ES2707125T3 - 2,4-diamino-quinolina sustituida como nuevos agentes anticancerosos - Google Patents

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ES2707125T3 ES15837091T ES15837091T ES2707125T3 ES 2707125 T3 ES2707125 T3 ES 2707125T3 ES 15837091 T ES15837091 T ES 15837091T ES 15837091 T ES15837091 T ES 15837091T ES 2707125 T3 ES2707125 T3 ES 2707125T3
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Abstract

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en el que - R1 se selecciona de entre un arilo C6-C10 sustituido o no por R9; un anillo de heteroarilo de 5 a 8 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S sustituido o no por R9; un heteroarilo fusionado como se ha definido que comprende de 8 a 13 átomos que incluyen 1, 2, 3, 4 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S, y que comprende por lo menos 2 átomos de carbono sustituido o no por R9; - Lw se selecciona de entre un alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido; un alquilo (C1-C10) lineal o ramificado sustituido por R4; un cicloalquilo (C3-C10) opcionalmente sustituido; un cicloalquenilo (C5-C10) opcionalmente sustituido; un alquenilo (C3-C10) opcionalmente sustituido; un alquinilo (C3-C10) opcionalmente sustituido; C=O; SO; SO2; (C=O)-NR8; (C=O)-O; (C=O)-O-alquilo (C1-C4); SO2-NR8; NR8; en el que R4 se selecciona de entre H; un alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido; un alquenilo (C3- C10) opcionalmente sustituido; un alquinilo (C3-C10) opcionalmente sustituido; un cicloalquilo (C3-C10) opcionalmente sustituido; un cicloalquenilo (C5-C10) opcionalmente sustituido; un cicloalquinilo (C8-C10) opcionalmente sustituido; un arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido; un anillo de heteroarilo de 5 a 8 miembros o un heteroarilo fusionado como se ha definido que comprende de 8 a 13 átomos que incluyen 1, 2, 3, 4 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S, y que comprende por lo menos 2 átomos de carbono sustituido o no con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de entre hidrógeno, átomo de halógeno, alquilo (C1-C10) sustituido con uno o más átomos de halógeno, alcoxi (C1-C10), hidroxilo, ciano, nitro, carboxi, NR8R8', un anillo de 4 a 9 miembros saturado o insaturado que comprende 1, 2 o hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente de entre O, N y S; - R2 se selecciona de entre NR5R6; - R3 se selecciona de entre un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un alquilo (C1-C10) lineal o ramificado sustituido o no por uno o más átomos de halógeno, hidroxilo, alcoxi, -NR5R6; un alquenilo (C2- C10); un alquinilo (C2-C10); un cicloalquilo (C3-C10); un cicloalquenilo (C5-C10); un cicloalquinilo (C8- 35 C10); un alcoxi (C1-C10); un hidroxilo; un nitro; un ciano; un NR5R6; un O-(R7); un (CO)-R7; un (CO)-O-R7; un (CO)-NR5R6; un O-(CO)-R7; un O-(CO)-NR5R6; un NR5-(CO)-R7; un NR5-(CO)-OR7; un NR5-(CO)- NR5R6; un -(O-CH2CH2-)m-OR11; un -(O-CH2CH2-)m-NR11R11'; un SO2-R7; un NR5-SO2-R7; un SO2-NR5R6; un NR5-alquilo (C2-C6)-NR5R6; un arilo opcionalmente sustituido; un bencilo opcionalmente sustituido; un heteroarilo opcionalmente sustituido de anillo de 5 a 8 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S; un heteroarilo fusionado opcionalmente sustituido como se ha definido que comprende de 8 a 13 átomos que incluyen 1, 2, 3, 4 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S y que comprende por lo menos 2 átomos de carbono; un heterociclilo opcionalmente sustituido de anillo de 4 a 9 miembros saturado o insaturado que comprende 1, 2 o hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente de entre O, N y S; - R5 y R6 se seleccionan independientemente de entre un hidrógeno; un alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido; un alquenilo (C3-C10) opcionalmente sustituido; un alquinilo (C3-C10) opcionalmente sustituido; un cicloalquilo (C3-C10) opcionalmente sustituido; un cicloalquenilo (C5-C10) opcionalmente sustituido; un cicloalquinilo (C8-C10) opcionalmente sustituido; un (CO)-R7, un (CO)-O-R7; un (CO)- NR8R8'; un SO2-R7; un SO2-NR8R8'; un alquilo (C1-C10) sustituido con NR8R8'; un cicloalquilo (C3-C10) sustituido con NR8R8'; un arilo opcionalmente sustituido; un bencilo opcionalmente sustituido; un anillo de 5 a 8 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S; un heterociclilo opcionalmente sustituido de anillo de 4 a 9 miembros saturado o insaturado que comprende 1, 2 o hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente de entre O, N y S; o R5 y R6 se une entre sí con el átomo de nitrógeno al que están unidos covalentemente para formar un grupo heterociclilo que forma un anillo de 4 a 9 miembros que puede contener 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados de entre O, N y S; - R7 y R7' se seleccionan independientemente de entre un hidrógeno; un alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido; un alquenilo (C3-C10) opcionalmente sustituido; un alquinilo (C3-C10) opcionalmente sustituido; un cicloalquilo (C3-C10) opcionalmente sustituido; un cicloalquenilo (C5-C10) opcionalmente sustituido; un cicloalquinilo (C8-C10) opcionalmente sustituido; un alquilo C1-C10 lineal o ramificado sustituido con NR8R8'; un arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido; un bencilo opcionalmente sustituido; un anillo de 5 a 8 miembros heteroaromático opcionalmente sustituido que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S; - R8 y R8' se seleccionan independientemente de entre un hidrógeno; un alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido; un alquenilo (C3-C10) opcionalmente sustituido; un alquinilo (C3-C10) opcionalmente sustituido; un cicloalquilo (C3-C10) opcionalmente sustituido; un cicloalquenilo (C5-C10) opcionalmente sustituido; un cicloalquinilo (C8-C10) opcionalmente sustituido; o R8 y R8' se une entre sí con el átomo de nitrógeno al que están unidos covalentemente para formar un grupo heterociclilo que forma un anillo de 4 a 9 miembros que puede contener 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S; - R9 se selecciona independientemente de entre un hidrógeno; un átomo de halógeno; un alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido; un alquilo (C1-C10) lineal o ramificado sustituido por uno o más átomos de halógeno, un hidroxilo, un alcoxi; un alquenilo (C2-C10) opcionalmente sustituido; un alquinilo (C2-C10) opcionalmente sustituido; un cicloalquilo (C3-C10) opcionalmente sustituido; un cicloalquenilo (C5-C10) opcionalmente sustituido; un cicloalquinilo (C8-C10) opcionalmente sustituido; un alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido; un hidroxilo; un nitro; un ciano; un NR5R6; un (CO)-R7; un (CO)-O-R7; un (CO)- NR5R6; un O-(CO)-R7; un O-(CO)-NR5R6; un NR5-(CO)-R7; un NR5-(CO)-OR7; un NR5-(CO)-NR5R6; un SO2-R7; un NR5-SO2-R7; un SO2-NR5R6; un alquilo (C1-C10) sustituido con NR5R6; un NR5-alquilo (C2- C10)-NR5R6; un -(O-CH2CH2-)m-OR11; un -(O-CH2CH2-)m-NR11R11'; un arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido; un bencilo opcionalmente sustituido; un anillo de 5 a 8 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S; un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido que forma un anillo de 4 a 9 miembros que puede contener 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S; un -NR5R10; un - O-R10; - R10 se selecciona independientemente de entre un hidrógeno; un arilo (C6-C12) sustituido o no por R12; un bencilo sustituido o no por R12; un heteroarilo de anillo de 5 a 8 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S sustituido o no por R12; un heteroarilo fusionado como se ha definido que comprende de 8 a 13 átomos que incluyen 1, 2, 3, 4 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S, y que comprende por lo menos 2 átomos de carbono sustituido o no por R12; un heterociclilo que forma un anillo de 4 a 9 miembros que puede contener 0, 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S sustituido o no por R12; - R11 y R11' se seleccionan independientemente de entre un átomo de hidrógeno; un alquilo (C2-C10) opcionalmente sustituido; un alquenilo (C3-C10) opcionalmente sustituido; un alquinilo (C3-C10) opcionalmente sustituido; un cicloalquilo (C3-C10) opcionalmente sustituido; un cicloalquenilo (C5-C10) opcionalmente sustituido; un cicloalquinilo (C8-C10) opcionalmente sustituido; un alquilo (C2-C10) lineal o ramificado sustituido o no por uno o más átomos de halógeno; o R11 y R11' se une entre sí con el átomo de nitrógeno al que están unidos covalentemente para formar un grupo heterociclilo que forma un anillo saturado o insaturado de 4 a 9 miembros que puede contener 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados de entre O, N y S; - R12 se selecciona de entre un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un alquilo (C1-C10) lineal o ramificado sustituido o no por uno o más átomos de halógeno, hidroxilo, alcoxi, NR11R11'; un alquenilo (C2-C10); un alquinilo (C2-C10); un cicloalquilo (C3-C10); un cicloalquenilo (C5-C10); un cicloalquinilo (C8-C10); un alcoxi (C1-C10); un hidroxilo; un nitro; un ciano; un NR11R11'; un O-(R7); un (CO)-R7; un (CO)-O-R7; un (CO)-NR11R11'; un O-(CO)-R7; un O-(CO)-NR11R11'; un NR11-(CO)-R7; un NR11-(CO)-OR11'; un NR11-(CO)-NR11R11'; un -(O-CH2CH2-)m-OR11; un -(O-CH2CH2-)m-NR11R11'; un SO2-R7; un NR5-SO2-R7; un SO2NR11R11'; un NR11-alquilo (C2-C6)-NR11R11'; un arilo opcionalmente sustituido; un bencilo opcionalmente sustituido; un heteroarilo opcionalmente sustituido de anillo de 5 a 8 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S; un heteroarilo fusionado opcionalmente sustituido como se ha definido que comprende de 8 a 13 átomos que incluyen 1, 2, 3, 4 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S, y que comprende por lo menos 2 átomos de carbono; un heterociclilo opcionalmente sustituido de anillo de 4 a 9 miembros saturado o insaturado que comprende 1, 2 o hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente de entre O, N y S; - n puede representar un número entero igual que puede presentar cualquiera de los valores 0, 1, 2, 3 o 4; - m puede representar un número entero igual que puede presentar cualquiera de los valores 1, 2 o 3; - w puede representar un número entero igual que puede presentar cualquiera de los valores 0 o 1; en el que la expresión "opcionalmente sustituido" significa opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. seleccionados independientemente de entre un átomo de halógeno, un alquilo (C1-C10) lineal o ramificado sustituido o no por uno o más átomos de halógeno, un alquenilo (C2-C10) lineal o ramificado sustituido o no por uno o más átomos de halógeno, un alquinilo (C2-C10) lineal o ramificado sustituido o no por uno o más átomos de halógeno, un cicloalquilo (C3-C10) sustituido o no por uno o más átomos de halógeno, un cicloalquenilo (C5- C10) sustituido o no por uno o más átomos de halógeno, un cicloalquinilo (C8-C10) sustituido o no por uno o más átomos de halógeno , un alcoxi (C1-C10), un hidroxilo, un ciano, un nitro, un NR8R8' (con R8 y R8' como se han descrito anteriormente); y cualquier sal, solvato, estereoisómeros o mezclas de estereoisómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
2,4-diamino-quinolina sustituida como nuevos agentes anticancerosos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados de 2-amino primario-4-amino secundario-quinolina nuevos, a su fabricación, a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a su utilización como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención son útiles para el tratamiento y la prevención de enfermedades proliferativas neoplásicas y no neoplásicas.
Antecedentes de la invención
El descubrimiento farmacológico de nuevos agentes anticancerosos se ha desplazado recientemente de un ensayo basado en células a un enfoque más centrado in vitro sobre proteínas expresadas bien caracterizadas, aisladas y asistidas por transfección de dianas aptas para fármacos. Este paradigma de descubrimiento de fármacos dirigido a esta(s) proteína(s) está bien descrito en la técnica con el gran esfuerzo producido en el sector del descubrimiento de fármacos del diseño racional de los inhibidores de la cinasa humana que permiten explorar el quinoma humano. De hecho, la cinasa humana podría mutarse y la desregulación de la cinasa generalmente tiene lugar en la transformación maligna, el crecimiento y la evolución de la metástasis final de cánceres humanos. Esta implicación de la cinasa en el desarrollo y la proliferación de cánceres está bien establecida en, por ejemplo, leucemia, linfoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, melanoma, carcinoma de colon, de mama, de riñón, hepatocarcinoma,... Actualmente, a pesar de este gran esfuerzo para dirigirse a disfunciones de cinasa humana en algunos cánceres, el avance clínico del uso de inhibidores de la cinasa en el tratamiento contra el cáncer no se asocia obviamente con la curación o la remisión, y varios cánceres parecen permanecer resistentes de forma natural al uso clínico de inhibidores de la cinasa (por ejemplo, carcinoma hepatocelular). Además, los inhibidores de la cinasa pueden seleccionar in vivo algunas cepas mutadas y resistentes o las células transformadas pueden encontrar vías igualmente compensadoras. En este contexto, decidimos tener en cuenta todo el compartimento celular y un entorno de cultivo celular con el desarrollo de un ensayo de cribado celular fenotípico no sesgado. Además, la comprensión molecular y la descripción molecular de la transformación celular, el crecimiento del cáncer y la evolución de la metástasis continúan encontrándose en constante desarrollo, como por ejemplo la descripción reciente del concepto de células troncales cancerosas (CSC) o células iniciadoras de tumores (TIC). Los efectos inesperados del cribado celular pueden sugerir otras dianas o interacciones específicas para el descubrimiento de una nueva diana apta para fármacos. Por lo tanto, el desarrollo de nuevos agentes anticancerosos sigue siendo un desafío único con resultados impredecibles y un lugar para el descubrimiento de compuestos novedosos e innovadores.
En el contexto de la presente invención se ha preparado una nueva serie de bibliotecas de diversidad orientada de compuestos de 2-amino primario-4-amino secundario-arilquinolina que se cribó frente a un panel de estirpes celulares de cáncer humano (MOLM14, KG-1, MV4-11, A375, HCT116, HepG2, huh-7, MDA-MB-231, CAKI-1, 786-O) y células primarias de cáncer derivadas de pacientes que permiten descubrir nuevos agentes anticancerosos. Además, esta clase de compuestos muestra igualmente una actividad adicional contra células troncales cancerosas (CSC) humanas que están ampliamente incriminadas en la recurrencia y la recaída de los cánceres después del tratamiento contra el cáncer. Se utilizó un ensayo de ALDH bien descrito en la técnica como marcador funcional de células troncales cancerosas para describir la actividad contra las CSC (Greve, B. et al. Cytometry A 2012 (81) 284-293, Liu, S. et al. PLoS One 2013 (25) e81050, Ran, D. et al. Exp. Hematol. 2009 (37) 1423-1434, Cheung, A. M. et al. Leukemia 2007 (21) 1423-1430, Pearce, D. J. et al. Stem Cells 2005 (23) 752-760).
Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar agentes activos para prevenir o inhibir la proliferación celular en una diversidad de organismos, y proporcionar procedimientos para su síntesis.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprenda una cantidad terapéuticamente eficaz de agentes activos de la invención, solos o en combinación con otros agentes activos, y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar agentes activos para su uso en tratamiento.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad proliferativa y/o neoplásica.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000003_0001
en la que
• Ri puede seleccionarse de entre un arilo C6-C10 sustituido o no por R9; un anillo de heteroarilo de 5 a 8 miembros que comprende 1,2 o 3 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S sustituido o no por R9; un heteroarilo fusionado tal como se ha definido que comprende de 8 a 13 átomos, incluidos 1, 2, 3, 4 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S, y que comprende por lo menos 2 átomos de carbono sustituidos o no por R9;
• Lw puede seleccionarse de entre un alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido; un alquilo (C1-C10) lineal o ramificado sustituido con R4; un cicloalquilo (C3-C10) opcionalmente sustituido; un cicloalquenilo (C5-C10) opcionalmente sustituido; un alquenilo (C3-C10) opcionalmente sustituido; un alquinilo (C3-C10) opcionalmente sustituido; C=O; SO; SO2; (C=O)-NRs; (C=O)-O; (C=O)-O-alquilo (C1-C4); SO2-NR8; NRs; en la que R4 puede seleccionarse de entre H; un alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido; un alquenilo (C3-C10) opcionalmente sustituido; un alquinilo (C3-C10) opcionalmente sustituido; un cicloalquilo (C3-C l0) opcionalmente sustituido; un cicloalquenilo (C5-C10) opcionalmente sustituido; un cicloalquinilo (C8-C10) opcionalmente sustituido; un arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido; un anillo de heteroarilo de 5 a 8 miembros o un heteroarilo fusionado tal como se ha definido que comprende de 8 a 13 átomos, incluidos 1, 2, 3, 4 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S, y que comprende por lo menos 2 átomos de carbono sustituidos o no por uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de entre hidrógeno, átomo de halógeno, alquilo (C1-C10) sustituido con uno o más átomos de halógeno, alcoxi (C1-C10), hidroxilo, ciano, nitro, carboxi, NR8R&, un anillo de 4 a 9 miembros saturado o insaturado que comprende 1, 2 o hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente de entre O, N y S;
• R2 se selecciona de NR5R6;
• R3 puede seleccionarse de entre un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un alquilo (C1-C10) lineal o ramificado sustituido o no por uno o más átomos de halógeno, hidroxilo, alcoxi, -NR5R6; un alquenilo (C2-C10); un alquinilo (C2-C10); un cicloalquilo (C3-C10); un cicloalquenilo (C5-C10); un cicloalquinilo (C8-C10); un alcoxi (C1-C10); un hidroxilo; un nitro; un ciano; un NR5R6; un O-(Rz); un (CO)-R7; un (CO)-O-Ry; un (CO)-NR5R6; un O-(CO)-Ry; un O-(CO)-NR5R6; un NR5-(CO)-Ry; un NR5-(CO)-ORy; un NR5-(c O)-NR5R6; un -(O-CH2CH2-WOR11; un -(O-CH2CH2-)m-NRnR1r; un SO2-R7; un NR5-SO2-R7; un SO2-NR5R6; un NR5-alquilo (C2-C6)-NR5R6; un arilo opcionalmente sustituido; un bencilo opcionalmente sustituido; un heteroarilo opcionalmente sustituido de 5 a 8 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S; un heteroarilo fusionado opcionalmente sustituido tal como se ha definido que comprende de 8 a 13 átomos, incluidos 1, 2, 3, 4 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S, y que comprende por lo menos 2 átomos de carbono; un heterociclilo opcionalmente sustituido de 4 a 9 miembros saturado o insaturado que comprende 1, 2 o hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente de entre O, N y S;
• R5 y R6 puede seleccionarse independientemente de entre un hidrógeno; un alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido; un alquenilo (C3-C10) opcionalmente sustituido; un alquinilo (C3-C10) opcionalmente sustituido; un cicloalquilo (C3-C10) opcionalmente sustituido; un cicloalquenilo (C5-C10) opcionalmente sustituido; un cicloalquinilo (C8-C10) opcionalmente sustituido; un (CO)-R7, un (CO)-O-R7; un (CO)-R8R&; un SO2-R7; un SO2-NR8R8'; un alquilo (C1-C10) sustituido con NR8R&; un cicloalquilo (C3-C10) sustituido con NR8R&; un arilo opcionalmente sustituido; un bencilo opcionalmente sustituido; un anillo de heteroarilo de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S; un anillo de heterociclilo opcionalmente sustituido de 4 a 9 miembros saturado o insaturado que comprende 1, 2 o hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente de entre O, N y S; o R5 y R6 pueden unirse entre sí con el átomo de nitrógeno al que están unidos covalentemente para formar un grupo heterociclilo que forma un anillo de 4 a 9 miembros que puede contener 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados de entre O, N y S;
• R7 y R7' pueden seleccionarse independientemente de entre un hidrógeno; un alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido; un alquenilo (C3-C10) opcionalmente sustituido; un alquinilo (C3-C10) opcionalmente sustituido; un cicloalquilo (C3-C10) opcionalmente sustituido; un cicloalquenilo (C5-C10) opcionalmente sustituido; un cicloalquinilo (C8-C10) opcionalmente sustituido; un alquilo C1-C10 lineal o ramificado sustituido con NR8Rs; un arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido; un bencilo opcionalmente sustituido; un anillo heteroaromático de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S;
• R8 y R8' puede seleccionarse independientemente de entre un hidrógeno; un alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido; un alquenilo (C3-C10) opcionalmente sustituido; un alquinilo (C3-C10) opcionalmente sustituido; un cicloalquilo (C3-C10) opcionalmente sustituido; un cicloalquenilo (C5-C10) opcionalmente sustituido; un cicloalquinilo (C8-C10) opcionalmente sustituido; o R8 y R8' pueden unirse entre sí con el átomo de nitrógeno al que están unidos covalentemente para formar un grupo heterociclilo que forma un anillo de 4 a 9 miembros que puede contener 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S;
• Rg puede seleccionarse independientemente de entre un hidrógeno; un átomo de halógeno; un alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido; un alquilo (C1-C10) lineal o ramificado sustituido con uno o más átomos de halógeno, un hidroxilo, un alcoxi; un alquenilo (C2-C10) opcionalmente sustituido; un alquinilo (C2-C10) opcionalmente sustituido; un cicloalquilo (C3-C10) opcionalmente sustituido; un cicloalquenilo (C5-C10) opcionalmente sustituido; un cicloalquinilo (C8-C10) opcionalmente sustituido; un alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido; un hidroxilo; un nitro; un ciano; un NR5R6; un (CO)-R7; un (CO)-O-R7; un (CO)-NRgR6; un O-(CO)-R7; un O-(CO)-NR5Ra; un NR5-(CO)-R7; un NR5-(CO)-OR7; un NR5-(CO)-NR5Ra; un SO2-R7; un NR5-SO2-R7; un SO2-NR5R6; un alquilo (C1-c 1o) sustituido con NR5R6; un NR5-alquilo (C2-C10)-NR5Ra; un -(O-CH2CH2-)m-ORii; un -(O-CH2CH2-)m-NRiiR-ir; un arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido; un bencilo opcionalmente sustituido; un anillo de heteroarilo de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S; un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido que forma un anillo de 4 a 9 miembros que puede contener 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S; un -NR5R10; un - O-R10;
• R10 puede seleccionarse independientemente de entre un hidrógeno; un arilo (C6-C12) sustituido o no por R12; un bencilo sustituido o no por R12; un anillo de heteroarilo de 5 a 8 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S sustituido o no por R12; un heteroarilo fusionado tal como se ha definido que comprende de 8 a 13 átomos, incluidos 1,2, 3, 4 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S y que comprende por lo menos 2 átomos de carbono sustituido o no por R12; un heterociclilo que forma un anillo de 4 a 9 miembros que puede contener 0, 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de entre 0, N y S sustituido o no por R12;
• R11 y R11' pueden seleccionarse independientemente de entre un átomo de hidrógeno; un alquilo (C2-C10) opcionalmente sustituido; un alquenilo (C3-C10) opcionalmente sustituido; un alquinilo (C3-C10) opcionalmente sustituido; un cicloalquilo (C3-C10) opcionalmente sustituido; un cicloalquenilo (C5-C10) opcionalmente sustituido; un cicloalquinilo (C8-C10) opcionalmente sustituido; un alquilo (C2-C10) lineal o ramificado sustituido o no por uno o más átomos de halógeno; o R11 y R11' pueden unirse entre sí con el átomo de nitrógeno al que están unidos covalentemente para formar un grupo heterociclilo que forma un anillo saturado o insaturado de 4 a 9 miembros que puede contener 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados de entre O, N y S;
• R12 puede seleccionarse de entre un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un alquilo (C1-C10) lineal o ramificado sustituido o no por uno o más átomos de halógeno, hidroxilo, alcoxi, NR11R11'; un alquenilo (C2-C10); un alquinilo (C2-C10); un cicloalquilo (C3-C10); un cicloalquenilo (C5-C10); un cicloalquinilo (C8-C10); un alcoxi (C1-C10); un hidroxilo; un nitro; un ciano; un NR11R11'; un O-(R7); un (CO)-R7; un (CO)-O-R7; un (CO)-NRnRn'; un O-(CO)-R7; un O-(CO)-NRnR1r; un NRn-(CO)-R7; un NR11-(CO)-ORn'; un NRn-(CO)-NRnRn'; un -(O-CH2CH2-)m-ORn; un -(O-CH2CH2-)m-NRnR1r; un SO2-R7; un NR5-SO2-R7; un SO2NR11R11'; un NR11-alquilo (C2-C6)-NR11R11'; un arilo opcionalmente sustituido; un bencilo opcionalmente sustituido; un heteroarilo de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S; un heteroarilo fusionado opcionalmente sustituido tal como se ha definido que comprende de 8 a 13 átomos, incluidos 1, 2, 3, 4 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S, y que comprende por lo menos 2 átomos de carbono; un anillo de heterociclilo de 4 a 9 miembros opcionalmente sustituido saturado o insaturado que comprende 1, 2 o hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente de entre O, N y S;
• n puede representar un número entero igual que puede tener cualquiera de los valores 0, 1, 2, 3 o 4;
• m puede representar un número entero igual que puede tener cualquiera de los valores 1, 2 o 3;
• w puede representar un número entero igual que puede tener cualquiera de los valores 0 o 1;
en las que la expresión "opcionalmente sustituido" significa opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos independientemente de entre un átomo de halógeno, un alquilo (C1-C10) lineal o ramificado sustituido o no por uno o más átomos de halógeno, a (C2-C10) alquenilo lineal o ramificado sustituido o no por uno o más átomos de halógeno, un alquinilo (C2-C10) lineal o ramificado sustituido o no por uno o más átomos de halógeno, un cicloalquilo (C3-C10) sustituido o no por uno o más átomos de halógeno, un cicloalquenilo (C5-C10) sustituido o no por uno o más átomos de halógeno, un cicloalquinilo (C8-C10) sustituido o no por uno o más átomos de halógeno , un alcoxi (C1-C10), un hidroxilo, un ciano, un nitro, un NRsRs' (siendo Rs y Rs' tal como se han descrito anteriormente); y cualquier sal, solvato, isómeros, estereoisómeros farmacéuticamentes aceptable o mezclas de estereoisómeros, solvatos o profármacos de los mismos.
En algunas formas de realización específicas, la invención proporciona un compuesto seleccionado de entre: 2-(4-clorofenilamino)-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)-quinolina de fórmula (la) (1-5)
Figure imgf000005_0001
2-(4-clorobencilamino)-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)-quinolina de fórmula (Ib) (2-2)
Figure imgf000005_0002
2-[3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)fenilamino]-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)-quinolina (3-4) de fórmula (Ic)
Figure imgf000005_0003
2-{4-[4-(piridin-3-il)-2-pirimidinamino]-3-metil-fenilamino}-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)-quinolina (4-2) de fórmula (Id)
Figure imgf000005_0004
o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas otras formas de realización específicas, la invención proporciona un compuesto elegido de entre sal clorhidrato de 2-(4-dorofenilamino)-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)-quinolina (1-6), sal clorhidrato de 2-(4-dorobencilamino)-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)-quinolina (2-3), sal clorhidrato de 2-[3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)fenilamino]-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)-quinolina (3-5), sal clorhidrato de 2-{4-[4-(piridin-3-il)-2-pirimidinamino]-3-metil-fenilamino}-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)-quinolina (4-3).
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que puede comprender una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según lo anterior, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
En algunas formas de realización particulares, la composición farmacéutica de la invención puede comprender además uno o más agentes antineoplásicos.
En algunas formas de realización particulares, la composición farmacéutica según lo anterior puede comprender una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la invención que puede formularse o coformularse en nanopartículas.
En algunas formas de realización específicas de la composición farmacéutica de la invención, las nanopartículas pueden comprender una composición biodegradable lisosómica.
En algunas formas de realización específicas de la composición farmacéutica de la invención, las nanopartículas pueden comprender un polímero o copolímero biocompatible.
En algunas formas de realización específicas de la composición farmacéutica de la invención, las nanopartículas pueden asociarse covalentemente o no covalentemente con un polietilenglicol (PEG).
En algunas formas de realización específicas de la composición farmacéutica de la invención, las nanopartículas pueden tener un tamaño promedio de aproximadamente 80 a aproximadamente 600 nm.
En algunas formas de realización específicas de la composición farmacéutica de la invención, la nanopartícula puede ser una nanopartícula dirigida que contiene un motivo de señalización.
En algunas formas de realización específicas, las nanopartículas pueden comprender una composición biodegradable polimérica.
En algunas formas de realización específicas particulares, el polímero puede basarse en poli(ácido-DL-láctico-coglicólico) que puede tener un peso molecular de 7 a 240 kDa; o un copolímero de poli(ácido láctico) (PLA) y poli(ácido glicólico) (PGA) en el que la relación molecular puede encontrarse entre 95:5 y 50:50.
En algunas formas de realización específicas de la composición farmacéutica de la invención, las nanopartículas pueden comprender un artículo elegido entre nanopartículas de PLGA, nanopartículas de PLGA-PEG (de tipo de bloques AB, BA, ABA o BAB, en los que A = PLGA y B = PEG) y nanopartículas dirigidas.
En algunas formas de realización específicas de la composición farmacéutica de la invención, las nanopartículas pueden comprender un artículo elegido de entre liposomas.
En algunas formas de realización, la composición farmacéutica de la invención puede ser adecuada para liberación lenta o mantenida.
En algunas formas de realización específicas, la composición farmacéutica de la invención puede ser adecuada para administración oral, parenteral, ocular, transdérmica, nasal o para inhalación.
En algunas formas de realización específicas de la composición farmacéutica de la invención, el compuesto activo de la invención puede asociarse con por lo menos un agente anticanceroso terapéuticamente activo. En alguna forma de realización específica, la composición farmacéutica de la invención puede comprender una combinación de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención y una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes antineoplásicos, en la que los componentes que constituyen dicha combinación pueden ser para su uso simultáneo, por separado o secuencial en un tratamiento contra el cáncer.
