WO2022033459A1 - 双非癌药物用于制备治疗癌症的医药组合物的用途 - Google Patents

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    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the invention provides a new application, which is used to achieve the effect of treating cancer by combining dual non-cancer drugs with synergistic effect.
  • Cancer is a disease that is suitable for combined drug therapy. Cancer cells exhibit various characteristics during the process of proliferation. They can resist programmed cell apoptosis and resist the attack of the human immune system. In addition, cancer cells have the ability to metastasize and drug resistance. It increases the difficulty of treatment. If a single drug is used to treat cancer, the treatment effect may be poor due to a single therapeutic effect. Therefore, the use of combined drug therapy can inhibit the growth of cancer cells at multiple targets and improve the success rate of cancer treatment. .
  • the advantage of the old drug for cancer is that the old drug has passed many toxicity and other tests and clinical trial data to improve the safety, and the risk of failure is also greatly reduced.
  • non-cancer old drugs significantly reduce adverse side effects, which means that old drugs are more suitable for patients with poor tolerance to chemotherapy side effects.
  • Most of the non-cancer old drugs have been on the market for a long time, and the patent period of the drugs has expired, so the prices are usually relatively cheap.
  • the combination of non-cancer drugs can improve the effect of treatment. It is hoped to provide important information on the use of old drugs for cancer in clinical practice to help doctors find the best combination of old drugs to treat cancer patients, which not only reduces the cost of treatment, but also reduces the amount of treatment. The side effects of the drug improve safety and can benefit more cancer patients.
  • the present invention provides the use of two non-cancer drugs for preparing a pharmaceutical composition for treating cancer (Two non-cancer drugs pharmaceutical composition use of cancer treatment).
  • the invention provides the use of a dual non-cancer drug for preparing a pharmaceutical composition for treating pancreatic cancer
  • the dual non-cancer drug is selected from Pyrvinium, Niclosamide, Zidovudine ), Albendazole, Alendronic Acid, Auranofin, Carbimazole, Dexamethasone, Flubendazole, Lovastatin, Amlodipine besylate, Azelnidipine, Disulfiram, Fasudil, or a bisphosphonate such as clodronate ( Any two drugs in the group consisting of Clodronate), the pharmaceutical composition can inhibit the survival rate of cancer cells to below 0.325 and the synergy value is above 1.33.
  • the non-cancer drug refers to a drug not used for cancer (eg, niclosamide is an eelicide (Iampricide)).
  • the present invention provides the use of a dual non-cancer drug for preparing a pharmaceutical composition for treating ovarian cancer
  • the dual non-cancer drug is selected from Paroxetine, Pyrvinium, Niclosamide, Zidovudine, Albendazole, Alendronic Acid, Auranofin, Carbimazole, Dexame Dexamethasone, Flubendazole, Lovastatin, Pyrimethamine, Amlodipine besylate, Azelnidipine, Disulfiram ) or any two drugs in the group consisting of bisphosphonates such as Clodronate, the pharmaceutical composition can inhibit the cancer cell survival rate below 0.17 and the synergy value above 1.6.
  • the present invention provides the use of a dual non-cancer drug for preparing a pharmaceutical composition for treating triple-negative breast cancer
  • the dual non-cancer drug is selected from Paroxetine, Pyrvinium ), Niclosamide, Zidovudine, Albendazole, Carbimazole, Dexamethasone, Flubendazole, Lobendazole Lovastatin, Pyrimethamine, Amlodipine besylate, Azelnidipine, Disulfiram, Fasudil, or a bisphosphonate
  • the pharmaceutical composition can inhibit the cancer cell survival rate below 0.485 and the synergy value above 1.305.
  • the present invention provides the use of a dual non-cancer drug for preparing a pharmaceutical composition for treating breast cancer
  • the dual non-cancer drug is selected from Paroxetine, Pyrvinium, Any two drugs from the group consisting of Niclosamide, Zidovudine, Auranofin, and Disulfiram, a pharmaceutical composition that inhibits cancer cell survival
  • the ratio is below 0.47 and the synergy value is above 1.335.
  • the present invention provides the use of a dual non-cancer drug for preparing a pharmaceutical composition for treating liver cancer
  • the dual non-cancer drug is selected from Pyrvinium, Niclosamide , Zidovudine, Albendazole, Auranofin, Dexamethasone, Flubendazole, Lovastatin, Pyrimethamine ( Pyrimethamine), Amlodipine besylate (Amlodipine besylate) or any two drugs in the group consisting of Disulfiram (Disulfiram), the pharmaceutical composition can inhibit the survival rate of cancer cells to below 0.451 and the synergy value of 1.334 above.
  • the present invention provides the use of a dual non-cancer drug for preparing a pharmaceutical composition for treating non-small cell lung cancer
  • the dual non-cancer drug is selected from Paroxetine, Pyrvinium ), Niclosamide, Zidovudine, Albendazole, Alendronic Acid, Auranofin, Carbimazole, Dexamethasone, Flubendazole, Lovastatin, Pyrimethamine, Amlodipine besylate, Azelnidipine, Disulfiram (Disulfiram), Fasudil (Fasudil) or any two drugs in the group consisting of bisphosphonates such as clodronate (Clodronate), the pharmaceutical composition can inhibit cancer cell survival rate to less than 0.5 And the synergy value is above 1.456.
  • the present invention provides the use of a dual non-cancer drug for preparing a pharmaceutical composition for the treatment of colorectal cancer
  • the dual non-cancer drug is selected from niclosamide, alendronic acid ( Any two drugs in the group consisting of Alendronic Acid), Auranofin (Auranofin) or Disulfiram (Disulfiram)
  • the pharmaceutical composition can inhibit the survival rate of cancer cells to below 0.493 and the synergy value is above 1.321.
  • the present invention provides the use of a dual non-cancer drug for preparing a pharmaceutical composition for treating lung cancer
  • the dual non-cancer drug is selected from the group consisting of Paroxetine, Pyrvinium, Chloride Niclosamide, Carbimazole, Dexamethasone, Pyrimethamine, Azelnidipine, Disulfiram, Fasudil Or any two drugs in the group consisting of bisphosphonates such as Clodronate
  • the pharmaceutical composition can inhibit the cancer cell survival rate below 0.493 and the synergy value above 1.343.
  • SFB is the survival rate of cells under the action of drug B
  • SF(A+B) is the survival rate of cells under the action of combined A and B drugs.
  • Antagonism is the worst effect of drug interactions, which means that the therapeutic effect of combination drugs is worse than that of single drug. Additive effect means that the effect of combined drug treatment is not much different from that of single drug.
  • Synergy is the effect of drug interaction.
  • the best effect means that the combination drug can significantly increase the therapeutic effect compared with the single drug, which not only reduces the individual dosage of the combination drug, but also reduces the harm caused by the side effects, including nausea, vomiting, abdominal pain, gastrointestinal discomfort, Hypercalcemia and granular leukopenia.
  • ⁇ >1 means that the combined drug has a synergistic effect
  • ⁇ >1.3 means that it has a significant synergistic effect
  • the dual non-cancer pharmaceutical composition of the present invention has a synergistic value greater than 1.3, and even some drug groups have a synergistic effect.
