку яєчок; раку щитовидної залози; астроцитоми; раку стравоходу; раку товстої кишки і неоплазії змішаного типу.
24. Спосіб лікування і/або профілактики проліферативного і/або неопластичного захворювання, який включає стадію введення терапевтично активної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-3 або фармацевтичної композиції за будь-яким із пп. 4-20 людині або тварині, яка потребує цього.
25. Спосіб інгібування росту або диференціювання ракової стовбурової клітини (СС), пухлино- ініціювальної клітини, мезенхімальноподібної клітини, пов'язаної з раком, мезенхімальної ракової клітини або мезенхімальної клітини, який включає стадію введення терапевтично активної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-3 або фармацевтичної композиції за будь-яким із пп. 4-20 людині або тварині, яка потребує цього.
26. Сполука за будь-яким із пп. 1-3 або фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 4-20 для лікування і/або профілактики проліферативного і/або неопластичного захворювання.
27. Сполука за будь-яким із пп. 1-3 або фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 4-20 для інгібування росту або диференціювання ракової стовбурової клітини (С5С), пухлино- ініціювальної клітини, мезенхімальноподібної клітини, пов'язаної з раком, мезенхімальної ракової клітини або мезенхімальної клітини. нм 3. Б Ж з СУ зх ке я х І зола ух й Н хх Ко -4 я меж вони Ви КУ ВК КІЗ як Я У : вкЕ СЕ ях т 7 В Ж хо пі я де Хо днллндннтнннюкнканнляжутюєяінююь п ВК нях се й ЕД оогеєююттютютях нен ож се й Ереван нні зніс . Нема (" з им Немає в (ем Нема 7 з им чокенчност вена зако знсхі Фіг Кк дет Е сер їх ово КЗ я «а а - я бої оц св я : хобжнх Мой З А Н ме ЗМ ї 5 що ве То Ше ОМ я У З й : ве Фе ЩЕ ХО аку, Я ке КЕ; Є Цемак С з би Немає 2 я СІ Немює т ам ЗИКИВЗЖННЯЯ уста ТОЖСНЧНОСТХ лади ОБОВ вч щих КК МКК хх Е вхо: В МО З Б В зи х кох Ух Ж кі КУ У Кук: й «вищі ще зх ї що ші 5 ши Не Ж й ш шик ДЕ Делллтляюуєтьки. пивний джу пднктутя до й Деу т вон ечуьннчнх ще дк. Енн вико он й В Нимає 77 й С М га Мемах 77 Й С в х Нема 7 Й 5 Мі т тоже дк токсвчНносхі Е кое вв
Фіг.2