En formas de realización específicas de la composición farmacéutica de la invención, el agente antineoplásico se puede seleccionar de entre el grupo que consiste en everolimus, cloroquina, hidroxicloroquina, trabectedina, abraxano, TLK 286, AV-299, DN-101, pazopanib, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244 (ARRY-142886), AMN-107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152, enzastaurina, vandetanib, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, pemetrexed, erlotinib, dasatanib, nilotinib, decatanib, panitumumab, amrubicina, oregovomab, Lep-etu, nolatrexed, azd2171, batabulina, ofatumumab, zanolimumab, edotecarina, tetrandrme, rubitecán, tesmilifeno, oblimerseno, ticilimumab, ipilimumab, gosipol, Bio 111, 131-I-TM-601, ALT-110, BIO 140, CC 8490, cilengitida, gimatecán, IL13-PE38QQR, TNO 1001, IPdR1 KRX-0402, lucantona, LY 317615, neuradiab, vitespán, Rta 744, Sdx 102, talampanel, atrasentán, Xr 311, romidepsina, ADS-100380, sunitinib, 5-fluorouracilo, vorinostat, etopósido, gemcitabina, doxorrubicina, irinotecán, doxorrubicina liposomal, 5'-desoxi-5-fluorouridina, vincristina, temozolomida, ZK-304709, seliciclib, PD0325901, AZD-6244, capecitabina, ácido L-glutámico, sal heptahidrato de N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-disodio, camptotecina, irinotecán marcado con PEG, tamoxifeno, citrato de toremifeno, anastrazol, exemestano, letrozol, DES(dietilestilbestrol), estradiol, estrógeno, estrógeno conjugado, bevacizumab, IMC-1C11, CHIR-258, 3-[5-(metilsulfonilpiperadinmetil)-indolil]-quinolona, vatalanib, AG-013736, AVE-0005, la sal acetato de acetato de [D-Ser(But)6,Azgly1ü ](piro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2 , acetato de goserelina, acetato de leuprolida, pamoato de triptorelina, acetato de medroxiprogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de megestrol, raloxifeno, bicalutamida, flutamida, nilutamida, acetato de megestrol, CP-724714; TAK-165, HKI-272, erlotinib, lapatanib, canertinib, anticuerpo ABX-EGF, erbitux, EKB-569, PKI-166, GW-572016, lonafamib, BMS-214662, tipifarnib; amifostina, NVP-LAQ824, ácido suberoil-analida-hidroxámico, ácido valproico, tricostatina A, FK-228, SU11248, sorafenib, KRN951, aminoglutetimida, amsacrina, anagrelida, L-asparaginasa, vacuna de Bacillus Calmette-Guerin (BCG), bleomicina, buserelina, busulfán, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, cladribina, clodronato, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, dietilestilbestrol, epirrubicina, fludarabina, fludrocortisona, fluoximesterona, flutamida, gemcitabina, gleevec, hidroxiurea, idarrubicina, ifosfamida, imatinib, leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, melfalán, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, nilutamida, octreotida, oxaliplatino, pamidronato, pentostatina, plicamicina, porfimer, procarbazina, raltitrexed, rituximab, estreptozocina, tenipósido, testosterona, talidomida, tioguanina, tiotepa, tretinoína, vindesina, ácido 13-cisretinoico, mostaza de fenilalanina, mostaza de uracilo, estramustina, altretamina, floxuridina, 5-deooxiuridina, citosina arabinósido, 6-mecaptopurina, deoxicoformicina, calcitriol, valrubicina, mitramicina, vinblastina, vinorelbina, topotecán, razoxina, marimastat, COL-3, neovastat, BMS-275291, escualamina, endostatina, SU5416, SU6668, EMD121974, interleucina-12, 1M862, angiostatina, vitaxina, droloxifeno, idoxifeno, espironolactona, finasterida, cimitidina, trastuzumab, denileucina diftitox, gefitinib, bortezimib, paclitaxel, irinotecán, topotecán, doxorrubicina, docetaxel, vinorelbina, bevacizumab (anticuerpo monoclonal) y erbitux, paclitaxel exento de cremophor, epitilona B, BMS-247550, BMS-310705, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, pipendoxifeno, ERA-923, arzoxifeno, fulvestrant, acolbifeno, lasofoxifeno, idoxifeno, TSE-424, HMR-3339, z K186619, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, rapamicina, 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, temsirolimus, AP-23573, RAD001, ABT-578, BC-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, wortmannina, ZM336372, L-779,450, PEG-filgrastim, darbepoetina, eritropoyetina, factor estimulante de colonias de granulocitos, zolendronato, prednisona, cetuximab, factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, histrelina, interferón alfa-2a pegilado, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b pegilado, interferón alfa-2b, azacitidina, PEG-L-asparaginasa, lenalidomida, gemtuzumab, hidrocortisona, interleucina-11, dexrazoxano, alemtuzumab, ácido all-transretinoico, ketoconazol, interleucina-2, megestrol, mostaza de nitrógeno, metilprednisolona, ibritgumomab tiuxetán, andrógenos, decitabina, hexametilmelamina, bexaroteno, tositumomab, trióxido de arsénico, cortisona, editronato, mitotano, ciclosporina, daunorrubicina liposomal, Edwina-asparaginasa, estroncio 89, casopitant, netupitant, un antagonista del receptor de NK-1, palonosetrón, aprepitant, difenhidramina, hidroxizina, metoclopramida, lorazepam, alprazolam, haloperidol, droperidol, dronabinol, dexametasona, metilprednisolona, proclorperazina, granisetrón, ondansetrón, dolasetrón, tropisetrón, pegfilgrastim, epoetina alfa y darbepoetina alfa, ipilumumab, vemurafenib, inhibidor de FLT-3, un inhibidor de VEGFR, un inhibidor de EGFR TK, un inhibidor de aurora cinasa, un modulador de PIK-1, un inhibidor de Bcl-2, un inhibidor de HDAC, un inhibidor de c-MET, un inhibidor de PARP, un inhibidor de Cdk, un inhibidor de EGFR TK, un inhibidor de IGFR-TK, un anticuerpo anti-HGF, un inhibidor de PI3 cinasa, un inhibidor de mTOR, un inhibidor de AKT, un inhibidor de JAK/STAT, un inhibidor de punto de control-1 o 2, un inhibidor de cinasa de adhesión focal, un inhibidor de cinasa de Map cinasa (MEK), un anticuerpo de trampa de VEGF y mezclas de los mismos.
En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad proliferativa y/o neoplásica, que puede comprender la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de la invención, o una composición farmacéutica que comprende la misma, a un ser humano o un animal que lo necesite.
En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para inhibir el crecimiento o la diferenciación de una célula troncal cancerosa (CSC), una célula iniciadora de tumor, una célula de tipo mesenquimatosa asociada con cáncer, una célula cancerosa mesenquimatosa o una célula mesenquimatosa, que puede comprender la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de la invención, o una composición farmacéutica que comprende el mismo, a un ser humano o un animal que lo necesite.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad proliferativa y/o neoplásica.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto para inhibir el crecimiento o la diferenciación de una célula troncal cancerosa (CSC), una célula iniciadora de tumor, una célula de tipo mesenquimatosa asociada con cáncer, una célula cancerosa mesenquimatosa o una célula mesenquimatosa.
Breve descripción del dibujo
Lo expuesto anteriormente y otras características y ventajas de la invención se pondrán más claramente de manifiesto a partir de los siguientes ejemplos, y haciendo referencia a los dibujos adjuntos, en los que:
La figura 1 representa la disminución de células de la población de ALDH+ en células derivadas de pacientes con CCR (CPP19, CPP30 y CPP45) cuando se tratan con compuesto 2-3 (Ensayo Aldefluor™);
La figura 2 representa la inhibición, por el compuesto 2-3, de la formación de tumoroesfera de células derivadas de pacientes con cáncer colorrectal metastásico en el hígado (CCR);
La figura 3 representa los espectros de RMN de 1H del compuesto 1-6 en DMSO-d6;
La figura 4 representa los espectros de RMN de 1H del compuesto 2-3 en DMSO-d6;
La figura 5 representa los espectros de RMN de 1H del compuesto 3-5 en DMSO-d6;
La figura 6 representa los espectros de RMN de 1H del compuesto 4-3 en DMSO-d6;
Descripción detallada
En la presente descripción, el término "alquilo", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical hidrocarburo alifático saturado monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a veinte átomos de carbono, preferentemente de uno a dieciséis átomos de carbono, de forma más preferida de uno a diez átomos de carbono. La expresión "alquilo inferior", sola o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con 1 a 6 átomos de carbono ("alquilo C-i-Ce'), preferentemente un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 5 átomos de carbono (alquilo "C1-C5") y de forma particularmente preferida un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 3 átomos de carbono (alquilo "C1 -C3"). Los ejemplos de grupos alquilo inferior de cadena lineal y ramificada son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, los pentilos isoméricos, los hexilos isoméricos, preferentemente metilo y etilo y propilo e isopropilo y de la forma más preferida metilo.
La expresión "alcoxi inferior" se refiere al grupo R'-O-, en el que R' es alquilo inferior y la expresión "alquilo inferior" tiene el significado indicado anteriormente. Ejemplos de grupos alcoxi inferior son metoxi, etoxi, npropoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi, preferentemente metoxi y etoxi e isopropoxi y terc-butoxi, de la forma más preferida metoxi y etoxi.
La expresión "alquenilo inferior" significa un residuo de hidrocarburo de cadena lineal o cadena ramificada que comprende un enlace olefínico y 2 a 6 átomos de carbono (alquenilo "C2-Ca"), preferentemente de 2 a 5 átomos de carbono (alquenilo "C2-C5"), de forma particularmente preferida de 2 a 4 átomos de carbono (alquenilo "C2-C4"). Ejemplos de grupos alquenilo inferior son etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, isobutenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, isopentenilo. Ejemplos preferidos son 2-propenilo, 2-butenilo e isopentenilo.
La expresión "alquinilo inferior" significa un residuo de hidrocarburo de cadena lineal o cadena ramificada que comprende un enlace alquino y 2 a 6 átomos de carbono (alquinilo "C2-C6"), preferentemente de 2 a 5 átomos de carbono (alquinilo "C2-C5", de forma particularmente preferida de 2 a 4 átomos de carbono (alquinilo "C2-C4"). Ejemplos de grupos alquinilo son etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1 -butinilo, 3-butinilo, 4-butinilo, 1-but-2-ino, 1-pentinilo, pent-2-in-1-ilo, pent-3-in-1-ilo, pent-4-in-1-ilo, pent-2-in-3-ilo. Ejemplos preferidos son propin-1-ilo, propin-3-ilo, butin-1-ilo, butin-3-iIo, butin-4-ilo, but-2-in-1-ilo.
El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo, prefiriéndose flúor, cloro y bromo.
El término "cicloalquilo" denota un grupo carbocíclico saturado que contiene de 3 a 7 átomos de carbono "cicloalquilo C3-C7"), tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Cicloalquilos preferidos son ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
La expresión "grupo heterocíclico" significa un grupo monocíclico de 3 a 7 miembros completamente saturado o insaturado pero no completamente insaturado, o sistemas de anillos bicíclicos fusionados de 7 a 11 miembros que poseen por lo menos un heteroátomo elegido de entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre. Cada anillo del grupo heterocíclico puede poseer por lo menos un heteroátomo seleccionado de entre átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y/o átomos de azufre. Los grupos heterocíclicos preferidos son pirrolidina, piperidina, piperazina, tetrahidrofurano, bis-tetrahidrofurano y morfolina.
El término "carboxilo" significa el grupo -COOH.
El término "heteroarilo" se refiere, en general, a un anillo aromático de 5 u 11 miembros que comprende por lo menos un heteroátomo y puede comprender adicionalmente uno, dos, tres o cuatro átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre, tales como piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 2-oxo-1,2-dihidropiridinilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiofenilo, furanilo, oxazolilo, isotiazolilo y tiazolilo. El término "heteroarilo" se refiere además a grupos bicíclicos aromáticos o parcialmente insaturados que comprenden dos anillos de 5 o 6 miembros, en los que uno o ambos anillos pueden contener uno, dos, tres o cuatro átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno o azufre, tales como quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiofenilo, furanilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirazolo[1,5-a]piridilo, imidazo[1,2-a]piridilo, quinoxalinilo, quinazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, 1H-benzo[d]imidazol, benzo[d]isoxazolilo, benzo[d]isotiazolilo, benzo[c]isoxazolilo, benzo[c]isotiazolilo, indolilo, isoindolinilo, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridinilo, 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridinilo, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidinilo, purinilo, indazolilo, indolizinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[1,5-a]piridinilo, imidazo[1,5-a]pirazinilo, imidazo[1,2-a]pirazinilo, 1H-imidazo[4,5-b]pirazinilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, pirrolo[1,2-a]pirimidinilo, pirrolo[1,2-a]pirazinilo, pirrolo[1,2-c]pirimidinilo, oxazolo[4,5-d]piridinilo, oxazolo[4,5-c]piridinilo, oxazolo[5,4-c]piridinilo, oxazolo[5,4-d]piridinilo, tiazolo[4,5-d]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[5,4-¿]piridinilo, oxazolo[5,4-d]pirimidinilo, oxazolo[4,5-d]pirimidinilo, tiazolo[5,4-d]pirimidinilo, tiazolo[4,5-d]pirimidinilo, oxazolo[4,5-d]pirazinilo, tiazolo[4,5-d]pirazinilo, isoxazolo[4,5-d]pirazinilo, isotiazolo[4,5-d]pirazinilo, isoxazolo[4,5-d]pirimidinilo, isotiazolo[4,5-d]pirimidinilo, isoxazolo[5,4-d]pirimidinilo, isotiazolo[5,4-d]pirimidinilo, isoxazolo[5,4-d]piridinilo, isotiazolo[5,4-c]pirimidinilo, isoxazolo[5,4-c]piridinilo, isotiazolo[4,5-c]piridinilo, isoxazolo[4,5-c]piridinilo, isoxazolo[4,5-d]piridinilo, isoxazolo[4,3-d]pirimidinilo, isotiazolo[4,3-d]pirimidinilo, isoxazolo[3,4-d]pirimidinilo, isotiazolo[3,4-d]pirimidinilo, pirido[2,3-d]pirimidinilo, pirido[3,4-d]pirimidinilo, pirido[4,3-d]pirimidinilo, pirido[3,2-d]pirimidinilo, pirido[2,3-d]pirazinilo, pirido[3,4-d]pirazinilo, [1,2,3]triazolo[4,5-d]piridinilo, [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridinilo, 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidinil. Los grupos heteroarilo preferidos son piridilo, tiozolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, quinozolinilo y pirazinilo.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres o ácidos libres, que no son biológicamente o de otra forma indeseables. Las sales se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, preferentemente ácido clorhídrico, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxílico, ácido maleico, ácido malónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido glutárico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, N-acetilcisteína y similares. Además, estas sales pueden prepararse mediante la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica incluyen, pero sin limitación, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero sin limitación, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluidas aminas naturales sustituidas, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio iónico, tales como resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, poliamina y similares. Los compuestos de la fórmula I también pueden estar presentes en forma de iones dipolares.
Las sales farmacéuticamente aceptables particularmente preferidas de compuestos de la fórmula I son las sales clorhidrato.
Los compuestos de fórmula I también pueden estar solvatados, por ejemplo, hidratados. La solvatación puede efectuarse en el transcurso del proceso de producción o puede tener lugar, por ejemplo, como consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto inicialmente anhidro de fórmula I o II (hidratación). La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" también incluye solvatos fisiológicamente aceptables.