  • the value ⁇ is greater than 3, so it has a very significant synergistic effect.
  • the therapeutic effect of the drug can be improved, and the dose can be reduced, which has less burden on the human body and lessens the harm of side effects.
  • Figures 1A-1C are the effects of inhibiting cell survival of all the two-drug combinations of the present invention on pancreatic cancer cells (BxPC-3), wherein the drugs used in each combination code are shown in Table 3;
  • Figures 1D-1F are the synergistic effects of all two-drug combinations of the present invention on pancreatic cancer cells (BxPC-3), wherein the drugs used in each combination code are shown in Table 3;
  • Figures 2A-2C are the effects of inhibiting cell survival of all two-drug combinations of the present invention on ovarian cancer cells (TOV-21G), wherein the drugs used in each combination code are shown in Table 3;
  • Figures 2D-2F show the synergistic effect of all dual-drug combinations of the present invention on ovarian cancer cells (TOV-21G), wherein the drugs used in each combination code are shown in Table 3;
  • Figures 3A-3C are the effects of inhibiting cell survival of all double-drug combinations of the present invention on triple-negative breast cancer cell lines (MDA-MB-231), wherein the drugs used in each combination code are shown in Table 3;
  • FIGS 3D-3F show the synergistic effect of all dual-drug combinations of the present invention on triple-negative breast cancer cell lines (MDA-MB-231), wherein the drugs used in each combination code are shown in Table 3;
  • Figures 4A-4C are the effects of inhibiting cell survival of all two-drug combinations of the present invention on breast cancer cells (MCF-7), wherein the drugs used in each combination code are shown in Table 3;
  • Figures 4D-4F are the synergistic effects of all two-drug combinations of the present invention on breast cancer cells (MCF-7), wherein the drugs used in each combination code are shown in Table 3;
  • Figures 5A-5C are the effects of inhibiting the cell survival rate of all two-drug combinations of the present invention on hepatoma cells (HepG2), wherein the drugs used in each combination code are shown in Table 3;
  • FIGS 5D-5F show the synergistic effect of all two-drug combinations of the present invention on liver cancer cells (HepG2), wherein the drugs used in each combination code are shown in Table 3;
  • Figures 6A-6C are the effects of inhibiting cell survival of all two-drug combinations of the present invention on non-small cell lung cancer cells (H460), wherein the drugs used in each combination code are shown in Table 3;
  • Figures 6D-6F are the synergistic effects of all two-drug combinations of the present invention on non-small cell lung cancer cells (H460), wherein the drugs used in each combination code are shown in Table 3;
  • Figures 7A-7C are the effects of inhibiting cell survival of all the two-drug combinations of the present invention on colorectal cancer cells (HCT116), wherein the drugs used in each combination code are shown in Table 3;
  • Figures 7D-7F are the synergistic effects of all two-drug combinations of the present invention on colorectal cancer cells (HCT116), wherein the drugs used in each combination code are shown in Table 3;
  • Figures 8A-8C are the effects of inhibiting cell survival of all the two-drug combinations of the present invention on lung cancer cells (A549), wherein the drugs used in each combination code are shown in Table 3;
  • Figures 8D-8F are the synergistic effects of all two-drug combinations of the present invention on lung cancer cells (A549), wherein the drugs used in each combination code are shown in Table 3;
  • the concentration of the non-cancer drug of the present invention is 100 nM, and if it is *0.5, the drug concentration is 50 nM.
  • the invention provides the use of a dual non-cancer drug for preparing a pharmaceutical composition for treating pancreatic cancer
  • the dual non-cancer drug is selected from Pyrvinium, Niclosamide, Zidovudine ), Albendazole, Alendronic Acid, Auranofin, Carbimazole, Dexamethasone, Flubendazole, Lovastatin, Amlodipine besylate, Azelnidipine, Disulfiram, Fasudil, or a bisphosphonate such as clodronate ( Any two drugs in the group consisting of Clodronate), the pharmaceutical composition can inhibit the survival rate of cancer cells to below 0.325 and the synergy value is above 1.33.
  • the invention provides the use of a dual non-cancer drug for preparing a pharmaceutical composition for treating ovarian cancer
  • the dual non-cancer drug is selected from Paroxetine, Pyrvinium, Niclosamide, Zidovudine, Albendazole, Alendronic Acid, Auranofin, Carbimazole, Dexamethasone, Flubendron Flubendazole, Lovastatin, Pyrimethamine, Amlodipine besylate, Azelnidipine, Disulfiram or bisphosphonates such as chloramphenicol
  • the pharmaceutical composition can inhibit the survival rate of cancer cells to below 0.17 and the synergy value is above 1.6.
  • the invention provides the use of a dual non-cancer drug for preparing a pharmaceutical composition for treating triple-negative breast cancer
  • the dual non-cancer drug is selected from Paroxetine, Pyrvinium, Niclosamide ), Zidovudine, Albendazole, Carbimazole, Dexamethasone, Flubendazole, Lovastatin, Ethylamine Pyrimethamine, Amlodipine besylate, Azelnidipine, Disulfiram, Fasudil, or a bisphosphonate such as Clodronate ), the pharmaceutical composition can inhibit the survival rate of cancer cells to below 0.485 and the synergy value is above 1.305.
  • the invention provides the use of a dual non-cancer drug for preparing a pharmaceutical composition for treating breast cancer
  • the dual non-cancer drug is selected from Paroxetine, Pyrvinium, Niclosamide, Any two drugs in the group consisting of Zidovudine, Auranofin or Disulfiram, the pharmaceutical composition can inhibit the survival rate of cancer cells to below 0.47 and the synergy value reaches 0.47 1.335 or more.
  • the invention provides the use of a dual non-cancer drug for preparing a pharmaceutical composition for treating liver cancer.
  • the dual non-cancer drug is selected from Pyrvinium, Niclosamide and Zidovudine. , Albendazole (Auranofin), Dexamethasone (Dexamethasone), Flubendazole (Flubendazole), Lovastatin (Lovastatin), Pyrimethamine (Pyrimethamine), Ammonium Besylate Any two drugs in the group consisting of Amlodipine besylate or Disulfiram, the pharmaceutical composition can inhibit the survival rate of cancer cells to below 0.451 and the synergy value is above 1.334.
  • the invention provides the use of a dual non-cancer drug for preparing a pharmaceutical composition for treating non-small cell lung cancer.
  • the dual non-cancer drug is selected from Paroxetine, Pyrvinium, Niclosamide ), Zidovudine, Albendazole, Alendronic Acid, Auranofin, Carbimazole, Dexamethasone, Fluorine Flubendazole, Lovastatin, Pyrimethamine, Amlodipine besylate, Azelnidipine, Disulfiram, Fasudil (Fasudil) or any two drugs in the group consisting of bisphosphonates such as clodronate (Clodronate), the pharmaceutical composition can inhibit the cancer cell survival rate below 0.5 and the synergy value above 1.456.
  • the invention provides the use of a dual non-cancer drug for preparing a pharmaceutical composition for treating colorectal cancer
  • the dual non-cancer drug is selected from niclosamide, alendronic acid, auranofin (Niclosamide) Any two drugs in the group consisting of Auranofin) or Disulfiram (Disulfiram), the pharmaceutical composition can inhibit the survival rate of cancer cells to below 0.493 and the synergy value is above 1.321.