: вВЩЕЕХЕВЕ Фо ЩЕ Жаеи вжжх ххвих с п. : ШОКУ КУ х ЕЕ пух ПОДИХ х НК Й плмишлякх чі В: БЕНКЯ чим СКУ й п кое У ь : ЕЕ малю Ки : З : і : ОУЖК : ОА КІ : З : Ме і : п : Уж : : ТЕО й Па ї : п : дих : : ЯН и я : : В : ка як і : Толя : От, ге к : : П ох і ум : : : НЕ : пек НМ 1 Н : : ц т -х хх ; : : Н Чужа і і Н ї : пеки : І і Н : : НЯ - у що : : ї Н зн ї ї Н 11 чужу : Ко : ї ї Не й КУ : ї : п : т х ІЗ Я ц : ту ше В ЦИ 1 т В «7 Оки ки тю Н ІЧ : Пл : В Н : ї гу : ї Н ІН
Я г. і 1 з Е Н Н : В : кош ад з У Н Е ї Пав : их зві м х. Н І ї ПЕЖО ї ою Н ї ї п г 8 ї Е ї НН Н І ії ПЧ одек : ІЗ ї : ПЕЖщЕ ї ї : ІН : і іЯ ї г У ї 5 ї ВН у Н 3 В лщх ; : КК : ї 3 ї ЕН : Н Н У ї ЗМЕН : ї ї ТЕ Н і: ВН : І ї Н ПО : В х : З : Н Е. Ко ше
: . ї ї х НВ ху х , ЩЕ - . х й : ИН х Ї В КОХ ї ян : 35; г : ож ЯК я ї ТВ : Ко 2 ї є по « - - ї ОНЩе Е Не : ї й НЕ : Я ; ї К їх хх З НЕ ; ї ІН ї Па - їх шо : БУ п КЯ М : й ав : й г: НК ож Е ІВ М х п х Н пл Б пМац хе, 1 її НУ : ошиА..ШЕ КА Х . їх. Са АИИ Кл кн ее ИН Ина и о п а в а ен жених вевкновнвлкавньм зі : ух мух усу гот сту уся мех мир межи шиднн ІВ їн Ух їх че м КУ М ВН й по хом 7 ко х Ол х Пежще йошО ШО д Мо х Моя а Ц ен в п п п в в 8 зх та ї5 М ЗЖ па 15 За зх де 5 ЗВ КЗ : Ж й їм) ин нн и но п о о п п п п в'яВШЮ ТІ ШЕ: ї 5 ВЕК х х ЕЕ ВИ 8 Жак С : Ж Ж Мох - х КОНЯ ми ФО СВІТА КУ 1 ї. ї Н ОМА ї х М х 2 Н ки : Нч Н ! з : зягу ; х ех РобА г о ї. ї Н Не У в Нева я ї КЕ о пом : ом. : ї БІК : пи Н Н п : нт їх ї нн : но бхя : ої Н НЕ я Н : ПЕК : х В Н Н й : ет ї ї тю : пот і ї п У т к Н ї ТЕТ : й ще З ші ї во : бу НСісчль ї ОО : т ї ї нео : Н ОО ї 2 іч |: ї ї і реч яд : : : шт и х ї : ї ї ку У ї х т пріо 8 і ї Н ї НН : Як ра чия кю ях Н Е ї М ; ут ке мух, пан : ї їх : - У ща т мое Н ї І ТвІШаЕ ї ще КУ 1 Н т ї п В їой маса Н Н опо ї ех Ку : ї ї НК І 16 Н ї ї 1 : А ї Її ії Н - ї ї ше Її ї І р їх У ї : і : 5 Ота : : : В! : 5 ї її НУ : 5 Н п Її паж ї 7 ї п 5 Іа : 5 : Нй ї НУ : ї Щ ї ІЗ із й 2 Ії і ІЗ мої К Не : - ІЗ ре ке - їй го хо сне х ї х 2 - ї 2 Н й т НІ
: . Н що ги ХХ - і : ї Н г І їх в : межи р и ПИ х : : ї й и ку НЯ Т тил є шк пи - 2 «2 ше ее -Е по ця Й Н Я їх : я, по оар'ю ї 2 кЕ : їх В ЙО ЙО ж ош НЯ НЯ Н : Бе РАН А Не Ля Бо В пол НН ї ца фитнтжнння ше мере Ммепучкх ех тя шере ни серіях вух п ї Ж я 5 хх ж щ К ря й ЗМ ; їх М я ким шк ме шк НЯ Й Не Б ож Й ех ПА нн а а и п а пн а в ІА 85 85 р хх» хі тд ГУ й пох. За БУ Зо р За 5 о за НЕ МУЗ.