Los "isómeros" son compuestos que tienen fórmulas moleculares idénticas pero que difieren en la naturaleza o la secuencia de enlace de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares uno del otro se denominan "diastereoisómeros", y los estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles se denominan "enantiómeros", o a veces isómeros ópticos. Tal como se utilizan en la presente memoria, los términos "sujeto" o "paciente" se utilizan de forma intercambiable. Tal como se utilizan en la presente memoria, los términos "sujeto" y "sujetos" se refieren a un animal (por ejemplo, aves, reptiles y mamíferos), preferentemente un mamífero, incluido un mamífero no primate (por ejemplo, un camello, un burro, una cebra, una vaca, un cerdo, un caballo, una cabra, una oveja, un gato, un perro, una rata y un ratón) y un primate (por ejemplo, un mono, un chimpancé y un ser humano) y de la forma más preferida un ser humano.
Tal como se utilizan en la presente memoria, los términos "terapias" y "terapia" pueden referirse a cual(es)quier(a) protocolo(s), procedimiento(s), composiciones, formulaciones y/o agente(s) que se pueden utilizar en la prevención, el tratamiento, la gestión o la mejora de una enfermedad, incluidas las infecciones víricas o bacterianas o los síntomas asociados con las mismas, cánceres, etc. En determinadas formas de realización, los términos "terapias" y "terapia" se refieren a terapia biológica, terapia de apoyo y/u otras terapias útiles en el tratamiento, la gestión, la prevención o la mejora de las diferentes enfermedades conocidas por los expertos en la materia.
La expresión "una cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto significa una cantidad de compuesto que es eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de una enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que se está tratando. La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz se encuentra dentro de la experiencia en la técnica. La cantidad o dosificación terapéuticamente eficaz de un compuesto según la presente invención puede variar dentro de amplios límites y puede determinarse de una forma conocida en la técnica. Dicha dosificación se ajustará a los requerimientos individuales en cada caso particular, incluidos el compuesto o los compuestos específicos que se van a administrar, la vía de administración, la afección que se está tratando, así como el paciente que se está tratando. En general, en el caso de una administración oral o parenteral a seres humanos adultos que pesan aproximadamente 70 kg, una dosis diaria de 0.1 mg a 5 g, preferentemente de aproximadamente 0.1 mg a 1 g, de forma más preferida de 0.5 mg a 500 mg, y de la forma más preferida de aproximadamente 1 mg a 300 mg, debería ser apropiada, aunque el límite superior se puede superar cuando esté indicado. La dosis diaria se puede administrar como una dosis única o en dosis divididas, o para administración parenteral, se puede administrar como una infusión continua.
La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" se pretende que incluya todos y cada uno de los materiales compatibles con la administración farmacéutica, incluidos disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y de retardo de la absorción y otros materiales y compuestos compatibles con la administración farmacéutica. Excepto cuando cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el compuesto activo, se contempla la utilización de los mismos en las composiciones de la invención. También pueden incorporarse compuestos activos suplementarios en las composiciones. Estas composiciones pueden prepararse aplicando técnicas conocidas en la técnica tal como se describen en Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (décima edición) 2014, editado por Loyd Allen, Howard C. Ansel, publicado por Wolters Kluwer Health and Remington: The Science and Pratice of Pharmacy (vigésimo segunda edición) 2012, editado por Loyd V. Allen, publicado por Pharmaceutical Press, cada uno de los cuales se incorpora a la presente memoria como referencia.
Tal como se utilizan en la presente memoria, los términos "tratar", "tratamiento" y "tratando" se refieren, en el contexto de la administración de una terapia(s) a un sujeto para tratar una infección vírica, a uno, dos, tres, cuatro, cinco o más de los efectos siguientes que son resultado de la administración de una terapia o una combinación de terapias: (i) la reducción o la mejora de la gravedad de una enfermedad y/o un síntoma asociado con la misma; (ii) la reducción de la duración de una enfermedad y/o un síntoma asociado con la misma; (iii) la regresión de una enfermedad y/o un síntoma asociado con la misma; (iv) la reducción del título de un patógeno; (v) la reducción de la insuficiencia orgánica asociada con una enfermedad; (vi) la reducción en la hospitalización de un sujeto; (vii) la reducción de la duración de la hospitalización; (viii) el aumento en la supervivencia de un sujeto; (ix) la eliminación de una infección; (x) la inhibición de la progresión de una infección y/o un síntoma asociado con la misma; (xi) la prevención de la propagación de un virus a partir de una célula, tejido o sujeto a otra célula, tejido o sujeto y/o (xii) la potenciación o la mejora del efecto terapéutico de otra terapia.
"Profármaco" significa un compuesto que experimenta una conversión para proporcionar el compuesto de la invención dentro de un sistema biológico. Un profármaco es un derivado químico inactivo o menos activo que el fármaco en sí. Después de su administración y su difusión en el cuerpo, el derivado profármaco experimenta uno o más procesos metabólicos que liberan el fármaco activo. La conversión del profármaco al fármaco se lleva a cabo generalmente bajo el control de procesos enzimáticos (generalmente por medios metabólicos, por ejemplo, hidrólisis, reducción u oxidación) y menos frecuentemente por reacciones químicas clásicas durante su difusión en el cuerpo. El enlace entre el vehículo y el fármaco puede ser, pero sin limitación, un éster, una amida, un carbonato, un carbamato, una imina, un acetal, un éter (por ejemplo, conjugación con glucoro), una función y un sistema molecular oxidable, una función reducible y un sistema molecular reducible, una función fotoactivada y un sistema molecular fotoactivado. Por ejemplo, un profármaco de éster de un compuesto que contiene un grupo hidroxilo puede convertirse por hidrólisis in vivo en la molécula parental. Ésteres adecuados de los compuestos de la invención que contienen un grupo hidroxilo son, por ejemplo, acetatos, citratos, lactatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metileno-bis-p-hidroxinaftoatos, gestisatos, isetionatos, di-p-toluiltartratos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos, ptoluenosulfonatos, ciclohexilsulfamatos y quinatos. Como otro ejemplo, un profármaco de éster del compuesto de la invención que contiene un grupo carboxi puede convertirse mediante hidrólisis in vivo en la molécula parental (los ejemplos de profármacos éster se describen por F.J. Leinweber, Drug Metab. Res.1987, (18) página 379, que se incorpora a la presente memoria como referencia). De forma similar, un profármaco de acilo de un compuesto que contiene un grupo amino puede convertirse mediante hidrólisis in vivo en la molécula parental (los ejemplos de profármacos para estos y otros grupos funcionales, incluidos amina, alcohol, se describen en Prodrugs: Challenges and Rewards (Partes 1 y 2); Ed V. Stella, R. Borchardt et al., Springer, 2007, y Prodrugs and Targeted Delivery: Towards Better ADME Properties Ed. J. Rautio, Seies Ed. R. Mannhold, H. Kubinyl, G. Folkers. Wiley-VCH 2011, cada uno de los cuales se incorpora a la presente memoria como referencia).
Generalmente, se utiliza un sistema vehículo de profármacos a fin de aumentar la solubilidad en agua o lípidos, reducir la toxicidad, aumentar la estabilidad química y biológica de un compuesto sensible, aumentar el tiempo de circulación en el cuerpo (T1 /2 ), aumentar la exposición total al fármaco (AUC) y su distribución en órganos (perfiles PK-PD) y que se dirija específicamente al sitio.
Material y procedimientos con respecto a los ejemplos 1, 2, 3 y 4
Los reactivos y disolventes se obtuvieron de proveedores comerciales y se utilizaron sin purificación adicional. El cloruro de metileno seco se secó y se destiló sobre CaCl.2 y se almacenó sobre tamices moleculares de 4 A en atmósfera de argón. El tetrahidrofurano se secó sobre cetilo de sodio/benzofenona en atmósfera de argón y se destiló antes de su utilización. Las purificaciones por cromatografía ultrarrápida se realizaron en gel de sílice Merck (40-63 pM o 15-40 pM) como fase estacionaria.
Los espectros de RMN se registraron en un Bruker Avance 300 MHz. La cromatografía líquida analítica de ultraalto rendimiento - análisis de masas (UHPLC-EM): UPLC Waters Acquity, UV DAD, acoplado a un espectrómetro de masas de cuadrupolo en tándem Waters Quattro Premier XE.
Columna Acquity UPLC BEH C18 (2.1 x 50 mm) 1.7 pm, fase móvil: A H2O 0,1% de TFA, B: MeCN 0,1% de TFA. Las condiciones de elución comprendieron un gradiente lineal (minuto/% de B): 0/5% de B, 4/98% de B, caudal de 0,4 ml/min.
1. Ejemplo 1: Preparación de sal clorhidrato de 2-(4-clorofemlammo)-4-(4-terc-butMammopiperidm-1-M)-quinolina (1-6).
Figure imgf000011_0001
Preparación del intermedio 4-terc-butilaminopiperidina (1-2):
Figure imgf000012_0001
A una solución de N-bencil-4-piperidinona (60.0 g, 314 mmol) en 500 ml de tolueno seco y terc-butilamina (135 ml, 1280 mmol) se añadió gota a gota a T < 15°C una solución de tetracloruro de titanio (23.0 ml, 210 mmol) en 250 ml de tolueno seco. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente (TA) durante 20 h y después se filtró a través de una almohadilla de Celite®. La solución de tolueno se transfirió a un reactor de hidrogenación a alta presión y se añadió el catalizador dióxido de platino (160 mg, 0.70 mmol). Se introdujo hidrógeno en el reactor a una presión de 5 bares y la reacción transcurrió a TA durante 2 días. Después, la mezcla resultante se diluyó con una solución acuosa de NaOH 2 M (400 ml) y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con tolueno. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 Se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 68.05 g (88% de rendimiento) de un aceite naranja que corresponde a 1-bencil-4-terc-butilaminopiperidina.
Masa: (ES ) C16H26N2 requerida 246; hallada 247 [M H]
RMN de 1H (300 MHz, CDCls)
1.2. Síntesis de 4-terc-butilaminopiperidina (1-2)
Figure imgf000012_0002
En un reactor químico de hidrógeno y a una solución desgasificada con nitrógeno de 1-bencil-4-tercbutilaminopiperidina (68.05 g, 276 mmol) en 700 ml de metanol se añadió en atmósfera de nitrógeno paladio sobre carbono en polvo al 10% en peso, con una humedad del 50% (29.40 g, 13.81 mmol, 5% en moles). Se introdujo hidrógeno en el reactor a una presión de 3 bares y la reacción transcurrió a TA durante 2 días. Después, la mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite® y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 38.86 g (90% de rendimiento) de un sólido amarillo que corresponde a 4-tercbutilaminopiperidina.
Masa: (ES+) C9H20N2 requerida 156; hallada 157 [M H]
RMN de 1H (300 MHz, CDCh)
1.3. Síntesis de 2,4-dicloroquinolina (1-3)
Figure imgf000013_0001
A quinolina-2,4-diol (50.0 g, 310 mmol) se añadió gota a gota a 0°C cloruro de fosforilo (250 ml, 2682 mmol). La mezcla resultante se agitó y se calentó a reflujo durante la noche. Después, la mezcla se enfrió, se concentró a presión reducida y se coevaporó dos veces con 500 ml de tolueno. El residuo se recogió después con DCM (500 ml) y se lavó con agua fría. La capa acuosa se extrajo con DCM y las capas orgánicas combinadas se combinaron y se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un sólido marrón (57,0 g, 93% de rendimiento) que corresponde a 2,4-dicloroquinolina.
Masa: (ES ) CgHsC^N requerida 197; hallada 198 [M H]
RMN de 1H (300 MHz, CDCla)
1.4. Síntesis de 2-(4-clorofenilam¡no)-4-cloroqu¡nol¡na (1-4)
Figure imgf000013_0002
A una solución, en atmósfera de gas nitrógeno, de 2,4-dicloroquinolina (2.00 g, 10.1 mmol) en THF seco (20 ml) se añadió 4-cloroanilina (1.45 g, 11.1 mmol) y K2CO3 (3.91 g, 28.3 mmol). La mezcla resultante se desgasificó 5 min con nitrógeno, después se añadieron Xantphos (590 mg, 1.01 mmol) y Pd(OAc)2 (120 mg, 0.5 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió después a TA y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre agua y AcOEt y la capa acuosa se extrajo con AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un aceite amarillo. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gradiente ciclohexano/AcOEt de 7/3 a 0/10) para proporcionar 2.13 g (73% de rendimiento) de un sólido amarillo que corresponde a 2-(4-clorofenilamino)-4-cloroquinolina.
Masa: (ES ) C15 H10Q 2 N2 requerida 288; hallada 289 [M H]
RMN de 1H (300 MHz, CDCla )
1.5. Síntesis de 2-(4-clorofen¡lam¡no)-4-(4-terc-but¡lam¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)-qu¡nol¡na (1-5)
Figure imgf000013_0003
A una solución de 2-(4-clorofenilamino)-4-cloroquinolina (1.00 g, 3.46 mmol) y 4-(terc-butilamino)-piperidina (684 mg, 4.38 mmol) en 5 ml de NMP se añadió N,N-diisopropiletilamina (0.947 ml, 5.47 mmol) y la mezcla se calentó durante 24 h a 140°C. Después, la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con una solución acuosa de NaOH 1 N y la mezcla resultante se extrajo con AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un líquido marrón. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gradiente ciclohexano/AcOEt de 8/2 a 2/8) para proporcionar un sólido amarillento. Este sólido se recristalizó a partir de MeCN para proporcionar 1.19 g (84% de rendimiento) de un sólido blanco que corresponde a 2-(4-clorofenilamino)-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)-quinolina.
HPLC-EM: tr = 1.24 min, (ES+) C24H29CIN4 requerida 408; hallada 409 [M H], 353 [M-tBu H] RMN de 1H (300 MHz, CDCla)
1.6. Síntesis de sal clorhidrato de 2-(4-clorofen¡lam¡no)-4-(4-terc-but¡lam¡nop¡perid¡n-1-¡l)-qu¡nol¡na (1-6)
Figure imgf000014_0001
A una suspensión de 2-(4-clorofenilamino)-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)-quinolina (440 mg, 1.1 mmol) en 4 ml de EtOH se añadieron gota a gota 371 pl de una solución 7.25 M de HCl en EtOH. El sólido se disolvió y la mezcla se agitó 20 min a temperatura ambiente. Después, la solución resultante se concentró a aproximadamente la mitad del volumen a presión reducida y se añadieron 6 ml de éter. La mezcla resultante se agitó 1 h a temperatura ambiente para obtener un sólido blanco que se separó por filtración, se enjuagó con éter y se secó al vacío a 45°C para proporcionar 401 mg (85% de rendimiento) de un sólido blanco que corresponde a la sal clorhidrato de 2-(4-clorofenilamino)-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)-quinolina.