  • the invention provides the use of a dual non-cancer drug for preparing a pharmaceutical composition for treating lung cancer
  • the dual non-cancer drug is selected from Paroxetine, Pyrvinium, Niclosamide, Cardiovascular Carbimazole, Dexamethasone, Pyrimethamine, Azelnidipine, Disulfiram, Fasudil, or a bisphosphonate such as clodronate
  • the pharmaceutical composition can inhibit the survival rate of cancer cells to below 0.493 and the synergy value is above 1.343.
  • the present invention picks out the most likely non-cancer drugs according to more than 10,000 kinds of drugs known in medicine at present, and conducts cancer cell poisoning experiments with the non-cancer drugs through a paired double-drug combination, and finds out the applicable drugs. Combinations of non-cancer drugs for cancer treatment.
  • Lung cancer cells A549), breast cancer cells (MCF-7), liver cancer cells (HepG2), non-small cell lung cancer cells (H460), pancreatic cancer cells (BxPC-3), colorectal cancer cells (HCT116), ovarian cancer cells (TOV-21G) and triple negative breast cancer cell line (MDA-MB-231), cultured in 10% (v/v) fetal bovine serum (Fetal Bovine Serum, Penicillin-Streptomycin Solution) (100X) (ACE Biolabs, CC1009) and Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM) (Invitrogen Carlsbad, CA, USA) containing Glutamine (Invitrogen Carlsbad, CA, USA) medium, then individual cell lines were placed in a 5% CO 2 , 37°C incubator (Astec- SCA-165DS).
  • DMEM Dulbecco's Modified Eagle's Medium
  • SFB indicates the survival rate of cells under the action of drug B
  • SF(A+B) is the survival rate of cells under the action of combined A and B drugs.
  • Table 4 Summary of the cell survival rate and synergistic effect of each dual-drug combination on ovarian cancer cell line (TOV-21G)
  • the results show that the drug combination proposed by the present invention will have different results for different cancer types, and the most effective groups for each cancer type are different. Therefore, the dual-drug pharmaceutical composition of the present invention has cancer specificity, specificity.

Abstract

提供一种双非癌药物用于制备治疗癌症的医药组合物的用途，该双非癌药物选自帕罗西汀（Paroxetine）、吡维铵（Pyrvinium）、氯硝柳胺（Niclosamide）、齐多夫定（Zidovudine）、阿苯达唑（Albendazole）、阿仑膦酸（Alendronic Acid）、金诺芬、卡比马唑（Carbimazole）、***（Dexamethasone）、氟苯达唑（Flubendazole）、洛伐他汀（Lovastatin）、乙胺嘧啶（Pyrimethamine）、苯磺酸胺氯地平（Amlodipin besylate）、阿折地平（Azelnidipine）、双硫仑（Disulfiram）、法舒地尔（Fasudil）或双膦酸盐诸如氯屈膦酸盐（Clodronate）所组成的群组中的任两种药物；该医药组合物有效地抑制癌症细胞存活率至0.5以下且组合后药物的协同值达1.3以上。

Description

双非癌药物用于制备治疗癌症的医药组合物的用途 【技术领域】
本发明提供一种新用途，由具有协同作用的双非癌药物组合用以达到治疗癌症的效果。
【背景技术】
目前全球在癌症药物研发上的经费越来越昂贵且成功率降低，根据美国知名的医药产业分析公司Biomedtracker，数据数据库的统计分析，抗癌药物的开发从第一期的临床试验，到通过新药审查核准，进入市场的成功率约为5.1％，在各类疾病的新药开发中抗癌药物的成功率最低。研发成功上市的药物，在专利的保护下价格不便宜，并不是每位癌症患者都负担的起治疗的费用。
目前癌症的治疗费用，无论是标靶或是免疫治疗都是相当昂贵，尽管化疗的部分有健保给付，费用相较标靶或免疫治疗便宜，缺点就是化疗毒性强，有许多老人或小孩之类的患者，对于化疗副作用的耐受程度较差。
癌症是一种适用联合药物治疗的疾病，癌细胞在增殖过程中表现出多样的特性，可以抵抗程序性的细胞凋亡，也能够抵御人体免疫***攻击，此外癌细胞具有转移能力以及抗药性，而增加治疗的困难度，若以单一药物治疗癌症，可能因为单一疗效而造成治疗效果不佳，因此使用联合药物治疗的方式，可以多靶点的抑制癌细胞的生长，提高癌症治疗的成功率。
老药癌用相较于传统癌症药物开发的优势，在于老药已经通过了许 多的毒性和其他测试及临床试验数据完整提高安全性，失败的风险也大幅度的下降。非癌老药比起化疗药物显著的降低不良的副作用，这代表老药更加适合对于化疗副作用耐受程度较差的患者。大部分的非癌老药上市许久，药物的专利期已经失效，所以价格通常都比较便宜。
因此将非癌药物搭配组合以提高治疗的效果，希望在临床上提供老药癌用的重要信息帮助医生找到最佳的老药组合来治疗癌症患者，不但降低了治疗的费用，也减少了治疗的副作用提升了安全性，可以使更多的癌症患者受惠。