Фіг.4 од дм маля шилом ді х ї шжЕ и ду кл ХЕ по ЗО ЖА МЕЖ ЕЕ шин КЗ ї вих Ми НУККЯ Х вай ШЕ ГТМ ОТШУВ МГ МВ ЕЕ мм ї хилаАм МИ мох Я п ше ММА ЕММА З ї Ах я З Й копи св НИ МВС у ї вОшнез 8 Н Ох ї 1 і : З ок ї 8 : Не Бах УМ УК лрагіт,у в ріутетО, Її Я рдЯк Ї й зав. СО лекілЬька крапель ОМС і ше ся : ї 2 окех й похо : ї ї Пе не щи : 3 З : щ і ї З х ТУ їжи ТЕ ї ї ї й м зе. ї й х Пошти : денне ши Ж, ї З ї ї БУ Я В й А : ї І я і і : : ШЕ Я Ма ни ї ї 1 Я : ру г мед : х : КО : ї Й ій НС Учль : ї : ЕМ : пкт «ок вач ї х х ІЗ пожкх ШО оо чи ї ї Н : ТЯ : й ї і і В ї ї : ї не Й В ї : і їх ї їх : ї ЦП : иа я ям, я ї х ї Її У Й ва т тм "он, ї х і З ОМ т ї х ї зі : : я ї ї І х ЩЕ : шо і ; Я ще : ї т : ї Івах х ія у ї й Й х і Н ї т ру ї : ї п й ї Н їх ї ї Я с х тп ї х ВЖК ї ї і од : ї ВЕ З ї М ї Е В ї і ЕНН Й їх й їй 1; З Ка їх й ї 12 Мої : ї : й що М КІ: я : п п ї КО. Н Х т Її и й по 8 « ко: : : ї ЕЙ : їу ї - Мої. З ИН У ї ї Кох п Ще пров -3 опи Й - -3 КЕ же НІ ня МЕ Й 3 ї НУ ї 3 НИ Ії ї ОВ пот Я 1: х пу хх ЕН ї 54 53, х ії 1 щу пі їх ШО іль ї Б Елі х ї Не ЩЕ Их По ТОЇ х за БишЕ ї Ну Мо. НУ ТРОдЖ, Ії: З КО ОМ ШИХ х ї НЕ і: ук С іх НВЧ А В БЕН А ме по НЕ в В чу чими юю пі Фу кжнемя ям ее ех І й Я Я щ З ЕЕ її КУ г їх п Ж ЕЕ З й мох в їх ве -8а нн и і п в КИ пенею кк За 5 М Гея р З ах Б ак їх З. Ж КУ їх ГУ а. ї Беха
Фіг.5 : х шо жи шя плпишлашмимо СИ нини ни ШЕ шо жжлВ БУ п : НУЄ НЕНКЯ и БПИЖВЕВЕИХ Ж 1 ЖК кжх пмих Х Ну : Мо кт «Е жати МочиКи 5 Н мА чих хм ї Пл : ож Ох учити Н Н МЕ їх ій і поле : : ро см : Н : і й і » а ежчИ : учи Н : ї ЕВ : ях «спекіньКкА КН А ї : і хі; : ЕЙ ТОЇ КДЕЖіДьКА жали МО « Н : і Прни ї : ї Н : Я : Н Пі : Н : і вІМЮ Я тк Н Я Н ї : поси Н : Я 4 Й : ТЕХ і : і и : м чи -к ри : : Н : Ще Я ї Е Я : Н ві Я н ру Н Х : Е : Ним : се ле СВУ хх : : Н х а м и ин ї ї : : : 7 Зк щ хо я : : Н 1 сх : у КИ й У щі : ї ї ІА : ї Її Я т : Я ; : : Н ї Е І ї ї і : н їй - г Н і : ВН : ше й Му ЕВ Ї і ї НЕ : З шк Н Ї Н й і ї : ї іже : ЧИЯ тк ВА ї ї кима : ж о. нам МЕ ня 4 ї Її Е : в; Н Н ї ї НО сіль ї Н Н НЯ и З Н 7 х х Н і : ї ніше
: т. ші вик :ХЕ нІ : ІЗ : Н : а оо а то Н ї ї с : КЗ х ха в КВ ї і і ї ОО : й Х хх ї Ї ї Н ї У. х ї ах : Н ії ї : : «з і Е і Коха : ї З В ВЕУ : Е | і Б : Н ; : ї І 1. Піди : Н 1 і Не га : ї ї ї у Но : ї х ї : іст : ї Х ї ї РУК : ї В Н о Н ї : ї Її де Н : З ї ї 1-5 : - е х Зх ї ї п Н НІ Є ї Й М ЕН ї и : я | : : й їй Ко пзю : пою г й як ДСН Є їх ож З т: К- НЯ : нан що й мим т В ше ї ги п Под : Не Н ї ї х гу ї хо Н : ї її і ї Х г ї ї ч Н с ї Й ї й : п хо пі У ї їй і і, ЗЕМ о х В Б л що ЧоОицх : її 5 5 є ЖЕТРОЖХ т Ей я ПЕ ВОД пі : Н ох ч х ї НУ Е й її їх Н РІЧ НЕ ЩАНН : їЕ Я д и т ЖОІЇТ ТАТІ ія це Цх вн ї МІ МН пн м нн р по мк в а а а ста а о п в п п п а а п па п Й ме ошня ки НН ех меня їх ту важтя: Под : -Х У М - ї ше 5 х А п можу А НО : їх У 5 5 квво хх х 5 х МЕ Сем х ПО : д йо м ме ве реження я я З. - о хе їх МппупиппишипцицуПиупиМиБуспупцуциупиВЬпимпицІїпиПциципицИиПцПЬьципппиЧицихсписииУнисниуниупишпицалциицціїшиПиЙици по 5 пло ни Тк А к Ма їх хв 5 33 я ЛА їх КУ п г Яга З М,