HPLC-EM: tr = 1.21 min, (ES+) C24H29ClN4 requerida 408; hallada 409 [M H], 353 [M-tBu H]
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD)
RMN de 13C (75 MHz, CD3OD)
2. Ejemplo 2: Preparación de sal clorhidrato de 2-(4-clorobencNammo)-4-(4-terc-butMammopiperídm-1-M)-quinolina (2-3)
Figure imgf000014_0002
2.1. Síntesis de 2- í4-clorobenc¡lam¡noM-cloroquinol¡na (2-1)
Figure imgf000015_0001
A una solución en atmósfera de gas nitrógeno de 2,4-dicloroquinolina (1.00 g, 5.05 mmol) en THF seco (10 ml) se le añadió 4-clorobencilamina (1.46 g, 10.1 mmol) y t-BuONa (1.36 g, 14.1 mmol). La mezcla resultante se desgasificó 5 min con nitrógeno, después se añadieron Xantphos (295 mg, 0.51 mmol) y Pd(OAc)2 (58 mg, 0.25 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió después a TA y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre salmuera y AcOEt y la capa acuosa se extrajo con AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un aceite marrón. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gradiente ciclohexano/DCM de 5/5 a 0/10) para proporcionar 897 mg (59% de rendimiento) de un sólido marrón que corresponde a 2- (4-clorobencilamino)-4-cloroquinolina.
Masa: (ES+) C16H12O2N2 requerida 302; hallada 303 [M H]
RMN de 1H (300 MHz, CDCla)
2.2. Síntesis de 2-(4-clorobenc¡lam¡no)-4-(4-terc-but¡lam¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)-qu¡nol¡na (2-2)
Figure imgf000015_0002
A una solución de 2-(4-clorobenc¡lam¡no)-4-cloroqu¡nol¡na (1.05 g, 3.46 mmol) y 4-(terc-but¡lam¡no)-p¡per¡d¡na (0.684 g, 4.38 mmol) en 5 ml de NMP se le añadió N^-diisopropiletilamina (0.947 ml, 5.47 mmol) y la mezcla se calentó durante 22 horas a 140°C. Después, la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con una solución acuosa de NaOH 1 N y la mezcla resultante se extrajo con AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un aceite amarillo. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gradiente ciclohexano/AcOEt de 8/2 a 0/10) para proporcionar un sólido amarillo. Este sólido se recristalizó a partir de MeCN para proporcionar 904 mg (62% de rendimiento) de un sólido blanco que corresponde a 2-(4-clorobenc¡lam¡no)-4-(4-terc-but¡lam¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)-qu¡nol¡na.
HPLC-EM: tr = 1.30 min, (ES+) C25H3-,ClN4 requerida 422; hallada 423 [M H], 368 [M-tBu H]
RMN de 1H (300 MHz, CDCla)
2.3. Síntesis de sal clorhidrato de 2-(4-clorobenc¡lam¡no)-4-(4-terc-but¡lam¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)-qu¡nol¡na (2-3)
Figure imgf000015_0003
A una suspensión de 2-(4-clorobenc¡lam¡no)-4-(4-terc-but¡lam¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)-qu¡nol¡na (450 mg, 1.06 mmol) en 2.5 ml de EtOH se le añadieron gota a gota 400 pl de una solución 7 M de HCl en EtOH. El sólido se disolvió y la mezcla se agitó 3 h a TA. Después, la solución resultante se concentró a presión reducida y se añadió éter. La mezcla resultante se agitó y se trituró a temperatura ambiente para obtener un sólido amarillento que se separó por filtración, se enjuagó con éter y se secó al vacío. El sólido amarillento se disolvió en agua pura y después se liofilizó para proporcionar 401 mg (94% de rendimiento) de un sólido blanco que corresponde a la sal clorhidrato de 2-(4-clorobencilamino)-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)-quinolina.
HPLC-EM: tr = 1.31 min, (ES+) C25H3-iClN4 requerida 422; hallada 423 [M H], 369 [M-tBu H]
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-da)
3. Ejemplo 3: Preparación de sal clorhidrato de 2-[3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)fenilamino]-4-(4-tercbutilaminopiperidin-1-il)-quinolina (3-5)
Figure imgf000016_0001
Una solución de 2-metil-W4-(terc-butiloxicarbonil)-benceno-1,4-diamina (2.40 g, 10.8 mmol), 2-cloropirimidina (0.78 g, 6.5 mmol) y K2CO3 (2.24 g, 16.2 mmol) en THF seco (48 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. Después se añadieron Pd(OAc)2 (58 mg, 0.26 mmol) y ligando BINAP (320 mg, 0.52 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó una segunda vez durante 20 minutos. La mezcla de reacción se calentó finalmente a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió después a TA y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre agua y AcOEt y la capa acuosa se extrajo con AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gradiente ciclohexano/AcOEt de 10/0 a 7/3) para proporcionar 650 mg (33% de rendimiento) de un sólido marrón que corresponde a 2-metil-W1-(pirimidin-2-il)-W4-(terc-butiloxicarbonil)-benceno1,4-diamina.
HPLC-EM: tr = 2.06 min, (ES ) C16 H20N4O2 requerida 300; hallado 301 [M H]
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD)
3.2. Síntesis de 2-metil-N1-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-benceno-1.4-d¡am¡na (3-2)
Figure imgf000017_0001
A 2-metil-W1-(pirimidin-2-il)-W4-(terc-butiloxicarbonil)-benceno-1.4-diamina (1.18 g. 3.93 mmol) se le añadió gota a gota a TA una solución de HCl 3 M en metanol (15 ml). Después. la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La reacción se concentró después a presión reducida y el residuo se repartió entre DCM y una solución acuosa de NaOH 1 M y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 787 mg (98% de rendimiento) de un aceite amarillo que corresponde a 2-metil-W'/-(pirimidin-2-il)benceno-1.4-diamina.
Masa: (ES ) C11 H12 N4 requerida 200; hallado 201 [M H]
RMN de 1H (300 MHz. CD3OD)
3.3. Síntesis de 2-[4-(2-p¡r¡m¡d¡n¡lam¡no)-3-met¡l-fenilam¡nol-4-cloroqu¡nol¡na (3-3)
Figure imgf000017_0002
mg. 3.5 mmol) y K2CO3 (1.35 g. 9.80 mmol) en THF seco (7 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 20 minutos. Después se añadieron Pd (OAc)2 (47 mg. 0.21 mmol) y ligando XantPhos (61 mg. 0.10 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó una segunda vez durante 20 minutos. La mezcla de reacción se calentó finalmente a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió después a TA y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre agua y AcOEt y la capa acuosa se extrajo con AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gradiente ciclohexano/AcOEt de 10/0 a 5/5) para proporcionar 520 mg (41% de rendimiento) de un sólido amarillo que corresponde a 2-[4-(2-pirimidinilamino)-3-metilfenilamino]-4-cloroquinolina. Masa: (ES+) C20H-i6ClN5 requerida 361; hallada 362 [M H]
3.4. Síntesis de 2-[4-(2-p¡r¡m¡d¡n¡lam¡no)-3-met¡l-fen¡lam¡no1-4-(4-terc-but¡lam¡nop¡perid¡n-1-¡l)-qu¡nol¡na (3-4)
Figure imgf000017_0003
A una solución de 2-[4-(2-pirimidinilamino)-3-metil-fenilamino]-4-cloroquinolina (350 mg. 0.97 mmol) en NMP (1.5 ml) se le añadió 4-terc-butilaminopiperidina (760 mg. 4.80 mmol). La solución resultante se calentó durante 30 minutos a 200°C en un horno de microondas de laboratorio. Después. la mezcla resultante se enfrió y se repartió entre agua y AcOEt y la capa acuosa se extrajo con AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gradiente ciclohexano/AcOEt de 10/0 a 5/5) para proporcionar 75 mg (16% de rendimiento) de un sólido marrón que corresponde a 2-[4-(2-pirimidinilamino)-3-metilfenilamino]-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)-quinolina.
HPLC-EM: tr = 1.15 min, (ES+) C29H35N7 requerida 481; hallada 482 [M H], 426 [M-tBu H]
3.5 Síntesis de sal clorhidrato de 2-[4-(2-p¡r¡m¡d¡n¡lam¡no)-3-met¡l-fen¡lamino1-4-(4-terc-but¡lam¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)-quinolina (3-5)
Figure imgf000018_0001
Se añadió gota a gota una solución 3.0 M de HCl en EtOH (290 jl) a 2-[4-(2-pirimidinilamino)-3-metilfenilamino]-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)-quinolina (75 mg, 0.16 mmol). La mezcla resultante se filtró y se evaporó a presión reducida para proporcionar 80 mg (93% de rendimiento) de un sólido amarillento que corresponde a la sal clorhidrato de 2-[4-(2-pirimidinilamino)-3-metil-fenilamino]-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)-quinolina.
HPLC-EM: tr = 1.15 min, (ES+) C29H35N7 requerida 481; hallada 482 [M H], 426 [M-tBu H]
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD unas pocas gotas de DMSO-d6)
4. Ejemplo 4: Preparación de la sal de clorhidrato de 2-{4-[4-(piridin-3-il)-2-pirimidinamino)-3-metilfenilamino}-4-(-4-terc-butilaminopiperidin-1-il)-quinolina (4-3)
Figure imgf000018_0002
4.1. Síntesis de 2-{4-[4-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-p¡r¡m¡d¡nam¡nol-3-met¡l-fenilam¡no}-4-cloroqu¡nol¡na (4-1)
Figure imgf000019_0002
A una solución de 2-metil-N1-[4-(piridina-3-il)-pirimidin-2-il]benceno-1,4-diamina (1.18 g, 4.26 mmol), 2,4-dicloroquinolina (767 mg, 3.87 mmol) en THF seco (11.9 ml) se le añad¡ó K2CO3 (2.7 g, 19.0 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. Después, se añadió ligando XantPhos (226 mg, 0.387 mmol) y Pd(OAc)2 (44 mg, 0.19 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó una segunda vez durante 15 minutos. La mezcla de reacción se calentó finalmente a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió después a TA y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre agua y AcOEt y la capa acuosa se extrajo con AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gradiente ciclohexano/AcOEt de 10/0 a 0/10) para proporcionar 1,08 g (64% de rendimiento) de un sólido marrón que corresponde a 2-{4-[4-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-p¡rim¡d¡nam¡no]-3-met¡l-fen¡lam¡no}-4-cloroqu¡nol¡na.
Masa: (ES+) C25H-igClN6 requerida 438; hallada 439 [M H]
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD)
4.2. Síntesis de 2-{4-[4-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-p¡r¡m¡d¡nam¡no1-3-met¡l-fen¡lamino}-4-(4-terc-but¡lam¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)-quinolina (4-2)
Figure imgf000019_0001
A una solución de 2-{4-[4-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-p¡r¡m¡d¡nam¡no]-3-metil-fen¡lam¡no}-4-cloroqu¡nol¡na (1.0 g, 2.28 mmol) en NMP (10 ml) se le añadió 4-terc-butilaminopiperidina (1.8 g, 11.0 mmol). La solución resultante se calentó durante 90 minutos a 200°C en un horno de microondas de laboratorio. La mezcla resultante se repartió entre agua y AcOEt y la capa acuosa se extrajo con AcOEt. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (partiendo de AcOEt/DCM 3/2, después DCM/MeOH 9/1) para proporcionar 1.01 g de un sólido amarillo que se recristalizó a partir de EtOH para proporcionar 550 mg (43% de rendimiento) de un sólido blanco que corresponde a 2-{4-[4-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-p¡r¡m¡d¡nam¡no]-3-met¡l-fen¡lam¡no}-4-(4-terc-but¡lam¡nop¡per¡d¡n-1 -il)-quinolina.
HPLC-EM: tr = 1.20 min, (ES ) C34H38N8 requerida 558; hallada 559 [M H], 503 [M-tBu H]
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-da)
4.3. Síntesis de sal de clorhidrato de 2-{4-[4-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-p¡r¡m¡d¡nam¡no1-3-met¡l-fen¡lam¡no}-4-(4-tercbut¡lam¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)-qu¡nol¡na (4-3)
Figure imgf000020_0001
A una suspens¡ón de 2-{4-[4-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-p¡r¡m¡d¡nam¡no]-3-met¡l-fen¡lam¡no}-4-(4-terc-but¡lam¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)-qu¡nol¡na en EtOH (5.5 ml) se le añad¡ó gota a gota una soluc¡ón 3.0 M de HCl en EtOH (4 ml). El sól¡do amar¡llo formado se separó por f¡ltrac¡ón y después se tr¡turó con c¡clohexano. La suspens¡ón se separó por f¡ltrac¡ón para proporc¡onar 505 mg (77% de rend¡m¡ento) de un sól¡do blanco que corresponde a la sal clorh¡drato de 2-{4-[4-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-p¡r¡m¡d¡nam¡no]-3-met¡l-fen¡lam¡no}-4-(4-terc-but¡lam¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)-qu¡nol¡na.
HPLC-EM: tr = 1.22 m¡n, (ES+) C34H38N8 requer¡da 558; hallada 559 [M H], 503 [M-tBu H]
RMN de 1H (300 MHz, CD3OD unas pocas gotas de DMSO-d6)
RMN de 13C (125 MHz, CD3OD)
5. Ejemplo 5: Perfil de actividad de los compuestos 1-6, 2-3, 3-5 y 4-3 en estirpes celulares MOLM-14, KG-1, MV4-11, A375, HCT-116, HepG2, Huh-7, MRC-5, MDA-MB-231, ARPE-19 y células PBMC
Cult¡vo celular: Todas las est¡rpes celulares se mantuv¡eron en med¡o que contenía pen¡c¡l¡na-estreptom¡c¡na al 1% (Dutscher, P06-07100) y suero bov¡no fetal al 10% (G¡bco, W3387L) excepto al 20% para la est¡rpe celular KG-1 y PBMC, y se cult¡varon a 37°C con el 5% de CO2.
Las est¡rpes celulares HepG2, Huh7, HCT-116, MDA-MB-231 y A375 se cult¡varon en med¡o de Eagle mod¡f¡cado de Dulbecco (Dutscher, L0103).
Las est¡rpes celulares KG-1 y MV4-11 se mantuv¡eron en med¡o de Dulbecco mod¡f¡cado de Iscove (Dutscher, L0190).
La est¡rpe celular MOLM-14 se mantuvo en med¡o MEM alfa (G¡bco, 22561-021).
Las PBMC se mantuv¡eron en med¡o RPMI 1640 (Dutscher, L0498).
La est¡rpe celular MRC-5 se mantuvo en MEM (Dutscher, L0416).
La est¡rpe celular ARPE-19 se cult¡vó en med¡o DMEM: F12 (Dutscher, L0093).
Ensayo de v¡ab¡l¡dad celular: La v¡ab¡l¡dad celular se m¡d¡ó ut¡l¡zando el ensayo de v¡ab¡l¡dad celular lum¡n¡scente CellT¡ter-Glo® tal como se descr¡be por el fabr¡cante (Promega, Ref G7571) ut¡l¡zando un lum¡nómetro Inf¡n¡te F200Pro (Tecan). En resumen, para células adherentes, las células se plaquearon en placas de 96 poc¡llos (blancas con fondo transparente) en 90 pl de med¡o por poc¡llo y se dejaron crecer durante la noche antes del ensayo. Para células que crecen en suspens¡ón, las células se plaquearon en placas de 96 poc¡llos ¡nmed¡atamente antes del ensayo. El número de células sembradas por poc¡llo se ¡nd¡ca en la tabla 1 s¡gu¡ente: Tabla 1: Número de células sembradas por poc¡llo para ensayos de v¡ab¡l¡dad celular
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000021_0006
Los compuestos se añadieron a diferentes concentraciones a cada pocilio y los cultivos celulares se incubaron durante 72 h. Se utilizó vehículo (H2O) como control y todos los compuestos se sometieron a ensayo en un porcentaje constante de H2O. Después de la adición de 100 j l de CellTiter-Glo®, se midió la luminiscencia utilizando un Infinite F200Pro (Tecan). Se determinaron valores de CE50 como la dosis de compuesto requerida para reducir los valores luminiscentes al 50% de la señal obtenida para los cultivos celulares no tratados. Los datos experimentales se analizaron utilizando un programa informático, Graphpad Prism v5 (GraphPad Software, Inc. La Jolla, CA).