【发明内容】
为了解决上述问题，本发明提供双非癌药物用于制备治疗癌症的医药组合物的用途(Two non-cancer drugs pharmaceutical composition use of cancer treatment)。
本发明提供一种双非癌药物用于制备治疗胰腺癌的医药组合物的用途，该双非癌药物选自吡维铵(Pyrvinium)、氯硝柳胺(Niclosamide)、齐多夫定(Zidovudine)、阿苯达唑(Albendazole)、阿仑膦酸(Alendronic Acid)、金诺芬(Auranofin)、卡比马唑(Carbimazole)、***(Dexamethasone)、氟苯达唑(Flubendazole)、洛伐他汀(Lovastatin)、苯磺酸胺氯地平(Amlodipine besylate)、阿折地平(Azelnidipine)、双硫仑(Disulfiram)、法舒地尔(Fasudil)或双膦酸盐诸如氯屈膦酸盐(Clodronate)所组成的群组中的任两种药物，该医药组合物可以抑制癌症细胞存活率至0.325以下且协同值达1.33以上。
其中所述非癌药物是指非用于癌症上的药物(如氯硝柳胺(niclosamide)是一种杀鳗剂(Iampricide))。
在本发明一实施例中，本发明提供一种双非癌药物用于制备治疗卵巢癌的医药组合物的用途，该双非癌药物选自帕罗西汀(Paroxetine)、吡维铵(Pyrvinium)、氯硝柳胺(Niclosamide)、齐多夫定(Zidovudine)、阿苯达唑(Albendazole)、阿仑膦酸(Alendronic Acid)、金诺芬(Auranofin)、卡比马唑 (Carbimazole)、***(Dexamethasone)、氟苯达唑(Flubendazole)、洛伐他汀(Lovastatin)、乙胺嘧啶(Pyrimethamine)、苯磺酸胺氯地平(Amlodipine besylate)、阿折地平(Azelnidipine)、双硫仑(Disulfiram)或双膦酸盐诸如氯屈膦酸盐(Clodronate)所组成的群组中的任两种药物，该医药组合物可以抑制癌症细胞存活率至0.17以下且协同值达1.6以上。
在本发明一实施例中，本发明提供一种双非癌药物用于制备治疗三阴性乳腺癌的医药组合物的用途，该双非癌药物选自帕罗西汀(Paroxetine)、吡维铵(Pyrvinium)、氯硝柳胺(Niclosamide)、齐多夫定(Zidovudine)、阿苯达唑(Albendazole)、卡比马唑(Carbimazole)、***(Dexamethasone)、氟苯达唑(Flubendazole)、洛伐他汀(Lovastatin)、乙胺嘧啶(Pyrimethamine)、苯磺酸胺氯地平(Amlodipine besylate)、阿折地平(Azelnidipine)、双硫仑(Disulfiram)、法舒地尔(Fasudil)或双膦酸盐诸如氯屈膦酸盐(Clodronate)所组成的群组中的任两种药物，该医药组合物可抑制癌症细胞存活率至0.485以下且协同值达1.305以上。
在本发明一实施例中，本发明提供一种双非癌药物用于制备治疗乳腺癌的医药组合物的用途，该双非癌药物选自帕罗西汀(Paroxetine)、吡维铵(Pyrvinium)、氯硝柳胺(Niclosamide)、齐多夫定(Zidovudine)、金诺芬(Auranofin)和双硫仑(Disulfiram)所组成的群组中的任两种药物，该医药组合物可抑制癌症细胞存活率至0.47以下且协同值达1.335以上。
在本发明一实施例中，本发明提供一种双非癌药物用于制备治疗肝癌的医药组合物的用途，该双非癌药物选自吡维铵(Pyrvinium)、氯硝柳胺(Niclosamide)、齐多夫定(Zidovudine)、阿苯达唑(Albendazole)、金诺芬(Auranofin)、***(Dexamethasone)、氟苯达唑(Flubendazole)、洛伐他汀(Lovastatin)、乙胺嘧啶(Pyrimethamine)、苯磺酸胺氯地平(Amlodipine besylate)或双硫仑(Disulfiram)所组成的群组中的任两种药物，该医药组合物可抑制癌症细胞存活率至0.451以下且协同值达1.334以上。
在本发明一实施例中，本发明提供一种双非癌药物用于制备治疗非 小细胞肺癌的医药组合物的用途，该双非癌药物选自帕罗西汀(Paroxetine)、吡维铵(Pyrvinium)、氯硝柳胺(Niclosamide)、齐多夫定(Zidovudine)、阿苯达唑(Albendazole)、阿仑膦酸(Alendronic Acid)、金诺芬(Auranofin)、卡比马唑(Carbimazole)、***(Dexamethasone)、氟苯达唑(Flubendazole)、洛伐他汀(Lovastatin)、乙胺嘧啶(Pyrimethamine)、苯磺酸胺氯地平(Amlodipine besylate)、阿折地平(Azelnidipine)、双硫仑(Disulfiram)、法舒地尔(Fasudil)或双膦酸盐诸如氯屈膦酸盐(Clodronate)所组成的群组中的任两种药物，该医药组合物可抑制癌症细胞存活率至0.5以下且协同值达1.456以上。
在本发明一实施例中，本发明提供一种双非癌药物用于制备治疗大肠癌的医药组合物的用途，该双非癌药物选自氯硝柳胺(Niclosamide)、阿仑膦酸(Alendronic Acid)、金诺芬(Auranofin)或双硫仑(Disulfiram)所组成的群组中的任两种药物，该医药组合物可抑制癌症细胞存活率至0.493以下且协同值达1.321以上。
在本发明一实施例中，本发明提供一种双非癌药物用于制备治疗肺癌的医药组合物的用途，该双非癌药物选自帕罗西汀(Paroxetine)、吡维铵(Pyrvinium)、氯硝柳胺(Niclosamide)、卡比马唑(Carbimazole)、***(Dexamethasone)、乙胺嘧啶(Pyrimethamine)、阿折地平(Azelnidipine)、双硫仑(Disulfiram)、法舒地尔(Fasudil)或双膦酸盐诸如氯屈膦酸盐(Clodronate)所组成的群组中的任两种药物，该医药组合物可抑制癌症细胞存活率至0.493以下且协同值达1.343以上。
协同值α算式用于评估联合药物的相互作用，对于癌细胞的毒杀效果是加成、协同或拮抗：α＝SFA×SFB/SF(A+B)，其中SFA表示A药物的作用下细胞的存活率，SFB表示B药物作用下细胞的存活率，及SF(A+B)是联合A与B药物作用下细胞的存活率。α＝1，>1，<1分别表示加成，协同增效和拮抗作用。拮抗作用是药物相互作用中效果最差的，表示联合药物的治疗效果比单一用药的成效差，加成作用是联合药物治疗的效 果相比单一用药的成效差异不大，协同是药物相互作用中效果最好的，表示联合药物比起单一用药更显著的增加治疗效果，不单减低了组合药物个别的使用剂量，同时也减少副作用带来的伤害，其中副作用包含恶心、呕吐、腹痛、肠胃不适、高血钙以及颗粒性白血球减少症。
在医学上α>1即表示组合药物具有协同作用，而α>1.3则表示具有显著的协同作用，本发明的双非癌药物医药组合物因其协同值大于1.3，甚至有些药物组别的协同值α大于3以上，因此具有非常显著的协同效应，相较于单独用药的情况，可以提高药物的治疗效果，并且可以降低剂量，对人体负担较小且减轻副作用的伤害。
为达到上述及其它目的，以下对本发明一或多个具体实施例进行说明。本发明的其它特征或优点以实施例及请求项详细描述。