Фіг.6
UAA201705278A 2014-10-31 2015-10-26 Заміщені 2,4-діамінохіноліни як протиракові засоби UA122062C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462073325P 2014-10-31 2014-10-31
PCT/IB2015/002438 WO2016067112A1 (en) 2014-10-31 2015-10-26 Substituted 2,4 diamino-quinoline as new anticancer agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA122062C2 true UA122062C2 (uk) 2020-09-10

Family

ID=55404745

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201705278A UA122062C2 (uk) 2014-10-31 2015-10-26 Заміщені 2,4-діамінохіноліни як протиракові засоби

Country Status (34)

Country Link
US (1) US10722505B2 (uk)
EP (1) EP3212629B1 (uk)
JP (1) JP6588546B2 (uk)
KR (1) KR102548547B1 (uk)
CN (1) CN107148416B (uk)
AU (1) AU2015338844B2 (uk)
CA (1) CA2965262C (uk)
CL (1) CL2017001073A1 (uk)
CO (1) CO2017007325A2 (uk)
CR (1) CR20170177A (uk)
CY (1) CY1121326T1 (uk)
DK (1) DK3212629T3 (uk)
DO (1) DOP2017000107A (uk)
EA (1) EA037119B1 (uk)
EC (1) ECSP17026748A (uk)
ES (1) ES2707125T3 (uk)
GE (1) GEP20207108B (uk)
HR (1) HRP20190107T1 (uk)
IL (1) IL251775B (uk)
LT (1) LT3212629T (uk)
MA (1) MA40875B1 (uk)
MY (1) MY193740A (uk)
NI (1) NI201700052A (uk)
PE (1) PE20191142A1 (uk)
PH (1) PH12017500810A1 (uk)
PL (1) PL3212629T3 (uk)
PT (1) PT3212629T (uk)
RS (1) RS58328B1 (uk)
SG (1) SG11201703479SA (uk)
SI (1) SI3212629T1 (uk)
TN (1) TN2017000168A1 (uk)
TR (1) TR201900148T4 (uk)
UA (1) UA122062C2 (uk)
WO (1) WO2016067112A1 (uk)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6969800B2 (ja) * 2016-05-04 2021-11-24 ジェノシアンス ファルマ 増殖性疾患の治療に使用される置換２，４−ジアミノ−キノリン誘導体
US11065265B2 (en) 2018-05-18 2021-07-20 Spes Pharmaceuticals Inc. Compositions of fosaprepitant and methods of preparation
EP3620164A1 (en) 2018-09-05 2020-03-11 Genoscience Pharma SAS Substituted 2,4 diamino-quinoline as new medicament for fibrosis, autophagy and cathepsins b (ctsb), l (ctsl) and d (ctsd) related diseases
WO2020092528A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
US11203591B2 (en) 2018-10-31 2021-12-21 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
EP3972695A1 (en) 2019-05-23 2022-03-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
WO2022033459A1 (zh) * 2020-08-10 2022-02-17 萧乃文 双非癌药物用于制备治疗癌症的医药组合物的用途
CN112375081B (zh) * 2020-11-23 2022-04-12 中国医学科学院医药生物技术研究所 具有抑制CDK4、6或9活性的吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物及其制备方法和应用
CN112876673B (zh) * 2021-01-25 2021-12-24 山东大学 一种pH响应性纳米共聚物载体及其制备方法和应用
EP4349336A1 (en) 2022-10-04 2024-04-10 Genoscience Pharma Combination of substituted 2,4 diamino-quinoline compounds and mek inhibitors for use in the treatment of liver cancers

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PA8580301A1 (es) * 2002-08-28 2005-05-24 Pfizer Prod Inc Nuevos derivados de benzoimidazol utiles como agentes antiproliferativos