Todos los experimentos se realizaron por lo menos por duplicado y se repitieron dos veces independientes. Tabla 2: Ensayo de inhibición de crecimiento de la estirpe celular MOLM-14 en presencia del compuesto 1-6, 2-3, 3-5, 4-3
Figure imgf000021_0005
Tabla 3: Ensayo de inhibición de crecimiento de las estirpes celulares MOLM-14, KG-1, MV4-11 y PBMC en presencia del compuesto 2-3
Figure imgf000021_0003
Tabla 4: Ensayo de inhibición de crecimiento de las estirpes celulares A375, HCT-116, HepG2 y Huh-7 en presencia del compuesto 2-3
Figure imgf000021_0002
Tabla 5: Ensayo de inhibición de crecimiento de las estirpes celulares MRC-5, MDA-MB-231 y ARPE-19 en presencia del compuesto 2-3
Figure imgf000021_0004
Tabla 6: Ensayo de inhibición de crecimiento de las estirpes celulares MOLM-14, A375, HCT-116 y HepG2 en presencia del compuesto 4-3
Figure imgf000021_0001
6. Ejemplo 6: Análisis de compartimiento ALDH+ en la estirpe celular MOLM-14
La estirpe celular MOLM-14 se cultivó en medio MEM alfa suplementado con el 10% v/v de suero bovino fetal, penicilina-estreptomicina al 1% y se mantuvo a 37°C con el 5% de CO2. Se plaquearon 10.000 células en placas de 96 pocillos inmediatamente antes del ensayo.
Cada compuesto se añadió a diferentes concentraciones (combinaciones de seis concentraciones) a cada pocillo, y los cultivos celulares se incubaron durante 72 h. Se utilizó vehículo (H2O) como control, y todos los compuestos se sometieron a ensayo con un porcentaje constante de vehículo. El crecimiento celular se midió utilizando el ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo® tal como se describe por el fabricante (Promega, Ref. G7571 Madison, WI, Estados Unidos) utilizando un lector de placas Centro (Berthold, Francia). En cada experimento, cada punto representa el promedio de triplicados en cultivo celular.
Los datos experimentales se analizan utilizando un programa informático, Graphpad Prism v5 (GraphPad Software, Inc. La Jolla, CA) y se determinaron valores de CE50 como la dosis de compuesto requerida para reducir los valores de absorbancia al 50% de la señal obtenida para los cultivos celulares tratados con vehículo. Se utilizó un análisis del compartimiento de la aldehído deshidrogenasa (ALDH) y el nivel de actividad elevado de actividad de la aldehído deshidrogenasa (ALDH+) para detectar la población de células iniciadoras de tumores (células madre cancerosas, CSC). El ensayo del kit Aldefluor™ (StemCell Technologies, 01700) permitió evaluar la actividad de los fármacos en células CSC como en una población de estirpe celular de leucemia mieloide aguda MOLM-14 (ref: Storms, R. W., Trujillo, A. P., Springer, J. B., Shah, L., Colvin, O. M., Ludeman, S. M. y Smith, C. (1999). Isolation of primitive human hematopoietic progenitors on the basis of aldehyde dehydrogenase activity. Proceedings of the National Academy of Sciences, 96(16), 9118-9123). El ensayo del kit Aldefluor™ se utilizó según el procedimiento descrito por el fabricante. En resumen, la estirpe celular MOLM-14 se cultivó en medio MEM alfa suplementado con suero bovino fetal al 10% v/v, penicilina-estreptomicina al 1% y se mantuvo a 37°C con el 5% de CO2. Se utilizaron 5 x 105 células en este ensayo. Cada compuesto se añadió a diferentes concentraciones (véase la tabla 8) y los cultivos celulares se incubaron durante 72 h. Se utilizó vehículo (H2O) como control, y todos los compuestos se sometieron a ensayo con un porcentaje constante de vehículo. Las células obtenidas de cultivos celulares se incubaron durante 45 minutos a 37°C con el ensayo de tampón Aldefluor™ que contiene el aminoacetaldehído Bodipy™, un sustrato de aldehído ALDH fluorescente. El ALDH convierte el sustrato fluorescente BAAA en el Bodipy™-ácido aminoacético (BAA) que se retiene en la célula. Un inhibidor de flujo de salida activo está presente en el tampón de ensayo Adelfluor™ para evitar el flujo de salida activo de la célula del producto de sustrato BAA convertido dependiente de ALDH. La señal fluorescente es directamente proporcional a la actividad ALDH en las células y se mide mediante citometría de flujo. Se utiliza un control negativo para medir el nivel de fluorescencia de fondo. Para dicho fin, se utilizó 4-(N,N-dietilamino)-benzaldehído (DEAB) como inhibidor selectivo de ALDH. Se realizó un recuento de células de viabilidad utilizando el kit de tinción de células muertas para rojo lejano fijable LIVE/DEAD® (Invitrogen). Los datos experimentales se analizan utilizando un programa informático, Graphpad Prism v5 (GraphPad Software, Inc. La Jolla, CA) y se determinaron valores de CE50 como la dosis de compuesto requerida para reducir los valores de absorbancia al 50% de la señal obtenida para los cultivos celulares tratados con vehículo.
Tabla 7: Ensayo de inhibición de crecimiento de la estirpe celular MOLM-14 en presencia de citarabina y el compuesto 2-3
Figure imgf000022_0002
Tabla 8: la población de ALDH se reduce en la estirpe celular MOLM-14 por el compuesto 2-3 utilizando el ensayo del kit Aldefluor™
Figure imgf000022_0001
7. Ejemplo 7: Ensayo de inhibición de crecimiento (CE 50 , pM) de la estirpe celular Hep3B-Luc en presencia del compuesto 2-3
Antes del tratamiento del compuesto, el compuesto se disolvió en H2O para producir una solución madre 10 mM. Las soluciones de trabajo (concentraciones finales quintuplicadas) se prepararon después con medio MEM (Gibco, 1128319) que contenía el 10% de suero bovino fetal (Gibco, 10099141).
Cuando se realice el ensayo, se usará el ensayo de respuesta a la dosis de doxorrubicina en la estirpe celular BEL-7402 (carcinoma hepatocelular primario humano) como control interno en cada placa de ensayo para el ensayo. El medio MEM suplementado con el 5% de H2O (5x) se añadirá a las celdas como controles negativos. La concentración final de H2O fue del 1% en cada pocillo.
Se cultivó la estirpe celular Hep3B-Luc (estirpe celular de carcinoma hepático humano transfectada con luciferasa para el modelo de tumor ortotópico) en medio MEM suplementado con el 10% v/v de suero fetal bovino (FBS), el 1% de penicilina-estreptomicina y se mantuvo a 37°C con el 5% de CO2. Se plaquearon 800 células en placas blancas de fondo plano transparente de 384 pocillos (Corning, 3707).
Procedimiento de ensayo: Se recogen las células y se realiza un recuento en fase logarítmica. Se añaden suspensiones celulares a cada pocillo de una placa de 384 pocillos a 800 células por pocillo (volumen total 40 jl). Los pocillos de los márgenes se rellenan con tampón PBS. Se añade compuesto de ensayo a diversas concentraciones por duplicado (adición de 10 j l de soluciones de compuesto 5x a la placa). La placa de ensayo se incuba durante 72 h en una incubadora a 37°C/5% de CO2. La viabilidad celular se midió utilizando el ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo® según se describe por el fabricante (Promega, Ref G7571). Después de la adición de 100 j l de solución reactiva CellTiter-Glo®, se midió la luminiscencia utilizando un luminómetro PHERAstar Plus. Los datos se registraron por medio del PHERAstar Plus, la adquisición y el análisis de los datos se realizaron utilizando el programa Microsoft Excel y el programa informático GraphPad Prism v.6.
Tabla 9: Ensayo de inhibición de crecimiento de la estirpe celular Hep3B-Luc en presencia del compuesto 2-3
Figure imgf000023_0001
8. Ejemplo 8:_Ensayo de inhibición de crecimiento (CE 50 , pM) de las estirpes celulares CAKI-1 y 786-0 en presencia del compuesto 2-3
Cultivo celular: Las estirpes celulares CAKI-1 y 786-O se mantuvieron en medio RPMI 1640 (Dutscher, L0498) que contenía el 1% de penicilina-estreptomicina (Dutscher, P06-07100) y el 10% de suero fetal bovino (Gibco, W3387L) y se cultivaron a 37°C con el 5% de CO2.
Medidas de viabilidad celular: La viabilidad celular se midió usando el ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo® tal como se describe por el fabricante (Promega, Ref G7571) utilizando un luminómetro Infinite F200Pro (Tecan). En resumen, las células se plaquearon en placas de 96 pocillos (blancas con fondo transparente) en 90 j l de medio por pocillo y se dejaron crecer durante la noche antes del ensayo. El número de células sembradas por pocillo se indica en la tabla siguiente:
Tabla 10: Número de células sembradas por pocillo para ensayos de viabilidad de células CAKI-1 y 786-0
Figure imgf000023_0002
Se añadieron compuestos 2-3 y dos compuestos de referencia (sorafenib y sunitinib) a diferentes concentraciones a cada pocillo y los cultivos celulares se incubaron durante 72 h. Para el análisis del compuesto 2-3, se utilizó H2O como control negativo (= no tratado) y todas las concentraciones se sometieron a ensayo en un porcentaje constante de H2O. Para el análisis de sorafenib y sunitinib, se utilizó DMSO como control negativo (= no tratado) y todas las concentraciones se analizaron con un porcentaje constante de DMSO. 72 h después de la incubación de los compuestos, se añadieron 100 j l de CellTiter-Glo® a cada pocillo y se midió la luminiscencia utilizando un Infinite F200Pro (Tecan). Se determinaron valores de CE50 como la dosis de compuesto requerida para reducir los valores luminiscentes al 50% de la señal obtenida para los cultivos celulares no tratados. Los datos experimentales se analizaron utilizando un programa informático, Graphpad Prism v5 (GraphPad Software, Inc. La Jolla, CA). Todos los experimentos se realizaron por lo menos por triplicado y se repitieron por lo menos tres veces independientes.
Tabla 11: Ensayo de inhibición de crecimiento de la estirpe celular CAKI-1 en presencia del compuesto 2-3 y sorafenib, sunitinib como controles
Figure imgf000023_0003
Tabla 12: Ensayo de inhibición de crecimiento de la estirpe celular 786-0 en presencia del compuesto 2-3 y sorafenib, sunitinib como controles
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9. Ejemplo 9: Efecto in vitro del compuesto 2-3 sobre células del cáncer de colon metastásico en el hígado y la subpoblación de células troncales del cáncer de colon
El objetivo de este estudio fue evaluar la actividad citotóxica in vitro del compuesto 2-3 contra células derivadas de pacientes con cáncer de colon metastásico en el hígado recién aisladas de los pacientes y más específicamente sobre la subpoblación de CSC. Actualmente están disponibles pocos procedimientos para realizar un seguimiento in vitro de las CSC. Por ejemplo, la actividad de la aldehído deshidrogenasa (ALDH) se puede utilizar como un marcador para identificar células troncales humanas cancerosas en cáncer de colon. Además, la CSC puede enriquecerse cultivando células en suspensión en un medio exento de suero suplementado con factores de crecimiento. En dichas condiciones, solo las CSC crecieron en forma de clones tridimensionales multicelulares llamados "tumoroesferas". Aprovechando la capacidad de formación de tumoroesferas, podemos estimar la cantidad de CSC en la muestra y, así, evaluar el efecto de una molécula dada en la capacidad de autorrenovación de las CSC.
Cultivo de células tumorales derivadas de pacientes
Se mantuvieron células de metástasis hepáticas derivadas de pacientes (CPP19, 30, 36 y CPP45 - véase la tabla 1 para descripciones clínicas) en DMEM completo (Gibco) con el 10% de FBS. Las células se obtuvieron a partir de biopsias proporcionadas por CHU-Carémeau (Nimes, Francia) dentro de un protocolo aprobado. Se obtuvo el consentimiento informado firmado de los pacientes antes de la adquisición de las muestras de acuerdo con todos los aspectos éticos y legales. Los tumores se lavaron, se trocearon en fragmentos (< 2 mm3) y se digirieron con liberasa H (0.26 U/ml, Roche) resuspendida en Accumax (Sigma-Aldrich). Después de 2 horas a 37°C, la suspensión celular se filtró a través de una malla de 40 pm para obtener una única suspensión celular y se plaqueó en medio DMEM, suplementado con FBS, glutamina, antibióticos y aminoácidos no esenciales. Cuando se formó una monocapa de células tumorales derivadas del paciente, las células se separaron usando tripsina/EDTA y se resuspendieron en DMEM con el 10% de FBS (para células adherentes) o medio M11 definidos (para la formación de esferas). Las células se cultivaron en una atmósfera humidificada a 37°C y el 5% de CO2.
Ensayos de toxicidad in vitro
Las células se plaquearon a 104 células por pocillo en placas de pocillos P96 en DMEM con el 10% de FBS. Después de 24 horas, las células se trataron con compuesto 2-3 y se evaluó la viabilidad celular 72 horas después del tratamiento mediante el ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo® (Promega). Se calcularon CE50 utilizando GraphPad Prism Software v6 (Graphpad Software, Inc La Jolla, CA).
Ensayo Aldefluor™ y clasificación de células activadas por fluorescencia (FACS)
El ensayo Aldefluor™ (Stem Cell Technologies, 01700) se realizó según las instrucciones del fabricante (Stem Cell Technologies). Las células ALDHpositivas se identificaron comparando la misma muestra con y sin el inhibidor de ALDH dietilaminobenzaldehído (DEAB). El valor mínimo FACS de la actividad de ALDH se ajustó al 0.1% en presencia de DEAB. Las células se analizaron con MacsQuant y los datos se analizaron con el programa informático Cyflogic. Las células CPP36 no se utilizaron en estos análisis debido a su elevado perfil de autofluorescencia celular.
Ensayos de formación de esferas
La evaluación de esferas de formación celular se determinó después de plaquear 500 células/200 pl de pocillo en medio M11 en pocillos P96 en placas de fijación ultrabaja (Corning). M11 es medio DMEM/F12 (1:1) (Gibco), suplementado con N2, glutamina 3 mM, glucosa al 0.6%, 4 pg/ml de insulina (Sigma-Aldrich), 10 ng/ml de hBasic-FGF (R&D Systems) y 20 ng/ml de hEGF (R&D Systems). Se realizó un recuento de tamaños de esferas superiores a 50 pm después de 10 días y se representó en número de esferas por campo de imagen. Las células CPP45 no se utilizaron en estos análisis debido a su incapacidad para formar tumoroesferas.