【图式简单说明】
图1A-1C为本发明所有双药组合对胰腺癌细胞(BxPC-3)的抑制细胞存活率效果，其中各组合代号所使用的药物如表三；
图1D-1F为本发明所有双药组合对胰腺癌细胞(BxPC-3)的协同作用效果，其中各组合代号所使用的药物如表三；
图2A-2C为本发明所有双药组合对卵巢癌细胞(TOV-21G)的抑制细胞存活率效果，其中各组合代号所使用的药物如表三；
图2D-2F为本发明所有双药组合对卵巢癌细胞(TOV-21G)的协同作用效果，其中各组合代号所使用的药物如表三；
图3A-3C为本发明所有双药组合对三阴性乳腺癌细胞株(MDA-MB-231)的抑制细胞存活率效果，其中各组合代号所使用的药物如表三；
图3D-3F为本发明所有双药组合对三阴性乳腺癌细胞株(MDA-MB-231)的协同作用效果，其中各组合代号所使用的药物如表三；
图4A-4C为本发明所有双药组合对乳腺癌细胞(MCF-7)的抑制细胞存活率效果，其中各组合代号所使用的药物如表三；
图4D-4F为本发明所有双药组合对乳腺癌细胞(MCF-7)的协同作用效果，其中各组合代号所使用的药物如表三；
图5A-5C为本发明所有双药组合对肝癌细胞(HepG2)的抑制细胞存活率效果，其中各组合代号所使用的药物如表三；
图5D-5F为本发明所有双药组合对肝癌细胞(HepG2)的协同作用效果，其中各组合代号所使用的药物如表三；
图6A-6C为本发明所有双药组合对非小细胞肺癌细胞(H460)的抑制细胞存活率效果，其中各组合代号所使用的药物如表三；
图6D-6F为本发明所有双药组合对非小细胞肺癌细胞(H460)的协同作用效果，其中各组合代号所使用的药物如表三；
图7A-7C为本发明所有双药组合对大肠癌细胞(HCT116)的抑制细胞存活率效果，其中各组合代号所使用的药物如表三；
图7D-7F为本发明所有双药组合对大肠癌细胞(HCT116)的协同作用效果，其中各组合代号所使用的药物如表三；
图8A-8C为本发明所有双药组合对肺癌细胞(A549)的抑制细胞存活率效果，其中各组合代号所使用的药物如表三；
图8D-8F为本发明所有双药组合对肺癌细胞(A549)的协同作用效果，其中各组合代号所使用的药物如表三；
【实施方式】
本发明的非癌药物的浓度若无特别说明则为100nM，若为*0.5则表示该药物浓度为50nM。
本发明提供一种双非癌药物用于制备治疗胰腺癌的医药组合物的用途，该双非癌药物选自吡维铵(Pyrvinium)、氯硝柳胺(Niclosamide)、齐多夫定(Zidovudine)、阿苯达唑(Albendazole)、阿仑膦酸(Alendronic Acid)、金诺芬(Auranofin)、卡比马唑(Carbimazole)、***(Dexamethasone)、氟苯达唑(Flubendazole)、洛伐他汀(Lovastatin)、苯磺酸胺氯地平(Amlodipine  besylate)、阿折地平(Azelnidipine)、双硫仑(Disulfiram)、法舒地尔(Fasudil)或双膦酸盐诸如氯屈膦酸盐(Clodronate)所组成的群组中的任两种药物，该医药组合物可以抑制癌症细胞存活率至0.325以下且协同值达1.33以上。
本发明提供一种双非癌药物用于制备治疗卵巢癌的医药组合物的用途，该双非癌药物选自帕罗西汀(Paroxetine)、吡维铵(Pyrvinium)、氯硝柳胺(Niclosamide)、齐多夫定(Zidovudine)、阿苯达唑(Albendazole)、阿仑膦酸(Alendronic Acid)、金诺芬(Auranofin)、卡比马唑(Carbimazole)、***(Dexamethasone)、氟苯达唑(Flubendazole)、洛伐他汀(Lovastatin)、乙胺嘧啶(Pyrimethamine)、苯磺酸胺氯地平(Amlodipine besylate)、阿折地平(Azelnidipine)、双硫仑(Disulfiram)或双膦酸盐诸如氯屈膦酸盐(Clodronate)所组成的群组中的任两种药物，该医药组合物可以抑制癌症细胞存活率至0.17以下且协同值达1.6以上。
本发明提供一种双非癌药物用于制备治疗三阴性乳腺癌的医药组合物的用途，该双非癌药物选自帕罗西汀(Paroxetine)、吡维铵(Pyrvinium)、氯硝柳胺(Niclosamide)、齐多夫定(Zidovudine)、阿苯达唑(Albendazole)、卡比马唑(Carbimazole)、***(Dexamethasone)、氟苯达唑(Flubendazole)、洛伐他汀(Lovastatin)、乙胺嘧啶(Pyrimethamine)、苯磺酸胺氯地平(Amlodipine besylate)、阿折地平(Azelnidipine)、双硫仑(Disulfiram)、法舒地尔(Fasudil)或双膦酸盐诸如氯屈膦酸盐(Clodronate)所组成的群组中的任两种药物，该医药组合物可抑制癌症细胞存活率至0.485以下且协同值达1.305以上。
本发明提供一种双非癌药物用于制备治疗乳腺癌的医药组合物的用途，该双非癌药物选自帕罗西汀(Paroxetine)、吡维铵(Pyrvinium)、氯硝柳胺(Niclosamide)、齐多夫定(Zidovudine)、金诺芬(Auranofin)或双硫仑(Disulfiram)所组成的群组中的任两种药物，该医药组合物可抑制癌症细胞存活率至0.47以下且协同值达1.335以上。
本发明提供一种双非癌药物用于制备治疗肝癌的医药组合物的用 途，该双非癌药物选自吡维铵(Pyrvinium)、氯硝柳胺(Niclosamide)、齐多夫定(Zidovudine)、阿苯达唑(Albendazole)、金诺芬(Auranofin)、***(Dexamethasone)、氟苯达唑(Flubendazole)、洛伐他汀(Lovastatin)、乙胺嘧啶(Pyrimethamine)、苯磺酸胺氯地平(Amlodipine besylate)或双硫仑(Disulfiram)所组成的群组中的任两种药物，该医药组合物可抑制癌症细胞存活率至0.451以下且协同值达1.334以上。
本发明提供一种双非癌药物用于制备治疗非小细胞肺癌的医药组合物的用途，该双非癌药物选自帕罗西汀(Paroxetine)、吡维铵(Pyrvinium)、氯硝柳胺(Niclosamide)、齐多夫定(Zidovudine)、阿苯达唑(Albendazole)、阿仑膦酸(Alendronic Acid)、金诺芬(Auranofin)、卡比马唑(Carbimazole)、***(Dexamethasone)、氟苯达唑(Flubendazole)、洛伐他汀(Lovastatin)、乙胺嘧啶(Pyrimethamine)、苯磺酸胺氯地平(Amlodipine besylate)、阿折地平(Azelnidipine)、双硫仑(Disulfiram)、法舒地尔(Fasudil)或双膦酸盐诸如氯屈膦酸盐(Clodronate)所组成的群组中的任两种药物，该医药组合物可抑制癌症细胞存活率至0.5以下且协同值达1.456以上。
本发明提供一种双非癌药物用于制备治疗大肠癌的医药组合物的用途，该双非癌药物选自氯硝柳胺(Niclosamide)、阿仑膦酸(Alendronic Acid)、金诺芬(Auranofin)或双硫仑(Disulfiram)所组成的群组中的任两种药物，该医药组合物可抑制癌症细胞存活率至0.493以下且协同值达1.321以上。