US7759336B2 (en) 2002-12-10 2010-07-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and medicinal use thereof
EP1601357A4 (en) * 2003-03-10 2007-10-03 Schering Corp HETEROCYCLIC KINASE INHIBITORS: METHOD OF USE AND SYNTHESIS
SG10201705662WA (en) * 2013-01-15 2017-08-30 Incyte Corp Thiazolecarboxamides and pyridinecarboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
BR112015023948A2 (pt) * 2013-03-18 2017-07-18 Genoscience Pharma composto de fórmula (i), composição farmacêutica, método para o tratamento e/ou prevenção de uma doença proliferativa e para a inibição ou a diferenciação do crescimento de uma célula tronco do câncer

Also Published As

Publication number Publication date
CA2965262A1 (en) 2016-05-06
RS58328B1 (sr) 2019-03-29
DK3212629T3 (en) 2019-02-18
ECSP17026748A (es) 2018-03-31
TN2017000168A1 (en) 2018-10-19
ES2707125T3 (es) 2019-04-02
NI201700052A (es) 2017-09-11
CA2965262C (en) 2023-03-14
LT3212629T (lt) 2019-01-10
CN107148416B (zh) 2020-05-05
PL3212629T3 (pl) 2019-05-31
US10722505B2 (en) 2020-07-28
EP3212629A1 (en) 2017-09-06
MY193740A (en) 2022-10-27
EA201790949A1 (ru) 2018-02-28
EA037119B1 (ru) 2021-02-09
CR20170177A (es) 2017-09-19
SG11201703479SA (en) 2017-05-30
BR112017018637A2 (pt) 2022-07-05
PH12017500810A1 (en) 2017-10-02
PE20191142A1 (es) 2019-09-02
MA40875A (fr) 2017-09-06
GEP20207108B (en) 2020-05-11
AU2015338844B2 (en) 2019-09-19
KR102548547B1 (ko) 2023-06-27
TR201900148T4 (tr) 2019-02-21
AU2015338844A1 (en) 2017-05-04
CL2017001073A1 (es) 2018-01-12
PT3212629T (pt) 2019-02-04
CN107148416A (zh) 2017-09-08
WO2016067112A1 (en) 2016-05-06
EP3212629B1 (en) 2018-10-24
CO2017007325A2 (es) 2017-10-20
DOP2017000107A (es) 2017-09-15
IL251775B (en) 2020-07-30
SI3212629T1 (sl) 2019-02-28
NZ731345A (en) 2023-09-29
JP2017538673A (ja) 2017-12-28
GEAP202014494A (en) 2020-01-27
MA40875B1 (fr) 2019-01-31
KR20170077160A (ko) 2017-07-05
JP6588546B2 (ja) 2019-10-09
US20190314359A1 (en) 2019-10-17
IL251775A0 (en) 2017-06-29
HRP20190107T1 (hr) 2019-03-08
CY1121326T1 (el) 2020-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA122062C2 (uk) Заміщені 2,4-діамінохіноліни як протиракові засоби
US20230241059A1 (en) Anti-neoplastic combinations and dosing regimens using cdk4/6 inhibitor compounds to treat rb-positive tumors
KR102083857B1 (ko) 신규 치환된 인다졸, 그의 제조 방법, 상기 신규 치환된 인다졸을 함유하는 제약 제제, 및 약물을 제조하기 위한 상기 신규 치환된 인다졸의 용도
AU2014233757B2 (en) Quinolines derivatives as novel anticancer agents
JP6997766B2 (ja) 統合的ストレス経路のモジュレーター
CN106413716B (zh) 通过jak和pi3k抑制剂组合治疗b细胞恶性肿瘤
JP2015508786A (ja) アミドスピロ環状アミド及びスルホンアミド誘導体
CA3147902A1 (en) Heterobicyclic amides as inhibitors of cd38
JP6885962B2 (ja) １，４−ジカルボニル−ピペリジル誘導体
US20240124464A1 (en) Substituted fused bicyclic compound as kinase inhibitor and use thereof
NZ731345B2 (en) Substituted 2,4 diamino-quinoline as new anticancer agents
BR112017018637B1 (pt) Composto e seus usos, composição farmacêutica e seus usos e kit para tratamento e prevenção de doenças neoplásicas e não neoplásicas proliferativas