Análisis estadístico
Para cada experimento, los datos se muestran como la media S.E.M de tres experimentos independientes. Se utilizó GraphPad Prism Software v6 (Graphpad Software, Inc. La Jolla, CA) para el análisis de datos, es decir, ensayos t de Student.
Tabla 13: Características clínicas de paciente con cáncer de colon
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Evaluación in vitro de la citotoxicidad del compuesto 2-3 en células derivadas de pacientes con cáncer colorrectal metastásico en el hígado (CCR)
Se utilizó el ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo®, tal como se describe por el fabricante (Promega, ref. G7571), para determinar la citotoxicidad del compuesto 2-3 en células derivadas de pacientes con CCR metastásico en el hígado. La viabilidad celular de las células de control no tratadas se establece en 100%. Las células se plaquearon en primer lugar a una densidad de 10.000 células/100 pl por pocillo en placas P96 y se incubaron en una atmósfera humidificada con el 5% de CO2 a 37°C durante 24 horas. Las células se incubaron después con disolvente (DMSO al 0.1%, células de control sin tratar) o concentración creciente de compuesto. 2-3. Después de 72 horas de incubación a una concentración que variaba de 0.1 a 30 pM, el compuesto 2-3 demostró una actividad citotóxica dosis-respuesta contra cuatro células diferentes derivadas de pacientes con CCR establecidas a partir de biopsias de metástasis hepáticas recientes (Tabla 14).
Tabla 14: Ensayo de inhibición del crecimiento en células derivadas de pacientes con CCR metastásico en el hígado en presencia del compuesto 2-3
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Evaluación in vitro del compuesto 2-3 en células positivas a Aldefluor™ a partir de células derivadas de pacientes con CCR metastásico hepático
Las células se plaquearon en primer lugar a una densidad de 250.000 células/1000 pl por pocillo en placas P96 y se incubaron en una atmósfera humidificada con el 5% de CO2 a 37°C durante 24 horas. Las células se incubaron con disolvente (DMSO al 0.1%) o concentración creciente de compuesto 2-3 durante 72 horas. Las células se tripsinizaron, se recogieron y se lavaron. Las partículas acelulares y las células muertas se excluyeron basándose en la dispersión de la luz baja y la positividad de la tinción de células muertas Sytox Blue (Life Technologies) utilizando un citómetro de flujo MACSQuant (Miltenyi biotec). El porcentaje de células ALDHbrilantes se cuantificó después utilizando el ensayo Aldefluor™ (Stemcell Technologies, 01700). Se añadió el inhibidor de ALDH, dietilaminobenzaldehído (DEAB) para asegurar la identificación exacta de las células positivas a ALDH. Cuando se aplicó el inhibidor de ALDH DEAB, la fluorescencia se redujo (se desplazó hacia la izquierda) y se dibujó un límite mínimo para delinear el límite superior de estas células. Este límite mínimo se usó para seleccionar la subpoblación de alta tinción ALDH. Tal como se muestra, después de 72 horas de incubación a una concentración de 1 a 3 pM, el compuesto 2-3 demuestra actividades citotóxicas significativas (p < 0,001) y de dosis-respuesta contra la subpoblación de células positivas a Aldefluor™ en tres células diferentes derivadas de pacientes con CCR establecidas a partir de biopsias de metástasis hepáticas recientes (figura 1).
El compuesto 2-3 bloquea la formación de tumoroesferas de células derivadas de pacientes con CCR metastásico hepático.
La formación in vitro de tumoroesferas se utiliza ampliamente para identificar la presencia de células troncales cancerosas (CSC) en tumores sólidos o poblaciones de células heterogéneas, ya que solo estas células tienen la capacidad de autorrenovarse. Utilizamos este ensayo como una medida funcional de la frecuencia y la viabilidad de las CSC, y examinamos la capacidad de las células derivadas de pacientes con metástasis en el hígado para formar tumoroesferas después del tratamiento con el compuesto 2-3. Para este fin, las células se cultivaron en primer lugar en un matraz de cultivo tisular con medio DMEM completo con suero bovino fetal (FBS) como una monocapa hasta que alcanzaron casi la confluencia. Las células se tripsinizaron, se recogieron, se lavaron para eliminar el FBS y se hicieron pasar a través de un filtro de células de malla de 40 pm. La suspensión unicelular se cultivó después con medio de CSC (es decir, medio M11) que consiste en DMEM-F12 complementado con 20 ng/ml de EGF, 20 ng/ml de bFGF y suplemento de N2 (Invitrogen, Carlsbad, CA, Estados Unidos) en una placa de unión ultrabaja de pocillos P96 (Corning Life Sciences, Tewksbury, MA). Las células se plaquearon a una densidad de 500 células/100 |jl por pocilio y se incubaron en una atmósfera humidificada con el 5% de CO2 a 37°C. Para determinar el efecto del compuesto 2-3 sobre la eficacia de formación de tumorósferas y el tamaño de la esfera, se añadió compuesto 2-3 a dos concentraciones (0.3 jM o 3 jM ) 24 horas después de la siembra en un volumen final de 200 j l de M11. Diez días después, las placas se examinaron para determinar la formación de tumoroesferas (> 50 jm ) utilizando un microscopio invertido. Se tomaron imágenes de contraste de fase y el tamaño y el número de esferas se midieron manualmente y se contaron a partir de las imágenes usando ImageJ. Como se muestra en la figura 2, el compuesto 2-3 indujo una disminución drástica y dependiente de la dosis en la formación de tumoroesferas en las tres células derivadas de CCR analizadas y aisladas de metástasis en el hígado (CPP19, CPP30 y CPP36). De hecho, la eficacia de formación de tumoroesferas se suprimió significativamente con 3 jM de compuesto 2-3. Por el contrario, el tamaño de las tumoroesferas no se redujo estadísticamente con el tratamiento, excepto en 3 jM en células CPP19 (p = 0.02).
Ejemplo 10: Ensayo de inhibición del crecimiento (CE 50 , pM) de células derivadas de pacientes con carcinoma hepatocelular (HCC) en presencia del compuesto 2-3
Se obtuvieron células de carcinoma hepatocelular (CHC) derivadas de paciente después de un consentimiento informado por escrito bajo la aprobación de la junta de revisión institucional de CrownBio y bajo el estricto cumplimiento de la declaración de Helsinki sobre investigación médica que implica sujetos humanos.
Las células de carcinoma hepatocelular (CHC) derivadas del paciente se mantuvieron en el medio descrito respectivamente en la tabla l5 que contiene el 1% de penicilina-estreptomicina (Life Technologies, 15070-063), con suplementos para el cultivo de células primarias (PCS) que contienen hidrocortisona (50 nM), factor de crecimiento epidérmico (20 ng/ml), factor de crecimiento de fibroblastos p (10 ng/ml), heparina (2 jg/ml), suplemento de medio líquido ITS (1X) y aminoácido no esencial (NEAA, 0.01 mM, 1X). Las células primarias se cultivaron en una atmósfera humidificada (95% de humedad relativa) con el 5% de CO2 a 37°C.
Tabla 15: Medio de cultivo y condición de cultivo para células de carcinoma hepatocelular derivado de paciente (CHC)
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El ensayo de inhibición del crecimiento celular se realizó tal como se ha descrito anteriormente en el ejemplo 5 utilizando el ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo® tal como se describe por el fabricante (Promega, Ref G7571). El número de células sembradas por pocillo (en microplacas tratadas con TC de poliestireno negro con fondo plano transparente de 96 pocillos, N° de cat. 3340, Corning®) se describe en la tabla 16. Se colocó una etiqueta adhesiva negra de sello posterior (N° de cat. 6005189, Perkin Elmer) a la parte inferior de cada placa antes de registrar la luminiscencia CellTiter-Glo®.
Tabla 16: Número de células sembradas por pocillo para ensayos de viabilidad de células derivadas de paciente con CHC
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Los datos experimentales se analizan utilizando un programa informático, Graphpad Prism V 5.0 (GraphPad Software, Inc. La Jolla, CA) y los valores de CE50 se determinaron como la dosis de compuesto requerida para reducir los valores de absorbancia al 50% de la señal obtenida para los cultivos celulares tratados con vehículo y fueron una media de por lo menos tres experimentos independientes.
Después de 72 horas de incubación, el compuesto 2-3 demostró una actividad citotóxica dosis-respuesta contra ocho células diferentes derivadas de pacientes con CHC (véase la tabla 17).
Tabla 17: Ensayo de inhibición del crecimiento sobre células derivadas de paciente con carcinoma hepatocelular (CHC) en presencia del compuesto 2-3, sorafenib y cisplatino
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Claims (25)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de fórmula (I)
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en el que
- R1 se selecciona de entre un arilo C6-C10 sustituido o no por R9; un anillo de heteroarilo de 5 a 8 miembros que comprende 1,2 o 3 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S sustituido o no por R9; un heteroarilo fusionado como se ha definido que comprende de 8 a 13 átomos que incluyen 1, 2, 3, 4 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S, y que comprende por lo menos 2 átomos de carbono sustituido o no por R9;
- Lw se selecciona de entre un alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido; un alquilo (C1-C10) lineal o ramificado sustituido por R4; un cicloalquilo (C3-C10) opcionalmente sustituido; un cicloalquenilo (C5-C10) opcionalmente sustituido; un alquenilo (C3-C10) opcionalmente sustituido; un alquinilo (C3-C10) opcionalmente sustituido; C=O; SO; SO2 ; (C=O)-n Rs ; (C=O)-O; (C=O)-O-alquilo (C1-C4); SO2-NR8; NRs ; en el que R4 se selecciona de entre H; un alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido; un alquenilo (C3-C10) opcionalmente sustituido; un alquinilo (C3-C10) opcionalmente sustituido; un cicloalquilo (C3-C10) opcionalmente sustituido; un cicloalquenilo (C5-C10) opcionalmente sustituido; un cicloalquinilo (C8-C10) opcionalmente sustituido; un arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido; un anillo de heteroarilo de 5 a 8 miembros o un heteroarilo fusionado como se ha definido que comprende de 8 a 13 átomos que incluyen 1, 2, 3, 4 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S, y que comprende por lo menos 2 átomos de carbono sustituido o no con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de entre hidrógeno, átomo de halógeno, alquilo (C1-C10) sustituido con uno o más átomos de halógeno, alcoxi (C1-C10), hidroxilo, ciano, nitro, carboxi, NR8R8', un anillo de 4 a 9 miembros saturado o insaturado que comprende 1, 2 o hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente de entre O, N y S;
- R2 se selecciona de entre NR5R6;
- R3 se selecciona de entre un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un alquilo (C1-C10) lineal o ramificado sustituido o no por uno o más átomos de halógeno, hidroxilo, alcoxi, -NR5R6; un alquenilo (C2-C10); un alquinilo (C2-C10); un cicloalquilo (C3-C10); un cicloalquenilo (C5-C10); un cicloalquinilo (C8-C10); un alcoxi (C1-C10); un hidroxilo; un nitro; un ciano; un NR5R6; un O-(Ry); un (CO)-R7 ; un (CO)-O-Ry ; un (CO)-NR5R6; un O-(CO)-R7; un O-(CO)-NR5 R6; un NR5-(CO)-R7 ; un NR5-(CO)-OR7 ; un NR5-(CO)-NR5 R6; un -(O-CH2CH2-)m-ORn ; un -(O-CH2 CH2-)m-NRn R1 r ; un SO2-R7 ; un NR5-SO2-R7 ; un SO2-NR5R6; un NR5-alquilo (C2-C6)-NR5R6 ; un arilo opcionalmente sustituido; un bencilo opcionalmente sustituido; un heteroarilo opcionalmente sustituido de anillo de 5 a 8 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S; un heteroarilo fusionado opcionalmente sustituido como se ha definido que comprende de 8 a 13 átomos que incluyen 1, 2, 3, 4 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S y que comprende por lo menos 2 átomos de carbono; un heterociclilo opcionalmente sustituido de anillo de 4 a 9 miembros saturado o insaturado que comprende 1, 2 o hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente de entre O, N y S;
- R5 y R6 se seleccionan independientemente de entre un hidrógeno; un alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido; un alquenilo (C3-C10) opcionalmente sustituido; un alquinilo (C3-C10) opcionalmente sustituido; un cicloalquilo (C3-C10) opcionalmente sustituido; un cicloalquenilo (C5-C10) opcionalmente sustituido; un cicloalquinilo (C8-C10) opcionalmente sustituido; un (CO)-R7 , un (CO)-O-R7 ; un (CO)-NR8 R8'; un SO2-R7 ; un SO2-NR8R8'; un alquilo (C1-C10) sustituido con NR8R8 '; un cicloalquilo (C3-C10) sustituido con NR8R8'; un arilo opcionalmente sustituido; un bencilo opcionalmente sustituido; un anillo de 5 a 8 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S; un heterociclilo opcionalmente sustituido de anillo de 4 a 9 miembros saturado o insaturado que comprende 1, 2 o hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente de entre O, N y S; o R5 y R6 se une entre sí con el átomo de nitrógeno al que están unidos covalentemente para formar un grupo heterociclilo que forma un anillo de 4 a 9 miembros que puede contener 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados de entre O, N y S;
- R7 y R7' se seleccionan independientemente de entre un hidrógeno; un alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido; un alquenilo (C3-C10) opcionalmente sustituido; un alquinilo (C3-C10) opcionalmente sustituido; un cicloalquilo (C3-C10) opcionalmente sustituido; un cicloalquenilo (C5-C10) opcionalmente sustituido; un cicloalquinilo (C8-C10) opcionalmente sustituido; un alquilo C1-C10 lineal o ramificado sustituido con NReRs; un arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido; un bencilo opcionalmente sustituido; un anillo de 5 a 8 miembros heteroaromático opcionalmente sustituido que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S;
- Re y R8' se seleccionan independientemente de entre un hidrógeno; un alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido; un alquenilo (C3-C10) opcionalmente sustituido; un alquinilo (C3-C10) opcionalmente sustituido; un cicloalquilo (C3-C10) opcionalmente sustituido; un cicloalquenilo (C5-C10) opcionalmente sustituido; un cicloalquinilo (C8-C10) opcionalmente sustituido; o Re y R8' se une entre sí con el átomo de nitrógeno al que están unidos covalentemente para formar un grupo heterociclilo que forma un anillo de 4 a 9 miembros que puede contener 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S;
- Rg se selecciona independientemente de entre un hidrógeno; un átomo de halógeno; un alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido; un alquilo (C1-C10) lineal o ramificado sustituido por uno o más átomos de halógeno, un hidroxilo, un alcoxi; un alquenilo (C2-C10) opcionalmente sustituido; un alquinilo (C2-C10) opcionalmente sustituido; un cicloalquilo (C3-C10) opcionalmente sustituido; un cicloalquenilo (C5-C10) opcionalmente sustituido; un cicloalquinilo (C8-C10) opcionalmente sustituido; un alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido; un hidroxilo; un nitro; un ciano; un NR5R6; un (CO)-R7; un (CO)-O-R7; un (CO)-NRgRa; un O-(CO)-R7; un O-(CO)-NR5Ra; un NR5-(CO)-R7; un NR5-(CO)-OR7; un NR5-(CO)-NR5Ra; un SO2-R7; un NR5-SO2-R7; un SO2-NR5R6; un alquilo (C1-C10) sustituido con NR5R6; un NR5-alquilo (C2-C10)-NR5Ra; un -(O-CH2CH2-)m-ORii; un -(O-CH2CH2-)m-NRiiRir ; un arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido; un bencilo opcionalmente sustituido; un anillo de 5 a 8 miembros de heteroarilo opcionalmente sustituido que comprende i, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S; un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido que forma un anillo de 4 a 9 miembros que puede contener i, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S; un -NR5Rio; un - O-Rio;