本发明提供一种双非癌药物用于制备治疗肺癌的医药组合物的用途，该双非癌药物选自帕罗西汀(Paroxetine)、吡维铵(Pyrvinium)、氯硝柳胺(Niclosamide)、卡比马唑(Carbimazole)、***(Dexamethasone)、乙胺嘧啶(Pyrimethamine)、阿折地平(Azelnidipine)、双硫仑(Disulfiram)、法舒地尔(Fasudil)或双膦酸盐诸如氯屈膦酸盐(Clodronate)所组成的群组中的任两种药物，该医药组合物可抑制癌症细胞存活率至0.493以下且协同值达1.343以上。
本发明针对目前医学上已知的一万多种药物挑出认为最有可能的非癌药物，并将非癌药物透过两两搭配的双药组合进行癌细胞毒杀实验，找出可适用于癌症治疗上的非癌药物的组合药物。
表一、本发明癌症测试的细胞株
癌症类型 细胞株 培养液
肺腺癌 A549 DMEM
乳腺癌 MCF-7 DMEM
肝癌 HepG2 DMEM
非小细胞肺癌 H460 DMEM
胰腺癌 BxPC-3 DMEM
大肠癌 HCT116 DMEM
卵巢细胞癌 TOV-21G DMEM
三阴性乳腺癌 MDA-MB-231 DMEM
表二、本发明双药测试的种类
代号 中文药名 英文药名
C1 帕罗西汀 Paroxetine
C3 吡维铵 Pyrvinium
C4 氯硝柳胺 Niclosamide
C7 齐多夫定 Zidovudine
C9 阿苯达唑 Albendazole
C10 阿仑膦酸 Alendronic Acid
C11 金诺芬 Auranofin
C13 卡比马唑 Carbimazole
C14 *** Dexamethasone
C18 氟苯达唑 Flubendazole
C19 洛伐他汀 Lovastatin
C21 乙胺嘧啶 Pyrimethamine
C22 苯磺酸胺氯地平 Amlodipine besylate
C23 阿折地平 Azelnidipine
C25 双硫仑 Disulfiram
C75 法舒地尔 Fasudil
C76 双膦酸盐诸如氯屈膦酸盐 Clodronate
实施例1、细胞培养(Cell culture)
将肺癌细胞(A549)、乳腺癌细胞(MCF-7)、肝癌细胞(HepG2)、非小 细胞肺癌细胞(H460)、胰腺癌细胞(BxPC-3)、大肠癌细胞(HCT116)、卵巢癌细胞(TOV-21G)及三阴性乳腺癌细胞株(MDA-MB-231)，培养在含10％(v/v)胎牛血清(Fetal Bovine Serum、Penicillin-Streptomycin Solution)(100X)(ACE Biolabs,CC1009)及含有Glutamine(谷氨酰胺)的Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium(DMEM)(Invitrogen Carlsbad,CA,USA)培养基中，之后将个别细胞株放入5％CO 2、37℃的培养箱(Astec-SCA-165DS)。
实施例2、细胞活力测验(Cell Viability)
将1×10 4个不同细胞株接种到96-well plate(96孔板)中24小时，使细胞贴附于底盘后，经由不同的药物联合处理48小时，无药物处理的细胞为对照组，加入10μL WST-1试剂(BioVision,USA),在37℃下放置三个小时,使用ELISA reader酶标仪(Thermo Scientific Multiskan FC)，在450nm的波长下测定吸光值，评估细胞活性及增殖能力。细胞活力计算公式如下:
Figure PCTCN2021111714-appb-000001
实施例3、本发明医药组合物对癌细胞具协同作用效果试验
协同值α算式用于评估联合药物的相互作用，对于癌细胞的毒杀效果是加成、协同或拮抗：α＝SFA×SFB/SF(A+B)，其中SFA表示A药物的作用下细胞的存活率，SFB表示B药物作用下细胞的存活率，及SF(A+B)是联合A与B药物作用下细胞的存活率。
实验一、对胰腺癌细胞株(BxPC-3)进行双药组合实验结果
表三、各双药组合对胰腺癌细胞株(BxPC-3)细胞存活率及协同效果汇整
Figure PCTCN2021111714-appb-000002
Figure PCTCN2021111714-appb-000003
Figure PCTCN2021111714-appb-000004
Figure PCTCN2021111714-appb-000005
Figure PCTCN2021111714-appb-000006
Figure PCTCN2021111714-appb-000007
实验结果显示，表三中仅有特定组别可以具有良好的抑制胰腺癌细胞存活率的效果且具有显著的协同作用，其中特别是(C4)氯硝柳胺(50nM)与(C18)氟苯达唑(50nM)的组合以及(C11)金诺芬与(C25)双硫仑的组合具有最佳的协同效果，其协同作用协同值可达6以上。
实验二、对卵巢细胞癌细胞株(TOV-21G)进行双药组合实验结果
表4各双药组合对卵巢癌细胞株(TOV-21G)细胞存活率及协同效果汇整
Figure PCTCN2021111714-appb-000008
Figure PCTCN2021111714-appb-000009
Figure PCTCN2021111714-appb-000010
Figure PCTCN2021111714-appb-000011
Figure PCTCN2021111714-appb-000012
Figure PCTCN2021111714-appb-000013
实验结果显示，表四中仅有特定组别可以具有良好的抑制卵巢癌细胞存活率的效果且具有显著的协同作用，其中特别是(C4)氯硝柳胺(50nM)与(C18)氟苯达唑(50nM)的组合、(C19)洛伐他汀与(C25)双硫仑的组合以及(C4)氯硝柳胺(50nM)与(C25)双硫仑(50nM)的组合具有最佳的协同效果，其协同作用高达88～97的协同值。
实验三、对三阴性乳腺癌细胞株(MDA-MB-231)进行双药组合实验结果
表5、双药组合对三阴性乳腺癌细胞株(MDA-MB-231)细胞存活率及协同效果汇整
Figure PCTCN2021111714-appb-000014
Figure PCTCN2021111714-appb-000015
Figure PCTCN2021111714-appb-000016
Figure PCTCN2021111714-appb-000017
Figure PCTCN2021111714-appb-000018
实验结果显示，表五中仅有特定组别可以具有良好的抑制三阴性乳腺癌细胞存活率的效果且具有显著的协同作用，其中特别是(C3)吡维铵与(C75)法舒地尔的组合具有最佳的协同效果，其协同作用协同值可达 3.159。
实验四、对乳腺癌细胞株(MCF-7)进行双药组合实验结果
表六、各双药组合对乳腺癌细胞株(MCF-7)细胞存活率及协同效果汇整
Figure PCTCN2021111714-appb-000019
Figure PCTCN2021111714-appb-000020
Figure PCTCN2021111714-appb-000021
Figure PCTCN2021111714-appb-000022
Figure PCTCN2021111714-appb-000023
实验结果显示，表六中仅有特定组别可以具有良好的抑制乳腺癌细胞存活率的效果且具有显著的协同作用，其中特别是(C11)金诺芬与(C25)双硫仑(50nM)的组合具有最佳的协同效果，其协同作用协同值高达8.12。
实验五、对肝癌细胞株(HepG2)进行双药组合实验结果
表七、各双药组合对肝癌细胞株(HepG2)细胞存活率及协同效果汇整
Figure PCTCN2021111714-appb-000024
Figure PCTCN2021111714-appb-000025
Figure PCTCN2021111714-appb-000026
Figure PCTCN2021111714-appb-000027
Figure PCTCN2021111714-appb-000028
Figure PCTCN2021111714-appb-000029
实验结果显示，表七中仅有特定组别可以具有良好的抑制肝癌细胞存活率的效果且具有显著的协同作用，其中特别是(C4)氯硝柳胺(50nM)与(C18)氟苯达唑(50nM)的组合以及(C4)氯硝柳胺(50nM)与(C25)双硫仑(50nM)的组合具有最佳的协同效果，其协同作用协同值高达7.49与7.39。
实验六、对非小细胞肺癌细胞株(H460)进行双药组合实验结果表八、各双药组合对非小细胞肺癌细胞株(H460)细胞存活率及协同效果汇整
Figure PCTCN2021111714-appb-000030
Figure PCTCN2021111714-appb-000031
Figure PCTCN2021111714-appb-000032
Figure PCTCN2021111714-appb-000033
Figure PCTCN2021111714-appb-000034
Figure PCTCN2021111714-appb-000035
实验结果显示，表八中仅有特定组别可以具有良好的抑制非小细胞肺癌细胞存活率的效果且具有显著的协同作用，其中特别是(C4)氯硝柳胺(50nM)与(C18)氟苯达唑(50nM)的组合以及(C4)氯硝柳胺(50nM)与(C25)双硫仑(50nM)的组合具有最佳的协同效果，其协同作用协同值高达9.14与8.12。
实验七、对大肠癌细胞株(HCT116)进行双药组合实验结果
表九、各双药组合对大肠癌细胞株(HCT116)细胞存活率及协同效果汇整
Figure PCTCN2021111714-appb-000036
Figure PCTCN2021111714-appb-000037
Figure PCTCN2021111714-appb-000038
Figure PCTCN2021111714-appb-000039
Figure PCTCN2021111714-appb-000040
实验结果显示，表九中仅有特定组别可以具有良好的抑制大肠癌细胞存活率的效果且具有显著的协同作用，其中特别是(C11)金诺芬与(C25)双硫仑的组合具有最佳的协同效果，其些同作用协同值高达5.486。
另外，在本次实验的过程中我们发现，(C11)金诺芬以及(C25)双硫 仑在100nM时单独使用在大肠癌细胞(HCT116)上不论是在抑制癌细胞存活率(分别为1.34以及1.16)或是协同值(分别为1.008以及0.94)上均无明显的效果，但是将两者进行双药组合搭配使用可以有效的抑制癌细胞的存活率(细胞存活率0.28)，并且具有显著的协同作用(α值>5)，此为完全意想不到的结果。
实验八、对肺癌细胞株(A549)进行双药组合实验结果
表十、各双药组合对肺癌细胞株(A549)细胞存活率及协同效果汇整
Figure PCTCN2021111714-appb-000041
Figure PCTCN2021111714-appb-000042
Figure PCTCN2021111714-appb-000043
Figure PCTCN2021111714-appb-000044
Figure PCTCN2021111714-appb-000045
实验结果显示，表十中仅有特定组别可以具有良好的抑制肺癌细胞存活率的效果且具有显著的协同作用，其中特别是(C4)氯硝柳胺与(C76)双膦酸盐诸如氯屈膦酸盐的组合以及(C4)氯硝柳胺与(C21)乙胺嘧啶的组合具有最佳的协同效果，其协同作用协同值高达5.66以及5.25。
综上所述，结果显示本发明所提出的药物组合对于不同的癌种会有 不同的结果，每个癌种最有效的组别都不尽相同，因此本发明的双药医药组合物具有癌种专一性、特异性。
此外，实验结果显示相加性治疗癌症功效但没有副作用或副作用极小的药物组合就临床的角度来看，也是重要的，因为低剂量的组合可提供相同的抗癌作用又可降低其副作用。
上述实验数据为在特定条件之下所获得的初步实验结果，其仅用以易于了解或参考本发明的技术内容而已，其尚需进行其他相关实验。该实验数据及其结果并非用以限制本发明的权利范围。
本发明所揭露的所有特征应可以任何结合方式实现。本发明所揭露的每一特征应可以相同、均等或相似目的的取代物所取代。因此，除非有明确的指定，否则所揭露的每一个特征仅仅只是均等物或相似特征的一个种类的一实施例。

Claims (22)

  1. 一种双非癌药物用于制备治疗胰腺癌的医药组合物的用途，其特征是，所述双非癌药物选自吡维铵(Pyrvinium)、氯硝柳胺(Niclosamide)、齐多夫定(Zidovudine)、阿苯达唑(Albendazole)、阿仑膦酸(Alendronic Acid)、金诺芬(Auranofin)、卡比马唑(Carbimazole)、***(Dexamethasone)、氟苯达唑(Flubendazole)、洛伐他汀(Lovastatin)、苯磺酸胺氯地平(Amlodipine besylate)、阿折地平(Azelnidipine)、双硫仑(Disulfiram)、法舒地尔(Fasudil)或双膦酸盐诸如氯屈膦酸盐(Clodronate)所组成的群组中的任两种药物，所述医药组合物可以抑制癌症细胞存活率至0.325以下且协同值达1.33以上。
  2. 如权利要求1所述的双非癌药物用于制备治疗胰腺癌的医药组合物的用途，其特征是，所述双非癌药物为金诺芬(Auranofin)和双硫仑(Disulfiram)，所述医药组合物抑制癌症细胞存活率至0.134且协同值为6.672。
  3. 如权利要求1所述的双非癌药物用于制备治疗胰腺癌的医药组合物的用途，其特征是，所述双非癌药物选自氯硝柳胺(Niclosamide)、氟苯达唑(Flubendazole)或双硫仑(Disulfiram)所组成的群组中的任两种药物，且所述双非癌药物有效剂量为50nM，所述医药组合物协同值达1.392以上。
  4. 一种双非癌药物用于制备治疗卵巢癌的医药组合物的用途，其特征是，所述双非癌药物选自帕罗西汀(Paroxetine)、吡维铵(Pyrvinium)、氯硝柳胺(Niclosamide)、齐多夫定(Zidovudine)、阿苯达唑(Albendazole)、阿仑膦酸(Alendronic Acid)、金诺芬(Auranofin)、卡比马唑(Carbimazole)、***(Dexamethasone)、氟苯达唑(Flubendazole)、洛伐他汀(Lovastatin)、乙胺嘧啶(Pyrimethamine)、苯磺酸胺氯地平(Amlodipine besylate)、阿折地平 (Azelnidipine)、双硫仑(Disulfiram)或双膦酸盐诸如氯屈膦酸盐(Clodronate)所组成的群组中的任两种药物，所述医药组合物抑制癌症细胞存活率至0.17以下且协同值达1.6以上。
  5. 如权利要求4所述的双非癌药物用于制备治疗卵巢癌的医药组合物的用途，其特征是，所述双非癌药物为氟苯达唑(Flubendazole)和双硫仑(Disulfiram)，且有效剂量为50nM，所述医药组合物抑制癌症细胞存活率至0.008且协同值为97.265。