- Rio se selecciona independientemente de entre un hidrógeno; un arilo (C6-Ci2) sustituido o no por Ri2;
un bencilo sustituido o no por Ri2; un heteroarilo de anillo de 5 a 8 miembros que comprende i, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S sustituido o no por Ri2; un heteroarilo fusionado como se ha definido que comprende de 8 a i3 átomos que incluyen i, 2, 3, 4 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S, y que comprende por lo menos 2 átomos de carbono sustituido o no por Ri2; un heterociclilo que forma un anillo de 4 a 9 miembros que puede contener 0, i, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de entre 0, N y S sustituido o no por Ri2;
- Rii y Rii' se seleccionan independientemente de entre un átomo de hidrógeno; un alquilo (C2-Ci0) opcionalmente sustituido; un alquenilo (C3-Ci0) opcionalmente sustituido; un alquinilo (C3-Ci0) opcionalmente sustituido; un cicloalquilo (C3-Ci0) opcionalmente sustituido; un cicloalquenilo (C5-Ci0) opcionalmente sustituido; un cicloalquinilo (C8-Ci0) opcionalmente sustituido; un alquilo (C2-Ci0) lineal o ramificado sustituido o no por uno o más átomos de halógeno; o Rii y R ir se une entre sí con el átomo de nitrógeno al que están unidos covalentemente para formar un grupo heterociclilo que forma un anillo saturado o insaturado de 4 a 9 miembros que puede contener i, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados de entre O, N y S;
- Ri2 se selecciona de entre un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un alquilo (Ci-CiO) lineal o ramificado sustituido o no por uno o más átomos de halógeno, hidroxilo, alcoxi, NRuRir; un alquenilo (C2-Ci0); un alquinilo (C2-Ci0); un cicloalquilo (C3-Ci0); un cicloalquenilo (C5-Ci0); un cicloalquinilo (C8-Ci0); un alcoxi (Ci-CiO); un hidroxilo; un nitro; un ciano; un NRuRir; un O-(R7); un (CO)-R7; un (CO)-O-R7; un (CO)-NRiiRir; un O-(CO)-R7; un O-(CO)-NRiiRir; un NRii-(CO)-R7; un NRii-(CO)-ORir; un NRii-(CO)-NRiiRir; un -(O-CH2CH2-)m-ORii; un -(O-CH2CH2-)m-NRiiRir; un SO2-R7; un NR5-SO2-R7; un SO2NRiiRir; un NRii-alquilo (C2-C6)-NRiiRir; un arilo opcionalmente sustituido; un bencilo opcionalmente sustituido; un heteroarilo opcionalmente sustituido de anillo de 5 a 8 miembros que comprende i, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S; un heteroarilo fusionado opcionalmente sustituido como se ha definido que comprende de 8 a i3 átomos que incluyen i, 2, 3, 4 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S, y que comprende por lo menos 2 átomos de carbono; un heterociclilo opcionalmente sustituido de anillo de 4 a 9 miembros saturado o insaturado que comprende 1, 2 o hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente de entre O, N y S;
- n puede representar un número entero igual que puede presentar cualquiera de los valores 0, i, 2, 3 o 4;
- m puede representar un número entero igual que puede presentar cualquiera de los valores i, 2 o 3;
- w puede representar un número entero igual que puede presentar cualquiera de los valores 0 o i;
en el que la expresión "opcionalmente sustituido" significa opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre un átomo de halógeno, un alquilo (C1-C10) lineal o ramificado sustituido o no por uno o más átomos de halógeno, un alquenilo (C2-C10) lineal o ramificado sustituido o no por uno o más átomos de halógeno, un alquinilo (C2-C10) lineal o ramificado sustituido o no por uno o más átomos de halógeno, un cicloalquilo (C3-C10) sustituido o no por uno o más átomos de halógeno, un cicloalquenilo (C5-C10) sustituido o no por uno o más átomos de halógeno, un cicloalquinilo (C8-C10) sustituido o no por uno o más átomos de halógeno , un alcoxi (C1-C10), un hidroxilo, un ciano, un nitro, un NReRs' (con Re y Re' como se han descrito anteriormente); y
cualquier sal, solvato, estereoisómeros o mezclas de estereoisómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. Compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de entre 2-(4-clorofenilamino)-4-(4-fercbutilaminopiperidin-1-il)-quinolina (1-5); 2-(4-clorobencilamino)-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)-quinolina (2-2); 2-[3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)fenilamino]-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)-quinolina (3-4); 2-{4-[4-(piridin-3-il)-2-pirimidinamino]-3-metil-fenilamino}-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)-quinolina (4-2) o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
3. Compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de entre sal clorhidrato de 2-(4-clorofenilamino)-4-(4-fercbutilaminopiperidin-1-il)-quinolina (1-6); sal clorhidrato de 2-(4-clorobencilamino)-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)-quinolina (2-3); sal clorhidrato de 2-[3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)fenilamino]-4-(4-ferc-butilaminopiperidin-1-il)-quinolina (3-5); sal clorhidrato de 2-{4-[4-(piridin-3-il)-2-pirimidinamino]-3-metil-fenilamino}-4-(4-fercbutilaminopiperidin-1-il)-quinolina (4-3) o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
4. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
5. Composición farmacéutica según la reivindicación 4, que comprende además en combinación uno o más agentes antineoplásicos.
6. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 4 y 5, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 se formula o coformula en nanopartículas.
7. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que las nanopartículas comprenden una composición biodegradable polimérica.
8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, en la que el polímero está basado en poli(ácido DL-láctico-co-glicólico) que presenta un peso molecular de 7 a 240 kDa; o un copolímero de poliácido láctico (PLA) y poliácido glicólico (PGA) en el que la relación molecular es de entre 95:5 y 50:50.
9. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que las nanopartículas comprenden una composición biodegradable lisosómica.
10. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que las nanopartículas comprenden un polímero o copolímero biocompatible.
11. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que las nanopartículas comprenden una formulación liposómica.
12. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, en la que las nanopartículas están asociadas de manera covalente o no covalente con un polietilenglicol (PEG).
13. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 12, en la que las nanopartículas presentan un tamaño medio de desde aproximadamente 80 a aproximadamente 600 nm.
14. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 13, en la que el compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 está asociado con por lo menos un agente anticanceroso terapéuticamente activo.
15. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 14, que es adecuada para la administración oral, parenteral, ocular, transdérmica, nasal o para inhalación.
16. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que las nanopartículas comprenden un artículo seleccionado de entre nanopartículas de PLGA, nanopartículas de PLGA-PEG (de tipo de bloques AB, BA, ABA o BAB, en los que A = PLGA y B = PEG) y nanopartículas dirigidas.
17. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 16, en la que la nanopartícula es una nanopartícula dirigida que contiene un motivo de señalización.
18. Composición farmacéutica que comprende una combinación de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes antineoplásicos, en la que los componentes que constituyen dicha combinación son para la utilización simultánea, por separado o secuencial en el tratamiento del cáncer.
19. Composición farmacéutica según la reivindicación 5 o 18, en la que el agente antineoplásico se selecciona de entre el grupo que consiste en everolimus, cloroquina, hidroxicloroquina, trabectedina, abraxano, TLK 286, AV-299, DN-101, pazopanib, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244 (ARRY-142886), AMN-107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152, enzastaurina, vandetanib, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, pemetrexed, erlotinib, dasatanib, nilotinib, decatanib, panitumumab, amrubicina, oregovomab, Lep-etu, nolatrexed, azd2171, batabulina, ofatumumab, zanolimumab, edotecarina, tetrandrme, rubitecán, tesmilifeno, oblimerseno, ticilimumab, ipilimumab, gosipol, Bio 111, 131-I-TM-601, ALT-110, BIO 140, CC 8490, cilengitida, gimatecán, IL13-PE38QQR, TNO 1001, IPdR1 KRX-0402, lucantona, LY 317615, neuradiab, vitespán, Rta 744, Sdx 102, talampanel, atrasentán, Xr 311, romidepsina, ADS-100380, sunitinib, 5-fluorouracilo, vorinostat, etopósido, gemcitabina, doxorrubicina, irinotecán, doxorrubicina liposómica, 5'-desoxi-5-fluorouridina, vincristina, temozolomida, ZK-304709, seliciclib, PD0325901, AZD-6244, capecitabina, ácido L-glutámico, sal heptahidratada de N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-disodio, camptotecina, irinotecán marcado con PEG, tamoxifeno, citrato de toremifeno, anastrazol, exemestano, letrozol, DES(dietilestilbestrol), estradiol, estrógeno, estrógeno conjugado, bevacizumab, IMC-1C11, CHIR-258, 3-[5-(metilsulfonilpiperadinmetil)-indolil]-quinolona, vatalanib, AG-013736, AVE-0005, la sal acetato de acetato de [D-Ser(But)6,Azgly10](piro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2 , acetato de goserelina, acetato de leuprolida, pamoato de triptorelina, acetato de medroxiprogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de megestrol, raloxifeno, bicalutamida, flutamida, nilutamida, acetato de megestrol, CP-724714; TAK-165, HKI-272, erlotinib, lapatanib, canertinib, anticuerpo ABX-EGF, erbitux, EKB-569, PKI-166, GW-572016, lonafamib, BMS-214662, tipifarnib; amifostina, NVP-LAQ824, ácido suberoil-analida-hidroxámico, ácido valproico, tricostatina A, FK-228, SU11248, sorafenib, KRN951, aminoglutetimida, amsacrina, anagrelida, L-asparaginasa, vacuna de Bacillus Calmette-Guerin (BCG), bleomicina, buserelina, busulfán, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, cladribina, clodronato, ciproterona, citarabina, dacarbacina, dactinomicina, daunorrubicina, dietilestilbestrol, epirrubicina, fludarabina, fludrocortisona, fluoximesterona, flutamida, gemcitabina, gleevec, hidroxiurea, idarrubicina, ifosfamida, imatinib, leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, melfalán, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, nilutamida, octreotida, oxaliplatino, pamidronato, pentostatina, plicamicina, porfímero, procarbazina, raltitrexed, rituximab, estreptozocina, tenipósido, testosterona, talidomida, tioguanina, tiotepa, tretinoína, vindesina, ácido 13-cis-retinoico, mostaza de fenilalanina, mostaza de uracilo, estramustina, altretamina, floxuridina, 5-desoxiuridina, citosina arabinósido, 6-mecaptopurina, desoxicoformicina, calcitriol, valrubicina, mitramicina, vinblastina, vinorelbina, topotecán, razoxina, marimastat, COL-3, neovastat, BMS-275291, escualamina, endostatina, SU5416, SU6668, EMD121974, interleucina-12, 1M862, angiostatina, vitaxina, droloxifeno, idoxifeno, espironolactona, finasterida, cimitidina, trastuzumab, denileucina diftitox, gefitinib, bortezimib, paclitaxel, irinotecán, topotecán, doxorrubicina, docetaxel, vinorelbina, bevacizumab (anticuerpo monoclonal) y erbitux, paclitaxel exento de cremophor, epitilona B, BMS-247550, BMS-310705, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, pipendoxifeno, ERA-923, arzoxifeno, fulvestrant, acolbifeno, lasofoxifeno, idoxifeno, TSE-424, HMR-3339, ZK186619, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, rapamicina, 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, temsirolimus, AP-23573, RAD001, ABT-578, BC-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, wortmannina, ZM336372, L-779,450, PEG-filgrastim, darbepoetina, eritropoyetina, factor estimulante de colonias de granulocitos, zolendronato, prednisona, cetuximab, factor estimulante de colonias de granulocitosmacrófagos, histrelina, interferón alfa-2a pegilado, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b pegilado, interferón alfa-2b, azacitidina, PEG-L-asparaginasa, lenalidomida, gemtuzumab, hidrocortisona, interleucina-11, dexrazoxano, alemtuzumab, ácido all-transretinoico, ketoconazol, interleucina-2, megestrol, mostaza de nitrógeno, metilprednisolona, ibritgumomab tiuxetán, andrógenos, decitabina, hexametilmelamina, bexaroteno, tositumomab, trióxido de arsénico, cortisona, editronato, mitotano, ciclosporina, daunorrubicina liposómica, Edwina-asparaginasa, estroncio 89, casopitant, netupitant, un antagonista del receptor de NK-1, palonosetrón, aprepitant, difenhidramina, hidroxicina, metoclopramida, lorazepam, alprazolam, haloperidol, droperidol, dronabinol, dexametasona, metilprednisolona, proclorperacina, granisetrón, ondansetrón, dolasetrón, tropisetrón, pegfilgrastim, epoetina alfa y darbepoetina alfa, ipilumumab, vemurafenib, inhibidor de FLT-3, un inhibidor de VEGFR, un inhibidor de EGFr TK, un inhibidor de aurora cinasa, un modulador de PIK-1, un inhibidor de Bcl-2, un inhibidor de HDAC, un inhibidor de c-MET, un inhibidor de PARP, un inhibidor de Cdk, un inhibidor de EGFR TK, un inhibidor de IGFR-TK, un anticuerpo anti-HGF, un inhibidor de PI3 cinasa, un inhibidor de mTOR, un inhibidor de AKT, un inhibidor de JAK/STAt , un inhibidor de punto de control-1 o 2, un inhibidor de cinasa de adhesión focal, un inhibidor de cinasa de Map cinasa (MEK), un anticuerpo de trampa de VEGF y mezclas de los mismos.
20. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 19, que es adecuada para una liberación lenta o prolongada.
21. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para una utilización en un tratamiento.
22. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para una utilización como una sustancia terapéuticamente activa para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad proliferativa y/o neoplásica.
23. Compuesto para una utilización según la reivindicación 22, en el que la enfermedad proliferativa y/o neoplásica se selecciona de entre el grupo que consiste en: carcinoma; cabeza, riñón, hígado, pulmón, nasofaríngeo, cuello, ovario, mama, cuello uterino, páncreas, próstata o estómago; una leucemia (por ejemplo, leucemia mielógena aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia linfoblástica de linfocitos T aguda, leucemia de linfocitos T de adulto, leucemia basófila, leucemia eosinófila, leucemia granulocítica, tricoleucemia, leucemia leucopénica, leucemia linfática, leucemia linfoblástica, leucemia linfocítica, leucemia megacariocítica, leucemia micromieloblástica, leucemia monocítica, leucemia neutrófila y leucemia de células troncales); un linfoma maligno, un melanoma maligno; enfermedades mieloproliferativas; un sarcoma; un tumor del sistema nervioso central; un tumor de estirpe germinal; cáncer de testículos; cáncer de tiroides; astrocitoma; cáncer de esófago; cáncer de colon y un tipo mixto de neoplasia.
24. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 20 para una utilización en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad proliferativa y/o neoplásica.
25. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 20, para una utilización en la inhibición del crecimiento o la diferenciación de una célula troncal cancerosa (CSC), una célula iniciadora de tumor, una célula de tipo mesenquimatoso asociada con cáncer, una célula cancerosa mesenquimatosa o una célula mesenquimatosa.
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