  6. 如权利要求4所述的双非癌药物用于制备治疗卵巢癌的医药组合物的用途，其特征是，所述双非癌药物选自氯硝柳胺(Niclosamide)、氟苯达唑(Flubendazole)或双硫仑(Disulfiram)所组成的群组中的任两种药物，且所述双非癌药物有效剂量为50nM，医药组合物协同值达88.212以上。
  7. 一种双非癌药物用于制备治疗三阴性乳腺癌的医药组合物的用途，其特征是，所述双非癌药物选自帕罗西汀(Paroxetine)、吡维铵(Pyrvinium)、氯硝柳胺(Niclosamide)、齐多夫定(Zidovudine)、阿苯达唑(Albendazole)、卡比马唑(Carbimazole)、***(Dexamethasone)、氟苯达唑(Flubendazole)、洛伐他汀(Lovastatin)、乙胺嘧啶(Pyrimethamine)、苯磺酸胺氯地平(Amlodipine besylate)、阿折地平(Azelnidipine)、双硫仑(Disulfiram)、法舒地尔(Fasudil)或双膦酸盐诸如氯屈膦酸盐(Clodronate)所组成的群组中的任两种药物，所述医药组合物抑制癌症细胞存活率至0.485以下且协同值达1.305以上。
  8. 如权利要求7所述的双非癌药物用于制备治疗三阴性乳腺癌的医药组合物的用途，其特征是，所述双非癌药物为吡维铵(Pyrvinium)和法舒地尔(Fasudil)，所述医药组合物抑制癌症细胞存活率至0.171且协同值为3.159。
  9. 如权利要求7所述的双非癌药物用于制备治疗三阴性乳腺癌的医药组合物的用途，其特征是，所述双非癌药物选自氯硝柳胺(Niclosamide)、氟苯达唑(Flubendazole)或双硫仑(Disulfiram)所组成的群组中的任两种药物，且所述双非癌药物有效剂量为50-100nM，医药组合物协同值达1.392以上。
  10. 一种双非癌药物用于制备治疗乳腺癌的医药组合物的用途，其特征是，所述双非癌药物选自帕罗西汀(Paroxetine)、吡维铵(Pyrvinium)、氯硝柳胺(Niclosamide)、齐多夫定(Zidovudine)、金诺芬(Auranofin)或双硫仑(Disulfiram)所组成的群组中的任两种药物，所述医药组合物抑制癌症细胞存活率至0.47以下且协同值达1.335以上。
  11. 如权利要求10所述的双非癌药物用于制备治疗乳腺癌的医药组合物的用途，其特征是，所述双非癌药物为金诺芬(Auranofin)和50nM的双硫仑(Disulfiram)，所述医药组合物抑制癌症细胞细胞存活率至0.118且协同值为8.124。
  12. 一种双非癌药物用于制备治疗肝癌的医药组合物的用途，其特征是，所述双非癌药物选自吡维铵(Pyrvinium)、氯硝柳胺(Niclosamide)、齐多夫定(Zidovudine)、阿苯达唑(Albendazole)、金诺芬(Auranofin)、***(Dexamethasone)、氟苯达唑(Flubendazole)、洛伐他汀(Lovastatin)、乙胺嘧啶(Pyrimethamine)、苯磺酸胺氯地平(Amlodipine besylate)或双硫仑(Disulfiram)所组成的群组中的任两种药物，所述医药组合物抑制癌症细胞存活率至0.451以下且协同值达1.334以上。
  13. 如权利要求12所述的双非癌药物用于制备治疗肝癌的医药组合物的用途，其特征是，所述双非癌药物为氯硝柳胺(Niclosamide)和氟苯达唑 (Flubendazole)，且有效剂量为50nM，所述医药组合物抑制癌症细胞存活率至0.109且协同值为7.491。
  14. 如权利要求12所述的双非癌药物用于制备治疗肝癌的医药组合物的用途，其特征是，所述双非癌药物选自氯硝柳胺(Niclosamide)、氟苯达唑(Flubendazole)或双硫仑(Disulfiram)所组成的群组中的任两种药物，且所述双非癌药物有效剂量为50nM，医药组合物协同值达7.391以上。
  15. 一种双非癌药物用于制备治疗非小细胞肺癌的医药组合物的用途，其特征是，所述双非癌药物选自帕罗西汀(Paroxetine)、吡维铵(Pyrvinium)、氯硝柳胺(Niclosamide)、齐多夫定(Zidovudine)、阿苯达唑(Albendazole)、阿仑膦酸(Alendronic Acid)、金诺芬(Auranofin)、卡比马唑(Carbimazole)、***(Dexamethasone)、氟苯达唑(Flubendazole)、洛伐他汀(Lovastatin)、乙胺嘧啶(Pyrimethamine)、苯磺酸胺氯地平(Amlodipine besylate)、阿折地平(Azelnidipine)、双硫仑(Disulfiram)、法舒地尔(Fasudil)或双膦酸盐诸如氯屈膦酸盐(Clodronate)所组成的群组中的任两种药物，所述医药组合物抑制癌症细胞存活率至0.5以下且协同值达1.456以上。
  16. 如权利要求15所述的双非癌药物用于制备治疗非小细胞肺癌的医药组合物的用途，其特征是，所述双非癌药物为氯硝柳胺(Niclosamide)和氟苯达唑(Flubendazole)且有效剂量为50nM，所述医药组合物抑制癌症细胞细胞存活率至0.089且协同值为9.143。
  17. 如权利要求15所述的双非癌药物用于制备治疗非小细胞肺癌的医药组合物的用途，其特征是，所述双非癌药物选自氯硝柳胺(Niclosamide)、氟苯达唑(Flubendazole)或双硫仑(Disulfiram)所组成的群组中的任两种药物，且所述双非癌药物有效剂量为50-100nM，协同值达2.354以上。
  18. 一种双非癌药物用于制备治疗大肠癌的医药组合物的用途，其特征是，所述双非癌药物选自氯硝柳胺(Niclosamide)、阿仑膦酸(Alendronic Acid)、金诺芬(Auranofin)或双硫仑(Disulfiram)所组成的群组中的任两种药物，所述医药组合物抑制癌症细胞存活率至0.493以下且协同值达1.321以上。
  19. 如权利要求18所述的双非癌药物用于制备治疗大肠癌的医药组合物的用途，其特征是，所述双非癌药物为金诺芬(Auranofin)和双硫仑(Disulfiram)，所述医药组合物抑制癌症细胞细胞存活率至0.284且协同值为5.486。
  20. 一种双非癌药物用于制备治疗肺癌的医药组合物的用途，其特征是，所述双非癌药物选自帕罗西汀(Paroxetine)、吡维铵(Pyrvinium)、氯硝柳胺(Niclosamide)、卡比马唑(Carbimazole)、***(Dexamethasone)、乙胺嘧啶(Pyrimethamine)、阿折地平(Azelnidipine)、双硫仑(Disulfiram)、法舒地尔(Fasudil)或双膦酸盐诸如氯屈膦酸盐(Clodronate)所组成的群组中的任两种药物，所述医药组合物抑制癌症细胞存活率至0.493以下且协同值达1.343以上。
  21. 如权利要求20所述的双非癌药物用于制备治疗肺癌的医药组合物的用途，其特征是，所述双非癌药物为氯硝柳胺(Niclosamide)和双膦酸盐诸如氯屈膦酸盐(Clodronate)，所述医药组合物抑制癌症细胞细胞存活率至0.111且协同值为5.655。
  22. 如权利要求20所述的双非癌药物用于制备治疗肺癌的医药组合物的用途，其特征是，所述双非癌药物选自50nM帕罗西汀(Paroxetine)、氯硝 柳胺(Niclosamide)或阿折地平(Azelnidipine)所组成的群组中的任两种药物，所述医药组合物协同值达1.662以上。
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